JP5714024B2 - 3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素の結晶形態およびその塩 - Google Patents
3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素の結晶形態およびその塩 Download PDFInfo
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- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Description
本発明の技術は、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素の無水多形、水和多形および非晶質形態、その塩、それらを調製するための方法、それらを含有する組成物、およびそれらを用いる治療法に関する。
3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素(2005年6月23日に出願され、その全体の参照により本明細書に組み込まれているUSSN 11/570983に記載されている)は、式Iの構造を有する。
本明細書では、式Iの化合物の結晶形態および非晶質形態、結晶形態および非晶質形態を含む組成物、ならびに結晶形態および非晶質形態および組成物を調製する方法が提供される。本発明の技術は、限定されないが、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HER1、HER2、Bcr−Abl、Tie2、およびRetキナーゼから選択されるキナーゼ活性を阻害することによって予防、阻害または改善できるものを含め、多様な疾患を治療するために、式Iの化合物の結晶形態または非晶質形態およびその組成物を使用する方法をさらに提供する。
一態様では、本発明の技術は、式Iの化合物の無水および水和結晶形態(遊離塩基)ならびにそのリン酸塩を提供する。
化学および生物学の用語に関して、以下の短縮形を本開示全体を通して使用する。
DCM: ジクロロメタン
DMSO: ジメチルスルホキシド
DSC: 示差走査熱量測定法
DVS: 動的蒸気収着法
ESI−MS: エレクトロスプレイイオン化質量分光法
FT−IR: フーリエ変換赤外
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
IPA: イソプロパノール
M: モルの
MeOH: メタノール
N HCl: 1規定HCl
NMR: 核磁気共鳴分光法
RH: 相対湿度
RT: 室温
SEM: 走査型電子顕微鏡法
TGA: 熱重量分析法
UV: 紫外
XRPD: X線粉末回折
pH値
溶液のpHを例示のように決定した:遊離塩基またはその塩約10mgを20mlバイアルに移し、対応する緩衝液または水10mlをそれに加えた。溶液を連続撹拌しながら、pHを測定した。pH測定は、マイクロPH電極を使用することなど、多様な方法によって実施することができる。
過剰の遊離塩基(式Iの遊離塩基)、そのリン酸塩(遊離塩基のモノリン酸塩)、または別の酸塩を25±0.5℃で1日間溶媒中で平衡させた。得られたスラリーを濾過し、ろ液をHPLCによる溶解度決定のために使用した。
固有溶解速度測定を、ペレット圧力2000ポンドで0.5cm2VanKelパンチおよびダイ集合体において実施した。撹拌速度200rpmでファイバー光学溶解システム(C technologies Inc.)およびCary UV/VIS分光光度計を使用することによって溶解を測定した。溶液媒体を37±0.5℃に保持し、濃度測定を260nmで行った。
25±0.5℃でSurface Measurement System DVS−1を使用することによって収着/脱着等温線から吸湿性を測定した。75%、85%および95%を含めて多様な湿度で試料を評価した。
試料のスラリーを25±0.5℃で24時間高速で撹拌し、濾過し、集めた固体をXRPDによって分析した。
装置:水;カラム:シンメトリC18、粒子径3.5μm、4.6×75mm;カラム温度:35度;流速:1mL/分;移動相:A=水中0.1%TFAおよびB=アセトニトリル;検出:UV254nm;注入量:約2μg;賦形剤:60:40(v/v)アセトニトリル/0.2%リン酸水溶液;および勾配:10分にわたり10〜70%B。
装置:TA装置Q500;温度範囲:室温〜300℃;走査速度:10℃/分;窒素流:60ml/分。Mettler TGA850;温度範囲:室温〜300℃;走査速度:20℃/分;窒素流:40ml/分。
装置:Jeol JSM6300。
装置:TA装置Q1000;温度範囲:室温〜210℃;走査速度:10℃/分;窒素流:60mL/分。
グラファイト−単色Cu(Kα)−精密焦点密封管発生器からの放射線およびSMARTソフトウェアを使用するSmart 6000CCD検出器を備えたBruker AXSスリーサークル回折計。データ処理およびグローバルセルリファインメントをSaintで実施した。異なる角度設定で測定された対称関連反射の強度に基づいて、準経験的吸収補正を適用した。デュアルスペースリサイクリング法および続いてのDF合成によって構造を解析し、SHELXTLプログラム一式を使用することによるF2についてのフルマトリックス最小二乗法に基づいて精密化した。
装置:Bruker D8 Advance;照射:CuKα(30kV、40mA);可変スリットV12mm;走査範囲2〜40°(2θ値);走査速度ステップ当り0.3秒。あるいは、Scintag,Inc製のXDS2000を使用した;照射:CuKα(45kV、40mA);ダイバージェンススライス:3mmおよび2mm;測定スライス:0.3mmおよび0.2mm;チョッパー0.02grd;走査時間:6分(フレーム当り3分);走査範囲:2°〜35°または40°(2θ値);走査速度0.5°/分(2θ値)。
装置:Thermo Magna560;モード:透過;走査範囲:4000cm−1〜600cm−1。
装置: Bruker Vertex70 FTIR;APT:3.5mm;64スキャン;RES2。
塩のスクリーニング
式Iの遊離塩基(以下の実施例2に記載されたのと同様にして調製した)および多様な異なる酸:酢酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸(D、L)マレイン酸、リンゴ酸(L)、マロン酸、メタンスルホン酸、リン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(D)、および酒石酸(L)を用いて塩のスクリーニング実験を実施した。遊離塩基(30mg)をTHF12mLに溶解した。この溶液の分取液0.1mlずつを96ウェルフォーマット(Zinsser Crissyブロック)結晶化ブロックに分配した。遊離塩基約0.25mgをそれぞれのウェルに送達した;また、対応する酸のアセトン中0.01M溶液0.044mlをそれぞれのウェルに添加した。ブロックをプレスリット蓋で覆い、次いで、溶媒混合物を室温で約10時間蒸発させた。
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−アニリン(1g、4.88mmol)、(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン(1.81g、12.68mmol、1.3当量)およびジオキサン中の4N HCl(15ml)の混合物を密封管で150℃まで5時間加熱する。この反応混合物を濃縮し、DCMおよび重炭酸ナトリムの飽和水溶液で希釈する。水性層を分離し、DCMで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、93:7)によって残渣を精製し、続いて、ジエチルエーテル中ですり混ぜることによって白色固体として標題化合物を得る:ESI−MS:313.2[MH]+;tR=1.10分(勾配J);TLC:Rf=0.21(DCM/MeOH、93:7)。
1−エチル−4−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン(6.2g、26.35mmol)とラネーニッケル(2g)のMeOH中懸濁液(120mL)を水素雰囲気下でRTで7時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮することによって紫色固体として標題化合物5.3gを得る:ESI−MS:206.1[MH]+;TLC:Rf=0.15(DCM/MeOH+1%NH3 水性、9:1)。
1−ブロモ−4−ニトロベンゼン(6g、29.7mmol)と1−エチルピペラジン(7.6ml、59.4mmol、2当量)の混合物を80℃まで15時間加熱する。RTまで冷却後、反応混合物を水およびDCM/MeOH、9:1で希釈する。水性層を分離し、DCM/MeOH、9:1で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH+1%NH3 水性、9:1)によって残渣を精製することによって黄色固体として標題化合物6.2gを得る:ESI−MS:236.0[MH]+;tR=2.35分(純度:100%、勾配J);TLC:Rf=0.50(DCM/MeOH+1%NH3 水性、9:1)。
この材料を文献(J.Appl.Chem.1955、5、358)に発表された改良手順によって調製した:市販の4,6−ジクロロピリミジン(20g、131.6mmol、1.0当量)のイソプロパノール中の懸濁液(60ml)を、内部温度が50℃を超えて上昇しないような速度でエタノール中33%メチルアミン(40.1ml、328.9mmol、2.5当量)に添加する。添加の完了後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、水(50ml)を加え、形成された懸濁液を氷浴で5℃まで冷却する。沈殿生成物をろ別し、冷イソプロパノール/水2:1(45ml)および水で洗浄する。集めた材料を45℃で終夜真空乾燥することによって無色粉末として標題化合物を得る:tR=3.57分(純度:>99%、勾配A)、ESI−MS:144.3/146.2[MH]+。
N−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−N’−メチル−ピリミジン−4,6−ジアミン(2.39g、7.7mmol、1当量)のトルエン中溶液に2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル−イソシアナート(1.25当量)を添加し、反応混合物を還流で1.5時間撹拌することによって標題化合物を調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH+1%NH3 水性、95:5)によって粗生成物を精製することによって白色固体として標題化合物を得る:ESI−MS:560.0/561.9[MH]+;tR=3.54分(純度:100%、勾配J);TLC:Rf=0.28(DCM/MeOH+1%NH3 水性、95:5)。分析:C26H31N7O3Cl2、計算値 C 55.72% H 5.57% N 17.49% O 8.56% Cl 12.65%;実測値 C 55.96% H 5.84% N 17.17% O 8.46% Cl 12.57%。標題化合物を下記とするような、XRPD、熱的および他の方法によって特徴づけた。
3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−{6−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素(134g、240mmol)およびIPA(2000ml)を丸底フラスコに加えた。懸濁液を撹拌し、50℃まで加熱し、リン酸(73.5g、750mmol)水溶液(2000ml)を上記に少しずつ加えた。混合物を60℃で30分間撹拌し、ポリプロピレンパッドで濾過した。パッドを温IPA/水(1:1、200ml)で洗浄し、ろ液を合わせた。この清澄な溶液に、IPA(6000ml)を添加し、混合物を還流下で20分間撹拌し、ゆっくりと室温(25℃)まで冷却し、24時間撹拌した。白色塩生成物を濾過によって集め、IPA(2×500ml)で洗浄し、減圧下で2日間60℃でオーブンで乾燥することによってリン酸塩(形態A)110gを得た。収率70%。純度はHPLCにより>98%。分析:C26H34N7O7Cl2P、計算値 C 47.42% H 5.20% N 14.89% O 17.01% Cl 10.77% P 4.70%;実測値 C 47.40% H 5.11% N 14.71% O 17.18% Cl 10.73% P 4.87%。標題化合物を下記とするような、XRPD、熱的および他の方法によって特徴づけた。
15M水酸化アンモニウム(10L、15mole)を窒素雰囲気下18℃で22lの4つ首丸底フラスコに装入した。その溶液に、固体としての3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−{6−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素(660g、1.002mole;実施例3の方法によって調製された)を1時間にわたり18℃で少しずつ加えた。生成した白色懸濁液を18℃で16時間撹拌した。リン酸塩が完全に遊離塩基に転換したことを確認するために、試料を取り出し、1H NMRによって調べた。NMRは、完全に遊離塩基に転換したことを示した。混合物を粗いフリット(40〜60ASTM)を備えた3L焼結ガラス漏斗で濾過した。固体の遊離塩基の粒径が微細であるために濾過は遅く、約3時間を要した。固体を脱イオン水(1L)で洗浄した。この洗浄も非常に遅かった(1.5時間を要した)。固体を60℃の真空(5トール)下で16時間乾燥することによって遊離塩基642gを得た(理論値の114%、理論値=561.1g)。乾燥固体を18℃で3時間脱イオン水(10.5L)で再スラリー化した。固体を粗いフリット(40〜60ASTM)を備えた3Lの粗フリット焼結ガラス漏斗で濾過した。濾過ケーキを脱イオン水(2L)ですすいだ。固体を真空(5トール)下60℃で16時間乾燥することによって一水和物としての遊離塩基(559g、一水和物の理論量の96.7%)を得た。
結晶形態の特徴づけ
A.遊離塩基
無水遊離塩基は、良好な結晶性を示した(XRPDスペクトルについては図1Aを参照されたい)。これはわずかに吸湿性であり、10oC/分で加熱すると、217℃(開始)で溶融し、次いで分解した(DSCサーモグラムについては、図2Aを参照されたい)。無水塩基に対するTGAを図3Aに示し、観察された重量減は、無水形態と一致する。これは、高pHで水性媒体に不溶性(pH6.8の緩衝液で約0.00004mg/mLおよびpH6.67の水で約0.00009mg/mL)であり、普通の有機溶媒ではやや溶けにくいから溶けにくいである。0.1−N HClでは、無水遊離塩基は別の形態(塩酸塩形態のように)に変わる。遊離塩基の一水和物形態はまた、良好な結晶性を示した(XRPDスペクトルについては、図1Dを参照されたい)。無水遊離塩基のSEM顕微鏡写真を図5Aに示す。
リン酸塩は、良好な結晶性を示した(XRPDスペクトルについては図1Bを参照されたい(リン酸塩(形態A)))。これはわずかに吸湿性であり、10oC/分で加熱すると、184.0℃(開始)で溶融し、次いで分解した(図2Bを参照されたい(リン酸塩(形態A)))。リン酸塩のTGAを図3Bに示し、観察された重量減は、無水形態と一致する。これは、pH6.8の緩衝液に不溶性(約0.00009mg/mL)であるが、遊離塩基と異なり、水に可溶性であった(1.3mg/mL)。これは、普通の有機溶媒ではやや溶けにくかった。追加の溶解度の調査を以下に示す。リン酸塩(形態A)のFT−IRスペクトルを図6に示す。最大0.6%の残留溶媒(イソプロパノール)をリン酸塩中に検出した。リン酸塩、形態AのSEM顕微鏡写真を図5Bに示す。
塩酸塩は、二水和物の形態において中程度の結晶性を示した(XRPDスペクトルについては図1Eを参照されたい)。TGAを図3Cに示し、観察された重量減は、二水和物形態と一致する。塩酸塩は吸湿性であり、本発明の形態は、二水和物である。溶解度の調査結果を、実施例8、表3Dに示す。
リン酸塩(形態A)約40mgを25℃でテトラヒドロフラン/水(1:1)と混合した。終夜撹拌した後、溶液を濾過した。撹拌をしないで、清澄なろ液を窒素流下に置くことによって乾燥させた。溶媒を蒸発させた後に得られた固体をDSCおよびTGAによってさらに評価した。−40℃〜140℃に加熱した場合に、DSCサーモグラフ上に明確なガラス転移は観察されなかった。TGAサーモグラフ上で、試料は約115℃で分解を開始することが観察されたが、この温度は、結晶性リン酸塩の形態Aよりはるかに低い。以下の実施例15も参照されたい。
水中の固有の溶解速度をリン酸塩については、pH=6.8および0.1N HClで、遊離塩基一水和物については、pH=6.8、4.5および0.1N HClで決定した。Cary UV/VIS分光光度計を使用することによってVanKelの装置で測定を実施した(表2)。リン酸塩は、水と0.1N HClで遊離塩基よりも速やかな固有の溶解速度を実証した。
無水および一水和物遊離塩基の一水和物の溶解度を、模擬および実際のヒト体液を含めての多様な水性媒体(例えば、pH6.8の緩衝液、pH4.5の緩衝液、pH1の緩衝液)で測定した。模擬体液の組成を以下の表3A〜3Cに示す。
式Iの化合物の一水和物および無水結晶性遊離塩基形態のFT−ラマン分光法を上記のように実施した。式Iの化合物の無水遊離塩基形態に対するラマンスペクトルを図8Aに示す。図8Aのピークとして、3067、2950、2927、2854、2828、1690、1619、1585、1539、1458、1409、1385、1358、1297、1233、1191、1098、1062、998、819、778、742、695、668、637、498、468、420cm−1が挙げられる。一水和物遊離塩基に対するラマンスペクトルを図8Bに示す。図8Bのピークとして、2957、2831、1618、1580、1511、1465、1415、1361、1312、1284、1229、1186、1148、1057、994、854、721、661、624cm−1が挙げられる。
式Iの化合物の遊離塩基の結晶性一水和物形態の単結晶X線結晶解析を上記のように実施した。解析の結果を以下の表5よび図9に示す。
遊離塩基の溶液安定性をpH1〜pH9の範囲の緩衝液で50℃で1週間試験した。pH5以上では、遊離塩基は安定であり、最初からの微量不純物を考慮後は、分解は2%未満であった。pH3では、分解は約4%、pH1では、分解は約15%であった。安定性を、水中および数種の有機溶媒中でも試験した(50℃で1週間)。イソプロパノール中では、遊離塩基は、安定であり、アセトニトリルおよびメタノール中では約6〜7%の分解を示した。
固体状態で、試料を80℃で1週間、密封容器中および相対湿度75%下でストレスを加えた。無水遊離塩基およびリン酸塩(形態A)の結晶形態は、単独でおよび1%混合物としての添加剤の存在下で、固体状態で安定であることが実証された。HPLCによって評価された場合に、無水遊離塩基の分解生成物の量は、1%以下であったが(ピーク面積に基づいて)リン酸塩の分解量は、1.4%以下であった。それぞれの多形のXRPDは、形態の変化を示さなかった。
A.室温
リン酸塩(形態A)約20mgを、室温で少なくとも24時間、多様な溶媒2mlと平衡させた。次いで、溶液を濾過し、残渣を家庭用吸引機下で50℃で終夜乾燥した。得られた固体をXRPDによって調査した。表6に列挙された溶媒については新規なXRPD図形は観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩(形態A)の多形安定性を実証する。
リン酸塩(形態A)約20mgもまた少なくとも24時間約50℃で溶媒2mlと平衡させた。次いで、溶液を濾過し、残渣を家庭用吸引機下で50℃で終夜乾燥した。得られた固体をXRPDによって調査した。新規なXRPD図形は、表7に列挙されたいかなる溶媒についても観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩(形態A)の多形安定性を実証する。
リン酸塩(形態A)約20mgを60℃で溶媒2mlに溶解した。溶液を濾過した。得られた清澄ろ液を氷浴中で冷却し、かき混ぜた。沈殿物をフィルター上に集め、乾燥し、XRPDによって調査した。水とメタノール、エタノール、2−プロパノール、アセトン、およびテトラヒドロフランの1:1溶液からの結晶化に際していかなる多形形態の変化も観察されなかった。DMSOを使用した場合にのみ、形態の変化がXRPDによって認められた。こうした結果は、リン酸塩(形態A)の多形安定性を実証する。
A.25℃
リン酸塩(形態A)約20mgを25℃で溶媒2mlと混合した。終夜撹拌した後、溶液を濾過した。ろ液を窒素流下に置き、溶媒を蒸発させた。残留固体を集め、調査した。上記の蒸発を撹拌なしで実施した。撹拌なしでTHF/水(1:1)から蒸発させると、形態Bに類似のXRPD図形を有する(図1Cを参照されたい)固体が一度に得られた。次いで、こうした条件下で、形態Bと異なる非晶質材料を得た。同様に、水とエタノール、2−プロパノール、アセトン、およびテトラヒドロフランの1:1溶液からの蒸発結晶化によって非晶質材料を得た。溶液を蒸発中に撹拌した場合、形態Aを常に得た;これは、リン酸塩(形態A)の結晶形態の多形安定性を実証する。
同じ実験(25℃での蒸発に対して上記で説明したような)を50℃で実施した。こうした条件下で、非晶質材料を一部の非撹拌溶液のみから得た。表8に示すように、他の非撹拌溶液は、形態Aをもたらした。溶液を撹拌した場合、やはり形態Aを得たが、これは、リン酸塩(形態A)の結晶形態の多形安定性を実証する。
異なる溶媒の2つの組合せを試験した。リン酸塩(形態A)を溶解度が大きいDMSOに溶解した。形態Aが、極めて不溶性である溶媒(アンチ溶媒)を溶液に添加した。沈殿物をフィルター上に集め、乾燥し、XRPDによって調査した。以下の溶媒:メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、THF、酢酸エチル、酢酸プロピル、トルエン、メチルt−ブチルエーテル、1,4−ジオキサン、塩化メチレンのいずれの場合も形態の変化は観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩(形態A)の結晶形態の多形安定性を実証した。
リン酸塩(形態A、300mg)を油圧プレスを用いて4000ポンドで5分間圧縮した(錠剤の直径8mm)。XRPDによって結晶の改変による変化は観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩(形態A)の結晶形態の多形安定性を実証した。
溶媒(水またはエタノール)を乳鉢中の固体が十分に湿るまで乳鉢中に置かれたリン酸塩(形態A)に滴下し、ペースト状コンシステンシーが得られるまで乳棒を使用して粉砕した。ペーストを約40℃および減圧下で8時間超乾燥した。固体をXRPDによって評価し、XRPDスペクトルの変化は観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩(形態A)の結晶形態の多形安定性を実証した。
溶融急冷後の2番目のDSCランに続いてこれを観察した。溶融の開始を183.2℃で認めた。溶融の開始の直後に、試料は、185.9℃で分解を開始した。これ以上の試験を実施しなかった。
遊離塩基(無水および一水和物)およびそのリン酸塩(形態A)をVTIブランドの装置を使用することによって収着および脱着サイクルにかけた。実験後に固体を集め、分析した。図3A(遊離塩基)および3B(リン酸塩(形態A))は、TGA装置に記録された水の収着−脱着等温線を示す。DVSプロットを図4A(遊離塩基、無水)、4B(リン酸塩(形態A))および4C(遊離塩基、一水和物)に示す。リン酸塩(形態A)の場合の最大水吸収量は、25℃、最大95%の相対湿度(rh)で2%未満であった(すなわち、0.7%)(表9を参照されたい)。一水和物の場合の最大の水吸収量は、25℃、最大RH95%で1.4%未満であった。水含量約3%を有する一水和物は、実験中に完全に乾燥することができなかったが、除去できた水は、可逆的に再吸収された。一水和物形態が存在する水平域は、RH10%〜95%の範囲内であり、2番目の脱着サイクルにわずかなヒステリシスがあることが判明した。
遊離塩基(および上記で説明したような他の酸塩)に比べてリン酸塩の水溶性が大きいために、溶液製剤(または組成物)が開発された。これは、遊離塩基では、溶解度の制限のために不可能であろうと思われる。この実験では、リン酸塩を以下のようにして調製した。ガラスバイアルで、遊離塩基10.7mgをTHF4mlに溶解した。アセトン中のリン酸(1.76ml)(0.01M)を加えた。混合物を約2分間で50℃まで温めた。室温で部分蒸発させるためにバイアルを開放しておいた。終夜、懸濁液を形成し、これを濾過し、灰白色粉末約5.5mgを得た。多様に製剤化された活性薬剤(遊離塩基およびそのリン酸塩)のラットにおける生物利用能を以下に作表する(表10)。
[1] 2θを単位として約12°に特性ピークを含むX線粉末回折図形を有する、式Iの化合物の無水結晶形態。
[3] 実質的に図1Aに示すのと同様なX線粉末回折図形を有する、上記[1]に記載の無水結晶形態。
[4] 約217℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記[1]に記載の無水結晶形態。
[5] 実質的に図2Aに示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記[1]に記載の無水結晶形態。
[6] 2θを単位として約20.3°に特性ピークを含むX線粉末回折図形を有する、式Iの化合物の結晶性一水和物形態。
[8] X線粉末回折図形が、2θを単位として約4.7°、約9.4°、および約11.0°のピークから選択される1つまたは複数の特性ピークをさらに含む、上記[7]に記載の結晶性一水和物形態。
[9] 実質的に図1Dに示すのと同様なX線粉末回折図形を有する、上記[6]〜[8]のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
[10] 約211℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記[6]〜[8]のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
[11] 実質的に図7に示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記[6]〜[8]のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
[12] 約2957、約2831、約1618、約1511、約1465、約1361、約1229、約1186、および約994cm −1 に特性ラマンピークを示す、上記[6]〜[8]のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
[13] 式Iの化合物のモノリン酸塩。
[15] 2θを単位として約15°に特性ピークを含むX線粉末回折図形を有する形態Aを有する、上記[14]に記載の無水結晶性モノリン酸塩。
[16] X線粉末回折図形が、2θを単位として約13.7°、約16.8°、約21.3°および約22.4°のピークから選択される1つまたは複数の特性ピークをさらに含む、上記[15]に記載の形態Aの無水結晶性モノリン酸塩。
[17] X線粉末回折図形が、2θを単位として約9.2°、約9.6°、約18.7°、約20.0°、約22.9°および約27.2°のピークから選択される1つまたは複数の特性ピークをさらに含む、上記[16]に記載の形態Aの無水結晶性モノリン酸塩。
[18] 無水結晶形態Aが、2θを単位として約13.7°、約15°、約16.8°、約21.3°および約22.4°のピークから選択される少なくとも3つの特性ピークを含むX線粉末回折図形を有する、式Iの化合物のモノリン酸塩の無水結晶形態(形態A)。
[20] 約184℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記[15]〜[18]のいずれか一項に記載の無水結晶形態。
[21] 実質的に図2Bに示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記[15]〜[18]のいずれか一項に記載の無水結晶形態。
[22] 約2950、約1619、約1539、約1297、約1233、約1191、および約998cm −1 に特性ラマンピークを示す、上記[15]〜[18]のいずれか一項に記載の無水結晶形態。
[23] 2θを単位として約9.3°、約12.5°、約13.4°、約15.8°、および約17°のピークから選択される1つまたは複数の特性ピークを含むX線粉末回折図形を有する形態Bを有する、上記[14]に記載の無水結晶性モノリン酸塩。
[24] 実質的に図1Cに示すのと同様なX線粉末回折図形を有する、上記[23]に記載の無水結晶形態。
[25] 式Iの化合物のモノリン酸塩の非晶質形態。
[28] 2θを単位として約10.9°、約12.1°、約14.8°、約20.5°、約22°および約25.1°のピークから選択される1つまたは複数の特性ピークを含むX線粉末回折図形を有する、上記[26]または[27]に記載の結晶性塩酸塩。
[29] 実質的に図1Eに示すのと同様なX線粉末回折図形を有する、上記[26]または27に記載の結晶性塩酸塩。
[30] 非晶質形態である、上記[26]に記載の塩酸塩。
[31] 式Iの化合物の懸濁液をリン酸と接触させることによって無水結晶形態Aを提供するステップを含む、上記[14]〜[18]のいずれか一項に記載の無水結晶形態Aを作製する方法。
[33] 式Iの化合物の懸濁液が、イソプロパノールを含む、上記[32]に記載の方法。
[34] 結晶化した無水結晶形態Aを単離するステップをさらに含む、上記[31]に記載の方法。
[35] 上記[1]〜[30]のいずれか一項に記載の結晶性または非晶質形態、および薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤を含む組成物。
[36] 疾患に罹患している対象に、上記[1]〜[30]のいずれか一項に記載の結晶性もしくは非晶質形態、または上記[35]に記載の組成物の治療有効量を投与するステップを含む治療方法であって、疾患の病状および/または症状が、キナーゼ活性を阻害することによって予防、阻害または改善することができ、キナーゼが、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HER1、HER2、Bcr−Abl、Tie2、およびRetからなる群から選択される方法。
[37] 疾患が、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、すい臓、肺、膣または甲状腺の癌腫;肉腫;グリア芽腫;白血病;頸部または頭部の腫瘍;乾癬;前立腺肥大;または新生物から選択される、上記[36]に記載の方法。
[38] 対象の疾患を治療するための医薬を製造するに際して上記[1]〜[30]のいずれか一項に記載の結晶性もしくは非晶質形態、または上記[35]に記載の組成物の使用であって、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HER1、HER2、Bcr−Abl、Tie2、および/またはRetのキナーゼ活性が、疾患の病状および/または症状に寄与する使用。
Claims (19)
- 式Iの化合物のモノリン酸塩。
- 無水結晶性モノリン酸塩である、請求項1に記載のモノリン酸塩。
- 2θを単位として15°に特性ピークを、および2θを単位として13.7°、16.8°、21.3°および22.4°のピークから選択される1つまたは複数の特性ピークを含むX線粉末回折図形を有する形態Aを有し、各特性ピークの値が±0.4変動してよい、請求項2に記載の無水結晶性モノリン酸塩。
- X線粉末回折図形が、2θを単位として9.2°、9.6°、18.7°、20.0°、22.9°および27.2°のピークから選択される1つまたは複数の特性ピークをさらに含み、各特性ピークの値が±0.4°変動してよい、請求項3に記載の形態Aの無水結晶性モノリン酸塩。
- 無水結晶形態Aが、2θを単位として13.7°、15°、16.8°、21.3°および22.4°のピークから選択される少なくとも3つの特性ピークを含むX線粉末回折図形を有する、式Iの化合物のモノリン酸塩の無水結晶形態(形態A)。
- 以下の図に示されるX線粉末回折図形を有する、請求項3〜5のいずれか一項に記載の無水結晶形態。
- 184℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項3〜5のいずれか一項に記載の無水結晶形態。
- 以下の図に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項3〜5のいずれか一項に記載の無水結晶形態。
- 式Iの化合物
以下の図
- 式Iの化合物
以下の図
- 2θを単位として9.3°、12.5°、13.4°、15.8°、および17°のピークから選択される1より多くの特性ピークを含むX線粉末回折図形を有する形態Bを有する、請求項2に記載の無水結晶性モノリン酸塩。
- 以下の図に示すX線粉末回折図形を有する、請求項11に記載の無水結晶形態。
- 式Iの化合物のモノリン酸塩の非晶質形態。
- 式Iの化合物の懸濁液をリン酸と接触させることによって無水結晶形態Aを提供するステップを含む、請求項3〜5のいずれか一項に記載の無水結晶形態Aを作製する方法。
- 懸濁液から無水結晶形態Aを結晶化させるステップをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 式Iの化合物の懸濁液が、イソプロパノールを含む、請求項15に記載の方法。
- 結晶化した無水結晶形態Aを単離するステップをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 請求項2〜12のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項13に記載の非晶質形態、および薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項18に記載の医薬組成物であって、
請求項2〜12のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項13に記載の非晶質形態の治療的有効量を、疾患の病状および/または症状が、キナーゼ活性を阻害することによって予防、阻害または改善することができ、キナーゼが、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HER1、HER2、Bcr−Abl、Tie2、およびRetからなる群から選択される疾患に罹患しており、前記疾患が、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、すい臓、肺、膣または甲状腺の癌腫;肉腫;グリア芽腫;白血病;頸部または頭部の腫瘍;乾癬;前立腺肥大;または新生物から選択される対象に投与することを含む治療方法において使用するための医薬組成物。
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