JP5296555B2 - 環状スルホニウム塩の製造方法 - Google Patents

Description

この発明は、環状スルホニウム塩、環状スルホニウム塩の製造方法およびグルコシダ−ゼ阻害剤に関するものである。さらに、この発明は、特にコタラノールおよびその類縁体の環状スルホニウム塩ならびにその製造方法、およびその製造方法によって製造されるコタラノールならびにその類縁体の環状スルホニウム塩に関するものである。また、この発明は、それらを用いたグルコシダ−ゼ阻害剤に関するものである。

糖加水分解酵素であるグルコシダ−ゼの糖分解作用を阻害する物質であるグルコシダ−ゼ阻害剤を用いることにより、腸内などにおける糖分の消化吸収を抑制できる。そこで、糖尿病の治療薬あるいは予防薬としてのグルコシダ−ゼ阻害剤の有用性が期待されている。このようなグルコシダ−ゼ阻害剤に用いられる化合物の例として硫黄原子が３価の価数を示す環状スルホニウム塩（チアシクロペンタン誘導体）が知られている。

例えば、特開２００２−１７９６７３号公報（特許文献１）の請求項８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．．４１，Ｎｏ．３４，ｐｐ．６６１５−６６１８（２０００）（非特許文献１）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．７，ｐｐ．２３１２−２３１７（２００１）（非特許文献２）などには、グルコシダ−ゼ阻害作用を有する化合物として、下記構造式（５）で表される環状スルホニウム塩が開示されている。

一方、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．４８，ｐｐ．８３６７−８３７０（１９９７）（非特許文献３）およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．５，ｐｐ．１５４７−１５５４（２００２）（非特許文献４）には、インドの伝統医学で用いられてきた薬用植物のサラシアレティクラ−タ（Ｓａｌａｃｉａ ｒｅｔｉｃｌａｔａ）やサラシアオブロンガ（Ｓａｌａｃｉａ ｏｂｌｏｎｇａ）に薬理本態性物質として含まれているサラシノール（ｓａｌａｃｉｎｏｌ）が、強いグルコシダ−ゼ阻害剤であることが開示され、さらに該サラシノールの構造式が開示されている。環状スルホニウム塩（５）は、該サラシノールと同様な構造を有し、かつ、同様なグルコシダ−ゼ阻害作用を有するものである。また、特開２００２−５１７３５号公報（特許文献２）などには、サラシノールを含有することを
特徴とする抗糖尿病食品が開示されている。

他方、下記構造式（６）で表されるコタラノール（ｋｏｔａｌａｎｏｌ）は、サラシノールと共に薬用植物のサラシアレティクラ−タ（Ｓａｌａｃｉａ ｒｅｔｉｃｌａｔａ）やサラシアオブロンガ（Ｓａｌａｃｉａ ｏｂｌｏｎｇａ）に含有されているグルコシダ−ゼ阻害剤である。Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．３，ｐｐ．１３３９−１３４０（１９９８）（非特許文献５）には、コタラノールのマルタ−ゼおよびサッカラ−ゼ阻害作用は、サラシノールのそれに比べて強いことが開示されている。しかしながら、単離収率はサラシノールに比べてきわめて低く、例えば、サラシアレティクラ−タ（Ｓａｌａｃｉａ ｒｅｔｉｃｌａｔａ）からの単離収率は、サラシノールが０．０２５％であるのに対してコタラノールはわずか０．０００２％であるにすぎない。

糖尿病予防薬や治療薬を必要とする人々の数は多く、わが国においても人口の約１割強に達するといわれている。したがって、天然薬物からの精製でこれら多くの人達に薬物を供給することが困難であるため、入手容易な原料を用いる有機合成によって、サラシノールより強力なグルコシダ−ゼ阻害作用をもつコタラノールやコタラノールと同様の薬効を有する薬剤が製造され、供給可能になることが望まれる。

そのためには、コタラノールの立体化学を解明すると共に、その立体構造を有するコタラノールを化学合成することが必要である。

コタラノールの構造式は、この発明者らの研究結果によれば、上記構造式（６）のように示されている（非特許文献５）が、コタラノールの３価硫黄上の硫酸陰イオンをもつヘプチトール側鎖部および硫黄原子の立体化学は判明していない。このヘプチトール側鎖部には不斉炭素が５個存在するので、３２種類の異性体が考えられる。

そこで、この発明者らは、水酸基が保護されたヘプチトール環状硫酸エステルを３２種類製造して、炭素原子４個と硫黄原子１個の環状構造を骨格としてもつチオ糖とのカップリング反応により化合物とし、次にこの化合物の水酸基の脱保護を行ってコラタノール類縁体を提供するとともに、コタラノールの側鎖部の立体化学を明らかにするものである。

特開２００２−１７９６７３号公報（請求項８） 特開２００２−５１７３５号公報（段落番号０００８など）

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．３４，ｐｐ．６６１５−６６１８（２０００） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．７，ｐｐ．２３１２−２３１７（２００１） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．４８，ｐｐ．８３６７−８３７０（１９９７） Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．５，ｐｐ．１５４７−１５５４（２００２） Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．３，ｐｐ．１３３９−１３４０（１９９８）

この発明は、コタラノールの３価硫黄上の硫酸陰イオンをもつヘプチトール側鎖部の立体化学の解明と、コタラノールやコタラノールと同様な、またはより優れたグルコシダ−ゼ阻害効果を有する環状スルホニウム塩を有機合成によって製造する製造法を提供することを目的とするものである。

請求項１に係る発明では、環状スルホニウム塩の製造方法において、D−キシロース、D−リボース、D−アラビノース、D−リキソース、L−キシロース、L−リボース、L−アラビノースおよびL−リキソースから選ばれる五炭糖あるいはその誘導体から得られる構造式（２）：

(式中、R ¹ およびR ² はそれぞれ水素原子あるいは水酸基の保護基を表し、該水酸基の保護基が、−C(CH ₃ ) ₂ −、−CH(CH ₃ )−ならびに−CHAr−（式中、Arはフェニル基または置換フェニル基を意味する）から選ばれる環状アセタ−ル保護基、−CH ₂ OR ^3‘ （式中、R ^3’ は−CH ₂ OCH ₃ もしくは−CH ₂ CH ₃ OCH ₃ を意味する）で表されるアルコキシアルキル基からなるエ−テル型保護基またはSiR ⁴ ₃ もしくはSiR ⁴ ₂ R ⁵ （式中、R ⁴ およびR ⁵ はそれぞれ、−CH ₃ もしくは−C(CH ₃ ) ₃ で表されるアルキル基または−Phで表されるアリ−ル基を意味する)で表されるシリルエ−テル型保護基を意味する）
で表される水酸基が保護されたあるいはR ¹ およびR ² が無保護のヘプチトール環状硫酸エステルを合成する工程と、得られたヘプチトール環状硫酸エステル（２）と、構造式（７’）：

（式中、R ^３ は、水素原子あるいは水酸基の保護基を意味し、該水酸基の保護基が、−CH ₂ Ar（式中Arはフェニル基または置換フェニル基を意味する）から選ばれるアリールメチル保護基あるいは−CH ₂ OR ^４ （式中、R ^４ は−CH ₂ OCH ₃ もしくは−CH ₂ CH ₃ OCH ₃ を意味する）で表されるアルコキシアルキル基からなるエ−テル型保護基またはSiR ^５ ₃ もしくはSiR ^５ ₂ R ^６ （式中、R ^５ およびR ^６ はそれぞれ、−CH ₃ もしくは−C(CH ₃ ) ₃ で表されるアルキル基または−Phで表されるアリ−ル基を意味する)で表されるシリルエ−テル型保護基を意味する）
で表されるチオ糖とのカップリング反応により、構造式（８’）：

で表される水酸基が保護されたあるいはR ¹ およびR ² が無保護の環状スルホニウム塩を得るカップリング工程と、更に前記水酸基が保護された環状スルホニウム塩の水酸基の脱保護工程とによって、構造式（１）：

で表される環状スルホニウム塩（１）を得ることとした。

また、請求項２に係る発明では、環状スルホニウム塩の製造方法において、
構造式（７）：

（式中、R^３は、水素原子あるいは水酸基の保護基を意味し、該水酸基の保護基が、−CH₂Ar（式中Arはフェニル基または置換フェニル基を意味する）から選ばれるアリールメチル保護基あるいは−CH₂OR^４（式中、R^４は−CH₂OCH₃もしくは−CH₂CH₃OCH₃を意味する）で表されるアルコキシアルキル基からなるエ−テル型保護基またはSiR^５ ₃もしくはSiR^５ ₂R^６（式中、R^５およびR^６はそれぞれ、−CH₃もしくは−C(CH₃) ₃で表されるアルキル基または−Phで表されるアリ−ル基を意味する)で表されるシリルエ−テル型保護基を意味する）
で表されるチオ糖と、D−キシロース、D−リボース、D−アラビノース、D−リキソース、L−キシロース、L−リボース、L−アラビノースおよびL−リキソースから選ばれる五炭糖あるいはその誘導体から得られる構造式（２）：

(式中、R¹およびR²はそれぞれ水素原子あるいは水酸基の保護基を表し、該水酸基の保護基が、−C(CH₃)₂−、−CH(CH₃)−ならびに−CHAr−（式中、Arはフェニル基または置換フェニル基を意味する）から選ばれる環状アセタ−ル保護基、−CH₂OR³‘（式中、R³’は−CH₂OCH₃もしくは−CH₂CH₃OCH₃を意味する）で表されるアルコキシアルキル基からなるエ−テル型保護基またはSiR⁴ ₃もしくはSiR⁴ ₂R⁵（式中、R⁴およびR⁵はそれぞれ、−CH₃もしくは−C(CH₃) ₃で表されるアルキル基または−Phで表されるアリ−ル基を意味する)で表されるシリルエ−テル型保護基を意味する）
で表される水酸基が保護されたあるいはR¹およびR²が無保護のヘプチトール環状硫酸エステルとをカップリング反応させて構造式（８）：

（式中、R¹、R²およびR³は前記と同じ意味を有する）
で表される水酸基が保護された環状スルホニウム塩（８）を得、次いで得られた該環状スルホニウム塩（８）の保護基を脱保護基することによって構造式（６）：

で表される環状スルホニウム塩（６）を得ることを特徴とする。

また、請求項３に係る発明では、環状スルホニウム塩の製造方法において、
構造式（７）：

（式中、R ^３ は、水素原子あるいは水酸基の保護基を意味し、該水酸基の保護基が、−CH ₂ Ar（式中Arはフェニル基または置換フェニル基を意味する）から選ばれるアリールメチル保護基あるいは−CH ₂ OR ^４ （式中、R ^４ は−CH ₂ OCH ₃ もしくは−CH ₂ CH ₃ OCH ₃ を意味する）で表されるアルコキシアルキル基からなるエ−テル型保護基またはSiR ^５ ₃ もしくはSiR ^５ ₂ R ^６ （式中、R ^５ およびR ^６ はそれぞれ、−CH ₃ もしくは−C(CH ₃ ) ₃ で表されるアルキル基または−Phで表されるアリ−ル基を意味する)で表されるシリルエ−テル型保護基を意味する）
で表されるチオ糖と、D−キシロース、D−リボース、D−アラビノース、D−リキソース、L−キシロース、L−リボース、L−アラビノースおよびL−リキソースから選ばれる五炭糖あるいはその誘導体から得られる（２ａ、２ｄ）：

（式中、ＭＯＭは保護基を意味する。なお、構造式（２ａ）では波線で表した置換基ＯＭＯＭがα配置であり、構造式（２ｄ）ではそれがβ配置である。）
で表される水酸基が保護されたヘプチトール環状硫酸エステル（２ａ、２ｄ）とをカップリング反応させて構造式（８ａ、８ｄ）：

（式中、ＭＯＭは保護基を意味する。なお、構造式（８ａ）では波線で表した置換基ＯＭＯＭがα配置であり、構造式（８ｄ）ではそれがβ配置である。）
で表される水酸基が保護された環状スルホニウム塩（８ａ、８ｄ）を得、次いで得られた該環状スルホニウム塩（８ａ、８ｄ）の保護基を脱保護基することによって構造式（６ａ、６ｄ）：

（なお、構造式（６ａ）では波線で表した水酸基がα配置であり、構造式（６ｄ）ではそれがβ配置である。）
で表される環状スルホニウム塩（６ａ、６ｄ）をそれぞれ得ることとした。

コタラノールやコタラノールと同様な、またはより優れたグルコシダ−ゼ阻害効果を有する環状スルホニウム塩を有機合成によって製造する製造法を提供することができる。

この発明に係る環状スルホニウム塩は、構造式（１）：

で表され、かつ、特定の立体化学を有するものである。

更に具体的には、この発明に係る環状スルホニウム塩は、下記立体化学で表される構造式（６）：

で表される。なお、ここでは、説明を簡単にするため便宜上、そのヘプチル基の５個の不斉炭素位置の立体化学は省略しているが、この発明においては、特段の説明がない限り、かかる立体化学を包含しているものとする。
この発明において、上記構造式（１）および（６）で表される環状スルホニウム塩は、例えば、Ｄ−キシロース、Ｄ−リボース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−リキソース、Ｌ−キシロース、Ｌ−リボース、Ｌ−アラビノースおよびＬ−リキソースから選ばれる５単糖あるいはその誘導体から構造式（２）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ水素原子あるいは水酸基の保護基を表し、該水酸基の保護基が、−Ｃ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ならびに−ＣＨＡｒ−（式中、Ａｒはフェニル基または置換フェニル基を意味する）から選ばれる環状アセタ−ル保護基、−ＣＨ_２ＯＲ^３（式中、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＯＣＨ_３もしくは−ＣＨ_２ＣＨ_３ＯＣＨ_３を意味する）で表されるアルコキシアルキル基からなるエ−テル型保護基またはＳｉＲ^４ _３もしくはＳｉＲ^４ _２Ｒ^５（式中、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ、−ＣＨ_３もしくは−Ｃ（ＣＨ_３）_３で表されるアルキル基または−Ｐｈで表されるアリ−ル基を意味する）で表されるシリルエ−テル型保護基を意味する。）
で表される水酸基が保護されたヘプチトール環状硫酸エステルを合成するヘプチトール環状硫酸エステル合成工程と、得られたヘプチトール環状硫酸エステル（２）と、構造式（７’）：

（式中、Ｒ^３は、水素原子あるいは水酸基の保護基を意味し、水酸基の保護基は、−Ｃ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ならびに−ＣＨＡｒ−（式中、Ａｒはフェニル基または置換フェニル基を意味する）から選ばれる環状アセタ−ル保護基、−ＣＨ_２ＯＲ^３（式中、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＯＣＨ_３もしくは−ＣＨ_２ＣＨ_３ＯＣＨ_３を意味する）で表されるアルコキシアルキル基からなるエ−テル型保護基またはＳｉＲ^５ _３もしくはＳｉＲ^５ _２Ｒ^６（式中、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ、−ＣＨ_３もしくは−Ｃ（ＣＨ_３）_３で表されるアルキル基または−Ｐｈで表されるアリ−ル基を意味する）で表されるシリルエ−テル型保護基を意味する）
で表されるチオ糖とのカップリング反応により、構造式（８’）：

で表される水酸基が保護された環状スルホニウム塩を得るカップリング工程と、更に前記水酸基が保護された環状スルホニウム塩の保護基を脱離する保護基脱保護工程とによって製造することができる。
具体的には、この発明の環状スルホニウム塩の製造方法は、反応式（１）：

で表される。

つまり、この発明に係る環状スルホニウム塩の製造方法は、上記反応式（１）に示すように、炭素原子４個と硫黄原子１個の環状構造を骨格としてもつチオ糖（７）と、Ｄ−キシロース、Ｄ−リボース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−リキソース、Ｌ−キシロース、Ｌ−リボース、Ｌ−アラビノースあるいはＬ−リキソースなどの５単糖またはその誘導体から合成したヘプチトール環状硫酸エステル（２）とをカップリングして水酸基が保護された環状スルホニウム塩（８）を得るカップリング工程（Ａ）と、得られた水酸基が保護された
環状スルホニウム塩（８）の保護水酸基の脱保護を行い環状スルホニウム塩（６）とする脱保護工程（Ｂ）とからなっている。

更に具体的には、この発明の環状スルホニウム塩の製造方法は、下記反応式（２ａ）または（２ｂ）において、上記５単糖またはその誘導体からヘプチトール環状硫酸エステル（２）を合成するヘプチトール環状硫酸エステル工程と、前記ヘプチトール環状硫酸エステル（２）と炭素原子４個と硫黄原子１個の環状構造を骨格としてもつチオ糖（７）をカップリングさせて水酸基が保護された環状スルホニウム塩とするカップリング工程（Ｃ）と、前記水酸基が保護された環状スルホニウム塩の水酸基の脱保護を行い環状スルホニウム塩（６）とする脱保護工程（Ｄ）とを有することからなっている。
（反応式２ａ）

（反応式２ｂ）

（反応式３ｃ）

（式中、ＯＭＯＭは保護基を意味し、Ｒ^３は前記と同じ意味を有する）。

つまり、この発明の水酸基が保護された環状スルホニウム化合物（８）の製造法は、水酸基が保護されたヘプチトール環状硫酸エステル（２）と、上記チオ糖（７）をカップリングさせて、水酸基が保護された環状スルホニウム塩とするカップリング工程（Ｃ）を有することからなつている。なお、この発明において、ヘプチトール環状硫酸エステルの保護基には、イソプロピリデン基とメトキシメチル基（ＭＯＭ）が好ましい。
上記カップリング工程（Ｃ）によって得られた環状スルホニウム塩（８）は、続いての脱保護工程（Ｄ）において、その保護基が脱保護されて環状スルホニウム塩（６）が製造される。

この発明の具体例として、コタラノール類縁体の合成工程を次の化学反応式（３ａ）、（３ｂ）または（３ｃ）に示す。なお、この合成工程はこの発明の例示であって、この発明で製造されるコタラノール類縁体の立体化学が下記化学反応式（６）に示す化学式中のヘプチトール環状硫酸エステルの立体化学によって制限されるものではない。
（反応式３ａ）

（反応式３ｂ）

（反応式３ｃ）

上記化学反応式（３ａ）、（３ｂ）または（３ｃ）において、例えば、化合物（７）は炭素原子４個と硫黄原子１個の環状構造を骨格としてもつチオ糖、つまり、１，４−ジデオキシ−１，４−エピチオ−Ｄ−アラビニトールを意味し、上記化合物（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）および（２ｇ）などを含む化合物（２）は水酸基が保護されたヘプチトール環状硫酸エステルをそれぞれ意味する。これらをカップリングさせて、水酸基が保護された環状スルホニウム塩（８ａ）、（８ｂ）、（８ｃ）、（８ｄ）および（８ｇ）などを含む環状スルホニウム塩（８）をそれぞれ得て、次に水酸基の保護基の脱保護を行ってコタラノール類縁体（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）、（６ｄ）および（６ｇ）などを含むコタラノール類縁体（６）を得る。

上記反応式（３ａ）、（３ｂ）または（３ｃ）に示すように、化合物（８）は、化合物（２）と１，４−デオキシ−１，４−エピチオ−Ｄ−アラビニトール（７）とのカップリング反応により合成することができる。

このカップリング反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウムなどの炭酸塩を用いるのがよく、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどが好ましい。反応に用いる塩基の量については、化合物（２）のモル数に対して、同モル数以下がよいが、約１０〜５０％が好ましい。

反応溶媒としては、例えば、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロイソプロパノール、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパノール、１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−１−プロパノールなどがよく、より好ましくは、１，１，１，３，３，３−ヘキサフル
オロイソプロパノール、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロイソプロパノールなどが好ましい。反応温度は室温から１００℃までがよく、４０〜８０℃の範囲が好ましい。反応時間は２４〜７２時間の範囲がよい。

上記カップリング工程（Ｃ）によって得られた化合物（８）の保護基を、保護基脱離に慣用されている常法に従ってそれぞれ脱保護することによって化合物（６）を得ることができる。

化合物（８）の保護基の脱保護反応に使用される脱保護試薬としては、例えば、トリフルオロ酢酸水溶液、トリクロロ酢酸水溶液、トリブロモ酢酸水溶液、トリヨード酢酸水溶液、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、希硫酸、希塩酸などを使用することができる。好ましくは、トリフルオロ酢酸水溶液、トリクロロ酢酸水溶液、トリブロモ酢酸水溶液、トリヨード酢酸水溶液であり、さらに好ましくは、トリフルオロ酢酸水溶液、トリクロロ酢酸水溶液等を使用するのがよい。なお、トリフルオロ酢酸水溶液を使用する場合、その濃度は約３０％が望ましい。反応温度は室温から１００℃までがよい。反応時間は３０分〜４時間の範囲がよい。

一方、この発明に用いられる水酸基が保護されたヘプチトール環状硫酸エステル（２）は、例えば、下記化学式（４）に示すように製造可能である。なお、この合成工程はこの発明の例示であって、この発明で製造されるヘプチトール環状硫酸エステルの立体化学を制限するものではない。
（反応式４）

（式中、Ｂｎはベンジル基を、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を、ＭＯＭはメトキシメチル基を表す）。

この製造方法を用いれば、例えば、Ｄ−キシロースを出発原料として、水酸基が保護されたヘプチトール環状硫酸エステル（２）を収率よく製造することができる。本反応（反応式４）にて得られる水酸基が保護されたヘプチトール環状硫酸エステル（２）としては
、例えば、２，４−Ｏ−イソプロピリデン−５，６，７−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｌ−アロ−ヘプチトール１，３−環状硫酸エステル（２ａ）、４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプチトール５，７−環状硫酸エステル（２ｂ）、４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−マンノ−ヘプチトール５，７−環状硫酸エステル（２ｃ）および４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−アロ−ヘプチトール５，７−環状硫酸エステル（２ｄ）などが挙げられる。

上記ヘプチトール環状硫酸エステル（２）は、上記化学反応式（４）によって得ることができる。つまり、例えば、出発原料としてＤ−キシロースを使用して、アセトンと硫酸などの酸の存在下反応させた（工程ｉ）後、希塩酸などの酸と反応させ（工程ｉｉ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランなどのシラン化化合物と反応させること（工程ｉｉｉ）によって、５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシリル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノース（９ａ）を得る。なお、各工程に使用される化学反応、試薬、反応条件、操作条件等はいずれも当該技術分野においては慣用されているものであるから、ここには詳細な記載を省略する。以下、特段の定めがない限り同じである。

次いで、上記化合物（９ａ）の残存する水酸基を酸化（工程ｉｖ）後、還元し（工程ｖ）、さらにｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシリル基を脱保護した（工程ｖｉ）後、２個の水酸基をベンジル基で保護することによって（工程ｖｉｉ）、３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノース（１０ａ）を得る。

続いて、上記で得られた化合物（１０ａ）のイソプロピリデン基を脱保護（工程ｖｉｉｉ）して、３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−α−および−β−Ｄ−リボフラノース（１１ａ）とする。

さらに、上記で得られた化合物（１１ａ）の増炭反応（工程ｉｘ）により、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−Ｄ−リボ−ヘプト−４−エノエ−ト（Ｅ−１２ａ）およびそのＺ型異性体（Ｚ−１２ａ）を得る。

次に、上記で得られた一方の化合物（Ｅ−１２ａ）の水酸基をイソプロピリデン基で保護（工程ｘ）して得られるｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−ヘプト−２−エノエ−ト（Ｅ−１３ａ）のエステル基を還元し（工程ｘｉ）、（Ｅ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−ヘプト−２−エニト−ル（Ｅ−１４ａ）を得る。

さらに、上記で得られた化合物（Ｅ−１４ａ）の二重結合を酸化（工程ｘｉｉ）して、１，３−ジ−Ｏ−ベンジル−２，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｌ−アロ−ヘプチトール（１５ａ）および５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプチトール（１５ｂ）とした後、それぞれの３個の水酸基を保護（工程ｘｉｉｉ）して、１，３−ジ−Ｏ−ベンジル−２，４−Ｏ−イソプロピリデン−５，６，７−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｌ−アロ−ヘプチトール（１６ａ）および５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプチトール（１６ｂ）をそれぞれ得る。

このようにして得られた化合物（１６ａ）および（１６ｂ）のベンジル基を脱保護（工
程ｘｉｖ）して、２，４−Ｏ−イソプロピリデン−５，６，７−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｌ−アロ−ヘプチトール（１７ａ）および４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプチトール（１７ｂ）とし、続いて得られた化合物（１７ａ）および（１７ｂ）を硫酸エステル化（工程ｘｖ）することによって、ヘプチトール環状硫酸エステル（２）を製造することができる。

他方、上記で得られた化合物（Ｚ−１２ａ）を使用しても、同様にしてヘプチトール環状硫酸エステル（２）を得ることができる。
つまり、化合物（Ｚ−１２ａ）の水酸基をイソプロピリデン基で保護（工程ｘ）して得られるｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−ヘプト−２−エノエ−ト（Ｚ−１３ａ）のエステル基を還元（工程ｘｉ）し、（Ｚ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−ヘプト−２−エニト−ル（Ｚ−１４ａ）を得る。

次に、上記で得られた化合物（Ｚ−１４ａ）の二重結合を酸化（工程ｘｉｉ）して、５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−マン−ヘプチトール（１５ｃ）および５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−アロ−ヘプチトール（１５ｄ）とした後、それぞれの３個の水酸基を保護（工程ｘｉｉｉ）して、５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−マン−ヘプチトール（１６ｃ）および５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−アロ−ヘプチトール（１６ｄ）を得る。

さらに、上記で得られた化合物（１６ｃ）および（１６ｄ）のベンジル基を脱保護（工程ｘｉｖ）して、４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−マンノ−ヘプチトール（１７ｃ）および４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−アロ−ヘプチトール（１７ｄ）を得ることができる。このようにして得られた化合物（１７ｃ）および（１７ｄ）をそれぞれ硫酸エステル化（工程ｘｖ）することによって、同様にヘプチトール環状硫酸エステル（２ｃ，２ｄ）を得ることができる。

上記のようにして得られた水酸基が保護された環状スルホニウム塩（２）の水酸基の保護基を常法に従って脱保護（工程ｘｖｉ）を行うことによってコタラノール類縁体（６）を得ることができる。

例えば、反応式（４）に従って、Ｄ−キシロースを出発原料として水酸基が保護されたヘプチトール環状硫酸エステル（２）、つまり、２，４−Ｏ−イソプロピリデン−５，６，７−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｌ−アロ−ヘプチトール１，３−環状硫酸エステル（２ａ）、４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプチトール５，７−環状硫酸エステル（２ｂ）、４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−マンノ−ヘプチトール５，７−環状硫酸エステル（２ｃ）および４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−アロ−ヘプチトール５，７−環状硫酸エステル（２ｄ）を工程（ｉ）〜（ｘｖｉ）によって合成することができる。ここで、工程（ｉ）〜（ｘｖｉ）について詳細に説明する。

反応工程（ｉ）は、Ｄ−キシロースとアセトンによるアセタール生成反応である。使用
することができる酸としては、例えば、濃硫酸、パラトルエンスルホン酸および濃塩酸などが用いられるが、濃硫酸およびパラトルエンスルホン酸が好ましい。また、生成した水を除去するための脱水剤としては、例えば、無水硫酸銅（ＩＩ）、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等が用いられるが、無水硫酸銅（ＩＩ）を用いるのが好ましい。反応温度は室温および３０〜５０℃の範囲で行うことができるが、室温がより好ましい。反応時間は１０〜１４時間の範囲内で行うのがよい。

反応工程（ｉｉ）は副生成物の分解反応である。使用する酸は、０．０１％〜１％の塩酸を用いるのがよい。反応温度は、室温および３０〜５０℃の範囲で行うことができるが、室温がより好ましい。反応時間は１〜２時間の範囲内で行うのがよい。

反応工程（ｉｉｉ）は、反応（ｉ）で得られたアセタール化合物のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン等のシリル化剤によるシリル化反応である。使用する塩基としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ−メチルピペリジンなどを用いることができるが、イミダゾール、ピリジンを用いるのが好ましい。溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒およびテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒を用いることができるが、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒であるのが好ましくい。反応温度は−１０℃〜３０℃付近で行うことができるが、０℃〜２０℃付近であるのが好ましい。反応時間は、１〜６時間の範囲内で行うことができるが、１〜２時間の範囲内で行うのが好ましい。

反応工程（ｉｖ）は、５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノース（９ａ）の酸化反応である。この酸化反応に使用することができる酸化剤としては、例えば、オキザリルクロリド（（ＣＯＣｌ）_２）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、コリンズ試薬（クロム酸およびピリジン）のような緩和な酸化剤を用いることができるが、オキザリルクロリド（（ＣＯＣｌ）_２）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが好ましい。溶媒は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などの塩素系有機溶媒を用いるのがにいが、ジクロロメタンを用いるのが好ましい。反応温度は、−６０℃〜−２０℃付近で行うことができるが、−６０℃付近で行うのが好ましい。反応時間は１〜６時間の範囲内で行うことができるが、約１〜２時間の範囲内で行うのがよい。反応後に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、イミダゾールなどを用いることができるが、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどを用いるのが好ましい。

反応工程（ｖ）は、反応（ｉｖ）により生成した化合物（ケトン体）の立体選択的還元反応である。使用できる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリム、ボラン・ＴＨＦ錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体などを用いることができるが、水素化ホウ素ナトリム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリムなどを用いるのが好ましい。溶媒については、例えば、エタノール・水溶媒、メタノール・水溶媒などのアルコール・水溶媒、エタノール、メタノールなどのアルコールを用いることができるが、エタノール・水溶媒、メタノール・水溶媒などのアルコール・水溶媒を用いるのが好ましい。反応温度は、−３０℃〜室温付近で行うことができるが、好ましくは、−３０℃〜−１０℃付近であるのが好ましい。反応時間は１〜８時間の範囲内で行うことができるが、２〜３時間の範囲内で行うのが好ましい。

反応工程（ｖｉ）はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の脱保護反応である。脱保護に用いる試薬としては、０．１％〜１％塩酸などの希塩酸、フッ化水素、テトラブチルアン
モニウムフルオライドなどの４級アニモニウムハライド、酢酸などのカルボン酸および三フッ化ホウ素（ＢＦ_３）などのルイス酸が用いられるが、希塩酸を用いるのが好ましい。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブロピルエーテルなどのエーテル系溶媒を用いることができるが、好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルを用いるのが好ましい。反応温度は、室温〜５０℃の範囲で行うことができるが、室温付近であるのが好ましい。反応時間は、３０分〜４時間の範囲内で行うことができるが、好ましくは３０分〜１時間である。

反応工程（ｖｉｉ）は、水酸基のベンジル化（ベンジル基での保護）反応である。ベンジル化剤としては、例えば、フッ化ベンジル、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジルなどのハロゲン化ベンジルを用いるのがよいが、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジルなどを用いるのが好ましい。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミド、カリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、ブチルリチウムなどのアルキルリチウムなどが用いるのがよいが、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属を用いるのが好ましい。溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒およびテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒などを用いることができるが、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒を用いるのが好ましい。反応温度は、−１０℃〜３０℃付近で行うことができるが、０℃付近が好ましい。反応時間は、１〜７時間の範囲内で行うことができるが、好ましくは１〜５時間である。

反応工程（ｖｉｉｉ）は、化合物（１０）のイソプロピリデン基の脱保護して３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−α−および−β−Ｄ−リボフラノース（１１ａ）を合成する反応である。この脱保護反応には、０．５％硫酸（希硫酸）、希塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テトラブチルアンモニウムフルオライドなどの４級アニモニウムハライド、酢酸などのカルボン酸、三フッ化ホウ素（ＢＦ_３）などのルイス酸などが用いられるが、０．５％硫酸（希硫酸）、希塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが好ましい。溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒を用いることができるが、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランを用いるのが好ましい。反応温度は、８０〜還流温度（１０１℃）付近で行うことができるが、還流温度であるのが好ましい。反応時間は、１〜５時間の範囲内で行うことができるが、２〜４時間であるのが好ましい。

化合物（１１ａ）からのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）および（Ｚ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−デオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−ヘプト−２−エノエート（Ｅ−１３ａおよびＺ−１３ａ）の合成法である反応工程（ｉｘ）および（ｘ）について説明する。

反応工程（ｉｘ）は、化合物（１１）にリンイリドを反応（ウィッティヒ反応）させる増炭反応である。リンイリドとしては、例えば、Ｐｈ_３Ｐ＝ＣＨＣＯ_２ｔ−Ｂｕなどを用いることができる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのクロロメタン類、ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタン、ヘキサクロロエタンなどのクロロエタン類などが用いられるが、クロロメタン類が好ましい。反応温度は還流温度で行うのが良い。反応時間は、０．５〜３時間であるのがよい。

反応工程（ｘ）は、反応工程（ｉｘ）で生成した化合物（Ｅ−１３ａおよびＺ−１３ａ
）の水酸基の保護反応（イソプロピリデン基での保護）である。水酸基を保護（イソプロピリデン基での保護）する試薬としては、例えば、２，２−ジメトキシプロパンなどを用いるのがよい。酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、濃硫酸および濃塩酸などが用いられるが、ｐ−トルエンスルホン酸、濃硫酸などが好ましい。溶媒としては、例えば、アセトンなどを用いるのがよい。反応温度は、室温〜５０℃の範囲で行うことができるが、室温がより好ましい。反応時間は、１〜４時間の範囲内で行うことができるが、１〜２時間の範囲内で行うのがよい。

化合物（Ｅ−１３ａおよびＺ−１３ａ）からの（Ｅ）および（Ｚ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−デオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−ヘプト−２−エニトール（Ｅ−１４ａおよびＺ−１４ａ）の合成法である反応工程（ｘｉ）について説明する。

反応工程（ｘｉ）は、化合物（Ｅ−１３ａおよびＺ−１３ａ）のエステル基のアルコールへの還元反応である。還元剤としては、例えば、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）、トリｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒトリドおよび水素化アルミニウムリチウムなどが用いられるが、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）、トリｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒトリドが好ましい。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒を用いることができるが、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンが好ましい。反応温度は、−６０℃〜４０℃の範囲で行うことができる。反応時間は、１〜９時間の範囲内で行うことができるが、５〜７時間であるのが好ましい。

次に、化合物（Ｅ−１４ａおよびＺ−１４ａ）からの１，３−ジ−Ｏベンジル−２，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｌ−アロ−ヘプチトール（１５ａ）、５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプチトール（１５ｂ）、５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−マンノ−ヘプチトール（１５ｃ）および５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−アロ−ヘプチトール（１５ｄ）の合成法である反応工程（ｘｉｉ）について説明する。

反応工程（ｘｉｉ）は、化合物（Ｅ−１４ａおよびＺ−１４ａ）の２重結合の酸化反応である。使用することができる酸化剤としては、例えば、四酸化オスミウム、過マンガン酸カリウムなどが用いられるが、好ましくは四酸化オスミウムを用いるのがよい。塩基としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）および水酸化ナトリウムなどが用いられるが、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）を用いるのがよい。溶媒としては、例えば、アセトン・水、ジオキサン・水およびＴＨＦ・水などが用いられるが、アセトン・水、ジオキサン・水などがよい。反応温度は、還流温度および３０〜５５℃の範囲で行うことができるが、還流温度が好ましい。反応時間は、１〜５時間の範囲であればよいが、２〜３時間が好ましい。

化合物（１５ａ、１５ｂ、１５ｃおよび１５ｄ）からの１，３−ジ−Ｏ−ベンジル−２，４−Ｏ−イソプロピリデン−５，６，７−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｌ−アロ−ヘプチトール（１６ａ）、５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプチトール（１６ｂ）、５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−マンノ−ヘプチトール（１６ｃ）および５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−アロ−ヘプチトール（１６ｄ）の合成法である反応工程（ｘｉｉｉ）および（ｘｉｖ）について説明する。

反応工程（ｘｉｉｉ）は、化合物（１５ａ，１５ｂ，１５ｃおよび１５ｄ）のそれぞれの３個の水酸基のメトキシメチルクロリドによる保護反応である。塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびピリジンが用いられるが、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリエチルアミンなどを用いることができるが、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルメチルアミンなどが好ましい。溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒などを用いることができるが、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒が好ましい。反応温度は、室温〜７０℃付近で行うことができるが、５０℃〜７０℃付近が好ましい。反応時間は、０．１〜３時間の範囲がよいが、１時間程度が好ましい。

続いて、化合物（１６ａ、１６ｂ、１６ｃおよび１６ｄ）からの２，４−Ｏ−イソプロピリデン−５，６，７−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｌ−アロ−ヘプチトール（１７ａ）、４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプチトール（１７ｂ）、４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−マンノ−ヘプチトール（１７ｃ）および４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−アロ−ヘプチトール（１７ｄ）の合成法である反応工程（ｘｉｖ）について説明する。

反応工程（ｘｉｖ）は、化合物（１６ａ，１６ｂ，１６ｃおよび１６ｄ）のベンジル基の脱保護反応である。脱保護反応の条件としては、Ｈ_２／Ｐｄ−Ｃ（パラジウム炭素）、炭酸水素ナトリウム、Ｎａ／ＮＨ_３およびテトラメチルシリルヨーダイドなどが用いられるが、好ましくは、Ｈ_２／Ｐｄ−Ｃ（パラジウム炭素）、炭酸水素ナトリウムなどを用いるのがよい。溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒などを用いることができるが、好ましくは１，４−ジオキサン、ジメトキシエタンなどを用いるのがよい。反応温度は、室温〜７０℃付近で行うことができるが、５０℃〜６０℃付近が好ましい。

次は、化合物（１７ａ、１７ｂ、１７ｃおよび１７ｄ）からの２，４−Ｏ−イソプロピリデン−５，６，７−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｌ−アロ−ヘプチトール１，３−環状硫酸エステル（２ａ）、４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプチトール５，７−環状硫酸エステル（２ｂ）、４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−マンノ−ヘプチトール５，７−環状硫酸エステル（２ｃ）および４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−アロ−ヘプチトール５，７−環状硫酸エステル（２ｄ）の合成法である反応工程（ｘｖ）について説明する。

この反応工程（ｘｖ）は、化合物（１７ａ、１７ｂ、１７ｃおよび１７ｄ）の環状亜硫酸エステル化反応である。環状亜硫酸エステル化試薬としては、例えば、塩化チオニル、臭化チオニルおよびヨウ化チオニルなどを用いることができるが、好ましくは、塩化チオニル、臭化チオニルなどである。填基としては、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジンおよびイミダゾールなどを用いることができるが、好ましくは、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジンなどがよい。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素などのクロロメタン類、ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタン、ヘキサクロロエタンなどのクロロエタン類が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素などのクロ
ロメタン類が好ましい。反応温度は、−２０℃〜２０℃付近であればよく、行うことができる。好ましくは、−１０℃〜１０℃付近が好ましい。反応時間は、２０分〜３時間の範囲内がよいが、３０分程度が好ましい。

さらに、反応工程（ｘｖｉ）は、反応工程（ｘｖ）で得られた化合物（１７ａ、１７ｂ、１７ｃおよび１７ｄ）の環状亜硫酸エステルの、過ヨウ素酸ナトリウムおよび塩化ルテニウムによる酸化反応であり、目的とする環状硫酸エステル（２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄ）を合成することができる。反応条件として、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム、塩化ルテニウムｎ−水和物、炭酸水素ナトリウムなどを用いるのがよい。溶媒としては、例えば、四塩化炭素・アセトニトリル・水（１：１：１）の混合溶媒を用いるのがよい。反応温度は、−１０℃〜４０℃の範囲内で行うことができるが、０℃〜室温の範囲が好ましい。

上記合成経路のそれぞれの工程における好ましい条件の例を以下に示す。
（工程ｉ） アセトン、濃硫酸、無水硫酸銅（ＩＩ）、室温、１２時間
（工程ｉｉ） ０．１％塩酸、室温、１．５時間
（工程ｉｉｉ） ＴＢＳＣｌ、イミダゾ−ル、ＤＭＦ、０℃、１時間
（工程ｉｖ） （ＣＯＣｌ）_２、ＤＭＳＯ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、−６０℃、１．５時間その後ＮＥｔ_３
（工程ｖ） ＮａＢＨ_４、ＥｔＯＨ、Ｈ_２、−２０℃、２．５時間
（工程ｖｉ） ０．２％ａｑ．塩酸、ＴＨＦ、室温
（工程ｖｉｉ） ＢｎＢＬＮａＨ、ＤＭＦ、０℃
（工程ｖｉｉｉ） ０．５％希硫酸、ジオキサン、還流温度
（工程ｉｘ） Ｐｈ_３Ｐ＝ＣＨＣＯ_２ ^ｔＢｕ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、還流温度
（工程ｘ） （ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２、ρ−ＴｓＯＨ、アセトン
（工程ｘｉ） ＤＩＢＡＬ、ＴＨＦ、−６０℃〜室温
（工程ｘｉｉ） ＯｓＯ_４、ＮＭＯ、アセトン、Ｈ_２Ｏ、還流温度
（工程ｘｉｉｉ） ＭＯＭＣｌ、^ｔＰｒＮＥｔ、ＤＭＦ、６０℃
（工程ｘｉｖ） Ｈ_２、Ｐｄ−Ｃ、ＮａＨＣＯ_３、１，４−ジオキサン、６０℃
（工程ｘｖ） ＳＯＣｌ_２、ＮＥｔ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０℃
（工程ｘｖｉ） ＮａｌＯ_４、ＲｕＣｌ_３、ｎ−Ｈ_２Ｏ、ＮａＨＣＯ_３、ＣＨ_３ＣＮ、ＣＣｌ_４、Ｈ_２Ｏ、０℃〜室温

この発明に用いられる水酸基が保護されたヘプチトール環状硫酸エステル（２ｅ−１）、（２ｅ−２）、（２ｆ−１）および（２ｆ−２）は、例えば、下記化学式（５）に示すように製造することができる。

（式中、Ｂｎはベンジル基を、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を、ＭＯＭはメトキシメチル基を表す）。

これらのヘプチトール環状硫酸エステル（２ｅ−１）、（２ｅ−２）、（２ｆ−１）および（２ｆ−２）は、上記化学式（５）の各工程に対応する工程における反反応での反応試薬、反応条件などと実質的に同様にして製造することができる。

上記化学反応式（５）のそれぞれの工程における好ましい条件の例を以下に示す。
（工程ｉ） ＴＢＤＰＳＣｌ，イミダゾール，ＤＭＦ，０℃−室温
（工程ｉｉ） アセトン、濃硫酸、無水硫酸銅（ＩＩ）、室温、１時間
（工程ｉｉｉ） ＴＢＡＦ，ＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ，５０℃，３時間
（工程ｉｖ） ＢｎＢｒ，ＮａＨ，ＤＭＦ，０℃
（工程ｖ） １％希硫酸，ジオキサン，還流温度
（工程ｖｉ） Ｐｈ_３Ｐ＝ＣＨＣＯ_２ ^ｔＢｕ，ＣＨ_２Ｃｌ_２，還流温度
（工程ｖｉｉ） （ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２，ρ−ＴｓＯＨ，アセトン
（工程ｖｉｉｉ） ＭＯＭＣｌ，^ｉＰｒ_２ＮＥｔ，ＤＭＦ，６０℃
（工程ｉｘ） ＤＩＢＡＬ，ＴＨＦ，―６０℃〜室温
（工程ｘ） ＯＳＯ_４，ＮＭＯ，アセトン，Ｈ_２Ｏ，還流温度
（工程ｘｉ） Ｈ_２，Ｐｄ−Ｃ，ＮａＨＣＯ_３，１，４−ジオキサン，６０℃
（工程ｘｉｉ） ＳＯＣｌ_２，ＮＥｔ_３，ＣＨ_２Ｃｌ_２，０℃
（工程ｘｉｉｉ） ＮａｌＯ_４，ＲｕＣｌ_３・ｎ−Ｈ_２Ｏ，ＮａＨＣＯ_３，ＣＨ_３ＣＮ，ＣＣｌ_４，Ｈ_２Ｏ，０℃〜室温

この発明に用いられる水酸基が保護されたヘプチトール環状硫酸エステル（２）のうちヘプチトール環状硫酸エステル（２ｇ）および（２ｈ）は、例えば、下記化学反応式（６）によって製造することができる。
（反応式６）

（式中、Ｂｎはベンジル基を、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を、ＭＯＭはメトキシメチル基を表す）。
これらのヘプチトール環状硫酸エステル（２ｇ）および（２ｈ）は、例えば、上記化学式（６）の各工程に対応する工程における反反応での反応試薬、反応条件などと実質的に同様にして製造することができる。

上記化学反応式（５）のそれぞれの工程における好ましい条件の例を以下に示す。
（工程ｉ） アセトン、濃硫酸、無水硫酸銅（ＩＩ）、室温、１２時間
（工程ｉｉ） ０．１％塩酸、室温、１．５時間
（工程ｉｉｉ） ＢｎＢｒ，ＮａＨ，ＤＭＦ，０℃
（工程ｉｖ） １％希硫酸，ジオキサン，還流温度
（工程ｖ） Ｐｈ_３Ｐ＝ＣＨＣＯ_２ ^ｔＢｕ，ＣＨ_２Ｃｌ_２，還流温度
（工程ｖｉ） （ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２，ρ−ＴｓＯＨ，アセトン
（工程ｖｉｉ） ＤＩＢＡＬ，ＴＨＦ，―６０℃〜室温
（工程ｖｉｉｉ） ＯｓＯ_４，ＮＭＯ，アセトン，Ｈ_２Ｏ，還流温度
（工程ｉｘ） ＭＯＭＣｌ，^ｉＰｒ_２ＮＥｔ，ＤＭＦ，６０℃
（工程ｘ） Ｈ_２，Ｐｄ−Ｃ，ＮａＨＣＯ_３，１，４−ジオキサン，６０℃
（工程ｘｉ） ＳＯＣｌ_２，ＮＥｔ_３，ＣＨ_２Ｃｌ_２，０℃，
（工程ｘｉｉ） ＮａｌＯ_４，ＲｕＣｌ_３・ｎ―Ｈ_２Ｏ，ＮａＨＣＯ_３，ＣＨ_３ＣＮ，ＣＣｌ_４，Ｈ_２Ｏ，０°〜室温

さらに、この発明は上記環状スルホニウム塩（１）および／または（６）を含有するグルコシダ−ゼ阻害剤および該グルコシダ−ゼ阻害剤を含有する抗糖尿病剤または抗糖尿病食品をも提供することができる。

この発明に係る環状スルホニウム塩は、単独でまたは薬理学的に許容し得る担体などと混合して慣用されている製剤化技術にしたがってグルコシダ−ゼ阻害剤として製剤化することができる。また、この発明のグルコシダ−ゼ阻害剤は、特に抗糖尿病剤として適用することができる。これらの製剤はいずれも、哺乳動物、例えば、ヒト、サルやイヌ、ネコ等のペットなどに経口的にもしくは非経口的に投与することができる。

これら製剤中における環状スルホニウム塩の含量は、環状スルホニウム塩の種類、製剤の種類などによって異なるが、例えば１〜９０重量％、好ましくは５〜８０重量％であるのがよい。

この発明の製剤は、例えば、舌下錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠剤等もしくは二重錠、多層錠等の錠剤、ソフトカプセル、マイクロカプセル等のカプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、軟膏剤等の外用剤、坐剤などの固形製剤として、またシロップ剤、乳剤、懸濁剤等などの経口剤、皮下、静脈、筋肉、腹腔内注射剤等の注射剤点滴剤、点眼剤、吸入剤などの液状製剤として投与することができる。これらの製剤は、経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。

また、この発明において製剤化に使用することができる薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機もしくは無機担体を用いることができる。固形製剤化に使用できる担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤など、また液状製剤化に使用できる担体としては、例えば、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの添加物も使用することができる。

この発明の固形製剤の成形に使用できる賦形剤としては、例えば、ぶどう糖、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、カオリン、結晶セルロース、、ケイ酸、リン酸カリウム、カカオ脂、硬化植物油等が挙げられる。結合剤としては、例えば、ショ糖、トレハロース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、トラガント末などが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。

この発明の液状製剤の成形に使用できる溶剤としては、例えば、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。

この発明の環状スルホニウム塩製剤の成形に際して、必要に応じて添加できる防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。着色剤としては、例えば、食用赤色色素、食用黄色色素、食用青色色素等の食用色素、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ、黄色三二酸化鉄等の天然色素などが挙げられる。甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。

この発明の化合物および本発明の医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、有効成分である本発明化合物を通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。

この発明に係る環状スルホニウム塩製剤は、例えば、抗糖尿病薬剤として糖尿病ならびに糖尿病性合併症、高脂血症、動脈硬化などのの予防もしくは治療などに適用することができる。かかる糖尿病としては、例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病などが挙げられ、また、糖尿病性合併症、例えば、神経障害、腎症、網膜症、白内障、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚組織感染症、下肢感染症等の感染症、糖尿病性壊疽、大血管障害、脳血管障害、末梢血行障害等の血管障害などが挙げられる。また、高脂血症としては、例えば、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症などが挙げられる。

この発明に係る環状スルホニウム塩製剤は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、利尿剤、抗血栓剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗肥満剤などの併用薬剤と組み合わせて用いることができる。

かかる併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができ、併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、この発明の製剤の活性成分である環状スルホニウム塩１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。

かかる併用薬剤として使用できる糖尿病治療剤としては、例えば、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤、遺伝子組替えヒトインスリン製剤等のインスリン製剤、インスリン亜鉛、プロタミンインスリン亜鉛、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンもしくはその塩酸塩、マレイン酸塩等の塩、レグリキサン、ネトグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善剤、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等のその他のα−グルコシダーゼ阻害剤、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンもしくは塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩等のそれらの塩などのビグアナイド剤などが挙げられる。

糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等の神経栄養因子およびその増加薬、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム等のＡＧＥ阻害剤、チアプリド、メキシレチン等の脳血管拡張剤などが挙げられる。

抗高脂血症剤としては、例えば、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンもしくはそれらのナトリウム塩などのコレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等のフィブラート系化合物、アバシマイブ、エフルシマイブ等のＡＣＡＴ阻害剤、ニコモール、ニセリトロール等のプロブコール、ニコチン酸系薬剤などが挙げられる。

降圧剤としては、例えば、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等のアンジオテンシン変換酵素阻害剤、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等のアンジオテンシンＩＩ拮抗剤、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等のカルシウム拮抗剤、レブクロマカリム等のカリウムチャンネル開口薬、クロニジンなどが挙げられる。

利尿剤としては、例えば、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等のキサンチン誘導体、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系製剤、スピロノラクトン、トリアムテレン等の抗アルドステロン製剤、アセタゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤、クロルタリドン等のクロルベンゼンスルホンアミド系製剤などが挙げられる。

抗血栓剤としては、例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム等のヘパリン類、ワルファリンカリウム等のワルファリン類、アルガトロバン等の抗トロンビン剤、ウロキナーゼ、チソキナー等の血栓溶解薬、塩酸チクロピジン等の血小板凝集抑制薬などが挙げられる。

化学療法剤としては、例えば、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等のアルキル化剤、マイトマイシン、アドリアマイシン等の抗癌性抗生物質、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等の植物由来抗癌剤、シスプラチン、カルボプラチン等の白金製剤、エトポキシドなどが挙げられる。免疫療法剤としては、例えば、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等免疫
増強剤、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等の微生物もしくは細菌成分、インターフェロン、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等のインターロイキン等のサイトカイン、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等のコロニー刺激因子などが挙げられる。

抗肥満剤としては、例えば、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール等の中枢性抗肥満薬、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等のペプチド性食欲抑制薬、リンチトリプト等のコレシストキニンアゴニストなどが挙げられる。

併用薬剤としては、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤などが好ましい。

また、この発明に係る抗糖尿病食品は、この発明のグルコキシダーゼ阻害剤を、食品に使用される各種成分と混合して調製することができる。かかる食品の形態としては特に制限されるものではないが、例えば、固形食品、クリーム状ないしジャム状の半流動食品、ゲル状食品、飲料等のあらゆる形態が可能である。

この発明に係る抗糖尿病食品を飲料として摂取する場合には、環状スルホニウム塩に加えて、所望により各種の糖類、電解質、栄養素、ビタミン類、香料、着色料、風味物質、合成甘味料などを添加配合してもよい。糖類としては、例えば、ブドウ糖、ショ糖などが挙げられる。電解質としては、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、塩素イオン、マグネシウムイオン、リン、有機酸などが挙げられる。ナトリウムイオンとしては、例えば、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなど、カリウムイオンとしては、例えば、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウムなど、塩素イオンとしては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど、またマグネシウムイオンとしては、例えば、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウムなどから供給することができる。また、リンとしては、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸とアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩などから供給できる。有機酸としては、例えば、乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、アミノ酸、アルギニン酸、グルコン酸などが挙げられる。

また、ビタミン類としては、例えば、水溶性であっても脂溶性のビタミン、パルミチン酸レチノール、トコフェロール、チアミン、リボフラビン、アスコルビン酸ナトリウム、コレカルシフェロール、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、葉酸、ビオチンなどが挙げられる。着色料、風味物質、合成甘味料などとしても、食品に通常使用されているものであれば、いずれも使用することができる。また、これらの添加物は単独でも、また２種以上を組み合わせて使用することができる。

さらに、ゼリーの場合には、上記成分に加えて、さらにゲル化剤として、寒天、ゼラチン、カラギナン、ジェランガム、キサンタンガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、その他通常使用される増粘多糖類の１種または２種以上を添加することができる。ゲル化剤の配合割合は、ゼリー菓子１００重量部に対して約２重量部以下であるのがよい。

この発明の食品を調製する場合、その調製方法は特に限定されるものではなく、環状スルホニウム塩を含む全量を同時に混合してもよく、あるいは各成分を別個に混合して調製してもよい。

この発明における環状スルホニウム塩の投与量または摂取量は、インスリン誘発低血糖に起因する脳障害を予防、改善するのに有効な量であって、用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等に応じて適宜決定されるが、通常、環状スルホニウム塩を１日当たり約１００〜１０００ｍｇ、好ましくは５００〜１０００ｍｇ程度投与または摂取するのがよい。また、この発明の食品は１日に１〜４回に分けて摂取することができる。

以下、実施例を挙げて本発明の環状スルホニウム塩を説明するが、本発明は以下の実施例のみに限定されるものではなく、以下の実施例はこの発明を例示的にかつ具体的に説明するものであって、この発明がこの実施例によって一切制限されるものではない。

実施例１：
Ｄ−キシロースから７工程を経て７５％の収率で合成した３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノース（１０ａ）（２２．９ｇ，６１．９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１７０ｍｌ）および０．５％硫酸（５１０ｍｌ）の混合物を３時間加熱還流して３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−α−および−β−Ｄ−リボフラノース（１１）（２０．５ｇ）を得た。この化合物（１９．８ｇ）を、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブトキシエチレンフェニルホスホラン（２９．６ｇ，７８．８ｍｍｏｌ）と１時間加熱還流することによりｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−Ｄ−リボ−ヘプト−２−エノエ−ト（Ｅ−１２ａ）（１８．７ｇ；収率７３％）および（Ｚ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−Ｄ−リボ−ヘプト−２−エノエ−ト（Ｚ−１２ａ）（３．８ｇ：収率１５％）を得た。

化合物（Ｅ−１２ａ）および（Ｚ−１２ａ）についての融点、比旋光度および赤外線吸収スペクトルの結果は以下の通りである。

化合物（Ｅ−１２ａ）および（Ｚ−１２ａ）についての^１Ｈ−ＮＭＲの結果は以下の通りである。

化合物（Ｅ−１２ａ）および（Ｚ−１２ａ）についての^１３Ｃ−ＮＭＲの結果は以下の通りである。

化合物（Ｅ−１２ａ）および（Ｚ−１２ａ）についての質量分析ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ）の測定結果は以下の通りである。

実施例２：
実施例１で得られた化合物（Ｅ−１２ａ）（１２ｇ，２８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（３４．３ｍｌ，２８０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２４ｍｇ）およびアセトン（１２０ｍｌ）の混合物を室温にて１．５時間撹拝することにより、無色固体１４．３ｇを得た。少量のこの固体をｎ−ヘキサンより再結晶し、（Ｅ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−ヘプト−２−エノエ−ト（Ｅ−１３ａ）の分析用サンプルとした。

この方法に従って、実施例１で得られた化合物（Ｚ−１２ａ）（１．７ｇ，４．０ｍｍｏｌ）より無色固体１．８７ｇを得た。少量のこの固体をｎ−ヘキサンより再結晶し、（Ｚ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−ヘプト−２−エノエ−ト（Ｚ−１３ａ）の分析用サンプルとした。

化合物（Ｅ−１３ａ）および（Ｚ−１３ａ）についての融点、比旋光度および赤外線吸収スペクトルの結果は以下の通りである。

化合物（Ｅ−１３ａ）および（Ｚ−１３ａ）についての^１Ｈ−ＮＭＲの結果は以下の通りである。

化合物（Ｅ−１３ａ）および（Ｚ−１３ａ）についての^１３Ｃ−ＮＭＲの結果は以下の通りである。

化合物（Ｅ−１３ａ）および（Ｚ−１３ａ）についての質量分析ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ）の測定結果は以下の通りである。

実施例３：
実施例２で得られた粗製の化合物（Ｅ−１３ａ）（１４．２ｇ）およびテトラヒドロフラン（１９０ｍｌ）の混合物に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）の１Ｍトルエン溶液（６４ｍｌ，６４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた後、室温で６時間撹拝することにより（Ｅ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−ヘプト−２−エニト−ル（Ｅ−１４ａ）を得た（１０．３ｇ；Ｚ−１２から収率９３％）。

この方法に従って、粗製の化合物（Ｚ−１３ａ）（１．８ｇ）より無色固体１．５３ｇを得た。少量のこの固体をｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物より再結晶し（Ｚ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−ヘプト−２−エニト−ル（Ｚ−１４ａ）の分析用サンプルとした。

化合物（Ｅ−１４ａ）および（Ｚ−１４ａ）についての融点、比旋光度および赤外線吸収スペクトルの結果は以下の通りである。

化合物（Ｅ−１４ａ）および（Ｚ−１４ａ）についての^１Ｈ−ＮＭＲの結果は以下の通りである。

化合物（Ｅ−１４ａ）および（Ｚ−１４ａ）についての^１３Ｃ−ＮＭＲの結果は以下の通りである。

化合物（Ｅ−１４ａ）および（Ｚ−１４ａ）についての質量分析ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ）の測定結果は以下の通りである。

実施例４：
実施例３で得られた化合物（Ｅ−１４ａ）（６．２ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、０．０４５Ｍ四酸化オスミウム水溶液（１７．２ｍｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（３．６５ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）、アセトン（５５ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物を２．５時間加熱還流することにより、油状物質６．９ｇを得た。少量のこの混合物をカラムクロマトグラフィ−により分離し１，３−ジ−Ｏ−ベンジル−２，４
−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｌ−アロ−ヘプチトール（１５ａ）および５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グリコ−ヘプチトール（１５ｂ）の分析用サンプルとした。

この方法に従って、粗製の化合物（Ｚ−１４ａ）（１．５ｇ）から油状物質１．６８ｇを得た。少量のこの混合物をカラムクロマトグラフィ−により分離し、５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−マンノ−ヘプチトール（１５ｃ）および５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−アロ−ヘプチトール（１５ｄ）の分析用サンプルとした。

化合物（１５ａ）、（１５ｂ）、（１５ｃ）および（１５ｄ）についての比旋光度および赤外線吸収スペクトルの結果は以下の通りである。

化合物（１５ａ）、（１５ｂ）、（１５ｃ）および（１５ｄ）についての^１Ｈ−ＮＭＲの結果は以下の通りである。

化合物（１５ａ）、（１５ｂ）、（１５ｃ）および（１５ｄ）についての^１３Ｃ−ＮＭＲの結果は以下の通りである。

化合物（１５ａ）、（１５ｂ）、（１５ｃ）および（１５ｄ）についての質量分析ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ）の測定結果は以下の通りである。

実施例５：
実施例４で得られた化合物（１５ａ）および（１５ｂ）の混合物（６．９ｇ）、メトキシメチルクロリド（ＭＯＭＣｌ，１４．６ｍｌ，１９２ｍｍｏｌ），ジイソブチルエチルアミン（５５．６ｍｌ，３１９ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）を６０℃で１時間反応させることにより１，３−ジ−Ｏ−ベンジル−２，４−Ｏ−イソプロピリデン−５，６，７−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｌ−アロ−ヘプチトール（１６ａ）（６．０ｇ；Ｅ−１４から収率６８％）および５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グルコ−ヘプチトール（１６ｂ）（２．０ｇ；Ｅ−１４から収率２３％）を得た。

この方法に従って、化合物（１５ａ）および（１５ｂ）の混合物（９２５ｍｇ）から、５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グクセロ−Ｄ−マンノ−ヘプチトール（１６ｃ）（５２７ｍｇ；Ｚ−１２から収率４５％）および５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−アロ−ヘプチトール（１６ｄ）（４８９ｍｇ；Ｚ−１２から収率４２％）を得た。

これらの化合物（１６ａ）、（１６ｂ）、（１６ｃ）および（１８ｄ）についての沸点、比旋光度および赤外線吸収スペクトルの結果は以下の通りである。

化合物（１６ａ）、（１６ｂ）、（１６ｃ）および（１６ｄ）についての^１Ｈ−ＮＭＲの結果は以下の通りである。

化合物（１６ａ）、（１６ｂ）、（１６ｃ）および（１８ｄ）についての^１３Ｃ−ＮＭＲの結果は以下の通りである。

化合物（１６ａ）、（１６ｂ）、（１６ｃ）および（１６ｄ）についての質量分析ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ）の測定結果は以下の通りである。

実施例６：
実施例５で得られた化合物（１６ａ）の（２．８５ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４５ｍｌ）中、炭酸水素ナトリウム（４００ｍｇ）の存在下、パラジウム炭素を用いて接触還元することにより、２，４−Ｏ−イソプロピリデン−５，６，７−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｌ−アロ−ヘプチトール（１７ａ）（１．８７ｇ；収率９６％）を得た。

この方法に従って、化合物（１６ｂ）（８６４ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、化合物（１６ｃ）（２８７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）および化合物（１６ｄ）（２７５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）から、それぞれ上記構造式で表される４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グリコ−ヘプチトール（１７ｂ）（５６７ｍｇ；収率％％）、４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−マンノ−ヘプチトール（１７ｃ）（１７９ｍｇ；収率９２％）、および４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−アロ−ヘプチトール（１７ｄ）（１７０ｍｇ；収率９１％）を得た。

化合物（１７ａ）、（１７ｂ）、（１７ｃ）および（１７ｄ）についての沸点、比旋光度および赤外線吸収スペクトルの結果は以下の通りである。

化合物（１７ａ）、（１７ｂ）、（１７ｃ）および（１７ｄ）についての^１Ｈ−ＮＭＲの結果は以下の通りである。

化合物（１７ａ）、（１７ｂ）、（１７ｃ）および（１７ｄ）についての^１３Ｃ−ＮＭＲの結果は以下の通りである。

化合物（１７ａ）、（１７ｂ）、（１７ｃ）および（１７ｄ）についての質量分析ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ）の測定結果は以下の通りである。

実施例７：
実施例６で得られた化合物（１７ａ）（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９ｍｌ，６．５ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（２５０μ１，３．４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）を０℃で３０分開攪拌することにより得られる油状物質１．３ｇを、炭酸水素ナトリウム（８００ｍｇ，９．５ｍｍｏｌ）の存在下、四塩化炭素（２０ｍｌ）アセトニトリル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の混合液中、過ヨウ素酸ナトリウム（１．６７ｇ，７．８ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウムｎ−水和物（１００ｍｇ）により酸化することにより、２，４−Ｏ−イソプロピリデン−５，６，７−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｌ−アロ−ヘプチトール１，３−環状硫酸エステル（２ａ）（５９３ｍｇ；収率５１％）を得た。

この方法に従って、化合物（１７ｂ）（５３９ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、化合物（１７ｃ）（１５４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および化合物（１７ｄ）（１４８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）から、４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グクセロ−Ｄ−グルコ−ヘプチトール５，７−環状硫酸エステル（２ｂ）（３５６ｍｇ；収率５７％）、４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−マンノ−ヘプチトール５，７−環状硫酸エステル（２ｃ）（１３４ｍｇ；収率７８％）、および４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−アロ−ヘプチトール５，７−環状硫酸エステル（２ｄ）（７４ｍｇ；収率４７％）をそれぞれ得た。

化合物（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）および（２ｄ）についての比旋光度および赤外線吸収スペクトルの結果は以下の通りである。

化合物（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）および（２ｄ）についての^１Ｈ−ＮＭＲの結果は以下の通りである。

化合物（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）および（２ｄ）についての^１３Ｃ−ＮＭＲの結果は以下の通りである。

化合物（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）および（２ｄ）についての質量分析ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ）の測定結果は以下の通りである。

実施例８：
Ｄ−アラビノースから４工程５１％の収率で合成した上記構造式１０ｂの構造を有する３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−アラビノフラノース（１６．０ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）を用いて、上記実施例１と同様にして、上記構造式Ｅ−１２ｂで表されるｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−Ｄ−アラビノ−ヘプト−２−エノエートおよび上記構造式Ｚ−１２ｂで表されるｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−Ｄ−アラビノ−ヘプト−２−エノエートの混合物１６．５ｇ（１０ｂから収率８９％）を得た。これを再結晶してＥ−１２ｂ（９．８ｇ，５３％）を得た。また、母液から化合物Ｅ−１２ｂおよびＺ−１２ｂの混合物（６．７ｇ，３６％）を得た。化合物Ｅ−１２ｂおよびＺ−１２ｂについて、融点、比旋光度、赤外線吸収スペクトル、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルの測定を行った結果を以下に示す。

実施例９：
実施例８で得られた化合物Ｅ−１２ｂ（４．８６ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を用いて、上記実施例２と同様にして、油状物質５．３２ｇを得た。少量の油状物質カラムクロマトグラフィーにより精製し、上記構造式Ｅ−１３ｂ−１で表されるｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−アラビノ−ヘプト−２−エノエートの分析用サンプルとした。化合物Ｅ−１３ｂ−１について、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルの測定を行った結果を以下に示す。

実施例１０：
実施例９で得られた化合物Ｅ−１３ｂ−１（５．３ｇ）を用いて、上記実施例３と同様にして、上記構造式Ｅ−１４ｂ−１で表される（Ｅ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−アラビノ−ヘプト−２−エニトール３．８ｇを得た。さらに、実施例４および５にしたがって、上記構造式１６ｅ−１で表される５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ヘプチトール２．６８ｇ，（Ｅ−１０ｂから収率５９％）および上記構造式１６ｆ−１で表される１，３−ジ−Ｏ−ベンジル−２，４−Ｏ−イソプロピリデン−５，６，７−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グロ−ヘプチトール０．３７ｇ（Ｅ−１０ｂから収率８％）を得た。化合物１６ｅ−１について、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルの測定を行った結果を以下に示す。

実施例１１：
実施例１０で得られた化合物１６ｅ−１（２．８６ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）を用いて、上記実施例６と同様にして、上記構造式１７ｅ−１で表される４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ヘプチトール１．８１ｇ（収率９３％）を得た。化合物１７ｅ−１について、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルの測定を行った結果を以下に示す。

実施例１２：
実施例１１で得られた化合物１７ｅ−１（７１１ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を用いて、上記実施例７と同様にして、上記構造式２ｅ−１で表される４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ヘプチトール５，７−環状硫酸エステル６８．６ｍｇ（収率８％）を得た。化合物２ｅ−１について、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルの測定を行った結果を以下に示す。

実施例１３：
実施例８で得られた化合物Ｅ−１２ｂ（９．２ｇ２１．５ｍｍｏｌ）を用いて、上記実施例５と同様にして、油状物質１１．６ｇを得た。少量の油状物質カラムクロマトグラフィーにより精製し、上記構造式Ｅ−１３ｂ−２で表されるｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−４，６−ジ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−アラビノ−ヘプト−２−エノエートの分析用サンプルとした。化合物Ｅ−１３ｂ−２について、比旋光度、赤外線吸収スペクトル、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、質量分析ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｔｍｅｍｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳの測定を行った結果を以下に示す。

実施例１４
実施例１３で得られた化合物Ｅ−１３ｂ−２（１１．１ｇ）を用いて、上記実施例３と同様にして、油状物質９．６３ｇを得た。少量の油状物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記構造式Ｅ−１４ｂ−２で表される（Ｅ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−４，６−ジ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−アラビノ−ヘプト−２−エニトールの分析用サンプルとした。化合物Ｅ−１４ｂ−２について、比旋光度、赤外線吸収スペクトル、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、質量分析ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｔｍｅｍｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳの測定を行った結果を以下に示す。

実施例１５：
実施例１４で得られた化合物Ｅ−１４ｂ−２（９．５ｇ）を用いて、上記実施例４と同
様にして、上記構造式１５ｅ−２で表される５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−ジ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ヘプチトールおよび上記構造式１６ｆ−２で表される１，３−ジ−Ｏ−ベンジル−２，４−ジ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グロ−ヘプチトールの混合物１０．４ｇを得た。さらに、上記実施例５と同様にして、上記構造式１６ｅ−２で表される５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ヘプチトール７．９９ｇ（Ｅ−１２ｂから収率６１％）および上記構造式１６ｆ−２で表される１，３−ジ−Ｏ−ベンジル−２，４，５，６，７−ペンタ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グロ−ヘプチトール２．６４ｇ（Ｅ−１２ｂから収率２０％）を得た。化合物１６ｅ−２および１６ｆ−２について、比旋光度、赤外線吸収スペクトル、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、質量分析ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｔｍｅｍｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳの測定を行った結果を以下に示す。

実施例１６：
実施例１５で得られた化合物１６ｅ−２（３．０６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を用いて、上記実施例６と同様にして、上記構造式１７ｅ−２で表される１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ヘプチトール２．０８ｇ（収率９６％）を得た。化合物１７ｅ−２について、比旋光度、赤外線吸収スペクトル、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルの測定を行った結果を以下に示す。

実施例１７：
実施例１６で得られた化合物１７ｅ−２（３０４ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を用いて、上
記実施例７と同様にして、上記構造式２ｅ−２で表される１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ヘプチトール５，７−環状硫酸エステル３３７ｍｇ（収率９７％）を得た。化合物２ｅ−２について、赤外線吸収スベクトル、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、の測定を行った結果を以下に示す。

実施例１８：
Ｄ−キシロースを化７に示す反応ｉおよびｉｉと同様に処理した後、ベンジル化して８７％の収率で得た上記構造式１０ｃの構造を有する３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノース（２３．０ｇ，６２ｍｍｏｌ）を用いて、上記実施例１と同様にして、上記構造式Ｅ−１２ｃで表されるｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−Ｄ−キシロ−ヘプト−２−エノエートおよび上記構造式Ｚ−１２ｃで表されるｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−Ｄ−キシロ−ヘプト−２−エノエートの混合物２３．１ｇ（１０ｃから収率８７％）を得た。これを再結晶してＥ−１２ｃ（１４．６ｇ，５５％）を得た。また、母液から化合物Ｅ−１２ｃおよびＺ−１２ｃの混合物（８．６ｇ，３２％）を得た。この混合物を少量カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｚ−１２ｃの分析用サンプルを得た。化合物Ｅ−１２ｃおよびＺ−１２ｃついて、融点、比旋光度、赤外線吸収スペクトル、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、質量分析ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｔｍｅｍｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＥＡＢ−ＭＳの測定を行った結果を以下に示す。

実施例１９：
実施例１８で得られた化合物Ｅ−１２ｃ（１４．５ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）を用いて、上記実施例２と同様にして、油状物質１６ｇを得た。少量の油状物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記構造式Ｅ−１３ｃで表されるｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−キシロ−ヘプト−２−エノエートの分析用サンプルとした。化合物Ｅ−１３ｃについて、融点、比旋光度、赤外線吸収スペクトル、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、質量分析ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｔｍｅｍｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳの測定を行った結果を以下に示す。

実施例２０：
実施例１９で得られた化合物Ｅ−１３ｃ（１６ｇ）を用いて、上記実施例３と同様にして、上記構造式Ｅ−１４ｃで表される（Ｅ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−キシロ−ヘプト−２−エニトール１３．２ｇ（収率９２％）を得た。化合物Ｅ−１３ｃについて、比旋光度、赤外線吸収スペクトル、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、質量分析ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｔｍｅｍｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳの測定を行った結果を以下に示す。

実施例２１：
実施例２０で得られた化合物Ｅ−１４ｃ（１２．４ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を用いて、上記実施例４と同様にして、上記構造式１５ｇで表される５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｌ−ガラクト−ヘプチトールおよび上記構造式１５ｈで表される５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−メソ−グリセロ−イド−ヘプチトールの混合物１３．２ｇを得た。さらにこの混合物から、上記実施例５と同様にして、化合上記構造式１６ｇで表される５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｌ−ガラクト−ヘプチトール９．９５ｇ，（Ｅ−１４ｃから収率５６％）および上記構造式１６ｈで表される１，３−ジ−Ｏ−ベンジル−２，４−Ｏ−イソプロピリデン−５，６，７−トリ−Ｏ−メトキシメチル−メソ−グリセロ−イド−ヘプチトール２．９ｇ（Ｅ−１４ｃから収率１７％）を得た。化合物１６ｇおよび１６ｈについて、比旋光度、赤外線吸収スペクトル、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、質量分析ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｔｍｅｍｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳの測定を行った結果を以下に示す。

実施例２２：
実施例２１で得られた化合物１６ｇ（２．９３ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を用いて、上記実施例６と同様にして、上記構造式１７ｇで表される４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｌ−ガラクト−ヘプチトール１．９１ｇ（収率９６％）を得た。化合物１７ｇについて、比旋光度、赤外線吸収スペクトル、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、質量分析ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｔｍｅｍｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳの測定を行った結果を以下に示す。

実施例２３：
実施例２２で得られた化合物１７ｇ（７４０ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を用いて、上記実施例７と同様にして、上記構造式２ｇで表される４，６−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３−トリ−Ｏ−メトキシメチル−Ｄ−グリセロ−Ｌ−ガラクト−ヘプチトール５，７−環状硫酸エステル５８０ｍｇ（収率６８％）を得た。化合物２ｇについて、融点、比旋光度、赤外線吸収スペクトル、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、質量分析ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｔｍｅｍｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳの測定を行った結果を以下に示す。

実施例２４：
実施例７で得られた化合物（２ａ）（２００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、１，４−ジデオキシ−１，４−エピチオ−Ｄ−アラビニトール（７）（５１．７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＲ，０．５ｍｌ）の混合物を，６０℃で４２時間攪拌することにより水酸基が保護された環状スルホニウム塩（８ａ）（１８７ｍｇ；収率９１％）を得た。

この方法に従って、化合物（２ｂ）（３００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、化合物（２ｃ）（１３０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および化合物（２ｄ）（７３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）から、それぞれ上記構造式で表される水酸基が保護された環状スルホニウム塩（８ｂ）（２７８ｍｇ；収率９０％）、上記構造式で表される水酸基が保護された環状スルホニ
ウム塩（８ｃ）（１３５ｍｇ；収率８５％）および上記構造式で表される水酸が基保護された環状スルホニウム塩（８ｄ）（７２ｍｇ；収率８１％）を得た。
化合物（８ａ）、（８ｂ）、（８ｃ）および（８ｄ）についての融点、比旋光度、赤外線吸収スペクトル、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲ、質量分析ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ）の測定結果は以下の通りである。

実施例２５：
実施例２４で得られた化合物（８ａ）（１５８ｍｇ）と３０％トリフルオロ酢酸水溶液（１５ｍｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拝することにより、上記構造式（６ａ）で表される環状スルホニウム塩８８ｍｇ（収率７５％）を得た。
この方法に従って、化合物（８ｂ）（１１２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、化合物（８ｃ）（７８ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）および化合物（８ｂ）（４１ｍｇ，０．０７１ｍｍｏ
ｌ）から、環状スルホニウム塩（６ｂ）（６５．３ｍｇ；収率８５％）、環状スルホニウム塩（６ｃ）（５３ｍｇ；収率８５％）および環状スルホニウム塩（６ｄ）（２７ｍｇ；収率９０％）をそれぞれ得た。

化合物（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）および（６ｄ）についての比旋光度および赤外線吸収スペクトルの結果は以下の通りである。

化合物（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）および（６ｄ）についての^１Ｈ−ＮＭＲの結果は以下の通りである。

化合物（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）および（６ｄ）についての^１３Ｃ−ＮＭＲの結果は以下の通りである。

化合物（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）および（６ｄ）についての質量分析ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ）の測定結果は以下の通りである。

実施例２６：
実施例２３で得られた化合物２ｇ（３００ｍｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２４と同様にして、上記構造式８ｇで表される水酸基保護された環状スルホニウム塩１０７ｍｇ（収率５３％）を得た。化合物８ｇについて、比旋光度、赤外線吸収スペクトル、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、質量分析ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｔｍｅｍｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳの測定を行った結果を以下に示す。
８ｇ：Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ａｍｏｒｐｈｏｕｓ．［α］_Ｄ ^２４−２５．０（ｃ＝１．１７，ＣＨ_３ＯＨ）．ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：３３６４，１２６２，１２０７，１１５３，１１０７，１０２６ｃｍ^−１．
８ｇ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ．）（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｈｉｆｔ）：１．４５／１．５２［ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ，（ＣＨ_３）_２Ｃ］，３．３５／３．３７／３．３９（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．７Ｈｚ，Ｈ−７’ａ），３．７７−３．８９（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１ａ，Ｈ−１ｂ ａｎｄ Ｈ−７’ｂ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．６Ｈｚ，Ｈ−１’ａ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．６Ｈｚ，Ｈ−５ａ），３．９４（１Ｈ，ｂｒ ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ−６’），３．９７−４．００（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．９Ｈｚ，Ｈ−１’ｂ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ，Ｈ−５ｂ），４．０７（２Ｈ，ｂｒ ｓ−ｌｉｋｅ，Ｈ−４’ ａｎｄ Ｈ−５’），４．３９（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝ｃａ．１．５Ｈｚ，Ｈ−３），４．５４−４．５８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｒ ｓ−ｌｉｋｅ ｓｉｇｎａｌ ｄｕｅ ｔｏ Ｈ−３’ ａｔ δ４．５６），４．５９−４．６１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．６１／４．６３（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３），４．６７／４．７１（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＯＣＨ_２ＯＣＨ
_３），４．７９／４．９２（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３）．
８ｇ：^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ．）（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｈｉｆｔ）：１９．５／２９．５［（ＣＨ_３）_２Ｃ］，５０．２（Ｃ−１’），５１．２（Ｃ−１），５５．８／５６．１／５６．２（ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３），６０．９（Ｃ−５），６８．８（Ｃ−７’），７０．１／７２．２（Ｃ−２’ ａｎｄ Ｃ−３’），７２．６（Ｃ−４’），７３．４（Ｃ−４），７７．４（Ｃ−６’），７８．０（Ｃ−５’），７９．２（Ｃ−２），７９．８（Ｃ−３），９７．９／９９．１／１００．４（ＯＣＨ_２ＣＨ_３），１０１．２［（ＣＨ_３）_２Ｃ］．
８ｇ：ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：５９７［Ｍ＋Ｈ］^＋（ｐｏｓ．），ＦＡＢＨＲＭＳ ｍ／ｚ：５９７．１８６５（Ｃ_２１Ｈ_４１Ｏ_１５Ｓ_２ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ５９７．１８８７）．

実施例２７：
実施例２６で得られた化合物８ｇ（４８．６ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を用いて、上記実施例２５と同様にして、上記構造式６ｇで表される環状スルホニウム塩３１ｍｇ（収率９３％）を得た。化合物６９について、比旋光度、赤外線吸収スペクトル、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、質量分析ＦＡＢ（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｔｍｅｍｔ）−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳの測定を行った結果を以下に示す。
６ｇ：Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｓｏｌｉｄ［α］_Ｄ ^２４−２７．３（ｃ＝１．０６，Ｈ_２Ｏ）．ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：３３４８，１２５７，１２１９，１０７２ｃｍ^−１．
６ｇ：^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ．）（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｈｉｆｔ）：３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．２Ｈｚ，Ｈ−７’ａ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．６Ｈｚ，Ｈ−７’ｂ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．４Ｈｚ，Ｈ−５’），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．２Ｈｚ，Ｈ−１ａ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．２Ｈｚ，Ｈ−１ｂ），３．８９−３．９３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５ａ ａｎｄ Ｈ−６’），３．９３−３．９６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１’ａ ａｎｄ Ｈ−１’ｂ），４．００（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．２Ｈｚ，Ｈ−４），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，Ｈ−５ｂ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．２Ｈｚ，Ｈ−４’），４．３７（１Ｈ，ｄｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝ｃａ．２．２，１．２Ｈｚ，Ｈ−３），４．５７−４．６１（１Ｈ，ｍ Ｈ−２’），４．６２（１Ｈ，ｄｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝ｃａ．３．２，２．２Ｈｚ，Ｈ−２），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，Ｈ−３’）．
６ｇ：^１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ．）（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｈｉｆｔ）：５１．１（Ｃ−１’），５１．４（Ｃ−１），６０．９（Ｃ−５），６５．０（Ｃ−７’），６９．１（Ｃ−２’），７０．１（Ｃ−４’），７０．７（Ｃ−５’），７１．４（Ｃ−６’），７３．４（Ｃ−４），７８．７（Ｃ−３’），７９．４（Ｃ−２），７９．６（Ｃ−３）．
６ｇ：ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：４２３［Ｍ−Ｈ］⁻（Ｎｅｇ．），ＦＡＢＨＲＭＳ ｍ／ｚ：４２３．０６１７（Ｃ_１２Ｈ_２３Ｏ_１２Ｓ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ４２５．０７８８）．

これらの化合物の^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルデ−タは、コタラノール（１）のものとは一致しなかったことから、コタラノールのジアステレオマ−のひとつと判明した。

実施例２８：
実施例２５で得られた化合物（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）ならびに（６ｄ）および実施例２７で得られた化合物（６ｇ）について、α−グコシダーゼ阻害活性を次のようにして調べた。

この実験では、ラット小腸刷子緑膜小胞を０．１Ｍマレイン酸緩衝液（ｐＨ６．０）に懸濁して、この懸濁液をα−グコシダーゼ（シュクラーゼ、マルターゼおよびイソマルタ
ーゼ）として使用した。

基質としてのシュクロース（７４ｍＭ）、マルトース（７４ｍＭ）またはイソマルトース（７．４ｍＭ）溶液０．１ｍｌに、各種濃度の供試化合物溶液０．０５ｍｌを加え、３７℃で２〜３分間予備加温した。これに酵素液を加えて３０分間反応させ、水を加えて、沸騰水浴中で２分間加熱し、酵素を失活させた。これとは別に、各供試化合物溶液に酵素液を加え、直ちに沸騰水浴中で２分間加熱して酵素を失活させて、これをブランクとした。精製したＤ−グルコースの量をグルコースオキシダーゼ法により測定した。基質および供試化合物は、０．１Ｍマレイン酸緩衝液（ｐＨ６．０）に溶解して使用した。得られた値から５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）を算出した。

上記表に示された結果から分かるように、この発明の化合物（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）ならびに（６ｄ）は、シュクラーゼおよびマルターゼ阻害活性を示すものの、それらの阻害活性は天然コタラノールよりも低かった。しかし、これらのイソマルターゼ阻害活性については、なかでも化合物（６ａ）ならびに（６ｄ）は天然コタラノールと同等以上であった。このことからも、これらの化合物はコタラノールのジアステレオマ−のひとつとあると判明した。

この発明により、コタラノールの類縁体を入手容易な材料から人工的に合成し、供給することが可能となった。さらに、原料の立体化学を変更することにより、本合成経路は天然から微量しか得られなかったコタラノールの合成を可能にすることも明らかになった。また、この発明に係るコタラノールの類縁体もグルコシダーゼ阻害活性を有することを確認した。

Claims (3)

1. D−キシロース、D−リボース、D−アラビノース、D−リキソース、L−キシロース、L−リボース、L−アラビノースおよびL−リキソースから選ばれる五炭糖あるいはその誘導体から得られる構造式（２）：
   

   

   (式中、R ¹ およびR ² はそれぞれ水素原子あるいは水酸基の保護基を表し、該水酸基の保護基が、−C(CH ₃ ) ₂ −、−CH(CH ₃ )−ならびに−CHAr−（式中、Arはフェニル基または置換フェニル基を意味する）から選ばれる環状アセタ−ル保護基、−CH ₂ OR ^3‘ （式中、R ^3’ は−CH ₂ OCH ₃ もしくは−CH ₂ CH ₃ OCH ₃ を意味する）で表されるアルコキシアルキル基からなるエ−テル型保護基またはSiR ⁴ ₃ もしくはSiR ⁴ ₂ R ⁵ （式中、R ⁴ およびR ⁵ はそれぞれ、−CH ₃ もしくは−C(CH ₃ ) ₃ で表されるアルキル基または−Phで表されるアリ−ル基を意味する)で表されるシリルエ−テル型保護基を意味する）
   で表される水酸基が保護されたあるいはR ¹ およびR ² が無保護のヘプチトール環状硫酸エステルを合成する工程と、得られたヘプチトール環状硫酸エステル（２）と、構造式（７’）：
   

   

   （式中、R ^３ は、水素原子あるいは水酸基の保護基を意味し、該水酸基の保護基が、−CH ₂ Ar（式中Arはフェニル基または置換フェニル基を意味する）から選ばれるアリールメチル保護基あるいは−CH ₂ OR ^４ （式中、R ^４ は−CH ₂ OCH ₃ もしくは−CH ₂ CH ₃ OCH ₃ を意味する）で表されるアルコキシアルキル基からなるエ−テル型保護基またはSiR ^５ ₃ もしくはSiR ^５ ₂ R ^６ （式中、R ^５ およびR ^６ はそれぞれ、−CH ₃ もしくは−C(CH ₃ ) ₃ で表されるアルキル基または−Phで表されるアリ−ル基を意味する)で表されるシリルエ−テル型保護基を意味する）
   で表されるチオ糖とのカップリング反応により、構造式（８’）：
   

   

   で表される水酸基が保護されたあるいはR ¹ およびR ² が無保護の環状スルホニウム塩を得るカップリング工程と、更に前記水酸基が保護された環状スルホニウム塩の水酸基の脱保護工程とによって、構造式（１）：
   

   

   で表される環状スルホニウム塩（１）を得ることを特徴とする環状スルホニウム塩の製造方法。
2. 構造式（７）：
   

   

   （式中、R^３は、水素原子あるいは水酸基の保護基を意味し、該水酸基の保護基が、−CH₂Ar（式中Arはフェニル基または置換フェニル基を意味する）から選ばれるアリールメチル保護基あるいは−CH₂OR^４（式中、R^４は−CH₂OCH₃もしくは−CH₂CH₃OCH₃を意味する）で表されるアルコキシアルキル基からなるエ−テル型保護基またはSiR^５ ₃もしくはSiR^５ ₂R^６（式中、R^５およびR^６はそれぞれ、−CH₃もしくは−C(CH₃) ₃で表されるアルキル基または−Phで表されるアリ−ル基を意味する)で表されるシリルエ−テル型保護基を意味する）
   で表されるチオ糖と、D−キシロース、D−リボース、D−アラビノース、D−リキソース、L−キシロース、L−リボース、L−アラビノースおよびL−リキソースから選ばれる五炭糖あるいはその誘導体から得られる構造式（２）：
   

   

   (式中、R¹およびR²はそれぞれ水素原子あるいは水酸基の保護基を表し、該水酸基の保護基が、−C(CH₃)₂−、−CH(CH₃)−ならびに−CHAr−（式中、Arはフェニル基または置換フェニル基を意味する）から選ばれる環状アセタ−ル保護基、−CH₂OR³‘（式中、R³’は−CH₂OCH₃もしくは−CH₂CH₃OCH₃を意味する）で表されるアルコキシアルキル基からなるエ−テル型保護基またはSiR⁴ ₃もしくはSiR⁴ ₂R⁵（式中、R⁴およびR⁵はそれぞれ、−CH₃もしくは−C(CH₃) ₃で表されるアルキル基または−Phで表されるアリ−ル基を意味する)で表されるシリルエ−テル型保護基を意味する）
   で表される水酸基が保護されたあるいはR¹およびR²が無保護のヘプチトール環状硫酸エステルとをカップリング反応させて構造式（８）：
   

   

   （式中、R¹、R²およびR³は前記と同じ意味を有する）
   で表される水酸基が保護された環状スルホニウム塩（８）を得、次いで得られた該環状スルホニウム塩（８）の保護基を脱保護基することによって構造式（６）：
   

   

   で表される環状スルホニウム塩（６）を得ることを特徴とする環状スルホニウム塩の製造方法。
3. 構造式（７）：
   

   

   （式中、R ^３ は、水素原子あるいは水酸基の保護基を意味し、該水酸基の保護基が、−CH ₂ Ar（式中Arはフェニル基または置換フェニル基を意味する）から選ばれるアリールメチル保護基あるいは−CH ₂ OR ^４ （式中、R ^４ は−CH ₂ OCH ₃ もしくは−CH ₂ CH ₃ OCH ₃ を意味する）で表されるアルコキシアルキル基からなるエ−テル型保護基またはSiR ^５ ₃ もしくはSiR ^５ ₂ R ^６ （式中、R ^５ およびR ^６ はそれぞれ、−CH ₃ もしくは−C(CH ₃ ) ₃ で表されるアルキル基または−Phで表されるアリ−ル基を意味する)で表されるシリルエ−テル型保護基を意味する）
   で表されるチオ糖と、D−キシロース、D−リボース、D−アラビノース、D−リキソース、L−キシロース、L−リボース、L−アラビノースおよびL−リキソースから選ばれる五炭糖あるいはその誘導体から得られる（２ａ、２ｄ）：
   

   

   （式中、ＭＯＭは保護基を意味する。なお、構造式（２ａ）では波線で表した置換基ＯＭＯＭがα配置であり、構造式（２ｄ）ではそれがβ配置である。）
   で表される水酸基が保護されたヘプチトール環状硫酸エステル（２ａ、２ｄ）とをカップリング反応させて構造式（８ａ、８ｄ）：
   

   

   （式中、ＭＯＭは保護基を意味する。なお、構造式（８ａ）では波線で表した置換基ＯＭＯＭがα配置であり、構造式（８ｄ）ではそれがβ配置である。）
   で表される水酸基が保護された環状スルホニウム塩（８ａ、８ｄ）を得、次いで得られた該環状スルホニウム塩（８ａ、８ｄ）の保護基を脱保護基することによって構造式（６ａ、６ｄ）：
   

   

   （なお、構造式（６ａ）では波線で表した水酸基がα配置であり、構造式（６ｄ）ではそれがβ配置である。）
   で表される環状スルホニウム塩（６ａ、６ｄ）をそれぞれ得ることを特徴とする環状スルホニウム塩の製造方法。