JP5572549B2 - グルコキナーゼの新規な活性化剤 - Google Patents
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Description
本出願は、すべての図、表および化学構造、アミノ酸または核酸配列を含めてその開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、2007年8月13日に出願された米国特許仮出願第60/955,522号の利益を主張するものである。
(発明の分野)
本発明は、グルコキナーゼの新規な活性化剤を対象とする。
本発明は、酵素グルコキナーゼを活性化させる、その医薬的に許容される塩または共結晶、およびプロドラッグを含めた、式IおよびIIの化合物ならびに医薬組成物に関する。本発明は、それらを含む医薬組成物と、1型および2型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性および高血糖症を含めた、1種または複数のグルコキナーゼ活性化剤が用いられる疾患または状態を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させる方法とをさらに提供する。式IおよびIIの化合物、ならびにその医薬的に許容される塩または共結晶、およびプロドラッグの作製または製造方法もまた提供する。
定義
本明細書において使用する場合、下記の用語は、下記の意味で定義される:
「アシル」とは、−C(O)Rs(Rsは、アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアリールである)を意味する。
「アシルアルキル」とは、アルキル−C(O)−alk−(「alk」は、アルキレンである)を意味する。
「アシルアミノ」とは、RwC(O)−NRw−(Rwは、−H、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルである)を意味する。
「アシルオキシ」とは、エステル基−O−C(O)Rt(Rtは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである)を意味する。
「脂環式」とは、脂肪族および環式化合物の特性を合わせた環式基または化合物を意味し、それだけに限らないが、シクロアルキルおよび架橋シクロアルキル化合物が挙げられる。環式化合物には、ヘテロ環が含まれる。シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチル、およびノルボルニルは、適切な脂環式基である。このような基は、所望により置換されていてもよい。
「アルカノイル」とは、基アルキル−C(O)−を意味する。
「アルケニル」とは、2〜12個の原子を有し、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有する不飽和基を意味し、アルケニレンおよびアルキニレンを含めた直鎖、分岐鎖および環式基が含まれる。アルケニル基は、所望により置換されていてもよい。適切なアルケニル基には、アリルが挙げられる。「1−アルケニル」とは、二重結合が第1および第2の炭素原子の間にあるアルケニル基を意味する。1−アルケニル基が他の基に結合している場合、それは、第1の炭素において結合している。
「アルキルアミノアルキルカルボキシ」とは、基アルキル−NRu−alk−C(O)−O−(「alk」は、アルキレン基であり、Ruは、Hまたは低級アルキルである)を意味する。
「アルキルアミノアリール−」とは、基アルキル−NRv−アリール−(「アリール」は、二価基であり、Rvは、−H、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである)を意味する。「低級アルキルアミノアリール−」において、アルキル基は、低級アルキルである。
「アルコキシ−」または「アルキルオキシ−」とは、基アルキル−O−を意味する。
「アルコキシアルキル−」または「アルキルオキシアルキル−」とは、基アルキル−O−alk−(「alk」は、アルキレン基である)を意味する。「低級アルコキシアルキル−」において、各アルキルおよびアルキレンは、各々低級アルキルおよびアルキレンである。
「アルコキシアリール−」とは、アルキルオキシ基で置換されているアリール基を意味する。「低級アルキルオキシアリール−」において、アルキル基は、低級アルキルである。
「アルコキシカルボニルオキシ−」とは、アルキル−O−C(O)−O−を意味する。
「アルキルアリール−」とは、アルキル基で置換されているアリール基を意味する。「低級アルキルアリール−」とは、アルキルが低級アルキルであるような基を意味する。
「アルキレン」とは、二価の直鎖、分岐鎖または環状飽和脂肪族基を意味する。一態様によれば、アルキレン基は、10個までの原子を含有する。他の態様では、アルキレン鎖は、6個までの原子を含有する。さらなる態様において、アルキレン基は、4個までの原子を含有する。アルキレン基は、直鎖、分岐鎖または環状でよい。
「アルキルチオ−」および「アルキルチオ−」とは、基アルキル−S−を意味する。
「アルキルチオアルキル−」とは、基アルキル−S−alk−(「alk」は、アルキレン基である)を意味する。「低級アルキルチオアルキル−」において、各アルキルおよびアルキレンは、各々低級アルキルおよびアルキレンである。
「アルキルチオカルボニルオキシ−」とは、アルキル−S−C(O)−O−を意味する。
「アミド」とは、NRw 2−C(O)−、RwC(O)−NRw−、NRw 2−S(=O)2−およびRwS(=O)2−NRw−(各Rwには、独立して、−H、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが含まれる)におけるように、アシルまたはスルホニル基の隣のNRw 2基を意味する。
「アミノ」とは、−NRxRx(各Rxは、水素、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、H以外のすべては所望により置換されており、または両方のRxは、一緒になって環構造を形成する)を意味する。
「アミノアルキル」とは、基NRt 2−alk−(「alk」は、アルキレン基であり、Rtは、−H、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される)を意味する。
「アミノカルボキサミドアルキル」とは、基NRy 2−C(O)−N(Ry)−alk−(各Ryは、独立してアルキル基またはHであり、「alk」は、アルキレン基である)を意味する。「低級アミノカルボキサミドアルキル−」とは、「alk」が低級アルキレンであるような基を意味する。
「動物」には、げっ歯類、家畜、コンパニオンアニマル/ペットまたは両方の性のヒトを含めた鳥および哺乳動物、一実施形態では哺乳動物が挙げられる。
「アラルキルオキシアルキル−」とは、基アリール−alk−O−alk−(「alk」は、アルキレン基である)を意味する。「低級アラルキルオキシアルキル−」とは、アルキレン基が低級アルキレンであるような基を意味する。
「アロイル」とは、基アリール−C(O)−を意味する。
「アリール」とは、5〜14個の環原子と共役π電子系を有する少なくとも1個の環とを有する芳香族基を意味し、炭素環式アリール、ヘテロ環式アリール、二環式アリール(例えば、ナフチル)およびビアリール基(例えば、ビフェニル)が挙げられ、これらのすべては、所望により置換されていてもよい。
「アリールアミノ」とは、基アリール−NH−を意味する。
「アラルキルアミノ」とは、基−N−alk−アリール(「alk」は、アルキレンである)を意味する。
「アリーレン」とは、5〜14個の原子と共役π電子系を有する少なくとも1個の環とを有する二価芳香環系を意味し、炭素環式アリーレン、ヘテロ環式アリーレンおよびビアリーレン基が挙げられる(これらのすべては、所望により置換されていてもよい)。
「アリールオキシ」とは、アリール−O−を意味する。
「アリールオキシアルキル−」とは、アリールオキシ基で置換されているアルキル基を意味する。
「アリールオキシカルボニル」とは、基アリール−O−C(O)−O−を意味する。
「アリールオキシカルボニルオキシ−」とは、アリール−O−C(O)−O−を意味する。
「アテローム性動脈硬化症」とは、大動脈および中動脈の内膜における不規則に分布した脂質沈着によって特徴付けられる状態を意味し、このような沈着が線維症および石灰化を引き起こす。
「結合」とは、対象の化合物の対象の標的への、例えば、受容体への特定の関連を意味する。
「C2〜6−パーフルオロアルキル」とは、2〜6個の炭素アルキル基(炭素原子のすべてはフッ素で完全に置換されている)を意味する。非限定的例には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ペンタフルオロシクロプロピルなどが挙げられる。
「C4〜8−シクロアルケニル」とは、4〜8個の炭素原子を有し、少なくとも1つの二重結合を含有する非芳香族炭素環基を意味する。
「C3〜8−シクロアルキルオキシ」とは、−O−C3〜8−シクロアルキル(C3〜8−シクロアルキルは、3〜8個の炭素原子を有する脂肪族炭素環基である)を意味する。
「C3〜8−シクロアルキルチオ」とは、−S−C3〜8−シクロアルキル(C3〜8−シクロアルキルは、3〜8個の炭素原子を有する3〜8個の脂肪族炭素環基である)を意味する。
「カルボキサミドアルキルアリール」とは、NRw 2−C(O)−alk−アリール−(Rwには、H、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる)を意味する。
「カルボキサミドアリール」とは、NRw−C(O)−アリール−(「alk」は、アルキレンであり、Rwには、H、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる)を意味する。
「炭素環式アリール」基は、芳香環上の環原子が炭素原子である6〜14個の環原子を有する基であり、単環式炭素環式アリール基および多環式または縮合化合物(所望により置換されているナフチル基など)が含まれる。
「カルボキシエステル」とは、−C(O)ORz(Rzは、アルキル、アリール、アラルキル、環式アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、各々は所望により置換されている)を意味する。
「カルボキシル」とは、−C(O)OHを意味する。
「シアノ」とは、―C≡Nを意味する。
「シクロアルキルオキシ」とは、基シクロアルキル−O−を意味する。
「シクロアルキルアルコキシ」とは、基シクロアルキル−アルキル−O−を意味する。
「共結晶」とは、本明細書において使用する場合、室温でH−結合している2つ以上の独自の固形物からなる結晶質を意味する。
いくつかの発病させる過程が、糖尿病の進展に関与している。これらは、結果としてインスリン欠乏を伴う膵臓のβ細胞の自己免疫性破壊から、インスリン作用への抵抗性をもたらす異常性へと及んでいる。糖尿病における炭水化物、脂肪、およびタンパク質代謝異常の基礎は、標的組織におけるインスリン作用の欠乏である。インスリン作用の欠乏は、不十分なインスリン分泌および/またはホルモン作用の複雑な経路における1つもしくは複数の時点でのインスリンへの細胞応答の減少からもたらされる。インスリン分泌の障害およびインスリン作用における欠損は、同じ患者において共存することが多い。
著しい高血糖症の症状には、多尿症、多飲症、体重減少、時には多食症、およびかすみ目が挙げられる。糖尿病症例の大部分は、2つの広い病原カテゴリーに分類される。1つのカテゴリーである1型糖尿病では、原因は、インスリン分泌の絶対的欠乏である。この型の糖尿病を進展させる危険性が高い個体は、膵島において起こる自己免疫病理過程の血清学的証拠によって、および遺伝子マーカーによって特定することができることが多い。他のさらに蔓延しているカテゴリーである2型糖尿病では、原因は、インスリン作用への抵抗性と不十分な代償性インスリン分泌反応との組合せである。後者のカテゴリーにおいて、臨床症状がないが、様々な標的組織において病理的および機能的変化をもたらすのに十分である程度の高血糖症は、糖尿病であることが発見される前に長期間存在し得る。この無症候性期間中に、空腹状態でまたは経口グルコース負荷による曝露の後、血漿グルコースの測定によって、炭水化物代謝の異常性を示すことが可能である。
糖尿病の診断のための基準には、下記が含まれる。
1.糖尿病の症状、および200mg/dl(11.1mmol/l)の偶発血漿グルコース濃度(casual plasma glucose concentration)。偶発とは、最後の食事からの時間を考慮しない1日の任意の時間と定義される。糖尿病の古典的症状には、多尿症、多飲症、および原因不明の体重減少が挙げられる;あるいは
2.126mg/dl(7.0mmol/l)以上の空腹時血漿グルコース。空腹時とは、少なくとも8時間カロリーを摂取しないことと定義される;あるいは
3.経口グルコース負荷試験(OGTT)の間、200mg/dl(11.1mmol/l)の食後2時間またはOGTT後のグルコース濃度。この試験は、水に溶解した75gに相当する無水グルコースを含有するグルコース負荷を使用して、WHOによって記載されているように行うことができる。
「増強した経口バイオアベイラビリティー」とは、他に明記しない限り、親薬剤の用量の吸収の少なくとも50%の増加を意味する。さらなる態様では、(親薬剤と比較した)プロドラッグの経口バイオアベイラビリティーの増加は、少なくとも100%である(吸収の少なくとも倍増)。経口バイオアベイラビリティーの測定は、経口投与した化合物の全身投与後の測定と比較した、経口投与に続く血液、血漿、組織、または尿中のプロドラッグ、薬物、または薬物代謝物の測定を通常意味する。
「増強する」とは、特定の特性の増加または向上を意味する。
「ハロアルキル」とは、1個のハロ(ハロゲン基)で置換されているアルキル基を意味する。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、−F、−Cl、−Brおよび−Iを意味する。
「ヘテロ脂環式」とは、窒素、硫黄、リンおよび酸素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する脂環式基または化合物を意味する。
「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール基で置換されているアルキレン基を意味する。
「ヘテロアリーレン」とは、5〜14個の環原子を含有する二価の芳香族ヘテロ環(芳香環中の1〜4個のヘテロ原子は環原子であり、環原子の残りは炭素原子である)を意味する。
代わりに、「ヘテロアリーレン」とは、二価のヘテロ環式アリールまたはヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロ環式アリール」または「ヘテロアリール基」は、5〜14個の環原子(1〜4個のヘテロ原子は芳香環中の環原子であり、環原子の残りは炭素原子である)を有する基である。適切なヘテロ原子には、酸素、硫黄、窒素、およびセレンが挙げられる。適切なヘテロアリール基には、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N−低級アルキルピロリル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルなどが挙げられ、すべては所望により置換されている。
「ヒドロキシアルキル」とは、1個の−OHで置換されているアルキル基を意味する。
「高コレステロール血症」とは、循環血の細胞および血漿における異常に大量のコレステロールの存在を意味する。
「高インスリン血症」とは、少なくとも12μU/mLの空腹時血清インスリン濃度を有する患者を意味する。
「高脂血症」または「脂肪血症」とは、循環血中の異常に大量の脂質の存在を意味する。
「インスリン抵抗性」とは、既知量の外因性または内因性インスリンの、全身のグルコース取込みおよび利用を増加させる能力の障害として臨床的に定義される。
「増加したまたは増強した肝臓特異性」とは、本発明の化合物および対照化合物で処理された動物における肝臓特異性比の増加を意味する。
本明細書において各々有機基または化合物に関連して言及される「低級」とは、10個までの炭素原子を含有する基または化合物であると定義される。本発明の一態様は、6個までの炭素原子を含有する有機基または化合物を提供する。本発明のまた他の態様は、1〜4個の炭素原子を含有する有機基または化合物を提供する。このような基は、直鎖、分岐状、または環状でよい。
「代謝疾患」には、肥満症、糖尿病および脂質障害(高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症など)、ならびにリポタンパク質、脂質、炭水化物およびインスリンの異常レベルと関連する障害(代謝症候群X、糖尿病、耐糖能異常、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、心血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)など)などの疾患および状態が挙げられる。
「代謝症候群」または「代謝症候群X」とは、これらの要素の3つ以上の存在によって特定される状態を意味する:
・ 胴囲を測定した場合の中心性肥満:
男性:40インチ超
女性:35インチ超
・ 150mg/dL以上の空腹時血中トリグリセリド
・ 血中HDLコレステロール:
男性:40mg/dL未満
女性:50mg/dL未満
・ 130/85mmHg以上の血圧
・ 110mg/dL以上の空腹時血糖
「ニトロ」とは、−NO2を意味する。
「肥満症」とは、肥満である状態を意味する。肥満であることは、30.0以上のBMIと定義され;極度の肥満症は、40以上のBMIと定義される。「過体重」は、25.0〜29.9の肥満度指数として定義される。
「パーハロ」とは、すべてのC−H結合が脂肪族またはアリール基上のC−ハロ結合で置き換えられている基を意味する。パーハロアルキル基の非限定的例には、−CF3および−CFCl2が挙げられる。
「医薬的に許容される塩」には、本発明の化合物と、有機酸または無機酸または塩基との組合せに由来する本発明の化合物の塩が含まれる。適切な酸には、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、(+)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−メタンスルホン酸、クエン酸、1,2−エタンジスルホン酸、ドデシルスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、ハイドロクロリドヘミエタノール酸(hydrochloride hemiethanolic acid)、HBr、HCl、HI、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、臭化メチル酸(methylbromide acid)、メチル硫酸、2−ナフタレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、4,4’−メチレンビス[3−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボン酸]、リン酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、スルホサリチル酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸、およびp−トルエンスルホン酸が挙げられる。
「患者」とは、動物を意味する。
「予防する」には、発症前の疾患の進行または進展を遅延させること、または疾患の発症を妨げることを含む。
「プロドラッグ」とは、本明細書において使用する場合、生体系に投与されたときに、自発的化学反応(複数可)、酵素が触媒する化学反応(複数可)、および/または代謝化学反応(複数可)、または各々の組合せの結果として、生理活性化合物を生じる任意の化合物を意味する。標準的プロドラッグは、インビボで切断される、薬物と関連する官能基、例えば、HO−、HS−、HOOC−、_NHRに結合している基を使用して形成される。標準的プロドラッグには、それだけに限らないが、カルボン酸エステル(基は、アルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルである)、ならびにヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステル(結合している基は、アシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはスルフェートである)が挙げられる。例示した基は例示的であり、網羅的ではなく、当業者であれば他の公知の種類のプロドラッグを調製することができる。本発明の化合物のこのようなプロドラッグは、この範囲に含まれる。プロドラッグは、何らかの形の化学的変換を受けて、生物活性のある、または生理活性化合物の前駆体である化合物を生成しなければならない。場合によっては、プロドラッグは通常薬物自体未満の生物活性があり、改善された経口バイオアベイラビリティーおよび/または薬力学的半減期などによって薬物効力または安全性を向上させる役目を果たす。化合物のプロドラッグ形態を用いて、例えば、バイオアベイラビリティーを改善し、苦味または胃腸の被刺激性などの不快な特徴を隠しまたは減少させることによるなど投与対象の受容性を改善し、静脈内使用のためなど溶解度を変化させ、遅延または持続放出またはデリバリーを提供し、製剤の容易さを改善し、あるいは化合物の部位特異的デリバリーを提供し得る。プロドラッグは、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp.352-401;Design of Prodrugs、編H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985;Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs、編E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977;およびDrug Delivery Systems、編R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980において記載されている。
「置換されている」または「所望により置換されている」には、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級環式アルキル、低級ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、パーハロアルコキシ、アラルコキシ、低級ヘテロアリール、低級ヘテロアリールオキシ、低級ヘテロアリールアルキル、低級ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、低級アシルアルキル、低級カルボキシエステル、カルボキシル、−カルボキサミド、ニトロ、低級アシルオキシ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアリール、低級アルキルアリール、低級アルキルアミノアルキル、低級アルコキシアリール、低級アリールアミノ、低級アラルキルアミノ、スルホニル、低級−カルボキサミドアルキルアリール、低級−カルボキサミドアリール、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルアミノアルキルカルボキシ−、低級アミノカルボキサミドアルキル−、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級パーハロアルキル、および低級アリールアルキルオキシアルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換されている基が含まれる。「所望により置換されている」という句は、本出願を通して「置換されているまたは置換されていない」という句で置き換えることができる。
「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」とは、1〜3個の置換基で置換されているアリールおよびヘテロアリール基を意味する。これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級パーハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびアミノからなる群から選択される。
「スルフォン(イル)アミド」または「スルホン(イル)アミド」とは、NRw 2−S(=O)2−およびRwS(=O)2−NRw−(各Rwには、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる)を意味する。
「スルホンアミドアルキルアリール」および「スルホンアミドアリール」とは、アリール−alk−NRw−S(=O)2−、およびar−NRw−S(=O)2−(「ar」は、アリールであり、「alk」は、アルキレンであり、Rwには、−H、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる)を各々意味する。
「スルフォネート」または「スルホネート」とは、−SO2ORw(Rwは、−H、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである)を意味する。
「スルフォニル」または「スルホニル」とは、−SO2Rw(Rwは、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである)を意味する。
疾患を「治療する」または「治療」には、発症後の疾患の進行または進展を遅延させること、または疾患の影響のいくつかもしくはすべての実際の反転が含まれる。治療にはまた、姑息的治療が含まれる。
「1型糖尿病」(以前は「幼児」、「若年性」、「インスリン依存性」糖尿病として知られている)は、インスリン分泌の絶対的欠乏によって特徴付けられる糖尿病の形態である。この型の糖尿病を進展させる危険性が高い個体は、膵島において起こる自己免疫病理過程の血清学的証拠によって、および遺伝子マーカーによって特定することができることが多い。1型糖尿病は、通常絶対的インスリン欠乏をもたらす免疫介在性のβ−細胞破壊によってもたらされる場合があり、または病因が判明しない特発性である場合がある。
「2型糖尿病」とは、膵臓によるインスリン分泌の障害、ならびに肝臓、筋肉および脂肪組織などの組織におけるインスリン抵抗性によって特徴付けられる不均質な障害を意味する。疾患の徴候には、下記の1つまたは複数:耐糖能異常、空腹時高血糖、糖尿、インスリン値の低下、グルカゴン値の上昇、肝グルコース産生の増加、肝グルコース取込みおよびグリコーゲン貯蔵の減少、全身のグルコース取込みおよび利用の減少、異脂肪血症、脂肪肝、ケトアシドーシス、微小血管疾患(網膜症、ネフロパシーおよびニューロパシーなど)、ならびに大血管疾患(冠動脈心疾患など)が含まれる。
文献(Farquhar et al., J. Pharm. Sci., 72: 324-325 (1983))において詳細に記載されているアシルオキシアルキルエステル。
環式アルキル環が形成される他のアシルオキシアルキルエステルが可能である。これらのエステルは、エステル分解に始まる仮定された一連の反応およびそれに続く一連の脱離反応によって、細胞内にリン含有ヌクレオチドを生じさせることが示された(例えば、Freed et al., Biochem. Pharm., 38: 3193-3198 (1989))。
RhおよびRiは、独立して−H、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、または環式アルキルである。
式E6のプロドラッグは、「環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されているヘテロシクロアルキル」の例である。
Rpは、アルキルカルボニルオキシ、またはアルキルオキシカルボニルオキシであり;
Rbは、例えば、−OH、−CH3、−H、−O−CH3またはモノエステルプロドラッグ部分から選択され;
Rqは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、またはアミノである。
他のタイプのホスホロアミデートプロドラッグは、式J(Rcは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、またはアリールアミノであり、Raは、−H、アルキル、アリール、アルキルアリール、またはヘテロシクロアルキルである)において示されているように、S−アシル−2−チオエチルエステルとホスホロアミデートとの組合せとして報告された(Egron et al., Nucleosides & Nucleotides, 18, 981 (1999))。
McGuigan, et al., Bioorg Med. Chem. Lett., 3: 1207-1210 (1993)によって開示されているような置換エチル、例えば、ビス(トリクロロエチル)エステル、ならびにMeier, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7: 99-104 (1997)によって報告されているフェニルおよびベンジル混合ヌクレオチドエステルなどの、文献の報告に基づいて他のプロドラッグが可能である。
上記の構造は、新規な6員環上のYから3個目の炭素原子であるアシルオキシ置換基、および所望による置換基−CH3を有する。下記の位置の各々に少なくとも1個の水素がなければならない:Zに結合している炭素;「3」と標示された炭素に対してαの両方の炭素;および上記の「OC(O)CH3」に結合している炭素。
(式中、Yは、独立して−O−または−NR60−である)を意味する。Vに結合している炭素は、C−H結合を有さなければならない。Zに結合している炭素はまた、C−H結合を有さなければならない。
同上の「S−配置」、「S−異性体」および「S−プロドラッグ」という用語は、炭素C’の絶対配置Sを意味する。下記の式は、S−立体化学を示す。
同上の「R−配置」、「R−異性体」および「R−プロドラッグ」という用語は、炭素C’の絶対配置Rを意味する。下記の式は、R−立体化学を示す。
酵素グルコキナーゼは、血糖値の調節において重要な役割を果たしている。それは、限定された数の細胞型、最も顕著には膵β細胞および肝実質細胞において発現している。グルコキナーゼは、細胞におけるグルコース取込み、代謝(解糖)、およびグルコース貯蔵(グリコーゲン生成)の律速段階を触媒する。膵β細胞において、グルコース取込みおよび代謝は、インスリン分泌を引き起こす。グルコキナーゼは、膵β細胞によるインスリン分泌速度、および周囲グルコース濃度に対する肝細胞によるグルコース代謝速度に一致するため、「グルコースセンサー」と称されることが多い。
式中、
Xは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され;
R2は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオおよびアリールアルキルチオからなる群から選択され;
Dは、ヘテロアリーレンおよびアリーレンから選択され、各々は所望により置換されており;
G1、G2およびG3は、CR4またはNであり;
R4は、H、ハロゲンまたはアルキルであり;
R50は、−R61−R62であり、R62は、−P(O)(Y2R51)R1、または−P(O)(YR51)Y1R51から選択され;
R61は、不存在、アリーレン、ヘテロアリーレン、アリーレン−アルキレン、アルキレン−アリーレン、ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アルキレン−Q−アルキレン、−CONR52−アルキレン、−COO−アルキレン、−SO2NR52−アルキレン、アリーレン−Q−アルキレン、アルキレン−Q−アリーレン、ヘテロアリーレン−Q−アルキレン、アルキレン−Q−ヘテロアリーレンから選択され、すべては所望により置換されており;
Qは、O、S、SO、SO2、NR53から選択されるが;
ただし、Dがヘテロアリーレンである場合、R50は、−(CH2)n’−Z’−(CH2)m’−PO(OR63)(OR64)、または−(CCH2)n’−Z’−(CH2)m’−PO(OR63)R65、または−(CH2)n’−Z’−(CH2)m’−O−PO(OR63)R65、または−(CH2)n’−Z’−(CH2)m’−O−PO(R65)R66、または−(CH2)n’−Z’−(CH2)m’−PO−(R65)R66ではなく;
R63およびR64は、同一または異なり、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、またはR63およびR64は、環に閉環することができ;
R65およびR66は、同一または異なり、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され;またはR65およびR66は、環に閉環することができ、またはR63およびR65は、環に閉環することができ;
Z’は、結合、アルキレン、アルケニレン、O、S、またはSO2からなる群から選択され;
m’は、0、1または2であるが、ただし、Zが0、SまたはSO2である場合、n’は、1または2であり;
n’は、0、1、または2であり;
R1は、水素、所望により置換されている−C1〜C6−アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2OH、所望により置換されている−C2〜C6アルケニル、所望により置換されている−C2〜C6アルキニル、所望により置換されている−(CR52 2)nシクロアルキル、所望により置換されている(CR52 2)nヘテロシクロアルキル、−(CR52 2)kS(=O)R53、−(CR52 2)kS(=O)2R53からなる群から選択され;
Y、Y1およびY2は、−O−または−NR60−から各々独立して選択され;
Y2が−O−であり、またはYおよびY1が両方とも−O−である場合、−O−に結合しているR51は、−H、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、カーボネートまたはチオカーボネートを含有する環状部分を有する所望により置換されている−CH2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され;あるいは
Y2が−NR60−であり、またはYおよびY1が両方とも−NR60−である場合、−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53からなる群から独立して選択され;あるいは
Yが−O−であり、かつY1がNR60である場合、−O−に結合しているR51は、−H、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されているCH2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53から独立して選択され、両方のR51がアルキルである場合、少なくとも1つは高級アルキルであり;あるいは
YおよびY1が−O−および−NR60−から独立して選択される場合、R51およびR51は、一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−を含む環式基を形成し、またはR51およびR51は、一緒になって基
式中、
V、W、およびW’は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、所望により置換されている1−アルケニル、および所望により置換されている1−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Zは、−CHR52OH、−CHR52OC(O)R53、−CHR52OC(S)R53、−CHR52OC(S)OR53、−CHR52OC(O)SR53、−CHR52OCO2R53、−OR52、−SR52、−CHR52N3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH=CR52 2)OH、−CH(C≡CR52)OH、−R52、−NR52 2、−OCOR53、−OCO2R53、−SCOR53、−SCO2R53、−NHCOR52、−NHCO2R53、−CH2NHアリール、−(CH2)r−OR52または−(CH2)r−SR52であり;あるいは
WおよびW’は上記定義の通りであり、VおよびZは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、5〜7個の原子を含有する環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり;あるいは
W’およびZは上記定義の通りであり、VおよびWは一緒になってさらなる3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているYから3個目の原子である前記炭素原子の1つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される1個の置換基で置換されている所望により置換されている環式基を形成し;あるいは
VおよびW’は上記定義の通りであり、ZおよびWは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず;あるいは
VおよびZは上記定義の通りであり、WおよびW’は一緒になってさらなる2〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず;
R52は、R53または−Hであり;
R53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり;
R54は、−Hまたはアルキルから独立して選択され、またはR54およびR54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し;
R60は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、C1〜6−パーフルオロアルキルまたはNH(CR55R55)fCH3であり;
rは、整数2または3であり;
fは、整数0、1または2であり;
V、Z、W、W’はすべてが−Hではなく、Zが−R52である場合、V、W、およびW’の少なくとも1つは、−H、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない。
Xは、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され;
R2は、−E1−E2−E3であり、
E1は、結合、OまたはSであり;
E2は、結合またはアルキレンであり;
E1およびE2の両方が結合である場合、それらは一緒になって単結合を形成し;
E3は、所望により置換されている−C1〜4−アルキル、所望により置換されている−C3〜8−シクロアルキル;またはアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−C1〜4−アルキル、−S(O)2R5もしくは−OR5からなる群から独立して選択される1個または2個の基で所望により置換されているアリールであり、またはR2は、−C1〜4−アルキルオキシ、−C3〜6−シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、2−(2−チエニル)エチルオキシ、2−(3−チエニル)エチルオキシ、およびフェニルオキシからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、−C1〜4−アルキル、−S(O)2C1〜4−アルキル、−S(O)2C3-6−シクロアルキル、または−OC1〜4−アルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の基で所望により置換されており;
R5は、アルキルまたはシクロアルキルであり;
Dは、ヘテロアリーレンであり、前記ヘテロアリーレンは炭素環原子に隣接した窒素環原子を含み、前記炭素環原子はDに隣接したアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリーレンはO、SまたはNから独立して選択されるさらなる0〜3個のヘテロ原子を有し;
G1は、CHであり;
G2は、CHまたはNであり;
G3は、CHであり;
R50は、−R61−R62であり、R62は、−P(O)(Y2R51)R1、または−P(O)(YR51)Y1R51から選択される。
一実施形態には、式Iの化合物が含まれ、Dは、窒素を環原子として有するヘテロアリーレンであり、前記窒素環原子は環状炭素原子に結合しており、前記環状炭素原子はDに隣接するアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリーレンはO、SまたはNから独立して選択されるさらなる0〜3個のヘテロ原子を有する;
一実施形態には、式Iの化合物が含まれ、
Xは、イソプロピルオキシまたはベンジルオキシであり;
R2は、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、2−メチルプロピルオキシ、シルクロペンチルメチルオキシ、ベンジルオキシ、2−(2−チエニル)エチルオキシ、2−(3−チエニル)エチルオキシ、2−フルオロフェニルメチルオキシ、4−メチルスルホニルフェニルオキシ、4−エチルスルホニルフェニルオキシおよび4−イソプロピルスルホニルフェニルオキシからなる群から選択され;
Dは、ピリジン−ジイルまたは
G1は、CHであり;
G2は、CHであり;
G3は、CHであり;
R50は、−R61−R62であり、R62は、−P(O)(Y2R51)R1、または−P(O)(YR51)Y1R51から選択される。
式中、
Xは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され、
G2は、CR4またはNであり、あるいは
G2およびXは一緒になって結合して、5〜7個の原子を含有する環式基を形成し、前記環式基の0〜2個の環原子はヘテロ原子であり、前記環式基の残りの環原子は、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールで所望により置換されている炭素原子であり;
R2は、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレン、シクロアルキレン、アリールアルキレン、アルキルアリーレン、アリーレン−O−、ヘテロアリーレン−O−、アルキレン−O−、シクロアルキレン−O−、アリールアルキレン−O−、アルキルアリーレン−O−、アリーレン−S−、アリーレン−SO2、−ヘテロアリーレン−S−、ヘテロアリーレン−SO2-、アルキレン−S−、アルキレン−SO2-、シクロアルキレン−S−、シクロアルキレン−SO2-、アリールアルキレン−S−、アリールアルキレン−SO2-、アルキルアリーレン−S−からなる群から選択され;
G1は、CR4またはNであり;
G3は、CR4またはNであり;
R4は、H、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルであり;
Dは、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され;
R50は、−P(O)(Y2R51)R1または−P(O)(YR51)Y1R51であり;
R1は、水素、所望により置換されている−C1〜C6−アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2OH、所望により置換されている−C2〜C6アルケニル、所望により置換されている−C2〜C6アルキニル、所望により置換されている−(CR52 2)nシクロアルキル、所望により置換されている(CR52 2)nヘテロシクロアルキル、−(CR52 2)kS(=O)R53、−(CR52 2)kS(=O)2R53からなる群から選択され;
Y、Y1およびY2は、−O−または−NR60−から各々独立して選択され;
Y2が−O−であり、またはYおよびY1が両方とも−O−である場合、−O−に結合しているR51は、−H、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されている−CH2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから独立して選択され;あるいは
Y2が−NR60−であり、またはYおよびY1が両方とも−NR60−である場合、−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53から独立して選択され;あるいは
Yが−O−であり、かつY1がNR60である場合、−O−に結合しているR51は、−H、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されているCH2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53から独立して選択され、両方のR51がアルキルである場合、少なくとも1つは高級アルキルであり;あるいは
YおよびY1が−O−および−NR60−から独立して選択される場合、R51およびR51は、一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−を含む環式基を形成し、またはR51およびR51は、一緒になって基
式中、
V、W、およびW’は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、所望により置換されている1−アルケニル、および所望により置換されている1−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Zは、−CHR52OH、−CHR52OC(O)R53、−CHR52OC(S)R53、−CHR52OC(S)OR53、−CHR52OC(O)SR53、−CHR52OCO2R53、−OR52、−SR52、−CHR52N3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH=CR52 2)OH、−CH(C≡CR52)OH、−R52、−NR52 2、−OCOR53、−OCO2R53、−SCOR53、−SCO2R53、−NHCOR52、−NHCO2R53、−CH2NHアリール、−(CH2)r−OR52または−(CH2)r−SR52であり;あるいは
WおよびW’は上記定義の通りであり、VおよびZは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、5〜7個の原子を含有する環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり;あるいは
W’およびZは上記定義の通りであり、VおよびWは一緒になってさらなる3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているYから3個目の原子である前記炭素原子の1つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される1個の置換基で置換されている所望により置換されている環式基を形成し;あるいは
VおよびW’は上記定義の通りであり、ZおよびWは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず;あるいは
VおよびZは上記定義の通りであり、WおよびW’は一緒になってさらなる2〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず;
R52は、R53または−Hであり;
R53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり;
R54は、−Hまたはアルキルから独立して選択され、またはR54およびR54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し;
R60は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、C1〜6−パーフルオロアルキルまたはNH(CR55R55)fCH3であり;
rは、整数2または3であり;
fは、整数0、1または2であり;
V、Z、W、W’はすべてが−Hではなく、Zが−R52である場合、V、W、およびW’の少なくとも1つは、−H、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない。
Xは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され;
R2は、−E1−E2−E3−E4−(E4は、R50と結合している)であり;
E1は、結合、OまたはSであり;
E2は、結合またはアルキレンであり;
E3は、所望により置換されているC1〜4−アルキレン、所望により置換されているC3〜8−シクロアルキルアルキレン;アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、CN、CF3、NR5 2、−C1〜4−アルキル、−S(O)2R5または−OR5から独立して選択される1個または2個の基で所望により置換されているアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;E1およびE2の両方が結合である場合、それらは一緒になって単結合を形成し;
R5は、所望により置換されているアルキルまたはシクロアルキルであり;
E4は、結合またはアルキレンであり;
G1は、CHであり;
G2は、CHであり;
G3は、CHであり;
Dは環原子として窒素を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは炭素環原子に隣接した窒素環原子を含み、前記炭素環原子はDに隣接したアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリールはO、SまたはNから独立して選択されるさらなる0〜3個のヘテロ原子を有し;
R50は、−P(O)(Y2R51)R1または−P(O)(YR51)Y1R51である。
Xは、イソプロピルオキシ、ベンジルオキシ、1,3−ジフルオロプロパ−2−イルオキシ、シクロペンチルオキシ、フェニルオキシ、3,5−ジメチルイソオキサゾール−2−イル、フェニルおよび2−メチルプロピルからなる群から選択され;
R2は、フェニレン−O−、メチレン−フェニレン−O−、フェニレン−メチレン−O−、フラン−2−イル−5−メチレン、チオフェン−2−イル−5−メチレン、ピリジン−ジイル−O−、ピリミジン−ジイル−O−、ピリダジン−ジイル−O−およびピラジン−ジイル−O−からなる群から選択され、各々は、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、NR5 2、−C1〜4−アルキル、−S(O)2R5または−OR5から独立して選択される1個または2個の基で所望により置換されており、R50は、炭素原子によってR2に結合しており、
G1は、CHであり;
G2は、CHであり;
G3は、CHであり;
Dは、ピリジニル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリルおよび5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタチアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、CF3、所望により置換されているまたはC1〜4−アルキルから選択される1個または2個の基で所望により置換されており;
R50は、−P(O)(YR51)Y1R51である。
一実施形態では、本発明の化合物は、ラット肝細胞において5μM以下のEC50を有する(実施例Bの条件)。
一実施形態では、本発明の化合物は、ラット肝細胞において1μM以下のEC50を有する(実施例Bの条件)。
一実施形態では、本発明の化合物は、ラット肝細胞において500nM以下のEC50を有する(実施例Bの条件)。
Vは、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり;
R56は、−C1〜C12アルキル、−C2〜C12アルケニル、−C2〜C12アルキニル、−(CR57 2)nアリール、−(CR57 2)nシクロアルキル、または−(CR57 2)nヘテロシクロアルキルであり、各々は所望により置換されており;
各R57は、水素、所望により置換されている−C1〜C4アルキル、ハロゲン、所望により置換されている−O−C1〜C4アルキル、−OCF3、所望により置換されている−S−C1〜C4アルキル、−NR58R59、所望により置換されている−C2〜C4アルケニル、および所望により置換されている−C2〜C4アルキニルからなる群から独立して選択されるが;ただし、1個のR57がO、S、またはN原子を介してCに結合している場合、同じCに結合している他のR57は水素であり、または炭素原子を介して結合しており;
R58は、水素および所望により置換されている−C1〜C4アルキルから選択され;
R59は、水素および所望により置換されている−C1〜C4アルキル、所望により置換されている−C(O)−C1〜C4アルキルおよび−C(O)Hからなる群から選択される。
P(O)(OH)2、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4−メチレンジオキシフェニル]、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4−メチレンジオキシフェニル]、−P(O)[−O−CH2CH2S−C(O)CH3]2、−P(O)(OH)(OCH3)、−P(O)(OH)(OCH2CH3)、−P(O)(OH)(CH3)、−P(O)[−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH(ピリド−4−イル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル](OCH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル](OCH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル](OCH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル](OCH3)、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル](CH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル](CH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル](CH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル](CH3)、および−P(O)[−OCH2OC(O)O−エチル]2
からなる群から選択される。
さらなる実施形態では、Vは、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、3−フルオロフェニル、ピリド−4−イル、ピリド−3−イルまたは3,5−ジクロロフェニルである。
さらなる実施形態では、V基置換基とR50のP原子に結合している炭素との間の相対立体化学はcisである。
さらなる実施形態では、V基置換基とR50のP原子に結合している炭素との間の相対立体化学はtransである。
さらなる実施形態では、前記化合物は、V基が結合している炭素においてR立体化学を有する。
さらなる実施形態では、化合物は、V基が結合している炭素においてS立体化学を有する。
式中、
Xは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され;
R2は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオおよびアリールアルキルチオからなる群から選択され;
Dは、ヘテロアリーレンおよびアリーレンから選択され、各々は所望により置換されており;
G1、G2およびG3は、CR4またはNであり;
R4は、H、ハロゲンまたはアルキルであり;
R50は、−R61−R62であり、R62は、−P(O)(Y2R51)R1、または−P(O)(YR51)Y1R51から選択され;
R61は、不存在、アリーレン、ヘテロアリーレン、アリーレン−アルキレン、アルキレン−アリーレン、ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アルキレン−Q−アルキレン、−CONR52−アルキレン、−COO−アルキレン、−SO2NR52−アルキレン、アリーレン−Q−アルキレン、アルキレン−Q−アリーレン、ヘテロアリーレン−Q−アルキレン、アルキレン−Q−ヘテロアリーレンから選択され、すべては所望により置換されており;
Qは、O、S、SO、SO2、NR53から選択されるが;
ただし、Dがヘテロアリーレンである場合、R50は、−(CH2)n’−Z’−(CH2)m’−PO(OR63)(OR64)、または−(CCH2)n’−Z’−(CH2)m’−PO(OR63)R65、または−(CH2)n’−Z’−(CH2)m’−O−PO(OR63)R65、または−(CH2)n’−Z’−(CH2)m’−O−PO(R65)R66、または−(CH2)n’−Z’−(CH2)m’−PO−(R65)R66ではなく;
R63およびR64は、同一または異なり、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、またはR63およびR64は、環に閉環することができ;
R65およびR66は、同一または異なり、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され;またはR65およびR66は、環に閉環することができ、またはR63およびR65は、環に閉環することができ;
Z’は、結合、アルキレン、アルケニレン、O、S、またはSO2からなる群から選択され;
m’は、0、1または2であるが、ただし、Zが0、SまたはSO2である場合、n’は、1または2であり;
n’は、0、1、または2であり;
R1は、水素、所望により置換されている−C1〜C6−アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2OH、所望により置換されている−C2〜C6アルケニル、所望により置換されている−C2〜C6アルキニル、所望により置換されている−(CR52 2)nシクロアルキル、所望により置換されている(CR52 2)nヘテロシクロアルキル、−(CR52 2)kS(=O)R53、−(CR52 2)kS(=O)2R53からなる群から選択され;
Y、Y1およびY2は、−O−または−NR60−から各々独立して選択され;
Y2が−O−であり、またはYおよびY1が両方とも−O−である場合、−O−に結合しているR51は、−H、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、カーボネートまたはチオカーボネートを含有する環状部分を有する所望により置換されている−CH2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され;あるいは
Y2が−NR60−であり、またはYおよびY1が両方とも−NR60−である場合、−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53からなる群から独立して選択され;あるいは
Yが−O−であり、かつY1がNR60である場合、−O−に結合しているR51は、−H、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されているCH2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53から独立して選択され、両方のR51がアルキルである場合、少なくとも1つは高級アルキルであり;あるいは
YおよびY1が−O−および−NR60−から独立して選択される場合、R51およびR51は、一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−を含む環式基を形成し、またはR51およびR51は、一緒になって基
式中、
V、W、およびW’は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、所望により置換されている1−アルケニル、および所望により置換されている1−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Zは、−CHR52OH、−CHR52OC(O)R53、−CHR52OC(S)R53、−CHR52OC(S)OR53、−CHR52OC(O)SR53、−CHR52OCO2R53、−OR52、−SR52、−CHR52N3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH=CR52 2)OH、−CH(C≡CR52)OH、−R52、−NR52 2、−OCOR53、−OCO2R53、−SCOR53、−SCO2R53、−NHCOR52、−NHCO2R53、−CH2NHアリール、−(CH2)r−OR52または−(CH2)r−SR52であり;あるいは
WおよびW’は上記定義の通りであり、VおよびZは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、5〜7個の原子を含有する環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり;あるいは
W’およびZは上記定義の通りであり、VおよびWは一緒になってさらなる3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているYから3個目の原子である前記炭素原子の1つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される1個の置換基で置換されている所望により置換されている環式基を形成し;あるいは
VおよびW’は上記定義の通りであり、ZおよびWは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず;あるいは
VおよびZは上記定義の通りであり、WおよびW’は一緒になってさらなる2〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず;
R52は、R53または−Hであり;
R53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり;
R54は、−Hまたはアルキルから独立して選択され、またはR54およびR54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し;
R60は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、C1〜6−パーフルオロアルキルまたはNH(CR55R55)fCH3であり;
rは、整数2または3であり;
fは、整数0、1または2であり;
V、Z、W、W’はすべてが−Hではなく、Zが−R52である場合、V、W、およびW’の少なくとも1つは、−H、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない。
さらなる実施形態(「実施形態3」)は、実施形態1の化合物であり、Xは、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択される。
さらなる実施形態(「実施形態4」)は、実施形態1の化合物であり、R2は、−E1−E2−E3であり、
E1は、結合、OまたはSであり;
E2は、結合またはアルキレンであり;
E1およびE2の両方が結合である場合、それらは一緒になって単結合を形成し;
E3は、所望により置換されている−C1〜4−アルキル、所望により置換されている−C3〜8−シクロアルキル;またはアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−C1〜4−アルキル、−S(O)2R5もしくは−OR5からなる群から独立して選択される1個または2個の基で所望により置換されているアリールであり;
R5は、アルキルまたはシクロアルキルである。
さらなる実施形態(「実施形態5」)は、実施形態1の化合物であり、R2は、−C1〜4−アルキルオキシ、−C3〜6−シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、2−(2−チエニル)エチルオキシ、2−(3−チエニル)エチルオキシ、およびフェニルオキシからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、−C1〜4−アルキル、−S(O)2C1〜4−アルキル、−S(O)2C3-6−シクロアルキル、または−OC1〜4−アルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の基で所望により置換されている。
さらなる実施形態(「実施形態7」)は、実施形態1の化合物であり、Dは、ヘテロアリーレンであり、前記ヘテロアリーレンは炭素環原子に隣接した窒素環原子を含み、前記炭素環原子はDに隣接したアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリーレンはO、SまたはNから独立して選択されるさらなる0〜3個のヘテロ原子を有する。
さらなる実施形態(「実施形態8」)は、実施形態1の化合物であり、Dは、ハロゲンおよび所望により置換されているC1〜4−アルキルから独立して選択される1個または2個の基で所望により置換されているヘテロアリーレンであり;前記ヘテロアリーレンがピリジン−ジイル、ピラゾール−ジイル、ピリダズ−ジイルまたはピラミジン−ジイル(pyramidine-diyl)である場合、前記ヘテロアリーレンの5位における環原子は、R50に結合しており、前記ヘテロアリーレンがチアゾール−ジイルまたはチアジアゾール−ジイルである場合、前記ヘテロアリーレンの4位における環原子は、R50に結合しており、nは、0または1である。
さらなる実施形態(「実施形態9」)は、実施形態1の化合物であり、G1、G2およびG3は、CR4であり、R4は、H、ハロゲンまたはアルキルである。
さらなる実施形態(「実施形態10」)は、実施形態9の化合物であり、R4は、Hである。
Vは、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり;
R56は、−C1〜C12アルキル、−C2〜C12アルケニル、−C2〜C12アルキニル、−(CR57 2)nアリール、−(CR57 2)nシクロアルキル、または−(CR57 2)nヘテロシクロアルキルであり、各々は所望により置換されており;
各R57は、水素、所望により置換されている−C1〜C4アルキル、ハロゲン、所望により置換されている−O−C1〜C4アルキル、−OCF3、所望により置換されている−S−C1〜C4アルキル、−NR58R59、所望により置換されている−C2〜C4アルケニル、および所望により置換されている−C2〜C4アルキニルからなる群から独立して選択されるが;ただし、1個のR57がO、S、またはN原子を介してCに結合している場合、同じCに結合している他のR57は水素であり、または炭素原子を介して結合しており;
R58は、水素および所望により置換されている−C1〜C4アルキルから選択され;
R59は、水素および所望により置換されている−C1〜C4アルキル、所望により置換されている−C(O)−C1〜C4アルキルおよび−C(O)Hからなる群から選択される。
P(O)(OH)2、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4−メチレンジオキシフェニル]、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4−メチレンジオキシフェニル]、−P(O)[−O−CH2CH2S−C(O)CH3]2、−P(O)(OH)(OCH3)、−P(O)(OH)(OCH2CH3)、−P(O)(OH)(CH3)、−P(O)[−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH(ピリド−4−イル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル](OCH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル](OCH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル](OCH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル](OCH3)、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル](CH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル](CH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル](CH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル](CH3)、および−P(O)[−OCH2OC(O)O−エチル]2
からなる群から選択される。
Vは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
前記組合せにおいて一覧表示されていない任意の置換基は、実施形態1において定義されている通りであり;
置換基1はXであり、
Xは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され;あるいは
Xは、アルキル、シクロアルキル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールオキシからなる群から選択され;あるいは
Xは、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され;
置換基2はR2であり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオおよびアリールアルキルチオからなる群から選択され;あるいは
R2は、−E1−E2−E3であり、
E1は、結合、OまたはSであり;
E2は、結合またはアルキレンであり;
E1およびE2の両方が結合である場合、それらは一緒になって単結合を形成し;
E3は、所望により置換されている−C1〜4−アルキル、所望により置換されている−C3〜8−シクロアルキル;またはハロゲン、−C1〜4−アルキル、−S(O)2R5および−OR5からなる群から独立して選択される1個または2個の基で所望により置換されているアリールであり;
R5は、アルキルまたはシクロアルキルであり;あるいは
R2は、−C1〜4−アルキルオキシ、−C3〜6−シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、2−(2−チエニル)エチルオキシ、2−(3−チエニル)エチルオキシ、およびフェニルオキシからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、−C1〜4−アルキル、−S(O)2C1〜4−アルキル、−S(O)2C3-6−シクロアルキル、または−OC1〜4−アルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の基で所望により置換されており;あるいは
R2は、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、2−メチルプロピルオキシ、シルクロペンチルメチルオキシ、ベンジルオキシ、2−(2−チエニル)エチルオキシ、2−(3−チエニル)エチルオキシ、2−フルオロフェニルメチルオキシ、4−メチルスルホニルフェニルオキシ、4−エチルスルホニルフェニルオキシおよび4−イソプロピルスルホニルフェニルオキシからなる群から選択され;
置換基3はDであり、
Dは、ヘテロアリーレンまたはアリーレンから選択され、各々は所望により置換されており;あるいは
Dは、ヘテロアリーレンであり、前記ヘテロアリーレンは炭素環原子に隣接した窒素環原子を含み、前記炭素環原子はDに隣接したアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリーレンはO、SまたはNから独立して選択されるさらなる0〜3個のヘテロ原子を有し;あるいは
Dは、ハロゲンおよび所望により置換されているC1〜4−アルキルから独立して選択される1個または2個の基で所望により置換されているヘテロアリーレンであり;前記ヘテロアリーレンがピリジン−ジイル、ピラゾール−ジイル、ピリダズ−ジイルまたはピリミジン−ジイルである場合、前記ヘテロアリーレンの5位における環原子は、R50に結合しており、前記ヘテロアリーレンがチアゾール−ジイルまたはチアジアゾール−ジイルである場合、前記ヘテロアリーレンの4位における環原子は、R50に結合しており、nは0または1であり;
置換基4はG1、G2およびG3であり、
G1、G2およびG3は、CR4またはNであり;R4は、H、ハロゲンまたはアルキルであり;あるいは
G1はCR4であり;G2はCR4であり;G3はCR4であり;R4は、H、ハロゲンまたはアルキルであり;あるいは
G1は、CHであり;G2は、CHであり;G3は、CHであり;
置換基5はR50であり、
R50は、−R61−R62であり、R62は、−P(O)(Y2R51)R1、または−P(O)(YR51)Y1R51から選択され;
R61は、不存在、アリーレン、ヘテロアリーレン、アリーレン−アルキレン、アルキレン−アリーレン、ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アルキレン−Q−アルキレン、−CONR52−アルキレン、−COO−アルキレン、−SO2NR52−アルキレン、アリーレン−Q−アルキレン、アルキレン−Q−アリーレン、ヘテロアリーレン−Q−アルキレン、アルキレン−Q−ヘテロアリーレンから選択され、すべては所望により置換されており;
Qは、O、S、SO、SO2、NR53から選択され;
R1は、水素、所望により置換されている−C1〜C6−アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2OH、所望により置換されている−C2〜C6アルケニル、所望により置換されている−C2〜C6アルキニル、所望により置換されている−(CR52 2)nシクロアルキル、所望により置換されている(CR52 2)nヘテロシクロアルキル、−(CR52 2)kS(=O)R53、−(CR52 2)kS(=O)2R53からなる群から選択され;
Y、Y1およびY2は、−O−または−NR60−から各々独立して選択され;
Y2が−O−であり、またはYおよびY1が両方とも−O−である場合、−O−に結合しているR51は、−H、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、カーボネートまたはチオカーボネートを含有する環状部分を有する所望により置換されている−CH2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され;あるいは
Y2が−NR60−であり、またはYおよびY1が両方とも−NR60−である場合、−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53からなる群から独立して選択され;あるいは
Yが−O−であり、かつY1がNR60である場合、−O−に結合しているR51は、−H、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されているCH2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53から独立して選択され、両方のR51がアルキルである場合、少なくとも1つは高級アルキルであり;あるいは
YおよびY1が−O−および−NR60−から独立して選択される場合、R51およびR51は、一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−を含む環式基を形成し、またはR51およびR51は、一緒になって基
式中、
V、W、およびW’は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、所望により置換されている1−アルケニル、および所望により置換されている1−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Zは、−CHR52OH、−CHR52OC(O)R53、−CHR52OC(S)R53、−CHR52OC(S)OR53、−CHR52OC(O)SR53、−CHR52OCO2R53、−OR52、−SR52、−CHR52N3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH=CR52 2)OH、−CH(C≡CR52)OH、−R52、−NR52 2、−OCOR53、−OCO2R53、−SCOR53、−SCO2R53、−NHCOR52、−NHCO2R53、−CH2NHアリール、−(CH2)r−OR52または−(CH2)r−SR52であり;あるいは
WおよびW’は上記定義の通りであり、VおよびZは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、5〜7個の原子を含有する環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり;あるいは
W’およびZは上記定義の通りであり、VおよびWは一緒になってさらなる3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているYから3個目の原子である前記炭素原子の1つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される1個の置換基で置換されている所望により置換されている環式基を形成し;あるいは
VおよびW’は上記定義の通りであり、ZおよびWは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず;あるいは
VおよびZは上記定義の通りであり、WおよびW’は一緒になってさらなる2〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず;
R52は、R53または−Hであり;
R53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり;
R54は、−Hまたはアルキルから独立して選択され、またはR54およびR54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し;
R60は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、C1〜6−パーフルオロアルキルまたはNH(CR55R55)fCH3であり;
rは、整数2または3であり;
fは、整数0、1または2であり;
V、Z、W、W’はすべてが−Hではなく、Zが−R52である場合、V、W、およびW’の少なくとも1つは、−H、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではなく;あるいは
R62は、
−PO3H2、−P(O)[−OCR52 2OC(O)R53]2、−P(O)[−OCR52 2OC(O)OR53]2、−P(O)[−N(H)CR52 2C(O)OR53]2、−P(O)[−O−alk−SC(O)R53]2、−P(O)[−OCR52 2OC(O)R53][−R1]、−P(O)[−OCR52 2OC(O)OR53][−R1]、−P(O)[−N(H)CR52 2C(O)OR53][−R1]、−P(O)[−OCH2CH2SC(O)R53][−R1]、−P(O)(OH)(YR51)、−P(O)(OR56)(OR56)、−P(O)(OH)(−R1)、−P(O)[−OCR52 2OC(O)R53](OR56)、−P(O)[−OCR52 2OC(O)OR53](OR56)、−P(O)[−N(H)CR52 2C(O)OR53](OR56)、P(O)(OH)(NH2)、および−P(O)[−OCH(V)CH2CH2O−]からなる群から選択され;
Vは、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり;
R56は、−C1〜C12アルキル、−C2〜C12アルケニル、−C2〜C12アルキニル、−(CR57 2)nアリール、−(CR57 2)nシクロアルキル、または−(CR57 2)nヘテロシクロアルキルであり、各々は所望により置換されており;
各R57は、水素、所望により置換されている−C1〜C4アルキル、ハロゲン、所望により置換されている−O−C1〜C4アルキル、−OCF3、所望により置換されている−S−C1〜C4アルキル、−NR58R59、所望により置換されている−C2〜C4アルケニル、および所望により置換されている−C2〜C4アルキニルからなる群から独立して選択されるが;ただし、1個のR57がO、S、またはN原子を介してCに結合している場合、同じCに結合している他のR57は水素であり、または炭素原子を介して結合しており;
R58は、水素および所望により置換されている−C1〜C4アルキルから選択され;
R59は、水素および所望により置換されている−C1〜C4アルキル、所望により置換されている−C(O)−C1〜C4アルキルおよび−C(O)Hからなる群から選択され;あるいは
R62は、
P(O)(OH)2、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4−メチレンジオキシフェニル]、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4−メチレンジオキシフェニル]、−P(O)[−O−CH2CH2S−C(O)CH3]2、−P(O)(OH)(OCH3)、−P(O)(OH)(OCH2CH3)、−P(O)(OH)(CH3)、−P(O)[−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH(ピリド−4−イル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル](OCH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル](OCH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル](OCH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル](OCH3)、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル](CH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル](CH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル](CH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル](CH3)、および−P(O)[−OCH2OC(O)O−エチル]2
からなる群から選択される。
置換基1はXであり、
Xは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され;
置換基2はR2であり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオおよびアリールアルキルチオからなる群から選択され;
置換基3はDであり、
Dは、ヘテロアリーレンまたはアリーレンから選択され、各々は所望により置換されており;
置換基4はG1、G2およびG3であり、
G1、G2およびG3は、CR4またはNであり;R4は、H、ハロゲンまたはアルキルであり;
置換基5はR50であり、
R50は、−R61−R62であり、R62は、−P(O)(Y2R51)R1、または−P(O)(YR51)Y1R51から選択され;
R61は、不存在、アリーレン、ヘテロアリーレン、アリーレン−アルキレン、アルキレン−アリーレン、ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アルキレン−Q−アルキレン、−CONR52−アルキレン、−COO−アルキレン、−SO2NR52−アルキレン、アリーレン−Q−アルキレン、アルキレン−Q−アリーレン、ヘテロアリーレン−Q−アルキレン、アルキレン−Q−ヘテロアリーレンから選択され、すべては所望により置換されており;
Qは、O、S、SO、SO2、NR53から選択され;
R1は、水素、所望により置換されている−C1〜C6−アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2OH、所望により置換されている−C2〜C6アルケニル、所望により置換されている−C2〜C6アルキニル、所望により置換されている−(CR52 2)nシクロアルキル、所望により置換されている(CR52 2)nヘテロシクロアルキル、−(CR52 2)kS(=O)R53、−(CR52 2)kS(=O)2R53からなる群から選択され;
Y、Y1およびY2は、−O−または−NR60−から各々独立して選択され;
Y2が−O−であり、またはYおよびY1が両方とも−O−である場合、−O−に結合しているR51は、−H、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、カーボネートまたはチオカーボネートを含有する環状部分を有する所望により置換されている−CH2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され;あるいは
Y2が−NR60−であり、またはYおよびY1が両方とも−NR60−である場合、−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53からなる群から独立して選択され;あるいは
Yが−O−であり、かつY1がNR60である場合、−O−に結合しているR51は、−H、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されているCH2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53から独立して選択され、両方のR51がアルキルである場合、少なくとも1つは高級アルキルであり;あるいは
YおよびY1が−O−および−NR60−から独立して選択される場合、R51およびR51は、一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−を含む環式基を形成し、またはR51およびR51は、一緒になって基
式中、
V、W、およびW’は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、所望により置換されている1−アルケニル、および所望により置換されている1−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Zは、−CHR52OH、−CHR52OC(O)R53、−CHR52OC(S)R53、−CHR52OC(S)OR53、−CHR52OC(O)SR53、−CHR52OCO2R53、−OR52、−SR52、−CHR52N3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH=CR52 2)OH、−CH(C≡CR52)OH、−R52、−NR52 2、−OCOR53、−OCO2R53、−SCOR53、−SCO2R53、−NHCOR52、−NHCO2R53、−CH2NHアリール、−(CH2)r−OR52または−(CH2)r−SR52であり;あるいは
WおよびW’は上記定義の通りであり、VおよびZは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、5〜7個の原子を含有する環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり;あるいは
W’およびZは上記定義の通りであり、VおよびWは一緒になってさらなる3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているYから3個目の原子である前記炭素原子の1つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される1個の置換基で置換されている所望により置換されている環式基を形成し;あるいは
VおよびW’は上記定義の通りであり、ZおよびWは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず;あるいは
VおよびZは上記定義の通りであり、WおよびW’は一緒になってさらなる2〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず;
R52は、R53または−Hであり;
R53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり;
R54は、−Hまたはアルキルから独立して選択され、またはR54およびR54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し;
R60は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、C1〜6−パーフルオロアルキルまたはNH(CR55R55)fCH3であり;
rは、整数2または3であり;
fは、整数0、1または2であり;
V、Z、W、W’はすべてが−Hではなく、Zが−R52である場合、V、W、およびW’の少なくとも1つは、−H、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない。
置換基1はXであり、
Xは、アルキル、シクロアルキル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールオキシからなる群から選択され;
置換基2はR2であり、
R2は、−E1−E2−E3であり、
E1は、結合、OまたはSであり;
E2は、結合またはアルキレンであり;
E1およびE2の両方が結合である場合、それらは一緒になって単結合を形成し;
E3は、所望により置換されている−C1〜4−アルキル、所望により置換されている−C3〜8−シクロアルキル;またはハロゲン、−C1〜4−アルキル、−S(O)2R5もしくは−OR5からなる群から独立して選択される1個または2個の基で所望により置換されているアリールであり;
R5は、アルキルまたはシクロアルキルであり;あるいは
R2は、−C1〜4−アルキルオキシ、−C3〜6−シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、2−(2−チエニル)エチルオキシ、2−(3−チエニル)エチルオキシ、およびフェニルオキシからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、−C1〜4−アルキル、−S(O)2C1〜4−アルキル、−S(O)2C3-6−シクロアルキル、または−OC1〜4−アルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の基で所望により置換されており;
置換基3はDであり、
Dは、ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、またはアリーレン−ヘテロアリーレンであり、前記ヘテロアリーレンは炭素環原子に隣接した窒素環原子を含み、前記炭素環原子はDに隣接したアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリーレンはO、SまたはNから独立して選択されるさらなる0〜3個のヘテロ原子を有し;
置換基4はG1、G2およびG3であり、
G1はCR4であり;G2はCR4であり;G3はCR4であり;R4は、H、ハロゲンまたはアルキルであり;
置換基5はR62であり、
R62は、
−PO3H2、−P(O)[−OCR52 2OC(O)R53]2、−P(O)[−OCR52 2OC(O)OR53]2、−P(O)[−N(H)CR52 2C(O)OR53]2、−P(O)[−O−alk−SC(O)R53]2、−P(O)[−OCR52 2OC(O)R53][−R1]、−P(O)[−OCR52 2OC(O)OR53][−R1]、−P(O)[−N(H)CR52 2C(O)OR53][−R1]、−P(O)[−OCH2CH2SC(O)R53][−R1]、−P(O)(OH)(YR51)、−P(O)(OR56)(OR56)、−P(O)(OH)(−R1)、−P(O)[−OCR52 2OC(O)R53](OR56)、−P(O)[−OCR52 2OC(O)OR53](OR56)、−P(O)[−N(H)CR52 2C(O)OR53](OR56)、P(O)(OH)(NH2)、および−P(O)[−OCH(V)CH2CH2O−]からなる群から選択され;
Vは、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり;
R56は、−C1〜C12アルキル、−C2〜C12アルケニル、−C2〜C12アルキニル、−(CR57 2)nアリール、−(CR57 2)nシクロアルキル、または−(CR57 2)nヘテロシクロアルキルであり、各々は所望により置換されており;
各R57は、水素、所望により置換されている−C1〜C4アルキル、ハロゲン、所望により置換されている−O−C1〜C4アルキル、−OCF3、所望により置換されている−S−C1〜C4アルキル、−NR58R59、所望により置換されている−C2〜C4アルケニル、および所望により置換されている−C2〜C4アルキニルからなる群から独立して選択されるが;ただし、1個のR57がO、S、またはN原子を介してCに結合している場合、同じCに結合している他のR57は水素であり、または炭素原子を介して結合しており;
R58は、水素および所望により置換されている−C1〜C4アルキルから選択され;
R59は、水素および所望により置換されている−C1〜C4アルキル、所望により置換されている−C(O)−C1〜C4アルキルおよび−C(O)Hからなる群から選択される。
置換基1はXであり、
Xは、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され;
置換基2はR2であり、
R2は、−C1〜4−アルキルオキシ、−C3〜6−シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、2−(2−チエニル)エチルオキシ、2−(3−チエニル)エチルオキシ、およびフェニルオキシからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、−C1〜4−アルキル、−S(O)2C1〜4−アルキル、−S(O)2C3-6−シクロアルキル、または−OC1〜4−アルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の基で所望により置換されており;あるいは
置換基3はDであり、
Dは、ハロゲンおよび所望により置換されているC1〜4−アルキルから独立して選択される1個または2個の基で所望により置換されているヘテロアリーレンであり;前記ヘテロアリーレンがピリジン−ジイル、ピラゾール−ジイル、ピリダズ−ジイルまたはピリミジン−ジイルである場合、前記ヘテロアリーレンの5位における環原子は、R50に結合しており、前記ヘテロアリーレンがチアゾール−ジイルまたはチアジアゾール−ジイルである場合、前記ヘテロアリーレンの4位における環原子は、R50に結合しており、nは0または1であり;
置換基4はG1、G2およびG3であり、
G1は、CHであり;G2は、CHであり;G3は、CHであり;
置換基5はR62であり、
R62は、
P(O)(OH)2、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4−メチレンジオキシフェニル]、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4−メチレンジオキシフェニル]、−P(O)[−O−CH2CH2S−C(O)CH3]2、−P(O)(OH)(OCH3)、−P(O)(OH)(OCH2CH3)、−P(O)(OH)(CH3)、−P(O)[−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH(ピリド−4−イル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル](OCH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル](OCH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル](OCH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル](OCH3)、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル](CH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル](CH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル](CH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル](CH3)、および−P(O)[−OCH2OC(O)O−エチル]2
からなる群から選択される。
さらなる実施形態(「実施形態19」)は、実施形態1〜18のいずれかに記載の化合物であり、R61は、不存在、アリーレン、ヘテロアリーレン、アリーレン−アルキレン、アルキレン−アリーレン、ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、−CONR52−アルキレン、−COO−アルキレンまたは−SO2NR52−アルキレンから選択され、すべての基は所望により置換されている。
さらなる実施形態(「実施形態20」)は、実施形態1〜18のいずれかに記載の化合物であり、R61は、不存在、アリーレン、ヘテロアリーレンから選択され、すべての基は所望により置換されている。
式中、
Xは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され、
G2は、CR4またはNであり、あるいは
G2およびXは一緒になって結合して、5〜7個の原子を含有する環式基を形成し、前記環式基の0〜2個の原子はヘテロ原子であり、前記環式基の残りの原子は、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールで置換されている炭素原子であり;
R2は、所望により置換されており、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレン、シクロアルキレン、アリールアルキレン、アルキルアリーレン、アリーレン−O−、ヘテロアリーレン−O−、アルキレン−O−、シクロアルキレン−O−、アリールアルキレン−O−、アルキルアリーレン−O−、アリーレン−S−、ヘテロアリーレン−S−、アルキレン−S−、シクロアルキレン−S−、アリールアルキレン−S−、またはアルキルアリーレン−S−から選択され、R2は、C原子によってR50に結合しており;
G1は、CR4またはNであり;
R4は、H、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルであり;
G3は、CR4またはNであり;
R4は、H、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルであり;
Dは、ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択され;
R50は、−P(O)(Y2R51)R1または−P(O)(YR51)Y1R51であり;
R1は、水素、所望により置換されている−C1〜C6−アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2OH、所望により置換されている−C2〜C6アルケニル、所望により置換されている−C2〜C6アルキニル、所望により置換されている−(CR52 2)nシクロアルキル、所望により置換されている(CR52 2)nヘテロシクロアルキル、−(CR52 2)kS(=O)R53、−(CR52 2)kS(=O)2R53からなる群から選択され;
Y、Y1およびY2は、−O−または−NR60−から各々独立して選択され;
Y2が−O−であり、またはYおよびY1が両方とも−O−である場合、−O−に結合しているR51は、−H、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されている−CH2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから独立して選択され;あるいは
Y2が−NR60−であり、またはYおよびY1が両方とも−NR60−である場合、−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53から独立して選択され;あるいは
Yが−O−であり、かつY1がNR60である場合、−O−に結合しているR51は、−H、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されているCH2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53から独立して選択され、両方のR51がアルキルである場合、少なくとも1つは高級アルキルであり;あるいは
YおよびY1が−O−および−NR60−から独立して選択される場合、R51およびR51は、一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−を含む環式基を形成し、またはR51およびR51は、一緒になって基
式中、
V、W、およびW’は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、所望により置換されている1−アルケニル、および所望により置換されている1−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Zは、−CHR52OH、−CHR52OC(O)R53、−CHR52OC(S)R53、−CHR52OC(S)OR53、−CHR52OC(O)SR53、−CHR52OCO2R53、−OR52、−SR52、−CHR52N3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH=CR52 2)OH、−CH(C≡CR52)OH、−R52、−NR52 2、−OCOR53、−OCO2R53、−SCOR53、−SCO2R53、−NHCOR52、−NHCO2R53、−CH2NHアリール、−(CH2)r−OR52または−(CH2)r−SR52であり;あるいは
WおよびWは上記定義の通りであり、VおよびZは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、5〜7個の原子を含有する環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり;あるいは
W’およびZは上記定義の通りであり、VおよびWは一緒になってさらなる3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているYから3個目の原子である前記炭素原子の1つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される1個の置換基で置換されている所望により置換されている環式基を形成し;あるいは
VおよびW’は上記定義の通りであり、ZおよびWは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず;あるいは
VおよびZは上記定義の通りであり、WおよびW’は一緒になってさらなる2〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず;
R52は、R53または−Hであり;
R53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり;
R54は、−Hまたはアルキルから独立して選択され、またはR54およびR54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し;
R60は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、C1〜6−パーフルオロアルキルまたはNH(CR55R55)fCH3であり;
rは、整数2または3であり;
fは、整数0、1または2であり;
V、Z、W、W’はすべてが−Hではなく、Zが−R52である場合、V、W、およびW’の少なくとも1つは、−H、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない。
さらなる実施形態(「実施形態23」)は、実施形態21の化合物であり、Xは、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択される。
さらなる実施形態(「実施形態24」)は、実施形態21の化合物であり、Xは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択される。
さらなる実施形態(「実施形態25」)は、実施形態21の化合物であり、R2は、−E1−E2−E3−E4−(E4は、R50と結合している)であり;
E1は、結合、OまたはSであり;
E2は、結合またはアルキレンであり;
E3は、所望により置換されているC1〜4−アルキレン、所望により置換されているC3〜8−シクロアルキルアルキレン;アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、CN、CF3、NR5 2、−C1〜4−アルキル、−S(O)2R5または−OR5から独立して選択される1個または2個の基で所望により置換されているアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;E1およびE2の両方が結合である場合、それらは一緒になって単結合を形成し;
R5は、所望により置換されているアルキルまたはシクロアルキルであり;
E4は、結合またはアルキレンである。
さらなる実施形態(「実施形態26」)は、実施形態21の化合物であり、R2は、フェニレン−O−、メチレン−フェニレン−O−、フェニレン−メチレン−O−、フラン−2−イル−5−メチレン、チオフェン−2−イル−5−メチレン、ピリジン−ジイル−O−、ピリミジン−ジイル−O−、ピリダジン−ジイル−O−およびピラジン−ジイル−O−からなる群から選択され、各々は、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、NR5 2、−C1〜4−アルキル、−S(O)2R5または−OR5から独立して選択される1個または2個の基で所望により置換されており、R50は、炭素原子によってR2に結合している。
さらなる実施形態(「実施形態28」)は、実施形態21の化合物であり、R2は、所望により置換されており、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレン、シクロアルキレン、アリールアルキレン、アルキルアリーレン、アリーレン−O−、ヘテロアリーレン−O−、アルキレン−O−、シクロアルキレン−O−、アリールアルキレン−O−、アルキルアリーレン−O−、アリーレン−S−、ヘテロアリーレン−S−、アルキレン−S−、シクロアルキレン−S−、アリールアルキレン−S−、またはアルキルアリーレン−S−から選択され、R50は、炭素原子によってR2に結合している。
さらなる実施形態(「実施形態29」)は、実施形態21による化合物であり、G1およびG2は、CR4またはNである。
さらなる実施形態(「実施形態30」)は、実施形態21の化合物であり、G1およびG2は、CR4であり、R4は、H、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルである。
さらなる実施形態(「実施形態31」)は、実施形態30による化合物であり、R4は、Hである。
さらなる実施形態(「実施形態32」)は、実施形態21の化合物であり、G3は、CR4またはNである。
さらなる実施形態(「実施形態34」)は、実施形態21の化合物であり、R4は、Hである。
さらなる実施形態(「実施形態35」)は、実施形態21の化合物であり、Dは、ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択される。
さらなる実施形態(「実施形態36」)は、実施形態21の化合物であり、Dは環原子として窒素を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは炭素環原子に隣接した窒素環原子を含み、前記炭素環原子はDに隣接したアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリールはO、SまたはNから独立して選択されるさらなる0〜3個のヘテロ原子を有する。
さらなる実施形態(「実施形態37」)は、実施形態21の化合物であり、Dは、ピリジニル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリルおよび5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタチアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、CF3、または所望により置換されているC1〜4−アルキルから選択される1個または2個の基で所望により置換されている。
さらなる実施形態(「実施形態38」)は、実施形態21の化合物であり、Dは、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、および1,2,4−チアジアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、CF3、または所望により置換されているC1〜4−アルキルから選択される1個または2個の基で所望により置換されている。
R1は、水素、所望により置換されている−C1〜C6−アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2OH、所望により置換されている−C2〜C6アルケニル、所望により置換されている−C2〜C6アルキニル、所望により置換されている−(CR52 2)nシクロアルキル、所望により置換されている(CR52 2)nヘテロシクロアルキル、−(CR52 2)kS(=O)R53、−(CR52 2)kS(=O)2R53からなる群から選択され;
Y、Y1およびY2は、−O−または−NR60−から各々独立して選択され;
Y2が−O−であり、またはYおよびY1が両方とも−O−である場合、−O−に結合しているR51は、−H、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されている−CH2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから独立して選択され;あるいは
Y2が−NR60−であり、またはYおよびY1が両方とも−NR60−である場合、−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53から独立して選択され;あるいは
Yが−O−であり、かつY1がNR60である場合、−O−に結合しているR51は、−H、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されているCH2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53から独立して選択され、両方のR51がアルキルである場合、少なくとも1つは高級アルキルであり;あるいは
YおよびY1が−O−および−NR60−から独立して選択される場合、R51およびR51は、一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−を含む環式基を形成し、またはR51およびR51は、一緒になって基
式中、
V、W、およびW’は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、所望により置換されている1−アルケニル、および所望により置換されている1−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Zは、−CHR52OH、−CHR52OC(O)R53、−CHR52OC(S)R53、−CHR52OC(S)OR53、−CHR52OC(O)SR53、−CHR52OCO2R53、−OR52、−SR52、−CHR52N3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH=CR52 2)OH、−CH(C≡CR52)OH、−R52、−NR52 2、−OCOR53、−OCO2R53、−SCOR53、−SCO2R53、−NHCOR52、−NHCO2R53、−CH2NHアリール、−(CH2)r−OR52または−(CH2)r−SR52であり;あるいは
WおよびWは上記定義の通りであり、VおよびZは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、5〜7個の原子を含有する環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり;あるいは
W’およびZは上記定義の通りであり、VおよびWは一緒になってさらなる3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているYから3個目の原子である前記炭素原子の1つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される1個の置換基で置換されている所望により置換されている環式基を形成し;あるいは
VおよびW’は上記定義の通りであり、ZおよびWは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず;あるいは
VおよびZは上記定義の通りであり、WおよびW’は一緒になってさらなる2〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず;
R52は、R53または−Hであり;
R53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり;
R54は、−Hまたはアルキルから独立して選択され、またはR54およびR54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し;
R60は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、C1〜6−パーフルオロアルキルまたはNH(CR55R55)fCH3であり;
rは、整数2または3であり;
fは、整数0、1または2であり;
V、Z、W、W’はすべてが−Hではなく、Zが−R52である場合、V、W、およびW’の少なくとも1つは、−H、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない。
Vは、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり;
R56は、−C1〜C12アルキル、−C2〜C12アルケニル、−C2〜C12アルキニル、−(CR57 2)nアリール、−(CR57 2)nシクロアルキル、または−(CR57 2)nヘテロシクロアルキルであり、各々は所望により置換されており;
各R57は、水素、所望により置換されている−C1〜C4アルキル、ハロゲン、所望により置換されている−O−C1〜C4アルキル、−OCF3、所望により置換されている−S−C1〜C4アルキル、−NR58R59、所望により置換されている−C2〜C4アルケニル、および所望により置換されている−C2〜C4アルキニルからなる群から独立して選択されるが;ただし、1個のR57がO、S、またはN原子を介してCに結合している場合、同じCに結合している他のR57は水素であり、または炭素原子を介して結合しており;
R58は、水素および所望により置換されている−C1〜C4アルキルから選択され;
R59は、水素および所望により置換されている−C1〜C4アルキル、所望により置換されている−C(O)−C1〜C4アルキルおよび−C(O)Hからなる群から選択される。
P(O)(OH)2、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4−メチレンジオキシフェニル]、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4−メチレンジオキシフェニル]、−P(O)[−O−CH2CH2S−C(O)CH3]2、−P(O)(OH)(OCH3)、−P(O)(OH)(OCH2CH3)、−P(O)(OH)(CH3)、−P(O)[−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH(ピリド−4−イル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル](OCH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル](OCH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル](OCH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル](OCH3)、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル](CH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル](CH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル](CH3)、および−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル](CH3)、および−P(O)[−OCH2OC(O)O−エチル]2
からなる群から選択される。
Vは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
さらなる実施形態(「実施形態44」)は、実施形態43の化合物であり、G2はCR4である。
さらなる実施形態(「実施形態45」)は、実施形態44の化合物であり、R4は、Hである。
さらなる実施形態(「実施形態46」)は、実施形態43の化合物であり、G2およびXは一緒になって結合して、5〜7個の原子を含有する環式基を形成し、前記環式基の0〜2個の原子はヘテロ原子であり、前記環式基の残りの原子は、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールで置換されている炭素原子である。
さらなる実施形態(「実施形態47」)は、実施形態43の化合物であり、G2は、Nである。
Xは、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され;
R2は、フェニレン−O−、メチレン−フェニレン−O−、フェニレン−メチレン−O−、フラン−2−イル−5−メチレン、チオフェン−2−イル−5−メチレン、ピリジン−ジイル−O−、ピリミジン−ジイル−O−、ピリダジン−ジイル−O−およびピラジン−ジイル−O−からなる群から選択され、各々は、ハロゲン、CN、CF3、NR5 2、−C1〜4−アルキル、−S(O)2R5または−OR5から独立して選択される1個または2個の基で所望により置換されており、R2はC環原子によってR50に結合しており;
G1、G2およびG3は、CR4であり、R4は、Hであり;
Dは、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、CF3、または所望により置換されているC1〜4−アルキルから選択される1個または2個の基で所望により置換されており;
R50は、P(O)(OH)2、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−OCH2OC(O)O−エチル]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH(ピリド−4−イル)CH2CH2O−]、または−P(O)[−OCH(V)CH2CH2O−]からなる群から選択され;
Vは、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールである。
さらなる実施形態(「実施形態49」)は、実施形態44の化合物であり、R2はフェニレン−O−である。
さらなる実施形態(「実施形態50」)は、実施形態21の化合物であり、
Xは、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され;
R2は、所望により置換されているメチレン−チオフェン−2,5−ジイル、フェニレン−O−またはチオフェン−2−イル−5−メチレンであり、R50は、フェニレンまたはチオフェニルに結合しており;
G1、G2およびG3は、CHであり;
Dは、ハロゲン、CF3、または所望により置換されているC1〜4−アルキルから選択される1個または2個の基で所望により置換されているチアゾリルであり;
R50は、−P(O)(OH)2、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−OCH2OC(O)O−エチル]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH(ピリド−4−イル)CH2CH2O−]、または−P(O)[−OCH(V)CH2CH2O−]からなる群から選択され;
Vは、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。
前記組合せにおいて一覧表示されていない置換基は、実施形態21において定義されている通りであり;
G2は、CR4またはNであり、R4は、H、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルであり、あるいは
G2およびXは一緒になって結合して、5〜7個の原子を含有する環式基を形成し、前記環式基の0〜2個の原子はヘテロ原子であり、前記環式基の残りの原子は、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールで置換されている炭素原子であり;
置換基1はXであり、
Xは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され;あるいは
Xは、アルキル、シクロアルキル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールオキシからなる群から選択され;あるいは
Xは、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され;
置換基2はR2であり、
R2は、所望により置換されており、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレン、シクロアルキレン、アリールアルキレン、アルキルアリーレン、アリーレン−O−、ヘテロアリーレン−O−、アルキレン−O−、シクロアルキレン−O−、アリールアルキレン−O−、アルキルアリーレン−O−、アリーレン−S−、ヘテロアリーレン−S−、アルキレン−S−、シクロアルキレン−S−、アリールアルキレン−S−、またはアルキルアリーレン−S−から選択され、R2は、C原子によってR50に結合しており;あるいは
R2は、−E1−E2−E3−E4−(E4は、R50と結合している)であり;
E1は、結合、OまたはSであり;
E2は、結合またはアルキレンであり;
E3は、所望により置換されているC1〜4−アルキレン、所望により置換されているC3〜8−シクロアルキルアルキレン;アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、CN、CF3、NR5 2、−C1〜4−アルキル、−S(O)2R5または−OR5から独立して選択される1個または2個の基で所望により置換されているアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;E1およびE2の両方が結合である場合、それらは一緒になって単結合を形成し;
R5は、所望により置換されているアルキルまたはシクロアルキルであり;
E4は、結合またはアルキレンであり;あるいは
R2は、フェニレン−O−、メチレン−フェニレン−O−、フェニレン−メチレン−O−、フラン−2−イル−5−メチレン、チオフェン−2−イル−5−メチレン、ピリジン−ジイル−O−、ピリミジン−ジイル−O−、ピリダジン−ジイル−O−およびピラジン−ジイル−O−からなる群から選択され、各々は、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、NR5 2、−C1〜4−アルキル、−S(O)2R5または−OR5から独立して選択される1個または2個の基で所望により置換されており、R50は、炭素原子によってR2に結合しており;あるいは
R2は、メチレン−チオフェン−2,5−ジイル、フェニレン−O−またはチオフェン−2−イル−5−メチレンであり、R50は、フェニレンまたはチオフェニル基に結合しており;
置換基3はG1であり、
G1は、Nであり;あるいは
G1は、CR4であり、R4は、H、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルであり;
置換基4はG3であり、
G3は、Nであり;あるいは
G3は、CR4であり、R4は、H、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルであり;
置換基5はDであり、
Dは、ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択され;あるいは
Dは環原子として窒素を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは炭素環原子に隣接した窒素環原子を含み、前記炭素環原子はDに隣接したアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリールはO、SまたはNから独立して選択されるさらなる0〜3個のヘテロ原子を有し;あるいは
Dは、ピリジニル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリルおよび5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタチアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、CF3、または所望により置換されているC1〜4−アルキルから選択される1個または2個の基で所望により置換されており;あるいは
Dは、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、CF3、または所望により置換されているC1〜4−アルキルから選択される1個または2個の基で所望により置換されており;
置換基6はR50であり、
R50は、−P(O)(Y2R51)R1または−P(O)(YR51)Y1R51であり;
R1は、水素、所望により置換されている−C1〜C6−アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2OH、所望により置換されている−C2〜C6アルケニル、所望により置換されている−C2〜C6アルキニル、所望により置換されている−(CR52 2)nシクロアルキル、所望により置換されている(CR52 2)nヘテロシクロアルキル、−(CR52 2)kS(=O)R53、−(CR52 2)kS(=O)2R53からなる群から選択され;
Y、Y1およびY2は、−O−または−NR60−から各々独立して選択され;
Y2が−O−であり、またはYおよびY1が両方とも−O−である場合、−O−に結合しているR51は、−H、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されている−CH2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから独立して選択され;あるいは
Y2が−NR60−であり、またはYおよびY1が両方とも−NR60−である場合、−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53から独立して選択され;あるいは
Yが−O−であり、かつY1がNR60である場合、−O−に結合しているR51は、−H、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されているCH2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53から独立して選択され、両方のR51がアルキルである場合、少なくとも1つは高級アルキルであり;あるいは
YおよびY1が−O−および−NR60−から独立して選択される場合、R51およびR51は、一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−を含む環式基を形成し、またはR51およびR51は、一緒になって基
式中、
V、W、およびW’は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、所望により置換されている1−アルケニル、および所望により置換されている1−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Zは、−CHR52OH、−CHR52OC(O)R53、−CHR52OC(S)R53、−CHR52OC(S)OR53、−CHR52OC(O)SR53、−CHR52OCO2R53、−OR52、−SR52、−CHR52N3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH=CR52 2)OH、−CH(C≡CR52)OH、−R52、−NR52 2、−OCOR53、−OCO2R53、−SCOR53、−SCO2R53、−NHCOR52、−NHCO2R53、−CH2NHアリール、−(CH2)r−OR52または−(CH2)r−SR52であり;あるいは
WおよびWは上記定義の通りであり、VおよびZは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、5〜7個の原子を含有する環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり;あるいは
W’およびZは上記定義の通りであり、VおよびWは一緒になってさらなる3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているYから3個目の原子である前記炭素原子の1つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される1個の置換基で置換されている所望により置換されている環式基を形成し;あるいは
VおよびW’は上記定義の通りであり、ZおよびWは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず;あるいは
VおよびZは上記定義の通りであり、WおよびW’は一緒になってさらなる2〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず;
R52は、R53または−Hであり;
R53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり;
R54は、−Hまたはアルキルから独立して選択され、またはR54およびR54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し;
R60は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、C1〜6−パーフルオロアルキルまたはNH(CR55R55)fCH3であり;
rは、整数2または3であり;
fは、整数0、1または2であり;
V、Z、W、W’はすべてが−Hではなく、Zが−R52である場合、V、W、およびW’の少なくとも1つは、−H、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではなく;あるいは
R50は、−PO3H2、−P(O)[−OCR52 2OC(O)R53]2、−P(O)[−OCR52 2OC(O)OR53]2、−P(O)[−N(H)CR52 2C(O)OR53]2、−P(O)[−O−alk−SC(O)R53]2、−P(O)[−OCR52 2OC(O)R53][−R1]、−P(O)[−OCR52 2OC(O)OR53][−R1]、−P(O)[−N(H)CR52 2C(O)OR53][−R1]、−P(O)[−OCH2CH2SC(O)R53][−R1]、−P(O)(OH)(YR51)、−P(O)(OR56)(OR56)、−P(O)(OH)(−R1)、−P(O)[−OCR52 2OC(O)R53](OR56)、−P(O)[−OCR52 2OC(O)OR53](OR56)、−P(O)[−N(H)CR52 2C(O)OR53](OR56)、P(O)(OH)(NH2)、および−P(O)[−OCH(V)CH2CH2O−]からなる群から選択され;
Vは、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり;
R56は、−C1〜C12アルキル、−C2〜C12アルケニル、−C2〜C12アルキニル、−(CR57 2)nアリール、−(CR57 2)nシクロアルキル、または−(CR57 2)nヘテロシクロアルキルであり、各々は所望により置換されており;
各R57は、水素、所望により置換されている−C1〜C4アルキル、ハロゲン、所望により置換されている−O−C1〜C4アルキル、−OCF3、所望により置換されている−S−C1〜C4アルキル、−NR58R59、所望により置換されている−C2〜C4アルケニル、および所望により置換されている−C2〜C4アルキニルからなる群から独立して選択されるが;ただし、1個のR57がO、S、またはN原子を介してCに結合している場合、同じCに結合している他のR57は水素であり、または炭素原子を介して結合しており;
R58は、水素および所望により置換されている−C1〜C4アルキルから選択され;
R59は、水素および所望により置換されている−C1〜C4アルキル、所望により置換されている−C(O)−C1〜C4アルキルおよび−C(O)Hからなる群から選択され;あるいは
R50は、−P(O)(OH)2、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−OCH2OC(O)O−エチル]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH(ピリド−4−イル)CH2CH2O−]、または−P(O)[−OCH(V)CH2CH2O−]であり;Vは、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり;あるいは
R50は、
P(O)(OH)2、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4−メチレンジオキシフェニル]、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4−メチレンジオキシフェニル]、−P(O)[−O−CH2CH2S−C(O)CH3]2、−P(O)(OH)(OCH3)、−P(O)(OH)(OCH2CH3)、−P(O)(OH)(CH3)、−P(O)[−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH(ピリド−4−イル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル](OCH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル](OCH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル](OCH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル](OCH3)、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル](CH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル](CH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル](CH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル](CH3)、および−P(O)[−OCH2OC(O)O−エチル]2
からなる群から選択される。
置換基1はXであり、
Xは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され;
置換基2はR2であり、
R2は、所望により置換されており、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレン、シクロアルキレン、アリールアルキレン、アルキルアリーレン、アリーレン−O−、ヘテロアリーレン−O−、アルキレン−O−、シクロアルキレン−O−、アリールアルキレン−O−、アルキルアリーレン−O−、アリーレン−S−、ヘテロアリーレン−S−、アルキレン−S−、シクロアルキレン−S−、アリールアルキレン−S−、アルキルアリーレン−S−から選択され、R50は、炭素原子によってR2に結合しており;
置換基3はG1であり、
G1は、Nであり;あるいは
G1は、CR4であり、R4は、H、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルであり;
置換基4はG3であり、
G3は、Nであり;あるいは
G3は、CR4であり、R4は、H、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルであり;
置換基5はDであり、
Dは、ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択され;あるいは
および
置換基6はR50であり、
R50は、−P(O)(Y2R51)R1または−P(O)(YR51)Y1R51であり;
R1は、水素、所望により置換されている−C1〜C6−アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2OH、所望により置換されている−C2〜C6アルケニル、所望により置換されている−C2〜C6アルキニル、所望により置換されている−(CR52 2)nシクロアルキル、所望により置換されている(CR52 2)nヘテロシクロアルキル、−(CR52 2)kS(=O)R53、−(CR52 2)kS(=O)2R53からなる群から選択され;
Y、Y1およびY2は、−O−または−NR60−から各々独立して選択され;
Y2が−O−であり、またはYおよびY1が両方とも−O−である場合、−O−に結合しているR51は、−H、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されている−CH2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから独立して選択され;あるいは
Y2が−NR60−であり、またはYおよびY1が両方とも−NR60−である場合、−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53から独立して選択され;あるいは
Yが−O−であり、かつY1がNR60である場合、−O−に結合しているR51は、−H、アルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する所望により置換されているCH2−ヘテロシクロアルキル、所望により置換されている−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53から独立して選択され、両方のR51がアルキルである場合、少なくとも1つは高級アルキルであり;あるいは
YおよびY1が−O−および−NR60−から独立して選択される場合、R51およびR51は、一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−を含む環式基を形成し、またはR51およびR51は、一緒になって基
式中、
V、W、およびW’は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、所望により置換されている1−アルケニル、および所望により置換されている1−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Zは、−CHR52OH、−CHR52OC(O)R53、−CHR52OC(S)R53、−CHR52OC(S)OR53、−CHR52OC(O)SR53、−CHR52OCO2R53、−OR52、−SR52、−CHR52N3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH=CR52 2)OH、−CH(C≡CR52)OH、−R52、−NR52 2、−OCOR53、−OCO2R53、−SCOR53、−SCO2R53、−NHCOR52、−NHCO2R53、−CH2NHアリール、−(CH2)r−OR52または−(CH2)r−SR52であり;あるいは
WおよびWは上記定義の通りであり、VおよびZは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、5〜7個の原子を含有する環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり;あるいは
W’およびZは上記定義の通りであり、VおよびWは一緒になってさらなる3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているYから3個目の原子である前記炭素原子の1つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される1個の置換基で置換されている所望により置換されている環式基を形成し;あるいは
VおよびW’は上記定義の通りであり、ZおよびWは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず;あるいは
VおよびZは上記定義の通りであり、WおよびW’は一緒になってさらなる2〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず;
R52は、R53または−Hであり;
R53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり;
R54は、−Hまたはアルキルから独立して選択され、またはR54およびR54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し;
R60は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、C1〜6−パーフルオロアルキルまたはNH(CR55R55)fCH3であり;
rは、整数2または3であり;
fは、整数0、1または2であり;
V、Z、W、W’はすべてが−Hではなく、Zが−R52である場合、V、W、およびW’の少なくとも1つは、−H、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない。
置換基1はXであり、
Xは、アルキル、シクロアルキル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールオキシからなる群から選択され;
置換基2はR2であり、
R2は、−E1−E2−E3−E4−(E4は、R50と結合している)であり;
E1は、結合、OまたはSであり;
E2は、結合またはアルキレンであり;
E3は、所望により置換されているC1〜4−アルキレン、所望により置換されているC3〜8−シクロアルキルアルキレン;アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、CN、CF3、NR5 2、−C1〜4−アルキル、−S(O)2R5または−OR5から独立して選択される1個または2個の基で所望により置換されているアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;E1およびE2の両方が結合である場合、それらは一緒になって単結合を形成し;
R5は、所望により置換されているアルキルまたはシクロアルキルであり;
E4は、結合またはアルキレンであり;
置換基3はG1であり、
G1は、Nであり;あるいは
G1は、CR4であり、R4は、H、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルであり;
置換基4はG3であり、
G3は、Nであり;あるいは
G3は、CR4であり、R4は、H、ハロゲンまたは所望により置換されているアルキルであり;
置換基5はDであり、
Dは環原子として窒素を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは炭素環原子に隣接した窒素環原子を含み、前記炭素環原子はDに隣接したアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリールはO、SまたはNから独立して選択されるさらなる0〜3個のヘテロ原子を有し;
置換基6はR50であり、
R50は、−PO3H2、−P(O)[−OCR52 2OC(O)R53]2、−P(O)[−OCR52 2OC(O)OR53]2、−P(O)[−N(H)CR52 2C(O)OR53]2、−P(O)[−O−alk−SC(O)R53]2、−P(O)[−OCR52 2OC(O)R53][−R1]、−P(O)[−OCR52 2OC(O)OR53][−R1]、−P(O)[−N(H)CR52 2C(O)OR53][−R1]、−P(O)[−OCH2CH2SC(O)R53][−R1]、−P(O)(OH)(YR51)、−P(O)(OR56)(OR56)、−P(O)(OH)(−R1)、−P(O)[−OCR52 2OC(O)R53](OR56)、−P(O)[−OCR52 2OC(O)OR53](OR56)、−P(O)[−N(H)CR52 2C(O)OR53](OR56)、P(O)(OH)(NH2)、および−P(O)[−OCH(V)CH2CH2O−]からなる群から選択され;
Vは、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり;
R56は、−C1〜C12アルキル、−C2〜C12アルケニル、−C2〜C12アルキニル、−(CR57 2)nアリール、−(CR57 2)nシクロアルキル、または−(CR57 2)nヘテロシクロアルキルであり、各々は所望により置換されており;
各R57は、水素、所望により置換されている−C1〜C4アルキル、ハロゲン、所望により置換されている−O−C1〜C4アルキル、−OCF3、所望により置換されている−S−C1〜C4アルキル、−NR58R59、所望により置換されている−C2〜C4アルケニル、および所望により置換されている−C2〜C4アルキニルからなる群から独立して選択されるが;ただし、1個のR57がO、S、またはN原子を介してCに結合している場合、同じCに結合している他のR57は水素であり、または炭素原子を介して結合しており;
R58は、水素および所望により置換されている−C1〜C4アルキルから選択され;
R59は、水素および所望により置換されている−C1〜C4アルキル、所望により置換されている−C(O)−C1〜C4アルキルおよび−C(O)Hからなる群から選択される。
さらなる実施形態(「実施形態55」)は、実施形態54の化合物であり、R4は、Hである。
さらなる実施形態(「実施形態56」)は、実施形態51、52、53、54または55の化合物であり、R50は、−P(O)(OH)2、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−OCH2OC(O)O−エチル]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH(ピリド−4−イル)CH2CH2O−]、または−P(O)[−OCH(V)CH2CH2O−]であり;Vは、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールである。
さらなる実施形態(「実施形態57」)は、実施形態51、52、53、54、55または56の化合物であり、
R50は、
P(O)(OH)2、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4−メチレンジオキシフェニル]、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4−メチレンジオキシフェニル]、−P(O)[−O−CH2CH2S−C(O)CH3]2、−P(O)(OH)(OCH3)、−P(O)(OH)(OCH2CH3)、−P(O)(OH)(CH3)、−P(O)[−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH(ピリド−4−イル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル](OCH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル](OCH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル](OCH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル](OCH3)、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル](CH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル](CH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル](CH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル](CH3)、および−P(O)[−OCH2OC(O)O−エチル]2
からなる群から選択される。
さらなる実施形態(「実施形態59」)は、実施形態51、52、53、54、55、56、57または58の化合物であり、R2は、フェニレン−O−、メチレン−フェニレン−O−、フェニレン−メチレン−O−、フラン−2−イル−5−メチレン、チオフェン−2−イル−5−メチレン、ピリジン−ジイル−O−、ピリミジン−ジイル−O−、ピリダジン−ジイル−O−およびピラジン−ジイル−O−からなる群から選択され、各々は、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、CN、CF3、NR5 2、−C1〜4−アルキル、−S(O)2R5または−OR5から独立して選択される1個または2個の基で所望により置換されており、R50は、炭素原子によってR2に結合している。
さらなる実施形態(「実施形態60」)は、実施形態59の化合物であり、R2は、所望により置換されているメチレン−チオフェン−2,5−ジイル、フェニレン−O−またはチオフェン−2−イル−5−メチレンであり、R50は、フェニレンまたはチオフェニル基に結合している。
さらなる実施形態(「実施形態61」)は、実施形態51、52、53、54、55、56、57、58、59または60の化合物であり、Dは、ピリジニル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリルおよび5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタチアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、CF3、または所望により置換されているC1〜4−アルキルから選択される1個または2個の基で所望により置換されている。
さらなる実施形態(「実施形態62」)は、実施形態61の化合物であり、Dは、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、および1,2,4−チアジアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、CF3、または所望により置換されているC1〜4−アルキルから選択される1個または2個の基で所望により置換されている。
さらなる実施形態(「実施形態63」)は、実施形態1〜62のいずれか1つの化合物と医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。
さらなる実施形態(「実施形態63」)は、前記疾患または状態が1型糖尿病である実施形態64の方法である。
さらなる実施形態(「実施形態64」)は、前記疾患または状態が2型糖尿病である実施形態64の方法である。
さらなる実施形態(「実施形態65」)は、前記疾患または状態が耐糖能異常である実施形態64の方法である。
さらなる実施形態(「実施形態66」)は、前記疾患または状態がインスリン抵抗性である実施形態64の方法である。
さらなる実施形態(「実施形態67」)は、前記疾患または状態が高血糖症である実施形態64の方法である。
さらなる実施形態(「実施形態68」)は、前記疾患または状態が食後高血糖である実施形態64の方法である。
さらなる実施形態(「実施形態69」)は、前記疾患または状態が空腹時高血糖である実施形態64の方法である。
さらなる実施形態(「実施形態70」)は、前記疾患または状態が糖新生の促進である実施形態64の方法である。
さらなる実施形態(「実施形態71」)は、前記疾患または状態が過剰な肝グルコース産生である実施形態64の方法である。
さらなる実施形態(「実施形態72」)は、前記疾患または状態が高インスリン血症である実施形態64の方法である。
さらなる実施形態(「実施形態73」)は、前記疾患または状態が代謝症候群Xである実施形態64の方法である。
本発明の他の態様は、本発明の化合物の単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーである。
本発明の他の態様は、本発明の化合物のエナンチオマーを含む鏡像異性的に濃縮された組成物である。一実施形態では、単一のエナンチオマーは、組成物中に存在する同じ化合物のすべての他のエナンチオマーの総割合と比較して、>60%、>70%、>80%、>85%、>90%、>91%、>92%、>93%、>94%、>95%、>96%、>97%、>98%、または>99%濃縮されている。
他の態様は、本発明の化合物の医薬的に許容される塩を含めた塩、および本発明の医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物の塩には、無機塩基付加塩(ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、アルミニウム塩など)、または有機塩基付加塩、または無機酸付加塩(HBr、HCl、硫酸、硝酸、もしくはリン酸付加塩など)、または有機酸付加塩(酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、マラニック(malanic)、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ステアリン酸もしくは乳酸付加塩など)が挙げられる。
他の態様は、本発明の化合物の無水物、水和物および溶媒和物、ならびに本発明の医薬的に許容される無水物、水和物および溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物の遊離形態の無水物、水和物もしくは溶媒和物、または塩が含まれる。水和物には、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、セスキ水和物が挙げられる。
他の態様は、1種または複数のグルコキナーゼ活性化剤が用いられる疾患または状態を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
他の態様は、肝グルコース産生の減少に応答または血糖値の低下に応答する疾患または状態を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む。
他の態様は、肝グルコース産生の減少に応答または血糖値の低下に応答する疾患または状態を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む。
他の態様は、1型糖尿病を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様は、1型糖尿病を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様は、耐糖能異常を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様は、インスリン抵抗性を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様は、高血糖症を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、高血糖症は食後高血糖である。他の実施形態では、高血糖症は空腹時高血糖である。
他の態様は、増加したまたは過剰な(正常水準を超える)肝グルコース産生を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様は、高インスリン血症を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様は、高脂血症を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様は、異脂肪血症を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様は、高コレステロール血症を治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
他の態様は、アテローム性動脈硬化症、肥満症、または代謝症候群Xを治療し、予防し、発症時期を遅延させ、または進展もしくは進行の危険性を減少させるための方法を提供し、この方法は、動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
一態様によれば、本発明の化合物は、0.01〜2500mgの総1日用量で投与される。一態様によれば、範囲は、約1mg〜約1000mgである。一態様によれば、範囲は、約1mg〜約500mgである。一態様によれば、範囲は、約10mg〜約500mgである。用量は都合または必要に応じた数の分割用量で投与し得る。
他の態様では、本発明の化合物は、0.01〜1000mgの範囲の単位用量で投与される。一態様によれば、範囲は、約0.1mg〜約500mgである。一態様によれば、範囲は、約0.1mg〜約100mgである。一態様によれば、範囲は、約1mg〜約1000mgである。一態様によれば、範囲は、約1mg〜約500mgである。一態様によれば、範囲は、約1mg〜約100mgである。一態様によれば、範囲は、約1mg〜約10mgである。一態様によれば、範囲は、約10mg〜約1000mgである。一態様によれば、範囲は、約10mg〜約500mgである。一態様によれば、範囲は、約10mg〜約100mgである。一態様によれば、単位用量は、10mgである。一態様によれば、単位用量は、25mgである。一態様によれば、単位用量は、50mgである。一態様によれば、単位用量は、75mgである。一態様によれば、単位用量は、100mgである。一態様によれば、単位用量は、150mgである。一態様によれば、単位用量は、200mgである。一態様によれば、単位用量は、250mgである。一態様によれば、単位用量は、300mgである。一態様によれば、単位用量は、400mgである。一態様によれば、単位用量は、500mgである。一態様によれば、単位用量は、600mgである。一態様によれば、単位用量は、700mgである。一態様によれば、単位用量は、800mgである。一態様によれば、単位用量は、900mgである。一態様によれば、単位用量は、1000mgである。
一態様によれば、化合物は、QD(1日1回)投与される。他の態様では、化合物は、BID(1日2回)投与される。他の態様では、化合物は、TID(1日3回)投与される。他の態様では、化合物は、QID(1日4回)投与される。一態様によれば、化合物は食前に投与される。一態様によれば、化合物は食後に投与される。一態様によれば、化合物は、朝の時間に投与される。一態様によれば、化合物は、朝の起床後に投与される。一態様によれば、化合物は、夕方の時間に投与される。一態様によれば、化合物は、夕方に就寝前に投与される。
本発明の目的のために、化合物は、医薬的に許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する製剤中で、経口、非経口、吸入スプレー、局所、または直腸を含めて種々の手段によって投与し得る。非経口という用語には、本明細書において使用する場合、種々の注入技術を伴う皮下、静脈内、筋内、および動脈内注射が含まれる。動脈内および静脈内注射には、本明細書において使用する場合、カテーテルによる投与が含まれる。静脈内投与が一般に好ましい。
医薬的に許容される塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、ベシル酸塩、臭化物、カンシル酸塩、塩化物、クエン酸塩、エジシル酸塩、エストレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルコラネート(glucoranate)、馬尿酸塩、ヒクレート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硫酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テレフタル酸塩、トシレート、およびトリエチオジドが挙げられる。
活性成分を含有する医薬組成物は、意図した投与方法に適した任意の形態でよい。経口使用のために使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製し得る。経口用である組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で公知の任意の方法によって調製してもよく、このような組成物は、味の良い配合物を実現するために甘味剤、香味剤、着色剤および保存料を含めた1種または複数の薬剤を含有し得る。錠剤の製造に適した無毒性の医薬的に許容される賦形剤と合わせた活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤(炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど);造粒剤および崩壊剤(トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など);結合剤(デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど);および滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなど)でよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または崩壊および消化管における吸着を遅延させ、それによってより長期間に亘る持続性作用を実現するためのマイクロカプセル化を含めた公知の技術によってコーティングされていてもよい。一態様は、制御または遅延放出手段による本発明の医薬的に許容される組成物の投与に関する。制御放出医薬品は、それらの非制御放出の相当品によって達成されるものよりも改善された薬物療法という共通の目的を有する。
これらの剤形を使用して、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系(OROS、Alza Corporation、Mountain View、Calif.、USAなど)、多層コーティング、微粒子、リポソーム、またはミクロスフィアまたはこれらの組合せを使用して、1種または複数の活性成分の遅延または制御放出を実現し、様々な割合の所望の放出プロファイルを提供することができる。さらに、イオン交換材料を使用して、固定化され吸着された共結晶を調製し、したがって薬物の制御されたデリバリーを実現することができる。特定のアニオン交換体の例には、それだけに限らないが、Duolite A568およびDuolite AP143が挙げられる(Rohm & Haas、Spring House、PA、USA)。
本発明の一態様は、本発明の化合物の結晶形態と、1種もしくは複数の医薬的に許容される賦形剤または希釈剤とを含む医薬的に許容される組成物を含む単位剤形を包含し、ここでは医薬組成物、薬剤または剤形は制御放出のために製剤される。他の態様では、剤形は、浸透圧性薬物デリバリーシステムを用いる。
特定の周知の浸透圧性薬物デリバリーシステムは、OROS(Alza Corporation、Mountain View、Calif.、USA)と称される。この技術は、本発明の化合物および組成物のデリバリーのために容易に適応することができる。この技術の様々な態様は、米国特許第6,375,978号;同第6,368,626号;同第6,342,249号;同第6,333,050号;同第6,287,295号;同第6,283,953号;同第6,270,787号;同第6,245,357号;および同第6,132,420号(これらの各々は、参照により本明細書中に組み込まれている)において開示されている。本発明の化合物および組成物を投与するために使用することができるOROSの特定の適応には、それだけに限らないが、OROS;プッシュ−プル、遅延プッシュ−プル、多層プッシュ−プル、およびプッシュ−スティックシステム(これらのすべては周知である)が挙げられる。例えば、www. alza. com.を参照されたい。本発明の化合物および組成物の制御された経口デリバリーのために使用することができるさらなるOROSシステムには、OROS−CTおよびL−OROSが挙げられる(同文献;Delivery Times, vol. II, issue II (Alza Corporation)もまた参照されたい。
従来のOROS経口剤形は、薬物の粉末(例えば、形態A〜Dから選択した結晶形態)を硬質錠剤に圧縮し、錠剤をセルロース誘導体でコーティングし、半透膜を形成し、次いで(例えば、レーザーによって)コーティング中にオリフィスを穿孔することによって作製される。Kim, Cherug-ju, Controlled Release Dosage Form Design,231-238 (Technomic Publishing, Lancaster, PA: 2000)。このような剤形の利点は、薬物のデリバリー率が生理的または実験条件によって影響を受けないことである。pH依存溶解性を有する薬物でさえ、デリバリー媒体のpHに関わらず一定の割合でデリバーすることができる。しかし、これらの利点は投与後の剤形内の浸透圧の高まりによって得られるため、従来のOROS薬物デリバリーシステムは、低い水溶性を有する薬物を効果的にデリバーするために使用することができない。同文献、234頁。
本発明の他の特定の剤形は、空洞を画定する壁(壁はその中に形成されたまたは形成可能な出口オリフィスを有し、壁の少なくとも一部は半透性である);出口オリフィスから離れた空洞内に位置し、壁の半透性部分と流体連通している拡張可能な層;出口オリフィスに隣接した空洞内に位置し、拡張可能な層と直接または間接接触関係にある薬物層を含み;薬物層は、多孔質粒子中に吸収された液体活性剤製剤を含み、多孔質粒子は、液体活性剤製剤の著しい滲出なしに圧縮された薬物層を形成するのに十分な圧縮力に抵抗するように適合され、剤形は、出口オリフィスと薬物層との間のプラセボ層を所望により有し、活性剤製剤は本発明の化合物の結晶形態を含む。そのすべてが参照により本明細書中に組み込まれている米国特許第6,342,249号を参照されたい。
他の態様では、本発明の化合物の結晶形態を含む医薬組成物または薬剤は、経皮的に投与される。このような経皮的(TD)デリバリーは、初回通過代謝を回避することができる。さらに、「ピル−および−パッチ」戦略をとることができ、そこでは1日用量の一部分のみが皮膚を通してデリバーされ、基礎の全身濃度が生じ、これに経口治療が加わる。
経口使用のための製剤はまた、硬質ゼラチンカプセル(活性成分を不活性な固体希釈剤、例えばリン酸カルシウムまたはカオリンと混合する)として、または軟質ゼラチンカプセル(活性成分を、水または油媒体(落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油など)と混合する)として提示し得る。
油懸濁剤は、植物油(アラキド油(arachid oil)、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など)、または鉱油(流動パラフィンなど)に活性成分を懸濁させることによって製剤し得る。経口懸濁剤は、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。甘味剤(上記のものなど)、および香味剤を加えて、味の良い経口配合物を提供し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって保存し得る。
水の添加による水性懸濁剤の調製に適切な本発明の分散性散剤もしくは顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および1種もしくは複数の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上記に開示したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤がまた、あってもよい。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤(グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなど)と共に製剤してもよい。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤または着色剤を含有し得る。
本発明の医薬組成物は、無菌注射用の水性または油性懸濁剤などの無菌の注射用配合物の形態でよい。この懸濁剤は、上記のそれらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知技術によって製剤し得る。無菌の注射用配合物はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒(1,3−ブタン−ジオール中の溶液など)中の無菌注射剤または懸濁剤でもよく、または凍結乾燥した粉末として調製される。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中に、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム液体がある。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いてもよい。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めて任意の無菌不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も同様に、注射剤の調製において使用し得る。
上で述べたように、経口投与に適切な本発明の製剤は、各々所定の量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別単位として;散剤または顆粒剤として;水性または非水性液体中の溶液剤または懸濁剤として;あるいは水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として提示し得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与し得る。
口中の局所投与に適切な製剤には、香味付けした基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中の活性成分を含むロゼンジ;ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性な基剤中の活性成分を含む香錠;および適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
直腸投与のための製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチレートを含む適切な基剤を有する坐薬として提示してもよい。
膣投与に適切な製剤は、活性成分に加えて当技術分野において適切であると知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤として提示してもよい。
非経口投与に適切な製剤には、抗酸化剤、バッファー、制菌剤、および製剤を意図したレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有してもよい水性および非水性等張性無菌注射液;ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性無菌懸濁剤が挙げられる。製剤は、単位用量または複数用量のシール容器、例えば、アンプルおよびバイアル中にあってもよく、使用直前に注射のために無菌液体担体、例えば水を添加することのみを必要とするフリーズドライした(凍結乾燥した)状態で保存してもよい。注射液および懸濁剤は、上記のような無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製し得る。
非経口投与に適切な製剤は、留置ポンプまたは病院バッグ(hospital bag)によって持続注入の態様で投与し得る。持続注入には、外部ポンプによる注入が含まれる。注入は、ヒックマンまたはPICC、または任意の他の適切な非経口的または静脈内による製剤の投与手段によって行い得る。
しかし、当業者はよく理解するであろうが、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性;治療を受ける個体の年齢、体重、身体全体の健康、性別および食事;投与時間および投与経路;排せつ率;これまでに投与されてきた他の薬物;ならびに治療を受けている特定の疾患の重篤度を含めた種々の要因に依存するであろうことが理解される。
式Iおよび式IIの化合物は、下記の一般合成スキームにおいて要約した方法によって、または当業者には明らかであろうこれらのスキームの変形形態によって調製することができる。
本発明のホスホネートプロドラッグ化合物の合成
1)ホスホネートプロドラッグの調製
プロドラッグは、合成の異なる段階で導入することができる。殆どの場合これらのプロドラッグは、それらの不安定性のために本発明の化合物のホスホン酸から作製される。本発明の化合物のホスホン酸は、求核置換条件下でハロゲン化アルキルおよびスルホン酸アルキルなどの求電子試薬でアルキル化され、ホスホン酸エステルを得ることができる。例えば、本発明の化合物のアシルオキシアルキルプロドラッグは、DMFなどの適切な溶媒中(J. Med. Chem. 37: 1875 (1994))、適切な塩基(例えば、ピリジン、TEA、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、適切なハロゲン化アシルオキシアルキル(例えば、Cl、Br、I;Phosphorus Sulfur 54: 143 (1990);Synthesis 62 (1988))による式Iの化合物の直接のアルキル化によって調製することができる。これらのハロゲン化アシルオキシアルキルのカルボキシレート成分には、それだけに限らないが、アセテート、プロピオネート、イソブチレート、ピバレート、ベンゾエート、カーボネートおよび他のカルボキシレートが挙げられる。
代わりに、これらのホスホネートプロドラッグは、相当するジクロロホスホネートおよびアルコールの反応によって合成することができる(Collect Czech Chem. Commun. 59: 1853 (1994))。例えば、ジクロロホスホネートは、ピリジンまたはTEAなどの塩基の存在下で、置換フェノールおよびアリールアルキルアルコールと反応し、プロドラッグ部分がアリール基(J. Med. Chem. 39: 4109 (1996);J. Med. Chem. 38: 1372 (1995);J. Med. Chem. 37: 498 (1994))またはアリールアルキル基(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 38: 2345 (1992))である本発明の化合物が得られる。ジスルフィド含有プロドラッグ(Antiviral Res. 22: 155 (1993))は、標準条件下でジクロロホスホネートおよび2−ヒドロキシエチルジスルフィドから調製することができる。ジクロロホスホネートもまた、プロドラッグとして様々なホスホンアミドの調製のために有用である。例えば、ジクロロホスホネートのアンモニアによる処理によって、モノホスホンアミドおよびジホスホンアミドの両方を生じ;ジクロロホスホネートの1−アミノ−3−プロパノールによる処理によって、環状1,3−プロピルホスホンアミドが生じ;適切な塩基の存在下でのアミノ酸エステルによるクロロホスホン酸モノフェニルエステルの処理によって、置換モノフェニルモノホスホンアミデートが生じる。
このような反応性ジクロロホスホネートは、塩素化剤(例えば、塩化チオニル、J. Med. Chem. 1857 (1994);塩化オキサリル、Tetrahedron Lett. 31: 3261 (1990);五塩化リン、Synthesis 490 (1974))によって、相当するホスホン酸から生じさせることができる。代わりに、ジクロロホスホネートは、その相当するジシリルホスホン酸エステル(Synth. Commu. 17: 1071 (1987))またはジアルキルホスホン酸エステル(Tetrahedron Lett. 24: 4405 (1983);Bull. Soc. Chim. 130: 485 (1993))から生じさせることができる。本発明の化合物は、Bioorg. Med. Chem. Lett. 7: 99 (1997)において報告されているフェニルおよびベンジル混合プロドラッグなどの化合した混合エステルを含めた混合ホスホン酸エステル(例えば、フェニルおよびベンジルエステル、またはフェニルおよびアシルオキシアルキルエステル)でよい。
SATE(S−アセチルチオエチル)プロドラッグは、DCC、EDCIまたはPyBOPの存在下で、本発明のホスホン酸化合物とS−アシル−2−チオエタノールとのカップリング反応によって合成することができる(J. Med. Chem. 39: 1981 (1996))。
置換1,3−プロパンジオールの環状ホスホン酸エステルは、相当するジクロロホスホネートと置換1,3−プロパンジオールとの反応、または適切なカップリング試薬を使用したカップリング反応によって合成することができる(例えば、DCC、EDCI、PyBOP;Synthesis 62 (1988))。反応性ジクロロホスホネート中間体は、塩化チオニル(J. Med. Chem. 1857 (1994))、塩化オキサリル(Tetrahedron Lett. 31: 3261 (1990))および五塩化リン(Synthesis 490 (1974))などの、相当する酸および塩素化剤から調製することができる。代わりに、これらのジクロロホスホネートはまた、ジシリルエステル(Synth. Commun. 17: 1071 (1987))およびジアルキルエステル(Tetrahedron Lett. 24: 4405 (1983);Bull. Soc. Chim. Fr., 130: 485 (1993))から生じさせることができる。
ホスホン酸はまた、置換プロパン−1,3−ジオールの環状アセタールまたは環状オルトエステルによって環状プロドラッグ形成を受け、カルボン酸エステルの場合のようにプロドラッグが得られる(Helv. Chim. Acta.48: 1746 (1965))。代わりに、より反応性の環状スルフィットまたはスルフェートはまた、ホスホン酸塩と反応する適切なカップリング前駆体である。これらの前駆体は、文献において記載されているように相当するジオールから作製することができる。
代わりに、置換1,3−プロパンジオールの環状ホスホン酸エステルは、適切な条件下で置換1,3−プロパンジオールによるエステル交換反応によって合成することができる。適切な条件下でのインサイチュで生じた親ホスホン酸の混合無水物は、ジオールと反応して、カルボン酸エステルの場合のようにプロドラッグを生じる(Bull. Chem. Soc. Jpn.52: 1989 (1979))。ホスホネートのアリールエステルはまた、アルコキシ中間体によるエステル交換を受けることが知られている(Tetrahedron Lett. 38: 2597 (1997);Synthesis 968 (1993))。
本発明の化合物は、混合ホスホン酸エステル(例えば、フェニルベンジルホスホン酸エステル、フェニルアシルオキシアルキルホスホン酸エステル、フェニルアミノ酸エステルなど)でよい。例えば、化合したフェニル−ベンジルプロドラッグは、Meier, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7: 99によって報告されている。
本発明の置換環状プロピルホスホン酸エステル化合物は、相当するジクロロホスホネートと置換1,3−プロパンジオールとの反応によって合成することができる。下記は、置換1,3−プロパンジオールを調製する非限定的方法である。
この工程の議論には、下記のタイプのプロパン−1,3−ジオールの調製のための様々な合成法が含まれる:i)1−置換;ii)2−置換;およびiii)1,2−または1,3−環状。分子のプロドラッグ部分上すなわち、プロパンジオール部分上の異なる基は、ジオールの合成の間またはプロドラッグの合成の後に導入または修飾することができる。
i)1−置換1,3−プロパンジオール
本発明において化合物の合成に有用な1,3−プロパンジオールは、様々な合成法を使用して調製することができる。スキームAにおいて記載されているように、アリールグリニャールの1−ヒドロキシ−プロパン−3−アールへの添加によって、1−アリール−置換1,3−プロパンジオールが生じる(経路a)。この方法は、様々なハロゲン化アリールの1−アリール置換−1,3−プロパンジオールへの変換に適切である(J. Org. Chem. 1988, 53, 911)。ハロゲン化アリールの1−置換1,3−プロパンジオールへの変換はまた、Heck反応(例えば、1,3−ジオキサ−4−エンとのカップリング)、その後の還元およびそれに続く加水分解反応を使用して行うことができる(Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6845)。様々な芳香族アルデヒドはまた、アルケニルグリニャール付加反応、それに続くヒドロホウ素化−酸化反応を使用して1−置換−1,3−プロパンジオールに変換することができる(経路b)。
式Iの化合物の合成のために有用な種々の2−置換1,3−プロパンジオールは、従来の化学反応を使用して様々な他の1,3−プロパンジオール(例えば、2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール)から調製することができる(Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989)。例えば、スキームBにおいて記載されているように、公知の条件下でのトリアルコキシカルボニルメタンの還元によって、完全な還元を介してトリオールが(経路a)、またはエステル基の1つの選択的加水分解、それに続く残りの2つの他のエステル基の還元を介してビス(ヒドロキシメチル)酢酸が生じる。ニトロトリオールはまた、還元的脱離によってトリオールを生じることが知られている(経路b)(Synthesis 1987, 8, 742)。さらに、2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオールは、公知の化学反応を使用して塩化アシルまたはクロロギ酸アルキル(例えば、塩化アセチルまたはクロロギ酸メチル)(経路d)を使用して、モノアシル化誘導体(例えば、アセチル、メトキシカルボニル)に変換することができる(Protective Groups In Organic Synthesis;Wiley, New York, 1990)。2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール中の1個のヒドロキシメチル基のアルデヒドへの酸化、それに続くアリールグリニャールによる付加反応などの他の官能基処理をまた使用して、1,3−プロパンジオールを調製することができる(経路c)。アルデヒドはまた、還元的アミノ化反応によってアルキルアミンに変換することができる(経路e)。
VおよびZ、またはVおよびWが4個の炭素によって結合し環を形成する本発明の化合物は、1,3−シクロヘキサンジオールから調製することができる。例えば、cis、cis−1,3,5−シクロヘキサントリオールは修飾され、様々な他の1,3,5−シクロヘキサントリオールを生じることができ、これは、式Iの化合物の調製のために有用であり、ここでR51およびR51は、一緒になって
式中、VおよびWは一緒になって3個の原子を介して結合して、ヒドロキシ基で置換されている6個の炭素原子を含有する環式基を形成する。これらの変形形態は、環状ホスホネート1,3−プロパンジオールエステルの形成の前または後に行うことができることが想定される。様々な1,3−シクロヘキサンジオールはまた、ディールズアルダー反応を使用して調製できる(例えば、ピロンをジエンとして使用して:Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5295)。2−ヒドロキシメチルシクロヘキサノールおよび2−ヒドロキシメチルシクロペンタノールは、本発明の化合物の調製に有用であり、ここでR51およびR51は、一緒になって
式中、VおよびZは一緒になって2個または3個の原子を介して結合して、5個または6個の炭素原子を含有する環式基を形成する。1,3−シクロヘキサンジオール誘導体はまた、他の環状付加反応法によって調製される。例えば、ニトリルオキシドとオレフィンとの環状付加反応からの環付加物は、2−ケトエタノール誘導体に変換することができ、それは公知の化学反応を使用して1,3−プロパンジオール(1,3−シクロヘキサンジオール、2−ヒドロキシメチルシクロヘキサノールおよび2−ヒドロキシメチルシクロペンタノールを含めた)にさらに変換することができる(J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 6023)。代わりに、1,3−シクロヘキサンジオールへの前駆体は、キナ酸から作製することができる(Tetrahedron Lett. 1991, 32, 547)。
選択化合物は、公知のリン酸およびホスホン酸エステル切断条件を使用してホスホン酸エステルから調製することができる。一般に、ハロゲン化シリルを使用して、様々なホスホン酸エステルを切断し、このように得られたシリルホスホン酸エステルのそれに続く穏やかな加水分解によって、所望のホスホン酸が得られてきた。生成物の安定性によって、これらの反応は通常、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン、2,6−ルチジンなどの酸掃去剤の存在下で行われる。このようなハロゲン化シリルには、クロロトリメチルシラン(Rabinowitz, J. Org. Chem., 1963, 28: 2975)、ブロモトリメチルシラン(McKenna, et al, Tetrahedron Lett., 1977, 155)、ヨードトリメチルシラン(Blackburn, et al, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, 870)が挙げられる。代わりに、ホスホン酸エステルは、極性溶媒、好ましくは酢酸(Moffattら、米国特許第3,524,846号、1970)または水中で強酸条件下(例えば、HBr、HClなど)にて切断することができる。これらのエステルはまた、ハロゲン化剤、例えば五塩化リン、塩化チオニル、BBr3などによるエステルの処理によって調製したジクロロホスホネートによって切断し(Pelchowicz, et al, J. Chem. Soc., 1961, 238)、それに続く水性加水分解によって、ホスホン酸を得ることができる。アリールおよびベンジルホスホン酸エステルは、水素化分解条件(Lejczak, et al, Synthesis, 1982, 412;Elliott, et al, J. Med. Chem., 1985, 28: 1208;Baddiley, et al, Nature, 1953, 171: 76)または溶解金属還元条件(Shafer, et al, J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 5118)下で切断することができる。電気化学(Shono, et al, J. Org. Chem., 1979, 44: 4508)および熱分解(Gupta, et al, Synth. Commun., 1980, 10: 299)条件もまた、様々なホスホン酸エステルを切断するために使用されてきた。
1)ホスフィン酸およびホスホン酸モノエステルプロドラッグの調製
ホスフィン酸およびホスホン酸モノエステルは、求核置換条件下でハロゲン化アルキルおよびスルホン酸アルキルなどの求電子試薬でアルキル化し、ホスフィン酸およびホスホン酸エステルプロドラッグを得ることができる。例えば、式IおよびIIの化合物(Y2R51は、アシルオキシアルキル基である)は、DMFなどの適切な溶媒中で(J. Med. Chem. 37: 1875 (1994))、適切な塩基(例えば、ピリジン、TEA、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下、適切なハロゲン化アシルオキシアルキル(例えば、Cl、Br、I;Phosphorus Sulfur 54: 143 (1990);Synthesis 62 (1988))による、式IおよびIIの化合物(Y2R51はOHである)の直接のアルキル化によって調製することができる。これらのハロゲン化アシルオキシアルキルのカルボキシレート成分には、それだけに限らないが、アセテート、プロピオネート、イソブチレート、ピバレート、ベンゾエート、カーボネートおよび他のカルボキシレートが挙げられる。
ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールはまた、ホスフィン酸およびホスホン酸モノエステルのアルキル化のために使用することができる(Collect. Czech Chem. Commu. 59: 1853 (1994))。式IおよびIIの化合物(Y2R51は、環状カーボネート、ラクトンまたはフタリジル基である)はまた、NaHまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、適切なハロゲン化物による遊離ホスホン酸の直接のアルキル化によって合成することができる(J. Med. Chem. 38: 1372 (1995);J. Med. Chem. 37: 1857 (1994);J. Pharm. Sci. 76: 180 (1987))。
代わりに、これらのホスフィン酸およびホスホン酸モノエステルプロドラッグは、相当するクロロホスホ(フィ)ネートとアルコールとの反応によって合成することができる(Collect Czech Chem. Commun. 59: 1853 (1994))。例えば、クロロホスホ(フィ)ネートは、ピリジンまたはTEAなどの塩基の存在下で、置換フェノールおよびアリールアルキルアルコールと反応し、式Iの化合物(YR51はアリール基(J. Med. Chem. 39: 4109 (1996);J. Med. Chem. 38: 1372 (1995);J. Med. Chem. 37: 498 (1994))またはアリールアルキル基(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 38: 2345 (1992))である)が得られる。ジスルフィド含有プロドラッグ(Antiviral Res. 22: 155 (1993))は、標準条件下でクロロホスホ(フィ)ネートおよび2−ヒドロキシエチルジスルフィドから調製することができる。クロロホスホ(フィ)ネートはまた、プロドラッグとして様々なホスホ(フィ)ンアミドの調製のために有用である。例えば、クロロホスホ(フィ)ネートのアンモニアによる処理によって、ホスホ(フィ)ンアミドが得られる。
このような反応性クロロホスホ(フィ)ネートは、塩素化剤(例えば、塩化チオニル、J. Med. Chem. 1857 (1994);塩化オキサリル、Tetrahedron Lett. 31: 3261 (1990);五塩化リン、Synthesis 490 (1974))によって相当するホスフィン酸およびホスホン酸モノエステルから生成することができる。代わりに、クロロホスホ(フィ)ネートは、その相当するシリルホスフィン酸エステルまたはホスホン酸モノエステル(Synth. Commu. 17: 1071 (1987))またはアルキルホスフィン酸エステル(Tetrahedron Lett. 24: 4405 (1983);Bull. Soc. Chim. 130: 485 (1993))から得ることができる。
クロロホスホ(フィ)ネートはまた、プロドラッグとして様々なホスホンアミドの調製のために有用である。例えば、適切な塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど)の存在下でのアミン(例えば、L−アラニンエチルエステルなどのアミノ酸アルキルエステル)によるクロロホスホ(フィ)ネートの処理によって、相当するホスホ(フィ)ンアミドが得られる。ホスフィン酸またはホスホン酸モノエステルとアミン(例えば、L−アラニンエチルエステルなどのアミノ酸アルキルエステル)との直接のカップリングはまた、向山条件下で相当するアミデートを得られることが報告されている(J. Am. Chem. Soc. 94: 8528 (1972))。
SATE(S−アセチルチオエチル)プロドラッグは、DCC、EDCIまたはPyBOPの存在下で、式IおよびIIのホスフィン酸またはホスホン酸モノエステルとS−アシル−2−チオエタノールとのカップリング反応によって合成することができる(J. Med. Chem. 39: 1981 (1996))。
式IおよびIIの化合物(R50は、−P(O)(Y2R51)(OR3)であり、R3は、C1〜C6アルキルである)は、モノけん化によって、ホスホン酸の合成に使用されるジエステル中間体から調製することができる。ホスホネート上のエステル基の1つのモノ加水分解は、室温でまたは加熱しながらホスホン酸ジエステルをNaOH、KOHまたはLiOHなどのアルカリ性水溶液によって処理することにより行い得る。アジ化ナトリウムはまた、DMF中で使用して(Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(13), 3559-62 (2004))、モノけん化を実現することができる。代わりに、モルホリンまたはN−メチル−ピペラジンなどの有機塩基を使用して、ホスホン酸エステル基の1つを加水分解することができる(Synth. Comm. 34(2): 331-344 (2004))。
ホスフィン酸基の導入は、公知の方法によって一般に行うことができる。ホスフィン酸を合成する効率的な方法は、PCl5(Can. J. Chem. 76(3): 313-18 (1998))、塩化オキサリル(Tetrahedron Lett. 44(12): 1445-48 (2003))、塩化チオニル(J. Med. Chem. 45(4): 919-29 (2002))またはホスゲン(Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 78: 59-61 (1959))などの多くの塩素化剤の1つを使用してホスホン酸ジエステルをその相当するモノクロリデート−モノエステルに変換すること、およびグリニャール試薬(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 17: 2179-86 (1996))、リチウムアニオン(J. Med. Chem. 33(11): 2952-56 (1990))またはエノレート(Bioorg Med. Chem. 5(7): 1327-38 (1997))によってリン原子上の炭素をベースとする置換基を導入し、所望のホスフィン酸エステルを生成することである。次いで、NaOH、KOHまたはLiOH水溶液によるけん化により、またはTMSBrまたはTMSCl/KIなどのホスホン酸を脱保護することが知られている多くの方法の1つを使用してホスフィン酸を生成する。代わりに、ホスフィン酸は、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどの塩素化試薬によりモノクロリデート−モノエステルを作製し、上記のようにリン上に置換基を導入することによって、ホスホン酸モノエステルから生成することができる。
他の方法には、H−ホスフィン酸エステルを形成するためのホスフィン酸アルキルのパラジウム触媒クロスカップリング(Tetrhedron 61(26): 6315-6329 (2005))、求電子試薬によるH−ホスフィン酸エステルの塩基促進アルキル化(J. Org. Chem. 72(8): 2851-2856 (2007))、ならびにハロゲン化アリールおよびアリールトリフレートによる(低級アルキル)ホスフィン酸エステルのパラジウム触媒クロスカップリング(J. Org. Chem. 63(10): 3463-3467 (1998);Synthesis(14): 2216-2220 (2003);Synthesis(9): 778-780 (1984))が挙げられる。
環状ホスフィン酸は、1,2−ジカルボキシレート−ベンゼン前駆体(J. Am. Chem. Soc. 101: 7001-08 (1979))から出発して合成することができ、それはジベンジル型アルコールに還元され、PBr3により臭素化され、ジベンジル酸ブロミド(di-benzylic bromide)前駆体が得られる(Synth. Commun. 14(6): 507-514 (1984))。次亜リン酸アンモニウムとヘキサメチルジシラザンとの反応から作製されたビス(トリメチルシリルオキシ)ホスフィンとのジベンジル酸ブロミドの二重Arbuzov縮合によって、環状ホスフィン酸エステルが生じ(J. Org. Chem. 60: 6076-81 (1995))、これはNaOHまたはTMSBrによるけん化によってホスフィン酸に変換することができる。代わりに、臭化ジベンジル前駆体は、臭素またはN−ブロモスクシンイミドによる置換1,2−ジメチルベンゼンの臭素化(J. Chem. Soc. 3358-61 (1959))によって、または酢酸の存在中でホルムアルデヒドとHBrとを反応させることによる直接のブロモメチル化(J. Phys. Chem. 108(4): 5145-55 (2004))によって得ることができる。
下記の実施例は本発明がより十分に理解されるように提供し、決して限定的なものであると解釈すべきではない。
炭素およびヘテロ原子の両方の上の水素原子は、内部の化学構造上であることを意味し得る。
式Iの化合物は、下記の代表的スキームにおいて記載されている方法によって調製することができる。所与の試薬および条件は、例示の目的のためのみであり、当業者は代替方法を用いてもよい。下記のスキームは、特許請求の範囲によって定義される本発明を限定しないことを理解すべきである。典型的には、式Iの化合物の合成には、下記の一般工程(1)ホスホン酸エステルまたはホスフィン酸エステルの脱保護;(2)ホスホネートまたはホスフィネートの導入;(3)アミド結合の形成;(4)アリールまたはヘテロアリールカルボン酸の調製;(5)アリールまたはヘテロアリールカルボキシルエステルの作製が含まれる。式Iの化合物の合成におけるホスホネートまたはホスフィネート基の導入およびアミド結合の形成の順序は、基質の構造に基づいて当業者が自由に決定することができる。スキームにおける可変の基は、特に断りのない限り式Iについて定義した同じ意味を有する。本発明に記載されているスキームにおいて含まれているすべての適用可能な構造において、P1は、C1〜4−アルキルなどの保護基であり;P2は、アルキルまたはシクロアルキルであり;P3は、F、Cl、Br、I、またはトリフレートなどの脱離基であり;P4は、P3、−P(O)(OP1)2、または−P(O)(OP1)P2であり;P5は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり;X’は、XまたはXに変換することができる官能基であり;Y’は、R2またはR2に変換することができる官能基である。スキームにおける保護および脱保護は、当技術分野において一般に公知の手順によって行い得る(例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999)。
式Iの化合物(R50は、−P(O)(OH)2または−P(O)(OH)P2である)は、公知の開裂法を使用してホスホン酸エステルまたはホスフィン酸エステルから調製し得る。ハロゲン化シリルを一般に使用して、様々なホスホン酸エステルまたはホスフィン酸エステルを切断し、このように得られたホスホン酸またはホスフィン酸シリルエステルの穏やかな加水分解によって、所望のホスホン酸またはホスフィン酸を得る。必要に応じて、酸感応性化合物のために酸掃去剤(例えば、HMDS)を使用することができる。代表的な条件は、この公開資料のホスホ(フィ)ン酸の生成の項において見い出すことができる。ホスホン酸モノエステルの形成方法は、この公開資料のホスホン酸モノエステルの生成の項において見い出すことができる。
スキーム1
ホスホネートまたはホスフィネート基の導入は一般に、公知の手順によって行うことができる。Dが窒素含有ヘテロアリーレンである式Iの化合物は、いくつかの公知の方法(スキーム2)によって調製し得る。例えば、パラジウム触媒の存在下での、臭化フェニル(J. Org. Chem. 1999, 64, 120)、ヨウ化物(Phosphorus Sulfur 1997, 130, 59)またはトリフレート(J. Org. Chem. 2001, 66, 348)と、亜リン酸ジエチルまたは亜リン酸ジイソプロピルとのカップリング反応は、当技術分野で広範に使用されている。アルキルホスフィン酸イソプロピルエステルまたはアルキルホスフィン酸エチルエステルは、上記の手順において使用され、所望のアルキルホスフィン酸エステルを得ることができる。Michaelis−Arbuzov反応などの他の方法(Chem. Rev. 1981, 81, 415)をまた使用して、ベンジル、アリールアルキル、またはヘテロアリールハロゲン化アルキル/トリフレートと、亜リン酸トリエチルまたは亜リン酸トリイソプロピルとをカップリングすることによってホスホン酸基を導入することができる。リチウム化ヘテロアリール環炭素は、クロロリン酸ジアルキルと反応して、ホスホン酸基を相当するヘテロアリール環に結合することができる。
スキーム2
標準的アミド結合の形成方法を使用して、アミノ基とカルボン酸または活性化したその誘導体とをカップリングすることができる。例えば、(i)公知の方法によるDCCまたはEDCの存在下でのアミンとカルボン酸との反応(例えば、J. Org. Chem. 1977, 42, 2019);(ii)塩化オキサリルとの反応によるカルボキシル基の酸塩化物への変換、それに続くクロロホルムまたはDCM中、塩基(例えば、トリエチルアミンまたはピリジン)の存在下での酸塩化物のアミンとのカップリング(Org. Synth., Collect Vol. V, 1973, 336);(iii)他の公知の手順(Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7119;Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6917;J. Org. Chem. 1993, 58, 618)である。
スキーム3
カルボキシルエステルの脱保護反応は、当技術分野で周知である。メチルまたはエチルエステルは、THF/EtOH/水の混合物中、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムの存在下で脱保護される(例えば、Tetrahedron Lett. 1977, 3529)。水素化分解条件を使用してベンジルエステルを除去する(例えば、Org. React. 1953, VII, 263)。
スキーム4
化合物7の合成の方法を、それらの置換パターンによって提供する。化合物7aの合成は一般に、化合物7の合成と同様の合成方法に従う。
G1=G2=G3=CHである化合物7は、いくつかの公知の方法によって調製することができる:
(i)Xがアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルである場合、X’の導入は、スキーム5において記載されているように、スティルカップリング(J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4630;Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2191)、鈴木カップリング(Chem. Rev. 1995, 95, 2457)、フリーデル−クラフツアルキル化(Synlett 1996, 557)、または根岸カップリング(Org. Lett., 2003, 5, 423)によって行うことができる。
スキーム5
スキーム6
スキーム7
スキーム8
スキーム9
(i)Xがアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルである場合、X’の導入は、スキーム10において記載されているように、スティルカップリング(J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4630;Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2191)、または鈴木カップリング(Chem. Rev. 1995, 95, 2457)によって行うことができる。
スキーム10
スキーム11
スキーム12
スキーム13
式IIの化合物は、下記の代表的スキームにおいて記載されている方法によって調製することができる。所与の試薬および条件は、例示の目的のためのみであり、当業者は代替方法を用いてもよい。下記のスキームは、特許請求の範囲によって定義される本発明を限定しないことを理解すべきである。典型的には、式IIの化合物の合成には、下記の一般工程(1)ホスホン酸エステルまたはホスフィン酸エステルの脱保護;(2)アミド結合の形成;(3)アリールまたはヘテロアリールカルボン酸の調製;(4)アリールまたはヘテロアリールカルボキシルエステルの作製;(5)ホスホネートまたはホスフィネートの導入が含まれる。式IIの化合物の合成におけるホスホネートまたはホスフィネート基の導入のタイミングは、基質の構造に基づいて当業者が自由に決定することができる。スキームにおける可変の基は、特に断りのない限り式IIについて定義した同じ意味を有する。本発明に記載されているスキームにおいて含まれているすべての適用可能な構造において、P1は、C1〜4−アルキルなどの保護基であり;P2は、アルキルまたはシクロアルキルであり;P3は、F、Cl、Br、I、またはトリフレートなどの脱離基であり;P5は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり;X’はXまたはXに変換することができる官能基であり;Y”はR2−R50またはR2−R50に変換することができる官能基であり;Y1はアリーレン、アルキレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはアリールアルキレンであり;Y1’はY1−R50またはY1−R50に変換することができる官能基である。スキームにおける保護および脱保護は、当技術分野において一般に公知の手順によって行い得る(例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999)。
式IIの化合物(R50は、−P(O)(OH)2または−P(O)(OH)P2)である)は、公知の開裂法を使用してホスホン酸エステルまたはホスフィン酸エステルから調製し得る。ハロゲン化シリルを一般に使用して、様々なホスホン酸エステルまたはホスフィン酸エステルを切断し、このように得られたホスホン酸またはホスフィン酸シリルエステルの穏やかな加水分解によって、所望のホスホン酸またはホスフィン酸を得る。必要に応じて、酸掃去剤(例えば、HMDS)を、酸感応性化合物のために使用することができる。このようなハロゲン化シリルには、TMSCl(J. Org. Chem. 1963, 28, 2975)、TMSBr(Tetrahedron Lett. 1977, 155)およびTMSI(J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1978, 870)が挙げられる。アリールおよびベンジルホスホン酸エステルまたはホスフィン酸エステルは、水素化分解条件(Synthesis 1982, 412;J. Med. Chem. 1985, 28, 1208)または金属還元条件(J. Chem. Soc. 1977, 99, 5188)下で切断することができる。電気化学(J. Org. Chem. 1979, 44, 4508)および熱分解(Synth. Commun. 1980, 10, 299)条件は、様々なホスホン酸エステルを切断するために使用されてきた。
スキーム14
標準的アミド結合の形成方法を使用して、アミノ基とカルボン酸または活性化したその誘導体とをカップリングすることができる。例えば、(i)公知の方法によるDCCまたはEDCの存在下でのアミンとカルボン酸との反応(例えば、J. Org. Chem. 1977, 42, 2019);(ii)塩化オキサリルとの反応によるカルボキシル基の酸塩化物への変換、それに続くクロロホルムまたはDCM中、塩基(例えば、トリエチルアミンまたはピリジン)の存在下での酸塩化物のアミンとのカップリング(Org. Synth., Collect Vol. V, 1973, 336);(iii)他の公知の手順(Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7119;Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6917;J. Org. Chem. 1993, 58, 618)である。
スキーム15
エステルの脱保護反応は、当技術分野で周知である。メチルまたはエチルエステルは、THF/EtOH/水の混合物中、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムの存在下で脱保護される(例えば、Tetrahedron Lett. 1977, 3529)。水素化分解条件を使用してベンジルエステルを除去する(例えば、Org. React. 1953, VII, 263)。
スキーム16
化合物14の合成の方法を、それらの置換パターンによって提供する。化合物14aの合成は一般に、化合物14の合成と同様の合成方法に従う。
G1=G2=G3=CHである化合物14は、いくつかの公知の方法によって調製することができる:
(i)Xがアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルである場合、X’の導入は、スキーム17において記載されているように、スティルカップリング(J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4630;Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2191)、鈴木カップリング(Chem. Rev. 1995, 95, 2457)、フリーデル−クラフツアルキル化(Synlett 1996, 557)、または根岸カップリング(Org. Lett., 2003, 5, 423)によって行うことができる。
スキーム17
スキーム18
スキーム19
スキーム20
スキーム21
一般に、ホスホネートまたはホスフィネート基の導入は、公知の手順によって行うことができる。式IIの化合物(リン含有基は、アリーレンまたは窒素含有ヘテロアリーレンに直接結合している)は、いくつかの公知の方法によって調製し得る。例えば、パラジウム触媒の存在下での臭化フェニル(J. Org. Chem. 1999, 64, 120)、ヨウ化物(Phosphorus Sulfur 1997, 130, 59)またはトリフレート(J. Org. Chem. 2001, 66, 348)と、亜リン酸ジエチルまたは亜リン酸ジイソプロピルとのカップリング反応は、当技術分野で広範に使用されている。アルキルホスフィン酸イソプロピルエステルまたはアルキルホスフィン酸エチルエステルを上記の手順において使用して、所望のアルキルホスフィン酸エステルを得ることができる。官能化したアリールホスフィネートは、公知の手順によって調製し得る(Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1651)。
式IIの化合物(ホスホネートは、アルキレンリンカーに直接結合している)は、いくつかの公知の方法によって調製し得る。例えば、Michaelis−Arbuzov反応(Chem. Rev. 1981, 81, 415)をまた使用して、アルキル、ベンジル、アリールアルキル、またはヘテロアリールハロゲン化アルキル/トリフレートと、亜リン酸トリエチルまたは亜リン酸トリイソプロピルとをカップリングすることによって、ホスホン酸基を導入することができる。
式IIの化合物(リン含有基は、H−ホスフィン酸である)は、文献の手順(Tetrahedron Lett. 1992, 33, 813;J. Orgnomet. Chem. 2005, 690, 2388;Tetrahedron 2005, 61, 6315)によって形成することができる。これらのH−ホスフィン酸誘導体は、アルキル化して、公知の手順(Synthesis 1985, 896;Synthesis 1986, 240;Phosphorus Sulfur 1996, 115, 255;J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10168;J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3842)によって相当するアルキルホスフィネートを得ることができる。
{6−[3−イソプロポキシ−5−(2−チオフェン−3−イル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−ピリジン−3−イル}−メチルホスフィン酸
3−ヒドロキシ−5−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル
3−イソプロポキシ−5−(2−チオフェン−3−イル−エトキシ)−安息香酸メチルエステル
3−イソプロポキシ−5−(2−チオフェン−3−イル−エトキシ)−安息香酸
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−イソプロポキシ−5−(2−チオフェン−3−イル−エトキシ)−ベンズアミド
{6−[3−イソプロポキシ−5−(2−チオフェン−3−イル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−ピリジン−3−イル}−メチル−ホスフィン酸エチルエステル
{6−[3−イソプロポキシ−5−(2−チオフェン−3−イル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−ホスホン酸塩酸塩
実施例2の調製のための中間体を、下記で説明するように経路2によって調製した。
経路2
5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン−2−イルアミン
N−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン−2−イル]−3−イソプロポキシ−5−(2−チオフェン−3−イル−エトキシ)−ベンズアミド
N−(5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イル)−3−イソプロポキシ−5−(2−チオフェン−3−イル−エトキシ)−ベンズアミド
N−(5−ブロモメチル−ピリジン−2−イル)−3−イソプロポキシ−5−(2−チオフェン−3−イル−エトキシ)−ベンズアミド
{6−[3−イソプロポキシ−5−(2−チオフェン−3−イル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−ピリジン−3−イルメチル}−ホスホン酸ジエチルエステル
{4−[3−イソプロポキシ−5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−ホスホン酸
実施例3の調製のための中間体を、下記で説明するように経路3によって調製した。
経路3
3−イソプロポキシ−5−(4−ニトロ−フェノキシ)−安息香酸メチルエステル
3−イソプロポキシ−5−(4−ニトロ−フェノキシ)−安息香酸メチルエステル
3−(4−ブロモ−フェノキシ)−5−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル
3−[4−(ジイソプロポキシ−ホスホリル)−フェノキシ]−5−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル
3−[4−(ジイソプロポキシ−ホスホリル)−フェノキシ]−5−イソプロポキシ−安息香酸
{4−[3−イソプロポキシ−5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−ホスホン酸ジイソプロピルエステル
{4−[3−イソブチル−5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)フェノキシ]フェニル}ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (d, 6H, J = 7 Hz), 1.92 (m, 1H), 2.54 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 8, 3 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.70 (dd, 2H, J = 12, 8 Hz), 7.79 (s, 1H); LCMS m/z = 433.1 [C20H21N2O5PS + H]+.
3−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.64-6.66 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 5H), 9.89 (br s, 1H).
3−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチルエステル
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.65-7.66 (m, 1H).
3−ベンジルオキシ−5−イソブチル安息香酸メチルエステル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.850 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.78-1.92 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.11 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.33-7.48 (m, 7H).
3−ヒドロキシ−5−イソブチル安息香酸メチルエステル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.850 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.77-1.84 (m, 1H), 2.42 (d, 2H, J = 7 Hz), 3.81 (s, 3H), 6.81-6.82 (m, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 9.70 (s, 1H).
{4−[3−(5−クロロチアゾール−2−イルカルバモイル)−5−シクロペンチルオキシフェノキシ]フェニル}ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.61 (m, 2H), 1.69-1.74 (m, 4H), 1.91-1.96 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 6.87 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.13 (dd, 2H, J = 9, 2 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.71 (dd, 2H, J = 12, 9 Hz); LCMS m/z = 495.4 [C21H20ClN2O6PS + H]+; C21H20ClN2O6PSについての元素分析: C, 50.97; H, 4.07; N, 5.66. 実測値: C, 50.61; H, 3.70; N, 5.54.
3−(4−ブロモ−フェノキシ)−5−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (s, 3H), 6.64-6.66 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.02 (dd, 2H, J = 7, 2 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.57 (dd, 2H, J = 7, 2 Hz).
{6−[3−イソプロポキシ−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−ピリジン−3−イル}−メチル−ホスフィン酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (br, 1 H), 8.58 (m, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 8.02 (m, 1 H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.47 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.90 (m, 1 H), 4.72-4.79 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 6 H). LC MS (m/z): 507.4 [C22H23N2O8PS + H]+. についての元素分析 (C22H23N2O8PS + 0.5 HBr): C, 47.38; H, 4.67; N, 5.53. 実測値: C, 47.65; H, 4.47; N, 5.28.
3−イソプロポキシ−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−安息香酸メチルエステル
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.90 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.41 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.79 (m, 1 H), 4.56-4.63 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 1.35 (d, J = 6 Hz, 6 H).
{6−[(2−イソブトキシ−6−イソプロポキシ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−3−イル}−ホスホン酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (d, 6H, J = 7 Hz), 1.32 (d, 6H, J = 6 Hz), 2.00-2.09 (m, 1H), 4.05 (d, 2H, J = 6 Hz), 5.13-5.22 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 1 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 1 Hz), 8.02-8.09 (m, 1H), 8.20-8.24 (m, 1H), 8.57-8.61 (m, 1H), 11.10 (s, 1H). LCMS m/z = 410.4 [C18H24N3O6P + H]+. C18H24N3O6P + 0.7 H2Oについての元素分析: C, 51.23; H, 6.07; N, 9.96. 実測値: C, 51.26; H, 6.00; N, 9.86.
2−クロロ−6−イソプロポキシイソニコチン酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (d, 6H, J = 6 Hz), 5.08-5.14 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.23 (s, 1H)
2,6−ジイソプロポキシ−イソニコチン酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (d, 6H, J = 7 Hz), 1.27 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.96-2.05 (m, 1H), 3.96 (d, 2H, J = 7 Hz), 5.05-5.13 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.63 (s, 1H).
{4−[5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−フェニル}−ホスホン酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.02-7.04 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.42 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.67-7.69 (m, 2H), 8.16 (t, 1H, J = 2 Hz); LCMS m/z = 453.4 [C22H17N2O5PS + H]+. C22H17N2O5PSについての元素分析: C, 58.41; H, 3.79; N, 6.19. 実測値: C, 58.24; H, 3.78; N, 5.99.
5−ベンジルオキシビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル
LCMS m/z = 319.4 [C21H18O3 + H]+.
{4−[3−(4−クロロ−チアゾール−2−イルカルバモイル)−5−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−フェノキシ]−フェニル}−ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 7.18 (dd, 2H, J = 9, 3 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 2, 2 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.71-7.75 (m, 3H), 7.91 (t, 1H, J = 2 Hz); LCMS m/z = 506.1 [C21H17ClN3O6PS + H]+. (C21H17ClN3O6PS + 0.75 HBr)についての元素分析: C, 44.52; H, 3.16; N, 7.42. 実測値: C, 44.61; H, 3.28; N, 7.15.
{4−[3−(5−クロロ−チアゾール−2−イルカルバモイル)−5−フェノキシ−フェノキシ]−フェニル}−ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.02 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.14-7.25 (m, 5H), 7.44-7.52 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H). LCMS m/z = 503.4 [C22H16ClN2O6PS + H]+; C22H16ClN2O6PSについての元素分析: C, 52.55; H, 3.21; N, 5.57. 実測値: C, 52.37; H, 3.08; N, 5.29.
3−(4−ブロモフェノキシ)−5−フェノキシ安息香酸メチルエステル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (s, 3H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.08-7.18 (m, 6H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.61 (d, 2H, J = 9 Hz).
{5−[3−イソプロポキシ−5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)−ベンジル]−チオフェン−2−イル}−ホスホン酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (m, 3 H), 7.28 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.74 (m, 1 H), 4.21 (m, 2H), 1.31 (m, 6H). LC MS m/z = 439.4 [C18H19N2O5PS2 + H]+; (C18H19N2O5PS2 + 0.15 HBr)についての元素分析: C, 47.98 H, 4.28; N, 6.22. 実測値: C, 47.95; H, 4.29; N, 5.98.
3−ブロモ−5−イソプロポキシ−ベンゾニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (m, 1 H), 7.47 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LC MS m/z = 241.4 [C10H10BrNO + H]+.
3−ブロモ−5−イソプロポキシ−安息香酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.31 (s, 1H), 7.56 (s, 1 H), 7.36 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H). LC MS m/z = 260.4 [C10H11BrO3 + H]+.
1,3−ジメチル−2−チオフェン−2−イル−イミダゾリジン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.47 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.94 (m , 1H), 3.60 ( s, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.11 (s, 6H).
[5−(1,3−ジメチル−イミダゾリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−ホスホン酸ジエチルエステル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.44 (m, 1 H), 7.24 (m, 1H), 4.01 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.22 (m, 9H).
(5−ホルミル−チオフェン−2−イル)−ホスホン酸ジエチルエステル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 4.05 (m, 4H), 1.24 (m, 6H). LC MS m/z = 249.4 [C9H13O4PS + H]+.
3−{[5−(ジエトキシ−ホスホリル)−チオフェン−2−イル]−ヒドロキシ−メチル}−5−イソプロポキシ−安息香酸
3−[5−(ジエトキシ−ホスホリル)−チオフェン−2−イルメチル]−5−イソプロポキシ−安息香酸
{4−[2−(5−クロロ−チアゾール−2−イルカルバモイル)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−ホスホン酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 8.1 Hz), 8.36 (d, J = 8.7 Hz), 8.08 (m, 1H), 7.94 (m, 3 H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.32 (s, 1H). LC MS m/z = 462.4 [C19H13ClN3O5PS + H]+; (C19H13ClN3O5PS + 0.8 H2O)についての元素分析: C, 47.92 H, 3.09; N, 8.82. 実測値: C, 47.77; H, 3.12; N, 9.10.
4−(4−ブロモ−フェノキシ)−キノリン−2−カルボン酸エチルエステル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (m, 1 H), 8.18 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 1.30 (m, 3H). LC MS m/z = 373 [C18H14BrNO3 + H]+.
{4−[2−(5−フルオロ−チアゾール−2−イルカルバモイル)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−ホスホン酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.8 Hz), 8.23 (d, J = 7.8 Hz), 7.96 (m, 1H), 7.82 (m, 3 H), 7.41 (m, 3H), 7.19 (s, 1H). LC MS m/z = 446.4 [C19H13FN3O5PS + H]+; (C19H13FN3O5PS + 0.1 HBr + 0.5 H2O)についての元素分析: C, 49.35 H, 3.07; N, 9.09. 実測値: C, 49.07; H, 3.27; N, 9.49.
(5−{2−[3−イソプロポキシ−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−チアゾール−4−イル}−チオフェン−2−イル)−ホスホン酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.93 (s, 1 H), 8.02 (m, 2H), 7.75 (s, 1 H), 7.66 (m, 2H), 7.47(m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.86 (m, 1 H), 3.29 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 6 H). LC MS m/z = 625.6 [C24H23N2O8PS3 + H]+; (C24H23N2O8PS3 + 0.2 HBr)についての元素分析: C, 47.19 H, 3.83; N, 4.59. 実測値: C, 47.40; H, 3.91; N, 4.26.
(5−アセチル−チオフェン−2−イル)−ホスホン酸ジエチルエステル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 4.06 (m, 4H), 1.24 (m, 6H).
[5−(2−アミノ−チアゾール−5−イル)−チオフェン−2−イル]−ホスホン酸ジエチルエステル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (m, 2 H), 7.23 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.02 (m, 4H), 1.21 (m, 6H). LC MS m/z = 263.4 [C7H7N2O3PS2 + H]+.
{6−[2−アミノ−4−フルオロ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−ベンゾイルアミノ]−ピリジン−3−イル}−メチル−ホスフィン酸ヨウ化水素酸塩
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.57 (d, 3H, J = 15 Hz), 3.79 (s, 3H), 6.64 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.15 (br s, 2H), 7.37 (br s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.11 (ddd, 1H, J = 10, 8, 2 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 8.65 (dq, 1H, J = 6, 1 Hz); LCMS (m/z): 422.1 [C17H17FN5O3PS + H]+. (C17H17FN5O3PS + HI + H2O)についての元素分析: C, 36.06; H, 3.38; N, 12.37. 実測値: C, 36.22; H, 3.39; N, 12.18.
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4,5−ジフルオロ−2−ニトロ−ベンズアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (dd, 1H, J = 10, 8 Hz), 8.11 (dd, 1H, J = 9, 2 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.46 (dd, 1H, J = 10, 7 Hz), 8.50 (br s, 1H), 11.45 (s, 1H); LCMS (m/z): 358/360 [C12H6BrF2N3O3 + H]+.
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−フルオロ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−2−ニトロ−ベンズアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.70 (s, 3H), 6.91 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 1 Hz), 8.07 (br s, 2H), 8.24 (d, 1H, J = 10 Hz), 8.47 (br s, 1H), 11.39 (s, 1H); LCMS (m/z): 452/454 [C16H11BrFN5O3S + H]+.
2−アミノ−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−フルオロ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.67 (s, 3H), 6.58 (d, 1H, J = 12 Hz), 6.89 (s, 1H), 6.95 (br s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.50 (s, 1H), 10.86 (s, 1H); LCMS (m/z): 422/424 [C16H13BrFN5OS + H]+.
{6−[2−アミノ−4−フルオロ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−ベンゾイルアミノ]−ピリジン−3−イル}−メチル−ホスフィン酸イソプロピルエステル
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (d, 3H, J = 6 Hz), 1.29 (d, 3H, J = 6 Hz), 1.69 (d, 3H, J = 15 Hz), 3.68 (s, 3H), 4.40 (七重線, 1H, J = 6 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 12 Hz), 6.90 (d, 1H J = 1 Hz), 6.98 (s, 2H), 7.27 (d, 1H, J = 1 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.12 (td, 1H, J = 7, 3 Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 7, 2 Hz), 8.67 (dt, 1H, J = 5, 1 Hz), 11.02 (s, 1H); LCMS (m/z): 464.1 [C20H23FN5O3PS + H]+.
{5−[3−イソプロポキシ−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−ピラジン−2−イルメチル}−ホスホン酸臭化水素酸塩
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (d, 6H, J = 6 Hz), 3.21 (s, 3H), 3.23 (d, 2H, J = 22 Hz), 4.78 (七重線, 1H, J = 6 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.39 (t, 1H, J = 2 Hz), 9.25 (d, 1H, J = 1 Hz), 11.13 (s, 1H); LCMS (m/z): 522.4 [C22H24N3O8PS + H]+. (C22H24N3O8PS + 2 HBr + 3 H2O)についての元素分析: C, 35.84; H, 4.37; N, 5.70. 実測値: C, 35.59; H, 4.19; N, 5.41.
N−(5−ヒドロキシメチル−ピラジン−2−イル)−3−イソプロポキシ−5−(4−メタンスルホニルフェノキシ)−ベンズアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (d, 6H, J = 6 Hz), 3.22 (s, 3H), 4.62 (d, 2H, J = 6 Hz), 4.79 (七重線, 1H, J = 6 Hz), 5.55 (t, 1H, J = 6 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.50 (t, 1H, J = 2 Hz), 9.29 (d, 1H, J = 1 Hz), 11.17 (s, 1H); LCMS (m/z): 458.4 [C22H23N3O6S + H]+.
{2−[3−イソプロポキシ−5−(4−メタンスルホニルフェノキシ)ベンゾイルアミノ]ピラジン−5−イルメチル}ホスホン酸ジエチル
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.19 (t, 6H, J = 6 Hz), 1.30 (d, 6H, J = 6 Hz), 3.22 (s, 3H), 3.50 (d, 2H, J = 21 Hz), 4.02 (m, 4H), 4.78 (七重線, 1H, J = 6 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.41 (dd, 1H, J = 1, 2 Hz), 9.29 (d, 1H, J = 1 Hz), 11.17 (s, 1H); LCMS (m/z): 578.6 [C26H32N3O8PS + H]+.
{4−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−ホスホン酸臭化水素酸塩
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.84 (s, 3H), 7.14 (dd, 2H, J = 8, 3 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.38 (br s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.72 (dd, 2H, J = 12, 8 Hz), 7.76 (br s, 1H), 7.80 (t, 1H, J = 2Hz), 7.88 (d, 1H, J = 1 Hz); LCMS (m/z): 489.5 [C20H17N4O5PS2 + H]+. (C20H17N4O5PS2 + 1.5 HBr + 1.5 H2O)についての元素分析: C, 37.72; H, 3.40; N, 8.80. 実測値: C, 37.94; H, 3.44; N, 8.58.
3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−ベンゾニトリル
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.54 (s, 3H), 7.40 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.96 (dt, 1H, J = 8, 2 Hz), 8.13 (m, 1H), 8.15 (dt, 1H, J = 8, 2 Hz); LCMS (m/z): 234.1 [C11H8FN3S + H]+.
エーテル層を濾液から分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を沸騰エタノール(30mL)から再結晶して、濾過および乾燥後にさらに1.57g(9%)を得て、それはHPLCによって75%であり、3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−ベンゾニトリルに富んでいた。濾液を蒸発させて、標題の化合物に富む粗生成物(5g)を得た。これをCH2Cl2からSiO2(15g)に吸着させ、%EtOAcのヘキサン溶液(時間):35%(10分)、35〜50%(5分 勾配)、50%(20分)で溶離するSiO2カラム(120g)におけるMPLCに供し、それによって、90% HPLCの純粋な標題の化合物(1.2g、7%)並びに98% HPLCの純粋な標題の化合物(1.96g、12%)を得た:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.66 (s, 3H), 7.20 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.22 (ddd, 1H, J = 8, 3, 2 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.72 (ddd, 1H, J = 8, 3, 2 Hz); LCMS (m/z): 234.1 [C11H8FN3S + H]+.
3−(4−ヨード−フェノキシ)−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−ベンゾニトリル
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.63 (s, 3H), 6.82 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8 Hz); LCMS (m/z): 434.3 [C17H12IN3OS + H]+.
3−(4−ヨード−フェノキシ)−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−安息香酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.63 (s, 3H), 6.91 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8 Hz); LCMS (m/z): 453.5 [C17H13IN2O3S + H]+.
3−(4−ヨード−フェノキシ)−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−安息香酸メチルエステル
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.63 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.91 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 1 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8 Hz); LCMS (m/z): 467.4 [C18H15IN2O3S + H]+.
3−[4−(ジイソプロポキシ−ホスホリル)−フェノキシ]−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−安息香酸メチルエステル
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.19 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.28 (d, 6H, J = 6 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.56 (m, 2H), 7.05 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.15 (dd, 2H, J = 8, 3 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 1 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.73 (dd, 2H, J = 12, 8 Hz); LCMS (m/z): 505.7 [C24H29N2O6PS + H]+.
3−[4−(ジイソプロポキシ−ホスホリル)−フェノキシ]−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−安息香酸
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.18 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.28 (d, 6H, J = 6 Hz), 3.64 (s, 3H), 4.55 (m, 2H), 7.03 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.15 (dd, 2H, J = 8, 3 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 1 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.72 (dd, 2H, J = 12, 8 Hz); LCMS (m/z): 491.9 [C23H27N2O6PS + H]+.
{4−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−ホスホン酸ジイソプロピルエステル
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.20 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.28 (d, 6H, J = 6 Hz), 3.66 (s, 3H), 4.56 (m, 2H), 6.95 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.15 (dd, 2H, J = 8, 3 Hz), 7.30 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.60 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.73 (dd, 2H, J = 12, 8 Hz); LCMS (m/z): 573.7 [C26H29N4O5PS2 + H]+.
{4−[3−(5−クロロ−チアゾール−2−イルカルバモイル)−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−フェノキシ]−フェニル}−ホスホン酸臭化水素酸塩
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.78 (s, 3H), 7.14 (dd, 2H, J = 8, 3 Hz), 7.25 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.68 (t, 1H, J = 1 Hz), 7.72 (br s, 1H), 7.72 (dd, 2H, J = 12, 8 Hz), 7.76 (br s, 1H); LCMS (m/z): 489.5 [C20H16ClN4O5PS2 + H]+. (C20H16ClN4O5PS2 + 1 HBr + 0.6 H2O)についての元素分析: C, 39.08; H, 2.98; N, 9.12. 実測値: C, 39.08; H, 3.16; N, 9.12.
{4−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−ホスフィン酸ビス−ナトリウム塩
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.65 (s, 3H), 6.79 (t, 1H, J = 2 Hz), 6.99 (dd, 2H, J = 8, 2Hz), 7.13 (d, 2H, J = 1 Hz), 7.25 (br s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 467 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 1Hz), 7.52-7.54 (m, 3H), 7.56 (dd, 2H, J = 11, 8 Hz); LCMS (m/z): 473.6 [C20H17N4O4PS2 + H]+. (C20H15N4Na2O4PS2 + 2 H2O)についての元素分析: C, 43.48; H, 3.47; N, 10.14. 実測値: C, 43.85; H, 3.47; N, 9.97.
段階A:
4−(3−(1−メチルイミダゾール−2−イルチオ)−5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)フェノキシ)フェニルヨージド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.65 (s, 3H), 6.85 (t, 1H, J = 2 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.53 (m, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8 Hz), 12.75 (s, 1H); LCMS (m/z): 535.4 [C20H15IN4O2S2 + H]+.
{4−[3−(5−クロロ−チアゾール−2−イルカルバモイル)−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−フェノキシ]−フェニル}−ホスフィン酸ビス−ナトリウム塩
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.63 (s, 3H), 6.64 (t, 1H, J = 2 Hz), 6.96 (dd, 2H, J = 8, 2Hz), 7.09 (s, 1H), 7.11 (d, 2H, J = 1 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 469 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 1Hz), 7.56 (dd, 2H, J = 11, 8 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 2 Hz); LCMS (m/z): 507.7 [C20H16ClN4O4PS2 + H]+. (C20H14ClN4Na2O4PS2 + 5 H2O)についての元素分析: C, 37.48; H, 3.77; N, 8.74. 実測値: C, 37.71; H, 2.99; N, 8.43.
[({2−[3−イソプロポキシ−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−チアゾール−4−カルボニル}−アミノ)−メチル]−ホスホン酸
経路7
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.91 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.23 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.10 (m, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 4.57-4.65 (m, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 1.37 (d, J = 6 Hz, 6 H).
[({2−[3−イソプロポキシ−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボニル}−アミノ)−メチル]−ホスホン酸
経路8
{4−[3−イソプロポキシ−5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)−ベンジル]−フェニル}−ホスホン酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (dd, J = 8, 13 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.37 (dd, J = 3, 8 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 4.68-4.76 (m, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 1.28 (d, J = 6 Hz, 6 H); LC MS (m/z): 433.6 [C20H21N2O5PS + H]+. (C20H21N2O5PS)についての元素分析: C, 55.55; H, 4.89; N, 6.48. 実測値: C, 55.49; H, 4.82; N, 6.38.
3−(4−ブロモ−ベンゾイル)−5−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.63-7.69 (m, 3 H), 7.48 (m, 1 H), 7.38-7.43 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 1.35 (d, J = 6 Hz, 6 H).
3−[4−(ジイソプロポキシ−ホスホリル)−ベンゾイル]−5−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91-7.98 (m, 3 H), 7.83 (dd, J = 8, 4 Hz, 2 H), 7.78 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 4.65-4.79 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 1.40 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.36 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 12 H).
3−[4−(ジイソプロポキシ−ホスホリル)−ベンジル]−5−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.72 (dd, J = 13, 8 Hz, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.25 (dd, J = 8, 4 Hz, 2 H), 6.87 (m, 1 H), 4.62-4.70 (m, 2 H), 4.53-4.61 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 1.36 (d J = 6 Hz, 6 H), 1.32 (d J = 6 Hz, 6 H), 1.22 (d, J = 6 Hz, 12 H).
2,2−ジメチル−プロピオン酸 ヒドロキシ−{4−[3−イソプロポキシ−5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−ホスフィノイルオキシメチルエステル,ナトリウム塩
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0.91 (s, 9H), 1.29 (d, 6H, J = 6 Hz), 4.73 (七重線, 1H, J = 6 Hz), 5.43 (d, 2H, J = 13 Hz), 6.72 (t, 1H, J = 2 Hz), 6.98 (dd, 2H, J = 8, 2 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.64 (dd, 2H, J = 11, 8 Hz); LCMS (m/z): 549.4 [C25H28N2NaO8PS + H]+. (C25H28N2NaO8PS + 1.5 H2O)についての元素分析: C, 50.25; H, 5.23; N, 4.69. 実測値: C, 50.29; H, 5.16; N, 4.69.
{5−[3−イソプロポキシ−5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−ピラジン−2−イルメチル}−メチル−ホスフィン酸 臭化水素酸塩
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.36 (d, 3H, J = 15 Hz), 3.21 (s, 3H), 3.30 (d, 2H, J = 17 Hz), 4.78 (七重線, 1H, J = 6 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.39 (t, 1H, J = 1 Hz), 9.28 (d, 1H, J = 1 Hz), 11.14 (s, 1H); LCMS (m/z): 520.6 [C23H26N3O7PS + H]+. (C23H26N3O7PS + 2 HBr + 4 H2O)についての元素分析: C, 36.67; H, 4.82; N, 5.58. 実測値: C, 37.04; H, 4.72; N, 5.18.
{4−[3−イソプロポキシ−5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)フェノキシ]フェニル}ホスホン酸モノメチルエステル
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (dd, J = 12, 9 Hz, 2 H), 7.53 (m, 2 H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 9, 3 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 3 Hz, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 3.52 (d, J = 11 Hz, 3 H), 1.30 (d, J = 6 Hz, 6H); LCMS m/z = 449.6 [C20H21N2O6PS + H]+; (C20H21N2O6PS + 0.5 H2O)についての元素分析: C, 52.51; H, 4.85; N, 6.12. 実測値: C, 52.54; H, 4.93; N, 6.15.
{4−[3−イソプロポキシ−5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−ホスフィン酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 (dd J = 13, 9 Hz, 2 H), 7.54 (dd, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 547 Hz, 1H), 7.31 (m, 2 H), 7.20 (dd, J = 9, 2 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 2 Hz, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 1.30 (d, J = 6 Hz, 6 H); LCMS m/z = 419.4 [C19H19N2O5PS + H]+; (C19H19N2O5PS)についての元素分析: C, 54.54; H, 4.58; N, 6.70. 実測値: C, 54.72; H, 4.57; N, 6.46.
2,2−ジメチル−プロピオン酸 1−(ヒドロキシ−{4−[3−イソプロポキシ−5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−ホスフィノイルオキシ)−エチルエステル
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0.91 (s, 9H), 1.29 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.30 (d, 3H, J = 6 Hz), 4.73 (七重線, 1H, J = 6 Hz), 6.34 (br s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.63 (br s, 2H), 12.61 (br s, 1H); LCMS (m/z): 563.4 [C26H31N2O8PS + H]+. (C26H31N2O8PS + 1 H2O)についての元素分析: C, 53.79; H, 5.73; N, 4.82. 実測値: C, 52.93; H, 5.93; N, 5.92.
(4−{3−イソプロポキシ−5−[(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−チアゾール−2−イル−カルバモイル]−フェノキシ}−フェニル)−ホスホン酸 モノ(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチル)エステル
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (d, 6H, J = 6 Hz), 2.07 (s 3H), 2.14 (s, 3H), 4.71 (七重線, 1H, J = 6 Hz), 4.76 (d, 2H, J = 10 Hz), 5.40 (s, 2H), 6.84 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.11 (dd, 2H, J = 8, 3 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.59 (dd, 2H, J = 2, 1 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.70 (dd, 2H, J = 12, 8 Hz); LCMS (m/z): 658.8 [C29H27N2O12PS + H]+. (C29H27N2O12PS)についての元素分析: C, 52.89; H, 4.13; N, 4.25. 実測値: C, 52.83; H, 4.43; N, 4.10.
3−メチル−チオ酪酸 2−{{4−[3−イソプロポキシ−5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)フェノキシ]フェニル}[2(3メチルブチリルスルファニル)エトキシ]ホスフィノイルオキシ}エチルエステル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.70 (bs, 1 H), 7.73 (dd, J = 13, 9 Hz, 2 H), 7.55 (t, 2 H), 7.36 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1 H), 7.18 (t, J = 4 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 4.06 (m, 4 H), 3.15 (m, 4H), 4.95 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6 Hz, 6H), 0.87 (d, J = 7 Hz, 12H); LCMS m/z = 723.4 [C33H43N2O8PS3 + H]+; (C33H43N2O8PS3)についての元素分析: C, 54.83; H, 6.00; N, 3.88. 実測値: C, 55.49; H, 5.36; N, 3.92.
2,2−ジメチル−プロピオン酸(2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ){4−[3−イソプロポキシ−5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)フェノキシ]フェニル}ホスフィノイルオキシメチルエステル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.68 (bs, 1 H), 7.74 (dd J = 13, 9 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 4 Hz, 2 H), 7.29 (m, 4 H), 6.85 (s, 1H), 5.66 (m, 4 H), 4.76 (m, 1 H), 1.31 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.07 (s, 18 H); LCMS m/z = 663.9 [C31H39N2O10PS + H]+; (C31H39N2O10PS)についての元素分析: C, 56.19; H, 5.93; N, 4.23. 実測値: C, 56.41; H, 6.08; N, 4.00.
2,2−ジメチルプロピオン酸 1−([1−(2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ)エトキシ]{4−[3−イソプロポキシ−5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)フェノキシ]フェニル}ホスフィノイルオキシ)エチルエステル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.68 (bs, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 7.54 (m, 2 H), 6.86 (d, J = 24 Hz, 1 H), 6.48 (m, 2H), 4.75 (m, 1 H), 1.49 (dd, J = 14, 5 Hz, 6 H), 1.31 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.01 (m, 18 H); LCMS m/z = 691.9 [C33H43N2O10PS + H]+; (C33H43N2O10PS)についての元素分析: C, 57.38; H, 6.27; N, 4.06. 実測値: C, 57.16; H, 6.32; N, 3.89.
{4−[3−イソプロポキシ−5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)フェノキシ]フェニル}ホスホン酸 ビス−(1−イソプロポキシカルボニルオキシエチル)エステル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.70 (bs, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.55 (d, J = 3 Hz, 2 H), 7.33 (m, 2 H), 7.17 (m, 2H), 6.87 (m, 1 H), 6.40 (m, 2 H), 4.77 (m, 2 H), 4.60 (m, 1 H), 1.52 (m, 6 H), 1.15 (m, 18 H); LCMS m/z = 695.4 [C31H39N2O12PS + H]+; (C31H39N2O12PS)についての元素分析: C, 53.60; H, 5.66; N, 4.03. 実測値: C, 53.67; H, 5.75; N, 3.77.
(4−{3−[(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)チアゾール−2−イル−カルバモイル]−5−イソプロポキシフェノキシ}フェニル)−ホスホン酸 ビス−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)エステル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (m, 3 H), 7.57 (dd, J = 2, 1 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 2, 1 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 7.13 (m, 11 H), 6.87 (t, J = 3 Hz, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 4.93 (m, 4 H), 4.70 (m, 1 H), 3.80 (s, 6 H), 3.77 (s, 3 H), 1.29 (d, J = 6 Hz, 6 H); LCMS m/z = 849.9 [C43H40F3N2O9PS + H]+; (C43H40F3N2O9PS)についての元素分析: C, 60.85; H, 4.75; N, 3.30. 実測値: C, 60.70; H, 4.59; N, 3.16.
{4−[3−イソプロポキシ−5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)フェノキシ]フェニル}ホスホン酸 ビス−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)エステル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.68 (bs, 1H), 7.75 (dd, J = 13, 9 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 4 Hz, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.16 (m, 9H), 6.91 (s, 1 H), 4.97 (dd, J = 8, 2 Hz, 4 H), 4.76 (m, 1 H), 3.82 (s, 6 H), 1.30 (d, J = 6 Hz, 6 H); LCMS m/z = 711.6 [C35H33F2N2O8PS + H]+; (C35H33F2N2O8PS + 1.2 H2O)についての元素分析: C, 57.41; H, 4.87; N, 3.83. 実測値: C, 57.06; H, 4.24; N, 3.91.
3−[4−(ジイソプロポキシ−ホスホリル)−フェノキシ]−5−イソプロポキシ−安息香酸 2−トリメチルシラニル−エチルエステル
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (dd, J = 13, 9 Hz, 2 H), 7.26 (dd, J = 3, 2 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 9, 3 Hz, 2 H), 7.06 (dd, J = 3, 2 Hz, 1 H), 6.99 (t, J = 3 Hz, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 4.54 (m, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 1.28 (dd, J = 8, 3 Hz, 12 H), 1.18 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.04 (t, 2 H), -0.16 (s, 9 H).
3−イソプロポキシ−5−(4−ホスホノ−フェノキシ)−安息香酸 2−トリメチルシラニル−エチルエステル
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (dd, J = 13, 9 Hz, 2 H), 7.22 (dd, J = 3, 2 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 9, 3 Hz, 2 H), 7.03 (dd, J = 3, 2 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 3 Hz, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 4.34 (t, 2 H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.05 (t, 2 H), 0.01 (s, 9 H).
3−{4−[ビス−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ホスホリル]−フェノキシ}−5−イソプロポキシ−安息香酸 2−トリメチルシラニル−エチルエステル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 (dd, J = 13, 9 Hz, 2 H), 7.26 (dd, J = 2, 1 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.15 (m, 7 H), 7.07 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 4.97 (dd, J = 8, 2 Hz, 4 H), 4.67 (m, 1 H), 4.34 (t, J = 8 Hz, 2 H), 3.82 (s, 6 H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.03 (t, J = 9 Hz, 2 H), 0.01 (s, 9 H).
3−{4−[ビス−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ホスホリル]−フェノキシ}−5−イソプロポキシ−安息香酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.20 (bs, 1 H), 7.74 (dd, J = 13, 9 Hz, 2 H), 7.27 (dd, J = 2, 1 Hz, 1 H), 7.13 (m, 9 H), 6.94 (t, J = 2 Hz, 1 H), 4.97 (dd, J = 9, 2 Hz, 4 H), 4.67 (m, 1 H), 3.82 (s, 6 H), 1.27 (s, J = 6 Hz, 6 H).
{4−[3−(2−フルオロ−フェニルカルバモイル)−5−イソプロポキシ−フェノキシ]−フェニル}−ホスホン酸
LC MS m/z = 530[C28H33FNO6P+ H]+.
実施例2に記載した手順に従って、上記で製造した{4−[3−(2−フルオロ−フェニルカルバモイル)−5−イソプロポキシ−フェノキシ]−フェニル}−ホスホン酸ジイソプロピルエステルを標題の化合物に変換した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.11 (s, 1 H), 7.80-7.70 (q, 2H), 7.50 (t, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.38-7.08 (m, 6 H), 6.83 (s, 1H), 4.65 (m, 1 H), 1.30 (d, 6 H). 31P NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.45. 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ -121.25. LC MS m/z = 446 [C22H21FN3O6P + H]+. (C22H21FN3O6P + 1.3 H2O)についての元素分析: C, 56.37; H, 5.07; N, 2.99. 実測値: C, 56.40; H, 4.85; N, 2.83.
下記のアッセイを使用して、本発明の化合物を試験することができる。上記の化学実施例において示した化合物を、下記のヒト酵素アッセイを使用してアッセイした(化合物は、さらなるアッセイにおいても同様に試験してもよい)。上記の実施例の化合物を、100μMの濃度でヒト酵素アッセイにおいて試験し、50μgのヒトグルコキナーゼを少なくとも150%活性化することができた。
GKの生化学的活性化は、精製した組換えヒトGK(アイソフォーム1/変異体2)および精製した組換えロイコノストックメセンテロイデスグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ(Sigma−Aldrich,Inc.)を用いたアッセイで行う。これらのアッセイにおいて、グルコースはGKによって作用を受け、グルコース−6−リン酸を形成する。引き続いて、グルコース−6−リン酸は、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼによって作用を受け、6−ホスホ−D−グルコン酸およびβ−NADPHを形成し、それは分光光度法で定量化することができる。具体的には、化合物をDMSO中100×の最終濃度に段階希釈する。希釈後、3μLの化合物溶液および277μLの反応バッファー(25mMのHEPES−pH7.4、25mMのKCl、2mMのMgCl2、10mMのATP、0.5mMのβ−NADP、1mMのDTT、0.1%ウシ血清アルブミン)を、UV/可視透明な96−ウェルマイクロタイタープレート(Falcon Inc.)の各ウェルに加える。次いで、マイクロタイタープレートを、湿った氷上に10分間置く。10μLのグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ(約40μg/ウェル)および10μLのGK(約50μg/ウェル)を加えることによって、酵素反応を開始させる。開始後、マイクロタイタープレートを、マイクロタイタープレートリーダー(SpectraMax190;Molecular Devices Inc.)中に直ちに置き、β−NADPHの生成を30℃にて20分間340nmでモニターする。
GKの細胞活性化を、[2−3H]グルコース(G.E.Healthcare Inc.)および餌を与えた成体雄性Sprague−Dawleyラット(Harlan Inc.)から単離した初代肝細胞を用いたアッセイで行う。すべての動物処置は、米国国立衛生研究所の実験動物の管理および使用に関する指針に従って行い、動物実験委員会の承認を受ける。これらのアッセイにおいて、[2−3H]グルコースは肝細胞に取り込まれ、内因性GKによって作用を受け、[2−3H]グルコース−6−リン酸を形成する。引き続いて、[2−3H]グルコース−6−リン酸は、内因性ホスホグルコースイソメラーゼによって作用を受け、フルクトース−6−リン酸および3H3O+を形成し、これは肝細胞から培地に拡散する。具体的には、ラット(約300g)を、2μL/グラム体重の濃度で投与するペントバルビタール(Savemart Inc.)で麻酔する。深部痛刺激に対して反応しないこと確認した後、腹腔を露出する。潅流バッファー[2.5mMのCaCl2および1%脂肪酸非含有BSA(Calbiochem Inc.)を添加したKrebs−Ringerビカーボネートバッファー]で門脈を通して約25ml/分で肝臓を潅流し、手順の間に上大静脈を通して排出する。バッファーを37℃で平衡化し、95%酸素/5%二酸化炭素混合物を通気することによって調製する。2〜3分後、潅流バッファーに、1mg/mlのコラゲナーゼ(Sigma−Aldrich Inc.)を添加する。潅流後、生存細胞を通気した潅流バッファー中にて70%Percoll勾配で単離する。単離後、肝細胞を、5.6mMのグルコース、10%ウシ胎児血清(FBS)、1U/mLのペニシリン、0.1mg/mlのストレプトマイシン、および2mMのL−グルタミンを添加したダルベッコ最小必須培地(DMEM、Invitrogen Inc.)中で再懸濁させる(700,000細胞/mL)。再懸濁させた肝細胞を24ウェルプレート(Becton Dickenson Labware Inc.)上に500μL/ウェルで播き、ウォータジャケットを付けたインキュベーター(Forma Scientific Inc.)中、95%O2/5%CO2中で37℃にてインキュベートする。プレートへの付着後(約2時間)、培地を除去し、5.6mMのグルコース、1U/mLのペニシリン、0.1mg/mLのストレプトマイシン、および2mMのL−グルタミンを添加した500μLの無血清DMEMを加える。16〜20時間後、2uCi/mLの[2−3H]グルコースおよび化合物溶液を、培地に加える。化合物を最初にDMSO中で100×の最終濃度に段階希釈する、5μL容量で加える。3時間後、500μLの培地を除去し、メーカーの推奨に従ってAG1−X8カラム(Bio Rad Laboratories Inc.)を使用して3H3O+を強力なアニオン交換クロマトグラフィーによって単離する。単離した3H3O+の定量化は、シンチレーションカクテル(Packard BioScience Inc.)およびシンチレーションカウンター(LS6000IC;Palo Beckman Inc.)を使用したシンチレーション計数によって行う。
化合物の投与後の空腹時血糖への影響を、8〜10週齢の範囲の意識がある一晩絶食した雄性Zucker fa/faラット(Harlan Inc.)において決定する。すべての動物処置は、米国国立衛生研究所の実験動物の管理および使用に関する指針に従って行い、動物実験委員会の承認を受ける。全血グルコース値を、グルコースメーター(OneTouch Ultra、Life Scan Inc.)によって決定し、全血を尾静脈切込法(tail vein nick method)によって集める。投与前に、化合物をリン酸バッファー生理食塩水(pH約7.4)(PBS)中で配合する。化合物配合物またはPBSの投与の前および後に、グルコース値を、一定の時間間隔で測定する。
化合物の投与後のOGTTへの影響を、8〜10週齢の範囲の意識がある一晩絶食した雄性Zucker fa/faラット(Harlan Inc.)において決定する。すべての動物処置は、米国国立衛生研究所の実験動物の管理および使用に関する指針に従って行い、動物実験委員会の承認を受ける。全血グルコース値を、グルコースメーター(OneTouch Ultra、Life Scan Inc.)によって決定し、全血を尾静脈切込法によって単離する。投与前に、化合物をリン酸バッファー生理食塩水(pH約7.4)(PBS)中で配合する。化合物配合物またはPBSの投与の30分後に、D−グルコースの水溶液を、2g/kg体重の投与量で経口投与する。化合物配合物またはPBSの投与の前および後に、グルコースおよびインスリン値決定のための血液試料を一定の時間間隔で集める。
化合物の投与後のインスリン分泌への影響を、頸静脈を通してカニューレ処置した意識がある一晩絶食した成体雄Sprague−Dawley(Harlan Inc.)ラットにおいて決定する。すべての動物処置は、米国国立衛生研究所の実験動物の管理および使用に関する指針に従って行い、動物実験委員会の承認を受ける。全血グルコース値を、グルコースメーター(OneTouch Ultra、Life Scan Inc.)によって決定し、全血をカニューレから単離する。血漿を、ヘパリン添加血漿分離チューブ(BD Microtainer Inc.)中で遠心分離によって全血から単離し、血漿インスリン値をインスリン特異的放射線免疫アッセイ検出(Linco Inc.)によって決定する。投与前に、化合物をリン酸バッファー生理食塩水(pH約7.4)(PBS)中で配合する。化合物配合物またはPBSの投与の前および後に、グルコースおよびインスリン値を一定の時間間隔で決定する。
Claims (26)
- 一般式(II):
[式中、
Xは、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され、
G2は、CR4であり、
R2は、F、Cl、Br、CH3、CN、OCH3、N(CH3)2で適宜置換されている、アリーレン−O−、ヘテロアリーレン−O−、アルキレン−O−、シクロアルキレン−O−、アリールアルキレン−O−、またはアルキルアリーレン−O−から選択され、R2は、C原子によってR50に結合しており;
G1は、CR4であり;
R4は、Hであり;
G3は、CR4であり;
Dは、ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、CF3、またはC1〜4−アルキルから選択される1個または2個の基で適宜置換されており;
R50は、−P(O)(Y2R51)R1または−P(O)(YR51)Y1R51であり;
R1は、水素、−C1〜C6−アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2OH、−C2〜C6アルケニル、および−C2〜C6アルキニルからなる群から選択され;
Y、Y1およびY2は、−O−または−NR60−から各々独立して選択され;
Y2が−O−であり、またはYおよびY1が両方とも−O−である場合、−O−に結合しているR51は、−H、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する−CH2−ヘテロシクロアルキル、−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから独立して選択され;あるいは
Y2が−NR60−であり、またはYおよびY1が両方とも−NR60−である場合、−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53から独立して選択され;あるいは
Yが−O−であり、かつY1がNR60である場合、−O−に結合しているR51は、−H、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有するCH2−ヘテロシクロアルキル、−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53から独立して選択され、両方のR51がアルキルである場合、少なくとも1つは高級アルキルであり;あるいは
YおよびY1が−O−および−NR60−から独立して選択される場合、R51およびR51は、一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−を含む環式基を形成し、またはR51およびR51は、一緒になって基
式中、
V、W、およびW’は、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、1−アルケニル、および1−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Zは、−CHR52OH、−CHR52OC(O)R53、−CHR52OC(S)R53、−CHR52OC(S)OR53、−CHR52OC(O)SR53、−CHR52OCO2R53、−OR52、−SR52、−CHR52N3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH=CR52 2)OH、−CH(C≡CR52)OH、−R52、−NR52 2、−OCOR53、−OCO2R53、−SCOR53、−SCO2R53、−NHCOR52、−NHCO2R53、−CH2NHアリール、−(CH2)r−OR52または−(CH2)r−SR52であり;あるいは
WおよびWは上記定義の通りであり、VおよびZは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、5〜7個の原子を含有する環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり;あるいは
W’およびZは上記定義の通りであり、VおよびWは一緒になってさらなる3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているYから3個目の原子である前記炭素原子の1つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される1個の置換基で置換されている適宜置換されている環式基を形成し;あるいは
VおよびW’は上記定義の通りであり、ZおよびWは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Vは、アリール、またはヘテロアリールでなければならず;あるいは
VおよびZは上記定義の通りであり、WおよびW’は一緒になってさらなる2〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Vは、アリール、またはヘテロアリールでなければならず;
R52は、R53または−Hであり;
R53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり;
R54は、−Hまたはアルキルから独立して選択され、またはR54およびR54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し;
R60は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、またはC1〜6−パーフルオロアルキルであり;
rは、整数2または3であり;
V、Z、W、W’はすべてが−Hではなく、Zが−R52である場合、V、W、およびW’の少なくとも1つは、−H、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - Xが、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールオキシからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Xが、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−E1−E2−E3−E4−(E4は、R50と結合している)であり;
E1は、Oであり;
E2は、結合またはアルキレンであり;
E3は、C1〜4−アルキレン、C3〜8−シクロアルキルアルキレン;アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、CN、CF3、NR5 2、−C1〜4−アルキル、−S(O)2R5または−OR5から独立して選択される1個または2個の基で適宜置換されているアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
R5は、アルキルまたはシクロアルキルであり;
E4は、結合またはアルキレンである、請求項1に記載の化合物。 - R2が、フェニレン−O−、メチレン−フェニレン−O−、フェニレン−メチレン−O−、ピリジン−ジイル−O−、ピリミジン−ジイル−O−、ピリダジン−ジイル−O−およびピラジン−ジイル−O−からなる群から選択され、各々は、F、Cl、Br、CH3、CN、OCH3、N(CH3)2で適宜置換されており、R50が、炭素原子によってR2に結合している、請求項1に記載の化合物。
- R2が、フェニレン−O−であり、R50が、フェニレン基に結合している、請求項1に記載の化合物。
- Dが、環原子として窒素を有するヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは炭素環原子に隣接した窒素環原子を含み、前記炭素環原子はDに隣接したアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリールはO、SまたはNから独立して選択されるさらなる0〜3個のヘテロ原子を有する、請求項1に記載の化合物。
- Dが、ピリジニル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリルおよび5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタチアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、CF3、またはC1〜4−アルキルから選択される1個または2個の基で適宜置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Dが、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、および1,2,4−チアジアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、CF3、またはC1〜4−アルキルから選択される1個または2個の基で適宜置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R50が、−PO3H2、−P(O)[−OCR52 2OC(O)R53]2、−P(O)[−OCR52 2OC(O)OR53]2、−P(O)[−N(H)CR52 2C(O)OR53]2、−P(O)[−O−alk−SC(O)R53]2、−P(O)[−OCR52 2OC(O)R53][−R1]、−P(O)[−OCR52 2OC(O)OR53][−R1]、−P(O)[−N(H)CR52 2C(O)OR53][−R1]、−P(O)[−OCH2CH2SC(O)R53][−R1]、−P(O)(OH)(YR51)、−P(O)(OR56)(OR56)、−P(O)(OH)(−R1)、−P(O)[−OCR52 2OC(O)R53](OR56)、−P(O)[−OCR52 2OC(O)OR53](OR56)、−P(O)[−N(H)CR52 2C(O)OR53](OR56)、P(O)(OH)(NH2)、および−P(O)[−OCH(V)CH2CH2O−]からなる群から選択され;
Vが、アリールまたはヘテロアリールであり;
R56は、−C1〜C12アルキル、−C2〜C12アルケニル、または−C2〜C12アルキニルである、請求項1に記載の化合物。 - R50が、
P(O)(OH)2、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4−メチレンジオキシフェニル]、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4−メチレンジオキシフェニル]、−P(O)[−O−CH2CH2S−C(O)CH3]2、−P(O)(OH)(OCH3)、−P(O)(OH)(OCH2CH3)、−P(O)(OH)(CH3)、−P(O)[−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH(ピリド−4−イル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル](OCH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル](OCH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル](OCH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル](OCH3)、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル](CH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル](CH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル](CH3)、および−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル](CH3)、および−P(O)[−OCH2OC(O)O−エチル]2
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Xが、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され;
R2が、フェニレン−O−、メチレン−フェニレン−O−、フェニレン−メチレン−O−、ピリジン−ジイル−O−、ピリミジン−ジイル−O−、ピリダジン−ジイル−O−およびピラジン−ジイル−O−からなる群から選択され、各々は、F、Cl、Br、CH3、CN、OCH3、N(CH3)2で適宜置換されており、R2はC環原子によってR50に結合しており;
Dが、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリルからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、CF3、またはC1〜4−アルキルから選択される1個または2個の基で適宜置換されており;
R50が、P(O)(OH)2、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−OCH2OC(O)O−エチル]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH(ピリド−4−イル)CH2CH2O−]、または−P(O)[−OCH(V)CH2CH2O−]からなる群から選択され;
Vが、アリールまたはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 - R2がフェニレン−O−である、請求項1に記載の化合物。
- Xが、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され;
R2が、フェニレン−O−であり、R50が、フェニレンに結合しており;
Dが、ハロゲン、CF3、またはC1〜4−アルキルから選択される1個または2個の基で適宜置換されている、チアゾリルであり;
R50が、−P(O)(OH)2、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−OCH2OC(O)O−エチル]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH(ピリド−4−イル)CH2CH2O−]、または−P(O)[−OCH(V)CH2CH2O−]からなる群から選択され;
Vが、アリールまたはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 - 一般式(I):
[式中、
Xは、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールアルキルオキシからなる群から選択され;
R2は、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、およびアリールアルキルオキシからなる群から選択され、これらはハロゲン、−C1〜4−アルキル、−S(O)2C1〜4−アルキル、−S(O)2C3〜6−シクロアルキル、または−OC1〜4−アルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の基で適宜置換されており;
Dは、ヘテロアリーレンおよびアリーレンから選択され、各々はハロゲンおよびC1〜4−アルキルから独立して選択される1個または2個の基で適宜置換されており;
G1、G2およびG3は、CR4であり;
R4は、Hであり;
R50は、−R61−R62であり、R62は、−P(O)(Y2R51)R1、または−P(O)(YR51)Y1R51から選択され;
R61は、不存在、アリーレン、ヘテロアリーレン、アリーレン−アルキレン、アルキレン−アリーレン、ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アルキレン−Q−アルキレン、−CONR52−アルキレン、−COO−アルキレン、−SO2NR52−アルキレン、アリーレン−Q−アルキレン、アルキレン−Q−アリーレン、ヘテロアリーレン−Q−アルキレン、アルキレン−Q−ヘテロアリーレンから選択され;
Qは、O、S、SO、SO2、NR53から選択されるが;
ただし、Dがヘテロアリーレンである場合、R50は、−(CH2)n’−Z’−(CH2)m’−PO(OR63)(OR64)、または−(CCH2)n’−Z’−(CH2)m’−PO(OR63)R65、または−(CH2)n’−Z’−(CH2)m’−O−PO(OR63)R65、または−(CH2)n’−Z’−(CH2)m’−O−PO(R65)R66、または−(CH2)n’−Z’−(CH2)m’−PO−(R65)R66ではなく;
R63およびR64は、同一または異なり、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、またはR63およびR64は、環に閉環することができ;
R65およびR66は、同一または異なり、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され;またはR65およびR66は、環に閉環することができ、またはR63およびR65は、環に閉環することができ;
Z’は、結合、アルキレン、アルケニレン、O、S、またはSO2からなる群から選択され;
m’は、0、1または2であるが、ただし、Zが0、SまたはSO2である場合、m’は、1または2であり;
n’は、0、1、または2であり;
R1は、水素、−C1〜C6−アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2OH、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−(CR52 2)nシクロアルキル、および(CR52 2)nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
nは、0または1であり;
Y、Y1およびY2は、−O−または−NR60−から各々独立して選択され;
Y2が−O−であり、またはYおよびY1が両方とも−O−である場合、−O−に結合しているR51は、−H、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、カーボネートまたはチオカーボネートを含有する環状部分を有する−CH2−ヘテロシクロアルキル、−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシからなる群から独立して選択され;あるいは
Y2が−NR60−であり、またはYおよびY1が両方とも−NR60−である場合、−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53からなる群から独立して選択され;あるいは
Yが−O−であり、かつY1がNR60である場合、−O−に結合しているR51は、−H、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、環状部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有するCH2−ヘテロシクロアルキル、−アルキルアリール、−C(R52)2OC(O)NR52 2、−NR52−C(O)−R53、−C(R52)2−OC(O)R53、−C(R52)2−O−C(O)OR53、−C(R52)2OC(O)SR53、−アルキル−S−C(O)R53、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシ、および−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから独立して選択され、かつ−NR60−に結合しているR51は、−H、−[C(R52)2]r−COOR53、−C(R54)2COOR53、−[C(R52)2]r−C(O)SR53、および−シクロアルキレン−COOR53から独立して選択され、両方のR51がアルキルである場合、少なくとも1つは高級アルキルであり;あるいは
YおよびY1が−O−および−NR60−から独立して選択される場合、R51およびR51は、一緒になって−アルキル−S−S−アルキル−を含む環式基を形成し、またはR51およびR51は、一緒になって基
式中、
V、W、およびW’は、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、1−アルケニル、および1−アルキニルからなる群から独立して選択され、
Zは、−CHR52OH、−CHR52OC(O)R53、−CHR52OC(S)R53、−CHR52OC(S)OR53、−CHR52OC(O)SR53、−CHR52OCO2R53、−OR52、−SR52、−CHR52N3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH=CR52 2)OH、−CH(C≡CR52)OH、−R52、−NR52 2、−OCOR53、−OCO2R53、−SCOR53、−SCO2R53、−NHCOR52、−NHCO2R53、−CH2NHアリール、−(CH2)r−OR52または−(CH2)r−SR52であり;あるいは
WおよびW’は上記定義の通りであり、VおよびZは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、5〜7個の原子を含有する環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり;あるいは
W’およびZは上記定義の通りであり、VおよびWは一緒になってさらなる3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素原子、または水素で置換されている炭素を含有し、かつリンに結合しているYから3個目の原子である前記炭素原子の1つに結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシから選択される1個の置換基で適宜置換されている環式基を形成し;あるいは
VおよびW’は上記定義の通りであり、ZおよびWは一緒になってさらなる3〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は、炭素、または水素で置換されている炭素であり、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならず;あるいは
VおよびZは上記定義の通りであり、WおよびW’は一緒になってさらなる2〜5個の原子を介して結合して、環式基を形成し、0〜2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、Vは、アリール、またはヘテロアリールでなければならず;
R52は、R53または−Hであり;
R53は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであり;
R54は、−Hまたはアルキルから独立して選択され、またはR54およびR54は、一緒になってシクロアルキレン基を形成し;
R60は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アシル、またはC1〜6−パーフルオロアルキルであり;
rは、整数2または3であり;
V、Z、W、W’はすべてが−Hではなく、Zが−R52である場合、V、W、およびW’の少なくとも1つは、−H、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - Xが、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールオキシからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
- Xが、アルキルオキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
- R2が、−E1−E2−E3であり、
E1は、Oであり;
E2は、結合またはアルキレンであり;
E3は、−C1〜4−アルキル、−C3〜8−シクロアルキル;またはアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−C1〜4−アルキル、−S(O)2R5もしくは−OR5からなる群から独立して選択される1個または2個の基で適宜置換されているアリールであり;
R5が、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項16に記載の化合物。 - R2が、−C1〜4−アルキルオキシ、−C3〜6−シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、2−(2−チエニル)エチルオキシ、2−(3−チエニル)エチルオキシ、およびフェニルオキシからなる群から選択され、各々は、ハロゲン、−C1〜4−アルキル、−S(O)2C1〜4−アルキル、−S(O)2C3〜6−シクロアルキル、または−OC1〜4−アルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の基で適宜置換されている、請求項16に記載の化合物。
- R2が、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、2−メチルプロピルオキシ、シルクロペンチルメチルオキシ、ベンジルオキシ、2−(2−チエニル)エチルオキシ、2−(3−チエニル)エチルオキシ、2−フルオロフェニルメチルオキシ、4−メチルスルホニルフェニルオキシ、4−エチルスルホニルフェニルオキシおよび4−イソプロピルスルホニルフェニルオキシからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
- Dが、ヘテロアリーレンであり、前記ヘテロアリーレンは炭素環原子に隣接した窒素環原子を含み、前記炭素環原子はDに隣接したアミド窒素原子に結合しており、前記ヘテロアリーレンはO、SまたはNから独立して選択されるさらなる0〜3個のヘテロ原子を有する、請求項16に記載の化合物。
- Dが、ハロゲンおよびC1〜4−アルキルから独立して選択される1個または2個の基で適宜置換されているヘテロアリーレンであり;前記ヘテロアリーレンがピリジン−ジイル、ピラゾール−ジイル、ピリダズ−ジイルまたはピリミジン−ジイルである場合、前記ヘテロアリーレンの5位における環原子は、R50に結合しており、前記ヘテロアリーレンがチアゾール−ジイルまたはチアジアゾール−ジイルである場合、前記ヘテロアリーレンの4位における環原子は、R50に結合しており、nは0または1である、請求項16に記載の化合物。
- R62が、−PO3H2、−P(O)[−OCR52 2OC(O)R53]2、−P(O)[−OCR52 2OC(O)OR53]2、−P(O)[−N(H)CR52 2C(O)OR53]2、−P(O)[−O−alk−SC(O)R53]2、−P(O)[−OCR52 2OC(O)R53][−R1]、−P(O)[−OCR52 2OC(O)OR53][−R1]、−P(O)[−N(H)CR52 2C(O)OR53][−R1]、−P(O)[−OCH2CH2SC(O)R53][−R1]、−P(O)(OH)(YR51)、−P(O)(OR56)(OR56)、−P(O)(OH)(−R1)、−P(O)[−OCR52 2OC(O)R53](OR56)、−P(O)[−OCR52 2OC(O)OR53](OR56)、P(O)[−N(H)CR52 2C(O)OR53](OR56)、P(O)(OH)(NH2)、および−P(O)[−OCH(V)CH2CH2O−]からなる群から選択され;
Vが、アリールまたはヘテロアリールであり;
R56が、−C1〜C12アルキル、−C2〜C12アルケニル、−C2〜C12アルキニル、−(CR57 2)nアリール、−(CR57 2)nシクロアルキル、または−(CR57 2)nヘテロシクロアルキルであり;
各R57が、水素、−C1〜C4アルキル、ハロゲン、−O−C1〜C4アルキル、−OCF3、−S−C1〜C4アルキル、−NR58R59、−C2〜C4アルケニル、および−C2〜C4アルキニルからなる群から独立して選択されるが;ただし、1個のR57がO、S、またはN原子を介してCに結合している場合、同じCに結合している他のR57は水素であり、または炭素原子を介して結合しており;
R58が、水素および−C1〜C4アルキルから選択され;
R59が、水素および−C1〜C4アルキル、−C(O)−C1〜C4アルキルおよび−C(O)Hからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。 - R62が、
PP(O)(OH)2、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル]2、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4−メチレンジオキシフェニル]、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4−メチレンジオキシフェニル]、−P(O)[−O−CH2CH2S−C(O)CH3]2、−P(O)(OH)(OCH3)、−P(O)(OH)(OCH2CH3)、−P(O)(OH)(CH3)、−P(O)[−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH(ピリド−4−イル)CH2CH2O−]、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル](OCH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル](OCH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル](OCH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル](OCH3)、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3)、−P(O)[−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](CH3)、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3)、−P(O)[−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](CH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)−t−ブチル](CH3)、−P(O)[−OCH2OC(O)O−i−プロピル](CH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)−t−ブチル](CH3)、−P(O)[−OCH(CH3)OC(O)O−i−プロピル](CH3)、および−P(O)[−OCH2OC(O)O−エチル]2
からなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
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