JP5687205B2

JP5687205B2 - ２−アシルアミノ−３−ジフェニルプロパン酸の製造および分割のためのプロセス

Info

Publication number: JP5687205B2
Application number: JP2011544780A
Authority: JP
Inventors: ズゥ，グォリアン; ヤン，リジュン; リン，イン; イン，ジィ
Original assignee: ジャージャンジュウジョウファーマシューティカルシーオー．，エルティーディー．; ノバルティスアーゲー
Priority date: 2009-01-13
Filing date: 2010-01-12
Publication date: 2015-03-18
Anticipated expiration: 2030-01-12
Also published as: KR101699095B1; AU2010205973B2; PT2387558E; CN101774941A; US20120016151A1; RU2520215C2; EP2387558B1; US20140179947A1; JP2012515142A; CA2749092C; HRP20141148T1; AU2010205973A1; KR20110116167A; US8703990B2; CN102482202A; CN104557599B; BRPI1007367A2; US9181175B2; MX2011007445A; RU2011133749A

Description

発明の分野
本発明は、医薬的に活性な化合物、特に中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤の合成において有用な新規プロセス、新規プロセスのステップおよび新規中間体に関する。

発明の背景
本発明は、ビフェニルアラニンのＮ−アシル誘導体を調製する方法に関する。ビフェニルアラニンのＮ−アシル誘導体は、医薬的に活性な化合物、特に中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、例えば、米国特許第4,722,810号、米国特許第5,223,516号、米国特許第4,610,816号、米国特許第4,929,641号、南アフリカ特許出願第84/0670号、UK69578、米国特許第5,217,996号、EP00342850、GB02218983、WO92/14706、EP0034391 1、JP06234754、EP00361365、WO90/09374、JP07157459、WO94/15908、米国特許第5,273,990号、米国特許第5,294,632号、米国特許第5,250,522号、EP00636621、WO93/09101、EP00590442、WO93/10773、WO2008/031567および米国特許第5,217,996号に記載されたものなどの合成における重要な中間体である。

ビフェニルアラニン誘導体を調製する合成方法は、典型的には、非天然Ｄ−チロシンなどの高価な出発原料を使用する。その上、前記方法は、所望のビフェニル構造を生じるアリールカップリング反応を遂行するためにフェノール性ヒドロキシルを活性化するのに、やはり高価なトリフルオロメタンスルホン酸無水物の使用を必要とする。そのような合成手法の一例は、Journal of Medicinal Chemistry 1995年、38巻、10号、1689〜1700頁に記載されている。スキーム１はこれらの方法の１つを例示する。

２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を調製する方法はChemical and Pharmaceutical Bulletin、1976、24(12)、3149〜57で報告されている。前記方法は、下に概略を示すステップｉ）およびｉｉ）を含む。

このプロセスの弱点は、アセチル基が第１ステップの反応条件で除去され、その結果それを再び導入する（reinstall）ためにさらなる化学的ステップが必要なことである。したがって、そのような望ましくないアセチル除去は、原子を節約する見地および試薬コストの視点の両方からプロセスを魅力のないものにする。その上、このプロセスは、鏡像異性的に純粋な２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を得る手段を提供せず、特に、医薬的に活性な化合物、特に中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤の合成において、上記のように重要な中間体である（Ｓ）−２アシルアミノ−３−ビフェニル酸の調製を可能にしない。

それ故、費用のかからないビフェニルアラニン誘導体を調製する方法を開発する強い要望がある。本発明はこの目的に合致し、したがって工業的に有利なプロセスを提供することが見出される。

発明の要旨
本発明は、本明細書において定義する式（Ｉ）のＮ−アシルビフェニルアラニンを調製する方法を提供する。式（Ｉ）のキラル化合物を製造する本発明による新しいプロセスは、スキーム２にまとめられ、スキーム中において、
− ステップａ）、ｂ）およびｃ）は本明細書で定義された通りであり；
− 式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は本明細書で定義された通りであり；ならびに
− 「^＊」は絶対立体化学（absolute stereochemistry）（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する。

一実施形態において、本発明のプロセスは、スキーム３にまとめたように式（Ｉａ）の化合物を提供し、スキーム３において
− ステップａ）、ｂ）およびｃ）は本明細書で定義された通りであり；ならびに
− 式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は本明細書で定義された通りである。

他の実施形態において、本発明のプロセスは、スキーム４にまとめたように、式（Ｉｂ）の化合物を提供し、スキーム４において、
− ステップａ）、ｂ）およびｃ）は本明細書で定義された通りであり；ならびに
− 式（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は本明細書で定義された通りである。

式（Ｉ）のキラル化合物は、例えば、各々の開示が参照により本明細書に組み込まれる、Journal of Medicinal Chemistry、1995年、38巻、10号、1691頁、および本明細書中で前に挙げた特許文献に記載されているように中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤に変換することができる。

発明の詳細な説明
ステップａ：
第１の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩：

（式中、
Ｒ１は、メチルもしくはエチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ_６−１０アリールである）
を調製する方法であって、
式（ＩＶ）の化合物またはその塩：

（式中、Ｒ１は式（ＩＩＩ）の化合物について定義された通りである）
を脱炭酸反応条件下で反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する工程を含む方法に関する。

ステップａ）は、当該分野において一般的に知られたの溶媒中で、例えば、水、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）から選択される溶媒（溶媒１と名づける）の存在下に実施することができる。前記溶媒１の量は、例えば、本明細書において定義された式ＩＶの化合物の供給量の０から５０倍（重量による）である。

典型的には、脱炭酸反応条件は加熱により達成され、特に、ステップａは、８０℃から２５０℃の反応温度で実施される。一実施形態において、ステップａ）は本明細書において定義された溶媒１の還流温度で実施される。

一実施形態において、ステップａ）のための反応時間は、２から４８時間である。

ステップｂ：
さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）のキラル化合物：

（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ_６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ_１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ_１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はフェニルなどのＣ_６−１０アリールであり、ならびに
「^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を調製する方法であって、
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩：

（式中、Ｒ１は式（ＩＩ）の化合物について定義された通りである）
を、式（Ｖ）のキラルアミン：

（式中、Ｒ２およびＲ６は式（ＩＩ）の化合物について定義された通りであり、
「^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
と反応させる工程、および、
生じるジアステレオマー混合物を結晶化により分割して、式（ＩＩ）の化合物を提供する工程を含む方法に関する。

本明細書において定義された式（ＩＩ）のキラル化合物は、式：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は式（ＩＩ）の化合物について定義された通りである）
を有する化合物を意味する。

さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩａ）のキラル化合物：

（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ_６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ_１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ_１−７アルキルである）であり；および
Ｒ６はフェニルなどのＣ_６−１０アリールである）
を調製する方法であって；
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩：

（Ｒ１は式（ＩＩａ）の化合物について定義された通りである）
を、式（Ｖａ）のキラルアミン：

（式中、Ｒ２およびＲ６は、式（ＩＩａ）の化合物について定義された通りである）
と反応させる工程、および、
生じるジアステレオマー混合物を結晶化により分割して、
式（ＩＩ）の化合物を提供する工程を含む方法に関する。

さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩｂ）のキラル化合物：

（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ_６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ_１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ_１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はフェニルなどのＣ_６−１０アリールである）
を調製する方法であって；
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩：

（式中、Ｒ１は式（ＩＩｂ）の化合物について定義された通りである）
を、
式（Ｖｂ）のキラルアミン：

（式中、Ｒ２およびＲ６は式（ＩＩｂ）の化合物について定義された通りである）
と反応させる工程、および、
生じるジアステレオマー混合物を結晶化により分割して、
式（ＩＩｂ）の化合物を提供する工程を含む方法に関する。

上に記載した反応は、当該分野において一般的に知られた溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびそれらの水溶液から選択される溶媒（溶媒２と名づける）中で実施される。結晶化のために添加される溶媒は、式（ＩＩＩ）の化合物の調製において添加されるものとは異なっていてよい。溶媒２の供給量（重量による）は、本明細書において定義された式（ＩＩＩ）の化合物の量の例えば、１０から５０倍である。

特に、ステップｂは、−１０℃から４０℃の反応温度で実施される。特に、結晶化は０から４０℃の温度で実施される。

ステップｂ）において、本明細書において定義された式（ＩＩＩ）の２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸化合物の、本明細書において定義された式（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物に対するモル比は、典型的には、１．０：（０．５から３．０）である。

ステップｃ：
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）のキラル化合物またはその塩：

（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ_６−１０アリールであり；および
「^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を調製する方法であって、
式（ＩＩ）のキラル化合物：

（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ_６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ_１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ_１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はフェニルなどのＣ_６−１０アリールであり、および
「^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を、酸性試薬で処理して式（Ｉ）の化合物を提供する工程を含む方法に関する。

さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物またはその塩：

（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ_６−１０アリールである）
を調製する方法であって；
式（ＩＩａ）の化合物：

（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ_６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ_１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ_１−７アルキルである）であり、および
Ｒ６はフェニルなどのＣ_６−１０アリールである）
を酸性試薬で処理して式（Ｉ）の化合物を提供する工程を含む方法に関する。

さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物またはその塩：

（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ_６−１０アリールである）
を調製する方法であって；
式（ＩＩｂ）の化合物：

（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ_６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ_１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ_１−７アルキルである）であり、および
Ｒ６はフェニルなどのＣ_６−１０アリールである）
を酸性試薬で処理して式（Ｉｂ）の化合物を提供する工程を含む方法に関する。

酸性試薬は、典型的には、塩酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、クエン酸、ギ酸もしくは酢酸などの無機酸または有機酸である。

ステップｃ）は、典型的には、当該分野において一般的に知られた溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびテトラヒドロフランから選択される溶媒（溶媒３と名づける）中で実施される。前記溶媒３の量は、本明細書において定義された式ＩＩの化合物の供給量（重量による）の、例えば２から２０倍である。

特に、ステップｃは、１０℃から９５℃の反応温度で実施される。

一実施形態において、ステップｃ）のための反応時間は１０分から５時間である。

ステップｃ）において、本明細書において定義された式（ＩＩ）の化合物の、酸性試薬に対するモル比は、典型的には１．０：（１．０から４．０）である。

さらなる実施形態：
さらなる態様において、本発明は、本明細書において定義された式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ｉ）上記のステップａ）、
ｉｉ）上記のステップｂ）、および
ｉｉｉ）上記のステップｃ）
を含む方法に関する。

なおさらなる態様において、本発明は、本明細書において定義された式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ｉｖ）上記のステップｂ）、および
ｖ）上記のステップｃ）
を含む方法に関する。

好ましい実施形態：
実施形態１：以下のステップ：

（上記ステップ中において、
Ｒ１は、アルキル基、フェニル、または置換基を含むフェニルであり；
Ｒ２はメチルまたは以下の構造を特徴とする基：

（Ｒ３、Ｒ４は、Ｈまたはアルキル基であり；および
Ｒ５はアルキル基である）
である）
を含むことを特徴とする、式ＩＩＩの２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸化合物を調製して分割するプロセス。

実施形態２：前記アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、置換基を含む前記フェニルは好ましくはパラ−クロロフェニルであることを特徴とする、実施形態１に記載の２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸化合物を調製して分割するプロセス。

実施形態３：ステップａが８０℃から２５０℃の温度に加熱することにより実施されることを特徴とする、実施形態１または２に記載の２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸化合物を調製して分割するプロセス。

実施形態４：ステップａの間に、溶媒１中で式ＩＶの化合物が還流温度で反応して前記２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸化合物を提供することを特徴とする、実施形態１または２に記載の２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸なる化合物を調製して分割するプロセス。

実施形態５：前記溶媒１が水、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンから選択されることを特徴とする、実施形態４に記載の２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸化合物を調製して分割するプロセス。

実施形態６：ステップｂの間に、前記２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸化合物が式ＶａまたはＶｂの化合物と溶媒２中で反応して粗な湿潤した式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物が得られることを特徴とする、実施形態１に記載の２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸化合物を調製して分割するプロセス。

実施形態７：ステップｂの間に、前記２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸化合物が、溶媒２中で式ＶａまたはＶｂの化合物と特定の温度で反応して粗な湿潤した式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物が得られることを特徴とする、実施形態１に記載の２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸化合物を調製して分割するプロセス。

実施形態８：前記反応が−１０℃から４０℃の温度で起こることを特徴とする、実施形態７に記載の２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を調製して分割するプロセス。

実施形態９：粗な湿潤した式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物に溶媒２が添加され、特定の温度でそれが結晶化して、式ＩＩａまたはＩＩｂの固体の化合物が得られることを特徴とする、実施形態７に記載の２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸化合物を調製して分割するプロセス。

実施形態１０：前記結晶化が０℃から４０℃の温度で起こることを特徴とする、実施形態９に記載の２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸化合物を調製して分割するプロセス。

実施形態１１：前記溶媒２がメタノール、エタノール、イソプロパノール、またはそれらそれぞれの水溶液であってよいことを特徴とする、実施形態６、７、８、９または１０のいずれか１つに記載の２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸化合物を調製して分割するプロセス。

実施形態１２：ステップｂの間に、２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸なる化合物の式ＶａまたはＶｂの化合物に対するモル比が、１．０：（０．５から３．０）であることを特徴とする、実施形態１または２に記載の２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸化合物を調製して分割するプロセス。

実施形態１３：ステップｃが酸性試薬を添加することにより実施されて、式ＩａまたはＩｂの化合物が得られることを特徴とする、実施形態１または２に記載の２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸化合物を調製して分割するプロセス。

実施形態１４：酸性試薬が、塩酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、クエン酸、ギ酸および酢酸から選択されることを特徴とする、実施形態１３に記載の２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸化合物を調製して分割するプロセス。

実施形態１５：式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物の酸性試薬に対するモル比が１．０：（１．０から４．０）であることを特徴とする、実施形態１４に記載の２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸化合物を調製して分割するプロセス。

全般的用語：
下のリストは本発明を説明するために使用された種々の用語の定義である。これらの定義は、本開示において使用される１つの、１つ超のまたは全ての一般的表現または記号（symbol）を置き換えて、その結果本発明の好ましい実施形態をもたらすことにより、それらが本明細書を通して使用されるときに、特別の場合に個々にまたはより大きい群の一部としてのいずれかで別の意味に限定されない限り、用語に好ましく適合する。

基または基の一部であるアルキルは、直鎖のまたは分岐した（１回または、所望および可能であれば２回以上）炭素鎖であり、特にＣ_１−Ｃ_７−アルキル、例えばＣ_１−Ｃ_４−アルキルなど、特にイソプロピルなどの分岐Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルである。用語「低級」または「Ｃ_１−Ｃ_７−」は、最大で７までの炭素原子を含む、特に最大で４までの炭素原子を含む部分を規定し、前記部分は分岐（１回または複数回）または直鎖状であり、末端または非末端炭素を通じて結合している。低級またはＣ_１−Ｃ_７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルまたは好ましくはＣ_１−Ｃ_４−アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルは、特に、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。一実施形態において、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルはメチルまたはエチルである。

基または基の一部としてのアリールは、例えば、６から２２個の炭素原子を有する単環式または二環式アリール、例えば、フェニル、インデニル、インダニルまたはナフチル、特にフェニルなどである。置換されたＣ_６−１０アリールは、例として、例えば、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ以上の置換基（例えば１〜３個の置換基）により置換されたＣ_６−１０アリールである。一実施形態において、置換されたＣ_６−１０アリールは、パラ−クロロフェニルなどの、ハロにより置換されたＣ_６−１０アリールである。

基または基の一部としてのアルコキシは、例えば、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシであり、対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチルオキシ基も含む。Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシが好ましい。

ハロまたはハロゲンは、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、最も好ましくはクロロである。

本出願の式中で、Ｃ−ｓｐ^３に付いた：

の記号（term）は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）のいずれかの絶対立体化学を示す。

本出願の式中で、Ｃ−ｓｐ^３に付いた：

の記号は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）のいずれかの絶対立体化学を示す。

本出願の式中で、Ｃ−ｓｐ^３に付いた：

の記号は、ラセミ混合物を示し、したがってそれは（Ｓ）立体異性体と（Ｒ）立体異性体とが５０：５０の比にあるキラル中心を意味する。

本出願の式中で、用語「Ｐｈ」はフェニルを意味する。

本明細書中で使用される用語「キラル」は、それらの対応する鏡像（mirror image partner）に重ね合わせできない性質を有する分子を指し、一方、「アキラル」は対応する鏡像に重ね合わせできる分子を指す。任意の可能な純粋鏡像異性体または鏡像異性体の混合物、純粋なジアステレオ異性体（diastereoisomer）またはジアステレオマー（diasteromer）混合物は、本発明により包含される。一実施形態において、キラルという用語は、鏡像異性的に富化された（entiomerically enriched）鏡像異性体混合物を指す。本明細書中で使用される用語「鏡像異性的に富化された」は、一方の鏡像異性体の量が５０％を超える鏡像異性体の混合物を指す。他の実施形態において、キラルという用語は、ジアステレオ異性的に富化されたジアステレオマーの混合物を指す。本明細書中で使用される用語「ジアステレオ異性的に富化された」は、一方のジアステレオマーの量が５０％を超えるジアステレオマー混合物を指す。

さらなる実施形態において、本明細書中で使用されるキラルという用語は、「ジアステレオマー混合物」、特に、（Ｒ、Ｒ^＊）と（Ｓ、Ｒ^＊）との、または（Ｒ、Ｓ^＊）と（Ｓ、Ｓ^＊）とのジアステレオ異性体混合物（ＲおよびＳはカルボキシル基含有分子の不斉炭素の絶対配置を指し、Ｒ^＊およびＳ^＊はアミン含有分子の不斉炭素の絶対配置を指す）を指す。したがって、式（ＩＩ）の化合物は、本明細書において定義されたジアステレオマーの混合物であってよい。

本明細書中で使用される用語「結晶化」は、単一のジアステレオ異性体が、本明細書において定義されたジアステレオ異性体の混合物から優先的に結晶化するプロセスを指す。したがって、結晶化は、一実施形態において、ジアステレオ異性体（Ｒ、Ｒ^＊）または（Ｓ、Ｒ^＊）が上で定義された（Ｒ、Ｒ^＊）と（Ｓ、Ｒ^＊）との混合物から優先的に結晶化して析出する（crystallizing out）プロセスを指す。他の実施形態において、結晶化は、ジアステレオ異性体（Ｒ、Ｓ^＊）または（Ｓ、Ｓ^＊）が上で定義された（Ｒ、Ｓ^＊）と（Ｓ、Ｓ^＊）との混合物から優先的に結晶化して析出するプロセスを指す。

本明細書中で使用される用語「分割」は、上で定義されたジアステレオ異性体（Ｒ、Ｒ^＊）と（Ｓ、Ｒ^＊）との、または（Ｒ、Ｓ^＊）と（Ｓ、Ｓ^＊）との５０：５０混合物を、ジアステレオ異性体のいずれか一方が富化された混合物に変換することを指す。したがって、富化された混合物は、一方のジアステレオ異性体を他方より豊富にまたは高い比率で含有する混合物である。

用語「還流」は、反応混合物が沸騰する温度、好ましくは１８０℃までの、好ましくは１４０℃までの温度を指す。

本明細書中で使用される、用語「室温」または「周囲温度」は、２０から３５℃、例えば２０から２５℃などの温度を意味する。

遊離型にある化合物および中間体と、塩型にある化合物および中間体（例えば、該化合物またはそれらの塩の精製もしくは同定において中間体として使用することができるこれらの塩が挙げられる）との間の密接な関係に鑑みて、「化合物」、「出発原料」および「中間体」に対するこれまでのおよび今後の如何なる参照も、１つ以上のそれらの塩、または対応する遊離の化合物、中間体または出発原料および１つ以上のそれらの塩の混合物も指すと理解されるべきであり、それらの各々は、明確な断りがなければ、適当および適切な任意の溶媒和物、エステルもしくはアミドなどの代謝の前駆体、またはこれらの任意の１つ以上の塩も含むことが意図される。異なる結晶型が生じ得ることがあり、したがってそれらも含まれる。塩基性基または酸性基などの塩形成基が存在する場合には、例えばｐＨ４から１０の範囲内の水溶液中で、少なくとも部分的に解離型で存在することができる塩、または特に固体で、特に結晶性形態で単離することができる塩が形成され得る。塩基性基（例えば、イミノまたはアミノ）の存在において、塩は、好ましくは、有機または無機酸を用いて形成することができる。適当な無機酸は、例えば、塩酸などのハロゲン酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸（例えば、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸など）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸などの他の有機プロトン酸である。カルボキシまたはスルホなどの負に荷電した基の存在で、塩は塩基を用いて形成することができる：例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの金属塩またはアンモニウム塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアもしくは第三級モノアミンなどの適当な有機アミン、例えばトリエチルアミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはヘテロシクロ塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩。塩基性基と酸基とが同じ分子中に存在するときは、内部塩が形成され得る。特に有用な塩には、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物等の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、トリル酒石酸、ベンゾイル酒石酸、オロチン酸、ニコチン酸、メタン−スルホン酸または４−メチルベンゼンスルホン酸の、上記試薬との反応により形成される塩が含まれる。酸付加塩を調製する方法は、文献、例えば、「CRC Handbook of Optical Resolutions via Diasteromeric Salt Formation」、D.Kozma、CRC Press 2002の関連する章に、Acta Cryst、2006、B62、498-505に、およびSynthesis、2003、13、1965-1967に記載されている。

化合物、出発原料、中間体、塩、医薬製剤、疾患、および障害等に対して複数形が使用される場合、これは、１種の（好ましい）もしくはそれ以上の単一の化合物（単数もしくは複数）、塩（単数もしくは複数）、医薬製剤（単数もしくは複数）、疾患（単数もしくは複数）、または障害（単数もしくは複数）等を意味することを意図し、単数または不定冠詞（「ａ」、「ａｎ」）が使用される場合、これは、複数を排除することを意図するのではなくて、好ましくは「１種（one）」を意味するだけである。

本発明の特定の実施形態が以下の実施例において提供される。これらの実施例は、それらの範囲を限定することなく、本発明を例示するのに役立ち、同時に一方では、それらは、本発明の反応ステップ、中間体および／またはプロセスの好ましい実施形態を提示する。

２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸の調製

乾燥した清浄な反応ビン中に、４０ｇの２−アセチルアミノ−２−（４−フェニルベンジル）マロン酸を加える。１０００ｍｌの水を加えて還流温度に４８時間保つ。反応の完結をＨＰＬＣで試験する。室温に冷却してそれを真空濾過する。９０から１００℃および常圧のオーブン中で乾燥する。乾燥後、３１．１ｇの２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を得る。収率（yield ratio）：８９．９％。

２−（Ｎ−パラ−クロロベンゾイル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸の調製

２０ｇの２−（Ｎ−パラ−クロロベンゾイル）アミノ−２−（４−フェニルベンジル）マロン酸を取り、１０５℃および常圧の乾燥オーブン中に１２時間置く。反応の完結をＨＰＬＣで試験する。１６．４ｇの乾燥生成物、２−（Ｎ−パラ−クロロベンゾイル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸を得る。収率：９４．８％。

２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸の調製

乾燥した清浄な反応ビン中に、２０ｇの２−アセチルアミノ−２−（４−フェニルベンジル）マロン酸を加える。１００ｍｌのキシレンを加えて還流温度に３時間保つ。反応の完結をＨＰＬＣで試験する。室温に冷却してそれを真空濾過する。９０から１００℃および常圧のオーブン中で乾燥する。乾燥後、１５．６ｇの２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を得る。収率：９０．２％。スペクトルデータは実施例１と同じ。

２−（Ｎ−ホルミルフェニル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸の調製

清浄な乾燥した反応ビン中に、４０ｇの２−（Ｎ−ホルミルフェニル）アミノ−２（フェニルベンジル）マロン酸を加える。２１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を加えて還流温度で４０時間保つ。反応の完結をＨＰＬＣで試験する。室温に冷却してそれを真空濾過する。９０から１００℃および常圧のオーブン中で乾燥する。乾燥後、３２．８ｇの２−（Ｎ−ホルミルフェニル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸を得る。収率：９２．８％。

２−（Ｎ−イソプロピルホルミル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸の調製

清浄な乾燥した反応ビン中に、２０ｇの（２−（Ｎ−イソプロピルホルミル）アミノ−２（フェニルベンジル）マロン酸を加える。２００ｍｌの１，３−ジクロロベンゼンを加え、還流温度に加熱して温度を２５時間保つ。反応の完結をＨＰＬＣで試験する。室温に冷却してそれを真空濾過する。９０から１００℃および常圧のオーブン中で乾燥する。乾燥後、１６．３ｇの２−（Ｎ−イソプロピルホルミル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸を得る。収率：９４．２％。

２−プロピオニルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸の調製

乾燥した清浄な反応ビン中に、２０ｇの２−プロピオニルアミノ−２−（４−ベンジフェニル（benzyphenyl））マロン酸を加える。１００ｍｌのニトロベンゼンを加え、還流温度に加熱して、温度を２時間保つ。反応の完結をＨＰＬＣで試験する。室温に冷却してそれを真空濾過する。９０から１００℃および常圧のオーブン中で乾燥する。乾燥後、１５．８ｇの２−プロピオニルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を得る。収率：９２．１％。

２−ブチリルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸の調製

乾燥した清浄な反応ビン中に、２０ｇの２−ブチリルアミノ−２−（４−ベンジフェニル）マロン酸を加える。１００ｍｌの１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を加え、還流温度に加熱して、温度を１５時間保つ。反応の完結をＨＰＬＣで試験する。室温に冷却してそれを真空濾過する。９０から１００℃および常圧のオーブン中で乾燥する。乾燥後、１６．０ｇの２−ブチリルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を得る。収率：９３．５％。

２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸の調製

乾燥した清浄な反応ビン中に、４０ｇの２−アセチルアミノ−２−（４−ベンジフェニル）マロン酸を加える。５ｍｌのエチルベンゼンを加えて、温度を８０℃に４８時間保つ。反応の完結をＨＰＬＣで試験する。室温に冷却してそれを真空濾過する。９０から１００℃および常圧のオーブン中で乾燥する。乾燥後、３０．５ｇの２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を得る。収率：８７．６％。スペクトルデータは実施例１と同じ。

２−ブチリルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸の調製

２０ｇの２−ブチリルアミノ−２−（４−フェニルベンジル）マロン酸を取り、１６５℃および常圧の乾燥オーブン中に１８時間置く。反応の完結をＨＰＬＣで試験する。１４．３ｇの２−ブチリルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸の乾燥生成物を得る。収率：９０．３％。スペクトルデータは実施例７と同じ。

２−（Ｎ−ホルミルフェニル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸の調製

２０ｇの２−（Ｎ−ホルミルフェニル）アミノ−２−（４−フェニルベンジル）マロン酸を取り、８０℃および常圧の乾燥オーブン中に１２時間置く。反応の完結をＨＰＬＣで試験する。１２．７ｇの生成物、２−（Ｎ−ホルミルフェニル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸を得る。収率：９１．７％。スペクトルデータは実施例４と同じ。

２−プロピオニルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸の調製

２０ｇの２−プロピオニルアミノ−２−（４−フェニルベンジル）マロン酸を取り、２５０℃および常圧の乾燥オーブン中に１２時間置く。反応の完結をＨＰＬＣで試験する。１５．４ｇの２−プロピオニルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸の乾燥生成物を得る。収率：８９．８％。スペクトルデータは実施例６と同じ。

上の実施例（１〜１１）からの生成物をそれに続く反応ステップ（ステップｂ）における反応物として使用する。

（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩の調製
乾燥した清浄な反応ビン中に、３００ｍｌのエタノールおよび１０ｇの２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を加える。加熱して温度を上げ、化合物を溶解する。４ｇのＳ−１−フェネチルアミンを加える。１０℃にゆっくり冷却する。温度を０．５時間保つ。それを真空濾過する。（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩の粗湿潤生成物を得る。

次に、（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩の粗湿潤生成物を乾燥した清浄な反応ビンに加える。１００ｍｌのエタノールを加える。加熱して温度を還流まで上げる。０℃にゆっくり冷却する。それを真空濾過する。乾燥オーブン中で８時間５０から６０℃で乾燥する。５．７ｇの生成物を得る。収率：３９．９％。

（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩の調製
乾燥した清浄な反応ビン中に、３００ｍｌのメタノールおよび１０ｇの２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を加える。加熱して温度を上げ、化合物を溶解する。３ｇのＳ−１−フェネチルアミンを加える。３０℃にゆっくり冷却する。温度を０．５時間保つ。それを真空濾過する。（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩の粗湿潤生成物を得る。

次に、（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩の粗湿潤生成物を乾燥した清浄な反応ビンに加える。１００ｍｌのメタノールを加える。加熱して温度を還流まで上げる。３０℃にゆっくり冷却する。それを真空濾過する。乾燥オーブン中で８時間５０から６０℃で乾燥する。５．５ｇの生成物を得る。収率：３８．５％。

（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩の調製
乾燥した清浄な反応ビン中に、３００ｍｌのエタノール、３０ｍｌの水道水（tap water）、および１０ｇの２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を加える。加熱して温度を上げ、化合物を溶解する。３ｇのＳ−１−フェネチルアミンを加える。３５℃にゆっくり冷却する。温度を１時間保つ。それを真空濾過する。（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩の粗湿潤生成物を得る。

次に、（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩の粗湿潤生成物を乾燥した清浄な反応ビンに加える。１００ｍｌのエタノールを加える。加熱して温度を還流まで上げる。３５℃にゆっくり冷却する。それを真空濾過する。乾燥オーブン中で８時間５０から６０℃で乾燥する。５．８ｇの生成物を得る。収率：４０．６％。

（Ｌ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−１−フェネチルアミン塩の調製
乾燥した清浄な反応ビン中に、６３４ｍｌのエタノールおよび１０ｇの２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を加える。加熱して温度を上げ、化合物を溶解する。１２．７ｇのＲ−１−フェネチルアミンを加える。１５℃にゆっくり冷却する。温度を０．５時間保つ。それを真空濾過する。（Ｌ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−１−フェネチルアミン塩の粗湿潤生成物を得る。

次に、（Ｌ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−１−フェネチルアミン塩の粗湿潤生成物を乾燥した清浄な反応ビンに加える。２００ｍｌのメタノールを加える。加熱して温度を還流まで上げる。２０℃にゆっくり冷却する。それを真空濾過する。乾燥オーブン中で８時間５０から６０℃で乾燥する。６．０ｇの生成物を得る。収率：４２．０％。

（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド塩の調製
乾燥した清浄な反応ビン中に、３８０ｍｌのメタノールおよび１０ｇの２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を加える。加熱して温度を上げ、化合物を溶解する。９．２ｇのＳ−２−アミノ２−フェニルアセトアミドを加える。４０℃にゆっくり冷却する。温度を０．５時間保つ。それを真空濾過する。（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−２−アミノ２−フェニルアセトアミド塩の粗湿潤生成物を得る。

次に、（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−２−アミノ２−フェニルアセトアミド塩の粗湿潤生成物を乾燥した清浄な反応ビンに加える。１００ｍｌのエタノールを加える。加熱して温度を還流まで上げる。３０℃にゆっくり冷却する。それを真空濾過する。乾燥オーブン中で８時間５０から６０℃で乾燥する。５．７ｇの生成物を得る。収率：３９．８％。

（Ｌ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−２−アミノＮ−メチル２−フェニルアセトアミド塩の調製
乾燥した清浄な反応ビン中に、１２７ｍｌのイソプロパノール、および１０ｇの２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を加える。加熱して温度を上げ、化合物を溶解する。２．９ｇのＲ−２−アミノＮ−メチル２−フェニルアセトアミドを加える。−１０℃にゆっくり冷却する。温度を１時間保つ。それを真空濾過する。（Ｌ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−２−アミノＮ−メチル２−フェニルアセトアミド塩の粗湿潤生成物を得る。

次に、（Ｌ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−２−アミノＮ−メチル２−フェニルアセトアミド塩の粗湿潤生成物を乾燥した清浄な反応ビンに加える。１００ｍｌのエタノールを加える。加熱して温度を還流まで上げる。４０℃にゆっくり冷却する。それを真空濾過する。乾燥オーブン中で８時間５０から６０℃で乾燥する。６．１ｇの生成物を得る。収率：４２．７％。

（Ｌ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−２−アミノＮ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルアセトアミド塩の調製
乾燥した清浄な反応ビン中に、４００ｍｌのエタノールおよび１０ｇの２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を加える。加熱して温度を上げ、化合物を溶解する。５ｇのＲ−２−アミノＮ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルアセトアミドを加える。２５℃にゆっくり冷却する。温度を０．５時間保つ。それを真空濾過する。（Ｌ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−２−アミノＮ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルアセトアミド塩の粗湿潤生成物を得る。

次に、（Ｌ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−２−アミノＮ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルアセトアミド塩の粗湿潤生成物を乾燥した清浄な反応ビンに加える。１００ｍｌのエタノールを加える。加熱して温度を還流まで上げる。０℃にゆっくり冷却する。それを真空濾過する。乾燥オーブン中で８時間５０から６０℃で乾燥する。４．９ｇの生成物を得る。収率：３８．７％。

（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−アミノ−フェニル−エチルアセテートアミン塩の調製
乾燥した清浄な反応ビン中に、３００ｍｌのイソプロパノール、１００ｍｌの水道水、および１０ｇの２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を加える。加熱して温度を上げ、化合物を溶解する。３．５ｇのＳ−アミノ−フェニル−酢酸エーテルを加える。０℃にゆっくり冷却する。温度を０．５時間保つ。それを真空濾過する。（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−アミノ−フェニル−エチルアセテートアミン塩の粗湿潤生成物を得る。

次に、（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−アミノ−フェニル−エチルアセテートアミン塩の粗湿潤生成物を乾燥した清浄な反応ビンに加える。１００ｍｌのメタノールを加える。加熱して温度を還流まで上げる。３０℃にゆっくり冷却する。それを真空濾過する。乾燥オーブン中で８時間５０から６０℃で乾燥する。５．６ｇの生成物を得る。収率：３９．０％。

（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−アミノ−フェニル−メチルアセテートアミン塩の調製
乾燥した清浄な反応ビン中に、３００ｍｌのメタノール、３０ｍｌの水道水、および１０ｇの２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を加える。加熱して温度を上げ、化合物を溶解する。１０ｇのＳ−アミノ−フェニル−メチルアセテートを加える。−５℃にゆっくり冷却する。温度を１時間保つ。それを真空濾過する。（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−アミノ−フェニル−メチルアセテートアミン塩の粗湿潤生成物を得る。

次に、（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−アミノ−フェニル−メチルアセテートアミン塩の粗湿潤生成物を乾燥した清浄な反応ビンに加える。１００ｍｌのエタノールを加える。加熱して温度を還流まで上げる。３５℃にゆっくり冷却する。それを真空濾過する。乾燥オーブン中で８時間５０から６０℃で乾燥する。６．０ｇの生成物を得る。収率：４１．５％。

（Ｌ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−アミノ−フェニル−イソプロピルアセテートアミン塩の調製
乾燥した清浄な反応ビン中に、３００ｍｌのエタノールおよび１０ｇの２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を加える。加熱して温度を上げ、化合物を溶解する。１５ｇのＲ−アミノ−フェニル−イソプロピルアセテートアミンを加える。２０℃にゆっくり冷却する。温度を０．５時間保つ。それを真空濾過する。（Ｌ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−アミノ−フェニル−イソプロピルアセテートアミン塩の粗湿潤生成物を得る。

次に、（Ｌ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−アミノ−フェニル−イソプロピルアセテートアミン塩の粗湿潤生成物を乾燥した清浄な反応ビンに加える。１００ｍｌのエタノールを加える。加熱して温度を還流まで上げる。２０℃にゆっくり冷却する。それを真空濾過する。乾燥オーブン中で８時間５０から６０℃で乾燥する。５．２ｇの生成物を得る。収率：３６．５％。

（Ｌ）−２−プロピオニルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−２−アミノＮ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−アセトアミド塩の調製
乾燥した清浄な反応ビン中に、４００ｍｌのエタノールおよび１０ｇの２−プロピオニルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を加える。加熱して温度を上げ、化合物を溶解する。５ｇのＲ−２−アミノＮ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルアセトアミドを加える。２５℃にゆっくり冷却する。温度を０．５時間保つ。それを真空濾過する。（Ｌ）−２−プロピオニルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−２−アミノＮ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−アセトアミド塩の粗湿潤生成物を得る。

次に、（Ｌ）−２−プロピオニルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−２−アミノＮ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−アセトアミド塩の粗湿潤生成物を乾燥した清浄な反応ビンに加える。１００ｍｌのエタノールを加える。加熱して温度を還流まで上げる。０℃にゆっくり冷却する。それを真空濾過する。乾燥オーブン中で８時間５０から６０℃で乾燥する。４．８ｇの生成物を得る。収率：３２．７％。

（Ｄ）−２−ブチリルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−アミノ−フェニル−エチルアセテートアミン塩の調製
乾燥した清浄な反応ビン中に、３００ｍｌのイソプロパノール、１００ｍｌの水道水、および１０ｇの２−ブチリルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を加える。加熱して温度を上げ、化合物を溶解する。３．５ｇのＳ−アミノ−フェニル−エチルアセテートを加える。０℃にゆっくり冷却する。温度を０．５時間保つ。それを真空濾過する。（Ｄ）−２−ブチリルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−アミノ−フェニル−エチルアセテートアミン塩の粗湿潤生成物を得る。

次に、（Ｄ）−２−ブチリルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−アミノ−フェニル−エチルアセテートアミン塩の粗湿潤生成物を乾燥した清浄な反応ビンに加える。１００ｍｌのメタノールを加える。加熱して温度を還流まで上げる。３０℃にゆっくり冷却する。それを真空濾過する。乾燥オーブン中で８時間５０から６０℃で乾燥する。４．３ｇの生成物を得る。収率：３１．５％。

（Ｄ）−２−（Ｎ−ホルミルフェニル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−アミノ−フェニル−メチルアセテートアミン塩の調製
乾燥した清浄な反応ビン中に、３００ｍｌのメタノール、３０ｍｌの水道水、および１０ｇの２−（Ｎ−ホルミルフェニル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸を加える。加熱して温度を上げ、化合物を溶解する。１０ｇのＳ−アミノ−フェニル−メチルアセテートを加える。−５℃にゆっくり冷却する。温度を１時間保つ。それを真空濾過する。（Ｄ）−２−（Ｎ−ホルミルフェニル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−アミノ−フェニル−メチルアセテートアミン塩の粗湿潤生成物を得る。

次に、（Ｄ）−２−（Ｎ−ホルミルフェニル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−アミノ−フェニル−メチルアセテートアミン塩の粗湿潤生成物を乾燥した清浄な反応ビンに加える。１００ｍｌのエタノールを加える。加熱して温度を還流まで上げる。３５℃にゆっくり冷却する。それを真空濾過する。乾燥オーブン中で８時間５０から６０℃で乾燥する。５．０ｇの生成物を得る。収率：３８．６％。

（Ｌ）−２−（Ｎ−パラ−クロロベンゾイル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−アミノ−フェニル−イソプロピルアセテートアミン塩の調製
乾燥した清浄な反応ビン中に、３００ｍｌのエタノールおよび１０ｇの２−（Ｎ−パラ−クロロベンゾイル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸を加える。加熱して温度を上げ、化合物を溶解する。１５ｇのＲ−アミノ−フェニル−イソプロピルアセテートアミンを加える。２０℃にゆっくり冷却する。温度を０．５時間保つ。それを真空濾過する。（Ｌ）−２−（Ｎ−パラ−クロロベンゾイル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−アミノ−フェニル−イソプロピルアセテートアミン塩の粗湿潤生成物を得る。

次に、（Ｌ）−２−（Ｎ−パラ−クロロベンゾイル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−アミノ−フェニル−イソプロピルアセテートアミン塩の粗湿潤生成物を乾燥した清浄な反応ビンに加える。１００ｍｌのエタノールを加える。加熱して温度を還流まで上げる。２０℃にゆっくり冷却する。それを真空濾過する。乾燥オーブン中で８時間５０から６０℃で乾燥する。４．５ｇの生成物を得る。収率：３０．５％。

上の実施例（１２〜２５）からの生成物は、それに続く反応ステップ（ステップｃ）における反応物として使用される。

（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸の調製

乾燥した清浄な反応ビン中に、２００ｍｌのエタノールおよび１０ｇの（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩を加える。温度を５０℃に上げる。３．５ｇの塩酸を滴下する。温度を１時間保つ。０から５℃に冷却する。それを真空濾過する。６．５ｇの生成物（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を得る。収率：９３．７％。

（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸の調製

乾燥した清浄な反応ビン中に、１００ｍｌの水道水および１０ｇの（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩を加える。温度を６０℃に上げる。２．５ｇの硫酸を滴下する。温度を１０分間保つ。反応溶液を０から５℃にゆっくり冷却する。それを真空濾過する。６．５ｇの生成物（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を得る。収率：９２．９％。スペクトルデータは実施例２６と同じ。

（Ｌ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸の調製

乾燥した清浄な反応ビン中に、５０ｍｌのテトラヒドロフランおよび１０ｇの（Ｌ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−１−フェネチルアミン塩を加える。温度を４０℃に上げる。３．５ｇの塩酸を滴下する。温度を１時間保つ。１０から２０℃に冷却する。それを真空濾過する。６．４ｇの生成物（Ｌ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を得る。収率：９１．４％。

（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸の調製

乾燥した清浄な反応ビン中に、２５３ｍｌのメタノールおよび１０ｇの（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩を加える。温度を９５℃に上げる。９．８ｇのリン酸を滴下する。温度を５時間保つ。０から５℃に冷却する。それを真空濾過する。６．３ｇの生成物（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を得る。収率：９０．７％。スペクトルデータは実施例２６と同じ。

（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸の調製

乾燥した清浄な反応ビン中に、２５ｍｌのイソプロパノールおよび１０ｇの（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩を加える。温度を１０℃に上げる。４．５ｇのシュウ酸を滴下する。温度を１０分間保つ。反応溶液を０から５℃にゆっくり冷却する。それを真空濾過する。６．７ｇの生成物（Ｄ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を得る。収率：９５．７％。スペクトルデータは実施例２６と同じ。

（Ｌ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸の調製

乾燥した清浄な反応ビン中に、１００ｍｌのテトラヒドロフランおよび１０ｇの（Ｌ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−１−フェネチルアミン塩を加える。温度を４０℃に上げる。３．５ｇの塩酸を滴下する。温度を４時間保つ。１０から２０℃に冷却する。それを真空濾過する。６．６ｇの生成物（Ｌ）−２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を得る。収率：９４．３％。スペクトルデータは実施例２８と同じ。

（Ｌ）−２−プロピオニルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸の調製

乾燥した清浄な反応ビン中に、２００ｍｌのメタノールおよび１０ｇの（Ｌ）−２−プロピオニルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−２−アミノＮ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−アセトアミド塩を加える。温度を９０℃に上げる。１５ｇのクエン酸を滴下する。温度を５時間保つ。０から５℃に冷却する。それを真空濾過する。６．４ｇの生成物（Ｌ）−２−プロピオニルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を得る。収率：９１．８％。

（Ｄ）−２−（Ｎ−ホルミルフェニル）アミノ−３−ビフェニルプロピオン酸の調製

乾燥した清浄な反応ビン中に、２５ｍｌのイソプロパノールおよび１０ｇの（Ｄ）−２−（Ｎ−ホルミルフェニル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｓ）−アミノ−フェニル−メチルアセテートアミン塩を加える。温度を１０℃に上げる。４ｇの酢酸を滴下する。温度を３０分間保つ。反応溶液を０から５℃にゆっくり冷却する。それを真空濾過する。６．０ｇの生成物（Ｄ）−２−（Ｎ−ホルミルフェニル）アミノ−３−ビフェニルプロピオン酸を得る。収率：８９．７％。

（Ｌ）−２−（Ｎ−パラ−クロロベンゾイル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸の調製

乾燥した清浄な反応ビン中に、１００ｍｌのテトラヒドロフランおよび１０ｇの（Ｌ）−２−（Ｎ−パラ−クロロベンゾイル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸−（Ｒ）−アミノ−フェニル−イソプロピルアセテートアミンを加える。温度を４０℃に上げる。５ｇのギ酸を滴下する。温度を２．５時間保つ。１０から２０℃に冷却する。それを真空濾過する。５．３ｇの生成物（Ｌ）−２−（Ｎ−パラ−クロロベンゾイル）アミノ−３−ビフェニルプロパン酸を得る。収率：８７．６％。

本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩、

（式中、
Ｒ１は、メチルもしくはエチルなどのＣ _１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ _６−１０アリールである）
を調製する方法であって、
式（ＩＶ）の化合物またはその塩：

（式中、Ｒ１は式（ＩＩＩ）の化合物について定義された通りである）
を脱炭酸反応条件下で反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を提供する工程を含む、前記方法。
［２］
脱炭酸反応条件が８０℃から２５０℃の温度で加熱することにより達成される、上記［１］に記載のプロセス。
［３］
式（ＩＩ）のキラル化合物：

（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ _１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ _６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ _１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ _１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ _１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はフェニルなどのＣ _６−１０アリールであり、および
「 ^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を調製する方法であって、
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩：

（式中、Ｒ１は式（ＩＩ）の化合物について定義された通りである）
を、式（Ｖ）のキラルアミン：

（式中、Ｒ２およびＲ６は式（ＩＩ）の化合物について定義された通りであり、
「 ^＊」は絶対立体化学（Ｒ）または（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
と反応させる工程、および
生じるジアステレオマー混合物を結晶化により分割して、式（ＩＩ）の化合物を提供する工程を含む、前記方法。
［４］
式（Ｖ）のキラルアミンが式（Ｖａ）：

のものであるか、または
式：

（式中、Ｒ２およびＲ６は上記［３］において定義された通りである）
のものである、上記［３］に記載のプロセス。
［５］
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記［３］において定義された通りである）
のものである、上記［３］に記載のプロセス。
［６］
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式（ＩＩａ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記［３］において定義された通りである）
のものであり；ならびに
式（Ｖ）のキラルアミンが、式（Ｖａ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記［３］において定義された通りである）
のものである、上記［３］に記載のプロセス。
［７］
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式（ＩＩｂ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記［３］において定義された通りである）
のものであり；ならびに
式（Ｖ）のキラルアミンが、式（Ｖｂ）：

（式中、Ｒ２およびＲ６は上記［３］において定義された通りである）
のものである、上記［３］に記載のプロセス。
［８］
式（Ｉ）の化合物またはその塩：

（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ _１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ _６−１０アリールであり；および
「 ^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を調製する方法であって、
式（ＩＩ）の化合物：

（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ _１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ _６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ _１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ _１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ _１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はフェニルなどのＣ _６−１０アリールであり、ならびに
「 ^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を、酸性試薬で処理して式（Ｉ）の化合物を提供する工程を含む、前記方法。
［９］
酸性試薬が、塩酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、クエン酸、ギ酸もしくは酢酸などの無機酸または有機酸である、上記［８］に記載のプロセス。
［１０］
式（Ｉ）のキラル化合物が、式（Ｉａ）：

（式中、Ｒ１は上記［８］において定義された通りである）
のものであり；および
式（ＩＩ）のキラル化合物が式（ＩＩａ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記［８］において定義された通りである）
のものである、上記［８］または［９］に記載のプロセス。
［１１］
式（Ｉ）のキラル化合物が、式（Ｉｂ）：

（式中、Ｒ１は上記［８］において定義された通りである）
のものであり；および
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式（ＩＩｂ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上記［８］において定義された通りである）
のものである、上記［８］または［９］に記載のプロセス。
［１２］
上記［８］において定義された式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、
ｉ）上記［１］において定義された式（ＩＩＩ）の化合物を、上記［１］または［２］において定義されたプロセスにしたがって調製する工程；
ｉｉ）上記［３］において定義された式（ＩＩ）の化合物を、上記［３］〜［７］において定義されたプロセスのいずれか１つにしたがって、好ましくは上記［６］において定義されたプロセスにしたがって調製する工程；および
ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物を、上記［８］〜［１１］において定義されたプロセスのいずれか１つにしたがって、好ましくは上記［１０］において定義されたプロセスにしたがって得る工程
を含む、前記プロセス。
［１３］
上記［８］において定義された式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、
ｉ）上記［３］において定義された式（ＩＩ）の化合物を、上記［３］〜［７］において定義されたプロセスのいずれか１つにしたがって、好ましくは上記［６］において定義されたプロセスにしたがって調製する工程；および
ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を、上記［８］〜［１１］において定義されたプロセスのいずれか１つにしたがって、好ましくは上記［１０］において定義されたプロセスにしたがって得る工程
を含む、前記プロセス。
［１４］
式（ＩＩ）のキラル化合物であって、

式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ _１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくはパラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ _６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ _１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ _１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ _１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はフェニルなどのＣ _６−１０アリールであり、および
「 ^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味し、
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は上で定義された通りである）
のものである、前記キラル化合物。
［１５］
Ｒ６がフェニルである、上記［１４］に記載の化合物。
［１６］
γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸もしくは酸エステル骨格を含むＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグなどのＮＥＰ−阻害剤またはそのプロドラッグの合成における、上記［１４］または［１５］に記載の化合物の使用。
［１７］
ＮＥＰ−阻害剤が、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその塩もしくはプロドラッグである、上記［１６］に記載の使用。
［１８］
ＮＥＰ−阻害剤プロドラッグが、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩である、上記［１６］に記載の使用。
［１９］
Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するプロセスであって、上記［１４］または［１５］において定義された式（ＩＩ）の化合物またはその塩の製造を含む、前記プロセス。
［２０］
Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するプロセスであって、上記［１４］または［１５］において定義された式（ＩＩａ）の化合物またはその塩の製造を含む、前記プロセス。

Claims

式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩、

（式中、
Ｒ１は、Ｃ _１−７アルキル；置換されていないＣ _６−１０アリールまたは独立してＣ _１−７ −アルキル、Ｃ _１−７ −アルコキシ−Ｃ _１−７ −アルキル、Ｃ _１−７ −アルコキシもしくはハロから選択される１〜３個の置換基によって置換されたＣ_６−１０アリールである）
をワンステップ反応において調製するプロセスであって、
式（ＩＶ）の化合物またはその塩：

（式中、Ｒ１は式（ＩＩＩ）の化合物について定義された通りである）
を、加熱によって達成される脱炭酸反応条件下で反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を提供する工程からなる、前記プロセス。
脱炭酸反応条件が８０℃から２５０℃の温度で加熱することにより達成される、請求項１に記載のプロセス。
脱炭酸反応が、（ｉ）溶媒を用いずに実施されるか、または、（ｉｉ）水、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）から選択される溶媒中で、かつ、該溶媒の還流温度において実施される、請求項２に記載のプロセス。
Ｒ１が、メチル、エチル、フェニルまたはパラ−クロロフェニルから選択される、請求項１に記載のプロセス。
式（ＩＩ）のキラル化合物：

（式中、
Ｒ１はＣ _１−７アルキル、置換されていないＣ _６−１０アリールまたは独立してＣ _１−７ −アルキル、Ｃ _１−７ −アルコキシ−Ｃ _１−７ −アルキル、Ｃ _１−７ −アルコキシおよびハロから選択される１〜３個の置換基によって置換されたＣ_６−１０アリールであり；
Ｒ２はＣ _１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ_１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ_１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はＣ _６−１０アリールであり、および
「^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を調製するプロセスであって、
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩：

（式中、Ｒ１は式（ＩＩ）の化合物について定義された通りである）
を、式（Ｖ）のキラルアミン：

（式中、Ｒ２およびＲ６は式（ＩＩ）の化合物について定義された通りであり、
「^＊」は絶対立体化学（Ｒ）または（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
と反応させる工程、および
生じるジアステレオマー混合物を結晶化により分割して、式（ＩＩ）の化合物を提供する工程を含む、前記プロセス。
Ｒ１はメチル、エチル、フェニルまたはパラ−クロロフェニルから選択され、
Ｒ２はメチルまたは以下の構造を特徴とする基：

（式中、Ｒ３、Ｒ４は、独立して水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択され、および、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである）
であり、および
Ｒ６はフェニルである、請求項５に記載のプロセス。
式（Ｖ）のキラルアミンが式（Ｖａ）：

のものであるか、または
式（Ｖｂ）：

（式中、Ｒ２およびＲ６は請求項５または６において定義された通りである）
のものである、請求項５に記載のプロセス。
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は請求項５または６において定義された通りである）
のものである、請求項５に記載のプロセス。
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式（ＩＩａ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は請求項５または６において定義された通りである）
のものであり；ならびに
式（Ｖ）のキラルアミンが、式（Ｖａ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は請求項５または６において定義された通りである）
のものである、請求項５に記載のプロセス。
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式（ＩＩｂ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は請求項５または６において定義された通りである）
のものであり；ならびに
式（Ｖ）のキラルアミンが、式（Ｖｂ）：

（式中、Ｒ２およびＲ６は請求項５または６において定義された通りである）
のものである、請求項５に記載のプロセス。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩：

（式中、Ｒ１は、Ｃ _１−７アルキル、置換されていないＣ _６−１０アリールまたは独立してＣ _１−７ −アルキル、Ｃ _１−７ −アルコキシ−Ｃ _１−７ −アルキル、Ｃ _１−７ −アルコキシおよびハロから選択される１〜３個の置換基によって置換されたＣ _６−１０アリールである）
が、請求項１〜４のいずれか一項において定義されたプロセスに従って調製される、請求項５〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
式（Ｉ）の化合物またはその塩：

（式中、
Ｒ１はＣ _１−７アルキル、置換されていないＣ _６−１０アリールまたは独立してＣ _１−７ −アルキル、Ｃ _１−７ −アルコキシ−Ｃ _１−７ −アルキル、Ｃ _１−７ −アルコキシおよびハロから選択される１〜３個の置換基によって置換されたＣ_６−１０アリールであり；および
「^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を調製するプロセスであって、
式（ＩＩ）の化合物：

（式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはフェニルもしくは
パラ−クロロフェニルなどの置換されたもしくは置換されていないＣ_６−１０アリールであり；
Ｒ２はメチルなどのＣ_１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくは
Ｒ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ_１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ_１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はフェニルなどのＣ_６−１０アリールであり、ならびに
「^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を、酸性試薬で処理して式（Ｉ）の化合物を提供する工程を含む、前記プロセス。
Ｒ１はメチル、エチル、フェニルまたはパラ−クロロフェニルから選択され、
Ｒ２はメチルであり、および
Ｒ６はフェニルである、請求項１２に記載のプロセス。
酸性試薬が、無機酸または有機酸である、請求項１２または１３に記載のプロセス。
酸性試薬が、塩酸、硫酸またはリン酸から選択される無機酸である、請求項１４に記載のプロセス。
酸性試薬が、シュウ酸、クエン酸、ギ酸または酢酸から選択される有機酸である、請求項１３に記載のプロセス。
式（Ｉ）のキラル化合物が、式（Ｉａ）：

（式中、Ｒ１は請求項１２において定義された通りである）
のものであり；および
式（ＩＩ）のキラル化合物が式（ＩＩａ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は請求項１２において定義された通りである）
のものである、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載のプロセス。
式（Ｉ）のキラル化合物が、式（Ｉｂ）：

（式中、Ｒ１は請求項１２において定義された通りである）
のものであり；および
式（ＩＩ）のキラル化合物が、式（ＩＩｂ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は請求項１２において定義された通りである）
のものである、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載のプロセス。
式（ＩＩ）のキラル化合物：

（式中、
Ｒ１はＣ _１−７アルキル、置換されていないＣ _６−１０アリールまたは独立してＣ _１−７ −アルキル、Ｃ _１−７ −アルコキシ−Ｃ _１−７ −アルキル、Ｃ _１−７ −アルコキシおよびハロから選択される１〜３個の置換基によって置換されたＣ _６−１０アリールであり；
Ｒ２はＣ _１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ _１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ _１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はＣ _６−１０アリールであり、ならびに
「 ^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
が、請求項５〜１１のいずれか一項において定義されたプロセスに従って調製される、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載のプロセス。
式（ＩＩ）のキラル化合物であって、

式中、
Ｒ１はＣ _１−７アルキル、置換されていないＣ _６−１０アリールまたは独立してＣ _１−７ −アルキル、Ｃ _１−７ −アルコキシ−Ｃ _１−７ −アルキル、Ｃ _１−７ −アルコキシおよびハロから選択される１〜３個の置換基によって置換されたＣ_６−１０アリールであり；
Ｒ２はＣ _１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ_１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ_１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はＣ _６−１０アリールであり、および
「^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する、キラル化合物。
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は請求項２２において定義された通りである）
のものである、請求項２０に記載のキラル化合物。
Ｒ１がメチル、エチル、フェニルまたはパラ−クロロフェニルであり、
Ｒ２がメチルであり、および
Ｒ６がフェニルである、請求項２０または２１に記載の化合物。
ＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくはその塩またはＮＥＰ−阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩の合成における、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくはその塩を調製するため、または、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩を調製するためのプロセスであって、
式（Ｉ）の化合物またはその塩：

（式中、
Ｒ１はＣ _１−７アルキル、置換されていないＣ _６−１０アリールまたは独立してＣ _１−７ −アルキル、Ｃ _１−７ −アルコキシ−Ｃ _１−７ −アルキル、Ｃ _１−７ −アルコキシおよびハロから選択される１〜３個の置換基によって置換されたＣ _６−１０アリールであり；および
「 ^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載のプロセスに従って製造することを含む、前記プロセス。
Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその塩もしくは酸性エステルを調製するため、あるいは、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩を調製するためのプロセスであって、
式（ＩＩ）の化合物またはその塩：

（式中、
Ｒ１はＣ _１−７アルキル、置換されていないＣ _６−１０アリールまたは独立してＣ _１−７ −アルキル、Ｃ _１−７ −アルコキシ−Ｃ _１−７ −アルキル、Ｃ _１−７ −アルコキシおよびハロから選択される１〜３個の置換基によって置換されたＣ _６−１０アリールであり；
Ｒ２はＣ _１−７アルキルであるか、またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−もしくはＲ５ＯＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ３およびＲ４は水素もしくはＣ _１−７アルキルから独立に選択され、Ｒ５はＣ _１−７アルキルである）であり；
Ｒ６はＣ _６−１０アリールであり、および
「 ^＊」は絶対立体化学（Ｒ）もしくは（Ｓ）に関するキラル中心を意味する）
を、請求項５〜１１のいずれか一項に記載のプロセスに従って製造することを含む、前記プロセス。