JP6018420B2 - Pharmaceutical composition comprising an angiotensin II receptor antagonist and thiazide diuretic - Google Patents
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Description
本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an angiotensin II receptor antagonist and a thiazide diuretic.
アンジオテンシンII受容体拮抗薬として、ロサルタン、カンデサルタンおよびバルサルタン等が公知である（非特許文献１〜３）。 Losartan, candesartan, valsartan, and the like are known as angiotensin II receptor antagonists (Non-Patent Documents 1 to 3).
また、このアンジオテンシンII受容体拮抗薬は、サイアザイド系利尿薬、主にヒドロクロロチアジドとの合剤としても公知である（非特許文献４〜６）。 This angiotensin II receptor antagonist is also known as a thiazide diuretic, mainly a combination with hydrochlorothiazide (Non-Patent Documents 4 to 6).
しかしながら、原因は不明だが、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬との合剤におけるアンジオテンシンII受容体拮抗薬の安定性は、単剤におけるアンジオテンシンII受容体拮抗薬よりも悪いという問題がある。 However, although the cause is unknown, there is a problem that the stability of an angiotensin II receptor antagonist in combination with an angiotensin II receptor antagonist and thiazide diuretic is worse than that of an angiotensin II receptor antagonist in a single agent .
本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬の安定性が、市販品（合剤）よりも改善した、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising an angiotensin II receptor antagonist and a thiazide diuretic whose stability of an angiotensin II receptor antagonist is improved as compared with a commercially available product (mixture). .
本発明者らは、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物を、賦形剤として乳糖を含まない処方にすることによって本発明を完成させた。乳糖は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬単剤では、アンジオテンシンII受容体拮抗薬の安定性に影響はないため、使用することに問題がないとされていた。しかしながら、意外なことに、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む合剤では、賦形剤として乳糖を含まない処方にすることにより、アンジオテンシンII受容体拮抗薬の安定性が改善された。 The present inventors have completed the present invention by formulating a pharmaceutical composition containing an angiotensin II receptor antagonist and a thiazide diuretic without a lactose as an excipient. Lactose was considered to be safe to use because angiotensin II receptor antagonist alone has no effect on the stability of angiotensin II receptor antagonist. Surprisingly, however, the combination of an angiotensin II receptor antagonist and a thiazide diuretic improves the stability of the angiotensin II receptor antagonist by using a formulation that does not contain lactose as an excipient. It was.
本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物であって、賦形剤として乳糖を含まないことを特徴とする医薬組成物である。 The present invention is a pharmaceutical composition comprising an angiotensin II receptor antagonist and a thiazide diuretic, wherein the composition does not contain lactose as an excipient.
１つの実施態様では、上記アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、ロサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタンおよびカンデサルタンからなる群より選択される少なくとも１種である。 In one embodiment, the angiotensin II receptor antagonist is at least one selected from the group consisting of losartan, valsartan, olmesartan, irbesartan, and candesartan.
１つの実施態様では、上記サイアザイド系利尿薬は、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジドおよびベンチルヒドロクロロチアジドからなる群より選択される少なくとも１種である。 In one embodiment, the thiazide diuretic is at least one selected from the group consisting of trichlormethiazide, hydrochlorothiazide, and benchylhydrochlorothiazide.
１つの実施態様では、上記賦形剤はＤ−マンニトールである。 In one embodiment, the excipient is D-mannitol.
本発明によれば、アンジオテンシンII受容体拮抗薬の安定性が、市販品（合剤）よりも改善した、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物を提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the pharmaceutical composition containing the angiotensin II receptor antagonist and the thiazide diuretic which the stability of the angiotensin II receptor antagonist improved compared with the commercial item (mixture) can be provided. .
本発明の医薬組成物は、主成分として、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む。 The pharmaceutical composition of the present invention contains an angiotensin II receptor antagonist and a thiazide diuretic as main components.
本発明の医薬組成物において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬としては、例えば、ロサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタンおよびカンデサルタン、ならびにそれらの組み合わせが主に挙げられる。本発明のアンジオテンシンII受容体拮抗薬は、必ずしも限定されるものではない。 In the pharmaceutical composition of the present invention, the angiotensin II receptor antagonist mainly includes, for example, losartan, valsartan, olmesartan, irbesartan, and candesartan, and combinations thereof. The angiotensin II receptor antagonist of the present invention is not necessarily limited.
本発明の医薬組成物において、サイアザイド系利尿薬としては、例えば、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジドおよびベンチルヒドロクロロチアジド等、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。本発明のサイアザイド系利尿薬は、必ずしも限定されるものではないが、代表的なサイアザイド系利尿薬としては、例えば、ヒドロクロロチアジドが挙げられる。ヒドロクロロチアジドは、「ニュートライド（登録商標）錠」（東和薬品社製）として市販されており、この医薬組成物には乳糖が含まれている。 In the pharmaceutical composition of the present invention, examples of thiazide diuretics include trichlormethiazide, hydrochlorothiazide, benchylhydrochlorothiazide, and the like, and combinations thereof. Although the thiazide diuretic of the present invention is not necessarily limited, a typical thiazide diuretic includes, for example, hydrochlorothiazide. Hydrochlorothiazide is marketed as “Nutride® (registered trademark)” (manufactured by Towa Pharmaceutical Co., Ltd.), and this pharmaceutical composition contains lactose.
本発明の医薬組成物は、乳糖以外の賦形剤を含有する。本発明の医薬組成物は、上記アンジオテンシンII受容体拮抗薬、サイアザイド系利尿薬および上記賦形剤、ならびに必要に応じて添加される後述の添加剤を混合したものを、例えば、圧縮形成等の方法により一定の形に成型して得られる組成物である。 The pharmaceutical composition of the present invention contains excipients other than lactose. The pharmaceutical composition of the present invention is a mixture of the above-mentioned angiotensin II receptor antagonist, thiazide diuretic and the above-mentioned excipients, and additives described below that are added as necessary. It is a composition obtained by molding into a certain shape by a method.
本発明の医薬組成物の形状は、特に限定されず、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、顆粒剤および散剤等が挙げられる。製造が簡便であり、製造コストも安価である観点から、本発明の医薬組成物の形状は、錠剤が好ましい。 The shape of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include tablets, capsules, pills, troches, granules, and powders. From the viewpoint of easy production and low production costs, the pharmaceutical composition of the present invention is preferably a tablet.
乳糖以外の賦形剤としては、例えば、コーンスターチ、糖類（ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、還元麦芽糖およびトレハロース等）、ならびに糖アルコール（Ｄ−マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトールおよびラクチトール等）、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。原材料コストが安価である観点から、乳糖以外の賦形剤としては、Ｄ−マンニトールが好ましい。本発明において用いられる賦形剤の量は、当業者によって適宜選択され得る。 Excipients other than lactose include, for example, corn starch, saccharides (such as glucose, fructose, lactose, sucrose, reduced maltose and trehalose), and sugar alcohols (such as D-mannitol, erythritol, sorbitol, xylitol, maltitol, and lactitol). As well as combinations thereof. From the viewpoint of low raw material costs, D-mannitol is preferred as an excipient other than lactose. The amount of the excipient used in the present invention can be appropriately selected by those skilled in the art.
本発明の医薬組成物は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬の主成分、ならびに乳糖以外の賦形剤のほかに、必要に応じて、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤およびコーティング剤等の添加剤を含有してもよい。 In addition to the main components of an angiotensin II receptor antagonist and thiazide diuretic and excipients other than lactose, the pharmaceutical composition of the present invention comprises a disintegrating agent, a binder, a fluidizing agent, a lubricant, as necessary. You may contain additives, such as a powder agent and a coating agent.
上記崩壊剤としては、特に限定されず、例えば、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、部分α化デンプン、コーンスターチ、乳糖、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム結晶セルロース、低置換度ヒドロキシピロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロースおよびヒドロキシプロピルスターチ、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。 The disintegrant is not particularly limited. For example, crospovidone, sodium carboxy starch, sodium carboxymethyl starch, starch, partially pregelatinized starch, corn starch, lactose, calcium carbonate, precipitated calcium carbonate, calcium citrate, light anhydrous silica Acids, synthetic aluminum silicate crystalline cellulose, low substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose calcium, carmellose and hydroxypropyl starch, and combinations thereof.
上記結合剤としては、特に限定されず、例えば、結晶セルロース、ポピドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。 The binder is not particularly limited, and examples thereof include crystalline cellulose, popidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and combinations thereof.
上記滑沢剤としては、特に限定されず、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、軽質無水ケイ酸、硬化ナタネ油、硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、Ｌ-ロイシンおよびＬ-バリン等、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。 The lubricant is not particularly limited, and examples thereof include magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, stearic acid, light anhydrous silicic acid, hydrogenated rapeseed oil, hydrogenated castor oil, and glycerin fatty acid ester. , Sodium stearyl fumarate, sodium benzoate, L-leucine, L-valine, and the like, and combinations thereof.
上記添加剤の配合方法および配合量は、配合目的に応じて当業者が適宜設定することができる。 The blending method and blending amount of the above additives can be appropriately set by those skilled in the art depending on the blending purpose.
また、本発明の医薬組成物は、目的の形状に応じて、当業者がその製造方法を選択することができる。例えば、医薬組成物の形状が錠剤である場合は、打錠により製造することができる。打錠は、上記添加剤を混合して行い得る。打錠方法としては、特に限定されず、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機等により行う方法が挙げられる。打錠圧としては、特に限定されず、例えば、１０〜４０ｋＮ／ｃｍ２の範囲である。 Moreover, those skilled in the art can select the production method of the pharmaceutical composition of the present invention according to the target shape. For example, when the pharmaceutical composition is a tablet, it can be produced by tableting. Tableting can be performed by mixing the above additives. The tableting method is not particularly limited. For example, the tableting is performed by a hydraulic hand press, a single tableting machine, a rotary tableting machine, etc. using a tabletting mortar, a tableting upper punch and a lower punch. A method is mentioned. The tableting pressure is not particularly limited and is, for example, in the range of 10 to 40 kN / cm 2 .
本発明の医薬組成物は、さらにコーティング処理等の処理をされたものであってもよい。 The pharmaceutical composition of the present invention may be further subjected to a treatment such as a coating treatment.
コーティング方法としては、特に限定されず、例えば、コーティング剤を水等の溶媒に溶解または分散させてコーティング液を調製し、コーティング液をスプレーする方法が挙げられる。ほかにも、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法等が挙げられる。コーティング剤としては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよび酸化チタン等が挙げられる。 The coating method is not particularly limited, and examples thereof include a method of preparing a coating liquid by dissolving or dispersing a coating agent in a solvent such as water and spraying the coating liquid. In addition, a pan coating method, a fluid coating method, a rolling coating method, and the like can be given. Examples of the coating agent include hypromellose, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol and titanium oxide.
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention more concretely, this invention is not limited by these Examples.
（実施例１）
サイアザイド系利尿薬としてのヒドロクロロチアジド５０．０ｇおよび乳糖以外の賦形剤としてのＤ−マンニトール２４０．０ｇを袋にて混合後、８５０μｍの篩で篩過した。別に、アンジオテンシンII受容体拮抗薬としてのロサルタンカリウム２００．０ｇ、結晶セルロース１５８．０ｇ、部分アルファー化デンプン１２０．０ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース２４．０ｇを袋にて混合後、８５０μｍの篩で篩過した。両粉末をＶ型混合機にて混合した後、ステアリン酸マグネシウム８．０ｇを加え、Ｖ型混合機にて混合後、打錠機にて打錠した。得られた素錠５００ｇに対し、ヒプロメロース３６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４．５ｇおよび酸化チタン４．５ｇを水４８４．０ｇに溶解した液を、ハイコーター（登録商標：フロイント産業株式会社製）を用いてスプレーすることでフィルムコーティングを行い、医薬組成物としての錠剤（合剤）を得た。
Example 1
Hydrochlorothiazide 50.0 g as a thiazide diuretic and 240.0 g D-mannitol as an excipient other than lactose were mixed in a bag, and then sieved with an 850 μm sieve. Separately, 200.0 g of losartan potassium as an angiotensin II receptor antagonist, 158.0 g of crystalline cellulose, 120.0 g of partially pregelatinized starch, and 24.0 g of hydroxypropylcellulose were mixed in a bag, and then sieved with an 850 μm sieve. . After mixing both powders with a V-type mixer, 8.0 g of magnesium stearate was added, mixed with a V-type mixer, and then tableted with a tableting machine. A solution obtained by dissolving 36.0 g of hypromellose, 4.5 g of hydroxypropyl cellulose, and 4.5 g of titanium oxide in 484.0 g of water was added to a high coater (registered trademark: manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) with respect to 500 g of the obtained uncoated tablet. The film was coated by spraying to obtain a tablet (mixture) as a pharmaceutical composition.
（比較例１）
Ｄ−マンニトールに代えて、乳糖を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、錠剤を製造した。つまり、以下の表２に記載の処方の医薬組成物としての錠剤（合剤）を製造した。
(Comparative Example 1)
A tablet was produced in the same manner as in Example 1 except that lactose was used instead of D-mannitol. That is, a tablet (mixture) as a pharmaceutical composition having the formulation described in Table 2 below was produced.
（比較例２）
市販のロサルタンカリウムおよびヒドロクロロチアジドの医薬組成物（合剤）である「プレミネント（登録商標）配合錠」（ＭＳＤ社製）を用いた。なお、この医薬組成物は乳糖を含むものであった。
(Comparative Example 2)
A commercially available pharmaceutical composition (combination) of losartan potassium and hydrochlorothiazide “Preminent (registered trademark) combination tablet” (manufactured by MSD) was used. This pharmaceutical composition contained lactose.
（参考例１）
アンジオテンシンII受容体拮抗薬としてのロサルタンカリウム２００．０ｇ、乳糖水和物２４０．０ｇ、結晶セルロース１５８．０ｇ、部分アルファー化デンプン１２０．０ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース２４．０ｇを袋にて混合後、８５０μｍの篩で篩過した。両粉末をＶ型混合機にて混合した後、ステアリン酸マグネシウム８．０ｇを加え、Ｖ型混合機にて混合後、打錠機にて打錠した。得られた素錠５００ｇに対し、ヒプロメロース３６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４．５ｇおよび酸化チタン４．５ｇを水４８４．０ｇに溶解した液を、ハイコーター（登録商標：フロイント産業株式会社製）を用いてスプレーすることでフィルムコーティングを行い、医薬組成物としての錠剤（単剤）を得た。
(Reference Example 1)
After mixing 200.0 g of losartan potassium as an angiotensin II receptor antagonist, 240.0 g of lactose hydrate, 158.0 g of crystalline cellulose, 120.0 g of partially pregelatinized starch and 24.0 g of hydroxypropyl cellulose in a bag, 850 μm And sieved with a sieve. After mixing both powders with a V-type mixer, 8.0 g of magnesium stearate was added, mixed with a V-type mixer, and then tableted with a tableting machine. A solution obtained by dissolving 36.0 g of hypromellose, 4.5 g of hydroxypropyl cellulose, and 4.5 g of titanium oxide in 484.0 g of water was added to a high coater (registered trademark: manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) with respect to 500 g of the obtained uncoated tablet. The film was coated by spraying to obtain a tablet (single agent) as a pharmaceutical composition.
（試験例１：安定性評価）
実施例１および比較例１で製造した直後の医薬組成物（合剤）、比較例２の医薬組成物（合剤）並びに参考例１の医薬組成物（単剤）をそれぞれシャーレに入れ、このシャーレを温度６０℃、湿度７５％の環境下にて１週間保存した。保存後の錠剤について、ヒドロクロロチアジドの分解産物であるヒドロクロロチアジド類縁物質およびロサルタンカリウムの分解産物であるロサルタンカリウム類縁物質をＨＰＬＣにて定量した。なお、ＨＰＬＣ分析条件は以下のとおりであった。
(Test Example 1: Stability evaluation)
The pharmaceutical composition (combination) immediately after manufacture in Example 1 and Comparative Example 1, the pharmaceutical composition (combination) of Comparative Example 2 and the pharmaceutical composition of Reference Example 1 (single agent) were each placed in a petri dish. The petri dish was stored for 1 week in an environment of a temperature of 60 ° C. and a humidity of 75%. About the tablet after a preservation | save, the hydrochlorothiazide related substance which is a degradation product of hydrochlorothiazide and the losartan potassium related substance which is a degradation product of losartan potassium were quantified by HPLC. The HPLC analysis conditions were as follows.
＜ＨＰＬＣ分析条件 ロサルタンカリウム及びヒドロクロロチアジド＞
カラム：内径４．０ｍｍ，長さ１５ｃｍのステンレス管に、粒径５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたカラムを使用した。
移動相：
Ａ液：リン酸二水素カリウム３．７５ｇ及びリン酸水素二ナトリウム４．５ｇを正確に量り、水を加えて正確に３０００ｍＬとした（ｐＨ約７．０〜７．５）。この液２７９０ｍＬにアセトニトリル２１０ｍＬを加えて調製した。
Ｂ液：アセトニトリル
流速：ヒドロクロロチアジド又はロサルタンカリウムの保持時間がそれぞれ約８分及び２１分となるように表３に示す通り流量を調整した。
温度：３５℃付近の一定温度。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ）。
<HPLC analysis conditions Losartan potassium and hydrochlorothiazide>
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.0 mm and a length of 15 cm filled with octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography having a particle size of 5 μm was used.
Mobile phase:
Liquid A: 3.75 g of potassium dihydrogen phosphate and 4.5 g of disodium hydrogen phosphate were accurately weighed and water was added to make exactly 3000 mL (pH of about 7.0 to 7.5). This solution was prepared by adding 210 mL of acetonitrile to 2790 mL.
Liquid B: Acetonitrile Flow rate: The flow rate was adjusted as shown in Table 3 so that the retention time of hydrochlorothiazide or losartan potassium was about 8 minutes and 21 minutes, respectively.
Temperature: constant temperature around 35 ° C.
Detector: ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 280 nm).
結果を表４（ヒドロクロロチアジド）および表５（ロサルタンカリウム）に示す。 The results are shown in Table 4 (hydrochlorothiazide) and Table 5 (Losartan potassium).
表４より明らかなように、合剤において、ヒドロクロロチアジドの分解産物であるヒドロクロロチアジド類縁物質の含量は、乳糖が共存しない実施例１では増加しなかったが、乳糖が共存する比較例１および２では増加した。 As is clear from Table 4, the content of the hydrochlorothiazide analog, which is a hydrochlorothiazide degradation product, was not increased in Example 1 where lactose does not coexist, but increased in Comparative Examples 1 and 2 where lactose coexists. did.
さらに表５より明らかなように、合剤において、ロサルタンカリウムの分解産物であるロサルタンカリウム類縁物質の含量は、乳糖が共存する比較例１と比べて乳糖が共存しない実施例１の方が低減した。なお、参考例１の単剤においては、乳糖が共存しても、ロサルタンカリウムの分解産物であるロサルタンカリウム類縁物質の含量はほとんど増加しなかった。このことからヒドロクロロチアジドの配合によりロサルタンカリウムの安定性が低下し、かつ乳糖の添加により著しく不安定となっている可能性があると考察される。したがって、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物においては、乳糖は用いず、Ｄ−マンニトール等が賦形剤として適していることがわかった。 Furthermore, as is clear from Table 5, in the combination, the content of the losartan potassium-related substance, which is a degradation product of losartan potassium, was reduced in Example 1 where lactose did not coexist compared to Comparative Example 1 where lactose coexisted. . In addition, in the single agent of Reference Example 1, even when lactose was present, the content of the losartan potassium-related substance, which is a degradation product of losartan potassium, hardly increased. From this, it is considered that the stability of losartan potassium is reduced by the addition of hydrochlorothiazide and may be remarkably unstable by the addition of lactose. Therefore, it was found that in a pharmaceutical composition containing an angiotensin II receptor antagonist and thiazide diuretic, D-mannitol or the like is suitable as an excipient without using lactose.
本発明によれば、アンジオテンシンII受容体拮抗薬が市販の医薬組成物（合剤）よりも安定性が改善された、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物を提供することができる。 According to the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising an angiotensin II receptor antagonist and a thiazide diuretic whose stability of the angiotensin II receptor antagonist is improved compared to a commercially available pharmaceutical composition (combination drug). be able to.
Claims (2)
該アンジオテンシンII受容体拮抗薬がロサルタンカリウムであり、
該サイアザイド系利尿薬がヒドロクロロチアジドであり、そして
該賦形剤がＤ−マンニトールである、医薬組成物。 Angiotensin II receptor antagonists, a pharmaceutical composition comprising a thiazide diuretic and excipients, free of lactose as the excipient,
The angiotensin II receptor antagonist is losartan potassium;
The thiazide diuretic is hydrochlorothiazide, and
A pharmaceutical composition , wherein the excipient is D-mannitol .
ロサルタンカリウム、ヒドロクロロチアジドおよび賦形剤を混合する工程を包含し、Mixing losartan potassium, hydrochlorothiazide and excipients,
該賦形剤が乳糖を含まず、かつ該賦形剤がＤ−マンニトールである、方法。The method wherein the excipient does not contain lactose and the excipient is D-mannitol.
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