JP6359019B2 - ＩＬ−１５Ｒα型、ＩＬ−１５Ｒα型を発現する細胞、ならびにＩＬ−１５ＲαおよびＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の治療上の使用 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本願は、それぞれ参照としてその全体が本書に組み込まれる、２０１２年１０月２４日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第６１／７１８、１６９号、および２０１３年５月６日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第６１／８２０、０３５の優先権を主張する。

〔政府の利権］
本発明はアメリカ合衆国保健福祉省の一機関である国立衛生研究所との共同研究開発協定の実施により作成された。アメリカ合衆国政府は本発明に一定の権利を有する。

〔１．技術分野〕
ある観点において、本書に記載されるのは、ＩＬ−１５を介した免疫機能を強化するための、インターロイキン１５レセプターα（“ＩＬ−１５Ｒａ”）に共有結合または非共有結合で結合されたインターロイキン１５（“ＩＬ−１５”）を含んでいる複合体の患者への投与のための周期性の投与計画である。ある観点において、これらの周期性の投与計画は、ＩＬ−１５投与に関連する毒性を最小化させながら、基底レベルを超えるＩＬ−１５の血漿レベルを達成する。特定の観点において、周期性の投与計画は、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化することが有益である疾患（例えば癌、感染症、免疫不全、およびリンパ球の減少など）を予防、処置、および／または管理において有効である。また、本明細書に記載されているのは、精製された可溶型のＩＬ−１５Ｒａ、可溶型のＩＬ−１５Ｒａを組み換え発現する細胞、および可溶型のＩＬ−１５Ｒａに共有結合または非共有結合されたＩＬ−１５の複合体を含んでいる組成物である。本明細書にさらに記載されているのは、細胞外ドメインの切断部位において変異または欠失を含んでいるＩＬ−１５Ｒａ派生体（ＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインおよび異種分子の膜貫通ドメインを含んでいるＩＬ−１５Ｒａ派生体が挙げられる）を組み換え発現する宿主細胞である。さらに、本明細書に記載されているのは、ＩＬ−１５応答性の細胞を増殖、活性化および／または分化させる方法であって（複数の）ＩＬ−１５反応性細胞を、ＩＬ−１５Ｒａを組み換え発現する（複数の）宿主細胞と共に、ある期間共培養すること、およびＩＬ−１５Ｒａ反応性細胞を当該（複数の）宿主細胞から単離することを包含している、方法である。免疫細胞であるＩＬ−１５反応性細胞は種々の疾患（癌、感染症、免疫不全およびリンパ球減少が挙げられる）の予防、処置および／または管理のために投与され得る。さらに本明細書に記載されているのは、ＩＬ−１５に仲介された免疫機能を強化する方法、ならびに、ＩＬ−１５に仲介された免疫機能を強化することが有益である、対象における癌などの疾患の予防、処置および／または管理のための方法であって、本明細書に記載されているＩＬ−１５Ｒａを組み換え発現している宿主細胞を対象へ投与することを包含している、方法である。

〔２．背景技術〕
サイトカインであるインターロイキン１５（ＩＬ−１５）は、体内の多くの細胞で生産される、リンホカインの４αヘリックスバンドルファミリーの一員である。ＩＬ−１５は、自然免疫システムおよび獲得免疫システムの双方（例えば侵入した病原体に応答する記憶Ｔ細胞の反応の維持、アポトーシスの阻害、樹状細胞の活性化、ならびにナチュラルキラー（ＮＫ）細胞増殖および細胞毒性活性の誘導など）の活性の調節において中心的な役割を担っている。

ＩＬ−１５レセプターは３つのポリペプチド、すなわちタイプ特異的ＩＬ−１５レセプター（“ＩＬ−１５Ｒａ”）、ＩＬ−２／ＩＬ−１５レセプターβ（またはＣＤ１２２）（“β”）、および複数のサイトカインレセプターによって共有されるγ鎖（またはＣＤ１３２）（“γ”）からなる。ＩＬ−１５Ｒａは幅広い種類の細胞型において発現すると考えられるが、βおよびγとの結合においては必須ではない。ＩＬ−１５のシグナリングは、肥満細胞に見られる、ＩＬ−１５Ｒａ、β、およびγのヘテロダイマー複合体を通じて、；βおよびγのヘテロダイマー複合体を通じて；またはサブユニットであるＩＬ−１５ＲＸを通じて示されている。

ＩＬ−１５は可溶性タンパク質であるが、内在性ＩＬ−１５は血清または体液中において容易に検出可能ではない。そのかわり、主に、いくつかのタイプの補助細胞によって発現または獲得される膜に結合した形態として生ずる。例えば、ＩＬ−１５ｍＲＮＡは造血細胞および非造血細胞の両方の系統で検出されるが、Ｔ細胞はＩＬ−１５を生産しない。そのかわり、ＩＬ−１５はＩＬ−１５Ｒａに結合し、Ｔ細胞において細胞表面複合体を形成する。ＩＬ−１５は、レセプターの細胞外ドメインのエクソン２における“ｓｕｓｈｉドメイン”を介して、高い親和性でＩＬ−１５Ｒａに特異的に結合する。エンドソーム経由の再生および細胞表面へ戻る移動の後、これらのＩＬ−１５複合体は、隣接するＩＬ−１５Ｒβγ低親和性レセプター複合体を発現しているバイスタンダー細胞を活性化するための特性を獲得し、Ｊａｋ／Ｓｔａｔ経路介したＩＬ−１５に仲介されるシグナリングを誘導する。レセプターの膜貫通ドメインの末端すぐの細胞外ドメインにおける切断部位で切断される、天然に生じる可溶型のＩＬ−１５Ｒａ（“ｓＩＬ−１５Ｒａ”）が観察されている。腫瘍壊死因子α変換酵素（ＴＡＣＥ／ＡＤＡＭ１７）が、このプロセスに関与するプロテアーゼとして示唆されている。

存在するデータの他の解釈は、ＩＬ−１５ＲａはＩＬ−１５に対して非常に高い親和性を発達させており、常に同一の細胞においてＩＬ−１５と共発現しているというものである。前記２つの分子は、小胞体においてヘテロダイマー複合体を形成し、細胞膜へ輸送される（Bergamaschi et al., 2012, Blood１20:e１-e8．等を参照）。このヘテロダイマー複合体は、ＩＬ−２／ＩＬ−１５βγレセプターに結合し、Ｊａｃ／Ｓｔａｔ経路を通じて細胞を活性化することができる。それゆえ、データのこの解釈に基づくと、ＩＬ−１５Ｒａおよび可溶型のｓＩＬ−１５Ｒａはサイトカインの一部であって、レセプターの一部ではない（同上）。

免疫システムにおけるその広範な役割に基づき、ＩＬ−１５が仲介した機能を調節するよう設計された様々な治療法が探究された。例えば、外来性のＩＬ−１５の投与は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した患者の免疫機能を強化することができる。その免疫強化活性と調和して、内在性ＩＬ−１５の発現の増加が、自己免疫疾患（例えば関節リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、および乾癬）の患者において観察される。いくつかの研究において、可溶型のＩＬ−１５Ｒａ（ｓＩＬ−１５Ｒａ）はＩＬ−１５に仲介されるシグナリングのアンタゴニストであることが報告されているため、ｓＩＬ−１５Ｒａは自己免疫炎症性疾患の処置のために調査されている。それにもかかわらず、近年の研究は、ＩＬ−１５は、ｓＩＬ−１５Ｒａまたはｓｕｓｈｉドメインと複合化したときに免疫強化活性を維持していることを示唆している。

ＩＬ−１５の機能の理解においてなされた進歩の程度にも関わらず、どれほど様々な形態のＩＬ−１５Ｒａが単独でまたはＩＬ−１５と複合化して、ＩＬ−１５の機能を調節するために治療計画の一部として使用できるかは明らかではない。

〔３．概要〕
１つの観点において、本書に記載されるのは、精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａである。特定の実施形態において、本書に記載されるのは、精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａであって、（ａ）可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列のＣ末端に存在する、（ｂ）ヒトＩＬ−１５Ｒａの可溶型のＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列のＣ末端に存在する、（ｃ）可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）のアミノ酸残基からなり、Ｄはアミノ酸配列のＣ末端に存在する、（ｄ）可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳ（配列番号２９）のアミノ酸残基からなり、Ｓはアミノ酸配列のＣ末端に存在する、（ｅ）可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨ（配列番号３０）のアミノ酸残基からなり、Ｈはアミノ酸配列のＣ末端に存在する、または（ｆ））可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧ（配列番号３１）のアミノ酸残基からなり、Ｇはアミノ酸配列のＣ末端に存在する、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａである。いくつかの実施形態において、精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａのは、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１または配列番号４５のアミノ酸配列を含んでいる。

特定の実施形態において、本明細書に提供されているのは、グリコシル化がＩＬ−１５Ｒａの質量の少なくとも２０％もしくはそれ以上、少なくとも３０％もしくはそれ以上、少なくとも４０％もしくはそれ以上、または少なくとも５０％もしくはそれ以上の割合を占めるようにまたはグリコシル化されている、精製された可溶型のＩＬ−１５Ｒａである。一実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａの精製された可溶型は、精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａである。特定の実施形態において、精製された、グリコシル化された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５においてＯ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７においてＯ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８においてＮ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０においてＮ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３においてＮ−グリコシル化されている；および／またはＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１においてＮ−グリコシル化されている。特定の実施形態において、精製され、グリコシル化された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１または配列番号４５のアミノ酸配列を含んでいる。

いくつかの実施形態において、精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５においてＯ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７においてＯ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８においてＮ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０においてＮ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３においてＮ−グリコシル化されている；および／またはＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１においてＮ−グリコシル化されている。特定の実施形態において、精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１または配列番号４５のアミノ酸配列を含んでいる。

ある実施形態において、本明細書に提供されているのは、本明細書記載の任意の可溶型のＩＬ−１５Ｒａを含んでいる組成物である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されているのは、本明細書に記載されている任意の可溶型のＩＬ−１５ＲａのＩＬ−１５との複合体を含んでいる組成物である。一実施形態において、組成物のＩＬ−１５は、ヒトＩＬ−１５である。特定の実施形態において、組成物のヒトＩＬ−１５は、配列番号１のアミノ酸配列を含んでいるか、配列番号１の４９〜１６２番目のアミノ酸残基を含んでいる。いくつかの実施形態において、組成物は医薬組成物である。

いくつかの実施形態において、本明細書に提供されているのは、ヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内在性のプロテアーゼによる切断が阻害されるように、ヒトＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）において、１、２、３、４、５、６、７、または８個のアミノ酸の置換および／または欠失を有する、ヒトＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインのアミノ酸配列を含んでいる、ＩＬ−１５Ｒａ派生体である。ある実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、（ｉ）ヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内在性プロテアーゼによる切断が阻害されるように、ヒトＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６番）において、１、２、３、４、５、６、７、または８個のアミノ酸置換および／または欠失を有する、ヒトＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメイン、および（ｉｉ）ヒトＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの全体または断片の代わりに異種分子の膜貫通ドメインの全体または断片を含んでいる、ＩＬ−１５Ｒａ派生体である。膜貫通ドメインを有する異種分子の特定の例はＣＤ４およびＣＤ８を含んでいる。

他の観点において、本明細書に提供されているのは、本明細書に記載されているいずれかの形態のＩＬ−１５Ｒａ（例えば単独で、またはＩＬ−１５と組み合わせて）を組み換え発現する宿主細胞である。ある実施形態において、本明細書に提供されているのは、本明細書に記載のいずれかの形態のヒトＩＬ−１５Ｒａを組み換え発現する宿主細胞であって、（ａ）可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列のＣ末端に存在する、（ｂ）可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列のＣ末端に存在する、（ｃ）可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）のアミノ酸残基からなり、Ｄはアミノ酸配列のＣ末端に存在する、（ｄ）可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳ（配列番号２９）のアミノ酸残基からなり、Ｓはアミノ酸配列のＣ末端に存在する、（ｅ）可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨ（配列番号３０）のアミノ酸残基からなり、Ｈはアミノ酸配列のＣ末端に存在する、または（ｆ）可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧ（配列番号３１）のアミノ酸残基からなり、Ｇはアミノ酸配列のＣ末端に存在する、本明細書に記載のいずれかの形態のヒトＩＬ−１５Ｒａを組み換え発現する宿主細胞である。特定の実施形態において、本明細書に提供されているのは、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、または配列番号４５のアミノ酸配列を含んでいる可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａを組み換え発現する宿主細胞である。

ある実施形態において、本明細書に提供されているのは、グリコシル化がＩＬ−１５Ｒａの質量の少なくとも２０％もしくはそれ以上、少なくとも３０％もしくはそれ以上、少なくとも４０％もしくはそれ以上、または少なくとも５０％もしくはそれ以上の割合を占めるようにグリコシル化されている、ＩＬ−１５Ｒａを組み換え発現する宿主細胞である。一実施形態において、グリコシル化された可溶型のＩＬ−１５Ｒａは、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａである。ある実施形態において、グリコシル化された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５においてＯ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７においてＯ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８においてＮ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０においてＮ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３においてＮ−グリコシル化されている；および／またはＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１においてＮ−グリコシル化されている。特定の実施形態において、グリコシル化された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１または配列番号４５のアミノ酸配列を含んでいる。

いくつかの実施形態において、本明細書に提供されているのは、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａを組み換え発現する宿主細胞であって、ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５においてＯ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７においてＯ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８においてＮ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０においてＮ−グリコシル化されている；ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３においてＮ−グリコシル化されている；および／またはＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１においてＮ−グリコシル化されている、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａを組み換え発現する宿主細胞である。特定の実施形態において、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１または配列番号４５のアミノ酸配列を含んでいる。

いくつかの実施形態において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５Ｒａの派生体を組み換え発現する宿主細胞であって、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、ヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内在性プロテアーゼによる切断が阻害されるように、ヒトＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）において、１、２、３、４、５、６、７、または８個のアミノ酸置換および／または欠失を有する、ヒトＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインのアミノ酸配列を含んでいる、宿主細胞である。ある実施形態において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え発現する宿主細胞であって、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は（ｉ）内在性プロテアーゼによる切断が阻害されるように、ヒトＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）において、１、２、３、４、５、６、７、または８個のアミノ酸置換および／または欠失を有する、ヒトＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメイン、および（ｉｉ）ヒトＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの全体または断片の代わりに異種分子の膜貫通ドメインの全体または断片を含んでいる、宿主細胞である。膜貫通ドメインを有する異種分子の特定の例はＣＤ４およびＣＤ８を含んでいる。

他の観点において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドを組み換え発現する宿主細胞を、ＩＬ−１５反応性細胞を刺激するためのフィーダー細胞として使用する方法である。ある実施形態において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（例えば本明細書に記載されているＩＬ−１５Ｒａポリペプチド）を組み換え発現する宿主細胞を、ＩＬ−１５の存在下で、ＩＬ−１５反応性細胞と共に、ある期間共培養すること、および宿主細胞からＩＬ−１５Ｒａ反応性細胞を単離することを包含している、ＩＬ−１５反応性細胞を増殖、活性化、および／または分化させる方法である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（例えば本明細書に記載されているＩＬ−１５Ｒａポリペプチド）を組み換え発現する、放射線照射された宿主細胞を、ＩＬ−１５反応性細胞と共に、ある期間共培養すること、および宿主細胞からＩＬ−１５Ｒａ反応性細胞を単離することを包含している、ＩＬ−１５反応性細胞を増殖、活性化、および／または分化させる方法である。特定の実施形態において、ＩＬ−１５反応性細胞は免疫細胞、ストロマ細胞、または内皮細胞（リンパ球、単球、ＮＫ細胞、骨髄性細胞および樹状細胞等）である。ある実施形態において、ＩＬ−１５反応性細胞は関心対象の治療薬（例えば抗体、キメラ抗原レセプター、サイトカイン、または成長因子を発現するよう改変されている。宿主細胞からの単離後のＩＬ−１５反応性細胞は、ＩＬ−１５を介した免疫機能を強化することが有益である疾患（例えば癌、感染症、免疫不全、またはリンパ球の減少）を予防、処置、および／または管理するため、または免疫細胞を対象に投与することが有益である他の疾患を予防、処置、および／または管理するために、ＩＬ−１５ＲａをＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化するために治療的に使用することができる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５反応性細胞は、ＩＬ−１５反応性細胞が宿主細胞からの単離後投与される対象にとって自己由来である。

ある実施形態において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（例えば本明細書に記載されているＩＬ−１５Ｒａポリペプチド）およびＩＬ−１５を組み換え発現する宿主細胞を、ＩＬ−１５の存在下で、ＩＬ−１５反応性細胞と共に、ある期間共培養すること、および宿主細胞からＩＬ−１５Ｒａ反応性細胞を単離することを包含している、ＩＬ−１５反応性細胞を増殖、活性化、および／または分化させる方法である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（例えば本明細書に記載されているＩＬ−１５Ｒａポリペプチド）およびＩＬ−１５を組み換え発現する、放射線照射された宿主細胞を、ＩＬ−１５の存在下でＩＬ−１５反応性細胞と共に、ある期間共培養すること、および宿主細胞からＩＬ−１５Ｒａ反応性細胞を単離することを包含する、ＩＬ−１５反応性細胞を増殖、活性化、および／または分化させる方法である。特定の実施形態において、ＩＬ−１５反応性細胞は、免疫細胞（リンパ球、単球、ＮＫ細胞、骨髄細胞および樹状細胞等）である。ある実施形態において、ＩＬ−１５反応性細胞は関心対象の治療薬（例えば抗体、キメラ抗原レセプター、サイトカイン、または成長因子を発現するよう改変されている。宿主細胞からの単離後のＩＬ−１５反応性免疫細胞は、ＩＬ−１５を仲介した免疫機能を強化することが有益である疾患（例えば癌、感染症、免疫不全、またはリンパ球の減少）を予防、処置、および／または管理するため、または免疫細胞を対象に投与することが有益である他の疾患を予防、処置、および／または管理するために、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化するために、治療的に使用することができる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５反応性細胞は、ＩＬ−１５反応性細胞が宿主細胞からの単離の後投与される対象にとって自己由来である。

他の観点において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（例えば本明細書に記載されているＩＬ−１５Ｒａポリペプチド）を組み換え発現する宿主細胞を投与することによってＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化する方法である。ある実施形態において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化する方法であって、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（例えば本明細書に記載されているＩＬ−１５Ｒａポリペプチド）を組み換え発現する宿主細胞（例えば有効量の宿主細胞）を投与することを含含している方法である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化する方法であって、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（例えば本明細書に記載されているＩＬ−１５Ｒａポリペプチド）およびＩＬ−１５ポリペプチドを組み換え発現する宿主細胞(例えば有効量の宿主細胞）を投与することを包含している方法である。ある実施形態において、対象は癌、感染症、免疫不全またはリンパ球減少症に罹患している、または罹患していると診断されている。特定の実施形態において、対象は黒色腫、腎細胞癌腫、肺癌（例えば非小細胞性肺癌）または結腸癌に罹患している、または罹患していると診断されている。他の特定の実施形態において、対象は転移性黒色腫、転移性腎細胞癌腫、転移性肺癌（例えば転移性非小細胞性肺癌）または転移性結腸癌に罹患している、または罹患していると診断されている。他の特定の実施形態において、対象はＡＩＤＳ等の免疫不全に罹患している、または罹患していると診断されている。特定の実施形態において、対象はヒトである。

他の観点において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（例えば本明細書に記載されているＩＬ−１５Ｒａポリペプチド）を組み換え発現する宿主細胞（例えば有効量の宿主細胞）を投与することによって、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の強化が有益である疾患を予防、処置および／または管理する方法である。特定の実施形態において本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（例えば本明細書に記載されているＩＬ−１５Ｒａポリペプチド）を組み換え発現する宿主細胞（例えば有効量の宿主細胞）を投与することを包含している、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化することが有益である疾患を、予防、処置および／または管理する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（例えば本明細書に記載されているＩＬ−１５Ｒａポリペプチド）およびＩＬ−１５ポリペプチドを組み換え発現する宿主細胞（例えば有効量の宿主細胞）を投与することを包含している、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化することが有益である疾患を、予防、処置および／または管理する方法である。疾患の非限定的な例としては、感染症、免疫不全またはリンパ球減少症が挙げられる。特定の実施形態において、疾患は黒色腫、腎細胞癌腫、肺癌（例えば非小細胞性肺癌）または結腸癌である。他の特定の実施形態において、疾患は転移性黒色腫、転移性腎細胞癌腫、転移性肺癌（例えば転移性非小細胞性肺癌）または転移性結腸癌である。他の特定の実施形態において、疾患はＡＩＤＳ等の免疫不全である。特定の実施形態において、対象はヒトである。

特定の実施形態において、本明細書に開示されている方法に従って対象に投与される宿主細胞は、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａを組み換え発現する宿主細胞であって、（ａ）可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列のＣ末端に存在する、（ｂ）可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列のＣ末端に存在する、（ｃ）可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）のアミノ酸残基からなり、Ｄはアミノ酸配列のＣ末端に存在する、（ｄ）可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳ（配列番号２９）のアミノ酸残基からなり、Ｓはアミノ酸配列のＣ末端に存在する（ｅ）可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨ（配列番号３０）のアミノ酸残基からなり、Ｈはアミノ酸配列のＣ末端に存在する、または（ｆ）可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧ（配列番号３１）のアミノ酸残基からなり、Ｇはアミノ酸配列のＣ末端に存在する、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａを組み換え発現する宿主細胞である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている方法に従って対象に投与される宿主細胞は、可溶型のＩＬ−１５Ｒａを組み換え発現する宿主細胞であって、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、または配列番号４５のアミノ酸配列を含んでいる。特定の実施形態において、本明細書に開示されている方法に従って対象に投与される宿主細胞は、ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え発現する宿主細胞であって、当該可溶型のＩＬ−１５Ｒａ派生体は、ヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内在性のプロテアーゼによる切断が阻害されるように、ヒトＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）において、１、２、３、４、５、６、７または８個のアミノ酸の置換および／または欠失を有する、ヒトＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインのアミノ酸配列を含んでいる、宿主細胞である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている方法に従って対象に投与される宿主細胞は、ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え発現する宿主細胞であって、ＩＬ−１５Ｒａは、（ｉ）ヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内在性のプロテアーゼによる切断が阻害されるように、ヒトＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）において、１、２、３、４、５、６、７または８個のアミノ酸置換および／または欠失を有する、ヒトＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインおよび（ｉｉ）ヒトＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの代わりに異種分子の膜貫通ドメインを含んでいる、宿主細胞である。膜貫通ドメインを有する異種分子の特定の例は、ＣＤ４およびＣＤ８を含んでいる。

他の観点において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５のシグナル変換を誘導し、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化する薬剤を対象に投与することを包含する、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化する方法である。さらに、とりわけ本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５レセプターのβγサブユニットに結合し、ＩＬ−１５のシグナル変換を誘導し、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化する複合体を対象に投与ことを包含する、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化する方法であって、前記複合体（“ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体”または“治療薬”）はインターロイキン１５レセプターα（“ＩＬ−１５Ｒａ”）に、共有結合または非共有結合されたＩＬ−１５を含んでいる、方法である。ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化することは、特定の疾患の予防、処置および／または管理に有益であるので、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、それを必要とする対象へ投与することを包含している、当該疾患を予防、処置および／または管理するための方法である。

本明細書に記載されている方法は、一部において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の皮下投与によって、複合体の静脈投与に関連する高いピーク血漿レベルおよび毒性を回避することができるという驚くべき発見に基づく。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の皮下投与は血漿レベルを維持しながら、血圧の低下および体温の上昇等の副作用を最小化にする。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の皮下投与は、副作用を最小限にしつつ、（局所作用のみならず）全身作用を達成することができる。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は血圧または体温を変化させない。驚くべきことに、高い用量（５０μｇ／ｋｇなど）の対象への皮下投与は、最小限の毒性という結果をもたらした（例えば以下の第６節の実施例を参照）。

１つの観点において、本明細書に記載されている方法は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの投与後におよそ１８〜２４時間またはおよそ２４〜３６時間、またはおよそ３６〜３８時間にわたって基底レベルを越えるＩＬ−１５の血漿レベルを維持する。ＩＬ−１５の基底血漿レベルはヒトにおいておよそ１ｐｇ／ｍＬ、サル（例えばマカクザル）においておよそ８〜１０ｐｇ／ｍｌ、およびげっ歯類（例えばマウス）において１２ｐｇ／ｍＬである。それゆえ、特定の実施形態において、本明細書に記載されている方法は、血漿レベルをヒトにおいておよそ１ｐｇ／ｍＬより高く、サル（例えばマカク）においておよそ８〜１０ｐｇ／ｍｌより高く、およびげっ歯類（例えばマウス）において１２ｐｇ／ｍＬより高く維持する。いずれの理論にも拘束されるものではないが、ＩＬ−１５の血漿レベルの安定性は、リンパ球の増殖および活性化を最大化しつつ、ＩＬ−１５の投与に関連するあらゆる副作用を最小限にする。一実施形態において、本明細書に記載されている方法は、およそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ１０μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを対象へ皮下投与することによって、基底血漿レベルを超えるＩＬ−１５の安定した血漿レベルを達成する。他の実施形態において、本明細書に記載されている方法は、およそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ２０μｇ／ｋｇ、およそ１０μｇ／ｋｇ〜およそ２０μｇ／ｋｇ、およそ２０μｇ／ｋｇ〜およそ４０μｇ／ｋｇ、またはおよそ２５μｇ／ｋｇ〜５０μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、対象に皮下投与することによって、高いＩＬ−１５の血漿レベルを達成する。言い換えれば、本明細書に記載されているのは、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の強化、ならびに、有効量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体をそれを必要とする対象に皮下投与することを包含する、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化することが有益である疾患（例えば癌、感染症、免疫不全、リンパ球減少症および外傷）を予防、処置、および／または管理する方法である。

１つの観点において、本明細書に提供されているのは、周期性の計画においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象へ皮下投与することを包含している、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化する方法であって、当該周期性計画の各周期は、（ａ）第１の期間について、特定の頻度で、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること；および（ｂ）第２の期間についてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しないことを包含している、方法である。ある実施形態において、周期性の計画は２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれ以上の回数、反復される。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、毎日、１日おき、３日毎、４日毎、５日毎、６毎または７日毎の頻度で投与される。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、１週間に１、２、３、４、５、６、または７日投与される。いくつかの実施形態において、第１および第２の期間は同一の期間である。他の特定の実施形態において、第１および第２の期間は異なる。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与のための第１の期間は１〜４週間、２〜４週間、２〜３週間、または１〜２週間にわたる。他の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与のための第１の期間は、１週間、２週間、３週間または４週間にわたる。いくつかの実施形態において、第２の期間は１週間〜２ヶ月間、１〜８週間、２〜８週間、１〜６週間、２〜６週間、１〜５週間、２〜５週間、１〜４週間、２〜４週間、２〜３週間、１〜２週間、３週間、２週間または１週間にわたる。特定の実施形態において、第一の周期および後続の各周期の用量は０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、または５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇである。他の実施形態において、第１の周期および後続の各周期の第１の用量は０．１μｇ／ｋｇ〜０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜２μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜３μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、または２μｇ／ｋｇ〜４μｇ／ｋｇである。他の特定の実施形態において、第１の周期および後続の各周期の用量は０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．２５μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、１．７５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．２５μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、２．７５μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、３．２５μｇ／ｋｇ、３．５μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、４．２５μｇ／ｋｇ、４．５μｇ／ｋｇ、４．７５μｇ／ｋｇ、または５μｇ／ｋｇである。ある実施形態において、第１の周期の用量は、周期性の計画における１つ以上の後続の周期における用量と異なる。

一実施形態において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を周期性の計画において皮下投与することを包含している、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化する方法であって、当該周期性計画の各周期は、（ａ）第１の期間について、１週間あたり特定の回数、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること；および（ｂ）第２の期間についてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しないことを包含している、方法である。ある実施形態において、周期性の計画における第１の周期に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は連続的に漸増される。例えば、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が２週間にわたり、１週間に３回対象に投与される場合、周期性の計画の第１の周期において２回目に対象に投与される用量は、１回目に投与される用量と比較して増加しており、周期性の計画の第１の周期に３回目に対象に投与される用量は、２回目に投与される用量と比較して増加しており、４回目に対象に投与される用量は、３回目に投与される用量と比較して増加しており、５回目に対象に投与される用量は、４回目に投与される用量と比較して増加しており、６回目に対象に投与される用量は、５回目に投与される用量と比較して増加している。ある実施形態において、ＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は監視される。いくつかの実施形態において、対象は副作用（血圧の低下、体温の上昇および／または血漿中のサイトカインの増加など）について監視される。ある実施形態において、対象にいかなる副作用も無い場合、周期性の計画の第１の周期におけるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量は連続的に漸増される。いくつかの実施形態において、対象が任意の有害事象（グレード３もしくは４のリンパ球減少症、グレード３の顆粒球減少症、グレード３の白血球増加症（ＷＢＣ＞１００，０００／ｍｍ^３）または臓器不全）などを経験しない場合、周期性の計画の第１の期間におけるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量は連続的に漸増される。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は１週間あたり１、２、３、４、５、６、または７日投与される。ある実施形態において、周期性の計画は２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれ以上の回数、反復される。いくつかの実施形態において、第１および第２の期間は同一である。他の実施形態において、第１および第２の期間は異なる。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与のための第１の期間は１〜４週間、２〜４週間、２〜３週間、または１〜２週間である。他の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与のための第１の期間は、１週間、２週間、３週間または４週間にわたる。いくつかの実施形態において、第２の期間は１〜８週間、２〜８週間、１〜６週間、２〜６週間、１〜５週間、２〜５週間、１〜４週間、２〜４週間、２〜３週間、１〜２週間、３週間、２週間または１週間にわたる。ある実施形態において、周期性の計画の第１の周期の間の用量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、３．５μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、４．５μｇ／ｋｇ、または５μｇ／ｋｇである。他の実施形態において、周期性の計画の第１の周期の間の用量は０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜２μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜４μｇ／ｋｇまたは３〜５μｇ／ｋｇである。ある実施形態において、周期性の計画の第１の周期に続く周期の間に用いられる用量は、周期性の計画の第１の周期に用いられる用量よりも０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、３．５μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、４．５μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇまたは２０μｇ／ｋｇ高い。他の実施形態において、周期性の計画の第１の周期に続く周期の間に用いられる用量は、周期性の計画の第１の周期に用いられる用量よりも０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇ、１〜５μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、または１０〜２０μｇ／ｋｇ高い。

特定の実施形態において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を周期性の計画において皮下投与することを包含している、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化する方法であって、当該周期性計画の各周期は、（ａ）第１の期間について、特定の頻度で、第１の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること；（ｂ）第２の期間について、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しないこと；および（ｃ）第３の期間について、特定の頻度で、第２の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与することを包含している、方法である。ある実施形態において、周期性の計画は２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれ以上の回数、反復される。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、毎日、１日おき、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎または７日毎の頻度で投与される。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、１週間あたり３日投与される。いくつかの実施形態において、第１、第２および第３の期間は同一である。他の特定の実施形態において、第１、第２および第３の期間は異なる。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与のための第１および第３の期間は１〜４週間、２〜４週間、２〜３週間、または１〜２週間にわたる。他の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与のための第１および第３の期間は１週間、２週間、３週間、または４週間にわたる。いくつかの実施形態において、第２の期間は１週間〜２ヶ月間、１〜８週間、２〜８週間、１〜６週間、２〜６週間、１〜５週間、２〜５週間、１〜４週間、２〜４週間、２〜３週間、１〜２週間、２週間または１週間にわたる。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１および第２の用量は同一である。他の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１および第２の用量は異なる。特定の実施形態において第１の用量は０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、３．５μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇまたは５μｇ／ｋｇである。他の実施形態において、第１の用量は０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜２μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜４μｇ／ｋｇ、または３μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇである。ある実施形態において、第２の用量は、第１の用量よりも０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．２５μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、１．７５μｇ／ｋｇ２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、３．５μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、４．５μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、５．５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、６．５μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、７．５μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、８．５μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、９．５μｇ／ｋｇ、または１０μｇ／ｋｇ高い。他の特定の実施形態において、第２の用量は、第１の用量よりも０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜２μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇ高い。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第２の用量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、または３μｇ／ｋｇである。他の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第２の用量は、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、または２５μｇ／ｋｇである。

特定の観点において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化する方法であって、当該方法は１週間〜３週間の、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の対象への皮下投与の第１の期間、それに続く１週間から〜２ヶ月間の、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が対象に投与されない第２の期間、それに続く１週間〜３週間の、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の対象への皮下投与の第３の期間を含んでいる周期性の投与計画を伴っている、方法である。ある実施形態において、０．１〜１０μｇ／ｋｇ、０．１〜８μｇ／ｋｇ、０．１〜５μｇ／ｋｇ、または０．１〜２μｇ／ｋｇ、または約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約０．７５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約１．５μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、または約５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が、周期性の投与計画の第１および第３の期間の１〜７日毎、１〜５日毎、または１〜３日毎皮下投与される。周期性の投与計画は１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回もしくはそれ以上の回数、または２〜５回、５〜１０回、１０〜１５回、１５〜２０回、２０〜２５回もしくはそれ以上の回数実施され得る。ある実施形態において、周期性の投与計画は少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも７ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１１ヶ月間、少なくとも１年間またはそれより長い期間反復される。いくつかの実施形態において周期性の投与計画は、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約５ヶ月間、約６ヶ月間、約７ヶ月間、約８ヶ月間、約９ヶ月間、約１０ヶ月間、約１１ヶ月間、約１年間またはそれ以上の期間反復される。ある実施形態において、周期性の投与計画は３〜６ヶ月間、６〜９ヶ月間、６〜１２ヶ月間、１〜１．５年間、１〜２年間、１．５〜２年間、またはそれ以上の期間反復される。いくつかの実施形態において、対象のＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の各投与後、一回おきの投与後、および／または第３の期間における投与前に監視される。ある実施形態において、対象は副作用（血圧の低下および／または体温の上昇および／または血漿中のサイトカインの増加など）について監視される。

さらなる特定の実施形態において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化する方法であって、当該方法は、周期性の投与計画を伴っており、当該周期性の投与計画は、（ｉ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の、２週間の第１の期間の対象への皮下投与、それに続く、（ｉｉ）ＩＬ−１５／ＩＬ１５Ｒａ複合体の対象に投与されない、２週間の第２の期間、それに続く（ｉｉｉ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の２週間の第３の期間の対象への皮下投与を包含している、方法である。ある実施形態において、０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が、第１および第３の期間、１〜５日毎、１〜３日毎、または１〜３日毎に、皮下投与される。この周期性の投与計画は、１回、２回、３回、またはそれ以上の回数、実施され得る。いくつかの実施形態において、対象のＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の各投与後、一回おきの投与後、および／または第３の期間の投与前に監視される。ある実施形態において、対象は血圧の低下および／または体温の上昇および／または血漿におけるサイトカインの増加などの副作用を監視される。

一実施形態において、本明細書に提供されているのは、周期性の投与計画を利用してＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与することを包含している、それを必要とする対象においてＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化する方法であって、当該周期性の投与計画は、（ａ）１週間〜３週間の第１の期間にわたって、１〜７日毎に、１〜４日毎に、１〜３日毎に、０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与すること；および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が投与されない１週間〜２ヶ月間の第２の期間の後、１週間〜３週間の第３の期間にわたって、１〜７日毎に、１〜５日毎に、１〜４日毎に、１〜３日毎に、０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与することを包含している、方法である。他の実施形態において、本明細書に提供されているのは、周期性の投与計画を利用してＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与することを包含している、それを必要とする対象においてＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化する方法であって、当該周期性の投与計画は（ａ）１週間〜３週間の第１の期間にわたって、１、２、３、４、５、６または７日毎に、０．１〜１０μｇ／ｋｇ、０．１〜８μｇ／ｋｇ、０．１〜５μｇ／ｋｇ、０．１〜２．５μｇ／ｋｇ、０．１〜２μｇ／ｋｇ、または０．１〜１μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること；および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が投与されない１週間〜２ヶ月間の第２の期間の後、１週間〜３週間の第３の期間にわたって、１、２、３、４、５、６または７日毎に、０．１〜１０μｇ／ｋｇ、０．１〜８μｇ／ｋｇ、０．１〜５μｇ／ｋｇ、０．１〜２．５μｇ／ｋｇ、０．１〜２μｇ／ｋｇまたは０．１〜１μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与することを包含している方法である。周期性の投与計画は１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、もしくはそれ以上の回数、または２〜５回、５〜１０回、１０〜１５回、１５〜２０回、２０〜２５回もしくはそれ以上の回数、実施される。ある実施形態において、周期性の投与計画は、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも７ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１１ヶ月間、少なくとも１年間またはそれ以上の期間反復される。いくつかの実施形態において、周期性の投与計画は、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約５ヶ月間、約６ヶ月間、約７ヶ月間、約８ヶ月間、約９ヶ月間、約１０ヶ月間、約１１ヶ月間、約１年間またはそれ以上の期間反復される。ある実施形態において、周期性の投与計画は、３〜６ヶ月間、６〜９ヶ月間、６〜１２ヶ月間、１〜１．５年間、１〜２年間、１．５〜２年間、またはそれより以上の期間反復される。いくつかの実施形態において、対象のＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、周期性の投与計画の工程（ａ）および（ｂ）の各投与の後、周期性の投与計画の工程（ａ）および（ｂ）の一回おきの投与の後、および／または周期性の投与計画の工程（ｂ）の第３の期間におけるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与の前に監視される。ある実施形態において、対象は、周期性の投与計画の間、および／または周期性投与の中断の後に、副作用（血圧の低下および／または体温の上昇および／または血漿中のサイトカインの増加など）について監視される。

他の実施形態において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化する方法であって、当該方法は、（ａ）１２〜１４日間の第１の期間にわたって、１、２または３日毎におよそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ１０μｇ／ｋｇ（特定の実施形態において、およそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ５μｇ／ｋｇ、およそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ２μｇ／ｋｇ、またはおよそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ１μｇ／ｋｇ）のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ１５Ｒａ複合体が対象に投与されない、１２〜１４日間の第２の期間の後、０．１〜１０μｇ／ｋｇ（特定の実施形態において、およそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ５μｇ／ｋｇ、およそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ２μｇ／ｋｇ、またはおよそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ１μｇ／ｋｇ）の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２〜１４日間の第３の期間にわたって１、２または３日毎に、対象に皮下投与することを包含している、方法である。いくつかの実施形態において、工程（ａ）〜（ｃ）は２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回またはそれ以上の回数、反復される。ある実施形態において、対象のＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１回目の投与の前に監視される。いくつかの実施形態において、対象のＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の各投与後、一回おきの投与後、または第３の期間における投与前に監視される。特定の実施形態において、対象は血圧の低下および／または体温の上昇および／または血漿におけるサイトカインの増加などの副作用を監視される。

他の実施形態において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化する方法であって、当該方法は、（ａ）１２〜１４日間の第１の期間にわたって、１、２または３日毎におよそ０．１μｇ／ｋｇ、およそ０．２５μｇ／ｋｇ、およそ０．５μｇ／ｋｇ、およそ１μｇ／ｋｇ、およそ２μｇ／ｋｇ、およそ３μｇ／ｋｇ、およそ４μｇ／ｋｇまたはおよそ５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が対象に投与されない１２〜１４日の第２の期間の後、１２〜１４日間の第３の期間にわたって、１、２または３日毎におよそ０．１μｇ／ｋｇ、およそ０．２５μｇ／ｋｇ、およそ０．５μｇ／ｋｇ、およそ１μｇ／ｋｇ、およそ２μｇ／ｋｇ、およそ３μｇ／ｋｇ、およそ４μｇ／ｋｇまたはおよそ５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、を包含している。いくつかの実施形態において、工程（ａ）〜（ｃ）は２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回またはそれ以上の回数、反復される。ある実施形態において、対象のＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１回目の投与の前に監視される。特定の実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の各投与後、一回おきの投与後、または第３の期間における投与前に監視される。特定の実施形態において、対象は血圧の低下および／または体温の上昇および／または血漿におけるサイトカインの増加などの副作用を監視される。

他の観点において、本明細書に提供されているのは、周期性の計画においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与することを包含している、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化することが有益な疾患（例えば癌、感染症、免疫不全またはリンパ球減少症）を予防、処置および／または管理する方法であって、当該周期性の計画の各周期は、（ａ）第１の期間について、ある頻度で、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること；および（ｂ）第２の期間について、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しないことを包含している、方法である。ある実施形態において、周期性の計画は２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回またはそれ以上の回数、反復される。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、毎日、１日おき、毎日、１日おき、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎または７日毎の頻度で投与される。他の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、１週間あたり１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日の頻度で投与される。ある実施形態において、第１および第２の期間は同一である。他の実施形態において、第１および第２の期間は異なる。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が投与される第１の期間は１週間〜４週間、２〜４週間、２〜３週間、または１〜２週間にわたる。いくつかの実施形態において、第２の期間は１週間〜２ヶ月間、１〜８週間、２〜８週間、１〜６週間、２〜６週間、１〜５週間、２〜５週間、１〜４週間、２〜４週間、２〜３週間、１〜２週間、３週間、２週間または１週間にわたる。特定の実施形態において、第１の周期およびそれに続く各周期における用量は０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、または５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇである。他の実施形態において、第１の周期およびに続く各周期における用量は、０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、または５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇである。他の実施形態において、第１の周期およびそれに続く各周期の用量は０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．２５μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、１．７５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．２５μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、２．７５μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、３．２５μｇ／ｋｇ、３．５μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、４．２５μｇ／ｋｇ、４．５μｇ／ｋｇ、４．７５μｇ／ｋｇ、または５μｇ／ｋｇである。ある実施形態において、第１の周期において使用される用量は、周期性の計画の続く１周期以上において使用される用量と異なる。

一実施形態において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化することが有益である疾患（例えば癌、感染症、免疫不全、またはリンパ球減少症）を予防、処置および／または管理する方法であって、周期性の計画においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与することを包含しており、当該周期性の計画の各周期は、（ａ）第１の期間について、１週間あたり特定の回数、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること；および（ｂ）第２の期間について、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しないことを包含している、方法である。特定の実施形態において、周期性の計画における第１の期間に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は連続的に漸増される。例えば、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が２週間にわたり、１週間あたり３回対象に皮下投与される場合、第１の期間において対象に２回目に投与される用量は、一回目に投与される用量と比較して増加しており、第１の期間において対象に３回目に投与される用量は、２回目に投与される用量と比較して増加しており、対象に４回目に投与される用量は、３回目に投与される用量と比較して増加しており、対象に５回目に投与される用量は、４回目に投与される用量と比較して増加しており、対象に６回目に投与される用量は、５回目に投与される用量と比較して増加している。ある実施形態において、ＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は監視される。いくつかの実施形態において、対象は副作用（血圧の低下、体温の上昇および／または血漿中サイトカインの増加など）について監視される。ある実施形態において、対象にいかなる副作用も無い場合、周期性の計画の第１の期間におけるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量は連続的に漸増される。いくつかの実施形態において、対象が任意の有害事象（例えばグレード３もしくは４のリンパ球減少症、グレード３の顆粒球減少症、グレード３の白血球増加症（ＷＢＣ＞１００，０００／ｍｍ^３）または臓器不全など）を経験しない場合、周期性の計画の第１の期間におけるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量は連続的に漸増される。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は１週間に１、２、３、４、５、６または７日投与される。ある実施形態において、周期性の計画は２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれ以上の回数、反復される。いくつかの実施形態において、第１および第２の期間は同一である。他の実施形態において、第１および第２の期間は異なる。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与のための第１の期間は１〜４週間、２〜４週間、２〜３週間、または１〜２週間にわたる。他の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与のための第１の期間は、１週間、２週間、３週間または４週間にわたる。いくつかの実施形態において、第２の期間は１週間〜２ヶ月、１〜８週間、２〜８週間、１〜６週間、２〜６週間、１〜５週間、２〜５週間、１〜４週間、２〜４週間、２〜３週間、１〜２週間、３週間、２週間または１週間にわたる。ある実施形態において、周期性の投与計画の第１の周期の間の用量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、３．５μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、４．５μｇ／ｋｇ、または５μｇ／ｋｇである。他の実施形態において、周期性の投与計画の第１の周期の間の用量は０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜２μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜４μｇ／ｋｇまたは３〜５μｇ／ｋｇである。ある実施形態において、周期性の投与計画の第１の周期に続く周期の間に用いられる用量は、周期性の計画の第１の周期の間に用いられる用量よりも０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、３．５μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、４．５μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇまたは２０μｇ／ｋｇ高い。他の実施形態において、周期性の計画の第１の周期に続く周期の間に用いられる用量は、周期性の投与計画の第１の周期の間に用いられる用量よりも０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇ、１〜５μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇまたは１０〜２０μｇ／ｋｇ高い。

他の観点において、本明細書に提供されているのは、周期性の計画においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与することを包含しておりＩＬ−１５に仲介される免疫機能を強化することが有益な疾患（例えば癌、感染症、免疫不全、またはリンパ球減少症）を予防、処置および／または管理する方法であって、当該周期性の計画は（ａ）第１の期間について、１週間あたり特定の回数特定の頻度で、第１の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること；（ｂ）第２の期間について、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しないこと；および（ｃ）第３の期間について、特定の頻度で、第２の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与することを包含している、方法である。ある実施形態において、周期性の投与計画は２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれ以上の回数、反復される。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、毎日、１日おき、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎または７日毎の頻度で投与される。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、１週間あたり１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日投与される。ある実施形態において、第１、第２および第３の期間は同一である。他の実施形態において、第１、第２および第３の期間は異なる。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与のための第１および第３の期間は１〜４週間、２〜４週間、２〜３週間、または１〜２週間にわたる。他の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与のための第１および第３の期間は１週間、２週間、３週間または４週間にわたる。いくつかの実施形態において、第２の期間は１週間〜２ヶ月間、１〜８週間、２〜８週間、１〜６週間、２〜６週間、１〜５週間、２〜５週間、１〜４週間、２〜４週間、１〜３週間、２週間または１週間にわたる。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１および第２の用量は同一である。他の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１および第２の用量は異なる。特定の実施形態において、第１の用量は０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇまたは３μｇ／ｋｇである。ある実施形態において、第２の用量は、第１の用量よりも０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．２５μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、１．７５μｇ／ｋｇ２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、３．５μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、４．５μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、５．５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、６．５μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、７．５μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、８．５μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、９．５μｇ／ｋｇまたは１０μｇ／ｋｇ高い。他の特定の実施形態において、第２の用量は、第１の用量よりも０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜２μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇ高い。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第２の用量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇまたは３μｇ／ｋｇである。他の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第２の用量は、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇまたは２５μｇ／ｋｇである。

特定の局面において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５を仲介した免疫機能を促進することが有益な疾患を予防、処置および／または管理する方法であって、当該方法は、周期性の投与計画を伴っており、当該周期性の投与計画は、（ｉ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の、１週間〜３週間の第１の期間の前記対象への皮下投与、それに続く、（ｉｉ）ＩＬ−１５／ＩＬ１５Ｒａ複合体が前記対象に投与されない、１週間〜２か月の第２の期間、それに続く（ｉｉｉ）、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の、１週間〜３週間の第３の期間の前記対象への皮下投与を包含している、方法である。特定の実施形態において、０．１〜１０μｇ／ｋｇ、０．１〜８μｇ／ｋｇ、０．１〜５μｇ／ｋｇ、もしくは０．１〜２μｇ／ｋｇ、または約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約０．７５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約１．５μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇもしくは約５μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が、周期性の投与計画の第１および第３の期間の、１〜５日毎、１〜３日毎、または１〜３日毎に、皮下投与される。周期性の投与計画は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、もしくはそれ以上、または２〜５回、５〜１０回、１０〜１５回、１５〜２０回、２０〜２５回もしくはそれ以上、行われ得る。特定の実施形態において、周期性の投与計画は、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１年またはそれ以上の間、反復される。いくつかの実施形態において、周期性の投与計画は、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年またはそれ以上の間、反復される。特定の実施形態において、周期性の投与計画は、３〜６か月、６〜９か月、６〜１２か月、１〜１．５年、１〜２年、１．５〜２年、またはそれ以上の間、反復される。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の各投与後、一回おきの投与後、および／または第３の期間における投与前に監視される。特定の実施形態において、対象は血圧の低下および／または体温の上昇および／または血漿におけるサイトカインの増加などの副作用を監視される。

特定に局面において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５を仲介した免疫機能を促進することが有益な疾患を予防、処置および／または管理する方法であって、当該方法は、周期性の投与計画を伴っており、当該周期性の投与計画は、（ｉ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の、２週間の第１の期間の前記対象への皮下投与、それに続く、（ｉｉ）ＩＬ−１５／ＩＬ１５Ｒａ複合体の前記対象に投与されない、２週間の第２の期間、それに続く（ｉｉｉ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の２週間の第３の期間の前記対象への皮下投与を包含している、方法である。特定の実施形態において、０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が、周期性の投与計画の第１および第３の期間の、１〜５日毎、１〜３日毎、または１〜３日毎に、皮下投与される。この周期性の投与計画は、１回、２回、３回またはそれ以上、行われ得る。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の各投与後、一回おきの投与後、および／または第３の期間における投与前に監視される。特定の実施形態において、対象は血圧の低下および／または体温の上昇および／または血漿におけるサイトカインの増加などの副作用を監視される。

ＩＬ−１５を仲介した免疫機能を促進することが有益な疾患の非限定的な例としては、癌、リンパ球減少症、免疫不全、感染症および外傷が挙げられる。特定の実施形態においてＩＬ−１５を仲介した免疫機能を促進することが有益な疾患は癌であり、転移性癌が挙げられる。別の実施形態において、ＩＬ−１５を仲介した免疫機能を促進することが有益な疾患は黒色腫、腎細胞癌腫、非小細胞肺癌または結腸癌である。

特定の局面において、本明細書に提供されているのは、周期性の投与計画を利用して対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与することを包含している、それを必要とする対象におけるＩＬ−１５を仲介した免疫機能を促進することが有益な疾患（例えば、癌、感染症、免疫不全またはリンパ球減少症）を予防、処置および／または管理する方法であって、前記周期性の投与計画は、（ａ）０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間〜３週間の第１の期間にわたって、１〜７日毎、１〜５日毎、１〜４日毎、１〜３日毎に前記対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ１５Ｒａ複合体が前記対象に投与されない、１週間〜２か月の第２の期間の後、０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間〜３週間の第３の期間にわたって１〜７日毎、１〜５日毎、１〜４日毎、１〜３日毎に、前記対象に皮下投与することを包含している、方法である。別の実施形態において、本明細書に提供されているのは、周期性の投与計画を利用して対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与することを包含している、それを必要とする対象におけるＩＬ−１５を仲介した免疫機能を促進することが有益な疾患（例えば、癌、感染症、免疫不全またはリンパ球減少症）を予防、処置および／または管理する方法であって、前記周期性の投与計画は、（ａ）０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間〜３週間の第１の期間にわたって、１、２、３、４、５、６または７日毎に前記対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ１５Ｒａ複合体が前記対象に投与されない、１週間〜２か月の第２の期間の後、０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間〜３週間の第３の期間にわたって１、２、３、４、５、６または７日毎に、前記対象に皮下投与することを包含している、方法である。周期性の投与計画は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回もしくはそれ以上、または２〜５回、５〜１０回、１０〜１５回、１５〜２０回、２０〜２５回もしくはそれ以上、行われ得る。特定の実施形態において、周期性の投与計画は、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１年またはそれ以上の間、反復される。いくつかの実施形態において、周期性の投与計画は、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年またはそれ以上の間、反復される。特定の実施形態において、周期性の投与計画は、３〜６か月、６〜９か月、６〜１２か月、１〜１．５年、１〜２年、１．５〜２年、またはそれ以上の間、反復される。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、周期性の投与計画の段階（ａ）および／または段階（ｂ）の各投与後、周期性の投与計画の段階（ａ）および／または段階（ｂ）の一回おきの投与後、および／または周期性の投与計画の段階（ｂ）におけるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与前に監視される。特定の実施形態において、対象は、周期性の投与計画の間、血圧の低下および／または体温の上昇および／または血漿におけるサイトカインの増加などの副作用を監視される、および／または臨床的な投与の中止を続いて行う。

別の実施形態において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５を仲介した免疫機能を促進することが有益な疾患を予防、処置および／または管理する方法であって、当該方法は、（ａ）１２〜１４日間の第１の期間にわたって、１、２または３日毎におよそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ１０μｇ／ｋｇ（特定の実施形態において、およそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ５μｇ／ｋｇ、およそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ２μｇ／ｋｇ、またはおよそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ１μｇ／ｋｇ）のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ１５Ｒａ複合体が前記対象に投与されない、１２〜１４日間の第２の期間の後、０．１〜１０μｇ／ｋｇ（特定の実施形態において、およそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ５μｇ／ｋｇ、およそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ２μｇ／ｋｇ、またはおよそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ１μｇ／ｋｇ）の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２〜１４日間の第３の期間にわたって１、２または３日毎に、前記対象に皮下投与することを包含している、方法である。いくつかの実施形態において、段階（ａ）〜（ｃ）は２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回またはそれ以上の回数、反復される。特定の実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数はＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１回目の投与の前に監視される。特定の実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の各投与後、一回おきの投与後、または第３の期間における投与前に監視される。特定の実施形態において、対象は血圧の低下および／または体温の上昇および／または血漿におけるサイトカインの増加などの副作用を監視される。

他に実施形態において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５を仲介した免疫機能を促進することが有益な疾患を予防、処置および／または管理する方法であって、当該方法は、（ａ）１２〜１４日間の第１の期間にわたって、１、２または３日毎におよそ０．１μｇ／ｋｇ、およそ０．２５μｇ／ｋｇ、およそ０．５μｇ／ｋｇ、およそ１μｇ／ｋｇ、およそ２μｇ／ｋｇ、およそ３μｇ／ｋｇ、およそ４μｇ／ｋｇまたはおよそ５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が対象に投与されない１２〜１４日の第２の期間の後、１２〜１４日間の第３の期間にわたって、１、２または３日毎におよそ０．１μｇ／ｋｇ、およそ０．２５μｇ／ｋｇ、およそ０．５μｇ／ｋｇ、およそ１μｇ／ｋｇ、およそ２μｇ／ｋｇ、およそ３μｇ／ｋｇ、およそ４μｇ／ｋｇまたはおよそ５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、を包含している。いくつかの実施形態において、段階（ａ）〜（ｃ）は２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回またはそれ以上の回数、反復される。特定の実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数はＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１回目の投与の前に監視される。特定の実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の各投与後、一回おきの投与後、または第３の期間における投与前に監視される。特定の実施形態において、対象は血圧の低下および／または体温の上昇および／または血漿におけるサイトカインの増加などの副作用を監視される。

他の実施形態において、本明細書に提供されているのは、ヒトの対象における癌を処置または管理している方法であって、（ａ）１２〜１４日間の第１の期間にわたって、１、２または３日毎におよそ０．１μｇ／ｋｇ、およそ０．２５μｇ／ｋｇ、およそ０．５μｇ／ｋｇ、およそ１μｇ／ｋｇ、およそ２μｇ／ｋｇ、およそ３μｇ／ｋｇ、およそ４μｇ／ｋｇまたはおよそ５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が対象に投与されない１２〜１４日の第２の期間の後、１２〜１４日間の第３の期間にわたって、１、２または３日毎におよそ０．１μｇ／ｋｇ、およそ０．２５μｇ／ｋｇ、およそ０．５μｇ／ｋｇ、およそ１μｇ／ｋｇ、およそ２μｇ／ｋｇ、およそ３μｇ／ｋｇ、およそ４μｇ／ｋｇまたはおよそ５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、を包含している、方法である。特定の実施形態において、癌は、黒色腫、腎細胞癌腫、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）または結腸癌である。特定の実施形態において、癌は転移性である。特定の実施形態において、癌は転移性黒色腫、転移性腎細胞癌腫、転移性肺癌（例えば、転移性非小細胞肺癌）または転移性結腸癌である。

他の実施形態において、本明細書に提供されているのは、ヒト対象における感染症を予防、処置および／または管理している方法であって、（ａ）１２〜１４日間の第１の期間にわたって、１、２または３日毎におよそ０．１μｇ／ｋｇ、およそ０．２５μｇ／ｋｇ、およそ０．５μｇ／ｋｇ、およそ１μｇ／ｋｇ、およそ２μｇ／ｋｇ、およそ３μｇ／ｋｇ、およそ４μｇ／ｋｇまたはおよそ５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が対象に投与されない１２〜１４日の第２の期間の後、１２〜１４日間の第３の期間にわたって、１、２または３日毎におよそ０．１μｇ／ｋｇ、およそ０．２５μｇ／ｋｇ、およそ０．５μｇ／ｋｇ、およそ１μｇ／ｋｇ、およそ２μｇ／ｋｇ、およそ３μｇ／ｋｇ、およそ４μｇ／ｋｇまたはおよそ５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、を包含している、方法である。特定の実施形態において、感染症は、ウイルス性、細菌性、真菌性または寄生虫の感染である。

他の実施形態において、本明細書に提供されているのは、ヒト対象における免疫不全を予防、処置および／または管理している方法であって、（ａ）１２〜１４日間の第１の期間にわたって、１、２または３日毎におよそ０．１μｇ／ｋｇ、およそ０．２５μｇ／ｋｇ、およそ０．５μｇ／ｋｇ、およそ１μｇ／ｋｇ、およそ２μｇ／ｋｇ、およそ３μｇ／ｋｇ、およそ４μｇ／ｋｇまたはおよそ５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が対象に投与されない１２〜１４日の第２の期間の後、１２〜１４日間の第３の期間にわたって、１、２または３日毎におよそ０．１μｇ／ｋｇ、およそ０．２５μｇ／ｋｇ、およそ０．５μｇ／ｋｇ、およそ１μｇ／ｋｇ、およそ２μｇ／ｋｇ、およそ３μｇ／ｋｇ、およそ４μｇ／ｋｇまたはおよそ５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、を包含している、方法である。特定の実施形態において免疫不全はＡＩＤＳにより引き起こされるか、疾患（たとえば遺伝的な疾患）によって引き起こされる。

他の実施形態において、本明細書に提供されているのは、ヒト対象におけるリンパ球減少を予防、処置および／または管理している方法であって、（ａ）１２〜１４日間の第１の期間にわたって、１、２または３日毎におよそ０．１μｇ／ｋｇ、およそ０．２５μｇ／ｋｇ、およそ０．５μｇ／ｋｇ、およそ１μｇ／ｋｇ、およそ２μｇ／ｋｇ、およそ３μｇ／ｋｇ、およそ４μｇ／ｋｇまたはおよそ５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が対象に投与されない１２〜１４日の第２の期間の後、１２〜１４日間の第３の期間にわたって、１、２または３日毎におよそ０．１μｇ／ｋｇ、およそ０．２５μｇ／ｋｇ、およそ０．５μｇ／ｋｇ、およそ１μｇ／ｋｇ、およそ２μｇ／ｋｇ、およそ３μｇ／ｋｇ、およそ４μｇ／ｋｇまたはおよそ５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、を包含している、方法である。特定の実施形態において、リンパ球減少は治療（例えば化学療法、抗ウイルス療法または免疫抑制剤）によって引き起こされるか、末梢を循環しているリンパ球の欠乏を引き起こす疾病によって引き起こされる。

別の局面において、本明細書において提供されているのは、ＩＬ−１５を仲介した免疫機能を向上させる方法であって、（ａ）１２〜１４日間の第１の期間にわたって、１、２または３日毎におよそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ１０μｇ／ｋｇ（特定の実施形態において、およそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ５μｇ／ｋｇ、およそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ２μｇ／ｋｇ、またはおよそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ１μｇ／ｋｇ）のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が対象に投与されない１２〜１４日の第２の期間の後に、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数を評価すること、および（ｃ）１２〜１４日間の第３の期間にわたって、１、２または３日毎にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、を包含している、方法である。いくつかの実施形態において、段階（ｃ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は、段階（ａ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量よりも高い。特定の実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１回目の投与の前に監視される。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の各投与後または一回おきの投与後に監視される。特定の実施形態において対象は副作用（血圧の減少および／または体温上昇および／または血漿中のサイトカインの増加など）を監視される。

別の局面において、本明細書に提供されているのは、ＩＬ−１５を仲介した免疫機能を促進することが有益な疾患を処置および／または管理する方法であって、当該方法は、（ａ）１２〜１４日間の第１の期間にわたって、１、２または３日毎におよそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ１０μｇ／ｋｇ（特定の実施形態において、およそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ５μｇ／ｋｇ、およそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ２μｇ／ｋｇ、またはおよそ０．１μｇ／ｋｇ〜およそ１μｇ／ｋｇ）のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が対象に投与されない１２〜１４日の第２の期間の後に、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数を評価すること、および（ｃ）１２〜１４日間の第３の期間にわたって、１、２または３日毎にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、を包含している。いくつかの実施形態において、段階（ｃ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は、段階（ａ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量よりも高い。別の実施形態において、段階（ｃ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は、段階（ａ）おいて投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量と同一である。特定の実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１回の投与の前に監視される。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の各投与後または一回おきの投与後に監視される。特定の実施形態において対象は副作用（血圧の減少および／または体温上昇および／または血漿中のサイトカインの増加など）を監視される。

別の局面において、本明細書に提供されているのは、ヒト対象における癌を処置または管理する方法であって、当該方法は、（ａ）１２〜１４日間の第１の期間にわたって、１、２または３日毎におよそ０．１μｇ／ｋｇ、およそ０．２５μｇ／ｋｇ、およそ０．５μｇ／ｋｇ、およそ１μｇ／ｋｇ、およそ２μｇ／ｋｇ、およそ３μｇ／ｋｇ、およそ４μｇ／ｋｇまたはおよそ５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が対象に投与されない１２〜１４日の第２の期間の後に、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数を評価すること、および（ｃ）１２〜１４日間の第３の期間にわたって、１、２または３日毎にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、を包含している。いくつかの実施形態において、段階（ｃ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は、段階（ａ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量よりも高い。別の実施形態において、段階（ｃ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は、段階（ａ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量と同一である。特定の実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１回目の投与の前に監視される。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の各投与後または一回おきの投与後に監視される。特定の実施形態において対象は副作用（血圧の減少および／または体温上昇および／または血漿中のサイトカインの増加など）を監視される。いくつかの実施形態において、段階（ｃ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は、段階（ａ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量よりも高い。別の実施形態において、段階（ｃ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は、段階（ａ）おいて投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量と同一である。特定の実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１の投与の前に監視される。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の各投与後または一回おきの投与後に監視される。特定の実施形態において対象は副作用（血圧の減少および／または体温上昇および／または血漿中のサイトカインの増加など）を監視される。特定の実施形態において、癌は、黒色腫、腎細胞癌腫、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）または結腸癌である。特定の実施形態において、癌は転移性である。特定の実施形態において、癌は転移性黒色腫、転移性腎細胞癌腫、転移性肺癌（例えば、転移性非小細胞肺癌）または転移性結腸癌である。

別の実施形態において、本明細書に提供されているのは、ヒト対象における感染症を予防、処置および／または管理する方法であって、当該方法は、（ａ）１２〜１４日間の第１の期間にわたって、１、２または３日毎におよそ０．１μｇ／ｋｇ、およそ０．２５μｇ／ｋｇ、およそ０．５μｇ／ｋｇ、およそ１μｇ／ｋｇ、およそ２μｇ／ｋｇ、およそ３μｇ／ｋｇ、およそ４μｇ／ｋｇまたはおよそ５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が対象に投与されない１２〜１４日の第２の期間の後に、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数を評価すること、および（ｃ）１２〜１４日間の第３の期間にわたって、１、２または３日毎にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、を包含している。いくつかの実施形態において、段階（ｃ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は、段階（ａ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量よりも高い。別の実施形態において、段階（ｃ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は、段階（ａ）において投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量と同一である。特定の実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１回目の投与の前に監視される。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の各投与後または一回おきの投与後に監視される。特定の実施形態において対象は副作用（血圧の減少および／または体温上昇および／または血漿中のサイトカインの増加など）を監視される。いくつかの実施形態において、段階（ｃ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は、段階（ａ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量よりも高い。別の実施形態において、段階（ｃ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は、段階（ａ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量と同一である。特定の実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１の投与の前に監視される。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の各投与後または一回おきの投与後に監視される。特定の実施形態において対象は副作用（血圧の減少および／または体温上昇および／または血漿中のサイトカインの増加など）を監視される。特定の実施形態において、感染症は、ウイルス性、細菌性、真菌性または寄生虫の感染である。

別の実施形態において、本明細書に提供されているのは、ヒト対象における免疫不全を処置および／または管理している方法であって、当該方法は、（ａ）１２〜１４日間の第１の期間にわたって、１、２または３日毎におよそ０．１μｇ／ｋｇ、およそ０．２５μｇ／ｋｇ、およそ０．５μｇ／ｋｇ、およそ１μｇ／ｋｇ、およそ２μｇ／ｋｇ、およそ３μｇ／ｋｇ、およそ４μｇ／ｋｇまたはおよそ５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が対象に投与されない１２〜１４日の第２の期間の後に、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数を評価すること、および（ｃ）１２〜１４日間の第３の期間にわたって、１、２または３日毎にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与すること、を包含している。いくつかの実施形態において、段階（ｃ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は、段階（ａ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量よりも高い。別の実施形態において、段階（ｃ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は、段階（ａ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量と同一である。特定の実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１の投与の前に監視される。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の各投与後または一回おきの投与後に監視される。特定の実施形態において対象は副作用（血圧の減少および／または体温上昇および／または血漿中のサイトカインの増加など）を監視される。いくつかの実施形態において、段階（ｃ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は、段階（ａ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量よりも高い。別の実施形態において、段階（ｃ）に記載されているＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は、段階（ａ）において投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量と同一である。特定の実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１回目の投与の前に監視される。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベルおよび／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の各投与後または一回おきの投与後に監視される。特定の実施形態において対象は副作用（血圧の減少および／または体温上昇および／または血漿中のサイトカインの増加など）を監視される。特定の実施形態において免疫不全はＡＩＤＳにより引き起こされるか、疾患（たとえば遺伝的な疾患）によって引き起こされる。

別の実施形態において、本明細書では、以下の工程を含む、ヒト対象におけるリンパ球減少症を予防、処置および／または管理するための方法が提供される：（ａ）１２〜１４日間の第１の期間にわたって１、２または３日ごとに、およそ０．１μｇ／ｋｇ、およそ０．２５μｇ／ｋｇ、およそ０．５μｇ／ｋｇ、およそ１μｇ／ｋｇ、およそ２μｇ／ｋｇ、およそ３μｇ／ｋｇ、およそ４μｇ／ｋｇ、またはおよそ５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を１回分の用量として、上記対象へ皮下投与する工程；（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体が上記対象へ投与されない１２〜１４日間の第２の期間の後に、上記対象におけるＩＬ−１５の血漿濃度および／またはリンパ球数を評価する工程；並びに（ｃ）１２〜１４日間の第３の期間にわたって１、２または３日毎に、１回分の用量の上記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、上記対象へ皮下投与する工程。いくつかの実施形態において、上記工程（ｃ）に記載のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は、上記工程（ａ）に記載のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量よりも多い。他の実施形態において、上記工程（ｃ）に記載のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は、上記工程（ａ）において投与されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量と同じである。特定の実施形態において、上記対象におけるＩＬ−１５の血漿濃度および／またはリンパ球数は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の最初の投与の前に、監視される。いくつかの実施形態において、上記対象におけるＩＬ−１５の血漿濃度および／またはリンパ球数は、毎回の投与の後に、または１回おきの投与の後に、監視される。特定の実施形態において、上記対象は、血圧の低下および／または体温の上昇および／または血漿中のサイトカインの増加等の副作用について、監視される。特定の実施形態において、上記リンパ球減少症は、治療（例えば、化学療法、抗ウイルス薬、または免疫抑制剤）または末梢循環リンパ球の減少を引き起こす疾病によって、引き起こされる。

別の側面において、本明細書では、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を促進するための方法が提供され、当該方法は、周期性の計画においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象へ皮下投与する工程を含み、上記周期性の計画の各周期は、以下の工程を含む：（ａ）第１の期間において、特定の頻度にて、対象へ１回分の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与する工程；および（ｂ）第２の期間においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない工程。ここで、上記周期性の計画は、特定の回数にて繰り返され、上記用量は、上記投与計画が繰り返されるにつれて、連続して増加する。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿濃度および／またはリンパ球数は、特定の頻度にて（例えば毎回の投与の後に、および／または１回おきの投与の後に）監視される。特定の実施形態において、上記対象は、血圧の低下および／または体温の上昇および／または血漿中のサイトカインの増加等の副作用について、監視される。特定の実施形態において、周期性の計画は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の回数にて繰り返される。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、毎日、１日おき、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎の頻度にて投与される。特定の実施形態において、第１の期間および第２の期間は同じである。他の実施形態において、第１の期間および第２の期間は異なる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与するための第１の期間は、１〜４週間、２〜４週間、２〜３週間、または１〜２週間である。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与するための第１の期間は、１週間、２週間、３週間または４週間である。特定の実施形態において、第２の期間は、１週間〜２か月間、１〜８週間、２〜８週間、１〜６週間、２〜６週間、１〜５週間、２〜５週間、１〜４週間、２〜４週間、２〜３週間または１〜２週間である。いくつかの実施形態において、第２の期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間または６週間である。特定の実施形態において、周期性の計画の１回目の周期における用量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、または３μｇ／ｋｇである。別の実施形態において、周期性の計画の２回目の周期における用量は、当該周期性の計画の１回目の周期にて使用された用量よりも０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、または３μｇ／ｋｇ多い。別の実施形態において、周期性の計画の１回目の周期における用量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、または１μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画におけるその後のそれぞれの周期における用量は、その前の周期にて使用された用量よりも０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇまたは１０μｇ／ｋｇ多い。特定の実施形態において、周期性の計画の１回目の周期における用量は０．１μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の２回目の周期における用量は０．２５μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の３回目の周期における用量は０．５μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の４回目の周期における用量は１μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の５回目の周期における用量は２μｇ／ｋｇである。他の実施形態において、周期性の計画の１回目の周期における用量は０．１μｇ／ｋｇ〜０．２５μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の２回目の周期における用量は０．５μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の３回目の周期における用量は１μｇ／ｋｇ〜３μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の４回目の周期における用量は４μｇ／ｋｇ〜６μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の５回目の周期における用量は７μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇである。

一実施形態において、本明細書では、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を促進するための方法が提供され、当該方法は、周期性の計画においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象へ皮下投与する工程を含み、上記周期性の計画の各周期は、以下の工程を含む：（ａ）第１の期間において、特定の頻度にて、対象へ１回分の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与する工程；および（ｂ）第２の期間においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない工程。ここで、上記周期性の計画は、少なくとも５回繰り返され、周期性の計画の１回目の周期の間の用量は０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の２回目の周期の間の用量は２μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の３回目の周期の間の用量は５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の４回目の周期の間の用量は１０μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の５回目の周期の間の用量は２０μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、毎日、１日おき、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎の頻度にて投与される。特定の実施形態において、第１の期間および第２の期間は同じである。他の実施形態において、第１の期間および第２の期間は異なる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与するための第１の期間は、１〜４週間、２〜４週間、２〜３週間、または１〜２週間である。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与するための第１の期間は、１週間、２週間、３週間または４週間である。特定の実施形態において、第２の期間は、１週間〜２か月間、１〜８週間、２〜８週間、１〜６週間、２〜６週間、１〜５週間、２〜５週間、１〜４週間、２〜４週間、２〜３週間または１〜２週間である。いくつかの実施形態において、第２の期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間または６週間である。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿濃度および／またはリンパ球数は、特定の頻度にて（例えば毎回の投与の後に、および／または１回おきの投与の後に）監視される。特定の実施形態において、上記対象は、血圧の低下および／または体温の上昇および／または血漿中のサイトカインの増加等の副作用について、監視される。

別の側面において、本明細書では、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を促進することが有益である疾患（例えば、癌、感染症、免疫不全またはリンパ球減少症）を予防、処置および／または管理するための方法が提供され、当該方法は、周期性の計画においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象へ皮下投与する工程を含み、上記周期性の計画の各周期は、以下の工程を含む：（ａ）第１の期間において、特定の頻度にて、対象へ１回分の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与する工程；および（ｂ）第２の期間においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない工程。ここで、上記周期性の計画は、特定の回数にて繰り返され、上記用量は、上記投与計画が繰り返されるにつれて、連続して増加する。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿濃度および／またはリンパ球数は、特定の頻度にて（例えば毎回の投与の後に、および／または１回おきの投与の後に）監視される。特定の実施形態において、上記対象は、血圧の低下および／または体温の上昇および／または血漿中のサイトカインの増加等の副作用について、監視される。特定の実施形態において、周期性の計画は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の回数にて繰り返される。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、毎日、１日おき、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎の頻度にて投与される。特定の実施形態において、第１の期間および第２の期間は同じである。他の実施形態において、第１の期間および第２の期間は異なる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与するための第１の期間は、１〜４週間、２〜４週間、２〜３週間、または１〜２週間である。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与するための第１の期間は、１週間、２週間、３週間または４週間である。特定の実施形態において、第２の期間は、１週間〜２か月間、１〜８週間、２〜８週間、１〜６週間、２〜６週間、１〜５週間、２〜５週間、１〜４週間、２〜４週間、２〜３週間または１〜２週間である。いくつかの実施形態において、第２の期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間または６週間である。特定の実施形態において、周期性の計画の１回目の周期における用量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、または３μｇ／ｋｇである。別の実施形態において、周期性の計画の２回目の周期における用量は、当該周期性の計画の１回目の周期にて使用された用量よりも０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、または３μｇ／ｋｇ多い。別の実施形態において、周期性の計画の１回目の周期における用量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、または１μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画におけるその後のそれぞれの周期における用量は、その前の周期にて使用された用量よりも０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇまたは１０μｇ／ｋｇ多い。特定の実施形態において、周期性の計画の１回目の周期における用量は０．１μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の２回目の周期における用量は０．２５μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の３回目の周期における用量は０．５μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の４回目の周期における用量は１μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の５回目の周期における用量は２μｇ／ｋｇである。他の実施形態において、周期性の計画の１回目の周期における用量は０．１μｇ／ｋｇ〜０．２５μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の２回目の周期における用量は０．５μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の３回目の周期における用量は１μｇ／ｋｇ〜３μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の４回目の周期における用量は４μｇ／ｋｇ〜６μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の５回目の周期における用量は７μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇである。

一実施形態において、本明細書では、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を促進することが有益である疾患（例えば、癌、感染症、免疫不全またはリンパ球減少症）を予防、処置および／または管理するための方法が提供され、当該方法は、周期性の計画においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象へ皮下投与する工程を含み、上記周期性の計画の各周期は、以下の工程を含む：（ａ）第１の期間において、特定の頻度にて、対象へ１回分の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与する工程；および（ｂ）第２の期間においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない工程。ここで、上記周期性の計画は、少なくとも５回繰り返され、周期性の計画の１回目の周期の間の用量は０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の２回目の周期の間の用量は２μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の３回目の周期の間の用量は５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の４回目の周期の間の用量は１０μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の５回目の周期の間の用量は２０μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、毎日、１日おき、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎の頻度にて投与される。特定の実施形態において、第１の期間および第２の期間は同じである。他の実施形態において、第１の期間および第２の期間は異なる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与するための第１の期間は、１〜４週間、２〜４週間、２〜３週間、または１〜２週間である。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与するための第１の期間は、１週間、２週間、３週間または４週間である。特定の実施形態において、第２の期間は、１週間〜２か月間、１〜８週間、２〜８週間、１〜６週間、２〜６週間、１〜５週間、２〜５週間、１〜４週間、２〜４週間、２〜３週間または１〜２週間である。いくつかの実施形態において、第２の期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間または６週間である。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿濃度および／またはリンパ球数は、特定の頻度にて（例えば毎回の投与の後に、および／または１回おきの投与の後に）監視される。特定の実施形態において、上記対象は、血圧の低下および／または体温の上昇および／または血漿中のサイトカインの増加等の副作用について、監視される。

別の実施形態において、本明細書では、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を促進することが有益である疾患を予防、処置および／または管理するための方法が提供され、当該方法は、周期性の計画においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象へ皮下投与する工程を含み、上記周期性の計画の各周期は、以下の工程を含む：（ａ）第１の期間において、特定の頻度にて、対象へ１回分の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与する工程；および（ｂ）第２の期間においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない工程。ここで、上記周期性の計画は繰り返され、各周期の間の用量は、最大耐量に達するまで、または対象が有害事象を示すまで、連続して増加する。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿濃度および／またはリンパ球数は、特定の頻度にて（例えば毎回の投与の後に、および／または１回おきの投与の後に）監視される。特定の実施形態において、上記対象は、血圧の低下および／または体温の上昇および／または血漿中のサイトカインの増加等の副作用、並びにグレード３もしくは４のリンパ球減少症、グレード３の顆粒球減少症、グレード３の白血球増加症（ＷＢＣ＞１００，０００／ｍｍ３）、または臓器不全等の有害事象について、監視される。特定の実施形態において、周期性の計画の１回目の周期の間の用量は０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の２回目の周期の間の用量は２μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の３回目の周期の間の用量は５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の４回目の周期の間の用量は１０μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の５回目の周期の間の用量は２０μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇである。他の実施形態において、周期性の計画の１回目の周期の間の用量は０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の２回目の周期の間の用量は２μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の３回目の周期の間の用量は５μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の４回目の周期の間の用量は１５μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇであり、当該周期性の計画の５回目の周期の間の用量は３０μｇ／ｋｇ〜５０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、毎日、１日おき、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎の頻度にて投与される。特定の実施形態において、第１の期間および第２の期間は同じである。他の実施形態において、第１の期間および第２の期間は異なる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与するための第１の期間は、１〜４週間、２〜４週間、２〜３週間、または１〜２週間である。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与するための第１の期間は、１週間、２週間、３週間または４週間である。特定の実施形態において、第２の期間は、１週間〜２か月間、１〜８週間、２〜８週間、１〜６週間、２〜６週間、１〜５週間、２〜５週間、１〜４週間、２〜４週間、２〜３週間または１〜２週間である。いくつかの実施形態において、第２の期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間または６週間である。特定の実施形態において、上記疾患は感染症である。

本明細書に記載される方法に従って対象へ投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、未変性のＩＬ−１５ＲａまたはＩＬ−１５Ｒａ派生体へ共有結合または非共有結合する未変性のＩＬ−１５またはＩＬ−１５派生体を含み得る。一実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、未変性のＩＬ−１５および未変性のＩＬ−１５Ｒａを含む。別の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＩＬ−１５派生体および未変性のＩＬ−１５Ｒａを含む。別の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、未変性のヘテロ二量体の形態である。別の実施形態において、ＩＬ−１５はヒトＩＬ−１５であり、ＩＬ−１５ＲａはヒトＩＬ−１５Ｒａである。特定の実施形態において、ヒトＩＬ−１５は、配列番号１のアミノ酸配列または配列番号１のアミノ酸残基４９〜１６２を含み、ヒトＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３のアミノ酸配列またはその断片を含む。別の実施形態において、ＩＬ−１５は、配列番号１のアミノ酸配列または配列番号１のアミノ酸残基４９〜１６２を含み、ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４５を含む。他の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａは、グリコシル化がＩＬ−１５Ｒａの質量の少なくとも２０％、３０％、４０％もしくは５０％、またはそれ以上を占めるようにグリコシル化されている。

別の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、未変性のＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒａ派生体を含む。別の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＩＬ−１５派生体およびＩＬ−１５Ｒａ派生体を含む。一実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、未変性のＩＬ−１５Ｒａの可溶型である。別の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、内在性プロテアーゼによる切断を阻害する変異を含む。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメイン切断部位は、異種のプロテアーゼによって特異的に認識される切断部位へと置換されている。一実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメイン切断部位は、異種の細胞外ドメイン切断部位（例えば、ＩＬ−１５Ｒａを切断する内在性のプロセシング酵素とは無関係の別の酵素によって認識および切断される異種の膜貫通ドメイン）へと置換されている。

いくつかの実施形態において、ヒトＩＬ−１５Ｒａは、以下のように同時に、または択一的に修飾されている：ＩＬ−１５Ｒａ中のアミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５におけるＯ−グリコシル化；ＩＬ−１５Ｒａ中のアミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７におけるＯ−グリコシル化；ＩＬ−１５Ｒａ中のアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８におけるＮ−グリコシル化；ＩＬ−１５Ｒａ中のアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８におけるＮ−グリコシル化；ＩＬ−１５Ｒａ中のアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８におけるＮ−グリコシル化；ＩＬ−１５Ｒａ中のアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０におけるＮ−グリコシル化；ＩＬ−１５Ｒａ中のアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３におけるＮ−グリコシル化；および／またはＩＬ−１５Ｒａ中のアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１におけるＮ−グリコシル化。

いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａは、可溶型のＩＬ−１５Ｒａである。特定の実施形態において、可溶型のＩＬ−１５Ｒａは、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａである。特定の実施形態において、ヒトＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３を含んでいる。一実施形態において、可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端における末尾のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）からなり、ここで、Ｔは、アミノ酸配列のＣ末端に存在する。一実施形態において、可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端における末尾のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）からなり、ここで、Ｔは、アミノ酸配列のＣ末端に存在する。一実施形態において、可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端における末尾のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）からなり、ここで、Ｄは、アミノ酸配列のＣ末端に存在する。一実施形態において、可溶型のＩＬ−１５ＲａのＣ末端における末尾のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧＨＳ（配列番号２９）からなり、ここで、Ｓは、アミノ酸配列のＣ末端に存在する。一実施形態において、可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端における末尾のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧＨ（配列番号３０）からなり、ここで、Ｈは、アミノ酸配列のＣ末端に存在する。一実施形態において、可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端における末尾のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧ（配列番号３１）からなり、ここで、Ｇは、アミノ酸配列のＣ末端に存在する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５は、ヒトＩＬ−１５である。本明細書にて提供される方法の特定の実施形態において、ヒトＩＬ−１５は、配列番号１、または配列番号１のアミノ酸残基４９〜１６２を含む。特定の実施形態において、本明細書にて提供される方法に従って処置される対象は、ヒトである。

特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、細胞に結合されている。特定の実施形態において、内在性のプロセシング酵素によって切断されるＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメイン切断部位は、異種のドメイン（例えば、異種の膜貫通ドメイン）、または、可溶型のＩＬ−１５Ｒａの切断および生成が不可能な合成アミノ酸配列へと置換されている。特定の実施形態において、内在性のプロセシング酵素によって切断されるＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメイン切断部位は、可溶型のＩＬ−１５Ｒａの切断および生成を阻害するように変異させられている。

ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒａに加えて、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、異種の分子を含み得る。異種の分子は、ＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒａへと結合されていてもよい。異種の分子は、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒａが互いに結合することを阻害または防止しない方法、並びに、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体とＩＬ−１５レセプターのβγサブユニットとの間の相互作用を阻害または防止しない方法にて、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５Ｒａへと結合される。いくつかの実施形態において、異種の分子は、予防、処置および／または管理しようと意図される疾病と関連した抗原である。当該抗原の非限定的な例としては、ウイルス抗原、細菌性抗原、寄生虫抗原、および腫瘍抗原が挙げられる。他の実施形態において、異種の分子は、予防、処置および／または管理しようと意図される疾病と関連した抗原に特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、標的とすることが望まれている細胞によって発現されている細胞性抗原（例えば、レセプター）に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、異種の分子は、タンパク質の安定性を向上させる。特定の実施形態において、異種の分子は、免疫グロブリンのＦｃドメインまたはその断片である。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａは、免疫グロブリン（ＩｇＧ１）のＦｃドメインへと結合／融合する。他の実施形態において、異種の分子は、免疫グロブリン分子のＦｃドメインまたはその断片ではない。

[３．１ 用語]
本明細書において、用語「約」および「およそ」は、数値または数値範囲を修正するために用いられる場合、当該数値または数値範囲、並びに当該数値または数値範囲からの妥当な偏差（典型的には当該数値または数値範囲から５％または１０％以上、５％または１０％以下）が、記載された数値または数値範囲の意図された意味に含まれることを示している。

本明細書において使用される場合、用語「疾病」および「疾患」は、状態（特に病的状態）を示すために交換可能に使用される。特定の実施形態において、用語「疾病」および「疾患」は、ＩＬ−１５シグナル変換によって影響される疾病を示すために交換可能に使用される。他の実施形態において、用語「疾病」および「疾患」は、免疫細胞の投与が有益である疾病を示すために交換可能に使用される。

本明細書において使用される場合、用語「特異的に結合」、「特異的に認識」、および、レセプター（例えば、未変性のＩＬ−１５ＲａまたはＩＬ−１５レセプターβγ）とリガンドとの相互作用に関連した類似の用語は、リガンドとレセプターとの間の特異的な結合または会合を指す。特に、リガンドは、他の分子に比べて、レセプターに対して高い親和性を有する。特定の実施形態において、リガンドは未変性のＩＬ−１５であり、未変性のレセプターはＩＬ−１５Ｒａである。別の特定の実施形態において、リガンドは未変性のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体であり、未変性のレセプターはβγレセプター複合体である。さらなる実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、βγレセプター複合体へと結合し、ＩＬ−１５に仲介されるシグナル変換を活性化する。レセプターへ特異的に結合するリガンドは、例えば、免疫学的検定、ＢＩＡｃｏｒｅ、または当業者に知られた他の技術によって、同定され得る。

本明細書において使用される場合、用語「未変性のＩＬ−１５」および「未変性のインターロイキン−１５」は、タンパク質またはポリペプチドとの関連において、天然に存在する任意の哺乳類インターロイキン−１５のアミノ酸配列を指し、未熟型または前駆体型、並びに成熟型を含む。様々な種の未変性の哺乳類インターロイキン−１５のアミノ酸配列に対するＧｅｎｅＢａｎｋアクセッション番号の非限定的な例としては、ＮＰ＿０００５７６（ヒト、未熟型）、ＣＡＡ６２６１６（ヒト、未熟型）、ＮＰ＿００１００９２０７（ネコ、未熟型）、ＡＡＢ９４５３６（ラット、未熟型）、ＡＡＢ４１６９７（ラット、未熟型）、ＮＰ＿０３２３８３（ハツカネズミ、未熟型）、ＡＡＲ１９０８０（イヌ）、ＡＡＢ６０３９８（アカゲザル、未熟型）、ＡＡＩ００９６４（ヒト、未熟型）、ＡＡＨ２３６９８（ハツカネズミ、未熟型）、およびＡＡＨ１８１４９（ヒト）が挙げられる。長鎖シグナルペプチド（下線部）およびヒトの成熟型の未変性のＩＬ−１５（イタリック体）を含む、未変性のヒトＩＬ−１５の未熟型／前駆体型のアミノ酸配列が以下に提供される：

いくつかの実施形態において、未変性のＩＬ−１５は、天然に存在する哺乳類ＩＬ−１５の未熟型または前駆体型である。他の実施形態において、未変性のＩＬ−１５は、天然に存在する哺乳類ＩＬ−１５の成熟型である。特定の実施形態において、未変性のＩＬ−１５は、天然に存在するヒトＩＬ−１５の前駆体型である。別の実施形態において、未変性のＩＬ−１５は、天然に存在するヒトＩＬ−１５の成熟型である。一実施形態において、未変性のＩＬ−１５タンパク質／ポリペプチドは、単離または精製されている。

本明細書において使用される場合、用語「未変性のＩＬ−１５」および「未変性のインターロイキン−１５」は、核酸との関連において、哺乳類インターロイキン−１５をコードする、天然に存在する任意の核酸配列を指し、未熟型または前駆体型、並びに成熟型を含む。様々な種の未変性の哺乳類ＩＬ−１５の核酸配列に対するＧｅｎｅＢａｎｋアクセッション番号の非限定的な例としては、ＮＭ＿０００５８５（ヒト）、ＮＭ＿００８３５７（ハツカネズミ）、およびＲＮＵ６９２７２（ドブネズミ）が挙げられる。長鎖シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列（下線部）およびヒトの成熟型の未変性のＩＬ−１５をコードするヌクレオチド配列（イタリック体）を含む、未変性のヒトＩＬ−１５の未熟型／前駆体型をコードするヌクレオチド配列が以下に提供される：

特定の実施形態において、核酸は、単離または精製された核酸である。いくつかの実施形態において、核酸は、天然に存在する哺乳類ＩＬ−１５の未熟型または前駆体型をコードする。他の実施形態において、核酸は、天然に存在する哺乳類ＩＬ−１５の成熟型をコードする。特定の実施形態において、未変性のＩＬ−１５をコードする核酸は、天然に存在するヒトＩＬ−１５の前駆体型をコードする。別の実施形態において、未変性のＩＬ−１５をコードする核酸は、天然に存在するヒトＩＬ−１５の成熟型をコードする。

本明細書において使用される場合、用語「ＩＬ−１５派生体」および「インターロイキン−１５派生体」は、タンパク質またはポリペプチドとの関連において、以下を指す：（ａ）未変性の哺乳類ＩＬ−１５ポリペプチドと少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であるポリペプチド；（ｂ）未変性の哺乳類ＩＬ−１５ポリペプチドをコードする核酸配列と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一である核酸配列によってコードされるポリペプチド；（ｃ）未変性の哺乳類ＩＬ−１５ポリペプチドに対して、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個またはそれ以上のアミノ酸の変異（すなわち、付加、欠失および／または置換）を含むポリペプチド；（ｄ）未変性の哺乳類ＩＬ−１５ポリペプチドをコードする核酸配列に、高い、中程度の、または、典型的なストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件下にてハイブリダイズし得る核酸によってコードされるポリペプチド；（ｅ）少なくとも２０個の連続したアミノ酸、少なくとも３０個の連続したアミノ酸、少なくとも４０個の連続したアミノ酸、少なくとも５０個の連続したアミノ酸、少なくとも１００個の連続したアミノ酸、または少なくとも１５０個の連続したアミノ酸からなる未変性の哺乳類ＩＬ−１５ポリペプチドの断片をコードする核酸配列に、高い、中程度の、または、典型的なストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件下にてハイブリダイズし得る核酸配列によってコードされるポリペプチド；および／または（ｆ）未変性の哺乳類ＩＬ−１５ポリペプチドの断片。ＩＬ−１５派生体はまた、哺乳類ＩＬ−１５ポリペプチドの天然に存在する成熟型のアミノ酸配列および異種のシグナルペプチドアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。特定の実施形態において、ＩＬ−１５派生体は、未変性のヒトＩＬ−１５ポリペプチドの派生体である。別の実施形態において、ＩＬ−１５派生体は、天然に存在するヒトＩＬ−１５ポリペプチドの未熟型または前駆体型の派生体である。別の実施形態において、ＩＬ−１５派生体は、天然に存在するヒトＩＬ−１５ポリペプチドの成熟型の派生体である。別の実施形態において、ＩＬ−１５派生体は、Zhu et al., 2009, J. Immunol. 183: 3598または米国特許第８，１６３，８７９号に記載のＩＬ−１５Ｎ７２Ｄである。別の実施形態において、ＩＬ−１５派生体は、米国特許第８，１６３，８７９号に記載のＩＬ−１５変異体の１つである。一実施形態において、ＩＬ−１５派生体は、単離または精製されている。

好ましい実施形態において、ＩＬ−１５派生体は、当該分野においてよく知られたアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ、Ｂｉａｃｏｒｅ、共免疫沈降）によって測定された場合に、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドに結合する未変性の哺乳類ＩＬ−１５ポリペプチドの機能の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％を保持している。別の好ましい実施形態において、ＩＬ−１５派生体は、当該分野においてよく知られたアッセイ（例えば、電気泳動移動度シフトアッセイ、ＥＬＩＳＡおよび他の免疫学的検定）によって測定された場合に、ＩＬ−１５に仲介されるシグナル変換を誘導する未変性の哺乳類ＩＬ−１５ポリペプチドの機能の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％を保持している。特定の実施形態において、ＩＬ−１５派生体は、例えば当該分野においてよく知られたリガンド／レセプター結合アッセイによって評価された場合に、ＩＬ−１５Ｒａおよび／またはＩＬ−１５Ｒβγに結合する。

同一性パーセントは、当業者に知られた任意の方法を用いて決定され得る。特定の実施形態において、同一性パーセントは、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ（Version 10; Genetics Computer Group, Inc., University of Wisconsin Biotechnology Center, Madison, Wisconsin）の「Ｂｅｓｔ Ｆｉｔ」プログラムまたは「Ｇａｐ」プログラムを用いて決定される。ハイブリダイゼーション条件に関する情報（高い、中程度の、または、典型的なストリンジェンシー条件）は、例えば、米国特許出願公開ＵＳ２００５/００４８５４９（例えば段落７２〜７３）に記載されている。

本明細書において使用される場合、用語「ＩＬ−１５派生体」および「インターロイキン−１５派生体」は、核酸との関連において、以下を指す：（ａ）哺乳類ＩＬ−１５ポリペプチドをコードする、天然に存在する核酸配列と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一である核酸配列；（ｂ）未変性の哺乳類ＩＬ−１５ポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であるポリペプチドをコードする核酸配列；（ｃ）哺乳類ＩＬ−１５ポリペプチドをコードする、天然に存在する核酸配列に対して、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個またはそれ以上の核酸塩基の変異（すなわち、付加、欠失および／または置換）を含む核酸配列；（ｄ）哺乳類ＩＬ−１５ポリペプチドをコードする、天然に存在する核酸配列に、高い、中程度の、または、典型的なストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件下にてハイブリダイズする核酸配列；（ｅ）哺乳類ＩＬ−１５ポリペプチドをコードする、天然に存在する核酸配列の断片に、高い、中程度の、または、典型的なストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件下にてハイブリダイズする核酸配列；および／または（ｆ）哺乳類ＩＬ−１５ポリペプチドをコードする、天然に存在する核酸配列の断片をコードする核酸配列。特定の実施形態において、ＩＬ−１５派生体は、核酸との関連において、ヒトＩＬ−１５派生体をコードする、天然に存在する核酸配列の派生体である。別の実施形態において、ＩＬ−１５派生体は、核酸との関連において、ヒトＩＬ−１５ポリペプチドの未熟型または前駆体型をコードする、天然に存在する核酸配列の派生体である。別の実施形態において、ＩＬ−１５派生体は、核酸との関連において、ヒトＩＬ−１５ポリペプチドの成熟型をコードする、天然に存在する核酸配列の派生体である。別の実施形態において、ＩＬ−１５派生体は、核酸との関連において、例えばZhu et al., 2009, J. Immunol. 183: 3598または米国特許第８，１６３，８７９号に記載のＩＬ−１５Ｎ７２Ｄをコードする核酸配列である。別の実施形態において、ＩＬ−１５派生体は、核酸との関連において、米国特許第８，１６３，８７９号に記載のＩＬ−１５変異体の１つをコードする核酸配列である。

ＩＬ−１５派生体の核酸配列は、未変性の哺乳類ＩＬ−１５ポリペプチド（ＩＬ−１５ポリペプチドの成熟型および未熟型を含む）をコードするコドン最適化核酸配列を含む。他の実施形態において、ＩＬ−１５派生体の核酸配列は、哺乳類ＩＬ−１５ＲＮＡ転写産物の安定性を増加させるアミノ酸配列には影響せずに、潜在的なスプライス部位および不安定な要素（例えばＡ／ＴまたはＡ／Ｕに富んだ要素）を排除する変異を含んでいる哺乳類ＩＬ−１５ＲＮＡ転写産物をコードする核酸を含む。特定の実施形態において、ＩＬ−１５派生体の核酸配列は、配列番号９中のコドン最適化核酸配列を含む（このような核酸配列によってコードされるアミノ酸配列は、配列番号１０にて提供される）。

好ましい実施形態において、ＩＬ−１５派生体の核酸配列は、当該分野においてよく知られたアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ、Ｂｉａｃｏｒｅ、共免疫沈降）によって測定された場合に、ＩＬ−１５Ｒａに結合する未変性の哺乳類ＩＬ−１５ポリペプチドの機能の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％を保持しているタンパク質またはポリペプチドをコードする。別の好ましい実施形態において、ＩＬ−１５派生体の核酸配列は、当該分野においてよく知られたアッセイ（例えば、電気泳動移動度シフトアッセイ、ＥＬＩＳＡおよび他の免疫学的検定）によって測定された場合に、ＩＬ−１５に仲介されるシグナル変換を誘導する未変性の哺乳類ＩＬ−１５ポリペプチドの機能の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％を保持しているタンパク質またはポリペプチドをコードする。特定の実施形態において、ＩＬ−１５派生体の核酸配列は、例えば当該分野においてよく知られたリガンド／レセプターアッセイによって評価された場合に、ＩＬ−１５Ｒａおよび／またはＩＬ−１５Ｒβγに結合するタンパク質またはポリペプチドをコードする。

本明細書において使用される場合、用語「ＩＬ−１５」および「インターロイキン−１５」は、未変性のＩＬ−１５、ＩＬ−１５派生体、または、未変性のＩＬ−１５およびＩＬ−１５派生体を指す。

本明細書において使用される場合、用語「未変性のＩＬ−１５Ｒａ」および「未変性のインターロイキン−１５レセプターアルファ」は、タンパク質またはポリペプチドとの関連において、天然に存在する任意の哺乳類インターロイキン−１５レセプターアルファ（ＩＬ−１５Ｒａ）のアミノ酸配列を指し、未熟型または前駆体型、および、成熟型、並びに天然に存在するアイソフォームを含む。種々の未変性の哺乳類ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列に対するＧｅｎｅＢａｎｋアクセッション番号の非限定的な例としては、ＮＰ＿００２１８０（ヒト）、ＡＢＫ４１４３８（アカゲザル）、ＮＰ＿０３２３８４（ハツカネズミ）、Ｑ６０８１９（ハツカネズミ）、ＣＡＩ４１０８２（ヒト）が挙げられる。シグナルペプチド（下線部）およびヒトの成熟型の未変性のＩＬ−１５Ｒａ（イタリック体）を含む、未変性の全長ヒトＩＬ−１５Ｒａの未熟型のアミノ酸配列が以下に提供される：

シグナルペプチド（下線部）およびヒトの成熟型の未変性の可溶型のＩＬ−１５Ｒａ（イタリック体）を含む、未変性の可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａの未熟型のアミノ酸配列が以下に提供される：

ヒトの未変性の可溶型のＩＬ−１５Ｒａの未熟型および成熟型に関する更なる議論については、後述のセクション５．１および６（特にセクション６．４）を参照されたい。いくつかの実施形態において、未変性のＩＬ−１５Ｒａは、天然に存在する哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの未熟型である。他の実施形態において、未変性のＩＬ−１５Ｒａは、天然に存在する哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの成熟型である。特定の実施形態において、未変性のＩＬ−１５Ｒａは、哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの天然に存在する可溶型のである。他の実施形態において、未変性のＩＬ−１５Ｒａは、天然に存在する哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの全長型である。特定の実施形態において、未変性のＩＬ−１５Ｒａは、天然に存在するヒトＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの未熟型である。別の実施形態において、未変性のＩＬ−１５Ｒａは、天然に存在するヒトＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの成熟型である。特定の実施形態において、未変性のＩＬ−１５Ｒａは、ヒトＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの天然に存在する可溶型のである。他の実施形態において、未変性のＩＬ−１５Ｒａは、天然に存在するヒトＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの全長型である。一実施形態において、未変性のＩＬ−１５Ｒａタンパク質またはポリペプチドは、単離または精製されている。

本明細書において使用される場合、用語「未変性のＩＬ−１５Ｒａ」および「未変性のインターロイキン−１５レセプターアルファ」は、核酸との関連において、哺乳類インターロイキン−１５レセプターアルファをコードする、天然に存在する任意の核酸配列を指し、未熟型または前駆体型、並びに成熟型を含む。様々な種の未変性の哺乳類ＩＬ−１５Ｒａの核酸配列に対するＧｅｎｅＢａｎｋアクセッション番号の非限定的な例としては、ＮＭ＿００２１８９（ヒト）、ＥＦ０３３１１４（アカゲザル）、およびＮＭ＿００８３５８（ハツカネズミ）が挙げられる。シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列（下線部）およびヒトの成熟型の未変性のＩＬ−１５Ｒａをコードするヌクレオチド配列（イタリック体）を含む、未変性のヒトＩＬ−１５Ｒａの未熟型をコードするヌクレオチド配列が以下に提供される：

シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列（下線部）および成熟型のヒトの可溶型の未変性のＩＬ−１５Ｒａをコードするヌクレオチド配列（イタリック体）を含む、未変性の可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａの未熟型をコードするヌクレオチド配列が以下に提供される：

特定の実施形態において、核酸は、単離または精製された核酸である。いくつかの実施形態において、天然に存在する核酸は、天然に存在する哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの未熟型をコードする。他の実施形態において、天然に存在する核酸は、天然に存在する哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの成熟型をコードする。特定の実施形態において、天然に存在する核酸は、天然に存在する哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの可溶型のをコードする。他の実施形態において、天然に存在する核酸は、天然に存在する哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの全長型をコードする。特定の実施形態において、天然に存在する核酸は、天然に存在するヒトＩＬ−１５ポリペプチドの前駆体型をコードする。別の実施形態において、天然に存在する核酸は、天然に存在するヒトＩＬ−１５ポリペプチドの成熟型をコードする。特定の実施形態において、天然に存在する核酸は、天然に存在するヒトＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの可溶型をコードする。他の実施形態において、天然に存在する核酸は、天然に存在するヒトＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの全長型をコードする。

本明細書において使用される場合、用語「ＩＬ−１５Ｒａ派生体」および「インターロイキン−１５レセプターアルファ派生体」は、タンパク質またはポリペプチドとの関連において、以下を指す：（ａ）未変性の哺乳類ＩＬ−１５ポリペプチドと少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であるポリペプチド；（ｂ）未変性の哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドをコードする核酸配列と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一である核酸配列によってコードされるポリペプチド；（ｃ）未変性の哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドに対して、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個またはそれ以上のアミノ酸の変異（すなわち、付加、欠失および／または置換）を含むポリペプチド；（ｄ）未変性の哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドをコードする核酸配列に、高い、中程度の、または、典型的なストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件下にてハイブリダイズし得る核酸配列によってコードされるポリペプチド；（ｅ）少なくとも２０個の連続したアミノ酸、少なくとも３０個の連続したアミノ酸、少なくとも４０個の連続したアミノ酸、少なくとも５０個の連続したアミノ酸、少なくとも１００個の連続したアミノ酸、または少なくとも１５０個の連続したアミノ酸からなる未変性の哺乳類ＩＬ−１５ポリペプチドの断片をコードする核酸配列に、高い、中程度の、または、典型的なストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件下にてハイブリダイズし得る核酸配列によってコードされるポリペプチド；（ｆ）未変性の哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの断片；および／または（ｇ）本明細書に記載された特定のＩＬ−１５Ｒａ派生体。ＩＬ−１５Ｒａ派生体はまた、哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの天然に存在する成熟型のアミノ酸配列および異種のシグナルペプチドアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、未変性のヒトＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの派生体である。別の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、天然に存在するヒトＩＬ−１５ポリペプチドの未熟型の派生体である。別の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、天然に存在するヒトＩＬ−１５ポリペプチドの成熟型の派生体である。一実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、未変性の哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの可溶型である。換言すれば、特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、未変性の哺乳類ＩＬ−１５Ｒａの可溶型であり、当該可溶型は、天然に存在しない。未変性のヒトＩＬ−１５Ｒａの未熟型の切断された可溶型のアミノ酸配列の例は、以下のシグナルペプチド（下線部）および以下のヒトの未変性のＩＬ−１５Ｒａの切断型（イタリック体）を含む：

ＩＬ−１５Ｒａ派生体の他の例は、後述のセクション５．１に記載される未変性のヒトＩＬ−１５Ｒａの切断された可溶型を含む。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、精製または単離されている。

好ましい実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、当該分野においてよく知られたアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ、Ｂｉａｃｏｒｅ、共免疫沈降）によって測定された場合に、ＩＬ−１５ポリペプチドに結合する未変性の哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの機能の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％を保持している。別の好ましい実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、当該分野においてよく知られたアッセイ（例えば、電気泳動移動度シフトアッセイ、ＥＬＩＳＡおよび他の免疫学的検定）によって測定された場合に、ＩＬ−１５に仲介されるシグナル変換を誘導する未変性の哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの機能の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％を保持している。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、例えばＥＬＩＳＡ等の当該分野においてよく知られた方法によって評価された場合に、ＩＬ−１５に結合する。

本明細書において使用される場合、用語「ＩＬ−１５Ｒａ派生体」および「インターロイキン−１５レセプターアルファ派生体」は、核酸との関連において、以下を指す：（ａ）哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドをコードする、天然に存在する核酸配列と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一である核酸配列；（ｂ）未変性の哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であるポリペプチドをコードする核酸配列；（ｃ）哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドをコードする、天然に存在する核酸配列に対して、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個またはそれ以上の核酸の変異（すなわち、付加、欠失および／または置換）を含む核酸配列；（ｄ）哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドをコードする、天然に存在する核酸配列に、高い、中程度の、または、典型的なストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件下にてハイブリダイズする核酸配列；（ｅ）哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドをコードする、天然に存在する核酸配列の断片に、高い、中程度の、または、典型的なストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件下にてハイブリダイズする核酸配列；（ｆ）哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドをコードする、天然に存在する核酸配列の断片をコードする核酸配列；および／または（ｇ）本明細書に記載された特定のＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードする核酸配列。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、核酸との関連において、ヒトＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードする、天然に存在する核酸配列の派生体である。別の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、核酸との関連において、ヒトＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの未熟型をコードする、天然に存在する核酸配列の派生体である。別の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、核酸との関連において、ヒトＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの成熟型をコードする、天然に存在する核酸配列の派生体である。一実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、核酸との関連において、可溶型のである哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの派生体をコードする核酸配列を指す。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、核酸との関連において、未変性の哺乳類ＩＬ−１５Ｒａの可溶型をコードする核酸配列であり、当該可溶型は、天然に存在しない。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、核酸との関連において、ヒトＩＬ−１５Ｒａの派生体をコードする核酸配列を指し、当該ヒトＩＬ−１５Ｒａの派生体は、天然に存在しないＩＬ−１５Ｒａの可溶型のである。ＩＬ−１５Ｒａ派生体の核酸配列の例は、以下のシグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列（下線部）および以下の成熟型のヒトの未変性のＩＬ−１５Ｒａの切断型をコードするヌクレオチド配列（イタリック体）を含む未変性のヒトＩＬ−１５Ｒａタンパク質またはポリペプチドの切断された可溶性の未熟型をコードするヌクレオチド配列である：

特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体の核酸配列は、単離または精製されている。

ＩＬ−１５Ｒａ派生体の核酸配列は、未変性のＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの成熟型および未熟型を含む）をコードするコドン最適化核酸配列を含む。他の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体の核酸配列は、ＩＬ−１５ＲａＲＮＡ転写産物の安定性を増加させるアミノ酸配列には影響せずに、潜在的なスプライス部位および不安定な要素（例えばＡ／ＴまたはＡ／Ｕに富んだ要素）を排除する変異を含んでいるＩＬ−１５ＲａＲＮＡ転写産物をコードする核酸を含む。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体の核酸配列は、配列番号１１、１３、１５または１７中のコドン最適化核酸配列である（このような核酸配列によってコードされるアミノ酸配列は、それぞれ配列番号１２、１４、１６および１９にて提供される）。

好ましい実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体の核酸配列は、当該分野においてよく知られたアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ、Ｂｉａｃｏｒｅ、共免疫沈降）によって測定された場合に、ＩＬ−１５に結合する未変性の哺乳類ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの機能の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％を保持しているタンパク質またはポリペプチドをコードする。別の好ましい実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体の核酸配列は、当該分野においてよく知られたアッセイ（例えば、電気泳動移動度シフトアッセイ、ＥＬＩＳＡおよび他の免疫学的検定）によって測定された場合に、ＩＬ−１５に仲介されるシグナル変換を誘導する未変性の哺乳類ＩＬ−１５Ｒａの機能の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％を保持しているタンパク質またはポリペプチドをコードする。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体の核酸配列は、例えばＥＬＩＳＡ等の当該分野においてよく知られたリガンド／レセプターアッセイによって評価された場合に、ＩＬ−１５に結合するタンパク質またはポリペプチドをコードする。

本明細書において使用される場合、用語「ＩＬ−１５Ｒａ」および「インターロイキン−１５レセプターアルファ」は、未変性のＩＬ−１５Ｒａ、ＩＬ−１５Ｒａ派生体、または、未変性のＩＬ−１５ＲａおよびＩＬ−１５Ｒａ派生体を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体」は、互いに共有結合または非共有結合をしているＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒａを含む複合体を指す。好ましい実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａは、ＩＬ−１５に対して比較的高い親和性を有し、例えば、当該分野において知られた技術（例えば、ＫｉｎＥｘアッセイ、プラズマ表面共鳴（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅアッセイ））によって測定された場合に１０〜５０ｐＭのＫｄを示す。別の好ましい実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、当該分野においてよく知られたアッセイ（例えば、電気泳動移動度シフトアッセイ、ＥＬＩＳＡおよび他の免疫学的検定）によって測定された場合に、ＩＬ−１５に仲介されるシグナル変換を誘導する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、βγ鎖に特異的に結合する能力を保持している。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、細胞から単離されている。

本明細書において使用される場合、用語「対象」および「患者」は交換可能に使用され、例えば非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット等）および霊長類（例えば、サルおよびヒト）等の哺乳類を指し、最も好ましくはヒトである。

本明細書において使用される場合、用語「精製された」および「単離された」は、化学的に合成された化合物または薬剤（例えば、タンパク性の薬剤）との関連において、化学的に合成された場合に、化学的な前駆体または他の化学物質が実質的に取り除かれている化合物または薬剤を指す。特定の実施形態において、化合物または薬剤では、他の異なる化合物または薬剤が（乾燥重量において）６０％、６５％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％取り除かれている。

本明細書において使用される場合、用語「精製された」および「単離された」は、天然の供給源（例えば細胞）から得られる化合物または薬剤（ポリペプチド等のタンパク性の薬剤を含む）と関連した使用において、天然の供給源に由来する汚染物質（例えば、環境に由来する土壌粒子、鉱物、化学物質）および／または天然の供給源に由来する細胞物質（例えば、これらに限定されないが、細胞内に存在する細胞片、細胞壁物質、細胞膜、細胞小器官、核酸の大部分、糖質、タンパク質および／または脂質）が実質的に取り除かれている化合物または薬剤を指す。「天然の供給源の物質が実質的に取り除かれている」という語句は、単離される元の物質（例えば、細胞における細胞成分）から分離された化合物または薬剤の調製物を指す。従って、単離された化合物または薬剤は、細胞物質および／または汚染物質を（乾燥重量において）約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約２％未満、または約１％未満含んでいる化合物または薬剤の調製物を含む。

「単離された」核酸配列またはヌクレオチド配列は、核酸配列またはヌクレオチド配列の天然の供給源中に存在する他の核酸分子から分離されたものである。さらに、「単離された」核酸配列またはヌクレオチド配列（例えばｃＤＮＡ分子）は、組換え技術によって作製された場合に他の細胞物質または培地が実質的に取り除かれているか、あるいは、化学的に合成された場合に化学的な前駆体が実質的に取り除かれていてもよい。特定の実施形態において、「単離された」核酸配列またはヌクレオチド配列は、組換え技術によって異種の細胞内に発現された核酸配列またはヌクレオチド配列である。

いくつかの実施形態において、用語「核酸」、「ヌクレオチド」および「ポリヌクレオチド」は、デオキシリボヌクレオチド、デオキシリボ核酸、リボヌクレオチドおよびリボ核酸、並びにそれらの重合体を指し、一本鎖型または二本鎖型を含む。特定の実施形態において、当該用語は、天然のヌクレオチドの既知の類似物（例えば、参照される核酸と同様の結合特性を有する、ペプチド核酸（ＰＮＡ））を含む。いくつかの実施形態において、当該用語は、デオキシリボ核酸（例えば、ｃＤＮＡまたはＤＮＡ）を指す。他の実施形態において、当該用語は、リボ核酸（例えば、ｍＲＮＡまたはＲＮＡ）を指す。

本明細書において使用される場合、用語「治療（複数または単数）」は、疾病（例えば、癌、感染症、リンパ球減少症、免疫不全）またはそれに関連した症状の予防、処置、管理、または改善において使用され得るプロトコル、方法、組成物、処方、および／または薬剤を指していてもよい。特定の実施形態において、用語「治療（複数または単数）」は、生物療法、支持療法、および／または当業者に知られた疾病またはそれに関連した症状の処置、管理、予防または改善において有用な他の治療を指す。一実施形態において、治療は、治療剤を含む。別の実施形態において、治療は、治療剤を含まない。

本明細書において使用される場合、用語「タンパク質」および「ポリペプチド」は、ペプチド結合によって結合したアミノ酸の鎖を指すために交換可能に使用される。いくつかの実施形態において、用語「タンパク質」および「ポリペプチド」は、ペプチド結合によって結合したアミノ酸を含む高分子を指す。

本明細書において使用される場合、用語「断片」は、ヌクレオチド配列との関連において、興味のある遺伝子（例えば、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５Ｒａ）のヌクレオチド配列の、少なくとも５個の連続した核酸塩基、少なくとも１０個の連続した核酸塩基、少なくとも１５個の連続した核酸塩基、少なくとも２０個の連続した核酸塩基、少なくとも２５個の連続した核酸塩基、少なくとも４０個の連続した核酸塩基、少なくとも５０個の連続した核酸塩基、少なくとも６０個の連続した核酸塩基、少なくとも７０個の連続した核酸塩基、少なくとも８０個の連続した核酸塩基、少なくとも９０個の連続した核酸塩基、少なくとも１００個の連続した核酸塩基、少なくとも１２５個の連続した核酸塩基、少なくとも１５０個の連続した核酸塩基、少なくとも１７５個の連続した核酸塩基、少なくとも２００個の連続した核酸塩基、少なくとも２５０個の連続した核酸塩基からなる核酸配列を含むヌクレオチド配列を指す。核酸は、ＲＮＡ、ＤＮＡ、またはそれらの化学的に修飾された変異体であり得る。特定の実施形態において、断片は、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５Ｒａの断片である。

本明細書において使用される場合、用語「断片」は、タンパク性の薬剤（タンパク質またはポリペプチド）との関連において、タンパク性の薬剤（例えば、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒａポリペプチド）の、８個以上の連続したアミノ酸、１０個以上の連続したアミノ酸、１５個以上の連続したアミノ酸、２０個以上の連続したアミノ酸、２５個以上の連続したアミノ酸、５０個以上の連続したアミノ酸、７５個以上の連続したアミノ酸、１００個以上の連続したアミノ酸、１５０個以上の連続したアミノ酸、２００個以上の連続したアミノ酸、１０〜１５０個の連続したアミノ酸、１０〜２００個の連続したアミノ酸、１０〜２５０個の連続したアミノ酸、１０〜３００個の連続したアミノ酸、５０〜１００個の連続したアミノ酸、５０〜１５０個の連続したアミノ酸、５０〜２００個の連続したアミノ酸、５０〜２５０個の連続したアミノ酸、または５０〜３００個の連続したアミノ酸から構成される断片を指す。

本明細書において使用される場合、用語「組み合わせて」は、２つ以上の治療の使用（例えば、２つ以上の予防剤および／または治療剤）を指す。用語「組み合わせて」の使用は、疾病または疾患を有する対象へ治療が施される順番を制限するものではない。第１の治療（例えば、予防剤および／または治療剤）は、第２の治療（例えば、予防剤および／または治療剤）を施す前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、または１２週間前）、第２の治療を施すと同時、または第２の治療を施した後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間前後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、または１２週間後）に、疾病もしくは疾患、またはそれらの症状を有する対象へ施され得る。

本明細書において使用される場合、用語「宿主細胞」は、任意のタイプの細胞（例えば、初代細胞または細胞株に由来する細胞）を指す。特定の実施形態において、用語「宿主細胞」は、核酸分子を用いてトランスフェクションされた細胞、並びに、当該細胞の子孫または潜在的な子孫を指す。当該細胞の子孫は、継代、または宿主細胞への核酸分子の組込みにおいて生じ得る、変異または環境的な影響のため、核酸分子を用いてトランスフェクションされた親細胞と同一でなくてもよい。

本明細書において使用される場合、用語「改変された細胞」は、組換え技術によって、本明細書に記載されたＩＬ−１５Ｒａポリペプチドを発現する宿主細胞（例えば、前述のセクション３．１、後述のセクション５．１および／またはセクション５．２）、または、組換え技術によって、ＩＬ−１５ポリペプチドおよび本明細書に記載されたＩＬ−１５Ｒａポリペプチドを発現する宿主細胞（例えば、前述のセクション３．１、後述のセクション５．１および／またはセクション５．２）を指す。改変された細胞は、後述のセクション５．３．２に記載されるように作製されてもよい。また、改変された細胞は、後述のセクション５．３．２、５．６〜５．９、および５．１１に記載されるように使用されてもよい。

本明細書において使用される場合、用語「未熟なヒトの幼児」は、３７週未満の在胎期間にて生まれたヒトの幼児を指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒトの幼児」は、新生児〜１歳のヒトを指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒトの子供」は、１〜１８歳のヒトを指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヒトの成人」は、１８歳以上のヒトを指す。

本明細書において使用される場合、用語「高齢のヒト」は、６５歳以上のヒトを指す。

本明細書において使用される場合、用語「処置する(treat)」、「処置すること(treating)」および「処置(treatment)」は、対象への治療の適用との関連において、対象が治療から受ける有益な効果を指す。このような利益の非限定的な例としては、１つ以上の治療を施した結果もたらされる、疾病もしくは疾患の進行、拡大および／もしくは期間の減少もしくは抑制、疾病もしくは疾患の重症度の減少もしくは改善、疾病もしくは疾患の１つ以上の症状の改善、並びに／または、疾病もしくは疾患の１つ以上の症状の期間の減少、が挙げられる。

本明細書において使用される場合、用語「予防する(prevent)」、「予防すること(preventing)」および「予防(prevention)」は、対象への治療の適用との関連において、対象における疾病または疾患の発症または再発の抑制を指す。

本明細書において使用される場合、用語「管理する(manage)」、「管理すること(managing)」および「管理(management)」は、対象への治療の適用との関連において、対象が治療から受ける有益な効果を指し、疾病および疾患の治癒には至らない。特定の実施形態において、対象は、疾病または疾患を「管理」し、疾病または疾患と関連した症状の進行または悪化を予防するために、１つ以上の治療を施される。

本明細書において使用される場合、用語「免疫特異的に結合する」および「特異的に結合する」は、抗体との関連において、抗原（例えば、エピトープまたは免疫複合体）に特異的に結合し、かつ、別の分子には特異的に結合しない分子を指す。抗原に特異的に結合する分子は、免疫学的検定、ＢＩＡｃｏｒｅ、または当該分野において知られた他のアッセイによって決定される低い親和性にて他の抗原に結合し得る。特定の実施形態において、抗原に結合する分子は、他の抗原と交差反応しない。

ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量が本明細書において参照される場合、当該用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に準ずる。一本鎖ＩＬ−１５当量は、（ｉ）アミノ酸分析によるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の質量、および、（ｉｉ）ＲＰ−ＨＰＬＣまたはアミノ酸分析によって実験的に決定された、特定の調製物中のＩＬ−１５Ｒａ（例えば、可溶型のＩＬ−１５Ｒａ）に対するＩＬ−１５の比、から算出される。

〔４．図面の簡単な説明〕
図１Ａ−Ｂ：未変性のヒトＩＬ−１５の核酸配列およびアミノ酸配列。核酸配列（図１Ａ）（配列番号２）およびアミノ酸配列（図１Ｂ）（配列番号１）が示されている。長鎖シグナルペプチド（下線部）および成熟型（イタリック体）のアミノ酸配列および核酸配列が示されている。

図２Ａ−Ｂ：全長の未変性のヒトＩＬ−１５Ｒａの核酸配列およびアミノ酸配列。核酸配列（図２Ａ）（配列番号５）およびアミノ酸配列（図２Ｂ）（配列番号３）が示されている。シグナルペプチド（下線部）および成熟型（イタリック体）のアミノ酸配列および核酸配列が示されている。

図３Ａ−Ｂ：ヒトＩＬ−１５の可溶型の核酸配列およびアミノ酸配列。核酸配列（図３Ａ）（配列番号６）およびアミノ酸配列（図３Ｂ）（配列番号４）が示されている。シグナルペプチド（下線部）および成熟型（イタリック体）のアミノ酸配列および核酸配列が示されている。

図４Ａ−Ｄ。静脈注射および皮下注射の後の、経時的な血漿濃度の減少、および、血漿ＩＬ−１５濃度に対するＡＵＣ。（Ａ）静脈注射後の、経時的なＩＬ−１５の血漿濃度の減少。３匹のマカクザルに、Ｅ．ｃｏｌｉ由来の単量体性のＩＬ−１５（三角形を伴う線）またはヘテロ二量体性のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ（四角形を伴う線）を、示された用量にて、静脈注射した。示された時点にて血液を採取し、ＥＬＩＳＡによって血漿ＩＬ−１５濃度を決定した。（Ｂ）皮下注射後の、経時的なＩＬ−１５の血漿濃度の減少。２匹のマカクザルに、ヘテロ二量体性のＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａを、５μｇ／Ｋｇの用量にて皮下注射した。示された時点にて血液を採取し、ＥＬＩＳＡによって血漿ＩＬ−１５濃度を決定した。（Ｃ）静脈注射および皮下注射の場合の、血漿ＩＬ−１５濃度に対するＡＵＣ。示されたＩＬ−１５の製剤を５μｇ／Ｋｇの用量にて注射された４匹のマカクザルについてＡＵＣを決定した。最初の３つのバーは、皮下注射または静脈注射のいずれかにてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａヘテロ二量体を投与されたマカクザルを示す。最後のバーは、静脈注射にて単量体性のＩＬ−１５を投与されたマカクザルを示す。注射後の７２時間の間に血液を採取し、ＥＬＩＳＡによって血漿ＩＬ−１５濃度を決定した。ＡＵＣは、Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅを用いて算出された。（Ｄ）マカクザルにおける静脈注射および皮下注射による送達の対比（５μｇ／Ｋｇ）。同じ量のＩＬ−１５ヘテロ二量体を静脈注射によって投与した場合と比較した、ＩＬ−１５ヘテロ二量体を皮下注射によって投与した場合の薬物動態。Ｅ．ｃｏｌｉから産生されたＩＬ−１５を同じ濃度にて投与した場合もまた示されている（三角形を伴う線）。

図５。マカクザルにおいてＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５ＲａまたはＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａＦｃを皮下注射にて５回投与する処置の２周期分を示した研究計画。

図６。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを反復静注した後の血漿ＩＬ−１５濃度。２匹のマカクザル（Ｐ５７１およびＭ５７５）に、２μｇ／Ｋｇの用量にて、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの静脈注射を１２日間毎日行った。最初の投与および２回目の投与の後の異なる時点にて血液を採取し、ＥＬＩＳＡによって血漿ＩＬ−１５濃度を決定した。

図７。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ型を皮下注射した後の血漿ＩＬ−１５濃度。５μｇ／Ｋｇを皮下注射にて投与した場合の、マカクザルにおけるヘテロ二量体性のＩＬ−１５型の薬物動態。

図８。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを反復皮下注射した後の血漿ＩＬ−１５濃度。２匹のマカクザル（Ｐ５７２およびＭ６９５）に、５μｇ／Ｋｇの用量にて、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの皮下注射５回を３日毎に行った。２か月の休息期間の後、１回目と同じ２回目の周期の処置を行った。矢印は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの注射の時間を示している。各注射後の異なる時点にて血液を採取した。ＥＬＩＳＡによって血漿ＩＬ−１５濃度を決定し、１回目の処置周期の開始後の時間の関数としてプロットした。

図９。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａＦｃを反復皮下注射した場合の血漿ＩＬ−１５濃度。２匹のマカクザルにおいて、皮下注射後、ＥＬＩＳＡによって測定されたＩＬ−１５の血漿濃度。２匹のマカクザル（Ｐ５７０およびＰ５７４）に、５μｇ／Ｋｇ体重のＩＬ−１５ヘテロ二量体を３日毎に投与した（５回の皮下注射）。２週間の処置周期２回を完了させた。矢印は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａＦｃの注射の時間を示している。

図１０。５μｇ／ＫｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを反復皮下注射した後の、ＮＫ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびガンマデルタＴ細胞におけるＫｉ−６７の発現。マカクザルＭ６９５およびＰ５７２に由来するＰＢＭＣを、１回目の処置周期の開始後の示された時点にて得て、ＮＫ細胞（ＣＤ３−ＣＤ１６＋）サブセット、ＣＤ４＋Ｔ細胞（ＣＤ３＋ＣＤ４＋）サブセット、ＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＤ３＋ＣＤ８＋）サブセットおよびガンマデルタＴ細胞（ＣＤ３＋ガンマデルタ＋）サブセット内における増殖性マーカーＫｉ−６７の細胞内発現について調べた。示された時点における各サブセット中のＫｉ−６７＋細胞のパーセンテージ（％）が示されている。

図１１。ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５ＲａおよびＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａＦｃは、ＮＫ細胞およびＴ細胞の同様の増殖を誘導する。２週間の周期１回に、ＩＬ−１５の皮下注射を（図１で示されているように３日毎に）行った後の、リンパ球サブセットの増殖の増加。２匹の動物に、未変性の精製されたＩＬ−１５ヘテロ二量体を注射し、２匹の動物に、ＩＬ−１５Ｒａを介した二量体のＩｇＧ１Ｆｃ融合を行った（マカクザルＭ６９５、Ｐ５７２、Ｐ５７４およびＰ５７０が用いられた）。示されているように、０日目、２日目、７日目および１４日目にマルチパラメータフローサイトメトリーによってリンパ球サブセットを分析した。示された時点における各サブセット中のＫｉ−６７＋細胞のパーセンテージ（％）が示されている。

図１２。ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａを用いた反復処置周期は、ＮＫ細胞において同様のピークの拡大をもたらす。皮下注射の２周期後におけるＩＬ−１５二量体の生物活性。両方の周期において、循環するＮＫ細胞のレベルは、７日目および１３日目または１４日目において増加した。ＮＫ細胞の循環は、２回目のＩＬ−１５投与計画（２日目）の初期に誘導された。示された時点における各サブセット中のＫｉ−６７＋細胞のパーセンテージ（％）が示されている。

図１３。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａＦｃの１回目および２回目の周期の後のＮＫ細胞の増殖は、血漿ＩＬ−１５濃度を反映している。示された時点における各サブセット中のＫｉ−６７＋細胞のパーセンテージ（％）が示されている。

図１４Ａ−Ｃ。５μｇ／ＫｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを反復皮下注射した後の、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋の、Ｔナイーブ（Ｔ_Ｎ）細胞、Ｔ中央記憶（Ｔ_ＣＭ）細胞、およびＴエフェクター記憶（Ｔ_ＥＭ）細胞におけるＫｉ−６７の発現。マカクザルＭ６９５（四角形）およびＰ５７２（三角形）に由来するＰＢＭＣを、１回目の処置周期の開始後の示された時点にて得て、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋の、Ｔ_Ｎ（ＣＤ９５−ＣＤ２８＋）、Ｔ_ＣＭ（ＣＤ９５＋ＣＤ２８＋）およびＴ_ＥＭ（ＣＤ９５＋ＣＤ２８−）における増殖性マーカーＫｉ−６７の細胞内発現について調べた。（Ａ）３日毎に、５μｇ／ＫｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａヘテロ二量体を５回皮下注射したマカクザルＭ６９５におけるＣＤ８＋Ｔ細胞から得られた代表的なデータ。左のパネルは、ＣＤ８＋の、ＴＮサブセット、ＴＣＭサブセットおよびＴＥＭサブセットの処置前の分布を示している。右のパネルは、最初のＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの注射後の７日目における同じ分布を示している。中央のパネルは、囲まれた各集団におけるＫｉ−６７＋細胞の処置前かつ７日目の頻度を示している。（Ｂ）示された時点における各サブセット中のＫｉ−６７＋細胞のパーセンテージ（％）が示されている。（Ｃ）ＩＬ−１５ヘテロ二量体は、中央記憶ＣＤ８Ｔ細胞およびエフェクター記憶ＣＤ８Ｔ細胞の両方を標的とし、主にエフェクター記憶ＣＤ４Ｔ細胞を標的とする。マカクザルＭ６９５、Ｐ５７２、Ｐ５７０およびＰ５７４から得られたデータが提示されている。示された時点における各サブセット中のＫｉ−６７＋細胞のパーセンテージ（％）が示されている。

図１５Ａ−Ｂ。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを反復皮下注射した後の、抗ヒトＩＬ−１５Ｒａ抗体の発達（ＡおよびＢ参照）。示された量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを１２％ポリアクリルアミドゲルへとロードし、変性したタンパク質をニトロセルロース膜へと転写した。処置前のサンプルおよび２回目のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ処置周期後の２２日目に対応するサンプルを用いて、示された希釈率にて、当該膜を、サル血漿によってプローブした。

図１６。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを反復皮下注射した後の、血漿ＩＬ−１５濃度。８匹のマカクザルに、０日目、２日目、４日目、７日目、９日目および１２日目において、５μｇ／ＫｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの皮下注射を６回行った。１か月の休息期間の後、１回目と同じ２回目の周期の処置を行った。各注射後の異なる時点にて血液を採取した。ＥＬＩＳＡによって血漿ＩＬ−１５濃度を決定し、処置の開始後の時間の関数としてプロットした。ダイヤモンド形の線は中央値を表している。

図１７。血漿ＩＬ−１５ヘテロ二量体のピーク濃度およびトラフ濃度。５μｇ／ｋｇ体重のＩＬ−１５ヘテロ二量体を用いて接種した８匹のマカクザルの血漿濃度。ピーク濃度は注射から６時間後であった。０は、最初の注射より前の濃度を示している。接種から２日後のトラフ濃度は、経時的に減少した。

図１８。５μｇ／ｋｇ体重のＩＬ−１５ヘテロ二量体を、２日毎に注射された８匹のマカクザルにおける平均動脈圧。丸を伴う線＝ＩＬ−１５ヘテロ二量体。四角形を伴う線＝コントロール。

図１９。ＩＬ−１５ヘテロ二量体を注射した後のマカクザルの体温（５μｇの皮下注射）。５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５ヘテロ二量体を、２日毎に皮下注射された８匹のマカクザルの体温。８匹のマカクザルのグループを、生理食塩水を注射した８匹のコントロールと比較した。注射時（０）および６時間後（６）におけるＩＬ−１５（＋）およびコントロール（−）の全ての測定は、グループ化された。下にはＩＬ−１５グループおよびコントロールグループについて、連続的な注射が示されている。一貫した差分は検出されなかった。

図２０。成熟したＩＬ−１５Ｒαの略図。成熟したＩＬ−１５Ｒαの異なるドメインが示されている（シグナルペプチドは含まれていない）。スシドメインは２つのジスルフィド結合を形成しており、いくつかのＮ−グリコシル化部位およびＯ−グリコシル化部位によって特徴付けられる（図２６および２９に報告されているような、Ｓｅｒ８、１８、２０、２３および３１におけるＨｅｘＮＡｃ）。Ｐｒｏ／Ｔｈｒに富んだドメインは、Ｔｈｒ１５６またはＳｅｒ１５８におけるＯ−グリコシル化を含む（図２８に報告されているように）。切断されたｓＩＬ−１５Ｒαは、１７５ａａを含む。クローン１９．７および１．５の両方に由来する自然に切断されたｓＩＬ−１５Ｒαは、１７０ａａを含む；矢印は、細胞膜上にＩＬ−１５Ｒαが発現した場合の切断部位を示している。

図２１。クローン１９．７からのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロ二量体の安定的な産生。Ａ．クローン１９．７からの毎日の収集を、ＥＬＩＳＡによって、ＩＬ−１５の量について評価した。ＥＬＩＳＡの結果は、培養物における１５０日間にわたるＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαの安定的な産生を示している。Ｂ．クローン１９．７の上清の経時的なＲＰ−ＨＰＬＣ分析。矢印は、ｓＩＬ−１５ＲαおよびＩＬ−１５に対応するピークを示している。

図２２。ヒトＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの産生および精製。Ａ．ＨＥＫ２９３由来ヒト細胞株１９．７から得られたＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロ二量体の、ＨＰＬＣによる精製。Ｂ．タンパク質をカラムから溶出させ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析した。Ｃ．最終的な精製の後（図２３Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを参照）、ＩＬ−１５、ｓＩＬ−１５Ｒα、および、再構成されたＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロ二量体（１：１のモル比）を、ネイティブＰＡＧＥによって視覚化した。

図２３。クローン１９．７から得られたｓＩＬ−１５ＲαおよびＩＬ−１５の追加の精製。ｓＩＬ−１５ＲαＦｘ１−３（図２２）およびＩＬ−１５Ｆｘ４−１３（図２２）のＨＰＬＣによる精製を、１６×１００ｍｍ ＰＯＲＯＳ Ｒ２／１０カラム上で行い（それぞれＡおよびＣ）、溶出したタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析した（それぞれＢおよびＤ）。

図２４。自然に切断され、精製されたｓＩＬ−１５ＲαをＬｙｓＣによって消化した後の、非還元条件におけるＨＰＬＣによるペプチドの分離。細胞クローン１９．７に由来するｓＩＬ−１５ＲαをＬｙｓ−Ｃプロテアーゼによって消化し、ペプチドをＨＰＬＣによって分離した。分画を、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社の４７７ Ａプロテインシーケンサーによって分析した。挿入によって示される同定された配列はまた、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳによって確認した。

図２５。ｓＩＬ−１５ＲαのＣ末端ペプチドを含むＨＰＬＣ分画のＭＳ分析。当該分画のタンパク質配列分析によって決定された配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧを有するペプチドに対して予測される値（理論的な［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０３８．９６２）に近いｍ／ｚ（２０２０．９２７）またはそれよりも大きいｍ／ｚ（２０５６．９３４、２３０８．０８２、２３６５．１０８、２４５５．１３８、２７７０．２２４）を有するいくつかのペプチドの存在が、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳによって明らかになった。

図２６。Ｃ末端ペプチドを含む分画において検出されたペプチドのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ／ＭＳ分析。ｍ／ｚが２０２０．９２７（Ａ）、２０５６．９３４（Ｂ）、２３６５．１０８（Ｃ）、２７７０．２２４（Ｄ）（示されていないが、同様に、２３０８．０８２および２４５５．１３８）であるフラグメントスペクトルは、異なる翻訳後修飾（おそらく、Ｔｈｒ５（１５６）およびＳｅｒ７（１５８）におけるＯ−グリコシル化）を有する同じペプチドに対応していることが示唆される共通のｂイオンフラグメントおよびｙイオンフラグメントを含んでいる。これら全てのペプチドは修飾されているため、実験によるｍ／ｚの代わりに、予測される未修飾のペプチドＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（２０３８．９６２）の理論的質量を「親」イオンとして用いて、タンパク質データベースのＭａｓｃｏｔ ＭＳ／ＭＳ Ｉｏｎ Ｓｅａｒｃｈ（Ｓｗｉｓｓｐｒｏｔ）を行った。酵素特異性を「セミトリプシン」として設定した。パネルＤは、Ｎ−アセチルヘキソサミン（ＮＡｃ）およびヘキソース（Ｈｅｘ）の質量と等しい質量差を有するイオンフラグメントを示している。これらのイオンフラグメントの存在は、ペプチドが実際にはＯ−グリコシル化されていることを示唆している。

図２７。ＨＰＬＣによって精製された、自然に切断されたｓＩＬ−１５Ｒαの分子量の決定。マトリクスとしてシナピン酸を用いたＣｏｖａｌＸ ＨＭ−１高質量検出器を備えたＶｏｙａｇｅｒ Ｄｅ−Ｐｒｏ上の、精製されたｓＩＬ−１５ＲαのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳスペクトル。

図２８。ｓＩＬ−１５Ｒａの会合は、マウスにおいて、ヒトＩＬ−１５のｉｎ ｖｉｖｏにおける半減期を増加させる。１グループあたり５匹のマウスに、等モル量のＥ．ｃｏｌｉ一本鎖ＩＬ−１５、ヒトＨＥＫ２９３細胞に由来する一本鎖ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロ二量体を注射した（３μｇのＩＬ−１５当量／マウス、腹腔内）。経時的にマウスから採血し（処置から０．５、２、６および２４時間後）、ＥＬＩＳＡによって血漿ＩＬ−１５濃度を評価し、平均±ＳＤとして報告した。

図２９。自然に切断されたｓＩＬ−１５ＲａのＮ末端ペプチド（ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ）におけるＨｅｘＮＡｃ修飾の同定。分画３９に由来するｍ／ｚが２１２６．１５０のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ／ＭＳスペクトル。Ａ．１９２２．９５０として設定された親イオンを用いたＭａｓｃｏｔ ＭＳ／ＭＳイオンサーチによって、ペプチドＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫに対応するＮ末端およびＣ末端の断片が同定された。

図３０。ＨｅｘＮＡｃによって修飾され、自然に切断されたｓＩＬ−１５ＲαのＮ末端部分におけるＳｅｒ残基の同定。ＨＰＬＣによって精製された、自然に切断されたｓＩＬ−１５ＲαのＩＳＤ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳスペクトルの分析。Ａ．修飾なし；Ｂ．Ｓｅｒ８におけるＨｅｘＮＡｃ修飾；Ｃ．Ｓｅｒ１８におけるＨｅｘＮＡｃ修飾；Ｄ．Ｓｅｒ２０におけるＨｅｘＮＡｃ修飾；Ｅ．Ｓｅｒ２３におけるＨｅｘＮＡｃ修飾；Ｆ．Ｓｅｒ３１におけるＨｅｘＮＡｃ修飾。

図３１。ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａヘテロ二量体は、ｉｎ ｖｉｖｏで生物活性を有する。Ａ．ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロ二量体は、一本鎖ＩＬ−１５に比べて、より有効である：ｉｎ ｖｉｖｏにおけるリンパ球の増殖。ＣＦＳＥによって標識された脾細胞（２０×１０^６）を移した１２時間後、以下を用いた腹腔内注射によってマウスを処置した：ＰＢＳ（３匹のマウス）；３μｇのＩＬ−１５（３匹のマウス）；または等モル量のＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα（３匹のマウス、一本鎖ＩＬ−１５中の３μｇ）。ＣＦＳＥ蛍光についてのフローサイトメトリーによって、４日目に、ＣＤ８＋Ｔ細胞（上のパネル）およびＮＫ細胞（下のパネル）を分析した。１グループあたり１匹の代表的なマウスを示している。Ｂ．ＩＬ−１５Ｒαは、ＩＬ−１５ヘテロ二量体の優れた活性に寄与している。ＰＢＳ（３匹のマウス）、Ｅ．ｃｏｌｉ由来の３μｇの一本鎖ＩＬ−１５（５匹のマウス）、ヒトＨＥＫ２９３細胞に由来する３μｇの一本鎖ＩＬ−１５（５匹のマウス）、または等モル量のＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα（５匹のマウス、一本鎖ＩＬ−１５中の３μｇ）、を用いた腹腔内注射によってマウスを処置した。増殖性マーカーＫｉ−６７を発現するＣＤ８＋Ｔ細胞（左のパネル）およびＮＫ細胞（右のパネル）の頻度が示されている。個々の動物および平均が各グループについて示されている。＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１；ｎｓ、有意差なし。Ｃ．クローン１．５に由来する精製されたＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロ二量体の異なるロットが、脾臓のＣＤ８＋Ｔ細胞における増殖について同様のレベルを誘導した。ＰＢＳ、３μｇのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα（クローン１．５、ロットＡ）、または３μｇのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα（クローン１．５、ロットＢ）、を用いた腹腔内注射によってマウスを処置した。単離された脾細胞について、増殖性マーカーＫｉ６７の存在をフローサイトメトリーによって３日目に評価した。ＣＤ８＋Ｔ細胞集団中のＫｉ６７＋細胞のパーセンテージが示されている。１グループあたり１匹の代表的なマウスが示されている。

図３２。５μｇ／ｋｇ体重のＩＬ−１５ヘテロ二量体を反復皮下注射した前および後の８匹のマカクザルと、生理食塩水を反復皮下注射した前および後のコントロールとしての８匹のマカクザルとの、体温および平均動脈圧の対比。１６匹のマカクザルに対して、０日目、２日目、４日目、７日目、９日目および１１日目に、５μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａまたは生理食塩水を６回皮下注射した。休息期間の後、１回目と同じ２回目の周期の処置を行った。繰り返す前および後の血圧および体温を測定し、プロットした。

図３３。ＩＬ−１５ヘテロ二量体を注射した８匹のマカクザルにおける２回の処置の間の血漿ＩＬ−１５濃度。各注射後の異なる時点にて血液を採取した。ＥＬＩＳＡによって血漿ＩＬ−１５濃度を決定し、処置開始後の時間の関数としてプロットした。

図３４。ＩＬ−１５ヘテロ二量体を反復注射した後のＮＫ細胞およびＣＤ８Ｔ細胞の数。ＩＬ−１５の投与前、投与している間および投与後のマカクザルからＰＢＭＣのサンプルを採取し、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８およびＣＤ１６に結合する抗体を用いて染色し、フローサイトメトリーによって調べた。ＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞（図３４Ａ）およびＣＤ３−ＣＤ１６＋ＣＤ８＋ＮＫ細胞（図３４Ｂ）についてのデータが、示された時間における血液１μｌあたりの各サブセットの絶対的な細胞数として示されている。三角形：ＩＬ−１５ヘテロ二量体；四角形：コントロール。

図３５。検視の日（４１日目／４２日目および７３／７４日目）における血液および種々の組織（骨髄、脾臓、肝臓、鼠径部ＬＣ、腸管膜ＬＮを含む）中のＣＤ８／ＣＤ４Ｔ細胞の比。

図３６。１μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇおよび５０μｇ／ｋｇと段階的に増加する用量にてＩＬ−１５ヘテロ二量体を注射された６匹のマカクザルにおける血漿ＩＬ−１５濃度。６匹のマカクザルに、１μｇ／Ｋｇ、２０μｇ／Ｋｇまたは５０μｇ／Ｋｇの用量にて（０日目、２日目、４日目、７日目、９日目および１１日目に）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを６回皮下注射した。グループ１：５０μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ；グループ２：２０μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ；グループ３：１μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ。四角形：５０μｇ／ｋｇ；三角形：２０μｇ／ｋｇ；丸：１μｇ／ｋｇ。

図３７。１μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇおよび５０μｇ／ｋｇと段階的に増加する用量にてＩＬ−１５ヘテロ二量体を注射された６匹のマカクザルにおける末梢血中のＮＫ細胞およびＣＤ８Ｔ細胞の、ベースラインに対する倍率の増加。グループ１：５０μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ；グループ２：２０μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ；グループ３：１μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ。四角形：５０μｇ／ｋｇ；三角形：２０μｇ／ｋｇ；丸：１μｇ／ｋｇ。

図３８。ＩＬ−１５ヘテロ二量体を皮下注射した場合の、種々の組織（リンパ節、肝臓、ＰＢＭＣ、脾臓）における、用量に依存したリンパ球の増殖。四角形：５０μｇ／ｋｇ；三角形：２０μｇ／ｋｇ；丸：１μｇ／ｋｇ。

図３９。ＩＬ−１５は、マウスにおけるＢ１６黒色腫細胞の肺腫瘍生着を減少させた。９μｇの、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／可溶型のＩＬ−１５Ｒａ複合体を、腹腔内注射によって１日目、６日目および１１日目にマウスへ投与した。

図４０。野生型およびＩＬ−１５⁻／⁻Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、３×１０^５個のＭＣ３８結腸癌細胞を皮下注射し、腫瘍の増殖を継時的に追跡した。

図４１。野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、３×１０^５個のＭＣ３８結腸癌細胞を皮下注射し、１週間後に２つの異なるＩＬ−１５製剤を用いて処置した。腫瘍の増殖を継時的に追跡した。三角形：Ｅ．ｃｏｌｉ由来のＩＬ−１５；四角形：ＰＢＳ；丸：ＩＬ−１５／可溶型のＩＬ−１５Ｒａ。

〔５．詳細な説明〕
［５．１ ＩＬ−１５Ｒａの型］
天然の可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａについてここで説明する。また、短縮した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａである、特定のＩＬ−１５Ｒａ派生体についてここで説明する。これらの特定のＩＬ−１５Ｒａ派生体及び天然の可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、ヒトＩＬ−１５Ｒａのタンパク質分解切断部位の同定に、ある程度基づく。さらに、ＩＬ−１５Ｒａのグリコシル化により特徴づけられた可溶型のＩＬ−１５Ｒａについてここで説明する。

以下の実施例４に示すように、本発明者らは、ヒトＩＬ−１５ＲａのＧｌｙ１７０とＨｉｓ１７１との間の位置に生じる、膜結合型ヒトＩＬ−１５Ｒａのタンパク質分解切断を見出した。それゆえに、ここに提供した天然の全長ヒトＩＬ−１５Ｒａの未成熟型のアミノ酸配列において、残基間（たとえばＧｌｙ１７０とＨｉｓ１７０との間）に生じるヒトＩＬ−１５Ｒａのタンパク質分解切断を太字で示し、下線を付して示す。

したがって、一つの局面において、天然の膜結合型ヒトＩＬ−１５Ｒａのタンパク質分解切断部位においてアミノ酸配列が終了した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ）のアミノ酸配列をここに提供する。特に、ＧがＧｌｙ１７０であるＰＱＧ（配列番号３１）においてアミノ酸配列が終了する可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ）をここに提供する。具体的な実施形態において、以下のアミノ酸配列：MAPRRARGCR TLGLPALLLL LLLRPPATRG ITCPPPMSVE HADIWVKSYS LYSRERYICN SGFKRKAGTS SLTECVLNKA TNVAHWTTPS LKCIRDPALV HQRPAPPSTV TTAGVTPQPE SLSPSGKEPA ASSPSSNNTA ATTAAIVPGS QLMPSKSPST GTTEISSHES SHGTPSQTTA KNWELTASAS HQPPGVYPQG（配列番号３２）を有する可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ）をここに提供する。いくつかの実施形態において、（Ｉ）配列番号３２と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一であり、かつ、(II)アミノ酸配列ＰＱＧ(配列番号３１)において終了したポリペプチドである、ＩＬ−１５Ｒａ派生体（たとえば、精製及び／又は可溶型のＩＬ−１５Ｒａ派生体）をここに提供する。他の具体的な実施形態において、以下のアミノ酸配列：ITCPPPMSVE HADIWVKSYS LYSRERYICN SGFKRKAGTS SLTECVLNKA TNVAHWTTPS LKCIRDPALV HQRPAPPSTV TTAGVTPQPE SLSPSGKEPA ASSPSSNNTA ATTAAIVPGS QLMPSKSPST GTTEISSHES SHGTPSQTTA KNWELTASAS HQPPGVYPQG（配列番号３３）を有する可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ（たとえば精製した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ）をここに提供する。いくつかの実施形態において、配列番号３３と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一であり、かつ、任意で、ＰＱＧ（配列番号３１）においてアミノ酸配列が終了する可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ派生体である、ＩＬ−１５Ｒａ派生体（たとえば、精製及び／又は可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ派生体）をここで提供する。

他の局面において、天然の短縮した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａである、ＩＬ−１５Ｒａ派生体をここで提供する。ある実施形態において、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列が、Ｈが配列番号４５のＨｉｓ１７１であるＰＱＧＨ（配列番号３０）において終了した、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ）をここに提供する。特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列：MAPRRARGCR TLGLPALLLL LLLRPPATRG ITCPPPMSVE HADIWVKSYS LYSRERYICN SGFKRKAGTS SLTECVLNKA TNVAHWTTPS LKCIRDPALV HQRPAPPSTV TTAGVTPQPE SLSPSGKEPA ASSPSSNNTA ATTAAIVPGS QLMPSKSPST GTTEISSHES SHGTPSQTTA KNWELTASAS HQPPGVYPQGH（配列番号３４）を有する可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ）をここで提供する。いくつかの実施形態において、（Ｉ）配列番号３４と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一であり、かつ、（ＩＩ）アミノ酸配列ＰＱＧＨ（配列番号３０）において終了するポリペプチドであるＩＬ−１５Ｒａ派生体（たとえば、精製した及び／又は可溶型のＩＬ−１５Ｒａ派生体）をここで提供する。他の特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列：ITCPPPMSVE HADIWVKSYS LYSRERYICN SGFKRKAGTS SLTECVLNKA TNVAHWTTPS LKCIRDPALV HQRPAPPSTV TTAGVTPQPE SLSPSGKEPA ASSPSSNNTA ATTAAIVPGS QLMPSKSPST GTTEISSHES SHGTPSQTTA KNWELTASAS HQPPGVYPQGH（配列番号３５）を有する可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ）をここで提供する。いくつかの実施形態において、（Ｉ）配列番号３５と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一であり、かつ、（ＩＩ）ＰＱＧＨ（配列番号３０）において終了した可溶型のＩＬ−１５Ｒａ派生体のアミノ酸配列を有するポリペプチドであるＩＬ−１５Ｒａ派生体（たとえば、精製した及び／又は可溶型のＩＬ−１５Ｒａ派生体）をここに提供する。

ある実施形態において、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列が、Ｓが配列番号４５のＳｅｒ１７２であるＰＱＧＨＳ（配列番号２９）において終了した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ）をここに提供する。特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列：MAPRRARGCR TLGLPALLLL LLLRPPATRG ITCPPPMSVE HADIWVKSYS LYSRERYICN SGFKRKAGTS SLTECVLNKA TNVAHWTTPS LKCIRDPALV HQRPAPPSTV TTAGVTPQPE SLSPSGKEPA ASSPSSNNTA ATTAAIVPGS QLMPSKSPST GTTEISSHES SHGTPSQTTA KNWELTASAS HQPPGVYPQGHS（配列番号３６）を有する可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製したヒト可溶型のＩＬ−１５Ｒａ）をここに提供する。いくつかの実施形態において、（Ｉ）配列番号３６と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一であり、かつ、（ＩＩ）アミノ酸配列PQGHS（配列番号２９）において終了するポリペプチドである、ＩＬ−１５Ｒａ派生体（たとえば、精製した及び／又は可溶型のＩＬ−１５Ｒａ派生体）をここに提供する。他の特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列：ITCPPPMSVE HADIWVKSYS LYSRERYICN SGFKRKAGTS SLTECVLNKA TNVAHWTTPS LKCIRDPALV HQRPAPPSTV TTAGVTPQPE SLSPSGKEPA ASSPSSNNTA ATTAAIVPGS QLMPSKSPST GTTEISSHES SHGTPSQTTA KNWELTASAS HQPPGVYPQGHS（配列番号３７）を有する可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ）をここに提供する。いくつかの実施形態において、（Ｉ）配列番号３７と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一であり、かつ、（ＩＩ）アミノ酸配列ＰＱＧＨＳ（配列番号２９）において終了したポリペプチドである、ＩＬ−１５Ｒａ派生体（たとえば、精製した及び／又は可溶型のＩＬ−１５Ｒａ派生体）をここに提供する。

ある実施形態において、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列が、Ｄが配列番号４５のＡｓｐ１７３であるＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）において終了した、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ）をここに提供する。特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列：MAPRRARGCR TLGLPALLLL LLLRPPATRG ITCPPPMSVE HADIWVKSYS LYSRERYICN SGFKRKAGTS SLTECVLNKA TNVAHWTTPS LKCIRDPALV HQRPAPPSTV TTAGVTPQPE SLSPSGKEPA ASSPSSNNTA ATTAAIVPGS QLMPSKSPST GTTEISSHES SHGTPSQTTA KNWELTASAS HQPPGVYPQGHSD（配列番号３８）を有する可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ）をここに提供する。いくつかの実施形態において、（Ｉ）配列番号３８と少なくとも４０%、４５%、５０%、５５%、６０%、６５%、７０%、７５%、８０%、８５%、９０%、９５%、９８%又は９９%同一であり、かつ、（ＩＩ）アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）において終了したポリペプチドである、ＩＬ−１５Ｒａ派生体（たとえば、精製した及び／又は可溶型のＩＬ−１５Ｒａ派生体）をここに提供する。他の特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列：ITCPPPMSVE HADIWVKSYS LYSRERYICN SGFKRKAGTS SLTECVLNKA TNVAHWTTPS LKCIRDPALV HQRPAPPSTV TTAGVTPQPE SLSPSGKEPA ASSPSSNNTA ATTAAIVPGS QLMPSKSPST GTTEISSHES SHGTPSQTTA KNWELTASAS HQPPGVYPQGHSD（配列番号３９）を有する可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ）をここに提供する。いくつかの実施形態において、（Ｉ）配列番号３９と少なくとも４０%、４５%、５０%、５５%、６０%、６５%、７０%、７５%、８０%、８５%、９０%、９５%、９８%又は９９%同一であり、かつ、（ＩＩ）アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）において終了したポリペプチドである、ＩＬ−１５Ｒａ派生体（たとえば、精製した及び／又は可溶型のＩＬ−１５Ｒａ派生体）をここに提供する。

ある実施形態において、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列が、Ｔが配列番号４５のＴｈｒ１７４であるＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）において終了した、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ）をここに提供する。特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列：MAPRRARGCR TLGLPALLLL LLLRPPATRG ITCPPPMSVE HADIWVKSYS LYSRERYICN SGFKRKAGTS SLTECVLNKA TNVAHWTTPS LKCIRDPALV HQRPAPPSTV TTAGVTPQPE SLSPSGKEPA ASSPSSNNTA ATTAAIVPGS QLMPSKSPST GTTEISSHES SHGTPSQTTA KNWELTASAS HQPPGVYPQGHSDT（配列番号４０）を有する可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ）をここに提供する。いくつかの実施形態において、（Ｉ）配列番号４０と少なくとも４０%、４５%、５０%、５５%、６０%、６５%、７０%、７５%、８０%、８５%、９０%、９５%、９８%又は９９%同一であり、かつ、（ＩＩ）アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）において終了したポリペプチドである、ＩＬ−１５Ｒａ派生体（たとえば、精製した及び／又は可溶型のＩＬ−１５Ｒａ派生体）をここに提供する。他の特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列：ITCPPPMSVE HADIWVKSYS LYSRERYICN SGFKRKAGTS SLTECVLNKA TNVAHWTTPS LKCIRDPALV HQRPAPPSTV TTAGVTPQPE SLSPSGKEPA ASSPSSNNTA ATTAAIVPGS QLMPSKSPST GTTEISSHES SHGTPSQTTA KNWELTASAS HQPPGVYPQGHSDT（配列番号４１）を有する可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ）をここに提供する。いくつかの実施形態において、（Ｉ）配列番号４１と少なくとも４０%、４５%、５０%、５５%、６０%、６５%、７０%、７５%、８０%、８５%、９０%、９５%、９８%又は９９%同一であり、かつ、（ＩＩ）アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）において終了したポリペプチドである、ＩＬ−１５Ｒａ派生体（たとえば、精製した及び／又は可溶型のＩＬ−１５Ｒａ派生体）をここに提供する。

ある実施形態において、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列が、Ｔが配列番号４５のＴｈｒ１７５であるＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）において終了した、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ）をここに提供する。特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列：MAPRRARGCR TLGLPALLLL LLLRPPATRG ITCPPPMSVE HADIWVKSYS LYSRERYICN SGFKRKAGTS SLTECVLNKA TNVAHWTTPS LKCIRDPALV HQRPAPPSTV TTAGVTPQPE SLSPSGKEPA ASSPSSNNTA ATTAAIVPGS QLMPSKSPST GTTEISSHES SHGTPSQTTA KNWELTASAS HQPPGVYPQGHSDTT（配列番号４）を有する可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ）をここに提供する。いくつかの実施形態において、（Ｉ）配列番号４と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一であり、かつ、（ＩＩ）アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）において終了したポリペプチドである、ＩＬ−１５Ｒａ派生体（たとえば、精製した及び／又は可溶型のＩＬ−１５Ｒａ派生体）をここに提供する。他の特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列：ITCPPPMSVE HADIWVKSYS LYSRERYICN SGFKRKAGTS SLTECVLNKA TNVAHWTTPS LKCIRDPALV HQRPAPPSTV TTAGVTPQPE SLSPSGKEPA ASSPSSNNTA ATTAAIVPGS QLMPSKSPST GTTEISSHES SHGTPSQTTA KNWELTASAS HQPPGVYPQGHSDTT（配列番号４５）を有する可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製した可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ）をここに提供する。いくつかの実施形態において、（Ｉ）配列番号４５と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一であり、かつ、（ＩＩ）アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）において終了したポリペプチドである、ＩＬ−１５Ｒａ派生体（たとえば、精製した及び／又は可溶型のＩＬ−１５Ｒａ派生体）をここに提供する。

いくつかの実施形態において、天然のヒトＩＬ−１５ＲａのＩＬ−１５Ｒａ派生体をここに提供し、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は可溶型であり、かつ、（Ａ）ＩＬ−１５Ｒａ派生体のＣ末端における最終アミノ酸が、アミノ酸配列のＣ末端がＴであるアミノ酸残基ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）からなる；（Ｂ） ＩＬ−１５Ｒａ派生体のＣ末端における最終アミノ酸が、アミノ酸配列のｃ末端がｔである、アミノ酸残基ＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）からなる；（Ｃ）ＩＬ−１５Ｒａ派生体のｃ末端における最終アミノ酸が、アミノ酸配列のＣ末端がＤである、ＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）からなる；（Ｄ）ＩＬ−１５Ｒａ派生体のＣ末端における最終アミノ酸が、アミノ酸配列のＣ末端がＳである、ＰＱＧＨＳ（配列番号２９）からなる；又は（Ｅ）ＩＬ−１５Ｒａ派生体のｃ末端における最終アミノ酸が、アミノ酸配列のＣ末端がＨである、ＰＱＧＨ（配列番号３０）からなる。ある実施形態において、これらのＩＬ−１５Ｒａ派生体のアミノ酸配列は、配列番号４５のアミノ酸配列と、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一である。いくつかの実施形態において、天然のヒトＩＬ−１５ＲａのＩＬ−１５Ｒａ派生体であって、（Ｉ）可溶型であり、（ＩＩ）配列番号４５のアミノ酸配列と、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、かつ、（ＩＩＩ）ＩＬ−１５Ｒａ派生体のアミノ酸配列のＣ末端がＧである、アミノ酸配列ＰＱＧ（配列番号３１）において終了した、ＩＬ−１５Ｒａ派生体をここに提供する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は精製されている。

もう一つの局面において、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼの切断部位が変異したＩＬ−１５Ｒａ派生体をここに提供する。一実施形態において、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによるＩＬ−１５Ｒａの切断を抑制するような、ＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメイン切断部位における１、２、３、４、５、６、７又は８つの変異（たとえば、１、２、３、４、５、６、７又は８つのアミノ酸残基が欠失又は置換されているというような、付加、欠失又は置換）を含む、ＩＬ−１５Ｒａ派生体をここに提供する。上述したように、膜結合型ヒトＩＬ−１５Ｒａのタンパク質分解切断は、ヒトＩＬ−１５ＲａのＧｌｙ１７０とＨｉｓ１７１との間において起こる。一実施形態において、これらのアミノ酸残基又は周囲のアミノ酸残基は、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによるＩＬ−１５Ｒａの切断を抑制するように、変異している。ある実施形態において、アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）は、天然のヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによるＩＬ−１５Ｒａの切断を抑制するように変異している。特定の実施形態において、１、２、３、４、５、６、７又は８つのアミノ酸の置換及び／又は欠失（１、２、３、４、５、６、７又は８つのアミノ酸残基の置換及び／又は欠失のような）は、天然のヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断を抑制するように、ヒトＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）に導入されている。ある実施形態において、アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）は、異種プロテアーゼにより認識及び切断される切断部位に置換されている。このような異種プロテアーゼ切断部位の限定されない例には、フーリンプロテアーゼにより認識及び切断されるＡｒｇ−Ｘ−Ｘ−Ａｒｇ（配列番号７）、Ａ−Ｂ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｘ−Ｙ（配列番号８）（Ａ及びＢは疎水性アミノ酸であり、Ｘ及びＹは非酸性アミノ酸である）、並びに、トロンビンアミノ酸により認識及び切断されるＧｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙが含まれる。

もう一つの局面において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体をここに提供し、当該ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、（ｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断が抑制されるように変異した細胞外切断部位を含み、かつ、（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの全て又は一部が欠失している。ある実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体をここに提供し、当該ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、（ｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによるＩＬ−１５Ｒａの切断を抑制するような、ＩＬ−１５Ｒａの細胞外切断部位における１、２、３、４、５、６、７又は８つの変異（たとえば、置換及び／又は欠失）、並びに、（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの全て又は一部の代わりに異種分子の膜貫通ドメインの全て又は一部、を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体をここに提供し、当該ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、（ｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによるＩＬ−１５Ｒａの切断を抑制するような、アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）における１、２、３、４、５、６、７又は８つの変異（たとえば、置換及び／又は欠失）、並びに、（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの全て又は一部の代わりに異種分子の膜貫通ドメインの全て又は一部、を含む。これらの実施形態に基づき、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、天然のＩＬ−１５Ｒａの細胞質尾部の全て又は一部を含んでいてもよいし、含んでいなくてもよい。ある実施形態において、異種分子は、ＣＤ４、ＣＤ８又は主要組織適合複合体（ＭＨＣ）である。

もう一つの局面において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製したグリコシル化ＩＬ−１５Ｒａ）をここに提供し、当業者に知られた技術により評価したとき、ＩＬ−１５Ｒａの質量（分子量）の少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、又は、２０％から２５％、２０％から３０％、２５％から３０％、２５％から３５％、３０％から３５％、３０％から４０％、３５％から４０％、３５％から４５％、４０％から５０％、４５％から５０％、２０％から４０％、若しくは、２５％から５０％がグリコシル化されている。ＩＬ−１５Ｒａに占める、グリコシル化されたＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製されたＩＬ−１５Ｒａ）の質量（分子量）の比率は、例示であって限定されないが、ゲル電気泳動及びゲル定量法を用い、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製されたグリコシル化ＩＬ−１５Ｒａ）に対する非グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製された非グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａ）の平均質量を比較することにより決定することができる。一実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製したＩＬ−１５Ｒａ）の平均質量（分子量）は、シナピン酸を基質として用いるCovalX HM-1高質量検出器を備えたVoyager De-ProにおけるMALDI-TOF MSスペクトラムを用いて決定することができ、また、グリコシル化が占める質量の比率を決定するために、ＩＬ−１５Ｒａのグリコシル化質量（たとえば精製したグリコシル化ＩＬ−１５Ｒａ）を、非グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、精製された非グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａ）の質量と比較することができる（たとえば、図２７参照のこと）。

ある実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、ヒトＩＬ−１５Ｒａ）をここに提供し、そのグリコシル化は、ＩＬ−１５Ｒａの質量（分子量）の少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％を占める。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、ヒトＩＬ−１５Ｒａ）をここに提供し、そのグリコシル化は、ＩＬ−１５Ｒａの質量（分子量）の２０％から２５％、２０％から３０％、２５％から３０％、２５％から３５％、３０％から３５％、３０％から４０％、３５％から４０％、３５％から４５％、４０％から５０％、４５％から５０％、２０％から４０％、又は、２５％から５０％を占める。ある実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、ヒトＩＬ−１５Ｒａ）をここに提供し、そのグリコシル化は、ＩＬ−１５Ｒａの質量（分子量）の約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％又は約５０％を占める。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは天然のＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、天然のヒトＩＬ−１５Ｒａ）である。他の特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、ＩＬ−１５Ｒａ派生体（たとえば、天然に生じるヒトＩＬ−１５ＲａのＩＬ−１５Ｒａ派生体）である。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３２又は３３のような、天然の可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａである。他の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａであるＩＬ−１５Ｒａ派生体である。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号４、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１又は４５のアミノ酸配列を有する。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３、４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１又は４５と、少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％。８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、以下のグリコシル化部位の１、２、３、４、５、６、７つ又は全てにおいてグリコシル化されている：（ｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列NWELTASASHQPPGVYPQG（配列番号４２）のＴｈｒ５におけるＯ−グリコシル化；（ｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列NWELTASASHQPPGVYPQG（配列番号４２）のＳｅｒ７におけるＯ−グリコシル化；（ｉｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVK（配列番号４３）のＳｅｒ８及びＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ８におけるＮ−グリコシル化；（ｉｖ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ１８におけるＮ−グリコシル化；（ｖ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ２０におけるＮ−グリコシル化；（ｖｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ２３におけるＮ−グリコシル化；及び／又は（ｖｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ３１におけるＮ−グリコシル化。ある実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは精製又は単離されている。

ある実施形態において、ＩＬ−１５とグリコシル化ＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、ヒトＩＬ−１５Ｒａ）とを含む組成物をここに提供し、ＩＬ−１５Ｒａのグリコシル化は、当業者に知られた技術により評価したとき、ＩＬ−１５Ｒａの質量（分子量）の少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％又は少なくとも５０％を占める。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５とグリコシル化ＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、ヒトＩＬ−１５Ｒａ）とを含む組成物をここに提供し、ＩＬ−１５Ｒａのグリコシル化は、当業者に知られた技術により評価したとき、ＩＬ−１５Ｒａの質量（分子量）の２０％から２５％、２０％から３０％、２５％から３０％、２５％から３５％、３０％から３５％、３０％から４０％、３５％から４０％、３５％から４５％、４０％から５０％、４５％から５０％、２０％から４０％又は２５％から５０％を占める。他の実施形態において、ＩＬ−１とグリコシル化ＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、ヒトＩＬ−１５Ｒａ）とを含む組成物をここに提供し、ＩＬ−１５Ｒａのグリコシル化は、当業者に知られた技術により評価したとき、ＩＬ−１５Ｒａの質量（分子量）の約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％又は約５０％を占める。ある実施形態において、ＩＬ−１５はグリコシル化されている。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、天然のＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、天然のヒトＩＬ−１５Ｒａ）である。他の特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５ＲａはＩＬ−１５Ｒａ派生体（たとえば、天然に生じるヒトＩＬ−１５ＲａのＩＬ−１５Ｒａ派生体）である。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３２又は３３のような天然の可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａである。他の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａであるＩＬ−１５Ｒａ派生体である。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号４、３４、３５、３６、３７、３８、３８、４０、４１又は４５のアミノ酸配列を有する。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３、４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１又は４５と、少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、以下のグリコシル化部位の１、２、３、４、５、６、７つ又は全てがグリコシル化されている；（ｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列NWELTASASHQPPGVYPQG（配列番号４２）のＴｈｒ５におけるＯ−グリコシル化；（ｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列NWELTASASHQPPGVYPQG（配列番号４２）のＳｅｒ７におけるＯ−グリコシル化；（ｉｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVK（配列番号４３）のＳｅｒ８又はＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ８におけるＮ−グリコシル化；（ｉｖ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ１８におけるＮ−グリコシル化；（ｖ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ２０におけるＮ−グリコシル化；（ｖｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ２３におけるＮ−グリコシル化；及び／又は（ｖｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ３１におけるＮ−グリコシル化。

ある実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、ヒトＩＬ−１５Ｒａ）を含むＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体をここに提供し、当該ＩＬ−１５Ｒａのグリコシル化は、当業者に知られた技術により評価したとき、ＩＬ−１５Ｒａの質量（分子量）の少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％又は少なくとも５０％を占める。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、ヒトＩＬ−１５Ｒａ）を含むＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体をここに提供し、当該ＩＬ−１５Ｒａのグリコシル化は、当業者に知られた技術により評価したとき、ＩＬ−１５Ｒａの質量（分子量）の２０％から２５％、２０％から３０％、２５％から３０％、２５％から３５％、３０％から３５％、３０％から４０％、３５％から４０％、３５％から４５％、４０％から５０％、４５％から５０％、２０％から４０％又は２５％から５０％を占める。他の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、ヒトＩＬ−１５Ｒａ）を含むＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体をここに提供し、当該ＩＬ−１５Ｒａのグリコシル化は、当業者に知られた技術により評価したとき、ＩＬ−１５Ｒａの質量（分子量）の約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％又は約５０％を占める。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、天然のＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、天然のヒトＩＬ−１５Ｒａ）である。他の特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、ＩＬ−１５Ｒａ派生体（たとえば、天然に生じるヒトＩＬ−１５ＲａのＩＬ−１５Ｒａ派生体）である。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３２又は３３のような、天然の可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａである。他の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａであるＩＬ−１５Ｒａ派生体である。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号４、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１又は４５のアミノ酸配列を有する。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３、４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１又は４５と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一である。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、以下のグリコシル化部位の１、２、３、４、５、６、７つ又は全てにおいてグリコシル化されている：（ｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列NWELTASASHQPPGVYPQG（配列番号４２）のＴｈｒ５におけるＯ−グリコシル化；（ｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列NWELTASASHQPPGVYPQG（配列番号４２）のＳｅｒ７におけるＯ−グリコシル化；（ｉｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVK（配列番号４３）のＳｅｒ８又はＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ８におけるＮ−グリコシル化；（ｉＶ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ１８におけるＮ−グリコシル化；（ｖ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列TCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ２０におけるＮ−グリコシル化；（ｖｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ２３におけるＮ−グリコシル化；及び／又は（ｖｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ３１におけるＮ−グリコシル化。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は精製又は単離されている。

もうひとつの局面において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａをここに提供し、当該ＩＬ−１５Ｒａは特定のアミノ酸残基においてグリコシル化（Ｎ−又はＯ−グリコシル化）されている。ある実施形態において、以下のグリコシル化部位の１、２、３、４、５、６、７つ又は全てにおいてグリコシル化されたヒトＩＬ−１５Ｒａをここに提供する：（ｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列NWELTASASHQPPGVYPQG（配列番号４２）のＴｈｒ５におけるＯ−グリコシル化；（ｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列NWELTASASHQPPGVYPQG（配列番号４２）のＳｅｒ７におけるＯ−グリコシル化；（ｉｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVK （配列番号４３）のＳｅｒ８又はＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ８におけるＮ−グリコシル化；（ｉｖ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列のITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ１８におけるＮ−グリコシル化；（ｖ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ２０におけるＮ−グリコシル化；（ｖｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ２３におけるＮ−グリコシル化；及び／又は（ｖｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ３１におけるＮ−グリコシル化。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは天然のヒトＩＬ−１５Ｒａである。他の特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、天然に生じるヒトＩＬ−１５ＲａのＩＬ−１５Ｒａ派生体である。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３２又は３３のような天然の可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａである。他の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａであるＩＬ−１５Ｒａ派生体である。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号４、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１又は４５のアミノ酸配列を有する。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３、４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１又は４５と、少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一のアミノ酸配列を有する。ある実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、精製又は単離されている。

ある実施形態において、ＩＬ−１５とヒトＩＬ−１５Ｒａとを含む組成物をここに提供し、当該ヒトＩＬ−１５Ｒａは、以下のグリコシル化部位の１、２、３、４、５、６、７つ又は全てにおいてグリコシル化されている：（ｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列NWELTASASHQPPGVYPQG（配列番号４２）のＴｈｒ５におけるＯ−グリコシル化；（ｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列NWELTASASHQPPGVYPQG（配列番号４２）のＳｅｒ７におけるＯ−グリコシル化；（ｉｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVK（配列番号４３）のＳｅｒ８又はＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ８におけるＮ−グリコシル化；（ｉＶ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ１８におけるＮ−グリコシル化；（ｖ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列TCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ２０におけるＮ−グリコシル化；（ｖｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ２３におけるＮ−グリコシル化；及び／又は（ｖｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ３１におけるＮ−グリコシル化。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは天然のヒトＩＬ−１５Ｒａである。他の特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、天然に生じるヒトＩＬ−１５ＲａのＩＬ−１５Ｒａ派生体である。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３２又は３３のような天然の可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａである。他の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａであるＩＬ−１５Ｒａ派生体である。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号４、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１又は４５のアミノ酸配列を有する。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３、４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１又は４５と、少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一である。ある実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、精製又は単離されている。

ある実施形態において、以下のグリコシル化部位の１、２、３、４、５、６、７つ又は全てにおいてグリコシル化されたヒトＩＬ−１５Ｒａを含むＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体をここに提供する：（ｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列NWELTASASHQPPGVYPQG（配列番号４２）のＴｈｒ５におけるＯ−グリコシル化；（ｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列NWELTASASHQPPGVYPQG（配列番号４２）のＳｅｒ７におけるＯ−グリコシル化；（ｉｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVK（配列番号４３）のＳｅｒ８又はＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ８におけるＮ−グリコシル化；（ｉｖ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列のITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ１８におけるＮ−グリコシル化；（ｖ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ２０におけるＮ−グリコシル化；（ｖｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ２３におけるＮ−グリコシル化；及び／又は（ｖｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ３１におけるＮ−グリコシル化。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、天然のヒトＩＬ−１５Ｒａである。他の特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、天然に生じるヒトＩＬ−１５ＲａのＩＬ−１５Ｒａ派生体である。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３２又は３３のような天然の可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａである。他の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａであるＩＬ−１５Ｒａ派生体である。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号４、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１又は４５のアミノ酸配列を有する。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３、４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１又は４５と、少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一のアミノ酸配列を有する。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、精製又は単離されている。

ある実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、ヒトＩＬ−１５Ｒａ）をここに提供し、そのグリコシル化は、ＩＬ−１５Ｒａの質量（分子量）の少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、又は、２０％から２５％、２０％から３０％、２５％から３０％、２５％から３５％、３０％から３５％、３０％から４０％、３５％から４０％、３５％から４５％、４０％から５０％、４５％から５０％、２０％から４０％若しくは２５％から５０％を占め、以下のグリコシル化部位の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ若しくは少なくとも７つにおいてグリコシル化されている：（ｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列NWELTASASHQPPGVYPQG（配列番号４２）のＴｈｒ５（たとえば、Ｏ−グリコシル化）；（ｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列NWELTASASHQPPGVYPQG（配列番号４２）のＳｅｒ７（たとえば、Ｏ−グリコシル化）；（ｉｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVK（配列番号４３）若しくはアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ８（たとえば、Ｎ−グリコシル化）；（ｉｖ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列のITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ１８（たとえば、Ｎ−グリコシル化）；（ｖ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ２０（たとえば、Ｎ−グリコシル化）；（ｖｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ２３（たとえば、Ｎ−グリコシル化）；（ｖｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ３１（たとえば、Ｎ−グリコシル化）。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３、４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１又は４５のアミノ酸配列含む。もう一つの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、（ｉ）可溶型であり、かつ、（ｉｉ）（ａ）可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の最終アミノ酸がアミノ酸残基PQGHSDTT（配列番号２６）からなり、Ｔがアミノ酸配列のＣ末端である；（ｂ）可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の最終アミノ酸がアミノ酸残基PQGHSDT（配列番号２７）からなり、Ｔがアミノ酸配列のＣ末端である；（ｃ）可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の最終アミノ酸がアミノ酸残基PQGHSD（配列番号２８）からなり、Ｄがアミノ酸配列のＣ末端である；（ｄ）可溶型のＩＬ−１５ＲａのＣ末端の最終アミノ酸がアミノ酸残基PQGHS（配列番号２９）からなり、Ｓがアミノ酸配列のＣ末端である；（ｅ）可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の最終アミノ酸がアミノ酸残基PQGH（配列番号３０）からなり、Ｈがアミノ酸配列のＣ末端である；又は（ｆ）可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の最終アミノ酸がアミノ酸残基PQG（配列番号３１）からなり、Ｇがアミノ酸配列のＣ末端である。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、精製又は単離されている。他の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、ＩＬ−１５を含む組成物の一部である。さらに他の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒａは、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の一部である。

［５．２ 治療剤］
ＩＬ−１５レセプターのβγサブユニットに結合する複合体をここに提供し、当該複合体は、ＩＬ−１５情報伝達（たとえば、Ｊａｋ／Ｓｔａｔ情報伝達）を誘引及びＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強し、インターロイキン−１５レセプターアルファ（“ＩＬ−１５Ｒａ”）（“ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体”又は“治療剤”）に共有結合又は非共有結合するＩＬ−１５を含む。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、βγレセプター複合体に結合し得る。

ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＩＬ−１５又はＩＬ−１５派生体と、天然のＩＬ−１５Ｒａ又はＩＬ−１５Ｒａ派生体とから構成されてもよい。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、天然のＩＬ−１５又はＩＬ−１５派生体と、上記項目５．１に記載したＩＬ−１５Ｒａと、を含む。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、天然のＩＬ−１５又はＩＬ−１５派生体と、配列番号３３、３５、３７、３９、４１又は４５のアミノ酸配列を有するＩＬ−１５Ｒａと、を含む。もうひとつの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、天然のＩＬ−１５又はＩＬ−１５派生体と、上記項目５．１の項目に記載したグリコシル化ＩＬ−１５Ｒａと、を含む。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の例は、上記項目５．１にも記載されている。

特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、天然のＩＬ−１５又はＩＬ−１５Ｒａ派生体と、天然の可溶型のＩＬ−１５Ｒａ（たとえば、天然の可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ）と、を含む。もう一つ特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＩＬ−１５派生体とＩＬ−１５Ｒａ派生体とから構成される。もうひとつの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、天然のＩＬ−１５とＩＬ−１５Ｒａ派生体とから構成される。一実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は可溶型のＩＬ−１５Ｒａである。可溶型のＩＬ−１５Ｒａの特定の例は、上記項目５．１に記載されている。特定の実施形態において、可溶型のＩＬ−１５Ｒａは、天然のＩＬ−１５Ｒａの膜貫通領域が欠失しており、また任意で、天然のＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインが欠失している。もう一つの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、天然のＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメイン又はその断片である。ある実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、天然のＩＬ−１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメイン又はｅｘｏｎ２を含む細胞外ドメインの断片である。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、天然のＩＬ−１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメイン又はｅｘｏｎ２を含む細胞外ドメインの断片と、ｅｘｏｎ３によりコードされる少なくとも１つのアミノ酸と、を含む。ある実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、天然のＩＬ−１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメイン又はｅｘｏｎ２を含む細胞外ドメインの断片と、ＩＬ−１５Ｒａヒンジ領域又はその断片と、を含む。ある実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号１９又は２０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３３、３５、３７、３９、４１又は４５のアミノ酸配列を含む。ある実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａは、天然の可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａである。

もう一つの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、細胞外ドメイン切断部位に、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断を抑制する変異を含む。上記項目５．１に記載したように、天然のＩＬ−１５Ｒａの細胞外切断部位は、本発明者らにより同定された。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａの細胞外切断部位は、公知の異種プロテアーゼにより認識及び切断される切断部位に置換されている。そのような異種プロテアーゼ切断部位の限定されない例には、フーリンプロテアーゼにより認識及び切断されるArg-X-X-Arg（配列番号７）、並びに、トロンビンプロテアーゼにより認識及び切断されるA-B-Pro-Arg-X-Y（配列番号８）（Ａ及びＢは疎水性アミノ酸並びにＸ及びＹは非酸性アミノ酸）及びGly-Arg-Glyが含まれる。

特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａは、ＩＬ−１５Ｒａの発現を促進するように最適化された核酸配列によりコードされており、その最適化は、例えば、２００６年６月９日に出願された米国仮出願番号No. 60/812,566、国際特許出願公報番号WO 2007/084342及びWO 2010/020047、並びに、米国特許番号5,965,726、6,174,666、6,291,664、6,414,132及び6,794,498に記載された方法を用い、これらの文献を、参照としてその全体をここに組み込む。もう一つの実施形態において、ＩＬ−１５は、ＩＬ−１５の発現を促進するように最適化された核酸配列によってコードされており、その最適化は、例えば、２００６年６月９日に出願された米国仮出願番号No. 60/812,566及び２００６年１月１３日に出願された米国仮出願番号60/758,819、国際特許出願公報番号WO 2007/084342及びWO 2010/020047、並びに、米国特許番号5,965,726、6,174,666、6,291,664、6,414,132及び6,794,498に記載された方法を用い、これらの文献を、参照としてその全体をここに組み込む。

ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａに加えて、異種分子を含み得る。いくつかの実施形態において、異種分子は、ヒトが予防、処置及び／又は管理することを意図する病気に結びつく抗原である（たとえば、ウイルス抗原、バクテリア抗原、寄生虫抗原又は癌抗原）。そのような抗原の限定されない例には、フラビウイルス；たとえばC、M及びEのような構造タンパク質と、NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B及びNS5のような非構造タンパク質とを含む西ナイルウイルス（ＷＮＶ）；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗原gp41、gp120、gp160、Nef、Gag及びRev、Tat、Vif、Vpu、Vpr又はvpx；インフルエンザウイルス血球凝集素；ヒト呼吸器合胞体ウイルスＧ糖タンパク；デング熱ウイルスのコアタンパク質、間質タンパク質又は他のタンパク質；麻疹ウイルス血球凝集素；単純疱疹ウイルス２型糖タンパクｇＢ；ポリオウイルスＩＶＰ１（Emini et al., 1983, Nature 304:699）；ＨＩＶＩの外膜糖タンパク；Ｂ型肝炎表面抗原；ジフテリア毒素；連鎖球菌２４Ｍエピトープ；淋菌性ピリン；仮性狂犬病ウイルスｇ５０（ｇｐＤ）；仮性狂犬病ウイルスＩＩ（ｇｐＢ）；仮性狂犬病ウイルスｇＩＩＩ（ｇｐＣ）；仮性狂犬病ウイルス糖タンパクＨ；仮性狂犬病ウイルス糖タンパクＥ；伝染性胃腸炎糖タンパク１９５；伝染性胃腸炎間質タンパク質；ブタロタウイルス糖タンパク３８；ブタパルボウイルス核タンパク質；セルプリナ・ハイオディセンテリア感染防御抗原；ウシウイルス性下痢糖タンパク５５；ニューキャッスル病ウイルス血球凝集素ノイラミニダーゼ；ブタインフルエンザ血球凝集素；ブタインフルエンザノイラミニダーゼ；足口病ウイルスの抗原；豚コレラウイルスの抗原；ブタインフルエンザウイルスの抗原；アフリカブタ熱ウイルスの抗原；マイコプラズマヒオヒューモニエ；感染性ウシ鼻気管炎ウイルスの抗原（たとえば、感染性ウシ鼻気管炎ウイルス糖タンパクＥ又は糖タンパクＧ）；感染性咽頭気管炎ウイルスの抗原（たとえば、感染性咽頭気管炎ウイルス糖タンパクＧ又は糖タンパクＩ）；ラ・クロスウイルスの糖タンパク；ウシ新生児下痢ウイルスの抗原；ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス；プンタトロウイルス；ネズミ白血病ウイルス；マウス乳癌ウイルス；Ｂ型肝炎ウイルスコアタンパク質及び／又はＢ型肝炎ウイルス表面抗原又はその断片又はその派生体（たとえば、U.K. Patent Publication No. GB 2034323A published June 4, 1980; Ganem and Varmus, 1987, Ann. Rev. Biochem. 56:651-693; Tiollais et al., 1985, Nature 317:489-495参照のこと）；ウマインフルエンザ又はウマヘルペスウイルスの抗原（たとえば、ウマインフルエンザウイルスＡ型／アラスカ９１ノイラミニダーゼ、ウマインフルエンザウイルスＡ型／マイアミ６３ノイラミニダーゼ；ウマインフルエンザウイルスＡ型／ケンタッキー８１ノイラミニダーゼ；ウマヘルペスウイルス１型糖タンパクＢ；ウマヘルペスウイルス１型糖タンパクＤ）； ウシ呼吸器合胞体ウイルス又はウシパラインフルエンザウイルス（たとえば、ウシ呼吸器合胞体ウイルス付着タンパク質（ＢＲＳＶ Ｇ）；ウシ呼吸器合胞体ウイルス融合タンパク質（ＢＲＳＶ Ｆ）；ウシ呼吸器合胞体ウイルス ヌクレオカプシドタンパク質（ＢＲＳＶ Ｎ）；ウシパラインフルエンザウイルス３型融合タンパク質；ウシパラインフルエンザウイルス３型血球凝集素ノイラミニダーゼ）；ウシウイルス性下痢ウイルス糖タンパク４８又は糖タンパク５３、のような抗原が含まれる。

このような抗原の限定されない他の例には、ＫＳ１／４全身性癌抗原、卵巣癌抗原（ＣＡ１２５）、前立腺酸性リン酸塩、前立腺特異抗原、黒色腫関連抗原ｐ９７、黒色腫抗原ｇｐ７５、高分子量黒色腫抗原（ＨＭＷ−ＭＡＡ）、前立腺特異膜抗原、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、多形性上皮粘液素抗原、ヒト乳脂肪小球抗原、CEA、TAG-72、CO17-1A、GICA 19-9、CTA-1及びLEAのような結腸直腸関連抗原、バーキット（Burkitt’s）リンパ腫抗原−３８．１３、ＣＤ１９、ヒトＢリンパ腫抗原−ＣＤ２０，ＣＤ３３、ガングリオシドＧＤ２、ガングリオシドＧＤ３、ガングリオシドＧＭ２、ガングリオシドＧＭ３のような黒色腫特異抗原、Ｔ抗原ＤＮＡ腫瘍ウイルス及びＲＮＡの外皮抗原腫瘍ウイルスを含むウイルス誘引腫瘍抗原のような細胞表面の腫瘍特異移植型抗原（ＴＳＴＡ）、結腸のＣＥＡのような腫瘍胎児抗原−アルファ‐フェトプロテイン、ヒト肺癌抗原Ｌ６、Ｌ２０のような分化抗原、線維肉腫の抗原、ヒト白血病Ｔ細胞抗原−Ｇｐ３７、ネオ糖タンパク、スフィンゴ脂質、ＥＧＦＲ（上皮成長因子レセプター）のような乳癌抗原、ＨＥＲ２抗原（ｐ１８５ＨＥＲ２）、ＥｐｈＡ２レセプター、ＥｐｈＡ２レセプター、多形性上皮粘質（ＰＥＭ）、悪性ヒトリンパ球抗原−ＡＰＯ−１、胎児赤血球及び初期内胚葉において見つかったＩ抗原のような分化抗原、胃腺癌において見つかったＩ（Ｍａ）、乳房上皮において見つかったＭ１８及びＭ３９、骨髄性細胞において見つかったＳＳＥＡ−１、結腸直腸癌において見つかったＶＥＰ８、ＶＥＰ９、Ｍｙ１、ＶＩＭ−Ｄ５及びＤ１５６−２２、ＴＲＡ−１−８５（血液型Ｈ）、大腸腺癌において見つかったＣ１４、肺腺癌において見つかったＦ３、胃癌において見つかったＡＨ６、Ｙハプテン、胎児癌細胞において見つかったＬｅｙ、ＴＬ５（血液型Ａ）ＥＧＦレセプター、膵臓癌において見つかったＥ１系（血液型Ｂ）、胎児癌細胞において見つかったＦＣ１０．２、胃腺癌、腺癌において見つかったＣＯ−５１４（血液型Ｌｅａ）、腺癌において見つかったＮＳ−１０、ＣＯ−４３（血液型Ｌｅｂ）、Ｇ４９、結腸癌において見つかった１９．９、胃癌粘液、骨髄性細胞において見つかったＴ５Ａ７、黒色腫において見つかったＲ２４、４．２、ＧＤ３，Ｄ１．１、ＯＦＡ−１、ＧＭ２、ＯＦＡ−２、ＧＤ２、胎児癌細胞において見つかったＭ１：２２：２５：８、並びに、４−８−細胞分裂段階胚において見つかったＳＳＥＡ−３及びＳＳＥＡ−４、が含まれる。

他の実施形態において、異種分子は、ヒトが予防、処置及び／又は管理しようとする病気に結びつく抗原に特異的に結合する抗体である（たとえば、ウイルス抗原、バクテリア抗原、寄生虫抗原又は癌抗原に特異的に結合する抗体）。このような抗体の限定されない例には、抗ＣＤ３４抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＣＤ３４抗体、抗ｃｋｉｔ抗体、抗ｆｌｔ３抗体、抗血球凝集素抗体、抗ｇｐ４１抗体、抗ｇｐ１２０抗体、及び、抗ＨＳＶ−ＩＩ糖タンパクｇＢ抗体が含まれる。他の実施形態において、抗体は、上記列挙した抗原の１つに免疫特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトが標的として望む細胞において発現した細胞抗原（たとえば、レセプター又は細胞表面抗原）に、免疫特異的に結合する。たとえば、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、抗ＣＤ３４抗体を有するＣＤ３４＋前駆細胞の標的になり得、そのような細胞のＣＤ５６＋ＮＫ細胞への進化を誘引する。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、抗ＣＤ５６抗体を有するＣＤ５６＋ＮＫ細胞の標的になり得、そのような細胞の増殖を誘引する。

いくつかの実施形態において、異種分子はタンパク質安定性を向上させる。このような分子の限定されない例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＩｇＧ免疫グロブリンのＦｃドメイン若しくはその断片、又は、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＩＬ−１５若しくはＩＬ−１５Ｒａの半減期を増大させるアルブミンが含まれる。ある実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａは、免疫グロブリン（たとえば、ＩｇＧ１）のＦｃドメイン又はその断片に結合／融合している。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ／Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号２１又は２２のアミノ酸配列を含む。もう一つの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ融合タンパク質は、Han et al., 20011, Cytokine 56: 804-810、米国特許番号8,507,222又は米国特許番号8,124,084に記載されたＩＬ−１５Ｒａ／Ｆｃ融合タンパク質である。ある実施形態において、異種分子は、免疫グロブリン分子のＦｃドメイン又はそのフラグメントではない。

異種分子を含むこれらのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体において、異種分子は、ＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａに結合していてもよい。一実施形態において、異種分子は、ＩＬ−１５Ｒａに結合している。もう一つの実施形態において、異種分子は、ＩＬ−１５に結合している。

ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の構成要素は、非共有結合又は共有結合のいずれかにより直接融合していてもよく（たとえば、ペプチド結合を介してアミノ酸配列を結合することによって、）、及び／又は、１以上のリンカーを用いて結合していてもよい。特定の実施形態において、ＩＬ−１５とＩＬ−１５Ｒａとは、非共有結合又は共有結合のいずれかにより互いに直接融合しており（たとえば、ペプチド結合を介してアミノ酸配列を結合することによって）、及び／又は、１つ以上のリンカーを用いて結合していてもよい。特定の実施形態において、非共有結合又は共有結合のいずれかにより互いに直接融合したＩＬ−１５とＩＬ−１５Ｒａとを含むポリペプチドは、機能的である（たとえば、ＩＬ−１５Ｒ βγ複合体に特異的に結合することができる、並びに、ＩＬ−１５に仲介される情報伝達及び／又はＩＬ−１５に仲介される免疫機能を誘引することができる）。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の調製に適したリンカーには、ペプチド、アルキル基、化学的に置換されたアルキル基、ポリマー、又は、１以上の構成要素を共に結合することが可能な、他のいずれかの共有結合若しくは非共有結合化学物質が含まれる。ポリマーリンカーには、ポリエチレングリコール（“ＰＥＧ”）を含む公知のいずれかのポリマーが含まれる。いくつかの実施形態において、リンカーは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０若しくはそれ以上のアミノ酸長のペプチドである。特定の実施形態において、リンカーは、ＩＬ−１５Ｒａに結合するＩＬ−１５の能力を維持するために十分な長さである。他の実施形態において、リンカーは、βγレセプター複合体に結合するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の能力を維持するため、及び、ＩＬ−１５情報伝達を媒介するアゴニストとして作用するために十分な長さである。

特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ここに記載した方法において使用する前（たとえば、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体と細胞とを接触させる前、又は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に投与する前）に予め連結されている。他の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ここに記載された方法において使用する前に予め連結されていない。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ワクチン組成物を対象に投与することによって誘引される免疫反応を増強するために、ワクチン組成物と組み合わせて投与する。特定の実施形態において、互いに直接融合したＩＬ−１５とＩＬ−１５Ｒａとを含む治療剤を、ワクチン組成物を対象に投与することによって誘引される免疫反応を増強するために、ワクチン組成物と組み合わせて投与する。

特定の実施形態において、治療剤は、たとえば、ＥＬＩＳＰＯＴ、ＥＬＩＳＡ及び細胞増殖試験のような公知の評価方法を用いたとき、当該治療剤を投与していない対象における免疫機能に対して、少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、少なくとも８５％、少なくとも８０％、少なくとも７５％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも４５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも３５％、少なくとも３０％、少なくとも２５％、少なくとも２０％又は少なくとも１０％、対象における免疫機能を誘引又は誘発する。特定の実施形態において、免疫機能は、サイトカイン放出（たとえば、インターフェロン−ガンマ、ＩＬ−２、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２又は形質転換成長因子（ＴＧＦ）−ベータ）である。一実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能は、ＮＫ細胞増殖であり、当該ＮＫ細胞増殖は、たとえばフローサイトメトリーにより、ＮＫ細胞（たとえばＣＤ５６）の細胞発現マーカーの数を検出することによって、評価し得る。もう一つの実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能は、たとえばＥＬＩＳＡにより評価し得る、抗体生産である。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能は、たとえば細胞毒性試験又は他の公知の試験によって評価し得る、エフェクター機能である。

特定の実施形態において、治療剤により増強される免疫機能の例には、リンパ球の増殖／拡張（たとえば、リンパ球数の増加）、リンパ球のアポトーシスの抑制、樹状細胞（又は抗原提示細胞）の活性化、及び、抗原提示が含まれる。特定の実施形態において、治療剤によって増強される免疫機能は、ＣＤ４^＋Ｔ細胞（たとえば、Ｔｈ１及びＴｈ２ヘルパーＴ細胞）、ＣＤ８^＋Ｔ細胞（たとえば、細胞障害性Ｔリンパ球、アルファ／ベータＴ細胞及びガンマ／デルタＴ細胞）、Ｂ細胞（たとえば、形質細胞）、メモリＴ細胞、メモリＢ細胞、樹状細胞（未成熟又は成熟）、抗原提示細胞、マクロファージ、肥満細胞、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、腫瘍内在Ｔ細胞、ＣＤ１２２^＋Ｔ細胞、又は、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）の活性化数の増大／拡張である。一実施形態において、治療剤は、リンパ球前駆細胞の増殖／拡張を増強する、又は、数を増大させる。いくつかの実施形態において、治療剤は、ＣＤ４^＋Ｔ細胞（たとえば、Ｔｈ１及びＴｈ２ヘルパーＴ細胞）、ＣＤ８^＋Ｔ細胞（たとえば、細胞障害性Ｔリンパ球、アルファ／ベータＴ細胞及びガンマ／デルタＴ細胞）、Ｂ細胞（たとえば、形質細胞）、メモリＴ細胞、メモリＢ細胞、樹状細胞（未成熟又は成熟）、抗原提示細胞、マクロファージ、肥満細胞、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、腫瘍内在Ｔ細胞、ＣＤ１２２^＋Ｔ細胞、又は、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）の数を、ネガティブコントロール（たとえば、治療剤と共に治療していない、培養していない又は接触していないそれぞれの細胞の数）に対して、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍又はそれ以上増大させる。

［５．３ ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａの発現］
５．３．１ 核酸
ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａをコードする核酸をここに提供する。ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａをコードする核酸は、上記項目５．２に記載したＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を形成するために、互いに共有又は非共有結合することができる。そのようなＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、βγレセプター複合体に結合することが可能であり、ＩＬ−１５に仲介される情報伝達を誘引する。

天然のＩＬ−１５をコードする核酸配列は、公知であり、確認のために参照するFehniger and Caligiuri, Blood, 2001, 97:14-32に記載されており、当該文献の全体を参照のためにここに組み込む。たとえば、天然のＩＬ−１５をコードする核酸配列は、たとえば、ncbi.nlm.nih.govにおける全米バイオテクノロジー情報センターのような、公共に利用可能な出版物及びデータベースにおいて容易に見つけることができる。天然のＩＬ−１５Ｒａをコードする核酸配列は、たとえば国際公報番号WO 95/30695を参照すれば、記載されており、たとえば、ncbi.nlm.nih.govにおける全米バイオテクノロジー情報センターのような、公共に利用可能な出版物及びデータベースにおいて容易に見つけることができる。当業者に公知のクローン技術を、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａをコードする核酸を生成するために用いることができる。たとえば、Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (1995)、Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (2d ed.), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)、Birren et al., Genome Analysis: A Laboratory Manual, volumes 1 through 4, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1997-1999)を参照のこと。

特定の実施形態において、ここに記載したＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａのポリペプチドをコードする核酸を、ここに提供する。特定の実施形態において、上記項目５．１又は５．２に記載されたＩＬ−１５Ｒａポリペプチドをコードする核酸配列を、ここに提供する。もう一つの実施形態において、配列番号３、４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１又は４５のアミノ酸配列を含むＩＬ−１５Ｒａポリペプチドをコードする核酸配列を、ここに提供する。もう一つの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドをコードする核酸配列をここに提供し、当該核酸配列は配列番号５又は６を含む。もう一つの実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列又は配列番号１のアミノ酸残基４９から１６２までを含むＩＬ−１５ポリペプチドをコードする核酸配列を、ここに提供する。もう一つの実施形態において、ＩＬ−１５ポリペプチドをコードする核酸配列をここに提供し、当該核酸配列は配列番号２を含む。

もう一つの実施形態において、ＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａをコードする核酸は、たとえば、コドン／ＲＮＡ最適化、異種シグナル配列による置換、及び、ｍＲＮＡ不安定因子の除去により最適化されている。コドン変化を誘導する、及び／又は、ｍＲＮＡにおける抑制領域を除去することによって、発現のためにＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａをコードする最適化された核酸を生成する方法は、たとえば、米国特許番号5,965,726、6,174,666、6,291,664、6,414,132及び6,794,498にＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａのために記載されている。これらの参照文献のそれぞれの内容を、参照としてその全体をここに組み込む。また、米国仮出願番号60/812,566（２００６年６月９日出願）及び60/758,819（２００７年１月１３日出願）、並びに、国際特許出願公報番号WO 2007/084342及びWO 2010/020047を、参照としてその全体をここに組み込む。たとえば、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５ＲａのＲＮＡ内の、潜在的なスプライシング部位及び不安定因子（たとえば、Ａ／Ｔ又はＡ／Ｕリッチ因子）は、核酸配列によってコードされたアミノ酸配列を変化させることなく変異し、発現のためのＲＮＡの安定性を高めることができる。この変異は、たとえば同一アミノ酸の代替コドンを用いるように、遺伝子コードの変質を利用する。いくつかの実施形態において、たとえば、元のアミノ酸同様の化学構造並びに性質及び／又は機能を有する同様のアミノ酸のように、保存される変異をコードする１以上のコドンの変化が望ましいかもしれない。このような方法は、天然の核酸配列にコードされたＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａのタンパク質発現に対して、少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍又はそれ以上、ＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａのタンパク質発現を増大させ得る。

さらに、ＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａの天然のシグナルペプチド配列は、たとえば、ヒトＧＭ−ＣＳＦのシグナルペプチド（図８Ａ〜Ｄを参照）、組織プラズミノゲンアクチベータ（ｔＰＡ）（図５Ａ〜Ｄを参照）、プリプロラクチン、成長ホルモン又は免疫グロブリンタンパク質（たとえば、ＩｇＥ）のような異種シグナルペプチドに置換し得る。特定の実施形態において、ＩＬ−１５のシグナルペプチドは、ｔＰＡのシグナル配列に置換されている。他の特定の実施形態において、ＩＬ−１５のシグナルペプチドは、ヒトＧＭ−ＣＳＦのシグナルペプチドに置換されている。そのような改変は、たとえばＥＬＩＳＡのような当業者に公知の技術により測定／検出したとき、対応する天然のシグナルペプチドを有するＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａタンパク質の発現に対して、少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍又はそれ以上、ＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａタンパク質／ポリペプチドの発現を増大させることができる。

いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５又はＩＬ−１５Ｒａをコードする最適化された核酸配列は、天然のＩＬ−１５又はＩＬ−１５Ｒａをコードする核酸配列に、それぞれハイブリダイズされている。特定の実施形態において、ＩＬ−１５又はＩＬ−１５Ｒａをコードする最適化された核酸配列は、高ストリンジェンシー条件下で天然のＩＬ−１５又はＩＬ−１５Ｒａをコードする核酸配列又はその断片に、それぞれハイブリダイズされている。特定の実施形態において、ＩＬ−１５又はＩＬ−１５Ｒａをコードする最適化された核酸配列は、高ストリンジェンシー、中ストリンジェンシー又は低ストリンジェンシーなハイブリダイズ条件下で、天然のＩＬ−１５又はＩＬ−１５Ｒａをコードする核酸配列又はその断片に、それぞれハイブリダイズされている。ハイブリダイズ条件に関する情報は、たとえば、参照する米国出願公報番号US 2005/0048549（たとえば、パラグラフ７２〜７３）に記載されている。

また、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を形成するために、ＩＬ−１５をＩＬ−１５Ｒａに共有結合又は非共有結合することを可能にする形式で、ＩＬ−１５、ＩＬ−１５Ｒａ及び異種分子をコードする核酸を、ここに提供する。いくつかの実施形態において、異種分子は、ヒトが予防、処置及び／又は管理することを意図する病気に結びつく抗原である。このような抗原の限定されない例には、上記項目５．２に列挙したものが含まれる。他の実施形態において、異種分子は、ヒトが予防、処置及び／又は管理することを意図する病気に結びつく抗原に特異的に結合する抗体である。このような抗体の限定されない例には、上記項目５．２に列挙したもの、及び、公知のものが含まれる。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトが対象として望む細胞に発現した細胞表面抗原（たとえば、レセプター）に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、異種分子は、タンパク質安定性を向上させる。このような分子の限定されない例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＩｇＧ免疫グロブリンのＦｃドメイン若しくはその断片、又は、ｉｎ ｖｉｖｏでのＩＬ−１５若しくはＩＬ−１５Ｒａの半減期を増大させるアルブミンが含まれる。ある実施形態において、異種分子は、免疫グロブリン分子のＦｃドメイン又はその断片ではない。

異種分子を含むこれらのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体中では、異種分子はＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａに結合していてもよい。一実施形態において、異種分子はＩＬ−１５Ｒａに結合している。もう一つの実施形態において、異種分子はＩＬ−１５に結合している。

特定の実施形態において、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａは、１つの核酸構築物（たとえば、バイシストロニック構築物）によってコードされている。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａは、単一のオープンリーディングフレームを有する１つの核酸構築物によりコードされている。いくつかの実施形態において、核酸構築物によりコードされたＩＬ−１５又はＩＬ−１５Ｒａは、目的の抗原又は抗体のような異種分子をコードする核酸に結合し得る。他の実施形態において、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａは、２つの核酸構築物によりコードされており、第１の核酸構築物はＩＬ−１５をコードし、第２の核酸構築物はＩＬ−１５Ｒａをコードしている。第１核酸構築物によりコードされたＩＬ−１５は、目的の抗原又は抗体のような異種分子をコードする核酸に結合され得る。代替として又は加えて、第２核酸構築物によりコードされたＩＬ−１５Ｒａは、目的の抗原又は抗体のような異種分子をコードする核酸に結合され得る。

ここに記載した核酸は、遺伝子治療プロトコルの一部として、対象（好ましくはヒトの対象）に投与し得る。特定の実施形態において、ここ（たとえば項目３．１、５．１及び／又は５．２を参照）に記載したＩＬ−１５Ｒａポリペプチドをコードする核酸を、遺伝子治療プロトコルの一部として、対象（好ましくはヒトの対象）に投与し得る。ある実施形態において、ここ（たとえば項目３．１、５．１及び／又は５．２を参照）に記載したＩＬ−１５Ｒａポリペプチドをコードする核酸、並びに、ＩＬ−１５ポリペプチドをコードする核酸を、遺伝子治療プロトコルの一部として、対象（好ましくはヒトの対象）に投与し得る。特定の実施形態において、核酸は、上記項目５．１に記載したＩＬ−１５Ｒａをコードする。対象に投与するＩＬ−１５Ｒａポリペプチド及びＩＬ−１５ポリペプチドをコードする核酸は、ベクター、プラスミド又は下記項目５．３．２に記載されたような他の構築物の一部であり得る。ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド及びＩＬ−１５ポリペプチドをコードする核酸は、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強する、及び／又は、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効な疾患を予防、処置及び／又は管理するために、対象に投与され得、このような疾患は、たとえば、癌、感染症、免疫不全及び／又はリンパ球減少のような疾患である。

５．３．２ 構築物及び細胞
ＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａをコードする核酸は、哺乳動物細胞、バクテリア、酵母及びウイルス中における発現のために、核酸構築物に挿入され得る。ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａは、同一の核酸構築物から（たとえば、バイシストロニック核酸構築物を用いて）、又は、異なる核酸構築物から（たとえば、モノシストロニック核酸構築物を用いて）、組み換え的に発現することが可能である。一実施形態において、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａは、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａの単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含む単一の核酸構築物から、組み換え的に発現することができる。

核酸構築物は、ＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａのコード配列に作動可能に連結された１以上の転写調節因子を含み得る。転写調節因子は、典型的には、５’からコード配列までであり、ＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａをコードする核酸の転写を導く。いくつかの実施形態において、天然のＩＬ−１５遺伝子及び／又は天然のＩＬ−１５Ｒａ遺伝子の転写を調節するために、天然で見つかる１以上の転写調節因子を、転写のコントロールとして使用する。他の実施形態において、天然のＩＬ−１５遺伝子及び／又は天然のＩＬ−１５Ｒａ遺伝子に対して異種の、１つ以上の転写調節因子を、転写のコントロールとして使用する。当業者に知られたいずれかの転写調節因子を使用し得る。転写調節因子の型の限定されない例には、構造性プロモーター、組織特異的プロモーター及び誘導プロモーターが含まれる。特定の実施形態において、転写は、少なくとも部分的に、哺乳動物（いくつかの実施形態においては、ヒト）の転写調節因子により制御される。特定の実施形態において、転写は、少なくとも部分的に、たとえばＣＭＶのような強力なプロモーターにより制御される。

転写を制御するために用いられ得るプロモーターの特定の例には、特に限定されないが、SV40初期プロモーター領域（Bernoist & Chambon, 1981, Nature 290:304-310）、ラウス肉腫ウイルスの３’末端の長い反復領域を含むプロモーター（Yamamoto et al., 1980, Cell 22:787-797）、ヘルペスチミジンキナーゼプロモーター（Wagner et al., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78:1441-1445）、メタロチオネイン遺伝子の調節配列（Brinster et al., 1982, Nature 296:39-42）、アデノウイルス（ＡＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ウシパピローマウイルス（ＢＰＶ）、パロウイルスＢ１９ｐ６プロモーター、ベータ−ラクタマーゼプロモーター（Villa-Kamaroff et al., 1978, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 75:3727-3731）又はｔａｃプロモーター（DeBoer et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:21-25）（“Useful proteins from recombinant bacteria” in Scientific American, 1980, 242:74-94も参照のこと）のような原核生物発現ベクター、ノパリンシンセターゼプロモーター領域（Herrera-Estrella et al., Nature 303:209-213）又はカリフラワーモザイクウイルス３５Ｓ ＲＮＡプロモーター（Gardner, et al., 1981, Nucl. Acids Res. 9:2871）を含む植物発現ベクター、光合成関連酵素リブロースビスリン酸カルボキシラーゼのプロモーター（Herrera-Estrella et al., 1984, Nature 310:115-120）、Ｇａｌ４プロモーターのような、酵母又は菌類からのプロモーター因子、ＡＤＣ（アルコール脱水素酵素）プロモーター、ＰＧＫ（ホスホグリセロールキナーゼ）プロモーター、アルカリホスファターゼプロモーター、並びに、組織特異的に提示され、形質転換動物において使用される以下の動物転写調節領域が含まれる：膵臓腺房細胞において活性化するエラスターゼＩ遺伝子制御領域（Swift et al., 1984, Cell 38:639-646; Ornitz et al., 1986, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 50:399-409; MacDonald, 1987, Hepatology 7:425-515）、膵臓ベータ細胞において活性化するインスリン遺伝子制御領域（Hanahan, 1985, Nature 315:115-122）、リンパ球様細胞において活性化する免疫グロブリン遺伝子制御領域（Grosschedl et al., 1984, Cell 38:647-658; Adames et al., 1985, Nature 318:533-538; Alexander et al., 1987, Mol. Cell. Biol. 7:1436-1444）、精巣細胞、乳房細胞、リンパ球様細胞及び肥満細胞において活性化するマウス乳房腫瘍ウイルス制御領域（Leder et al., 1986, Cell 45:485-495）、肝臓において活性化するアルブミン遺伝子制御領域（Pinkert et al., 1987, Genes and Devel. 1:268-276）、肝臓において活性化するアルファ−フェトプロテイン遺伝子制御領域（Krumlauf et al., 1985, Mol. Cell. Biol. 5:1639-1648; Hammer et al., 1987, Science 235:53-58）、肝臓において活性化するアルファ１−抗トリプシン遺伝子制御領域（Kelsey et al., 1987, Genes and Devel. 1:161-171）、骨髄性細胞において活性化するベータ−グロブリン遺伝子制御領域（Mogram et al., 1985, Nature 315:338-340; Kollias et al., 1986, Cell 46:89-94）、脳における希突起膠細胞において活性化するミエリン塩基性タンパク遺伝子制御領域（Readhead et al., 1987, Cell 48:703-712）、骨格筋において活性化するミオシン短鎖−２遺伝子制御領域（Sani, 1985, Nature 314:283-286）、並びに、視床下部において活性化する性腺刺激放出ホルモン遺伝子制御領域（Mason et al., 1986, Science 234:1372-1378）。他の局面において、誘導可能なプロモーターを使用し得る。

核酸構築物は、また、ＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａのコード配列に作動可能に連結された１以上の転写後調節因子を含んでいてもよい。転写後調節因子は、５’及び／又は３’からコード配列までであってもよく、ＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５ＲａをコードするＲＮＡコピーの翻訳の転写後調節を導く。

もう一つの局面において、核酸構築物は、異なる遺伝子から単離した調節配列又は新規の調節配列により遺伝子が存在する調節領域を置換した、遺伝子ターゲッティングベクターになり得、このような調節配列は、たとえば、国際公報番号WO 94/12650及びWO 01/68882に記載されており、当該文献の全体を参照としてここに組み込む。。ある実施形態において、たとえば内因性ＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａ遺伝子の調節領域を変更すること等によって、内因性ＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａの生成を増大させるように、宿主細胞を設計し得る。

核酸構築物の選択は、転写調節因子の強さ並びにＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａの発現に用いる宿主細胞を含むが、これに限定されない因子の種類に依存するだろう。核酸構築物は、プラスミド、ファージミド、コスミド、ウイルスベクター、ファージ、人工染色体等であり得る。一つの局面において、ベクターは、エピソーム組み込みベクター又は非同種組み込みベクターになり得、いずれかの適切な方法（形質転換、トランスフェクション、接合、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈降、直接マイクロインジェクション等）により、適切な宿主細胞中に導入し、それを形質転換する。

核酸構築物は、ＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａの一過性発現又は安定発現のための、プラスミド又は安定した組み込みベクターになり得る。安定発現のために、ベクターは、標的部位又は任意の染色体部位において染色体組み込みを媒介し得る。ＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａの発現に用いられ得る宿主細胞−ベクターシステムの限定されない例には、ウイルス（たとえば、ワクチンウイルス、アデノウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス等）に感染した哺乳動物細胞システム、ウイルス（たとえば、バキュロウイルス）に感染した昆虫細胞システム、酵母ベクターを含む酵母又はバクテリオファージで形質転換したバクテリアのような細菌ウイルス、ＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、コスミドＤＮＡ、並びに、選択マーカーを用いて形質転換することによって生成される安定した細胞株が含まれる。いくつかの実施形態において、核酸構築物は、ｎｅｏ、ｇｐｔ、ｄｈｆｒ、ａｄａ、ｐａｃ、ｈｙｇ、ＣＡＤ及びｈｉｓＤを含むがこれに限定されない、選択マーカー遺伝子を含む。

核酸構築物は、モノシストロニック又はマルチシストロニックになり得る。マルチシストロニック核酸構築物は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくはそれ以上、又は、２〜５、５〜１０又は１０〜２０の範囲内の遺伝子／ヌクレオチド配列をコードしてもよい。たとえば、バイシストロニック核酸構築物は、以下の順に、プロモーター、第１遺伝子（たとえばＩＬ−１５）及び第２遺伝子（たとえばＩＬ−１５Ｒａ）を含み得る。そのような核酸構築物において、両方の遺伝子の転写は、プロモーターにより操作される一方で、第１遺伝子からｍＲＮＡへの翻訳は、キャップ依存スキャンメカニズムにより操作され、第２遺伝子からｍＲＮＡへの翻訳は、ＩＲＥＳのような、キャップ非依存メカニズムにより操作される。

これらの局面を実行するための技術として、特に明示しない限り、分子生物学、微生物学、並びに、組み換えＤＮＡ操作及び生成の従来の技術であって、当業者が日常的に実施する技術を採用するだろう。たとえば、以下の文献を参照のこと：Sambrook, 1989, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Second Edition；DNA Cloning, Volumes I and II (Glover, Ed. 1985)；Oligonucleotide Synthesis (Gait, Ed. 1984)；Nucleic Acid Hybridization (Hames & Higgins, Eds. 1984)；Transcription and Translation (Hames & Higgins, Eds. 1984)；Animal Cell Culture (Freshney, Ed. 1986)；Immobilized Cells and Enzymes (IRL Press, 1986)；Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning (1984)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (Miller & Calos, Eds. 1987, Cold Spring Harbor Laboratory)；Methods in Enzymology, Volumes 154 and 155 (Wu & Grossman, and Wu, Eds., respectively), (Mayer & Walker, Eds., 1987)；Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology (Academic Press, London, Scopes, 1987)；Expression of Proteins in Mammalian Cells Using Vaccinia Viral Vectors in Current Protocols in Molecular Biology, Volume 2 (Ausubel et al., Eds., 1991)。

ＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａをコードする核酸を含む核酸構築物は、ｉｎ ｖｉｖｏで哺乳動物に投与する、又は、培養中に初期細胞又は不死化細胞にトランスフェクトすることができる。このような核酸構築物は、ＩＬ−１５に仲介される機能を増強するために、並びに／又は、下記の項目５．７から５．９に記載された病気のように、ＩＬ−１５に仲介される機能の増強が有効であるような病気を予防、処置及び／若しくは管理するために用いることができる。ＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａをコードする核酸を含む核酸構築物は、ＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａを発現する細胞を生成するために用いることができる。いくつかの実施形態において、細胞は、初代細胞（たとえば、患者から単離した腫瘍細胞）である。他の実施形態において、細胞は、哺乳動物細胞株である。

核酸の発現のための宿主細胞の選択は、細胞の使用目的に依存するだろう。たとえばＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａを内生的に発現する細胞と同様に、細胞がグリコシル化するかどうかのような因子は、宿主の選択において考慮されてもよい。

本明細書に記載した核酸構築物がコードするタンパク質の発現に用いることができる宿主細胞の限定されない例には、哺乳動物細胞、細菌細胞、酵母細胞、初期細胞、不死化細胞、植物細胞、及び、昆虫細胞が含まれる。特定の実施形態において、宿主細胞は哺乳動物細胞株である。哺乳動物細胞株の例には、ＣＯＳ、ＣＨＯ、ＨｅＬａ、ＮＩＨ３Ｔ３、ＨｅｐＧ２、ＭＣＦ７、ＨＥＫ ２９３、ＨＥＫ ２９３Ｔ、ＲＤ、ＰＣ１２、ハイブリドーマ、Ｂ前駆細胞、２９３、２９３Ｈ、Ｋ５６２、ＳｋＢｒ３、ＢＴ４７４、Ａ２０４、Ｍ０７Ｓｂ、ＴＦβ１、Ｒａｊｉ、Ｊｕｒｋａｔ、ＭＯＬＴ−４、ＣＴＬＬ−２、ＭＣ−ＩＸＣ、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ、ＳＫ−Ｎ−ＤＺ、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ、Ｃ１２７、Ｎ０、及び、ＢＥ（２）−Ｃ細胞が含まれるが、これに限定されない。発現のための宿主細胞として使用可能な他の哺乳動物細胞株は、当業者に公知であり、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から入手可能な多くの不死化細胞株が含まれる。もう一つの実施形態において、宿主細胞は、対象由来の不死化細胞株である。もう一つの実施形態において、宿主細胞は、対象からの初代又は二次細胞である。特定の実施形態において、宿主細胞は、癌細胞である。もう一つの実施形態において、宿主細胞は、放射線照射細胞である。特定の実施形態において、宿主細胞は、放射線照射哺乳動物細胞株又は対象からの初代細胞である。もう一つの実施形態において、宿主細胞は、上皮細胞又は内皮細胞である。もう一つの実施形態において、宿主細胞は、胎児／胚細胞である。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、前駆細胞である。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、リンパ球（たとえば、Ｔ細胞及びＢ細胞）である。さらにもう一つの実施形態において、ここに記載した核酸構築物を発現するように設計された宿主細胞は、成人由来である。

いくつかの実施形態において、単離した細胞をここで利用する。特定の実施形態において、単離した細胞は、フローサイトメトリーのような当業者に公知の技術により測定したとき、異なる細胞系を少なくとも８０％、９０％、９５％又は９８％含んでいない。言い換えると、単離した細胞の少なくとも８０％、９０％、９５％又は９８％が同一の細胞系である。

特定の実施形態において、ＩＬ−１５又はＩＬ−１５Ｒａをコードする核酸構築物を、同一の宿主細胞又は異なる宿主細胞に、共に又はそれぞれトランスフェクトすることができる。任意で、選択マーカー遺伝子をコードする核酸を含む核酸構築物を、また、トランスフェクトした細胞を選択するために、同一の細胞にトランスフェクトすることができる。ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａをコードする核酸を含む核酸構築物を異なる細胞にトランスフェクトした場合、異なる細胞により発現したＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａを単離し、上記項目５．２に記載したようにＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を形成するために適した条件下において互いに接触させることができる。たとえば、形質転換、トランスフェクション、結合、プロトプラスト誘導、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈降、直接マイクロインジェクション、並びに、アデノウイルス、レンチウイルス及びレトロウイルスが含まれるがこれに限定されないウイルス感染を含む、当業者に公知のいずれかの技術を、宿主細胞に核酸をトランスフェクト又は形質導入するために用いることができる。

長期間、多量の組み換えＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａポリペプチドを生産するために、安定した細胞株を生成することができる。たとえば、細胞株は、同一の又は分離した核酸構築物上の選択マーカー遺伝子を含み得る、ここに記載した核酸構築物を用いた形質転換が可能である。選択マーカー遺伝子は、共にトランスフェクトすることによって、同一の細胞に導入され得る。ベクターの導入の後、細胞を濃縮培地において１〜２日間成長させた後、選択培地に移して、導入した核酸を首尾よく発現するように、細胞を成長及び回復させてもよい。安定的に形質転換された細胞の耐性クローンは、その細胞株に適した当業者に公知の組織培養技術を用いて増殖させてもよい。特定の実施形態において、細胞株は、無血清培地において成長させるのに適している。一実施形態において、細胞株は、シェイカーフラスコ中の無血清培地において成長させるのに適している。一実施形態において、細胞株は、攪拌フラスコ又は回転フラスコ中で成長させるのに適している。ある実施形態において、細胞株を、懸濁液中において培養する。特定の実施形態において、細胞株は、粘着性ではない、又は、非粘着性細胞として成長するのに適している。ある実施形態において、細胞株は、低カルシウム条件において成長させるのに適している。いくつかの実施形態において、細胞株は、低血清培地中で培養する又は成長させるのに適している。

特定の実施形態において、本発明の組み換えポリペプチドを高収量生産するために特に好ましい方法は、ＤＨＦＲ欠損ＣＨＯ細胞におけるジヒドロフォレート還元酵素の利用を通した方法であり、当該方法は、米国特許番号4,889,803に記載されたメトトレキセートレベルが首尾よく上昇することを利用したものであり、当該文献の全てを参照としてここに組み込む。このような細胞から得られたポリペプチドは、グリコシル化されていてもよい。

特定の実施形態において、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａを組み換え的に発現する宿主細胞を、下記項目６．４に記載の技術を利用して生成する。他の実施形態において、宿主細胞は、下記項目６．４に記載のＨＥＫ２９３細胞である。

一実施形態において、宿主細胞は、あるアミノ酸残基においてグリコシル化（Ｎ−又はＯ−グリコシル化）されたＩＬ−１５Ｒａポリペプチドを組み換え的に発現する。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、グリコシル化されたＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒａポリペプチド）を組み換え的に発現し、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドのグリコシル化は、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの質量（分子量）の、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、若しくは、２０％から２５％、２０％から３０％、２５％から３０％、２５％から３５％、３０％から３５％、３０％から４０％、３５％から４０％、３５％から４５％、４０％から５０％、４５％から５０％、２０％から４０％、又は２５％から５０％を占める。ある実施形態において、宿主細胞は、以下のグリコシル化部位の１、２、３、４、５、６、７つ又はその全てにおいてグリコシル化されたヒトＩＬ−１５Ｒａポリペプチドを組み換え的に発現する：（ｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列NWELTASASHQPPGVYPQG（配列番号４２）のＴｈｒ５におけるＯ−グリコシル化；（ｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列NWELTASASHQPPGVYPQG（配列番号４２）のＳｅｒ７におけるＯ−グリコシル化；（ｉｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVK （配列番号４３）のＳｅｒ８、若しくは、アミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ８におけるＮ−グリコシル化；（ｉｖ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列のITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ１８におけるＮ−グリコシル化；（ｖ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ２０におけるＮ−グリコシル化；（ｖｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ２３における、Ｎ−グリコシル化；及び／又は（ｖｉｉ）ＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS（配列番号４４）のＳｅｒ３１における、Ｎ−グリコシル化。

一実施形態において、細胞株を、ＩＬ−１５及び可溶型のＩＬ−１５Ｒａの両方を発現するように設計し、ＩＬ−１５及び可溶型のＩＬ−１５Ｒａの精製した安定異質二量体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで使用可能であり、たとえば、ヒトに投与し得る。ある実施形態において、細胞株を、天然のヒトＩＬ−１５及び天然のヒトＩＬ−１５Ｒａの両方を発現するように設計し、形成した天然のヒトＩＬ−１５及び天然のヒトＩＬ−１５Ｒａの安定した異質二量体を精製し、当該精製した異質二量体はヒトに投与するために用いることができる。一実施形態において、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａの両方を組み換え的に発現する細胞株から生成されたとき、ＩＬ−１５の安定性は向上している。

特定の実施形態において、宿主細胞は、ＩＬ−１５及び全長ＩＬ−１５Ｒａを組み換え的に発現する。もう一つの特定の実施形態において、宿主細胞は、ＩＬ−１５及び可溶型のＩＬ−１５Ｒａを組み換え的に発現する。もう一つの実施形態において、宿主細胞は、ＩＬ−１５及び膜結合型ＩＬ−１５Ｒａを組み換え的に発現し、当該ＩＬ−１５Ｒａは、細胞表面から分離せず、細胞に結合した状態である。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、ＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａ（全長又は可溶型の）を組み換え的に発現し、また、他のポリペプチド（たとえば、サイトカイン又はその断片）も組み換え的に発現する。

ある実施形態において、宿主細胞は、ここに記載したＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（たとえば、上記項目３．１、５．１及び／又は５．２を参照のこと）を組み換え的に発現する。特定の実施形態において、宿主細胞は、アミノ酸配列３、４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１又は４５のアミノ酸配列を含むＩＬ−１５Ｒａポリペプチドを、組み換え的に発現する。もう一つ特定の実施形態において、宿主細胞は、ここに記載したグリコシル化ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（たとえば、上記項目５．１を参照のこと）を組み換え的に発現する。ある実施形態において、このような宿主細胞は、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドに加えて、ＩＬ−１５ポリペプチドを組み換え的に発現する。

いくつかの実施形態において、宿主細胞は、ここに記載したＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（たとえば、上記項目３．１、５．１及び／又は５．２を参照のこと）、並びに、ＩＬ−１５（たとえば、上記項目３．１に記載したＩＬ−１５）を組み換え的に発現する。特定の実施形態において、宿主細胞は、配列番号３、４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１又は４５のアミノ酸配列を含むＩＬ−１５Ｒａポリペプチド、及び、ＩＬ−１５（たとえば、上記項目３．１に記載したＩＬ−１５）を組み換え的に発現する。もう一つの特定の実施形態において宿主細胞は、ここに記載したグリコシル化ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（たとえば、上記項目５．１を参照のこと）、及び、ＩＬ−１５（たとえば、上記項目３．１に記載したＩＬ−１５）を組み換え的に発現する。

いくつかの実施形態において、宿主細胞は、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼの切断部位が変異したＩＬ−１５Ｒａポリペプチドを、組み換え的に発現する。一実施形態において、宿主細胞は、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼの切断を抑制するような、ＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメイン切断部位における、１、２、３、４、５、６、７又は８つの変異を含むＩＬ−１５Ｒａ派生体を、組み換え的に発現する。ある実施形態において、宿主細胞は、天然のヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断を抑制するようにアミノ酸配列PQGHSDTT（配列番号２６）が変異した、ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え的に発現する。特定の実施形態において、天然のヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断を抑制するような、１、２、３、４、５、６、７又は８つのアミノ酸の置換及び／又は欠失が、ヒトＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列PQGHSDTT（配列番号２６）に導入されている。ある実施形態において、宿主細胞は、PQGHSDTT（配列番号２６）のアミノ酸配列が、異種プロテアーゼにより認識及び切断される切断部位に置換されたＩＬ−１５Ｒａ派生体を、組み換え的に発現する。そのような異種プロテアーゼの切断部位の限定されない例には、フーリンプロテアーゼにより認識及び切断されるArg-X-X-Arg（配列番号７）、並びに、トロンビンプロテアーゼにより認識及び切断されるA-B-Pro-Arg-X-Y（配列番号８）（Ａ及びＢは疎水性アミノ酸並びにＸ及びＹは非酸性アミノ酸）及びGly-Arg-Gly、が含まれる。

もう一つの実施形態において、宿主細胞は、ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え的に発現し、当該ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、（ｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断を抑制するように変異した細胞外切断部位を含み、さらに、（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの全て又は一部が欠失している。ある実施形態において、宿主細胞は、ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え的に発現し、当該ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、（ｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによるＩＬ−１５Ｒａの切断を抑制するような、ＩＬ−１５Ｒａの細胞外切断部位における１、２、３、４、５、６、７又は８つの変異（置換及び／又は欠失）を含み、また、（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの全て又は一部に位置する異種分子の膜貫通ドメインの全て又は一部を含む。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え的に発現し、当該ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、（ｉ）アミノ酸配列PQGHSDTT（配列番号２６）において、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによるＩＬ−１５Ｒａの切断が抑制されるような、１、２、３、４、５、６、７又は８つの変異（たとえば、置換及び／又は欠失）を含み、また、（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの全て又は一部の位置に、異種分子の膜貫通ドメインの全て又は一部を含む。これらの実施形態に基づき、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、天然のＩＬ−１５Ｒａの細胞質尾部の全て又は一部を含んでいてもよいし、又は、含んでいなくてもよい。ある実施形態において、異種分子は、CD4、CD8又はMHCである。

ＩＬ−１５及び／又はＩＬ−１５Ｒａをコードする核酸は、哺乳動物細胞を生成するために用いることができ、当該哺乳動物細胞は、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａを単離及び生成するために、高収量でＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａを組み換え的に発現し、好ましくは、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａは、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体として結合している。一実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の高収量とは、細胞において発現したＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の量が、コントロール細胞（たとえばＩＬ−１５、ＩＬ−１５Ｒａ、若しくは、ＩＬ−１５とＩＬ−１５Ｒａとの両方を組み換え的に発現するように遺伝学的に設計されていない細胞、又は、空のベクターを有する細胞）により内生的に発現したＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の量よりも、少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍又は２０倍以上であることに関する。いくつかの実施形態において、ここに記載した宿主細胞は、当業者に公知の技術（たとえば、ＥＬＩＳＡ）により測定したとき、約０．１ｐｇから２５ｐｇ、０．１ｐｇから２０ｐｇ、０．１ｐｇから１５ｐｇ、０．１ｐｇから１０ｐｇ、０．１ｐｇから５ｐｇ、０．１ｐｇから２ｐｇ、２ｐｇから１０ｐｇまたは５から２０ｐｇのＩＬ−１５を発現する。ある実施形態において、ここに記載した宿主細胞は、当業者に公知の技術（たとえば、ＥＬＩＳＡ）により測定したとき、１日に約０．１から０．２５ｐｇ、０．２５から０．５ｐｇ、０．５から１ｐｇ、１から２ｐｇ、２から５ｐｇ又は５から１０ｐｇのＩＬ−１５を発現する。ある実施形態において、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａを組み換え的に発現する宿主細胞の個体群は、１００万細胞あたり一日に、２００ｎｇから２０，０００ｎｇ、２００ｎｇから１５，０００ｎｇ、２００ｎｇから１０，０００ｎｇ、２００ｎｇから５，０００ｎｇ、２００ｎｇから２，０００ｎｇ、２００ｎｇから１，０００ｎｇ、２００ｎｇから６００ｎｇ、２００ｎｇから５００ｎｇ、３００ｎｇから６００ｎｇのＩＬ−１５を発現する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａを組み換え的に発現する宿主細胞の個体群は、１００万細胞あたり１日に、約２００ｎｇ、約３００ｎｇ、約４００ｎｇ、約５００ｎｇ、約６００ｎｇ、約７００ｎｇ、約８００ｎｇ、約９００ｎｇ、約１，０００ｎｇ、約１，５００ｎｇ、約２，０００ｎｇ、約５，０００ｎｇ、約１０，０００ｎｇ、約１５，０００ｎｇ、約２０，０００ｎｇのＩＬ−１５を発現する。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａは、可溶型のＩＬ−１５Ｒａである。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａは、安定した異質二量体のＩＬ−１５に結合する可溶型のＩＬ−１５Ｒａであり、収量を増大させるとともに、生物活性異質二量体ＩＬ−１５／可溶型のＩＬ−１５Ｒａサイトカインの生産及び精製を簡略化する。

組み換えＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａは、たとえば国際公報番号07/070488に参照されるように、当業者に公知の組み換えタンパク質生産及び精製方法を用いて精製してもよく、当該文献の全体を参照としてここに組み込む。簡潔に言うと、ポリペプチドは、細胞内のペリプラズム空間において生成するか、又は、培地中に直接分泌させることが可能である。ポリペプチドを含む細胞溶解物又は上清は、たとえば、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、及び、アフィニティクロマトグラフィーを用いて精製することができる。イオン交換カラムを用いた分留、エタノール沈降、逆相ＨＰＬＣ、シリカを用いたクロマトグラフィー、ヘパリンＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（登録商標）（ゲル濾過物質；Pharmacia Inc., Piscataway, New Jersey）を用いたクロマトグラフィー、アニオン又はカチオン交換樹脂（ポリアスパラギン酸カラム等）、を用いたクロマトグラフィー、色素集束、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、及び、硫酸アンモニウム沈降のようなタンパク質を精製する他の技術も、利用可能である。

いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａは、異なる細胞において合成又は組み換え的に発現し、続いて、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を形成するためにｉｎ ｖｉｔｒｏで単離及び結合させた後に、対象に投与する。他の実施形態において、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａは、異なる細胞において合成又は組み換え的に発現し、続いて、単離すると同時に、ｉｎ ｓｉｔｕ又はｉｎ ｖｉｖｏで対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する。さらに他の実施形態において、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａは、同じ細胞において共に合成又は発現し、形成したＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を単離する。このような精製技術については、下記項目６．４を参照のこと。

ある局面において、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａを組み換え的に発現する宿主細胞を、遺伝子治療プロトコルの一部として、対象（好ましくは、ヒト対象）に投与する。これについては、以下の項目５．６を参照のこと。

［５．４ 組成物］
たとえば、上記項目５．１に記載したような可溶型のＩＬ−１５Ｒａのように、ここに記載したＩＬ−１５Ｒａを含む組成物をここに提供する。上記治療剤を含む組成物も、ここに提供する。この組成物は、薬学組成物（たとえば、不純物を含む組成物又は無菌ではない組成物）、及び、投薬単位型の調製に用いることができる薬学組成物（たとえば、対象又は患者への投与に適した組成物）の製造に有益なバルク薬剤組成物を含む。組成物（たとえば、薬学組成物）は、効果的な量の治療剤又は治療剤の組み合わせ、及び、薬学的に許容される担体を含む。特定の実施形態において、組成物（たとえば、薬学組成物）は、効果的な量の１以上の治療剤と、薬学的に許容される担体とを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、さらに、たとえば、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、アジュバントのような、追加の治療剤を含む。このような治療剤の限定されない例を、以下に提供する。

特定の実施形態において、用語「薬学的に許容される」は、連邦若しくは州政府規制当局に承認されたこと、米国薬局方に列挙されたこと、又は、他の一般に認識された薬局方に、動物及びより具体的にはヒトに使用することを承認されたことを意味する。用語「担体」は、希釈剤、アジュバント（たとえば、完全及び不完全フロインドアジュバント、又は、より好ましくはＣｈｉｒｏｎから得られるＭＦ５９Ｃ.１アジュバント（Emeryville, CA））、賦形剤、又は、治療剤が投与されたビヒクルに関する。そのような薬学担体は、水及び油のような殺菌した液体であってもよく、このような油には、ピーナツ油、大豆油、鉱油、ごま油のような、石油、動物油、植物油若しくは合成油が含まれる。一実施形態において、水は、薬学組成物を静脈内投与するとき、担体になる。食塩水及び水性デキストロース及びグリセロール溶液もまた、特に注入可能溶液として、液体担体として採用することができる。適切な薬学賦形剤には、でんぷん、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、石灰粉末、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、脂肪粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が含まれる。必要であれば、組成物は、少量の湿潤剤、乳化剤、又はｐＨ緩衝剤もまた含む。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、ピル、カプセル、粉、徐放性形態等の形式をとることができる。

薬学組成物は、１以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を用いて、従来のいずれかの方法により形成してもよい。特定の実施形態において、ここに記載した方法により対象に投与する治療剤は、薬学組成物として投与される。

一般に、治療剤を含む薬学組成物の構成要素は、単位投薬型において別々又は共に混合してのいずれかで供給され、たとえば、活性剤の量を示すアンプル又は袋のような密閉された容器内に、乾燥凍結粉体又は無水濃縮物として供給される。治療剤を注入によって投与するとき、滅菌された薬学的等級の水又は食塩水（たとえば、ＰＢＳ）を含む注入ボトルで調剤することができる。治療剤を注入によって投与するとき、滅菌した注入用の水又は食塩水のアンプルを提供し、それにより含有物を投与前に混合してもよい。

いくつかの実施形態において、治療剤を、非経口的（たとえば、皮下、静脈又は筋内）投与を含むがこれに限定されない、当業者に公知のいずれかの方法により投与するために、形成してもよい。一実施形態において、治療剤を、局所又は全身非経口投与のために形成してもよい。特定の実施形態において、治療剤を、皮下又は静脈投与のために形成してもよい。一実施形態において、治療剤を、薬学的に互換性のある溶液中に形成してもよい。

治療剤を、たとえば、静脈内ボーラス又は連続注入のように、注入により非経口投与するように形成することができる。注入の形態は、たとえば、アンプル又はマルチ投薬容器内に、添加された防腐剤と共に、単位投薬型で与えられてもよい。組成物は、油性担体又は水性担体中で、懸濁液、溶液又はエマルションのような形態をとってもよく、懸濁化剤、分解防止剤及び／又は分散剤のような形成剤を含んでもよい。代替的に、活性成分（たとえば、治療剤）が、使用前に、たとえば、発熱物質を含まない殺菌した水のような適切な担体と共に構成した粉体形態であってもよい。

［５．５ ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の周期的投与に関する予防及び治療方法］
１つの局面において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強方法 を提供し、当該方法は、ＩＬ−１５レセプターのβγサブユニットに結合する複合体を対象に投与して、ＩＬ−１５情報伝達を誘引及びＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強するものであり、この複合体は、インターロイキン１５レセプターアルファ（“ＩＬ−１５Ｒａ”）に共有又は非共有結合するＩＬ−１５を含む（“ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体”又は“治療剤”）。増強したＩＬ−１５に仲介される免疫機能は、ある疾患の予防、処置及び／又は管理に有効であるので、それを必要とする対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与することを含む、そのような疾患の予防、処置及び／又は管理のための方法、をここに提供する。ＩＬ−１５に仲介される免疫機能増強が有効である疾患の限定されない例には、癌、リンパ球減少、免疫不全、感染症、及び、けがが含まれる。

特定の局面において、ここに記載した方法は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与した後、約１８から２４時間、約２４から３６時間、又は、約３６から３８時間、基準レベル以上のＩＬ−１５の血漿レベルを維持する。ＩＬ−１５の基準血漿レベルは、ヒトにおいて約１ｐｇ／ｍｌ、サル（サル科マカク属のサルのような）において約８〜１０ｐｇ／ｍｌ、及び、齧歯類（マウスのような）において約１２ｐｇ／ｍｌである。それゆえに、特定の実施形態において、ここに記載した方法は、血漿レベルを、ヒトにおいて約１ｐｇ／ｍｌ、サル（サル科マカク属のサルのような）において約８〜１０ｐｇ／ｍｌ、及び、齧歯類（マウスのような）において約１２ｐｇ／ｍｌに維持する。いずれの理論にも束縛されることなく、ＩＬ−１５の血漿レベルの安定性は、ＩＬ−１５投与に関連するいずれの副作用も最小化する一方で、リンパ球の成長と活性化とを最大化する。一実施形態において、ここに記載した方法は、約０．１μｇ／ｋｇから約１０μｇ／ｋｇの量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与することによって、基準血漿レベルを超えるＩＬ−１５の安定した血漿レベルを達成する。他の実施形態において、ここに記載した方法は、約０．１μｇ／ｋｇから約２０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇから約２０μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇから約４０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇから約５０μｇ／ｋｇの量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与することによって、ＩＬ−１５の高い血漿レベルを達成する。

一実施形態において、ここに記載した方法は、ＩＬ−１５の血漿レベルを、少なくとも１８時間、少なくとも２０時間、少なくとも２２時間、少なくとも２４時間、少なくとも２８時間、少なくとも３０時間、少なくとも３２時間、少なくとも３４時間、少なくとも３６時間、少なくとも３８時間、少なくとも４０時間、少なくとも４２時間、少なくとも４４時間、少なくとも４６時間又は少なくとも４８時間、基準レベルを超えるように維持する。もう一つの実施形態において、ここに記載した方法は、ＩＬ−１５の血漿レベルを、約１８時間、約２０時間、約２２時間、約２４時間、約２６時間、約２８時間、約３０時間、約３２時間、約３４時間、約３６時間、約３８時間、約４０時間、約４２時間、約４４時間、約４６時間又は約４８時間、基準レベルを超えるように維持する。特定の実施形態において、ここに記載した方法は、ＩＬ−１５の血漿レベルを、約１８から２４時間、約２２から２４時間、約２４から２８時間、約２４から３０時間、約２６から３２時間、約２８から３２時間、約３０から３６時間、約３２から３８時間、約３４から３８時間、約３６から４２時間、約３８から４５時間、約３８時間又は約４０から４８時間、基準レベルを超えるように維持する。ＥＬＩＳＡのような当業者に公知の技術を、ＩＬ−１５血漿レベルの測定に利用することができる。

特定の実施形態において、ここに記載した方法は、ＩＬ−１５の血漿レベルを、少なくとも１８時間、少なくとも２０時間、少なくとも２２時間、少なくとも２４時間、少なくとも２８時間、少なくとも３０時間、少なくとも３２時間、少なくとも３４時間、少なくとも３６時間、少なくとも３８時間、少なくとも４０時間、少なくとも４２時間、少なくとも４４時間、少なくとも４６時間又は少なくとも４８時間、１ｐｇ／ｍｌから１００００ｍｇ／ｍｌ（ある実施形態においては、５０００ｐｇ／ｍｌから１００００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌから５０００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌから２５００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌから２０００ｐｇ／ｍｌ、１００ｐｇ／ｍｌから１０００ｐｇ／ｍｌ、１ｐｇ／ｍｌから１０００ｐｇ／ｍｌ、又は、１００ｐｇ／ｍｌから１０００ｐｇ／ｍｌ）に維持する。もう一つの実施形態において、ここに記載した方法は、ＩＬ−１５の血漿レベルを、約１８時間、約２０時間、約２２時間、約２４時間、約２６時間、約２８時間、約３０時間、約３２時間、約３４時間、約３６時間、約３８時間、約４０時間、約４２時間、約４４時間、約４６時間又は約４８時間、１０ｐｇ／ｍｌから１０００ｐｇ／ｍｌ １ｐｇ／ｍｌから１００００ｍｇ／ｍｌ（ある実施形態においては、５０００ｐｇ／ｍｌから１００００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌから５０００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌから２５００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌから２０００ｐｇ／ｍｌ、１００ｐｇ／ｍｌから１０００ｐｇ／ｍｌ、１ｐｇ／ｍｌから１０００ｐｇ／ｍｌ、又は、１００ｐｇ／ｍｌから１０００ｐｇ／ｍｌ）に維持する。もう一つの実施形態において、ここに記載した方法は、ＩＬ−１５の血漿レベルを、約１８から２４時間、約２２から２４時間、約２４から２８時間、約２４から３０時間、約２６から３２時間、約２８から３２時間、約３０から３６時間、約３２から３８時間、約３４から３８時間、約３６から４２時間、約３８から４５時間、約３８時間又は約４０から４８時間、１ｐｇ／ｍｌから１００００ｍｇ／ｍｌ（ある実施形態においては、５０００ｐｇ／ｍｌから１００００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌから５０００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌから２５００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌから２０００ｐｇ／ｍｌ、１００ｐｇ／ｍｌから１０００ｐｇ／ｍｌ、１ｐｇ／ｍｌから１０００ｐｇ／ｍｌ、又は、１００ｐｇ／ｍｌから１０００ｐｇ／ｍｌ）に維持する。ＥＬＩＳＡのような当業者に公知の技術を、ＩＬ−１５血漿レベルを測定するために利用可能である。

もう一つの実施形態において、ここに記載した方法は、ＩＬ−１５の血漿レベルを、少なくとも１８時間、少なくとも２０時間、少なくとも２２時間、少なくとも２４時間、少なくとも２８時間、少なくとも３０時間、少なくとも３２時間、少なくとも３４時間、少なくとも３６時間、少なくとも３８時間、少なくとも４０時間、少なくとも４２時間、少なくとも４４時間、少なくとも４６時間又は少なくとも４８時間、少なくとも１０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも２０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも３０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも４０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも６０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも７０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも８０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも９０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも２００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも３００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも４００ｐｇ／ｍｌ、又は、少なくとも５００ｐｇ／ｍｌに維持する。もう一つの実施形態において、ここに記載した方法は、ＩＬ−１５の血漿レベルを、少なくとも１８時間、少なくとも２０時間、少なくとも２２時間、少なくとも２４時間、少なくとも２８時間、少なくとも３０時間、少なくとも３２時間、少なくとも３４時間、少なくとも３６時間、少なくとも３８時間、少なくとも４０時間、少なくとも４２時間、少なくとも４４時間、少なくとも４６時間又は少なくとも４８時間、少なくとも６００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも７００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも８００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１０００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１２００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１５００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１７５０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも２０００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも５０００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも７５００ｐｇ／ｍｌ、又は、少なくとも１００００ｐｇ／ｍｌに維持する。もう一つの実施形態において、ここに記載した方法は、ＩＬ−１５の血漿レベルを、約１８時間、約２０時間、約２２時間、約２４時間、約２６時間、約２８時間、約３０時間、約３２時間、約３４時間、約３６時間、約３８時間、約４０時間、約４２時間、約４４時間、約４６時間又は約４８時間、少なくとも１０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも２０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも３０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも４０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも６０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも７０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも８０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも９０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも２００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも３００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも４００ｐｇ／ｍｌ、又は、少なくとも５００ｐｇ／ｍｌに維持する。もう一つの実施形態において、ここに記載した方法は、ＩＬ−１５の血漿レベルを、約１８時間、約２０時間、約２２時間、約２４時間、約２６時間、約２８時間、約３０時間、約３２時間、約３４時間、約３６時間、約３８時間、約４０時間、約４２時間、約４４時間、約４６時間又は約４８時間、少なくとも６００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも７００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも８００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１０００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１２００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１５００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１７５０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも２０００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも５０００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも７５００ｐｇ／ｍｌ、又は、少なくとも１００００ｐｇ／ｍｌに維持する。ＥＬＩＳＡのような当業者に公知の技術を、ＩＬ−１５の血漿レベルの測定に用いることができる。

ある実施形態において、ここに記載した方法にしたがって治療剤として投与したプラズマＩＬ−１５の濃度曲線下面積は、１ｐｇ／ｍｌから１００００ｍｇ／ｍｌ（ある実施形態においては、５０００ｐｇ／ｍｌから１００００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌから５０００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌから２５００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌから２０００ｐｇ／ｍｌ、１００ｐｇ／ｍｌから１０００ｐｇ／ｍｌ、１ｐｇ／ｍｌから１０００ｐｇ／ｍｌ、又は、１００ｐｇ／ｍｌから１０００ｐｇ／ｍｌ）である。

もう一つの局面において、周期性の投与計画においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与することを含む、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強する方法を提供し、当該周期性の投与計画のそれぞれの周期は、；（ａ）第１の期間において、ある頻度で、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投薬により投与し、（ｂ）第２の期間においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投薬しないことを含む。ある実施形態において、周期性の投与計画は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回又はそれ以上の回数繰り返す。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、毎日、一日おき、３、４、５、６、又は７日おきの頻度で投与する。ある実施形態において、第１及び第２の期間は同一である。他の実施形態において、第１及び第２の期間は異なっている。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体投与の第１の期間は、１週間から４週間、２から４週間、２から３週間又は１から２週間の長さである。他の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体投与の第１の期間は、１週間、２週間、３週間又は４週間の長さである。いくつかの実施形態において、第２の期間は、１週間から２か月、１から８週間、２から８週間、１から６週間、２から６週間、１から５週間、２から５週間、１から４週間、２から４週間、２から３週間、１から２週間、３週間、２週間、又は１週間の長さである。特定の実施形態において、第１の周期及びその後の周期のそれぞれの投与量は、０．１μｇ／ｋｇから１μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇから５μｇ／ｋｇ、又は、５μｇ／ｋｇから１０μｇ／ｋｇである。もう一つの実施形態において、第１の周期及びその後の周期のそれぞれの投与量は、０．１μｇ／ｋｇから０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇから２μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇから３μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇから５μｇ／ｋｇ、又は、２μｇ／ｋｇから４μｇ／ｋｇである。もう一つの実施形態において、第１の周期及びその後の周期のそれぞれの投与量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．２５μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、１．７５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．２５μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、２．７５μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、３．２５μｇ／ｋｇ、３．５μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、４．２５μｇ／ｋｇ、４．５μｇ／ｋｇ、４．７５μｇ／ｋｇ、又は、５μｇ／ｋｇである。ある実施形態において、周期性の投与計画の第１の周期の間に使用する投与量は、周期性の投与計画のその後の周期の間に使用する投与量とは異なる。いくつかの実施形態において、投薬計画の周期中に使用する投与量は変化する。たとえば、周期性の投与計画の周期内で又は異なる周期において使用する投与量は、たとえば、患者の状態に応じて変化し得る。

一実施形態において、周期性の投与計画中にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与することを含む、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強する方法をここに提供し、周期性の投与計画のそれぞれの周期には：（ａ）第１の周期として、１週間あたりある回数、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与により投薬すること；及び（ｂ）第２の周期として、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しないこと、が含まれる。ある実施形態において、周期性の投与計画の第１の周期中に投与するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの投与量は、連続して段階的に増加する。たとえば、１週間あたり３回のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の対象への投与を２週間行う場合、その後、周期性の投与計画の第１の周期中の２回目に対象に投与する投与量は、１回目の投与の投与量に対して増加し、周期性の投与計画の第１の周期中の３回目に対象に投与する投与量は、２回目の投与の投与量に対して増加し、４回目に対象に投与する投与量は、３回目に投与する投与量に対して増加し、５回目に対象に投与する投与量は、４回目に投与する投与量に対して増加し、さらに、６回目に対象に投与する投与量は、５回目に投与する投与する投与量に対して増加する。ある実施形態において、ＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。いくつかの実施形態において、血圧の低下及び／又は体温上昇及び／又は血漿中のサイトカインの増加のような副作用について、対象を監視する。ある実施形態において、対象がいずれの副作用も有していない場合、周期性の投与計画の第１の周期中に投与するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量を、連続して段階的に増加させる。いくつかの実施形態において、グレード３若しくは４のリンパ球減少、グレード３の顆粒球減少、グレード３の白血球増加（ＷＢＣ＞１００，０００／ｍｍ３）又は臓器機能障害のような、いずれの有害事象も対象に起こっていない場合、周期性の投与計画の第１の周期中に投与するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量を、連続して段階的に増加させる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを、１週間あたり１、２、３、４、５、６又は７日投与する。ある実施形態において、周期性の投与計画を２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上繰り返す。いくつかの実施形態において、第２の周期及び／又はその後の他の周期中に対象に投与するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの投与量を、第１の周期中に最後に対象に投与した投与量と同じ量のままにする。他の実施形態において、第２の周期及び／又はその後の他の周期中に対象に投与するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの投与量を、第１の周期中に最後に対象に投与した投与量に対して増加又は減少させる。いくつかの実施形態において、第１の期間と第２の期間とは同じである。他の実施形態において、第１の期間と第２の期間とは異なっている。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体投与のための第１の期間は、１週間から４週間、２から４週間、２から３週間又は１から２週間の長さである。他の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体投与のための第１の期間は、１週間、２週間、３週間又は４週間の長さである。いくつかの実施形態において、第２の期間は、１週間から２か月、１から８週間、２から８週間、１から６週間、２から６週間、１から５週間、２から５週間、１から４週間、２から４週間、２から３週間、１から２週間、３週間、２週間又は１週間の長さである。

もう一つの実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強する方法をここに提供し、当該方法は、周期性の投与計画において、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与することを含み、当該周期性の投与計画の各周期には：（ａ）第１の期間として２週間以上、１週間あたり３回対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与すること；及び（ｂ）第２の期間としてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しないことを含み、第１の期間中に対象が複合体を受け取るたび毎に、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量を連続して段階的に増加させる。ある実施形態において、投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの投与量について、周期性の投与計画の第１の周期中に対象に投与する投与量は、０．１μｇ／ｋｇから０．５μｇ／ｋｇ、周期性の投与計画の第１の周期中の２回目に対象に投与する投与量は、５μｇ／ｋｇから１５μｇ／ｋｇ、周期性の投与計画の第１の周期中の３回目に対象に投与する投与量は、１５μｇ／ｋｇから２５μｇ／ｋｇ、周期性の投与計画の第１の周期の４回目に対象に投与する投与量は、２５μｇ／ｋｇから３５μｇ／ｋｇ、周期性の投与計画の第１の周期の５回目に対象に投与する投与量は、３５μｇ／ｋｇから４５μｇ／ｋｇ、周期性の投与計画の第１の周期の６回目に対象に投与する投与量は、５０μｇ／ｋｇ又はそれ以上である。ある実施形態において、ＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。いくつかの実施形態において、血圧の低下及び／又は体温上昇及び／又は血漿中のサイトカインの増加のような副作用について、対象を監視する。ある実施形態において、対象がいずれの副作用も有していないとき、周期性の投与計画の第１の周期中に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量を、連続して段階的に増加させる。いくつかの実施形態において、グレード３若しくは４のリンパ球減少、グレード３の顆粒球減少、グレード３の白血球増加（ＷＢＣ＞１００，０００／ｍｍ３）又は臓器機能障害のような、いずれの有害事象も対象に起こっていない場合、周期性の投与計画の第１の周期中に投与するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量を、連続して段階的に増加させる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを、１週間あたり１、２、３、４、５、６又は７日間投与する。ある実施形態において、周期性の投与計画を２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上繰り返す。いくつかの実施形態において、第２の周期及び／又はその後の他の周期中に対象に投与するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの投与量を、第１の周期中に最後に対象に投与した投与量と同じ量のままにする。他の実施形態において、第２の周期及び／又はその後の他の周期中に対象に投与するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの投与量を、第１の周期中に最後に対象に投与した投与量に対して増加又は減少させる。いくつかの実施形態において、第１の期間と第２の期間とは同じである。他の実施形態において、第１の期間と第２の期間とは異なっている。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体投与のための第１の期間は、１週間から４週間、２から４週間、２から３週間又は１から２週間の長さである。他の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体投与のための第１の期間は、１週間、２週間、３週間又は４週間の長さである。いくつかの実施形態において、第２の期間は、１週間から２か月、１から８週間、２から８週間、１から６週間、２から６週間、１から５週間、２から５週間、１から４週間、２から４週間、２から３週間、１から２週間、３週間、２週間又は１週間の長さである。

もう一つの局面において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強する方法をここに提供し、当該方法は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与する第１の期間、その後ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に投与しない第２の期間、その後ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与する第３の期間を含む、周期性の投与計画を包含する。この周期性の投与計画を繰り返すか否か、及び、何回繰り返すかは、たとえば、症状のタイプ及び症状の深刻さに依存し得、実行者の判断及び各患者又は対象の状況によって決定すべきである。ある実施形態において、この周期性の投与計画を、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回又はそれ以上繰り返す。いくつかの実施形態において、この周期性の投与計画を、２から５回、５から８回、５から１０回、８から１０回、１０から１５回、１０から２０回、１５から２０回、２０から３０回又は２５から３０回繰り返す。ある実施形態において、周期性の投与計画を、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回又はそれ以上、繰り返す。特定の実施形態において、この周期性の投与計画を、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１．５年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なくとも７年、少なくとも８年、少なくとも９年、少なくとも１０年又はそれ以上の時間の長さ繰り返す。他の特定の実施形態において、この周期性の投与計画を、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１２か月、約１．５年、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、約１０年又はそれ以上の時間の長さ繰り返す。ある特定の実施形態において、この周期性の投与計画を、１から３か月、１から５か月、２から５か月、２から６か月、３から６か月、５から１０か月、６から１０か月、６から１２か月、１０から１２か月、１年から１．５年、１から２年、１から３年、２から４年、２から５年又は５から１０年の時間の長さ繰り返す。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に投与する期間中、複合体を１、２、３、４、５、６又は７日ごとに投与することができる。いくつかの実施形態において、第１の期間及び／又は第３の期間中、投与ごとのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の量は、０．１から１０μｇ／ｋｇ、０．１から５μｇ／ｋｇ、０．１から２．５μｇ／ｋｇ、０．１から２μｇ／ｋｇ、０．１から１μｇ／ｋｇ、又は０．１から０．５μｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、第１の期間及び／又は第３の期間中、投与ごとのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の量は、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約０．７５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ、約７μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ、約９μｇ／ｋｇ、又は約１０μｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、各投与後、すべての他の投与後、又は、第３の期間にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する前に、監視する。

ある実施形態において、周期性の投与計画を包含する、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強する方法をここに提供し、当該周期性の投与計画は、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与する１から３週間（ある実施形態において、１から２週間、２から３週間、１週間、１２日間、２週間又は３週間）の第１の期間と、その後の、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない１週間から２か月（ある実施形態において、１から２週間、２から３週間、２から４週間、３から４週間、４から６週間、４から８週間、６から８週間、１週間、１２日間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間又は８週間）の第２の期間と、その後の、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与する１週間から３週間（ある実施形態において、１から２週間、２から３週間、１週間、１２日間、２週間、又は３週間）の第３の期間と、を含む。この周期性の投与計画を繰り返すか否か、及び、何回繰り返すかは、たとえば症状のタイプ及び症状の深刻さに依存し得、実行者の判断及び各患者又は対象の状況に応じて決定されるべきである。ある実施形態において、この周期性の投与計画を、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回又はそれ以上、繰り返す。いくつかの実施形態において、この周期性の投与計画を、２から５回、５から８回、５から１０回、８から１０回、１０から１５回、１０から２０回、１５から２０回、２０から３０回、又は２５から３０回繰り返す。ある実施形態において、この周期性の投与計画を、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回又はそれ以上繰り返す。特定の実施形態において、この周期性の投与計画を、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１．５年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なくとも７年、少なくとも８年、少なくとも９年、少なくとも１０年又はそれ以上の時間の長さ繰り返す。他の特定の実施形態において、この周期性の投与計画を、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１２か月、約１．５年、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、約１０年又はそれ以上の時間の長さ繰り返す。ある特定の実施形態において、この周期性の投与計画を、１から３か月、１から５か月、２から５か月、２から６か月、３から６か月、５から１０か月、６から１０か月、６から１２か月、１０から１２か月、１年から１．５年、１から２年、１から３年、２から４年、２から５年又は５から１０年の時間の長さ繰り返す。いくつかの実施形態において、各投与後、１回おきの投与後、又は第３の期間にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する前に、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に投与する期間の間、複合体を１、２、３、４、５、６又は７日ごとに投与することができる。いくつかの実施形態において、第１の期間及び／又は第３の期間中、投与ごとのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の量は、０．１から１０μｇ／ｋｇ、０．１から５μｇ／ｋｇ、０．１から２．５μｇ／ｋｇ、０．１から２μｇ／ｋｇ、０．１から１μｇ／ｋｇ、又は０．１から０．５μｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、第１の期間及び／又は第３の期間中、投与ごとのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の量は、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約０．７５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ、約７μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ、約９μｇ／ｋｇ、又は約１０μｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、各投与後、すべての他の投与後、又は、第３の期間にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する前に、監視する。

特定の局面において、周期性の投与計画を包含する、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強する方法をここに提供し、当該周期性の投与計画は、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与する第１の２週間と、その後、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない第２の２週間と、その後、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与する第３の２週間とを含む。この周期性の投与計画を繰り返すか否か、及び、何回繰り返すかは、たとえば症状のタイプ及び症状の深刻さに依存し得、実行者の判断及び各患者又は対象の状況に応じて決定されるべきである。ある実施形態において、この周期性の投与計画を、１回、２回、３回又はそれ以上、繰り返す。ある実施形態において、この周期性の投与計画を、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回又はそれ以上、繰り返す。いくつかの実施形態において、この周期性の投与計画を、２から５回、５から８回、５から１０回、８から１０回、１０から１５回、１０から２０回、１５から２０回、２０から３０回、又は２５から３０回繰り返す。ある実施形態において、この周期性の投与計画を、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回又はそれ以上繰り返す。特定の実施形態において、この周期性の投与計画を、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１．５年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なくとも７年、少なくとも８年、少なくとも９年、少なくとも１０年又はそれ以上の時間の長さ繰り返す。他の特定の実施形態において、この周期性の投与計画を、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１２か月、約１．５年、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、約１０年又はそれ以上の時間の長さ繰り返す。ある特定の実施形態において、この周期性の投与計画を、１から３か月、１から５か月、２から５か月、２から６か月、３から６か月、５から１０か月、６から１０か月、６から１２か月、１０から１２か月、１年から１．５年、１から２年、１から３年、２から４年、２から５年又は５から１０年の時間の長さ繰り返す。いくつかの実施形態において、各投与後、１回おきの投与後、又は第３の期間にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する前に、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に投与する期間の間、複合体を１、２、３、４、５、６又は７日ごとに投与することができる。いくつかの実施形態において、第１の期間及び／又は第３の期間中、投与ごとのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の量は、０．１から１０μｇ／ｋｇ、０．１から５μｇ／ｋｇ、０．１から２．５μｇ／ｋｇ、０．１から２μｇ／ｋｇ、０．１から１μｇ／ｋｇ、又は０．１から０．５μｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、第１の期間及び／又は第３の期間中、投与ごとのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の量は、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約０．７５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ、約７μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ、約９μｇ／ｋｇ、又は約１０μｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、各投与後、１回おきの投与後、又は、第３の期間にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する前に、監視する。

ある実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）約０．１μｇ／ｋｇから約１０μｇ／ｋｇ（ある実施形態においては、約０．１μｇ／ｋｇから約５μｇ／ｋｇ、たとえば約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ又は約５μｇ／ｋｇ）の投与量で、１週間から３週間の第１の期間を通して１、２又は３日ごとに、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与する工程と、（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない１週間から２か月（又は８週間）の第２の期間後、約０．１μｇ／ｋｇから約１０μｇ／ｋｇ（ある実施形態においては、約０．１μｇ／ｋｇから約５μｇ／ｋｇ、たとえば約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ又は約５μｇ／ｋｇ）の投与量で、１週間から３週間の第３の期間を通して１、２又は３日ごとに、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与する工程と、を含んでいる。いくつかの実施形態において、工程（ａ）から（ｂ）を、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上繰り返す。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の最初の投与前に、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。いくつかの実施形態において、各投与後、１回おきの投与後、又は第３の期間にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する前に、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。特定の実施形態において、対象はヒトである。

ある実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）約０．１μｇ／ｋｇから約１０μｇ／ｋｇ（ある実施形態においては、約０．１μｇ／ｋｇから約５μｇ／ｋｇ、たとえば約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ又は約５μｇ／ｋｇ）の投与量で、１２日間から１４日間の第１の期間を通して１、２又は３日ごとに、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与する工程と、（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない１週間から２か月（又は８週間）の第２の期間後、約０．１μｇ／ｋｇから約１０μｇ／ｋｇ（ある実施形態においては、約０．１μｇ／ｋｇから約５μｇ／ｋｇ）の投与量で、１２日間から１４日間の第３の期間を通して１、２又は３日ごとに、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与する工程と、を含んでいる。いくつかの実施形態において、工程（ａ）から（ｂ）を、２、３、４又はそれ以上繰り返す。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の最初の投与前に、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。いくつかの実施形態において、各投与後、１回おきの投与後、又は第３の期間にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する前に、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。特定の実施形態において、対象はヒトである。

ある実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）約０．１μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ、約７μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ又は約１０μｇ／ｋｇの投与量で、１２日間から１４日間の第１の期間を通して１、２又は３日ごとに、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与する工程と、（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない１２日間から１４日間の第２の期間後、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ、約７μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ又は約１０μｇ／ｋｇの投与量で、１２日間から１４日間の第３の期間を通して１、２又は３日ごとに、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与する工程と、を含んでいる。いくつかの実施形態において、工程（ａ）から（ｃ）を、２、３、４又はそれ以上繰り返す。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の最初の投与前に、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。いくつかの実施形態において、各投与後、１回おきの投与後、又は第３の期間にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する前に、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。特定の実施形態において、対象はヒトである。

もう一つの局面において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である疾患（たとえば、癌、感染症、免疫不全又はリンパ球減少） を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、周期性の投与計画においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与する工程を含み、周期性の投与計画の各周期は、ａ）ある頻度で対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与する第１の期間、及び、（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない第２の期間を含む。ある実施形態において、周期性の投与計画を、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上繰り返す。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、毎日、一日おき、３、４、５、６又は７日おきの頻度で投与する。ある実施形態において、第１の期間と第２の期間とは同一である。他の実施形態において、第１の期間と第２の期間とは異なっている。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する第１の期間は、１週間から４週間、２から４週間、２から３週間又は１から２週間の長さである。他の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する第１の期間は、１週間、２週間、３週間又は４週間の長さである。いくつかの実施形態において、第２の期間は、１週間から２か月、１から８週間、２から８週間、１から６週間、２から６週間、１から５週間、２から５週間、１から４週間、２から４週間、２から３週間、１から２週間、３週間、２週間又は１週間の長さである。特定の実施形態において、第１の周期及びその後の各周期の投与量は、０．１μｇ／ｋｇから１μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇから５μｇ／ｋｇ又は５μｇ／ｋｇから１０μｇ／ｋｇである。もう一つの実施形態において、第１の周期及びその後の各周期の投与量は、０．１μｇ／ｋｇから０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇから２μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇから３μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇから５μｇ／ｋｇ又は２μｇ／ｋｇから４μｇ／ｋｇである。もう一つの実施形態において、第１の周期及びその後の各周期の投与量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．２５μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、１．７５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．２５μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、２．７５μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、３．２５μｇ／ｋｇ、３．５μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、４．２５μｇ／ｋｇ、４．５μｇ／ｋｇ、４．７５μｇ／ｋｇ又は５μｇ／ｋｇである。ある実施形態において、周期性の投与計画の第１の周期中に使用する投与量は、周期性の投与計画のその後の周期中に使用する投与量とは異なる。いくつかの実施形態において、周期性の投与計画中に使用する投与量は変化する。たとえば、周期性の投与計画のある周期又は異なる周期中に使用する投与量は、たとえば患者の状態に依存して変化し得る。

一実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である疾患（たとえば、癌、感染症、免疫不全又はリンパ球減少） を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、周期性の投与計画においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与する工程を含み、周期性の投与計画の各周期は、（ａ）１週間あたりある回数対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与する第１の周期、及び（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない第２の周期を含む。ある実施形態において、周期性の投与計画の第１の周期中に投与するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの投与量は、連続して段階的に増加する。たとえば、１週間あたり３回、２週間にわたって、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与するとき、周期性の投与計画の第１の周期中の２回目に対象に投与する投与量を、１回目に投与する投与量に対して増加させ、周期性の投与計画の第１の周期中の３回目に対象に投与する投与量を、２回目に投与する投与量に対して増加させ、４回目に対象に投与する投与量を、３回目に投与する投与量に対して増加させ、５回目に対象に投与する投与量を、４回目に投与する投与量に対して増加させ、さらに、６回目に対象に投与する投与量を、５回目に投与する投与量に対して増加させる。ある実施形態において、ＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。いくつかの実施形態において、血圧の低下及び／又は体温上昇及び／又は血漿中のサイトカインの増加のような副作用について、対象を監視する。ある実施形態において、対象がいずれの副作用も有していない場合、周期性の投与計画の第１の周期中に投与するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量を、連続して段階的に増加させる。いくつかの実施形態において、グレード３若しくは４のリンパ球減少、グレード３の顆粒球減少、グレード３の白血球増加（ＷＢＣ＞１００，０００／ｍｍ３）又は臓器機能障害のような、いずれの有害事象も対象に起こっていない場合、周期性の投与計画の第１の周期中に投与するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量を、連続して段階的に増加させる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを、１週間あたり１、２、３、４、５、６又は７日投与する。ある実施形態において、周期性の投与計画を２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上繰り返す。いくつかの実施形態において、第２の周期及び／又はその後の他の周期中に対象に投与するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの投与量を、第１の周期中に最後に対象に投与した投与量と同じ量のままにする。他の実施形態において、第２の周期及び／又はその後の他の周期中に対象に投与するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの投与量を、第１の周期中に最後に対象に投与した投与量に対して増加又は減少させる。いくつかの実施形態において、第１の期間と第２の期間とは同じである。他の実施形態において、第１の期間と第２の期間とは異なっている。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体投与のための第１の期間は、１週間から４週間、２から４週間、２から３週間又は１から２週間の長さである。他の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体投与のための第１の期間は、１週間、２週間、３週間又は４週間の長さである。いくつかの実施形態において、第２の期間は、１週間から２か月、１から８週間、２から８週間、１から６週間、２から６週間、１から５週間、２から５週間、１から４週間、２から４週間、２から３週間、１から２週間、３週間、２週間又は１週間の長さである。

もう一つの実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である疾患（たとえば、癌、感染症、免疫不全又はリンパ球減少） を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、周期性の投与計画においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与する工程を含み、周期性の投与計画の各周期は、（ａ）１週間あたり３回、２週間以上にわたり、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与する第１の期間、及び（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない第２の期間を含み、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量を、第１の期間中に対象が複合体を受け取る度に、連続して段階的に増加させる。ある実施形態において、周期性の投与計画の第１の周期中に対象に投与する投与量を投与するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの投与量は、０．１μｇ／ｋｇから５μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第１の周期中の２回目に対象に投与する投与量は、５μｇ／ｋｇから１５μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第１の周期の３回目に対象に投与する投与量は、１５μｇ／ｋｇから２５μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第１の周期の４回目に対象に投与する投与量は、２５μｇ／ｋｇから３５μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第１の周期の５回目に対象に投与する投与量は、３５μｇ／ｋｇから４５μｇ／ｋｇからであり、６回目に対象に投与する投与量は、５０μｇ／ｋｇ又はそれ以上である。ある実施形態において、ＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。いくつかの実施形態において、血圧の低下及び／又は体温上昇及び／又は血漿中のサイトカインの増加のような副作用について、対象を監視する。ある実施形態において、対象がいずれの副作用も有していない場合、周期性の投与計画の第１の周期中に投与するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量を、連続して段階的に増加させる。いくつかの実施形態において、グレード３若しくは４のリンパ球減少、グレード３の顆粒球減少、グレード３の白血球増加（ＷＢＣ＞１００，０００／ｍｍ３）又は臓器機能障害のような、いずれの有害事象も対象に起こっていない場合、周期性の投与計画の第１の周期中に投与するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量を、連続して段階的に増加させる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを、１週間あたり１、２、３、４、５、６又は７日投与する。ある実施形態において、周期性の投与計画を２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上繰り返す。いくつかの実施形態において、第２の周期及び／又はその後の他の周期中に対象に投与するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの投与量を、第１の周期中に最後に対象に投与した投与量と同じ量のままにする。他の実施形態において、第２の周期及び／又はその後の他の周期中に対象に投与するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの投与量を、第１の周期中に最後に対象に投与した投与量に対して増加又は減少させる。いくつかの実施形態において、第１の期間と第２の期間とは同じである。他の実施形態において、第１の期間と第２の期間とは異なっている。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体投与のための第１の期間は、１週間から４週間、２から４週間、２から３週間又は１から２週間の長さである。他の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体投与のための第１の期間は、１週間、２週間、３週間又は４週間の長さである。いくつかの実施形態において、第２の期間は、１週間から２か月、１から８週間、２から８週間、１から６週間、２から６週間、１から５週間、２から５週間、１から４週間、２から４週間、２から３週間、１から２週間、３週間、２週間又は１週間の長さである。特定の実施形態において、疾患は感染症である。ある実施形態において、疾患はＨＩＶを原因とする感染症である。

もう一つの局面において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である疾患（たとえば、癌、リンパ球減少、免疫不全、感染症又は外傷） を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、周期性の投与計画を含み、周期性の投与計画は、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与する第１の期間（ある実施形態において、１から２週間、２から３週間、１週間、１２日間、２週間又は３週間）と、その後、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に投与しない、１週間から２か月の第２の期間（ある実施形態において、１から２週間、２から３週間、２から４週間、３から４週間、４から６週間。４から８週間、６から８週間、１週間、１２日間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間又は８週間）と、その後、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与する、１週間から３週間の第３の期間（ある実施形態において、１から２週間、２から３週間、１週間、１２日間、２週間又は３週間）とを含む。この周期性の投与計画を繰り返すか否か及び何回繰り返すかは、たとえば症状のタイプ及び症状の深刻さに依存し得、実行者の判断及び各患者又は対象の状況に応じて決定すべきである。ある実施形態において、周期性の投与計画を１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回又はそれ以上繰り返す。いくつかの実施形態において、周期性の投与計画を、２から５回、５から８回、５から１０回、８から１０回、１０から１５回、１０から２０回、１５から２０回、２０から３０回又は２５から３０回繰り返す。ある実施形態において、周期性の投与計画を、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回又はそれ以上繰り返す。特定の実施形態において、この周期性の投与計画を、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１．５年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なくとも７年、少なくとも８年、少なくとも９年、少なくとも１０年又はそれ以上の長さの期間繰り返す。他の特定の実施形態において、この周期性の投与計画を、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１２か月、約１．５年、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、約１０年又はそれ以上の長さの期間繰り返す。ある特定の実施形態において、この周期性の投与計画を、１から３か月、１から５か月、２から５か月、２から６か月、３から６か月、５から１０か月、６から１０か月、６から１２か月、１０から１２か月、１年から１．５年、１から２年、１から３年、２から４年、２から５年又は５から１０年の時間の長さ繰り返す。いくつかの実施形態において、各投与後、１回おきの投与後、又は第３の期間にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する前に、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に投与する期間の間、複合体を１、２、３、４、５、６又は７日ごとに投与することができる。いくつかの実施形態において、第１の期間及び／又は第３の期間中、投与ごとのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の量は、０．１から１０μｇ／ｋｇ、０．１から５μｇ／ｋｇ、０．１から２．５μｇ／ｋｇ、０．１から２μｇ／ｋｇ、０．１から１μｇ／ｋｇ、又は０．１から０．５μｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、第１の期間及び／又は第３の期間中、投与ごとのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の量は、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約０．７５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ、約７μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ、約９μｇ／ｋｇ、又は約１０μｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、投与後、１回おきの投与後、又は、第３の期間にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する前に、監視する。

一実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である疾患（たとえば、癌、リンパ球減少、免疫不全、感染症又は外傷） を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、周期性の投与計画を含み、周期性の投与計画は、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与する、２週間の第１の期間と、その後、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない２週間の第２の期間と、その後、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与する２週間の第３の期間とを含む。この周期性の投与計画を繰り返すか否か及び何回繰り返すかは、たとえば症状のタイプ及び症状の深刻さに依存し得、実行者の判断及び各患者又は対象の状況に応じて決定すべきである。ある実施形態において、周期性の投与計画を１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回又はそれ以上繰り返す。いくつかの実施形態において、周期性の投与計画を、２から５回、５から８回、５から１０回、８から１０回、１０から１５回、１０から２０回、１５から２０回、２０から３０回又は２５から３０回繰り返す。ある実施形態において、周期性の投与計画を、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回又はそれ以上繰り返す。特定の実施形態において、この周期性の投与計画を、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１．５年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なくとも７年、少なくとも８年、少なくとも９年、少なくとも１０年又はそれ以上の長さの期間繰り返す。他の特定の実施形態において、この周期性の投与計画を、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１２か月、約１．５年、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、約１０年又はそれ以上の長さの期間繰り返す。ある特定の実施形態において、この周期性の投与計画を、１から３か月、１から５か月、２から５か月、２から６か月、３から６か月、５から１０か月、６から１０か月、６から１２か月、１０から１２か月、１年から１．５年、１から２年、１から３年、２から４年、２から５年又は５から１０年の時間の長さ繰り返す。いくつかの実施形態において、各投与後、１回おきの投与後、又は第３の期間にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する前に、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に投与する期間の間、複合体を１、２、３、４、５、６又は７日ごとに投与することができる。いくつかの実施形態において、第１の期間及び／又は第３の期間中、投与ごとのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の量は、０．１から１０μｇ／ｋｇ、０．１から５μｇ／ｋｇ、０．１から２．５μｇ／ｋｇ、０．１から２μｇ／ｋｇ、０．１から１μｇ／ｋｇ、又は０．１から０．５μｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、第１の期間及び／又は第３の期間中、投与ごとのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の量は、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約０．７５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ、約７μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ、約９μｇ／ｋｇ、又は約１０μｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、投与後、１回おきの投与後、又は、第３の期間にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する前に、監視する。

ある実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である疾患（たとえば、癌、リンパ球減少、免疫不全、感染症又は外傷）を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇから約１０μｇ／ｋｇ（ある実施形態においては、約０．１μｇ／ｋｇから約５μｇ／ｋｇ、たとえば、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇ）のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間から３週間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１週間から２か月（又は８週間）の第２の期間の後、対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇから約１０μｇ／ｋｇ（ある実施形態においては、約０．１μｇ／ｋｇから約５μｇ／ｋｇ、たとえば、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇ）のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間から３週間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、を含む。いくつかの実施形態において、（ａ）から（ｂ）の工程を、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上繰り返す。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の最初の投与前に、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。いくつかの実施形態において、各投与後、１回おきの投与後、又は第３の期間にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する前に、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。特定の実施形態において、対象はヒトである。

一実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である疾患（たとえば、癌、リンパ球減少、免疫不全、感染症又は外傷）を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇから約１０μｇ／ｋｇ（ある実施形態においては、約０．１μｇ／ｋｇから約５μｇ／ｋｇ）のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１２から１４日間の第２の期間の後、対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇから約１０μｇ／ｋｇ（ある実施形態においては、約０．１μｇ／ｋｇから約５μｇ／ｋｇ）のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、を含む。いくつかの実施形態において、（ａ）から（ｃ）の工程を、２、３、４又はそれ以上繰り返す。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の最初の投与前に、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。いくつかの実施形態において、各投与後、１回おきの投与後、又は第３の期間にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する前に、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。特定の実施形態において、対象はヒトである。

もう一つの実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である疾患（たとえば、癌、リンパ球減少、免疫不全、感染症又は外傷）を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ、約７μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ又は約１０μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１２から１４日間の第２の期間の後、対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ、約７μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ又は約１０μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、を含む。いくつかの実施形態において、（ａ）から（ｃ）の工程を、２、３、４又はそれ以上繰り返す。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の最初の投与前に、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。いくつかの実施形態において、各投与後、１回おきの投与後、又は第３の期間にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する前に、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。特定の実施形態において、対象はヒトである。

もう一つの実施形態において、ヒト対象において癌を処置又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間から３週間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１週間から２か月間（又は８週間）の第２の期間の後、対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間から３週間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、を含む。特定の実施形態において、癌は、黒色腫、腎細胞癌、肺癌（たとえば、非小細胞肺癌）又は結腸癌である。ある実施形態において、癌は転移性である。特定の実施形態において、癌は、転移性黒色腫、転移性腎細胞癌、転移性肺癌（たとえば、転移性非小細胞肺癌）又は転移性結腸癌である。

特定の実施形態において、ヒト対象における癌を処置又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１２から１４日間の第２の期間の後、対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、を含む。特定の実施形態において、癌は、黒色腫、腎細胞癌、肺癌（たとえば、非小細胞肺癌）又は結腸癌である。ある実施形態において、癌は転移性である。特定の実施形態において、癌は、転移性黒色腫、転移性腎細胞癌、転移性肺癌（たとえば、転移性非小細胞肺癌）又は転移性結腸癌である。

もう一つの実施形態において、ヒト対象における感染症を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間から３週間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１週間から２か月（又は、８週間）の第２の期間の後、対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間から３週間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、を含む。ある実施形態において、感染症は、ウイルス、細菌、真菌又は寄生虫感染によりもたらされる。

特定の実施形態において、ヒト対象における感染症を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１２から１４日間の第２の期間の後、対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、を含む。ある実施形態において、感染症は、ウイルス、細菌、真菌又は寄生虫感染によりもたらされる。

もうひとつの実施形態において、ヒト対象における免疫不全を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間から３週間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１週間から２か月（又は、８週間）の第２の期間の後、対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間から３週間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、を含む。ある実施形態において、免疫不全は、ＡＩＤＳ又は疾患（たとえば、遺伝病）によりもたらされる。

特定の実施形態において、ヒト対象における免疫不全を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１２から１４日間の第２の期間の後、対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、を含む。ある実施形態において、免疫不全は、ＡＩＤＳ又は疾患（たとえば、遺伝病）によりもたらされる。

もう一つの実施形態において、ヒト対象におけるリンパ球減少を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間から３週間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１週間から２か月（又は８週間）の第２の期間の後、対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間から３週間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、を含む。ある実施形態において、リンパ球減少は、治療（たとえば、化学療法、抗ウイルス薬又は免疫抑制薬）又は末梢循環リンパ球の減少を引き起こす病気によりもたらされる。

特定の実施形態において、ヒト対象におけるリンパ球減少を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１２から１４日間の第２の期間の後、対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、を含む。ある実施形態において、リンパ球減少は、治療（たとえば、化学療法、抗ウイルス薬又は免疫抑制薬）又は末梢循環リンパ球の減少を引き起こす病気によりもたらされる。

もう一つの局面において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇから約１０μｇ／ｋｇ（ある実施形態においては、約０．１μｇ／ｋｇから約５μｇ／ｋｇ）のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間から３週間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１週間から２か月（又は８週間）の第２の期間の前に、対象において、ＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を評価する工程と、（ｃ）対象の皮下に、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間から３週間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、を含む。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量は、工程（ｃ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量よりも多い。ある実施形態において、２回目の投与量は、１回目の投与量よりも多い、０．０１μｇ／ｋｇ、０．０２μｇ／ｋｇ、０．０３μｇ／ｋｇ、０．０５μｇ／ｋｇ、０．０７５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．２５μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ又は１．７５μｇ／ｋｇである。ある実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の最初の投与前に監視する。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、投与毎に又は１回おきの投与毎に監視する。特定の実施形態において、対象はヒトである。

一実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇから約１０μｇ／ｋｇ（ある実施形態においては、約０．１μｇ／ｋｇから約５μｇ／ｋｇ）のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１２から１４日間の第２の期間の前に、対象において、ＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を評価する工程と、（ｃ）対象の皮下に、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、を含む。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体 の投与量は、工程（ｃ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量よりも多い。ある実施形態において、２回目の投与量は、１回目の投与量よりも多い、０．０１μｇ／ｋｇ、０．０２μｇ／ｋｇ、０．０３μｇ／ｋｇ、０．０５μｇ／ｋｇ、０．０７５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．２５μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ又は１．７５μｇ／ｋｇである。ある実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の最初の投与前に監視する。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、投与毎に又は１回おきの投与毎に監視する。特定の実施形態において、対象はヒトである。

一実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇから約１０μｇ／ｋｇ（ある実施形態においては、約０．１μｇ／ｋｇから約５μｇ／ｋｇ）の第１投与量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１２から１４日間の第２の期間の前に、対象において、ＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を評価する工程と、（ｃ）対象の皮下に、第２投与量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程とを含み、第２投与量は、第１の期間中に投与された第１投与量により達したＩＬ−１５の血漿レベルと同一のＩＬ−１５血漿レベルを維持する。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体 の第２投与量は、工程（ａ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１投与量よりも多い。ある実施形態において、第２投与量は、第１投与量よりも多い、０．０１μｇ／ｋｇ、０．０２μｇ／ｋｇ、０．０３μｇ／ｋｇ、０．０５μｇ／ｋｇ、０．０７５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．２５μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ又は１．７５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１投与前に監視する。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、投与毎に又は１回おきの投与毎に監視する。特定の実施形態において、対象はヒトである。

もう一つの実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ、約７μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ又は約１０μｇ／ｋｇの第１投与量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１２から１４日間の第２の期間の前に、対象において、ＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を評価する工程と、;対象の皮下に、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第２投与量を、１２から１４日間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程とを含み、第２投与量は、第１の期間中に投与された第１投与量により達したＩＬ−１５の血漿レベルと同一のＩＬ−１５血漿レベルを維持する。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第２投与量は、工程（ａ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１投与量よりも多い。ある実施形態において、第２投与量は、第１投与量よりも多い、０．０１μｇ／ｋｇ、０．０２μｇ／ｋｇ、０．０３μｇ／ｋｇ、０．０５μｇ／ｋｇ、０．０７５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．２５μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ又は１．７５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１投与前に監視する。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、投与毎に又は１回おきの投与毎に監視する。特定の実施形態において、対象はヒトである。

もう一つの局面において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である疾患（たとえば、癌、リンパ球減少、免疫不全、感染症又は損傷）を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇから約１０μｇ／ｋｇ（ある実施形態においては、約０．１μｇ／ｋｇから約５μｇ／ｋｇ）のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間から３週間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１週間から２か月間（又は８週間）の第２の期間の前に、対象において、ＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を評価する工程と、（ｃ）対象の皮下に、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間から３週間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、を含む。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量は、工程（ａ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量よりも多い。ある実施形態において、第２投与量は、第１投与量よりも多い、０．０１μｇ／ｋｇ、０．０２μｇ／ｋｇ、０．０３μｇ／ｋｇ、０．０５μｇ／ｋｇ、０．０７５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．２５μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ又は１．７５μｇ／ｋｇである。ある実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１投与前に監視する。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、投与毎に又は１回おきの投与毎に監視する。ある実施形態において、血圧低下及び／又は体温上昇及び／又は血漿中のサイトカイン増加のような副作用について、対象を監視する。特定の実施形態において、対象はヒトである。特定の実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である疾患を予防、処置及び／又は管理する方法は、癌を処置又は管理する方法である。特定の実施形態において、癌は、黒色腫、腎細胞癌、肺癌（たとえば、非小細胞肺癌）又は結腸癌である。もう一つ特定の実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効な疾患を予防、処置及び／又は管理する方法は、感染症を予防、処置及び／又は管理する方法である。もう一つ特定の実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効な疾患を予防、処置及び／又は管理する方法は、免疫不全を予防、処置及び／又は管理する方法である。もう一つ特定の実施形態においてＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効な疾患を予防、処置及び／又は管理する方法は、リンパ球減少を予防、処置及び／又は管理する方法である。

特定の実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である疾患（たとえば、癌、リンパ球減少、免疫不全、感染症又は損傷）を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇから約１０μｇ／ｋｇ（ある実施形態においては、約０．１μｇ／ｋｇから約５μｇ／ｋｇ）のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１２から１４日間の第２の期間の前に、対象において、ＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を評価する工程と、（ｃ）対象の皮下に、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、を含む。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量は、工程（ｃ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量よりも多い。ある実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１投与前に監視する。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、投与毎に又は１回おきの投与毎に監視する。特定の実施形態において、対象はヒトである。

一実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である疾患（たとえば、癌、リンパ球減少、免疫不全、感染症又は損傷）を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇから約１０μｇ／ｋｇ（ある実施形態においては、約０．１μｇ／ｋｇから約５μｇ／ｋｇ）の第１投与量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１２から１４日間の第２の期間の前に、対象において、ＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を評価する工程と、（ｃ）対象の皮下に、第２投与量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程とを含み、第２投与量は、第１の期間中に投与された第１投与量により達したＩＬ−１５の血漿レベルと同一のＩＬ−１５血漿レベルを維持する。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第２投与量は、工程（ａ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１投与量よりも多い。ある実施形態において、第２投与量は、第１投与量よりも多い、０．０１μｇ／ｋｇ、０．０２μｇ／ｋｇ、０．０３μｇ／ｋｇ、０．０５μｇ／ｋｇ、０．０７５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．２５μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ又は１．７５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１投与前に監視する。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、投与毎に又は１回おきの投与毎に監視する。特定の実施形態において、対象はヒトである。

もう一つの局面において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である疾患（たとえば、癌、リンパ球減少、免疫不全、感染症又は損傷）を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ、約７μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ又は約１０μｇ／ｋｇの第１投与量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１２から１４日間の第２の期間の前に、対象において、ＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を評価する工程と、（ｃ）対象の皮下に、第２投与量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程とを含み、第２投与量は、第１の期間中に投与された第１投与量により達したＩＬ−１５の血漿レベルと同一のＩＬ−１５血漿レベルを維持する。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第２投与量は、工程（ａ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１投与量よりも多い。ある実施形態において、第２投与量は、第１投与量よりも多い、０．０１μｇ／ｋｇ、０．０２μｇ／ｋｇ、０．０３μｇ／ｋｇ、０．０５μｇ／ｋｇ、０．０７５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．２５μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ又は１．７５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１投与前に監視する。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、投与毎に又は１回おきの投与毎に監視する。特定の実施形態において、対象はヒトである。

もう一つの実施形態において、ヒト対象における癌を処置又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１２から１４日間の第２の期間の前に、対象において、ＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を評価する工程と、（ｃ）対象の皮下に、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、を含む。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量は、工程（ａ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量よりも多い。ある実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１投与前に監視する。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、投与毎に又は１回おきの投与毎に監視する。ある実施形態において、血圧低下及び／又は体温上昇及び／又は血漿中のサイトカイン増加のような副作用について、対象を監視する。特定の実施形態において、癌は、黒色腫、腎細胞癌、肺癌（たとえば、非小細胞肺癌）又は結腸癌である。ある実施形態において、癌は転移性である。特定の実施形態において、癌は、転移性黒色腫、転移性腎細胞癌、転移性肺癌（たとえば、転移性非小細胞肺癌）又は転移性結腸癌である。

もう一つの実施形態において、ヒト対象における感染症を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１２から１４日間の第２の期間の前に、対象において、ＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を評価する工程と、（ｃ）対象の皮下に、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、を含む。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量は、工程（ａ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量よりも多い。ある実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１投与前に監視する。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、投与毎に又は１回おきの投与毎に監視する。ある実施形態において、血圧低下及び／又は体温上昇及び／又は血漿中のサイトカイン増加のような副作用について、対象を監視する。ある実施形態において、感染症は、ウイルス、細菌、菌類又は寄生虫感染によりもたらされる。

もう一つの実施形態において、ヒト対象における免疫不全を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１２から１４日間の第２の期間の前に、対象において、ＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を評価する工程と、（ｃ）対象の皮下に、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、を含む。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量は、工程（ａ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量よりも多い。ある実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１投与前に監視する。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、投与毎に又は１回おきの投与毎に監視する。ある実施形態において、血圧低下及び／又は体温上昇及び／又は血漿中のサイトカイン増加のような副作用について、対象を監視する。ある実施形態において、免疫不全は、ＡＩＤＳ又は疾患（たとえば、遺伝病）によりもたらされる。

もう一つの実施形態において、ヒト対象におけるリンパ球減少を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、（ａ）対象の皮下に、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、又は約５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第１の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、（ｂ）対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しない、１２から１４日間の第２の期間の前に、対象において、ＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を評価する工程と、（ｃ）対象の皮下に、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１２から１４日間の第３の期間にわたって、１、２又は３日ごとに投与する工程と、を含む。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量は、工程（ａ）に記載されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の投与量よりも多い。ある実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の第１投与前に監視する。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、投与毎に又は１回おきの投与毎に監視する。ある実施形態において、血圧低下及び／又は体温上昇及び／又は血漿中のサイトカイン増加のような副作用について、対象を監視する。ある実施形態において、リンパ球減少は、治療（たとえば、化学療法、抗ウイルス薬、免疫抑制薬）又は末梢循環リンパ球の減少を引き起こす病気によりもたらされる。

上記方法のある実施形態において、１、２又は３日おきに皮下投与するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の量は、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．２μｇ／ｋｇ、約０．２５μｇ／ｋｇ、約０．３μｇ／ｋｇ、約０．４μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約０．６μｇ／ｋｇ、約０．７μｇ／ｋｇ、約０．８μｇ／ｋｇ、約０．９μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約１．２５μｇ／ｋｇ、約１．５μｇ／ｋｇ、約１．７５μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ、約２．２５μｇ／ｋｇ、約２．５μｇ／ｋｇ、約２．７５μｇ／ｋｇ、約３μｇ／ｋｇ、約３．２５μｇ／ｋｇ、約３．５μｇ／ｋｇ、約３．７５μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ、約４．２５μｇ／ｋｇ、約４．５μｇ／ｋｇ、約４．７５μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約５．５μｇ／ｋｇ、約６μｇ／ｋｇ、約６．５μｇ／ｋｇ、約７μｇ／ｋｇ、約７．５μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ、約８．５μｇ／ｋｇ、約９μｇ／ｋｇ、約９．５μｇ／ｋｇ又は約１０μｇ／ｋｇである。一実施形態において、ここに記載した方法は、１、２又は３日おきに、０．１μｇ／ｋｇから５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇから４μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇから３μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇから２．５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇから２μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇから１μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇから０．５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇから５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇから４μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇから３μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇから２．５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇから２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇから１μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇから５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇから４μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇから３μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇから２．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇから２μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇから５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇから４μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇから３μｇ／ｋｇ、２。５μｇ／ｋｇから５μｇ／ｋｇ、又は、３μｇ／ｋｇから５μｇ／ｋｇの量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与することを含む。

ある実施形態において、周期性の投与計画においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する方法をここに提供し、当該周期性の投与計画には、（ａ）７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日又は２１日の期間（たとえば、この期間中１、２又は３日おきに）、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与することを含む第１の期間と、（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に投与しない、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３３日、３４日、３５日、３６日、３７日、３８日、３９日、４０日、４１日、４２日、４３日、４４日、４５日、４６日、４７日、４８日、４９日、５０日、５１日、５２日、５３日、５４日、５５日、５６日、５７日、５８日、５９日、６０日、６１日又は６２日の第２の期間と、（ｃ）７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日又は２１日の期間（たとえば、この期間中１、２又は３日おきに）、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与することを含む第３の期間と、が含まれる。ここに記載した方法のある実施形態において、周期性の投与計画においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与し、当該周期性の投与計画は、（ａ）７日から２１日、７日から１４日、７日から１０日、７日から１８日、１０日から２１日、１０日から１８日、１０日から１４日、１２日から２１日、１２日から１８日、１２日から１６日、１２日から１４日の期間（たとえば、この期間中１、２又は３日おきに）、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与することを含む第１の期間と、（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に投与しない、１週間から２週間、１週間から３週間、１週間から４週間、１週間から５週間、１週間から６週間、１週間から７週間、１週間から８週間、２週間から３週間、２週間から４週間、２週間から５週間、２週間から６週間、２週間から７週間、２週間から８週間、３週間から４週間、３週間から５週間、３週間から６週間、３週間から７週間、３週間から８週間、４週間から５週間、４週間から６週間、４週間から７週間、４週間から８週間、５週間から６週間、５週間から７週間、５週間から８週間、６週間から７週間、６週間から８週間、７週間から８週間の第２の期間と、（ｃ）７日から２１日、７日から１４日、７日から１０日、７日から１８日、１０日から２１日、１０日から１８日、１０日から１４日、１２日から２１日、１２日から１８日、１２日から１６日、１２日から１４日の期間（たとえば、この期間中１、２又は３日おきに）、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与することを含む第３の期間と、を含む。

もう一つの局面において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強する方法をここに提供し、当該方法は、周期性の投与計画においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与する工程を含み、当該周期性の投与計画の各周期は、（ａ）第１の期間として、ある頻度でＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与することと、（ｂ）第２の期間として、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しないことと、を含み、当該周期性の投与計画をある回数繰り返し、投薬計画を繰り返すときに、投与量を連続して段階的に増加させる。いくつかの実施形態において、たとえば、各投与後及び／又は１回おきの投与後のような、ある頻度で、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。ある実施形態において、血圧低下及び／又は体温上昇及び／又は血漿中のサイトカインの増加のような副作用について、対象を監視する。ある実施形態において、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回又はそれ以上、周期性の投与計画を繰り返す。いくつかの実施形態において、毎日、一日おき、３、４、５、６日おきの頻度で、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する。ある実施形態において、第１の期間中１週間あたり１、２、３、４、５、６又は７日、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する。いくつかの実施形態において、第１の期間と第２の期間とは同一である。他の実施形態において、第１の期間と第２の期間とは異なっている。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する第１の期間は、１から４週間、２から４週間、２から３週間又は１から２週間の長さである。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する第１の期間は、１週間、２週間、３週間又は４週間の長さである。ある実施形態において、第２の期間は、１週間から２か月、１から８週間、２から８週間、１から６週間、２から６週間、１から５週間、２から５週間、１から４週間、２から４週間、２から３週間又は１から２週間の長さである。いくつかの実施形態において、第２の期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間又は６週間の長さである。特定の実施形態において、周期性の投与計画の第１の周期の投与量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ又は３μｇ／ｋｇである。もう一つの実施形態において、周期性の投与計画の第２の周期の投与量は、第１の周期において使用した投与量よりも多い、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ又は３μｇ／ｋｇである。もう一つの実施形態において、周期性の投与計画の第１の周期の投与量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ又は１μｇ／ｋｇであり、その後の各周期の投与量は、周期性の投与計画の前の周期において使用した第１投与量及び第２投与量よりも多い、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ又は１０μｇ／ｋｇである。ある実施形態において、周期性の投与計画の第１の周期の投与量は０．１μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第２の周期の投与量は０．２５μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第３の周期の投与量は０．５μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第４周期の投与量は１μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第５周期の投与量は２μｇ／ｋｇである。他の実施形態において、周期性の投与計画の第１の周期の投与量は０．１μｇ／ｋｇから０．２５μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第２の周期の投与量は０．５μｇ／ｋｇから１μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第３の周期の投与量は１μｇ／ｋｇから３μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第４周期の投与量は４μｇ／ｋｇから６μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第５周期の投与量は７μｇ／ｋｇから１０μｇ／ｋｇである。

一実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強する方法をここに提供し、当該方法は、周期性の投与計画において、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与する工程を包含し、周期性の投与計画の各周期は、（ａ）第１の期間として、ある頻度で対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与すること、及び、（ｂ）第２の期間として、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しないことを含み、周期性の投与計画を少なくとも５回繰り返し、周期性の投与計画の第１の周期の投与量は０．１μｇ／ｋｇから１μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第２の周期の投与量は２μｇ／ｋｇから５μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第３の周期の投与量は５μｇ／ｋｇから１０μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第４周期の投与量は１０μｇ／ｋｇから２０μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第５周期の投与量は２０μｇ／ｋｇから３０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、毎日、一日おき、３、４、５、６日おきの頻度で投与する。ある実施形態において、第１の期間と第２の期間とは同一である。他の実施形態において、第１の期間と第２の期間とは異なる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する第１の期間は、１から４週間、２から４週間、２から３週間又は１から２週間の長さである。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する第１の期間は、１週間、２週間、３週間又は４週間である。ある実施形態において、第２の期間は、１週間から２か月、１から８週間、２から８週間、１から６週間、２から６週間、１から５週間、２から５週間、１から４週間、２から４週間、２から３週間又は１から２週間の長さである。いくつかの実施形態において、第２の期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間又は６週間の長さである。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、たとえば、各投与後及び／又は１回おきの投与後のような、ある頻度で監視する。ある実施形態において、血圧低下及び／又は体温上昇及び／又は血漿中のサイトカイン増加のような副作用について、対象を監視する。

もう一つの局面において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である疾患（たとえば、癌、感染症、免疫不全又はリンパ球減少）を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、周期性の投与計画においてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与する工程を包含し、周期性の投与計画の各周期は、（ａ）第１の期間として、ある頻度で対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与すること、及び、（ｂ）第２の期間として、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しないことを含み、周期性の投与計画をある回数繰り返し、投薬計画を繰り返す時に、投与量を連続して段階的に増加させる。いくつかの実施形態において、たとえば、各投与後及び／又は１回おきの投与後のような、ある頻度で、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を監視する。ある実施形態において、血圧低下及び／又は体温上昇及び／又は血漿中のサイトカインの増加のような副作用について、対象を監視する。ある実施形態において、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上、周期性の投与計画を繰り返す。いくつかの実施形態において、毎日、一日おき、３、４、５、６日おきの頻度で、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する。ある実施形態において、第１の期間と第２の期間とは同一である。他の実施形態において、第１の期間と第２の期間とは異なっている。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する第１の期間は、１から４週間、２から４週間、２から３週間又は１から２週間の長さである。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する第１の期間は、１週間、２週間、３週間又は４週間の長さである。ある実施形態において、第２の期間は、１週間から２か月、１から８週間、２から８週間、１から６週間、２から６週間、１から５週間、２から５週間、１から４週間、２から４週間、２から３週間又は１から２週間の長さである。いくつかの実施形態において、第２の期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間又は６週間の長さである。特定の実施形態において、周期性の投与計画の第１の周期の投与量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ又は３μｇ／ｋｇである。もう一つの実施形態において、周期性の投与計画の第２の周期の投与量は、周期性の投与計画の第１の周期において使用した投与量よりも多い、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ又は３μｇ／ｋｇである。もう一つの実施形態において、周期性の投与計画の第１の周期の投与量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ又は１μｇ／ｋｇであり、その後の各周期の投与量は、周期性の投与計画の前の周期において使用した投与量よりも多い、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．７５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ又は１０μｇ／ｋｇである。ある実施形態において、周期性の投与計画の第１の周期の投与量は０．１μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第２の周期の投与量は０．２５μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第３の周期の投与量は０．５μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第４周期の投与量は１μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第５周期の投与量は２μｇ／ｋｇである。他の実施形態において、周期性の投与計画の第１の周期の投与量は０．１μｇ／ｋｇから０．２５μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第２の周期の投与量は０．５μｇ／ｋｇから１μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第３の周期の投与量は１μｇ／ｋｇから３μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第４周期の投与量は４μｇ／ｋｇから６μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第５周期の投与量は７μｇ／ｋｇから１０μｇ／ｋｇである。

一実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である疾患（たとえば、癌、感染症、免疫不全又はリンパ球減少）を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、周期性の投与計画において、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与する工程を包含し、周期性の投与計画の各周期は、（ａ）第１の期間として、ある頻度で対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与すること、及び、（ｂ）第２の期間として、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しないことを含み、周期性の投与計画を少なくとも５回繰り返し、周期性の投与計画の第１の周期の投与量は０．１μｇ／ｋｇから１μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第２の周期の投与量は２μｇ／ｋｇから５μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第３の周期の投与量は５μｇ／ｋｇから１０μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第４周期の投与量は１０μｇ／ｋｇから２０μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第５周期の投与量は２０μｇ／ｋｇから３０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、毎日、一日おき、３、４、５、６日おきの頻度で投与する。ある実施形態において、第１の期間と第２の期間とは同一である。他の実施形態において、第１の期間と第２の期間とは異なる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する第１の期間は、１から４週間、２から４週間、２から３週間又は１から２週間の長さである。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する第１の期間は、１週間、２週間、３週間又は４週間である。ある実施形態において、第２の期間は、１週間から２か月、１から８週間、２から８週間、１から６週間、２から６週間、１から５週間、２から５週間、１から４週間、２から４週間、２から３週間又は１から２週間の長さである。いくつかの実施形態において、第２の期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間又は６週間の長さである。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、各投与後及び／又は１回おきの投与後に監視する。ある実施形態において、血圧低下及び／又は体温上昇及び／又は血漿中のサイトカイン増加のような副作用について、対象を監視する。ある実施形態において、疾患は感染症である。いくつかの実施形態において、疾患はＡＩＤＳであり、ＨＩＶを根絶するために投薬計画を用いる。

もう一つの実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である疾患を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、周期性の投与計画としてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を対象に皮下投与する工程を包含し、当該周期性の投与計画の各周期は、（ａ）第１の期間として、ある頻度で対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与すること、及び、（ｂ）第２の期間として、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与しないことを含み、周期性の投与計画を繰り返し、最大耐量に達するまで又は対象が１以上の有害事象を表すまで、各周期の投与量を連続して段階的に増加させる。いくつかの実施形態において、対象におけるＩＬ−１５の血漿レベル及び／又はリンパ球数を、たとえば、各投与後及び／又は１回おきの投与後のように、ある頻度で監視する。ある実施形態において、血圧低下及び／又は体温上昇及び／又は血漿中のサイトカイン増加のような副作用について、並びに、グレード３若しくは４のリンパ球減少、グレード３の顆粒球減少、グレード３の白血球増加（ＷＢＣ＞１００，０００／ｍｍ３）又は臓器機能障害のような、有害事象について、対象を監視する。ある実施形態において、周期性の投与計画の第１の周期の投与量は０．１μｇ／ｋｇから１μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第２の周期の投与量は２μｇ／ｋｇから５μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第３の周期の投与量は５μｇ／ｋｇから１０μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第４周期の投与量は１０μｇ／ｋｇから２０μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第５周期の投与量は２０μｇ／ｋｇから３０μｇ／ｋｇである。他の実施形態において、周期性の投与計画の第１の周期の投与量は０．１μｇ／ｋｇから１μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第２の周期の投与量は２μｇ／ｋｇから５μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第３の周期の投与量は５μｇ／ｋｇから１５μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第４周期の投与量は１５μｇ／ｋｇから３０μｇ／ｋｇであり、周期性の投与計画の第５周期の投与量は３０μｇ／ｋｇから５０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、毎日、一日おき、３、４、５、６日おきの頻度で投与する。ある実施形態において、第１の期間と第２の期間とは同一である。他の実施形態において、第１の期間と第２の期間とは異なる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する第１の期間は、１から４週間、２から４週間、２から３週間又は１から２週間の長さである。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する第１の期間は、１週間、２週間、３週間又は４週間である。ある実施形態において、第２の期間は、１週間から２か月、１から８週間、２から８週間、１から６週間、２から６週間、１から５週間、２から５週間、１から４週間、２から４週間、２から３週間又は１から２週間の長さである。いくつかの実施形態において、第２の期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間又は６週間の長さである。ある実施形態において、疾患は感染症である。いくつかの実施形態において、疾患はＨＩＶによりもたらされ、ＨＩＶを根絶するために投与計画を使用する。

ここに記載した方法によれば、治療剤を薬学組成物中で対象に投与してもよい。ある実施形態において、治療剤は、単独／単一で対象に投与される。他の実施形態において、治療剤は、１以上の他の治療薬（たとえば、Ｈｅｒ２、ＰＤ−１又はＰＤ−１のリガンド（たとえばＰＤ−Ｌ１）に免疫特異的に結合する抗体）と組み合わせて投与される。組み合わせ治療には、治療剤及び他の治療薬を同時に及び連続して投与することを含む。本明細書で使用する場合、治療剤及び他の治療薬を、同じ日に、たとえば同時に又は１、２、３、４、５、６、７又は８時間間隔をあけて患者に投与したとき、治療剤及び他の治療薬を同時に投与したと言える。一方、たとえば治療剤及び他の治療薬を１日、２日又は３日間隔で投与し得るように、異なる日に患者に治療剤及び他の治療薬を投与するとき、治療剤及び他の治療薬を連続して投与したと言える。ここに記載した方法において、治療剤の投与を、第２治療薬の投与より優先させるまたは投与前に行う。同時に投与するとき、治療剤及び他の治療薬は、同じ薬学組成物中又は異なる薬学組成物中であってもよい。

限定されない例として、治療剤及び他の治療薬を、第１の期間に同時に投与した後、第２の期間に、治療剤及び他の治療薬を交互に投与することができる。ある実施形態において、治療剤及び他の治療薬を以下の周期性の投与計画を用いて投与することができる：（ａ）１、２又は３日ごとに１週間から３週間、対象に治療剤を皮下投与する；（ｂ）１、２、３、５又は７日ごとに約１週間から３週間、対象に他の治療薬を投与する；及び（ｃ）１、２又は３日ごとに１週間から３週間、対象に治療剤を皮下投与する。この周期性の投与計画を繰り返すか否か、及び、何回繰り返すかは、たとえば、症状のタイプ及び症状の深刻さに依存し得、実行者の判断及び患者又は対象の状況により決定されるべきである。ある実施形態において、この周期性の投与計画を、１回、２回、３、４、５、６、７、８、９、１０回又はそれ以上繰り返す。いくつかの実施形態において、対象に投与する治療剤の投与量は、対象の約０．１μｇ／ｋｇから１０μｇ／ｋｇの投与量である。

たとえば、治療剤及び他の治療薬を、以下の周期性の投与計画を用いて投与することができる：（ａ）１、２又は３日ごとに約２週間、対象に治療剤を皮下投与する；（ｂ）１、２、３、５又は７日ごとに約２週間、対象に他の治療薬を投与する；（ｃ）１、２又は３日ごとに２週間、対象に治療剤を皮下投与する。この周期性の投与計画を繰り返すか否か、及び、何回繰り返すかは、たとえば、症状のタイプ及び症状の深刻さに依存し得、実行者の判断及び患者又は対象の状況により決定されるべきである。ある実施形態において、この周期性の投与計画を、１回、２回、３回又はそれ以上繰り返す。いくつかの実施形態において、対象に投与する治療剤の投与量は、対象の約０．１μｇ／ｋｇから１０μｇ／ｋｇの投与量である。ある実施形態において、他の治療薬は、ＰＤ−１又はそのリガンド（たとえばＰＤ−Ｌ１）に免疫特異的に結合する抗体である。他の実施形態において、他の治療薬は、Ｈｅｒ２に免疫特異的に結合する抗体である。

たとえば、治療剤の投与前又は投与と同時に、癌細胞を標的とするモノクローナル抗体を投与することができる。特定の実施形態において、モノクローナル抗体を治療剤の投与前に与え、ここに記載した周期性の投与計画に従って、治療剤を投与する。特定の実施形態において、このモノクローナル抗体は、Ｈｅｒ２（たとえばＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））に免疫特異的に結合する。

もう一つの限定されない例において、治療剤を、他の治療薬の投与後に対象に投与することもできる。たとえば、化学療法薬又は免疫抑制薬を、治療剤の投与前に投与することができる。特定の実施形態において、化学療法薬又は免疫抑制薬を治療剤の投与前の期間に投与し、治療剤を、ここに記載した周期的予防計画に従って投与する。

特定の実施形態において、ここに記載した方法により増強される免疫機能の例には、リンパ球の増殖／拡張（たとえばリンパ球数の増加）、リンパ球のアポトーシスの抑制、樹状細胞（又は抗原提示細胞）の活性化、並びに、抗原提示が含まれる。特定の実施形態において、ここに記載した方法により増強される免疫機能は、ＣＤ４^＋Ｔ細胞（たとえば、Ｔｈ１及びＴｈ２ヘルパーＴ細胞）、ＣＤ８^＋Ｔ細胞（たとえば、細胞傷害性リンパ球、アルファ／ベータＴ細胞、及びガンマ／デルタＴ細胞）、Ｂ細胞（たとえば、プラズマ細胞）、メモリＴ細胞、メモリＢ細胞、樹状細胞（未成熟又は成熟）、抗原提示細胞、マクロファージ、肥満細胞、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、腫瘍内在Ｔ細胞、ＣＤ１２２^＋Ｔ細胞、又は、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）の活性化数の増加又は拡張である。一実施形態において、ここに記載した方法は、リンパ球前駆細胞の増加／拡張、又は、リンパ球前駆細胞の数を強調する。いくつかの実施形態において、ここに記載した方法は、ＣＤ４^＋Ｔ細胞（たとえば、Ｔｈ１及びＴｈ２ヘルパーＴ細胞）、ＣＤ８^＋Ｔ細胞（たとえば、細胞傷害性リンパ球、アルファ／ベータＴ細胞、及びガンマ／デルタＴ細胞）、Ｂ細胞（たとえば、プラズマ細胞）、メモリＴ細胞、メモリＢ細胞、樹状細胞（未成熟又は成熟）、抗原提示細胞、マクロファージ、肥満細胞、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、腫瘍内在Ｔ細胞、ＣＤ１２２^＋Ｔ細胞、又は、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）の数を、ネガティブコントロール（たとえば、治療剤による治療、培養又は接触をしていないそれぞれの細胞の数）に対して、約１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍又はそれ以上増加させる。

特定の実施形態において、ここに記載した方法は、たとえばＥＬＩＳＰＯＴ、ＥＬＩＳＡ及び細胞増殖試験のような当業者に公知の試験を用いたとき、治療剤を投与していない対象における免疫機能に対して、少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、少なくとも８５％、少なくとも８０％、少なくとも７５％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも４５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも３５％、少なくとも３０％、少なくとも２５％、少なくとも２０％又は少なくとも１０％、対象における免疫機能を増強又は誘引する。特定の実施形態において、免疫機能は、サイトカイン放出（たとえば、インターフェロン−ガンマ、ＩＬ−２、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２又は形質転換成長因子（ＴＧＦ）−ベータ）である。一実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能は、たとえば、ＮＫ細胞（たとえばＣＤ５６）の細胞発現マーカーの数を検出するフローサイトメトリーにより評価することができる、ＮＫ細胞増殖である。もう一つの実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能は、たとえばＥＬＩＳＡにより評価することができる、抗体生産である。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能は、たとえば、細胞傷害性試験又は当業者に公知の他の試験により評価することができる、エフェクター機能である。

末梢血リンパ球に対する、１以上のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の１回以上の投与の効果を、当業者に公知の標準的な技術を用いて、監視／評価することができる。哺乳動物における末梢血リンパ球数は、たとえば、上記哺乳動物から末梢血のサンプルを取得し、血漿のような末梢血の他の成分とリンパ球とを、たとえばFicoll-Hypaque（Pharmacia）濃度勾配遠心分離を利用して分離し、トリパンブルーを用いてリンパ球の数を数えることによって決定することができる。哺乳動物における末梢血Ｔ細胞の数は、たとえば、血漿のような末梢血の他の成分とリンパ球とを、たとえばFicoll-Hypaque（Pharmacia）濃度勾配遠心分離を利用して分離し、ＦＩＴＣ又はフィコエリトリンに結合する、ＣＤ３、ＣＤ４及びＣＤ８のようなＴ細胞抗原に対する抗体でＴ細胞を標識し、ＦＡＣＳによりＴ細胞数を測定する、ことによって決定することができる。さらに、Ｔ細胞（たとえば、ＣＤ２^＋、ＣＤ４^＋、ＣＤ８^＋、ＣＤ４^＋ＲＯ^＋、ＣＤ８^＋ＲＯ^＋、ＣＤ４^＋ＲＡ^＋又はＣＤ８^＋ＲＡ^＋）又はＮＫ細胞の特定のサブセットに対する効果は、ＦＡＣＳのような当業者に公知の標準的な技術を用いて決定することができる。

ＩＬ−１５の血漿レベルは、当業者に公知の標準的な技術を用いて評価することができる。たとえば、血漿は、対象から得た血液サンプルから得ることが可能であり、血漿中のＩＬ−１５レベルをＥＬＩＳＡにより測定することができる。

［５．６ 養子細胞移植］
一つの局面において、ここに記載した、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドを組み換え的に発現する宿主細胞を、対象に投与して、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強する、及び／又は、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である、癌、感染症、免疫不全又はリンパ球減少のような疾患を、予防、処置及び／又は管理する。特定の実施形態において、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａを組み換え的に発現する、ここに記載した宿主細胞を対象に投与して、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強させる。ある特定の実施形態において、ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒａを組み換え的に発現する、ここに記載した宿主細胞を対象に投与して、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である、癌、感染症、免疫不全又はリンパ球減少のような疾患を、予防、処置及び／又は管理する。

ある実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強する方法をここに提供し、当該方法は、ここに記載した、ＩＬ−１５Ｒａペプチドを組み換え的に発現する宿主細胞を、対象に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である方法をここに提供し、当該方法は、ここに記載した、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドを組み換え的に発現する宿主細胞を含む組成物を、対象に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、宿主細胞によって発現するＩＬ−１５Ｒａポリペプチドは、上記項目５．１に記載されている。ある実施形態において、宿主細胞は、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドに加えて、ＩＬ−１５ポリペプチドも組み換え的に発現する。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、対象から得られる又は対象由来の免疫細胞のような、免疫細胞である。ある実施形態において、宿主細胞は、対象から得られた又は対象由来のリンパ球（たとえば、Ｔリンパ球）、単球、樹状細胞又はナチュラルキラー細胞のような、リンパ球（たとえば、Ｔリンパ球）、単球、樹状細胞又はナチュラルキラー細胞である。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、対象から得た又は対象由来の末梢血単核球又は腫瘍浸潤リンパ球のような、末梢血単核球又は腫瘍浸潤リンパ球である。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、対象からの末梢血サンプルから単離し、細胞培地で培養し、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（及び、ある実施形態においては、ＩＬ−１５ポリペプチド）を組み換え的に発現するよう設計した、免疫細胞である。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、宿主細胞を受け取る対象由来である。他の実施形態において、宿主細胞は、宿主細胞を受け取る対象とは異なる対象由来である。

ある実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である疾患を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、ここに記載した、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドを組み換え的に発現する宿主細胞を対象に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である疾患を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、ここに記載した、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドを組み換え的に発現する宿主細胞を含む組成物を対象に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、宿主細胞により発現したＩＬ−１５Ｒａポリペプチドは、上記項目５．１に記載されたＩＬ−１５Ｒａポリペプチドである。ある実施形態において、宿主細胞は、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドに加えて、ＩＬ−１５ポリペプチドを組み換え的に発現する。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、末梢血単核球又は腫瘍浸潤リンパ球である。特定の実施形態において、宿主細胞は免疫細胞である。ある実施形態において、宿主細胞は、リンパ球（たとえば、ＣＤ４＋Ｔリンパ球又はＣＤ８＋リンパ球のようなＴリンパ球）、単球、樹状細胞又はナチュラルキラー細胞である。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、宿主細胞を受け取る対象由来である。他の実施形態において、宿主細胞は、宿主細胞を受け取る対象とは異なる対象由来である。いくつかの実施形態において、対象に投与する宿主細胞は、宿主細胞を受け取る対象又は異なる対象の末梢血サンプルから単離し、細胞培地において培養し、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（及び、ある実施形態においては、ＩＬ−１５ポリペプチド）を組み換え的に発現するように設計した、免疫細胞である。ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である疾患の議論については、下記項目５．７から５．９を参照のこと。

ＩＬ−１５Ｒａ（及び、ある実施形態においては、ＩＬ−１５）を組み換え的に発現する宿主細胞を、当業者に公知のいずれかの経路を介して、局所的に又は全身に投与してもよい。ある実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ（及び、ある実施形態においては、ＩＬ−１５）を組み換え的に発現する宿主細胞を、対象に埋め込む又は注入する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ（及び、ある実施形態においては、ＩＬ−１５）を組み換え的に発現する宿主細胞を対象に埋め込み、当該埋め込みには、宿主細胞に加えて、シリコン膜又は繊維のような、多孔性、無孔性又は粘着性材料が含まれる。

ＩＬ−１５Ｒａ（及び、ある実施形態においては、ＩＬ−１５）を組み換え的に発現する宿主細胞を局所的に投与するいくつかの実施形態において、宿主細胞は、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼの切断部位が変異したＩＬ−１５Ｒａポリペプチドを、組み換え的に発現する。特定の実施形態において、局所的に投与される宿主細胞は、天然のヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断を抑制するような、配列番号２６における１、２、３、４、５、６、７又は８つの変異（たとえば、１、２、３、４、５、６、７又は８つのアミノ酸残基の付加、置換又は欠失のような、付加、置換又は欠失）を含む、ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え的に発現する。一実施形態において、局所的に投与される宿主細胞は、（ｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼの切断部位が変異したＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインと、（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの全て又は断片に位置する異種分子の膜貫通ドメインの全て又は断片と、を含む、ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え的に発現する。特定の実施形態において、局所的に投与される宿主細胞は、ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え的に発現し、当該ＩＬ−１５Ｒａ派生体は（ｉ）天然のヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断を抑制するような、配列番号２６における１、２、３、４、５、６、７又は８つの変異（たとえば、１、２、３、４、５、６、７又は８つのアミノ酸残基の付加、置換又は欠失のような、付加、置換又は欠失）を含むＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインと、（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの全て又は断片に位置する異種分子の膜貫通ドメインの全て又は断片と、を含む。さらに他の実施形態において、局所的に投与される宿主細胞は、上記項目５．３．２に記載されたＩＬ−１５Ｒａポリペプチドのいずれかを組み換え的に発現するように設計されており、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼの切断部位は、天然のヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断が抑制されるように、変異（たとえば、欠失）している。さらに他の実施形態において、局所的に投与される宿主細胞は、上記項目５．１又は５．３．２に記載されたＩＬ−１５Ｒａポリペプチドのいずれかを、組み換え的に発現するように設計されている。

ある実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ（および、ある実施形態においは、ＩＬ−１５）を組み換え的に発現する宿主細胞を、組成物の一部として対象に投与する。特定の実施形態において、このような組成物には、宿主細胞に加えて、ポリマーが含まれる。ある実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ（および、ある実施形態においは、ＩＬ−１５）を組み換え的に発現する宿主細胞の、対象に投与するに適した投与量は、少なくとも、１００、２００、３００、４００、５００、７００、１，０００、５，０００、１０，０００、２５，０００、５０，０００、１００，０００、１×１０^６、１×１０^７又は１×１０^８個であってもよい。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ（および、ある実施形態においは、ＩＬ−１５）を組み換え的に発現する宿主細胞の、対象に投与するに適した投与量は、１００から１０，０００、５００から１０，０００、１，０００から５，０００、５，０００から１０，０００、５，０００から２０，０００、１０，０００から２０，０００、２５，０００から５０，０００、５０，０００から１００，０００、１×１０^４から１×１０^５、１×１０^５から１×１０^６、１×１０^５から１×１０^７、１×１０^６から１×１０^８個の間である。ＩＬ−１５Ｒａ（および、ある実施形態においは、ＩＬ−１５）を組み換え的に発現する宿主細胞を、１、２、３、４、５、６、７、８回又はそれ以上投与してもよい。ＩＬ−１５Ｒａ（および、ある実施形態においは、ＩＬ−１５）を組み換え的に発現する宿主細胞を対象に投与する頻度及び投与量は、たとえば患者の状態を含む複数の要因に依存して変化するだろう。

特定の実施形態において、ここに記載した方法により増強する免疫機能の例には、リンパ球の増殖／拡張（たとえば、リンパ球数の増加）、リンパ球のアポトーシスの抑制、樹状細胞（又は抗原提示細胞）の活性化、及び、抗原提示が含まれる。特定の実施形態において、ここに記載した方法により増強する免疫機能は、ＣＤ４^＋Ｔ細胞（たとえば、Ｔｈ１及びＴｈ２ヘルパーＴ細胞）、ＣＤ８^＋Ｔ細胞（たとえば、細胞障害性Ｔリンパ球、アルファ／ベータＴ細胞及びガンマ／デルタＴ細胞）、Ｂ細胞（たとえば、形質細胞）、メモリＴ細胞、メモリＢ細胞、樹状細胞（未成熟又は成熟）、抗原提示細胞、マクロファージ、肥満細胞、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、腫瘍内在Ｔ細胞、ＣＤ１２２^＋Ｔ細胞、又は、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）の活性化数の増大／拡張である。一実施形態において、ここに記載した方法は、リンパ球前駆細胞の増殖／拡張を増強する、又は、リンパ球前駆細胞数を増大させる。いくつかの実施形態において、ここに記載した方法は、ＣＤ４^＋Ｔ細胞（たとえば、Ｔｈ１及びＴｈ２ヘルパーＴ細胞）、ＣＤ８^＋Ｔ細胞（たとえば、細胞障害性Ｔリンパ球、アルファ／ベータＴ細胞及びガンマ／デルタＴ細胞）、Ｂ細胞（たとえば、形質細胞）、メモリＴ細胞、メモリＢ細胞、樹状細胞（未成熟又は成熟）、抗原提示細胞、マクロファージ、肥満細胞、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、腫瘍内在Ｔ細胞、ＣＤ１２２^＋Ｔ細胞、又は、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）の数を、ネガティブコントロールに対して、約１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍又はそれ以上、増加させる。

特定の実施形態において、ここに記載した方法は、たとえば、ＥＬＩＳＰＯＴ、ＥＬＩＳＡ及び細胞増殖試験のような、当業者に公知の試験を用いたとき、改変細胞を投与していない対象に対して、改変細胞を投与した対象における免疫機能を、少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、少なくとも８５％、少なくとも８０％、少なくとも７５％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも４５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも３５％、少なくとも３０％、少なくとも２５％、少なくとも２０％又は少なくとも１０％、増強又は誘引する。特定の実施形態において、免疫機能はサイトカイン放出（たとえば、インターフェロン−ガンマ、ＩＬ−２、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２又は形質転換成長因子（ＴＧＦ）−ベータ）である。一実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能は、ＮＫ細胞増殖であり、当該ＮＫ細胞増殖は、たとえばＮＫ細胞のマーカー（たとえばＣＤ５６）を発現した細胞数を検出する、フローサイトメトリーにより評価することができる。もう一つの実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能は、たとえばＥＬＩＳＡにより評価することができる、抗体生産である。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能は、たとえば、細胞傷害性試験又は他の当業者に公知の試験により評価することができる、エフェクター機能である。

末梢血リンパ球数における、改変細胞の１以上の投与の効果は、当業者に公知の標準的な技術を用いて、監視／分析することができる。哺乳動物における末梢血リンパ球数は、たとえば、上記哺乳動物から末梢血サンプルを得て、たとえばFicoll-Hypaque（Pharmacia）濃度勾配遠心分離を用いて、血漿のような末梢血の他の成分からリンパ球を分離し、トリパンブルーを用いてリンパ球数を数える、ことによって決定することができる。哺乳動物における末梢血Ｔ細胞数は、たとえば、Ficoll-Hypaque（Pharmacia）濃度勾配遠心分離を用いて、血漿のような末梢血の他の成分からリンパ球を分離し、ＦＩＴＣ又はフィコエリトリンに結合するＣＤ３、ＣＤ４及びＣＤ８のようなＴ細胞抗原に対する抗体を用いて、Ｔ細胞を標識し、ＦＡＣＳによりＴ細胞数を測定することによって、決定することができる。さらに、Ｔ細胞（たとえば、ＣＤ２^＋、ＣＤ４^＋、ＣＤ８^＋、ＣＤ４^＋ＲＯ^＋、ＣＤ８^＋ＲＯ^＋、ＣＤ４^＋ＲＡ^＋又はＣＤ８^＋ＲＡ^＋）又はＮＫ細胞における効果は、ＦＡＣＳのような、当業者に公知の標準的な技術を用いて決定することができる。

［５．７ 癌治療］
癌を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、治療剤又は治療剤を含む組成物の効果的な量を、それを必要とする対象に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、治療剤を皮下に投与する。特定の実施形態において、ここに記載した周期性の投与計画を、癌を予防、処置及び／又は管理するために用いる。

また、癌を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、改変細胞又は改変細胞を含む組成物の効果的な量を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する。

癌細胞の増殖に対する治療剤又は改変細胞の効果は、放射性同位体で標識したチミジンの吸収測定試験のような、慣例的な評価により決定することができる。代替として、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、細胞溶解物から放出される安定した細胞質酵素、又は、細胞溶解物における［^５１Ｃｒ］から放出されるもの、を測定する試験により、細胞の生存能力を測定することができる。一実施形態において、ネクローシスは、ニュートラルレッド、トリパンブルー又はＡＬＡＭＡＲＴＭブルーのような色素を吸収する細胞の可能性又は無能性により測定される（Page et al., 1993, Intl. J. of Oncology 3:473 476）。そのような試験において、細胞を、上記色素を含む培地と共にインキュベートし、当該細胞を洗浄し、残った色素、反射する色素の細胞取り込み、を分光光度法で測定する。

もう一つの実施形態において、色素はスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）であり、そのタンパク質への結合は、細胞傷害性測定として使用することができる（Skehan., et al 1990, J. Nat'l Cancer Inst. 82:1107 12）。さらにもう一つの実施形態において、生存しており死滅していない細胞を検出することによる、哺乳動物細胞の生存及び増殖のための定量的比色法において、ＭＴＴのようなテトラゾリウム塩を使用する（たとえば、Mosmann, 1983, J. Immunol. Methods 65:55 63参照のこと）。

他の実施形態において、培地の接着及び“浮遊”区画の両方において、アポトーシス細胞を測定する。上清を除去し、接着した細胞をトリプシン処理し、両方の調製物を混合した後、遠心分離洗浄工程（１０分間、２０００ｒｐｍ）を行うことによって、両方の区画を回収する。顕著な量のアポトーシスを得るために、スリンダク及び関連する化合物を用いて腫瘍細胞培養物を処置する手順は、文献に記載されている（たとえば、Piazza et al., 1995, Cancer Research 55:3110 16参照のこと）。この方法の骨子には、浮遊細胞及び接着細胞の両方を回収すること、アポトーシスを観察するために適した処置時間及び投与範囲を同定すること、並びに、適切な細胞培養条件を同定することが含まれる。

もう一つの実施形態において、アポトーシスを、ＤＮＡ分解を測定することにより定量化することができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＤＮＡ分解を定量化するための商業的な測光法を用いることができる。ＴＵＮＥＬ（断片化ＤＮＡにおける標識化ヌクレオチドの結合を検出する）及びＥＬＩＳＡに基づく試験を含む、このような試験の例は、Biochemica, 1999, no. 2, pp. 34 37（Roche Molecular Biochemicals）に記載されている。

さらにもう一つの実施形態において、アポトーシスを形態学的に観察することができる。

このような試験を行い得る癌細胞株は、当業者に公知である。アポトーシス、ネクローシス及び増殖試験は、たとえば組織外植片のような、初期細胞において行うこともできる。

特定の実施形態において、たとえば、ＣＳＦＥ、ＢｒｄＵ及び^３Ｈ−チミジン取り込みを用いた細胞増殖試験のような、当業者に公知の試験により測定したとき、治療剤又は治療剤を含む組成物に接触した癌細胞の増殖又は生存能力は、ネガティブコントロールに接触した癌細胞の増殖に対して、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも７倍又は少なくとも１０倍、抑制される又は減少する。もう一つの実施形態において、たとえば、ＣＳＦＥ、ＢｒｄＵ及び^３Ｈ−チミジン取り込みを用いた細胞増殖試験のような、当業者に公知の試験により測定したとき、治療剤又は治療剤を含む組成物に接触した癌細胞の増殖は、ネガティブコントロールに接触した癌細胞に対して、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％、抑制される又は減少する。一つの局面において、治療剤を含む組成物は、ＩＬ−１５情報伝達に応答し、癌細胞における細胞傷害性効果の標的になり得る又は影響を及ぼし得る、細胞（たとえば、ＮＫ細胞又は細胞傷害性Ｔ細胞）をさらに含む。

特定の実施形態において、たとえば、ＣＳＦＥ、ＢｒｄＵ及び^３Ｈ−チミジン取り込みを用いた細胞増殖試験のような、当業者に公知の試験により測定したとき、改変細胞又は改変細胞を含む組成物の投与後の癌細胞の増加又は生存能力は、ネガティブコントロール投与後の癌細胞の増殖に対して、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも７倍又は少なくとも１０倍、抑制される又は減少する。もう一つの実施形態において、たとえば、ＣＳＦＥ、ＢｒｄＵ及び^３Ｈ−チミジン取り込みを用いた細胞増殖試験または、上述した試験のような、当業者に公知の試験により測定したとき、改変細胞又は改変細胞を含む組成物に投与後の癌細胞の増殖は、ネガティブコントロール投与後の癌細胞に対して、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％、抑制される又は減少する。

特定の実施形態において、ここに記載した方法による対象への治療剤又は改変細胞の投与は、以下の１、２、３つ又はそれ以上の結果をもたらす：（１）腫瘍又は新生物成長の減退；（２）腫瘍形成の減少；（３）初期の局所性癌及び／又は転移性癌の根絶、除去又はコントロール；（４）転移拡大の減退；（５）死亡率の低下；（６）生存率の向上；（７）生存期間の延長；（８）寛解中の患者数の増加；（９）入院率の減少；（１０）入院期間の短縮、及び、（１１）腫瘍サイズが１０％以上、８％以上、６％以上、４％以上拡大しないような腫瘍サイズの保全であり、好ましくは腫瘍サイズが２％以上拡大しない。

特定の実施形態において、ここに記載した方法に従う、治療剤若しくは改変細胞、又は、治療剤若しくは改変細胞を含む組成物の、癌を有する対象（いくつかの実施形態においては、癌の動物モデル）への投与は、当業者に公知の試験を用いて測定したとき、ネガティブコントロールを投与した癌を有する対象（いくつかの実施形態においては、癌の同じ動物モデル）における細胞成長に対して、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも７倍又は少なくとも１０倍、細胞成長を抑制又は低減する。もう一つの実施形態において、ここに記載した方法に従う、治療剤若しくは改変細胞、又は、治療剤若しくは改変細胞を含む組成物の、癌を有する対象（いくつかの実施形態においては、癌の動物モデル）への投与は、当業者に公知の試験を用いて測定したとき、ネガティブコントロールを投与した癌を有する対象（いくつかの実施形態においては、癌の同じ動物モデル）における細胞成長に対して、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％又は少なくとも９５％、細胞成長を抑制又は低減する。

特定の実施形態において、ここに記載した方法に従う、治療剤若しくは改変細胞、又は、治療剤若しくは改変細胞を含む組成物の、癌を有する対象（いくつかの実施形態においては、癌の動物モデル）への投与は、当業者に公知の試験を用いて測定したとき、ここに記載した方法に従ってネガティブコントロールを投与した癌を有する対象（いくつかの実施形態においては、癌の同じ動物モデル）における腫瘍成長に対して、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも７倍又は少なくとも１０倍、腫瘍サイズを縮小する。もう一つの実施形態において、治療剤若しくは改変細胞、又は、治療剤若しくは改変細胞を有する組成物の、癌を有する対象（いくつかの実施形態においては、癌の動物モデル）への投与は、当業者に公知の試験を用いて測定したとき、ネガティブコントロール（たとえば、食塩水又はＰＢＳ）を投与した癌を有する対象（いくつかの実施形態においては、癌の同じ動物モデル）における腫瘍成長に対して、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％。少なくとも９０％、又は、少なくとも９５％腫瘍サイズを縮小する。特定の実施形態において、癌は、黒色腫、腎臓癌、結腸癌又は前立腺癌である。もう一つの実施形態において、癌は転移性である。

治療剤又は改変細胞を、癌を処置及び／又は管理するために、たとえば、抗癌剤、サイトカイン又は抗ホルモン剤のような１以上の他の治療薬と組み合わせて投与することができる。抗癌剤の限定されない例は以下に記載されている。下記項目５．１０、特に下記項目５．１０．１を参照のこと。一実施形態において、治療剤又は改変細胞と１以上の他の治療薬との組み合わせは、治療剤若しくは改変細胞単独、又は、１以上の他の治療薬単独の治療効果に対して、追加の治療効果を提供する。一実施形態において、治療剤又は改変細胞と１以上の他の治療薬との組み合わせは、治療剤若しくは改変細胞単独、又は、１以上の他の治療薬単独の治療効果に対して、１以上の追加の治療効果を提供する。一実施形態において、治療剤又は改変細胞と１以上の治療薬との組み合わせは、治療剤若しくは改変細胞単独、又は、１以上の他の治療薬単独の治療効果に対して、相乗作用の治療効果を提供する。

一実施形態において、１以上の治療薬には、たとえば、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＧＭ−ＣＳＦ及びインターフェロン−γのような、サイトカイン／増殖因子が含まれるが、これに限定されない。一実施形態において、１以上の治療薬には、レセプター、抗体、又は、サイトカイン／増殖因子に結合する他の結合因子が含まれるがこれに限定されず、サイトカイン／増殖因子は、たとえば、インターロイキン（ＩＬ）１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＴＧＦ−β、ＧＭ−ＣＳＦ、インターフェロン−α、インターフェロン−β及びインターフェロン−γである。いくつかの実施形態において、１以上の治療薬には、たとえば、サイトカイン、増殖因子、ケモカイン、又は、その断片若しくは誘導体のような、細胞組み換え的に発現した治療用タンパク質（又はポリペプチド）が含まれるがこれに限定されない。特定の実施形態において、１以上の治療薬には、細胞組み換え的に発現したＩＬ−１２、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ又はＴＮＦ−αが含まれるが、これに限定されない。ある実施形態において、このような治療薬を、治療剤又は改変細胞の投与前、投与と同時に、又は、投与後に投与し、治療剤又は改変細胞を、ここに記載した方法に従って投与する。いくつかの実施形態において、そのような治療薬を、改変細胞の投与前、投与と同時に、又は、投与後に投与し、改変細胞を、ここに記載した方法に従って投与する。

治療剤又は改変細胞を、たとえば、Ｘ線、ガンマ線及び癌細胞を破壊する他の放射線源を含む放射線治療と組み合わせて投与することもできる。特定の実施形態において、放射線処置を、外部ビーム放射線、又は、遠隔源から直接送られる遠隔放射線治療として行う。一実施形態において、放射線源が癌細胞又は腫瘍塊近傍の体内に位置する、内部治療又は近接照射療法として、放射線処置を行う。特定の実施形態において、治療剤又は改変細胞を、ここに記載した方法に従って、放射線治療の前、間又は後に投与することができる。一つの局面において、治療剤又は改変細胞は、抗癌治療のために免疫不全となった癌患者の免疫機能を増強することができる。治療剤又は改変細胞は、化学療法と組み合わせて投与することもできる。一実施形態において、治療剤又は改変細胞は、ここに記載した方法に従って、放射線治療又は化学療法の前、間又は後に、投与することができる。一実施形態において、治療剤又は改変細胞は、手術前、間又は後に使用することができる。一実施形態において、ここに記載した方法には、移植と治療剤若しくは改変細胞との組み合わせが含まれる。

抗ホルモン剤の限定されない例は、たとえば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮトレミフェンを含む、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプターモジュレータ（ＳＥＲＭｓ）のような、腫瘍におけるホルモン作用の調節又は抑制に作用する抗ホルモン剤；たとえば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）、酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）Ｖエキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、及び、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）Ｄアナストロゾールのような、副腎におけるエストロゲン生成を調節する酵素アロマターゼを抑制するアロマターゼ阻害剤；トロキサシタビン（１，３−ジオキソラン ヌクレオシド シトシン類似物）と同様に、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリンのような抗アンドロゲン；たとえば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓのような、特に異常細胞増殖に関与する情報伝達経路内の遺伝子発現を抑制する、アンチセンスオリゴヌクレオチド；ＶＥＧＦ発現抑制剤（たとえば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）リボザイム）及びＨＥＲ２発現抑制剤のようなリボザイム；たとえば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンのような、遺伝子治療ワクチンのようなワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１抑制剤；ＡＢＡＲＥＬＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ビノレルビン及びエスペラミシン（米国特許番号4,675,187）；並びに、薬学的に許容される上記いずれかの塩、酸又は誘導体である。

特定の実施形態において、治療剤を、プログラム細胞死（ＰＤ−１）又はそのリガンド（たとえばＰＤ−Ｌ１）に免疫特異的に結合する抗体と組み合わせて、対象に投与する。もう一つ特定の実施形態において、癌を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与する工程と、ＰＤ−１又はそのリガンドに免疫特異的に結合する抗体を投与する工程と、を包含する。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与した後に、抗体を投与する。他の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する前に、抗体を投与する。特定の実施形態において、癌は、黒色腫、前立腺癌又は肺癌である。

もう一つの実施形態において、治療剤を、Ｈｅｒ２（たとえばＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））に免疫特異的に結合する抗体と組み合わせて、対象に投与する。もう一つ特定の実施形態において、癌を予防、処置及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を皮下投与する工程と、Ｈｅｒ２（たとえばＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））に免疫特異的に結合する抗体を投与する工程と、を包含する。ある実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与した後に、抗体を投与する。他の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与する前に、抗体を投与する。特定の実施形態において、癌は乳癌である。

ここに記載した方法により予防、処置又は管理することができる癌及び関連する疾患には、以下のものが含まれるが、これに限定されない：急性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病及び骨髄異形成症候群のような急性骨髄性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病及び慢性リンパ球性白血病を含むが、これに限定されない慢性白血病、並びに、ヘアリー細胞白血病を含むが、これに限定されない白血病；真正赤血球増加症；ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫のような、これに限定されないリンパ腫；くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、形質細胞白血病、孤立性形質細胞腫、及び、髄外形質細胞腫のような、これに限定されない多発性骨髄腫；Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ’ｓマクログロブリン血症；意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症；良性単クローン性免疫グロブリン血症；重鎖病；骨の肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫瘍、骨の線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟組織肉腫、血管肉腫（血管の肉腫）、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、及び、滑膜肉腫のような、これに限定されない骨及び結合組織肉腫；神経膠、星状細胞腫、脳幹膠腫、上衣細胞腫、乏突起膠腫、非グリア腫瘍、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、及び、初期脳リンパ腫を含むが、これに限定されない脳腫瘍；腺癌、小葉（小細胞）癌、腺管内癌、髄質乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭状乳癌、パジェット病、及び、炎症性乳癌を含むが、これに限定されない乳癌；褐色細胞腫及び副腎皮質癌を含むが、これに限定されない副腎癌；乳頭又は濾胞腺甲状腺癌、髄性甲状腺癌、及び、未熟型甲状腺癌のような、これに限定されない甲状腺癌；インスリノーマ、ガストリン産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、ビポーマ、ソマトスタチン産生腫瘍、及び、カルチノイド又は島細胞腫を含むが、これに限定されない膵臓癌；クッシング病、プロラクチン産生腫、末端肥大症、及び、尿崩症を含むが、これに限定されない下垂体癌；虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫、及び毛様体黒色腫のような眼の黒色腫、並びに、網膜芽腫を含むが、これに限定されない目の癌；扁平上皮癌、腺癌、及び、黒色腫を含むが、これに限定されない膣癌；扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫、及び、パジェット病を含むが、これに限定されない外陰癌；扁平上皮癌及び腺癌を含むが、これに限定されない子宮頸癌；子宮内膜癌及び子宮肉腫を含むが、これに限定されない子宮癌；卵巣上皮癌、境界型腫瘍、胚細胞腫瘍、及び、間質性腫瘍を含むが、これに限定されない卵巣癌；扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘液性類表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、疣状癌、及び、燕麦細胞（小細胞）癌を含むが、これに限定されない食道癌；腺癌、菌状（ポリープ状）、潰瘍状、表在拡大型、拡散性拡張型、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、及び、癌肉腫を含むが、これに限定されない胃癌；結腸癌；直腸癌；肝細胞癌及び肝芽腫を含むが、これに限定されない肝臓癌；腺癌を含むが、これに限定されない胆嚢癌；乳頭状、結節性及び拡散性を含むが、これに限定されない胆管癌；非小細胞肺癌、扁平上皮癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌、及び、小細胞癌を含むが、これに限定されない肺癌；胚腫瘍、精上皮腫、未分化、精母細胞、非精上皮腫、胎児性癌、奇形腫、絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）；睾丸癌；腺癌、平滑筋肉腫、及び、横紋筋肉腫を含むが、これに限定されない前立腺癌；ｐｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒｓ；扁平上皮細胞癌を含むが、これに限定されない口頭癌；基底癌；腺癌、粘液性類表皮癌、及び、咽頭嚢胞性癌を含むが、これに限定されない唾液腺癌；扁平上皮細胞癌及び疣状を含むが、これに限定されない咽頭癌；基底細胞癌及び黒色腫、並びに、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、悪性黒子黒色腫、末端性黒子性黒色腫を含むが、これに限定されない皮膚癌；腎細胞癌、腎癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、及び、移行上皮癌（腎盂及び／又は子宮）を含むが、これに限定されない腎臓癌；ウィルム腫瘍；移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、及び、癌肉腫を含むが、これに限定されない膀胱癌。さらに、癌には、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮性癌、リンパ管内皮性癌、中皮腫、骨膜性腫瘍、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌及び乳頭腺癌が含まれる。（このような疾患の再確認のために、以下を参照のこと。Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America).。

一実施形態において、癌は、良性の、たとえばポリープ、及び良性病変である。他の実施形態において、癌は転移性である。治療剤又は改変細胞を、悪性状態と同様に、前癌性の状態の処置に用いることができる。前癌性の状態には、過形成、化生及び異形成が含まれる。悪性状態の処置には、転移性腫瘍と同様に、初期腫瘍の処置も含まれる。特定の実施形態において、癌は、黒色腫、結腸癌、腎細胞癌又は肺癌（たとえば非小細胞肺癌）である。ある実施形態において、癌は、転移性黒色腫、転移性結腸癌、転移性腎細胞癌又は転移性肺癌（非小細胞肺癌）である。

いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、癌に苦しむ又は癌と診断された対象に投与する。他の実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、癌にかかりやすい又は感染しやすい対象に投与する。いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、癌の発症率の高い地域在住の患者に投与する。特定の実施形態において、癌は、前癌性腫瘍又は悪性腫瘍により特徴づけられる。

ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、０から６か月齢、６から１２か月齢、１から５歳、５から１０歳、１０から１５歳、１５から２０歳、２０から２５歳、２５から３０歳、３０から３５歳、３５から４０歳、４０から４５歳、４５から５０歳、５０から５５歳、５５から６０歳、６０から６５歳、６５から７０歳、７０から７５歳、７５から８０歳、８０から８５歳、８５から９０歳、９０から９５歳、又は、９５から１００歳、の哺乳動物に投与する。ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、癌にかかるリスクのあるヒトに投与する。ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、０から６か月齢、６から１２か月齢、１から５歳、５から１０歳、５から１２歳、１０から１５歳、１５から２０歳、１３から１９歳、２０から２５歳、２５から３０歳、２０から６５歳、３０から３５歳、３５から４０歳、４０から４５歳、４５から５０歳、５０から５５歳、５５から６０歳、６０から６５歳、６５から７０歳、７０から７５歳、７５から８０歳、８０から８５歳、８５から９０歳、９０から９５歳、又は、９５から１００歳、のヒトに投与する。いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、ヒト乳児又はヒト早産児に投与する。いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、ヒト小児に投与する。他の実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、ヒト成人に投与する。さらに他の実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、ヒト老人に投与する。

ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、たとえばイヌ又はネコのようなペットに投与する。ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、たとえばブタ、ウシ、ウマ、ニワトリ等のような、家畜又は畜類に投与する。

ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、免疫無防備若しくは免疫抑制状態、又は、免疫無防備若しくは免疫抑制になるリスクのある、好ましくはヒト、又はブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ及び齧歯類のような他の哺乳動物である、霊長類に、投与する。ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、免疫抑制治療を受けている又は免疫抑制治療から回復している対象に投与する。ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、ＡＩＤＳ、ウイルス感染又は細菌感染した又は感染リスクのある対象に投与する。ある実施形態において、対象は、手術、化学療法及び／又は放射線治療を受ける予定がある、又は、受けている最中である。いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、療養施設、グループホーム（たとえば、１０人以上の対象のための療養所）又は刑務所に居住する対象に投与する。

いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、治療剤又は改変細胞以外の治療の悪影響若しくは不耐性が現れる前に、患者に投与する。いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、難治性患者に投与する。ある実施形態において、難治性患者は、標準的な抗癌治療の効果が出にくい患者である。ある実施形態において、癌患者は、癌が著しくは根絶されない、治療に対して効果が出にくい癌を有しており、及び／又は、その症状は著しくは緩和されない。患者の難治性か否かの決定は、このような文脈で技術分野において許容される「難治性」の意味を用いて、当業者に公知のいずれかの方法により、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏのいずれかで行うことができる。種々の実施形態において、癌患者は、癌腫瘍が縮小していない又は拡大しているときに、難治性である。

いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、癌が進行するリスクのある患者において、このような癌による攻撃又は再発を防ぐために、投与する。いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、従来の治療の悪影響を受けやすい患者に投与する。

いくつかの実施形態において、１以上の、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、治療剤又は改変細胞以外の治療に対して難治性であることが証明され、これらの治療をもはや行わない患者に投与する。ある実施形態において、ここに記載した方法に従って管理又は処置する患者は、抗生剤、抗癌剤又は他の生物学的療法／免疫療法により既に治療した患者である。これらの患者は共通して、難治性患者、従来の療法に対して若すぎる患者、及び、既存の療法により管理又は処置するにも関わらず、ウイルス感染が再発した患者である。

いくつかの実施形態において、１以上の、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを投与する対象は、１以上の、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを投与する前に、治療を受けていない。他の実施形態において、１以上の、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、１以上の、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせの投与前に治療を受けている対象に投与する。いくつかの実施形態において、１以上の、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを投与する対象は、事前の治療に対して難治性である若しくは不利な副作用が生じた、又は、毒性が許容レベル外のために事前の治療を続けることができない、対象である。

ある実施形態において、上記項目５．３．２に記載されたようなＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（及びある実施形態においてはＩＬ−１５）をコードする核酸を、治療剤及び改変細胞に対して項目５．７に記載された患者に投与する。言い換えると、この項目５．７に記載された患者に投与する治療剤又は改変細胞に換えて、核酸を患者に投与する。ある実施形態において、上記項目５．３．２に記載されたような、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５）をコードする核酸を、項目５．７に記載された癌を有する患者に投与する。いくつかの実施形態において、上記項目５．３．２に記載されたようなＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（及び、ある実施形態においては、ＩＬ−１５）をコードする核酸を、この項目５．７及び以下の項目５．１０に記載されたような、追加の治療薬と組み合わせて投与する。

ある実施形態において、改変細胞を患者の局所に（たとえば、患者の腫瘍中に）投与する。改変細胞を局所投与する実施形態のいくつかにおいて、そのような改変細胞は、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼの切断部位が変異したＩＬ−１５Ｒａポリペプチドを、組み換え的に発現する。特定の実施形態において、局所投与する改変細胞は、配列番号２６に１、２、３、４、５、６、７又は８つの変異（たとえば、１、２、３、４、５、６、７又は８つのアミノ酸残基が置換又は欠失しているような、付加、置換又は欠失）を含むことによって、天然のヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断が抑制された、ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え的に発現する。他の実施形態において、局所投与する改変細胞は、（ｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼの切断部位が変異したＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインと、（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの全て又は断片に位置する異種分子の膜貫通ドメインの全て又は断片と、を含むＩＬ−１５Ｒａ派生体を、組み換え的に発現する。特定の実施形態において、局所投与する改変細胞は、（ｉ）天然のヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断が抑制されるような、配列番号２６における１、２、３、４、５、６、７又は８つの変異（たとえば、１、２、３、４、５、６、７又は８つのアミノ酸残基が置換又は欠失しているような、付加、置換又は欠失）を含む、ＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインと、（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの全て又は断片に位置する異種分子の膜貫通ドメインの全て又は断片と、を含むＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え的に発現する。さらに他の実施形態において、局所投与する改変細胞は、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼの切断が抑制されるように、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼの切断部位が変異（たとえば、欠失）した、上記項目５．３．２に記載されたＩＬ−１５Ｒａポリペプチドのいずれかを、組み換え的に発現するように設計されている。さらに他の実施形態において、局所投与する改変細胞は、上記項目５．１又は５．３．２に記載されたＩＬ−１５Ｒａポリペプチドのいずれかを組み換え的に発現するように設計されている。

ある実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードする核酸を、患者に局所（たとえば、患者の癌細胞中）投与する。ＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードするかくさんを局所投与する実施形態のいくつかにおいて、核酸は、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼの切断部位が変異したＩＬ−１５Ｒａポリペプチドをコードする。特定の実施形態において、局所投与するＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードする核酸は、配列番号２６に１、２、３、４、５、６、７又は８つの変異（たとえば、１、２、３、４、５、６、７又は８つのアミノ酸残基が置換又は欠失しているような、付加、置換又は欠失）を含むことによって、天然のヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断が抑制された、ＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードする。他の実施形態において、局所投与するＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードする核酸は、（ｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼの切断部位が変異したＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインと、（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの全て又は断片に位置する異種分子の膜貫通ドメインの全て又は断片と、を含むＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードする。特定の実施形態において、局所投与するＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードする核酸は、（ｉ）天然のヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断が抑制されるような、配列番号２６における１、２、３、４、５、６、７又は８つの変異（たとえば、１、２、３、４、５、６、７又は８つのアミノ酸残基が置換又は欠失しているような、付加、置換又は欠失）を含む、ＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインと、（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの全て又は断片に位置する異種分子の膜貫通ドメインの全て又は断片と、を含むＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードする。さらに他の実施形態において、局所投与するＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードする核酸は、上記５．３．２に記載されたＩＬ−１５Ｒａポリペプチドのいずれかをコードし、当該ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドは、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断が抑制されるように、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼの切断部位が変異（たとえば、欠失）している。さらに他の実施形態において、局所投与するＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードする核酸は、上記項目５．１又は５．３．２に記載されたＩＬ−１５Ｒａポリペプチドのいずれかをコードする。

［５．８ 感染症処置］
対象における感染症を処置、予防及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、治療剤又は治療剤を含む組成物の効果的な量を、それを必要とする対象に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、治療剤を皮下投与する。特定の実施形態において、ここに記載した周期性の投与計画を、感染症の予防、処置又は管理するために用いる。

また、改変細胞又は改変細胞を含む組成物の効果的な量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、対象における感染症を予防、処置及び／又は管理する方法も、ここに提供する。

特定の実施形態において、ここに記載した方法に従って、患者に治療剤又は改変細胞を投与することによって誘引された又は増強した免疫反応は、患者において、感染細胞又は病原体の抗原に対する抗体生産の増大である。特定の実施形態において、ここに記載した方法に従って、治療剤又は改変細胞を患者に投与することによって誘引された又は増強した免疫反応は、病原体に対する抗体生産の増大である。もう一つの実施形態において、ここに記載した方法に従って治療剤又は改変細胞を患者に投与することによって誘引された又は増強した免疫反応は、たとえば、病原体及び／又は患者における病原体に感染した細胞に対する、抗体依存細胞性細胞毒素（ＡＤＣＣ）のような、エフェクター細胞機能の増強である。いくつかの実施形態において、ここに記載した方法に従って治療剤又は改変細胞を患者に投与することによって誘引された又は増強した免疫反応は、リンパ球数、リンパ球増殖及び／又はリンパ球活性の向上である。もう一つの実施形態において、ここに記載した方法に従って治療剤又は改変細胞を患者に投与することによって誘引された又は増強した免疫反応は、患者における感染した細胞に対する、たとえば細胞傷害性細胞又は抗体依存細胞性細胞毒素（ＡＤＣＣ）のような、エフェクター細胞機能の増強である。

他の実施形態において、治療剤又は改変細胞を、１以上の他の治療薬と組み合わせて投与することができる。治療剤又は改変細胞と組み合わせて使用することができる他の治療薬の限定されない例を、ここに記載する。下記項目５．１０、特に下記項目５．１０．２及び５．１０．３を参照のこと。一実施形態において、治療剤又は改変細胞と１以上の他の治療薬との組み合わせは、治療剤若しくは改変細胞単独、又は、１以上の他の治療薬単独の治療効果に対して、追加の治療効果を提供する。一実施形態において、治療剤又は改変細胞と１以上の他の治療薬との組み合わせは、治療剤若しくは改変細胞単独、又は、１以上の他の治療薬単独の治療効果に対して、追加の治療効果以上を提供する。一実施形態において、治療剤又は改変細胞と１以上の他の治療薬との組み合わせは、治療剤若しくは改変細胞単独、又は、１以上の他の治療薬単独の治療効果に対して、相乗作用の治療効果を提供する。

治療剤により処置、予防及び／又は管理することができる感染症は、細菌、菌類、原虫及びウイルスを含むがこれに限定されない病原菌により引き起こされる。改変細胞により処置、予防及び／又は管理することができる感染症は、細菌、菌類、原虫及びウイルスを含むがこれに限定されない病原菌により引き起こされる。

ここに記載した方法に従って予防、処置及び／又は管理することができるウイルス病には、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、インフルエンザ、水痘ウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスＩ型（ＨＳＶ−Ｉ）ウイルス、単純ヘルペスＩＩ型（ＨＳＶ−ＩＩ）ウイルス、牛疫ウイルス、ライのウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、乳頭腫ウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、ｅｃｈｉｎｏｖｉｒｕｓ、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、痘瘡ウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒト免疫不全ウイルスＩ型（ＨＩＶ−Ｉ）、ヒト免疫不全ウイルスＩＩ型（ＨＩＶ−ＩＩ）、及び、ウイルス性髄膜炎、脳炎、デング熱又は痘瘡のようなウイルス病の原因ウイルス、により引き起こされるものが含まれるが、これに限定されない。

ここに記載した方法に従って予防、処置及び／又は管理することができる細菌（たとえば、大腸菌、肺炎桿菌、黄色ブドウ球菌、エンテロコッカスファエシアルス（Enterococcus faecials）、カンジダアルビカンス、プロテウスブルガリス、スタフィロコッカスビリダンス、及び、緑膿菌) により引き起こされる細菌性疾患には、マイコバクテリアリケッチア（mycobacteria rickettsia）、マイコプラズマ、双球菌、Ｓ．スーモニア、ボレリアブルグドルフェリー（ライム病）、バチルスアントラシス（炭疽菌）、破傷風菌、連鎖球菌、ブドウ球菌、マイコバクテリウム、ペルティサス（pertissus）、コレラ、ペスト、ジフテリア、クラミジア、Ｓ．アウレアス、及び、レジオネラ菌が含まれるが、これに限定されない。

ここに記載された方法に従って予防、処置及び／又は管理することができる原虫により引き起こされる原虫病には、リーシュマニア、コクジジオア（kokzidioa）、トリパノソーマ又はマラリアが含まれるが、これに限定されない。

ここに記載された方法に従って予防、処置及び／又は管理することができる寄生虫により引き起こされる寄生虫病には、クラミジア及びリケッチアが含まれるが、これに限定されない。

ある実施形態において、ここに記載された試験又は当業者に公知の他の試験を用いて決定したとき、ここに記載された方法に従って、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、又は、改変細胞を含む組成物を、病原菌に感染した対象（いくつかの実施形態において、動物モデル）に投与することによって、ネガティブコントロールに対して、少なくとも２０％から２５％、少なくとも２５％から３０％、少なくとも３０％から３５％、少なくとも３５％から４０％、少なくとも４０％から４５％、少なくとも４５％から５０％、少なくとも５０％から５５％、少なくとも５５％から６０％、少なくとも６０％から６５％、少なくとも６５％から７０％、少なくとも７０％から７５％、少なくとも７５％から８０％、又は、少なくとも最大８５％まで、病原菌の複製を抑制又は減少させる。いくつかの実施形態において、ここに記載された試験又は当業者に公知の他の試験を用いて決定したとき、ここに記載された方法に従って、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、又は、改変細胞を含む組成物を、病原菌に感染した対象（いくつかの実施形態において、動物モデル）に投与することによって、ネガティブコントロールに対して、少なくとも１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、４倍、５倍、８倍、１０倍、１５倍、２０倍、又は、２から５倍、２から１０倍、５から１０倍若しくは５から２０倍、病原菌の複製を抑制又は減少させる。他の実施形態において、ここに記載された試験又は当業者に公知の他の試験を用いて決定したとき、ここに記載された方法に従って、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、又は、改変細胞を含む組成物を、病原菌に感染した対象（いくつかの実施形態において、動物モデル）に投与することによって、１ｌｏｇ、１．５ｌｏｇ、２ｌｏｇ、２．５ｌｏｇ、３ｌｏｇ、３．５ｌｏｇ、４ｌｏｇ、５ｌｏｇ、又は、それ以上、病原菌の複製を抑制又は減少させる。

ある実施形態において、ここに記載された試験又は当業者に公知の他の試験を用いて決定したとき、ここに記載された方法に従って、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、又は、改変細胞を含む組成物を、病原菌に感染した対象（いくつかの実施形態において、動物モデル）に投与することによって、少なくとも２０％から２５％、少なくとも２５％から３０％、少なくとも３０％から３５％、少なくとも３５％から４０％、少なくとも４０％から４５％、少なくとも４５％から５０％、少なくとも５０％から５５％、少なくとも５５％から６０％、少なくとも６０％から６５％、少なくとも６５％から７０％、少なくとも７０％から７５％、少なくとも７５％から８０％、又は、最大８５％まで、病原菌の力価を減少させる。いくつかの実施形態において、ここに記載された試験又は当業者に公知の他の試験を用いて決定したとき、ここに記載された方法に従って、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、又は、改変細胞を含む組成物を、病原菌に感染した対象（いくつかの実施形態において、動物モデル）に投与することによって、ネガティブコントロールに対して、少なくとも１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、４倍、５倍、８倍、１０倍、１５倍、２０倍、又は、２から５倍、２から１０倍、５から１０倍若しくは５から２０倍、病原菌の力価を減少させる。他の実施形態において、ここに記載された試験又は当業者に公知の他の試験を用いて決定したとき、ここに記載された方法に従って、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、又は、改変細胞を含む組成物を、病原菌に感染した対象（いくつかの実施形態において、動物モデル）に投与することによって、１ｌｏｇ、１．５ｌｏｇ、２ｌｏｇ、２．５ｌｏｇ、３ｌｏｇ、３．５ｌｏｇ、４ｌｏｇ、５ｌｏｇ、又は、それ以上、病原菌の力価を減少させる。

いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、若しくは改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、細菌、真菌、原虫及びウイルスを含むがこれらに限定されない病原菌により引き起こされる感染症に苦しむ対象に投与する。他の実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、若しくは改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、感染症に感染しやすい又はかかりやすい対象に投与する。いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、若しくは改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、病原菌による感染症が発生している又は発生し得る地域に居住している対象に投与する。いくつかの実施形態において、感染症は潜在期の感染症である。他の実施形態においては、病原菌による感染は、活動性感染症である。さらに他の実施形態において、病原菌による感染症は、慢性ウイルス感染症である。特定の実施形態において、感染症は、ウイルス感染症である。特定の実施形態において、ウイルスはヒトに感染する。

ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞若しくは改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、０から６月齢、６から１２月齢、１から５歳、５から１０歳、１０から１５歳、１５から２０歳、２０から２５歳、２５から３０歳、３０から３５歳、３５から４０歳、４０から４５歳、４５歳から５０歳、５０から５５歳、５５から６０歳、６０から６５歳、６５から７０歳、７０から７５歳、７５から８０歳、８０から８５歳、８５から９０歳、９０から９５歳、又は９５歳から１００歳の哺乳動物に投与する。ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞若しくは改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、ウイルス感染のリスクのあるヒトに投与する。ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞若しくは改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、ウイルス感染したヒトに投与する。ある実施形態において、患者は、０から６月齢、６から１２月齢、１から５歳、５から１０歳、５から１２歳、１０から１５歳、１５から２０歳、１３から１９歳、２０から２５歳、２５から３０歳、２０から６５歳、３０から３５歳、３５から４０歳、４０から４５歳、４５歳から５０歳、５０から５５歳、５５から６０歳、６０から６５歳、６５から７０歳、７０から７５歳、７５から８０歳、８０から８５歳、８５から９０歳、９０から９５歳、又は９５歳から１００歳のヒトである。いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞若しくは改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、ヒト乳児又はヒト早産児に投与する。他の実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞若しくは改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、ヒト小児に投与する。他の実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞若しくは改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、ヒト成人に投与する。さらに他の実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞若しくは改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、ヒト老人に投与する。

ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞若しくは改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、イヌ又はネコのようなペットに投与する。ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞若しくは改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、ブタ、ウシ、ウマ、ニワトリ等の家畜又は畜類に投与する。ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞若しくは改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、カモ類又はニワトリのようなトリに投与する。

ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞若しくは改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、免疫無防備若しくは免疫抑制状態、又は、免疫無防備若しくは免疫抑制になるリスクのある、好ましくはヒト、又はブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ及び齧歯類のような他の哺乳動物である、霊長類に、投与する。ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、免疫抑制治療を受けている又は免疫抑制治療から回復している対象に投与する。ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、癌、ＡＩＤＳ、他のウイルス感染又は細菌感染を有している又はそのリスクのある対象に投与する。ある実施形態において、対象は、手術、化学療法及び／又は放射線治療を受ける予定がある、又は、受けている最中である。ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、嚢胞性線維症、肺線維症又は対象を感染症に感染させやすくする他の疾患を有する対象に投与する。ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、組織移植を受ける、受ける予定のある、又は、受けた対象に投与する。いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、療養施設、グループホーム（たとえば、１０人以上の対象のための療養所）又は刑務所に居住する対象に投与する。いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、学校（たとえば、小学校、中等学校、中学校、高校又は大学）又はデイケアに通う対象に投与する。いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、医者又は看護師として、ヘルスケア分野又は病院において労働する対象に投与する。ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、妊娠中又は妊娠する予定のある対象に投与する。

いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞若しくは改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、治療剤又は改変細胞の以外の治療に対する悪影響又は不耐性が現れる前に、患者に投与する。いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞若しくは改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、難治性患者に投与する。ある実施形態において、難治性患者は、標準的な治療では手におえない患者である。ある実施形態において、感染した患者は、その感染をはっきりと根絶することができない、及び／又は、その症状をはっきりと軽減することができないとき、治療に対して難治性である。ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏのいずれかにおける、感染の処置の効果を試験する当業者に公知のいずれかの方法によって、そのような文脈において、その分野で許容される「難治性」の意味を用いて、患者が難治性か否かを決定することができる。種々の実施形態において、感染した患者は、病原菌の複製が減少しない又は増加するとき、難治性である。

いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞若しくは改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、感染が発生するリスクのある患者において、感染（たとえばウイルス感染）の発生又は再開を予防するために、患者に投与する。いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞若しくは改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、従来の治療の悪影響が生じやすい患者に投与する。

いくつかの実施形態において、１以上の治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、治療薬又は改変細胞以外の治療に対して難治性であることが証明され、そのような治療をもはや行わない患者に投与する。ある実施形態において、本発明の方法に従って管理又は処置する患者は、抗生剤、抗ウイルス剤、抗菌剤又は他の生物学的治療／免疫治療によりすでに処置した患者である。これらの患者は共通して、難治性患者、従来の治療には若すぎる患者、及び、現在の治療による管理又は処置にも関わらず、ウイルス感染が再発した患者である。

いくつかの実施形態において、１以上の治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを投与する対象は、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせの投与前に、治療を受けない。他の実施形態において、１以上の治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、１以上の治療剤若しくは１以上の治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせの投与前に治療を受けた対象に投与する。いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、又は改変細胞を含む組成物を投与する対象は、事前の治療に対して難治性である、又は、事前の治療において不利な副作用が生じた、又は、対象の毒性レベルが許容範囲を超えたために事前の治療を続けられない。

ある実施形態において、上記項目５．３．２に記載されたようなＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５）をコードする核酸を、治療剤及び改変細胞に関して、この項目５．８に記載された患者に投与する。言い換えると、この項目５．８に記載された患者に投与する治療剤又は改変細胞に換えて、核酸を患者に投与する。ある実施形態において、上記項目５．３．２に記載されたような、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５）をコードする核酸を、この項目５．８に記載された感染症の患者に投与する。いくつかの実施形態において、上記項目５．３．２に記載されたようなＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５）をコードする核酸を、この項目５．８及び下記項目５．１０に記載されたように、追加の治療薬と組み合わせて投与する。

ある実施形態において、改変細胞を患者の局所（たとえば、感染部位中）に投与する。改変細胞を局所投与するいくつかの実施形態において、そのような改変細胞は、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼの切断部位が変異したＩＬ−１５Ｒａポリペプチドを組み換え的に発現する。特定の実施形態において、局所投与する改変細胞は、配列番号２６に１、２、３、４、５、６、７又は８つの変異（たとえば、１、２、３、４、５、６、７又は８のアミノ酸残基の置換又は欠失のような、付加、置換又は欠失）を含むことによって、天然のヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断が抑制されたＩＬ−１５Ｒａ派生体を、組み換え的に発現する。他の実施形態において、局所投与する改変細胞は、（ｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼの切断部位が変異したＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインと、（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの全て又は断片に位置する異種分子の膜貫通ドメインの全て又は断片と、を含むＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え的に発現する。特定の実施形態において、局所投与する改変細胞は、（ｉ）配列番号２６に１、２、３、４、５、６、７又は８つの変異（たとえば、１、２、３、４、５、６、７又は８のアミノ酸残基の置換又は欠失のような、付加、置換又は欠失）を含むことによって、天然のヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断が抑制されたＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインと、（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの全て又は断片に位置する異種分子の膜貫通ドメインの全て又は断片と、を含むＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え的に発現する。さらに他の実施形態において、局所投与する改変細胞は、上記項目５．３．２に記載されたいずれかのＩＬ−１５Ｒａポリペプチドを組み換え的に発現するように設計されており、当該ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドは、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断が抑制されるように、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼの切断部位が変異（たとえば欠失）している。さらに他の実施形態において、局所投与する改変細胞は、上記項目５．１又は項目５．３．２に記載されたいずれかのＩＬ−１５Ｒａポリペプチドを組み換え的に発現する。

ある実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードする核酸を、患者の局所（たとえば、患者の感染部位又は感染細胞中）に投与する。ＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードする核酸を局所投与する実施形態のいくつかにおいて、核酸は、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼの切断部位が変異したＩＬ−１５Ｒａポリペプチドをコードする。特定の実施形態において、局所投与するＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードする核酸は、配列番号２６に１、２、３、４、５、６、７又は８つの変異（たとえば、１、２、３、４、５、６、７又は８のアミノ酸残基の置換又は欠失のような、付加、置換又は欠失）を含むことによって、天然のヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断が抑制されたＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードする。他の実施形態において、局所投与するＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードする核酸は、（ｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼの切断部位が変異したＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインと、（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの全て又は断片に位置する異種分子の膜貫通ドメインの全て又は断片と、を含むＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードする。特定の実施形態において、局所投与するＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードする核酸は、（ｉ）配列番号２６に１、２、３、４、５、６、７又は８つの変異（たとえば、１、２、３、４、５、６、７又は８のアミノ酸残基の置換又は欠失のような、付加、置換又は欠失）を含むことによって、天然のヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断が抑制されたＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインと、（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの全て又は断片に位置する異種分子の膜貫通ドメインの全て又は断片と、を含むＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードする。さらに他の実施形態において、局所投与するＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードする核酸は、上記項目５．３．２に記載されたいずれかのＩＬ−１５Ｒａポリペプチドをコードし、当該ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドは、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断が抑制されるように、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼの切断部位が変異（たとえば欠失）している。さらに他の実施形態において、局所投与するＩＬ−１５Ｒａ派生体をコードする核酸は、上記項目５．１又は項目５．３．２に記載されたいずれかのＩＬ−１５Ｒａポリペプチドをコードする。

［５．９ 免疫不全及びリンパ球減少］
対象における免疫不全又はリンパ球減少を処置、予防及び／又は管理する方法をここに提供し、当該方法は、治療剤又は治療剤を含む組成物の効果的な量を、それを必要とする対象に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、治療剤を皮下投与する。特定の実施形態において、ここに記載した周期性の投与計画を、免疫不全又はリンパ球減少を予防、処置及び／又は管理するために用いる。

また、改変細胞又は改変細胞を含む組成物の効果的な量を、それを必要とする対象に投与する工程を包含する、対象における免疫不全又はリンパ球減少を予防、処置及び／又は管理する方法もここに提供する。

他の実施形態において、治療剤又は改変細胞を、１以上の他の治療薬と組み合わせて投与することができる。治療剤又は改変細胞と組み合わせて使用できる他の治療薬の限定されない例は、ここに記載されている。下記項目５．１０を参照のこと。一実施形態において、治療剤又は改変細胞及び１以上の他の治療薬の組み合わせは、治療剤若しくは改変細胞単独、又は、１以上の他の治療薬単独の治療効果に対して、追加の治療効果を提供する。一実施形態において、治療剤又は改変細胞と１以上の他の治療薬との組み合わせは、治療剤若しくは改変細胞単独、又は、１以上の他の治療薬単独の治療効果に対して、追加の治療効果以上の効果を提供する。一実施形態において、治療剤又は改変細胞と１以上の他の治療薬との組み合わせは、治療剤若しくは改変細胞単独、又は、１以上の他の治療薬単独の治療効果に対して、相乗作用の治療効果を提供する。

ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、０から６月齢、６から１２月齢、１から５歳、５から１０歳、１０から１５歳、１５から２０歳、２０から２５歳、２５から３０歳、３０から３５歳、３５から４０歳、４０から４５歳、４５歳から５０歳、５０から５５歳、５５から６０歳、６０から６５歳、６５から７０歳、７０から７５歳、７５から８０歳、８０から８５歳、８５から９０歳、９０から９５歳、又は９５歳から１００歳の哺乳動物に投与する。ある実施形態において、患者は、０から６月齢、６から１２月齢、１から５歳、５から１０歳、５から１２歳、１０から１５歳、１５から２０歳、１３から１９歳、２０から２５歳、２５から３０歳、２０から６５歳、３０から３５歳、３５から４０歳、４０から４５歳、４５歳から５０歳、５０から５５歳、５５から６０歳、６０から６５歳、６５から７０歳、７０から７５歳、７５から８０歳、８０から８５歳、８５から９０歳、９０から９５歳、又は９５歳から１００歳のヒトである。いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞若しくは改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、ヒト乳児又はヒト早産児に投与する。他の実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、ヒト小児に投与する。他の実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、ヒト成人に投与する。さらに他の実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、ヒト老人に投与する。

ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、イヌ又はネコのようなペットに投与する。ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、ブタ、ウシ、ウマ、ニワトリ等の家畜又は畜類に投与する。ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、カモ類又はニワトリのようなトリに投与する。

ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、免疫無防備若しくは免疫抑制状態、又は、免疫無防備若しくは免疫抑制になるリスクのある、好ましくはヒト、又はブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ及び齧歯類のような他の哺乳動物である、霊長類に、投与する。ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、免疫不全の、好ましくはヒト、又はブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ及び齧歯類のような他の哺乳動物である、霊長類に、投与する。ある実施形態において、ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、免疫抑制治療を受けている又は免疫抑制治療から回復している対象に投与する。ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、癌、ＡＩＤＳ、他のウイルス感染又は細菌感染を有している又はそのリスクのある対象に投与する。ある実施形態において、対象は、手術、化学療法及び／又は放射線治療を受ける予定がある、又は、受けている最中である。ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、組織移植を受ける、受ける予定のある、又は、受けた対象に投与する。嚢胞性線維症、肺線維症又は対象を感染症に感染させやすくする他の疾患を有する対象に投与する。いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、療養施設、グループホーム（たとえば、１０人以上の対象のための療養所）又は刑務所に居住する対象に投与する。いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、学校（たとえば、小学校、中等学校、中学校、高校又は大学）又はデイケアに通う対象に投与する。いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、医者又は看護師として、ヘルスケア分野又は病院において労働する対象に投与する。ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、妊娠中又は妊娠する予定のある対象に投与する。

ある実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、リンパ球減少であると診断された対象に投与する。用語「リンパ球減少」又は「リンパ球細胞減少」又は「リンパ性白血病」は、循環血液中又は末端循環中のリンパ球数が、異常なほど少ないことに、交換可能に言及する。リンパ球減少は、種々の分画により定量的に表現することができる。いくつかの実施形態において、患者は、その循環血液総リンパ球数が約６００／ｍｍ^３を下回ったとき、リンパ球減少に苦しむ。いくつかの実施形態において、リンパ球減少に苦しむ患者は、誕生時の総循環リンパ球数が約２０００／μＬを下回り、約９か月齢時の総循環リンパ球数が約４５００／μＬを下回り、又は、約９か月齢を超える患者の総循環リンパ球数が約１０００／μＬを下回る。

リンパ球減少は、可能性のある原因の範囲が広く、その原因には、ウイルス感染（たとえば、ＨＩＶ又は肝炎感染）、細菌感染（たとえば、活性化結核感染）、真菌感染、心臓の右心室の慢性的な欠陥、ホジキン病、リンパ系の癌、白血病、胸管における漏れ又は破裂、抗癌剤、抗ウイルス剤及びグルココルチコイドを含む処方薬の副作用、低タンパク質ダイエットの結果として起こる栄養失調、放射線治療、尿毒症、自己免疫疾患、免疫不全症候群、高レベルのストレス、並びに、トラウマ、が含まれる。リンパ球減少には、病因が未知のもの（たとえば、突発性リンパ球減少）もあり得る。リンパ球の全ての型又はリンパ球の小集団（たとえば、ＣＤ４^＋Ｔ細胞）の末梢循環は、リンパ球減少に苦しむ患者において消耗している又は異常なほど低いかもしれない。たとえば、The Merck Manual, 18^th Edition, 2006, Merck & Co.を参照のこと。

いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、治療剤又は改変細胞以外の治療薬によるいずれかの悪影響又は不耐性が生じる前に、患者に投与する。いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、難治性患者に投与する。ある実施形態において、難治性患者は、標準的な治療では手におえない患者である。ある実施形態において、免疫不全又はリンパ球減少症の患者は、その感染をはっきりと根絶することができない、及び／又は、その症状をはっきりと軽減することができないとき、治療に対して難治性である。ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏのいずれかにおける、感染の処置の効果を試験する当業者に公知のいずれかの方法によって、そのような文脈において、その分野で許容される「難治性」の意味を用いて、患者が難治性か否かを決定することができる。種々の実施形態において、感染した患者は、病原菌の複製が減少しない又は増加するとき、難治性である。

いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞若しくは改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、感染が発生するリスクのある患者において、免疫不全又はリンパ球減少の発生又は再開を予防するために、患者に投与する。いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、従来の治療の悪影響が生じやすい患者に投与する。いくつかの実施形態において、１以上の治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、治療剤又は改変細胞以外の治療に対して難治性であることが証明され、そのような治療をもはや行わない患者に投与する。

いくつかの実施形態において、１以上の治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを投与する対象は、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせの投与前に、治療を受けない。他の実施形態において、１以上の治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせを、１以上の治療剤若しくは１以上の治療剤を含む組成物、改変細胞、改変細胞を含む組成物、又は、治療薬との組み合わせの投与前に治療を受けた対象に投与する。いくつかの実施形態において、治療剤、治療剤を含む組成物、改変細胞、又は改変細胞を含む組成物を投与する対象は、事前の治療に対して難治性である、又は、事前の治療において不利な副作用が生じた、又は、対象の毒性レベルが許容範囲を超えたために事前の治療を続けられない。

ある実施形態において、上記項目５．３．２に記載されたようなＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５）をコードする核酸を、治療剤及び改変細胞に関して、この項目５．９に記載された患者に投与する。言い換えると、この項目５．９に記載された患者に投与する治療剤又は改変細胞に換えて、核酸を患者に投与する。ある実施形態において、上記項目５．３．２に記載されたような、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５）をコードする核酸を、この項目５．９に記載された免疫不全又はリンパ球減少症の患者に投与する。いくつかの実施形態において、上記項目５．３．２に記載されたようなＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５）をコードする核酸を、この項目５．９及び下記項目５．１０に記載されたように、追加の治療薬と組み合わせて投与する。

［５．１０ 追加の／組み合わせた治療薬］
ＩＬ−１５の機能／情報伝達に影響を及ぼす、たとえば、癌、感染症、リンパ球減少、免疫不全及び損傷のような疾患の予防、処置及び／又は管理のために、治療剤、改変細胞、又はＩＬ−１５Ｒａ（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５ポリペプチド）をコードする核酸と組み合わせて使用することができる他の治療薬には、小分子、合成ドラッグ、ペプチド（環状ペプチドを含む）、ポリペプチド、タンパク質、核酸（たとえば、アンチセンスヌクレオチド配列、三重螺旋、ＲＮＡｉ、及び、生物学的に活性なタンパク質、ポリペプチド又はペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むが、これに限定されないＤＮＡ及びＲＮＡヌクレオチド）、抗体、合成又は天然無機分子、擬態因子、並びに、合成又は天然有機分子が含まれるが、これらに限定されない。そのような治療薬の特定の例には、免疫調節剤（たとえば、インターフェロン）、抗炎症剤（たとえば、アデノコルチコイド、コルチコステロイド（たとえば、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカソン、トリアムシノロン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニソン、ハイドロコルチソン）、グルココルチコイド、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤（たとえば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク及びＣＯＸ−２ 抑制剤）、鎮痛剤、ロイコトリエンアンタゴニスト（たとえば、モンテルカスト、メチルキサンチン、ザフィルカスト及びジレウトン）、ベータ２−アゴニスト（たとえば、アルブテロール、ビテロール、フェノテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、テルブタリンフォルモテロール、サルメテロール及びサルブタモールテルブタリン）、抗コリン作用剤（たとえば、臭化イプラトロピウム及び臭化オキシトロピウム）、スルファサラジン、ペニシラミン、ダプソン、抗ヒスタミン、抗マラリア剤（たとえば、ヒドロキシクロロキン)、抗ウイルス剤（たとえば、ヌクレオシド類似物（たとえば、ジドブジン、アシクロビル、ガングシクロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン及びリバビリン）、フォスカルネト、アマンタジン、リマンタジン、サクイナビル、インジナビル、リトナビル及びＡＺＴ）及び抗生剤（たとえば、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ブレオマイシン、エリスロマイシン、ペニシリン、ミスラマイシン及びアンスラマイシン（ＡＭＣ））が含まれるが、これに限定されない。

ＩＬ−１５の機能／情報伝達に影響を及ぼす疾患の予防、管理及び／又は処置に有用であることが知られている、用いられていた、又は、現在用いられている治療薬のいずれかを、治療剤、改変細胞、又はＩＬ−１５Ｒａ（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５ポリペプチド）をコードする核酸と組み合わせて使用することができる。ＩＬ−１５の機能／情報伝達に影響を及ぼす、たとえば、癌、感染症、リンパ球減少、免疫不全及び損傷のような疾患を、予防、処置及び／又は管理するために従来用いられている、又は、現在用いられている治療薬（たとえば、予防薬又は治療薬）に関する情報については、たとえば、Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, 2001；The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Berkow, M.D. et al. (eds.), 17th Ed., Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Rahway, NJ, 1999；Cecil Textbook of Medicine, 20th Ed., Bennett and Plum (eds.), W.B. Saunders, Philadelphia, 1996及びPhysicians’ Desk Reference (66th ed. 2012)、を参照のこと。

５．１０．１ 抗癌剤
治療剤、改変細胞、又はＩＬ−１５Ｒａ（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５ポリペプチド）をコードする核酸と組み合わせて使用することができる、１以上の他の治療薬の限定されない例には、化学治療剤及び非化学治療免疫抑制剤が含まれるがこれに限定されない免疫調節剤が含まれる。化学治療剤の限定されない例には、メトトレキサーと、シクロスポリンＡ、レフルノミド、シスプラチン、イフォスファミド、タクソール及びパクリタクソールのようなタキサン、トポイソメラーゼＩ抑制剤（たとえば、ＣＰＴ−１１、トポテカン、９−ＡＣ及びＧＧ−２１１）、ゲムシタビン、ビノレルビン、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ルコボリン、ビノレルビン、テモダル、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エメチン、ミトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスシン、ビンブラスシン、コルチシン、ドクソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアンスラシンジオン、ミトキサントロン、ミスラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール及びプロマイシンホモログ、並びに、サイトキサンが含まれる。非化学治療面得調節剤の例には、抗Ｔ細胞レセプター抗体（たとえば、抗ＣＤ４抗体（たとえば、cM-T412（Boeringer）、IDEC-CE9.1（登録商標）（IDEC及びSKB）、mAB 4162W94、オーソクローン及びOKTcdr4a（Janssen-Cilag））、抗ＣＤ３抗体（たとえば、Nuvion(Product Design Labs)、OKT3(Johnson & Johnson)又はリツキサン(IDEC)）、抗ＣＤ５抗体（たとえば、抗ＣＤ５リシン連結免疫結合）、抗ＣＤ７抗体（たとえば、CHH-380(Novartis)）、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ４０リガンドモノクローナル抗体（たとえば、IDEC-131(IDEC)）、抗ＣＤ５２抗体（たとえば、CAMPATH 1H(Ilex)）、抗ＣＤ２抗体（たとえば、MEDI-507(MedImmune, Inc., 国際公報番号WO 02/098370及びWO 02/069904）、抗ＣＤ１１ａ抗体（たとえば、Xanelim (Genentech)）及び抗Ｂ７抗体（たとえば、IDEC-114(IDEC)）；抗サイトカインレセプター抗体（たとえば、抗ＩＦＮレセプター抗体、抗ＩＬ−２レセプター抗体（たとえば、Zenapax(Protein Design Labs)）、抗ＩＬ−４レセプター抗体、抗ＩＬ−６レセプター抗体、抗ＩＬ−１０レセプター抗体、及び、抗ＩＬ−１２レセプター抗体）；抗サイトカイン抗体（たとえば、抗ＩＦＮ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体（たとえば、ABX-IL-8(Abgenix)）、抗ＩＬ−１２抗体及び抗ＩＬ−２３抗体））；CTLA4免疫グロブリン；LFA-3TIP (Biogen、国際公報番号WO 93/08656及び米国特許番号6,162,432）；可溶型のサイトカインレセプター（たとえば、ＴＮＦ−αレセプター若しくはその断片の細胞外ドメイン、ＩＬ−１βレセプター若しくはその断片の細胞外ドメイン、又は、及び、ＩＬ−６レセプター若しくはその断片の細胞外ドメイン）；サイトカイン又はその断片（たとえば、インターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、及びＧＭ−ＣＳＦ)；及び、抗サイトカイン抗体（たとえば、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−１０抗体、抗ＩＬ−１２抗体、抗ＩＬ−１５抗体、抗ＴＮＦα抗体及び抗ＩＦＮ−γ抗体）、ならびに、腫瘍に付属する抗原に免疫特異的に結合する抗体（たとえば、Herceptin（登録商標））が含まれるが、これに限定されない。ある実施形態において、免疫調節剤は、化学治療剤以外の免疫調節剤である。ある実施形態において、免疫調節剤は、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、Ｍ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−３又はエリスロポイエチンのようなサイトカイン又は造血因子以外の免疫調節剤である。さらに他の実施形態において、免疫調節剤は、化学治療剤及びサイトカイン若しくは造血因子以外の薬剤である。

治療剤、改変細胞、又はＩＬ−１５Ｒａ（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５ポリペプチド）をコードする核酸と組み合わせる治療薬として使用することができる抗癌剤の限定されない例には、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドレゼシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロン酢酸塩；アムサクリン；アナストロゾール；アンスラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタト；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレクイナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；ゼデフィンゴル；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン、クリスナトールメシレート；シクロフォスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デクソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドクソルビシン；ドクソルビシン塩酸塩；ドロロキフェン；ドロロキフェンクエン酸塩；ドロモスタノロンプロピオン酸塩；ヅアゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニシン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメイト；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸塩ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドリン酸塩；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フルクスリジン；フルダラビンリン酸塩；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスクイドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イフォスファミド；イルモフォシン；インターロイキンＩＩ（組み換えインターロイキンＩＩ又はｒＩＬ２を含む)、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−Ｉａ；インターフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；ルプロライド酢酸塩；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；メゲストロール酢酸塩；；メレンゲストロール酢酸塩；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；ミトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；マイコフェノリック酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガセ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；プロマイシン；プロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ロギレチミド；サフィンゴル；サフィンゴル塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフル；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；トレストロン酢酸塩；トリシリビンリン酸塩；トリメトレキセート；トリメトレキセートグルクロン酸塩；トリプトレリン；チュブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシネート硫酸塩；ビンルロシン硫酸塩；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジン硫酸塩；ビンゾリジン硫酸塩；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩が含まれるが、これに限定されない。他の抗癌剤には、以下のものが含まれるが、これに限定されない：20−エピ−1,25ジヒドロキシビタミンD3；5−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデロイキン；ALL−TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリニック酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管形成阻害薬；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗ドルサリジン形態形成タンパク質１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節剤；アポトーシス調節剤；アプリニック酸；アラ−CDP−DL−PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バクカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタト；BCR/ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレシン；ベータクラマイシンＢ；ベツリニック酸；bFGF抑制剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルマイン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリマイン；ブドチタン；ブチオナイン スルフォキシマイン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトセシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキシアミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨誘導抑制剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ抑制剤(ICOS)；カスタノスペルマイン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルフォンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似物；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似物；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタンスラキノン；シクロプラタン；シペマイシン；シタラビンオクフォスフェイト；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシフォスファミド；デキシラゾキサン；デキシベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルマイン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタクソール，９；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニシン；エレメン；エミテファー；エピルビシン；エプリステライド；エストラムスチン類似物；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドリン酸塩；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチン；フィナステライド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォルトリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；ガリウム硝酸塩；ガロシタビン；ガニレリックス；ゲラチナーゼ抑制剤；ゲムシタビン；グルタチオン抑制剤；ヘプスルファン；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ハイペリシン；イバンドロニック酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタト；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活剤ペプチド；インスリン様成長因子−１レセプター抑制剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドクソルビシン；イポメアノール，４；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリンＮ三酢酸塩；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチン；レンチナン硫酸塩；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類似物；親油性ジサッカライドペプチド；親油性プラチナ化合物；リソクリンアミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレクソール；ロニダミン；ロソキサントロン；HMG−CoA還元抑制剤（これに限定されないが、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、スタチン、シムバスタチン及びアトルバスタチンのような）；ロキソリビン；ルルトレカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；リシンペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタト；マソプロコール；マスピン；マトリリシン抑制剤；マトリックスメタロプロテナーゼ抑制剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF抑制剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチン；不適合二重螺旋ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトマイシン類似物；ミトナフィド；ミトトキシン繊維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチン；モノクローナル抗体、ヒト繊毛性性腺刺激ホルモン；モノフォスフォリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子抑制剤；多発性腫瘍抑制１−基準療法；マスタード抗癌剤；マイカペロキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチン；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロニク酸；中性エンドペプチターゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素調節剤；ニトロキシド酸化防止剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；口腔サイトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似物；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロニック酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガセ；ペルデシン；ペントサンポリスルフェイトマグネシウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；フォスファターゼ抑制剤；ピシバニル；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシン、プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性化抑制剤；プラチナ複合体；プラチナ化合物；プラチナ−トリアミン複合体；ポルフィメルナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソム抑制剤；タンパク質Ａ基準免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ抑制剤；プロテインキナーゼＣ抑制剤、マイクロアルガル；タンパク質チロシンフォスファターゼ抑制剤；プリンヌクレオシドフォスフォリラーゼ抑制剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシレートヘモグロビンポリオキシエチレン配合体；ｒａｆアンタゴニスト
；ラルチトレキシド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素抑制剤；ｒａｓ抑制剤；ｒａｓ−ＧＡＰ抑制剤；レテリプチンデメチレート；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロクイノメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴル；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１擬態物；セムスチン；老化誘導抑制剤１；センスオリゴヌクレオチド；情報伝達抑制剤；情報伝達調節剤；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニルアセテートナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォシック酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞抑制剤；幹細胞分裂抑制剤、スチピアミド；ストロメリシン抑制剤；スルフィノシン；過度活動性血管作用腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランソジウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ抑制剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；スロンボポイエチン；スロンボポイエチン擬態物；チマルファシン；チモポイエチンレセプターアゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；チンエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンチン；トレミフェン；トチポテント幹細胞因子；翻訳抑制剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステライド；チロシンキナーゼ抑制剤；チルフォスチン；ＵＢＣ抑制剤；ウベニメックス；尿生殖洞誘導成長抑制因子；ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクターシステム、エリスロサイト遺伝子治療薬；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン； Ｖｉｔａｘｉｎ（登録商標）；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラメル。追加の抗癌剤は、５−フルオロウラシル及びロイコボリンである。これらの２つの薬剤は、タリドミド及びトポイソメラーゼ抑制剤を採用した方法を用いるとき、特に有用である。特定の実施形態において、抗癌剤は化学治療薬ではない。

５．１０．２ 抗ウイルス剤
治療剤、改変細胞、又はＩＬ−１５Ｒａ（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５ポリペプチド）をコードする核酸と組み合わせて使用できる抗ウイルス剤には、非ヌクレオシド逆転写酵素抑制剤、ヌクレオシド逆転写酵素抑制剤、プロテアーゼ抑制剤及び融合抑制剤が含まれるが、これに限定されない。一実施形態において、抗ウイルス剤は、アマンタジン、オセルタミビルリン酸塩、リマンタジン及びザナミビルからなる群より選択される。もう一つの実施形態において、抗ウイルス剤は、デラビルジン、エファビレンズ及びネビラピンからなる群より選択される非ヌクレオシド逆転写酵素抑制剤である。もう一つの実施形態において、抗ウイルス剤は、アバカリル、ジダノシン、エムトリシタビン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビルＤＦ、サルシタビン及びジドブジンからなる群より選択される、ヌクレオシド逆転写酵素抑制剤である。もう一つの実施形態において、抗ウイルス剤は、アムプレナビル、アタザナビル、フォサムプレナブ、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル及びサクイナビルからなる群より選択される、プロテアーゼ抑制剤である。もう一つの実施形態において、抗ウイルス剤は、エンフビルチドのような融合抑制剤である。

治療剤、改変細胞、又はＩＬ−１５Ｒａ（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５ポリペプチド）をコードする核酸と組み合わせて使用する抗ウイルス剤の限定されない追加の例には、以下のものが含まれる：リファムピシン、ヌクレオシド逆転写酵素抑制剤（たとえば、AZT、ddI、ddC、3TC、d4T)、非ヌクレオシド逆転写酵素抑制剤（たとえば、デラビルジンエファビレンズ、ネビラピン）、プロテアーゼ抑制剤（たとえば、アプレナビル、インジナビル、リトナビル及びサクイナビル）、イドクスウリジン、シドフォビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ザナミビル、アマンタジン、及びパリビツマブ。抗ウイルス剤の他の例には、アセマンナン；アシクロビル；アシクロビルナトリウム；アデフォビル；アロブジン；アルビルセプトスドトックス；アマンタジン塩酸塩（SYMMETRELTM）；アラノチン；アリルドン；アテビルジンメシレート；アビリジン；シドフォビル；シパムフィリン；シタラビン塩酸塩；デラビルジンメシレート；デスシクロビル；ジダノシン；ジソキサリル；エドクスジン；エンビラデン；エンビロキシメ；ファムシクロビル；ファモチン塩酸塩；フィアシタビン；フィアルリジン；フォサリレート；フォスカメトナトリウム；フォスフォネトナトリウム；ガンシクロビル；ガンシクロビルナトリウム；イドクスウリジン；エトキサル；ラミブジン；ロブカビル；メモチン塩酸塩；メチサゾン；ネビラピン；オセルタミビルリン酸塩（TAMIFLUTM）；ペンシクロビル；ピロダビル；リバビリン；リマンタジン塩酸塩（FLUMADINETM）；サクイナビルメシレート；ソマンタジン塩酸塩；ソリブジン；スタトロン；スタブジン；チロロン塩酸塩；トリフルリジン；バラシクロビル塩酸塩；ビダラビン；ビダラビンリン酸塩；ビダラビンナトリウムリン酸塩；ビロキシム；ザルシタビン；ザナミビル（RELENZATM）；ジドブジン；及びジンビロキシムが含まれるが、これに限定されない。

５．１０．３ 抗菌剤
治療剤、改変細胞、又はＩＬ−１５Ｒａ（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５ポリペプチド）をコードする核酸と組み合わせてもしいることができる、抗生剤を含む抗菌剤には、アミノグリコシド系抗生物質、グリコペプチド、アンフェニコール系抗生物質、アンサマイシン系抗生物質, セファロスポリン、セファマイシンオキサゾリジノン、ペニシリン、クイノロン、ストレプトガミン、テトラシクリン、及びこれらの類似体が含まれるが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、細菌感染を予防及び／又は処置するために、治療剤と組み合わせて抗生剤を投与する。

特定の実施形態において、治療剤、改変細胞、又はＩＬ−１５Ｒａ（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５ポリペプチド）をコードする核酸を、ストレプトマイシン、ネオマイシン、エリスロマイシン、カルボマイシン及びスピラマイシンを含むがこれらに限定されない他のタンパク質合成抑制剤と、組み合わせて用いる。

一実施形態において、抗菌剤は、アンピシリン、アモキシシリン、チプロフロキサシン、ゲタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ペニシリンＧ、ストレプトマイシン、スルファニラミド及びバンコマイシンからなる群より選択される。もう一つの実施形態において、抗菌剤は、アジスロマイシン、セフォニシド、セフォテタン、セファロシン、セファマイシン、クロルテトラサイクリン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、シクロセリン、ダルフォプリスチン；ドキシサイクリン、エリスロマイシン、リネゾリド、ムピロシン、オキシテトラサイクリン、クイヌプリスチン、リファムピン、スペクチノマイシン、及びトリメトプリムからなる群より選択される。

治療剤、改変細胞、又はＩＬ−１５Ｒａ（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５ポリペプチド）をコードする核酸と組み合わせて使用する抗菌剤の、限定されない追加の例には、以下のものが含まれる：アミノグリコシド系抗生物質（たとえば、アプラマイシン、アルベカシン、バムベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ネオマイシン、ネオマイシン、ウンデシレネイト、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン及びスペクチノマイシン）、アンフェニコール系抗生物質（たとえば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール及びチアムフェニコール）、アンサマイシン系抗生物質（たとえば、リファミド及びリファムピン）、カルバセフェム（たとえば、ロラカルベフ）、カルバペネム（たとえば、ビアペネム及びイミペネム）、セファロスポリン（たとえば、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドル、セファトリジン、セファゼドン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド及びセフピロム）、セファマイシン（たとえば、セフブペラゾン、セフメタゾール及びセフミノックス）、葉酸類似物（たとえば、トリメトプリム）、グリコペプチド（たとえば、バンコマイシン）、リンコサミド（たとえば、クリンダマイシン及びリンコマイシン）、マクロリド（たとえば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン及びエリスロマイシンアシストラート）、モノバクタム（たとえば、アズトレオナム、カルモナム及びチゲモナム）、ニトロフラン（たとえば、フラルタドン及びフラゾリウム塩化物）、オキサセフェム（たとえば、フロモキセフ及びモキサラクタム）、オキサゾリジノン（たとえば、リネゾリド）、ペニシリン（たとえば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、バカムピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ペナムシリン、ペネタメイト塩酸塩、ペニシリンｏベネタミン、ペニシリン０、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンヒドラバミン、クイノロン及びその類似物（たとえば、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、フルメクイン、グレパグロキサシン、レボフロキサシン及びモキシフロキサシン）、ストレプトグラミン（たとえば、クイヌプリスチン及びダルフォプリスチン）、スルホンアミド（たとえば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド；スルファクリソイジン及びスルファシチン）、スルホン（たとえば、ジアチモスルフォン、グルコスルフォンナトリウム及びソラスルフォン）、並びに、テトラサイクリン（たとえば、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン及びデメクロサイクリン）。追加の例には、シクロセリン、ムピロシン、ツベリンアムフォマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンヅラシジン、エンビノマイシン及び２，４ジアミノピリミジン（たとえば、ブロヂモプリム）が含まれる。

［５．１１ ＩＬ−１５Ｒａを発現する宿主細胞の、支持細胞としての利用］
一つの局面において、細胞を増殖、活性化及び／又は分化させるための方法をここに提供し、当該方法は、ＩＬ−１５に反応する他の細胞と、改変細胞とを接触させる工程を包含する。ある実施形態において、細胞を増殖、活性化及び／又は分化させるための方法をここに提供し、当該方法は、ＩＬ−１５に反応する他の細胞と、改変細胞とを接触させる工程と、ＩＬ−１５に反応する細胞を改変細胞から単離する工程と、を包含する。特定の実施形態において、改変細胞がＩＬ−１５ポリペプチドを発現しないときには、ＩＬ−１５ポリペプチドの存在下において、改変細胞とＩＬ−１５反応性細胞とを接触させる。ＩＬ−１５に反応する細胞は、たとえばＦＡＣＳを含む当業者に公知の技術を用いて、改変細胞から単離することができる。

いくつかの実施形態において、細胞を増殖、活性化及び／又は分化させるための方法をここに提供し、当該方法は、改変細胞と、ＩＬ−１５に反応する他の細胞とを共培養する工程を包含する。いくつかの実施形態において、細胞を増殖、活性化及び／又は分化させるための方法をここに提供し、当該方法は、改変細胞とＩＬ−１５に反応する他の細胞とを共培養する工程と、ＩＬ−１５に反応する細胞を改変細胞から単離する工程と、を包含する。ある実施形態において、細胞を増殖、活性化及び／又は分化させるための方法をここに提供し、当該方法は、放射線照射した改変細胞と、ＩＬ−１５に反応する他の細胞とを共培養する工程を包含する。ある実施形態において、細胞を増殖、活性化及び／又は分化させるための方法をここに提供し、当該方法は、放射線照射した改変細胞とＩＬ−１５に反応する他の細胞とを共培養する工程と、ＩＬ−１５に反応する細胞を改変細胞から単離する工程と、を包含する。特定の実施形態において、改変細胞がＩＬ−１５ポリペプチドを発現しない場合、改変細胞を、ＩＬ−１５ポリペプチドの存在下において、ＩＬ−１５反応性細胞と共培養する。改変細胞とＩＬ−１５に反応する細胞とを、ＩＬ−１５に反応する細胞の増殖、活性化及び／又は分化をもたらすに十分な期間、ｅｘ ｖｉｖｏで共培養する。ある実施形態において、改変細胞とＩＬ−１５に反応する細胞とを、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４２時間、４８時間又は７２時間、ｅｘ ｖｉｖｏで共培養する。いくつかの実施形態において、改変細胞とＩＬ−１５に反応する細胞とを、１から２時間、２から４時間、４から６時間、６から１２時間、１２から１８時間、１８から２４時間、１２から２４時間、２４から３６時間、３６から４８時間、２４から４８時間、４８から７２時間、２から３日間、３から５日間、５から８日間、１から２週間、又は、２から３週間、ｅｘ ｖｉｖｏで共培養する。ＩＬ−１５に反応する細胞は、たとえば、蛍光発色セルソーティング（ＦＡＣＳ）又は抗体被覆磁気ビーズを用いた磁気分離を含む、当業者に公知の技術を用いて、改変細胞から単離することができる。

いくつかの実施形態において、改変細胞は、単球、マクロファージ、リンパ球又は樹状細胞のような免疫細胞である。他の実施形態において、改変細胞は、上記項目５．３．２に記載されたような細胞株である。ある実施形態において、改変細胞は、一連の細胞分裂の限定された回数のみ放射線照射されている。

ある実施形態において、改変細胞は、上記項目５．３．２又は５．６に記載された宿主細胞である。いくつかの実施形態において、改変細胞は、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド及びＩＬ−１５ポリペプチドを組み換え的に発現する宿主細胞である。他の実施形態において、改変細胞は、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチドを組み換え的に発現するが、ＩＬ−１５ポリペプチドは発現しない宿主細胞である。特定の実施形態において、改変細胞は、上記項目５．１及び／又は５．２に記載されたＩＬ−１５Ｒａポリペプチドを組み換え的に発現する宿主細胞である。いくつかの実施形態において、改変細胞は、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼの切断部位が変異したＩＬ−１５Ｒａポリペプチドを組み換え的に発現する宿主細胞である。一実施形態において、改変細胞は、ＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメイン切断部位において、１、２、３、４、５、６、７又は８つの変異を含むことによって、天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによるＩＬ−１５Ｒａの切断が抑制されたＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え的に発現する宿主細胞である。ある実施形態において、改変細胞は、アミノ酸配列PQGHSDTT（配列番号２６）が変異することによって、天然のヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断が抑制された、ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え的に発現する宿主細胞である。特定の実施形態において、１、２、３、４、５、６、７、又は８つのアミノ酸の置換及び／又は欠失が、ヒトＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列PQGHSDTT（配列番号２６）に導入されており、それにより、天然のヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断が抑制されている。ある実施形態において、改変細胞は、アミノ酸配列PQGHSDTT（配列番号２６）が異種プロテアーゼにより認識及び切断される切断部位に置き換えられたＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え的に発現する宿主細胞である。このような異種プロテアーゼ切断部位の限定されない例には、フーリンプロテアーゼにより認識及び切断されるArg-X-X-Arg（配列番号７）、並びに、トロンビンプロテアーゼにより認識及び切断されるA-B-Pro-Arg-X-Y （配列番号８）（Ａ及びＢは疎水性アミノ酸、Ｘ及びＹは非酸性アミノ酸）及びGly-Arg-Gly が含まれる。ある実施形態において、改変細胞は、ＩＬ−１５Ｒａに加えて、ＩＬ−１５を組み換え的に発現する宿主細胞である。

もう一つの実施形態において、改変細胞は、ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え的に発現する宿主細胞であり、当該ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、（ｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによる切断が抑制される、変異した細胞外切断部位を含み、（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの全て又は断片が欠失している。ある実施形態において、改変細胞はＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え的に発現する宿主細胞であり、当該ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、（ｉ）天然ンおＩＬ−１５Ｒａを切断する内因性プロテアーゼによるＩＬ−１５Ｒａの切断が抑制されるような、ＩＬ−１５Ｒａの細胞外切断部位における１、２、３、４、５、６、７又は８つの変異 （たとえば、置換及び／又は欠失）と、（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインの全て又は断片に位置する異種分子の細胞外ドメインの全て又は断片と、を含む。いくつかの実施形態において、改変細胞は、ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え的に発現する宿主細胞であり、当該ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、（ｉ）アミノ酸配列PQGHSDTT（配列番号２６）における１、２、３、４、５、６、７又は８つの変異（たとえば、置換及び／又は欠失）と、（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインの全て又は断片に位置する異種分子の細胞外ドメインの全て又は断片と、を含む。これらの実施形態に基づいて、ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、天然のＩＬ−１５Ｒａの細胞質尾部の全て又は断片を含んでいてもよいし、含んでいなくてもよい。ある実施形態において、異種分子は、ＣＤ４、ＣＤ８又はＭＨＣである。IL-15Ra.ある実施形態において、改変細胞は、ＩＬ−１５Ｒａに加えて、ＩＬ−１５を組み換え的に発現する宿主細胞である。

いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５に反応する細胞は、ＮＫ細胞、単球、骨髄性細胞、樹状細胞又はリンパ球（たとえば、ＣＤ４＋又はＣＤ８＋細胞のようなＴリンパ球）のような免疫細胞である。ある実施形態において、ＩＬ−１５に反応する細胞（たとえば、ＩＬ−１５反応性細胞）は、末梢血単核球又は腫瘍浸潤リンパ球である。特定の実施形態において、ＩＬ−１５に反応する細胞は、ＩＬ−１５に反応して増殖、活性化及び／又は分化する、下記項目６に記載された細胞である。他の実施形態において、ＩＬ−１５に反応する細胞（たとえば、ＩＬ−１５反応性細胞）は、間質細胞又は内皮細胞である。ある実施形態において、ＩＬ−１５に反応する細胞を、抗体、キメラ抗原レセプター、サイトカイン又は成長因子のような、目的のペプチド、ポリペプチド又はタンパク質を発現するように設計する。

いくつかの実施形態において、改変細胞とのｅｘ ｖｉｖｏにおける共培養に続いて単離したＩＬ−１５反応性細胞を、疾患を予防、処置及び／又は管理するために、対象に投与する。ある実施形態において、対象に投与するＩＬ−１５反応性細胞は、対象由来である（たとえば、ＩＬ−１５反応性細胞は自家細胞である）。他の実施形態において、対象に投与するＩＬ−１５反応性細胞は、異なる対象由来である。

ある実施形態において、改変細胞とのｅｘ ｖｉｖｏでの共培養に続いて単離した免疫細胞を、免疫機能を増強するため、又は、免疫細胞の投与が有効である疾患の予防、処置及び／若しくは管理するために、対象に投与する。いくつかの実施形態において、改変細胞とのｅｘ ｖｉｖｏでの共培養に続いて単離したＩＬ−１５反応性細胞を、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能を増強するために、対象に投与する。特定の実施形態において、改変細胞とのｅｘ ｖｉｖｏでの共培養に続いて単離したＩＬ−１５反応性細胞を、癌、感染症（たとえば、ウイルス、細菌、真菌又は寄生虫感染に起因する又は関連する感染症）、免疫不全（たとえばＡＩＤＳ）又はリンパ球減少のような、ＩＬ−１５に仲介される免疫機能の増強が有効である疾患を、予防、処置又は管理するために、対象に投与する。

改変細胞とのｅｘ ｖｉｖｏでの共培養に続いて単離したＩＬ−１５反応性細胞を、上記項目５．７から５．９に記載された状況のいずれかを処置するために用いることができる。特定の実施形態において、改変細胞とのｅｘ ｖｉｖｏでの共培養に続いて単離したＩＬ−１５反応性細胞を、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺癌、結腸癌又は上記項目５．７に記載された他の癌のような、癌を予防、処置及び／又は管理するために利用する。改変細胞とのｅｘ ｖｉｖｏでの共培養に続いて単離したＩＬ−１５反応性細胞を、当業者に公知のいずれかの経路を介して、患者に局所投与又は全身性投与してもよい（たとえば、皮下、静脈若しくは筋内投与のような非経口投与、又は、腫瘍内投与）。ある実施形態において、改変細胞とのｅｘ ｖｉｖｏでの共培養に続いて単離したＩＬ−１５反応性細胞を、対象に埋め込む又は注入する。いくつかの実施形態において、改変細胞とのｅｘ ｖｉｖｏでの共培養に続いて単離したＩＬ−１５反応性細胞を、対象に埋め込み、当該埋め込みには、宿主細胞に加えて、シリコン膜又は繊維のような、多孔性、無孔性又は粘着性材料が含まれる。ある実施形態において、改変細胞とのｅｘ ｖｉｖｏでの共培養に続いて単離したＩＬ−１５反応性細胞を、組成物の一部として対象に投与し、当該組成物には、宿主細胞に加えて、ポリマーが含まれる。ある実施形態において、改変細胞とのｅｘ ｖｉｖｏでの共培養に続いて単離したＩＬ−１５反応性細胞の、対象に投与するに適した量は、少なくとも１００、２００、３００、４００、５００、７００、１，０００、５，０００、１０，０００、２５，０００、５０，０００、１００，０００、１×１０^６、１×１０^７又は１×１０^８個であり得る。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒａ（及び、ある実施形態においてＩＬ−１５）を組み換え的に発現する宿主細胞の、対象に投与するに適した量は、１００から１０，０００、５００から１０，０００、１，０００から５，０００、５，０００から１０，０００、５，０００から２０，０００、１０，０００から２０，０００、２５，０００から５０，０００、５０，０００から１００，０００、１×１０^４から１×１０^５、１×１０^５から１×１０^６、１×１０^５から１×１０^７、１×１０^６から１×１０^８個の間である。改変細胞とのｅｘ ｖｉｖｏでの共培養に続いて単離したＩＬ−１５反応性細胞を、１、２、３、４、５、６、７、８回又はそれ以上投与してもよい。改変細胞とのｅｘ ｖｉｖｏでの共培養に続いて単離したＩＬ−１５反応性細胞の、対象に投与する頻度及び量は、たとえば、患者の状態を含むいくつかの要因に依存して変化するだろう。

［５．１２ 生物活性］
５．１２．１ 治療剤又は改変細胞の機能試験の分析
ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の活性を調節する作用因子を同定する方法を、ここに提供する。作用因子の活性は、たとえば、ＣＲＬＬ−２細胞、マウス細胞傷害性Ｔリンパ球細胞株（ATCC Accession No. TIB-214）又はＴＦ１−β細胞のような、ＩＬ−１５感受性細胞株を用いて評価することができる。たとえば、国際公報番号WO 05/085282を参照のこと。

治療剤の活性を評価するために、１以上の治療剤の存在下又は不在下において培養したＣＴＬＬ−２細胞又はＴＦ１−β細胞の増殖を、国際公報番号WO 05/085282に記載された、当業者に公知の、^３Ｈ−チミジン取り込み試験により評価することができる。

一つの局面において、治療剤又は改変細胞は、たとえば、抗体反応（液性反応）、又は、たとえばサイトカイン分泌（たとえばインターフェロン−ガンマ）、ヘルパー活性若しくは細胞毒性のような細胞性免疫反応、のような免疫反応を増強する。一実施形態において、増強した免疫反応は、サイトカイン分泌、抗体生産、エフェクター機能、Ｔ細胞増殖及び／又はＮＫ細胞増殖を、増強する。このような活性を測定する種々の試験は、当業者に公知であり、このような試験の例示を以下に提供する。

例として、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）は当業者に公知であり、たとえば、Current Protocols in Immunology, Coligan et al. (eds.), John Wiley and Sons, Inc. 1997の項目２．１に記載されている。ＥＬＩＳＡを、たとえば、ＩＬ−１５又はＩＬ−１５Ｒａポリペプチドの量又は濃度を評価するために用いることができる。

他の方法において、“四量体染色”法（Altman et al., 1996, Science 274: 94-96）を、抗原特異的Ｔ細胞を同定するため、及び、治療剤がどのように抗原特異的Ｔ細胞反応を調節（たとえば、増強又は抑制）するかを評価するために、使用してもよい。たとえば、腫瘍特異的抗原のような、特異的ペプチド抗原を含むＭＨＣ分子を、可溶型のペプチド四量体を形成するためにマルチマー化し、さらに、たとえば ストレプトビジンと複合体化することによって標識する。その後、ＭＨＣペプチド抗原複合体を、免疫原性組成物を単独で又は治療剤と組み合わせて投与する対象から得たＴ細胞の集団と混合する。そして、ビオチンを用いて、目的の腫瘍特異的抗原を発現するＴ細胞を染色する。

さらに、混合リンパ球標的培養試験を用いて、Ｔ細胞の細胞毒性を、たとえばPalladino et al., 1987, Cancer Res. 47:5074-5079に記載された^５１Ｃｒ放出試験により、試験することができる。簡単に述べると、混合リンパ球培地を、標的細胞懸濁液に添加し、エフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）の比率（通常１：１から４０：１）を異ならせる。標的細胞を、１ｍｌあたり５００μＣｉの^５１Ｃｒを含む培養培地中において、１×１０^６個の標的細胞を、３７℃で１時間インキュベートすることで、事前標識する。各試験ポイント（Ｅ：Ｔ比率）において、３回試験を行うと共に、自然発生する^５１Ｃｒ放出（リンパ球を試験に加えない）及び１００％放出（界面活性剤により溶解した細胞）を測定するために組み込んだ適切なコントロールについても試験する。細胞混合物を４時間インキュベートした後、２００ｇで５分間遠心分離することでペレット化する。上清中への^５１Ｃｒ放出の量を、ガンマカウンターにより測定する。細胞毒性率を、試験サンプルのｃｐｍから自然放出ｃｐｍを引いた値を、界面活性剤放出総ｃｐｍから自然放出ｃｐｍを引いた値で割ることによって、測定する。

もう一つの実施形態において、治療剤又は改変細胞の効果的な量を対象に投与した後、ｉｎ ｖｉｖｏでのＴ細胞によるサイトカイン放出を測定するために、ＥＬＩＳＰＯＴ試験を、用いることができる。サイトカイン放出は、たとえば、インターロイキン２、腫瘍壊死因子γ又はインターフェロン−γのような特定のサイトカインに特異的な抗体により検出される（たとえば、Scheibenbogen et al., 1997, Int. J. Cancer 71:932-936参照のこと）。この試験を、目的のサイトカインに特異的な抗体により事前に被覆したマイクロ滴定プレートにおいて行い、Ｔ細胞により分泌されるサイトカインを捕捉する。被覆したウエル中において、Ｔ細胞を２４〜４８時間インキュベートした後、Ｔ細胞を除去し、サイトカインにおける異なるエピトープを認識する第２の標識抗体と交換する。結合していない抗体を取り除くための入念な線状の後、着色した反応生成物を生成する酵素基質をプレートに添加する。サイトカイン精製細胞の数を顕微鏡下でカウントする。この方法は、短時間の試験という利点と、細胞傷害性Ｔ細胞を多く必要としない感度とを有している。

いくつかの局面において、治療剤又は改変細胞により誘引又は増強される免疫反応は、当業者に公知のいずれかの試験により決定するとき、ネガティブコントロールにより導かれる免疫反応に対して、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍又は１２倍、増強又は増大される。ある実施形態において、治療剤又は改変細胞により誘引される免疫反応は、当業者に公知の方法により評価するとき、ネガティブコントロールにより誘導される免疫反応に対して、少なくとも０．５〜２倍、少なくとも２〜５倍、少なくとも５〜１０倍、少なくとも１０〜５０倍、少なくとも５０〜１００倍、少なくとも１００〜２００倍、少なくとも２００〜３００倍、少なくとも３００〜４００倍、又は４００〜５００倍増強される。特定の実施形態において、免疫反応を評価するために用いられる試験は、抗体生産レベル、サイトカイン生産レベル又は細胞毒性レベルを測定し、このような試験は当業者に公知である。いくつかの実施形態において、免疫反応を測定するために用いる試験は、抗体又はサイトカインレベルを決定する酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、サイトカイン放出を決定するＥＬＩＳＰＯＴ、又は、細胞毒性を決定する^５１Ｃｒ放出試験である。

特定の実施形態において、治療剤又は改変細胞は、対象の血清中の抗体力価により測定したとき、ネガティブコントロールを投与した対象の血清中の抗体力価と比較して、少なくとも０．２から５倍、５から２０倍、１０から３０倍、２０から５０倍、５０から２００倍、１００から５００倍、２００から１０００倍、又は５００から２０００倍高く、対象における免疫反応を誘引又は増強する。特定の実施形態において、当業者に公知の方法により決定したとき、治療剤又は改変細胞を投与した対象における抗原に対する平均血清抗体力価は、ネガティブコントロールを投与した対象における平均血清抗体力価に対して、少なくとも０．５から２倍、少なくとも２から５倍、少なくとも５から１０倍、少なくとも１０から５０倍、少なくとも５０から１００倍、少なくとも１００から２００倍、少なくとも２００から３００倍、少なくとも３００から４００倍、又は少なくとも４００から５００倍増加する。

もう一つ特定の実施形態において、たとえばインターフェロン−γのようなサイトカインの生産又は分泌レベルを、ネガティブコントロールサンプルにおけるサイトカイン生産又は分泌レベルと比較して誘引又は増強する（０．５から５００倍高くしてもよい）ために、治療剤又は改変細胞を投与する方法をここに提供する。特定の実施形態において、治療剤又は改変細胞は、増加したサイトカイン放出を測定したとき、免疫反応を誘引又は増強し、そのサイトカイン濃度は、ネガティブコントロールのサイトカイン濃度と比較して、０．２から５倍、５から２０倍、１０から３０倍、２０から５０倍、５０から２００倍、１００から５００倍、２００から１０００倍、又は５００から２０００倍高い。特定の実施形態において、治療剤又は改変細胞を投与した対象から得たサンプルの平均血清サイトカイン濃度は、当業者に公知の方法により決定したとき、ネガティブコントロールを投与した対象から得たサンプルの平均血清サイトカイン濃度に対して、少なくとも０．５から２倍、少なくとも２から５倍、少なくとも５から１０倍、少なくとも１０から５０倍、少なくとも５０から１００倍、少なくとも１００から２００倍、少なくとも２００から３００倍、少なくとも３００から４００倍、又は少なくとも４００から５００倍増加する。いくつかの実施形態において、ネガティブコントロールは、治療剤又は改変細胞の投与前の対象からのサンプルであり得る。

特定の実施形態において、治療剤又は改変細胞は、対象におけるＮＫ細胞増殖を、ネガティブコントロールのＮＫ細胞増殖と比較して、少なくとも０．２から５倍、５から２０倍、１０から３０倍、２０から５０倍、５０から２００倍、１００から５００、２００から１０００倍、又は５００から２０００倍誘引又は増強する。特定の実施形態において、治療剤又は改変細胞は、たとえばフローサイトメトリー、ＣＳＦＥ染色、^３Ｈ−チミジン取り込みのような当業者に公知の方法により決定したとき、対象におけるＴ細胞増殖を、ネガティブコントロールにおけるＴ細胞増殖と比較して、少なくとも０．２から５倍、５から２０倍、１０から３０倍、２０から５０倍、５０から２００倍、１００から５００倍、２００から１０００倍、又は５００から２０００倍多く誘引又は増強する。

効果的な量の治療剤又は改変細胞により誘引される抗体（液性）又は細胞性免疫反応の増強は、当業者に公知の種々の方法を用いて評価することができる。

５．１２．２ 動物モデル
治療剤、改変細胞、ＩＬ−１５Ｒａの精製した型（たとえば、精製した可溶型のＩＬ−１５Ｒａ）、又はＩＬ−１５Ｒａ（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５ポリペプチド）をコードする核酸について、ヒトにおいて使用する前に、望ましい治療又は予防活性を、ｉｎ ｖｉｖｏで好ましくは評価する。たとえば、ある実施形態において、治療剤を、動物における病気又は疾患の発症と同時に、動物に投与してもよい。もう一つの実施形態において、治療剤を、動物の病気又は疾患の発症前に、動物に投与してもよい。もう一つの実施形態において、治療剤を、動物の病気又は疾患の発症に続いて、動物に投与してもよい。特定の実施形態において、治療剤を、１回以上動物に投与する。もう一つの実施形態において、治療剤を他の治療薬と組み合わせて投与する。

治療剤、改変細胞、ＩＬ−１５Ｒａの精製した型（たとえば、精製した可溶型のＩＬ−１５Ｒａ）、又はＩＬ−１５Ｒａ（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５ポリペプチド）をコードする核酸を、ラット、マウス、トリ、ウシ、サル、ブタ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ウサギ、ギニーピッグ等が含まれるが、これに限定されない動物モデル系において試験することができる。特定の実施形態において、治療剤を、マウスモデル系において試験する。そのようなモデル系は、当該技術分野で広く利用されており、公知である。

治療剤、改変細胞、ＩＬ−１５Ｒａの精製した型（たとえば、精製した可溶型のＩＬ−１５Ｒａ）、又はＩＬ−１５Ｒａ（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５ポリペプチド）をコードする核酸の抗癌活性は、たとえば以下に文献に記載のように、当業者に公知の癌研究のための種々の実験動物モデルを用いて決定することができ、これらの文献の全体を参照としてここに組み込む：Relevance of Tumor Models for Anticancer Drug Development (1999, eds. Fiebig and Burger)；Contributions to Oncology (1999, Karger)；The Nude Mouse in Oncology Research (1991, eds. Boven and Winograd)；及びAnticancer Drug Development Guide (1997 ed. Teicher)。

癌のための動物モデルを、治療剤若しくはその組成物、改変細胞若しくはその組成物、ＩＬ−１５Ｒａの精製した型（たとえば、精製した可溶型のＩＬ−１５Ｒａ）若しくはその組成物、ＩＬ−１５Ｒａ（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５ポリペプチド）をコードする核酸、又は、治療剤又は改変細胞を含む組み合わせ治療薬の効果を評価するために用いることができる。肺癌のための動物モデルの限定されない例には、Zhang & Roth (1994, In vivo 8(5):755-69)に記載された肺癌動物モデル、及び、ｐ５３機能が破壊された形質転換マウスモデル（たとえば、Morris et al., 1998, J La State Med Soc 150(4):179-85参照のこと）が含まれるが、これに限定されない。乳癌のための動物モデルの例には、サイクリンＤ１を過剰発現した形質転換マウス（たとえば、Hosokawa et al., 2001, Transgenic Res 10(5):471-8を参照のこと）が含まれるが、これに限定されない。結腸癌のための動物モデルの例には、ＴＣＲ−β及びｐ５３ダブルノックアウトマウス（たとえば、Kado et al., 2001, Cancer Res 61(6):2395-8を参照のこと）が含まれるが、これに限定されない。膵臓癌のための動物モデルの例には、Ｐａｎｃ０２マウス膵臓腺癌の転移性モデル（たとえば、Wang et al., 2001, Int J Pancreatol 29(1):37-46を参照のこと）、及び、皮下膵臓腫瘍において生成されたヌーヌマウス（たとえば、Ghaneh et al., 2001, Gene Ther 8(3):199-208を参照のこと）が含まれるが、これに限定されない。非ホジキンリンパ腫のための動物モデルの例には、重症複合型免疫不全（“ＳＣＩＤ”）マウス（たとえば、Bryant et al., 2000, Lab Invest 80(4):553-73を参照のこと）、及び、IgHmu-HOX11形質転換マウス（たとえば、Hough et al., 1998, Proc Natl Acad Sci USA 95(23):13853-8を参照のこと）が含まれるが、これに限定されない。食道癌のための動物モデルの例には、ヒトパピローマウイルス16 E7型癌遺伝子（たとえば、Herber et al., 1996, J Virol 70(3):1873-81を参照のこと）が含まれるが、これに限定されない。結腸直腸悪性腫瘍のための動物モデルの例には、Apcマウスモデル（たとえば、Fodde & Smits, 2001, Trends Mol Med 7(8):369-73 and Kuraguchi et al., 2000, Oncogene 19(50):5755-63を参照のこと）が含まれるが、これに限定されない。

治療剤、改変細胞、ＩＬ−１５Ｒａの精製した型（たとえば、精製した可溶型のＩＬ−１５Ｒａ）、ＩＬ−１５Ｒａ（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５ポリペプチド）をコードする核酸の、ネガティブコントロールと比較した、感染病の動物モデルに対する効果は、ウイルス感染した動物において評価することができる。これらの動物から得たサンプル（たとえば、血清、尿、痰、精液、唾液、血漿又は組織サンプル）を、たとえば、サイトカイン放出の増大、抗体生産の増大、Ｔ細胞増殖、ＮＫ細胞増殖のような、免疫機能の増強のために、当業者に公知のここに記載された方法を用いて、試験することができる。また、これらの動物から得たサンプル（たとえば、血清、尿、痰、精液、唾液、血漿又は組織サンプル）を、たとえば、ウイルス複製の変化の測定（たとえばプラーク形成により決定する）、又は、ウイルスタンパク質（たとえば、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ又はフローサイトメトリー分析により決定する）若しくはウイルス核酸（たとえば、ＲＴ−ＰＣＲ、ノーザンブロット分析又はサザンブロットにより決定する）の生産の測定のような、当業者に公知の方法を介して、ウイルス複製の減少を試験してもよい。組織サンプル中のウイルス定量化のために、組織サンプルをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中においてホモジナイズし、除濁したホモジェネートの希釈物を、３７℃で１時間、細胞（たとえば、Ｖｅｒｏ、ＣＥＦ又はＭＤＣＫ細胞）の単層上に 吸着させる。他の分析において、組織病理学評価を感染後に行い、好ましくは器官の評価であり、ウイルスは感染の標的として知られている。ウイルス免疫組織化学を、ウイルス特異的モノクローナル抗体を用いて行うことができる。以下に記載された例示の動物モデルは、他のウイルス系にも適合させることができる。

以下に例示するような当業者に公知の種々の感染症動物モデルを、感染症を予防、処置及び／又は管理する場合における、治療剤、改変細胞、ＩＬ−１５Ｒａの精製した型（たとえば、精製した可溶型のＩＬ−１５Ｒａ）、ＩＬ−１５Ｒａ（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５ポリペプチド）をコードする核酸の効果の分析に採用することができる：たとえば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）のマウスモデルは、Crute et al., Nature Medicine, 2002, 8:386-391 and Bolger et al., Antiviral Res., 1997, 35:157-165に記載されている；ＨＳＶのギニーピッグモデルは、Chen et al., Virol. J, 2004 Nov 23, 1:11に記載されている；マウスサイトメガロウイルス（ＭＣＭＶ）及びヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）の動物モデルは、Kern et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2004, 48:4745-4753に記載されている；ＣＭＶのギニーピッグモデルは、Bourne et al., Antiviral Res., 2000, 47:103-109、Bravo et al., Antiviral Res., 2003, 60:41-49及びBravo et al, J. Infectious Diseases, 2006, 193:591-597に記載されている；インフルエンザウイルスの動物モデルは、Sidwell et al., Antiviral Res., 2000, 48:1-16及びMcCauley et al.Antiviral Res., 1995, 27:179-186に記載されている；Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）のマウスモデルは、Cavanaugh et al., J. Virol., 1997, 71:3236-3243及びGuidotti et al., J. Virol., 1995, 69:6158-6169に記載されている；Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のマウスモデルは、Zhu et al., Antimicrobial Agents and Chemother., 2006, 50:3260-3268、Bright et al., Nature, 2005, 436:973-978、Hsu et al., Nat. Biotechnol., 2003, 21:519-525、Ilan et al., J. Infect. Dis. 2002, 185:153-161、Kneteman et al., Hepatology, 2006, 43:1346-1353、Mercer et al., Nat. Med., 2001, 7:927-933及びWu et al., Gastroenterology, 2005, 128:1416-1423に記載されている；ＨＩＶの動物モデルは、Ayash-Rashkovsky et al., FASEB J., 2005, 19:1149-1151、Mosier et al., Semin. Immunol., 1996, 8:255-262、Mosier et al., Hosp. Pract. (Off Ed)., 1996, 31:41-48, 53-55, 59-60、Bonyhadi et al., Mol. Med. Today, 1997, 3:246-253、Jolicoeur et al., Leukemia, 1999, 13:S78-S80、Browning et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94:14637-14641、Sawada et al., J. Exp. Med., 1998, 187:1439-1449及びSchito et al., Curr. HIV Res., 2006, 4:379-386に記載されている。

ウイルス感染のための他の動物モデルもまた、治療剤若しくはその組成物、改変細胞若しくはその組成物、ＩＬ−１５Ｒａの精製した型 （たとえば、精製した可溶型のＩＬ−１５Ｒａ）若しくはその組成物、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５ポリペプチド）をコードする核酸、又は、治療剤若しくは改変細胞を含む組み合わせ治療薬の効果を評価するために用いることができ、このようなウイルス感染のための動物モデルとして、たとえば、ＥＢＶ関連疾患、ガンマヘルペスウイルス感染、感染性単核球症、サル免疫不全ウイルス（“ＳＩＶ”）、ボルナ病ウイルス感染、肝炎、水痘ウイルス感染、ウイルス性肺炎、エプスタインバーウイルス病原、ネコ免疫不全ウイルス（“ＦＩＶ”）、ＨＴＬＶ１型感染、ヒトロタウイルス、及び 、陰部ヘルペスのようなウイルス感染のためのモデルが開発されている。（たとえば、Hayashi et al., 2002, Histol Histopathol 17(4):1293-310、Arico et al., 2002, J Interferon Cytokine Res 22(11):1081-8、Flano et al., 2002, Immunol Res 25(3):201-17、Sauermann, 2001, Curr Mol Med 1(4):515-22、Pletnikov et al., 2002, Front Biosci 7:d593-607、Engler et al., 2001, Mol Immunol 38(6):457-65、White et al., 2001, Brain Pathol 11(4):475-9、Davis & Matalon, 2001, News Physiol Sci 16:185-90、Wang, 2001, Curr Top Microbiol Immunol. 258:201-19、Phillips et al., 2000, J Psychopharmacol. 14(3):244-50、Kazanji, 2000, AIDS Res Hum Retroviruses. 16(16):1741-6、Saif et al., 1996, Arch Virol Suppl. 12:153-61、及び、Hsiung et al., 1984, Rev Infect Dis. 6(1):33-50を参照のこと）。

ウイルス呼吸器感染のための他の動物モデルには、ＰＩＶ（たとえば、Shephard et al., 2003 Res Vet Sci 74(2): 187-190; Ottolini et al., 2002 J Infect Dis 186(12): 1713-1717を参照のこと)及びＲＳＶ（たとえば、Culley et al., 2002 J Exp Med 196(10): 1381-1386、及び、Curtis et al., 2002 Exp Biol Med 227(9): 799-802を参照のこと）が含まれるが、これに限定されない。

治療剤、その組成物、又は治療剤を含む組み合わせ治療薬は、そのウイルス感染の時間的経過を低減させる能力を試験することができる。改変細胞、その組成物、又は改変細胞を含む組み合わせ治療薬は、そのウイルス感染の時間的経過を低減させる能力を試験することができる。ＩＬ−１５Ｒａの精製した型（たとえば、精製した可溶型のＩＬ−１５Ｒａ）又はＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５ポリペプチド）をコードする核酸は、そのウイルス感染の時間的経過を低減させる能力を試験することができる。

細菌感染のための動物モデルもまた、治療剤若しくはその組成物、改変細胞若しくはその組成物、ＩＬ−１５Ｒａの精製した型（たとえば、精製した可溶型のＩＬ−１５Ｒａ）若しくはその組成物、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５ポリペプチド）をコードする核酸、又は、治療剤若しくは改変細胞を含む組み合わせ治療薬の効果を評価するために用いることができる。Ｈ．ピロリ菌感染、性器マイコプラズマ病、原発性硬化症胆管炎、コレラのような細菌感染、緑膿菌による慢性肺感染症、レジオネラ症、胃十二指腸潰瘍症、細菌性髄膜炎、胃ヘリコバクタ感染、肺炎球菌性中耳炎、実験的アレルギー性神経炎、癩性神経障害、マイコバクテリア感染、心内膜炎、アエロモナス関連腸炎、バクテロイデスフラジリス感染、梅毒、連鎖球菌心内膜炎、急性血行性骨髄炎、ヒト草原熱、毒素性ショック症候群、嫌気性感染、大腸菌感染、及び、マイコプラズマスーモニアエ感染のための動物モデルも、開発されている（たとえば、Sugiyama et al., 2002, J Gastroenterol. 37 Suppl 13:6-9、Brown et al., 2001, Am J Reprod Immunol. 46(3):232-41、Vierling, 2001, Best Pract Res Clin Gastroenterol. 15(4):591-610、Klose, 2000, Trends Microbiol. 8(4):189-91、Stotland et al., 2000, Pediatr Pulmonol. 30(5):413-24、Brieland et al., 2000, Immunopharmacology 48(3):249-52、Lee, 2000, Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol. 14(1):75-96、Koedel & Pfister, 1999, Infect Dis Clin North Am. 13(3):549-77、Nedrud, 1999, FEMS Immunol Med Microbiol. 24(2):243-50、Prellner et al., 1999, Microb Drug Resist. 5(1):73-82、Vriesendorp, 1997, J Infect Dis. 176 Suppl 2:S164-8、Shetty & Antia, 1996, Indian J Lepr. 68(1):95-104、Balasubramanian et al., 1994, Immunobiology 191(4-5):395-401、Carbon et al., 1994, Int J Biomed Comput. 36(1-2):59-67、Haberberger et al., 1991, Experientia. 47(5):426-9、Onderdonk et al., 1990, Rev Infect Dis. 12 Suppl 2:S169-77、Wicher & Wicher, 1989, Crit Rev Microbiol. 16(3):181-234、Scheld, 1987, J Antimicrob Chemother. 20 Suppl A:71-85、Emslie & Nade, 1986, Rev Infect Dis. 8(6):841-9、Ridgway et al., 1986, Lab Anim Sci. 36(5):481-5、Quimby & Nguyen, 1985, Crit Rev Microbiol. 12(1):1-44、Onderdonk et al., 1979, Rev Infect Dis. 1(2):291-301、Smith, 1976, Ciba Found Symp. (42):45-72、及び、Taylor-Robinson, 1976, Infection. 4(1 Suppl):4-8を参照のこと）。

治療剤若しくはその組成物、又は、治療剤を含む組み合わせ治療薬を、細菌感染の時間的経過を低減するその可能性について試験することができ、たとえば、当業者に公知の方法を用いたとき、細菌呼吸器感染の時間的経過を、ネガティブコントロールに対して少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％低減する。

治療剤若しくはその組成物、改変細胞若しくはその組成物、ＩＬ−１５Ｒａの精製した型（たとえば、精製した可溶型のＩＬ−１５Ｒａ）若しくはその組成物、ＩＬ−１５Ｒａポリペプチド（及び、ある実施形態においてはＩＬ−１５ポリペプチド）をコードする核酸、又は、治療剤若しくは改変細胞を含む組み合わせ治療薬の、真菌感染を予防、処置及び／又は管理するための効果を、そのような感染のための動物モデルにおいて評価することができる。カンジダ感染、接合菌症、カンジダ乳腺炎、潜在的トリコスポロネミアを伴う発展的播種性トリコスポロン症、播種性カンジダ症、肺パラコクシジオイデス症、肺アスペルギルス症、ニューモシスティスカリニ肺炎、クリプトコックス髄膜炎、コクシジオイダル髄膜脳炎及び脳脊髄血管炎、黒色アスペルギルス感染、フザリウム角膜炎、副鼻腔真菌症、アスペルギルス燻煙心内膜炎、脛骨軟骨発育不全症、カンジダ無毛膣炎、口腔咽頭カンジダ症、Ｘ連鎖慢性肉芽腫症、足白癬、皮膚カンジダ症、播種性トリコスポロン症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、真菌性角膜炎、クリプトコックスネオフォルマンス感染、真菌性腹膜炎、カルブラリア膝状関節感染、ブドウ球菌眼内炎、スポロトリクム症、及び、皮膚糸状菌症のような真菌感染のための動物モデルが開発されている（たとえば、Arendrup et al., 2002, Infection 30(5):286-91、Kamei, 2001, Mycopathologia 152(1):5-13、Guhad et al., 2000, FEMS Microbiol Lett.192(1):27-31、Yamagata et al., 2000, J Clin Microbiol. 38(9):32606、Andrutis et al., 2000, J Clin Microbiol. 38(6):2317-23、Cock et al., 2000, Rev Inst Med Trop Sao Paulo 42(2):59-66、Shibuya et al., 1999, Microb Pathog. 27(3):123-31、Beers et al., 1999, J Lab Clin Med. 133(5):423-33、Najvar et al., 1999, Antimicrob Agents Chemother.43(2):413-4、Williams et al., 1988, J Infect Dis. 178(4):1217-21、Yoshida, 1988, Kansenshogaku Zasshi. 1998 Jun、72(6):621-30、Alexandrakis et al., 1998, Br J Ophthalmol. 82(3):306-11、Chakrabarti et al., 1997, J Med Vet Mycol. 35(4):295-7、Martin et al., 1997, Antimicrob Agents Chemother. 41(1):13-6、Chu et al., 1996, Avian Dis. 40(3):715-9、Fidel et al., 1996, J Infect Dis. 173(2):425-31、Cole et al., 1995, FEMS Microbiol Lett. 15126(2):177-80、Pollock et al., 1995, Nat Genet. 9(2):202-9、Uchida et al., 1994, Jpn J Antibiot. 47(10):1407-12、Maebashi et al., 1994, J Med Vet Mycol. 32(5):349-59、Jensen & Schonheyder, 1993, J Exp Anim Sci. 35(4):155-60、Gokaslan & Anaissie, 1992, Infect Immun. 60(8):3339-44、Kurup et al., 1992, J Immunol. 148(12):3783-8、Singh et al., 1990, Mycopathologia. 112(3):127-37、Salkowski & Balish, 1990, Infect Immun. 58(10):3300-6、Ahmad et al., 1986, Am J Kidney Dis. 7(2):153-6、Alture-Werber E, Edberg SC, 1985, Mycopathologia. 89(2):69-73、Kane et al., 1981, Antimicrob Agents Chemother. 20(5):595-9、Barbee et al., 1977, Am J Pathol. 86(1):281-4、及び、Maestrone et al., 1973, Am J Vet Res. 34(6):833-6）を参照のこと）。カンジダアルビカンス、アスペルギルスフミガーツス、侵襲性肺アスペルギルス症、ニューモシスティスカリニ、肺クリプトコックス症、緑膿菌、カニングハメラベルトレチア、のような真菌呼吸器感染の動物モデル（たとえば、Aratani et al., 2002 Med Mycol 40(6):557-563、Bozza et al., 2002 Microbes Infect 4(13): 1281-1290、Kurup et al., 2002 Int Arch Allergy Immunol 129(2):129-137、Hori et al., 2002 Eur J Immuno 32(5): 1282-1291、Rivera et al., 2002 J Immuno 168(7): 3419-3427、Vassallo et al., 2001, Am J Respir Cell Mol Biol 25(2): 203-211、Wilder et al., 2002 Am J Respir Cell Mol Biol 26(3): 304-314、Yonezawa et al., 2000 J Infect Chemother 6(3): 155-161、Cacciapuoti et al., 2000 Antimicrob Agents Chemother 44(8): 2017-2022、及び、Honda et al., 1998 Mycopathologia 144(3):141-146参照のこと）。

治療剤若しくはその組成物、改変細胞若しくはその組成物、ＩＬ−１５Ｒａの精製した型（たとえば、精製した可溶型のＩＬ−１５Ｒａ）若しくはその組成物、又は、治療剤若しくは改変細胞を含む組み合わせ治療薬は、その真菌呼吸器感染の時間的経過を、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％低減する可能性について試験することができる。当業者に公知の技術を、治療剤若しくはその組成物、改変細胞若しくはその組成物、ＩＬ−１５Ｒａの精製した型（たとえば、精製した可溶型のＩＬ−１５Ｒａ）若しくはその組成物、又は、治療剤若しくは改変細胞を含む組み合わせ治療薬の機能を評価するために用いることができる。

〔６．実施例〕
以下に示された実施例１〜３のいくつかの局面において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を以下のように構築した：ＩＬ−１５Ｒａ（例えば配列番号２５）またはＩＬ−１５Ｒａ−Ｆｃのための核酸発現コンストラクトと組み合わせて、ＩＬ−１５（例えば配列番号２３）のための核酸発現コンストラクトを用いて、ヒトＨＥＫ２９３Ｔ細胞をトランスフェクトした。ＩＬ−１５（例えばシグナルペプチド無しの配列番号２４または配列番号１）およびＩＬ−１５Ｒａ（例えば配列番号３２などの、可溶型の配列番号３）またはＩＬ−１５Ｒａ−Ｆｃ融合タンパク質（例えば配列番号２１または２２）から構築された、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を精製した。特定の実施形態では、ＩＬ−１５（シグナルペプチド無しの配列番号１）および可溶性ＩＬ−１５Ｒａ（シグナルペプチド無しの配列番号３２）から、実施例５〜９に参照されたＩＬ−１５／可溶性ＩＬ−１５Ｒａ複合体を構成する。

［６．１ 実施例１．非ヒト霊長類の前臨床研究における、単回投与後のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａヘテロダイマーの安全性および薬物動態特性の調査］
単回投与後のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａヘテロダイマーの安全性および薬物動態特性を評価するために、表１において略述された通りに５個体のアカゲザルを処理した。E. coli由来のＩＬ−１５を、５μｇ／Ｋｇで、静脈内注射によって投与した（サブスタディ２）；ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａヘテロダイマーを、５μｇ／Ｋｇおよび２μｇ／Ｋｇで、静脈内注射によって投与し（それぞれサブスタディ３および４）、また、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａヘテロダイマーを、５μｇ／Ｋｇ、皮下注射で投与した（サブスタディ５）。１個体のアカゲザルには静脈内注射で生理食塩水を与え、コントロールとして扱った（サブスタディ１）。

アカゲザルに麻酔をかけ、異なる調合物（それぞれ、生理食塩水中の１ｍｌまたは０．５ｍｌ）を静脈内または皮下に注射した。血圧および体温を、ある期間にわたって追跡した。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ（５μｇ／Ｋｇ）を静脈内注入した１８分後、アカゲザルＭ７１０（サブスタディ３）は低血圧を発現し、ヘタスターチ５ｍｌの静脈内液体およびボーラスを必要とした。合計２００ｍｌの液体を投与した。次の動物、Ｍ０９２（サブスタディ４）に、低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａヘテロダイマー（３μｇ／Ｋｇ）を静脈内に注射した。また、低用量のＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａヘテロダイマーは静脈内注射した３０分後に血圧低下をもたらした。上記動物に、５０ｍｌまたはＬＲＳの迅速な注入および５ｍｌのボーラスのヘタスターチを与えた。合計２００ｍｌの液体を投与した。両方の動物は麻酔から回復し、さらなる処置の必要としなかった。５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの皮下注射後、Ｍ５７２およびＭ７０３の動物（群／サブスタディ５）において低血圧は発症しなかった。動物の体温において有意な変化は観察されなかった。

また、動物を、以下の血清値（グルコース、血中尿素窒素、クレアチニン、総タンパク質、アルブミン、ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アルカリトランスアミナーゼ、アミノトランスフェラーゼ、コレステロール、カルシウム、リン酸塩、ナトリウム、カリウム、塩化物、グロブリン、クレアチンホスホキナーゼ）：および以下の血液学的なパラメータ（ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＷＢＣ、ＲＢＣ、平均赤血球体積、平均赤血球ヘモグロビン量、平均赤血球ヘモグロビン濃度、血小板、好中球、リンパ球、単球、好酸球および好塩基球）：についても監視した。全ての値は、ＣＰＫを除いて生理学的範囲内であった。すべての動物（コントロールを含む）は、麻酔に起因したＣＰＫのレベルにおいて、急性および一過性の増加を示した。一回の一用量の任意のＩＬ−１５製剤の投与から２４〜４８時間後に、総ＷＢＣおよび総リンパ球数におけるわずかな減少が観察された。これらの動物に対して、その後の時点で測定は行わなかった。

静脈内注射の０、１０、２０、３０、４５、６０分、２、４、８、２４および４８時間後（群／サブスタディ１、２、３および４）、ならびに皮下注射の、０、１、２、４、６、８、２４、４８および７２時間後（群／サブスタディ５）に採血し、製造業者の指示書に従って、ＥＬＩＳＡ（QuantiGlo, R&DSystems, Q1500B）によって、血漿ＩＬ−１５のレベルを測定した。５μｇ／Ｋｇの用量を静脈内に注射した１０分後、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを受容している動物はおよそ５０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１５の血漿ピークレベルを示したが、単量体ＩＬ−１５を受容している動物はおよそ３０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１５の血漿ピークレベルを示した（図４Ａ）。この相違は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａヘテロダイマーは、循環から迅速に排除される単量体のＩＬ−１５よりも、より安定した分子であることを示唆している。一段階指数関数型減衰分析によると、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａのヘテロダイマーは５０〜６０分の半減期を有していたが、単量体のＩＬ−１５は１２分の半減期を有していた。より少ない用量のＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの注射は、１０分後により低いピークレベル（およそ１５ｎｇ／ｍｌ）が生じたが、経時的血漿ＩＬ−１５濃度の減退の反応速度は同様であった（図４Ａ）。

ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの皮下注射に際して、注射の４時間後に、４〜５ｎｇ／ｍｌの血漿ピークレベルのＩＬ−１５が検出された。時間経過に伴うＩＬ−１５の血漿濃度における低下は、静脈内注射と比較して緩やかであった。アカゲザルは、注射の２４時間後に、〜１ｎｇ／ｍｌの血漿ＩＬ−１５レベルを維持した（図４Ｂ）。興味深いことに、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａヘテロダイマーの一回の単回皮下注射によって得られるＩＬ−１５レベルは、２０μｇ／Ｋｇで与えられた単量体のＩＬ−１５のＣＩＶ注入の２日目において得られたＩＬ−１５レベルに匹敵した。単量体ＩＬ−１５（２０または４０μｇ／Ｋｇにおける）の皮下注射は、従来の研究において、注射の２４時間後におよそ０．１ｎｇ／ｍｌのレベルでより急速な減衰を有していると特徴づけられていた（例えばSneller et al., Blood, 2011 Dec 22,118(26):6845-6848を参照のこと）。

また、注射したアカゲザルにおいて、血漿ＩＬ−１５についての曲線下の面積（The Area Under the Curve）も測定した。静脈内注射または皮下注射のいずれでも、５μｇ／ＫｇのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの投与に際して、同様のＡＵＣｓ（時間経過に伴う血漿ＩＬ−１５レベルについての）観察された。これは、ヘテロダイマーのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの長い半減期の結果であった。ヘテロダイマーによって得られたＡＵＣ値は、５μｇ／Ｋｇの用量の静脈内注射における単量体のＩＬ−１５のＡＵＣよりも、４〜５倍大きかった（図４Ｃ）。

皮下注射を介して送達されるＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの薬物動態特性を、ｉ）静脈内注射を介して送達されるＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの特性、およびｉｉ）、これらの搬送方法を介している同様の濃度（５μｇ／Ｋｇ）のＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ（またはＩＬ−１５）を投与することによる静脈内注射を介して送達されるE. coliが生産したＩＬ−１５の特性と比較し、様々な時点におけるＩＬ−１５の血漿レベルを評価した。結果は図４Ｄにおいて示されている。

［結果］
まとめると、これらのデータは、E. coli由来の単量体のＩＬ−１５と比べてＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａヘテロダイマーが、より長い血漿半減期を有していることを示唆している。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ（５μｇ／Ｋｇおよび２μｇ／Ｋｇ）のボーラスの静脈内注射の用量は、静脈内注射の流体の担体によって処理された、血圧における一過性の低下を引き起こした。同量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａヘテロダイマーの皮下における投与によって、静脈内注射と比較して、より低い急性的なピークであるが、より長期にわたる血漿レベルのＩＬ−１５が生じた。皮下注射の後、血圧に変化は観察されなかった。したがって、皮下注射によって静脈内注射に伴う薬物副作用を最小化し、より持続した生物活性レベルの循環しているＩＬ−１５が生じた。

［６．２ 実施例２.反復注射後におけるヒトＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの免疫系ホメオスタシスにおける毒性、抗原性、および影響を評価する調査］
ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの単回投与後に得られた結果に基づき、反復注射後のヒトＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの免疫系ホメオスタシスにおける毒性、抗原性、および影響を評価するためにさらなる調査を行った。表２において記載されているように、群１はは、２μｇ／Ｋｇの用量におけるＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの静脈内注射を毎日１２回受けた２個体のアカゲザルを包含していた。グループ２はは５μｇ／Ｋｇの用量におけるＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの皮下注射を５回（３日毎に１回）受けた２個体のアカゲザルを包含していた。群２は、第１の処置周期と同一の第２の処置周期を受けた。第１の周期の完結の６０日後、かつ、これらのアカゲザルの血液学的なパラメータが通常レベルに戻った後、この第２の周期を行った。

図５は表２において概説されている調査の構想を示し、また、５μｇ／Ｋｇの用量におけるＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの５回の皮下注射（３日毎に一回）を受けた２個体のアカゲザルの試験（すなわちＰ５７２およびＭ６９５）の試験（群２）に加え、また５μｇ／Ｋｇの用量でＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５ＲａＦｃの５回の皮下注射（３日毎に１回）を受けた追加の２個体のアカゲザルの試験を包含している（すなわちＰ５７０およびＭ５７４）（群３）。

調査に組み込まれた動物を、臨床的な毒性のために異なる時点で検査をし、化学分析および血液学的な実験分析を行い、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ投与の結果としての免疫学的パラメータを評価した。ヒトＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒａのための、特異的な自己抗体の発生も評価した。これらの動物を処置の完了後に殺処分せず、病理学的データを得なかった。完全な検死はこれから実行される（以下参照）。

（群１）
アカゲザルＰ５７１およびＰ５７５を鎮静させ、１ｍｌの生理食塩水中のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ（２μｇ／Ｋｇ）を静脈内投与した。血圧および体温をある期間にわたって追跡した。各注射の後、両方のアカゲザルは、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを静脈内注射で注入した１５分後低血圧を発症し、総計５０〜６０ｍｌの静脈内注射の液体を必要とした。動物の体温の変化は見られなかった。すべての動物は注入の後１時間で麻酔から覚め、正常に回復した。第１回および第２回目静脈内注射の後０、１５、３０分、１、４、および２４時間後、ならびに処置の開始後７、１２、１４、２１、２８、および４７日目に、採血した。化学発光免疫アッセイ（Quantiglo Q1500B, R&D Systems）を製造業者の指示書に従い用いて、アカゲザルの血漿におけるヒトＩＬ−１５の濃度を評価した。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの２μｇ／Ｋｇの静脈内注射の注入は、およそ１０ｎｇ／ｍｌのピーク血漿ＩＬ−１５レベル、および２４時間におけるベースラインと同様のレベルのおよそ１時間の半減期を生じた。静脈内注射の注入の反復は、各注入の後に得られたＩＬ−１５のピーク血漿レベル、または減衰の反応速度いずれにも影響を与えなかった（図６）。

０、２、７、１２、１４、２１、２８および４７日目に回収したサンプルに対して、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をフィコール密度勾配遠心分離法によって単離し、１０％のＤＭＳＯを加えたウシ胎児血清中で細胞を凍結し、分析まで液体窒素中で保存した。直接共役型抗ヒト抗体の混合物（ＡＰＣ−Ｃｙ７ ＣＤ３、ＡｍＣｙａｎ ＣＤ４、ＡＦ４０５−ＣＤ８、ＦＩＴＣ−ＣＤ９５、ＰｅｒＣｐＣｙ５．５−ＣＤ２８、ＡＦ７００−ＣＤ４５ＲＡ、ＡＰＣ−ＣＣＲ７、ＰＥＣｙ７−ＣＤ１６、ＰＥ−ＮＫｐ４４、ＰＥ−ＮＫｐ４６、ＰＥ−ガンマデルタ、ＰＥ−ＣＤ２５、Ｖ４５０−ＣＤ２０、ＡＰＣ−ＣＤ２７、ＡＦ７００−ＣＤ４０）を用いて、免疫表現型分析を行った。Ｔｒｅｇｓの検出のために、細胞の表面染色に続けてFoxp3 Staining Buffer Set（eBioscience）を用いるFITC-Foxp3 Abによる細胞内染色を行った。標識化された細胞サンプルのデータを、LSR II Flow Cytometer (BD)において取得し、FlowJo software (Tree Star, San Carlos, CA)を用いて解析した。

ヒトＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ調合物の抗原性を測定するために、ヒトＩＬ−１５またはヒトＩＬ−１５Ｒａに対する抗体の存在について、アカゲザルの血漿サンプルをウエスタンブロット法を用いてスクリーニングした。ＳＤＳを含んでいる緩衝液中に２０および５０ｎｇのヒトＩＬ−１５／ヒトＩＬ−１５Ｒａを溶解し、ポリアクリルアミドゲルにロードし、ニトロセルロース膜に転写した。ヒトＩＬ−１５またはヒトＩＬ−１５Ｒａに対して反応している抗体の存在を、処置周期の開始前および２８日目に、サルの血漿を用いて評価した。両方のアカゲザルは、抗ヒトＩＬ−１５抗体または抗ヒトＩＬ−１５Ｒａ抗体どちらも産出しなかった（希釈：２０００）。

（群２および３）
アカゲザルＰ５７２およびＭ６９５を鎮静させ、０．５ｍｌの生理食塩水皮下注射でＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ（５μｇ／Ｋｇ）を投与した（群２）。血液および体温をある期間にわたって追跡した。動物の血圧および体温の変化は見られなかった。すべての動物は注入の後１時間で麻酔から覚め、正常に回復した。所定の臨床化学および血液学パラメータパラメータを、各処置周期の後０、７および１４日目に測定した。第１および第２の皮下注射の０、１、２、４、６、８、２４および４８時間後、ならびに３回目および４回目の皮下注射の０、４、および２４時間後、ならびに第１の処置周期の最後の皮下注射の０、４、２４および４８時間後に採血をした。およそ２カ月の休止期間の後、第２第２の処置周期を行った。第１回目の皮下注射の０、２、４、６、８、２４および４８時間後、ならびに２回目、３回目および４回目の皮下注射の０、４および２４時間後、ならびに第２第２の処置周期の最後の皮下注射の後０、４、２４、および７２時間後に採血をした。血液サンプルを、第２第２の処置周期の開始後２２、３９および６０日目に回収した。ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの代わりにＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５ＲａＦｃ（５μｇ／Ｋｇ）（群３）を受容したアカゲザルＰ５７０およびＰ５７４に、実質的に同様の処置を行った。

アカゲザルの血漿中のヒトＩＬ−１５の濃度を、製造業者の推奨に従い化学発光の免疫アッセイ（Quantiglo Q1500B, R&D Systems）を用いて評価した。５μｇ／Ｋｇにおいて皮下に投与されたアカゲザル（群２および３）におけるＩＬ−１５のヘテロダイマー型の薬物動態を、第１の注射後ＥＬＩＳＡによって評価した（図７）。さらに、１〜２ｎｇ／ｍｌのピーク血漿ＩＬ−１５レベルを、各皮下注射の２〜６時間後に測定した。また２００ｐｇ／ｍｌより高い全身のＩＬ−１５レベルは２４時間まで保たれたが、７２時間での測定はベースラインのレベルに戻った濃度を示した（図８は群２の結果を示し、図９は群３の結果を示す）。重要なことに、E. coli由来のＩＬ−１５について以前に報告されたことに反して（例えばSneller et al., Blood, 2011 Dec 22,118(26):6845-6848参照）、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを用いた反復処置周期は、各注射後に達成されたＩＬ−１５の血漿レベルに影響を及ぼさなかった。

第１の処置周期の開始後０、２、７、および１４日目、ならびに第２の処置周期の開始後６時間後、および１、２、７、１３、１５、２２、３９および６０日目に回収されたサンプルに対して、フィコール密度勾配遠心分離法によって末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。１０％のＤＭＳＯを加えたウシ胎児血清中で細胞を凍結し、分析まで液体窒素中で保存した。直接共役型抗ヒト抗体の混合物（ＡＰＣ−Ｃｙ７ ＣＤ３、ＡｍＣｙａｎ ＣＤ４、ＡＦ４０５−ＣＤ８、ＦＩＴＣ−ＣＤ９５、ＰｅｒＣｐＣｙ５．５−ＣＤ２８、ＡＦ７００−ＣＤ４５ＲＡ、ＰＥＣｙ７−ＣＤ１６、ＰＥ−ＮＫｐ４４、ＰＥ−ＮＫｐ４６、ＰＥ−ガンマデルタ、ＡＰＣ−ＣＤ２０、ＦＩＴＣ−アネキシン）を用いて、免疫表現型の分析を行った。増殖している細胞の検出のために、細胞の表面染色に続けて、Ｆoxp3 Staining Buffer Set（eBioscience）を用いているＡＦ７００−Ｋｉ６７ Ａｂ（BD Pharmingen）による細胞内染色を行った。標識化された細胞サンプルのデータを、LSR II Flow Cytometer（BD）において取得し、FlowJo software（Tree Star, San Carlos,
CA）を用いて解析した。

ベースラインにおいて、Ｋｉ６７を発現するＣＤ１６＋ＮＫ細胞の割合は、アカゲザルＭ６９５について５％未満であり、アカゲザルＰ５７２についておよそ１５％であった。ＣＤ４＋、ＣＤ８＋およびガンマデルタＴ細胞のパーセンテージは、ＩＬ−１５ｓ／ＩＬ−１５Ｒａ投与の前は１０％未満であった。ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの処置は、第１回目の注射後７日目（２個体のアカゲザルについて８０％）および１４日目（Ｍ６９５アカゲザルについて４０％およびＰ５７２アカゲザルについて６０％）にＣＤ１６＋ＮＫ細胞の増殖の増加をもたらした（図１０はＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａによって処置された群２の結果を示し、図１１はそれぞれＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５ＲａおよびＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５ＲａＦｃによって処置された群２および３の結果を示す）。同様に、ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａは、第１の注射後７日目にピークに達した１４日目において上昇を維持した、ＣＤ８＋Ｔ細胞（３０〜５３％の細胞はＫｉ−６７＋であった）およびガンマデルタＴ細胞（４５〜８４％の細胞はＫｉ−６７＋であった）の堅調な増殖を誘発した（図１０は群２の結果を示し、ならびに図１１は群２および３の結果を示す）。また、増殖しているＣＤ４＋Ｔ細胞の割合におけるより小幅な上昇が、第１回目の注射後７日目に観察された（図１０は群２の結果を示し、ならびに図１１は群２および３の結果を示す）。

ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ（群２）による反復処置周期は、ＮＫ細胞（図１２）の同様のピーク増殖、ならびに血漿ＩＬ−１５レベルを反映したＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５ＲａＦｃによる第２の処置第１および第２の処置周期（群３）の後のＮＫ細胞の増殖をもたらした（図１３）。群２において、両方の周期の間、循環しているＮＫ細胞のレベルは７および１３または１４日目に増加し、ＮＫ細胞の循環は、第２の投与計画（２日目）の間早期に誘導された。

またＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ処置に応じた増殖能力について、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞のうちの異なるサブセットを試験した。ナイーブＴ細胞（Ｔ_Ｎ）をＣＤ９５−ＣＤ２８＋、Ｔ細胞中心性記憶Ｔ細胞（Ｔ_ＣＭ）をＣＤ９５＋ＣＤ２８＋、およびエフェクター記憶Ｔ細胞（Ｔ_ＥＭ）をＣＤ９５＋ＣＤ２８−と定義した。ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの投与前、各区画内の少数の細胞はＫｉ−６７＋であった。第１回目の注射後７日目に、Ｋｉ−６７＋細胞のパーセンテージにおいて５〜１５倍に増加するとともに、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ_ＥＭの両方がＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ処置に際して迅速に増大する。同様に、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ_ＥＭ両方が、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａＦｃ処置に際し増大する。エフェクター記憶ＣＤ４Ｔ細胞ならびに中心性およびエフェクター記憶ＣＤ８細胞Ｔ細胞におけるＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ（群２）およびＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５ＲａＦｃ（群３）の影響は、図１４Ａ〜Ｃに示されている。また、反復したＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ皮下注射は、７日目にＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ_ＣＭ増殖においてそれぞれ５倍および２倍の増加を誘導した。また、増殖可能なＣＤ８＋Ｔ_Ｎ細胞の頻度の実質的増加は、７および１４日目に観察されたが、一方ＣＤ４＋Ｔ_Ｎ細胞はＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａに反応しなかった（図１４）。重要なことに、各サブセット内で観察されたＫｉ−６７＋細胞の頻度は、１２回の毎日の静脈内注射またはE. coli由来のＩＬ−１５のＣＩＶについて以前に報告されたものと同様である（例えばSneller et al., Blood, 2011 Dec 22,118(26):6845-6848; Lugli et al., Blood, 2010 Oct 28, 116(17):3238-3248; Lugli et al., Blood, 2011 Sep 1, 118(9):2520-2529参照）。

ヒトＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ調合物の抗原性を測定するために、ヒトＩＬ−１５またはヒトＩＬ−１５Ｒａに対する抗体の存在について、アカゲザルの血漿サンプルをウエスタンブロット法によってスクリーニングした。ＳＤＳを含んでいる緩衝液中に２０および５０ｎｇのヒトＩＬ−１５またはヒトＩＬ−１５Ｒａを溶解し、ポリアクリルアミドゲルにロードし、ニトロセルロース膜に転写した。ヒトＩＬ−１５またはヒトＩＬ−１５Ｒａに対して反応している抗体の存在を、第２の処置第１の処置周期の開始前および第２の処置周期の開始後２２日目に、サルの血漿を用いて評価した。抗ＩＬ−１５抗体を生成した動物はいなかった（図１５Ｂ）。アカゲザルＰ５７２について、処理前のサンプルは１：５００、１：２０００および１：８０００の希釈で陰性反応が出た。２２日目のサンプルはヒトＩＬ−１５Ｒａ（およそ４２ＫＤａ）に対して反応したが、ヒトＩＬ−１５（およそ１５ＫＤａ）を検出することはできなかった（図１５Ａ）。アカゲザルＭ６９５は、抗ヒトＩＬ−１５および抗ヒトＩＬ−１５Ｒａ抗体（希釈１：２０００）のどちらも生成しなかった（図１５Ｂ）。処置されたアカゲザルのうちの１個体におけるヒトＩＬ−１５Ｒａに対するＡｂの生成は、ヒトＩＬ−１５ＲａとアカゲザルＩＬ−１５Ｒａとの間の差異の結果であり得る。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａＦｃを受容している両方の動物（Ｐ５７４およびＰ５７０）は、抗ＩＬ−１５Ｒａ抗体を生成した（図１５Ｂ）。ヒトＩＬ−１５とアカゲザルＩＬ−１５との間の相同性のパーセンテージが９７．５％であるのに対し、２種の成熟した分泌ＩＬ−１５Ｒａの間での相同性のパーセンテージは９１％である。

［６．３ 実施例３．ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａのアカゲザルへの反復した皮下注射後の、毒性、ＩＬ−１５の血漿レベルおよび他のパラメータパラメータを評価する調査］
実施例２において示された結果に基づき、反復した注射後の、毒性、抗原性、およびヒトＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの免疫システムのホメオスタシスにおける、影響を評価するために、さらなる調査を行った。表３において略述されているように、群１は、０、２、４、７、９および１２日目に、５μｇ／Ｋｇの量で、ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの６回の皮下注射を受けた８個体のアカゲザルを含んでいた。群２は、コントロールとして扱った８個体のアカゲザルを含んでいた（同日に食塩水を皮下注射で６回受けた）。両方の群は、第１の周期と同一の第２の処置周期を受けた。この第２の周期を第１の周期が完結した２週間後、およびこれらのアカゲザルの血液学的なパラメータパラメータが通常レベルに戻った後、行った。４個体のアカゲザル／群を、第２の処置周期の開始後１４および３０日目に殺処分にした。

アカゲザルを鎮静させ、０．５ｍｌの生理食塩水中のＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ（５μｇ／Ｋｇ）または生理食塩水のいずれかを皮下に投与した。血液および体温をある期間にわたって追跡した。動物の血圧および体温の変化は観察されなかった。すべての動物は注射後１時間で麻酔から覚め、正常に回復した。各処置周期の後、０、７、および１４日目に、所定の臨床化学および血液学パラメータパラメータを測定した。皮下注射の注入後、異なる時点で採血をした。化学発光免疫アッセイ（Quantiglo Q1500B, R&D Systems）を製造業者の推奨に従い用いて、アカゲザルの血漿におけるヒトＩＬ−１５の濃度を評価した。各皮下注射の６時間後、１〜２ｎｇ／ｍｌのピーク血漿ＩＬ−１５レベルを測定した。結果は、図１６および１７において示されている。興味深いことに、各皮下注射の４８時間後のＩＬ−１５のレベルは、各処置周期における第２回目の注射後より低く、ＩＬ−１５を消費する細胞の付随的な増大を示唆している。重要なことに、E. coli由来のＩＬ−１５について以前に報告されたことに反して（例えばSneller et al., Blood, 2011 Dec 22,118(26):6845-6848参照）、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを用いた反復した処置周期は、各注射後に達成されたＩＬ−１５の血漿レベルに影響を及ぼさなかった（図１６）。図１７は、血漿ＩＬ−１５ヘテロダイマーのピークレベルおよびトラフレベルを示している。図１８は、ＩＬ−１５ヘテロダイマーを注射された８個体のアカゲザル対コントロールにおける平均動脈圧を示し、および図１９は、ＩＬ−１５ヘテロダイマーを注射された８個体のアカゲザル対コントロールにおける平均体温を示している。図１８および１９は、５μｇ／Ｋｇの量では、皮下注射をされたアカゲザルの血圧または体温において、コントロールに比較して実際に違いがないことを、示している。

（実施例２および３についての結論）
実施例２および３において示されているデータは、特に：（１）隔日で皮下投与されたＩＬ−１５ヘテロダイマーは、血漿ＩＬ−１５の持続した上昇したレベルを導くこと；（２）ＩＬ−１５の持続した血漿レベルは、皮下注射投与の２週間オン状態、２週間オフ状態の全期間において持続したＩＬ−１５活性を導くこと；（３）一連のＩＬ−１５のトラフ血漿レベルは、皮下投与の期間にわたり低下しており、このことは、体中に増大しているリンパ球によるＩＬ−１５のより高利用性を示唆していること；および（４）皮下注射投与は、静脈内注射投与と関連した高いピークレベルおよび毒性を回避すること、を示している。さらに、体重あたり５μｇ／ｋｇの用量では、皮下注射したアカゲザルの血圧および体温において変化はなく、一方静脈内ボーラス注射によって投与された同一の用量のＩＬ−１５ヘテロダイマーは、血圧低下を導く。したがって、ＩＬ−１５活性は維持されるが、観察される副作用は皮下注射投与によって低下する。さらに、２日毎の皮下注射投与後、ＩＬ−１５ヘテロダイマーの蓄積はない；これに反して、ＩＬ−１５ヘテロダイマーを結合する、分裂しているリンパ球の増大している数に起因して、ＩＬ−１５の消費は増加しているように見える。

これらのデータに基づいて、本書に記載されているのは、特に、注射のためのＩＬ−１５ヘテロダイマーの調合物の場合、血漿レベルは４時間後にピークレベルに達し、上記血漿レベルは、単回投与後少なくとも２４時間の間は基底血漿レベルを越えるレベルを維持するということである。これは、所望のレベルのリンパ球刺激に依存した、１日１回、２日に１回、または３日に１回の投与を容易にする。

ヒトにおいてこれらの仕様を達成する調合物は、例えば、生理食塩水中の１〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度のＩＬ−１５ヘテロダイマーの滅菌溶液である。生理食塩水における皮下注射投与は、所望の範囲の血漿濃度を達成する。加えて、ＩＬ−１５の生物学的利用能および安定性をさらに増加させるために、異なる調合物を適用することが可能である。ヒトにおける所望の血漿レベルは、standard human IL-15 ELISA（Quantiglo Q1500B, R&D Systems、製造業者の指示書に従って行った）を用いて、１０，０００ｐｇ／ｍｌ血漿と１ｐｇ／ｍｌ血漿との間である。より好ましくは、所望の血漿レベルは１，０００ｐｇ／ｍｌ血漿と１ｐｇ／ｍｌ血漿との間である。最も好ましくは、所望の血漿レベルは１，０００ｐｇ／ｍｌ血漿と１０ｐｇ／ｍｌ血漿との間である。これらのレベルは、副作用を最小限にし、リンパ球の増殖および活性化を最大化することが予測される。

ヒトにおいて、細胞との結合を増加させ且つ血漿レベルを低下させるリンパ球の増大に起因して、検出される血漿レベルはある期間にわたって減少するであろうことが予測される。安定した血漿レベルを保つある方法は、一定期間にわたるヘテロダイマーのＩＬ−１５用量の増加である。

本書において示されているデータはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの反復投与が非毒性および免疫原性であることを示唆していると、さらに結論づけることができる。ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ処置によってＣＤ１６＋ＮＫ細胞の増加した増殖、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびガンマデルタＴ細胞の誘導された堅調な増殖、ならびにＣＤ４＋Ｔ細胞の割合における若干の増加が生じた。重要なことに、E. coli由来のＩＬ−１５について以前に報告されたことに反して、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを用いた反復処置周期は、各注射後に達成されたＩＬ−１５の血漿レベルに影響を及ぼさなかった。データはさらに、皮下に投与したＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａにおける周期性の処置計画は毒性を最小限にするが、基底レベルを越えるＩＬ−１５の血漿レベルを達成することを示唆している。本書で示された結果はｉ）第１の処置周期において、特に、２日または３日毎（例えば２週間）に、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａが皮下投与され、その後、ｉｉ）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａが投与されない「オフ処置」周期（特に、２週間〜２か月間、例えば２週間または２か月）が続いて、その後ｉｉｉ）特に２日または３日毎（例えば２週間）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａが皮下投与される第２の処置周期が続く、望ましい周期性の処置計画を示唆している。

［６．４ 実施例４．ＨＥＫ２９３細胞株によって安定的に発現されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａヘテロダイマーの生成および性質決定］
本実施例では非共有的に結合されているが、安定的であるＩＬ−１５／可溶性ＩＬ−１５Ｒα（ｓＩＬ−１５Ｒα）ヘテロダイマーのクローンのヒトＨＥＫ２９３細胞における効率的な生産、およびプロセシングされたＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロダイマーの、培地における放出を、実証する。本書において実証されているように、ＩＬ−１５およびｓＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの精製は、ＩＬ−１５Ｒαのタンパク質分解性の切断部位の同定、および複数のグリコシル化部位の性質決定を可能にした。さらに、精製され再構成されたＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロダイマーの投与は、持続した血漿レベル、ならびにマウスにおけるＮＫおよびＴ細胞の堅調な増大をもたらし、E. coli由来の単鎖ＩＬ−１５よりも優れた薬物動能およびインビボ生体活性を示している。これらのヘテロダイマーＩＬ−１５の同定された特性は、臨床上の適用のためのこの分子の使用について強力な正当性を提供する。

以前は、細胞表面からヘテロダイマーの分断の原因となるメカニズムは十分に理解されておらず、天然に切断されたｓＩＬ−１５ＲαのＣ末端配列は知られていなかった。これらの理由のため、生物活性のあるヘテロダイマーのサイトカインの分子の性質決定は重要である。循環しているサイトカインが少量であるため、ヒト組織からのヘテロダイマーの単離は困難である（Dudley et al., J. Clin. Oncol., 2008, 26:5233-5239）。この実施例では、遺伝子移入後のヒト細胞によって合成、プロセシング、および分泌されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒαヘテロダイマーの生産および精製のための方法の開発を記載している。特に、天然にプロセシングされたＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロダイマーを過剰生産している、安定したクローンのＨＥＫ２９３由来ヒト細胞株、および生物学的に活性型のヘテロダイマーＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαサイトカインを産出するための効率的な精製法を開発した。またこのことにより、ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα複合体の性質決定、ｓＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列およびタンパク質分解性の切断部位の決定、全体的なグリコシル化の分析、ならびに薬物動能およびインビボの生理活性の評価を可能となった。

６．４．１ 実験方法
ヘテロダイマーＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒαを過剰生産する哺乳動物細胞株の生成。

ヒトＩＬ−１５および全長ＩＬ−１５Ｒαの効率的な発現のために最適化されたＤＮＡベクター（Bergamaschi et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:4189-4199; Jalah et al., DNA Cell Biol., 2007, 26:827-840）を、安定したクローンの細胞株の生成のために、用いた。高度に精製されたエンドトキシンフリーのＤＮＡプラスミド（Qiagen EndoFree Giga kit; Hilden, Germany）を、制限酵素消化によって線状にし、Nucleotide Removal Kit（Qiagen）を用いて精製し、無菌条件下でエタノール沈殿させた。ＨＥＫ２９３細胞（Life Technologies,#11631017）を、最適化されたプラスミドを用いて、リン酸カルシウム共沈法によって安定的にトランスフェクトした。クローン１９．７および１．５は、ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαを最も多く産出するもののうちのひとつであった。ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロダイマーを生産している別のＨＥＫ２９３由来のヒト細胞株（クローン２．６６）を、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαの細胞外領域を発現しているＤＮＡベクターを用いて産出した成熟分子の１〜１７５番目のアミノ酸（Bergamaschi et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:4189-4199; Mortier et al., J. Immunol., 2004, 173:1681-1688）としてトランケートされたｓＩＬ−１５Ｒα）。細胞を増大させ、中空糸システム（ＦｉｂｅｒＣｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ）内の無血清培地に播種した。グルコース消費を毎日測定し、グルコース濃度が１００ｍｇ／ｄＬ未満に低下したときに無血清培地を入れ替えた。細胞上清（２０ｍｌ）を５か月まで毎日採取し、ＥＬＩＳＡ（R&D Systems）を用いてＩＬ−１５レベルについてアッセイした。

ＩＬ−１５ヘテロダイマーの逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）分離および解析。

分析的なＲＰ−ＨＰＬＣのために、サンプルを遠心分離して細胞破片をペレットにし、アセトニトリル水溶液／トリフルオロ酢酸溶剤、ならびにＬＣ−１０ＡＤポンプ、ＳＣＬ−１０Ａシステムコントローラー、ＣＴＯ−１０ＡＣオーブン、ＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクタ、および５５℃のＳＰＤ−Ｍ１０ＡＶダイオードアレイ検出器が装備された島津ＨＰＬＣシステムを用いて、０．３ｍＬ／ｍｉｎの流速で、２．１ｘ１００ｍｍ Ｐｏｒｏｓ（登録商標）Ｒ２／１０ ｃｏｌｕｍｎ（ABI, USA）上において、非還元条件下で、ＲＰ−ＨＰＬＣによって、ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα複合体を含んでいる１００ｍｌの媒体を分離した。緩衝液Ａは０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の水溶液であった。カラムを、１０％緩衝液Ｂ（０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液）を用いて平衡化した。緩衝液Ｂの勾配は：１０〜４３％、９分；４３〜４４％、１２分；４４〜８５％、４分；８５％、５分であった。ピークを、２０６および２８０ｎｍにおけるＵＶ吸収によって検出した。精製したタンパク質の定量を、日立高速アミノ酸分析計Ｌ−８８００形を用いてアミノ酸分析により行った。精製ＩＬ−１５およびｓＩＬ−１５Ｒαサブユニットをモル比１：１で混合し、複合体を再会合させた。ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα複合体分析を、ポリアクリルアミドゲル（それぞれ１２％および４〜２０％勾配）上で変性および非変性条件両方で行い、クマシーブルー染色により可視化した。複合体の形成を、抗ヒトＩＬ−１５抗体または抗ヒトＩＬ−１５Ｒα抗体（それぞれＡＦ３１５およびＡＦ２４７、R&D Systems）を用いてウエスタンブロット分析により確認した。

分取ＲＰ−ＨＰＬＣは、Ultimate 3000 Binary pumps Model #HPG-3400A、Ultimate 3000 Photodiode Array Detector Model #PDA-3000、Ultimate 3000 Column Compartment Model #TCC-3000、Ultimate 3000 Solvent RackおよびDegasser Model #SRD-3400、Isco Fraction Collector、Model #Foxy 200を装備したＤｉｏｎｅｘ ＨＰＬＣシステムを用いて行った。概して、細胞片を取り除くための遠心分離後、１ランにつき２０ｍｌをカラムに直接ロードした。

最初の精製を、室温において５ｍＬ／分の流速および５ｍｌ／分の流速で、Waters RCM 25x100mm uBondapak-C18 column上で行った。緩衝液Ａは０．１％ＴＦＡ水溶液であった。緩衝液Ｂの勾配は：２０％〜３２％、６０分；３２％〜４７％、４０分；４７％〜５５％、１時間２０分；および５５％〜６５％、２０分；６５％〜９０％、２０分；ならびに９０％、１０分であった。ｓＩＬ−１５ＲαおよびＩＬ−１５に対応している画分を、別個にプールし、非還元条件下でＲＰ−ＨＰＬＣによってさらに精製した。ｓＩＬ−１５Ｒａのさらなる精製を、２６．０°Ｃおよび５ｍＬ／分の流速で、16x100mm POROSR2/10 columnを用いて行った。緩衝液Ｂの勾配は：５％〜１５％、１０分；１５％〜３２％、１２０分；３２％〜１００％、２０分；１００％、１０分であった。

ＩＬ−１５のさらなる精製のために、ＩＬ−１５に対応している画分を、プールし、２６°Ｃ、５ｍＬ／分の流速で初めに16x100mm POROSR2/10上で、再精製した。緩衝液Ｂの勾配は：２０％〜３６％、３０分；３６％〜５０％、１５０分；５０％〜９０％、２０分；９０％、１０分であった。ピークは２０６ｎｍおよび２８０ｎｍにおいて検出され、automated Applied Biosystems Inc.477 Protein Sequencerを用いた配列決定;ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）、およびEnhanced ChemiLuminescence (ECL) procedure (Amersham Life Science, Arlington Heights, IL)を用いたウエスタンブロット解析によって解析した。混合物中または精製したサブユニット中の総タンパク質の定量を、日立高速アミノ酸分析計Ｌ−８８００形を用いたアミノ酸分析により行った。ｓＩＬ−１５ＲαおよびＩＬ−１５のプールを、等モル量で混合し、凍結乾燥した。

ｓＩＬ−１５ＲαのＣ−末端を同定するためのタンパク質分解。

天然に切断されたｓＩＬ−１５Ｒαの６０μｇの０．０２ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．５（２０：１ｗ／ｗのタンパク質−プロテアーゼ）中に溶解し、Ｌｙｓ−Ｃエンドプロテアーゼ（Boehringer Mannheim Gmbh, Mannheim, Germany）を添加し、３７℃で２２時間インキュベートした。消化後、Ｌｙｓ−Ｃ断片の逆相ＨＰＬＣ分離を、島津ＨＰＬＣシステムを用いて、０．３ｍＬ／分で、2.1x100mmVydac C18カラム上で、非還元条件下で行った。緩衝液Ｂの勾配は：５５°Ｃで、７〜３０％、２５分；３０〜７０％、５分；７０％、５分であった。ピークを２０６ｎｍおよび２８０ｎｍにおいて検出し、automated Applied Biosystems Inc.477 A protein sequencerを用いた配列決定によって解析した。

ＨＰＬＣ画分のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ分取を、等量のマトリックス溶液（α−シアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸）と混合し、１．５ｍｌの混合物をターゲットプレート上にスポットし、Ultraflex III TOF/TOF（Bruker Daltonics,Billerica,MA,USA）上のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ（マトリックス支援レーザー離脱イオン化法飛行時間型質量分析計）を用いて分析した。スペクトルを、Bruker Peptide Calibration Standard IIを用いてリフレクターモードにおいて外部校正した。モノアイソトピック質量を、ＳＮＡＰピークピッキングアルゴリズムによるFlexAnalysis 3.3（Bruker Daltonics）を用いて決定した。スペクトルを、BioTools 3.2 ソフトウェア（Bruker Daltonics)を用いて分析した。特定のペプチドの質量分析による配列決定を、前駆イオンの手動選択を用いた“ＬＩＦＴ”モードにおけるＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ／ＭＳ分析により行った。フラグメントイオンスペクトルを、ウェブサイトbiospec.nih.gov/における、NIH Mascotサーバー上の、Mascot MS/MSイオン検索プログラム（ウェブサイトmatrixscience.comにおける）によるＳｗｉｓｓＰｒｏｔタンパク質データベース検索のために用いた。得られた同定物を、ＢｉｏＴｏｏｌｓで生成した断片イオンシリーズを実験的なＭＳ／ＭＳデータと比較することによって、確認した。同定における信頼度を、Ｍａｓｃｏｔタンパク質または^＊Ｌｏｇ（Ｐ）であるイオンスコア−１０に基づいて評価した。ここで、Ｐは観察されたマッチがランダムな事象である確率である。無処理のＨＰＬＣで精製されたｓＩＬ−１５ＲａのＩＳＤ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ分析をBruker’s Technical Note # TN-36“Automated Acquisition of MALDI-ISD Spectra for the N- and C-terminal Sequence Determination of Intact Proteins.”によって示唆されているとおり、マトリックスとして１、５−ジアミノナフタレン（ＤＡＮ）を用いて行った。。ＢｉｏＴｏｏｌｓを用いたＩＳＤスペクトルの分析におけるＭＳ／ＭＳ許容量は、１．５Ｄａであった。陽イオン条件下でリニアモードにおいて作動させた、Applied Biosytems Voyager-DE Pro time-of-flight mass spectrometerを用いてｓＩＬ−１５Ｒα調製物の質量分析を行った。典型的な電圧は、２５ｋＶ加速、ガイドワイヤ０．１５％および格子電圧９１．５％であった。窒素レーザーを、スペクトルあたり平均化した２５０レーザーショットと共に、３３７ｎｍにおいて用いた。CovalX HM-1 high mass detectorを、２．５ｋＶに設定されたＨＶ−１および２０ｋＶにおけるＨＶ−２で用いた。ウシ血清アルブミンおよびアポミオグロビンを、外部校正のための標準として用いた。シナピン酸をマトリックスとして用いた。データ分析を、Voyager質量分析計に常駐している“Data Explorer”ソフトウェアを用いて行った。

マウスにおけるＩＬ−１５処理。

６週齢の雌のＣ５７ＢＬ／６マウスを、Charles River Laboratories, Inc.(Frederick, MD)から入手した。３μｇのＩＬ−１５当量／マウスの用量で、E. coli由来の単量体ＩＬ−１５および精製したＩＬ−１５ヘテロダイマーを腹腔内注射した。マウスを、タンパク質の注射の後、異なる時点で採血し、血清ＩＬ−１５レベルをヒトＩＬ−１５化学発光免疫アッセイ（Quanti-Glo, R&D Sytems）を用いて測定した。

細胞のＣＦＳＥ標識およびマウスにおける細胞養子移植。

単細胞懸濁液を作るために、６週齢の雌のＣ５７ＢＬ／６マウスから得た脾臓を100-μm Cell Strainer (Thomas)を通じて緩やかに圧搾し、すべての残留している器官間質を取り除くためにRPMI 1640medium (Invitrogen)中で洗浄した。細胞をＣＦＳＥ（２μＭ；分子プローブ）と共に３７℃において１０分間インキュベートし、２回洗浄した。ＣＦＳＥ−標識化細胞（２０ｘ１０６）をＰＢＳ中に再懸濁し、遺伝子導入マウスに静脈内注射した。ＩＬ−１５処理を、細胞注入の翌日に行った。４日目に、マウスを殺処分し、脾臓細胞をマルチパラメータフローサイトメトリーにより分析してＩＬ−１５の生物活性を評価した。簡潔には、細胞を０．２％のウシ胎児血清を含んでいるＦＡＣＳ緩衝液中で洗浄し、共役型ラット抗−マウス抗体：ＣＤ３−ＡＰＣＣｙ７、ＣＤ４−ＰｅｒＣＰ、ＣＤ８−Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ、ＮＫ１．１−ＰｅＣｙ７または−ＡＰＣ（BD Biosciences）のパネルを用いて染色した。ＩＬ−１５処理に応じて除算した元の集団の細胞のパーセンテージを、ＣＦＳＥ強度に基づいて計算した。サンプルを、FACSAriahフローサイトメーター（BD Biosciences)を用いて入手し、データをＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Tree Star, San Carlos、ＣＡ）により解析した。いくつかの実験において、細胞の表面染色に続けて、増殖している細胞の検出のためにＫｉ６７抗体（BD Biosciences）を用いた細胞内染色を行った。

６．４．２ 結果
高レベルのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαを生産するヒト細胞株の生成。

上記されているように、ヒトヘテロダイマーサイトカインＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒαの２つの鎖の協調的発現のための、最適化された組み合わせベクターを生成した。これらのプラスミドにより達成された、分泌された生物活性型ＩＬ−１５の収量は、ｗｔ ＩＬ−１５のｃＤＮＡｓと比較して１、０００倍を越えていた（Bergamaschi et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:4189-4199; Jalah et al., DNA Cell Biol., 2007, 26:827-840）。これらのプラスミドを、安定したクローンのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα生産ヒトＨＥＫ２９３細胞株を開発するために用いた。ＩＬ−１５の無処理の遺伝子およびＩＬ−１５Ｒαを、これらの細胞株を生成するために用いた。膜結合型ＩＬ−１５Ｒαは、５つのドメイン（ＩＬ−１５への結合のために必要なsushiドメイン、リンカー領域、Ｐｒｏ／Ｔｈｒ リッチドメイン、貫膜ドメインおよび細胞質内の尾部）からなる（Anderson et al., J. Biol. Chem., 1995, 270:29862-29869; Dubois et al., J. Biol. Chem., 1999, 274:26978-26984）（図２０）。ＨＥＫ２９３細胞株への遺伝子の安定的な導入に際し、胞膜ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒαの輸送および細胞酵素によるＩＬ−１５Ｒαの細胞外部分のタンパク質分解性の切断後、ヘテロダイマーを可溶型で培養上清中に得た。成熟した分泌ＩＬ−１５Ｒα分子は、図２０において示されている。クローン１９．７および１．５を、ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロダイマーを最も多く産出するものとして選択した。両方の安定したクローンを、中空糸培養システムを用いて無血清培地において連続培養で培養し、上清を毎日回収した。クローン１９．７は、５ヵ月までの間７０ｍｇのＩＬ−１５／Ｌｔ（ＥＬＩＳＡによって単量体のＩＬ−１５として計算される）を生産した（図２１Ａ）。バイオリアクターにおいて２９日〜１３７日に回収した、クローン１９．７により生産された上清の週毎のサンプルの非還元条件下でのＨＰＬＣ分析によって、この間のＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロダイマーの安定した生産が証明された（図２１Ｂ）。クローン１．５についても同様の結果が得られた。これらの結果は、高レベルのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロダイマーサイトカインの生産は、安定したヒトＨＥＫ２９３由来の細胞株において達成されることを、証明した。ＩＬ−１５Ｒαの細胞外部分（シグナルペプチドおよび１７５アミノ酸の成熟したＩＬ−１５Ｒαをコードしている、トランケートされたｓＩＬ−１５Ｒα）をコードしているＤＮＡベクターが生成されている（Bergamaschi et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:4189-4199）。ＩＬ−１５をコードする遺伝子およびトランケートされたｓＩＬ−１５Ｒα型をコードしている遺伝子の遺伝子移入の後、改変したＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα複合体を生産するさらなる細胞株（クローン２．６６）を確立した。クローン２．６６（図２０）から生成されたトランケートされたｓＩＬ−１５Ｒαの既知のＣ−末端配列を、細胞膜における全長分子の発現後のＩＬ−１５Ｒαにおける天然の切断部位の同定のためのコントロールとして用いた（以下を参照）。

非還元条件下ＨＰＬＣによるＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαの精製。

非共有的に結合した、ＩＬ−１５およびｓＩＬ−１５Ｒαサブユニットのジスルフィド結合を保ちながらも、お互いからサブユニットを解離させる、非還元条件下で複合体を精製するために逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を用いた。鎖を、別々に精製および性質決定し、続いて１：１のモル比でインビトロにおいて再結合させて、無処理のヘテロダイマーサイトカインを再生成した。第一の精製工程を、Waters RCM 25x100mm mBondapak−Ｃ１８カラムを用いて、分離のために用いられたアセトニトリル含有緩衝液中で解離しているＩＬ−１５およびｓＩＬ−１５Ｒαサブユニットを用いて行った。図２２Ａは、クローン１９．７から生産されたヘテロダイマーの典型的なＲＰ−ＨＰＬＣ溶出プロファイルを示している。ｓＩＬ−１５ＲαおよびＩＬ−１５ピークの含有量をＳＤＳ−ＰＡＧＥ（図２２Ｂ）により分析し、免疫ブロット解析（図示せず）により両方のタンパク質の同一性を確認した。ｓＩＬ−１５ＲαおよびＩＬ−１５を、いくつかの部分（Ｆｘ）（ＩＬ−１５ＲαについてはＦｘ１〜３およびＩＬ−１５についてはＦｘ４〜１３）において幅広いピークとして溶出した。異なる画分の比較によって、溶出されたタンパク質の間のサイズにおける、おそらく、翻訳後修飾（例えばグリコシル化）における差違によるものである、わずかな差違が明らかとなった（図２２）。ｓＩＬ−１５Ｒαについて９５％を超える純度を達成するために、Ｆｘ１〜３のプールを、16x100mm POROS R2/10カラムにおけるクロマトグラフィーに供した（図２３Ａおよび２３Ｂ）。Ｆｘ４〜１３部分を含んでいるＩＬ−１５も、同一のカラムにおいて再精製した（補足図２３Ｃおよび２３Ｄ）。両方のタンパク質における天然のジスルフィド結合を維持するために、全ての精製を非還元条件下で行った。ＩＬ−１５Ｒα（図２３Ａ−Ｂ、Ｆｘ１〜３）およびＩＬ−１５（図２３Ｃ−Ｄ、Ｆｘ２〜５）の最終的なプールを、Ｎ端末エドマン配列決定により分析し、各タンパク質の量を定量アミノ酸分析により決定した。ＨＰＬＣ分離から再生した精製タンパク質のモル比は、おおよそ１：１であった。ｓＩＬ−１５ＲαおよびＩＬ−１５を、ＰＢＳ中で当量モル量で混合し、再結合させて、ネイティブＰＡＧＥによって分析した。図２２Ｃに、非変性条件下でクマシーブルー染色により可視化されたｓＩＬ−１５Ｒα（レーン１）、ＩＬ−１５（レーン２）およびＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα複合体（レーン３）が、示す。ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロダイマーをロードした場合、レーン内で検出可能な単鎖ＩＬ−１５またはｓＩＬ−１５Ｒαに対するバンドはなく（図２２Ｃ、レーン３）、このことは、ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα複合体の本質的に定量的な生成を示唆している。未変性の条件下で、３種類のすべての分子種、ｓＩＬ−１５Ｒα、ＩＬ−１５およびヘテロダイマーは拡散バンドとして検出された。これは、おそらく、ヒトＨＥＫ２９３細胞におけるグリコシル化の不均質性によるものである。

ｓＩＬ−１５ＲαのＣ−末端配列の測定。

天然に切断されたｓＩＬ−１５ＲαのＣ−末端配列を測定するために、精製したｓＩＬ−１５Ｒα（クローン１９．７から）をＬｙｓ−Ｃエンドプロテアーゼで消化し、Ｎ−末端配列決定および質量分光分析（ＭＳ）の解析のために好適なペプチドを生成した。また、クローン２．６６から産出されたトランケートされたｓＩＬ−１５Ｒαを、クローン１９．７について上述したように精製し、そのＣ−末端配列が公知であるため参照として用いた。トランケートされたｓＩＬ−１５Ｒα＿２．６６からのＬｙｓ−Ｃエンドプロテアーゼ消化後に予測されるペプチドが、表４において示されている。天然に切断されたｓＩＬ−１５Ｒα＿１９．７から得たＬｙｓ−Ｃ消化後に生成されたペプチドを非還元条件下でＲＰ−ＨＰＬＣにより分離し、さらなる分析のためのより少数のペプチドを生成させた。Ｃ−末端ペプチドは、ＲＰ−ＨＰＬＣにおいて早期に溶出され、いくつかの画分において回収された、幅広いピークを産出した（図２４、Ｆｘ２１〜２３）。Ｌｙｓ−Ｃタンパク質分解およびＲＰ−ＨＰＬＣの後に得た、画分２２のＮ−末端タンパク質シーケンシングによる分析（図２４）は、ＩＬ−１５Ｒα貫膜ドメインの前の最後のＬｙｓ残基である、Ｌｙｓ１５１の以降の配列と対応している１９−ｍｅｒのＮＷＥＬＸＡＸＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧに加えて、成熟したＩＬ−１５Ｒαの６３〜８５残基（成熟したアミノ酸配列に従って番号付けされた残基）に対応している、２３アミノ酸残基ＸＩＲＤＰＡＬＶＨＱＲＰＡＰＰＳ（Ｔ）ＶＸＸＡＧＶを明らかにした（表５）。これは、Ｃ−末端ペプチドの［Ｍ＋Ｈ］＋は、少なくとも２０３８．９６２（Ｎ−末端シーケンシングにより同定されたペプチドＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧの理論上の［Ｍ＋Ｈ］＋）であるはずであるということを示唆した。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳによる画分２２の分析によって、２０３８．９６２Ｄａに近似したまたはそれより大きい［Ｍ＋Ｈ］＋を有するいくつかのペプチドの存在が、明らかとなった（図２５）。画分２２（ＮＷＥＬＸＡＸＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ）のタンパク質配列分析において、予測されたＴｈｒ５（１５６）およびＳｅｒ７（１５８）は検出されなかったが、Ｓｅｒ９（１６０）は検出された。これは、Ｔｈｒ５およびＳｅｒ７が、おそらくＯ結合型グリコシル化によって修飾された可能性が最も高いことを示唆していた。ＭＳ／ＭＳモードにおけるｍ／ｚ２０２０．９２７、２０５６．９３４、２３０８．０８２、２３６５．１０８、２４５５．１３８および２７７０．２２４の分析は、低質量領域（１２２５Ｄａまで）において非常に類似したフラグメンテーションスペクトルを示し、これらのペプチドが、同一のペプチド配列であるが、異なる翻訳後修飾をしめすペプチド配列から派生した可能性が最も高いことを示唆している。ｍ／ｚ２０２０．９２７、２０５６．９４３、２３６５．１０８および２７７０．２２４のフラグメンテーションスペクトルならびにそれらの分析は、図２６において示されている。Ｏ結合型グリコシル化はＴｈｒ５およびＳｅｒ７に存在し得るため、これらの残基に先行する非修飾Ｎ−末端のｂ−イオンおよびＣ−末端のｙ−イオンの形成が予測され、対応しているペプチドの同定を、Ｍａｓｃｏｔ search of protein sequences database（Matrix Science）を用いた対応するペプチドの同定を潜在的に可能にする。Ｍａｓｃｏｔ ＭＳ／ＭＳイオン検索によって、すべてのケース（ｍ／ｚ２０２０．９２７、２０５６．９３４、２３０８．０８２、２３６５．１０８、２４５５．１３８および２７７０．２２４）において、タンパク質配列決定により得られたＩＬ−１５Ｒαと同一の配列の同定という結果を得た。ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ配列が、天然に切断されたｓＩＬ−１５Ｒα＿１９．７のＣ−末端ペプチド全体に対応していることを示している。クローン１．５から精製した天然に切断されたｓＩＬ−１５Ｒαにおいて同様の分析を行い、同様の結論を導いた。まとめると、これらのデータは、膜結合ＩＬ−１５Ｒαのタンパク質分解の切断は、２つの異なる細胞クローンにおいてＧｌｙ１７０とＨｉｓ１７１との間で行われることを証明した。クローン２．６６から産出された、トランケートされた改変ｓＩＬ−１５Ｒαは、Ｃ−末端においてさらなる５つのアミノ酸を含む（図２０）。

ｓＩＬ−１５Ｒαの翻訳後修飾の同定。

安定したヒト細胞株から発現される、天然に切断されたｓＩＬ−１５ＲαのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳによる分析は、多数の翻訳後修飾の存在を明らかにした（図２０）。ｓＩＬ−１５Ｒα（１７０アミノ酸、ＩＬ−１５Ｒαタンパク質の残基３１〜２００、）のポリペプチド鎖の予測される分子量は１７８３９．８６Ｄａである（図２０）。精製したｓＩＬ−１５ＲαのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ分析は、３４９１０Ｄａに中心を有する幅広いピークを明らかにし（図２７）、その分子量のおよそ半分が、Ｏ−結合型およびＮ−結合型グリコシル化の可能性が最も高い翻訳後修飾によるものだということを示唆している。天然に切断されたｓＩＬ−１５ＲαのＣ−およびＮ−末端部位における翻訳後修飾の性質を詳細な分析によって決定した。ｍ／ｚ２０２０．９２７を有するＣ−末端ペプチド（図２５）は１８Ｄａであって、予測されたｍ／ｚ２０３８．９６２を有するＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧペプチドよりもより低く、水の損失を示唆している。Ｏ−結合型グリコシル化は、おそらくｓＩＬ−１５ＲαのＣ−末端部位における修飾であるため、２０２０．９２７は、Ｌｙｓ−Ｃ消化による精製したｓＩＬ−１５Ｒαのタンパク質分解の間の、ベータ脱離反応の生成物である可能性がある。それに対応して、Ｏ−結合型グリコシル化ＳｅｒおよびＴｈｒ残基におけるベータ脱離反応は、デヒドロアラニンおよびデヒドロアミノ酪酸の生成と共に水の損失を招く可能性がある。反応性二重結合を含有するデヒドロアミノ酸残基を有するペプチドは、安定しておらず、利用可能な求核性化合物と迅速に反応する。ｍ／ｚ２０２０．９２７を有するペプチドは安定しており、２−アミノエタンチオールと反応しなかったように見え、上記の二重結合はおそらく隣接したＳｅｒまたはＴｈｒ残基のヒドロキシ基と分子内で反応したことを示唆している。親イオン２０２０．９２７のイオンフラグメントスペクトルが、図２６Ａに示されている。ｍ／ｚ２０５６．９３４を有するペプチドは、３６Ｄａだけ２０２０．９２７と異なっており、初めにベータ脱離により水を失いデヒドロアミノ酸の二重結合にＨＣｌを付加されている、同様のＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧペプチドのｍ／ｚを示している。親イオン２０５６．９３４のイオンフラグメントスペクトルが、図２６Ｂにおいて示されている。Ｔｈｒ５およびＳｅｒ７における修飾（クロリン付加）を用いたＢｉｏＴｏｏｌｓにおけるこのスペクトルの分析は、これらの部位において等しい確率でＯ−結合型グリコシル化が起こったことを示唆している。親イオン２３０８．０８２、２３６５．１０８、２４５５．１３８および２７７０．２２４のイオンフラグメントスペクトルの分析は、それらがｍ／ｚ２０３８．９６２を有するペプチドに結合したＯ−結合型オリゴ糖を有することを示唆した（図２６Ｃ−Ｄ）。

ｓＩＬ−１５ＲαのＮ末端領域の詳細な性質決定。ｍ／ｚ１９２２．９６３のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ／ＭＳを行い（図２４、画分４０）、ｓＩＬ−１５ＲαのＮ末端ペプチドITCPPPMSVEHADIWVKを同定した。しかし、画分３９のｍ／ｚ２１２６．１５０は、同様のフラグメントイオンスペクトルを生じ、両方のイオンが同一のペプチドに対応していることを示していた。親イオンが１９２２．９５０（修飾されていないペプチドの理論上のｍ／ｚに一致する）として設定されている場合に２１２６．１５０由来のフラグメントイオンを用いた、フラグメントイオンＭａｓｃｏｔＭＳ/ＭＳイオン検索は、同一の配列ITCPPPMSVEHADIWVK（図２９Ａ）を確信的に同定した。これらのｍ／ｚの間の質量差は、Ｎ−アセチルヘキソサミン（ＨｅｘＮＡｃ；Ｎ−アセチルガラクトサミンまたはＮ−アセチルグルコサミン）の質量に近似している、２０３．１８７である。Ｓｅｒ８（図２９Ｂ）およびＴｈｒ２（図２９Ｃ）における修飾セットを用いたスペクトルの解析は、修飾された残基は修飾がＴｈｒ２において配置された場合に予測される修飾された追加のｂ−イオンが検出されないため、修飾された残基はほとんどＳｅｒ８であったことを示唆していた。Ｓｅｒ８以外にも、ＩＬ１５ＲαのＮ末端配列においていくつかのＳｅｒ残基が存在している。これらの残基のいくつかもまた、修飾されるかどうかを検出するために、精製したｓＩＬ−１５ＲａをIn-Source Decay (ISD) MALDI-TOF MSによって分析した。スペクトルを、ＩＬ−１５Ｒαの成熟したＮ−末端配列の同定を可能にする、SprotヒトデータベースのトップダウンＭａｓｃｏｔ検索を用いて分析した（図３０Ａ）。スペクトルの分析によって、Ｓｅｒ８は、Ｓｅｒ１８、２０、２３および３１と共に、Ｎ−アセチルヘキソサミン（ＨｅｘＮａｃ）によって部分的に修飾されることを確認した（図３０Ｂ〜Ｆ）。

結論として、データは、ヒト細胞から生産された、天然に切断されたｓＩＬ−１５Ｒａは、当該タンパク質のＮ−末端領域およびＣ−末端領域の両方においてＮ−結合型Ｎ−結合型グリコシル化およびＯ−結合型グリコシル化を伴って強くグリコシル化されることを示していた（図２０）。

ＩＬ−１５の異なる形態のインビボの半減期の測定。

ヒト細胞株から生産されたＩＬ−１５−ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロダイマーはすべての翻訳後修飾（ジスルフィド結合およびＮ−結合型グリコシル化およびＯ−結合型グリコシル化の両方など）を維持している（図２０）。これらの翻訳後修飾はE. coli由来のモノマーのＩＬ−１５には存在しておらず（Vyas et al., Biotechnol. Prog., 2012, 28:497-507）、ＩＬ−１５Ｒαサブユニットの欠損と共に、ＩＬ−１５サイトカインの安定性、薬物動態および生物活性に影響を及ぼし得る。

精製されたＩＬ−１５鎖およびｓＩＬ−１５Ｒα鎖を上述のとおり再構成し（図２２Ｃ）、E. coliにおいて生産され、従来のクロマトグラフィー（Vyas et al., Biotechnol. Prog., 2012, 28:497-507）によって精製されたグリコシル化されていない単鎖のＩＬ−１５、およびヒトＨＥＫ２９３細胞によって生産され、上述のように精製された、グリコシル化された単鎖のＩＬ−１５（図２２）の両方との比較においてそれら薬物動態および薬力学特性を同定するための、インビトロの実験において用いた。単鎖のＩＬ−１５との比較においてＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαのヘテロダイマーのインビボの半減期を評価するために、マウス（５個体／群）を、３μｇのヒトのE. coli.由来の単鎖ＩＬ−１５、３μｇのヒトのＨＥＫ２９３由来の単鎖ＩＬ−１５または等モル量の精製したヒトＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα（３μｇのＩＬ−１５モノマー、クローン１．５ロット１に対応する）を用いて、腹腔内（ｉ．ｐ．）に注射した。血清を注射後さまざまな時点で回収し、ＩＬ−１５レベルをＥＬＩＳＡによって測定した（図２８）。両方の単鎖のＩＬ−１５は、タンパク質投与後３０分でピーク血漿レベルに到達した（E. coli.由来のＩＬ−１５およびヒトＨＥＫ２９３由来のＩＬ−１５について、それぞれ〜７０ｎｇ／ｍｌおよび〜２５ｎｇ／ｍｌ）。これらの２つの調製物間のＩＬ−１５の血漿レベルにおける相違は、ほとんど、グリコシル化されていないＩＬ−１５およびグリコシル化されたＩＬ−１５を検出するためのＥＬＩＳＡ抗体の異なる性能の結果であった（データは示していない）。対照的にＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロダイマーの投与は、注射の２時間後のより高いピークレベルを生じた（〜１２０ｎｇ／ｍｌ）。両方の単鎖のＩＬ−１５の調製物の半減期は、類似しており、３０分未満であったが、ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロダイマーは、著しく拡大した半減期を有していた（およそ４時間）（図２８）。２４時間の期間についての曲線下面積は何れの単鎖のＩＬ−１５調製物と比較しても、ヘテロダイマーに対して２０倍高かった。同様の結果は皮下または静脈内投与後に得られた（データは示していない）。したがって、ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロダイマーを生産するヒト細胞は、単鎖のＩＬ−１５と比較して、マウスにおいて好ましい薬学動態プロファイルを有している。

インビボのヘテロダイマーＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαの生物活性。

ＩＬ−１５の異なる形態の生物活性をマウスにおいて比較した。ＣＦＳＥラベルした脾細胞をＣ５７ＢＬ／６マウスに移植した。続いて、マウスを、ＰＢＳ、３μｇのヒトのE. coli.由来の単鎖ＩＬ−１５、または等モル量のＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαの何れかで処理した。移植した細胞の増殖を処理後４日目に評価した。単鎖のＩＬ−１５と比較して、ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５ＲαヘテロダイマーをドナーＣＤ８＋Ｔ細胞（図２１Ａ、上のパネル）およびＮＫ細胞（図３１Ａ、下のパネル）のより増大した増殖をより高出現率の増殖細胞、および、より周期性の多い細胞分化を伴って誘導した。単鎖のＩＬ−１５の注射に際し、ＣＤ８＋Ｔ細胞はほとんどが一回も分化しなかったが、ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロダイマーは複数回の分化を誘導し、脾臓におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の出現率において有意な増加をもたらした。ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロダイマーは、単鎖のＩＬ−１５と比較して、インビボでより安定であり、より長い血清半減期を有しており、モルベースでより生物活性があった。血漿レベルのＩＬ−１５は、移植した細胞のＣＦＳＥ希釈によって測定されたように、生物学的な活性と相関があった（図３１Ａ）。記憶ＣＤ４＋Ｔ細胞の異なるサブセットの解析は、以前に報告されているように（Picker et al., J. Clin. Invest., 2006, 116:1514-1524）、エフェクター記憶細胞の増加を示していた（データは示していない）。また、ＩＬ−１５の投与によるＣＤ８＋Ｔ細胞の増加した増殖を、増殖マーカーＫｉ−６７を発現している細胞の出現率を測定することによって確認した。マウス（５個体／群）に、３μｇのヒトのE. coli.由来の単鎖ＩＬ−１５、３μｇのヒトのＨＥＫ２９３由来の単鎖ＩＬ−１５または等モル量の精製したヒトＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαを、腹腔内（ｉ．ｐ．）に注射した。タンパク質投与後４日目に、すべてのＩＬ−１５処理したマウスはＰＢＳ処理したマウスと比較してＫｉ−６７＋ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞の増加した出現率を示した。ＩＬ−１５ヘテロダイマーは、それらの同様の薬物動態プロファイルに一致して、同様の生物活性によって特徴づけられた両方の単鎖ＩＬ−１５調製物と比較して、これらのリンパ球のサブセットのより高い増殖を誘導した（図３１Ｂ）。

ＩＬ−１５ヘテロダイマー調合物の生物活性は異なる精製ロット間で比較可能である。マウスを２つの別個の精製ロットから得た３μｇのヒトＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαを腹腔内または静脈内注射し、注射後３日目に殺処分した（図３１Ｃ）。マウスにおけるヒトＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαの投与によって、腹腔内および静脈内の両方の送達後の無処理のマウスと比較して、増殖しているＣＤ８＋Ｔ細胞（Ｋｉ−６７＋として規定されている）の出現率の増加が生じた。異なる生産／精製ロットから得られたＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαを比較して、生物活性（ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖として測定される）における差違は観察されなかった（図３１Ｃ）。

６．４．３ 議論
ＩＬ−１５はリンパ球の成長および活性化因子として潜在朗直のある臨床適用を有する重要なサイトカインである（Waldmann et al., Nat. Rev. Immunol., 2006, 6:595-601）。E. coliにおいて産生される組み換えヒトＩＬ−１５は〜１２ｋＤａのグリコシル化されていないモノマーとして生産された（Vyas et al., Biotechnol. Prog., 2012, 28:497-507）。モノマーのヒトＩＬ−１５の安全性、毒性、薬学動態および薬力学を評価するための前臨床研究はアカゲザルにおいて行われ、ＮＫ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の絶対数および増殖の増大を示した（Berger et al., Blood, 2009, 114:2417-2426; Lugli et al., Blood, 2010, 116:3238-3248; Sneller et al., Blood, 2011, 118:6845-6848; Waldmann et al., Blood, 2011, 117:4787-4795）。モノマーのE. coliにおいて生産されたＩＬ−１５は臨床試験の初期段階にあるが、この形態の分子にはその不安定性および急速な血漿クリアランスのために臨床的な使用に対し複数の問題が生じている（Sneller et al., Blood, 2011, 118:6845-6848; Waldmann et al., Blood, 2011, 117:4787-4795）。ＩＬ−１５の発現は、転写レベルならびにいくつかの転写後および翻訳後のステップ（ｍＲＮＡの安定性、選択的にスプライスされたアイソフォームの産生、細胞内輸送、ＩＬ−１５Ｒαと分泌物との相互作用など）で厳重に制御されている（Bergamaschi et al., J. Immunol., 2009, 183:3064-3072; Bergamaschi et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:4189-4199; Mortier et al., J. Exp. Med., 2008, 205:1213-1225; Bamford et al., J. Immunol., 1998, 160:4418-4426; Onu et al., J. Immunol., 1997, 158:255-262; Tagaya et al., Immunity, 1996, 4:329-336; Tagaya et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94:14444-14449; Waldmann et al., Annu. Rev. Immunol., 1999, 17:19-49; Duitman et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:4851-4861）。

本実施例で示された調査では、体系的な手法を、ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロダイマーの産生およびプロセシングの天然の段階を改変されたヒト細胞において再生産するために用い、結果として、モノマーの形態の分子を生産した原核生物に重要な潜在的な利点を付与させると思われる生物活性型のＩＬ−１５ヘテロダイマーの効果的な生産および精製をもたらした。ＩＬ−１５Ｒαとの共発現によるＩＬ−１５の安定化（Bergamaschi et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:4189-4199）を利用して、ヘテロダイマーのサイトカインであるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒαを発現し、収率における著しい向上をもたらす、組み合わせベクター（Bergamaschi et al., J. Immunol., 2009, 183:3064-3072; Bergamaschi et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:4189-4199）を、本実施例において示されている調査において生産した。本実施例では、生産されたベクターを、血清フリー培地で増殖し、高レベル（７０ｍｇＩＬ−１５／Ｌｔまで）のヒトＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα複合体を発現および分泌する、安定性のクローンのヒトＨＥＫ細胞を開発するために用いた。したがって、非還元ＲＰ−ＨＰＣＬに基づいて、生物学的に活性型のＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロダイマーの精製について効率的な手順を開発した。ＩＬ−１５ヘテロダイマーのサイトカインのＩＬ−１５鎖およびしｌ−１５Ｒα鎖は非共有的に結合しており、それらはｐＨ＜３．５などの特定の条件下で分離し得る（Dubois et al., Immunity, 2002, 17:537-547）。このことによって、発明者らは本実施例に示されているような単鎖のＩＬ−５および単鎖のｓＩＬ−１５Ｒαの純粋な調製物を生産することができた。重要なことには、ＲＰ−ＨＰＬＣを非還元条件下で行い、精製後のタンパク質のリフォールディングの必要性を回避した。２つの鎖のＫｓは〜１０〜１１Ｍであるため（Anderson et al., J. Biol. Chem., 1995, 270:29862-29869; Giri et al., Embo. J., 1995, 14:3654-3663）、精製されたＩＬ−１５およびｓＩＬ−１５Ｒαのサブユニットを、ＰＢＳ中で、１：１のモル比において、インビトロで再結合し、生物活性型のヘテロダイマーのサイトカインを形成するための自然発生的な結合をさせた。ＩＬ−１５はＩｌ−１５Ｒαの存在下で安定化され、ヘテロダイマーサイトカインとしてのＩＬ−１５の産生は、より安定的な構造となるというさらなる利点を有しており、変性および不活性化を防ぎ、免疫原性の形態を作る可能性を低減させる。

ＨＥＫ２９３ヒト細胞は正しくフォールディングされ、プロセシングされ、グリコシル化されたヒトＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロダイマーサイトカインを生産する。ヘテロダイマーサイトカインのＩＬ−１５サブユニットおよびｓＩＬ−１５Ｒａサブユニットの両方は、分子内ジスルフィド結合を含んでおり、著しくグリコシル化されている（図２０）。ＩＬ−１５は３つの潜在的なＮ−結合型グリコシル化部位を有している（Kurys et al., J. Biol. Chem., 2000, 275:30653-30659）。従来文献（Dubois et al., J. Biol. Chem., 1999, 274:26978-26984）と一致して、本実施例に存在するデータは、ｓＩＬ−１５Ｒａは分子のＮ−部分およびＣ−部分の両方において、Ｎ−結合型およびО−結合型の両方の含水炭素を含んでいることを示している。いくつかの研究は、他のサイトカインおよび成長因子の効果に対するグリコシル化の貢献を実証している（レビューとして（Sola et al., J. Pharm. Sci., 2009, 98:1223-1245; Chamorey et al., Eur. Cytokine Netw., 2002, 13:154-160））。グリコシル化されたインターフェロン−β（Karpusas et al., Cell. Mol. Life Sci., 1998, 54:1203-1216）、エリスロポエチン （Takeuchi et al., Glycobiology, 1991, 1:337-346; Gribben et al., Lancet, 1990, 335:434-437）、顆粒球コロニー刺激因子（Querol et al., Haematologica, 1999, 84:493-498）およびＩＬ−７（Beq et al., Blood, 2009, 114:816-825）は、グリコシル化されていない形態と比較してより安定である。また、ＩＬ−７が、グリコシル化されていないＩＬ−７Ｒαよりも３００倍強く、グリコシル化されたＩＬ−７αと結合することが可能であることのように、グリコシル化は特異的なレセプターとの相互作用に影響を及ぼすことが報告されている（McElroy et al., Structure, 2009, 17:54-65）。さらに、ヒト細胞における臨床的な使用のための因子の生産は、免疫原性のリスクの低減をし得る。組み換えヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子は組み換えタンパク質に対する抗体の発生と関連していた。これらの抗体は、Ｏ−結合型含水炭素によって正常に保護されたタンパク質上の部位に対して反応することが見出されていた（Gribben et al., Lancet, 1990, 335:434-437）。同様に、ヒトにおけるE. coli由来のヒトＩＬ−７の投与は、組み換えタンパク質に対する抗体を誘導したが（Rosenberg et al., J. Immunother., 2006, 29:313-319）、一方で、抗−ＩＬ−７抗体はグリコシル化されたサイトカイン（ＣＹＴ１０７）を用いて見いだされなかった（Perales et al., Blood, 2012, 120:4882-4891）。E. coli由来の単鎖ヒトＩＬ−１５の免疫原性は抗ＩＬ−１５抗体の発生が皮下投与において観察されたマカクザルにおいて報告されている（Sneller et al., Blood, 2011, 118:6845-6848）。

本実施例では、精製された、グリコシル化されたヒトＩＬ−１５ヘテロダイマーの薬物動態特性および薬物力学特性をマウスにおいて調査した。E. coli.およびヒトのＨＥＫ２９３細胞の両方において生産された単鎖のＩＬ−１５と比較して、ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα複合体はより長い血清半減期を示し、モルベースでより生物活性化していた（上記のデータを参照）。ヘテロダイマーの調合物におけるＩＬ−１５の優れた生物活性は、主に、インビボでのタンパク質の上昇した安定性に貢献しているＩＬ−１５Ｒαの存在の結果である。これらの特性は患者と介護者との両方に対して向上した簡便性と共に、より低用量かつより低頻度の投薬、およびより単純化した送達方法を可能にする潜在能力を提供する。

ヘテロダイマーＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の結晶構造および４量体のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα／ＩＬ−２Ｒβ−γｃ複合体の結晶構造が報告されている（Chirifu et al., 2007, Nat Immunol. 8:1001-1007; Ring et al., 2012, Nat Immunol 13:1187-1195）。これらの文献では、著者らは、サブユニット間の結合に関与しているアミノ酸およびドメインを詳細に記載している。重要なことに、ＩＬ−１５はＩＬ−２Ｒβへの結合のためのｓｉｔｅＩおよびγｃへの結合のためのｓｉｔｅＩＩという２つの異なる部位を有している。対照的に、ＩＬ−１５Ｒａはそれらの最も近い箇所でサブユニットを分離している１５Åという距離よりも長い距離を有して、ＩＬ−２Ｒβに接触していない。また、ＩＬ−１５/ＩＬ−１５Ｒαヘテロダイマーは単鎖ＩＬ−１５のものよりおよそ１５０倍高い親和性でＩＬ−２Ｒβと結合しており、このことは、ＩＬ−１５の安定性はＩＬ−１５Ｒαの主要な機能であることを示唆している（Ring et al., 2012, Nat Immunol 13:1187-1195）。

ＩｇＧ１のＦｃ領域に連結されるＩＬ−１５Ｒαのsushiドメインと結合するＩＬ−１５の生産および精製は以前に報告されている（Han et al., Cytokine, 2011, 56:804-810）。しかし、発明者らによって生産および精製され、本実施例において示されているように、確実にプロセシングされ、グリコシル化されているＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαは、ヒト体内において生産され、血漿中を循環しているＩＬ−１５に最も近似したものであるという利点を有しており（Bergamaschi et al., Blood, 2012, 120:e1-8）、最も免疫原性の小さい形態であり得る。

天然に切断された、精製されたｓＩＬ−１５Ｒαの利用可能性は、細胞表面からのＩＬ−１５Ｒαのプロセシングおよび分断（shedding）への調査を可能にした。本実施例において得られたデータは、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ分析の結果を実証しており、タンパク質のシーケンシングおよびタンパク質配列データベースのMascot検索によって、ＩＬ−１５Ｒαの成熟した膜関連型の形態の、Ｇｌｙ１７０およびＨｉｓ１７１との間の膜結合型ＩＬ−１５Ｒαのタンパク質分解性の切断部位を確実に同定した（図２０）。ＩＬ−１５Ｒαにおける切断部位に対応する配列および成熟したｓＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列の発明者らによる決定はプロセスの制御の決定という、重要な発見を示している。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒαの細胞表面からの異常制御された分断は、特定の条件（すなわち、リンパ球枯渇処理）（Bergamaschi et al., Blood, 2012, 120:e1-8; Dudley et al., J. Clin. Oncol., 2008, 26:5233-5239）、および自己免疫疾患（セリアック病などの自己免疫疾患（DePaolo et al., Nature, 2011, 471:220-224）、リューマチ性関節炎（Gonzalez-Alvaro et al., Clin. Exp. Rheumatol., 2003, 21:639-642）および多発性硬化症（Rentzos et al., J. Neurol. Sci., 2006, 241:25-29）など）において循環しているＩＬ−１５の変化したレベルを導く。

要約すれば、本実施例に示されている調査は、確実にプロセシングされ、グリコシル化されたヒトＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロダイマーの高レベル生産は、ヒト細胞において達成され、非還元条件下でのＲＰ−ＨＰＬＣは生物学的に活性型のヘテロダイマーの精製を可能にし、タンパク質のリフォ−ルディングを防ぐことを実証している。精製されグリコシル化されたＩＬ−１５ヘテロダイマーはインビボでの向上した安定性および向上した生物活性という利点を有しており、それゆえ、治療上の適用のために有利に用いられ得る。

［６．５ 実施例５．ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａのアカゲザルへの反復の皮下注射後の、毒性、ＩＬ−１５の血漿レベルおよび免疫学的なパラメータを評価する調査］
本調査は、反復した注射後のヒトＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの免疫システムのホメオスタシスにおける毒性、免疫原性および効果を評価するために行った。表６に略述されているように、群１は、０、２、４、７、９および１１日目に５μｇ／ｋｇの用量でＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの６回の皮下注射を受けた８個体のアカゲザルを包含していた。群２は、コントロール（同一の日に生理食塩水を６回皮下注射した）として扱った８個体のアカゲザルを包含していた。両方の群は、第１のものと同一の第２の処理周期を受けた。この第２の周期は、第１の周期の開始の４週間後に行った。８個体のマカクザル（４個体／群）を、４１／４２日目に（第２の処理の完了後ただちに）殺処分し、残りのマカクザルは、７３／７４日目に（最後のＩＬ−１５ヘテロダイマーの注射の５週間後に）殺処分した。

本調査に組み込まれている動物は、臨床的な毒性について異なる時点で試験し、化学分析および血液学的な実験分析を行い、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ投与の結果としての免疫学的パラメータを評価した。また、動物を、以下の血清値（グルコース、血中尿素窒素、クレアチニン、総タンパク質、アルブミン、ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アルカリトランスアミナーゼ、アミノトランスフェラーゼ、コレステロール、カルシウム、リン酸塩、ナトリウム、カリウム、塩化物、グロブリン、クレアチンホスホキナーゼ）、および以下の血液学的なパラメータ（ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＷＢＣ、ＲＢＣ、平均赤血球体積、平均赤血球ヘモグロビン量、平均赤血球ヘモグロビン濃度、血小板、好中球、リンパ球、単球、好酸球および好塩基球）：について監視した。

アカゲザルを鎮静させ、０．５ｍｌの生理食塩水中のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ（２μｇ／Ｋｇ）または生理食塩水のいずれかを皮下投与した。血圧および体温をある期間にわたって追跡した。血圧および動物の体温の変化は観察されなかった。すべての動物は注射後１時間で麻酔から覚め、正常に回復した。各処理について、最初および最後の皮下注射の０、６、８、１２および２４時間後、およびすべての他の注射の０、６および２４時間後に採血した。化学発光免疫アッセイ（Quantiglo Q1500B, R&D Systems）を製造業者の指示書に従い用いて、アカゲザルの血漿におけるヒトＩＬ−１５の濃度を評価した。結果は図３２および３３に示されている。図３２は、ＩＬ−１５ヘテロダイマーを注射した８個体のアカゲザル対コントロールにおける体温および平均動脈圧を示している。図３３はＩＬ−１５ヘテロダイマーを注射した８個体における２つの処理の間の血漿ＩＬ−１５レベルを示している。図３２に示されているように、５μｇ／Ｋｇの用量では皮下注射したアカゲザルの血圧または体温にはコントロールに対して実質的に変化はなかった。ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａヘテロダイマーを受容している８個体のアカゲザルの血液サンプルの分析によって、一つ目および２つ目の処理間の統計学的に異なる点であった第１の注射後の最低値の排除することで、２つの処理間のＩＬ−１５血漿レベルは類似していることが示された（図３３）。また、両方の処理の間、第１の注射後の血漿ＩＬ−１５の最低値は、正常なレベルと同様である続く注射後に観察された最低値よりも、高かった。減少している最低値はＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞などのＩＬ−１５の標的集団の増大の動態を次々に反映する、反復された注射後に循環しているＩＬ−１５の増加した消費に起因し得る。興味深いことに、ＮＫ細胞は第２の処理の間の早期に（２日目くらいの早期に）増殖し始めており、ＮＫ細胞はＩＬ−１５に応答するそれらの能力に関し、異なる活性化状態にあり得ることを示唆していた。

すべての動物の血球数および白血球のサブセットを監視し、ＩＬ−１５ヘテロダイマーの投与前、投与中および投与後に評価した。ＰＢＭＣのサンプルをＩＬ−１５ヘテロダイマーの投与前、投与中および投与後のマカクザルから採取し、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８およびＣＤ１６に結合する抗体で染色し、フローサイトメトリーによって試験した。結果を図３４に示す。ＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞（図３４Ａ）およびＣＤ３−ＣＤ１６＋ＣＤ８＋ＮＫ細胞（図３４Ｂ）についてのデータは、示された時点における血液１μｌ当たりの各サブセットの絶対細胞数として示されている。第一の処理の間、ＩＬ−１５ヘテロダイマーの投与は２日目におけるＣＤ８＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋ＮＫ細胞の絶対数において一過性の減少を生じ、続いて、これらのサブセットのＩＬ−１５ヘテロダイマー誘導性の増加を生じた。ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋ＮＫ細胞の絶対数は７日目においてピークとなり、１４日目までにベースラインのレベルまで低下した。２日目におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の緩やかな減少を除いて、コントロールの動物において有意な変化は観察されなかった。第２の処理の間は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の絶対数において変化は観察されず、このことはＩＬ−１５への応答における末梢への移動の可能性を示唆していた。ＣＤ８＋ＮＫ細胞の絶対数は、第一の処理の間に得られたものと同様のレベルまで、第２の処理後７日目において減少したが、第２の処理の間の２日目においてリンパ球数減少は観察されなかった。図３４は、ＩＬ−１５の反復の投与がＮＫ細胞およびＣＤ８Ｔ細胞を増加させることを示している。

また、検死の日（４１／４２日目および７３／７４日目）において、血中ならびに異なる組織におけるＣＤ８／ＣＤ４の比率を測定した。結果を図３５に示す。ＩＬ−１５ヘテロダイマー処理したマカクザルの血中のＣＤ８／ＣＤ４の比率は、コントロール動物において観察されたものと同様であり、このことは、血液はＩＬ−１５によって誘導される生物学的な効果を探索するためには理想的な場所ではない可能性があることを示唆していた。６回の注射の第２セットの完了後ただちに、ＩＬ−１５ヘテロダイマー処理したマカクザルは脾臓および骨髄の両方において、ＣＤ８細胞の増殖によるものである可能性が最も高いと思われる、コントロールと比較して逆転したＣＤ８／ＣＤ４の比率を示した。しかし処理の完了の１か月後に両方の組織で比率は正常化した。興味深いことに、ＣＤ８／ＣＤ４の比率における逆転は、公開されているデータと一致して、鼠蹊部リンパ節において観察され、両方の時点において維持されていた（Lugli et al. Blood 2010;116:3238）。

また、ＩＬ−１５の生物活性を、血中および組織中のリンパ球の増殖の解析を通じて評価した。ヘテロダイマーのＩＬ−５による処理はＣＤ８＋、ガンマデルタＴＣＲＴ細胞およびＮＫ細胞の著しい増加を誘導した。

５μｇ／Ｋｇの用量でのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの１２回の皮下注射は、マカクザルにおいて十分に許容されるということが結論付けられ得る。データは、第２の２週の投与の反復において、ＩＬ−１５の蓄積およびさらなる毒性の証拠がないことを示している。

［６．６ 実施例６．段階的に増加させた用量におけるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａによるアカゲザルの皮下注射後の、毒性、ＩＬ−１５の血漿レベルおよび免疫学的パラメータを評価する調査］
本実施例は皮下注射後のヒトＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの免疫システムホメオスタシスにおける、毒性、免疫原性および効果を評価するために行った。表７に略述されているように、群１は、は、０、２、４、７、９および１１日目に、１μｇ／Ｋｇの量で、ＩＬ−１５／可溶型のＩＬ−１５Ｒａの６回の皮下注射を受けた２個体のアカゲザルを含んでいた。群２は、０、２、４、７、９および１１日目に、２０μｇ／Ｋｇの量で、ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの６回の皮下注射を受けた２個体のアカゲザルを含んでいた。グループ３は、０、２、４、７、９および１１日目に、５０μｇ／Ｋｇの量で、ＩＬ−１５／可溶性のＩＬ−１５Ｒａの６回の皮下注射を受けた２個体のアカゲザルを含んでいた。

６個体のアカゲザルを鎮静させ、０．５ｍｌの生理食塩水（ＰＢＳ）中のＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ（２個体の動物／用量）を皮下に投与した。血液および体温をある期間にわたって追跡した。動物の血圧および体温の変化は以下を除いて観察されなかった：
５０μｇ／ｋｇを受容した一個体の動物（Ｐ９９５）は第３回目の注射後に体温が上昇しており、処理の６時間後において華氏１０５度に達し、２４時間後でもまだ華氏１０４度に上昇していた。すべての動物は注射後１時間で麻酔から覚め、正常に回復した。

第１回目のおよび最後の皮下注射の０、６、８、１２および２４時間後、ならびに第２、第３および第４回目の皮下注射の０および６時間後に採血した。アカゲザルの血漿におけるヒトＩＬ−１５の濃度を、比色免疫アッセイ（Quantikine human IL-15 R&D Systems）を製造業者の推奨に従い用いて評価した。結果を表８よび図３６に示す。図３６は、段階的に増加させた用量でＩＬ−１５ヘテロダイマーを注射した、６個体のマカクザルにおける血漿ＩＬ−１５レベルを示している。

すべての動物の血球数および白血球のサブセットを監視し、ＩＬ−１５ヘテロダイマーの投与前、投与中および投与後に評価した。ＰＢＭＣのサンプルをＩＬ−１５ヘテロダイマーの投与前、投与中および投与後のマカクザルから採取し、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８およびＣＤ１６に結合する抗体で染色し、フローサイトメトリーによって試験した。結果を図３７に示す。すべての用量のＩＬ−１５ヘテロダイマーは処理の開始後７日目および１４日目の間にピークとなったＮＫ細胞の絶対数において、４〜８倍の増加を生じた。これらの結果は、ＮＫ細胞は低レベルのＩＬ−１５に応答し、１μｇ／ｋｇの用量でさえ顕著な増加を誘導するのに十分であることを示唆している。また、末梢血中のＣＤ８＋Ｔ細胞の絶対数も、用量依存性の形であるが、増加した。１０ｎｇ／ｍｌより多いピーク血漿レベルを生じた最高用量のＩＬ−１５はＣＤ８Ｔ細胞の絶対数において１０倍の増加を示した。図３７は、１μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇおよび５０μｇ／ｋｇの段階的に増加させた用量でＩＬ−１５ヘテロダイマーを注射された６匹のマカクザルにおける末梢血中のＮＫ細胞およびＣＤ８Ｔ細胞の、ベースラインに対する倍率の増加を示している。

動物を、第１回目の注射後１４日目に（最後の注射の３日後）殺処分し、異なる組織において免疫表現型解析を行った。結果を図３８に示す。図３８は、ＩＬ−１５ヘテロダイマーの皮下投与における異なる組織中のリンパ球の用量依存性の増殖を示している。ＩＬ−１５ヘテロダイマー処理によって、リンパ節、末梢血、肝臓および脾臓におけるＣＤ８、ＮＫおよびガンマデルタＴＣＲＴ細胞の著しい増加が生じた。解析されたすべての組織において、すべてのリンパ球のサブセットは用量依存性の形でＩＬ−１５に応答した（図３８）。

ヘテロダイマーのＩＬ−１５の１、５、２０および５０μｇ／ｋｇの皮下投与を用いた用量の段階的な増加は、ヘテロダイマーのＩＬ−１５はマカクザルにおいて十分に許容され、主要な副作用は観察されなかったことを示した。５０μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５のヘテロダイマーを受容した２個体のマカクザルのうちの１個体は、検死において、拡張したリンパ節（脇窩および腸間膜）を示した。

［６．７ 実施例７．黒色腫を処置するためのＩＬ−１５／１Ｌ−１５Ｒａ複合体の有効性を評価するための調査］
本実施例は、黒色腫の処置および予防のためのＩＬ−１５／１Ｌ−１５Ｒａ複合体の有効性を実証する。

方法：マウス（８〜１２週齢、雌）を無作為に動物１０個体の３つの群に振り分けた。０．２ｍｌのＰＢＳ中の１０^５の黒色細胞のＢ１６細胞を静脈内注射した。処理をＰＢＳ、９μｇの精製したヒトＩＬ−１５／可溶型のＩＬ−１５Ｒａ（モル比１：１）、または９μｇのヒトＩＬ−１５（E. coli由来）の腹腔内注射によって１、６および１１日目に行った。マウスを腫瘍細胞の注射後２１日目に殺処分し、肺における腫瘍結節の存在についてスコアをつけた。

結果：ＰＢＳ処理したマウスは、多数の大きな肺黒色腫の集団を発症したが、ＩＬ−１５処理したマウスは有意に減少した数の肺結節によって特徴づけられた（図３９、ｐ＝０．００３、分散分析）。グラフ中に示されているように、異なるＩＬ−１５調合物を、１０^５の黒色細胞のＢ１６細胞の静脈内注射後、１、６および１１日目に腹腔内投与した。マウスを細胞注射後２１日目に殺処分し、肺における腫瘍結節の存在についてスコアをつけた。データを以下の図３９に示す。図３９に示されている上記結果は、腫瘍の移植を防ぐためのＩＬ−１５／可溶型のＩＬ−１５Ｒａヘテロダイマーの潜在的な治療上の価値を示している。

［６．８ 実施例８：結腸癌を処置するためのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの有効性を評価する調査］
本実施例は結腸癌の処置および予防のためのＩＬ−１５／１Ｌ−１５Ｒａ複合体の有効性を実証する。

確立されたマウスの結腸癌のモデルを腫瘍の治療におけるＩＬ−１５／１Ｌ−１５Ｒａの効果を調査するために用いた。以下の図４０は、ＭＣ３８結腸癌腫細胞を注射した、野生型およびＩＬ−１５欠乏（ＩＬ−１５−／−）マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）は２０日間で腫瘍を発症することを示しており、このうち、ＩＬ−１５欠乏マウスは野生型よりもやや早く腫瘍を発症した。これらの結果はＩＬ−１５に少なくとも部分的に依存する腫瘍制御のメカニズムを支持する。

上記ＭＣ３８結腸癌腫のマウスモデルへの皮下注射を用いて腫瘍の発発症を遅らせることにおける、２つの異なるＩＬ−１５調合物、単鎖のE. coli由来のＩＬ−１５、対、ＨＥＫ２９３細胞由来のＩＬ−１５／可溶性のＩＬ‐１５Ｒａのヘテロダイマーの有効性を評価した。

方法：野生型のＣ５７ＢＬ／６マウスにＭＣ３８結腸癌腫細胞を皮下注射し、一週間後に異なるＩＬ−１５の形態を処理した。マウスに３μｇＩＬ−１５／用量の腹腔内注射を毎日１０回行った。

結果：データは、ＭＣ３８腫瘍成長を遅らせることにおける単鎖のＩＬ−１５の有効性を実証している。また、データは、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａヘテロダイマーが、ＭＣ３８腫瘍マウスにおける腫瘍量を有意に低減することを実証している（図４１）。同様の結果は、処理を、３μｇのＩＬ−１５／用量で毎日５回の腹腔内注射に低減した場合に得られた。ＩＬ−１５の形態は、恐らく、マウスにおけるそれらの異なる安定性により、異なる毒性に関係していた。特に、体重減少および悪液質は、ＩＬ−１５／可溶型のＩＬ‐１５Ｒａの毎日５回より多い反復された投与と関連していた。体重減少は可逆性であり、マウスはＩＬ−１５処理の中断後に回復した。

図４１に示されている結果は、腫瘍の成長を遅らせるためのＩＬ−１５／可溶型のＩＬ‐１５Ｒａヘテロダイマーの潜在的な治療上の利点を示している。投与の経路（毎日１０回の腹腔内注射）およびマウスあたり３μｇの用量（１５０μｇ／ｋｇと同等）は体重減少において重要な因子であった。

［６．９ 実施例９．転移癌を有する成人における組み換えヒトＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの第１相試験］
本実施例は、治療手段または緩和手段の何れかが存在しないか、生存上の優位性に関係しない、転移性の切除できない癌を有するヒトの患者に投与される、皮下投与のヘテロダイマーのＩＬ−１５（ヒトＨＥＫ２９３細胞において生産された組み換えヘテロダイマーＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ）の安全性、毒性プロファイル、用量制限毒性（ＤＬＴ）および最大許容用量（ＭＴＤ）を決定するための調査を記載している。また、調査は、（ｉ）ヘテロダイマーＩＬ−１５の薬学動態を決定する；（ｉｉ）フローサイトメトリーにより、マーカー（ＣＤ５６、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ２８、ＣＤ９５、ＣＣＲ７およびＣＤ６２Ｌなど）の発現に基づいてパーセンテージでのヘテロダイマーのＩＬ−１５の生物学的効果、ならびに循環するリンパ球のセットおよびＴ細胞のサブセット（無感作、中心性および／またはエフェクター記憶サブセット）の絶対数を性質決定する；（ｉｉｉ）炎症誘発性サイトカインの血漿レベルを性質決定する；（ｉｖ）例えば、臨床反応速度および進行までの時間を評価することによって、ヒトのヘテロダイマーＩＬ１５の潜在的な抗腫瘍活性を評価する；および／または（ｖ）例えば、容易に評価可能な腫瘍結節（tumor deposit）を有する患者から得られた穿刺生検の処置前および処置後の解析によって、Ｔ細胞の浸潤および免疫学的遺伝子発現の性質の評価をすること、が可能である。

本調査に組み込まれるヒト患者は以下の基準のすべてを満たす：
・１８歳以上の年齢。
・患者は、当該腫瘍に対して標準的な治療手段または緩和手段が存在しないか、最低限の患者の生存上の優位性（患者および／または研究医によって定義される）に関係する、組織学的に確認された（ＮＣＩの病理部門によって）進行性または切除不可能な固体腫瘍の悪性腫瘍を有している。安全に生検され得る腫瘍を有している患者の組み込みが推奨される。
さらにまた、本調査への組み込みのために選択されるヒト患者は以下の基準のうちの一つ以上、またはすべてを満たし得る：
・従来技術で２０ｍｍ以上として、または螺旋状ＣＴスキャンで１０ｍｍ以上として、少なくとも一つの寸法（非結節性の病変について記録される最大の直径および結節性の病変についての短軸）において正確に測定され得る少なくとも一つの病変として定義される、評価可能または測定可能な疾患を有する患者
・従来の化学療法または生物学的治療の毒性からグレード１ＣＴＣＡＥｖ４未満まで回復し、４週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシン Ｃについては６週間、ＵＣＮ−０１については８週間）以内に従来の化学療法または生物学的治療を受ける必要がなかった患者。
・患者が任意の従来の放射線照射または主要な外科手術を受けてから、少なくとも１か月である。
・肺の機能試験において予測されるものの５０％より大きいＤＬＣＯ／ＶＡおよびＦＥＶ−１．０。
・正常の上限の１．５倍以下の血清クレアチニン。
・正常の上限の２．５倍未満のＡＳＴおよびＡＬＴ。
・１，５００／ｍｍ^３以上の絶対好中球数および１，００，０００／ｍｍ^３以上の血小板
・７０％以上のカルノフスキー病態指数または１以下のＥＣＯＧ
・ＣＮＳ転移：脳水種の兆候を伴わない処置の完了後少なくとも３カ月においてＭＲＩＳキャンで安定したまたは向上したＸ線撮影像を示す、脳の転移の成功した完全な処置（すなわち外科的手術、治療用の脳全体の放射線照射、定位的な放射線照射治療、またはこれらの組み合わせ）の後に無症候を維持している患者が適格である。
以下の基準のうちの一つ以上、またはすべてを満たす患者は本調査のための患者として選択され得ない：
・本調査の前の３週間以内に任意の全身性のコルチコステロイド治療を受けた患者。
・本調査の開始前の４週間以内に、任意の細胞毒性治療、免疫治療、抗腫瘍ワクチンまたはモノクローナル抗体を受けた患者。
・予想寿命３カ月未満である患者。
・証明されたＨＩＶ、活性型細菌感染、急性または慢性の肝炎Ｂ、肝炎Ｃ、またはＨＴＬＶ−Ｉ感染を有する患者。
・以前の免疫化を示す肝炎Ｂポジティブの血清学的検査（すなわち、ＨＢｓＡｂポジティブおよびＨＢｃＡｂネガティブ）または、十分に寛解した肝炎Ｂ感染を有する患者は排除された基準ではない。
・肝炎Ｃポジティブの血清学的検査を有する患者。
・前立腺癌のホルモン治療を除く、同時の抗癌治療（例えば、免疫療法、免疫抑制療法、放射線療法、化学療法、全身性のコルチコステロイドおよび他の治験薬が挙げられる）を受けている患者。
・重症の喘息の病歴を有しているか、現在長期間吸入のコルチコステロイドの投薬を受けている患者。
・４週間以上完全に寛解した以前のイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ−４）に関係する自己免疫事象を除く、自己免疫疾患の病歴を有する患者。
・治療の間有効な避妊を実行することが不可能であるもしくは拒絶する患者、または妊娠している患者もしくは授乳中の患者。

表９は、本調査のためのヘテロダイマーのＩＬ−１５の計画された用量レベルを示している。患者は、彼らの本調査への参加の順番に基づいて、順次用量レベルへ割り当てられる。３〜６人の患者の群は６週間の期間にわたってヘテロダイマーのＩＬ−１５の１２回の皮下注射を受けている（１、２、５および６週間について、月曜日／水曜日／金曜日）。開始用量は０．１μｇ／ｋｇ／日であり、一有意な毒性の非存在下で、用量の段階的な増加を０．２５、０．５、１および２μｇ／ｋｇ／日の用量レベルを評価するために続行する。処理関連性の毒性に対する回復以外の要因を許容する追加の７日間を含め、処置を７２日間に延長する（６週間のヘテロダイマーＩＬ−１５療法に加えて、３０日間の観察）。

処置の６週間の第１の周期に進行している反応の証明のない患者はヘテロダイマーのＩＬ−１５注射を中断し、疾患の進行が立証されるか、彼らが他の理由のために調査をやめるまで追跡する（進行中の反応は、マーカー病変の合計において１５％を超える減少および／またはいくつかの測定不可能な病変の改善または消失および／または腫瘍マーカーにおける１０％を超える現象：として定義される）。処置に対し完全反応（ＣＲ）を実証する患者は、ＣＲが最初に立証された周期の後で、同一の用量のヘテロダイマーのＩＬ−１５にて、２つのさらなる周期を受ける。安全性および毒性の結果に依存して、２μｇ／ｋｇ／日よりも高い用量が、薬学動態および薬力学データの評価後に続く試みにおいて考慮され得る。

相関的な調査のためのサンプルは、ヘテロダイマーのＩＬ−１５の薬学動態、免疫細胞サブセット集団と末梢血中の炎症誘導性サイトカインレベルとにおけるヘテロダイマーのＩＬ−１５の効果を評価するため、ならびに抗ＩＬ−１５抗体または抗ＩＬ−１５レセプターα抗体の中和の開発のために、処置の前、処置の間および処理後の特定の時点において得られる。

〔７．特定の実施形態、引用文献および参照文献〕
本発明は本明細書に記載されている特定の実施形態による範囲に限定されない。実際、本明細書に記載されているものに加えた種々の変更は上述および添付する図面から当業者にとって明らかとなるであろう。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の範疇であることが意図されている。

親出願、特許および科学文献を包含する種々の参照文献が本明細書に引用されている。これにより、各々の当該参照文献の開示は、その全文が参照によって本明細書に援用されている。

本発明は、以下の態様を含む。
［１］
周期性の投与計画を利用して対象にインターロイキン−１５（ＩＬ−１５）／ＩＬ−１５レセプターα（ＩＬ−１５Ｒａ）を投与することを包含している、それを必要とする前記対象におけるＩＬ−１５免疫機能を強化する方法であって、前記周期性の投与計画は、（ａ）０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間〜３週間の第１の期間にわたって、１、２または３日毎に前記対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ１５Ｒａ複合体が前記対象に投与されない、１週間〜２か月の第２の期間の後、０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間〜３週間の第３の期間にわたって１、２または３日毎に、前記対象に皮下投与することを包含している、方法。
［２］
周期性の投与計画を利用して対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与することを包含している、それを必要とする前記対象における癌を治療または管理する方法であって、前記周期性の投与計画は、（ａ）０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間〜３週間の第１の期間にわたって、１、２または３日毎に前記対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ１５Ｒａ複合体が前記対象に投与されない、１週間〜２か月の第２の期間の後、０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間〜３週間の第３の期間にわたって１、２または３日毎に、前記対象に皮下投与することを包含している、方法。
［３］
前記癌は、黒色腫、腎細胞癌腫、非小細胞肺癌または結腸癌である、［２］に記載の方法。
［４］
前記癌は、転移性癌である、［２］または［３］に記載の方法。
［５］
前記第１の期間および前記第３の期間において投与される前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇまたは５μｇ／ｋｇである、［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］
前記第１の期間、前記第２の期間および／または前記第３の期間は、１２〜１４日間である、［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［７］
前記周期性の投与計画は、少なくとも５回または少なくとも１０回反復される、［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［８］
前記周期性の投与計画は、少なくとも６か月または少なくとも１年間反復される、［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［９］
前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、未変性のＩＬ−１５と未変性の可溶性のＩＬ−１５Ｒａとのヘテロダイマーの複合体である、［１］〜［８］のいずれかに記載の方法。
［１０］
前記ＩＬ−１５は、ヒトＩＬ−１５であり、ＩＬ−１５Ｒａは可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａである、［１］〜［８］のいずれかに記載の方法。
［１１］
前記未変性のＩＬ−１５は、ヒトＩＬ−１５であり、前記未変性の可溶性のＩＬ−１５Ｒａは、可溶性のヒトＩＬ−１５Ｒａである、［９］に記載の方法。
［１２］
（ａ）ヒトＩＬ−１５は、配列番号１のアミノ酸配列の４９〜１６２番目のアミノ酸残基を含んでおり、かつ
（ｂ）ヒトＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１または配列番号４５のアミノ酸配列を含んでいる、［１］〜［８］のいずれかに記載の方法。
［１３］
（ａ）ヒトＩＬ−１５は、配列番号１のアミノ酸配列の４９〜１６２番目のアミノ酸残基を含み、かつ
（ｂ）ヒトＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３３のアミノ酸配列を含んでいる、［１１］に記載の方法。
［１４］
前記ＩＬ−１５Ｒａは、グリコシル化が前記ＩＬ−１５Ｒａの質量の少なくとも２０％もしくはそれ以上、少なくとも３０％もしくはそれ以上、少なくとも４０％もしくはそれ以上または少なくとも５０％もしくはそれ以上の割合を占めるようにグリコシル化されている、［１］〜［９］のいずれかに記載の方法。
［１５］
前記ヒトＩＬ−１５Ｒａは、グリコシル化が前記ヒトＩＬ−１５Ｒａの質量の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％の割合を占めるようにグリコシル化されている、［１０］〜［１３］のいずれかに記載の方法。
［１６］
前記ＩＬ−１５Ｒａは、
（ａ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５においてＯ−グリコシル化されている；
（ｂ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７においてＯ−グリコシル化されている；
（ｃ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｄ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｅ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｆ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０においてＮ−グリコシル化されている；
（ｇ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３においてＮ−グリコシル化されている；および／または
（ｈ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１においてＮ−グリコシル化されている、［１５］に記載の方法。
［１７］
（ａ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｂ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｃ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）のアミノ酸残基からなり、Ｄはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｄ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳ（配列番号２９）のアミノ酸残基からなり、Ｓはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｅ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨ（配列番号３０）のアミノ酸残基からなり、Ｈはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；または
（ｆ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧ（配列番号３１）のアミノ酸残基からなり、Ｇはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する、［１０］に記載の方法。
［１８］
前記対象は、ヒトである、［１］〜［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］
精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａであって、
（ａ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｂ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｃ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）のアミノ酸残基からなり、Ｄはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｄ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳ（配列番号２９）のアミノ酸残基からなり、Ｓはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｅ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨ（配列番号３０）のアミノ酸残基からなり、Ｈはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；または
（ｆ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧ（配列番号３１）のアミノ酸残基からなり、Ｇはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する、精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ。
［２０］
前記可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、グリコシル化が前記ＩＬ−１５Ｒａの質量の少なくとも２０％もしくはそれ以上、少なくとも３０％もしくはそれ以上、少なくとも４０％もしくはそれ以上、または少なくとも５０％もしくはそれ以上の割合を占めるようにグリコシル化されている、［１９］に記載の精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ。
［２１］
前記可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは：
（ａ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５においてＯ−グリコシル化されている；
（ｂ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７においてＯ−グリコシル化されている；
（ｃ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｄ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｅ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｆ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０においてＮ−グリコシル化されている；
（ｇ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３においてＮ−グリコシル化されている；および／または （ｈ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１においてＮ−グリコシル化されている、［１９］または［２０］に記載の精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ。
［２２］
グリコシル化が前記ＩＬ−１５Ｒａの質量の少なくとも２０％もしくはそれ以上、少なくとも３０％もしくはそれ以上、少なくとも４０％もしくはそれ以上または少なくとも５０％もしくはそれ以上の割合を占めるようにグリコシル化されている、精製された可溶型のＩＬ−１５Ｒａ。
［２３］
前記可溶型のＩＬ−１５Ｒａは、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａである、［２２］に記載の精製された可溶型のＩＬ−１５Ｒａ。
［２４］
前記可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、
（ａ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５においてＯ−グリコシル化されている；
（ｂ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７においてＯ−グリコシル化されている；
（ｃ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｄ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｅ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｆ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０においてＮ−グリコシル化されている；
（ｇ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３においてＮ−グリコシル化されている；および／または
（ｈ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１においてＮ−グリコシル化されている、［２３］に記載の精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ。
［２５］
前記可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１または配列番号４５のアミノ酸配列を含んでいる、［２２］、［２３］または［２４］のいずれかに記載の精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ。
［２６］
配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１または配列番号４５のアミノ酸配列を含んでいる、精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａ。
［２７］
ヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内在性のプロテアーゼによる切断が阻害されるように、ヒトＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）において、１、２、３、４、５、６、７または８個のアミノ酸の置換および／または欠失を有する、ヒトＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインのアミノ酸配列を含んでいる、ＩＬ−１５Ｒａ派生体。
［２８］
（ｉ）ヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内在性プロテアーゼによる切断が阻害されるように、アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）において、１、２、３、４、５、６、７または８個の置換および／または欠失を有する、ヒトＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインおよび（ｉｉ）ヒトＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの代わりに異種分子の膜貫通ドメインを含んでいる、ＩＬ−１５Ｒａ派生体。
［２９］
前記異種分子はＣＤ４またはＣＤ８である、［２７］または［２８］に記載のＩＬ−１５Ｒａ派生体。
［３０］
［１９］〜［２６］のいずれかに記載の前記可溶型のＩＬ−１５Ｒａの、ＩＬ−１５との複合体を含んでいる、組成物。
［３１］
前記ＩＬ−１５は、ヒトＩＬ−１５である、［３０］に記載の組成物。
［３２］
前記ヒトＩＬ−１５は、配列番号１のアミノ酸配列の４９〜１６２番目のアミノ酸残基を含んでいる、［３１］に記載の組成物。
［３３］
医薬組成物である、［３０］〜［３２］のいずれかに記載の組成物。
［３４］
可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａを組み換え発現する宿主細胞であって、
（ａ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｂ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｃ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）のアミノ酸残基からなり、Ｄはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｄ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳ（配列番号２９）のアミノ酸残基からなり、Ｓはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
（ｅ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨ（配列番号３０）のアミノ酸残基からなり、Ｈはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；または
（ｆ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧ（配列番号３１）のアミノ酸残基からなり、Ｇはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する、可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａを組み換え発現する宿主細胞。
［３５］
前記可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、グリコシル化が前記ＩＬ−１５Ｒａの質量の少なくとも２０％もしくはそれ以上、少なくとも３０％もしくはそれ以上、少なくとも４０％もしくはそれ以上または少なくとも５０％もしくはそれ以上の割合を占めるようにグリコシル化されている、［３４］に記載の宿主細胞。
［３６］
前記可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、
（ａ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５においてＯ−グリコシル化されている；
（ｂ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２番）のＳｅｒ７においてＯ−グリコシル化されている；
（ｃ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｄ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｅ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８においてＮ−グリコシル化されている；
（ｆ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０においてＮ−グリコシル化されている；
（ｇ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３においてＮ−グリコシル化されている；および／または
（ｈ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１においてＮ−グリコシル化されている、［３４］または［３５］に記載の宿主細胞。
［３７］
可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１または配列番号４５のアミノ酸配列を含んでいる、可溶型のＩＬ−１５Ｒａを組み換え発現する宿主細胞。
［３８］
ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え発現する宿主細胞であって、前記ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、ヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内在性プロテアーゼによる切断が阻害されるように、ヒトＩＬ−１５Ｒａのアミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）において、１、２、３、４、５、６、７または８個のアミノ酸置換および／または欠失を有する、ヒトＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインのアミノ酸配列を含んでいる、ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え発現する宿主細胞。
［３９］
ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え発現する宿主細胞であって、前記ＩＬ−１５Ｒａ派生体は、（ｉ）ヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内在性プロテアーゼによる切断が阻害されるように、アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）において、１、２、３、４、５、６、７または８個のアミノ酸置換および／または欠失を有する、ヒトＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメイン、および（ｉｉ）ヒトＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの代わりに異種分子の膜貫通ドメインを含んでいる、ＩＬ−１５Ｒａ派生体を組み換え発現する宿主細胞。
［４０］
前記異種分子は、ＣＤ４またはＣＤ８である、［３９］に記載の宿主細胞。
［４１］
ＩＬ−１５をさらに組み換え発現する、［３４］〜［４０］のいずれかに記載の宿主細胞。
［４２］
前記ＩＬ−１５は、ヒトＩＬ−１５である、［４１］に記載の宿主細胞。
［４３］
［３４］〜［４０］のいずれかに記載の宿主細胞を、ＩＬ−１５反応性免疫細胞と共に、ある期間ＩＬ−１５の存在下で共培養すること、および前記宿主細胞からＩＬ−１５Ｒａ反応性免疫細胞を単離することを包含している、ＩＬ−１５反応性免疫細胞を増殖、活性化、および／または分化させる方法。
［４４］
［４１］または［４２］に記載の宿主細胞を、ＩＬ−１５反応性免疫細胞と共に、ある期間共培養すること、および前記宿主細胞からＩＬ−１５Ｒａ反応性免疫細胞を単離することを包含している、ＩＬ−１５反応性免疫細胞を増殖、活性化、および／または分化させる方法。
［４５］
前記宿主細胞は、放射線照射される、［４３］または［４４］に記載の方法。
［４６］
［３４］〜［４２］のいずれかに記載の宿主細胞を対象へ投与することを包含している、それを必要とする前記対象におけるＩＬ−１５に仲介された免疫機能を強化する方法。［４７］
前記対象は免疫不全である、またはリンパ球が減少している、［４６］に記載の方法。
［４８］
前記対象はＡＩＤＳに罹患しているまたは骨髄移植を受けた、［４６］に記載の方法。
［４９］
［３４］〜［４２］のいずれかに記載の細胞を対象に投与することを包含している、それを必要とする前記対象における癌を治療または管理する方法。
［５０］
前記癌は、黒色腫、腎細胞癌腫、非小細胞肺癌または結腸癌である、［４９］に記載の方法。
［５１］
前記癌は、転移性癌である、［５０］に記載の方法。
［５２］
前記宿主細胞は、前記対象にとって自己由来である、［４９］〜［５１］のいずれかに記載の方法。
［５３］
前記宿主細胞は、局所的に投与される、［４９］〜［５１］のいずれかに記載の方法。
［５４］
前記宿主細胞は、前記対象における腫瘍中に局所的に投与される、［４９］〜［５２］のいずれかに記載の方法。
［５５］
前記対象は、ヒトである、［４９］〜［５４］のいずれかに記載の方法。
［５６］
他の治療薬を投与することをさらに包含している、［１］〜［１７］のいずれかに記載の方法。
［５７］
前記他の治療薬は、ＰＤ−１に免疫特異的に結合する抗体またはＰＤ−Ｌ１に免疫特異的に結合する抗体である、［５６］に記載の方法。
［５８］
前記他の治療薬は、Ｈｅｒ２に免疫特異的に結合する抗体である、［５６］に記載の方法。

図１Ａ−Ｂ：未変性のヒトＩＬ−１５の核酸配列およびアミノ酸配列。核酸配列（図１Ａ）（配列番号２）およびアミノ酸配列（図１Ｂ）（配列番号１）が示されている。長鎖シグナルペプチド（下線部）および成熟型（イタリック体）のアミノ酸配列および核酸配列が示されている。 図１Ａ−Ｂ：未変性のヒトＩＬ−１５の核酸配列およびアミノ酸配列。核酸配列（図１Ａ）（配列番号２）およびアミノ酸配列（図１Ｂ）（配列番号１）が示されている。長鎖シグナルペプチド（下線部）および成熟型（イタリック体）のアミノ酸配列および核酸配列が示されている。 図２Ａ−Ｂ：全長の未変性のヒトＩＬ−１５Ｒａの核酸配列およびアミノ酸配列。核酸配列（図２Ａ）（配列番号５）およびアミノ酸配列（図２Ｂ）（配列番号３）が示されている。シグナルペプチド（下線部）および成熟型（イタリック体）のアミノ酸配列および核酸配列が示されている。 図２Ａ−Ｂ：全長の未変性のヒトＩＬ−１５Ｒａの核酸配列およびアミノ酸配列。核酸配列（図２Ａ）（配列番号５）およびアミノ酸配列（図２Ｂ）（配列番号３）が示されている。シグナルペプチド（下線部）および成熟型（イタリック体）のアミノ酸配列および核酸配列が示されている。 図３Ａ−Ｂ：ヒトＩＬ−１５の可溶型の核酸配列およびアミノ酸配列。核酸配列（図３Ａ）（配列番号６）およびアミノ酸配列（図３Ｂ）（配列番号４）が示されている。シグナルペプチド（下線部）および成熟型（イタリック体）のアミノ酸配列および核酸配列が示されている。 図３Ａ−Ｂ：ヒトＩＬ−１５の可溶型の核酸配列およびアミノ酸配列。核酸配列（図３Ａ）（配列番号６）およびアミノ酸配列（図３Ｂ）（配列番号４）が示されている。シグナルペプチド（下線部）および成熟型（イタリック体）のアミノ酸配列および核酸配列が示されている。 図４Ａ−Ｄ。静脈注射および皮下注射の後の、経時的な血漿濃度の減少、および、血漿ＩＬ−１５濃度に対するＡＵＣ。（Ａ）静脈注射後の、経時的なＩＬ−１５の血漿濃度の減少。３匹のマカクザルに、Ｅ．ｃｏｌｉ由来の単量体性のＩＬ−１５（三角形を伴う線）またはヘテロ二量体性のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ（四角形を伴う線）を、示された用量にて、静脈注射した。示された時点にて血液を採取し、ＥＬＩＳＡによって血漿ＩＬ−１５濃度を決定した。 図４Ａ−Ｄ。静脈注射および皮下注射の後の、経時的な血漿濃度の減少、および、血漿ＩＬ−１５濃度に対するＡＵＣ。（Ｂ）皮下注射後の、経時的なＩＬ−１５の血漿濃度の減少。２匹のマカクザルに、ヘテロ二量体性のＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａを、５μｇ／Ｋｇの用量にて皮下注射した。示された時点にて血液を採取し、ＥＬＩＳＡによって血漿ＩＬ−１５濃度を決定した。 図４Ａ−Ｄ。静脈注射および皮下注射の後の、経時的な血漿濃度の減少、および、血漿ＩＬ−１５濃度に対するＡＵＣ。（Ｃ）静脈注射および皮下注射の場合の、血漿ＩＬ−１５濃度に対するＡＵＣ。示されたＩＬ−１５の製剤を５μｇ／Ｋｇの用量にて注射された４匹のマカクザルについてＡＵＣを決定した。最初の３つのバーは、皮下注射または静脈注射のいずれかにてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａヘテロ二量体を投与されたマカクザルを示す。最後のバーは、静脈注射にて単量体性のＩＬ−１５を投与されたマカクザルを示す。注射後の７２時間の間に血液を採取し、ＥＬＩＳＡによって血漿ＩＬ−１５濃度を決定した。ＡＵＣは、Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅを用いて算出された。 図４Ａ−Ｄ。静脈注射および皮下注射の後の、経時的な血漿濃度の減少、および、血漿ＩＬ−１５濃度に対するＡＵＣ。（Ｄ）マカクザルにおける静脈注射および皮下注射による送達の対比（５μｇ／Ｋｇ）。同じ量のＩＬ−１５ヘテロ二量体を静脈注射によって投与した場合と比較した、ＩＬ−１５ヘテロ二量体を皮下注射によって投与した場合の薬物動態。Ｅ．ｃｏｌｉから産生されたＩＬ−１５を同じ濃度にて投与した場合もまた示されている（三角形を伴う線）。 図５。マカクザルにおいてＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５ＲａまたはＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａＦｃを皮下注射にて５回投与する処置の２周期分を示した研究計画。 図６。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを反復静注した後の血漿ＩＬ−１５濃度。２匹のマカクザル（Ｐ５７１およびＭ５７５）に、２μｇ／Ｋｇの用量にて、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの静脈注射を１２日間毎日行った。最初の投与および２回目の投与の後の異なる時点にて血液を採取し、ＥＬＩＳＡによって血漿ＩＬ−１５濃度を決定した。 図７。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ型を皮下注射した後の血漿ＩＬ−１５濃度。５μｇ／Ｋｇを皮下注射にて投与した場合の、マカクザルにおけるヘテロ二量体性のＩＬ−１５型の薬物動態。 図８。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを反復皮下注射した後の血漿ＩＬ−１５濃度。２匹のマカクザル（Ｐ５７２およびＭ６９５）に、５μｇ／Ｋｇの用量にて、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの皮下注射５回を３日毎に行った。２か月の休息期間の後、１回目と同じ２回目の周期の処置を行った。矢印は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの注射の時間を示している。各注射後の異なる時点にて血液を採取した。ＥＬＩＳＡによって血漿ＩＬ−１５濃度を決定し、１回目の処置周期の開始後の時間の関数としてプロットした。 図９。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａＦｃを反復皮下注射した場合の血漿ＩＬ−１５濃度。２匹のマカクザルにおいて、皮下注射後、ＥＬＩＳＡによって測定されたＩＬ−１５の血漿濃度。２匹のマカクザル（Ｐ５７０およびＰ５７４）に、５μｇ／Ｋｇ体重のＩＬ−１５ヘテロ二量体を３日毎に投与した（５回の皮下注射）。２週間の処置周期２回を完了させた。矢印は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａＦｃの注射の時間を示している。 図１０。５μｇ／ＫｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを反復皮下注射した後の、ＮＫ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびガンマデルタＴ細胞におけるＫｉ−６７の発現。マカクザルＭ６９５およびＰ５７２に由来するＰＢＭＣを、１回目の処置周期の開始後の示された時点にて得て、ＮＫ細胞（ＣＤ３−ＣＤ１６＋）サブセット、ＣＤ４＋Ｔ細胞（ＣＤ３＋ＣＤ４＋）サブセット、ＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＤ３＋ＣＤ８＋）サブセットおよびガンマデルタＴ細胞（ＣＤ３＋ガンマデルタ＋）サブセット内における増殖性マーカーＫｉ−６７の細胞内発現について調べた。示された時点における各サブセット中のＫｉ−６７＋細胞のパーセンテージ（％）が示されている。 図１１。ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５ＲａおよびＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａＦｃは、ＮＫ細胞およびＴ細胞の同様の増殖を誘導する。２週間の周期１回に、ＩＬ−１５の皮下注射を（図１で示されているように３日毎に）行った後の、リンパ球サブセットの増殖の増加。２匹の動物に、未変性の精製されたＩＬ−１５ヘテロ二量体を注射し、２匹の動物に、ＩＬ−１５Ｒａを介した二量体のＩｇＧ１Ｆｃ融合を行った（マカクザルＭ６９５、Ｐ５７２、Ｐ５７４およびＰ５７０が用いられた）。示されているように、０日目、２日目、７日目および１４日目にマルチパラメータフローサイトメトリーによってリンパ球サブセットを分析した。示された時点における各サブセット中のＫｉ−６７＋細胞のパーセンテージ（％）が示されている。 図１２。ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａを用いた反復処置周期は、ＮＫ細胞において同様のピークの拡大をもたらす。皮下注射の２周期後におけるＩＬ−１５二量体の生物活性。両方の周期において、循環するＮＫ細胞のレベルは、７日目および１３日目または１４日目において増加した。ＮＫ細胞の循環は、２回目のＩＬ−１５投与計画（２日目）の初期に誘導された。示された時点における各サブセット中のＫｉ−６７＋細胞のパーセンテージ（％）が示されている。 図１３。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａＦｃの１回目および２回目の周期の後のＮＫ細胞の増殖は、血漿ＩＬ−１５濃度を反映している。示された時点における各サブセット中のＫｉ−６７＋細胞のパーセンテージ（％）が示されている。 図１４Ａ−Ｃ。５μｇ／ＫｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを反復皮下注射した後の、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋の、Ｔナイーブ（Ｔ_Ｎ）細胞、Ｔ中央記憶（Ｔ_ＣＭ）細胞、およびＴエフェクター記憶（Ｔ_ＥＭ）細胞におけるＫｉ−６７の発現。マカクザルＭ６９５（四角形）およびＰ５７２（三角形）に由来するＰＢＭＣを、１回目の処置周期の開始後の示された時点にて得て、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋の、Ｔ_Ｎ（ＣＤ９５−ＣＤ２８＋）、Ｔ_ＣＭ（ＣＤ９５＋ＣＤ２８＋）およびＴ_ＥＭ（ＣＤ９５＋ＣＤ２８−）における増殖性マーカーＫｉ−６７の細胞内発現について調べた。（Ａ）３日毎に、５μｇ／ＫｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａヘテロ二量体を５回皮下注射したマカクザルＭ６９５におけるＣＤ８＋Ｔ細胞から得られた代表的なデータ。左のパネルは、ＣＤ８＋の、ＴＮサブセット、ＴＣＭサブセットおよびＴＥＭサブセットの処置前の分布を示している。右のパネルは、最初のＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの注射後の７日目における同じ分布を示している。中央のパネルは、囲まれた各集団におけるＫｉ−６７＋細胞の処置前かつ７日目の頻度を示している。 図１４Ａ−Ｃ。５μｇ／ＫｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを反復皮下注射した後の、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋の、Ｔナイーブ（Ｔ_Ｎ）細胞、Ｔ中央記憶（Ｔ_ＣＭ）細胞、およびＴエフェクター記憶（Ｔ_ＥＭ）細胞におけるＫｉ−６７の発現。マカクザルＭ６９５（四角形）およびＰ５７２（三角形）に由来するＰＢＭＣを、１回目の処置周期の開始後の示された時点にて得て、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋の、Ｔ_Ｎ（ＣＤ９５−ＣＤ２８＋）、Ｔ_ＣＭ（ＣＤ９５＋ＣＤ２８＋）およびＴ_ＥＭ（ＣＤ９５＋ＣＤ２８−）における増殖性マーカーＫｉ−６７の細胞内発現について調べた。（Ｂ）示された時点における各サブセット中のＫｉ−６７＋細胞のパーセンテージ（％）が示されている。 図１４Ａ−Ｃ。５μｇ／ＫｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを反復皮下注射した後の、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋の、Ｔナイーブ（Ｔ_Ｎ）細胞、Ｔ中央記憶（Ｔ_ＣＭ）細胞、およびＴエフェクター記憶（Ｔ_ＥＭ）細胞におけるＫｉ−６７の発現。マカクザルＭ６９５（四角形）およびＰ５７２（三角形）に由来するＰＢＭＣを、１回目の処置周期の開始後の示された時点にて得て、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋の、Ｔ_Ｎ（ＣＤ９５−ＣＤ２８＋）、Ｔ_ＣＭ（ＣＤ９５＋ＣＤ２８＋）およびＴ_ＥＭ（ＣＤ９５＋ＣＤ２８−）における増殖性マーカーＫｉ−６７の細胞内発現について調べた。（Ｃ）ＩＬ−１５ヘテロ二量体は、中央記憶ＣＤ８Ｔ細胞およびエフェクター記憶ＣＤ８Ｔ細胞の両方を標的とし、主にエフェクター記憶ＣＤ４Ｔ細胞を標的とする。マカクザルＭ６９５、Ｐ５７２、Ｐ５７０およびＰ５７４から得られたデータが提示されている。示された時点における各サブセット中のＫｉ−６７＋細胞のパーセンテージ（％）が示されている。 図１５Ａ−Ｂ。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを反復皮下注射した後の、抗ヒトＩＬ−１５Ｒａ抗体の発達（ＡおよびＢ参照）。示された量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを１２％ポリアクリルアミドゲルへとロードし、変性したタンパク質をニトロセルロース膜へと転写した。処置前のサンプルおよび２回目のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ処置周期後の２２日目に対応するサンプルを用いて、示された希釈率にて、当該膜を、サル血漿によってプローブした。 図１５Ａ−Ｂ。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを反復皮下注射した後の、抗ヒトＩＬ−１５Ｒａ抗体の発達（ＡおよびＢ参照）。示された量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを１２％ポリアクリルアミドゲルへとロードし、変性したタンパク質をニトロセルロース膜へと転写した。処置前のサンプルおよび２回目のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ処置周期後の２２日目に対応するサンプルを用いて、示された希釈率にて、当該膜を、サル血漿によってプローブした。 図１６。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを反復皮下注射した後の、血漿ＩＬ−１５濃度。８匹のマカクザルに、０日目、２日目、４日目、７日目、９日目および１２日目において、５μｇ／ＫｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａの皮下注射を６回行った。１か月の休息期間の後、１回目と同じ２回目の周期の処置を行った。各注射後の異なる時点にて血液を採取した。ＥＬＩＳＡによって血漿ＩＬ−１５濃度を決定し、処置の開始後の時間の関数としてプロットした。ダイヤモンド形の線は中央値を表している。 図１７。血漿ＩＬ−１５ヘテロ二量体のピーク濃度およびトラフ濃度。５μｇ／ｋｇ体重のＩＬ−１５ヘテロ二量体を用いて接種した８匹のマカクザルの血漿濃度。ピーク濃度は注射から６時間後であった。０は、最初の注射より前の濃度を示している。接種から２日後のトラフ濃度は、経時的に減少した。 図１８。５μｇ／ｋｇ体重のＩＬ−１５ヘテロ二量体を、２日毎に注射された８匹のマカクザルにおける平均動脈圧。丸を伴う線＝ＩＬ−１５ヘテロ二量体。四角形を伴う線＝コントロール。 図１９。ＩＬ−１５ヘテロ二量体を注射した後のマカクザルの体温（５μｇの皮下注射）。５μｇ／ｋｇのＩＬ−１５ヘテロ二量体を、２日毎に皮下注射された８匹のマカクザルの体温。８匹のマカクザルのグループを、生理食塩水を注射した８匹のコントロールと比較した。注射時（０）および６時間後（６）におけるＩＬ−１５（＋）およびコントロール（−）の全ての測定は、グループ化された。下にはＩＬ−１５グループおよびコントロールグループについて、連続的な注射が示されている。一貫した差分は検出されなかった。 図２０。成熟したＩＬ−１５Ｒαの略図。成熟したＩＬ−１５Ｒαの異なるドメインが示されている（シグナルペプチドは含まれていない）。スシドメインは２つのジスルフィド結合を形成しており、いくつかのＮ−グリコシル化部位およびＯ−グリコシル化部位によって特徴付けられる（図２６および２９に報告されているような、Ｓｅｒ８、１８、２０、２３および３１におけるＨｅｘＮＡｃ）。Ｐｒｏ／Ｔｈｒに富んだドメインは、Ｔｈｒ１５６またはＳｅｒ１５８におけるＯ−グリコシル化を含む（図２８に報告されているように）。切断されたｓＩＬ−１５Ｒαは、１７５ａａを含む。クローン１９．７および１．５の両方に由来する自然に切断されたｓＩＬ−１５Ｒαは、１７０ａａを含む；矢印は、細胞膜上にＩＬ−１５Ｒαが発現した場合の切断部位を示している。 図２１。クローン１９．７からのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロ二量体の安定的な産生。Ａ．クローン１９．７からの毎日の収集を、ＥＬＩＳＡによって、ＩＬ−１５の量について評価した。ＥＬＩＳＡの結果は、培養物における１５０日間にわたるＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαの安定的な産生を示している。Ｂ．クローン１９．７の上清の経時的なＲＰ−ＨＰＬＣ分析。矢印は、ｓＩＬ−１５ＲαおよびＩＬ−１５に対応するピークを示している。 図２２。ヒトＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａの産生および精製。Ａ．ＨＥＫ２９３由来ヒト細胞株１９．７から得られたＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロ二量体の、ＨＰＬＣによる精製。Ｂ．タンパク質をカラムから溶出させ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析した。Ｃ．最終的な精製の後（図２３Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを参照）、ＩＬ−１５、ｓＩＬ−１５Ｒα、および、再構成されたＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロ二量体（１：１のモル比）を、ネイティブＰＡＧＥによって視覚化した。 図２３。クローン１９．７から得られたｓＩＬ−１５ＲαおよびＩＬ−１５の追加の精製。ｓＩＬ−１５ＲαＦｘ１−３（図２２）およびＩＬ−１５Ｆｘ４−１３（図２２）のＨＰＬＣによる精製を、１６×１００ｍｍ ＰＯＲＯＳ Ｒ２／１０カラム上で行い（それぞれＡおよびＣ）、溶出したタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析した（それぞれＢおよびＤ）。 図２３。クローン１９．７から得られたｓＩＬ−１５ＲαおよびＩＬ−１５の追加の精製。ｓＩＬ−１５ＲαＦｘ１−３（図２２）およびＩＬ−１５Ｆｘ４−１３（図２２）のＨＰＬＣによる精製を、１６×１００ｍｍ ＰＯＲＯＳ Ｒ２／１０カラム上で行い（それぞれＡおよびＣ）、溶出したタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析した（それぞれＢおよびＤ）。 図２３。クローン１９．７から得られたｓＩＬ−１５ＲαおよびＩＬ−１５の追加の精製。ｓＩＬ−１５ＲαＦｘ１−３（図２２）およびＩＬ−１５Ｆｘ４−１３（図２２）のＨＰＬＣによる精製を、１６×１００ｍｍ ＰＯＲＯＳ Ｒ２／１０カラム上で行い（それぞれＡおよびＣ）、溶出したタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析した（それぞれＢおよびＤ）。 図２３。クローン１９．７から得られたｓＩＬ−１５ＲαおよびＩＬ−１５の追加の精製。ｓＩＬ−１５ＲαＦｘ１−３（図２２）およびＩＬ−１５Ｆｘ４−１３（図２２）のＨＰＬＣによる精製を、１６×１００ｍｍ ＰＯＲＯＳ Ｒ２／１０カラム上で行い（それぞれＡおよびＣ）、溶出したタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析した（それぞれＢおよびＤ）。 図２４。自然に切断され、精製されたｓＩＬ−１５ＲαをＬｙｓＣによって消化した後の、非還元条件におけるＨＰＬＣによるペプチドの分離。細胞クローン１９．７に由来するｓＩＬ−１５ＲαをＬｙｓ−Ｃプロテアーゼによって消化し、ペプチドをＨＰＬＣによって分離した。分画を、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社の４７７ Ａプロテインシーケンサーによって分析した。挿入によって示される同定された配列はまた、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳによって確認した。 図２５。ｓＩＬ−１５ＲαのＣ末端ペプチドを含むＨＰＬＣ分画のＭＳ分析。当該分画のタンパク質配列分析によって決定された配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧを有するペプチドに対して予測される値（理論的な［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０３８．９６２）に近いｍ／ｚ（２０２０．９２７）またはそれよりも大きいｍ／ｚ（２０５６．９３４、２３０８．０８２、２３６５．１０８、２４５５．１３８、２７７０．２２４）を有するいくつかのペプチドの存在が、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳによって明らかになった。 図２６。Ｃ末端ペプチドを含む分画において検出されたペプチドのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ／ＭＳ分析。ｍ／ｚが２０２０．９２７（Ａ）、２０５６．９３４（Ｂ）、２３６５．１０８（Ｃ）、２７７０．２２４（Ｄ）（示されていないが、同様に、２３０８．０８２および２４５５．１３８）であるフラグメントスペクトルは、異なる翻訳後修飾（おそらく、Ｔｈｒ５（１５６）およびＳｅｒ７（１５８）におけるＯ−グリコシル化）を有する同じペプチドに対応していることが示唆される共通のｂイオンフラグメントおよびｙイオンフラグメントを含んでいる。これら全てのペプチドは修飾されているため、実験によるｍ／ｚの代わりに、予測される未修飾のペプチドＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（２０３８．９６２）の理論的質量を「親」イオンとして用いて、タンパク質データベースのＭａｓｃｏｔ ＭＳ／ＭＳ Ｉｏｎ Ｓｅａｒｃｈ（Ｓｗｉｓｓｐｒｏｔ）を行った。酵素特異性を「セミトリプシン」として設定した。パネルＤは、Ｎ−アセチルヘキソサミン（ＮＡｃ）およびヘキソース（Ｈｅｘ）の質量と等しい質量差を有するイオンフラグメントを示している。これらのイオンフラグメントの存在は、ペプチドが実際にはＯ−グリコシル化されていることを示唆している。 図２６。Ｃ末端ペプチドを含む分画において検出されたペプチドのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ／ＭＳ分析。ｍ／ｚが２０２０．９２７（Ａ）、２０５６．９３４（Ｂ）、２３６５．１０８（Ｃ）、２７７０．２２４（Ｄ）（示されていないが、同様に、２３０８．０８２および２４５５．１３８）であるフラグメントスペクトルは、異なる翻訳後修飾（おそらく、Ｔｈｒ５（１５６）およびＳｅｒ７（１５８）におけるＯ−グリコシル化）を有する同じペプチドに対応していることが示唆される共通のｂイオンフラグメントおよびｙイオンフラグメントを含んでいる。これら全てのペプチドは修飾されているため、実験によるｍ／ｚの代わりに、予測される未修飾のペプチドＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（２０３８．９６２）の理論的質量を「親」イオンとして用いて、タンパク質データベースのＭａｓｃｏｔ ＭＳ／ＭＳ Ｉｏｎ Ｓｅａｒｃｈ（Ｓｗｉｓｓｐｒｏｔ）を行った。酵素特異性を「セミトリプシン」として設定した。パネルＤは、Ｎ−アセチルヘキソサミン（ＮＡｃ）およびヘキソース（Ｈｅｘ）の質量と等しい質量差を有するイオンフラグメントを示している。これらのイオンフラグメントの存在は、ペプチドが実際にはＯ−グリコシル化されていることを示唆している。 図２６。Ｃ末端ペプチドを含む分画において検出されたペプチドのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ／ＭＳ分析。ｍ／ｚが２０２０．９２７（Ａ）、２０５６．９３４（Ｂ）、２３６５．１０８（Ｃ）、２７７０．２２４（Ｄ）（示されていないが、同様に、２３０８．０８２および２４５５．１３８）であるフラグメントスペクトルは、異なる翻訳後修飾（おそらく、Ｔｈｒ５（１５６）およびＳｅｒ７（１５８）におけるＯ−グリコシル化）を有する同じペプチドに対応していることが示唆される共通のｂイオンフラグメントおよびｙイオンフラグメントを含んでいる。これら全てのペプチドは修飾されているため、実験によるｍ／ｚの代わりに、予測される未修飾のペプチドＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（２０３８．９６２）の理論的質量を「親」イオンとして用いて、タンパク質データベースのＭａｓｃｏｔ ＭＳ／ＭＳ Ｉｏｎ Ｓｅａｒｃｈ（Ｓｗｉｓｓｐｒｏｔ）を行った。酵素特異性を「セミトリプシン」として設定した。パネルＤは、Ｎ−アセチルヘキソサミン（ＮＡｃ）およびヘキソース（Ｈｅｘ）の質量と等しい質量差を有するイオンフラグメントを示している。これらのイオンフラグメントの存在は、ペプチドが実際にはＯ−グリコシル化されていることを示唆している。 図２６。Ｃ末端ペプチドを含む分画において検出されたペプチドのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ／ＭＳ分析。ｍ／ｚが２０２０．９２７（Ａ）、２０５６．９３４（Ｂ）、２３６５．１０８（Ｃ）、２７７０．２２４（Ｄ）（示されていないが、同様に、２３０８．０８２および２４５５．１３８）であるフラグメントスペクトルは、異なる翻訳後修飾（おそらく、Ｔｈｒ５（１５６）およびＳｅｒ７（１５８）におけるＯ−グリコシル化）を有する同じペプチドに対応していることが示唆される共通のｂイオンフラグメントおよびｙイオンフラグメントを含んでいる。これら全てのペプチドは修飾されているため、実験によるｍ／ｚの代わりに、予測される未修飾のペプチドＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（２０３８．９６２）の理論的質量を「親」イオンとして用いて、タンパク質データベースのＭａｓｃｏｔ ＭＳ／ＭＳ Ｉｏｎ Ｓｅａｒｃｈ（Ｓｗｉｓｓｐｒｏｔ）を行った。酵素特異性を「セミトリプシン」として設定した。パネルＤは、Ｎ−アセチルヘキソサミン（ＮＡｃ）およびヘキソース（Ｈｅｘ）の質量と等しい質量差を有するイオンフラグメントを示している。これらのイオンフラグメントの存在は、ペプチドが実際にはＯ−グリコシル化されていることを示唆している。 図２７。ＨＰＬＣによって精製された、自然に切断されたｓＩＬ−１５Ｒαの分子量の決定。マトリクスとしてシナピン酸を用いたＣｏｖａｌＸ ＨＭ−１高質量検出器を備えたＶｏｙａｇｅｒ Ｄｅ−Ｐｒｏ上の、精製されたｓＩＬ−１５ＲαのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳスペクトル。 図２８。ｓＩＬ−１５Ｒａの会合は、マウスにおいて、ヒトＩＬ−１５のｉｎ ｖｉｖｏにおける半減期を増加させる。１グループあたり５匹のマウスに、等モル量のＥ．ｃｏｌｉ一本鎖ＩＬ−１５、ヒトＨＥＫ２９３細胞に由来する一本鎖ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロ二量体を注射した（３μｇのＩＬ−１５当量／マウス、腹腔内）。経時的にマウスから採血し（処置から０．５、２、６および２４時間後）、ＥＬＩＳＡによって血漿ＩＬ−１５濃度を評価し、平均±ＳＤとして報告した。 図２９。自然に切断されたｓＩＬ−１５ＲａのＮ末端ペプチド（ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ）におけるＨｅｘＮＡｃ修飾の同定。分画３９に由来するｍ／ｚが２１２６．１５０のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ／ＭＳスペクトル。Ａ．１９２２．９５０として設定された親イオンを用いたＭａｓｃｏｔ ＭＳ／ＭＳイオンサーチによって、ペプチドＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫに対応するＮ末端およびＣ末端の断片が同定された。 図２９。自然に切断されたｓＩＬ−１５ＲａのＮ末端ペプチド（ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ）におけるＨｅｘＮＡｃ修飾の同定。分画３９に由来するｍ／ｚが２１２６．１５０のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ／ＭＳスペクトル。Ｂ．Ｓｅｒ８におけるＨｅｘＮＡｃ修飾を用いた、Ｂｉｏｔｏｏｌｓにおけるスペクトルの分析。 図２９。自然に切断されたｓＩＬ−１５ＲａのＮ末端ペプチド（ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ）におけるＨｅｘＮＡｃ修飾の同定。分画３９に由来するｍ／ｚが２１２６．１５０のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ／ＭＳスペクトル。Ｃ．Ｔｈｒ２におけるＨｅｘＮＡｃ修飾を用いた、スペクトルの分析。 図３０。ＨｅｘＮＡｃによって修飾され、自然に切断されたｓＩＬ−１５ＲαのＮ末端部分におけるＳｅｒ残基の同定。ＨＰＬＣによって精製された、自然に切断されたｓＩＬ−１５ＲαのＩＳＤ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳスペクトルの分析。Ａ．修飾なし。 図３０。ＨｅｘＮＡｃによって修飾され、自然に切断されたｓＩＬ−１５ＲαのＮ末端部分におけるＳｅｒ残基の同定。ＨＰＬＣによって精製された、自然に切断されたｓＩＬ−１５ＲαのＩＳＤ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳスペクトルの分析。Ｂ．Ｓｅｒ８におけるＨｅｘＮＡｃ修飾。 図３０。ＨｅｘＮＡｃによって修飾され、自然に切断されたｓＩＬ−１５ＲαのＮ末端部分におけるＳｅｒ残基の同定。ＨＰＬＣによって精製された、自然に切断されたｓＩＬ−１５ＲαのＩＳＤ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳスペクトルの分析。Ｃ．Ｓｅｒ１８におけるＨｅｘＮＡｃ修飾。 図３０。ＨｅｘＮＡｃによって修飾され、自然に切断されたｓＩＬ−１５ＲαのＮ末端部分におけるＳｅｒ残基の同定。ＨＰＬＣによって精製された、自然に切断されたｓＩＬ−１５ＲαのＩＳＤ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳスペクトルの分析。Ｄ．Ｓｅｒ２０におけるＨｅｘＮＡｃ修飾。 図３０。ＨｅｘＮＡｃによって修飾され、自然に切断されたｓＩＬ−１５ＲαのＮ末端部分におけるＳｅｒ残基の同定。ＨＰＬＣによって精製された、自然に切断されたｓＩＬ−１５ＲαのＩＳＤ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳスペクトルの分析。Ｅ．Ｓｅｒ２３におけるＨｅｘＮＡｃ修飾。 図３０。ＨｅｘＮＡｃによって修飾され、自然に切断されたｓＩＬ−１５ＲαのＮ末端部分におけるＳｅｒ残基の同定。ＨＰＬＣによって精製された、自然に切断されたｓＩＬ−１５ＲαのＩＳＤ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳスペクトルの分析。Ｆ．Ｓｅｒ３１におけるＨｅｘＮＡｃ修飾。 図３１。ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａヘテロ二量体は、ｉｎ ｖｉｖｏで生物活性を有する。Ａ．ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロ二量体は、一本鎖ＩＬ−１５に比べて、より有効である：ｉｎ ｖｉｖｏにおけるリンパ球の増殖。ＣＦＳＥによって標識された脾細胞（２０×１０^６）を移した１２時間後、以下を用いた腹腔内注射によってマウスを処置した：ＰＢＳ（３匹のマウス）；３μｇのＩＬ−１５（３匹のマウス）；または等モル量のＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα（３匹のマウス、一本鎖ＩＬ−１５中の３μｇ）。ＣＦＳＥ蛍光についてのフローサイトメトリーによって、４日目に、ＣＤ８＋Ｔ細胞（上のパネル）およびＮＫ細胞（下のパネル）を分析した。１グループあたり１匹の代表的なマウスを示している。 図３１。ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａヘテロ二量体は、ｉｎ ｖｉｖｏで生物活性を有する。Ｂ．ＩＬ−１５Ｒαは、ＩＬ−１５ヘテロ二量体の優れた活性に寄与している。ＰＢＳ（３匹のマウス）、Ｅ．ｃｏｌｉ由来の３μｇの一本鎖ＩＬ−１５（５匹のマウス）、ヒトＨＥＫ２９３細胞に由来する３μｇの一本鎖ＩＬ−１５（５匹のマウス）、または等モル量のＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα（５匹のマウス、一本鎖ＩＬ−１５中の３μｇ）、を用いた腹腔内注射によってマウスを処置した。増殖性マーカーＫｉ−６７を発現するＣＤ８＋Ｔ細胞（左のパネル）およびＮＫ細胞（右のパネル）の頻度が示されている。個々の動物および平均が各グループについて示されている。＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１；ｎｓ、有意差なし。 図３１。ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａヘテロ二量体は、ｉｎ ｖｉｖｏで生物活性を有する。Ｃ．クローン１．５に由来する精製されたＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαヘテロ二量体の異なるロットが、脾臓のＣＤ８＋Ｔ細胞における増殖について同様のレベルを誘導した。ＰＢＳ、３μｇのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα（クローン１．５、ロットＡ）、または３μｇのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα（クローン１．５、ロットＢ）、を用いた腹腔内注射によってマウスを処置した。単離された脾細胞について、増殖性マーカーＫｉ６７の存在をフローサイトメトリーによって３日目に評価した。ＣＤ８＋Ｔ細胞集団中のＫｉ６７＋細胞のパーセンテージが示されている。１グループあたり１匹の代表的なマウスが示されている。 図３２。５μｇ／ｋｇ体重のＩＬ−１５ヘテロ二量体を反復皮下注射した前および後の８匹のマカクザルと、生理食塩水を反復皮下注射した前および後のコントロールとしての８匹のマカクザルとの、体温および平均動脈圧の対比。１６匹のマカクザルに対して、０日目、２日目、４日目、７日目、９日目および１１日目に、５μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａまたは生理食塩水を６回皮下注射した。休息期間の後、１回目と同じ２回目の周期の処置を行った。繰り返す前および後の血圧および体温を測定し、プロットした。 図３３。ＩＬ−１５ヘテロ二量体を注射した８匹のマカクザルにおける２回の処置の間の血漿ＩＬ−１５濃度。各注射後の異なる時点にて血液を採取した。ＥＬＩＳＡによって血漿ＩＬ−１５濃度を決定し、処置開始後の時間の関数としてプロットした。 図３４。ＩＬ−１５ヘテロ二量体を反復注射した後のＮＫ細胞およびＣＤ８Ｔ細胞の数。ＩＬ−１５の投与前、投与している間および投与後のマカクザルからＰＢＭＣのサンプルを採取し、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８およびＣＤ１６に結合する抗体を用いて染色し、フローサイトメトリーによって調べた。ＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞（図３４Ａ）およびＣＤ３−ＣＤ１６＋ＣＤ８＋ＮＫ細胞（図３４Ｂ）についてのデータが、示された時間における血液１μｌあたりの各サブセットの絶対的な細胞数として示されている。三角形：ＩＬ−１５ヘテロ二量体；四角形：コントロール。 図３４。ＩＬ−１５ヘテロ二量体を反復注射した後のＮＫ細胞およびＣＤ８Ｔ細胞の数。ＩＬ−１５の投与前、投与している間および投与後のマカクザルからＰＢＭＣのサンプルを採取し、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８およびＣＤ１６に結合する抗体を用いて染色し、フローサイトメトリーによって調べた。ＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞（図３４Ａ）およびＣＤ３−ＣＤ１６＋ＣＤ８＋ＮＫ細胞（図３４Ｂ）についてのデータが、示された時間における血液１μｌあたりの各サブセットの絶対的な細胞数として示されている。三角形：ＩＬ−１５ヘテロ二量体；四角形：コントロール。 図３５。検視の日（４１日目／４２日目および７３／７４日目）における血液および種々の組織（骨髄、脾臓、肝臓、鼠径部ＬＣ、腸管膜ＬＮを含む）中のＣＤ８／ＣＤ４Ｔ細胞の比。 図３６。１μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇおよび５０μｇ／ｋｇと段階的に増加する用量にてＩＬ−１５ヘテロ二量体を注射された６匹のマカクザルにおける血漿ＩＬ−１５濃度。６匹のマカクザルに、１μｇ／Ｋｇ、２０μｇ／Ｋｇまたは５０μｇ／Ｋｇの用量にて（０日目、２日目、４日目、７日目、９日目および１１日目に）ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａを６回皮下注射した。グループ１：５０μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ；グループ２：２０μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ；グループ３：１μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ。四角形：５０μｇ／ｋｇ；三角形：２０μｇ／ｋｇ；丸：１μｇ／ｋｇ。 図３７。１μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇおよび５０μｇ／ｋｇと段階的に増加する用量にてＩＬ−１５ヘテロ二量体を注射された６匹のマカクザルにおける末梢血中のＮＫ細胞およびＣＤ８Ｔ細胞の、ベースラインに対する倍率の増加。グループ１：５０μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ；グループ２：２０μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ；グループ３：１μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ。四角形：５０μｇ／ｋｇ；三角形：２０μｇ／ｋｇ；丸：１μｇ／ｋｇ。 図３８。ＩＬ−１５ヘテロ二量体を皮下注射した場合の、種々の組織（リンパ節、肝臓、ＰＢＭＣ、脾臓）における、用量に依存したリンパ球の増殖。四角形：５０μｇ／ｋｇ；三角形：２０μｇ／ｋｇ；丸：１μｇ／ｋｇ。 図３９。ＩＬ−１５は、マウスにおけるＢ１６黒色腫細胞の肺腫瘍生着を減少させた。９μｇの、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／可溶型のＩＬ−１５Ｒａ複合体を、腹腔内注射によって１日目、６日目および１１日目にマウスへ投与した。 図４０。野生型およびＩＬ−１５⁻／⁻Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、３×１０^５個のＭＣ３８結腸癌細胞を皮下注射し、腫瘍の増殖を継時的に追跡した。 図４１。野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、３×１０^５個のＭＣ３８結腸癌細胞を皮下注射し、１週間後に２つの異なるＩＬ−１５製剤を用いて処置した。腫瘍の増殖を継時的に追跡した。三角形：Ｅ．ｃｏｌｉ由来のＩＬ−１５；四角形：ＰＢＳ；丸：ＩＬ−１５／可溶型のＩＬ−１５Ｒａ。

Claims (11)

1. 周期性の投与計画を利用して対象にインターロイキン−１５（ＩＬ−１５）／ＩＬ−１５レセプターα（ＩＬ−１５Ｒａ）複合体を投与することを包含している、それを必要とする前記対象におけるＩＬ−１５免疫機能の強化に使用するための、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を含む医薬組成物であって、前記周期性の投与計画は、（ａ）０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間〜３週間の第１の期間にわたって、１、２または３日毎に前記対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ１５Ｒａ複合体が前記対象に投与されない、１週間〜２か月の第２の期間の後、０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間〜３週間の第３の期間にわたって１、２または３日毎に、前記対象に皮下投与することを包含している、医薬組成物。
2. 周期性の投与計画を利用して対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を投与することを包含している、それを必要とする前記対象における癌の治療または管理に使用するための、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を含む医薬組成物であって、前記周期性の投与計画は、（ａ）０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間〜３週間の第１の期間にわたって、１、２または３日毎に前記対象に皮下投与すること、および（ｂ）ＩＬ−１５／ＩＬ１５Ｒａ複合体が前記対象に投与されない、１週間〜２か月の第２の期間の後、０．１〜１０μｇ／ｋｇの用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、１週間〜３週間の第３の期間にわたって１、２または３日毎に、前記対象に皮下投与することを包含している、医薬組成物。
3. 前記癌は、黒色腫、腎細胞癌腫、非小細胞肺癌もしくは結腸癌、および／または転移性癌である、請求項２に記載の医薬組成物。
4. （ａ）前記第１の期間および前記第３の期間において投与される前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の用量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇまたは８μｇ／ｋｇである；
   （ｂ）前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体を、前記第１の期間および前記第３の期間ににわたって、１週間に３回投与する；
   （ｃ）前記第１の期間、前記第２の期間および／または前記第３の期間は、１２〜１４日間である；
   （ｄ）前記周期性の投与計画は、少なくとも５回または少なくとも１０回反復される；
   （ｅ）前記周期性の投与計画は、少なくとも６か月または少なくとも１年間反復される；
   （ｆ）前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、未変性のＩＬ−１５と未変性の可溶性のＩＬ−１５Ｒａとのヘテロダイマーの複合体である；
   （ｇ）前記ＩＬ−１５は、ヒトＩＬ−１５であり、ＩＬ−１５Ｒａは可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａである；
   （ｈ）ＩＬ−１５は、配列番号１のアミノ酸配列の４９〜１６２番目のアミノ酸残基を含んでおり、かつ、ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１または配列番号４５のアミノ酸配列を含んでいる；
   （ｉ）ＩＬ−１５は、配列番号１のアミノ酸配列の４９〜１６２番目のアミノ酸残基を含み、かつ、ＩＬ−１５Ｒａは、配列番号３３のアミノ酸配列を含んでいる；または
   （ｊ）前記ＩＬ−１５Ｒａは、グリコシル化が前記ＩＬ−１５Ｒａの質量の少なくとも２０％もしくはそれ以上、少なくとも３０％もしくはそれ以上、少なくとも４０％もしくはそれ以上または少なくとも５０％もしくはそれ以上の割合を占めるようにグリコシル化されている、
   請求項１または２に記載の医薬組成物。
5. 前記医薬組成物が、精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａを含み、
   （ａ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
   （ｂ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）のアミノ酸残基からなり、Ｔはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
   （ｃ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）のアミノ酸残基からなり、Ｄはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
   （ｄ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨＳ（配列番号２９）のアミノ酸残基からなり、Ｓはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；
   （ｅ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧＨ（配列番号３０）のアミノ酸残基からなり、Ｈはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する；または
   （ｆ）前記可溶型のヒトＩＬ−１５ＲａのＣ末端の末尾のアミノ酸は、ＰＱＧ（配列番号３１）のアミノ酸残基からなり、Ｇはアミノ酸配列の前記Ｃ末端に存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
6. 前記可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは、グリコシル化が前記ＩＬ−１５Ｒａの質量の少なくとも２０％もしくはそれ以上、少なくとも３０％もしくはそれ以上、少なくとも４０％もしくはそれ以上、または少なくとも５０％もしくはそれ以上の割合を占めるようにグリコシル化されている、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 前記可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａは：
   （ａ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５においてＯ−グリコシル化されている；
   （ｂ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７においてＯ−グリコシル化されている；
   （ｃ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；
   （ｄ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８においてＮ−グリコシル化されている；
   （ｅ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８においてＮ−グリコシル化されている；
   （ｆ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０においてＮ−グリコシル化されている；
   （ｇ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３においてＮ−グリコシル化されている；および／または
   （ｈ）前記ＩＬ−１５Ｒａにおける、アミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１においてＮ−グリコシル化されている、請求項５または６に記載の医薬組成物。
8. 前記精製された可溶型のヒトＩＬ−１５Ｒａが、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１または配列番号４５のアミノ酸配列を含んでいる、請求項５に記載の医薬組成物。
9. 前記ＩＬ−１５Ｒａが、
   （ｉ）ヒトＩＬ−１５Ｒａを切断する内在性プロテアーゼによる切断が阻害されるように、アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）において、１、２、３、４、５、６、７または８個の置換および／または欠失を有する、ヒトＩＬ−１５Ｒａの細胞外ドメインおよび（ｉｉ）ヒトＩＬ−１５Ｒａの膜貫通ドメインの代わりに異種分子の膜貫通ドメインを含んでいるＩＬ−１５Ｒａ派生体を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
10. 他の治療薬を投与することをさらに包含している、請求項１または２に記載の医薬組成物。
11. 前記他の治療薬は、ＰＤ−１に免疫特異的に結合する抗体またはＰＤ−Ｌ１に免疫特異的に結合する抗体である、請求項１０に記載の医薬組成物。

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