JP5455636B2 - アリール化合物、その水和物、その溶媒化物、その立体異性体、または、その薬学的に許容される塩、アリール化合物の製造方法、及び、アリール化合物等の用途 - Google Patents

アリール化合物、その水和物、その溶媒化物、その立体異性体、または、その薬学的に許容される塩、アリール化合物の製造方法、及び、アリール化合物等の用途 Download PDF

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Description

本発明は、肥満、高脂血症、動脈硬化、糖尿病等の治療等に使用できる、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(Peroxisome Proliferator Activated Receptor：PPAR)活性化リガンドである、下記化学式１のアリール化合物、その水和物、その溶媒化物、その立体異性体、または、その薬学的に許容される塩、これらの少なくともいずれかを含む医薬組成物、化粧品組成物、筋肉強化剤、記憶力増進剤、痴呆またはパーキンソン病の治療剤、機能性食品、動物用飼料組成物等に関する。
[化学式１]
核受容体の中、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(Peroxisome Proliferator Activated Receptor：PPAR)は、３種のsubtypeであるPPARα, PPARγ, PPARδが知られている(Nature, 1990, 347, p645-650., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, p7335-7359)。PPARα, PPARγとPPARδは、生体内組織による、区別される機能を有して、発現部位においても差を示す。PPARαは、人間において心臓、腎臓、骨格筋、大腸から主に発現されて(Mol. Pharmacol. 1998, 53, p14-22., Toxicol. Lett. 1999, 110, p119-127, J. Biol. Chem. 1998, 273, p16710-16714)、ペルオキシソーム(peroxisome)とミトコンドリアのβ-酸化と関連がある(Biol. Cell. 1993, 77, p67-76., J. Biol. Chem. 1997, 272, p27307-27312)。PPARγは、骨格筋では弱く発現されるが、脂肪組織では多量に発現されて、脂肪細胞の分化とエネルギーを脂肪形態に貯蔵、そして、インシュリンと糖の恒常性調節に関与をすると知られている(Moll. Cell. 1999, 4, p585-594., p597-609., p611-617)。PPARδは、人間を含む哺乳類とげっ歯類、ホヤ類のような脊椎動物などにおいて進化的に保存されている。今まで発見されたものは、Xenopus laevisではPPARβ(Cell 1992, 68, p879-887)、人間では、NUCI (Mol. Endocrinol. 1992, 6, p1634-1641)、PPARδ(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, p7355-7359)、NUCI(Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 196, p671-677)、FAAR(J. Bio. Chem. 1995, 270, p2367-2371)などと知られてきたが、最近、PPARδにその名称が統一された。人間におけるPPARδは、chromosome 6p21.1-p21.2に存在すると知られており、ネズミでは、PPARδのmRNAが多様な部位の細胞から発見されるが、その量は、PPARαやPPARγに比べて低く現れる(Endocrinology 1996, 137, p354-366., J. Bio. Chem. 1995, 270, p2367-2371, Endocrinology 1996, 137, p354-366)。今までの研究によると、PPARδは、生殖細胞の発現過程で重要な役割をすると知られており(Genes Dev. 1999, 13, p1561-1574.)、中枢神経系(Central Nervous System: CNS)において神経細胞の分化(J. Chem. Neuroanat 2000, 19, p225-232)、消炎効果による傷の治癒(Genes Dev.2001, 15, p3263-3277, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, p6295-6296)などの生理的機能を行うことが報告された。最近の研究によると、PPARδが脂肪細胞分化及び脂肪の代謝作用に関連があることが証明されたが(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, p303-308., Mol. Cell. Biol. 2000, 20, p5119-5128)、これは、PPARδが、脂肪酸分解過程においてβ-oxidationに係わる核心遺伝子とエネルギー代謝に係わる遺伝子であるuncoupling proteins (UCPs)の発現を活性化して肥満を改善する(Nature 2000, 406, p415-418, Cell 2003, 113, p159-170, PLoS Biology 2004, 2, p1532-1539)。また、PPARδを活性化すると、HDLを高めて、体重変化のない状態で2型糖尿病を改善させて(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, p5306-5311, 2003, 100, p15924-15929, 2006, 103, p3444-3449)、動脈硬化疾患関連遺伝子を抑制し、動脈硬化治療も可能である(Science, 2003, 302, p453-457)。したがって、PPARδを利用した脂肪代謝の調節は、肥満、糖尿、高脂血症及び動脈硬化を治療して解決するに必要な、重要な手掛かりを提供するものである。
PPARδは、ミトコンドリア生成及び筋肉における筋繊維変換に影響を与え、持久力を増進させる。筋肉の筋繊維には、持久力を増進させる脂肪酸分解筋繊維(TypeI)と、瞬発力を増進させる糖分解筋繊維(TypeII)がある。持久力を増進させる脂肪酸分解筋繊維(TypeI)は、ミトコンドリアとミオグロビン(myoglobin)を多く有しているため赤色を帯びる反面、瞬発力を増進させる糖分解筋繊維(TypeII)は、相対的に白色を帯びる。ラットの筋肉に人為的にPPARδを過多発現させた結果、TypeI筋繊維が著しく増加した。また、ミオグロビン、電子伝達系酵素(シトクロムc、シトクロムc酸化剤II, IV)と脂肪酸β酸化酵素の発現が増加して、これにより、一般ラットに比べ、持続的に走れる時間と距離がそれぞれ67%、92%増加した(PLoS Biology, 2004, 2:e294)。
PPARδの合成リガンドは、他のPPARα,γに比べ、選択性に優れたリガンドの開発が比較的よくなされておらず、初期に開発された選択的リガンドは、Merk社の研究陣が発表したL-631033であって(J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1997, 63, p1-8)、これは、形態的に天然脂肪酸類の形態に基づき、側鎖を固定できる官能基を導入して作られた。また、同研究陣は、より効果的なL-165041リガンド(J. Med. Chem. 1996, 39, p2629-2654)を発表したが、これは、ロイコトリエン作動剤(leukotriene agonist)として既に知られていた化合物が、人間のPPARδに活性物質としても作用したものであった。この物質は、hPPARδに対して、PPARα,γより10倍の選択性を示し、EC50値も530nMで作用すると明かされた。また他のリガンドであるL-796449とL-783483は、親和度は著しく改善された反面(EC50=7.9 nM)、他のhPPAR subtypeとの選択性がほとんどないことが確認された。
GlaxoSmithKline社で開発したPPARδの選択的リガンドGW501516 ([2-メチル-4-[[[4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル]メチル]スルファニル]フェノキシ]アセト酸)は、先に開発されたリガンドより優れた生理的効能を示した(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, p5306-5311)。
[化６]
GW501516は、PPARδに非常によい親和度(1〜10nM)を示しており、PPARαやγに対しても、1000倍以上の選択性を示すことが確認された。
一方、Glaxoグループにより出願された国際公開特許2001-00603号及び国際公開特許2002-62774、Eli Lillyにより出願された国際公開特許2003-072100号などには、PPARδの選択活性化剤として、下記化学式Ａのチアゾール化合物が公知されている。
［化学式Ａ］
(式中、R'は、CF3, Fなどであり、R''は、H, CH3, Clなどであり、R'''は、H, CH3, CH2CH3であって、R""は、H, アルキル、アリールアルキルである。)
しかしながら、今まで開発されたリガンドから得られたPPARδの活性度は、全体リガンド−結合pocketの30〜40%部位と結合して示した結果である。
本発明の目的は、PPARの選択的活性化度の高い新規な化合物を提供することであり、また本発明による新規な化合物を含む医薬組成物、化粧品組成物、筋肉強化剤、記憶力増進剤、痴呆またはパーキンソン病の治療剤、機能性食品、動物用飼料組成物等を提供することである。
本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(Peroxisome Proliferator Activated Receptor、以下、‘PPAR’という)に活性を有する下記化学式１で表されるアリール化合物、その水和物、その溶媒化物、その立体異性体、または、その薬学的に許容される塩、上記アリール化合物の製造方法、及び、これらの少なくともいずれかを含む医薬組成物、化粧品組成物、筋肉強化剤、記憶力増進剤、痴呆またはパーキンソン病の治療剤、機能性食品、動物用飼料組成物等に関する。
[化学式１]
(上記化学式１において、Ａは、ＳまたはＳｅであり、Ｂは、
[化７]
であり、Ｒ１は、下記構造から選択されるアリール基であって、
[化８]
Ｒ２は、水素、または、
[化９]
であり、
Ｒ３は、水素、または、Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、または、Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであって、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、アルカリ金属、または、アルカリ土類金属であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ２１は、水素、ハロゲン、または、Ｃ１〜Ｃ７のアルキルであって、
ｍ及びｎは、互いに独立して、１〜４の整数であり、
ｐは、１〜５の整数であり、
ｑは、１〜４の整数であり、
ｒは、１〜３の整数であり、
ｓは、１〜５の整数であって、
Ｒ ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ２１のアルキルは、一つ以上のハロゲンがさらに置換可能である。
但し、Ｒ２が水素で且つＡがＳである場合は除く。)
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(Peroxisome Proliferator Activated Receptor：PPAR)に活性を有する、特に好ましい化学式１のアリール化合物のＲ１は、下記構造から選択されるアリール基であり、
[化１０]
Ｒ２は、
[化１１]
であり、
Ｒ３は、ハロゲン置換または非置換のＣ１〜Ｃ５のアルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、または、ハロゲン置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ５のアルキルであって、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル、アルカリ金属または、アルカリ土類金属であり、Ｒ１１ は、水素、一つ以上のフルオルが置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、または、フルオルであり、Ｒ２１は、水素、ハロゲン、または、ハロゲン置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ５のアルキルであって、ｐは、１〜５の整数であり、ｑは、１〜４の整数であって、ｓは、１〜５の整数であることが好ましい。
本発明による化学式１化合物の範囲を例示すると、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチル基とＲ２のベンジル基は、フルオル、塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、ペンタフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシがさらに置換可能であり、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−エチルヘキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、ペンタフルオロエチル、フルオル、塩素であり、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−エチルヘキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、ペンタフルオロエチルであり、
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−エチルヘキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、ペンタフルオロエチル、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋であって、
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−エチルヘキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、ペンタフルオロエチル、フルオル、塩素である。
本発明による新規化合物は、下記の反応式の経路を通じて製造できる。
[反応式１]
(上記式中、Ａは、ＳまたはＳｅであり、Ｂは、
[化１２]
であり、
Ｒ１は、下記構造から選択されるアリール基であって、
[化１３]
Ｒ２は、水素、または、
[化１４]
であり、
Ｒ３は、水素、または、Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、または、Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであって、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、アルカリ金属(Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋)または、アルカリ土類金属(Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋)であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、または、ハロゲンであり、
Ｒ２１は、水素、ハロゲン、または、Ｃ１〜Ｃ７のアルキルであって、
Ｐｒｏｔは、フェノール保護基であって、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル基、アリール基、アルキルシリル、アルキルアリールシリル基、または、テトラヒドロピラニル基であり、
Ｒ ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ２１のアルキルは、一つ以上のハロゲンがさらに置換可能であって、
ｍ及びｎは、互いに独立して、１〜４の整数であり、
ｐは、１〜５の整数であり、
ｑは、１〜４の整数であり、
ｒは、１〜３の整数であり、
ｓは、１〜５の整数であって、
Ｘ１は、臭素原子またはヨード原子を示し、
Ｘ２及びＸ３は、互いに独立して、塩素原子、臭素原子、ヨード原子、または、親核置換反応に反応性がよい離脱基である 。
但し、Ｒ２が水素で且つＡがＳである場合は除く。)
以下、本発明の製造法について詳細に説明する。
[工程Ａ]化学式４で表される化合物の製造
化学式４で表される化合物を得るためには、化学式２で表される化合物を、分離過程無しにグリニャール(Grignard reagent)試薬でフェノール基を保護して、順に有機金属試薬と硫黄(S)またはセレニウム(Se)を反応させた後、化学式３の化合物と反応させる。本工程は、細部的に４段階の反応を連続に経るようになる。
以下、細部工程を説明する。
[グリニャール試薬でフェノール基保護反応]
この工程に使用される無水溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタンなどの単一溶媒と二種以上の溶媒を配合した混合溶媒である。この中でも、最も好ましい溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合溶媒である。この中でも、使用される溶媒としては極性溶媒がよく、最も好ましくは、テトラヒドロフランである。
使用されるグリニャール試薬は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロライド(R2MgCl)またはアルキルマグネシウムブロマイド(R2MgBr)である。この中でも最も好ましくは、iso−プロピルマグネシウムクロライド((CH3)2CHMgCl)である。
反応温度は、使用される溶媒によって異なってくるが、通常−２０〜４０℃であり、好ましくは、０℃から室温(２５℃)である。反応時間は、反応温度と使用する溶媒によって異なってくるが、通常１０〜６０分、好ましくは、１０〜３０分間である。
[ハロゲン−リチウム置換反応及び硫黄(S)またはセレニウム(Se)導入反応]
ハロゲン−リチウム置換反応で使用される有機金属試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどが挙げられる。この中でも、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムである。
硫黄(S)またはセレニウム(Se)は、粒子の細かい粉末形態のものが好ましく、これを無水テトラヒドロフラン溶媒に溶かして加えるか、直接加えて反応させる。
反応温度は、使用される溶媒によって異なってくるが、通常は、−７８〜２５℃であり、好ましくは、ハロゲン−金属置換反応は、−７５℃で行って、硫黄(S)またはセレニウム(Se)導入反応は、−７５℃から出発して、室温(２５℃)で反応する。反応時間は、反応段階によって、ハロゲン−金属置換反応は１０〜３０分間、硫黄(S)またはセレニウム(Se)導入反応は、３０〜１２０分間である。
[化学式３化合物付加反応]
この工程で使用される化学式３の製造方法は、一般に広く使用されるパラジウム触媒を使用するスズキカップリング反応後、ハロゲン化反応によって合成する。化学式３のハロゲンは、塩素、臭素、ヨード元素が使用されて、この中でも塩素元素の化合物が好ましい。
反応温度は、使用される溶媒によって異なってくるが、通常−７８〜２５℃であり、好ましくは、０〜１０℃である。反応時間は、通常１０〜１２０分間、好ましくは、１０〜６０分間以下とする。
[工程Ｂ]化学式５で表される化合物の製造
化学式５で表される化合物を得るためには、化学式４で表される化合物と、フェノール保護基として通常使用されている化合物とを塩基存在下で反応させればよい。
炭素数１〜４の低級アルキル基、アリル基、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリルやアルキルアリールシリル基またはテトラヒドロピラニル基などのフェノール保護基などが挙げられる。これらの保護基の中、ｔｅｒｔ−ブチル基、テトラヒドロピラニル基、シリル化保護基が好ましい。
この工程において使用される非プロトン性極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、エチルアセテート、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなどが挙げられる。エーテル類としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられる。芳香族炭化水素としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。この中でも、使用される溶媒としては、非プロトン性極性溶媒が好ましく、さらに好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタンである。
使用される塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類塩基を使用して、アルキルまたはアリルエーテル化保護基の反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを塩基として使用する。この中でも好ましい塩基は、イミダゾールと炭酸カリウムである。
テトラヒドロピラニル保護基は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを、アルキルまたはアリルトリフェニルホスホニウムブロマイドと触媒反応させて得る。
反応温度は、使用される溶媒によって異なってくるが、通常は−１０〜８０℃であり、好ましくは、０℃から室温(２５℃)である。反応時間は、反応温度と使用する溶媒によって異なってくるが、通常１時間〜１日間、好ましくは、４時間以内であることが好ましい。
[工程Ｃ]化学式７で表される化合物の製造
化学式７で表される化合物は、化学式５化合物からチオまたはセレノエーテルのα−水素(α−proton)を強塩基で処理して、親核反応物(nucleophile)を製造した後、多様な親電子化合物を反応させて得る。
この工程で使用される無水溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタンなどの単一溶媒と二種以上の溶媒を配合した混合溶媒がある。この中でも、最も好ましい溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
α−水素抽出反応に使用される強塩基試薬としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(t-BuOK)、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム及びｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどが使用されて、この中でも、ジイソプロピルアミド(LDA)が最も好ましい。
チオまたはセレノエーテルの親核化合物と反応する親電子化合物(electrophile)は、公知の化合物として容易に入手可能なものまたは文献によって容易に製造可能な化合物であり、反応性のよいハロゲン、アルデヒド、ケトン基を含む化合物であって、これを無水溶媒に溶かして加えるか直接加えて反応させる。
反応温度は、使用される溶媒によって異なってくるが、通常は−７８〜２５℃であり、好ましくは、強塩基によるα−水素抽出反応は、−７５℃であり、親電子化合物は、−７５℃で付加して、室温(25℃)まで徐々に温度を上げながら反応する。反応時間は、反応段階によって異なるが、強塩基によるα−水素抽出反応は、１０〜３０分間、親電子化合物との反応は、３０〜９０分間である。
[工程Ｄ]化学式８で表される化合物の製造
化学式８の化合物は、化学式７の化合物からフェノール保護基の除去反応により得られる。
この工程で使用される極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、エチルアセテート、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなどが挙げられる。エーテル類としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられる。アルコール類としては、メタノール、エタノールなどが挙げられる。芳香族炭化水素としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。この中でも、使用される溶媒としては、極性溶媒がよく、最も好ましくは、テトラヒドロフランである。
フェノール保護基の脱保護方法としては、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、アリルエーテル保護基の場合、トリメチルシリルヨード、エタンチオアルコールナトリウム塩、リチウムヨード、アルミニウムハロゲン化物、ホウ素ハロゲン化物、トリフルオロアセト酸などのルイス酸類が使用されて、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル化保護基は、テトラブチルアンモニウムフッ素(Bu4N+F-)、ハロゲン酸(フッ素酸、塩酸、ブロム酸、ヨード酸)、フッ素化カリウムなどのフッ素化物などを使用する。この中でも、シリル化基の脱保護基反応の方法としては、フッ素化物が好ましく、さらに好ましくは、テトラブチルアンモニウムフッ素を使用することが好ましい。
反応温度は、使用する方法と溶媒によって異なってくるが、通常は０〜１２０℃であり、好ましくは、１０℃〜２５℃である。反応時間は、反応温度によって異なってくるが、通常３０分〜１日間、好ましくは、２時間以内である。
[工程Ｅ]化学式９で表される化合物の製造
化学式９で表される化合物を得るためには、化学式８で表される化合物と、ハロゲンアセト酸アルキルエステルまたはアルキルハロゲンアセト酸アルキルエステルとを塩基存在下で反応させればよい。
ハロゲンアセト酸アルキルエステルまたはアルキルハロゲンアセト酸アルキルエステルは、公知の化合物として容易に入手可能なものであり、アルキルハロゲンアセト酸アルキルエステルの中、入手が不可能なものは、アルキルアセト酸アルキルエステルの臭化反応によって得られる。ハロゲンは、塩素原子、臭素原子、ヨード原子などである。
この工程で使用される溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、エタノール、メタノールなどの水溶性単一溶媒か、１〜１０％の水を混合した溶媒である。この中でも、使用される溶媒として最も好ましいものは、１〜５％水を混合したアセトンまたはジメチルスルホキシドである。
使用される塩基としては、反応に悪影響を与えないものであれば、弱塩基でも強塩基でも特に制限はなく、水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水素化カリウムなどのアルカリ土類金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物などの強塩基、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素化カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。使用される塩基としては、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、さらに好ましくは、炭酸カリウムである。
反応温度は、使用する溶媒の沸点までであれば特に制限はないが、副反応を抑制するために、比較的高温は好ましくない。通常は、０〜９０℃で反応する。反応時間は、反応温度によって異なってくるが、通常３０分〜１日間、好ましくは、３０〜１２０分間である。
[工程Ｆ−１]化学式１０で表される化合物の製造
化学式１０で表される化合物は、化学式９の化合物から、水溶性無機塩とアルコール溶液でカルボキシル酸エステルの加水分解を通じて製造するか、化学式９の化合物と２．０Ｍ水酸化リチウムを、ＴＨＦと水を混合した溶液下で反応して、エステルを加水分解する。
この工程で使用される溶媒としては、メタノール、エタノールのようなアルコール類であって、水と混合される水溶性溶媒を使用する。
使用される塩基としては、カルボキシル酸アルカリ塩の形態によって、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を０．１〜３Ｎ程度の水溶液を製造して使用する。一般式Ｘの化合物をカルボキシル酸形態に得るために使用される酸は、酢酸、硫酸水素ナトリウム(NaHSO4)または０．１〜３Ｎ塩酸水溶液であることが好ましい。一般式Ｘの化合物をカルボキシル酸形態に得るために、一般に０．５Ｍ ＮａＨＳＯ４を使用することが好ましい。
反応温度は、副反応を抑制するために、比較的低温であることが好ましく、通常は、０℃〜室温である。反応時間は、反応温度によって異なってくるが、通常１０分〜３時間、好ましくは、３０分〜１時間である。２．０Ｍ水酸化リチウムを、ＴＨＦと水を混合した溶液下で反応させる場合、反応温度は、通常０℃であり、反応時間は、好ましくは１〜２時間である。
[工程Ｆ−２]化学式１０で表される化合物の製造
化学式１０で表される化合物は、化学式９の化合物から、有機溶媒下で金属触媒と２−エチルヘキサノエートのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を利用したアリルエステルの塩置換反応を通じて製造する。
この工程で使用される溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、エチルアセテートなどの無水有機溶媒である。
使用される金属触媒としては、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンを使用して、使用される金属触媒の量は、０．０１当量〜０．１当量の範囲であることが好ましい。
反応温度は、副反応を抑制するために、比較的低温であることが好ましく、通常は、０℃〜室温である。反応時間は、反応温度によって異なってくるが、通常１０分間〜３時間、好ましくは、３０分間〜１時間である。
このような塩の化合物は、遠心分離を利用するか、あるいはイオン交換レジンを利用して純粋に分離する。上記得られた化学式１０の金属塩形態の化合物は、工程Ｆ−１(加水分解工程)を利用して製造された塩形態の化合物に比べ、分離が容易である。
このように得られた化学式１のＹ型化合物は、PPAR型タンパク質のリガンドとして重要な物質である。また、この化合物は、キラル炭素を有しており、その立体異性体が存在する。本発明の範囲は、化学式１のアリール化合物、その水和物、その溶媒化物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む。
本発明による化学式１で表されるアリール化合物、その水和物、その溶媒化物、その立体異性体及びその薬学的に許容される塩は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(Peroxisome Proliferator Activated Receptor：PPAR)の活性化剤組成物として有用である。また、本発明による化学式１のアリール化合物、その水和物、その溶媒化物、その立体異性体及びその薬学的に許容される塩は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(Peroxisome Proliferator Activated Receptor：PPAR)を活性化させることにより、動脈硬化症または高脂血症治療及び予防用、コレステロール降下用、糖尿病治療及び予防用、肥満治療及び予防用、筋肉強化用、持久力増進用、記憶力増進用、痴呆またはパーキンソン病治療及び予防用医薬組成物と、機能性食品補助剤、機能性飲料、食品添加物、機能性化粧品及び動物用飼料組成物として有用である。また、本発明による化学式１のアリール化合物、その水和物、その溶媒化物、その立体異性体及びその薬学的に許容される塩は、肥満予防及び肥満改善、筋肉強化及び持久力増進のための機能性化粧品組成物として有用であり、筋肉強化及び持久力増進のために、上記機能性化粧品組成物は、軟膏剤形やローションまたはクリーム剤形として、運動前・後、所望の身体部位に塗布することができて、所望の効果を達成するために長期間使用することもできる。また、本発明による化学式１のアリール化合物、その水和物、その溶媒化物、その立体異性体及びその薬学的に許容される塩は、糖尿病またはdiabetic ulcerと呼ばれる糖尿による足部潰瘍を予防または治療するために、軟膏剤形に剤形化されて、身体の各部位に塗布できる。
本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(Peroxisome Proliferator Activated Receptor：PPAR)の活性化剤を有効成分とする、動脈硬化予防及び治療用、筋肉強化用、持久力増進用、記憶力増進用、痴呆またはパーキンソン病治療及び予防用医薬組成物と機能性食品補助剤、機能性飲料、食品添加物及び動物用飼料用組成物を提供する。
また、本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(Peroxisome Proliferator Activated Receptor：PPAR)に、前記受容体を活性化させる候補物質を添加する段階と、前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の活性を測定する段階とを含む、候補物質から動脈硬化予防及び治療用、筋肉強化用、持久力増進用、記憶力増進用、痴呆またはパーキンソン病治療及び予防用活性物質のスクリーニング方法を提供する。
前記薬学的に許容する塩は、上記一般式Ｉ化合物のカルボキシル酸と塩をなすことができて、薬学的に許容される有機塩を全て含み、無機塩としては、アルカリ金属及びアルカリ土類金属イオンとしてＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋などが好ましい。
本発明による治療学的効果を達成するに使用される化学式１の化合物、その水和物、その溶媒化物、その立体異性体及びその薬学的に許容される塩の量は、特定化合物、投与方法、治療対象、及び治療する疾患によって異なってくるが、通常的な医薬の投与量に依存すればよく、より好ましくは、上記化学式１化合物の有効投入量は、１〜１００ｍｇ/ｋｇ(体重)/1日範囲内である。そして、１日有効投入量の範囲内で、一日一回または一日数回に分けて投入する。また、剤形によって経口投与または局所投与、いずれも可能である。本発明による薬剤学的組成物の経口投与の場合、既存のあらゆる多様な形態に製造可能であって、例えば、錠剤、粉末剤、乾燥シロップ、チュアブル錠剤、顆粒剤、チューイン錠、カプセル剤、軟質カプセル剤、丸剤、ドリンク剤、舌下錠(sublingual tablet)などの様々な形態が可能である。本発明による錠剤は、有効量で生体利用性のある任意の形態または方式、即ち、経口経路で患者に投与でき、治療または予防しようとする疾病状態の特性、疾病の段階、及びその他の関連事情によって、適した投与形態または方式を容易に選択することができて、本発明による組成物が錠剤である場合、一つ以上の薬剤学的に許容される賦形剤を含むことができ、このような賦形剤の比率及び性質は、選択された錠剤の溶解度及び化学的特性、選択された投与経路及び標準薬剤実務によって決定できる。
[実施例]
以下、実施例を挙げて本発明の方法を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
（実施例１）化合物Ｓ１の製造
[化１５]
窒素条件下で４−ヨード−２−メチルフェノール４６８ｍｇ(2mmol)を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして、温度を0℃に維持する。イソプロピルマグネシウムクロライド(2M)１．５ｍｌを徐々に付加して、１０分間反応させる。反応溶液を−７５℃に十分冷却後、tert-ブチルリチウム２．００ｍｌ(1.7M-ヘキサン溶液、1.0当量)を徐々に付加する。１０分間さらに攪拌後、同じ温度で固体状の硫黄(S)６４ｍｇ(2mmol,1.0当量)を一遍に付加する。反応物の温度が１５℃になるまで４０分間反応後、同じ温度で一般式IIIの４-クロロメチル−４’-トリフルオロメチル−ビフェニル５４１ｍｇ(2mmol、1.0当量)を無水ＴＨＦ １０ｍｌに溶かして徐々に加える。さらに1時間程度反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結し、エチルアセテートと塩水溶液を使用して有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物６３０ｍｇ(収率：84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 4H), δ7.50 (d, 2H), δ7.28 (t, 2H), δ7.13 (s, 1H), δ7.07 (q, 1H), δ6.68 (d, 1H) δ5.20 (s, 1H), δ4.02 (s, 2H), δ2.17 (s, 3H)
(実施例２)化合物Ｓ２の製造
[化１６]
化合物Ｓ１ ７４８ｍｇ(2mmol)とイミダゾール２９０ｍｇ(2.0当量)をジメチルホルムアミド２０ｍｌに完全に溶かす。tert-ブチルジメチルシリルクロライド１６５ｍｇ(1.1当量)を徐々に加えて、室温で４時間攪拌する。反応終結後、塩化アンモニウム水溶液とエチルアセテートを利用して抽出し、有機層の水分を硫酸マグネシウムで除去する。シリカゲルカラムを利用した精製後、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物９２８ｍｇ(収率95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 4H), δ7.50 (d, 2H), δ7.27 (t, 2H), δ7.13 (s, 1H), δ7.05 (q, 1H), δ6.66 (d, 1H), δ4.04 (s, 2H), δ2.15 (s, 3H), δ1.01 (s, 9H), δ0.20 (s, 6H).
(実施例３)化合物Ｓ３の製造
[化１７]
化合物Ｓ２ ９７７ｍｇ(2mmol)を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして、温度を−７８℃に下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド(LDA)３．６ｍｌ(1.8M, 2.0当量)を徐々に付加する。その後、反応溶液にベンジルブロマイド２７４μｌ(2.0mmol)を入れて、反応温度を徐々に室温に上げる。３０分間さらに反応した後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結し、エチルアセテートと塩水溶液を使用して有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物９６１ｍｇ(収率：83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 4H), δ7.47~7.05 (m, 11H), δ6.63 (d, 1H), δ4.30 (m, 1H), δ3.54 (m, 1H), δ3.24 (m, 1H), δ2.12 (s, 3H), δ1.01 (s, 9H), δ0.21 (s, 6H).
(実施例４)化合物Ｓ４の製造
[化１８]
化合物Ｓ２ ４８９ｍｇ(1mmol)を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして、温度を−７８℃に下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド(LDA)１．８ｍｌ(1.8M, 2.0当量)を徐々に付加する。その後、反応溶液に２−クロロ−５−フルオロベンジルブロマイド２７０μｌ(2.0mmol)を入れて、反応温度を徐々に室温に上げる。３０分間さらに反応した後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結し、エチルアセテートと塩水溶液を使用して有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物５２３ｍｇ(収率：83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.66 (s, 4H), δ7.45 (d, 2H), δ7.31 (d, 2H), δ7.08 (m, 4H), δ6.85 (m, 1H), δ6.60 (d, 1H), δ4.50 (t, 1H), δ3.41 (d, 2H), δ2.11 (s, 3H),δ1.01 (s, 9H), δ0.20 (s, 6H).
(実施例５)化合物Ｓ５の製造
[化１９]
化合物Ｓ２ ４８９ｍｇ(1mmol)を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして、温度を−７８℃に下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド(LDA)１．８ｍｌ(1.8M, 2.0当量)を徐々に付加する。その後、反応溶液に３，４，５−トリフルオロベンジルブロマイド２８２μｌ(2.0mmol)を入れて、反応温度を徐々に室温に上げる。３０分間さらに反応した後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結し、エチルアセテートと塩水溶液を使用して有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物５１８ｍｇ(収率：82%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.74 (q, 2H), δ7.14 (m, 4H), δ7.03 (d, 1H), δ6.79 (t, 4H), δ6.61 (q, 1H), δ6.41 (d, 1H), δ4.39 (t, 1H), δ3.26 (d, 2H), δ2.14 (s, 3H),δ1.01 (s, 9H), δ0.20 (s, 6H)
(実施例６)化合物Ｓ６の製造
[化２０]
化合物Ｓ２ ４８９ｍｇ(1mmol)を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして、温度を−７８℃に下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド(LDA)１．８ｍｌ(1.8M, 2.0当量)を徐々に付加する。その後、反応溶液に２，５−ジフルオロベンジルブロマイド２５９μｌ(2.0mmol)を入れて、反応温度を徐々に室温に上げる。３０分間さらに反応した後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結し、エチルアセテートと塩水溶液を使用して有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物５０３ｍｇ(収率：82%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 4H), δ7.45 (d, 2H), δ7.30 (d, 2H), δ7.09 (m, 4H), δ6.75 (m, 1H), δ6.54 (m, 1H), δ4.44 (t, 1H), δ3.35 (m, 2H),δ2.19 (s, 3H),1.01 (s, 9H), δ0.20 (s, 6H).
(実施例７)化合物Ｓ７の製造
[化２１]
化合物Ｓ２ ４８９ｍｇ(1mmol)を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして、温度を−７８℃に下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド(LDA)１．８ｍｌ(1.8M, 2.0当量)を徐々に付加する。その後、反応溶液に２，５−ジクロロベンジルブロマイド３００μｌ(2.0mmol)を入れて、反応温度を徐々に室温に上げる。３０分間さらに反応した後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結し、エチルアセテートと塩水溶液を使用して有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物５３１ｍｇ(収率：82%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.66 (s, 4H), δ7.45 (d, 2H), δ7.33 (d, 2H), δ7.08 (m, 2H), δ7.05 (m, 3H), δ6.52 (d, 1H), δ4.61 (q, 1H), δ3.58 (m, 2H),δ2.19 (s, 3H),1.01 (s, 9H), δ0.20 (s, 6H).
(実施例８)化合物Ｓ８の製造
[化２２]
化合物Ｓ２ ４８９ｍｇ(1mmol)を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして、温度を−７８℃に下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド(LDA)１．８ｍｌ(1.8M, 2.0当量)を徐々に付加する。その後、反応溶液に２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルブロマイド５１４ｍｇ(2.0mmol)を入れて、反応温度を徐々に室温に上げる。３０分間さらに反応した後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結し、エチルアセテートと塩水溶液を使用して有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物５３８ｍｇ(収率：81%)を得た(EIMS: 665.2[M+H]+)。
(実施例９)化合物Ｓ９の製造
[化２３]
上記実施例３で製造されたＳ３ １１３１ｍｇ(2mmol)をテトラヒドロフラン２０ｍｌに完全に溶かす。室温でテトラブチルアンモニウムフロライド(TBAF)５ｍｌ(1M−テトラヒドロフラン溶液、2.5当量)を徐々に付加する。３０分間反応後、塩化アンモニウム水溶液とエチルアセテートを利用して抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物８７３ｍｇ(収率：94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 4H), δ7.47~7.05 (m, 11H), δ6.63 (d, 1H), δ4.30 (m, 1H), δ3.54 (m, 1H), δ3.24 (m, 1H), δ2.14 (s, 3H).
(実施例１０)化合物Ｓ１０の製造
[化２４]
上記実施例９で製造されたＳ９ ４６５ｍｇ(1mmol)と５％水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ(2.5mmol、2.5当量)を室温でよく混ぜる。ブロモアセト酸エチルエステル１３４μｌ(1.2mmol、1.2当量)を付加して、４時間強烈に攪拌する。反応終結後、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v＝5:1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をし、表題化合物５１２ｍｇ(収率：93%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 4H), δ7.45 (d, 2H), δ7.22 (m, 5H), δ7.05 (m, 4H), δ6.54 (d, 1H), δ4.59 (s, 2H), δ4.26 (m, 3H), δ3.24 (m, 2H), δ2.18 (s, 3H), δ1.27 (t, 3H).
(実施例１１)化合物Ｓ１１の製造
[化２５]
上記実施例９で製造されたＳ９ ４６５ｍｇ(1mmol)と５％水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ(2.5mmol、2.5当量)を室温でよく混ぜる。エチル−２−ブロモ−２−プロパン酸メチル２１０μｌ(1.2mmol、1.2当量)を付加して、アセトンを補充しながら６０〜９０℃の熱を加えて、４時間強烈に攪拌する。反応終結後、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v＝5:1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をし、表題化合物４６３ｍｇ(収率：80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.66 (s, 4H), δ7.43 (d, 2H), δ7.22 (m, 5H), δ7.03 (m, 4H), δ6.50 (d, 1H), δ4.28 (q, 1H), δ4.19 (m, 2H), δ2.12 (s, 3H), δ1.54 (s, 6H), δ1.19 (t, 3H).
(実施例１２)化合物Ｓ１２の製造
[化２６]
上記実施例９で製造されたＳ９ ４６５ｍｇ(1mmol)と５％水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ(2.5mmol、2.5当量)を室温でよく混ぜる。エチル−２−ブロモブチレート１４６μｌ(1.2mmol、1.2当量)を付加して、アセトンを補充しながら６０〜９０℃の熱を加えて、４時間強烈に攪拌する。反応終結後、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v＝5:1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をし、表題化合物４７０ｍｇ(収率：83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 4H), δ7.46 (d, 2H), δ7.23 (m, 5H), δ7.03 (m, 4H), δ6.51 (d, 1H), δ4.53 (t, 1H), δ4.21 (m, 3H), δ3.27 (m, 2H), δ2.19 (s, 3H), δ1.99 (m, 2H), δ1.28 (t, 3H), δ1.09 (t, 3H).
(実施例１３)化合物Ｓ１３の製造
[化２７]
上記実施例９で製造されたＳ９ ４６５ｍｇ(1mmol)と５％水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ(2.5mmol、2.5当量)を室温でよく混ぜる。エチル−２−ブロモ−２−メチルブチレート１９３μｌ(1.2mmol、1.2当量)を付加して、アセトンを補充しながら６０〜９０℃の熱を加えて、４時間強烈に攪拌する。反応終結後、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v＝5:1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をし、表題化合物４７４ｍｇ(収率：80%)を得た(EIMS: 593.2[M+H]+)。
(実施例１４)化合物Ｓ１４の製造
[化２８]
上記実施例１０で製造されたＳ１０ ５５０ｍｇ(1mmol)をＴＨＦ１５ｍｌ及び水１０ｍｌによく混ぜた後、０℃で２．０Ｍ水酸化リチウム水溶液０．６ｍｌを徐々に付加する。０℃で６０分間さらに攪拌後、反応が終結すると、０．５Ｍ ＮａＨＳＯ４ ２．５ｍｌを加えた後、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出し、ろ過した後、溶媒を減圧蒸留して、ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物５１２ｍｇ(収率：98%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 4H), δ7.45 (d, 2H), δ7.22 (m, 5H), δ7.05 (m, 4H), δ6.54 (d, 1H), δ4.59 (s, 2H), δ4.24 (m, 1H), δ3.24 (m, 2H), δ2.18 (s, 3H).
(実施例１５)化合物Ｓ１５の製造
[化２９]
上記実施例９で製造されたＳ９ ４６５ｍｇ(1mmol)と５％水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ(2.5mmol、2.5当量)を室温でよく混ぜる。ブロモアセト酸アリルエステル２１９ｍｇ(1.2mmol、1.1当量)を付加して、４時間強烈に攪拌する。反応終結後、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v＝5:1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をし、表題化合物５２９ｍｇ(収率：94%)を得た(EIMS: 563.1[M+H]+)。
(実施例１６)化合物Ｓ１６の製造
[化３０]
上記実施例１５で製造されたＳ１５ ５０４ｍｇ(1mmol)とパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン５６ｍｇ(0.05mmol、0.05当量)を無水ジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で攪拌する。２−エチルヘキサノエートカリウム塩１７４ｍｇ(1mmol、1.0当量)を無水ジクロロメタン２ｍｌに溶かした後、これを反応溶液に徐々に付加する。常温で１時間攪拌した後、遠心分離して溶媒を除去する。ジクロロメタン２０ｍｌ、ノルマルへキサン２０ｍｌで生成された固体を洗浄して乾燥し、表題化合物５０９ｍｇ(収率：91%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 4H), δ7.45 (d, 2H), δ7.22 (m, 5H), δ7.05 (m, 4H), δ6.54 (d, 1H), δ4.59 (s, 2H), δ4.24 (m, 1H), δ3.24 (m, 2H), δ2.18 (s, 3H).
(実施例１７〜１５０)
上記実施例１〜１６の方法を使用して表１の化合物を製造し、製造された化合物のＮＭＲを表２に示した。
（実施例１５１）化合物Ｓ１５１の製造
[化３１]
窒素条件下で４−ヨード−２−メチルフェノール５９０ｍｇを無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして、温度を0℃に維持する。イソプロピルマグネシウムクロライド(2.0M)１．５ｍｌを徐々に付加して、１０分間反応させる。反応溶液を−７５℃に十分冷却後、tert-ブチルリチウム２．００ｍｌ(1.7M-ヘキサン溶液、1.0当量)を徐々に付加する。１０分間さらに攪拌後、同じ温度で固体状のセレニウム(Se)１５８ｍｇ(2mmol,1.0当量)を一遍に付加する。反応物の温度が１５℃になるまで４０分間反応後、同じ温度で一般式Iの４-クロロメチル−４’-トリフルオロメチル−ビフェニル５４１ｍｇ(2mmol、1.0当量)を無水ＴＨＦ １０ｍｌに溶かして徐々に加える。さらに1時間程度反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結し、エチルアセテートと塩水溶液を使用して有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物７１２ｍｇ(収率：84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 4H), δ7.50 (d, 2H), δ7.28 (t, 2H), δ7.13 (s, 1H), δ7.07 (q, 1H), δ6.68 (d, 1H) δ5.20 (s, 1H), δ4.02 (s, 2H), δ2.17 (s, 3H)
(実施例１５２)化合物Ｓ１５２の製造
[化３２]
化合物Ｓ１５１ ８４２ｍｇ(2mmol)とイミダゾール２９０ｍｇ(2.0当量)をジメチルホルムアミド２０ｍｌに完全に溶かす。tert-ブチルジメチルシリルクロライド１６５ｍｇ(1.1当量)を徐々に加えて、室温で４時間攪拌する。反応終結後、塩化アンモニウム水溶液とエチルアセテートを利用して抽出し、有機層の水分を硫酸マグネシウムで除去する。シリカゲルカラムを利用した精製後、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物１０１８ｍｇ(収率95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 4H), δ7.50 (d, 2H), δ7.27 (t, 2H), δ7.13 (s, 1H), δ7.05 (q, 1H), δ6.66 (d, 1H), δ4.04 (s, 2H), δ2.15 (s, 3H), δ1.01 (s, 9H), δ0.20 (s, 6H).
(実施例１５３)化合物Ｓ１５３の製造
[化３３]
化合物Ｓ１５２ １０７１ｍｇ(2mmol)を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして、温度を−７８℃に下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド(LDA)３．６ｍｌ(1.8M, 2.0当量)を徐々に付加する。その後、反応溶液にベンジルブロマイド３０１μｌ(2.2mmol)を入れて、反応温度を徐々に室温に上げる。３０分間さらに反応した後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結し、エチルアセテートと塩水溶液を使用して有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物９３８ｍｇ(収率：75%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 4H), δ7.47~7.05 (m, 11H), δ6.63 (d, 1H), δ4.30 (m, 1H), δ3.54 (m, 1H), δ3.24 (m, 1H), δ2.12 (s, 3H), δ1.01 (s, 9H), δ0.21 (s, 6H).
(実施例１５４)化合物Ｓ１５４の製造
[化３４]
化合物Ｓ１５２ １０７１ｍｇ(2mmol)を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして、温度を−７８℃に下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド(LDA)３．６ｍｌ(1.8M, 2.0当量)を徐々に付加する。その後、反応溶液に２−クロロ−５−フルオロベンジルブロマイド２９７μｌ(2.2mmol)を入れて、反応温度を徐々に室温に上げる。３０分間さらに反応した後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結し、エチルアセテートと塩水溶液を使用して有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物１０１７ｍｇ(収率：75%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.66 (s, 4H), δ7.45 (d, 2H), δ7.31 (d, 2H), δ7.08 (m, 4H), δ6.85 (m, 1H), δ6.60 (d, 1H), δ4.50 (t, 1H), δ3.41 (d, 2H), δ2.11 (s, 3H),δ1.01 (s, 9H), δ0.20 (s, 6H).
(実施例１５５)化合物Ｓ１５５の製造
[化３５]
化合物Ｓ１５２ １０７１ｍｇ(2mmol)を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして、温度を−７８℃に下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド(LDA)３．６ｍｌ(1.8M, 2.0当量)を徐々に付加する。その後、反応溶液に３，４，５−トリフルオロベンジルブロマイド３１０μｌ(2.2mmol)を入れて、反応温度を徐々に室温に上げる。３０分間さらに反応した後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結し、エチルアセテートと塩水溶液を使用して有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物１０２０ｍｇ(収率：75%)を得た(EIMS: 681.1[M+H]+)。
(実施例１５６)化合物Ｓ１５６の製造
[化３６]
化合物Ｓ１５２ １０７１ｍｇ(2mmol)を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして、温度を−７８℃に下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド(LDA)３．６ｍｌ(1.8M, 2.0当量)を徐々に付加する。その後、反応溶液に２，５−ジフルオロベンジルブロマイド２８５μｌ(2.2mmol)を入れて、反応温度を徐々に室温に上げる。３０分間さらに反応した後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結し、エチルアセテートと塩水溶液を使用して有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物９９２ｍｇ(収率：75%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 4H), δ7.45 (d, 2H), δ7.30 (d, 2H), δ7.09 (m, 4H), δ6.75 (m, 1H), δ6.54 (m, 1H), δ4.44 (t, 1H), δ3.35 (m, 2H),δ2.19 (s, 3H),1.01 (s, 9H), δ0.20 (s, 6H).
(実施例１５７)化合物Ｓ１５７の製造
[化３７]
化合物Ｓ１５２ １０７１ｍｇ(2mmol)を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして、温度を−７８℃に下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド(LDA)３．６ｍｌ(1.8M, 2.0当量)を徐々に付加する。その後、反応溶液に２，５−ジクロロベンジルブロマイド３３０μｌ(2.2mmol)を入れて、反応温度を徐々に室温に上げる。３０分間さらに反応した後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結し、エチルアセテートと塩水溶液を使用して有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物１０４２ｍｇ(収率：75%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.66 (s, 4H), δ7.45 (d, 2H), δ7.33 (d, 2H), δ7.08 (m, 2H), δ7.05 (m, 3H), δ6.52 (d, 1H), δ4.61 (q, 1H), δ3.58 (m, 2H),δ2.19 (s, 3H),1.01 (s, 9H), δ0.20 (s, 6H).
(実施例１５８)化合物Ｓ１５８の製造
[化３８]
化合物Ｓ１５２ １０７１ｍｇ(2mmol)を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして、温度を−７８℃に下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド(LDA)３．６ｍｌ(1.8M, 2.0当量)を徐々に付加する。その後、反応溶液に２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルブロマイド５６１ｍｇ(2.2mmol)を入れて、反応温度を徐々に室温に上げる。３０分間さらに反応した後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終結し、エチルアセテートと塩水溶液を使用して有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物１０６８ｍｇ(収率：75%)を得た(EIMS: 713.1[M+H]+).
(実施例１５９)化合物Ｓ１５９の製造
[化３９]
上記実施例１５３で製造されたＳ１５３ １２５１ｍｇ(2mmol)をテトラヒドロフラン２０ｍｌに完全に溶かす。室温でテトラブチルアンモニウムフロライド(TBAF)５ｍｌ(1M−テトラヒドロフラン溶液、2.5当量)を徐々に付加する。３０分間反応後、塩化アンモニウム水溶液とエチルアセテートを利用して抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物９４０ｍｇ(収率：92%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 4H), δ7.47~7.05 (m, 11H), δ6.63 (d, 1H), δ4.30 (m, 1H), δ3.54 (m, 1H), δ3.24 (m, 1H), δ2.14 (s, 3H).
(実施例１６０)化合物Ｓ１６０の製造
[化４０]
上記実施例１５９で製造されたＳ１５９ ５１１ｍｇ(1mmol)と５％水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ(2.5mmol、2.5当量)を室温でよく混ぜる。ブロモアセト酸エチルエステル１３４μｌ(1.2mmol、1.2当量)を付加して、４時間強烈に攪拌する。反応終結後、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v＝5:1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をし、表題化合物５５６ｍｇ(収率：93%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 4H), δ7.45 (d, 2H), δ7.22 (m, 5H), δ7.05 (m, 4H), δ6.54 (d, 1H), δ4.59 (s, 2H), δ4.26 (m, 3H), δ3.24 (m, 2H), δ2.18 (s, 3H), δ1.27 (t, 3H).
(実施例１６１)化合物Ｓ１６１の製造
[化４１]
上記実施例１５９で製造されたＳ１５９ ５１１ｍｇ(1mmol)と５％水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ(2.5mmol、2.5当量)を室温でよく混ぜる。エチル−２−ブロモ−２−プロパン酸メチル２１０μｌ(1.2mmol、1.2当量)を付加して、アセトンを補充しながら６０〜９０℃の熱を加えて、４時間強烈に攪拌する。反応終結後、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v＝5:1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をし、表題化合物５００ｍｇ(収率：80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.66 (s, 4H), δ7.43 (d, 2H), δ7.22 (m, 5H), δ7.03 (m, 4H), δ6.50 (d, 1H), δ4.28 (q, 1H), δ4.19 (m, 2H), δ2.12 (s, 3H), δ1.54 (s, 6H), δ1.19 (t, 3H).
(実施例１６２)化合物Ｓ１６２の製造
[化４２]
上記実施例１５９で製造されたＳ１５９ ５１１ｍｇ(1mmol)と５％水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ(2.5mmol、2.5当量)を室温でよく混ぜる。エチル−２−ブロモブチレート１４６μｌ(1.2mmol、1.2当量)を付加して、アセトンを補充しながら６０〜９０℃の熱を加えて、４時間強烈に攪拌する。反応終結後、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v＝5:1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をし、表題化合物５１９ｍｇ(収率：83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 4H), δ7.46 (d, 2H), δ7.23 (m, 5H), δ7.03 (m, 4H), δ6.51 (d, 1H), δ4.53 (t, 1H), δ4.21 (m, 3H), δ3.27 (m, 2H), δ2.19 (s, 3H), δ1.99 (m, 2H), δ1.28 (t, 3H), δ1.09 (t, 3H).
(実施例１６３)化合物Ｓ１６３の製造
[化４３]
上記実施例１５９で製造されたＳ１５９ ５１１ｍｇ(1mmol)と５％水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ(2.5mmol、2.5当量)を室温でよく混ぜる。エチル−２−ブロモ−２−メチルブチレート１９３μｌ(1.2mmol、1.2当量)を付加して、アセトンを補充しながら６０〜９０℃の熱を加えて、４時間強烈に攪拌する。反応終結後、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v＝5:1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をし、表題化合物５１２ｍｇ(収率：80%)を得た(EIMS: 641.1[M+H]+)。
(実施例１６４)化合物Ｓ１６４の製造
[化４４]
上記実施例１６０で製造されたＳ１６０ ５９７ｍｇ(1mmol)をＴＨＦ１５ｍｌ及び水１０ｍｌによく混ぜた後、０℃で２．０Ｍ水酸化リチウム水溶液０．６ｍｌを徐々に付加する。０℃で６０分間さらに攪拌後、反応が終結すると、０．５Ｍ ＮａＨＳＯ４ ２．５ｍｌを加えた後、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出し、ろ過した後、溶媒を減圧蒸留して、ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物５１７ｍｇ(収率：93%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 4H), δ7.45 (d, 2H), δ7.22 (m, 5H), δ7.05 (m, 4H), δ6.54 (d, 1H), δ4.59 (s, 2H), δ4.24 (m, 1H), δ3.24 (m, 2H), δ2.18 (s, 3H).
(実施例１６５)化合物Ｓ１６５の製造
[化４５]
上記実施例１５９で製造されたＳ１５９ ５１１ｍｇ(1mmol)と５％水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ(2.5mmol、2.5当量)を室温でよく混ぜる。ブロモアセト酸アリルエステル２１９ｍｇ(1.2mmol、1.1当量)を付加して、４時間強烈に攪拌する。反応終結後、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v＝5:1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をし、表題化合物５７２ｍｇ(収率：94%)を得た(EIMS: 611.1[M+H]+)。
(実施例１６６)化合物Ｓ１６６の製造
[化４６]
上記実施例１６５で製造されたＳ１６５ ５０４ｍｇ(1mmol)とパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン５６ｍｇ(0.05mmol、0.05当量)を無水ジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で攪拌する。２−エチルヘキサノエートカリウム塩１７４ｍｇ(1mmol、1.0当量)を無水ジクロロメタン２ｍｌに溶かした後、これを反応溶液に徐々に付加する。常温で１時間攪拌した後、遠心分離して溶媒を除去する。ジクロロメタン２０ｍｌ、ノルマルへキサン２０ｍｌで生成された固体を洗浄して乾燥し、表題化合物５４７ｍｇ(収率：90%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 4H), δ7.45 (d, 2H), δ7.22 (m, 5H), δ7.05 (m, 4H), δ6.54 (d, 1H), δ4.59 (s, 2H), δ4.24 (m, 1H), δ3.24 (m, 2H), δ2.18 (s, 3H).
(実施例１６７〜３０１)
上記実施例１５１〜１６６の方法を使用して表３の化合物を製造し、製造された化合物のＮＭＲは、実施例１７〜１４９の実施例に該当する化合物と同一である。
(実施例３０２)化合物Ｓ３０２の製造
[化４７]
上記実施例１５１で製造されたＳ１５１ ４２１ｍｇ(1mmol)と５％水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ(2.5mmol、2.5当量)を室温でよく混ぜる。ブロモアセト酸エチルエステル１３４μｌ(1.2mmol、1.2当量)を付加して、４時間強烈に攪拌する。反応終結後、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v＝5:1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をし、表題化合物４７２ｍｇ(収率：93%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.66 (d, 4H), δ7.46 (d, 2H), δ7.23 (m, 4H), δ6.57 (d, 1H), δ4.61 (s, 2H), δ4.25 (q, 2H), δ4.04 (s, 2H), δ2.23 (s, 3H), δ1.28 (s, 3H).
(実施例３０３)化合物Ｓ３０３の製造
[化４８]
上記実施例１５１で製造されたＳ１５１ ４２１ｍｇ(1mmol)と５％水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ(2.5mmol、2.5当量)を室温でよく混ぜる。エチル−２−ブロモ−２−プロパン酸メチル２１０μｌ(1.2mmol、1.2当量)を付加して、アセトンを補充しながら６０〜９０℃の熱を加えて、４時間強烈に攪拌する。反応終結後、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v＝5:1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をし、表題化合物４２８ｍｇ(収率：80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.66 (d, 4H), δ7.46 (d, 2H), δ7.23 (m, 4H), δ6.57 (d, 1H), δ4.25 (q, 2H), δ4.04 (s, 2H), δ2.23 (s, 3H), δ1.56 (s, 6H), δ1.28 (s, 3H).
(実施例３０４)化合物Ｓ３０４の製造
[化４９]
上記実施例１５１で製造されたＳ１５１ ４２１ｍｇ(1mmol)と５％水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ(2.5mmol、2.5当量)を室温でよく混ぜる。エチル−２−ブロモブチレート１４６μｌ(1.2mmol、1.2当量)を付加して、アセトンを補充しながら６０〜９０℃の熱を加えて、４時間強烈に攪拌する。反応終結後、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v＝5:1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をし、表題化合物４４４ｍｇ(収率：83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.66 (d, 4H), δ7.46 (d, 2H), δ7.23 (m, 4H), δ6.57 (d, 1H), δ4.33 (t, 1H), δ4.25 (q, 2H), δ4.04 (s, 2H), δ2.23 (s, 3H), δ2.00 (m, 2H), δ1.56 (s, 6H), δ1.28 (s, 3H), δ1.25 (m, 3H).
(実施例３０５)化合物Ｓ３０５の製造
[化５０]
上記実施例１５１で製造されたＳ１５１ ４２１ｍｇ(1mmol)と５％水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ(2.5mmol、2.5当量)を室温でよく混ぜる。エチル−２−ブロモ−２−メチルブチレート１９３μｌ(1.2mmol、1.2当量)を付加して、アセトンを補充しながら６０〜９０℃の熱を加えて、４時間強烈に攪拌する。反応終結後、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v＝5:1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をし、表題化合物４４０ｍｇ(収率：80%)を得た(EIMS: 551.1[M+H]+)。
(実施例３０６)化合物Ｓ３０６の製造
[化５１]
上記実施例３０２で製造されたＳ３０２ ４６０ｍｇ(1mmol)をＴＨＦ１５ｍｌ及び水１０ｍｌによく混ぜた後、０℃で２．０Ｍ水酸化リチウム水溶液０．６ｍｌを徐々に付加する。０℃で６０分間さらに攪拌後、反応が終結すると、０．５Ｍ ＮａＨＳＯ４ ２．５ｍｌを加えた後、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出し、ろ過した後、溶媒を減圧蒸留して、ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物４７２ｍｇ(収率：93%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.66 (d, 4H), δ7.46 (d, 2H), δ7.23 (m, 4H), δ6.57 (d, 1H), δ4.61 (s, 2H), δ4.04 (s, 2H), δ2.22(s, 3H).
(実施例３０７)化合物Ｓ３０７の製造
[化５２]
上記実施例１５１で製造されたＳ１５１ ４２１ｍｇ(1mmol)と５％水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ(2.5mmol、2.5当量)を室温でよく混ぜる。ブロモアセト酸アリルエステル２１９ｍｇ(1.2mmol、1.2当量)を付加して、４時間強烈に攪拌する。反応終結後、塩水溶液とエチルアセテートを使用して抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v＝5:1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製をし、表題化合物４６７ｍｇ(収率：90%)を得た(EIMS: 521.1[M+H]+)。
(実施例３０８)化合物Ｓ３０８の製造
[化５３]
上記実施例３０７で製造されたＳ３０７ ５１９ｍｇ(1mmol)とパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン５６ｍｇ(0.05mmol、0.05当量)を無水ジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で攪拌する。２−エチルヘキサノエートカリウム塩１７４ｍｇ(1mmol、1.0当量)を無水ジクロロメタン２ｍｌに溶かした後、これを反応溶液に徐々に付加する。常温で１時間攪拌した後、遠心分離して溶媒を除去する。ジクロロメタン２０ｍｌ、ノルマルへキサン２０ｍｌで生成された固体を洗浄して乾燥し、表題化合物４７１ｍｇ(収率：91%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.66 (d, 4H), δ7.46 (d, 2H), δ7.23 (m, 4H), δ6.57 (d, 1H), δ4.61 (s, 2H), δ4.04 (s, 2H), δ2.22(s, 3H).
(実施例３０９〜３４８)
上記実施例３０２〜３０８の方法を使用して表４の化合物を製造し、製造された化合物のＮＭＲを表５に示した。
(試験例１)活性及び毒性試験
Transfection assayを通じて、本発明による化学式(I)の化合物のPPARδ活性を確認して、追加的にPPARsのsubtypeであるPPARαとPPARγに対する選択性実験と、MTT assayによる毒性実験、及び動物実験によるin vivo 活性検証を行った。
[Transfection assay]
CV-1細胞を利用してassayを行って、細胞培養は、5%の二酸化炭素が含まれた37℃培養器で、10% FBS, DBS(delipidated)と1%ペニシリン/ストレプトマイシンを入れたDMEM培地を利用して96ウェルプレートで行った。実験は、細胞接種、Transfection、開発物質処理、結果確認の4段階に分けて行った。CV-1細胞を96ウェルプレートに5,000 cell/wellとして接種し、24時間後に Transfection した。full lengthのPPARsプラスミドDNAとルシフェラーゼ活性(Luciferase activity)を有していてPPARsの活性が確認できるReporter DNA、Transfection効率情報を提供するβ-galactosidase DNAを、Transfection Reagentを利用して行った。開発した物質をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かして、mediaを利用して多様な濃度で細胞に処理した。24時間インキュベータで培養した後、lysis bufferを利用して細胞を溶解し、Luminometerとmicroplate readerを利用してluciferaseとβ-galactosidase活性を測定した。測定されたluciferase値は、β-galactosidase値を利用して補正し、この値を利用してグラフを書いて、EC50値を求めた。
EC50データ
上記表６から分かるように、本発明による化合物は、PPARδに非常に選択的である。
本発明による化合物は、PPARδに対して2nM〜200nMの活性を示した。
[MTT assay]
本発明による化学式１化合物に対する毒性テストは、MTT assayを利用して行った。MTTは、水に溶解される黄色の物質であるが、生きている細胞に流入される場合、ミトコンドリアに存在する脱水素酵素により、水に溶解されない紫色の結晶に変わる。この物質をジメチルスルホキシドに溶解した後、550nmで吸光度を測定すれば、細胞毒性を確認することができる。実験方法は、以下のようである。
まず、CV-1細胞を96ウェルプレートに5,000cell/wellとして接種した。24時間5%の二酸化炭素が含有された加湿された37℃培養器で培養した後、開発物質を、多様な濃度で培養したCV-1細胞に入れた。再び24時間培養をして、MTT試薬を入れた。15分間程度培養した後、生成された紫色の結晶をジメチルスルホキシドに溶解した後、microplate readerを使用して吸光度を測定し、これから細胞毒性を確認した。
実験結果、化学式I化合物は、PPARに対するEC50濃度より100-1000倍以上の濃度でも毒性が現れなかった。
(動物実験)
(肥満抑制効果の検証)
本発明による物質に対するin vivo効果を検定するために、マウスを利用した実験を行った。マウスは、8週齢のC57BL/6 (SLC Co.)を利用して、肥満を誘導するために、35%の脂肪が含有された飼料を使用した。60日間高脂肪を摂取させながら、vehicleとS14、S46、S106(10mg/Kg/day)を経口投与した。実験結果、S14グループは、vehicleグループの体重増加に対し、31%の体重が増加して、S46グループは43%、S106グループは、37%が増加した。
(糖尿改善効果の検証)
本発明による物質に対する糖尿改善効果を検証するために、GTT(Glucose Tolerance Test)を行った。57日間薬物を経口投与したマウスに、グルコース(1.5g/Kg)を腹腔投与した後、時間別に血糖濃度変化を確認した。S14、S46、S106(10mg/Kg/day)を投与したグループのいずれも、対照群に比べて空腹血糖が低かった。また、発明の物質を投与したグループでは、20〜40分の間に血糖が急速に減少して、100分後には、glucose clearanceが完璧に起こった。しかし、vehicleを投与したマウスのグループは、120分後にも正常血糖が維持できなかった。このような結果から、開発物質S14、S46、S106は糖尿改善効果があることを確認することができた。
(筋持久力強化及び筋機能増進効果の検証)
本発明による物質に対する筋持久力強化及び筋機能増進効果を検証するために、動物実験を行った。筋肉の生成は、大部分発生段階でなされるため、妊娠したマウスに、妊娠期間、授乳期間、または妊娠期間＋授乳期間にS14、S46、S106(10mg/Kg/day)濃度で経口投与した。対照群と処理群の胎児の体重や成長速度には差がなく、皮膚除去後、筋肉を観察した結果、処理群が、対照群に比べてさらに赤いことが観察された。ATPase染色と免疫染色結果においても、処理群でTypeI筋繊維が増加したことが確認された。このような筋繊維の変化が筋持久力及び筋機能改善効果に及ぼす影響を確認するために、Treadmillを利用した実験を行った。その結果、処理群が対照群に比べて、走った時間が著しく増加した。
また、開発物質を成体に投与した場合も、筋持久力強化及び筋機能増進効果が立証された。10週齢のC57BL/6マウスに、開発物質S14、S46、S106を10mg/Kgの濃度で経口投与しながら運動をさせた。運動は、30日間、一日一回、30分間ずつTreadmillを利用して運動させた。運動条件は、2meter/min速度で5分間、5meter/min速度で5分間、8meter/min速度で5分間、20meter/min速度で5分間運動させた。実験終了時点でTreadmillを利用して筋持久力強化及び筋機能増進効果をテストした。その結果、対照群に比べて、処理群の運動時間(S14:1.5倍、S46:1.3倍、S106:1.4倍)及び運動距離(S14:1.5倍、S46:1.3倍、S106:1.4倍)が同時に増加した。
(記憶増進実験)
本発明による物質に対して、記憶力増進による痴呆及びパーキンソン病治療効果を検証するために、動物実験を行った。脳の生成段階で発明物質の効能を立証するために、妊娠したマウスに、妊娠期間及び授乳期間に開発物質を10mg/Kg濃度で経口投与した。対照群と投与群間の脳機能の差異を確認するために、モリス水迷路(Morris water maze)テストを行った。この方法は、空間学習及び記憶を確認できるテスト方法であって、脳中において主に海馬依存的な方法である。実験結果、プラットフォームに到達するまでの平均時間が、対照群(24.2秒)に比べて、処理群(S14:5.2秒、S46:7.8秒、S106: 6.1秒)は5.2秒がかかり、開発物質により記憶力が著しく向上されたことが分かる。
また、10週齢の成体C57BL/6マウスを利用して、脳疾患モデルにおいて記憶力増進による痴呆及びパーキンソン病治療効果を確認してみた。実験前、LPSをマウスの脳に注射して、脳疾患動物モデルを製作した。実験は、開発物質の投与有無及び運動有無によって四つのグループに分けて行って、運動条件は、2meter/min速度で5分間、5meter/min速度で5分間、8meter/min速度で5分間、20meter/min速度で5分間運動をさせた。実験終了後、モリス水迷路(Morris water maze)テストを行って、その結果を表８に示し、開発物質と運動による、脳疾患モデルにおいて記憶力増進による痴呆及びパーキンソン病の治療効果が立証された。
本発明による新規な化合物は、ＰＰＡＲ活性化リガンドの特性があるものであって、心疾患治療用、心疾患予防用、コレステロール降下用、糖尿病治療用、糖尿病予防用、肥満治療用、肥満予防用、筋肉強化用、記憶力増進用、痴呆治療用、痴呆予防用、パーキンソン病治療用、または、パーキンソン病予防用の、医薬組成物、機能性食品補助剤、機能性飲料、食品添加物、機能性化粧品、動物用飼料組成物等に利用される可能性が非常に高い化合物である。

Claims (16)

  1. 下記化学式１のアリール化合物、その水和物、その溶媒化物、その立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
    [化学式１]
    (上記化学式１において、Ａは、ＳまたはＳｅであり、Ｂは、
    [化１]
    であり、Ｒ１は、下記構造から選択されるアリール基であって、
    [化２]
    Ｒ２は、水素、または、
    [化３]
    であり、
    Ｒ３は、水素、または、Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであり、
    Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、または、Ｃ１〜Ｃ８のアルキルであって、
    Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、アルカリ金属、または、アルカリ土類金属であり、
    Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル、または、ハロゲンであり、
    Ｒ２１は、水素、ハロゲン、または、Ｃ１〜Ｃ７のアルキルであって、
    ｍ及びｎは、互いに独立して、１〜４の整数であり、
    ｐは、１〜５の整数であり、
    ｑは、１〜４の整数であり、
    ｒは、１〜３の整数であり、
    ｓは、１〜５の整数であって、
    Ｒ ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ２１のアルキルは、一つ以上のハロゲンがさらに置換可能である。
    但し、Ｒ２が水素で且つＡがＳである場合は除く。)
  2. Ｒ １は、下記構造から選択されるアリール基であり、
    [化４]
    Ｒ２は、
    [化５]
    であり、
    Ｒ３は、ハロゲン置換または非置換のＣ１〜Ｃ５のアルキルであり、
    Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、または、ハロゲン置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ５のアルキルであって、
    Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル、アルカリ金属、または、アルカリ土類金属であり、
    Ｒ１１ は、水素、一つ以上のフルオルが置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル、または、フルオルであり、
    Ｒ２１は、水素、ハロゲン、または、ハロゲン置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ５のアルキルであって、
    ｐは、１〜５の整数であり、
    ｑは、１〜４の整数であり、
    ｓは、１〜５の整数を示すことを特徴とする、請求項１に記載のアリール化合物、その水和物、その溶媒化物、その立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ １ は、下記構造から選択されるアリール基であり、
    [化５４]
    Ｒ ２ は、下記構造から選択され、
    [化５５]
    Ｒ ３ は、メチルであり、
    Ｒ ４ 及びＲ ５ は、互いに独立して、水素、メチル、または、エチルであり、
    Ｒ ６ は、水素、エチル、または、アルカリ金属であることを特徴とする、請求項２に記載のアリール化合物、その水和物、その溶媒化物、その立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
  4. ａ）下記化学式２の化合物を、グリニャール試薬(Grignard reagent)と反応させた後、有機リチウム化合物と反応させる段階と、
    ｂ）ａ）段階で得た生成物に硫黄（Ｓ）またはセレニウム（Ｓｅ）粉末を付加する段階と、
    ｃ）ｂ）段階で得た生成物を化学式３の化合物と反応させて、化学式４の化合物を製造する段階と、
    を含むことを特徴とする、請求項１の化学式１のアリール化合物の製造方法。
    [化学式２]
    [化学式３]
    [化学式４]
    (式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、及びｍは、請求項１の化学式１における定義と同一であり、Ｘ１は、臭素原子またはヨード原子を示し、Ｘ２は、塩素原子、臭素原子、ヨード原子、または、親核置換反応に反応性がよい離脱基である。)
  5. 下記化学式４の化合物とアルキルハロゲンアセテートまたはアルキルハロゲンアセト酸アルキルエステルとを反応させて、化学式１１のエステル化合物を製造する段階をさらに含むことを特徴とする、請求項４に記載のアリール化合物の製造方法。
    [化学式４]
    [化学式１１]
    (式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｍは、請求項１の化学式１における定義と同一であり、Ｒ６ａは、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基を有するカルボキシル酸保護基、または、アリール基である。)
  6. 下記化学式１１のエステル化合物を加水分解して、化学式１２の化合物を製造する段階をさらに含むことを特徴とする、請求項５に記載のアリール化合物の製造方法。
    [化学式１１]
    [化学式１２]
    (式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｍは、請求項１の化学式１における定義と同一であり、Ｒ６ａは、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基を有するカルボキシル酸保護基、または、アリール基であって、Ｒ６ｂは、水素原子、アルカリ金属、または、アルカリ土類金属である。)
  7. 下記化学式４のチオまたはセレノエーテル化合物のα−水素を、強塩基で処理して、下記化学式６の化合物と反応させて、化学式８の化合物を製造する段階をさらに含むことを特徴とする、請求項４に記載のアリール化合物の製造方法。
    [化学式４]
    [化学式６]
    [化学式８]
    (式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ２１、ｍ及びｓは、請求項１の化学式１における定義と同一であり、Ｘ３は、塩素原子、臭素原子、ヨード原子、または、離脱基である。)
  8. 下記化学式４のフェノール基を、アルキルシリル基で保護した後、強塩基処理して、下記化学式６の化合物を加えた後、脱保護することを特徴とする、請求項７に記載のアリール化合物の製造方法。
    [化学式４]
    [化学式６]
    (式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ２１、ｍ及びｓは、請求項１の化学式１における定義と同一であり、Ｘ３は、塩素原子、臭素原子、ヨード原子、または、離脱基である。)
  9. 下記化学式８の化合物とアルキルハロゲンアセテートまたはアルキルハロゲンアセト酸アルキルエステルとを反応させて、化学式９のエステル化合物を製造する段階をさらに含むことを特徴とする、請求項７に記載のアリール化合物の製造方法。
    [化学式８]
    [化学式９]
    (式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２１、ｍ及びｓは、請求項１の化学式１における定義と同一であり、Ｒ６ａは、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基を有するカルボキシル酸保護基、または、アリール基である。)
  10. 下記化学式９のエステル化合物を加水分解して化学式１０の化合物を製造する段階をさらに含むことを特徴とする、請求項９に記載のアリール化合物の製造方法。
    [化学式９]
    [化学式１０]
    (式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２１、ｍ及びｓは、請求項１の化学式１における定義と同一であり、Ｒ６ａは、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基を有するカルボキシル酸保護基、または、アリール基であって、Ｒ６ｂは、水素原子、アルカリ金属、または、アルカリ土類金属である。)
  11. 請求項１の化学式１で表されるアリール化合物、その水和物、その溶媒化物、その立体異性体、または、その薬学的に許容される塩を有効成分とする、動脈硬化症治療用、動脈硬化症予防用、高脂血症治療用、高脂血症予防用、コレステロール降下用、糖尿病治療用、糖尿病予防用、肥満治療用、肥満予防用、筋肉強化用、持久力増進用、記憶力増進用、痴呆治療用、痴呆予防用、パーキンソン病治療用、または、パーキンソン病予防用の、医薬組成物。
  12. 請求項１の化学式１で表されるアリール化合物、その水和物、その溶媒化物、その立体異性体、または、その薬学的に許容される塩を有効成分とする、機能性食品補助剤、機能性飲料、食品添加物、または、動物用飼料用組成物。
  13. 請求項１の化学式１で表されるアリール化合物、その水和物、その溶媒化物、その立体異性体、または、その薬学的に許容される塩を有効成分とする、肥満予防、肥満改善、筋肉強化、または、持久力増進のための、機能性化粧品組成物。
  14. 請求項１の化学式１で表されるアリール化合物、その水和物、その溶媒化物、その立体異性体、または、その薬学的に許容される塩を有効成分とする、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(Peroxisome Proliferator Activated Receptor：PPAR)の活性化剤組成物。
  15. 下記化学式４で表されることを特徴とする、アリール化合物、その水和物、その溶媒化物、その立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
    [化学式４]
    (上記式中、Ｒ １、Ｒ３及びｍは、請求項１の化学式１における定義と同一であり、Ａは、Ｓｅである。)
  16. 下記化学式８で表されることを特徴とする、アリール化合物、その水和物、その溶媒化物、その立体異性体、または、その薬学的に許容される塩。
    [化学式８]
    (上記式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ２１、ｍ及びｓは、請求項１の化学式１における定義と同一である。)
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