JP5919173B2 - Sustained release ambroxol hydrochloride orally disintegrating tablets - Google Patents
Sustained release ambroxol hydrochloride orally disintegrating tablets Download PDFInfo
- Publication number
- JP5919173B2 JP5919173B2 JP2012255855A JP2012255855A JP5919173B2 JP 5919173 B2 JP5919173 B2 JP 5919173B2 JP 2012255855 A JP2012255855 A JP 2012255855A JP 2012255855 A JP2012255855 A JP 2012255855A JP 5919173 B2 JP5919173 B2 JP 5919173B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- release
- fine particles
- water
- orally disintegrating
- manufactured
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]cyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CNC1CCC(O)CC1 QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 46
- 229960000985 ambroxol hydrochloride Drugs 0.000 title claims description 46
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 title claims description 42
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title description 62
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title description 62
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims description 133
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 91
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 89
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 66
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 31
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 31
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 31
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 31
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 31
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical group CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 30
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 29
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 29
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 29
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 23
- 239000007771 core particle Substances 0.000 claims description 23
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 23
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 17
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 claims description 16
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000012085 test solution Substances 0.000 claims description 9
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 claims 1
- GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A 0.000 claims 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims 1
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 claims 1
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 48
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 30
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 30
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 23
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 12
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 12
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 12
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 11
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 9
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 9
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 8
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 7
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 7
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 6
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- -1 copolydon Polymers 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 4
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 4
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 4
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 4
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl-[1-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)propan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012792 core layer Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003168 generic drug Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N sodium methyl 2,2-dimethyl-4,6-dioxo-5-(N-prop-2-enoxy-C-propylcarbonimidoyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound [Na+].C=CCON=C(CCC)[C-]1C(=O)CC(C)(C)C(C(=O)OC)C1=O DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229960003198 tamsulosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、塩酸アンブロキソールの長時間持続型、例えば１日１回投与型の口腔内崩壊錠に関する。 The present invention relates to an orally disintegrating tablet of ambroxol hydrochloride that is long-lasting, for example, once-daily administration.
塩酸アンブロキソールは、肺や気道の分泌を促進し、線毛運動を亢進することで、痰の喀出を容易にする去痰剤であり、通常、急性および慢性気管支炎、気管支喘息、気管支拡張症、肺血核、塵肺症、手術後の喀痰喀出困難の去痰に使用される。 Ambroxol hydrochloride is an expectorant that promotes secretion of the sputum by promoting secretion of the lungs and airways and increasing ciliary movement, and is usually acute and chronic bronchitis, bronchial asthma, bronchiectasis Used for expectoration of pulmonary blood nucleus, pneumoconiosis, postoperative dyspnea.
現在市販されている剤形としては、錠剤、細粒、ドライシロップ剤などの１日３回投与製剤と、１日１回投与のカプセル剤がある。患者の服用コンプライアンスの観点からは１日１回投与型が望ましいが、市販されているカプセル剤は高齢者や小児のような嚥下力の弱い患者には不向きである。 Currently available dosage forms include tablets, fine granules, dry syrups, etc., three times daily dosage formulations and once daily dosage capsules. From the viewpoint of patient compliance, a once-daily administration type is desirable, but commercially available capsules are not suitable for patients with weak swallowing power such as the elderly and children.
カプセル剤より服用容易な錠剤の形で服用回数を減らした１日１回投与型塩酸アンブロキソール製剤も提案されている。特開２００８−２０１７０６号公報には、塩酸アンブロキソールと、水不溶性高分子（例えばエチルセルロース）と、添加物（乳糖、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸カルシウム）からなる組成物が圧縮成型された徐放性錠剤が記載されている。特開２０１２−７２１３３号公報には、核粒子、核粒子を被覆する塩酸アンブロキソール、崩壊剤および結合剤を含む第１の層、水不溶性高分子および水溶性高分子を含む第２の層、ならびに塩酸アンブロキソールおよび結合剤を含む第３の層を含んでなるカプセル充填用の徐放性顆粒と、この顆粒の第２の層と第３の層の間に、さらに水溶性高分子を含む保護皮膜を有し、第３の層がさらに賦形剤および可塑剤を含む顆粒のみを圧縮成型してなる徐放性錠剤が記載されている。 A once-daily ambroxol hydrochloride formulation has also been proposed in which the number of doses is reduced in the form of tablets that are easier to take than capsules. Japanese Patent Application Laid-Open No. 2008-201706 discloses sustained release in which a composition comprising ambroxol hydrochloride, a water-insoluble polymer (for example, ethyl cellulose) and an additive (lactose, light anhydrous silicic acid, calcium stearate) is compression molded. Sex tablets are described. JP 2012-72133 A discloses a core layer, a first layer containing ambroxol hydrochloride covering the core particle, a disintegrant and a binder, a second layer containing a water-insoluble polymer and a water-soluble polymer. And a sustained-release granule for filling a capsule comprising a third layer comprising ambroxol hydrochloride and a binder, and a water-soluble polymer between the second and third layers of the granule There is described a sustained-release tablet having a protective film containing, wherein the third layer is compression-molded only with granules further containing an excipient and a plasticizer.
しかしながらこれら特許文献において提案されている徐放性錠剤は口腔内崩壊錠剤ではない。水なしで容易に服用できる口腔内崩壊錠が高齢者、小児などの嚥下力の弱い患者にとっては望ましいことは勿論であるが、１日１回の服用ですむ、徐放性の塩酸アンブロキソールの口腔内崩壊錠はこれまで知られていない。 However, the sustained-release tablets proposed in these patent documents are not orally disintegrating tablets. An orally disintegrating tablet that can be easily taken without water is desirable for patients with weak swallowing power, such as the elderly and children, but it can be taken once a day. Sustained-release ambroxol hydrochloride No orally disintegrating tablets have been known so far.
薬物を含む顆粒や錠剤を徐放性とするための手段の一つとして、水不溶性の高分子を主体とする放出制御膜で被覆する方法がある。この場合膜外部から浸透した消化液が内部の薬物を溶解し、溶解した薬物が膜の実質または細孔を通って拡散して放出される。このタイプの製剤からの薬物放出速度は、放出制御膜の膜厚や、細孔の大きさや単位面積あたりの細孔の数を制御することによって制御することができる。 As one of the means for making the granules and tablets containing the drug sustained release, there is a method of covering with a controlled release film mainly composed of a water-insoluble polymer. In this case, the digestive fluid permeated from the outside of the membrane dissolves the drug inside, and the dissolved drug diffuses and is released through the membrane or the pores of the membrane. The drug release rate from this type of formulation can be controlled by controlling the thickness of the release control membrane, the size of the pores and the number of pores per unit area.
放出制御膜を被覆した薬物含有微粒子を含む口腔内崩壊錠にとって重要なことは、薬物含有微粒子の寸法である。服用した時この錠剤は口腔内で薬物含有微粒子に崩壊するので、その寸法は口腔内でザラツキ感が少なく、水なしで嚥下できる平均粒子径３００μｍ以下であることを要する。 What is important for orally disintegrating tablets containing drug-containing microparticles coated with a controlled release membrane is the size of the drug-containing microparticles. When taken, the tablet disintegrates into drug-containing microparticles in the oral cavity, so that the size of the tablet needs to be an average particle size of 300 μm or less that has little roughness in the oral cavity and can be swallowed without water.
また、口腔内崩壊錠に製するためには、薬物含有微粒子に少なくとも崩壊剤、賦形剤および滑沢剤を混合して圧縮成形することを要する。この場合薬物含有微粒子の全体積に対して一定割合の崩壊剤および賦形剤を必要とするので、錠剤全体の小型化のためにも平均粒子径の小さい薬物含有微粒子が必要である。 In addition, in order to produce an orally disintegrating tablet, it is necessary to mix and compress the drug-containing fine particles with at least a disintegrant, an excipient and a lubricant. In this case, since a certain amount of disintegrant and excipient are required with respect to the total volume of the drug-containing microparticles, drug-containing microparticles having a small average particle diameter are also required for miniaturization of the whole tablet.
しかるに、放出制御膜を被覆した制御放出微粒子を含有する口腔内崩壊型の錠剤を製する場合、口腔内で崩壊しても違和感のない微粒子であり、かつ、錠剤強度を市場性を担保できる堅牢なものとするためには、最大粒子径が４００μｍ程度になるよう製造することが好ましく、粒子の大きさのバラツキを考慮して、平均粒子径で言えば、好ましくは３００μｍ以下、最も好ましくは２７０μｍ以下の微粒子に製することが必須であるが、そのような制御放出微粒子を製することは容易ではない。本邦においても当該微粒子を製し錠剤化する研究がなされてはいるが、これまでに商品化されたものは、有効成分含量が０．２ｍｇという低含量の塩酸タムスロシン徐放性口腔内崩壊錠のみであり、有効成分の高含量製剤において、期待される溶出性を有した制御放出微粒子を造り製剤化した例はない。 However, when producing orally disintegrating type tablets containing controlled release fine particles coated with a controlled release film, they are fine particles that do not feel uncomfortable even when disintegrated in the oral cavity, and are robust enough to ensure tablet strength and marketability. In order to achieve this, it is preferable that the maximum particle size is about 400 μm. In view of the variation in particle size, the average particle size is preferably 300 μm or less, most preferably 270 μm. Although it is essential to produce the following fine particles, it is not easy to produce such controlled release fine particles. Although research has been conducted in Japan to produce the microparticles into tablets, only tamsulosin hydrochloride sustained-release orally disintegrating tablets with a low active ingredient content of 0.2 mg have been commercialized so far. Thus, there is no example in which controlled-release fine particles having the expected dissolution properties are produced and formulated into a high-content preparation of the active ingredient.
ましてや、そのような放出制御膜で被覆した微小球粒子において、一定の血中濃度を長時間に亘って維持させるために、薬物を０次に近い形で徐放出をさせる製剤化技術は未だ確立されていない。 Furthermore, in order to maintain a constant blood concentration over a long period of time in microsphere particles coated with such a controlled-release membrane, a formulation technology for slow release of the drug in a form close to the zero order is still established. It has not been.
平均粒子径が４００μｍ〜１０００μｍの塩酸アンブロキソールを含有する徐放性顆粒を充填した市販のハードカプセル剤の溶出規格は、日本薬局方記載の溶出試験法（パドル法：５０回転、試験液：水）で測定するとき、試験開始後、１．５時間、２時間及び５時間の溶出率が３５±１５％、４５±１５％及び８０％以上であり、その溶出を０次に近いシグモイド型の放出形式で達成した製剤であるため、本剤を改良するに際しては、平均粒子径が３００μｍ以下の微粒子であって、薬物をシグモイド型の徐放出をさせる制御放出微粒子の開発が必須であり、これを配合して錠剤に製し、その溶出規格に合致する口腔内崩壊錠に製する方法を見いだすことが重要課題である。 The dissolution standard of commercially available hard capsules filled with sustained release granules containing ambroxol hydrochloride having an average particle size of 400 μm to 1000 μm is the dissolution test method described in the Japanese Pharmacopoeia (paddle method: 50 rotations, test solution: water) ), The elution rates at 1.5 hours, 2 hours, and 5 hours after the start of the test are 35 ± 15%, 45 ± 15%, and 80% or more, and the elution is a sigmoidal type close to the 0th order. Since this is a formulation achieved in a release format, development of controlled-release microparticles that have an average particle size of 300 μm or less and allow sigmoidal sustained release of drugs is essential when improving this drug. It is an important issue to find a method for preparing an orally disintegrating tablet that meets the dissolution standard by blending and preparing a tablet.
さらには、当該制御放出微粒子を含有させて口腔内崩壊錠に製するためには、剤形が異なるため、塩酸アンブロキソールを含有する徐放性ハードカプセル剤のジェネリック医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインに準じ、パドル法５０回転で溶出試験を実施し、日本薬局方外医薬品規格第三部及び実製剤の測定値などを参考にしてハードカプセル剤によって得られる値、すなわち、（ａ）ｐＨ１．２における試験開始後２時間の塩酸アンブロキソールの溶出率が３０±１５％であり、（ｂ）ｐＨ５．０における試験開始後１．５時間、２時間及び５時間の溶出率がそれぞれ３０±１５％、４５±１５％及び８８±１５％であり、（ｃ）ｐＨ７．５における試験開始後２時間、４時間及び１０時間の溶出率が２８±１５％、５６±１５％及び８０±１５％であり、（ｄ）水における試験開始後１．５時間、２時間及び５時間の溶出率が３５±１５％、４５±１５％及び８０±１５％という数値に、シグモイド型溶出で合致させることが肝要である。そのためには、シグモイド型の徐放出をさせる制御放出微粒子を製し、該微粒子を配合した口腔内崩壊錠となすことも重要な要件であることがわかった。 Furthermore, since the dosage form is different in order to produce an orally disintegrating tablet containing the controlled release fine particles, a bioequivalence test of a generic drug of a sustained release hard capsule containing ambroxol hydrochloride In accordance with the guidelines, the dissolution test was carried out with 50 rotations of the paddle method, and the value obtained with the hard capsule with reference to the Japanese Pharmacopoeia Standards Part 3 and the measured value of the actual preparation, ie, (a) pH 1.2 The dissolution rate of ambroxol hydrochloride at 2 hours after the start of the test at 30% is 15 ± 15%. (B) The dissolution rates at 1.5 hours, 2 hours and 5 hours after the start of the test at pH 5.0 are 30 ± 15%, respectively. %, 45 ± 15% and 88 ± 15%. (C) Elution rates of 28 ± 15%, 56 ± 15% and 80 at 2 hours, 4 hours and 10 hours after the start of the test at pH 7.5. (D) The sigmoid elution is consistent with the values of elution rates of 35 ± 15%, 45 ± 15%, and 80 ± 15% at 1.5 hours, 2 hours, and 5 hours after the start of the test in water. It is important to make it happen. For this purpose, it has been found that it is also an important requirement to produce controlled release microparticles that allow sigmoid-type sustained release to form an orally disintegrating tablet containing the microparticles.
以上述べたとおり、高齢者、小児など嚥下力の弱い患者も服用しやすい、容易に水に分散して径管投与が可能、１日の服用回数が減り患者のコンプライアンスが向上するなどの大きなメリットを有する、塩酸アンブロキソールを含有する制御放出微粒子を利用した０次溶出する口腔内崩壊型の徐放錠の開発が要望される。 As mentioned above, patients with weak swallowing power, such as elderly people and children, are easy to take, can be easily dispersed in water, and can be administered as a tube. Development of an orally disintegrating orally disintegrating sustained release tablet using controlled release microparticles containing ambroxol hydrochloride and having an alginate is desired.
放出制御膜で被覆した微小球粒子を用いた製剤を投与し、投与直後から製剤中の薬物を０次放出させるためには、シグモイド型の薬物放出特性を有する放出制御膜で被覆した微小球粒子を製し、最初の薬物放出のラグタイム分を、薬物放出の速い別の粒子などを混ぜて補足し、製剤全体からの薬物の放出を０次に近いシグモイド型の溶出にする必要がある。これを達成するためには、ｐＨ非依存性の液透過性を有する放出制御フィルム基剤を用いて、長時間に亘って目的とするシグモイド型の徐放出溶出特性を実現する制御放出微粒子を製する方法を開発することを要する。 In order to administer a preparation using microsphere particles coated with a controlled release membrane and release the drug in the formulation to zero order immediately after administration, the microsphere particles coated with a controlled release membrane having sigmoid type drug release characteristics And the lag time of the first drug release needs to be supplemented by mixing other particles with a fast drug release, etc., so that the release of the drug from the entire preparation becomes a sigmoid type elution close to the 0th order. In order to achieve this, controlled-release fine particles that achieve the desired sigmoid-type sustained-release elution characteristics over a long period of time are produced using a pH-independent liquid-permeable release control film base. Need to develop a way to do.
本発明は、上で述べた平均粒子径が比較的小さい放出制御膜を被覆した塩酸アンブロキソール含有微粒子を含み、１回の投与で長時間シグモイド型の薬物放出を続ける塩酸アンブロキソールの徐放性口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。 The present invention includes ambroxol hydrochloride-containing microparticles coated with a controlled release membrane having a relatively small average particle diameter as described above, and the gradual release of ambroxol hydrochloride that continues to release sigmoid-type drugs for a long time with a single administration. It is an object to provide a releasable orally disintegrating tablet.
本発明によれば、上記課題には、
各自塩酸アンブロキソールを含む制御放出微粒子および速放性微粒子の混合物へ、少なくとも崩壊剤および滑沢剤を加えて圧縮成形してなる口腔内崩壊錠であって、
前記制御放出微粒子は、
（１）塩酸アンブロキソールおよび結合剤を含有するコア粒子、
（２）該コア粒子を被覆する、水不溶性高分子と水溶性高分子のブレンドよりなる放出制御層、
（３）該放出制御層を被覆する、水溶性ロウ状高分子を含んでいるプロテクト層、および
（４）該プロテクト層の外側の、水不溶性高分子および／または水に溶解も膨潤もしない粉末を含む粘着防止層からなり、
前記速放性微粒子は、塩酸アンブロキソールおよび結合剤を含有するコア粒子に、少なくとも塩酸アンブロキソールの一部が胃内で放出されるように水不溶性高分子単独または水溶性高分子とのブレンドで被覆されており、
前記制御放出微粒子および速放性微粒子は３００μｍ以下の平均粒子径を有することを特徴とする塩酸アンブロキソール口腔内崩壊錠
を提供することによって解決される。
According to the present invention, the above problems include
An orally disintegrating tablet formed by compression molding by adding at least a disintegrant and a lubricant to a mixture of controlled-release fine particles and immediate-release fine particles each containing ambroxol hydrochloride,
The controlled release particulate is
(1) Core particles containing ambroxol hydrochloride and a binder,
(2) covering the core particles, the controlled release layer of a blend of water-insoluble polymer and a water-soluble polymer,
(3) a protective layer containing a water-soluble waxy polymer covering the release control layer, and (4) a water-insoluble polymer and / or a powder that does not dissolve or swell in water outside the protective layer. An anti-adhesion layer containing
The immediate-release fine particles are obtained by mixing a water-insoluble polymer alone or a water-soluble polymer with a core particle containing ambroxol hydrochloride and a binder so that at least a part of ambroxol hydrochloride is released in the stomach. Covered with a blend,
The controlled-release fine particles and fast-release fine particles are solved by providing an orally disintegrating tablet of ambroxol hydrochloride characterized by having an average particle size of 300 μm or less.
以下、塩酸アンブロキソールを含有するシグモイド型徐放出という特性を有する制御放出微粒子およびその製造法について説明する。 Hereinafter, the controlled release fine particles having the characteristic of sigmoid type sustained release containing ambroxol hydrochloride and the production method thereof will be described.
薬物を含有するコアの製造方法はいろいろ考えられるが、例えば核となる粒子を流動層コーティング装置、転動流動コーティングなどの既知のコーティング装置に仕込み、核の外層に、薬物と結合剤などを水または有機溶剤などに溶解乃至懸濁した溶液を噴霧するなどの方法により、薬物をレイヤリングしてコア粒子を製することができる。コア粒子の製造に用いる核としては、できあがりの制御放出微粒子の平均粒子径が３００μｍ以下の粒子であることが必要であるため、平均粒子径が２００μｍ以下であることが必須で、一般の結晶性賦形剤、具体的には結晶乳糖、グラニュー糖、コーンスターチ、結晶セルロース、Ｄ−マンニトールなどを用いることができるが、製造の操作性の簡便さを考慮すれば、微結晶セルロース粒、Ｄ−マンニトール粒、乳糖粒などを用いることが好ましい。 There are various methods for producing a core containing a drug. For example, core particles are charged into a known coating apparatus such as a fluidized bed coating apparatus or a tumbling fluidized coating, and a drug and a binder are placed in the outer layer of the core with water. Alternatively, the core particles can be produced by layering the drug by a method such as spraying a solution dissolved or suspended in an organic solvent. As the core used for the production of the core particles, it is necessary that the finished controlled-release fine particles have an average particle size of 300 μm or less, and therefore it is essential that the average particle size is 200 μm or less. Excipients, specifically crystalline lactose, granulated sugar, corn starch, crystalline cellulose, D-mannitol, etc. can be used, but considering the ease of manufacturing operability, microcrystalline cellulose granules, D-mannitol It is preferable to use grains, lactose grains and the like.
撹拌造粒法、転動流動造粒法などにより、薬物と結合剤、乳糖、結晶セルロースなどからなる核を直接調整することもでき、この方法を利用して製したものをコア粒子をとして使用することも可能である。これら制御放出微粒子用のコア粒子の調製に使用する溶媒は、水または有機溶媒である。有機溶剤としては通常製剤化法に用いるものであればよく、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレンなどであり、これらの有機溶媒と水は適宜組み合わせて用いることができる。 It is also possible to directly adjust the core consisting of drug and binder, lactose, crystalline cellulose, etc. by stirring granulation method, rolling fluid granulation method, etc., and using this method as core particles It is also possible to do. The solvent used for preparing the core particles for these controlled release fine particles is water or an organic solvent. Any organic solvent may be used as long as it is usually used in a formulation method. Examples thereof include methanol, ethanol, isopropanol, and methylene chloride. These organic solvents and water can be used in appropriate combination.
コア粒子の製造に用いる結合剤の種類は問わないが、水、アルコール、含水アルコールに可溶な天然、半合成または合成高分子が好ましく、具体的にはポビドン、コポリドン、ヒプロメロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。 The type of binder used for the production of the core particles is not limited, but natural, semi-synthetic or synthetic polymers that are soluble in water, alcohol, and hydrous alcohol are preferred. Specifically, povidone, copolydon, hypromellose, and hydroxypropyl cellulose are preferred. preferable.
結合剤の量は、塩酸アンブロキソールに製剤に求められる各種溶出試験液への溶出特性を満たす量であり、塩酸アンブロキソール１重量部に対し、０．１〜１重量部、好ましくは０．１〜０．５重量部、最も好ましくは０．２〜０．４重量部である。 The amount of the binder is an amount that satisfies the dissolution characteristics in various dissolution test liquids required for the preparation of ambroxol hydrochloride, and is 0.1 to 1 part by weight, preferably 0 with respect to 1 part by weight of ambroxol hydrochloride. 0.1 to 0.5 parts by weight, most preferably 0.2 to 0.4 parts by weight.
核にレイヤリング液を噴霧して得た薬物レイヤリング微粒子には、ヒプロメロースのような結合剤の水溶液を薄く噴霧コーティングし、薬物レイヤリング微粒子の表面を滑らかにし、かつロット間の溶出性のバラツキをなくすのが好ましい。この際コーティング液へスクラロースのような甘味剤を加え、薬物の苦味を緩和することができる。この操作はコア粒子の製造工程の一部であるが、シールコーティングと呼ぶ。 The drug layering microparticles obtained by spraying the layering solution onto the core are thinly spray-coated with an aqueous solution of a binder such as hypromellose to smoothen the surface of the drug layering microparticles, and the variation in dissolution between lots. Is preferably eliminated. At this time, a sweetener such as sucralose can be added to the coating solution to alleviate the bitter taste of the drug. This operation is part of the core particle manufacturing process, but is called seal coating.
放出制御膜を利用した制御放出微粒子の製造に用いる放出制御膜基剤としては、水および消化液に溶解しないことが望まれ、かつフィルムコーティング剤として使用できることが条件となる。この条件に合致するものとしては、粘度規格４ｃｐｓ、７ｃｐｓ、１０ｃｐｓ、２０ｃｐｓおよび４５ｃｐｓのエチルセルロースの粉末、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体の粉末、並びにエチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、およびアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体をラテックスの形で含有する水分散液などがある。 The controlled release membrane base used for the production of controlled release microparticles using the controlled release membrane is desired not to be dissolved in water and digestive fluid, and to be used as a film coating agent. Consistent with this condition are: viscosity of 4 cps, 7 cps, 10 cps, 20 cps and 45 cps of ethyl cellulose powder, ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer powder, and ethyl cellulose, Examples include ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer, and an aqueous dispersion containing ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer in the form of latex.
そこで、これらの基剤を用い、平均粒子径が３００μｍ以下の微粒子であって、その粒子からの溶出特性がシグモイド型を示す放出制御膜を被覆した制御放出微粒子の製法に関して、結晶セルロースなどで製された平均粒子径１００μｍ程度の核粒子に、薬物と結合剤などをレイアリングして製したコア粒子を用い、放出制御膜に関する検討を行った。 Therefore, with respect to a method for producing controlled release fine particles using these bases and coated with a release control film having an average particle size of 300 μm or less and having an elution characteristic from the particles showing a sigmoid type, it is made of crystalline cellulose or the like. The core particles made by laying the drug and the binder into the core particles having an average particle diameter of about 100 μm were used to study the release control membrane.
その結果、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体に関しては、化合物が持つアミノ基のために、溶出試験液のｐＨの違いによって膜を通過する液速に違いがあること、すなわち、ｐＨ非依存性ではないことがわかり、塩酸アンブロキソールの徐放性製剤用の放出制御膜基剤には適していないことがわかった。またアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体をラテックスの形で含有する水分散液に関しては、フイルムの粘着性が強く微粒子コーティングには不向きと判断された。 As a result, regarding the ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer, due to the amino group of the compound, the speed of liquid passing through the membrane varies depending on the pH of the dissolution test solution. That is, it was found not to be pH-independent and was not suitable for a controlled-release membrane base for a sustained-release preparation of ambroxol hydrochloride. In addition, regarding an aqueous dispersion containing an ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer in the form of a latex, it was judged that the film has strong adhesiveness and is not suitable for fine particle coating.
エチルセルロースに関しては、ヒドロキシプロピルセルロース類を同時に配合して使用することによって、いろいろな用法により、目的とする放出制御膜を取得できる可能性を見いだしたが、その中でも、粘度規格６〜２２．０ｃｐｓのエチルセルロースおよび粘度規格３．６〜７．０ｍＰａ・ｓのヒプロメロースを配合してなる放出制御膜として第一層を被覆する方法が、製造操作性および膜特性の観点から最善であった。すなわち、当該放出制御膜基剤を有機溶媒または含水有機溶媒に溶解乃至懸濁した溶液を用い、噴霧コーティングを施すことによって、平均粒子径が３００μｍ以下の制御放出微粒子であり、溶出制御膜の厚みが２０μｍ程度であって、かつ、目的とするシグモイド型の溶出挙動を示す制御放出微粒子を得ることができることを見いだした。 With regard to ethyl cellulose, it has been found that the target release controlled membrane can be obtained by various usages by simultaneously blending and using hydroxypropyl celluloses. Among them, a viscosity standard of 6 to 22.0 cps is found. The method of coating the first layer as a controlled release membrane comprising ethyl cellulose and a hypromellose having a viscosity standard of 3.6 to 7.0 mPa · s was the best from the viewpoint of manufacturing operability and membrane characteristics. That is, by using a solution obtained by dissolving or suspending the release control membrane base in an organic solvent or a water-containing organic solvent and spray coating, controlled release fine particles having an average particle size of 300 μm or less are obtained. It was found that controlled release fine particles having a sigmoid type elution behavior of about 20 μm can be obtained.
エチルセルロースとヒプロメロースの配合比は、微粒子からの薬物の徐放出時間とシグモイド型の溶出特性の２点を勘案するとき、８：２〜６：４の配合比が好ましい。ここでいう粘度規格とは、エチルセルロースにおいてはトルエン８０％・エタノール２０％の混液に５％濃度に溶解した溶液の２５℃における粘度のことを意味し、ヒプロメロースにおいては水に２％の濃度に溶解した溶液の２０℃における粘度を意味する。 The mixing ratio of ethyl cellulose and hypromellose is preferably 8: 2 to 6: 4, taking into account two points of the sustained release time of the drug from the fine particles and the sigmoid-type elution characteristics. The viscosity specification here means the viscosity at 25 ° C. of a solution dissolved in a mixture of 80% toluene and 20% ethanol in ethyl cellulose at a concentration of 5%, and in hypromellose it is dissolved in water at a concentration of 2%. Means the viscosity of the solution at 20 ° C.
勿論のことではあるが、放出制御膜を被覆する際、成膜性や作業性の向上を目的として、可塑剤や静電気除去剤などを添加することができる。可塑剤としては、マクロゴール、クエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられ、静電気除去剤としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ケイ酸カルシウムなどを挙げることができる。 Of course, when the release control film is coated, a plasticizer, a static eliminating agent, or the like can be added for the purpose of improving the film formability and workability. Examples of the plasticizer include macrogol, triethyl citrate, triacetin, and glycerin fatty acid ester. Examples of the static eliminating agent include light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, talc, stearic acid, and calcium silicate. it can.
その成果として、結合剤としてビニルピロリドンの単独重合体または共重合体などを用い、塩酸アンブロキソールを含有する平均粒子径が２００〜２５０μｍのコア粒子を製し、その外層に粘度規格６〜２２．０ｃｐｓのエチルセルロースおよび粘度規格３．６〜７．０ｍＰａ・ｓのヒプロメロースを配合してなる放出制御膜基剤を含有する被覆膜基剤を有機溶媒または含水有機溶媒に溶解乃至懸濁した溶解を用い、噴霧コーティングを施すことによって、溶出制御膜の厚みが２０μｍ以下であり、平均粒子径が３００μｍ以下の制御放出微粒子であって、シグモイド型の溶出挙動を示す制御放出微粒子を得ることができ、その微粒子を、製剤中に配合される当該微粒子の量が、当該微粒子中の塩酸アンブロキソールの含有量として計算するとき、製剤中に含有される全塩酸アンブロキソール含有量に対して、７０％以上に相当する量を配合して口腔内崩壊錠などに製剤化したものは、塩酸アンブロキソールの溶出試験を日本薬局方記載の溶出試験法（パドル法；５０ｒｐｍ）で溶出試験を行うとき、（ａ）ｐＨ１．２における試験開始後２時間の塩酸アンブロキソールの溶出率が３０±１５％であり、（ｂ）ｐＨ５．０における試験開始後１．５時間、２時間及び５時間の溶出率がそれぞれ３０±１５％、４５±１５％及び８８±１５％であり、（ｃ）ｐＨ７．５における試験開始後２時間、４時間及び１０時間の溶出率が２８±１５％、５６±１５％及び８０±１５％であり、（ｄ）水における試験開始後１．５時間、２時間及び５時間の溶出率が３５±１５％、４５±１５％及び８０±１５％という厳しい溶出規格を、０次近似のシグモイド型の溶出で実現させることができた。 As a result, a vinyl pyrrolidone homopolymer or copolymer is used as a binder, core particles containing ambroxol hydrochloride and having an average particle diameter of 200 to 250 μm are produced, and viscosity standards of 6 to 22 are formed in the outer layer. Dissolved by suspending or suspending a coated membrane base containing a controlled release membrane base containing 0.0 cps ethyl cellulose and a hypromellose viscosity standard of 3.6 to 7.0 mPa · s in an organic solvent or a water-containing organic solvent By applying spray coating, it is possible to obtain controlled release fine particles having controlled release fine particles having an elution control film thickness of 20 μm or less and an average particle diameter of 300 μm or less, and exhibiting a sigmoid type elution behavior. The amount of the fine particles mixed in the preparation is calculated as the content of ambroxol hydrochloride in the fine particles. In addition, the amount of ambroxol hydrochloride contained in the preparation was formulated into an orally disintegrating tablet by blending an amount equivalent to 70% or more. When the dissolution test is performed by the dissolution test method described in the pharmacopoeia (paddle method; 50 rpm), (a) the dissolution rate of ambroxol hydrochloride for 2 hours after the start of the test at pH 1.2 is 30 ± 15%, (b ) The dissolution rates at 1.5, 2, and 5 hours after starting the test at pH 5.0 are 30 ± 15%, 45 ± 15% and 88 ± 15%, respectively. (C) After starting the test at pH 7.5 The dissolution rates at 2 hours, 4 hours, and 10 hours were 28 ± 15%, 56 ± 15%, and 80 ± 15%. (D) Dissolution rates at 1.5 hours, 2 hours, and 5 hours after the start of the test in water 35 ± 15%, 45 ± 15% and 80 ± The strict elution standard of 15% could be realized by the sigmoid type elution of the zero order approximation.
コアへの放出制御膜の被覆は、粘度規格６〜２２．０ｃｐｓのエチルセルロースおよび粘度規格３．６〜７．０ｍＰａ・ｓのヒプロメロースを配合してなる放出制御膜基剤を含有する被覆膜基剤を有機溶媒または含水有機溶媒に溶解乃至懸濁した溶解を用い、流動層コーティング装置、転動流動コーティングなどの装置によって噴霧コーティングを施すことによってなされる。放出制御膜を被覆した微粒子の平均粒子径は３００μｍ以下であることが必須であり、被腹膜の厚みを２０μｍ以下に抑えるためには、被覆する放出制御膜剤の量は、コア重量の６０％以下であることが好ましい。 The core of the controlled release membrane is a coated membrane base containing a controlled release membrane base comprising ethyl cellulose having a viscosity specification of 6 to 22.0 cps and hypromellose having a viscosity specification of 3.6 to 7.0 mPa · s. Using a solution obtained by dissolving or suspending the agent in an organic solvent or a water-containing organic solvent, spray coating is performed by a fluidized bed coating device, a rolling fluidized coating device, or the like. The average particle size of the fine particles coated with the release controlling membrane is essential to be 300 μm or less, and in order to keep the thickness of the peritoneum to 20 μm or less, the amount of the release controlling membrane agent to be coated is 60% of the core weight. The following is preferable.
コア粒子の製造並びに放出制御膜の被覆は、公知の装置によって製造され、目的とする溶出制御が達成されるものであればその製造方法は特に制限されず、適宜その製法を選択することができる。 The production of the core particles and the coating of the release control film are not particularly limited as long as they are produced by a known apparatus and the desired elution control is achieved, and the production method can be appropriately selected. .
放出制御膜で溶出を制御した平均粒子径３００μｍ以下の微粒子については、この粒子をその他の製剤化用添加剤とそのまま混合して加圧圧縮し錠剤化する場合、放出制御膜に加圧による亀裂が生じ、微粒子からの薬剤の放出が速くなることが確認された。そのため、放出制御膜の加圧変性を防止する方法について検討を重ね、放出制御膜の外層に、融点が１５℃以上の水溶性ロウ状高分子を５０％以上含有する被覆材料を溶剤に溶解乃至懸濁した溶液を用い、噴霧コーティングすることによって得られるプロテクト層として第二層を被覆した微粒子は、加圧圧縮による放出制御膜の亀裂発生を防ぎ、微粒子からの薬物の放出速度変化がないことがわかった。 For fine particles with an average particle size of 300 μm or less whose elution is controlled by a controlled release membrane, if the particles are mixed with other formulation additives as they are and compressed into tablets by compression, the controlled release cracks in the controlled release membrane It was confirmed that the release of the drug from the fine particles was accelerated. Therefore, the method for preventing pressure modification of the release control film has been repeatedly studied, and a coating material containing 50% or more of a water-soluble waxy polymer having a melting point of 15 ° C. or higher is dissolved in a solvent in the outer layer of the release control film. Fine particles coated with the second layer as a protective layer obtained by spray coating using a suspended solution prevent cracking of the release control film due to pressure compression and there is no change in the drug release rate from the fine particles. I understood.
融点が１５℃以上の水溶性ロウ状高分子としては、例えば、アルキレンオキサイドの重合体または共重合体、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコール共重合体、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールのグラフト共重合体などがある。これらの水溶性ロウ状物質は、それのみでは付着力が弱く微粒子表面に被覆されにくいため、水溶性、水不溶性、腸溶性、胃溶性または徐放性のコーティング基剤や結合剤などを付着性補助剤として同時に配合してコーティングすることが好ましい。 Examples of the water-soluble waxy polymer having a melting point of 15 ° C. or higher include, for example, an alkylene oxide polymer or copolymer, a polyoxyethylene / polyoxypropylene glycol copolymer, and a graft copolymer of polyvinyl alcohol and polyethylene glycol. There is. These water-soluble waxy substances have low adhesive strength and are difficult to be coated on the surface of fine particles, so they adhere to water-soluble, water-insoluble, enteric, gastric or sustained-release coating bases and binders. It is preferable to mix and coat simultaneously as an auxiliary agent.
このようにして製した制御放出微粒子を配合して口腔内崩壊錠に成型する場合、加圧圧縮による放出制御膜の変性を防止する目的で被覆した水溶性脂ロウ状高分子は、水中で粘性を有するため、そのままの状態で配合して製した錠剤は、口腔内で約３０秒以内の短時間で崩壊させることが困難で、口腔内崩壊錠に製することができないことがわかった。そのため、鋭意研究を実施し、水溶性ロウ状高分子の崩壊阻害作用を防止する目的で、微粒子表面濡れ改善のための第三層として、水不溶性高分子および／または水不溶性かつ水非膨潤性粉末からなる層を被覆することによって、錠剤の崩壊遅延を防止できることを見いだした。 When blended with the controlled release microparticles produced in this way and molded into an orally disintegrating tablet, the water-soluble oil wax-like polymer coated for the purpose of preventing denaturation of the release control membrane by pressure compression is viscous in water. Therefore, it was found that a tablet prepared by mixing as it is is difficult to disintegrate in the oral cavity in a short time within about 30 seconds and cannot be produced into an orally disintegrating tablet. Therefore, as a third layer to improve surface wettability of fine particles with the aim of conducting diligent research and preventing the disintegration inhibiting action of water-soluble waxy polymers, water-insoluble polymers and / or water-insoluble and non-water-swellable It was found that the disintegration delay of the tablet can be prevented by coating the layer made of powder.
水不溶性高分子および／または水不溶性かつ水非膨潤性粉末としては、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体をラテックスの形で含有する水分散液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセテートジエチルアミノアセタール、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、タルク、ステアリン酸マグネシウム、合成ハイドロタルサイトなどがある。 Examples of water-insoluble polymers and / or water-insoluble and non-water-swellable powders include ethyl cellulose, ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer Aqueous dispersion containing latex in the form of latex, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, carboxymethylethylcellulose, polyvinyl acetate diethylaminoacetal, aminoalkyl methacrylate copolymer, talc, magnesium stearate, synthetic hydro There is talcite.
このように制した制御放出微粒子は、速放性微粒子と混合し、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤および必要に応じて他の慣用の添加剤を加えて圧縮成形し、口腔内崩壊錠を製造することができる。 Controlled release microparticles controlled in this way are mixed with immediate release microparticles and added with a disintegrant, excipient, lubricant, and other conventional additives as necessary, and compression-molded. Can be manufactured.
速放性微粒子は、制御放出微粒子製造の場合と同じ操作で、核にレイヤリング液を噴霧して得た薬物レイヤリング微粒子にシールコーティングした後、徐放性放出制御膜で被覆する代わりに薬物の少なくとも一部が胃内で放出されるように胃溶性高分子または水不溶性高分子単独もしくは水溶性高分子とのブレンドで被覆することによって製造することができる。この目的で使用する胃溶性高分子は良く知られているが、錠剤全体の薬物の放出をｐＨ非依存型とするために水不溶性高分子単独またはその水溶性高分子とのブレンドで被覆するのが好ましい。水不溶性高分子としてエチルセルロースを、水溶性高分子としてヒプロメロースを使用するのが好ましく、この場合、制御放出微粒子の徐放性放出制御膜よりも膜厚を薄くすることによって速放性微粒子とすることができる。速放性微粒子も口腔内では溶けないので、ザラツキ感をなくすため平均粒子径を３００μｍとするのが好ましい。 Immediately after the release of fine-release particles, the drug-layered fine particles obtained by spraying a layering solution onto the core are sealed and then coated with a controlled-release controlled membrane. Can be produced by coating with a gastric polymer or a water-insoluble polymer alone or a blend with a water-soluble polymer so that at least a part of the polymer is released in the stomach. The gastric polymers used for this purpose are well known, but may be coated with a water-insoluble polymer alone or a blend with the water-soluble polymer to make the drug release of the entire tablet pH independent. Is preferred. It is preferable to use ethyl cellulose as the water-insoluble polymer and hypromellose as the water-soluble polymer. In this case, the controlled-release fine particles should be made to be quick-release particles by making the film thickness thinner than the sustained-release control membrane. Can do. Since the immediate-release fine particles do not dissolve in the oral cavity, the average particle diameter is preferably 300 μm in order to eliminate the feeling of roughness.
速放性微粒子の役割は、徐放性の放出制御微粒子からの初期薬物放出のラグライム分を補足し、製剤全体からの薬物の放出を０次に近づけることにあるので、製剤全体の塩酸アンブロキソール含量の５ないし３０％が速放性微粒子から放出されるように配合すればよい。 The role of the immediate-release fine particles is to supplement the lag lime content of the initial drug release from the sustained-release controlled-release fine particles and bring the release of the drug from the entire preparation closer to the zeroth order. What is necessary is just to mix | blend so that 5 to 30% of sole content may be discharge | released from immediate-release fine particles.
本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内において２分以下、好ましくは１分以内に崩壊する必要がある。このため制御放出微粒子と速放性微粒子に、少なくとも賦形剤、崩壊剤、滑沢剤を添加し、圧縮成形される。 The orally disintegrating tablet of the present invention needs to disintegrate in the oral cavity within 2 minutes or less, preferably within 1 minute. For this reason, at least an excipient, a disintegrant, and a lubricant are added to the controlled-release fine particles and the quick-release fine particles, and compression-molded.
制御放出微粒子の錠剤中の配合量は、錠剤重量に対して１０〜７０重量％が好ましく、更に好ましくは１０〜５０重量％である。制御放出微粒子の配合量が７０重量％より多い場合、錠剤特に口腔内崩壊錠としての錠剤強度や溶解特性が達成されないことが懸念される。 The amount of controlled release fine particles in the tablet is preferably 10 to 70% by weight, more preferably 10 to 50% by weight, based on the tablet weight. When the amount of the controlled release fine particles is more than 70% by weight, there is a concern that tablet strength and dissolution characteristics as a tablet, particularly an orally disintegrating tablet, may not be achieved.
本発明による製剤は、通常において錠剤の製造に用いられる一般的な添加剤を配合することによって製造することができる。 The preparation according to the present invention can be produced by blending general additives usually used for producing tablets.
賦形剤としては、マンニトール、エリスリトール、乳糖などの糖又は糖アルコール、結晶セルロース、リン酸水素カルシウムなどを用いることができ、崩壊剤としては、通常用いられる、例えばカルメロース、クロスポビドン、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどを用いる。 As excipients, sugars or sugar alcohols such as mannitol, erythritol, lactose, crystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, etc. can be used, and commonly used as disintegrants such as carmellose, crospovidone, corn starch, partial Alpha-modified starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, etc. are used.
なお、口腔内崩壊錠の場合は、その硬度、崩壊性、含量均一性などへの特別な配慮が必要で、制御放出微粒子をそのまま糖又は糖アルコール類や崩壊剤とともに混合して加圧圧縮することにより錠剤に製する方法、あるいは、制御放出微粒子を糖又は糖アルコール類や崩壊剤などと混合し結合剤溶液で造粒して製した粒子に、適切なその他の錠剤用添加剤を混合して加圧圧縮することにより錠剤に製する方法など、いろいろな工夫が考えられることはいうまでもない。また、口腔内崩壊錠の場合、甘味剤、矯味剤などを配合することができる。 In the case of orally disintegrating tablets, special considerations are required for its hardness, disintegration, content uniformity, etc., and controlled release fine particles are mixed with sugar or sugar alcohols and disintegrants as they are and compressed under pressure. Or by mixing other appropriate additives for tablets with particles produced by mixing controlled-release fine particles with sugar or sugar alcohols or disintegrants and granulating them with a binder solution. It goes without saying that various ideas can be considered, such as a method of producing tablets by compressing under pressure. In the case of an orally disintegrating tablet, a sweetener, a corrigent and the like can be blended.
本発明により、塩酸アンブロキソールを含有する、溶出制御膜の厚みが２０μｍ以下であり、平均粒子径が３００μｍ以下の制御放出微粒子であって、放出制御膜自体はｐＨ非依存型であり、日本薬局方記載の溶出試験法（パドル法：５０ｒｐｍ）で試験するとき、微粒子からの薬物の溶出がシグモイド型の溶出挙動を示す制御放出微粒子および当該微粒子を含有するシグモイド型の０次溶出挙動を示す製剤を製造することが可能となった。 According to the present invention, the controlled release fine particles containing ambroxol hydrochloride and having an elution control film thickness of 20 μm or less and an average particle diameter of 300 μm or less, and the release control film itself is a pH-independent type. When tested by the dissolution test method (paddle method: 50 rpm) described in the pharmacopoeia, controlled release microparticles exhibiting sigmoid-type elution behavior of drug from microparticles and sigmoid-type zero-order elution behavior containing the microparticles It became possible to produce the formulation.
以下に限定を意図しない実施例によって、本発明を例証する。 The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
実施例１
（１）薬物レイヤリング微粒子の製造
アンブロキソール塩酸塩５１１．４ｇ、結合剤１２５ｇ、を精製水４３８１．３ｇに加えて撹拌分散させレイヤリング液を調製する。結晶セルロース（粒）（商品名：セルフィアＣＰ１０２、旭化成ケミカルズ製）５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いてレイヤリング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、薬物レイヤリング微粒子を得る。なお、配合した結合剤の種類は表１に示す。
Example 1
(1) Production of drug layering microparticles 511.4 g of ambroxol hydrochloride and 125 g of binder are added to 4381.3 g of purified water and stirred and dispersed to prepare a layering solution. A layering solution is sprayed and coated on 500 g of crystalline cellulose (grain) (trade name: SELPHYA CP102, manufactured by Asahi Kasei Chemicals) using a rolling fluid type coating granulator (manufactured by POWREC: MP-01). After spraying and drying, sieved with 42 mesh and 150 mesh to obtain drug layering microparticles. Table 1 shows the types of the combined binders.
（２）シールコーティング微粒子の製造
ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）２７．３ｇ及びスクラロース（商品名：スクラロースＰ、三栄源エスエフアイ社製）６．８ｇを精製水６４７．９ｇに加え撹拌溶解させシールコーティング液を調製する。工程（１）で調製した薬物レイヤリング微粒子１１３６．４ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、シールコーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、シールコーティング微粒子を得る。
(2) Manufacture of seal coating fine particles 27.3 g of hypromellose (trade name: TC-5E, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 6.8 g of sucralose (trade name: Sucralose P, manufactured by San-Eigen SFI Co., Ltd.) 647. Add to 9 g and dissolve with stirring to prepare a seal coating solution. Using 113% of the drug layering fine particles prepared in the step (1), a seal coating solution is sprayed and coated using a rolling fluid type coating granulator (manufactured by Paulek, Inc .: MP-01). After spraying and drying, it is sieved with 42 mesh and 150 mesh to obtain seal coating fine particles.
（３）徐放性コーティング微粒子の製造
エチルセルロース(商品名：エトセル２０、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｅ)９２．３ｇ及びヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）２８．９ｇ、クエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、森村商事社製）１１．５ｇ及び含水二酸化ケイ素（商品名：カープレックス＃６７、塩野義製薬製）１７．３ｇに８０％エタノール溶液２１００ｇを加え撹拌分散させ徐放コーティング液を調製する。工程（２）で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、徐放コーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、徐放性コーティング微粒子を得る。
(3) Manufacture of sustained-release coated fine particles 92.3 g of ethyl cellulose (trade name:
試験例１
実施例１で得られた徐放性コーティング微粒子を主薬４５ｍｇを含有する量秤量し、日本薬局方の溶出試験法に従ってパドル法で試験をおこなった。溶出条件は回転数５０ｒｐｍ、試験液には水を用い、その結果を図１に示した。
実施例１で得た徐放性コーティング微粒子は、図１に示すようにいずれの結合剤においてもシグモイド型の溶出特性を示す結果となった。
Test example 1
The sustained-release coated fine particles obtained in Example 1 were weighed in an amount containing 45 mg of the main drug, and tested by the paddle method according to the dissolution test method of the Japanese Pharmacopoeia. The elution conditions were 50 rpm and water was used as the test solution, and the results are shown in FIG.
As shown in FIG. 1, the sustained-release coated fine particles obtained in Example 1 resulted in sigmoid-type elution characteristics in any of the binders.
実施例２
（１）薬物レイヤリング微粒子の製造
アンブロキソール塩酸塩２５５．７ｇ、ポビドン（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ社製）６２．５ｇ、ポビドン（商品名：プラスドンＫ−９０、ＩＳＰ社製）１７ｇを精製水２１５９．２ｇに加えて撹拌分散させレイヤリング液１を調製する。アンブロキソール塩酸塩２５５．７ｇ、ポビドン（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ社製）６２．５ｇを精製水２１５９．２ｇに加えて撹拌分散させレイヤリング液２を調製する。結晶セルロース（粒）（商品名：セルフィアＣＰ１０２、旭化成ケミカルズ製）５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いてレイヤリング液１を噴霧し、引続きレイヤリング液２を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、薬物レイヤリング微粒子を得る。
Example 2
(1) Production of drug layering fine particles 255.7 g of ambroxol hydrochloride, 62.5 g of povidone (trade name:
（２）シールコーティング微粒子の製造
ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）２７．３ｇ及びスクラロース（商品名：スクラロースＰ、三栄源エスエフアイ社製）６．８ｇを精製水６４７．９ｇに加え撹拌溶解させシールコーティング液を調製する。工程（１）で調製した薬物レイヤリング微粒子１１５３．４ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、シールコーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、シールコーティング微粒子を得る。
(2) Manufacture of seal coating fine particles 27.3 g of hypromellose (trade name: TC-5E, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 6.8 g of sucralose (trade name: Sucralose P, manufactured by San-Eigen SFI Co., Ltd.) 647. Add to 9 g and dissolve with stirring to prepare a seal coating solution. A seal coating solution is sprayed and coated on 1153.4 g of the drug layering fine particles prepared in the step (1) by using a tumbling fluid type coating granulator (manufactured by POWREC: MP-01). After spraying and drying, it is sieved with 42 mesh and 150 mesh to obtain seal coating fine particles.
（３）徐放性コーティング微粒子の製造
エチルセルロース（商品名：エトセル７、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｅ社製）２０８．７ｇ、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）６５．２ｇ及び含水二酸化ケイ素（商品名：カープレックス♯６７、塩野義製薬社製）２６．１ｇに８０％エタノール溶液２７００ｇを加え撹拌分散させ、徐放コーティング液を調製する。工程（２）で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１)を用いて、徐放コーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、徐放性コーティング微粒子を得る。
(3) Production of sustained-release coated fine particles 208.7 g of ethyl cellulose (trade name: Etocel 7, manufactured by Dow Chemical), 65.2 g of hypromellose (trade name: TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and hydrous silicon dioxide ( (Product name: Carplex # 67, manufactured by Shionogi Pharmaceutical Co., Ltd.) 26.1 g of 80% ethanol solution is added to 26.1 g and dispersed by stirring to prepare a sustained-release coating solution. The 500 g of the seal coating fine particles prepared in the step (2) is coated by spraying the sustained-release coating solution using a rolling fluid type coating granulator (manufactured by POWREC: MP-01). After spraying and drying, it is sieved with 42 mesh and 150 mesh to obtain sustained-release coated fine particles.
実施例３
エチルセルロース(商品名：エトセル７、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｅ社製）２０８．７ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達製）６５．２ｇ及び含水二酸化ケイ素（商品名：カープレックス♯６７、塩野義製薬社製）２６．１ｇに９０％エタノール溶液２７００ｇを加え撹拌分散させ、徐放コーティング液を調製する。実施例２の工程（２）で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、徐放コーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、徐放性コーティング微粒子を得る。
Example 3
208.7 g of ethyl cellulose (trade name: Etocel 7, manufactured by Dow Chemical), 65.2 g of hydroxypropyl cellulose (trade name: HPC-SL, manufactured by Nippon Soda) and hydrous silicon dioxide (trade name: Carplex # 67, Yoshishi Shiono) 2700 g of 90% ethanol solution is added to 26.1 g (manufactured by Pharmaceutical Co., Ltd.) and dispersed by stirring to prepare a sustained-release coating solution. The 500 g of the seal coating fine particles prepared in the step (2) of Example 2 is coated by spraying the sustained-release coating solution using a rolling fluid type coating granulator (manufactured by POWREC: MP-01). After spraying and drying, it is sieved with 42 mesh and 150 mesh to obtain sustained-release coated fine particles.
比較例１
エチルセルロース水分散液（商品名：アクアコートＥＣＤ、ＦＭＣ社製）４１０．２ｇ及びクエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、森村商事社製）３０．８ｇ及びＤ−マンニトール（商品名：ペアリトール５０Ｃ、ロケットジャパン社製）４６．２ｇに精製水５１２ｇを加え撹拌分散させ、徐放コーティング液を調製する。実施例１の工程（２）で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、徐放コーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、徐放性コーティング微粒子を得る。
Comparative Example 1
Ethylcellulose aqueous dispersion (trade name: Aquacoat ECD, manufactured by FMC) 410.2 g and triethyl citrate (trade name:
試験例２
実施例２、実施例３及び比較例１で得られた徐放性コーティング微粒子を主薬が４５ｍｇ含有する量秤量し、日本薬局方の溶出試験法に従ってパドル法で試験をおこなった。溶出条件は回転数５０ｒｐｍ、試験液には水を用い、その結果を図２に示した。
実施例２及び３で得た徐放性コーティング微粒子は、図２に示すようにシグモイド型の溶出特性を示す結果となった。
Test example 2
The sustained-release coated fine particles obtained in Example 2, Example 3 and Comparative Example 1 were weighed in an amount containing 45 mg of the active ingredient, and tested by the paddle method according to the dissolution test method of the Japanese Pharmacopoeia. The elution conditions were 50 rpm, water was used as the test solution, and the results are shown in FIG.
The sustained-release coated fine particles obtained in Examples 2 and 3 resulted in sigmoid-type elution characteristics as shown in FIG.
実施例４
エチルセルロース(商品名：エトセル１０、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｅ社製)１８４．６ｇ、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）５７．７ｇ、含水二酸化ケイ素（商品名：カープレックス♯６７、塩野義製薬社製）２３．１ｇ及びクエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、森村商事社製）３４．６ｇに８０％エタノール溶液２７００ｇを加え撹拌分散させ、徐放コーティング液を調製する。実施例２の工程（２）で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、徐放コーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、徐放性コーティング微粒子を得る。
Example 4
Ethyl cellulose (trade name: etosel 10, manufactured by Dow Chemical) 184.6 g, hypromellose (trade name: TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 57.7 g, hydrous silicon dioxide (trade name: Carplex # 67, Yoshishi Shiono 2700 g of 80% ethanol solution is added to 23.1 g of a pharmaceutical company) and 34.6 g of triethyl citrate (trade name:
実施例５
エチルセルロース（商品名：エトセル２０、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｅ社製）９２．３ｇ及びヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）２８．８ｇ、含水二酸化ケイ素（商品名：カープレックス♯６７、塩野義製薬）１１．５ｇ及びクエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、森村商事）１７．３ｇに８０％エタノール１３５０ｇを加え撹拌分散させ、徐放コーティング液を調製する。実施例２の工程（２）で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、徐放コーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、徐放性コーティング微粒子を得る。
Example 5
92.3 g of ethyl cellulose (trade name:
比較例２
エチルセルロース（商品名：エトセル４５、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｅ社製）９２．３ｇ及びヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）２８．８ｇ、含水二酸化ケイ素（商品名：カープレックス♯６７、塩野義製薬）１１．５ｇ及びクエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、森村商事）１７．３ｇに８０％エタノール１３５０ｇを加え撹拌分散させ、徐放コーティング液を調製する。実施例２の工程（２）で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、コーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、徐放性コーティング微粒子を得る。
Comparative Example 2
92.3 g of ethyl cellulose (trade name: Etocel 45, manufactured by Dow Chemical) and 28.8 g of hypromellose (trade name: TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), hydrous silicon dioxide (trade name: Carplex # 67, Yoshishi Shiono) Pharmaceutical) 11.5 g and triethyl citrate (trade name:
試験例３
実施例２、４、５及び比較例２で得られた徐放性コーティング微粒子につき主薬が４５ｍｇ含有する量を秤量し、日本薬局方の溶出試験法に従ってパドル法で試験をおこなった。溶出条件は回転数５０ｒｐｍ、試験液には水を用い、その結果を図３に示した。
実施例２、４及び５で得た徐放性コーティング微粒子は、図３に示すようにシグモイド型の溶出特性を示す結果となった。
Test example 3
The sustained release coating fine particles obtained in Examples 2, 4, 5 and Comparative Example 2 were weighed in an amount containing 45 mg of the main drug, and tested by the paddle method according to the dissolution test method of the Japanese Pharmacopoeia. The elution conditions were 50 rpm, water was used as the test solution, and the results are shown in FIG.
The sustained-release coated fine particles obtained in Examples 2, 4 and 5 resulted in sigmoid-type elution characteristics as shown in FIG.
実施例６
（１）薬物レイヤリング微粒子の製造
アンブロキソール塩酸塩２５５．７ｇ、ポビドン（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ社製）６２．５ｇ、クロスポビドン（商品名：コリドンＣＬ−Ｍ、ＢＡＳＦ社製）６２．５ｇを精製水２１５９．３ｇに加えて撹拌分散させレイヤリング液１を調製する。アンブロキソール塩酸塩２５５．７ｇ、ポビドン（商品名：コリドン、ＢＡＳＦ社製）６２．５ｇを精製水２１５９．３ｇに加えて撹拌分散させレイヤリング液２を調製する。結晶セルロース（粒）（商品名：セルフィアＣＰ１０２、旭化成ケミカルズ製）５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いてレイヤリング溶液１を噴霧し、引続きレイヤリング溶液２を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、薬物レイヤリング微粒子を得る。
Example 6
(1) Production of drug layering fine particles 255.7 g of ambroxol hydrochloride, povidone (trade name:
（２）シールコート微粒子の製造
ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）２８．８７ｇ及びスクラロース（商品名：スクラロースＰ、三栄源エスエフアイ社製）７．１６ｇを精製水６８４．５ｇに加え撹拌分散させシールコーティング液を調製する。実施例６の工程（１）で調製した薬物レイヤリング微粒子１１９０ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、シールコーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、シールコート微粒子を得る。
(2) Manufacture of seal coat fine particles 28.87 g of hypromellose (trade name: TC-5E, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 7.16 g of sucralose (trade name: Sucralose P, manufactured by San-Eigen SFI Co., Ltd.) 684. Add to 5 g and stir and disperse to prepare a seal coating solution. A seal coating solution is sprayed and coated on 1190 g of the drug layering fine particles prepared in the step (1) of Example 6 using a rolling fluid coating granulator (manufactured by Paulek: MP-01). After spraying and drying, the mixture is sieved with 42 mesh and 150 mesh to obtain seal coat fine particles.
（３）徐放性コーティング微粒子の製造
エチルセルロース(商品名：エトセル７、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｅ社製)３４．７８ｇ、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）１０．８６ｇ及び含水二酸化ケイ素（商品名：カープレックス＃６７、塩野義製薬社製）４．３２ｇに８０％エタノール５７３ｇを加え撹拌分散させ徐放コーティング液１を調製する。エチルセルロース（商品名：エトセル１０、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｅ社製）７６．９１ｇ及びヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）２４．０６ｇ、クエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、森村商事社製）１４．４４ｇ及び含水二酸化ケイ素（商品名：カープレックス＃６７、塩野義製薬製）９．６１ｇに８０％エタノール１４３６ｇを加え撹拌分散させ徐放コーティング液２を調製する。工程（２）で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、徐放コーティング液１を噴霧し、引続き徐放コーティング溶液２を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、徐放性コーティング微粒子を得る。
(3) Production of sustained-release coating fine particles 34.78 g of ethyl cellulose (trade name: Etocel 7, manufactured by Dow Chemical), 10.86 g of hypromellose (trade name: TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and hydrous silicon dioxide ( (Product name: Carplex # 67, manufactured by Shionogi Pharmaceutical Co., Ltd.) Add 573 g of 80% ethanol to 4.32 g and stir and disperse to prepare sustained-release coating solution 1. Ethylcellulose (trade name: etosel 10, manufactured by Dow Chemical) 76.91 g and hypromellose (trade name: TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 24.06 g, triethyl citrate (trade name:
（４）オーバーコーティング微粒子の製造
ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）１１．１ｇ及びマクロゴール（商品名：マクロゴール６０００、日本油脂社製）３８．９ｇを精製水４５０ｇに加え溶解し、オーバーコーティング液１を調製する。工程（３）で調製した徐放性コーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、オーバーコーティング液１を噴霧し、噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、オーバーコーティング微粒子を得る。
(4) Production of overcoating fine particles 11.1 g of hypromellose (trade name: TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 38.9 g of macrogol (trade name: Macrogol 6000, manufactured by Nippon Oil & Fats Co., Ltd.) in 450 g of purified water Add and dissolve to prepare overcoating solution 1. After spraying the overcoating liquid 1 on 500 g of the sustained-release coated fine particles prepared in the step (3) using a tumbling fluid type coating granulator (manufactured by POWREC: MP-01), drying after spraying, 42 Sieve with mesh and 150 mesh to obtain overcoating fine particles.
実施例７
ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）１１．１ｇ及びポリエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（商品名：Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ６８、ＢＡＳＦ社製）３８．９ｇを精製水４５０ｇに加え溶解し、オーバーコーティング液１を調整する。実施例６の工程（３）で調製した徐放性コーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、オーバーコーティング液１を噴霧し、噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、オーバーコーティング微粒子を得る。
Example 7
11.1 g of hypromellose (trade name: TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 38.9 g of polyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol (trade name: Lutrol F68, manufactured by BASF) were added to 450 g of purified water. Dissolve and prepare overcoating solution 1. The overcoating liquid 1 is sprayed on the 500 g of sustained-release coated fine particles prepared in the step (3) of Example 6 using a tumbling flow type coating granulator (manufactured by Paulek: MP-01), and dried after spraying. After that, it is sieved with 42 mesh and 150 mesh to obtain overcoating fine particles.
実施例８
実施例６で得られたオーバーコーティング微粒子１６１．４ｇ、Ｄ−マンニトール（商品名：ペアリトール５０Ｃ、ロケトジャパン社製）２９８．１４ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．４６ｇを加え混合し、１錠４６０ｍｇの錠剤を製した。
Example 8
161.4 g of the overcoating fine particles obtained in Example 6, 298.14 g of D-mannitol (trade name: Peeritol 50C, manufactured by Roket Japan Co., Ltd.) and 0.46 g of magnesium stearate were added and mixed, and one tablet of 460 mg was obtained. Made.
実施例９
実施例７で得られたオーバーコーティング微粒子１６１．４ｇ、Ｄ−マンニトール（商品名：ペアリトール５０Ｃ、ロケットジャパン社製）２９８．１４ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．４６ｇを加え混合し、１錠４６０ｍｇの錠剤を製した。
Example 9
161.4 g of overcoating fine particles obtained in Example 7, 298.14 g of D-mannitol (trade name: Peeritol 50C, manufactured by Rocket Japan) and 0.46 g of magnesium stearate were added and mixed, and one tablet of 460 mg was obtained. Made.
比較例３
実施例６で得られた徐放性コーティング微粒子１４６．７ｇ、Ｄ−マンニトール（商品名：ペアリトール５０Ｃ、ロケットジャパン社製）３１２．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．４６ｇを加え混合し１錠４６０ｍｇの錠剤を製した。
Comparative Example 3
146.7 g of sustained-release coated fine particles obtained in Example 6, D-mannitol (trade name: Peeritol 50C, manufactured by Rocket Japan) 312.8 g and 0.46 g of magnesium stearate were added and mixed to form a tablet of 460 mg. Made.
試験例４
実施例８、比較例３及び実施例９で得られた錠剤と実施例６で得られたオーバーコーティング微粒子及び徐放性コーティング微粒子、実施例７で得られたオーバーコーティング微粒子を主薬が４５ｍｇ含有する量を秤量し、日本薬局方の溶出試験法に従ってパドル法で試験をおこなった。溶出条件は回転数５０ｒｐｍ、試験液には水を用い、その結果を図５に示した。
Test example 4
The active ingredient contains 45 mg of the tablets obtained in Example 8, Comparative Example 3 and Example 9, the overcoating fine particles and sustained release fine particles obtained in Example 6, and the overcoating fine particles obtained in Example 7. The amount was weighed and tested by the paddle method according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method. The elution conditions were 50 rpm and water was used as the test solution, and the results are shown in FIG.
実施例６で得られた徐放性コーティング微粒子は比較例３で加圧圧縮し錠剤に製した場合、溶出曲線が速くなった。それに対して実施例６及び７で得られたオーバーコーティング微粒子は実施例８及び９で加圧圧縮して製した錠剤と同一の溶出を示した。 When the sustained-release coated fine particles obtained in Example 6 were compressed and compressed into tablets in Comparative Example 3, the dissolution curve became faster. On the other hand, the overcoating fine particles obtained in Examples 6 and 7 showed the same dissolution as the tablets produced by pressure compression in Examples 8 and 9.
実施例１０
（１）制御放出性微粒子の製造
エチルセルロース（商品名：エトセル７、ダウ社製）３５ｇ、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学社製）１５ｇを８０％エタノール９５０ｇに加え攪拌溶解させオーバーコーティング液２を調製する。実施例６で調製したオーバーコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機(パウレック社製：ＭＰ−０１)を用いて、オーバーコーティング液２を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、制御放出性微粒子を得る。
Example 10
(1) Production of controlled-release fine particles 35 g of ethyl cellulose (trade name: Etocel 7, manufactured by Dow) and 15 g of hypromellose (trade name: TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) are added to 950 g of 80% ethanol and dissolved by stirring to perform overcoating.
（２）錠剤の製法
工程（１）で得られた制御放出性微粒子１７７．５ｇ、Ｄ−マンニトール（商品名：ペアリトール５０Ｃ、ロケットジャパン社製）２１３ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ社製）４６．０ｇ、カルメロース（商品名：ＮＳ−３００五徳薬品社製）１３．８０ｇ、クロスポビドン（商品名：コリドンＣＬ−ＳＦ、ＢＡＳＦ社製）６．９ｇ、アセスルファムカリウム（商品名サネット、協和キリンフーズ社製）２．３０ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．４６ｇを加えて１錠４６０ｍｇの錠剤を製した。
(2) Manufacturing method of tablet 177.5g of controlled release fine particles obtained in the step (1), D-mannitol (trade name: Peeritol 50C, manufactured by Rocket Japan) 213g, crystalline cellulose (trade name: Theolas KG-802, Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.) 46.0 g, Carmellose (trade name: NS-300, manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) 13.80 g, Crospovidone (trade name: Kollidon CL-SF, manufactured by BASF Corp.) 6.9 g, Acesulfame potassium (trade name) Sanet, manufactured by Kyowa Kirin Foods Co., Ltd.) (2.30 g) and magnesium stearate (0.46 g) were added to produce one tablet of 460 mg.
比較例４
実施例６で得られたオーバーコーティング微粒子１６１．４ｇ、Ｄ−マンニトール（商品名：ペアリトール５０Ｃ、ロケットジャパン社製）２２９．１４ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ社製）４６．０ｇ、カルメロース（商品名：ＮＳ−３００五徳薬品社製）１３，８０ｇ、クロスポビドン（商品名：コリドンＣＬ−ＳＦ、ＢＡＳＦ社製）６．９ｇ、アセスルファムカリウム（商品名サネット、協和キリンフーズ社製）２．３０ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．４６ｇを加えて１錠４６０ｍｇの錠剤を製した。
Comparative Example 4
161.4 g of overcoating fine particles obtained in Example 6, D-mannitol (trade name: Peeritol 50C, manufactured by Rocket Japan) 229.14 g, crystalline cellulose (trade name: Theolas KG-802, manufactured by Asahi Kasei Chemicals) 46 0.0 g, carmellose (trade name: NS-300, manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) 13,80 g, crospovidone (trade name: Kollidon CL-SF, manufactured by BASF Corp.) 6.9 g, acesulfame potassium (trade name: Sannet, Kyowa Kirin Foods) Manufactured) 2.30 g and magnesium stearate 0.46 g were added to produce a tablet of 460 mg.
試験例５
得られた錠剤を、男性５名に投与し、崩壊時間と口当たりの良さを評価した。
結果を表２に示す。
Test Example 5
The obtained tablets were administered to 5 males and evaluated for disintegration time and good mouthfeel.
The results are shown in Table 2.
表２から水不溶性コーティング剤及び水溶性コーティング剤を第３層にコーティングした制御放出性微粒子を用いて製造した錠剤で、微粒子表面の塗れ性が改善され、口腔内崩壊時間の短縮及び口当たりが改善されたことが示された。 From Table 2, tablets manufactured using controlled-release fine particles coated with a water-insoluble coating agent and a water-soluble coating agent on the third layer improve the wettability of the fine particle surface, shorten the oral disintegration time and improve the mouthfeel. It was shown that
実施例１１
（１）速放性微粒子の製造
エチルセルロース（商品名：エトセル７、ダウ社製）６３．１ｇ、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学社製）２７．０ｇを８０％エタノール１０３６ｇに加え攪拌溶解する。実施例１で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、コーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、速放性微粒子を得る。
Example 11
(1) Production of immediate-release fine particles 63.1 g of ethyl cellulose (trade name: Etocel 7, manufactured by Dow) and 27.0 g of hypromellose (trade name: TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical) were added to 1036 g of 80% ethanol and stirred. Dissolve. The coating liquid is sprayed and coated on 500 g of the seal coating fine particles prepared in Example 1 using a tumbling fluid type coating granulator (manufactured by POWREC: MP-01). After spraying and drying, it is sieved with 42 mesh and 150 mesh to obtain fast-release fine particles.
（２）制御放出微粒子
ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）１１．１ｇ及びマクロゴール（商品名：マクロゴール６０００、日本油脂社製）３８．９ｇを精製水４５０ｇに加え溶解し、オーバーコーティング液１を調製する。また、エチルセルロース（商品名：エトセル７、ダウ社製）３８．５ｇ、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ，信越化学社製）１６．５ｇを８０％エタノール６３２．５ｇに加え攪拌溶解させオーバーコーティング液２を調製する。実施例１で調製した徐放性コーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機(パウレック社製：ＭＰ−０１)を用いて、オーバーコーティング液１を噴霧し、引続きオーバーコーティング液２噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、制御放出性微粒子を得る。
(2) Controlled release fine particles Hypromellose (trade name: TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 11.1 g and Macrogol (trade name: Macrogol 6000, manufactured by NOF Corporation) were added to 450 g of purified water and dissolved. Then, an overcoating solution 1 is prepared. In addition, 38.5 g of ethyl cellulose (trade name: Etocel 7, manufactured by Dow) and 16.5 g of hypromellose (trade name: TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were added to 632.5 g of 80% ethanol and dissolved by stirring. 2 is prepared. The overcoating liquid 1 is sprayed on the 500 g of sustained-release coated fine particles prepared in Example 1 using a tumbling fluid type coating granulator (manufactured by POWREC: MP-01), and then the
（３）口腔内崩壊錠の製造
実施例１１で得られた速放性微粒子２０．２５ｇ、実施例１１で得られた制御放出性微粒子０１３．８５ｇ、Ｄ−マンニトール（商品名：ペアリトール５０Ｃ、ロケットジャパン社製）２６６．４４ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ社製）４６．０ｇ、カルメロース（商品名：ＮＳ−３００五徳薬品社製）１３．８０ｇ、クロスポビドン（商品名：コリドンＣＬ−ＳＦ、ＢＡＳＦ社製）６．９ｇ、アセスルファムカリウム（商品名：サネット、協和キリンフーズ社製）２．３０ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．４６ｇを加えて１錠４６０ｍｇの錠剤を製した。
(3) Manufacture of orally disintegrating tablets 20.25 g of immediate-release fine particles obtained in Example 11, 013.85 g of controlled-release fine particles obtained in Example 11, D-mannitol (trade name: Peeritol 50C, rocket Japan Co., Ltd.) 266.44 g, crystalline cellulose (trade name: Theolas KG-802, Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.) 46.0 g, carmellose (trade name: NS-300 Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) 13.80 g, crospovidone (trade name) : Kollidon CL-SF, manufactured by BASF) 6.9 g, acesulfame potassium (trade name: Sanet, manufactured by Kyowa Kirin Foods Co., Ltd.) 2.30 g and magnesium stearate 0.46 g were added to prepare one tablet of 460 mg.
試験例６
実施例１１で得られた錠剤を日本薬局方の溶出試験法に従ってパドル法で試験をおこなった。溶出条件は回転数５０ｒｐｍ、試験液には水を用い、その結果を図５に示した。
実施例１１で得られた錠剤は、試験開始後１．５時間、２時間及び５時間の溶出率が３５±１５％、４５±１５％及び８０％以上の範囲に適合する溶出特性を示す結果となった。
Test Example 6
The tablet obtained in Example 11 was tested by the paddle method according to the dissolution test method of the Japanese Pharmacopoeia. The elution conditions were 50 rpm and water was used as the test solution, and the results are shown in FIG.
The tablets obtained in Example 11 showed dissolution characteristics that fit within the ranges of 35 ± 15%, 45 ± 15%, and 80% or more after 1.5 hours, 2 hours, and 5 hours after the start of the test. It became.
実施例１２
（１）薬物レイヤリング微粒子の製造
アンブロキソール塩酸塩２３２ｇ、ポビドン（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ社製）５６．８ｇ、クロスポビドン（商品名：コリドンＣＬ−Ｍ、ＢＡＳＦ社製）５６．８ｇを精製水１９６３ｇに加えて撹拌分散させレイヤリング液１を調製する。アンブロキソール塩酸塩２３２ｇ、ポビドン（商品名：コリドン、ＢＡＳＦ社製）５６．８ｇを精製水１９６３ｇに加えて撹拌分散させレイヤリング液２を調製する。結晶セルロース（粒）（商品名：セルフィアＣＰ１０２、旭化成ケミカルズ製）５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いてレイヤリング液１を噴霧し、引続きレイヤリング液２を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、薬物レイヤリング微粒子を得る。
Example 12
(1) Production of drug layering fine particles 232 g of ambroxol hydrochloride, povidone (trade name:
（２）シールコート微粒子の製造
ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）２３．８ｇ及びスクラロース（商品名：スクラロースＰ、三栄源エスエフアイ社製）１０．２ｇを精製水６４７ｇに加え撹拌分散させシールコーティング液を調製する。工程（１）で調製した薬物レイヤリング微粒子１１３５ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、シールコーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、シールコート微粒子を得る。
(2) Production of seal coat fine particles 23.8 g of hypromellose (trade name: TC-5E, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 10.2 g of sucralose (trade name: sucralose P, manufactured by San-Eigen SFI Corporation) to 647 g of purified water Add and disperse with stirring to prepare a seal coating solution. The 1135 g of drug layering fine particles prepared in the step (1) is coated by spraying a seal coating solution using a tumbling fluid type coating granulator (manufactured by POWREC: MP-01). After spraying and drying, the mixture is sieved with 42 mesh and 150 mesh to obtain seal coat fine particles.
（３）制御放出微粒子
（ｉ）徐放性コーティング微粒子の製造
エチルセルロース（商品名：エトセル１０、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｅ社製）１８３ｇ及びヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）５７．１ｇに８０％エタノール２７６０ｇを加え撹拌分散する。工程（２）で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、コーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、徐放性コーティング微粒子を得る。
(3) Controlled release fine particles (i) Production of sustained-release coating fine particles To 183 g of ethyl cellulose (trade name: Etcel 10, manufactured by Dow Chemical) and 57.1 g of hypromellose (trade name: TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) Add 2760 g of 80% ethanol and stir and disperse. The coating liquid is sprayed and coated on 500 g of the seal coating fine particles prepared in the step (2) by using a rolling fluid type coating granulator (manufactured by POWREC: MP-01). After spraying and drying, it is sieved with 42 mesh and 150 mesh to obtain sustained-release coated fine particles.
（ｉｉ）オーバーコーティング微粒子の製造
ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）１５．２ｇ及びマクロゴール（商品名：マクロゴール６０００、日本油脂社製）６０．８ｇを精製水６００．４ｇに加え溶解し、オーバーコーティング液１を調製する。また、エチルセルロース（商品名：エトセル７、ダウ社製）４０．８ｇ、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学社製）１７．５ｇを８０％エタノールに加え攪拌溶解させオーバーコーティング液２を調製する。工程（３）−（ｉ）で調製した徐放性コーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、オーバーコーティング液１を噴霧し、引続きオーバーコーティング液２を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、制御放出性微粒子を得る。
(Ii) Production of overcoating fine particles 15.2 g of hypromellose (trade name: TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 60.8 g of macrogol (trade name: Macrogol 6000, manufactured by Nippon Oil & Fats) 600. Add 4 g and dissolve to prepare overcoating solution 1. Further, 40.8 g of ethyl cellulose (trade name: Etocel 7, manufactured by Dow) and 17.5 g of hypromellose (trade name: TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical) were added to 80% ethanol and dissolved by stirring to prepare an
（４）速放性微粒子の製造
エチルセルロース（商品名：エトセル７、ダウ社製）６３．１ｇ、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学社製）２７．０ｇを８０％エタノール１０３６ｇに加え攪拌溶解する。工程（２）で調製したシールコーティング微粒子５００ｇに転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、コーティング液を噴霧しコーティングする。噴霧後乾燥した後、４２メッシュと１５０メッシュで篩過し、速放性微粒子を得る。
(4) Production of immediate-release fine particles 63.1 g of ethyl cellulose (trade name: Etocel 7, manufactured by Dow) and 27.0 g of hypromellose (trade name: TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical) were added to 1036 g of 80% ethanol and stirred. Dissolve. The coating liquid is sprayed and coated on 500 g of the seal coating fine particles prepared in the step (2) by using a rolling fluid type coating granulator (manufactured by POWREC: MP-01). After spraying and drying, it is sieved with 42 mesh and 150 mesh to obtain fast-release fine particles.
（５）口腔内崩壊錠の製造
工程（４）で得られた速放性微粒子２２．２７ｇ、工程（３）で得られた制御放出性微粒子１７７．１１ｇ、Ｄ−マンニトール（商品名：ペアリトール５０Ｃ、ロケットジャパン社製）１９１．１６ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ社製）４６．０ｇ、カルメロース（商品名：ＮＳ−３００五徳薬品社製）１３，８０ｇ、クロスポビドン（商品名：コリドンＣＬ−ＳＦ、ＢＡＳＦ社製）６．９ｇ、アセスルファムカリウム（商品名：サネット、協和キリンフーズ社製）２．３０ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．４６ｇを加えて１錠４６０ｍｇの錠剤を製した。
(5) Production of orally disintegrating tablets 22.27 g of immediate release fine particles obtained in the step (4), 177.11 g of controlled release fine particles obtained in the step (3), D-mannitol (trade name: PEARLITOL 50C) , Rocket Japan, Inc.) 191.16 g, crystalline cellulose (trade name: Theolas KG-802, Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.) 46.0 g, carmellose (trade name: NS-300, manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) 13, 80 g, crospovidone ( Product name: Kollidon CL-SF, manufactured by BASF) 6.9 g, acesulfame potassium (trade name: Sanet, manufactured by Kyowa Kirin Foods Co., Ltd.) 2.30 g and magnesium stearate 0.46 g are added to produce one tablet of 460 mg. did.
試験例５
実施例１２で得られた錠剤を日本薬局方の溶出試験法に従ってパドル法で試験をおこなった。溶出条件は回転数５０ｒｐｍ、試験液にはｐＨ１．２、ｐＨ５．０、ｐＨ７．５および水を用い、その結果を図６及び表３に示した。
Test Example 5
The tablet obtained in Example 12 was tested by the paddle method according to the dissolution test method of the Japanese Pharmacopoeia. The elution conditions were 50 rpm, pH 1.2, pH 5.0, pH 7.5 and water were used as test solutions, and the results are shown in FIG.
実施例１２で得た徐放性微粒子を含有する錠剤は、ｐＨ１．２における試験開始後２時間のアンブロキソール塩酸塩の溶出率が３０±１５％、ｐＨ５．０における試験開始後１．５時間、２時間及び５時間の溶出率がそれぞれ３０±１５％、４５±１５％及び８８±１５％であり、ｐＨ７．５における試験開始後２時間、４時間及び１０時間の溶出率が２８±１５％、５０±１５％及び８０±１５％であり、水における試験開始後１．５時間、２時間及び５時間の溶出率が３５±１５％、４５±１５％及び８０±１５％の範囲に適合する溶出特性を示す結果となった。 The tablet containing sustained-release microparticles obtained in Example 12 had an ambroxol hydrochloride dissolution rate of 30 ± 15% 2 hours after the start of the test at pH 1.2, 1.5 after the start of the test at pH 5.0. The dissolution rates at 30 hours, 2 hours and 5 hours are 30 ± 15%, 45 ± 15% and 88 ± 15%, respectively, and the dissolution rates at 2 hours, 4 hours and 10 hours after the start of the test at pH 7.5 are 28 ±. 15%, 50 ± 15% and 80 ± 15%, with elution rates of 35 ± 15%, 45 ± 15% and 80 ± 15% at 1.5 hours, 2 hours and 5 hours after the start of the test in water As a result, elution characteristics suitable for the above were obtained.
Claims (10)
前記制御放出微粒子は、
（１）塩酸アンブロキソールおよび結合剤を含有するコア粒子、
（２）該コア粒子を被覆する、水不溶性高分子と水溶性高分子のブレンドよりなる放出制御層、
（３）該放出制御層を被覆する、水溶性ロウ状高分子を含んでいるプロテクト層、および
（４）該プロテクト層の外側の、水不溶性高分子および／または水に溶解も膨潤もしない粉末を含む粘着防止層からなり、
前記速放性微粒子は、塩酸アンブロキソールおよび結合剤を含有するコア粒子に、少なくとも塩酸アンブロキソールの一部が胃内で放出されるように水不溶性高分子単独または水溶性高分子とのブレンドで被覆されており、
前記制御放出微粒子および速放性微粒子は３００μｍ以下の平均粒子径を有することを特徴とする塩酸アンブロキソール口腔内崩壊錠。 An orally disintegrating tablet formed by compression molding by adding at least a disintegrant and a lubricant to a mixture of controlled-release fine particles and immediate-release fine particles each containing ambroxol hydrochloride,
The controlled release particulate is
(1) Core particles containing ambroxol hydrochloride and a binder,
(2) covering the core particles, the controlled release layer of a blend of water-insoluble polymer and a water-soluble polymer,
(3) a protective layer containing a water-soluble waxy polymer covering the release control layer, and (4) a water-insoluble polymer and / or a powder that does not dissolve or swell in water outside the protective layer. An anti-adhesion layer containing
The immediate-release fine particles are obtained by mixing a water-insoluble polymer alone or a water-soluble polymer with a core particle containing ambroxol hydrochloride and a binder so that at least a part of ambroxol hydrochloride is released in the stomach. Covered with a blend,
Ambroxol hydrochloride orally disintegrating tablet, wherein the controlled-release microparticles and the fast-release microparticles have an average particle size of 300 μm or less.
（ａ）ｐＨ１．２において試験開始後２時間のとき、３０±１５％であり、
（ｂ）ｐＨ５．０において試験開始後１．５時間、２時間および５時間のとき、それぞれ３０±１５％、４５±１５％および８８±１５％であり、
（ｃ）ｐＨ７．５において試験開始後２時間、４時間および１０時間のとき、それぞれ２８±１５％、５０±１５％および８０±１５％である請求項２の口腔内崩壊錠。 When measured by the dissolution test method described in the Japanese Pharmacy Law (paddle method: 50 rpm), the dissolution rate of ambroxol hydrochloride is
(A) 30 ± 15% at 2 hours after starting the test at pH 1.2,
(B) 30 ± 15%, 45 ± 15% and 88 ± 15% at 1.5, 2 and 5 hours after the start of the test at pH 5.0,
(C) The orally disintegrating tablet according to claim 2, which is 28 ± 15%, 50 ± 15% and 80 ± 15% at 2, 7.5 and 10 hours after the start of the test at pH 7.5.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2012255855A JP5919173B2 (en) | 2012-11-22 | 2012-11-22 | Sustained release ambroxol hydrochloride orally disintegrating tablets |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2012255855A JP5919173B2 (en) | 2012-11-22 | 2012-11-22 | Sustained release ambroxol hydrochloride orally disintegrating tablets |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2014101332A JP2014101332A (en) | 2014-06-05 |
| JP5919173B2 true JP5919173B2 (en) | 2016-05-18 |
Family
ID=51024184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012255855A Active JP5919173B2 (en) | 2012-11-22 | 2012-11-22 | Sustained release ambroxol hydrochloride orally disintegrating tablets |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5919173B2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3248595A4 (en) * | 2015-01-22 | 2018-07-11 | Nipro Corporation | Film preparation |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9161918B2 (en) * | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| JP5123517B2 (en) * | 2005-11-14 | 2013-01-23 | 帝人ファーマ株式会社 | Ambroxol oral disintegrating tablet |
| KR101489401B1 (en) * | 2006-01-27 | 2015-02-03 | 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
| CA2782163A1 (en) * | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablet compositions for prevention of nausea and vomiting |
| JP2012005181A (en) * | 2010-06-14 | 2012-01-05 | Chugoku Electric Power Co Inc:The | Pg clamp |
| EP2627323A4 (en) * | 2010-10-12 | 2014-03-12 | Univ Johns Hopkins | Antitussive compositions comprising memantine |
| US20130230587A1 (en) * | 2010-11-10 | 2013-09-05 | Rubicon Research Private Limited | Sustained release compositions |
-
2012
- 2012-11-22 JP JP2012255855A patent/JP5919173B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2014101332A (en) | 2014-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101752014B1 (en) | Orally disintegrating tablet compositions comprising combinations of high and low-dose drugs | |
| JP5604304B2 (en) | Orally disintegrating solid preparation | |
| JP5808670B2 (en) | Composition containing weakly basic drug and sustained release dosage form | |
| CN101977593B (en) | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids | |
| TW200302741A (en) | Oral controlled release forms useful for reducing or preventing nicotine cravings | |
| JP2019527700A (en) | Pharmaceutical formulation for oral administration with controlled release rate, including tamsulosin hydrochloride-containing sustained release pellets | |
| UA82597C2 (en) | Extended release pharmaceutical formulation comprising venlafaxine hydrochloride | |
| KR20060136409A (en) | Extended release coated microtablets of venlafaxine hydrochloride | |
| JP2012516299A (en) | Organic galenic formulation | |
| JP2018065776A (en) | Pharmaceutical composition particle and orally disintegrable preparation containing the same, and method for producing pharmaceutical composition particle | |
| JP5787762B2 (en) | Coating film, granule and tablet using the same | |
| WO2017170854A1 (en) | Film-coated tablet having high chemical stability of active ingredient | |
| WO2019131891A1 (en) | Bitterness-masked drug-containing particles and formulation containing said drug-containing particles | |
| JP6924177B2 (en) | Pharmaceutical composition particles and orally disintegrating preparation containing them | |
| JP6905972B2 (en) | Pharmaceutical composition particles, orally disintegrating preparation containing them, method for producing pharmaceutical composition particles | |
| JP5919173B2 (en) | Sustained release ambroxol hydrochloride orally disintegrating tablets | |
| JP2018508501A (en) | Oral pharmaceutical formulation containing tamsulosin hydrochloride-containing sustained release granules | |
| KR20210094477A (en) | An orally disintegrating pharmacutical composition comprising nefopam and process for preparing the same | |
| KR20200078146A (en) | Pharmaceutical compositions including tamsulosin hydrochloride excellent acid resistance and preparation method thereof | |
| JP7308022B2 (en) | Orally disintegrating tablet with suppressed bitterness of fast-dissolving drug | |
| JP7182550B2 (en) | Pharmaceutical composition particles, orally disintegrating preparation containing same, and method for producing pharmaceutical composition particles | |
| TWI568455B (en) | Mosapride sustained-release formulation providing pharmacological and clinical effects with once-daily administration | |
| JP2018184360A (en) | Enteric-coated sustained release formulation for oral administration | |
| JP2008115083A (en) | Coated granule containing tramadol hydrochloride | |
| WO2008102235A1 (en) | Controlled release formulations of alfuzosin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150513 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160209 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160217 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160405 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160411 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5919173 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |