JP6182594B2 - 新規化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、新規なレチノイド関連オーファン受容体ガンマ(RORγ)モジュレーター、それらの製造方法、これらのモジュレーターを含有する医薬組成物、およびRORγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置におけるそれらの使用を対象とする。
レチノイド関連オーファン受容体(ROR)は、核受容体スーパーファミリーのサブグループを形成する転写因子である(Adv. Dev. Biol. 2006, 16, 313-355)。このサブグループは、RORアルファ(RORα)、RORベータ(RORβ)およびRORガンマ(RORγ)の3つのメンバーからなる。RORαおよびRORβは、リガンド結合ドメインにおいてRORγとおよそ55%の相同性を有する。RORは、大部分の核受容体に共有されている4つの主要ドメイン、すなわち、N末端A/Bドメイン、DNA結合ドメイン、ヒンジドメインおよびリガンド結合ドメインを含む。
R1、R2、およびR5はそれぞれ、H、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、CF3、およびハロからなる群から独立に選択され、
R3およびR4はそれぞれ、H、CH3、OCH3、CF3およびハロからなる群から独立に選択され、
R6は、C3−5アルキルまたは−CH2C3−4シクロアルキルであり、
R7は、
各R8は、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、CN、OH、C(O)OH、C(O)OC1−3アルキルおよびCH2OHからなる群から独立に選択され、
R9は、基−(CHR10)s−(X)t−(CHR10)u−R11であり、
各R10は、H、CH3、OHおよびCH2OHから独立に選択され、
Xは、CH2、NHまたはOであり、
R11は、ヘテロシクロアルキルまたはC3−6シクロアルキル基であり、該基は非置換、またはCH3、OMe、OH、CH2OHおよびハロからなる群から独立に選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、
rは、0、1または2であり、
sは、0、1または2であり、
tは、0または1であり、
uは、0、1または2であり、
ただし、2個を超えるR10基がCH3、OHまたはCH2OHを表すことはない]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
R1、R2、およびR5はそれぞれ、H、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、CF3、およびハロからなる群から独立に選択され、
R3およびR4はそれぞれ、H、CH3、OCH3、CF3およびハロからなる群から独立に選択され、
R6は、C3−5アルキルまたは−CH2C3−4シクロアルキルであり、
R7は、
各R8は、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、CN、OH、C(O)OH、C(O)OC1−3アルキルおよびCH2OHからなる群から独立に選択され、
R9は、基−(CHR10)s−(X)t−(CHR10)u−R11であり、
各R10は、H、CH3、OHおよびCH2OHから独立に選択され、
Xは、CH2、NHまたはOであり、
R11は、ヘテロシクロアルキルまたはC3−6シクロアルキル基であり、該基は非置換、またはCH3、OMe、OH、CH2OHおよびハロからなる群から独立に選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、
rは、0、1または2であり、
sは、0、1または2であり、
tは、0または1であり、
uは、0、1または2であり、
ただし、2個を超えるR10基がCH3、OHまたはCH2OHを表すことはない]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。
R1、R2、およびR5はそれぞれ、H、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、CF3、およびハロからなる群から独立に選択され、
R3およびR4はそれぞれ、H、CH3、OCH3、CF3およびハロからなる群から独立に選択され、
R6は、C3−5アルキルまたは−CH2C3−4シクロアルキルであり、
R7は、
各R8は、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、CN、OH、C(O)OH、C(O)OC1−3アルキルおよびCH2OHからなる群から独立に選択され、
R9は、基−(CHR10)s−(X)t−(CHR10)u−R11であり、
各R10は、H、CH3、OHおよびCH2OHから独立に選択され、
Xは、CH2、NHまたはOであり、
R11は、ヘテロシクロアルキルまたはC3−6シクロアルキル基であり、該基は非置換、またはCH3、OMe、OH、CH2OHおよびハロからなる群から独立に選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、
rは、0、1または2であり、
sは、0、1または2であり、
tは、0または1であり、
uは、0、1または2であり、
ただし、2個を超えるR10基がCH3、OHまたはCH2OHを表すことはなく、さらにR1、R2、R3、R4およびR5は全てがHであることはない]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。
R2、R3およびR4は、Hであり、
R5は、C1−3アルキルであり、
R6は、C3−5アルキルまたは−CH2C3−4シクロアルキルであり、
R7は、
各R8は、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、CN、OH、C(O)OH、C(O)OC1−3アルキルおよびCH2OHからなる群から独立に選択され、
R9は、基−(CHR10)s−(X)t−(CHR10)u−R11であり、
各R10は、H、CH3、OHおよびCH2OHから独立に選択され、
Xは、CH2、NHまたはOであり、
R11は、ヘテロシクロアルキルまたはC3−6シクロアルキル基であり、該基は非置換、またはCH3、OMe、OH、CH2OHおよびハロからなる群から独立に選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、
rは、0、1または2であり、
sは、0、1または2であり、
tは、0または1であり、
uは、0、1または2であり、
ただし、2個を超えるR10基がCH3、OHまたはCH2OHを表すことはない]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−3−[(オキサン−4−イルメトキシ)メチル]ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド、
2−[(2,4−ジメチルフェニル)(2−メチルプロピル)スルファモイル]−5−(オキサン−4−イルメトキシ)安息香酸、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−メトキシ−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−{[(オキサン−4−イルメチル)アミノ]メチル}ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[(シス−3−フルオロピペリジン−4−イル)メトキシ]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−[(1−メチルピロリジン−3−イル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−[(5−オキソモルホリン−2−イル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[(3−メチル−5−オキソモルホリン−3−イル)メトキシ]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−((シス−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−[(3,5−ジヒドロキシシクロヘキシル)オキシ]−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−(((1S,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−[2−(3,5−ジメチルモルホリン−4−イル)エトキシ]−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−[(オキサン−4−イルメトキシ)メチル]ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−[(オキセタン−3−イルメトキシ)メチル]ベンゼン−1−スルホンアミド、
3−クロロ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
3−シクロプロピル−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3,5−ジフルオロ−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−メチル−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−ヒドロキシ−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
2−クロロ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−フルオロ−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−フルオロ−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−メトキシ−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキソラン−3−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−ヒドロキシ−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(モルホリン−4−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルオキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−エトキシ−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチル−4−(((2R,3R)−2−メチルモルホリン−3−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
3−シアノ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
2−シアノ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[(シス−3−フルオロピペリジン−4−イル)メトキシ]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−(シクロヘキシルメトキシ)−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−[(2,6−ジメチルシクロヘキシル)メトキシ]−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[(3−ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−{[(2S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−イル]メトキシ}−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−3−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−[(6−オキソピペリジン−3−イル)オキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[(4−メチルシクロヘキシル)メトキシ]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−{[1−(モルホリン−4−イル)プロパン−2−イル]オキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(モルホリン−2−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(モルホリン−3−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−2−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−[(6,6−ジメチルモルホリン−3−イル)メトキシ]−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−3−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{[(2R,3S)−3−ヒドロキシオキサン−2−イル]メトキシ}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[(4−フルオロピペリジン−4−イル)メトキシ]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[(2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−イル)メトキシ]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−3−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−{[(2R,3S,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシオキサン−2−イル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{[(シス−3−フルオロピペリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−[2−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)エトキシ]−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2,3−ジフルオロ−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{[1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル]メトキシ}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[(1−エチルピロリジン−3−イル)メトキシ]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(ピロリジン−3−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−3−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−{[(6−オキソピペリジン−3−イル)オキシ]メチル}ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)−2−(プロパン−2−イルオキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{1−ヒドロキシ−2−[(3−メチルオキセタン−3−イル)アミノ]エチル}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−(2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)−1−ヒドロキシエチル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[2−(3−フルオロピペリジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{1−ヒドロキシ−2−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]エチル}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[2−ヒドロキシ−1−(ピペリジン−1−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[3−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−{[(3S,4R)−3,4,5−トリヒドロキシオキソラン−2−イル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−{[(3R,4S,5S)−3,4,5−トリヒドロキシオキソラン−2−イル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド、
3−クロロ−4−[2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
3−クロロ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[2−ヒドロキシ−1−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
3−クロロ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
3−クロロ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−(1−ヒドロキシ−2−{2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル}エチル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
3−クロロ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{1−ヒドロキシ−2−[トランス−(3−ヒドロキシシクロブチル)アミノ]エチル}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−フルオロ−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−2−メチル−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[2−ヒドロキシ−1−(モルホリン−4−イル)エチル]−3−メチル−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−3−メチル−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
5−[(2,4−ジメチルフェニル)(2−メチルプロピル)スルファモイル]−2−(オキサン−4−イルメトキシ)安息香酸、
2−ブロモ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
2−シクロプロピル−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{1−ヒドロキシ−2−[(オキサン−4−イル)アミノ]エチル}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
3−シアノ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
3−クロロ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[2−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{1−ヒドロキシ−2−[(オキサン−3−イル)アミノ]エチル}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[2−ヒドロキシ−1−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(5−オキソピロリジン−2−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3,5−ジフルオロ−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−フルオロ−4−{1−ヒドロキシ−2−[(3−メチルオキセタン−3−イル)アミノ]エチル}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{1−ヒドロキシ−2−[(3−メチルオキセタン−3−イル)アミノ]エチル}−2−メチル−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{1−ヒドロキシ−2−[(3−メチルオキセタン−3−イル)アミノ]エチル}−3−メチル−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−1−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
5−[(2,4−ジメチルフェニル)(2−メチルプロピル)スルファモイル]−2−(オキサン−4−イルメトキシ)安息香酸メチル、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(4−エチルフェニル)−4−{1−ヒドロキシ−2−[(3−メチルオキセタン−3−イル)アミノ]エチル}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(4−エチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2−エチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−[1,2−ジヒドロキシ−3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−[1,2−ジヒドロキシ−3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{1−ヒドロキシ−2−[(オキセタン−3−イル)アミノ]エチル}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−[1,3−ジヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)プロピル]−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−[1,3−ジヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)プロピル]−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(4−エチルフェニル)−4−(1−ヒドロキシ−2−モルホリノエチル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
(S)−N−(4−エチルフェニル)−4−(1−ヒドロキシ−2−モルホリノエチル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、および
(R)−N−(4−エチルフェニル)−4−(1−ヒドロキシ−2−モルホリノエチル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド
である。
N−(4−エチルフェニル)−4−(1−ヒドロキシ−2−モルホリノエチル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
(S)−N−(4−エチルフェニル)−4−(1−ヒドロキシ−2−モルホリノエチル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、および
(R)−N−(4−エチルフェニル)−4−(1−ヒドロキシ−2−モルホリノエチル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の化合物は、下記の合成スキームで部分的に示されるような有機合成の分野で公知の方法によって製造することができる。下記の反応スキームおよび以降において、特に断りのない限り、総ての基は第1の側面において定義される。また、下記のスキームの総てにおいて、要すれば、有機合成の一般原則(T. W. Greene and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)に従い、感受性または反応性の基に対する保護基が使用されることはよく理解されているということも認識される。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて除去される。方法の選択、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、本発明の化合物の製法と一致するものとする。
スキーム1aおよび1b
本発明はさらに、いくつかの異なる方法により製造されたRORγモジュレーターの下記の限定されない例により示す。
中間体1:(2,4−ジメチルフェニル)(2−メチルプロピル)アミン
(2,4−ジメチルフェニル)(2−メチルプロピル)アミンを、以下に示される4つの異なる経路のうちの1つにより製造した。
a)中間体1a(I1a)
ギ酸アンモニウム水溶液(3.15g、50.0mmol、10mL)をイソプロパノール(80mL)で希釈し、窒素下でパラジウム炭素10%(湿潤)(1.064g、10.00mmol)に加えた。イソプロパノール(3mL)中、2,4−ジメチルアニリン(1.212g、10mmol)およびイソブチルアルデヒド(1.004mL、11.00mmol)の溶液を加え、この混合物を1時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、セライトケークをイソプロパノールで洗浄し、合わせた液相を真空濃縮した。残渣(1.8g)を、前処理済みのアミノプロピル固相抽出カートリッジ(NH2 SPE)(20g)を用い、メタノールを溶出剤として用いて精製した。メタノール性の有機相を真空濃縮して第2の残渣を得、これを、シリカ(Si)10g/mmolを用いたBiotage Flashmaster IIで、40分にわたって0〜100%ジクロロメタン−シクロヘキサン勾配を用いてさらに精製した。予想される生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮し、目的生成物1.5gを黄色油状物として得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.04分, m/z (ES+) 178 (M+H)。
テトラヒドロフラン(50mL)中、(2,4−ジメチルフェニル)アミン(7.01g、57.8mmol)に、イソブチルアルデヒド(5mL、55.1mmol)を加えて褐色溶液を得た。この溶液を室温で20分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.34g、77mmol)を加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌し、この反応物をLCMSにより分析し、目的生成物への変換を確認した。この溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、有機相を水(100mL)で洗浄した。有機相を水相から分離した。この有機相を真空濃縮し、生成物を褐色油状物として得た。LCMS [LCMS3] Rt 1.34分, m/z (ES+) 178 (M+H)。
1−クロロ−2,4−ジメチルベンゼン(1687mg、12mmol)、イソブチルアミン(1755mg、24.00mmol)、およびCaddick触媒(140mg、0.238mmol)の混合物を窒素下、テトラヒドロフラン中、リチウムヘキサメチルジシリジド(THF中1M LHMD、15mL、15.00mmol)で処理する。この反応混合物をセプタムシール容器にて70℃で45分間加熱した。冷却混合物を真空濃縮し、残渣をクエン酸水溶液(50mL)とtertブチルメチルエーテル(TBME)(2×50mL)とで分液した。有機相を乾燥MgSO4で処理し、固体を濾去し、有機相を真空濃縮し、(2,4−ジメチルフェニル)(2−メチルプロピル)アミン(2.05g、11.56mmol)を橙色油状物として得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.03分, m/z (ES+) 178 (M+H)。
2−メチル−1−プロパノール(3.12mL、33.8mmol)、2,4−ジメチルアニリン(2.093ml、16.92mmol)、ヨウ化カリウム(5.62g、33.8mmol)および[Cp*IrCl2]2(0.108g、0.135mmol)を水(10mL)に溶かした。得られた混合物にマイクロ波(CEMマイクロ波)下、150℃で1時間、照射を行った。反応物を分析し、容器を再密閉し、150℃でさらに30分間加熱した。この反応混合物にジクロロメタン(25mL)および水(25mL)を加えた。有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮した。次に、粗生成物を最少のジクロロメタンに溶かし、シリカカラムに添加し、順相クロマトグラフィーにより精製した。関連画分を合わせ、濃縮すると、精製生成物(1.89g、10.67mmol)が橙色油状物として残った。LCMS [LCMS1] Rt 1.02分, m/z (ES+) 178 (M+H)。
室温、空気中で撹拌したピリジン(10mL)中、(2,4−ジメチルフェニル)(2−メチルプロピル)アミン(0.2g、1.128mmol)の溶液に、2−プロペン酸2−{[4−(クロロスルホニル)フェニル]オキシ}−エチル(0.656g、1.128mmol)を加えた。この反応混合物を20℃で30分間撹拌して確実に溶かした後、一晩静置した。ピリジンを真空蒸発させ(biotage V10)て残渣を得た。これをメタノールに部分的に溶かし、さらなるメタノールで溶出する前処理済みのアミノプロピル(NH2)固相抽出(SPE)カートリッジに適用した。次に、メタノール画分を再び、メタノールで溶出するスルホン酸(SCX)SPEカートリッジに通した。溶媒を真空蒸発させ、サンプルをメタノールに添加し、逆相(C18)クロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、窒素流下で乾燥させて中間生成物を得た。次に、これをテトラヒドロフラン(THF)(1mL)に取り、水(1mL)中、水酸化リチウム(0.027g、1.128mmol)を加えた。この混合物を2時間撹拌した後、窒素流下で蒸発させて残渣を得た。これを水とジクロロメタンとで分液し、疎水性フリットで分離した。有機溶媒を真空蒸発させ(Biotage v10)、脱保護生成物を無色の油状物として得た44.8mg。LCMS [LCMS1] Rt 1.23分, m/z (ES+) 378 (M+H)。
経路1
ピリジン(20mL)中、(2,4−ジメチルフェニル)(2−メチルプロピル)アミン(1.00g、5.64mmol)に、塩化4−[(フェニルメチル)オキシ]ベンゼンスルホニル(1.754g、6.20mmol)を加えた。この反応混合物を一晩、室温で撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した後、酢酸エチルに再び溶かし、10%クエン酸溶液で洗浄した。この段階で白色沈殿が生じ、濾過により単離し、LCMS分析により、この沈殿が目的生成物であることが確認された。次に、有機相を2M NaOHで洗浄し、さらなる沈殿を回収し、この場合にもLCMS分析により目的生成物として確認された。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、ジクロロメタンで処理して曇りのある懸濁液を得、これを濾過してさらなる目的生成物を得た。最後に、濾液を真空濃縮し、メタノールで処理すると、この溶液からさらなる生成物が結晶化した。生成物の回収バッチを合わせ(974mg、2.300mmol)、それ以上精製せずに次の工程で使用した。LCMS [LCMS1] Rt 1.54分, m/z (ES+) 424 (M+H)。
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(29.9mg、0.257mmol)をジクロロメタン(DCM)(4mL)に溶かした。この溶液にトリエチルアミン(0.108mL、0.772mmol)を加えた。この反応物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(0.03mL、0.386mmol)を加え、反応物を一晩撹拌し、この反応物を20℃まで温めた。反応物を真空濃縮した。この生成物を酢酸エチル(20mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)とで分液した。有機相を乾燥させ、真空濃縮した後、それ以上精製または特定決定を行わずに次の反応で使用した(49mg)。
1,4−ジオキサン(10mL)と水(20mL)の混合物中、モルホリン−3−カルボン酸メチル塩酸塩(2.0g、11.01mmol)の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム(2.79g、33.2mmol)を加えた。この懸濁液を氷水浴で冷却し、1,4−ジオキサン(30mL)中、塩化Fmoc(2.93g、11.33mmol)の溶液を加えた。この混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(150mL)と水(150mL)とで分液した。相を分離し、有機抽出液を1M HCl水溶液(150mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機抽出液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空で除去すると、無色のガム質4.2gが残った。LCMS [LCMS4] Rt 3.10分, m/z (ES+) 368 (M+H)。
窒素下、ドライアイスアセトン浴中、−78℃に冷却した無水トルエン(80mL)中、4−(9H−フルオレン−9−イルメチル)3−メチル3,4−モルホリンジカルボキシレート(0.6g、1.633mmol)の撹拌溶液に、ヘキサン中1.0Mの水素化ジイソブチルアルミニウム(6.53mL、6.53mmol)を4分かけて滴下した。この溶液を−78℃で1.5時間撹拌した。この反応物を−78℃でメタノール(1.5mL)、次いでHCl水溶液(1M、50mL)を用いて急冷した。この混合物を周囲温度まで温め、相を分離した。水相を酢酸エチル(2×50mL)で洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空で除去すると油状物が残った。残渣をジクロロメタンに添加し、30分にわたって0から100%への酢酸エチル−シクロヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィー(Si)により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物を白色泡沫329mgとして得た。LCMS [LCMS4] Rt 2.43分, m/z (ES+) 338 (M+H)。
氷水浴中で冷却したジクロロメタン(DCM)(6mL)中、9H−フルオレン−9−イルメチル3−ホルミル−4−モルホリンカルボキシレート(610mg、1.808mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.470mL、2.60mmol)を加えた。この溶液に、DCM(18mL)中、5−ブロモ−1H−インドール−7−カルボン酸メチル(333mg、1.311mmol)の溶液を滴下した。得られた橙色の溶液を窒素下、0℃で1時間撹拌した。この暗橙色の溶液にトリエチルシラン(1mL、6.26mmol)を加え、この混合物を5〜10℃の間で1.5時間撹拌した。この溶液を6時間かけて周囲温度まで温めた後、5℃で一晩保存した。この反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(75mL)およびDCM(50mL)で急冷した。相を分離し、水相をDCM(2×40mL)で洗浄した。合わせた有機抽出液を真空濃縮すると、黄色泡沫が残った。残渣をジクロロメタンに添加し、40分かけて0から100%への酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ(Si)にて精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、生成物142mgを黄色のガム質として得た。LCMS [LCMS4] Rt 2.61分, m/z (ES+) 340 (M+H)。
ジクロロメタン(50mL)中、2−プロペン酸2−(フェニルオキシ)エチル(5g、26.0mmol)の溶液を0℃に冷却した。クロロスルホン酸(5.21mL、78mmol)を0℃で15分かけて滴下した後、この混合物を30分かけて室温まで温めた。この反応混合物を室温で一晩(16時間)撹拌した。次に、この溶液を氷上に注ぎ、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。得られたエマルションを、相の分離を行うために、酢酸エチル(200mL)およびブライン(50mL)で希釈した。水層をさらに酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空蒸発させて油性固体を得、これを高真空下で一晩乾燥させた。乾燥後、粘着性固体が単離され(3.2g)、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。LCMS [LCMS1] Rt 0.47分, m/z (ES-) 272 (M-Cl+OH)。
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチル−3−メトキシベンゼンスルホンアミド(431.4mg、1.242mmol)をジクロロメタン(DCM)(10mL)に溶かし、−78℃に冷却した。DCM中BBr3(1M)(6.21mL、6.21mmol)を滴下し、この反応物を窒素下に置いた。この反応物を室温とし、一晩撹拌した。この反応混合物に発煙しなくなるまで水(20mL)を滴下した。粗生成物をCM(30mL)と水(20mL)での水性後処理の有機相に抽出した。水相をDCM(2×20mL)で洗浄した。次に、有機相を乾燥させ、真空濃縮した。その後、粗生成物を最少のDCMに溶かし、シリカカラムに添加した後、シリカ(Si)カラムクロマトグラフィー(20分、シクロヘキサン中0から25%EtOA)により精製した。次に、関連画分を合わせ、濃縮して目的生成物384.4mgを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.26分, m/z (ES+) 334 (M+H)。
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−[(フェニルメチル)オキシ]ベンゼンスルホンアミド(974mg、2.300mmol)にギ酸アンモニウム(725mg、11.50mmol)、水酸化パラジウム(II)(炭素上20%)(164mg、0.230mmol)およびエタノール(65mL)を加えた。この反応混合物を一晩撹拌しながら加熱還流した。LCMSにより生成物ピークが見られたが、部分的な変換が起こっているに過ぎなかった。さらに5当量のギ酸アンモニウム(725mg、11.50mmol)を反応混合物に加えた。この反応混合物を沸点まで再加熱した。さらに30分加熱した後、LCMSは出発材料と生成物の比に変化を示さなかった。この反応物を5分間冷却した後、さらなる水酸化パラジウム(II)(炭素上20%)(164mg、0.230mmol)を追加した。次に、この反応混合物をさらに30分間、再加熱還流したところ、その後、生成物の完全な変換が見られた。この反応混合物を冷却し、セライトカートリッジで濾過した後、真空濃縮し、727mgの粗生成物を得た。この組混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。その後、有機相を真空濃縮し、663mgの標題化合物を得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.25分, m/z (ES+) 334 (M+H)。
3−(N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)安息香酸メチル(400mg、1.065mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(10mL)に溶かした。この溶液に水素化ホウ素リチウム(THF中2M)(0.932mL、1.864mmol)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。5%クエン酸(10mL)の添加により反応物を急冷し、この反応物を窒素下で1時間撹拌した。次に、この反応混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、生成物を有機相に抽出した。有機相を疎水性フリットに通すことにより乾燥させた後、真空濃縮し、目的生成物378.7mgを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.23分, m/z (ES+) 348 (M+H)。
20℃で、ピリジン(8mL)中、塩化4−ビニルベンゼン−1−スルホニル(950mg、4.69mmol)の撹拌溶液に、5−クロロ−2−フルオロアニリン(682mg、4.69mmol)を加えた。この反応混合物を20℃で2時間撹拌した後、真空蒸発させ、酢酸エチルに再溶解させた。有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物を黄色油状物として得た。この粗物質を0から25%の酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いるシリカ(Si)クロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物822.7mgを白色固体として得た。LCMS [LCMS2] Rt 0.86分, m/z (ES+) 312 (M+H)。
20℃、空気中で撹拌したアセトニトリル(10mL)中、N−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−ビニルベンゼンスルホンアミド(822mg、2.64mmol)の溶液に、2−(tert−ブチル)−1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(903mg、5.27mmol)を加えた。この反応混合物を20℃で2時間撹拌した。次に、1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.573mL、5.27mmol)を加え、反応容器を密閉し、マイクロ波(Emrys Optimiser)により150℃まで30分間加熱した。冷却後、この反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルに溶かした。有機相を水(10mL)で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物を黄色油状物として得、これは固化した。この粗物質を0から50%の酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いるシリカ(Si)クロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物824mgを無色の油状物として得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.46分, m/z (ES+) 368 (M+H)。
4−(N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)安息香酸メチル(280mg、0.746mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(5mL)に溶かし、この溶液にジオキサン中アンモニア(0.5M)(4.47mL、2.237mmol)、次いで、THF中LiHMDS(1M、0.895mL、0.895mmol)を加えた。この反応物を窒素下、室温で一晩、撹拌した。この反応物を水(1mL)で急冷した後、後処理のために、事前の、より小スケール(0.075mmol)での同じ試験反応物と合わせた。粗物質を真空濃縮した後、その生成物を酢酸エチル(15mL)とブライン(10mL)での水性後処理の有機相に抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮して粗生成物263mgを得た。それ以上の精製は行わなかった。LCMS [LCMS1] Rt 1.14分, m/z (ES+) 361 (M+H)。
4−(N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)ベンズアミド(263.6mg、0.731mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(10mL)に溶かし、この溶液にボラン−テトラヒドロフラン複合体(1M)(2.194mL、2.194mmol)を加えた。次に、この反応物を75℃に加熱し、窒素下で一晩還流した。この反応物を冷却し、2M HClを加えることにより急冷した。次に、この反応混合物を、10M水酸化ナトリウムをゆっくり加えることにより中和し、生成物を酢酸エチルと水での水性後処理の有機相に抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮した。粗物質を質量分析自動分取(mass directed autoprep)(ギ酸モディファイア)により、3回の注入で精製した。関連画分を真空蒸発させて、目的生成物152mgを得た。LCMS [LCMS1] Rt 0.87分, m/z (ES+) 347 (M+H)。
マイクロ波バイアルに、4−ブロモ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(4.44g、11.20mmol)、トリフルオロ(ビニル)ホウ酸カリウム(4.50g、33.6mmol)、トリフェニルホスフィン(0.176g、0.672mmol)、炭酸セシウム(10.95g、33.6mmol)および塩化パラジウム(II)(0.040g、0.224mmol)を加えた。次に、テトラヒドロフラン(THF)(12mL)および水(1.333mL)を加え、総ての粒子が溶媒レベルの下になるようにした。反応容器を密閉し、マイクロ波(Biotage Initiator)にて60分間140℃に加熱し、室温まで冷却し、この混合物に酢酸エチル(40mL)を加えた。有機相を水(50mL)で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物を橙色油状物として得た。このサンプルをジクロロメタンに添加し、0から25%の酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いるシリカ(Si)クロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物1.8gを灰白色固体として得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.47分, m/z (ES+) 344 (M+H)。
窒素下、0℃で撹拌したジクロロメタン(DCM)(30mL)中、N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチル−4−ビニルベンゼンスルホンアミド(1.27g、3.70mmol)の溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)(2.55g、14.79mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次に、この反応物を20℃で16時間撹拌した。この混合物にDCM(20mL)を加えた。有機相を0.1M水酸化ナトリウム溶液(2×50mL)で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得た。このサンプルをジクロロメタンに添加し、0から50%の酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用い、シリカ(Si)で精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて目的生成物935mgを灰白色油状物として得、これは静置すると固化した。LCMS [LCMS1] Rt 1.35分, m/z (ES+) 360 (M+H)。
実施例1:N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチル−3−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)メチル)ベンゼンスルホンアミド
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(40mg、0.115mmol)および水素化ナトリウム(4.14mg、0.173mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)に溶かした。この溶液を窒素下、20℃で10分間撹拌した。この溶液にメタンスルホン酸(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル(49mg、0.252mmol)を加え、窒素下、20℃で一晩撹拌した。この反応物を真空濃縮し(Biotage V10)、粗生成物を得た。次に、これを酢酸エチル(10mL)と水(10mL)とで分液した。有機層を水(5×5mL)で洗浄し、疎水性フリットに通り、真空濃縮した。次に、粗生成物を最少のDCMに溶かし、0〜25%の酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いるシリカ(Si)クロマトグラフィーにより精製した。関連画分を合わせ、濃縮し、目的生成物28mgを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.46分, m/z (ES+) 446 (M+H)。
マイクロ波バイアルに、モルホリン(5.10μL、0.058mmol)、ヨウ化カリウム(19.26mg、0.116mmol)、[Cp*IrCl2]2(0.639mg、0.580μmol)、N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[(2−ヒドロキシエチル)オキシ]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド(43.8mg、0.116mmol)、撹拌子および水(0.1mL)を加えた。次に、このバイアルを密閉し、この混合物をマイクロ波(Biotage Initiator)により、3時間、150℃に加熱した。次に、この反応混合物をメタノール(1mL)で希釈し、メタノール、次いで2Nメタノール性アンモニアで溶出する、前処理済みのスルホン酸(SCX)固相抽出(SPE)カートリッジに通した。メタノール性アンモニア洗液からの画分を真空濃縮し、ギ酸モディファイアを用い、質量分析自動分取によって残渣を精製した。生成物を含有する画分を窒素流下で蒸発させ、生成物2.6mgを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.01分, m/z (ES+) 447 (M+H)。
−78℃にて、テトラヒドロフラン(THF)中、2−ブロモ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.098mmol)の撹拌溶液に、ヘキサン中1.6MのnBuLi(92μL、0.147mmol)を加え、反応物を1時間撹拌した。その後、二酸化炭素(小ペレット)を加え、この反応混合物を−78℃で30分間撹拌した後、20℃に温め、さらに1時間撹拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、この混合物を真空濃縮した。次に、残渣を酢酸エチル(20mL)に取り、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液(2×25mL)で洗浄し、有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物を無色のガム質40mgとして得た。LCMS [LCMS2] Rt 0.97分, m/z (ES+) 476 (M+H)。
室温で、メタノール(1mL)中、N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−フルオロ−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド(358mg、0.478mmol)の撹拌溶液に、メタノール中25%のナトリウムメトキシド(109μL、0.478mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した後、1時間、加熱還流した。この反応物を水(1mL)で急冷し、溶媒を真空下で除去し、黄色油状物を得た。粗残渣をジクロロメタン(DCM)(10mL)に溶かし、有機層を水(3×10mL)で洗浄した。これらの有機層を水性フリットに通し、濾液を蒸発乾固させ、黄色油状物を得た。この粗物質を質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させ、目的生成物129mgを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.47分, m/z (ES+) 462 (M+H)。
0℃にて、テトラヒドロフラン(THF)(1mL)中、2−(N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)安息香酸(40mg、0.084mmol)の撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム(ジエチルエーテル中1.0M)(0.084mL、0.084mmol)を加え、この反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、1時間25℃まで温めた。この反応混合物を水で注意深く急冷した。有機溶媒を真空下で除去し、残った水層を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、真空濃縮し、黄色油状物を得た。次に、この粗物質を質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製した。適当な画分をRadleysブローダウン装置にて窒素流下で濃縮し、目的生成物25.2mgを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.40分, m/z (ES+) 462 (M+H)。
マイクロ波バイアルにて、4−(アミノメチル)−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(25mg、0.072mmol)、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(16.76mg、0.144mmol)、ヨウ化カリウム(23.95mg、0.144mmol)および[Cp*IrCl2]2(1.150mg、1.443μmol)を水(2mL)に溶かした。この反応容器を密閉し、マイクロ波(Biotage Initiator)により、1時間、150℃まで加熱した。分析後、反応容器を再密閉し、マイクロ波(Biotage Initiator)によりにより、さらに1時間、150℃に再加熱した。さらなる分析の後、さらに1当量の[Cp*IrCl2]2および1当量の(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノールを追加し、この反応物をマイクロ波(Biotage Initiator)により、1時間、150℃に3回加熱した。反応物を冷却し、混合物を真空濃縮した(Biotage V10)。粗生成物を酢酸エチル(5mL)と水(5mL)での水性後処理の有機相に抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、真空濃縮した。粗物質を質量分析自動分取(ギ酸モディファイア)により精製した。適当な画分を真空蒸発させ(Biotage V10)、目的生成物1.2mgを得た。LCMS [LCMS1] Rt 0.97分, m/z (ES+) 445 (M+H)。
フェノールスルホンアミド(1当量、使用した特定のフェノールについては表2および3参照)、アルコール(1.2当量、各反応に用いた特定のアルコールつては表2および3参照)およびトリフェニルホスフィン(1当量)の混合物をテトラヒドロフラン(THF)(6mL/mmol)に溶かし、ジアゼン−1,2−ジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)(1.3当量s)で処理した。この容器に蓋をし、20℃で2日間撹拌した。LCMS分析が不完全な反応を示した場合には、さらなるアルコール(1.2当量)およびジアゼン−1,2−ジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)(1.6当量)を追加し、反応物をさらに18時間撹拌した。その後、後処理および精製を、表2または3に示した関連の手順に従って行った。
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−ヒドロキシ−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(33mg、0.099mmol)、6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(17.1mg、0.12mmol)およびトリフェニルホスフィン(26mg、0.099mmol)の混合物をテトラヒドロフラン(THF)(0.6mL)に溶かし、ジアゼン−1,2−ジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)(25μL、0.13mmol)で処理した。この容器に蓋をし、20℃で2日間撹拌した。さらなる6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(17.1mg、0.12mmol)およびジアゼン−1,2−ジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)(30μL、0.156mmol)を追加し、反応物をさらに18時間撹拌した。次に、反応物を濾過し、質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製を試みたが、この場合には純粋な材料は単離できなかった。精製は質量分析自動分取(ギ酸モディファイア)により上手く達成され、目的生成物1.1mgが得られた。LCMS [LCMS1] Rt 1.13分, m/z (ES+) 458 (M+H)。
フェノールスルホンアミド(1当量、用いた特定のフェノールについては表2および3参照)、アルコール(1.2〜1.5当量、各反応に用いた特定のアルコールについては表2および3参照)およびトリフェニルホスフィン(1〜1.5当量)を容器に予め量り込んだ。テトラヒドロフラン(THF)(4mL/mmol)、次いで、ジアゼン−1,2−ジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)(1.2〜1.5当量)を加えた。この容器に蓋をし、場合によっては、3回窒素を再充填した後、20℃で最大2日間撹拌した。その後、後処理および精製を、表2または3に示した関連の手順に従って行った。
4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(213.0mg、1.061mmol)、N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−ヒドロキシ−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(294.5mg、0.883mmol)およびトリフェニルホスフィン(232mg、0.883mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(4mL)に溶かした。この溶液を20分間撹拌した後、DIAD(0.206mL、1.060mmol)を加え、このバイアルを密閉し、3回窒素を再充填した後、20℃で一晩撹拌した。反応溶液を真空濃縮し(Biotage V10)、粗生成物を得た。これを酢酸エチル(20mL)とブライン(20mL)とで分液した。有機相を疎水性フリットに通した後、真空濃縮して粗生成物200mgを得、これをそれ以上精製せずに次の工程を行った。LCMS [LCMS1] Rt 1.58分, m/z (ES+) 517 (M+H)。
各パラ−フルオロ−スルホンアミド中間体(8当量、使用した特定のパラ−フルオロ−スルホンアミド中間体については表2または3参照)をジメチルスルホキシド(DMSO)(8反応×0.75mL/mmol)に溶かし、1当量に相当するアリコートを8種類のアルコール(1当量、使用した特定のアルコールについては表2または3参照)それぞれに加えた。次に、油中に分散させた60%水素化ナトリウム(1当量)を各反応物に加えた。これらの反応物に蓋をし、分散を助けうめに音波処理を施した後、20℃で18時間静置した。その後、後処理および精製を、表2または3に示した関連の手順に従って行った。
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−フルオロ−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(8当量、0.808g、2.4mmol)の保存溶液をジメチルスルホキシド(DMSO)(3.2mL)で作製し、1当量に相当するアリコート(0.4mL)を、本実施例の4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(64.6mg、0.3mmol)を含め、8種類のアルコールに加えた(各0.3mmol)。次に、油中に分散させた60%水素化ナトリウム(0.012g、0.300mmol)を各反応物に加えた。これらの反応物に蓋をし、分散を助けるために音波処理を施した後、20℃で18時間静置した。その後、反応物をメタノール(0.5mL)で急冷し、分散を助けるために音波処理を施した。サンプルは総て、質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製した。関連画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物を(適当であれば、アンモニウム塩として)得た。Boc保護基を除去するために、精製したサンプルをそれぞれジクロロメタン(DCM)(0.2mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(TFA)(0.2mL)を加えた。これらのサンプルに蓋をし、20℃で18時間静置した。次に、溶媒を窒素流下で除去し、目的生成物を、この場合には54mg得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.59分, m/z (ES+) 431 (M+H)。
空気中、20℃で撹拌した、ジメチルスルホキシド(DMSO)(6.6mL/mmol)中、パラ−フルオロ−スルホンアミド中間体(0.075mmol、使用した特定のパラ−フルオロ−スルホンアミド中間体については表2または3参照)およびアルコール(1当量、使用した特定のアルコールについては表2または3参照)の溶液に、固体水素化ナトリウム(1当量、油中60%分散物)を一度に加えた。この反応混合物を20℃で16時間撹拌した。その後、後処理および精製を、表2または3に示した関連の手順に従って行った。
空気中、20℃で撹拌したジメチルスルホキシド(DMSO)(0.5mL)中、N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−フルオロ−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(25mg、0.075mmol)および(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)メタノール(14.70mg、0.075mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(およそ2.98mg、0.075mmol、油中60%分散物)を一度に加えた。この反応混合物を20℃で16時間撹拌した。この反応物をメタノール(0.5mL)および水(0.5mL)で注意深く急冷した。溶媒を真空濃縮し(Biotage V10)、DMSO(0.5mL)中に粗生成物を得た。残渣をさらなるDMSO(0.5mL)およびメタノール(1mL)に取った後、質量分析自動分取(ギ酸モディファイア)により精製した。適当な画分を窒素流下で蒸発させ、目的生成物11.5mgを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.51分, m/z (ES+) 513 (M+H)。
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−ヒドロキシ−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(76.9mg、0.231mmol)、2−モルホリノエタノール(0.035mL、0.288mmol)および(4−(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10−ヘプタデカフルオロデシル)フェニル)ジフェニルホスフィン(204mg、0.288mmol)を容器に加えた。テトラヒドロフラン(THF)(4mL)、次いで、ジアゼン−1,2−ジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)(0.056ml、58.3mg、0.288mmol)を加えた。この反応バイアルを密閉し、20℃で一晩撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した後、酢酸エチル(25mL)および水(25mL)で希釈した。有機画分を分離し、乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をDMF:H2O(9:1)(1mL)に溶かし、フルオラスカラム(1mLのDMF、次いで、6mLのMeOH:H2O(5:1)で前処理)に添加した。半精製材料を6mL MeOH:H2O(5:1)で溶出させた。これを濃縮し、1:1 MeOH:DMSO(1mL)に溶かした後、質量分析自動分取(ギ酸モディファイア)によりさらに精製した。関連画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物17mgを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.03分, m/z (ES+) 447 (M+H)。
空気中、20℃で撹拌したトルエン(1.5mL)中、N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−ヒドロキシ−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド(15.7mg、0.035mmol)およびエタノール(4.8mg、0.105mmol)の溶液に、トルエン(0.5mL)中、2−(トリブチルホスホニリデン)アセトニトリル(8.47mg、0.035mmol)の溶液を1分かけて加えた。この反応混合物を20℃で24時間撹拌した。次に、さらなる2−(トリブチルホスホニリデン)アセトニトリル(8.47mg、0.035mmol)を追加し、この反応物をさらに2時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を、酢酸エチル−シクロヘキサン(0〜50%)で溶出するプレパックシリカカートリッジにより精製した。関連画分を蒸発させ、標題生成物8.7mgを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.48分, m/z (ES+) 476 (M+H)。
窒素下、室温で撹拌した2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)(13mL/mmol)中、アルコール(1当量、使用した特定のアルコールについては表2または3参照)および4−(ブロモメチル)−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(1当量)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散物、1当量)を加えた。この反応混合物を20℃で3時間撹拌した。その後、後処理および精製を、表2または3に示した関連の手順に従って行った。
窒素下、室温で撹拌した2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)(1mL)中、オキセタン−3−イルメタノール(7mg、0.075mmol)および4−(ブロモメチル)−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(31mg、0.075mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散物、およそ2mg、0.075mmol)を加えた。この反応混合物を20℃で3時間撹拌した後、水(75μL)で急冷した。溶媒を窒素流下で除去して粗生成物を得た。次に、粗物質を質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製した。適当な画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物2.4mgを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.34分, m/z (ES+) 418 (M+H)。
2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)(8.2mL/mmol)およびジメチルスルホキシド(DMSO)(4.1mL/mmol)中、粗4−(ブロモメチル)−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(1当量)およびアルコール(1当量)の溶液に、水素化ナトリウム(およそ1当量、油中60%分散物)を一度に加えた。この反応混合物を20℃で16時間撹拌した。その後、後処理および精製を、表2または3に示した関連の手順に従って行った。
2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)(1mL)およびジメチルスルホキシド(DMSO)(0.5mL)中、粗4−(ブロモメチル)−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(100mg、0.122mmol)および(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(14.15mg、0.122mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(およそ4.87mg、0.122mmol、油中60%分散物)一度に加えた。この反応混合物を20℃で16時間撹拌した。次に、この反応物をメタノール(0.5mL)および水(0.5mL)で急冷し、真空濃縮し、DMSO中に残渣を得た。これをジクロロメタン(10mL)および水(10mL)で希釈し、10分間、激しく撹拌した。疎水性フリットにより層を分離し、有機画分を蒸発させ、粗生成物を得た。次に、このサンプルを質量分析自動分取(ギ酸モディファイア)により精製した。適当な画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物4.2mgを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.44分, m/z (ES+) 446 (M+H)。
シス−4−((4−(N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)フェノキシ)メチル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをジクロロメタン(DCM)(1.0mL)およびトリフルオロ酢酸(TFA)(1.0mL)に溶かした。この溶液を窒素下、20℃で30分間撹拌した。この反応物を窒素流下で濃縮した。次に、この粗脱保護生成物を質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製した。適当な画分を真空蒸発させ、脱保護生成物15mgを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.38分, m/z (ES+) 449 (M+H)。
エポキシド−スルホンアミド中間体(7当量)の溶液をエタノール(0.5mL/mmol×7)中に調製し、アリコート(1当量に相当)を各個の反応物に分注した。各反応物にこれらアミンのうちの1つ(1.1当量)をエタノール(0.5mL/mmol)中の溶液として加えた後、トリエチルアミン(2当量)を加えた。次に、これらの反応物を50℃で最大2日間加熱した。その後、後処理および精製を、表3に示した関連の手順に従って行った。注:両位置異性体が単離された場合もあった。
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチル−4−(オキシラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(173mg、0.481mmol)の溶液をエタノール(1.75mL)中に調製し、各個の反応用に0.25mL/バイアルで7本のバイアルに分注した。1本のバイアルに3−メチルオキセタン−3−アミン(0.076mmol)をエタノール中の溶液(0.25mL)として加えた後、トリエチルアミン(0.023mL、0.165mmol)を加えた。次に、この反応物を50℃で週末にわたって加熱した。溶媒を窒素流下で濃縮し、サンプルを質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製した。関連画分を窒素流下で蒸発させ、生成物7.3mgを得た(一方の位置異性体のみが単離)。LCMS [LCMS2] Rt 1.23分, m/z (ES+) 447 (M+H)。
25℃にて、エタノール(1.5mL/mmol)中、エポキシド−スルホンアミド中間体(1当量)の撹拌溶液に、アミン(1.1当量)とトリエチルアミン(2.4当量)か、またはアミン(2当量)のいずれかを加え、反応混合物を50℃で最大2日間加熱した。その後、後処理および精製を、表3に示した関連の手順に従って行った。注:両位置異性体が単離された場合もあった。
25℃にて、エタノール(200μL)中、N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチル−3−メチル−4−(オキシラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.134mmol)の撹拌溶液に、モルホリン(12.83mg、0.147mmol)およびトリエチルアミン(44.8μL、0.321mmol)を加え、この反応混合物を50℃で12時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製した。溶媒を窒素流下で乾燥させ、目的の位置異性体生成物:N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシ−1−モルホリノエチル)−N−イソブチル−3−メチルベンゼンスルホンアミド(12mg)およびN−(2,4−ジメチルフェニル)−4−(1−ヒドロキシ−2−モルホリノエチル)−N−イソブチル−3−メチルベンゼンスルホンアミド(16mg)を得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.30分, m/z (ES+) 461 (M+H)。
トルエン(4mL)および水(0.2mL)中、3−クロロ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.215mmol)、シクロプロピルボロン酸(46.1mg、0.536mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(12.03mg、0.043mmol)およびリン酸三カリウム(137mg、0.644mmol)の懸濁液に、酢酸パラジウム(II)(およそ4.82mg、0.021mmol)を加え、総ての粒子は溶媒レベルより下になるようにした。この反応容器を密閉し、マイクロ波(Emrys Optimiser)により30分間120℃に加熱した。冷却後、反応混合物を、メタノールで溶出するプレパックシリカカラム(500mg)に通してパラジウム残渣を除去した。この反応溶液を真空蒸発させ、質量分析自動分取(ギ酸モディファイア)により精製した。適当な画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物34mgを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.55分, m/z (ES+) 472 (M+H)。
N−メチル−2−ピロリドン(NMP)(2mL)中、2−クロロ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.429mmol)の溶液に、シアン化銅(I)(77mg、0.858mmol)を加えた。この反応容器を密閉し、マイクロ波(Biotage Initiator)により2時間、220℃に加熱した。この反応物を冷却した後、LCMS分析により、目的生成物の形跡が少し示された。この反応物をマイクロ波によりさらに6時間、220℃に再加熱した。この反応物をゆっくり、注意深く希HCl(5mL)およびDCM(5mL)で急冷した。この混合物を疎水性フリットに通し、有機層を回収し、真空濃縮し、褐色油状物を得た。この粗物質を質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製した。適当な画分を真空蒸発させ、目的生成物56mgを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.47分, m/z (ES+) 457 (M+H)。
25℃にて、エタノール(1mL)中、3−シアノ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.110mmol)の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(0.548mL、2.190mmol)を加えた。その後、反応混合物を80℃で15時間撹拌した後、冷却し、エタノールを除去し、粗物質を酢酸エチル(20mL)とHCl(2N、15mL)とで分液した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、黄色油状物を得た。この粗物質を質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製した。関連画分を真空蒸発させ、目的生成物16.1mgを得た。LCMS [LCMS2] Rt 0.91分、m/z (ES+) 476 (M+H)。
2−クロロ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.429mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.93mg、4.29μmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(1.822mg、4.29μmol)および水酸化カリウム(72.2mg、1.287mmol)をマイクロ波バイアルに加えた。これらの反応物を1,4−ジオキサン(1.2mL)および水(1.2mL)に溶かした(where dissolved in)。反応容器を密閉し、マイクロ波(Biotage Initiator)により2時間、150℃に加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、2N NaOHを加え、反応物を酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、2N HClで洗浄した。有機相を分離し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物を黄色油状物として得た。粗物質を質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製した。その後、関連画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物32mgを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.51分, m/z (ES+) 448 (M+H)。
a)中間体52: 4−(4−(N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)フェニル)−4−ニトロブタン酸メチル
室温にて、1,2−ジメトキシエタン(DME)(3mL)中、4−ニトロブタン酸メチル(0.094mL、0.757mmol)、4−ブロモ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(200mg、0.505mmol)、ジ−tert−ブチル(2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(15.77mg、0.050mmol)および炭酸セシウム(197mg、0.606mmol)の溶液に、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(14.51mg、0.025mmol)を加えた。このバイアルを窒素で2分間フラッシュした後に密閉し、マイクロ波(Emrys Optimiser)により60分間、120℃に加熱した。この反応混合物を冷却した後、メタノール(15mL)で溶出するプレパックシリカ(Si)カートリッジに通した。得られた濾液を真空蒸発させた後、質量分析自動分取(ギ酸モディファイア)により精製した。関連画分を窒素流下で濃縮して目的生成物(約70%純度)96mgを得、それ以上精製せずにそのまま次の工程で用いた。LCMS [LCMS1] Rt 1.41分, m/z (ES+) 463 (M+H)。
窒素下、室温で撹拌したエタノール(5mL)中、パラジウム炭素(22.09mg、0.208mmol)の懸濁液に、エタノール(5mL)中、4−(4−(N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)フェニル)−4−ニトロブタン酸メチル(96mg、0.208mmol)の溶液を滴下した。このフラスコに注意深く水素を充填し、この反応混合物を20℃で2時間撹拌した。LCMS分析により、出発材料の消失が示された。この反応混合物を窒素雰囲気下、セライトで濾過し、濾液(filrate)を真空蒸発させ、黄色ガム質を得た。この粗物質を質量分析自動分取(ギ酸モディファイア)により精製した。関連画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物1.01mgを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.17分, m/z (ES+) 400 (M+H、弱) 442 (M+MeCN+H)。
実施例103: N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド
窒素下、室温で撹拌したテトラヒドロフラン(THF)(3mL)中、モルホリン−2−イルメタノール(30mg、0.256mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.071mL、0.512mmol)を滴下した。この反応混合物を室温で10分間撹拌した後、N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−フルオロ−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(86mg、0.256mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMS分析により生成物が存在しないことが示されたので、溶媒を窒素流下で除去し、粗物質をLiHMDS(THF中1M、0.768mL、0.768mmol)およびTHF(2mL)で処理した。反応容器を密閉し、マイクロ波(Biotage Initiator)により30分間150℃に加熱した。冷却後、LCMS分析により、変換が少ないことが示されたので、反応容器を再密閉し、マイクロ波(Biotage Initiator)によりさらに30分間150℃に再加熱した。LCMSにより、それ以上の変換が見られなかったので、この混合物に酢酸エチル(10mL)を加え、有機相を水(10mL)で洗浄した後、疎水性フリットを用いて乾燥させた。溶媒を窒素流下で除去し、粗生成物を得た。粗物質を質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製した。関連画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物4mgを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.29分, m/z (ES+) 433 (M+H)。
a)中間体53: 4−ブロモ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−3,5−ジフルオロ−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド
20℃にて、ピリジン(10mL)中、塩化4−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン−1−スルホニル(1462mg、5.02mmol)の溶液に、N−イソブチル−2,4−ジメチルアニリン(889mg、5.01mmol)を加え、この反応混合物を20℃で2時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空蒸発させ、酢酸エチルに再溶解させた。有機相を飽和炭酸ナトリウム(25mL)で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空蒸発させ、目的生成物を黄色油状物2.06gとして得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.57分, m/z (ES+) 432/434 (M+H)。
バイアルに、トリフルオロ(ビニル)ホウ酸カリウム(0.744g、5.55mmol)、トリフェニルホスフィン(0.073g、0.278mmol)、テトラヒドロフラン(THF)(22mL)中4−ブロモ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−3,5−ジフルオロ−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(2g、4.63mmol)懸濁液、炭酸セシウム(4.52g、13.88mmol)、水(2.200mL)および塩化パラジウム(II)(0.016g、0.093mmol)を加えた。この混合物を2本のマイクロ波バイアルに等分した後、これらの容器を密閉し、マイクロ波(Biotage Initiator)により30分間140℃に加熱した。LCMS分析により変換が少ないことが示されたので、各反応物に、水(2mL)およびTHF(2mL)の追加とともに、さらに0.5当量のトリフルオロ(ビニル)ホウ酸カリウムを追加した。これらの反応物をマイクロ波により140℃でさらに1時間、再加熱した。その後、反応物をジクロロメタン(5mL)および水(2mL)で希釈し、セライトで濾過し、疎水性フリットを用いて乾燥させた。有機層を濃縮し、フラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜25%酢酸エチル−シクロヘキサン勾配)により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、2バッチの目的生成物769mgおよび856mgを黄色油状物として得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.60分, m/z (ES+) 380 (M+H)。
0℃にて、ジクロロメタン(DCM)中、N−(2,4−ジメチルフェニル)−3,5−ジフルオロ−N−イソブチル−4−ビニルベンゼンスルホンアミド(1.5g、3.95mmol)の溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)(2.73g、15.81mmol)を加え、この反応混合物を0℃から25℃へと24時間撹拌した。次に、さらなるmCPBA(1.364g、7.91mmol)を追加し、反応物をさらに6時間撹拌した。次に、反応物を水(2mL)、水酸化ナトリウム溶液(2M、2mL)およびブライン(2mL)で洗浄した後、真空蒸発させた。粗物質をフラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜100%ジクロロメタン−シクロヘキサン勾配)により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物926mgを黄色油状物として得た。LCMS [LCMS2] Rt. 1.45, m/z (ES+) 396 (M+H)。
25℃にて、エタノール(1.5mL)中、N−(2,4−ジメチルフェニル)−3,5−ジフルオロ−N−イソブチル−4−(オキシラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(150mg、0.379mmol)の溶液に、モルホリン(0.033ml、0.379mmol)を加え、この反応混合物を50℃で6時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物9mgを無色の油状物として得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.33分, m/z (ES+) 483 (M+H)。
a)中間体56: N−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−イソブチル−4−(オキシラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
0℃にて、ジクロロメタン(DCM)中、N−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−イソブチル−4−ビニルベンゼンスルホンアミド(824mg、2.240mmol)の撹拌溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)(1546mg、8.96mmol)を加え、この反応混合物を0℃から25℃へと6時間撹拌した。次に、この反応物を水(5mL)、水酸化ナトリウム溶液(2M、5mL)およびブライン(5mL)で洗浄した後、真空蒸発させ、目的生成物(503mg)を得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.34分, m/z (ES+) 384 (M+H)。
25℃にて、エタノール(2mL)中、N−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−イソブチル−4−(オキシラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.521mmol)の撹拌溶液に、モルホリン(0.045ml、0.521mmol)を加え、この反応混合物を50℃で24時間撹拌した。次に、この混合物を質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物51.4mgを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.25分, m/z (ES+) 471 (M+H)。
25℃にて、エタノール中、N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−フルオロ−N−イソブチル−4−(オキシラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(20mg、0.053mmol)の撹拌溶液に、3−メチルオキセタン−3−アミン(5.08mg、0.058mmol)を加えた。次に、この反応混合物を50℃で18時間撹拌した。その後、さらなる3−メチルオキセタン−3−アミン(5.08mg、0.058mmol)を追加し、反応物を50℃でさらに8時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製した。関連画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物11.2mgを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.25分, m/z (ES+) 465 (M+H)。
25℃にて、エタノール中、N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチル−3−メチル−4−(オキシラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(20mg、0.054mmol)の撹拌溶液に、3−メチルオキセタン−3−アミン(5.08mg、0.058mmol)を加えた。次に、この反応混合物を50℃で18時間撹拌した。さらなる3−メチルオキセタン−3−アミン(5.08mg、0.058mmol)を追加し、反応物を50℃でさらに8時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製した。関連画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物9.3mgを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.25分, m/z (ES+) 461 (M+H)。
25℃にて、エタノール中、N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチル−2−メチル−4−(オキシラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(20mg、0.054mmol)の撹拌溶液に、3−メチルオキセタン−3−アミン(5.08mg、0.058mmol)を加えた。次に、この反応混合物を50℃で18時間撹拌した。さらなる3−メチルオキセタン−3−アミン(5.08mg、0.058mmol)を追加し、反応物を50℃でさらに8時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製した。関連画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物5.2mgを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.23分, m/z (ES+) 461 (M+H)。
a)中間体57: N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−ヒドロキシ−N−イソブチル−4−ビニルベンゼンスルホンアミド
3−クロロ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチル−4−ビニルベンゼンスルホンアミド(250mg、0.662mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.06mg、6.62μmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(2.81mg、6.62μmol)および水酸化カリウム(111mg、1.985mmol)をマイクロ波バイアルに加えた。次に、1,4−ジオキサン(1mL)および水(1.000mL)を加えた。反応容器を密閉し、マイクロ波(Biotage Initiator)により2時間、150℃に加熱した。LCMS分析により目的生成物といくらかの副生成物が示された。この粗材料をシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサン勾配)により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物100.8mgを黄色のガム質として得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.42分, m/z (ES+) 360 (M+H)。
窒素下、0℃で撹拌したジクロロメタン(DCM)(20mL)中、N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−ヒドロキシ−N−イソブチル−4−ビニルベンゼンスルホンアミド(100.8mg、0.280mmol)の溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)(194mg、1.122mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を0℃で30分間、次いで室温で72時間撹拌した。この混合物にDCM(20mL)を加え、有機相を水(20mL)で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流下で濃縮して粗生成物60mgを得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で用いた。LCMS [LCMS2] Rt 1.42分, m/z (ES-) 374 (M-H)。
25℃にて、エタノール(1mL)中、N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−ヒドロキシ−N−イソブチル−4−(オキシラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(60mg、0.160mmol)の撹拌溶液に、モルホリン(30.6mg、0.352mmol)を加え、反応混合物を50℃で12時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空濃縮し、質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製した。関連画分を窒素流下で濃縮し、目的生成物の単一の位置異性体11.2mgを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.25分, m/z (ES+) 463 (M+H)。
a)中間体59: 5−(N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)−2−メトキシ安息香酸メチル
25℃にて、ピリジン(3mL)中、5−(クロロスルホニル)−2−メトキシ安息香酸メチル(1g、3.78mmol)の撹拌溶液に、N−イソブチル−2,4−ジメチルアニリン(0.670g、3.78mmol)を加え、この反応混合物を25℃で2時間撹拌した後、12時間静置した。ピリジンを真空蒸発させて黄色油状物を得、これをシリカ(Si)クロマトグラフィー(0から50%の酢酸エチル−シクロヘキサン)により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物1.485gを無色の油状物として得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.37分, m/z (ES+) 406 (M+H)。
5−(N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)−2−メトキシ安息香酸メチル(1.485g、3.66mmol)をジクロロメタン(DCM)(10mL)に溶かし、これを−78℃に冷却した。次に、DCM中、三臭化ホウ素の溶液(1M、18.31mL、18.31mmol)を滴下し、反応物を窒素下で撹拌した。次に、この反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物に水(20mL)を滴下し、粗生成物をDCMと水での水性後処理の有機相に抽出した。水相をDCMで2回洗浄した。その後、有機相を乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.42分, m/z (ES+) 392 (M+H)。
空気中、室温で撹拌したトルエン(1.5mL)中、5−(N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(100mg、0.255mmol)および(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(29.7mg、0.255mmol)の溶液に、トルエン(0.5mL)中、2−(トリブチルホスホニリデン)アセトニトリル(61.7mg、0.255mmol)の溶液を加えた。次に、この反応混合物を20℃で24時間撹拌した。その後、さらなる2−(トリブチルホスホニリデン)アセトニトリル(61.7mg、0.255mmol)を追加し、反応物をさらに2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製を試みた。関連画分を窒素流下で濃縮し、2つの生成物の混合物を得た。質量分析自動分取(方法O)のよりさらなる精製を行い、目的生成物25mgを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.44分, m/z (ES+) 490 (M+H)。
25℃にて、テトラヒドロフラン(THF)中、5−(N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)安息香酸メチル(20mg、0.041mmol)の撹拌溶液に、THF中トリエチル水素化ホウ素リチウム(Superhydride(登録商標)、1.1M、0.037mL、0.041mmol)を加え、反応混合物を25℃で15時間撹拌した。この反応混合物に希HClを加え、10分間撹拌した。次に、この反応混合物を塩基で中和し、生成物を酢酸エチル(3×10mL)に抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させた後、窒素流下で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチル−シクロヘキサン勾配)により精製した。適当な画分を合わせ、窒素流下で濃縮し、目的生成物16.2mgを無色の油状物として得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.33分, m/z (ES+) 462 (M+H)。
a)中間体61: 4−エチル−N−イソブチルアニリン
室温にて、ヨウ化カリウム(5342mg、32.2mmol)、[Cp*IrCl2]2(128mg、0.161mmol)および4−エチルアニリン(2mL、16.09mmol)に、2−メチルプロパン−1−オール(5.94mL、64.4mmol)、次いで、水(10mL)を加えた。反応容器を密閉し、マイクロ波(Biotage Initiator)により90分間150℃に加熱した。冷却後、反応混合物を水(10mL)およびジクロロメタン(20mL)で希釈した後、3分間、激しく撹拌した。有機相を疎水性フリットにより分離した。水相をさらなるジクロロメタン(10mL)で希釈し、2分間激しく撹拌した後、有機層を疎水性フリットによって分離した。合わせた有機画分を真空蒸発させ、粗生成物を褐色油状物として得た。この粗物質をシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜50%ジクロロメタン−シクロヘキサン勾配)により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物2.612gを淡黄色油状物として得た。LCMS [LCMS1] Rt 0.96分, m/z (ES+) 178 (M+H)。
空気中、室温で撹拌したピリジン(5mL)中、4−エチル−N−イソブチルアニリン(400mg、2.256mmol)の溶液に、塩化4−ビニルベンゼン−1−スルホニル(760mg、3.75mmol)を一度に加えた。この反応混合物を20℃で30分間撹拌した後、16時間静置した。溶媒を真空蒸発させ(Vaportec V10)、粗生成物を得、次にこれをシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチル−シクロヘキサン勾配)により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物940mgを無色のガム質として得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.44分, m/z (ES+) 344 (M+H)。
N−(4−エチルフェニル)−N−イソブチル−4−ビニルベンゼンスルホンアミド(775mg、2.256mmol)の溶液をジクロロメタン(DCM)(60mL)中に調製し、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)(1557mg、9.02mmol)を0℃で加えた。この撹拌反応物を室温まで温め、20℃で週末にわたって撹拌した。次に、この反応物を水(30mL)、水酸化ナトリウム(sodium hydroxyde)溶液(2M、30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層を疎水性フリットで乾燥させ、真空下で濃縮し、目的生成物868mgを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.33分, m/z (ES+) 360 (M+H)。
N−(4−エチルフェニル)−N−イソブチル−4−(オキシラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(400mg、1.113mmol)の溶液をエタノール(6mL)中に調製し、3−メチルオキセタン−3−アミン(388mg、4.45mmol)を加えた。この反応混合物を50℃で加熱し、16時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて粗生成物を得、次に、これをシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサン+0〜20%メタノール)により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物170.7mgを白色固体として得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.21分, m/z (ES+) 447 (M+H)。
N−(4−エチルフェニル)−N−イソブチル−4−(オキシラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(400mg、1.113mmol)の溶液をエタノール(3mL)中に調製し、モルホリン(0.389mL、4.45mmol)を加えた。この反応混合物は50℃で18時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ(Vaportec V10)、粗生成物を得、次に、これをシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサン+0〜20%メタノール勾配)により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて目的生成物を無色の油状物として得、これは静置すると固化した(294.9mg)。LCMS [LCMS2] Rt 1.30分, m/z (ES+) 447 (M+H)。
a)中間体64: 2−エチル−N−イソブチルアニリン
2−エチルアニリン(0.102mL、0.825mmol)、2−メチルプロパン−1−ol(0.305mL、3.30mmol)、ヨウ化カリウム(274mg、1.650mmol)および[Cp*IrCl2]2(10.52mg、0.013mmol)を水(1.5mL)の入ったマイクロ波バイアルに加えた。これをマイクロ波により150℃で90分間加熱した。ジクロロメタン(10mL)および水(10mL)を加え、疎水性フリットを用いて相を分離した。水層をジクロロメタン(15mL)でさらに抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、シリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜50%ジクロロメタン−シクロヘキサン勾配)により精製した。関連画分を濃縮し、生成物を透明油状物0.83mgとして得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.26分, m/z (ES+) 178 (M+H)。
2−エチル−N−イソブチルアニリン(83mg、0.468mmol)をピリジン(3mL)に溶かし、塩化4−ビニルベンゼン−1−スルホニル(114mg、0.562mmol)を加えた。この反応物を週末にわたって撹拌した。この溶液に酢酸エチル(10mL)を加え、有機相を水(10mL)、水酸化ナトリウム溶液(2M、2×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した後、乾燥させ、真空下で濃縮し、生成物129mgを得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.43分, m/z (ES+) 344 (M+H)。
N−(2−エチルフェニル)−N−イソブチル−4−ビニルベンゼンスルホンアミド(129mg、0.376mmol)の溶液をジクロロメタン(DCM)(2mL)中に調製し、0℃にてメタ−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)(259mg、1.502mmol)を加えた。この反応物を0℃から25℃へ一晩撹拌した。次に、ジクロロメタン(10mL)を加え、有機層を水(10mL)、水酸化ナトリウム(sodium hydroxyde)溶液(2M、2×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、真空下で濃縮し、生成物を黄色油状物106mgとして得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.31分, m/z (ES+) 360 (M+H)。
N−(2−エチルフェニル)−N−イソブチル−4−(オキシラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(106mg、0.295mmol)の溶液をエタノール(2.5mL)中に調製し、モルホリン(103mg、1.179mmol)を加えた。この反応物を50℃で加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗材料をフラッシュシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチル−シクロヘキサン勾配)により精製した。関連画分を濃縮し、目的生成物を透明固体62mgとして得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.29分, m/z (ES+) 447 (M+H)。
a)中間体67:(E)−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチル−4−(3−モルホリノプロプ−1−エン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド
4−ブロモ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(200mg、0.505mmol)、トランス−3−ブロモ−1−プロペニルトリフルオロホウ酸カリウム(126mg、0.555mmol)、モルホリン(0.088mL、1.009mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(10.63mg、0.015mmol)および炭酸セシウム(493mg、1.514mmol)の懸濁液をジメチルスルホキシド(DMSO)(1mL)中に調製した。次に、この反応物をマイクロ波により30分間140℃に加熱した。次に、この反応物を、メタノール、次いで、メタノール中のアンモニアで溶出するスルホン酸(SCX)固相抽出(SPE)カートリッジに通した後、窒素流下で濃縮した。質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製を行った。関連画分を濃縮し、合わせ、目的生成物23.2mgを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.41分, m/z (ES+) 443 (M+H)。
AD−Mix−α(73.4mg、0.052mmol)を、室温で、tert−ブタノール(2mL)および水(2.000mL)中、2つの明瞭な層が見られるまで撹拌した。この溶液にメタンスルホンアミド(4.99mg、0.052mmol)を加え、この混合物を0℃に冷却した。(E)−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチル−4−(3−モルホリノプロプ−1−エン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(23.2mg、0.052mmol)を加え、この混合物を0℃から室温へと2日かけて激しく撹拌した。この反応物を再び0℃まで冷却し、さらにAD−Mix−α(73.4mg、0.052mmol)を加えた後、反応物を0℃で4時間撹拌し、その後、3回目のAD−Mix−α(73.4mg、0.052mmol)を追加した。0℃から室温へと週末にわたって撹拌を続けた。この反応物を再び0℃に冷却し、最後のAD−Mix−α(73.4mg、0.052mmol)をさらなるメタンスルホンアミド(4.99mg、0.052mmol)とともに追加した。この反応物を0℃から室温へと一晩撹拌した。その後、反応物を0℃で冷却し、1時間撹拌した後、この溶液に亜硫酸ナトリウム(70mg、0.555mmol)を加え、混合物を室温で40分間撹拌した。酢酸エチル(10mL)を加え、有機層を分離し、水相をさらなる酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム溶液(2M、10mL)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。質量分析自動分取(方法N)により精製を行い、未知の鏡像体過剰率の目的生成物(本明細書では、α−鏡像異性体と呼称)4mgを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.18分, m/z (ES+) 477 (M+H)。
AD−Mix−β(249mg、0.178mmol)を、室温で、tert−ブタノール(1.000mL)および水(1.000mL)中、2つの明瞭な層が見られるまで撹拌した。この溶液にメタンスルホンアミド(16.93mg、0.178mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。(E)−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチル−4−(3−モルホリノプロプ−1−エン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(39.4mg、0.089mmol)を加え、この混合物を0℃で60時間、その間、温度を維持しながら激しく撹拌した。その後、さらなるAD−Mix−β(249mg、0.178mmol)およびメタンスルホンアミド(16.93mg、0.178mmol)を追加した。反応物を0℃に維持しながら一晩撹拌した。次に、最後のAD−Mix−β(498mg、0.356mmol)を追加し、溶液を0℃に維持しながら一晩撹拌した。この溶液に亜硫酸ナトリウム(2×11.22mg、0.089mmol)を加え、混合物を室温で40分間撹拌した。この溶液に酢酸エチル(5mL)を加え、水相をさらなる酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム溶液(2M、15mL)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料を質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製した。関連画分を濃縮し、合わせ、未知の鏡像体過剰率の目的生成物(本明細書では、β−鏡像異性体と呼称)17.9mgを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.18分, m/z (ES+) 477 (M+H)。
25℃にて、エタノール(1mL)中、N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチル−4−(オキシラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.139mmol)の撹拌溶液に、オキセタン−3−アミン塩酸塩(15.24mg、0.139mmol)を加え、反応混合物を50℃で12時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空濃縮し、質量分析自動分取(炭酸アンモニウムモディファイア)により精製を試みた。関連画分を真空蒸発させたが、目的生成物、その位置異性体および未反応の出発材料の混合物が得られた。2つの位置異性体を分取アキラルHPLCにより分割するさらなる試みは上手くいかなかった。位置異性体の分割は、キラル分取HPLCカラム(条件HPLC2p)を使用する場合にのみ首尾良く行えたが、鏡像異性体の分割は見られなかった。1mgの(ラセミと推定)標題生成物が単離された。HPLC [HPLC2a] Rt 8.5 分。LCMS [LCMS2] Rt 1.16分, m/z (ES+) 433 (M+H)。
a)中間体68: N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−ホルミル−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド
空気中、室温で撹拌したピリジン(5mL)中、(2,4−ジメチルフェニル)(2−メチルプロピル)アミン(400mg、2.256mmol)の溶液に、塩化4−ホルミルベンゼン−1−スルホニル(760mg、3.71mmol)を一度に加えた。この反応混合物を20℃で30分間撹拌した後、6時間静置した。溶媒を真空蒸発させ(Vaportec V10)、粗生成物を得た。この粗物質をシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜25%酢酸エチル−シクロヘキサン)により精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させ、目的生成物794mgを無色のガム質として得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.33分, m/z (ES+) 346 (M+H)。
2−モルホリノ酢酸メチル(0.022g、0.139mmol)の溶液をテトラヒドロフラン(THF)(1mL)中に調製し、テトラヒドロフラン(THF)(1mL)中、N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−ホルミル−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(0.040g、0.116mmol)の溶液に加えた。この混合物を窒素下、およそ−90℃に冷却し(ドライアイス/ジエチルエーテル浴)、THF/ヘキサン中リチウムジイソプロピルアミド溶液(2M、0.232mL、0.463mmol)で処理した。この反応物を−90℃で2時間撹拌した後、週末にわたってゆっくり室温まで温めた。この反応物を水(4mL)で急冷し、酢酸エチルを加えた(4mL)。有機相を分離し、疎水性フリットにより乾燥させ、窒素流下で濃縮した。質量分析自動分取(方法R)により2つの生成物ジアステレオ異性体の単離を行い、ジアステレオ異性体1− 3−(4−(N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)フェニル)−3−ヒドロキシ−2−モルホリノプロパン酸メチルトリフルオロ酢酸塩(8.2mg)LCMS [LCMS2] Rt 1.31分, m/z(ES+) 505(M+H)およびジアステレオ異性体2− 3−(4−(N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)フェニル)−3−ヒドロキシ−2−モルホリノプロパン酸メチルトリフルオロ酢酸塩(8.1mg)LCMS [LCMS2] Rt 1.34分, m/z (ES+) 505 (M+H)を得た。
ジアステレオ異性体1− 3−(4−(N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)フェニル)−3−ヒドロキシ−2−モルホリノプロパン酸メチル(6mg、0.012mmol)の溶液をテトラヒドロフラン(THF)(0.5mL)中に調製し、0℃で、ジエチルエーテル中、水素化リチウムアルミニウムの溶液(1M、0.024mL、0.024mmol)を加えた。添加後、反応物を0℃から室温へと1時間撹拌した。水(0.5mL)、次いで、酢酸エチル(0.5mL)を加えた。有機層を分離し、乾燥させ(疎水性フリット)、窒素流下で濃縮した。LCMSによる分析では、生成物への変換率は約50%に過ぎないことが示されたので、粗材料をTHF(0.5mL)に再溶解させ、0℃に冷却した。次に、これを2回目のジエチルエーテル中、水素化リチウムアルミニウム(1M、0.024mL、0.024mmol)で処理した。反応物を0℃から室温へと5時間にわたって撹拌した。LCMSによる分析では、この時には完全な変換が示された。水(0.5mL)、次いで、酢酸エチル(0.5mL)を加えた。有機層を分離し、乾燥させ(疎水性フリット)、窒素流下で濃縮した後、質量分析自動分取(方法M)により精製を行い、目的生成物1.7mgを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.19分, m/z (ES+) 477 (M+H)。
ジアステレオ異性体2− 3−(4−(N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)フェニル)−3−ヒドロキシ−2−モルホリノプロパン酸メチル(6mg、0.012mmol)の溶液をテトラヒドロフラン(THF)(0.5mL)中に調製し、0℃で、ジエチルエーテル中、水素化リチウムアルミニウムの溶液(1M、0.024mL、0.024mmol)を加えた。添加後、反応物を0℃から室温へと1時間撹拌した。水(0.5mL)、次いで、酢酸エチル(0.5mL)を加えた。LCMSによる分析では、生成物への完全な変換が示された。有機層を分離し、乾燥させ(疎水性フリット)、窒素流下で濃縮した後、質量分析自動分取(方法M)により精製を行い、目的生成物1.8mgを得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.22分, m/z (ES+) 477 (M+H)。
HCl塩は、N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−(1−ヒドロキシ−2−モルホリノエチル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(180mg)をジエチルエーテル(2mL)に溶かし、ジオキサン中HClの溶液(4M、過剰量)で処理することによって作製した。混合物を濃縮した後、エタノール(最少)から、ジエチルエーテルをゆっくり拡散させながら再結晶させ、目的生成物(146mg)を白色結晶として得た。LCMS [LCMS2] Rt 1.30分, m/z (ES+) 447 (M+H)。
rac−N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−(1−ヒドロキシ−2−モルホリノエチル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(26mg)の鏡像異性体をキラル分取HPLC(条件HPLC1p)により分割し、鏡像異性体1−N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−(1−ヒドロキシ−2−モルホリノエチル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(10mg) HPLC [HPLC1a] Rt 17.5分, LCMS [LCMS2] Rt 1.32分, m/z(ES+) 447(M+H)および鏡像異性体2− N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−(1−ヒドロキシ−2−モルホリノエチル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(10mg) HPLC [HPLC1a] Rt 23.5分, LCMS [LCMS2] Rt 1.32分, m/z (ES+) 447 (M+H)を得た。
a)中間体71: 2−ブロモ−5−(N−(4−エチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)安息香酸メチル
空気中、20℃で撹拌したピリジン(2mL)中、4−エチル−N−イソブチルアニリン(400mg、2.256mmol)の溶液に、2−ブロモ−5−(クロロスルホニル)安息香酸メチル(707mg、2.256mmol)を30分かけて少量ずつ加えた。この反応混合物を20℃で30分間撹拌した後、一晩静置した。溶媒を真空蒸発させ、粗生成物を粘着性の黄色固体として得た。これをメタノールで摩砕し、濾過し、および乾燥させ、目的生成物600mgを白色固体として得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.41分, m/z (ES+) 454/456 (M+H)。
2−ブロモ−5−(N−(4−エチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)安息香酸メチル(325mg、0.715mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(15.06mg、0.021mmol)、ヨウ化銅(I)(5.45mg、0.029mmol)、ジシクロヘキシルアミン(0.157ml、0.787mmol)およびアセトニトリル(2mL)の混合物を、穏やかな窒素流下で脱気した後、エチニルトリメチルシラン(211mg、2.146mmol)を加えた。この混合物を密閉し、マイクロ波により3時間、80℃に加熱した。冷却後、この混合物を重炭酸ナトリウム溶液(10mL)とジクロロメタン(DCM)(20mL)とで分液し、次いで、有機相を水(5mL)およびHCl(2N、10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、目的生成物を黄色のガム質320mgとして得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.58分, m/z (ES+) 472 (M+H)。
5−(N−(4−エチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)−2−((トリメチルシリル)エチニル)安息香酸メチル(320mg、0.678mmol)、硫酸水銀(201mg、0.678mmol)、H2SO4(1.357mL、1.357mmol)およびアセトン(6mL)の混合物を還流下で4時間加熱した。この混合物を塩化アンモニウム溶液(10%、20mL)とジクロロメタン(DCM)(2×25mL)とで分液した後、有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、フロリジル上で蒸発させた。この粗材料をシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜100%ジクロロメタン−シクロヘキサン勾配)により精製し、標題化合物を無色のガム質110mgとして得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.33分, m/z (ES+) 418 (M+H)。
室温にて、窒素下、THF(1.5mL)中、2−アセチル−5−(N−(4−エチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)安息香酸メチル(105mg、0.251mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(THF)(0.5mL)中、フェニルトリメチルアミノトリブロミド(100mg、0.266mmol)の溶液を、5分かけて滴下した。この橙色溶液を1時間撹拌すると、白色沈殿を含有する黄色溶液が得られた。分析によれば、主生成物が目的の中間体ブロモケトンであることが示された。沈殿を濾去し、溶液をモルホリン(0.066mL、0.754mmol)で処理した。得られた懸濁液を30分間撹拌し、塩化アンモニウム溶液(10mL)と酢酸エチル(2×5mL)とで分液した。乾燥させた(MgSO4)抽出液を蒸発させ、目的生成物(65mg)を橙色ガム質として得、これをそのまま次の工程で用いた。LCMS [LCMS1] Rt 1.06分, m/z (ES+) 503 (M+H)。
窒素下、室温にて、Super−Hydride(登録商標)溶液(テトラヒドロフラン中1M、0.388mL、0.388mmol)を、テトラヒドロフラン(THF)(0.5mL)中、5−(N−(4−エチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)−2−(2−モルホリノアセチル)安息香酸メチル(65mg、0.129mmol)の溶液にゆっくり加えた。この溶液を16時間撹拌した後、HCl(2N、2mL)で処理し、10分間撹拌した。この混合物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、次いで、蒸発させ、この粗物質の精製を、5%メタノール−ジクロロメタン+0.5%アンモニアで溶出するシリカ(Si)カートリッジで試みたが、十分な分離が得られなかった。精製は1〜3%メタノール−ジクロロメタン+0.1〜0.3%アンモニアで溶出するシリカ(Si)カートリッジを用いて上手く達成され、目的生成物がクリーム色の固体31mgとして得られた。LCMS [LCMS1] Rt 0.90分, m/z (ES+) 477 (M+H)。
a)中間体75: 5−(N−(4−エチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチル
空気中、20℃で撹拌したピリジン(10mL)中、4−エチル−N−イソブチルアニリン(598mg、3.37mmol)の溶液に、5−(クロロスルホニル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(845mg、3.37mmol)を1時間かけて少量ずつ加えた。次に、この反応混合物を20℃で30分間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、粗生成物を黄色の粘着性固体として得た。これを、メタノールを用いて摩砕した後、濾過し、乾燥させ、標題生成物を白色固体907mgとして得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.38分, m/z (ES+) 392 (M+H)。
室温にて、トルエン(0.5mL)中、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(74.2mg、0.639mmol)および5−(N−(4−エチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(500mg、1.277mmol)の溶液に、トルエン(0.5mL)中、2−(トリブチルホスホニリデン)アセトニトリル(339mg、1.405mmol)の溶液を一度に加えた。この反応混合物を1時間激しく撹拌した後、一晩静置した。さらなる2−(トリブチルホスホニリデン)アセトニトリル(339mg、1.405mmol)および(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール(74.2mg、0.639mmol)を追加し、反応混合物をさらに8時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて粗生成物を得、これをシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサン)により精製し、標題化合物を橙色のガム質109.6mgとして得た。LCMS [LCMS1] Rt 1.37分, m/z (ES+) 490 (M+H)。
窒素下、テトラヒドロフラン(THF)(2mL)中、5−(N−(4−エチルフェニル)−N−イソブチルスルファモイル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)安息香酸メチル(100mg、0.204mmol)の溶液に、Super−Hydride(登録商標)の溶液(テトラヒドロフラン中1M、0.449mL、0.449mmol)を5分かけて加えた。この溶液を1時間撹拌した後、塩化アンモニウム溶液とHCl(2N、10mL)の1:1混合物に加えた。この混合物をtert−ブチルメチルエーテル(TBME)(2×5mL)で抽出した後、有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ(Si)クロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチル−シクロヘキサン)により精製し、標題化合物を白色泡沫として得た(75mg)。LCMS [LCMS1] Rt 1.28分, m/z (ES+) 462 (M+H)。
N−(4−エチルフェニル)−4−(1−ヒドロキシ−2−モルホリノエチル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド(例えば実施例123に従って製造され得るラセミ化合物、4.5g、9.44mmol、LCMS:97.39%)を54ml補助溶媒(イソプロパノール中0.5%DEA)に溶かした。
システム:Thar SFC−80自動精製システム
溶解性:メタノール
ローディング/注入:25mg/注入
カラム:Chiralcel−OX−H
総流速:70g/分
%補助溶媒:30%(イソプロパノール中0.5%DEA)
累積注入時間:7.5分
UV:222nm
SOR: [α] 25 589 +23.40(C-1.0 メタノール中)
SOR: [α] 25 589 -21.20(C-1.0 メタノール中)
LCMS分析は、25℃にてX−Bridge C18カラム(4.6mm×直径75mm 充填直径3.5μm)で行った。
用いた溶媒は、
A=0.05mM酢酸アンモニウム水溶液
B=100%アセトニトリル
であった。
用いた勾配は、以下の通り。
実施例125:LC-MS m/z 477.4 [M+H]+ 純度99.47%, 4.2 RT(分)
実施例126:LC-MS m/z 477.4 [M+H]+ 純度99.33%, 4.17 RT(分)
カラム:Chiralpak 1A(4.6×250mm) 5μ
移動相:D:ヘキサン中0.1%DEA:C=エタノール
無勾配:90:10
流速:0.8ml/分
温度:周囲温度
希釈剤:エタノール
実施例125:Chiral HPLC 純度99.53%, 14.11 RT(分)
実施例126:Chiral HPLC純度98.46%, 12.68 RT(分)
カラム:X−Bridge C18(4.6×150mm) 3.5μm
移動相:A:0.01酢酸アンモニウム B:ACN
T/%B:0/30,2/30,4/70,6/95,15/95,15.1/30
流速:1.0ml/分
温度:周囲温度
希釈剤:ACN+H2O
実施例125:HPLC 9純度9.51%, 6.68 RT(分)
実施例126:HPLC純度99.51%, 6.69 RT(分)
実施例125および実施例126の絶対配置を、最初から、振動円偏光二色性(VCD)、すなわち、絶対立体化学を決定するために実験VCDデータとコンピューターVCDデータを組み合わせる示差的振動分光法の一形態(Appl. Spectrosc. 65 (7), 699 (2011)により決定した。
濃度:DCM中、等モル溶液(0.15M)
セル:密閉透過/BaF2ウィンドウ/光路長100μm
分光計:ChiralIR−2X(商標)FT−VCD分光計(BioTools,Inc.)
スキャンパラメーター:分解能4cm−1で2200〜800cm−1
コンフォメーション検索:MMFF94xを用いた確率論
モデル化学(振動特性):B3LYP/dgdzvp
スペクトル合成:ボルツマン統計
定量分析:CompareVOA(商標)(BioTools,Inc.)
実施例125にはS型絶対配置が割り当てられた。
実施例126にはR型絶対配置が割り当てられた。
これらの割り当ての信頼限界は>98%であると見積もられた。
下記概略は後処理および精製のための一般法である。
反応物は、例えば、メタノール、次いで、2Mメタノール性アンモニアで溶出する、スルホン酸(SCX)またはアミノプロピル(NH2)のいずれかのカートリッジを用いた固相抽出(SPE)(方法S)、水、イソプロパノールまたはメタノールでの急冷(方法Q)、メタノール:水で溶出するフルオラスカートリッジを使用する固相抽出(方法FL)、真空下またはサンプルへの窒素通気による蒸発(方法E)、およびサンプルが水または希酸または希塩基で希釈された後、好適な有機溶媒、例えば、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出される水性後処理(方法A)、またはフィルターチューブを通したサンプルの濾過(方法F)により組合せ可能ないくつかの方法で後処理した。
サンプルは、Radleyの窒素ブローダウン装置、ロータリーエバポレーターまたはBiotage V10エバポレーターを用いて濃縮し、粗残渣を得た。
精製は、低または高pHモディファイアを用いた質量分析自動分取(MDAP)(カラム詳細については下記参照)、例えば、Biotage Flashmaste IIまたはISCO companionにて、シリカもしくはアミノプロピルカラムと、例えば、酢酸エチル/シクロヘキサン/ジクロロメタンおよびメタノールを含む一定範囲の溶媒を用いる自動順相クロマトグラフィー、または好適な溶媒からの再結晶を含む、一定範囲の方法によった。
MDAP:方法F
HPLC精製は、Sunfire C18カラム(150mm×直径30mm 充填直径5μm)にて周囲温度で行った。
用いた溶媒は、
A=0.1%v/vギ酸水溶液
B=0.1%v/vギ酸のアセトニトリル溶液
であった。
流速40mL/分。
勾配は、分析保持時間に従って選択した。
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
HPLC精製は、Waters XBridge C18カラム(100mm×直径30mm 充填直径5μm)にて周囲温度で行った。
用いた溶媒は、
A=アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水
B=アセトニトリル
であった。
流速40mL/分。
勾配は、分析保持時間に従って選択した。
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
HPLC精製は、Sunfire C18カラム(150mm×直径30mm 充填直径5μm)にて周囲温度で行った。
用いた溶媒は、
A=0.1%v/vトリフルオロ酢酸水溶液
B=0.1%v/vトリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液
であった。
勾配は、分析保持時間に従って選択した。
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、ポジティブエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。
HPLC精製は、Waters XBridge C18カラム(100mm×直径19mm 充填直径5μm)にて周囲温度で行った。
用いた溶媒は、
A=アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水
B=メタノール
であった。
流速20mL/分。
勾配は、分析保持時間に従って選択した。
UV検出は、210nm〜400nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
HPLC精製は、Waters Atlantis dC18カラム(100mm×直径19mm 充填直径5μm)にて周囲温度で行った。
用いた溶媒は、
A=0.1%v/vギ酸水溶液
B=アセトニトリル
であった。
流速20mL/分。
勾配は、分析保持時間に従って選択した。
UV検出は、210nm〜400nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
HPLC精製は、Sunfire C18カラム(100mm×直径19mm 充填直径5μm)にて周囲温度で行った。
用いた溶媒は、
A=0.1%v/vトリフルオロ酢酸水溶液
B=1:1 アセトニトリル:メタノール
であった。
流速20mL/分。
勾配は、分析保持時間に従って選択した。
UV検出は、210nm〜400nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、ポジティブエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。
HPLC精製は、Waters XBridge C18カラム(100mm×直径19mm 充填直径5μm)にて周囲温度で行った。
用いた溶媒は、
A=アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水
B=アセトニトリル
であった。
流速20mL/分。
勾配は、分析保持時間に従って選択した。
UV検出は、210nm〜400nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、質量分析計にて、交互スキャンポジティブ・ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて記録した。
LCMS1
UPLC分析は、Acquity UPLC BEH C18カラム(2.1mm×直径50mm 充填直径1.7μm)にて40℃で行った。
用いた溶媒は、
A=0.1%v/vギ酸水溶液
B=0.1%v/vギ酸のアセトニトリル溶液
であった。
用いた勾配は、以下の通り。
UPLC分析は、Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×直径2.1mm 充填直径1.7μm)にて40℃で行った。
用いた溶媒は、
A=アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水
B=アセトニトリル
であった。
用いた勾配は、以下の通り。
UPLC分析は、Acquity C18カラム(2mm×50mm、1.7μm)で行った。
用いた溶媒は、
A:水 10mM酢酸アンモニウム 0.1%ギ酸
B:95%アセトニトリル/水 0.05%ギ酸
であった。
HPLC分析は、Sunfire C18カラム(30mm×直径4.6mm 充填直径3.5μm)にて30℃で行った。
用いた溶媒は、
A=0.1%v/vギ酸水溶液
B=0.1%v/vギ酸のアセトニトリル溶液
であった。
用いた勾配は、以下の通り。
HPLC1a
キラルHPLC分析は、Chiralcel OJカラム(25cm×直径4.6mm)を用いて行った。
無勾配溶媒系を用いた:10%エタノール/ヘプタン。
流速=1.0mL/分
UV検出波長230nm
方法:およそ0.5mgの材料を50%エタノール/ヘプタン(1mL)に溶かし、20μLをカラムに注入した。
キラル分取HPLCは、Chiralcel OJカラム(25cm×2cm)を用いて行った。
無勾配溶媒系を用いた:10%エタノール/ヘプタン
流速=14mL/分
UV検出波長215nm
方法:材料を50%エタノール/ヘプタン(計2mL)に溶かし、2mLをカラムに注入した。
キラルHPLC分析は、Chiralcel OJカラム(25cm×直径4.6mm)を用いて行った。
無勾配溶媒系を用いた:20%エタノール/n−ヘキサン
流速=1.0mL/分
UV検出波長300nm
キラル分取HPLCは、Chiralcel OJ−Hカラム(25cm×3cm)を用いて行った。
無勾配溶媒系を用いた:20%エタノール/n−ヘキサン
流速=45mL/分
UV検出波長300nm
方法:材料を温エタノール(1.7mL)に溶かし、カラムへの0.5mL注入で精製を行った。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容可能な塩はRORγモジュレーターであり、従って、RORγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置に有用性を持つ。式(I)の例示的化合物の生物活性を開示する下記アッセイで評価した。
このアッセイは、核受容体が補因子(転写因子)とリガンド依存的様式で相互作用するという知見に基づく。RORγは、リガンド結合ドメイン(LBD)内にコアクチベーターと相互作用するAF2ドメインを有するという点で典型的な核受容体である。相互作用の部位は、コアクチベーターSRC1(2)配列内のLXXLLモチーフにマッピングされている。LXXLLモチーフを含む短いペプチド配列は、全長コアクチベーターの挙動を模倣する。
RORγ−LBD細菌発現プラスミドの作出
ヒトRORγリガンド結合ドメイン(RORγ−LBD)は、大腸菌(E.coli)BL21(DE3)株でアミノ末端ポリヒスチジンタグを有する融合タンパク質として発現させた。この組換えタンパク質をコードするDNAを改変型pET21a発現ベクター(Novagen)にサブクローニングした。修飾ポリヒスチジンタグ(MKKHHHHHHLVPRGS)をヒトRORγ配列の残基263〜518とインフレームで融合させた。
およそ50gの大腸菌細胞ペレットを300mLの溶解バッファー(30mMイミダゾールpH7.0および150mM NaCl)に再懸濁させた。細胞を音波処理により溶解し、細胞残渣を、4℃、20,000gで30分の遠心分離により除去した。明澄化された上清を0.45μMセルロースアセテートメンブレンフィルターで濾過した。明澄化された溶解液を、ProBondニッケルキレート樹脂(InVitrogen)を充填し、30mMイミダゾールpH7.0および150mM NaClで予め平衡化したカラム(XK−26)に添加した。平衡化バッファーでベースライン吸光度まで洗浄した後、カラムを30から500mMへのイミダゾールpH7.0勾配で展開した。RORγ−LBDタンパク質を含有するカラム画分をプールし、5mLの容量まで濃縮した。濃縮したタンパク質を20mM Tris−Cl pH7.2および200mM NaClで予め平衡化したSuperdex 200カラムに添加した。目的のRORγ−LBDタンパク質を含有する画分をプールした。
PBS[100mMリン酸ナトリウム、pH8および150mM NaCl]に対する徹底的透析[少なくとも20倍容量を3回交換(>8000倍)]により、精製RORγ−LBDのバッファー交換を行った。RORγ−LBDの濃度は、PBS中、およそ30μMであった。5倍モル過剰のNHS−LC−ビオチン(Pierce)を最少量のPBSに加えた。この溶液を時々穏やかに混合しながら周囲室温で60分間インキュベートした。修飾RORγ−LBDを、各少なくとも20倍容量の2回のバッファー交換(5mM DTT、2mM EDTAおよび2%スクロースを含有するTBS pH8.0)に対して透析した。修飾タンパク質をアリコートに分け、ドライアイス上で凍結させ、−80℃で保存した。このビオチン化RORγ−LBDを質量分析にかけ、ビオチン化試薬による修飾度を明らかにした。一般に、タンパク質のおよそ95%が少なくとも1つのビオチン化部位を持ち、この総ビオチン化度は、1〜5の範囲の多重部位の正規分布に従った。
プロトコールステップ1:ユウロピウム標識SRC1(2)ペプチドの製造
ビオチン化SRC1(2)溶液は、100μM保存溶液から適当量のビオチン化SRC1(2)を、固体から新たに加えた10mMのDTTを含有するバッファーに加えて終濃度40nMとすることにより作製した。次に、試験管内のビオチン化SRC1(2)溶液に、適当量のユウロピウム標識ストレプトアビジンを加えて終濃度10nMとした。試験管を穏やかに転倒させ、室温で15分間インキュベートした。10mM保存溶液から20倍過剰のビオチンを加え、試験管を穏やかに転倒させ、室温で10分間インキュベートした。
ビオチン化RORγ−LBD溶液は、保存溶液から適当量のビオチン化RORγ−LBDを、固体から新たに加えた10mMのDTTを含有するバッファーに加えて終濃度40nMとすることにより作製した。次に、試験管内のビオチン化RORγ−LBD溶液に、適当量のAPC標識ストレプトアビジンを加えて終濃度20nMとした。この試験管を穏やかに転倒させ、室温で15分間インキュベートした。10mM保存溶液から20倍過剰のビオチンを加え、試験管を穏やかに転倒させ、室温で10分間インキュベートした。
等量の上記のユウロピウム標識SRC1(2)ペプチドとAPC標識RORγ−LBDを穏やかに混合して、20nM RORγ−LBD、10nM APC−ストレプトアビジン(Strepavidin)、20nM SRC1(2)および5nMユウロピウム−ストレプトアビジンとした。反応混合物を5分間インキュベートした。Thermo Combi Multidrop 384スタッカーユニットを用い、100%DMSO中、ウェル当たり1μLの試験化合物を含有する384ウェルアッセイプレートに、1ウェル当たり25μLの反応混合物を加えた。これらのプレートを1時間インキュベートした後、ViewLuxにてLanceモードで読み取り、EU/APCを求めた。
式(I)の例示的化合物を上記の二重FRETアッセイで試験した。試験しなかったE3、E6、E70、E92およびE102を除く総ての式(I)の例示的化合物が、5.0〜8.0の間の平均pIC50を持つことが判明した。式(I)の例示的化合物E12、E20、E21、E23、E24、E25、E26およびE98は、7.8以上のpIC50値を持つことが判明した。E123、E124、E125およびE126は、それぞれ7.5、7.7、7.5および7.2の平均pIC50値を持つことが判明した。
ROR(レチノイン酸関連オーファン受容体(Retinoic Acid Related Orphan Receptor))は、クラス1核受容体ファミリーのメンバーである。RORは、特定のDNA応答エレメント(RORE)にモノマーとして結合することによって遺伝子転写を調節し、発生、免疫性、日内周期、および細胞代謝に重要な役割を持つ(最近、A. Jetten, Nuclear Receptor Signaling 2009, 7, 1-32により報告)。この核受容体ファミリーの1つのメンバーRORγtは、宿主防御と炎症性障害の両方に役割を果たす、IL−17を発現するヒトおよびマウスCD4+ T細胞、いわゆるTh17細胞の分化および発生のレギュレーターとして同定されている。RORγtはまた、iNKT、NKT(Mucosal Immunol. 2009, 2(5), 383-392、 J. Immunol. 2008, 180, 5167-5171)、γδT細胞(Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 182, 464-476)、CD8+ T細胞(J. Leukocyte Biol. 2007, 82, 354-360)、最後にCD4−CD8−TCRαβ+ T細胞(J. Immunol. 2008, 181, 8761-8766)において、IL−17AおよびIL−17Fをコードする遺伝子の転写に必要とされる。好酸球、好中球およびマクロファージなどの他の免疫細胞も、喘息に関連するアレルギー性炎症においてIL−17Aの供給源となり得る(J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 430-438、 J. Immunol. 2008, 181, 6117-6124、 Immunity 2004, 21, 467-476)が、RORγtとの関連は文献ではまだ確認されたことがない。
アッセイ媒体成分:
RPMI1640(例えば、Gibcoにより供給)−90%
FCS(例えば、Invitrogenにより供給)(内毒素試験済み)−10%
ペニシリン/ストレプトマイシン溶液 ×1
注:冷蔵庫(4℃)で4週間保存可能。使用前に37℃に設定した湯浴で温める。
IL−17検出抗体およびブロッキングバッファーB(例えば、Mesoscale Discoveryにより供給)
Ca2+およびMg2+不含ダルベッコのPBS(例えば、Gibcoにより供給)
注:検出抗体は終濃度1μg/mLで調製。溶液は要冷蔵。
水およびMSDリードバッファーT×4(例えば、MSDにより供給)
注:MSDリードバッファーT×4は水で2分の1に希釈。室温保存。
器具および材料
MesoScale Discovery(MSD)により供給されるMSD Sector Imager 6000
Thermo Scientificにより供給されるMultidrop 384
CyBio AGにより供給されるCyBi−Well、モデル7518−00
Greinerにより供給されるマイクロプレート384クリア
プロトコールステップ1:細胞懸濁液添加前のアッセイプレートの調製
1.アッセイに使用する媒体および試薬には外部からの内毒素が存在しないようにする。
2.スクリーニング用の化合物を、最高濃度を10mMとし、DMSO中、11点の1:3連続希釈でマスタープレートに分注し、その後、500nLを384ウェル平底Greinerプレートに移し、そこに50μLの細胞懸濁液を加える。なお、シングルショットスクリーニングの場合には、化合物の最高濃度は10−5Mとし、11点全域用量反応試験の場合には、最高濃度を10−4Mとする。
低い対照として、第6列にDMSO(例えば、VWRにより供給)(終濃度1%)(16点)。
高い対照として、DMSO中、終濃度10−4Mの5−(4−フルオロフェニル)−2−ウレイドチオフェン−3−カルボキサミド(例えば、Sigmaから入手可能)を第18列(16点)に使用すべきである。
化合物をアッセイ当日よりも早く分注する場合には、−20℃で保存しなければならない。
1.湯浴(37℃)を用いバイアル内のPBMCを解凍する。バイアルが水をかぶらないようにする(水面をバイアルのスクリューキャップの下にしなければならない)。
2.バイアルの内容物を50mLのFalconチューブに移す。
3.凍結用媒体中のDMSO(例えば、VWRにより供給)の濃度を徐々に下げるために、10mLのアッセイ媒体を滴下する。
4.遠心機(1000rpm−5分)で細胞を回転沈降させる。
5.上清をデカントする。
6.細胞を10mLのアッセイ媒体に再懸濁させる。
7.0.1mLの懸濁液をCedex計数管に移す。
8.0.9mLの媒体を加え、計数用懸濁液の容量を1mLとする。1:10の希釈倍率設定を用い、Cedex上で細胞を計数する。
9.8×105細胞/mLの濃度の細胞懸濁液を最終数40,000細胞/ウェルとする。
1.よく混合したCD3/CD28ダイナビーズ(例えば、Dynalにより供給)を加えてビーズ:細胞=2:1の比にする(すなわち、20分の1希釈)。十分に混合する。
2.この懸濁液を、マルチドロップを用いて384アッセイプレートに分注する(50μL/ウェル)。細胞懸濁液の量が多ければ、プレートへの分注1つ置きに懸濁液を混合する。
3.これらのプレートに蓋をし、加湿インキュベーター(37℃、5%CO2)内に48時間置く。
1.40μL/ウェルを用い、D−PBS溶液中、0.1%ブロックバッファーBを用い、Mesoscale Disocovery MSDプレート(Mesoscale Dsicoveryにより供給)のサイトカイン捕捉をブロックする。
2.蓋をしたこれらのプレートを一晩、冷蔵庫に置く。
3.PBSとマルチドロップコンビを用いてプレートを手で洗浄する。ブロッカーBバッファーを廃液ポットへ振り落とし、コンビを用いて40μLのPBSをプレートに分注する。次に、これを手で振り落とし、これらのプレートをブルーロール上に軽く打ち付けて残っている液体をできる限り除去してから細胞上清を移す。
4.これらのプレートをペーパータオル上に軽く打ち付ける。
1.Cybiwellを用い、10μLの上清をアッセイプレートからMSDプレートに移す。総てのウェルが溶液で覆われているようにする。一部のウェルが上清で覆われていなければプレートを軽く打ち付ける。
2.これらのプレートを粘着性ホイル(ブラウンステッカー)で覆い、室温(RT)にて、シェーカー上で1時間、それらをインキュベートする。
3.抗体を検出する10μLのMSD IL−17を、マルチドロップ(Ca2+およびMg2+不含のD−PBS(例えば、Gibcoにより供給)中、1μg/mL)を用いて加える。
4.これらのプレートを粘着性ホイルで覆い、室温で3時間、振盪しながらインキュベートする。
5.従前のようにPBSとマルチドロップコンビを用いて、プレートを手で洗浄する。
6.これらのプレートをペーパータオル上に軽く打ち付ける。
7.マルチドロップを用い、35μLのMSDリードバッファーT×2を加える。
8.製造者の説明書に従い、384ウェルプレートプロトコールを用いてMSD MA6000リーダーでプレートを読み取る。
式(I)の例示的化合物を上記のPBMCアッセイで試験した。試験しなかったE3、E5、E6、E13、E15〜17、E34、E35、E39、E52、E55、E57、E60〜62、E67〜69、E71、E73、E76、E80、E81、E83、E91〜96、E99、E100、E102、E105およびE117〜119ならびに平均pIC50が4より小さかったE47を除く総ての式(I)の例示的化合物が、4.5〜8.0の間の平均pIC50を持つことが判明した。式(I)の例示的化合物E8、E12、E21、E33、E36、E84、E87〜90、E107、E108、E111、E113、E120、E122〜E126は、6.0より大きい平均pIC50値を持つことが判明した。E123、E124、E125およびE126は、それぞれ6.5、7.2、6.5および6.1の平均pIC50値を持つことが判明した。
腹部形成術皮膚除去を受けた健常な肥満患者からの新鮮なex vivoヒト皮膚の脂肪を除去し、750μmで採皮した。採皮した皮膚を、室温で、抗生剤/抗真菌剤溶液:ファンギゾン(Invitrogen #15290018)、PSG(Fisher #BW17718R)およびゲンタマイシン(Invitrogen #15750060)を含有するPBS中、5〜10分間、2回、インキュベートした。この時から皮膚は無菌的に処理した。個々の皮膚サンプルを10mmパンチ生検により得、30μlの64%ウシコラーゲン溶液を含む0.4μm PCFメンブレントランスウェル(Millicell #PIHP01250)に入れた。37℃で30分間(コラーゲン溶液を固化させる時間)インキュベートした後、トランスウェル上の皮膚サンプルを6ウェルプレートに移し(1サンプル/ウェル)、下のチャンバーに、10μMの試験化合物を含むまたは含まない1mlの完全培地(角化培地)+ヒドロコルチゾン(終濃度0.4μg/ml)を満たし(3日前)、37℃で一晩(16〜18時間)静置した。次に、下のチャンバーから培地を吸引し、ヒドロコルチゾンを含まない1mlの完全培地に置換し、37℃で1時間インキュベートした。これを「洗浄」工程とした。ヒドロコルチゾンのウォッシュアウトの後、下のチャンバーから再び培地を吸引し、10μMのGSK化合物を含むまたは含まない、ヒドロコルチゾン不含の完全培地1.0mlに置換した(2日前)。培養物を加湿チャンバー内、37℃でインキュベートし、培地をもう1日更新した(1日前)。翌日(0日)、10μMの試験化合物を伴って、または伴わずに、培養物を新しく作製したTh17サイトカインカクテル(CD3、1μg/ml、CD28、2μg/ml、IL−1b、10ng/ml、IL−6、5ng/ml、TGFb、1ng/ml、IL−21、10ng/ml、抗IL−4、1μg/mlおよび抗INFg、1μg/ml)で24時間刺激した。採取時(1日目)、皮膚サンプルをかみそりの刃で刻み、後のRT−PCRによる分析まで、1mlのRNAlater溶液の入った1.5ml RNアーゼ不含チューブに移した(−80℃で保存)。
約30〜40mgの組織から、Qiagen(カタログ番号74106)Mini RNA単離キットを用いて全RNAを単離した。簡単に述べれば、組織を、Precellys−24機にて、1%2−β−メルカプト−エタノールを添加したRLTバッファー300μLを用い、6300rpmで30秒間、2分のアイスブレークを含む6サイクルでホモジナイズした。このホモジネートにプロテイナーゼKを含有する600μLの水を加え、55℃で15分間消化した。消化した組織を10,000Xgで3分間沈降回転させ、この上清を、QiagenのRNeasyミニカラムを製造者のプロトコールに従って用いるRNA単離に使用した。Applied Biosciences RNA−to−CT 1ステップキット(ABカタログ番号4392938)ならびに定量する各遺伝子に特異的なTaqManプローブを用い、20μLのPCR容量中、100ngのRNAを鋳型として用いた。Life Technologies FAM標識プローブのカタログ番号は次の通りである:ACTb=Hs01060665_g1、IL−17A=Hs00174383_m1、IL−17F=Hs00369400_m1、IL−22=Hs01574154_m1。用いたプローブは総て(ACTb以外)エキソンに及んでいる。Applied BiosciencesのMaster MixはROX色素内部標準を含む。OneStepPlus PCR機はRTステップと40増幅サイクルの両方に用いた。目的遺伝子の相対発現のRNAレベルを、デルタデルタCT式を用いて計算した。
2番目のデルタ:目的遺伝子のサンプル13(0日+DMSO)に対して正規化
表1に見られるように、実施例E124は、4つの異なるドナーを用いて、il17a、il17fおよびil22の遺伝子転写を阻害した。また、実施例E123:E125およびE126の鏡像異性体を、ex−vivoヒト皮膚を用いて標的結合モデルで試験した。両化合物とも、il17a、il17fおよびil22遺伝子の遺伝子転写を阻害した。この抑制効果は、その効果が総てのRORγ依存性サイトカイン(IL−17A、IL−17FおよびIL−22)で見られたがIFNgでは見られなかったことから、試験したほとんど総ての皮膚ドナーにおいて特異的かつ統計的に有意であった。
式(I)の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩はRORγのモジュレーターであり、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および気管支炎、アレルギー性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、肺同種異系移植片拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、橋本病、膵炎(pancreatisis)、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患(IBS)、炎症性腸症候群(IBD)、シェーグレン症候群、視神経炎、I型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病および強膜炎などの、RORγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置に有用であり得る。喘息およびCOPDなどの上記に挙げた呼吸器系疾患の処置のためのRORγモジュレーターの使用は特に注目される。
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、必ずというわけではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物に処方される。よって、別の側面において、本発明は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と1種以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
Claims (22)
- 下記式(Ia)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
R1は、H、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、CF3、およびハロからなる群から選択され、
R2、R3およびR4は、Hであり、
R5は、C1−3アルキルであり、
R6は、C3−5アルキルまたは−CH2C3−4シクロアルキルであり、
R7は、
各R8は、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、CN、OH、C(O)OH、C(O)OC1−3アルキルおよびCH2OHからなる群から独立に選択され、
R9は、基−(CHR10)s−(X)t−(CHR10)u−R11であり、
各R10は、H、CH3、OHおよびCH2OHから独立に選択され、
Xは、CH2、NHまたはOであり、
R11は、ヘテロシクロアルキルまたはC3−6シクロアルキル基であり、該基は非置換、またはCH3、OMe、OH、CH2OHおよびハロからなる群から独立に選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、
rは、0、1または2であり、
sは、0、1または2であり、
tは、0または1であり、
uは、0、1または2であり、
ただし、2個を超えるR10基がCH3、OHまたはCH2OHを表すことはない]、
ただし、前記化合物は、N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチル−(4−オキシラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドではない。 - R1がHである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R6がイソブチルである、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R7が下記である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
- rが1である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R8がCH2OHである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- sが0である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- uが1である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- tが1であり、かつXがOである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 各R10がHである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R11が、テトラヒドロ−2H−ピランおよびモルホリンから選択されるヘテロシクロアルキルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R11が非置換である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−3−[(オキサン−4−イルメトキシ)メチル]ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド、
2−[(2,4−ジメチルフェニル)(2−メチルプロピル)スルファモイル]−5−(オキサン−4−イルメトキシ)安息香酸、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−メトキシ−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−{[(オキサン−4−イルメチル)アミノ]メチル}ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[(シス−3−フルオロピペリジン−4−イル)メトキシ]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(ピペリジン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−[(1−メチルピロリジン−3−イル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−[(5−オキソモルホリン−2−イル)メトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[(3−メチル−5−オキソモルホリン−3−イル)メトキシ]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−((シス−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−[(3,5−ジヒドロキシシクロヘキシル)オキシ]−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−(((1S,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
4−[2−(3,5−ジメチルモルホリン−4−イル)エトキシ]−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−[(オキサン−4−イルメトキシ)メチル]ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−[(オキセタン−3−イルメトキシ)メチル]ベンゼン−1−スルホンアミド、
3−クロロ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
3−シクロプロピル−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3,5−ジフルオロ−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−メチル−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−ヒドロキシ−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
2−クロロ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−フルオロ−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−フルオロ−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−メトキシ−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキソラン−3−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−ヒドロキシ−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(モルホリン−4−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルオキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−エトキシ−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−イソブチル−4−(((2R,3R)−2−メチルモルホリン−3−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
3−シアノ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
2−シアノ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[(シス−3−フルオロピペリジン−4−イル)メトキシ]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−(シクロヘキシルメトキシ)−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−[(2,6−ジメチルシクロヘキシル)メトキシ]−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[(3−ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−{[(2S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−イル]メトキシ}−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−3−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−[(6−オキソピペリジン−3−イル)オキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[(4−メチルシクロヘキシル)メトキシ]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−{[1−(モルホリン−4−イル)プロパン−2−イル]オキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(モルホリン−2−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(モルホリン−3−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−2−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−[(6,6−ジメチルモルホリン−3−イル)メトキシ]−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−3−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{[(2R,3S)−3−ヒドロキシオキサン−2−イル]メトキシ}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[(4−フルオロピペリジン−4−イル)メトキシ]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[(2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−イル)メトキシ]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−3−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−{[(2R,3S,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシオキサン−2−イル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{[(シス−3−フルオロピペリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−[2−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)エトキシ]−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2,3−ジフルオロ−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{[1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル]メトキシ}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[(1−エチルピロリジン−3−イル)メトキシ]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(ピロリジン−3−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−3−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−{[(6−オキソピペリジン−3−イル)オキシ]メチル}ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)−2−(プロパン−2−イルオキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{1−ヒドロキシ−2−[(3−メチルオキセタン−3−イル)アミノ]エチル}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−(2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)−1−ヒドロキシエチル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[2−(3−フルオロピペリジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{1−ヒドロキシ−2−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]エチル}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[2−ヒドロキシ−1−(ピペリジン−1−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[3−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−{[(3S,4R)−3,4,5−トリヒドロキシオキソラン−2−イル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−{[(3R,4S,5S)−3,4,5−トリヒドロキシオキソラン−2−イル]メトキシ}ベンゼン−1−スルホンアミド、
3−クロロ−4−[2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
3−クロロ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[2−ヒドロキシ−1−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
3−クロロ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
3−クロロ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−(1−ヒドロキシ−2−{2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル}エチル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
3−クロロ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{1−ヒドロキシ−2−[トランス−(3−ヒドロキシシクロブチル)アミノ]エチル}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−フルオロ−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−2−メチル−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[2−ヒドロキシ−1−(モルホリン−4−イル)エチル]−3−メチル−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−3−メチル−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
5−[(2,4−ジメチルフェニル)(2−メチルプロピル)スルファモイル]−2−(オキサン−4−イルメトキシ)安息香酸、
2−ブロモ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
2−シクロプロピル−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{1−ヒドロキシ−2−[(オキサン−4−イル)アミノ]エチル}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
3−シアノ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
3−クロロ−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[2−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{1−ヒドロキシ−2−[(オキサン−3−イル)アミノ]エチル}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[2−ヒドロキシ−1−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(5−オキソピロリジン−2−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3,5−ジフルオロ−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−フルオロ−4−{1−ヒドロキシ−2−[(3−メチルオキセタン−3−イル)アミノ]エチル}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{1−ヒドロキシ−2−[(3−メチルオキセタン−3−イル)アミノ]エチル}−2−メチル−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{1−ヒドロキシ−2−[(3−メチルオキセタン−3−イル)アミノ]エチル}−3−メチル−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4−[2−ヒドロキシ−1−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
5−[(2,4−ジメチルフェニル)(2−メチルプロピル)スルファモイル]−2−(オキサン−4−イルメトキシ)安息香酸メチル、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−(2−メチルプロピル)−4−(オキサン−4−イルメトキシ)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(4−エチルフェニル)−4−{1−ヒドロキシ−2−[(3−メチルオキセタン−3−イル)アミノ]エチル}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(4−エチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2−エチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−[1,2−ジヒドロキシ−3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−[1,2−ジヒドロキシ−3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−{1−ヒドロキシ−2−[(オキセタン−3−イル)アミノ]エチル}−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−[1,3−ジヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)プロピル]−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
4−[1,3−ジヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)プロピル]−N−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4−[1−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)ベンゼン−1−スルホンアミド、
N−(4−エチルフェニル)−4−(1−ヒドロキシ−2−モルホリノエチル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、
N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
(S)−N−(4−エチルフェニル)−4−(1−ヒドロキシ−2−モルホリノエチル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド、および
(R)−N−(4−エチルフェニル)−4−(1−ヒドロキシ−2−モルホリノエチル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 下記N−(4−エチルフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−N−イソブチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゼンスルホンアミドである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、1種以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- 請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、1種以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- 治療において使用するための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- RORγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫疾患の処置において使用するための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、嚢胞性線維症、肺同種異系移植片拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患(IBS)、炎症性腸症候群(IBD)、シェーグレン症候群、視神経炎、I型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病または強膜炎である、請求項18に記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記疾患が乾癬である、請求項18に記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- RORγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患または自己免疫疾患の処置において使用するための薬剤の製造における、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
- 前記疾患が乾癬である、請求項21に記載の使用。
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