JP5630781B2 - 血管コロニー形成細胞 - Google Patents
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Description
(a)本発明の方法により生成されて増殖されたヒト血管コロニー形成細胞を供給する段階と、(b)前記ヒト血管コロニー形成細胞のヒト造血母細胞に分化を誘導するのに適した条件下に前記ヒト血管コロニー形成細胞を成長させる段階を含む方法を提供する。
概要
本発明は、ヒト胚芽由来細胞由来のヒト血管コロニー形成細胞の生成及び増殖のための方法、ヒト血管コロニー形成細胞を含む調製物及び組成物、血管コロニー形成細胞から部分的に、または最終的に分化された多様な細胞類型を生産する方法、血管コロニー形成細胞を治療的に使用する方法、及び血管コロニー形成細胞から部分的に、または最終的に分化された多様な細胞類型を治療的に使用する方法を提供する。
胚様体及び血管幹細胞を得るためのヒト胚芽幹細胞の試験管内分化
本発明は、ヒト胚芽幹細胞からまたはヒト胞胚または割球で誘導されるヒト血管幹細胞を生成及び増殖させる方法を提供する。このように生成される血管幹細胞は精製及び/または分離しうる。
試験管内血管幹細胞の増殖
本発明の特定様態は、血管幹細胞の試験管内増殖に関する。特定の実施形態で、本発明の方法で増殖される血管幹細胞は、前記のようにヒト胚芽幹細胞から誘導される初期胚様体から得られる。
固相基質に(直接または間接)結合された抗体を利用して(パンニング、免疫親和性クロマトグラフィー)または親和性試薬を通じて磁気粒子に結合された細胞の収集に磁場を利用し(免疫磁気分離)、結合された親和性試薬の存否(FACS)によって単一細胞を含有する液滴を異なる容器に誘導することで達成しうる物理的分離を伴う。代案として、細胞毒性損傷を親和性試薬により結合された細胞に誘導する親和性試薬を利用して骨髄で誘導された細胞製剤から所望しない細胞を除去しうる。細胞毒性損傷は、親和性試薬により活性化されるか(例えば、補体結合)、または親和性試薬により目標細胞に局所化させうる(例えば、リシンB鎖のような免疫毒素)。
複雑性が低下した血管幹細胞を得るためのヒト胚芽幹細胞中のMHC遺伝子の処理
本発明によるヒト血管幹細胞を生成及び増殖させる方法において出発地点として使われるヒト胚芽幹細胞はまた、ヒト胚芽幹細胞のライブラリから由来し、それらそれぞれは、ヒト個体群に存在する1以上のMHC対立遺伝子に半接合または同型接合である。所定の実施例において、前記幹細胞ライブラリの各構成員は、前記ライブラリの残りの構成員に比べて異なるセットのMHC対立遺伝子に対して半接合または同型接合である。所定の実施例において、前記幹細胞のライブラリは、ヒト個体群に存在するあらゆるMHC対立遺伝子に対して半接合または同型接合である。本発明において、1以上の組織適合抗原遺伝子に同型接合である幹細胞は、1以上の(及び一抹の実施例で、全ての)かかる遺伝子に対して無接合である細胞を含む。遺伝子座に対する無接合は、前記遺伝子がその遺伝子座で0、すなわちその遺伝子の対立遺伝子二つとも消失されるか、または非活性化されたことを意味する。あらゆるMHC遺伝子に無接合である幹細胞は、当業界に公知の標準方法、例えば、遺伝子ターゲッティング及び/または二重接合性の欠損(LOH)によって生成されうる。例えば、米国特許出願US 20040091936、US 20030217374及びUS 20030232430、及びUS仮出願番号第60/729,173号を参考にする(これらいずれの開示内容も本願に参考として含まれる)。
ヒト血管コロニー形成細胞/血管幹細胞
所定の様態において、本発明はヒト血管コロニー形成細胞を提供する。これら細胞は、多様な治療及び他の用途を有した唯一の初生細胞類型である。また、この細胞類型は、少なくとも造血及び/または内皮系統の進化を研究するのに重要なツールを提供する。このように本発明は、ヒト血管コロニー形成細胞を含む組成物及び多様な調製物(薬学調製物を含む)だけではなく、血管コロニー形成細胞から部分的または定期的に分化された1以上の細胞類型を含む組成物及び調製物(薬学調製物を含む)に係るものである。
実験室内で増殖された血管幹細胞を含む細胞製剤
本発明の特定実施例で、哺乳動物(ヒトを含む)の血管幹細胞は、商業用数量に達するほどに増殖され、多様な治療学的及び臨床的利用分野で使用する。特定実施例で、血管幹細胞は、10,000ないし4百万(またはそれ以上)の次数の細胞数に達するように増殖される。かような細胞数は、出発初期の製剤の3ないし4日内に到達しうる。従って本発明は、多量の血管幹細胞を含む製剤であって、前記製剤が少なくとも10,000、50,000、100,000、500,000、百万、2百万、3百万または4百万の細胞を含む製剤に係るものである。
哺乳動物血管幹細胞細胞マーカ
前述の通り、血管コロニー形成細胞は、成体内皮または造血細胞の特徴的な特定の特性が不足している。しかし、かような血管コロニー形成細胞または血管幹細胞は、例えば、CD71+、GATA−1及びGATA−2蛋白質、CXCR−4、及びTPO及びEPOの受容体のような多様なマーカによって確認しうる。追加実施例で、血管幹細胞はLMO−2を発現する。さらに血管幹細胞は、他のマーカの不在または低い発現によって特徴づけられる。従って血管幹細胞は、CD34−CD31−、及びKDR−でありうる。追加実施例で、血管幹細胞CD34−、CD31−、KDR−、及びCD133−でありうる。
血管幹細胞系譜細胞の分化
また本発明の方法及び細胞製剤は、血管幹細胞分化細胞に係るものである。本発明によって生成されて増殖されたヒト血管幹細胞、及び本発明の方法によって増殖された哺乳動物血管幹細胞は、実験室内で分化して造血細胞(造血幹細胞(HSC)を含む)または内皮細胞だけではなく、かような2種系譜でさらに分化された細胞を収得できる。かような細胞は、後述の治療学的及び商業的利用分野で後続的に使用できる。
細胞療法
ヒト血管幹細胞は、生体内で他の造血または内皮細胞に分化する可能性がある一方、これらは、前記2個の細胞類型が必要であるか、または治療を向上させることができる細胞治療で使われうる。また、血管幹細胞血統細胞(すなわち、造血細胞及び/または内皮細胞)を含む任意の療法または治療によって処置されうる。下記部分は、本発明の方法によって生成されて増殖されたり、または本発明の方法によって増殖された本発明のヒト血管幹細胞を使用する方法を記述する。
血液銀行
本発明の他の様態は、移植に適した造血細胞を生成する方法を提供する。かような細胞及び方法は数多くの用途を有するが、特に重要な用途は、移植用血液の適合性を向上させるところにあるのである。望ましい一部実施例で本発明は、血管幹細胞/血管コロニー形成単位から分化された赤血球を提供する。かような分化された赤血球は移植に使われうる。
(a)ヒト血管コロニー形成細胞を提供する段階、及び
(b)前記血管コロニー形成細胞を分化された造血細胞に分化する段階。
(a)ヒト血管コロニー形成細胞を提供する段階、
(b)前記血管コロニー形成細胞を分化された造血細胞に分化する段階、及び
(c)前記分化された造血細胞で輸血を遂行する段階。
(a)胚芽幹細胞の胚状体への分化を誘導するのに十分な量の一つ以上の成長因子の存在下で、無血清培地内にヒト胚芽幹細胞を含む細胞培養物を培養する段階、
(b)胚状体を含む前記培養物に一つ以上の成長因子を加え、無血清培地内の前記培養物を培養し続ける段階であって、前記成長因子が前記胚状体培養物内のヒト血管コロニー形成細胞を増殖させるのに十分な量である段階、
(c)前記血管コロニー形成細胞を分化された造血細胞に分化する段階、及び
(d)前記分化された造血細胞で輸血を遂行する段階。
(a)胚芽誘導細胞の胚状体への分化を誘導するのに十分な量の一つ以上の成長因子の存在下で、無血清培地内にヒト胚芽誘導細胞を含む細胞培養物を培養する段階、
(b)胚状体を含む前記培養物に一つ以上の成長因子を加え、無血清培地内の前記培養物を培養し続ける段階であって、前記成長因子が前記胚状体培養物内のヒト血管コロニー形成細胞を増殖させるのに十分な量である段階、
(c)前記胚状体を単一細胞に解体させる段階、
(d)前記単一細胞を含む前記培養物に一つ以上の成長因子を加え、無血清培地内の前記培養物を培養し続ける段階であって、前記成長因子が前記単一細胞を含む培養物内ヒト血管コロニー形成細胞を増殖させるのに十分な量である段階、
(e)前記血管コロニー形成細胞を分化された造血細胞に分化する段階、及び
(f)前記分化された造血細胞で輸血を遂行する段階。
特定実施例において、当該方法は、病院に請求するためのシステムまたは預置された製品と関連したコストのための保険会社を含む。
移植体受容者内での耐性誘導
本発明の方法によって生成されて増殖されたり、または本発明の方法によって増殖されたヒト血管幹細胞を使用して免疫耐性を誘導できる。免疫耐性とは、例えば受容者に非自我(nonself)MHC抗原(例、移植体及び耐性化された血管幹細胞と共有された抗原)の導入に対して、そうでなけば発生する移植体受容者の免疫反応の抑制をいう。従って耐性とは、免疫抑制剤を使用して引き出しうる広範囲なスペクトルの免疫抑制と反対して特異的な供与者抗原によって誘導される免疫反応の抑制をいう。耐性は、体液性反応、細胞性反応、または体液性及び細胞性いずれもの反応を伴うことができる。耐性は、先在する成熟した供与者反応性T細胞の除去及び/または不活性化、及び新規に発生した供与者反応性T細胞の長期間(例、一生)の除去及び/または不活性化を含むことができる。
遺伝子治療法での血管幹細胞
本発明の他の様態は、血管幹細胞細胞、またはそれから分化された造血または内皮細胞、または順にこれらの細胞から追加分化された細胞を遺伝子治療法に利用することに係るものである。本発明の哺乳類血管幹細胞の製剤は、治療遺伝子の遺伝子産物によって治療されうる疾病を有する患者に治療遺伝子を伝達するのに使われうる。血管幹細胞は、新生血管形成(例、虚血性組織で側副(collaterals)の形成を誘導するVEGF)、造血作用(例、赤血球生成を誘導するエリスロポイエチン)、血管機能(例、動脈瘤を治療するために血管平滑筋の増殖を誘導する成長因子)または血液細胞機能(例、出血を減少させる凝固因子)または分泌ホルモン(例、成長ホルモン)に係るコードに関与したり、または影響を与える治療遺伝子を伝達するのに特に有用である。遺伝子治療法に係る方法は、先行技術に示されている。例えば、米国特許第5,399,346号(Anderson et al.)を参考にしうる。遺伝物質を伝達するための生体適合性カプセルについては、PCT公開WO95/05452(Baetge et al.)に記述されている。骨髄由来細胞に遺伝子を伝達する方法についてもすでに報告されている(米国特許第6,410,015号(Gordon et al.)参考)。治療遺伝子は、疾病予防または治療に関与する遺伝子産物または蛋白質を暗号化する遺伝子、または疾病予防または治療に関与する細胞調節効果を有する遺伝子と共に、臨床的有用性を有する任意の遺伝子でありうる。かような遺伝子産物は、患者で欠陥があったり消失された遺伝子産物、蛋白質を代替したり細胞調節の効果を有し、患者の疾病または疾患の予防または治療を可能にできる。
その他商業的応用及び方法
本発明の特定様態は、ヒト血管幹細胞を商業的量に増大させるものである。特定実施例で、ヒト血管幹細胞を大規模に生産し、必要な場合に保存し、病院、臨床医またはその他ヘルスケア機関に供給する。患者が、例えば、虚血または血管損傷のような処方を受けた場合、または造血再構成が要求される場合、ヒト血管幹細胞を注文して相応の時に供給できる。従って本発明は、商業的規模で細胞を得るために、ヒト血管幹細胞を生成及び増大させる方法と、前記方法から由来したヒト血管幹細胞を含む細胞製剤、及びヒト血管幹細胞を病院及び臨床に提供(すなわち、生産、必要な場合に保存、及び販売)する方法とに係るものである。さらに、血管幹細胞系統細胞を試験管内で生産し、必要な場合に保存し、病院及び臨床医に販売できる。
ヒト胚芽幹細胞系H1とH9とをマウス胚芽線維芽細胞(MEFs)のES細胞培地で培養する。培養されたヒトES細胞を200gで遠心分離して分離、ペレット化し、胚状体(EB)形成培地で再懸濁する。EB形成培地は、BMP−4及びVEGFが補充された無血清Stemline培地(Sigma(登録商標))を含む。この後、細胞を超低付着(ultra−low attachment)培養プレート上にプレーティングし、CO2インキュベータで培養する。24−48時間後、初期造血サイトカイン(TPO、Flt−3KYE、及びSCF)を加え、EBを形成するためにさらに24−48時間培養する。
実施例2:血管幹細胞またはhESC由来BC細胞の副次的な特徴ヒトES細胞培養。
EB形成
血管幹細胞前駆体(中胚葉)形成を誘導するために、hES細胞(2ないし5X105細胞/ml)をBMP−4及びVEGF165(50ng/ml、R&D SystemsTM)の添加された無血清Stemline培地(例えば、Stemline IまたはII、SigmaTM)内の超低付着プレート(CorningTM)上にプレーティングし、5%CO2で培養する。48時間後、EB培地は、初期造血/内皮成長因子の混合物(cockatil)で補充及び充填する。例えば、培地の半分を48時間後に除去し、新たな培地にBMP−4及びVEGFさらにSCF、TPO及びFLT3配位子(20ng/ml、R&D Systems)を同じ最終濃度で加えた。トリプル蛋白質形質の導入、ドメイン(tPTD)−HoxB4融合蛋白質(1.5μg/ml)を血管幹細胞及びその前駆体を増殖させるために48−72時間培養培地に加えた。
血管幹細胞または芽細胞(blast)増殖
3.5−5日後、EBsを2−5分間0.05%トリプシン−0.53mM EDTA(InvitrogenTM)で分離、収集し、単一細胞懸濁液を22Gニードルを介して3−5回及び40μM ストレイナを通過させて製造する。細胞は、5分間1,000rpmで遠心分離して収集されてカウントされる。細胞ペレットは、無血清Stemline培地の50−200mlで再懸濁される。血管幹細胞を増殖するために、2ないし5X105 hES細胞の分化から由来したEBsから得た単一細胞懸濁液は、IscoveのMDM、1−2%牛血清アルブミン、0.1mM 2−メルカプトエタノール及び成長因子の混合物内の1.0%メチルセルロースLを含む2mlのBL−CFC/血管幹細胞増殖培地(BGM)で混合される。例えば、10μg/ml rh−インシュリン、200 μg/ml鉄飽和ヒトトランスフェリン、20ng/ml rh−GM−CSF、20ng/ml rh−IL−3、20ng/ml rh−IL−6、20ng/ml rh−G−CSF、3ないし6ユニット/ml rh−EPO、50ng/ml rh−SCF、50ng/ml rh−FLt3配位子、50ng/ml rh−VEGF及び50ng/ml rh−BMP−4)(「rh」は「ヒト組換え」を示す)、及びTPO及びFLの1.5μg/ml包含/非包含PTD−HoxB4融合蛋白質の1.5μg/mlを加えた。細胞混合物は、超低付着プレート(例えば、6−ウェルプレートの1ウェル内2−5X105細胞/2ml)にプレーティングし、4−7日間37℃、5%CO2で培養した。4−6日後、ブドウ型血管幹細胞芽細胞コロニー(BL−CFCsまたはBCsと示す)は、図16aから分かるように、顕微鏡によって観察された。
血管幹細胞(または芽細胞またはhES−BC細胞)は、無血清培地で冷凍保存されうる。血管幹細胞の冷凍保存のために、精製された細胞を同じ二部分に分けた:この細胞の半分を2つの造血CFUアッセイ及び内皮細胞発達のために直接プレーティングし、他の半分は、Stemline培地の8%DMSOに再懸濁して液体窒素内保存した。その後細胞は、造血及び内皮発達可能性のために解凍して検査した。解凍してから、血管幹細胞をここに記述されているように造血及び内皮系発達のためにプレーティングし、新鮮な、精製された細胞と比較した。内皮細胞系統の場合、冷凍過程後に細胞の78±2%(平均+SE、n=3)が回収された一方、総造血CFUsの61±7%(n=3)とCFU−赤血球の46±4%(n=3)とが新鮮なhES−BC細胞と比較するときに残った。CFU−混合のためのさらに原始的な多潜在性前駆体の損失は、液体窒素保存でhES−BC細胞回収後にはないと観察された。
血管幹細胞の特徴
BL−CFC免疫細胞の化学分析において、精製されたBL−CFCsは、ポリリジン処理したグラススライド上にサイトスピンし、4%パラホルムアルデヒドで固定した。最大遺伝子の発現を検査するために、第1抗体を4℃で一晩培養し、次に蛍光染料で第2抗体を標識し、最後に蛍光顕微鏡で検査した。正常ヒトBM細胞、K562細胞及びHUVECを対照群として使用した。
ブドウ状の血管幹細胞コロニーをピッキングし、解剖顕微鏡下で手動に単離して無血清Stemline(Stemline I)培地に再懸濁した。その後、この細胞を後述する方法で系統潜在性(lineage potential)についてテストした。
hES−母細胞のクローン形成能(Clonality)
hES−母細胞コロニーが複製的であって一般的な二分化能(bipotential)前駆細胞から由来しているか否かを決定するために、マウス研究(Choi et al.1998 Development(125):725−732;Kennedy et al.1997 Nature(386):488−493)にすでに記載されたような細胞混合実験を遂行した。WAO1 −GFPのEBからの細胞及びMAO1 hES細胞を混合してBGMにプレーティングした。hES−母細胞コロニーを4−6時間後に位相及び蛍光顕微鏡で調べた。一連の3ro、母細胞コロニーの100%(77個のうち77個)がGFP陽性またはGFP陰性ということが明らかにされている(混合BCは観察されていない、図18a及び18b)
GFP陰性コロニーが非活性GFP遺伝子を有した細胞を含有する可能性を排除するために、GFP陽性及びGFP陰性コロニーをGFP配列の存在について調べた。混合実験から12個の個別GFP陽性及び12個の個別GFP陰性コロニーを位相及び蛍光顕微鏡下でハンドピッキングした。遺伝子のDNAをMicroDNA kit(QiagenTM)で単離させ、GFP特異wjrR反応を遂行した。PCR反応に対する内部対照群として、ミオゲニンプライマーをあらゆるPCR反応に含めたが、これは、245bpの断片を生成させる。PCR生成物を2%アガロースゲルで分離させ、臭化エチジウム染色によって視覚化させた。ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)分析は、あらゆる陰性コロニーでGFP遺伝子配列の不在を確認させた(図18、PCR分析)。
hES−母細胞コロニーの二分化能力(bipotentialcapacity)
クローン的に誘導された母細胞の二分化能力を説明するために、2つの戦略を使用した。第一の方法で、単一BC増殖のために、個別hES−BCコロニーをハンドピッキングして造血及び内皮系統の成長を支持する成長因子を有したStemline IIを含有するフィブロネクチン被覆された48−ウェルプレートに移した。液体培養での成長因子は、組換えヒトSCF(20ng/ml)、Tpo(20ng/ml)、FL(20ng/ml)、IL−3(20ng/ml)、VEGF(20ng/ml)、G−CSF(2Onng/ml)、BMP−4(15ng/ml)、IL−6(10ng/ml)、IGF−I(10ng/ml)、内皮細胞成長補充因子(ECGS、100μg/ml)及びEpo(3U/ml)を含有した。培養1週間後、非付着造血細胞を温和にピペッティングして除去し、造血CFU分析に直接使用した。非付着細胞を除去した後、付着集団をEGM−2内皮細胞培地(CambrexTM)で1週以上培養した後、vWFの発現を調べた。
造血前駆細胞分析のために、細胞の半分を無血清造血コロニー形成単位(CFU)培地(H4436、Stem Cell TechnologiesTM)1ml、0.5%EX−CYTE(Serologicals Proteins Inc.TM)及びtPTD−HoxB41.5μg/mlと混合した。細胞はまた、Iscove’s MDMのうち1.0%メチルセルロース、1−2%牛血清アルブミン、0.1mM 2−メルカプトエタノール、10μg/ml rh−インシュリン、200μg/ml鉄飽和されたヒトトランスフェリン、20ng/ml rh−GM−CSF、20ng/ml rh−IL−3、20ng/ml rh−lL−6、20ng/ml rh−G−CSF、3units/ml rh−Epo、50ng/ml rh−SCF)及び1.5to5μg/ml PTD−HoxB4融合蛋白質を含有する無血清造血コロニー形成細胞分析培地と混合させることができる。細胞混合物を未処理12−ウェル細胞培養プレートにプレーティングして37℃で10−14日間培養した。
内皮前駆細胞分析
内皮前駆細胞分析のために、細胞の残りの伴分を3−7日間EGM−2またはEGM−2MV完全培地(CambrexTM)でフィブロネクチン被覆されたプレート(BD BioscienceTM)上にプレートした。単離された血管幹細胞コロニーの内皮細胞への分化能は、Matrigel上の管形成、LDL吸収及び内皮細胞表面マーカーの存在を検出する免疫組織化学を利用して確認された。
Matrigel上の官形成
Matrigel(BDBioscienceTM)を4−ウェル組織培養プレート(0.2ml)または96−ウェルプレート(0.05ml)のそれぞれのウェルに添加し、37℃で45−90分間固形化した。ゲル形成後、前記培養物から由来した0.5−1.5X105細胞を含有するEGM−2またはEGM−2MV培地に細胞懸濁液0.2−0.3ml(例えば、96−ウェルプレートに対して0.1ml)をMatrigelの上部に位置させ、37℃、5%CO2で培養させた。毛細管類似(管)構造の形成を16−24時間培養後にチェックした。図7は、H9(a)及びACT30(b)細胞から由来した血管幹細胞の管−コード(cord)形成の代表的な写真を表す;Matrigel基材培地上に再プレートした後、血管幹細胞は、毛細血管類似構造を形成し、またAc−LDLを吸収する付着細胞を発生させた。図8(a)は、またHl−GFP細胞から由来した内皮潜在性を有する血管幹細胞の管−コード構造の代表的な写真を示す。また、図17qは、血管幹細胞から由来した付着細胞の再プレート後Matrigel上に形成された毛細管類似構造を示す。このような細胞は、AC−LDLを吸収しうる(データは示さない)。
AC−LDL吸収
フィブロネクチン被覆されたウェルで3−7日間成長された血管幹細胞をAlexa Fluor647−標識AC−LDL(InvitrogenTM)10μg/mlと添加し、4−6時間培養した。次いで、細胞を1XPBSで3回洗浄し、30分間4%パラホルムアルデヒドで固定させた。AC−LDLの吸収は、蛍光顕微鏡下で視覚化された。例えば、図8bは、Hl−GFP細胞から由来した血管幹細胞のAC−LDL吸収を表す。図17z及び17aaはAlexa Fluor594標識AC−LDLとの培養が内皮細胞の中断(punctuate)染色パターン特性を表すということを示す。
免疫細胞化学
フィブロネクチン被覆ウェル上で3−7日間成長した血管幹細胞を1XPBSで3回洗浄させ、4%パラホルムアルデヒドでO30分間固定させた。Von Willebrand因子(vWF)、PECAM−1(CD31)、VE−カドヘリン、KDR及びCD34の発現のために、細胞を透過させた後、1次抗−ヒトvWF(DakoTMまたはChemiconTM)、PECAM−1及びKDR(Cell Signaling TechnologiesTM)、VE−カドヘリン(R&D SystemsTM)、及びCD34(Dako)抗体と共に各々4℃で一晩中培養させた後、ロダミンまたはFITC(Jackson LaboratoryTM)で標識された相応する2次抗体で30−60分間培養させた。vWF蛋白質の発現は、ヤギ抗−マウスIgG−Alexa Fluor647 2次抗体(Jackson LaboratoryTM)と共に30−60分間培養することによって検出された。最終洗浄後、細胞を蛍光顕微鏡下でチェックした。図9は、Hl−GFP ES細胞から由来した血管幹細胞でのvWF発現を表す。図17sは、血管幹細胞由来の内皮細胞でのvWFの発現(矢)を表す。血管類似構造での付着細胞は、PECAM−1(CD31)、KDR及びVE−カドヘリンに対して陽性であった(図17t、17u、及び17z−17cc)。
実施例3:代表的なHOXB4蛋白質を製造及び精製する方法
代表的なHOXB4蛋白質を製造して精製する。これはTAT−HA−HOXB4融合蛋白質である。
実施例4:SCIDマウスに移植されたマトリゲルプラグが内皮細胞を発生させる
血管幹細胞由来内皮細胞またはHl−GFPヒトES細胞から由来の純粋な血管幹細胞(1×106細胞)を精製し、700μlのマトリゲル(BD BiosciencesTM)で再懸濁した。この細胞を4週齢SCIDマウス(Jackson LaboratoryTM)の脊椎領域に皮下注射した。注射後5週目、動物からマトリゲルプラグを除去し、このプラグから凍結標本を製造した。マトリゲルプラグの横断面を固定し、標準ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)染色だけでなく、抗−ヒト特異的核抗体(MAB1281、ChemiconTM)及びヒト特異的抗−vWF抗体後、蛍光染料標識化された該当2次抗体(MAB1281のためのヤギ抗−マウスIgG−テキサスレッド2次抗体)を利用する免疫組織化学法で染色した。図10は、H&E染色されたマトリゲルプラグの横断面内の血管を立証し、図11はマトリゲルプラグの横断面内の血管がヒト特異的核抗体に対して陽性であるヒト血管幹細胞由来の細胞であることを立証する。
実施例5:眼球の生体内の虚血/再潅流研究
2種の技術、ガラス体内注射及び養子移入(adoptive transfer)を利用して、生体内の復旧過程に対するhES由来血管幹細胞の寄与度を直接的に調べた。虚血/再潅流(I/R)損傷は、眼内圧の上昇を誘発した。I/Rが損傷されたモデルは、血管閉塞(vaso−obliteration)及び無細胞毛細管の生成を含む網膜内皮に対する損傷を起こす。網膜I/R損傷後7日目、マウスに6日目、血管幹細胞(“hES−BC”とも称される)から収集された蛍光標識化された血管幹細胞をretro−orbitalsinusを通じて全身注射したか(n=13)、またはガラス体内注射した(n=4)。
方法
生体内の虚血/再潅流研究のために、C57BL6/Jマウス(Jackson Laboratory)は研究の序盤に7ないし10週齢であった。虚血/再潅流損傷は、眼内圧(IOP)の上昇を誘発した。虚血の誘発間マウスを吸入麻酔(イソフルラン蒸気)下に置いた。眼球の前方(anterior chamber)を食塩水注入ラインに付着された30−ゲージ針でキャニュラーをさし、眼球前方に2時間の静水圧(80−90mmHg、TonoPenにより測定し、Medtronic Solan、Jacksonville、Fla)処理した。これは紅彩の白色症及び赤色反射の損失により確認されるような網膜虚血を引き起こす。120分後、針を除去し、IOPを正常化し、これは再潅流損傷を引き起こす。反対側眼球は対照群として作用した。
実施例6:糖尿病モデルの生体内の復旧
生体内の復旧は、3ヵ月超過の第2類型糖尿病がある自発的に糖尿病性肥満であるBBZDR/Worラットで研究した。このラットは、無細胞毛細管及び内皮機能異常、外膜細胞損失及び血液網膜障害破壊を含む予備増殖性糖尿病網膜病症の多数の特徴を発生させる(文献[Shi et al.1998 Blood(92):362−367;Asahara et al.1997 Science(275):964−967;Kalka et al.2000 Circ.Res.(86):1198−1202;Murohara et al.2000 J.Clin.Invest.(105):1527−1536;Urbich et al.2004 Trends Cardiovasc.Med.(14):318−322]参照)。
実施例7:ミューリン後肢虚血モデルでの生体内修復
また、ミューリン後肢虚血モデルを介して血管内皮細胞を生成できるBC細胞の能力を調べた。実験は8週齢ないし12週齢(20〜30g)NOD−SCID β2マウス(Jackson Laboratory)を利用して遂行した。右側後肢の虚血は大腿動脈連結術を利用して誘導し、血管幹細胞(hES−BC)(6x105 hES−BC細胞)または無細胞培地を、前記連結術手術直後に虚血性筋肉周辺部位に注入した。
実施例8:ミューリン心筋梗塞モデルでの生体内修復
ミューリン心筋梗塞(MI)モデルを利用した一連の実験で、前述のように[参照:Yang et al.、2002 J.Appl.Physiol(93):1140−1151]、左側冠状動脈の連結によって、8週齢ないし12週齢(〜20〜30g)NOD−SCID β2マウス(Jackson LaboratoryTM)で心筋梗塞を誘導した。心筋梗塞を誘導して15分後に、H1−GFP hES細胞由来の3x105 GFP−血管幹細胞(hES−BC)または無細胞培地を虚血性心筋及び虚血性心筋の周辺に移植した。実験プロトコルは、Memorial Sloam−Ketteringガンセンターの動物保護委員会から承認された。血管幹細胞(hES−BC)注入後30日目に、注入された血管幹細胞(hES−BC)の71%(12/17)は生存した一方、培地対照群を注入した動物の場合、42%(8/19)が生存した(図22h、p<0.002)。
実施例9:血管幹細胞またはhES−BC細胞は、試験管内で平滑筋細胞を生成させることが可能
本発明の血管幹細胞またはhES−BC細胞はまた、平滑筋細胞に分化され、従って特定実施例で全能細胞(pluripotent)でありうる。
実施例10:マウスモデル系の移植受容者での免疫寛容の誘導
本発明の方法によって生成及び増殖されたヒト血管幹細胞は、移植受容者で供与者特異的免疫寛容を誘導するのに利用できる。血管幹細胞または誘導された造血母細胞は、細胞が多数で提供されるとき、無条件受容者(unconditioned recipient)に移植されうる。移植されてキメラ現象を発生させる血管幹細胞の能力は、マウスをヒト免疫細胞で再構成した免疫低下NOD/SCID−Tgマウスモデル系でテストできる。免疫欠乏NOD/SCID−Tgマウスは、全身照射(irradiation)で処理し、同じ日にヒト供与者血管幹細胞を注射できる。ヒト胎児胸腺及び胎児肝断片をマウスの腎臓被膜(capsule)下部に移植し、ヒトリンパ球生成及びヒト免疫系の再構成を達成する。移植されたヒト胸腺及び肝断片は、ヒト供与者血管幹細胞に対して不一致(mismatch)である。次に、第三の非一致(non−match)移植片に係る耐性と比較し、ヒト血管幹細胞に対して一致した(match)移植片に対して耐性をマウスに対して検査できる。
実施例11:移植受容者での免疫寛容の誘導
ヒトで、耐性は、本発明の方法によって生成及び増殖または増殖された多数のヒト血管幹細胞を利用して達成できる。
耐性を測定するために、混合リンパ球反応及び細胞媒介リンパ球溶解研究が受容者でなされうる。
実施例12:ヒトRBC輸血
本発明の方法によって製造された赤血球(RBC)の生存力及び機能性を確認するために、ヒトRBCを使用した輸血がNOD−scidマウスで遂行される。マウスは、輸血1週間前にネンブタル麻酔下で脾臓摘出される。受容者は輸血直前に出血させ、ヘマトクリット25%を滴下する。出血後1時間以内に、受容者は、0.5mL PBS内の6x109ヒトRBVを静脈注射を介して輸血される。初期に輸血される細胞は、蛍光モニタリングの目的のためにカルボキシフルオレサインジアセテート(CFSE)で標識される。輸血は2日目に、そしてその後4日ごとに反復される。輸血後1日目、そしてその後4週間の間4日ごとにヘパリン処理された毛細管にテールニック(tail nick)から20μlの血液を収集して受容者マウスをモニタリングする。RBC及びヒトRBCのパーセントは、顕微鏡検査及びFITC−抗−Fy6抗体を使用する遊細胞分析器によって測定される。移植された細胞の半減期が測定される。ヘモグロビンFの発現を測定してRBCの酸素輸送能を検証する。RBCがヘモグロビンFを発現し、一般的に由来したRBCと比べられる半減期を有することが期待される。従って、RBCが機能性であることが期待される。
Claims (97)
- 試験管内で少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を生成して増殖させる方法であって、
(a)ヒト胚芽由来細胞の胚様体への分化を誘導するのに十分な量の血管内皮成長因子(VEGF)、骨形態形成蛋白質4(BMP−4)又はその両者の存在下に無血清培地中でヒト胚芽由来細胞を含む細胞培養物を培養する段階と、
(b)胚様体を含む前記培養物に成長因子を添加して無血清培地中で前記培養物を培養し続ける段階であって、前記成長因子は、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、血管内皮成長因子(VEGF)、骨形態形成蛋白質4(BMP−4)、幹細胞因子(SCF)、Flt−3L(FL)およびトロンボポエチン(TPO)の組み合わせであり、前記成長因子は、前記胚様体培養物中で少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を増殖させるのに十分な量に添加される段階と、
(c)前記胚様体を単一細胞に解体させる段階と、
(d)前記単一細胞を含む前記培養物に成長因子を添加して無血清培地中で培養する段階であって、前記成長因子は、インスリン、トランスフェリン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、インターロイキン−3(IL−3)、インターロイキン−6(IL−6)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、エリスロポエチン(EPO)、幹細胞因子(SCF)、血管内皮成長因子(VEGF)および骨形態形成蛋白質4(BMP−4)の組み合わせであり、前記成長因子は、前記単一細胞を含む前記培養物中で少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を増殖させるのに十分な量に添加される段階と、を含み、
前記胚芽由来細胞、胚様体及び少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞は、この方法の段階(a)〜(d)の全般にわたって無血清培地中で成長させられる方法。 - 前記胚芽由来細胞が胚芽幹細胞である請求項1に記載の方法。
- 前記段階(b)および(d)がホメオボックス蛋白質またはその機能性変異体または活性変異体を含む蛋白質を添加することをさらに含む請求項1に記載の方法。
- 前記ホメオボックス蛋白質がHOXB4蛋白質またはその機能性変異体または活性変異体を含む請求項3に記載の方法。
- 前記血管内皮成長因子(VEGF)または骨形態形成蛋白質4(BMP−4)または両者を細胞培養0〜48時間以内に前記段階(a)に添加する請求項1に記載の方法。
- 前記幹細胞因子(SCF)、Flt−3L(FL)またはトロンボポエチン(TPO)またはこれらの任意の組合わせを段階(a)開始時点から48〜72時間以内に前記培養物に添加する請求項1に記載の方法。
- 前記成長因子を段階(a)開始時点から48〜72時間以内に段階(b)に添加する請求項3または4に記載の方法。
- 前記成長因子を段階(a)開始時点から48〜72時間以内に培養段階(b)に添加する請求項4に記載の方法。
- 段階(b)にエリスロポエチン(EPO)を添加する段階をさらに含む請求項1に記載の方法。
- 前記培養物から前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を精製する段階をさらに含む請求項1乃至2のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を精製する段階は、抗−CD71抗体を使用した免疫親和性カラムクロマトグラフィーを利用する段階を含む請求項10に記載の方法。
- 前記培養物から前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を分離する段階をさらに含む請求項1乃至2のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を分離する段階は、大きさ及び/または形態で前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を分離する段階を含む請求項12に記載の方法。
- 前記段階(b)および(d)がHOXB4と蛋白質伝達ドメイン(PTD)とを含む融合蛋白質を添加することをさらに含む請求項3または4に記載の方法。
- 前記PTDと前記HOXB4とがリンカーにより接合される請求項14に記載の方法。
- 前記蛋白質伝達ドメイン(PTD)がTAT蛋白質、その機能性変異体または活性断片である請求項14に記載の方法。
- 前記HOXB4がほ乳動物HOXB4である請求項4に記載の方法。
- 前記ほ乳動物HOXB4がマウスまたはヒトHOXB4である請求項17に記載の方法。
- 前記ほ乳動物HOXB4がヒトHOXB4である請求項18に記載の方法。
- 前記HOXB4が全長蛋白質を含む請求項4に記載の方法。
- 前記HOXB4が配列番号1または配列番号3のアミノ酸配列を含む請求項19に記載の方法。
- 前記TAT蛋白質が配列番号14のアミノ酸配列を含む請求項16に記載の方法。
- 前記PTDが配列番号14のアミノ酸配列を有する1つ以上のTATポリペプチドコピーを含む請求項14に記載の方法。
- ヒト胚芽由来細胞を含む前記細胞培養物は、ヒト胚芽幹細胞のライブラリーから由来し、前記ヒト胚芽幹細胞のライブラリーは、各々ヒト集団に存在する少なくとも1つのMHC対立遺伝子に対して半接合性または同型接合性である幹細胞を含み、前記幹細胞ライブラリーの各構成員は、前記ライブラリーの残りの構成員に対する異なるセットのMHC対立遺伝子に対して半接合性または同型接合性であり、前記方法は、各々ヒト集団に存在する少なくとも1つのMHC対立遺伝子に対して半接合性または同型接合性である少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞のライブラリーを生成し、前記幹細胞ライブラリーの各構成員は、前記ライブラリーの残りの構成員に対する異なるセットのMHC対立遺伝子に対して半接合性または同型接合性である請求項1乃至2のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒト胚芽幹細胞のライブラリーは、ヒト集団に存在するあらゆるMHC対立遺伝子に対して半接合性または同型接合性である幹細胞を含み、前記方法は、ヒト集団に存在するあらゆるMHC対立遺伝子に対して半接合性または同型接合性である少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を含む少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞のライブラリーを生成する請求項24に記載の方法。
- 前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞のヒト造血母細胞への分化を誘導するのに適切な条件下に前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を培養する段階をさらに含む請求項1乃至2のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞のヒト内皮細胞への分化を誘導するのに適切な条件下に前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を培養する段階をさらに含む請求項1乃至2のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記条件は、フィブロネクチンでコーティングされた培養プレート上で前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を培養することを含む請求項27に記載の方法。
- 前記培養物は、少なくとも1×106個の少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を含む請求項1乃至2のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記培養物は、少なくとも2×106個の少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を含む請求項29に記載の方法。
- 前記培養物は、少なくとも3×106個の少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を含む請求項30に記載の方法。
- 前記培養物は、少なくとも4×106個の少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を含む請求項31に記載の方法。
- その投与が必要な患者に投与するための、請求項1〜32のうちいずれか1項に記載の方法で製造された少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を含む組成物。
- 請求項33に記載の組成物であって、前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞は、少なくとも細胞数10,000個の量である組成物。
- 前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞は、細胞数10,000〜4,000,000個の量である請求項34に記載の組成物。
- その投与が必要な患者に投与するための、請求項1ないし32のうち、いずれか1項に記載の方法で製造された少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を分化させたヒト造血母細胞を含む、組成物。
- 前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞は、少なくとも細胞数10,000個の量である、請求項36に記載の組成物。
- 前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞は、細胞数10,000〜4,000,000個の量である請求項37に記載の組成物。
- その投与が必要な患者に投与するための、請求項1ないし32のうち、いずれか1項に記載の方法で製造された少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を分化させたヒト内皮細胞を含む、組成物。
- 前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞は、少なくとも細胞数10,000個の量である請求項39に記載の組成物。
- 前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞は、細胞数10,000〜4,000,000個の量である請求項40に記載の組成物。
- 治療が必要な患者の造血母細胞疾患を治療するための、請求項1ないし32のうち、いずれか1項に記載の方法で製造された少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を分化させたヒト造血母細胞を含む組成物。
- 治療が必要な患者の造血母細胞疾患を治療するための請求項42に記載の組成物であって、前記ヒト造血母細胞が、少なくとも細胞数10,000個の量の、少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を分化させたものである、組成物。
- 前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞は、細胞数10,000〜4,000,000個の量である請求項43に記載の組成物。
- 治療が必要な患者の内皮細胞疾患を治療するための、請求項1ないし32のうち、いずれか1項に記載の方法で製造された少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を分化させたヒト内皮細胞を含む組成物。
- 治療が必要な患者の内皮細胞疾患を治療するための、請求項45に記載の組成物であって、前記ヒト内皮細胞が少なくとも細胞数10,000個の量の、少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を分化させたものである、組成物。
- 前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞は、細胞数10,000〜4,000,000個の量である請求項46に記載の組成物。
- 前記内皮細胞疾患は、心筋梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症及び虚血で構成された群から選択される請求項46または47に記載の組成物。
- 前記虚血は、脳、四肢、心臓、肺、皮膚及び目で発生する請求項48に記載の組成物。
- 試験管内でヒト造血母細胞を生成する方法であって、
(a)請求項1乃至31のうち、いずれか1項に記載の方法で製造された少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を供給する段階と、
(b)前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞のヒト造血母細胞への分化を誘導するのに適切な条件下に前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を成長させる段階と、を含む方法。 - 試験管内でヒト内皮細胞を生成する方法であって、
(a)請求項1乃至32のうち、いずれか1項に記載の方法で製造された少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を供給する段階と、
(b)前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞のヒト内皮細胞への分化を誘導するのに適切な条件下に前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を成長させる段階と、を含む方法。 - 請求項24または25に記載の方法で製造された少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞のライブラリー。
- 少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞をヒト造血母細胞、内皮細胞または両者に分化する方法であって、
(a)前記患者の細胞表面上に発現されたMHC蛋白質を確認する段階と、
(b)請求項52に記載の少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞のライブラリーを提供する段階と、
(c)前記患者の細胞上の該患者のMHC蛋白質と符合する少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を選別する段階と、
(d)段階(c)で確認された前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞をヒト造血母細胞、内皮細胞または両者に分化させる段階と、
を含む方法。 - 地域センター(regional center)で行われる請求項53に記載の方法。
- 前記地域センターが病院である請求項54に記載の方法。
- 前記蛋白質を段階(b)の全般にわたって複数回、段階(b)の前記培養物に添加する請求項3または4に記載の方法。
- 前記蛋白質を段階(b)及び(d)の全般にわたって複数回、段階(b)及び(d)の前記培養物に添加する請求項3または4に記載の方法。
- 前記蛋白質を1日1回添加する請求項56または57に記載の方法。
- 前記蛋白質を2日に1回添加する請求項56または57に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法で製造された分離された少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞。
- 請求項2に記載の方法で製造された分離された少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞。
- 供与体同種移植片に対して人間受容者の耐性を誘導する薬剤キットであって、
(a)T細胞補助刺激を抑制する製剤と、
(b)請求項1に記載の方法で生成された少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞であって、供与者に対して符合する前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞と、
を含む薬剤キット。 - T細胞補助刺激を抑制する製剤がCD40配位子−CD40相互作用を抑制する製剤である請求項62に記載の薬剤キット。
- CD28−B7相互作用を抑制する製剤をさらに含む請求項62に記載の薬剤キット。
- 胸腺放射線照射またはT細胞枯渇若しくは不活性化による治療を受けていない前記受容者の治療のための請求項62ないし64のうち、いずれか1項に記載の薬剤キット。
- 胸腺放射線照射による治療を受けている前記受容者の治療のための請求項62ないし64のうち、いずれか1項に記載の薬剤キット。
- T細胞を枯渇させるか、不活性化させる治療を受けている前記受容者の治療のための請求項62ないし64のうち、いずれか1項に記載の薬剤キット。
- T細胞を枯渇させるか、不活性化させる治療及び胸腺放射線照射による治療を受けている前記受容者の治療のための請求項62ないし64のうち、いずれか1項に記載の薬剤キット。
- 胸腺内空間を形成させ、及び、供与者反応性T細胞を枯渇させるか、不活性化させた人間受容者において、供与体同種移植片に対する該受容者の耐性を誘導するための、請求項1に記載の方法で生成された少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を含む薬剤であって、前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞は、前記供与者に対して符合しており、
前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞は、前記同種移植片に対して受容者の耐性を誘導する、上記薬剤。 - 前記胸腺内空間は、胸腺放射線照射、ステロイド、コルチコステロイド、ブレキナー及び免疫抑制化学物質または薬物で構成された群から選択される少なくとも1種の処理を前記受容者に実施して形成されたものである、請求項69に記載の薬剤。
- 前記胸腺内空間は、前記受容者に胸腺放射線照射を実施して形成されたものである、請求項70に記載の薬剤。
- 前記胸腺内空間は、前記受容者に免疫抑制化学物質または薬物を投与して形成されたものである、請求項70に記載の薬剤。
- 前記胸腺内空間は、前記受容者にシクロスポリンを投与して形成されたものである、請求項70に記載の薬剤。
- 前記薬剤キットまたは少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞に、少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞の複数回投与量が含まれる請求項62に記載の薬剤キットまたは69に記載の薬剤。
- 前記耐性は、全身放射線照射により形成された造血空間なしに誘導される請求項62に記載の薬剤キットまたは69に記載の薬剤。
- 前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞と前記同種移植片は、同じ供与者から得る請求項62に記載の薬剤キットまたは69に記載の薬剤。
- 前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞と前記同種移植片は、互いに異なる供与者から得る請求項62に記載の薬剤キットまたは請求項69に記載の薬剤。
- 輸血への利用のための、試験管内で少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞から分化された造血細胞を含む組成物であって、前記造血細胞が、
(a)ヒト胚芽由来細胞の胚様体への分化を誘導するのに十分な量の血管内皮成長因子(VEGF)、骨形態形成蛋白質4(BMP−4)又はその両者の存在下にヒト胚芽由来細胞を含む細胞培養物を培養し、
(b)胚様体を含む前記培養物に、前記胚様体培養物中で少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を増殖させるのに十分な量で、成長因子を添加し、ここで、前記成長因子が、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、血管内皮成長因子(VEGF)、骨形態形成蛋白質4(BMP−4)、幹細胞因子(SCF)、Flt−3L(FL)およびトロンボポエチン(TPO)の組み合わせであり、
(c)前記胚様体を単一細胞に解体させ、
(d)前記単一細胞を含む培養物に、前記単一細胞を含む培養物中で少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を増殖させるのに十分な量で、成長因子を添加し、ここで、前記成長因子が、インスリン、トランスフェリン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、インターロイキン−3(IL−3)、インターロイキン−6(IL−6)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、エリスロポエチン(EPO)、幹細胞因子(SCF)、血管内皮成長因子(VEGF)および骨形態形成蛋白質4(BMP−4)の組み合わせであり、
(e)前記少なくとも二分化性の血管コロニー形成細胞を分化された造血細胞に分化させること
により作成される、上記組成物。 - 前記胚芽由来細胞、胚様体及び少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞を段階(a)〜(d)全般にわたって無血清培地中で成長させる請求項78に記載の組成物。
- 前記段階(b)および(d)がホメオボックス蛋白質またはその機能性変異体または活性断片を含む蛋白質を添加することをさらに含む請求項78に記載の組成物。
- 前記ホメオボックス蛋白質がHOXB4蛋白質またはその機能性変異体または活性変異体を含む請求項80に記載の組成物。
- 前記胚芽由来細胞が胚芽幹細胞である請求項78に記載の組成物。
- 前記分化された造血細胞は単一細胞類型として生成される請求項78ないし82のうち、いずれか1項に記載の組成物。
- 前記単一細胞類型が赤血球、血小板または食細胞の中から、選択される請求項83に記載の組成物。
- 前記食細胞が顆粒球、好中球、好塩球、好酸球、リンパ球または単核球の中から、選択される請求項84に記載の組成物。
- 前記赤血球がヘモグロビンFを発現する請求項84に記載の組成物。
- 前記単一細胞類型は、血液で発見される分化された細胞類型の比率とほぼ同一に混合されており、血液で発見される分化された細胞類型の比率は赤血球96%、血小板1%及び食細胞3%である請求項83に記載の組成物。
- 複数の分化された造血細胞類型が同一段階で生成される請求項78ないし82のうち、いずれか1項に記載の組成物。
- 前記複数の分化された造血細胞類型が赤血球、血小板または食細胞の中から、選択される請求項88に記載の組成物。
- 前記食細胞が顆粒球、好中球、好塩球、好酸球、リンパ球または単核球の中から、選択される請求項89に記載の組成物。
- 前記赤血球がヘモグロビンFを発現する請求項89に記載の組成物。
- 前記複数の分化された造血細胞類型は、血液で発見される分化された造血細胞類型の比率とほぼ同じ割合で生成され、血液で発見される分化された細胞類型の比率は赤血球96%、血小板1%及び食細胞3%である請求項88に記載の組成物。
- 輸血前に前記分化された造血細胞に血しょうを添加する請求項78ないし82のうち、いずれか1項に記載の組成物。
- 前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞は、患者自身の血液型の分化された造血細胞が生成されるように患者に符合する請求項78ないし82のうち、いずれか1項に記載の組成物。
- 前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞は、抗原因子A、B、Rhまたはこれらの任意の組合わせに対して陰性である請求項78ないし82のうち、いずれか1項に記載の組成物。
- 前記分化された造血細胞が赤血球であり、前記赤血球を分化させる段階は、エリスロポエチン(EPO)血管コロニー形成細胞を含む請求項78ないし82のうち、いずれか1項に記載の組成物。
- 前記少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞は、CD34およびCD31の発現を欠く、請求項33に記載の組成物、または、請求項60もしくは61に記載の分離された少なくとも二分化性のヒト血管コロニー形成細胞。
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