JP5243696B2 - ベンゼン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は新規なベンゼン誘導体及びそれを有効成分とする医薬に関するものである。
Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）は１９９０年にペルオキシゾーム増殖剤に応答するレセプターとしてクローニングされた核内受容体であり、他の核内受容体であるｒｅｔｉｎｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＲＸＲ）とヘテロ二量体を形成し、転写因子として種々の標的遺伝子を活性化する。ＰＰＡＲには３種のサブタイプ（ＰＰＡＲα、β（δ）、γ）が存在し、ＰＰＡＲαに対しては高脂血症治療薬であるフィブラート系薬剤が、またＰＰＡＲγに対してはインスリン抵抗性改善薬であるチアゾリジン誘導体がそれぞれリガンドとして働くことが明らかとなっている。
フィブラート系薬剤は高脂血症治療薬として広く使用されている薬剤であり、わが国ではこれまでクロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、シンフィブラート、クリノフィブラートなどが用いられてきたが、現在は第二世代と言われているベザフィブラート（ベザトールＳＲ（登録商標）、ベザリップ（登録商標））、フェノフィブラート（リパンチル（登録商標））が汎用されている。
フィブラート系薬剤はＰＰＡＲαを活性化することにより、脂肪酸の代謝に関連する遺伝子（アシルＣｏＡ合成酵素、リポ蛋白リパーゼ、脂肪酸輸送蛋白など）や中性脂肪（ＴＧ）及びコレステロール代謝に関与するアポリポ蛋白（ＡＩ、ＡＩＩ、ＡＶ、ＣＩＩＩ）遺伝子の発現を調節し、ＴＧならびにＬＤＬコレステロールを低下させ、ＨＤＬコレステロールを増加させる。
しかしながら、従来のフィブラート系薬剤はＰＰＡＲαアゴニスト活性（ＥＣ５０）がμｍｏｌ／Ｌオーダー（３０μｍｏｌ／Ｌ以上）と弱く、薬物投与量が２００−１５００ｍｇ／ｄａｙと多い。また胃部不快感、嘔気等の消化器症状、発疹等の皮膚症状、肝機能障害、膵炎といった種々の副作用も報告されており（以上、リパンチル（登録商標）添付文書）、ＰＰＡＲαアゴニスト作用を有する薬剤としては更なる改良の余地が残されている。
以上のことから、従来のフィブラートよりもＰＰＡＲαを特異的に活性化しうる化合物を創製することにより、ＰＰＡＲα活性化に基づく薬理作用（ＴＧ低下作用、ＬＤＬ−Ｃ低下作用、ＨＤＬ−Ｃ増加作用、抗動脈硬化作用、インスリン抵抗性改善作用など）の面でより優れた化合物としての医薬用途が期待される。
このような背景を受け、近年ＰＰＡＲαアゴニストに関して種々のカルボン酸誘導体が報告されている。例えば、特許文献［国際公開番号ＷＯ００／２３４０７］及び非特許文献［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，３７８５（１９９９）及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１１，１２２５（２００１）］には（フェニルチオ）酢酸誘導体が、特許文献［国際公開番号ＷＯ００／７５１０３］及び非特許文献［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２，３３３（２００２）］には３−フェニルプロピオン酸誘導体が、特許文献［国際公開番号ＷＯ０２／３８５５３］及び非特許文献［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，５１２１（２００３）］にはフェノキシ酢酸誘導体が、特許文献［国際公開番号ＷＯ０２／２８８２１］にはフェノキシ酢酸誘導体が、特許文献［国際公開番号ＷＯ９６／１５７８４］及び非特許文献［Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２８３（３，Ｐｔ．２），Ｈ９４９（２００２）］には２，２−ジクロロアルカンカルボン酸誘導体が、特許文献［国際公開番号ＷＯ０１／９００８７］には１，３−ジオキサン−２−カルボン酸誘導体が、特許文献［国際公開番号ＷＯ０２／０９６８９４］にはフェノキシ酢酸誘導体が報告されているが、いずれの化合物も、高脂血症の予防及び／又は治療薬として十分とは言えず、医薬品として満足出来るものではない。
このような背景を受け、近年ＰＰＡＲαアゴニストに関して種々のカルボン酸誘導体が報告されている。例えば、特許文献［国際公開番号ＷＯ００／２３４０７］及び非特許文献［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，３７８５（１９９９）及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１１，１２２５（２００１）］には（フェニルチオ）酢酸誘導体が、特許文献［国際公開番号ＷＯ００／７５１０３］及び非特許文献［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２，３３３（２００２）］には３−フェニルプロピオン酸誘導体が、特許文献［国際公開番号ＷＯ０２／３８５５３］及び非特許文献［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，５１２１（２００３）］にはフェノキシ酢酸誘導体が、特許文献［国際公開番号ＷＯ０２／２８８２１］にはフェノキシ酢酸誘導体が、特許文献［国際公開番号ＷＯ９６／１５７８４］及び非特許文献［Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２８３（３，Ｐｔ．２），Ｈ９４９（２００２）］には２，２−ジクロロアルカンカルボン酸誘導体が、特許文献［国際公開番号ＷＯ０１／９００８７］には１，３−ジオキサン−２−カルボン酸誘導体が、特許文献［国際公開番号ＷＯ０２／０９６８９４］にはフェノキシ酢酸誘導体が報告されているが、いずれの化合物も、高脂血症の予防及び／又は治療薬として十分とは言えず、医薬品として満足出来るものではない。
本発明の課題は、ＰＰＡＲαアゴニスト作用を有し、高脂血症の予防及び／又は治療薬として有用な化合物を提供することにある。
本発明者らは、高脂血症の予防及び／又は治療薬として有用な薬物の創製を目的として、ヒトＰＰＡＲαの脂質代謝に関する役割に着目し研究を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で示されるベンゼン誘導体が優れたヒトＰＰＡＲα転写活性作用を有すると共に脂質低下作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
（１）一般式（Ｉ）
すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
（１）一般式（Ｉ）
〔式中、Ａは下式
{式中、
Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、シアノ基、ニトロ基を；
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を示し、又はＲ3及びＲ4は互いに結合してシクロアルキル基を形成し；
Ｒ5は水素原子又はアルキル基を；
Ｒ6は水素原子又はアルキル基を；
Ｒ7はアルキル基、ハロアルキル基又はアリール基を；
Ｑは酸素原子又は硫黄原子を示す。なお、前記基のうち、アルキル基、アリール基は、それぞれ置換基を有していてもよい。}を示し；
Ｙは酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ8−、−ＣＯＮＲ8−、−ＮＲ8ＣＯ−又はＮＨＣＯＮＲ8−（式中、Ｒ8は水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールオキシアルキル基又はヘテロアリールアルキル基を示す。）を；
Ｚはアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基又はシクロアルキル基を示す。
なお、前記基のうち、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールオキシアルキル基又はヘテロアリールアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表されるベンゼン誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、シアノ基、ニトロ基を；
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を示し、又はＲ3及びＲ4は互いに結合してシクロアルキル基を形成し；
Ｒ5は水素原子又はアルキル基を；
Ｒ6は水素原子又はアルキル基を；
Ｒ7はアルキル基、ハロアルキル基又はアリール基を；
Ｑは酸素原子又は硫黄原子を示す。なお、前記基のうち、アルキル基、アリール基は、それぞれ置換基を有していてもよい。}を示し；
Ｙは酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ8−、−ＣＯＮＲ8−、−ＮＲ8ＣＯ−又はＮＨＣＯＮＲ8−（式中、Ｒ8は水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールオキシアルキル基又はヘテロアリールアルキル基を示す。）を；
Ｚはアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基又はシクロアルキル基を示す。
なお、前記基のうち、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールオキシアルキル基又はヘテロアリールアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表されるベンゼン誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
本発明によれば、ＰＰＡＲaアゴニスト作用を有し、高脂血症の予防及び／又は治療薬として有用な化合物を提供することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中で使用されている各定義について以下に説明する。
アルキル基とは、炭素数１〜１０で直鎖状又は分岐鎖状のアルキルを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
シクロアルキル基とは、炭素数３〜７で、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
シクロアルキルアルキル基とは、そのシクロアルキル部は前記と同等であり、そのアルキル部は、炭素数１〜８で直鎖状又は分岐鎖状を意味し、例えばシクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、３−シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等が挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
ハロアルキル基とは、前記ハロゲン原子が置換した前記アルキル基であり、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
ハロアルキルオキシ基とは、前記ハロゲン原子が置換した前記アルコキシ基であり、例えばトリフルオロメチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ等が挙げられる。
アリール基とは、炭素数６〜１４のアリールを意味し、例えばフェニル、ナフチル、又はオルト融合した二環式の基で８〜１０個の環原子を有し少なくとも一つの環が芳香環であるもの（例えばインデニル等）等が挙げられる。
アリールアルキル基とは、そのアリール部は前記と同等であり、そのアルキル部は、炭素数１〜８で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばベンジル、ベンズヒドリル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、ナフチルメチル、ナフチルエチル等が挙げられる。
アリールアルケニル基とは、前記アリール基が炭素数２〜６のアルケニル基に結合したものを意味し、例えば１−フェニルエテニル、２−フェニルエテニル、１−フェニル−１−プロペニル、２−フェニル−１−プロペニル、３−フェニル−１−プロペニル、１−フェニル−２−プロペニル、２−フェニル−２−プロペニル、３−フェニル−２−プロペニル、１−フェニル−１−ブテニル、２−フェニル−１−ブテニル、３−フェニル−２−ブテニル、４−フェニル−２−ブテニル、３−フェニル−２−プロペニル、２−フェニル−１−ペンテニル、２−フェニル−３−ペンテニル、２−フェニル−１−ヘキセニル等が挙げられる。
アリールオキシアルキル基とは、前記アリール基が炭素数１〜８で直鎖状でも分岐鎖状でもよいアルキル基と酸素原子を介して結合したものを意味し、例えば、（フェニルオキシ）メチル基、（１−ナフチルオキシ）メチル基、（２−ナフチルオキシ）メチル基、１−（フェニルオキシ）エチル基、２−（フェニルオキシ）エチル基、１−（１−ナフチルオキシ）エチル基、２−（１−ナフチルオキシ）エチル基、１−（フェニルオキシ）プロピル基、２−（フェニルオキシ）プロピル基、３−（フェニルオキシ）プロピル基、４−（フェニルオキシ）ブチル基、５−（フェニルオキシ）ペンチル基、６−（フェニルオキシ）ヘキシル基等が挙げられる。
ヘテロアリール基とは、炭素及び１〜４個のヘテロ原子（酸素、硫黄又は窒素）を有する５〜６員環基、又はそれから誘導される８〜１０個の環原子を有するオルト融合した二環式ヘテロアリール、特にベンズ誘導体、もしくはプロペニレン、トリメチレン若しくはテトラメチレン基をそれに融合して導かれるもの、並びにその安定なＮ−オキシド等が挙げられる。例えば、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリダジニル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、クロメニル、イソインドリル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、２，１，３−ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルキル基とは、そのヘテロアリール部は前記と同等であり、そのアルキル部は、炭素数１〜３で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば２−ピロリルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）エチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（２−ピロリル）プロピル、４−イミダゾリルメチル等が挙げられる。
ヘテロサイクルとは、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する炭素数２〜１０の非芳香族複素環基で、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、チオモルホリノ、オキソチオモルホリノ、ジオキソチオモルホリノ、３−アザスピロ［５，５］ウンデシル、１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デシル等が挙げられる。
アルキルオキシ基とは、好ましくは炭素数１〜８で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ等が挙げられる。
なお、前記の置換基のうち、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールオキシアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基及びヘテロサイクルは、それぞれ置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばアルキル基、アルキルオキシ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アリール基及びヘテロアリール基が挙げられる。ここで挙げられた置換基はそれぞれ前記と同意義を示す。
一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩としては、すべての塩を含むが、好ましくは無機酸との塩、有機酸との塩、アルカリ金属との塩、有機塩基との塩又はアミノ酸との塩が挙げられる。
本発明において、前記一般式（Ｉ）の化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば水和物）、生体内において代謝されて前記一般式（Ｉ）のカルボン酸又は塩に変換されるプロドラッグ、又は前記一般式（Ｉ）の活性代謝物も全て含むものである。
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば下記の方法によって合成することができるが、その製造方法はこれらに限定されるものではない。
一般式（Ｉ）である化合物のうちＡが式（Ａａ）であり、Ｙ部分の結合様式が酸素原子である一般式（Ｉ−２）、（Ｉ−４）の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる（製造方法１、２）。
[製造方法１]
一般式（ＩＩ−１）で表されるアルコールと一般式（ＩＩＩ−１）で表される脱離基を有するアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルを塩基の存在下にて反応させることで、一般式（Ｉ−１）で表されるエーテル化合物を得ることができる（工程１）。又は、アルキル鎖上に脱離基を有する一般式（ＩＩ−２）で表される化合物を塩基の存在下、一般式（ＩＩＩ−２）で表されるアルコール誘導体と反応させることで、一般式（Ｉ−１）で表されるエーテル化合物を得ることができる（工程２）。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体（Ｉ−２）へと変換することができる（工程３）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩ−１）、化合物（ＩＩ−２）、化合物（ＩＩＩ−１）又は化合物（ＩＩＩ−２）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[製造方法１]
一般式（ＩＩ−１）で表されるアルコールと一般式（ＩＩＩ−１）で表される脱離基を有するアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルを塩基の存在下にて反応させることで、一般式（Ｉ−１）で表されるエーテル化合物を得ることができる（工程１）。又は、アルキル鎖上に脱離基を有する一般式（ＩＩ−２）で表される化合物を塩基の存在下、一般式（ＩＩＩ−２）で表されるアルコール誘導体と反応させることで、一般式（Ｉ−１）で表されるエーテル化合物を得ることができる（工程２）。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体（Ｉ−２）へと変換することができる（工程３）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩ−１）、化合物（ＩＩ−２）、化合物（ＩＩＩ−１）又は化合物（ＩＩＩ−２）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ、ｎは前記と同意義を示し、Ｒ9はアルキル基を示し、Ｚ1はアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基を示し、Ｘ1は−ＳＯ２Ｒ10（式中、Ｒ10はアルキル基又はアリール基を示す。）又はハロゲン原子を示し、Ｘ2は−ＯＳＯ２Ｒ11（式中、Ｒ11はアルキル基、ハロアルキル基又はアリール基を示す。）又はハロゲン原子を示す。〕
工程１及び工程２は、通常、塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが用いられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＩ−１）又は化合物（ＩＩ−２）に対し、好ましくは１〜５モル当量である。反応温度は、通常、−５０〜２００℃、好適には−１０〜１００℃にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
工程１及び工程２は、通常、塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが用いられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＩ−１）又は化合物（ＩＩ−２）に対し、好ましくは１〜５モル当量である。反応温度は、通常、−５０〜２００℃、好適には−１０〜１００℃にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
工程３は、通常、酸又は塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。酸としては、例えばギ酸、塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸などが用いられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属などが用いられる。酸又は塩基の使用量は、通常、化合物（Ｉ−１）に対して過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物（Ｉ−１）に対し、２〜１００当量、塩基の使用量は、化合物（Ｉ−１）に対し、１．２〜５当量である。含水溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシド及びアセトンなどから選ばれる１種以上の溶媒と水との混合溶媒などが用いられる。Ｒ9がｔｅｒｔ−ブチル基である場合には、上記含水溶媒中での反応に加えて、酸分解することが可能である。酸として、例えばギ酸、塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などが用いられる。この際、溶媒を適宜の割合で混合してもよい。溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などが用いられる。酸の使用量は、通常、化合物（Ｉ−１）に対して過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物（Ｉ−１）に対し、２〜１００当量である。反応温度は、通常、−２０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
[製造方法２]
一般式（ＩＩ−１）で表されるアルコールと一般式（ＩＩＩ−３）で表されるアリールアルコール又はヘテロアリールアルコールをホスフィン類及びアゾジカルボン酸誘導体の存在下にて反応させることで、一般式（Ｉ−３）で表されるエーテル化合物を得ることができる（工程４）。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体（Ｉ−４）へと変換することができる（工程５）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩ−１）及び化合物（ＩＩＩ−３）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[製造方法２]
一般式（ＩＩ−１）で表されるアルコールと一般式（ＩＩＩ−３）で表されるアリールアルコール又はヘテロアリールアルコールをホスフィン類及びアゾジカルボン酸誘導体の存在下にて反応させることで、一般式（Ｉ−３）で表されるエーテル化合物を得ることができる（工程４）。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体（Ｉ−４）へと変換することができる（工程５）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩ−１）及び化合物（ＩＩＩ−３）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｑ、ｎは前記と同意義を示し、Ｚ2はアリール基又はヘテロアリール基を示す。〕
工程４は、通常、ホスフィン類及びアゾジカルボン酸誘導体の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。ホスフィン類としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが、アゾジカルボン酸誘導体としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジンなどが用いられる。ホスフィン類及びアゾジカルボン酸誘導体の使用量は、化合物（ＩＩ−１）に対し、好ましくは１〜５モル当量である。反応温度は、通常、−５０〜１５０℃、好適には−１０〜１００℃にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
工程４は、通常、ホスフィン類及びアゾジカルボン酸誘導体の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。ホスフィン類としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが、アゾジカルボン酸誘導体としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジンなどが用いられる。ホスフィン類及びアゾジカルボン酸誘導体の使用量は、化合物（ＩＩ−１）に対し、好ましくは１〜５モル当量である。反応温度は、通常、−５０〜１５０℃、好適には−１０〜１００℃にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
工程５は、工程３と同様の方法にて実施することができる。
一般式（Ｉ）である化合物のうちＡが式（Ａａ）であり、Ｙ部分の結合様式が−ＮＨ−である一般式（Ｉ−６）の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる（製造方法３）。
[製造方法３]
一般式（ＩＩ−３）で表される第１級アミン（例えば、特許文献ＷＯ０３０７４４９５に記載される方法に従い合成される）と一般式（ＩＩＩ−１）で表される脱離基を有するアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルを塩基の存在下にて反応させることで、一般式（Ｉ−５）で表される第２級アミン化合物を得ることができる（工程６）。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体（Ｉ−６）へと変換することができる（工程７）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩＩ−１）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[製造方法３]
一般式（ＩＩ−３）で表される第１級アミン（例えば、特許文献ＷＯ０３０７４４９５に記載される方法に従い合成される）と一般式（ＩＩＩ−１）で表される脱離基を有するアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルを塩基の存在下にて反応させることで、一般式（Ｉ−５）で表される第２級アミン化合物を得ることができる（工程６）。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体（Ｉ−６）へと変換することができる（工程７）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩＩ−１）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｑ、ｎ、Ｚ1、Ｘ1は前記と同意義を示す。〕
工程６は、工程１と同様の方法にて実施することができる。
工程６は、工程１と同様の方法にて実施することができる。
工程７は、工程３と同様の方法にて実施することができる。
一般式（Ｉ）である化合物のうちＡが式（Ａａ）であり、Ｙ部分の結合様式が−ＮＲ12−（式中、Ｒ12はアルキル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールオキシアルキル基、ヘテロアリールアルキル基を示し、これらはそれぞれ置換基を有していていてもよい）である一般式（Ｉ−８）の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる（製造方法４）。
[製造方法４]
製造方法３で合成される一般式（Ｉ−５）で表される第２級アミンと一般式（ＩＩＩ−４）で表される脱離基を有するアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル又はヘテロアリールアルキルを塩基の存在下にて反応させることで、一般式（Ｉ−７）で表される第３級アミン化合物を得ることができる（工程８）。もしくは、一般式（ＩＩＩ−５）で表されるケトン化合物を反応させたのちに、還元反応に付すことにより、一般式（Ｉ−７）で表される第３級アミン化合物を得ることができる（工程９）。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体（Ｉ−８）へと変換することができる（工程１０）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩＩ−４）又は化合物（ＩＩＩ−５）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[製造方法４]
製造方法３で合成される一般式（Ｉ−５）で表される第２級アミンと一般式（ＩＩＩ−４）で表される脱離基を有するアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル又はヘテロアリールアルキルを塩基の存在下にて反応させることで、一般式（Ｉ−７）で表される第３級アミン化合物を得ることができる（工程８）。もしくは、一般式（ＩＩＩ−５）で表されるケトン化合物を反応させたのちに、還元反応に付すことにより、一般式（Ｉ−７）で表される第３級アミン化合物を得ることができる（工程９）。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体（Ｉ−８）へと変換することができる（工程１０）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩＩ−４）又は化合物（ＩＩＩ−５）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ12、Ｑ、ｎ、Ｚ1、Ｘ2は前記と同意義を示し、Ｒ13及びＲ14同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を示す。〕
工程８は、工程１と同様の方法にて実施することができる。
工程８は、工程１と同様の方法にて実施することができる。
工程９は、通常、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。反応温度は、通常、０〜１００℃にて実施することができる。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。また、必要に応じて、酸性触媒、例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体などを用いてもよい。
工程１０は、工程３と同様の方法にて実施することができる。
一般式（Ｉ）である化合物のうちＡが式（Ａａ）であり、Ｚがアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、そのアリール基又はヘテロアリール基の環上にアリール基又はヘテロアリール基を有する一般式（Ｉ−１１）の化合物は、製造方法１〜４に示される方法の他に、例えば以下の方法によっても製造することができる（製造方法５）。
[製造方法５]
製造方法１〜３で得られる一般式（Ｉ）のＺがアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、そのアリール基又はヘテロアリール基の環上にハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を有する化合物［一般式（Ｉ−９）で表される］と一般式（ＩＩＩ−６）で表されるホウ素化合物又は一般式（ＩＩＩ−７）で表されるスズ化合物を金属触媒の存在下にて反応させることで、一般式（Ｉ−１０）で表されるアリール基又はヘテロアリール基を導入した化合物を得ることができる（工程１１）。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体（Ｉ−１１）へと変換することができる（工程１２）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩＩ−６）又は（ＩＩＩ−７）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[製造方法５]
製造方法１〜３で得られる一般式（Ｉ）のＺがアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、そのアリール基又はヘテロアリール基の環上にハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を有する化合物［一般式（Ｉ−９）で表される］と一般式（ＩＩＩ−６）で表されるホウ素化合物又は一般式（ＩＩＩ−７）で表されるスズ化合物を金属触媒の存在下にて反応させることで、一般式（Ｉ−１０）で表されるアリール基又はヘテロアリール基を導入した化合物を得ることができる（工程１１）。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体（Ｉ−１１）へと変換することができる（工程１２）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩＩ−６）又は（ＩＩＩ−７）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｑ、ｎ、Ｙは前記と同意義を示し、Ｚ3はアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基を示し、Ｘ3はハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ15はアリール基又はヘテロアリール基を示し、Ｒ16は水素原子又はアルキル基を示すか、又はふたつのＲ16が一緒になってオルトフェニレン基、エチレン基、１，１，２，２−テトラメチルエチレン基、又は１，３−プロピレン基を形成し、Ｒ17はアルキル基を示す。〕
工程１１は、通常、金属触媒の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。この際、塩基を添加してもよい。金属触媒としては、例えば０価のパラジウム、２価のパラジウム、０価のニッケルなどが挙げられる。ここで、０価のパラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどが、２価のパラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどが、０価のニッケル触媒としては、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンニッケルなどが挙げられる。トリフェニルホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィンなどの単座配位子、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタンなどの二座配位子などを加えてもよい。塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、リン酸三カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩などが挙げられる。ただし、Ｒ15−Ｓｎ（Ｒ17）３（ＩＩＩ−７）との反応の場合には塩基を用いる必要はない。金属触媒の使用量は、化合物（Ｉ−９）に対し、例えば０．０１〜１モル当量、好ましくは０．０５〜０．５モル当量である。塩基の使用量は、化合物（Ｉ−９）に対し、例えば１〜２０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量である。反応温度は、通常、０℃から溶媒の還流温度にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。Ｒ15−Ｓｎ（Ｒ17）３（ＩＩＩ−７）との反応の場合には、非水系の溶媒中で行うのが好ましい。Ｒ15−Ｂ（ＯＲ16）３（ＩＩＩ−６）又はＲ15−Ｓｎ（Ｒ17）３（ＩＩＩ−７）の使用量は、化合物（Ｉ−９）に対し、例えば１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
工程１１は、通常、金属触媒の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。この際、塩基を添加してもよい。金属触媒としては、例えば０価のパラジウム、２価のパラジウム、０価のニッケルなどが挙げられる。ここで、０価のパラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどが、２価のパラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどが、０価のニッケル触媒としては、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンニッケルなどが挙げられる。トリフェニルホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィンなどの単座配位子、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタンなどの二座配位子などを加えてもよい。塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、リン酸三カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩などが挙げられる。ただし、Ｒ15−Ｓｎ（Ｒ17）３（ＩＩＩ−７）との反応の場合には塩基を用いる必要はない。金属触媒の使用量は、化合物（Ｉ−９）に対し、例えば０．０１〜１モル当量、好ましくは０．０５〜０．５モル当量である。塩基の使用量は、化合物（Ｉ−９）に対し、例えば１〜２０モル当量、好ましくは１〜１０モル当量である。反応温度は、通常、０℃から溶媒の還流温度にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。Ｒ15−Ｓｎ（Ｒ17）３（ＩＩＩ−７）との反応の場合には、非水系の溶媒中で行うのが好ましい。Ｒ15−Ｂ（ＯＲ16）３（ＩＩＩ−６）又はＲ15−Ｓｎ（Ｒ17）３（ＩＩＩ−７）の使用量は、化合物（Ｉ−９）に対し、例えば１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
工程１２は、工程３と同様の方法にて実施することができる。
一般式（Ｉ）である化合物のうちＡが式（Ａａ）であり、Ｚがアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、そのアリール基又はヘテロアリール基の環上にアミノ基を有する一般式（Ｉ−１３）の化合物は、製造方法１〜４に示される方法の他に、例えば以下の方法によっても製造することができる（製造方法６）。
[製造方法６]
一般式（Ｉ−９）で表される脱離基を有する化合物と一般式（ＩＩＩ−８）で表されるアミン化合物を金属触媒及び塩基の存在下にて反応させることで、一般式（Ｉ−１２）で表されるアミノ基を導入した化合物を得ることができる（工程１３）。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体（Ｉ−１３）へと変換することができる（工程１４）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩＩ−８）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[製造方法６]
一般式（Ｉ−９）で表される脱離基を有する化合物と一般式（ＩＩＩ−８）で表されるアミン化合物を金属触媒及び塩基の存在下にて反応させることで、一般式（Ｉ−１２）で表されるアミノ基を導入した化合物を得ることができる（工程１３）。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体（Ｉ−１３）へと変換することができる（工程１４）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩＩ−８）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｑ、ｎ、Ｙ、Ｚ3、Ｘ3は前記と同意義を示し、Ｒ18及びＲ19は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基を示すか、又はＲ18とＲ19は互いに結合して、炭素及びヘテロ原子を有していてもよいヘテロサイクルを形成する。〕
工程１３は、非特許文献［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，１１５８（２０００）］等に記載の方法を参考にして、アミノ化反応を行うことにより、一般式（Ｉ−１２）で表されるアミン化合物を得ることができる。通常、金属触媒、金属配位子及び塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。金属触媒としては、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウムなどが挙げられる。金属配位子をしては例えば２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニルなどが挙げられる。塩基としては、例えば炭酸セシウム、リン酸三カリウム、ナトリウム第３級ブトキシドなどが挙げられる。金属触媒の使用量は、化合物（Ｉ−９）に対し、例えば０．０１〜１モル当量、好ましくは０．０５〜０．５モル当量である。塩基の使用量は、化合物（Ｉ−９）に対し、例えば１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。反応温度は、通常、０℃から溶媒の還流温度にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコール類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。Ｒ18（Ｒ19）ＮＨ（ＩＩＩ−８）の使用量は、化合物（Ｉ−９）に対し、例えば１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
工程１３は、非特許文献［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，１１５８（２０００）］等に記載の方法を参考にして、アミノ化反応を行うことにより、一般式（Ｉ−１２）で表されるアミン化合物を得ることができる。通常、金属触媒、金属配位子及び塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。金属触媒としては、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウムなどが挙げられる。金属配位子をしては例えば２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニルなどが挙げられる。塩基としては、例えば炭酸セシウム、リン酸三カリウム、ナトリウム第３級ブトキシドなどが挙げられる。金属触媒の使用量は、化合物（Ｉ−９）に対し、例えば０．０１〜１モル当量、好ましくは０．０５〜０．５モル当量である。塩基の使用量は、化合物（Ｉ−９）に対し、例えば１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。反応温度は、通常、０℃から溶媒の還流温度にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコール類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。Ｒ18（Ｒ19）ＮＨ（ＩＩＩ−８）の使用量は、化合物（Ｉ−９）に対し、例えば１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
工程１４は、工程３と同様の方法にて実施することができる。
一般式（Ｉ）である化合物のうちＡが式（Ａａ）でＱが酸素原子であり、Ｙ部分の結合様式が−ＮＲ12−（式中、Ｒ12は前記と同意義を示す）である一般式（Ｉ−８）の化合物は、製造方法４に示される方法の他に、例えば以下の方法によっても製造することができる（製造方法７）。
[製造方法７]
一般式（ＩＩ−４）で表される第１級アミン（例えば、特許文献ＷＯ０３０７４４９５に記載される方法に従い合成される）と一般式（ＩＩＩ−１）で表される脱離基を有するアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルを塩基の存在下にて反応させることで、一般式（ＩＩ−５）で表される第２級アミン化合物を得ることができる（工程１５）。本化合物と一般式（ＩＩＩ−４）で表される脱離基を有するアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル又はヘテロアリールアルキルを塩基の存在下にて反応させることで、一般式（ＩＩ−６）で表される第３級アミン化合物を得ることができる（工程１６）。もしくは、一般式（ＩＩＩ−５）で表されるケトン化合物を反応させたのちに、還元反応に付すことにより、一般式（ＩＩ−６）で表される第３級アミン化合物を得ることができる（工程１７）。本化合物を脱メチル化反応に付すことで、一般式（ＩＩ−７）で表されるフェノール化合物を得ることができる（工程１８）。本化合物を一般式（ＩＶ）で表されるα−ハロエステル化合物を塩基の存在下にて反応させることで、一般式（Ｉ−７）で表されるエステル化合物を得ることができる（工程１９）。最後に、本化合物を脱エステル化してカルボン酸体（Ｉ−８）へと変換することができる（工程２０）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩＩ−１）、化合物（ＩＩＩ−４）、化合物（ＩＩＩ−５）又は化合物（ＩＶ）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[製造方法７]
一般式（ＩＩ−４）で表される第１級アミン（例えば、特許文献ＷＯ０３０７４４９５に記載される方法に従い合成される）と一般式（ＩＩＩ−１）で表される脱離基を有するアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルを塩基の存在下にて反応させることで、一般式（ＩＩ−５）で表される第２級アミン化合物を得ることができる（工程１５）。本化合物と一般式（ＩＩＩ−４）で表される脱離基を有するアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル又はヘテロアリールアルキルを塩基の存在下にて反応させることで、一般式（ＩＩ−６）で表される第３級アミン化合物を得ることができる（工程１６）。もしくは、一般式（ＩＩＩ−５）で表されるケトン化合物を反応させたのちに、還元反応に付すことにより、一般式（ＩＩ−６）で表される第３級アミン化合物を得ることができる（工程１７）。本化合物を脱メチル化反応に付すことで、一般式（ＩＩ−７）で表されるフェノール化合物を得ることができる（工程１８）。本化合物を一般式（ＩＶ）で表されるα−ハロエステル化合物を塩基の存在下にて反応させることで、一般式（Ｉ−７）で表されるエステル化合物を得ることができる（工程１９）。最後に、本化合物を脱エステル化してカルボン酸体（Ｉ−８）へと変換することができる（工程２０）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩＩ−１）、化合物（ＩＩＩ−４）、化合物（ＩＩＩ−５）又は化合物（ＩＶ）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｎ、Ｚ1、Ｘ1、Ｘ2は前記と同意義を示す。〕
工程１５は、工程１と同様の方法にて実施することができる。
工程１５は、工程１と同様の方法にて実施することができる。
工程１６は、工程１と同様の方法にて実施することができる。
工程１７は、工程９と同様の方法にて実施することができる。
工程１８は、通常、ルイス酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。ルイス酸としては、例えば、三臭化ホウ素などが挙げられる。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが用いられる。ルイス酸の使用量は、化合物（ＩＩ−６）に対し、好ましくは１〜５モル当量である。反応温度は、通常、−１０〜１００℃にて実施することができる。
工程１９は、工程１と同様の方法にて実施することができる。
工程２０は、工程３と同様の方法にて実施することができる。
一般式（Ｉ）である化合物のうち、Ａが式（Ａａ）でＱが酸素原子であり、Ｙ部分の結合様式が−ＮＲ12−（式中、Ｒ12は前記と同意義を示す）であり、Ｚがアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、そのアリール基又はヘテロアリール基の環上にアミノ基を有する一般式（Ｉ−１５）の化合物は、製造方法４及び７に示される方法の他に、例えば以下の方法によっても製造することができる（製造方法８）。
[製造方法８]
製造方法７で得られる化合物（ＩＩ−６）のＺ1の環上にハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を有する化合物［一般式（ＩＩ−８）で表される］と一般式（ＩＩＩ−８）で表されるアミン化合物を金属触媒及び塩基の存在下にて反応させることで、一般式（ＩＩ−９）で表されるアミノ基を導入した化合物を得ることができる（工程２１）。本化合物を脱メチル化反応に付すことで、一般式（ＩＩ−１０）で表されるフェノール化合物を得ることができる（工程２２）。本化合物を一般式（ＩＶ）で表されるα−ハロエステル化合物を塩基の存在下にて反応させることで、一般式（Ｉ−１４）で表されるエステル化合物を得ることができる（工程２３）。最後に、本化合物を脱エステル化してカルボン酸体（Ｉ−１５）へと変換することができる（工程２４）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩＩ−８）及び化合物（ＩＶ）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[製造方法８]
製造方法７で得られる化合物（ＩＩ−６）のＺ1の環上にハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を有する化合物［一般式（ＩＩ−８）で表される］と一般式（ＩＩＩ−８）で表されるアミン化合物を金属触媒及び塩基の存在下にて反応させることで、一般式（ＩＩ−９）で表されるアミノ基を導入した化合物を得ることができる（工程２１）。本化合物を脱メチル化反応に付すことで、一般式（ＩＩ−１０）で表されるフェノール化合物を得ることができる（工程２２）。本化合物を一般式（ＩＶ）で表されるα−ハロエステル化合物を塩基の存在下にて反応させることで、一般式（Ｉ−１４）で表されるエステル化合物を得ることができる（工程２３）。最後に、本化合物を脱エステル化してカルボン酸体（Ｉ−１５）へと変換することができる（工程２４）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩＩ−８）及び化合物（ＩＶ）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ12、Ｒ18、Ｒ19、ｎ、Ｚ3、Ｘ2、Ｘ3は前記と同意義を示す。〕
工程２１は、工程１３と同様の方法にて実施することができる。
工程２１は、工程１３と同様の方法にて実施することができる。
工程２２は、工程１８と同様の方法にて実施することができる。
工程２３は、工程１と同様の方法にて実施することができる。
工程２４は、工程３と同様の方法にて実施することができる。
一般式（Ｉ）である化合物のうちＡが式（Ａｂ）であり、Ｙ部分の結合様式が−ＮＲ12−（式中、Ｒ12は前記と同意義を示す）であり、Ｚがアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基である一般式（Ｉ−１６）の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる（製造方法９）。
[製造方法９]
一般式（ＩＩ−１１）で表される第１級アミンと一般式（ＩＩＩ−１）で表される脱離基を有するアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルを塩基の存在下にて反応させることで、一般式（ＩＩ−１２）で表される第２級アミン化合物を得ることができる（工程２５）。本化合物を還元反応に付すことにより、一般式（ＩＩ−１３）で表されるジアミン化合物を得ることができる（工程２６）。本化合物と一般式（ＩＩＩ−４）で表される脱離基を有するアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル又はヘテロアリールアルキルを塩基の存在下にて反応させることで、一般式（ＩＩ−１４）で表される第３級アミン化合物を得ることができる（工程２７）。本化合物を一般式（Ｖ）で表される無水スルホン酸化合物を塩基の存在下にて反応させることで、一般式（Ｉ−１６）で表されるスルホンアミド化合物を得ることができる（工程２８）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩ−１１）、化合物（ＩＩＩ−１）、化合物（ＩＩＩ−４）又は化合物（Ｖ）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[製造方法９]
一般式（ＩＩ−１１）で表される第１級アミンと一般式（ＩＩＩ−１）で表される脱離基を有するアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルを塩基の存在下にて反応させることで、一般式（ＩＩ−１２）で表される第２級アミン化合物を得ることができる（工程２５）。本化合物を還元反応に付すことにより、一般式（ＩＩ−１３）で表されるジアミン化合物を得ることができる（工程２６）。本化合物と一般式（ＩＩＩ−４）で表される脱離基を有するアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル又はヘテロアリールアルキルを塩基の存在下にて反応させることで、一般式（ＩＩ−１４）で表される第３級アミン化合物を得ることができる（工程２７）。本化合物を一般式（Ｖ）で表される無水スルホン酸化合物を塩基の存在下にて反応させることで、一般式（Ｉ−１６）で表されるスルホンアミド化合物を得ることができる（工程２８）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩ−１１）、化合物（ＩＩＩ−１）、化合物（ＩＩＩ−４）又は化合物（Ｖ）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ12、ｎ、Ｚ1、Ｘ1、Ｘ2は前記と同意義を示す。〕
工程２５は、工程１と同様の方法にて実施することができる。
工程２５は、工程１と同様の方法にて実施することができる。
工程２６は、通常、金属触媒の存在下、水素雰囲気下で、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素などが挙げられる。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール類などが用いられる。金属触媒の使用量は、化合物（ＩＩ−１２）に対し、好ましくは０．０１〜０．５当量である。反応温度は、通常、−１０〜１００℃にて実施することができる。
工程２７は、工程１と同様の方法にて実施することができる。
工程２８は、工程１と同様の方法にて実施することができる。
このようにして製造される本発明の一般式（Ｉ）のベンゼン誘導体は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適宜施すことによって、任意の純度のものとして採取できる。
また、このようにして得られる一般式（Ｉ）の化合物は必要により塩酸、臭化水素酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基、リジン、アルギニン等のアミノ酸と処理することによりそれらの塩とすることができる。
また、このようにして得られる一般式（Ｉ）の化合物は必要により塩酸、臭化水素酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基、リジン、アルギニン等のアミノ酸と処理することによりそれらの塩とすることができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は動脈硬化性疾患、特に冠動脈硬化症の予防という観点から有効で安全性の高い高脂血症の予防及び／又は治療薬として有用である。
本発明の化合物（Ｉ）及びその付加塩を前述の医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の形態で、経口的又は非経口的に投与することができる。上記製剤中には化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効量配合する。
当該化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、投与ルート、対象疾患、患者の症状、体重あるいは年齢、用いる化合物によっても異なり、投与目的に応じて適宜設定することができる。通常、成人に経口投与する場合、０.０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０.０５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日を、一日１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
本発明化合物（Ｉ）は、他の抗高脂血症剤と同時に同一対象に投与することができ、また、時間差をおいて同一対象に投与することができる。ここにおいて抗高脂血症剤としては、コレステロール合成酵素阻害剤であるスタチン系化合物、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物等が挙げられる。本発明化合物を多剤と組み合わせて用いる場合、その配合比は、投与対象、投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ等により適宜選択することができる。
以下、原料製造例、実施例、実験例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
１Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、相対的なデルタ（δ）値をパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ（Ｈｚ）で示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｄｄ（ダブレット オブ ダブレッツ）、ｔｄ（トリプレット オブ ダブレッツ）、ｂｒｓ（ブロードシングレット）などと表した。カラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製のシリカゲルを用いて行った。
［実施例１］
２−［４−（２−｛（５−エチルピリミジン−２−イル）［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 塩酸塩
２−［４−（２−｛（５−エチルピリミジン−２−イル）［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 塩酸塩
（実施例１−１）
２−（４−｛２−［（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
特許文献ＷＯ０３０７４４９５に記載される方法に従い合成される２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．０ｇ及び２−クロロ−５−エチルピリミジン１．５３ｇにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．３８ｇを加え、１３０℃で６時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、表題化合物２．７ｇを無色油状物質として得た。
（実施例１−２）
２−［４−（２−｛（５−エチルピリミジン−２−イル）［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１−１で合成される２−（４−｛２−［（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル４００ｍｇ及び特許文献特願２００４−３２１３４７号明細書の参考例１８で合成される４−（クロロメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール２１０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍＬに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１４０ｍｇを添加し、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、表題化合物４００ｍｇを無色油状物として得た。
（実施例１−３）
２−［４−（２−｛（５−エチルピリミジン−２−イル）［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 塩酸塩
実施例１−２で得られた２−［４−（２−｛（５−エチルピリミジン−２−イル）［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル４００ｍｇをジクロロメタン４．０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１．０ｍＬを加え室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した（この時、目的物は酢酸エチル層に抽出されている）。１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製することにより得られる化合物をジエチルエーテルに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチルを作用させることにより表題化合物を得た。
２−（４−｛２−［（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
特許文献ＷＯ０３０７４４９５に記載される方法に従い合成される２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．０ｇ及び２−クロロ−５−エチルピリミジン１．５３ｇにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．３８ｇを加え、１３０℃で６時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、表題化合物２．７ｇを無色油状物質として得た。
（実施例１−２）
２−［４−（２−｛（５−エチルピリミジン−２−イル）［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１−１で合成される２−（４−｛２−［（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル４００ｍｇ及び特許文献特願２００４−３２１３４７号明細書の参考例１８で合成される４−（クロロメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール２１０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍＬに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１４０ｍｇを添加し、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、表題化合物４００ｍｇを無色油状物として得た。
（実施例１−３）
２−［４−（２−｛（５−エチルピリミジン−２−イル）［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 塩酸塩
実施例１−２で得られた２−［４−（２−｛（５−エチルピリミジン−２−イル）［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル４００ｍｇをジクロロメタン４．０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１．０ｍＬを加え室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した（この時、目的物は酢酸エチル層に抽出されている）。１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製することにより得られる化合物をジエチルエーテルに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチルを作用させることにより表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５９（６Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９６−３．０１（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６６（３Ｈ，ｍ），８．４３（３Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ：４４６（Ｍ＋＋１）。
ＭＳ：４４６（Ｍ＋＋１）。
［実施例２］
２−｛［４−（２−｛（５−エチルピリミジン−２−イル）［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸
２−｛［４−（２−｛（５−エチルピリミジン−２−イル）［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸
特許文献ＷＯ００２３４０７に記載される方法に従い合成される２−｛［４−（２−アミノエチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発原料として用い、実施例１と同様の操作により表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９２−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．３９（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：５０２（Ｍ＋＋１）。
ＭＳ：５０２（Ｍ＋＋１）。
［実施例３］
（４−｛２−［｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝（５−プロピルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルフェノキシ）酢酸
（４−｛２−［｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝（５−プロピルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルフェノキシ）酢酸
（実施例３−１）
Ｎ−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル］−５−プロピルピリミジン−２−アミン
特許文献ＷＯ０３０７４４９５に記載される方法に従い合成される［２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル］アミンと２−クロロ−５−プロピルピリミジンを出発原料とし、実施例１−１と同様の方法によりＮ−［２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル］−５−プロピルピリミジン−２−アミンを得た。本化合物及び特許文献特願２００４−３２１３４７号明細書の参考例１８と同様の方法により合成される４−（クロロメチル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを出発原料とし、実施例１−２と同様の方法により表題化合物を得た。
（実施例３−２）
４−｛２−［｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝（５−プロピルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルフェノール
実施例３−１で合成されるＮ−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル］−５−プロピルピリミジン−２−アミン５００ｍｇをジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ、ジクロロメタン溶液）２．１ｍＬを滴下した。そのまま室温まで昇温し、２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、メタノールを加え再び減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した（この時、目的物は酢酸エチル層に抽出されている）。１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより表題化合物３２０ｍｇを得た。
（実施例３−３）
（４−｛２−［｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝（５−プロピルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルフェノキシ）酢酸
実施例３−２で合成される４−｛２−［｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝（５−プロピルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルフェノール３２０ｍｇ及びブロモ酢酸エチル１７４ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍＬに溶解し、酢酸セシウム３３９ｍｇを加え８０℃で２時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、（４−｛２−［｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝（５−プロピルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルフェノキシ）酢酸 エチルエステル４００ｍｇを無色油状物として得た。本化合物４００ｍｇをメタノール４ｍＬ及びテトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを加え室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、１０％クエン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝３：１〜０：１）で精製することにより、表題化合物２４３ｍｇを白色固体として得た。
Ｎ−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル］−５−プロピルピリミジン−２−アミン
特許文献ＷＯ０３０７４４９５に記載される方法に従い合成される［２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル］アミンと２−クロロ−５−プロピルピリミジンを出発原料とし、実施例１−１と同様の方法によりＮ−［２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル］−５−プロピルピリミジン−２−アミンを得た。本化合物及び特許文献特願２００４−３２１３４７号明細書の参考例１８と同様の方法により合成される４−（クロロメチル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを出発原料とし、実施例１−２と同様の方法により表題化合物を得た。
（実施例３−２）
４−｛２−［｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝（５−プロピルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルフェノール
実施例３−１で合成されるＮ−｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル］−５−プロピルピリミジン−２−アミン５００ｍｇをジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ、ジクロロメタン溶液）２．１ｍＬを滴下した。そのまま室温まで昇温し、２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、メタノールを加え再び減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した（この時、目的物は酢酸エチル層に抽出されている）。１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより表題化合物３２０ｍｇを得た。
（実施例３−３）
（４−｛２−［｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝（５−プロピルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルフェノキシ）酢酸
実施例３−２で合成される４−｛２−［｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝（５−プロピルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルフェノール３２０ｍｇ及びブロモ酢酸エチル１７４ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍＬに溶解し、酢酸セシウム３３９ｍｇを加え８０℃で２時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、（４−｛２−［｛［１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝（５−プロピルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝−２−メチルフェノキシ）酢酸 エチルエステル４００ｍｇを無色油状物として得た。本化合物４００ｍｇをメタノール４ｍＬ及びテトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを加え室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、１０％クエン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝３：１〜０：１）で精製することにより、表題化合物２４３ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５６−１．６３（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．２４（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：５２０（Ｍ＋＋１）。
ＭＳ：５２０（Ｍ＋＋１）。
［実施例４］
２−［２−フルオロ−４−（２−｛｛［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ブタン酸
２−［２−フルオロ−４−（２−｛｛［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ブタン酸
特許文献ＷＯ０３０７４４９５に記載される方法に従い合成される［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］アミンと２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを出発原料とし、途中、特許文献特願２００４−３２１３４７号明細書の参考例１８と同様の方法により合成される４−（クロロメチル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール及び２−ブロモブタン酸 エチルステルを原料とし、実施例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０１−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８０−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．６４（３Ｈ，ｍ），６．８２−６．８９（３Ｈ，ｍ），６．９４−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．９１−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＭＳ：５５８（Ｍ＋＋１）。
１−（４−｛［ピリミジン−２−イル（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）シクロブタンカルボン酸
ＭＳ：５５８（Ｍ＋＋１）。
１−（４−｛［ピリミジン−２−イル（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）シクロブタンカルボン酸
４−メトキシベンジルアミンと２−クロロピリミジンを出発原料とし、途中、特許文献特願２００４−３２１３４７号明細書の参考例１８と同様の方法により合成される４−（クロロメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール及び１−ブロモシクロブタンカルボン酸 エチルステルを原料とし、実施例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７９（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），６．５５−６．５８（１Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．７４（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）．
ＭＳ：５２４（Ｍ＋＋１）。
ＭＳ：５２４（Ｍ＋＋１）。
［実施例６］
２−（４−｛２−［ヘプチル（４−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
２−（４−｛２−［ヘプチル（４−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
特許文献ＷＯ０３０７４４９５に記載される方法に従い合成される２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、特許文献特願２００４−３２１３４７号明細書の参考例６で合成される４−（２−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン及びヨウ化ヘプチルを原料とし、実施例１と同様の操作により表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：０．８７（３Ｈ，ｂｒｓ），１．２４−１．２８（８Ｈ，ｍ），１．５８（８Ｈ，ｂｒｓ），２．８６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７３−３．７９（１２Ｈ，ｍ），６．０１−６．０３（１Ｈ，ｍ），６．８３−７．００（４Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ：４８５（Ｍ＋＋１）。
ＭＳ：４８５（Ｍ＋＋１）。
［実施例７］
２−（４−｛２−［ヘプチル（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
２−（４−｛２−［ヘプチル（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
特許文献ＷＯ０３０７４４９５に記載される方法に従い合成される２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、特許文献特願２００４−３２１３４７号明細書の参考例６で合成される４−（４−クロロピリミジン−２−イル）モルホリン及びヨウ化ヘプチルを原料とし、実施例１と同様の操作により表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２９−１．３２（８Ｈ，ｍ），１．６０（８Ｈ，ｂｒｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６６−３．７７（１２Ｈ，ｍ），６．７８−６．９０（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ：４８５（Ｍ＋＋１）。
ＭＳ：４８５（Ｍ＋＋１）。
［実施例８］
２−（４−｛２−［ヘプチル（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
２−（４−｛２−［ヘプチル（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
（実施例８−１）
２−（４−｛２−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）（ヘプチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
特許文献ＷＯ０３０７４４９５に記載される方法に従い合成される２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２−クロロピリミジンを出発原料とし、実施例１−１と同様の方法により２−（４−｛２−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。本化合物及びヨウ化ヘプチルを出発原料とし、実施例１−２と同様の方法により表題化合物を得た。
２−（４−｛２−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）（ヘプチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
特許文献ＷＯ０３０７４４９５に記載される方法に従い合成される２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルと５−ブロモ−２−クロロピリミジンを出発原料とし、実施例１−１と同様の方法により２−（４−｛２−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。本化合物及びヨウ化ヘプチルを出発原料とし、実施例１−２と同様の方法により表題化合物を得た。
（実施例８−２）
２−（４−｛２−［ヘプチル（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素で置換した２０ｍLねじ口試験管にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム７３ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニル４７ｍｇ及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１６８ｍｇを加え、そこへ実施例８−１で合成される２−（４−｛２−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）（ヘプチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル８５０ｍｇとモルホリン２０８ｍｇのトルエン（３．０ｍＬ）溶液を添加した。ふたを閉め、１１０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、そのまま溶液をシリカゲルクロマトグラフィーに充填して精製（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝４：１）することにより、表題化合物５００ｍｇを無色油状物として得た。
２−（４−｛２−［ヘプチル（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素で置換した２０ｍLねじ口試験管にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム７３ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニル４７ｍｇ及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１６８ｍｇを加え、そこへ実施例８−１で合成される２−（４−｛２−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）（ヘプチル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル８５０ｍｇとモルホリン２０８ｍｇのトルエン（３．０ｍＬ）溶液を添加した。ふたを閉め、１１０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、そのまま溶液をシリカゲルクロマトグラフィーに充填して精製（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝４：１）することにより、表題化合物５００ｍｇを無色油状物として得た。
（実施例８−３）
２−（４−｛２−［ヘプチル（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
実施例８−２で得られた２−（４−｛２−［ヘプチル（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル５００ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加え室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した（この時、目的物は酢酸エチル層に抽出されている）。１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製することにより、表題化合物３７０ｍｇを無色油状物として得た。
２−（４−｛２−［ヘプチル（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
実施例８−２で得られた２−（４−｛２−［ヘプチル（５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル５００ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加え室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した（この時、目的物は酢酸エチル層に抽出されている）。１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製することにより、表題化合物３７０ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２４−１．２９（８Ｈ，ｍ），１．５９（８Ｈ，ｂｒｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．００−３．０３（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７４−３．８８（６Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：４８５（Ｍ＋＋１）。
ＭＳ：４８５（Ｍ＋＋１）。
［実施例９］
２−（４−｛２−［［５−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］（ヘキシル）アミノ］エチル｝−２−フルオロフェノキシ）ブタン酸 トリフルオロ酢酸塩
２−（４−｛２−［［５−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］（ヘキシル）アミノ］エチル｝−２−フルオロフェノキシ）ブタン酸 トリフルオロ酢酸塩
（実施例９−１）
５−ブロモ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−ヘキシルピリミジン−２−アミン
特許文献ＷＯ０３０７４４９５に記載される方法に従い合成される［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］アミンと５−ブロモ−２−クロロピリミジンを出発原料とし、実施例１−１と同様の方法により５−ブロモ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミンを得た。本化合物及びヨウ化ヘキシルを出発原料とし、実施例１−２と同様の方法により表題化合物を得た。
５−ブロモ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−ヘキシルピリミジン−２−アミン
特許文献ＷＯ０３０７４４９５に記載される方法に従い合成される［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］アミンと５−ブロモ−２−クロロピリミジンを出発原料とし、実施例１−１と同様の方法により５−ブロモ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミンを得た。本化合物及びヨウ化ヘキシルを出発原料とし、実施例１−２と同様の方法により表題化合物を得た。
（実施例９−２）
Ｎ２−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ２−ヘキシル−Ｎ５，Ｎ５−ジメチルピリミジン−２，５−ジアミン
実施例９−１で得られた５−ブロモ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−ヘキシルピリミジン−２−アミンとジメチルアミン塩酸塩を出発原料として実施例８−２と同様の操作（溶媒をｔｅｒｔ−ブチルアルコールに変更）により表題化合物を得た。
Ｎ２−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ２−ヘキシル−Ｎ５，Ｎ５−ジメチルピリミジン−２，５−ジアミン
実施例９−１で得られた５−ブロモ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−ヘキシルピリミジン−２−アミンとジメチルアミン塩酸塩を出発原料として実施例８−２と同様の操作（溶媒をｔｅｒｔ−ブチルアルコールに変更）により表題化合物を得た。
（実施例９−３）
２−（４−｛２−［［５−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］（ヘキシル）アミノ］エチル｝−２−フルオロフェノキシ）ブタン酸
実施例９−２で得られたＮ２−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ２−ヘキシル−Ｎ５，Ｎ５−ジメチルピリミジン−２，５−ジアミンを出発原料として、実施例３−２と同様の操作を行った後、２−ブロモブタン酸 エチルステルを原料とし、実施例３−３と同様の操作（一当量のトリフルオロ酢酸を添加後に精製）により、表題化合物を得た。
２−（４−｛２−［［５−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］（ヘキシル）アミノ］エチル｝−２−フルオロフェノキシ）ブタン酸
実施例９−２で得られたＮ２−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ２−ヘキシル−Ｎ５，Ｎ５−ジメチルピリミジン−２，５−ジアミンを出発原料として、実施例３−２と同様の操作を行った後、２−ブロモブタン酸 エチルステルを原料とし、実施例３−３と同様の操作（一当量のトリフルオロ酢酸を添加後に精製）により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２４−１．５９（８Ｈ，ｍ），１．９８−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．９４（６Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．６７−６．７４（２Ｈ，ｍ），６．８３−６．８７（１Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：４４７（Ｍ＋＋１）。
ＭＳ：４４７（Ｍ＋＋１）。
［実施例１０］
（４−｛２−［［５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］（７−メチルオクチル）アミノ］エチル｝−２−メチルフェノキシ）酢酸 トリフルオロ酢酸塩
（４−｛２−［［５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］（７−メチルオクチル）アミノ］エチル｝−２−メチルフェノキシ）酢酸 トリフルオロ酢酸塩
特許文献ＷＯ０３０７４４９５に記載される方法に従い合成される［２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル］アミン、５−ブロモ−２−クロロピリミジン、ヨウ化７−メチルオクチル、３−メトキシピロリジン及びブロモ酢酸エチルを原料として用い、実施例９と同様の操作により表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：０．７４−０．９０（７Ｈ，ｍ），１．１０−１．２９（８Ｈ，ｍ），１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２１（５Ｈ，ｍ），３．２７−３．４１（７Ｈ，ｍ），３．５１−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７７−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：５１３（Ｍ＋＋１）。
ＭＳ：５１３（Ｍ＋＋１）。
２−（４−｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
（実施例１１−１）
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール５．０ｇ及び２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル２４．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム２０ｇを加え８０℃で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製することにより、表題化合物４．８ｇを無色油状物として得た。
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール５．０ｇ及び２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル２４．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム２０ｇを加え８０℃で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製することにより、表題化合物４．８ｇを無色油状物として得た。
（実施例１１−２）
２−（４−｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１１−１で得られた２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル５００ｍｇ及び４’−フルオロビフェニル−４−オール４２０ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフェニルホスフィン７６０ｍｇ及びジアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液）１．２ｇを添加し、その後室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、標記化合物２６０ｍｇを無色油状物として得た。
２−（４−｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１１−１で得られた２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル５００ｍｇ及び４’−フルオロビフェニル−４−オール４２０ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフェニルホスフィン７６０ｍｇ及びジアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液）１．２ｇを添加し、その後室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、標記化合物２６０ｍｇを無色油状物として得た。
（実施例１１−３）
２−（４−｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
実施例１１−２で得られた２−（４−｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２６０ｍｇをジクロロメタン２ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加え室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した（この時、目的物は酢酸エチル層に抽出されている）。１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製することにより、表題化合物１６２ｍｇを白色固体として得た。
２−（４−｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
実施例１１−２で得られた２−（４−｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２６０ｍｇをジクロロメタン２ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加え室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した（この時、目的物は酢酸エチル層に抽出されている）。１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製することにより、表題化合物１６２ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．５９（６Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９０−６．９６（４Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５０（４Ｈ，ｍ）．
［実施例１２］
２−［４−（２−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
［実施例１２］
２−［４−（２−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
（実施例１２−１）
２−（４−｛２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１１−１で得られた２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び５−ブロモピリジン−２−オールを出発原料として用い、実施例１１−２と同様な操作により表題化合物を得た。
２−（４−｛２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１１−１で得られた２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び５−ブロモピリジン−２−オールを出発原料として用い、実施例１１−２と同様な操作により表題化合物を得た。
（実施例１２−２）
２−［４−（２−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１２−１で得られた２−（４−｛２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル６００ｍｇ及び４−フルオロフェニルホウ酸２３１ｍｇをジオキサン８ｍｌ及び２ｍｏｌ／L炭酸ナトリウム４ｍｌに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８０ｍｇを加え４時間還流した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で精製することにより、表題化合物５００ｍｇを淡黄色油状物として得た。
２−［４−（２−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１２−１で得られた２−（４−｛２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル６００ｍｇ及び４−フルオロフェニルホウ酸２３１ｍｇをジオキサン８ｍｌ及び２ｍｏｌ／L炭酸ナトリウム４ｍｌに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８０ｍｇを加え４時間還流した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で精製することにより、表題化合物５００ｍｇを淡黄色油状物として得た。
（実施例１２−３）
２−［４−（２−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１２−２で得られた２−［４−（２−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施例１１−３と同様な操作により表題化合物を得た。
２−［４−（２−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１２−２で得られた２−［４−（２−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施例１１−３と同様な操作により表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．５８（６Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８８−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ：３９６（Ｍ＋＋１）。
ＭＳ：３９６（Ｍ＋＋１）。
［実施例１３］
２−［４−（２−｛［５−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
２−［４−（２−｛［５−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
（実施例１３−１）
２−（４−｛２−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１１−１で得られた２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル８５１ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、室温で５−ブロモ−２−クロロピリミジン５８７ｍｇとカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド３７５ｍｇを加え一夜撹拌した。反応液に水５０ｍLを加えて撹拌したのちに酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製することにより表題化合物を５５８ｍｇ得た。
２−（４−｛２−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１１−１で得られた２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル８５１ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、室温で５−ブロモ−２−クロロピリミジン５８７ｍｇとカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド３７５ｍｇを加え一夜撹拌した。反応液に水５０ｍLを加えて撹拌したのちに酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製することにより表題化合物を５５８ｍｇ得た。
（実施例１３−２）
２−［４−（２−｛［５−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１３−１で得られた２−（４−｛２−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル３２６ｍｇ及び４−クロロフェニルホウ酸１８８ｍｇを用い、実施例１２−２と同様な操作により表題化合物を３２１ｍｇ得た。
２−［４−（２−｛［５−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１３−１で得られた２−（４−｛２−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル３２６ｍｇ及び４−クロロフェニルホウ酸１８８ｍｇを用い、実施例１２−２と同様な操作により表題化合物を３２１ｍｇ得た。
（実施例１３−３）
２−［４−（２−｛［５−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１３−２で得られた２−［４−（２−｛［５−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル用い、実施例１１−３と同様な操作を行うことにより表題化合物を得た。
２−［４−（２−｛［５−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１３−２で得られた２−［４−（２−｛［５−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル用い、実施例１１−３と同様な操作を行うことにより表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．５８（６Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（４Ｈ，ｓ），８．６８（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：４１３（Ｍ＋＋１）。
ＭＳ：４１３（Ｍ＋＋１）。
［実施例１４］
２−メチル−２−｛４−[２−（｛６−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]ピリダジン−３−イル｝オキシ）エチル]フェノキシ｝プロピオン酸
２−メチル−２−｛４−[２−（｛６−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]ピリダジン−３−イル｝オキシ）エチル]フェノキシ｝プロピオン酸
実施例１１−１で得られた２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び５−ブロモー２―クロロピリダジンを出発原料として用い、実施例１３−１と同様な操作により２−（４−｛２−［（５−ブロモピリダジン−２−イル）オキシ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。このものと３−トリフロロメチルフェニルホウ酸を出発原料として用い、実施例１２−２と同様の操作を行うことにより２−メチル−２−｛４−[２−（｛６−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]ピリダジン−３−イル｝オキシ）エチル]フェノキシ｝プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、引き続き実施例１１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．５８（６Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，７．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：４４７（Ｍ＋＋１）。
ＭＳ：４４７（Ｍ＋＋１）。
［実施例１５］
２−メチル−２−[４−（２−｛[４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル]オキシ｝エチル）フェノキシ]プロピオン酸
２−メチル−２−[４−（２−｛[４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル]オキシ｝エチル）フェノキシ]プロピオン酸
実施例１１−１で得られた２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び３−ブロモフェノールを出発原料として用い、実施例１１−２と同様な操作により２−（４−｛２−［（３−ブロモフェニル）オキシ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。このものと３−トリフルオロメトキシフェニルホウ酸を出発原料として用い、実施例１２−２と同様の操作を行うことにより２−メチル−２−[４−（２−｛[４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル]オキシ｝エチル）フェノキシ]プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、引き続き実施例１１−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．５８（６Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８９−６．９２（３Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ），７．２０−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ）．
ＭＳ：４６１（Ｍ＋＋１）。
ＭＳ：４６１（Ｍ＋＋１）。
［実施例１６］
（４−｛２−[（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ]エチル｝フェノキシ）酢酸
（４−｛２−[（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ]エチル｝フェノキシ）酢酸
４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール及び２−ブロモ酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発原料として実施例１１−１と同様の操作を行うことにより２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを用いて実施例１１−２、１１−３と同様の操作を順次行うことにより表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，ｍＪ＝８．８５Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４９），７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ），７．４３−７．５０（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ：３６７（Ｍ＋＋１）。
ＭＳ：３６７（Ｍ＋＋１）。
［実施例１７］
２−（４−｛［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
２−（４−｛［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
（実施例１７−１）
４−（２―ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１―ジメチル−２−オキソエトキシ）安息香酸
４−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル３．０４ｇ及び２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル１１．０８ｍＬをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１１．０５ｇを加え８０℃で７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製することにより、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）安息香酸 メチルエステル２．５８５ｇを無色油状物として得た。これをメタノール３０ｍＬに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを加えて室温で一夜撹拌した。メタノールを留去後、残った水溶液をジエチルエーテルで洗浄した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水で酸性（ｐＨ１程度）とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去すると白色の固体が得られた。これをヘキサンに懸濁させて洗浄、ろ過後、乾燥して表題化合物を白色固体として２．１５７ｇ得た。
４−（２―ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１―ジメチル−２−オキソエトキシ）安息香酸
４−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル３．０４ｇ及び２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル１１．０８ｍＬをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１１．０５ｇを加え８０℃で７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製することにより、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）安息香酸 メチルエステル２．５８５ｇを無色油状物として得た。これをメタノール３０ｍＬに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを加えて室温で一夜撹拌した。メタノールを留去後、残った水溶液をジエチルエーテルで洗浄した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水で酸性（ｐＨ１程度）とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去すると白色の固体が得られた。これをヘキサンに懸濁させて洗浄、ろ過後、乾燥して表題化合物を白色固体として２．１５７ｇ得た。
（実施例１７−２）
２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１７−１で得られた４−（２―ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１―ジメチル−２−オキソエトキシ）安息香酸１．６８２ｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、氷冷下ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，テトラヒドロフラン溶液）１２ｍＬを滴下した後、室温で一夜撹拌した。これに氷冷下水を１０ｍＬを加えて１０分撹拌した後、１０％炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えて１時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍｌで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝７：３〜１：１）で精製することにより、表題化合物を無色油状物質として１．４４７ｇ得た。
２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１７−１で得られた４−（２―ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１―ジメチル−２−オキソエトキシ）安息香酸１．６８２ｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、氷冷下ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，テトラヒドロフラン溶液）１２ｍＬを滴下した後、室温で一夜撹拌した。これに氷冷下水を１０ｍＬを加えて１０分撹拌した後、１０％炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えて１時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍｌで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝７：３〜１：１）で精製することにより、表題化合物を無色油状物質として１．４４７ｇ得た。
（実施例１７−３）
２−（４−｛［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
実施例１７−２で得られた２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて実施例１１―２、１１―３と同様の操作を順次行うことにより表題化合物を得た。
２−（４−｛［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
実施例１７−２で得られた２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて実施例１１―２、１１―３と同様の操作を順次行うことにより表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．５６（６Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．８８（４Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４７（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ：３７９（Ｍ＋＋１）。
ＭＳ：３７９（Ｍ＋＋１）。
［実施例１８］
２−［４−（２−｛（５−エチルピリミジン−２−イル）［（６−フェニルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
２−［４−（２−｛（５−エチルピリミジン−２−イル）［（６−フェニルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例１−２で得られる２−（４−｛２−［（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び特許文献特願２００４−３２１３４７号明細書の参考例２１で合成される５−（クロロメチル）−２−フェニルピリジンを出発原料として用い、実施例１−２及び実施例１−３と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５２（６Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８７−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：４９７（Ｍ＋＋１）。
ＭＳ：４９７（Ｍ＋＋１）。
［実施例１９］
Ｎ−［４−（２−｛（５−エチルピリミジン−２−イル）［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド 塩酸塩
Ｎ−［４−（２−｛（５−エチルピリミジン−２−イル）［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド 塩酸塩
（実施例１９−１）
Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−エチルピリミジン−２−アミン
４−ニトロフェネチルアミン塩酸塩を出発原料として用い、実施例１−１と同様の方法により得られる５−エチル−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン１３ｇをエタノール１５０ｍＬ及びＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下で１０％パラジウム炭素（含水）３．５ｇを加えた。系内を水素で置換し、室温で２時間撹拌した。セライトろ過により触媒を除き、母液を濃縮することにより、表題化合物を得た。
Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−エチルピリミジン−２−アミン
４−ニトロフェネチルアミン塩酸塩を出発原料として用い、実施例１−１と同様の方法により得られる５−エチル−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピリミジン−２−アミン１３ｇをエタノール１５０ｍＬ及びＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下で１０％パラジウム炭素（含水）３．５ｇを加えた。系内を水素で置換し、室温で２時間撹拌した。セライトろ過により触媒を除き、母液を濃縮することにより、表題化合物を得た。
（実施例１９−２）
Ｎ−［４−（２−｛（５−エチルピリミジン−２−イル）［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド 塩酸塩
実施例１９−１で得られたＮ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−エチルピリミジン−２−アミンを出発原料として用い、実施例１−２と同様の方法により得られるＮ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−エチル−Ｎ−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン１．３ｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、室温にてトリエチルアミン３９６ｍｇを加えた。氷冷下、無水トリフルオロメタンスルホン酸１．０１ｇを滴下した。そのまま昇温し室温下で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、無色油状物１．３ｇを得た。本化合物３００ｍｇを４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチルを作用させることにより表題化合物２３０ｍｇを得た。
Ｎ−［４−（２−｛（５−エチルピリミジン−２−イル）［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド 塩酸塩
実施例１９−１で得られたＮ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−エチルピリミジン−２−アミンを出発原料として用い、実施例１−２と同様の方法により得られるＮ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−エチル−Ｎ−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン１．３ｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、室温にてトリエチルアミン３９６ｍｇを加えた。氷冷下、無水トリフルオロメタンスルホン酸１．０１ｇを滴下した。そのまま昇温し室温下で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、無色油状物１．３ｇを得た。本化合物３００ｍｇを４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチルを作用させることにより表題化合物２３０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．２３（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：５３１（Ｍ＋＋１）。
ＭＳ：５３１（Ｍ＋＋１）。
［実施例２０］
Ｎ−［４−（２−｛（５−エチルピリミジン−２−イル）［（６−フェニルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
Ｎ−［４−（２−｛（５−エチルピリミジン−２−イル）［（６−フェニルピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
実施例１９−１で得られるＮ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−エチルピリミジン−２−アミン及び特許文献特願２００４−３２１３４７号明細書の参考例２１で合成される５−（クロロメチル）−２−フェニルピリジンを出発原料として用い、実施例１−２と同様の操作を行うことによりＮ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−エチル−Ｎ−［（６−フェニルピリジン−３−イル）メチル］ピリミジン−２−アミンを得た。本化合物を出発原料として用い、実施例１９−２と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｓ），７．８９−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．２２（２Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：５５６（Ｍ＋＋１）。
ＭＳ：５５６（Ｍ＋＋１）。
上記実施例と同様の方法により、下記化合物を合成することができる。
本発明によれば、ＰＰＡＲαアゴニスト作用を有し、高脂血症の予防及び／又は治療薬として有用な化合物を提供することができる。
Claims (2)
- 下記一般式（I）
〔式中、Ａは下式
｛式中、
Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、シアノ基、ニトロ基を；
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を示し、又はＲ３及びＲ４は互いに結合してシクロアルキル基を形成し；
Ｒ５は水素原子又はアルキル基を；
Ｒ６は水素原子又はアルキル基を；
Ｒ７はアルキル基、ハロアルキル基又はアリール基を；
Ｑは酸素原子又は硫黄原子を示す。なお、前記基のうち、アルキル基、アリール基は、それぞれ置換基を有していてもよい。｝を示し；
ｎは１又は２を；
Ｙは酸素原子、硫黄原子、−ＣＯＮＲ８−、又は−ＮＲ８ＣＯ−（式中、Ｒ８は水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールオキシアルキル基又はヘテロアリールアルキル基を示す。）を；
Ｚはアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基又はシクロアルキル基を示す。
なお、前記基のうち、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールオキシアルキル基又はヘテロアリールアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表されるベンゼン誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。 - ２−（４−｛２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、
２−［４−（２−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸、
２−［４−（２−｛［５−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝エチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛４−[２−（｛６−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]ピリダジン−３−イル｝オキシ）エチル]フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−（２−｛[４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル]オキシ｝エチル）フェノキシ]プロピオン酸、
（４−｛２−[（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ]エチル｝フェノキシ）酢酸、および
２−（４−｛［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
からなる群から選ばれるベンゼン誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
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