JP6338577B2 - 新規な抗癌性化合物 - Google Patents
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Description
[1]一般式I、Ia、またはIb:
− Aが、C 1〜7 アルキル;C 2〜7 アルケニル;C 2〜7 アルキニル;ハロC 1〜7 アルキル;C 3〜10 シクロアルキル;C 1〜7 アルコキシ;C 3〜10 シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;チオC 1〜7 アルキル;チオC 3〜10 シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ;ヘテロアリールおよびアリール基(上記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C 1〜7 アルキル、C 2〜7 アルケニル、C 2〜7 アルキニル、ハロC 1〜7 アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C 1〜7 アルコキシ、C 3〜10 シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、上記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;
− R 0 が、アミノ;(モノ−またはジ)C 1〜7 アルキルアミノ;(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から独立して選択され;
− R 1 が、カルボキシC 1〜7 アルキル;シアノ;−COOH;−CONR a R b ;−SO 2 R;−SO 2 NHR;−SO 2 NR a R b ;−SO 2 OR;−PO(XR) 2 ;およびC 3〜10 シクロアルキル(式中、R、R a およびR b は、HおよびC 1〜7 アルキルおよびC 3〜10 シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;
− R 2 が、水素;カルボキシC 1〜7 アルキル;C 1〜7 アルキル;シアノ;−CONHMe;−COOH;−CONH 2 からなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CH 2 ) n 、−(CH 2 ) m −アセチレン、−アセチレン−(CH 2 ) m −、−(CH 2 ) m −エチレン、−エチレン−(CH 2 ) m −、−S(CH 2 ) m −、−(CH 2 ) m S−、−O(CH 2 ) m −、−(CH 2 ) m O−、−NH(CH 2 ) m −;−(CH 2 ) m NH−、−(CH 2 ) m S(CH 2 ) p −、−(CH 2 ) m O(CH 2 ) p (式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;
− R 3 、R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 が、水素;C 1〜7 アルキル;C 1〜7 アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C 1〜7 アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C 3〜10 シクロアルキル(上記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択される]
を有する化合物および/または薬剤的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物;
但し、上記化合物は、エチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルではない。
[2]Aが、C 1〜7 アルキルまたはC 2〜7 アルケニルである上記[1]に記載の化合物。
[3]Aが、フェニルまたはチオフェンである上記[1]に記載の化合物。
[4]R 1 が、カルボキシC 1〜7 アルキル、好ましくはカルボキシメチルまたはカルボキシエチル基である上記[1]から[3]までのいずれか一項に記載の化合物。
[5]Aが、メトキシ基およびメチル基からなる群から選択される1つまたは2つの置換基により置換されているアリール基である上記[1]、[3]および[4]のいずれか一項に記載の化合物。
[6]Xが、−(CH 2 ) 2 、エチレンおよびアセチレン基からなる群から選択される上記[1]から[5]までのいずれか一項に記載の化合物。
[7]nが2である上記[1]から[6]までのいずれか一項に記載の化合物。
[8]R 0 がアミノである上記[1]から[7]までのいずれか一項に記載の化合物。
[9]R 2 が水素である上記[1]から[8]までのいずれか一項に記載の化合物。
[10]メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル 5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−((2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(フェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル−5−(2−(2,5−ジメトキシメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−4−メチル−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;N−メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;メチル−2−メチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−ジメチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)オキシメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)アミノメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびメチル−2−フタルイミド−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択される上記[1]に記載の化合物。
[11]メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびエチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択される上記[1または10]に記載の化合物。
[12]医薬として使用するための上記[1]から[11]までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物。
[13]対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための上記[1]から[12]までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物。
[14]上記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌である上記[13]に記載の化合物。
[15]上記リンパ腫が、T細胞リンパ腫である上記[14]に記載の化合物。
[16]上記対象が、動物またはヒトである上記[13]から[15]までのいずれか一項に記載の化合物。
[17]医薬組成物であって、治療有効量の上記[1]から[11]までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物、および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む上記医薬組成物。
[18]癌の予防または治療のための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体および有効成分として上記[1]から[11]までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物を含む上記医薬組成物。
[19]抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含む上記[17]または[18]に記載の医薬組成物。
[20]治療有効量の上記[1]から[11]までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物を投与することを含む、動物における癌の予防または治療方法であって、場合によって1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて投与することを含む上記方法。
[21]式I、IaおよびIbの化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)エノール化可能な化合物(アルデヒドまたはケトン)、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
(b)フタルイミドとしての5−アミノ基を保護し、チオフェンの2の位置においてブロモまたは2−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
(c)ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、5−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む上記プロセス。
[22]メチル2−アミノ−5−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(3−クロロプロピル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ブチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−オクチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(1,5−ジメチルヘキサ−4−エニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−ノナ−8−エニル−チオフェン−3−カルボニトリル;メチル2−アミノ−4−メチル−5−オクチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ドデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−トリデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−テトラデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ペンタデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘキサデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ブチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(イソペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ヘプチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(オクチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(シクロペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(シクロヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(フェニルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(p−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(o−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(m−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−アミノフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−メトキシフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−メトキシフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−メトキシカルボニルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;3−((5−アミノ−4−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)メチルチオ)安息香酸;メチル2−アミノ−5−[(4−フルオロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−クロロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−ニトロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−エチルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−イソプロピルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−メトキシフェニル)メチルチオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(フェニル)メチルチオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(フェネチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(ビフェニル−4−イル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−ナフチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(4−ピリジルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−チエニルメチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−フリルメチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(3−シクロヘキシルチオプロピル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[3−(4−メトキシフェニル)チオプロピル]チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択される化合物。
[23]治療有効量の上記[22]に記載の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
[24]抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含む上記[23]に記載の医薬組成物。
[25]医薬として使用するための上記[22]に記載の化合物、または上記[23]もしくは[24]に記載の医薬組成物。
[26]対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための上記[22]に記載の化合物、または上記[23]もしくは[24]に記載の医薬組成物であって、好ましくは上記対象がヒトまたは動物である上記化合物または医薬組成物。
[27]対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための上記[22]に記載の化合物、または上記[23]もしくは[24]に記載の医薬組成物であって、上記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌、好ましくはT細胞リンパ腫であり、好ましくは上記対象がヒトまたは動物である上記化合物または医薬組成物。
本発明は、2−アミノ,3−カルボン酸エステルチオフェンおよびそれらの誘導体のさまざまな位置における置換基の特定の組合せ(前記組合せは先行技術によって示唆されていない)が1つまたは複数の医療ニーズを満たし、予期せぬ生物学的特性を示し、特に、重要でかつ選択的抗癌活性を有することができる予期せぬ発見に基づいている。
− Aが、C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ;ヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;
− R0が、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ;(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から独立して選択され;
− R1が、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルおよびC3〜10シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;
− R2が、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキル;シアノ;−CONHMe;−COOH;−CONH2からなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−O(CH2)m−、−(CH2)mO−、−NH(CH2)m−;−(CH2)mNH−、−(CH2)mS(CH2)p−、−(CH2)mO(CH2)p、(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;
− R3、R4、R5、R6およびR7が、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択される]
の化合物および/または薬学的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物に関する。
(a)エノール化可能な化合物(アルデヒドまたはケトン)、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
(b)フタルイミドとしての5−アミノ基を保護し、チオフェンの2の位置においてブロモまたは2−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
(c)ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、5−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む上記プロセスにも関する。
1.一般式I、Ia、またはIb:
− Aが、C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ;ヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;
− R0が、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ;(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から独立して選択され;
− R1が、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルおよびC3〜10シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;
− R2が、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキル;シアノ;−CONHMe;−COOH;−CONH2からなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−O(CH2)m−、−(CH2)mO−、−NH(CH2)m−;−(CH2)mNH−、−(CH2)mS(CH2)p−、−(CH2)mO(CH2)p、(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;
− R3、R4、R5、R6およびR7が、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択される]
を有する化合物および/または薬剤的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物;
但し、前記化合物は、エチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルではない。
2.Aが、C1〜7アルキルまたはC2〜7アルケニルであるステートメント1に記載の化合物。
3.Aが、フェニルまたはチオフェンであるステートメント1に記載の化合物。
4.R1が、カルボキシC1〜7アルキル、好ましくはカルボキシメチルまたはカルボキシエチル基であるステートメント1から3までのいずれかに記載の化合物。
5.Aがメトキシ基およびメチル基からなる群から選択される1つまたは2つの置換基により置換されているアリール基であるステートメント1、3および4のいずれかに記載の化合物。
6.Xが、−(CH2)2、エチレンおよびアセチレン基からなる群から選択されるステートメント1から5までのいずれかに記載の化合物。
7.nが2であるステートメント1から6までのいずれかに記載の化合物。
8.R0がアミノであるステートメント1から7までのいずれかに記載の化合物。
9.R2が水素であるステートメント1から8までのいずれかに記載の化合物。
10.化合物が、メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル 5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−((2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(フェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル−5−(2−(2,5−ジメトキシメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−4−メチル−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;N−メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;メチル−2−メチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−ジメチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)オキシメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)アミノメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびメチル−2−フタルイミド−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント1に記載の化合物。
11.化合物が、メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびエチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント1または10に記載の化合物。
12.医薬として使用するためのステートメント1から11までのいずれかに記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物。
13.対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するためのステートメント1から12までのいずれかに記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物。
14.前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌であるステートメント13に記載の化合物。
15.前記リンパ腫が、T細胞リンパ腫であるステートメント14に記載の化合物。
16.前記対象が、動物またはヒトであるステートメント13から15までのいずれかに記載の化合物。
17.治療有効量のステートメント1から11までのいずれかに記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’4’5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物、および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
18.薬学的に許容される担体および有効成分としてステートメント1から11までのいずれかに記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物を含む癌の予防または治療のための医薬組成物。
19.抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含むステートメント17または18に記載の医薬組成物。
20.治療有効量のステートメント1から11までのいずれかに記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物を投与することを含む、動物における癌の予防または治療方法であって、場合によって1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて投与することを含む上記方法。
21.式I、IaおよびIbの化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)エノール化可能な化合物(アルデヒドまたはケトン)、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
(b)フタルイミドとしての5−アミノ基を保護し、チオフェンの2の位置においてブロモまたは2−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
(c)ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、5−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む上記プロセス。
22.メチル2−アミノ−5−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(3−クロロプロピル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ブチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−オクチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(1,5−ジメチルヘキサ−4−エニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−ノナ−8−エニル−チオフェン−3−カルボニトリル;メチル2−アミノ−4−メチル−5−オクチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ドデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−トリデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−テトラデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ペンタデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘキサデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ブチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(イソペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ヘプチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(オクチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(シクロペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(シクロヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(フェニルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(p−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(o−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(m−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−アミノフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−メトキシフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−メトキシフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−メトキシカルボニルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;3−((5−アミノ−4−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)メチルチオ)安息香酸;メチル2−アミノ−5−[(4−フルオロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−クロロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−ニトロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−エチルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−イソプロピルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−メトキシフェニル)メチルチオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(フェニル)メチルチオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(フェネチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(ビフェニル−4−イル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−ナフチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(4−ピリジルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−チエニルメチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−フリルメチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(3−シクロヘキシルチオプロピル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[3−(4−メトキシフェニル)チオプロピル]チオフェン−3−カルボキシレート
からなる群から選択される化合物。
23.治療有効量のステートメント22に記載の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
24.抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含むステートメント23に記載の医薬組成物。
25.医薬として使用するためのステートメント22に記載の化合物、またはステートメント23もしくは24に記載の医薬組成物。
26.好ましくは対象が動物またはヒトである前記対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための、ステートメント22に記載の化合物、またはステートメント23もしくは24に記載の医薬組成物。
27.癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌、好ましくはT細胞リンパ腫であり、対象が好ましくは動物またはヒトである前記対象における前記癌の予防または治療のための医薬として使用するためのステートメント22に記載の化合物、またはステートメント23もしくは24に記載の医薬組成物。
28.一般式I、Ia、またはIbを有している化合物であって、式中、
− Aが、ヘテロアリールおよびアリール基;C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ、(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;
− R0が、水素、アミノ、(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から独立して選択され;
− R1が、水素;カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルおよびC3〜10シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;
− R2が、水素;カルボキシC1〜7アルキル、C1〜7アルキル;シアノ;−CONHMe;−COOH;−CONH2からなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CH2)n、−(CH2)n−アセチレン、−(CH2)n−エチレン、−S(CH2)n−、−O(CH2)n−、−NH(CH2)n−;−(CH2)nS(CH2)n−、(式中、nは、0、1、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;
− R3、R4、R5、R6およびR7が、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択される;
上記化合物および/または薬学的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物。
29.Aが、フェニルまたはチオフェンであるステートメント28に記載の化合物。
30.R1が、カルボキシメチルまたはカルボキシエチル基であるステートメント28または29に記載の化合物。
31.Aが、メトキシ基およびメチル基からなる群から選択される1つまたは2つの置換基により置換されているアリール基であるステートメント28から30までのいずれかに記載の化合物。
32.Xが、−(CH2)2−、エチレンおよびアセチレン基からなる群から選択されるステートメント28から31までのいずれかに記載の化合物。
33.nが2であるステートメント28から32までのいずれかに記載の化合物。
34.R0が、アミノであるステートメント28から33までのいずれかに記載の化合物。
35.R2が水素であるステートメント28から34までのいずれかに記載の化合物。
36.化合物が、メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル 5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−((2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル2−アミノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(フェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル2−アミノ−4−エトキシカルボニル 5−(2−(2,5−ジメトキシメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−4−メチル−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;N−メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;メチル−2−メチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−ジメチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)オキシメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)アミノメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびメチル−2−フタルイミド−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント28に記載の化合物。
37.化合物が、メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびエチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント28または36に記載の化合物。
38.医薬として使用するためのステートメント28から37までのいずれかに記載の化合物。
39.対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するためのステートメント28から38までのいずれかに記載の化合物。
40.前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌であるステートメント39に記載の化合物。
41.前記リンパ腫が、T細胞リンパ腫であるステートメント40に記載の化合物。
42.前記対象が、動物またはヒトであるステートメント39から41までのいずれかに記載の化合物。
43.治療有効量のステートメント28から37までのいずれかに記載の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
44.薬学的に許容される担体およびステートメント28から37までのいずれかに記載の化合物を活性成分として含む癌の予防または治療のための医薬組成物。
45.抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含むステートメント43または44に記載の医薬組成物。
46.治療有効量のステートメント28から37までのいずれかに記載の化合物を、場合によって1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて投与することを含む、動物における癌の予防または治療方法。
47.ステートメント28から37までのいずれかに記載の式I、IaおよびIbの化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)エノール化可能な化合物(アルデヒドまたはケトン)、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
(b)フタルイミドとしての5−アミノ基を保護し、チオフェンの2の位置においてブロモまたは2−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
(c)ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、5−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む上記プロセス。
48.式I、Ia、またはIb:
− Aが、C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロ−C1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ;ヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7−アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;
− R0が、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ;(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から独立して選択され;
− R1が、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルおよびC3〜10シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;
但し、式IにおいてXがC2アルキニル(アセチレン架橋)であるとき、R1は、カルボキシC1〜7アルキルであり;
− R2が、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキル;シアノ;−CONHMe;−COOH;−CONH2からなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−O(CH2)m−、−(CH2)mO−、−NH(CH2)m−;−(CH2)mNH−、−(CH2)mS(CH2)p−、−(CH2)mO(CH2)p、(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;
− R3、R4、R5、R6およびR7が、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択される]
を有する化合物および/または薬学的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物。
49.Aが、C1〜7アルキルまたはC2〜7アルケニルであるステートメント48に記載の化合物。
50.Aが、フェニルまたはチオフェンであるステートメント48に記載の化合物。
51.R1が、カルボキシメチルまたはカルボキシエチル基であるステートメント48から50までのいずれかに記載の化合物。
52.Aがメトキシ基およびメチル基からなる群から選択される1つまたは2つの置換基により置換されているアリール基であるステートメント48、50および51のいずれかに記載の化合物。
53.Xが、−(CH2)2−、エチレンおよびアセチレン基からなる群から選択されるステートメント48から52までのいずれかに記載の化合物。
54.nが2であるステートメント48から53までのいずれかに記載の化合物。
55.R0がアミノであるステートメント48から54までのいずれかに記載の化合物。
56.R2が水素であるステートメント48から55までのいずれかに記載の化合物。
57.化合物が、メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−((2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(フェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル−5−(2−(2,5−ジメトキシメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−4−メチル−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;N−メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;メチル−2−メチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−ジメチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)オキシメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)アミノメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびメチル−2−フタルイミド−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント48に記載の化合物。
58.化合物が、メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびエチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント48または57に記載の化合物。
59.医薬として使用するためのステートメント48から58までのいずれかに記載の化合物。
60.対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するためのステートメント48から58までのいずれかに記載の化合物。
61.前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌であるステートメント60に記載の化合物。
62.前記リンパ腫が、T細胞リンパ腫であるステートメント61に記載の化合物。
63.前記対象が、動物またはヒトであるステートメント60から62までのいずれかに記載の化合物。
64.治療有効量のステートメント48から58までのいずれかに記載の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
65.薬学的に許容される担体およびステートメント48から58までのいずれかに記載の化合物を活性成分として含む癌の予防または治療のための医薬組成物。
66.抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含むステートメント64または65に記載の医薬組成物。
67.治療有効量のステートメント48から58までのいずれかに記載の化合物を、場合によって1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて投与することを含む、動物における癌の予防または治療方法。
68.式I、IaおよびIbの化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)エノール化可能な化合物(アルデヒドまたはケトン)、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
(b)フタルイミドとしての5−アミノ基を保護し、チオフェンの2の位置においてブロモまたは2−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
(c)ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、5−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む上記プロセス。
− Aが、C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ;ヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;例えばAは、C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ;ヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;例えばAは、C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;ヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、C1〜7アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;
− R0が、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ;(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から独立して選択され;好ましくはR0は、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜4アルキルアミノ;(モノ−またはジ)アリールアミノからなる群から独立して選択され;好ましくはR0は、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜4アルキルアミノからなる群から独立して選択され;より好ましくはR0は、アミノであり;
− R1が、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルおよびC3〜10シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;好ましくはR1は、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;好ましくはR1は、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;好ましくはR1は、カルボキシC1〜6アルキル;またはシアノから独立して選択され;好ましくはR1は、カルボキシC1〜4アルキル;またはシアノから独立して選択され;好ましくはR1は、カルボキシC1〜2アルキル;またはシアノから独立して選択され;
− R2が、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキル;シアノ;−CONHMe;−COOH;−CONH2からなる群から独立して選択され;好ましくはR2は、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキル;COOHからなる群から独立して選択され;好ましくはR2は、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキルからなる群から独立して選択され;好ましくはR2は、水素;カルボキシC1〜6アルキル;C1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;好ましくはR2は、水素;カルボキシC1〜4アルキル;C1〜4アルキルからなる群から独立して選択され;好ましくはR2は、水素;カルボキシC1〜2アルキル;C1〜2アルキルからなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−O(CH2)m−、−(CH2)mO−、−NH(CH2)m−;−(CH2)mNH−、−(CH2)mS(CH2)p−、−(CH2)mO(CH2)p(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;好ましくはXは、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−(CH2)mS(CH2)p(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;好ましくはXは、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−(CH2)mS(CH2)p−(式中、mは、0、1、2、3、4、5または6であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5または6であり、式中、nは、2、3、4、5、または6であり、好ましくは式中、mは、0、1、2、3、4、または5であり、式中、pは、0、1、2、3、4、または5であり、式中、nは、2、3、4、または5である)からなる群から独立して選択され;
− R3、R4、R5、R6およびR7が、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択され;好ましくはR3、R4、R5、R6およびR7は、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択され;好ましくはR3、R4、R5、R6およびR7は、水素;C1〜6アルキル;C1〜6アルコキシ;ハロゲン;アミノ;ヒドロキシル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択され;好ましくはR3、R4、R5、R6およびR7は、水素;C1〜6アルキル;C1〜6アルコキシ、ハロゲンからなる群から独立して選択され;好ましくはR3、R4、R5、R6およびR7は、水素;C1〜4アルキル;C1〜4アルコキシ;およびハロゲンからなる群から独立して選択される]
の化合物および/または薬学的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物に関する。
[式中、
− Aが、C1〜10アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ;ヘテロアリールおよびアリール基からなり、前記C1〜10アルキルが、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている群から選択され;
− 前記ヘテロアリールまたはアリール基が、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、カルボキシル、C1〜7アルコキシカルボニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記C1〜7アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており;
− R0が、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ;(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から独立して選択され;
− R1が、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルおよびC3〜10シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;
− R2が、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキル;シアノ;−CONHMe;−COOH;−CONH2からなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CReRf)n、−(CReRf)m−アセチレン、−アセチレン−(CReRf)m−、−(CReRf)m−エチレン、−エチレン−(CReRf)m−、−S(CReRf)m−、−(CReRf)mS−、−O(CReRf)m−、−(CReRf)mO−、−NH(CReRf)m−;−(CReRf)mNH−、−(CReRf)mS(CReRf)p−、−(CReRf)mO(CReRf)p(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7であり;式中、各ReおよびRfは、水素またはC1〜7アルキルから独立して選択される)からなる群から独立して選択され;好ましくはXは、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−O(CH2)m−、−(CH2)mO−、−NH(CH2)m−;−(CH2)mNH−、−(CH2)mS(CH2)p−、−(CH2)mO(CH2)p(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;
− R3、R4、R5、R6およびR7が、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択される]
を有する化合物および/または薬学的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物を包含する;
但し、前記化合物は、エチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルではない。
(a)エノール化可能な化合物(アルデヒドまたはケトン)、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
(b)フタルイミドとしての5−アミノ基を保護し、チオフェンの2の位置においてブロモまたは2−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
(c)ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、5−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む。
本発明の化合物を説明するとき、使用される用語は、文脈が別なふうに指図しない限り、以下の定義に従って解釈されるべきである。
放射化学物質。放射能標識化前駆体[3H−メチル]dThd(49Ci/mmol)、[5−3H]Urd(27Ci/mmol)および[4,5−3H]leu(140Ci/mmol)が、Moravek Biochemicals(ブレア、カリフォルニア州)から入手された。
式(Ia)であって、式中R2が水素であり、R0がアミノ−であり、nが2である上記式の化合物の合成が、スキーム1に示されている。
一連の31個の2−アミノチオフェン誘導体が、細胞培養における広範なさまざまな腫瘍細胞株に対するそれらの細胞増殖抑制活性について評価された(表1a、表2〜4)。
化合物は、T細胞リンパ腫から生じる一組の7つの異なる腫瘍細胞株に対して最初に評価された(表2)。個々の化合物の大部分が全てのこれら腫瘍細胞株に対するそれらの抗増殖抑制作用範囲においてかなり狭い変動を示した一方で、このルールに関して7つの注目すべき例外が存在した。これらの7つの化合物(3、1、2、7、9、14および13)はMT−4およびHUT−78細胞に対しては適度な中程度のミクロモルの細胞増殖抑制活性が与えられていたが(IC50範囲:8.5〜60μM)、CEM、Molt4/C8、Sup T1、MT−2およびC8166細胞に対しては顕著な細胞増殖抑制活性を示した(これらの化合物についての5つの腫瘍細胞株に対するIC50範囲:0.22〜3.4μM)。そのような著しく増加したそれらの5つのTリンパ球腫瘍細胞株に対する細胞増殖抑制活性は、他の2−アミノチオフェン誘導体のいずれについても観察されなかった(表2、図1A)。これらの異常選択性の化合物についての共通の特徴は、チオフェン環のR1におけるカルボキシメチルまたはカルボキシエチル基、分子のアリール部分の1つの単独のメトキシおよび2つの炭素からなるアリールとチオフェンの間の架橋(エチレンまたはアセチレンのいずれか)である。それら化合物は、また、Bリンパ腫RajiおよびDaudi細胞、ならびに単球性のU937およびTHP−1細胞と前骨髄球性のHL−60細胞に対しても大幅に低い細胞増殖抑制性であった(表2)。
適度の(中程度から高めのミクロモルの)細胞増殖抑制活性範囲が、骨肉腫HOS CD4+、ヒトMCF−7およびネズミFM3A乳癌、子宮頸癌HeLa、結腸直腸癌HT29、神経膠腫U87およびU87 CD4+.CXCR4+.CCR5+、ならびに非腫瘍原性腎臓胚繊維芽細胞293T、ヒト胎児肺繊維芽細胞HELおよびウシ大動脈血管内皮BAEC細胞を含めたさまざまなその他の腫瘍細胞タイプに対して観察された(表3;図1B)。ヒト腎臓癌腫Caki−1は、3、1、2、7、9、14および13の細胞増殖抑制活性に対してCaki−2細胞より一般に際立ってより敏感であった。
また一方、これら化合物が3つのヒト肝細胞腫細胞株(すなわち、Huh7、HepG2C3AおよびPLC/PRF/5)および7つの異なる前立腺癌細胞株に対するそれらの抑制ポテンシャルが再び評価されたとき、いくつかのT細胞リンパ腫に由来する腫瘍細胞株の選択的抑制を示した同じ化合物が、Huh7細胞に対する増加した細胞増殖抑制活性およびいくつかの前立腺腫瘍細胞株に対する(さらにより)目立った増加した細胞増殖抑制ポテンシャルを同様に示した(表4、図1C)。ナノモルでの細胞増殖抑制活性が2つの異なるPC3源に対してとLNCaP細胞に対して観察され、低いミクロモルでの増殖抑制作用がDU145および22Rv1前立腺癌細胞に対して示され、中程度の活性がBPH−1およびPNT1A前立腺癌細胞に対して示された。リンパ腫細胞株について観察されたものとは対照的に、他の非選択的基の化合物は、他の前立腺腫瘍細胞株と比較してPC3およびLNCaP細胞株に対して選択的に細胞増殖抑制性であった。
細胞増殖抑制選択性を維持するための以下のさらなる構造的特徴を同様に導き出すことができた(表1b): (i)エチレン架橋は、チオメチル(−SCH2−)(TJ22)により置き換えることができるが、オキシメチル(−OCH2−)(TJ25)またはアミノメチル(−NHCH2)(TJ51)架橋によってはできない。また、3原子単位への架橋延長も可能である(すなわち、メチルチオメチル(−CH2SCH2−)(TJ57)架橋)。いくつかの場合において、アリール部分のMeO基は、Me基またはH原子によって置き換えることができる(すなわち、TJ55、TJ54P、TJ57)。
化合物の細胞増殖抑制活性の分子機構における初期洞察を明らかにするために、腫瘍選択性化合物の他に、選択された腫瘍非選択性化合物もそれらの潜在的な代謝拮抗作用について調査された。プロトタイプ化合物3およびその他の腫瘍選択性化合物が、それらの代謝拮抗作用について、Tリンパ球CEMおよびBリンパ球Raji細胞のDNA中のdThd、RNA中のウリジン、タンパク質中のロイシンの取り込みに対するそれらの抑制効果を測定することによって評価された(表5)。化合物のどれもDNA、RNAまたはタンパク質合成に対する優先的な阻害活性は示さなかった。CEM腫瘍細胞中の巨大分子(DNA、RNAおよびタンパク質)合成に対する化合物の阻害活性は、腫瘍非選択性化合物に対するよりもTリンパ腫選択性化合物(1、2、3、7、9、13および14)に対して一般にはるかに多く発せられた。また、腫瘍選択性化合物を含めた実質的にどの化合物も、Bリンパ球Raji細胞に対する明白な阻害活性は示さなかった(表5)。
以下の化合物(それらのコードを含む)が本発明において記載されているプロセスに従って生成される:
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR560)
メチル2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR575)
メチル2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR567)
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR583)
メチル2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR595)
エチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR530)
エチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR532)
エチル2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR525)
エチル2−アミノ−5−(2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR531)
エチル2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR542)
エチル2−アミノ−4−エトキシカルボニル 5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR547)
メチル2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR572)
メチル2−アミノ−5−((2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR581)
2−アミノ−3−シアノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン(TR582)
メチル2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR584)
2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン(TR585)
2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン(TR586)
エチル2−アミノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR587)
2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(フェニル)エチル)チオフェン(TR588)
2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン(TR589)
エチル2−アミノ−4−エトキシカルボニル 5−(2−(2,5−ジメトキシメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR592)
メチル2−アミノ−5−(2−(2−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR596)
メチル2−アミノ−5−(2−(3−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR597)
メチル2−アミノ−4−メチル−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR599)
メチル2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR601)
N−メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド(TJ19)
2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ8)
2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド(TJ9)
メチル2−メチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ6A)
メチル2−ジメチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ6B)
メチル5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ7)
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ22)
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)オキシメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ25)
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)アミノメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ51)
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ55)
メチル2−アミノ−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ54P)
メチル2−アミノ−5−(2−(フェニル)メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ57)
メチル2−アミノ−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ4)
メチル2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ21)
メチル2−フタルイミド−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ54SM)
メチル2−アミノ−5−ベンジルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ109)
メチル2−アミノ−5−(6−メチルヘプタ−5−エン−2−イル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ108)
メチル2−アミノ−5−(ノナ−8−エニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ110)
メチル2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ114)。
メチル2−フタルイミド−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ86)
メチル2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシベンジル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ127)
メチル2−フタルイミド−5−(2−(ブチル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ119)
メチル2−アミノ−5−((ナフタレン−2−イルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ113)
メチル2−アミノ−5−((フラン−2−イルメチルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ117)
メチル2−アミノ−5−((チオフェン−2−イルメチルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ118)
メチル2−アミノ−5−(ブチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ125)
メチル2−アミノ−5−((4−メトキシフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ130)。
[M+1]263.2(M+H+、C133H14NO3Sは263.06を要する)。
メチル2−フタルイミド−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ86)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 3.68 (s, 3H); 4.25 (s, 2H); 7.26 (m, 4H); 7.39 (d, 2H); 7.80 (m, 2H); 7.96 (m, 2H).
メチル2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシベンジル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ127)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 3.71 (sb, 5H); 3.72 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 6.80(d, 2H);7.24 (m, 3H); 7.81 (m, 2H); 7.96 (m, 2H).
メチル2−フタルイミド−5−(2−(ブチル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ119)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.92 (t, 3H); 1.42 (m, 2H); 1.58 (m, 2H); 2.53 (t, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.787 (s, 2H); 7.33 (s, 1H); 7.81 (m, 2H); 7.96 (m, 2H).
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ22)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.65 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.96 (s, 2H); 5.85 (s, 2H); 6.62 (s, 1H); 6.82 (d, 2H); 7.32 (d, 2H).
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)アミノメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ51)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.74 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 4.22 (s, 2H); 5.90 (s, 2H); 6.63 (d, 2H); 6.78 (d, 2H); 6.84 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−(2−(フェニル)メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ57)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.57 (d, 2H); 3.66 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 5.93 (s, 2H); 6.74 (s, 1H); 7.28 (m, 5H).
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ55)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.31 (s, 3H); 376 (s, 3H); 4.03 (s, 2H); 5.88 (s, 2H); 6.68 (s, 1H); 7.07 (d, 2H); 7.24 (d, 2H).
メチル2−アミノ−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ54P)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.30 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 4.07 (s, 2H); 5.89 (s, 2H); 6.72 (s, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.15 (m, 3H).
メチル2−アミノ−5−((ナフタレン−2−イルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ113)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.71 (s, 3H); 4.16 (s, 2H); 5.88 (s, 2H); 6.73 (s, 1H); 7.42 (m, 3H); 7.76 (d, 2H).
メチル2−アミノ−5−((フラン−2−イルメチルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ117)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.65 (s, 2H); 3.67 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.98 (s, 2H); 6.16 (d, 1H); 6.31 (t, 1H); 6.79 (s, 1H); 7.31 (d, 1H).
メチル2−アミノ−5−((チオフェン−2−イルメチルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ118)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.65 (s, 2H); 3.67 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.85 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 6.76 (sb, 1H); 6.91 (sb, 2H); 7.21 (sb, 1H).
メチル2−アミノ−5−(ブチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ125)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.87 (t, 3H); 1.39(m, 2H);) 1.54 (m, 2H); 2.46 (t, 2H); 3.68 (s, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.92 (s, 2H); 6.75 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−((4−メトキシフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ130)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 3.58 (s, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.79 (s, 6H); 5.94 (s, 2H); 6.73 (s, 1H); 6.84 (d, 2H); 7.20 (d, 2H).
TJ21、 R1=OMe、R2=H、X=S、89%
TJ55、 R1=Me、R2=H、X=S、82%
TJ54P、 R1=H、R2=Me、X=S,93%
TJ4、 R1=H、R2=H、X=CH2S、86%
TJ25、 R1=OMe、R2=H、X=O、1%
TJ51、 R1=OMe、R2=H、X=NH、3%
合成:
以下の化合物(それらのコードを含む)が本発明において記載されているプロセスに従って生成される:
メチル2−アミノ−5−エチルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ157)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.22 (t, 3H); 2.60 (q, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.82 (sb, 2H); 6.61 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−プロピルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ190)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.95 (t, 3H); 1.59 (m, 2H); 2.55 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.71 (sb, 2H); 6.61 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−(3−クロロプロピル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ168D)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.35 (m, 2H); 2.76 (t, 2H); 3.79 (t, 3H); 4.09 (t, 2H); 5.84 (sb, 2H); 6.67 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ154)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.91 (t, 3H); 1.36 (m, 2H); 1.56 (m, 2H); 2.57 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.80 (sb, 2H); 6.61 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−ペンチルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ156)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.89 (t, 3H); 1.31 (m, 4H); 1.57 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.80 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−ヘキシルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ155)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.29 (m, 4H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.79 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ191またはTJ114)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.89 (t, 3H); 1.28 (m, 8H); 1.57 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.77 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−オクチルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ144)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.27 (m, 10H); 1.55 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.77 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
2−アミノ−5−(ノナ−8−エニル)チオフェン−3−カルボニトリル(TJ145)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.30 (m, 8H); 1.56 (m, 2H); 2.04 (q, 2H); 2.57 (t, 2H); 4.62 (m, 2H); 4.95 (m, 2H); 5.82 (m, 1H); 6.36 (s, 1H).
メチル2−アミノ−4−メチル−5−オクチルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ163)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.26 (m, 10H); 1.50 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 2.53 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 5.91 (Sb, 2H).
メチル2−アミノ−5−ノニルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ198)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.27 (m, 12H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.80 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−デシルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ158)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.26 (m, 14H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.78 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−ドデシルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ159)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.26 (m, 18H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.78 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−トリデシルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ160)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.26 (m, 20H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.78 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−テトラデシルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ188)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.25 (m, 22H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.79 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−ペンタデシルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ153)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.25 (m, 24 H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.80 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−ヘキサデシルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ161)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.25 (m, 26H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.80 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−(イソペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ173)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.80 (d, 6H) 1.39 (m, 2H) 1.53 (m, 1H) 2.39 (t, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.72 (s, 3H); 5.84 (sb, 2H); 6.68 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−(ヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ171)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.88 (t, 3H); 1.26 (m, 6H) 1.55 (m, 2H) 2.46 (t, 2H); 3.69 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.90 (sb, 2H); 6.75 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−(ヘプチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ177)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.88 (t, 3H); 1.26 (m, 8H) 1.55 (m, 2H) 2.46 (t, 2H); 3.69 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.92 (sb, 2H); 6.75 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−(オクチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ178)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.88 (t, 3H); 1.26 (m, 10H) 1.55 (m, 2H) 2.45 (t, 2H); 3.69 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.92 (sb, 2H); 6.75 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−(シクロペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ179)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.53 (m, 4H); 1.72 (m, 2H); 1.96 (m, 2H); 3.03 (m, 1H); 3.71 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.93 (sb, 4H); 6.75 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−(シクロヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(D8)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.27 (m, 2H); 1.29 (m, 2H); 1.59 (m, 2H); 1.74 (m, 2H); 1.92 (m, 2H); 2.62 (m, 1H); 3.72 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.89 (sb, 2H); 6.75 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−(o−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(D3)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.37 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 4.05 (s, 2H); 5.89 (sb, 2H); 6.73 (s, 1H); 7.14 (m, 3H); 7.29 (m, 1H).
メチル2−アミノ−5−((2−アミノフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ122)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.74 (s, 3H); 3.89 (s, 2H); 4.33 (sb, 2H); 5.89 (sb, 2H); 6.59 (s, 1H); 6.67 (m, 2H); 7.17 (t, 1H), 7.27 (d, 1H).
メチル2−アミノ−5−((2−メトキシフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(D6)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.75 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 4.07 (sb, 2H); 5.87 (s, 2H); 6.71 (s, 1H); 6.87 (m, 2H); 7.22 (m, 1H); 7.29 (m, 1H).
メチル2−アミノ−5−((2−(メトキシカルボニル)フェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(D7)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.78 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 4.15 (s, 2H); 5.88 (s, 2H); 6.89 (s, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.39 (m, 2H); 7.92 (m, 1H).
3−((5−アミノ−4−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)メチルチオ)安息香酸(TJ53)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.68 (s, 3H); 412 (s, 3H); 6.07 (s, 2H); 6.71 (s, 1H); 7.40 (t, 1H); 779 (d, 1H); 7.92 (m, 1H), 8.09 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−((4−フルオロフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(D10)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.76 (s, 3H); 4.00 (s, 2H); 5.92 (s, 2H); 6.62 (s, 1H); 6.97 (m, 2H); 7.32 (m, 2H).
メチル2−アミノ−5−((4−クロロフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(D4)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.77 (s, 3H); 4.04 (s, 2H); 5.91 (s, 2H); 6.69 (s, 1H); 7.25(m, 4H).
メチル2−アミノ−5−((4−ニトロフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ126)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.78 (s, 3H); 4.22 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 6.86 (s, 1H); 7.36 (d, 2H); 8.12(d, 2H).
メチル2−アミノ−5−((4−メチルフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ55)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.31 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 4.03 (s, 2H); 5.88 (s, 2H); 6.68 (s, 1H); 7.07 (d, 2H); 7.24 (d, 2H).
メチル2−アミノ−5−((4−エチルフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ185)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.20 (t, 3H); 2.60 (q, 2H); 3.75 (s, 3H); 4.03 (s, 2H); 5.89 (s, 2H); 6.67 (s, 1H); 7.12 (d, 2H); 7.25 (d, 2H).
メチル2−アミノ−5−((4−イソプロピルフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ186)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.22 (d, 6H); 2.87 (q, 1H); 3.75 (s, 3H); 4.04 (s, 2H); 5.89 (s, 2H); 6.67 (s, 1H); 7.13(d, 2H); 7.27 (d, 2H).
メチル2−アミノ−5−(フェネチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ187)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.71 (t, 2H); 2.83 (t, 2H); 3.67 (s, 2H); 3.79 (s, 2H); 5.93 (s, 2H); 6.75 (s, 1H); 7.18 (m, 5H).
メチル2−アミノ−5−((ビフェニル−4−イルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ184)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 3.75 (s, 3H); 4.10 (s, 2H); 5.91 (s, 2H); 6.73 (s, 1H); 7.04(m, 5H); 7.52 (m, 4H).
メチル2−アミノ−5−((ピリジン−4−イルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ129)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.78 (s, 3H); 4.19 (s, 2H); 6.06 (s, 2H); 6.89 (s, 1H); 7.15 (d, 2H); 8.41 (d, 2H).
メチル2−アミノ−5−(3−(4−メトキシフェニルチオ)プロピル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ169)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.82 (m, 2H); 2.70(t, 2H); 2.83 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 5.79 (s, 2H); 6.60 (s, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.34 (d, 2H).
Claims (35)
- 一般式I:
− Aが、C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ;ヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;
− R0が、アミノ;および(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノからなる群から独立して選択され;
− R1が、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;および−CONRaRb(式中、Rbは、HおよびC1〜7アルキルおよびC3〜10シクロアルキルからなる群から選択され、Raは、C1−7アルキルおよびC3−10シクロアルキルからなる群から選択される)からなる群から独立して選択され;
− R2が、水素;カルボキシC1〜7アルキル;およびC1〜7アルキルからなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−O(CH2)m−、−(CH2)mO−、−NH(CH2)m−;−(CH2)mNH−、−(CH2)mS(CH2)p−、−(CH2)mO(CH2)p(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択される]を有する化合物および/または薬剤的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物(但し、前記化合物は、エチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−4−メチル−5−(2−ナフタレン−1−イル−エチル)−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−4−メチル−5−(2−ナフタレン−2−イル−エチル)−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−4−メチル−5−(3−フェニル−プロピル)−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−4−メチル−5−(3−ナフタレン−1−イル−プロピル)−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−4−メチル−5−(3−ナフタレン−2−イル−プロピル)−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−4−メチル−5−(4−フェニル−ブチル)−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−4−メチル−5−(5−フェニル−ペンチル)−チオフェン−3−カルボニトリル;tert−ブチル2−アミノ−5−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシラート;tert−ブチル2−アミノ−5−ブチル−チオフェン−3−カルボキシラート;tert−ブチル2−アミノ−5−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;tert−ブチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;tert−ブチル2−アミノ−5−(3−フェニルプロピル)チオフェン−3−カルボキシラート;tert−ブチル2−アミノ−5−(4−フェニルブチル)チオフェン−3−カルボキシレート;tert−ブチル2−アミノ−5−(5−フェニルペンチル)チオフェン−3−カルボキシラート;tert−ブチル2−アミノ−5−オクチル−チオフェン−3−カルボキシレート;tert−ブチル2−アミノ−5−ドデシル−チオフェン−3−カルボキシラート;tert−ブチル2−アミノ−5−ヘプチル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシラート;tert−ブチル2−アミノ−5−オクチル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシラート;tert−ブチル2−アミノ−5−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボン酸;メチル2−アミノ−5−ブチル−チオフェン−3−カルボキシラートではない)。 - 前記化合物が一般式Ia:
[式中、R0、R1、R2、およびnは、請求項1に記載される通りであり;
− R3、R4、R5、R6、およびR7は、水素;C1−7アルキル;C1−7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;ヒドロキシルからなる群から独立して選択され;前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている]を有する、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が一般式Ib:
[式中、Xは請求項1に記載の通りであり;
− R3、R4、R5、R6、およびR7は、水素;C1−7アルキル;C1−7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;ヒドロキシルからなる群から独立して選択され;前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されている]を有する、請求項1に記載の化合物。 - Aが、C1〜7アルキルまたはC2〜7アルケニルである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、フェニルまたはチオフェンである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、カルボキシC1〜7アルキルである、請求項1、2、または4から5までのいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、カルボキシメチルまたはカルボキシエチル基である、請求項6に記載の化合物。
- Aが、メトキシ基およびメチル基からなる群から選択される1つまたは2つの置換基により置換されているアリール基である、請求項1、5、6、および7のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−(CH2)2、エチレンおよびアセチレン基からなる群から選択される、請求項1、または3から8までのいずれか一項に記載の化合物。
- nが2である、請求項1から9までのいずれか一項に記載の化合物。
- R0がアミノである、請求項1、2または4から10までのいずれか一項に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1、2または4から11までのいずれか一項に記載の化合物。
- メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル 5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(フェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル−5−(2−(2,5−ジメトキシメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−4−メチル−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;N−メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−メチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−ジメチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)オキシメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)アミノメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびメチル−2−フタルイミド−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびエチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択される、請求項1または13に記載の化合物。
- 癌の予防または治療のための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体および有効成分として請求項1から14までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(7−アセトキシ−n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;メチル2−アミノ−5−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレートから選択される化合物を含む、上記医薬組成物。
- 抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌である、請求項15または16に記載の医薬組成物。
- 前記リンパ腫が、T細胞リンパ腫である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 動物またはヒトを治療するために使用される、請求項15から18までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から14までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(7−アセトキシ−n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;メチル2−アミノ−5−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレートから選択される化合物の、動物、哺乳動物、またはヒトにおけるフラビウイルス感染の予防または治療のための医薬の製造のための使用。
- 動物、哺乳動物、またはヒトにおけるフラビウイルス感染の治療または予防のための医薬の製造のための請求項20に記載の治療有効量の化合物の使用であって、前記化合物が1つ以上の薬学的に許容される添加剤とともに用いられる、使用。
- 請求項1に記載の式Iの化合物を調製するためのプロセスであって、(a)エノール化可能な化合物(アルデヒドまたはケトン)、硫黄、およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、(b)フタルイミドとしての5−アミノ基を保護し、チオフェンの2の位置においてブロモまたは2−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および(c)ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、5−アミノチオフェンを遊離させるステップ、を含む上記プロセス。
- メチル2−アミノ−5−(3−クロロプロピル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−オクチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(1,5−ジメチルヘキサ−4−エニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−ノナ−8−エニル−チオフェン−3−カルボニトリル;メチル2−アミノ−4−メチル−5−オクチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ドデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−トリデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−テトラデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ペンタデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘキサデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ブチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(イソペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ヘプチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(オクチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(シクロペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(シクロヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(フェニルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(p−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(o−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(m−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−アミノフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−メトキシフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−メトキシフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−メトキシカルボニルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;3−((5−アミノ−4−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)メチルチオ)安息香酸;メチル2−アミノ−5−[(4−フルオロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−クロロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−ニトロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−エチルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−イソプロピルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−メトキシフェニル)メチルチオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(フェニル)メチルチオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(フェネチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(ビフェニル−4−イル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−ナフチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(4−ピリジルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−チエニルメチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−フリルメチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(3−シクロヘキシルチオプロピル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[3−(4−メトキシフェニル)チオプロピル]チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択される化合物。
- 治療有効量の請求項23に記載の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
- 抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 医薬として使用するための請求項23に記載の化合物。
- 対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための請求項23に記載の化合物。
- 対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための請求項23に記載の化合物であって、前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌である上記化合物。
- 対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための請求項23に記載の化合物であって、前記癌が、T細胞リンパ腫である上記化合物。
- 前記対象が動物またはヒトである、請求項27または29に記載の上記化合物。
- 医薬として使用するための請求項24または25に記載の医薬組成物。
- 対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための請求項24もしくは25に記載の医薬組成物。
- 対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための請求項24もしくは25に記載の医薬組成物であって、前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌である医薬組成物。
- 対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための請求項24もしくは25に記載の医薬組成物であって、前記癌が、T細胞リンパ腫である医薬組成物。
- 前記対象が動物またはヒトである、請求項32または34に記載の医薬組成物。
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