JP5320399B2 - 1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、それを含む薬学組成物 - Google Patents
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Description
R1及びR2は、各々独立的に水素または(C1−C5)アルキルを示し;
R3及びR4は、各々独立的に水素、(C1−C7)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、フェニル基、フェニル(C1−C3)アルキル基、ナフチル基、ナフチル(C1−C3)アルキル基、(C3−C7)ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1−C6)アルキルを示すか、R3及びR4は、これらが連結された窒素とともに(C3−C8)ヘテロシクロアルキルを形成し;上記で、フェニルまたはナフタレンは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)ハロアルキル基、(C3−C6)シクロアルキル基、(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリールオキシ基、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)ハロアルコキシ基、(C3−C6)シクロアルキルオキシ基、(C1−C7)アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルキルアミノ基、(C2−C7)スルホン酸基、スルホンアミド基及び(C1−C6)アルキルチオ基よりなる群から選択された置換基で置換されることができる。
上記R3及び上記R4が各々独立的に水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル;シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル;ベンジル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、1−ナフチルエチル、2−ナフチルエチル(上記で、フェニル基またはナフタリンは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)ハロアルキル基、(C3−C6)シクロアルキル基、(C6−C10)アリール基、(C6−C10)アリールオキシ基、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)ハロアルコキシ基、(C3−C6)シクロアルキルオキシ基、(C1−C7)アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルキルアミノ基、(C2−C7)スルホン酸基、スルホンアミド基及び(C1−C6)アルキルチオ基よりなる群から選択された置換基で置換されることができる。);1−ピペリジルメチル、1−ピペリジルエチル、4−ピペリジルメチル、4−ピペリジルエチル、1−モルホリニルメチル、1−モルホリニルエチル、1−ピロリジン−2−オン−プロピル基;2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−フリルメチル、2−フリルエチル、2−チアゾリルメチルまたは2−チアゾリルエチル基であることを特徴とする1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン化合物である。
(段階1−1)1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル−メチル)−3−シアノ−2−メチルイソチオ尿素の製造
ジメチルシアノカルボノジチオイミデート(1.6g、10.94mmol)とピペロニルアミン(2.0g、13.23mmol)をメチルアルコールに溶解させた後、30分間撹拌させる。反応が終われば、生成された固体を濾過した後、水とメチルアルコールで洗浄すれば、所望の化合物3(2.4g、95%)を得ることができる。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ2.52(s,3H),4.43(m,2H),5.93(s,2H),6.78(s,3H)
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル−メチル)−3−シアノ−2−メチルイソチオ尿素(300mg、1.20mmol)をジメチルスルホキシド(2mL)と40%ポタシウムカーボネート水溶液(1mL)にジメチルグアニジンサルフェート(328mg、1.20mmol)を溶解した混合溶液に加える。反応溶液を120℃で5時間還流させた後に冷却させる。エチルアセテートを利用して生成物を抽出した後、濃縮した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メチルアルコール=95:5)で精製し、目的化合物1(95mg、収率53%)を得た。得られた化合物1をメチレンクロライドとメタノール混合溶媒に溶解した後、2M HCl(水溶液、ジエチルエーテル、ジオキサンなどの溶液)を1.5当量添加し、1時間撹拌した後、減圧濃縮し、乾燥させることによって、目的化合物1のHCl塩を得ることができる。
mp 193.7℃−219.6℃;1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ3.06(s,6H),4.45(d,2H),5.03(m,2H),5.52(m,1H),5.91(s,2H),6.73(m,2H),6.81(s,1H);MS(ESI)288[M+1]+
(段階2−1)N4,N4−ジメチル−6−メチルチオ−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミンの製造
ジメチルシアノカルボノジチオイミデート1(0.51g、1. 88mmol)と1、1−ジメチルグアニジンサルフェート4(0.50g、3.42mmol)を40%ポタシウムカーボネート水溶液(3.55mL、10.26mmol)とジメチルスルホキシド(10mL)の混合溶液に加える。反応溶液を60〜70℃で7〜8時間撹拌する。反応溶液を冷却させた後、蒸留水を加えれば、薄い黄色の沈殿を得る。生成された固体を濾過した後、メチルアルコールで洗浄すれば、所望の化合物5を白色固体(0.34g、54%)で得ることができる。
mp 207〜212℃;IR(cm−1)3364,3305,3141,2931,1640,1499,1391,1297,990,976,803:1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ6.74(s,2H),3.03(s,6H),2.37(s、3H);MS(EI)m/z 184.9(M+,100)
化学式5の化合物(0.50g、2.70mmol)をメチレンクロライド(20mL)に溶解した溶液に0℃、アムゴン気体の条件下でm−クロロ過安息香酸(0.80g、3.24mmol)を加える。反応温度を室温に上げた後、2時間撹拌する。反応が終了し、生成された白色固体を濾過し、メチレンクロライドとメチルアルコールで洗浄すれば、所望の化学式6の化合物を白色固体で得ることができる。
mp 232〜235℃;IR(cm−1)3364,3305,3141,2931,1640,1499,1391,1297,990,976,803:1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ6.74(s,2H)、3.03(s,6H),2.37(s,3H);MS(EI)m/z184.9(M+,100)
化学式6の化合物(0.12g、0.60mmol)と3−ブロモアニリン(0.11g、0.66mmol)をジオキサン溶媒(10mL)に溶解させた後、140℃で8時間還流させる。反応溶液を冷却させた後、濃縮した溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メチルアルコール=95:5)で精製し、目的化学式1の化合物(130mg、収率64%)を得た。得られた化学式1の化合物をメチレンクロライドとメタノールの混合溶媒に溶解した後、2M HCl(水溶液、ジエチルエーテル、ジオキサンなどの溶液)を1.5当量添加した後、1時間撹拌し、減圧濃縮し乾燥させることによって、目的化学式1の化合物のHCl塩を得る。
mp 89〜92℃;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.06−7.05(m、4H),7.04(s,1H),4.93(brs,2H),3.15(s,6H);MS(EI)m/z 309
N2,N2−ジメチル−N4−(2−モルホリノエチル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 138.2℃−141.6℃;1H NMR(DMSO−d6)δ2.47(m,4H),2.53(t,2H),3.10(s,6H),3.47(m,2H),3.71(m,4H),4.67(m,2H),5.27(m,1H);MS(ESI)m/z 268[M+1]+
N2,N2−ジメチル−N4−(2−ピリジン−3−イル−メチル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
1H NMR(DMSO−d6)δ3.05(s,6H),4.60(m,2H),4.99(m,2H),5.61(m,1H),7.24(m,1H),7.66(m,1H),8.47(m,1H),8.55(m,1H);MS(ESI)m/z 246[M+1]+
N2−(フラン−2−イル−メチル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 151.6℃−152.0℃;1H NMR(DMSO−d6)δ3.10(s,6H),4.42(d,2H),4.65(m,2H),4.88(m,1H),6.40(s,1H),7.37(m,2H);MS(ESI)m/z 235[M+1]+
N2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル−5−イル−メチル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 140.8℃−142.9℃;1H NMR(DMSO−d6)δ4.47(d,2H),4.78(m,3H),5.13(m,1H),5.30(m,1H),5.94(s,2H),6.76(s,2H),6.81(s,1H);MS(ESI)m/z 261[M+1]+
N2,N2−ジメチル−N4−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 116.6℃−117.2℃;1H NMR(DMSO−d6)δ1.44(m,2H),1.58(m,4H),2.42(m,4H),2.50(t,2H),3.09(s,6H),3.47(m,2H)
5−((4−アミノ−6−(ジメチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル−アミノ)メチル)−2−メトキシフェノール
mp 141.4℃−142.0℃;1H NMR(DMSO−d6)δ3.09(s,6H),3.86(s,3H),4.48(d2H),4.70(m,2H),5.08(m,1H),6.79(m,2H),6.91(s,1H);MS(ESI)m/z 291[M+1]+
1−(3−(4−アミノ−6−(ジメチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル−アミノ)プロピル)ピロリジン−2−オン
mp 176.5℃−177.0℃;1H NMR(DMSO−d6)δ1.77(m,2H),2.02(m,2H),2.40(m,2H),3.08(s,6H),3.37(m,6H),4.67(m,2H),5.18(m,1H);MS(ESI)m/z 280[M+1]+
N2,N2,N4,N4−テトラメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 227.0℃−228.0℃;1H NMR(DMSO−d6)δ3.10(s,12H),4.60(m,2H);MS(ESI)m/z183[M+1]+
N2,N2−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 271.8℃−272.8℃;1H NMR(DMSO−d6)δ3.08(s,6H);MS(ESI)m/z155[M+1]+
N2−(フラン−3−イル−メチル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 151.6℃−152.0℃;1H NMR(DMSO−d6)δ3.10(s,6H),4.42(d,2H),4.65(m,2H),4.88(m,1H),6.40(s,1H),7.37(m,2H);MS(ESI)m/z 235[M+1]+
N2−フェネチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 169.9℃−171.8℃;1H NMR(DMSO−d6)δ2.86(m,2H),3.63(m,2H),4.77−4.90(m,5H),7.26(m,5H);MS(ESI)m/z 231[M+1]+
N2−(4−メチルベンジル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 139−143℃;IR(cm−1)3501,3349,3254,2950,1597,1510,1407,1391,1340,803;1H NMR(DMSO−d6)δ2.32(s,3H),3.07(s,6H),4.54−4.52(d,2H),4.72(brs,2H),5.14(brs,1H),7.22−7.10(dd,4H);MS(EI)m/z 258.0[M]+
N2,N2−ジメチル−N4−(4−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 173−176℃;1H NMR(DMSO−d6):δ3.12(s,6H),3.79(s,3H),4.80(brs,2H),6.72(brs,1H),7.49−6.82(dd,4H)
N2−(3,5−ジメトキシフェニル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 148−150℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ3.15(s,6H),3.77(s,6H),4.88(brs,2H),6.15(brs,1H),7.03−6.86(m,3H)
N2−(3,4−ジクロロ)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
1H NMR(DMSO−d6)δ3.14(s,6H),4.94(brs,2H),7.07(s,1H),8.02−7.23(m,3H)
N2−(4−ブロモフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 105−108℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ3.13(s,6H),4.95(brs,2H),7.16(brs,1H),7.49−7.26(dd,4H)
N2−(2,5−ジメトキシフェニル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 213−215℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ3.17(s,6H),3.79(s,3H),3.83(s,3H),4.77(brs,2H),7.37(brs,1H),8.28−6.45(m,3H)
N2−(4−クロロフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 164−167℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ3.12(s,6H),4.86(bs,2H),6.95(brs,1H),7.56−7.23(dd,4H)
N2,N2−ジメチル−N4−(1−(ナフタリン−1−イル)エチル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp73−76℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.66−1.63(d3H),3.00(s,6H),4.70(brs,2H),5.20−5.28(d,1H),6.05−6.0(m,1H),8.21−7.40(m,7H)
N2−(4−tert−ブチルフェニル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 253−263℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.26(s,9H),3.15(s,6H),7.37−7.52(m,4H);MS(ESI)m/z 286.3[M]+
N2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 245−255℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.98−2.02(m,2H),2.80−2.86(m,4H),3.13(s,6H),7.17(d,1H),7.34(brs,1H),7.48(brs,1H);MS(ESI)m/z 270.2[M]+
N2−(3,5−ジクロロフェニル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 240−264℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ3.06(s,6H),6.35(s,2H),7.05(s,1H),9.32(s,1H);MS(ESI)m/z 299.1[M]+
N2−(9H−フルオレン−3−イル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 282−290℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ3.15(s,6H,3.92(s,2H),7.27−7.37(m,2H),7.55−7.66(m,2H),7.87(m,3H);MS(ESI)m/z318.2[M]+
N2,N2−ジメチル−N4−(2−プロピルフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 130−145℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ0.87(t,3H),1.51−1.54(m,2H),2.54−2.57(m,2H),2.98(s,6H),6.20(s,1H),7.02−7.05(m,1H),7.11−7.16(m,2H),7.45(d,1H),7.95(s,1H);MS(ESI)m/z 272.3[M]+
N2,N2−ジメチル−N4−(4−プロピルフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 155−165℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ0.88(m,3H),1.53−1.57(m,2H),2.45−2.48(m,2H),3.05(s,6H),6.30(s,2H),7.03(d,2H),7.63(d,2H),8.77(s,1H);MS(ESI)m/z 272.3[M]+
N2−(4−イソプロピルフェニル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 193−201℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.17(d,6H),2.54(m,1H),3.11(s,6H),7.70−7.72(m,2H),7.89−7.90(m,2H),8.77(s,1H);MS(ESI)m/z 283.3[M]+
N2−ヘキシル−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 142−149℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ0.85(t,3H),1.25−1.27(m,6H),1.44(brs,2H),3.09(s,6H),3.17(brs,2H);MS(ESI)m/z 238.3[M]+
N2−(2−フルオロフェニル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ3.02(s,6H),6.36(s,2H),7.05−7.20(m,3H),7.88−7.91(m,1H),8.17(s,1H);MS(ESI)m/z 248.2[M]+
N2−(4−フルオロフェニル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 182−199℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ3.05(s,6H),6.35(s,2H),7.03−7.07(m,2H),7.74−7.77(m,2H),8.92(s,1H);MS(ESI)m/z 248.2[M]+
N2,N2−ジメチル−N4−m−トリル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 166−168℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.09(s,3H),3.07(s,6H),6.32(s,2H),6.72(d,2H),7.56−7.65(m,2H),8.76(s,1H);MS(ESI)m/z 244.2[M]+
N2,N2−ジメチル−N4−o−トリル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 122−143℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.20(s,3H),2.99(s,6H),6.22(s,2H),6.99−7.00(m,1H),7.10−7.16(m,2H),7.51(d,1H),7.98(s,1H);MS(ESI)m/z 244.3[M]+
6−(アゼパン−1−イル)−N2,N2−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン
mp 240−249℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.44−1.47(m,4H),1.65(m,4H),2.99(s,6H),3.60(brs,4H),6.08(s,2H);MS(EI)m/z 236.0[M]+
N2,N2−ジメチル−6−(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.86−1.93(m,4H),3.10(s,6H),3.46−3.50(m,4H);MS(ESI)m/z 208.3[M]+
N2−(2−エチルフェニル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.08(t,3H),2.50(q,2H),3.00(s,6H),6.21(s,2H),7.04−7.07(m,1H),7.11−7.14(m,2H),7.43(d,1H),7.99(s,1H);MS(ESI)m/z 258.2[M]+
N2−(ビフェニル−4−イル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 190−201℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ3.16(s,6H),4.85(brs,2H),6.90(s,1H),7.68−7.28(m,9H);MS(ESI)m/z306.2[M]+
N2−(ビフェニル−2−イル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 196−216℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.99(s,6H),6.32(s,2H),7.15−7.25(m,2H),7.34−7.48(m,7H),8.00(s,1H);MS(ESI)m/z306.2[M]+
N2,N2−ジメチル−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン
mp 132−139℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ3.01(s,6H),3.12(t,4H),3.79(t,4H),6.22(s,2H,NH2),6.80(t,1H),6.97(d,2H),7.21−7.24(m,2H);MS(ESI)m/z 299.3[M]+
N2,N2−ジメチル−6−(4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン
mp 173−182℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ3.02(s,6H),3.51(m,4H),3.80(t,4H),6.26(s,2H),7.04(d,2H),8.07(d,2H);MS(ESI)m/z344.2[M]+
N2−シクロヘキシル−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 119−120℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.17−1.25(m,4H),1.57−1.58(m,2H),1.68−1.79(m,5H),3.00(s,6H);MS(ESI)m/z 236.2[M]+
N2−(4−ヘキシルフェニル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン
mp 132−168℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ0.84−0.86(m,3H),1.25−1.28(m,8H),1.51−1.54(m,2H),3.05(s,6H),6.30(s,2H),7.02(d,2H),7.63(d,2H),8.76(s,1H);MS(ESI)m/z314.3[M]+
2−(4−アミノ−6−(ジメチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル−アミノ)フェノール
mp307−312℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ3.05(s,6H),6.56(s,2H),6.74−6.77(m,1H),6.81−6.88(m,2H),7.74(d,1H),8.04(s,1H);Mass(ESI)m/z 246.3[M]+
実験背景
2型糖尿病患者に広範囲に使用されるメトホルミンは、肝細胞で葡萄糖形成抑制、コレステロール及び中性脂肪合成を抑制し、筋肉細胞では血管から糖の吸収を促進する役目をする。このすべての過程は、メトホルミンがAMPKを活性化させることによって行われ、代表的なAMPK活性の指標として葡萄糖形成抑制(gluconeogenesis)、コレステロール及び中性脂肪合成抑制、そして細胞の糖吸収能力を測定することによって、糖尿病の治療剤としての役目を糾明した。コレステロール、中性脂肪、葡萄糖形成能力の場合、数値が低いほど効力が良く、対照群の数値が基準になる数値である。葡萄糖吸収能力の場合、インスリンと対照群を同時に使用して測定し、細胞基盤実験を基準にして偏差を考慮して200%以上の場合、葡萄糖吸収能力があるものと判断する。
AMPKの重要機能であるコレステロール合成抑制能力を測定するために、肝細胞モデルであるHepG2細胞を使用する。肝細胞モデルであるHepG2細胞を使用して1%血清が入っている培地で24時間培養した後、各々の化合物を24時間処理し、細胞を破砕溶液(0.1Mリン酸カリウム、pH7.4、0.05M NaCl、5mMコール酸、0.1% Triton X−100)で破砕する。破砕された細胞に同一用量の反応液(2U/mLコレステロール酸化剤、2U/mLペルオキシダーゼ、0.2U/mLコレステロールエステラーゼ、蛍光因子である300μM Amplex red)を添加し、37℃で30分間反応させる。反応後、蛍光測定器で560/590nm(ex/em)波長で測定し、形成された中性脂肪酸の量を定量する。数値が少ないほど、脂質生成抑制力があることを意味する。対照群の場合、2mM濃度で平均83.53%の合成能力を示した。本発明の化合物の場合、83.53%以下の場合、対照群の使用濃度に比べて優れたものと判断する。例えば、実施例25の場合、使用濃度が100μMで対照群より低いコレステロール合成量を示し、少なくとも20倍以上効果が良いものと判断することができる。
肝細胞モデルであるHepG2細胞を使用して1%血清が入っている培地で24時間培養した後、各々の化合物を24時間処理し、細胞を破砕溶液(0.1Mリン酸カリウム、pH7.4、0.05M NaCl、5mMコール酸、0.1% Triton X−100)で破砕する。破砕された細胞に同一用量の反応液(0.76U/mLグリセロールキナーゼ、151333U/mLペルオキシダーゼ、22.2U/mLグリセロール酸化剤、蛍光因子である300uM Amplex red)を添加し、37℃で30分間反応させる。反応後、蛍光測定器で560/590nm(ex/em)波長で測定し、形成された中性脂肪酸の量を定量する。数値が少ないほど、脂質生成抑制力があることを意味する。対照群の場合、2mM濃度で平均70.57%の中性脂肪を合成した。本発明の化合物のコレステロールと同様に、70.57%以下で濃度を比較し、優秀性を判別する。
肝細胞モデルであるHepG2細胞を10%血清の高血糖培地に培養した後、各々の化合物を無血清の低血糖培地に24時間処理した後、これに0.5 uCi 14C−ラクテートと10mM L−ラクテートを処理した後、4時間細胞を培養する。培養後、細胞の培地を除去し、PBSで洗浄した後、0.1N NaOHを添加し、1時間室温に放置する。その後、1N HClで中和させた後、細胞内で形成された葡萄糖の量を液体シンチレーションカウンター(liquid scintillation counter)で測定する。対照群の場合、2mM濃度で約52.73%程度の合成能力を示す。本発明の化合物の場合、52.73%以下の合成能力でコレステロール合成能力と同様に濃度を換算し、優秀性を判断する。数値が少ないほど、血糖降下作用が強いことを意味する。
筋肉細胞モデルであるC2C12を使用して、まず6日間2%子牛血清で筋肉細胞に分化を誘導する。筋肉細胞に分化されたC2C12細胞に各々の化合物を無血清の低血糖培地に処理した後、1uMのインスリンとともに24時間培養する。培養後、1uCi 3H−デオキシ−グルコースと10uMデオキシ−グルコースを37℃で15分間処理する。処理後、培地を除去し、PBSで2回洗浄する。洗浄された細胞に0.1N NaOHを処理し、1N HClで中和する。細胞内に吸収された葡萄糖の量をシンチレーションカウンターで測定する。200%以上吸収効果を示す化合物を選別し、対照群の平均%で分けた後、20を乗じた数が化合物の効果である。数値が大きいほど、インスリン耐性を減少化する能力が強いことを意味する。
Claims (5)
- N2,N2−ジメチル−N4−(4−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N2−(3,5−ジメトキシフェニル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N2−(2,5−ジメトキシフェニル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N2,N2−ジメチル−N4−(1−(ナフタリン−1−イル)エチル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N2−(4−tert−ブチルフェニル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N2−(9H−フルオレン−3−イル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N2,N2−ジメチル−N4−(2−プロピルフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N2,N2−ジメチル−N4−(4−プロピルフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N2−(4−イソプロピルフェニル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N2−ヘキシル−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N2,N2−ジメチル−N4−m−トリル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N2,N2−ジメチル−N4−o−トリル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
6−(アゼパン−1−イル)−N2,N2−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;
N2,N2−ジメチル−6−(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;
N2−(2−エチルフェニル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N2−(ビフェニル−4−イル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N2−(ビフェニル−2−イル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N2,N2−ジメチル−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;
N2,N2−ジメチル−6−(4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;
N2−(4−ヘキシルフェニル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;および
2−(4−アミノ−6−(ジメチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル−アミノ)フェノール
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 薬学的に許容可能な塩が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酪酸、イソ酪酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、コハク酸モノアミド、グルタミン酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、安息香酸、フタル酸、サリチル酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸との塩、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸またはホウ酸との塩である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 下記化学式1の化合物:
R1及びR2は、各々独立的に、(C1−C5)アルキルを示し;
R3及びR4は、各々独立的に、水素、(C1−C7)アルキル、フェニル基、ナフチル基、ナフチル(C1−C3)アルキル基、(C6−C13)アリール基、(C3−C7)ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールを示すか、R3及びR4は、これらと連結された窒素とともに(C3−C8)ヘテロシクロアルキルを形成し;上記で、フェニルまたはナフチルは、ヒドロキシ基、(C1−C6)アルキル基、フェニル基、及び(C1−C6)アルコキシ基からなる群から選択された置換基で置換されることができる。];
N2−(3,5−ジメトキシフェニル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N2−(9H−フルオレン−3−イル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N2−ヘキシル−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
6−(アゼパン−1−イル)−N2,N2−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;
N2,N2−ジメチル−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;および
N2,N2−ジメチル−6−(4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、代謝性症侯群の予防または治療のための医薬組成物。 - 代謝性症侯群が高血糖、肥満、高脂血症または高コレステロール血症である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 下記化学式1の化合物:
R1及びR2は、各々独立的に、(C1−C5)アルキルを示し;
R3及びR4は、各々独立的に、水素、(C1−C7)アルキル、フェニル基、ナフチル基、ナフチル(C1−C3)アルキル基、(C6−C13)アリール基、(C3−C7)ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールを示すか、R3及びR4は、これらと連結された窒素とともに(C3−C8)ヘテロシクロアルキルを形成し;上記で、フェニルまたはナフチルは、ヒドロキシ基、(C1−C6)アルキル基、フェニル基、及び(C1−C6)アルコキシ基からなる群から選択された置換基で置換されることができる。];
N2−(3,5−ジメトキシフェニル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N2−(9H−フルオレン−3−イル)−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N2−ヘキシル−N4,N4−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン;
6−(アゼパン−1−イル)−N2,N2−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;
N2,N2−ジメチル−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン;および
N2,N2−ジメチル−6−(4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、糖尿病の予防または治療のための医薬組成物。
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