JP5227321B2 - Mtor阻害剤としての2−メチルモルホリンピリド−、ピラゾ−及びピリミド−ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
従って、本発明の第1の側面は、以下の式I:
X5、X6及びX8の一つ又は二つはNであり、そして他はCHであり;
R7は、ハロ、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1、NRN7bSO2RS2a、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から選択され、ここで、RO1及びRS1は、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基から選択され;RN1及びRN2は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN1及びRN2は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し;
RC1は、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基又はNRN8RN9から選択され、ここで、RN8及びRN9は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN8及びRN9は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し;
RS2aは、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基から選択され;
RN7a及びRN7bは、H及びC1−4アルキル基から選択され;
R2は、H、ハロ、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から選択され、ここにおいて、RO2及びRS2bは、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基から選択され;RN5及びRN6は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成する。
X5、X6及びX8の一つ又は二つはNであり、そして他はCHであり;
R7は、ハロ、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1、NRN7bSO2RS2a、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から選択され、ここで、RO1及びRS1は、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基から選択され;RN1及びRN2は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN1及びRN2は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し;
RC1は、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基又はNRN8RN9から選択され、ここで、RN8及びRN9は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN8及びRN9は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し;
RS2aは、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基から選択され;
RN7a及びRN7bは、H及びC1−4アルキル基から選択され;
R2は、H、ハロ、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から選択され、ここにおいて、RO2及びRS2bは、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基から選択され;RN5及びRN6は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成する。
X5、X6及びX8の一つ又は二つはNであり、そして他はCHであり;
R7は、ハロ、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1、NRN7bSO2RS2a、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から選択され、ここで、RO1及びRS1は、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基から選択され;RN1及びRN2は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN1及びRN2は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し;
RC1は、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基又はNRN8RN9から選択され、ここで、RN8及びRN9は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN8及びRN9は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し;
RS2aは、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基から選択され;
RN7a及びRN7bは、H及びC1−4アルキル基から選択され;
R2は、H、ハロ、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から選択され、ここにおいて、RO2及びRS2bは、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基から選択され;RN5及びRN6は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成する。
X5、X6及びX8の一つ又は二つはNであり、そして他はCHであり;
R7は、ハロ、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1、NRN7bSO2RS2a、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から選択され、ここで、RO1及びRS1は、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基から選択され;RN1及びRN2は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN1及びRN2は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成し;
RC1は、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基又はNRN8RN9から選択され、ここで、RN8及びRN9は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN8及びRN9は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成し;
RS2aは、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基から選択され;
RN7a及びRN7bは、H及びC1−4アルキル基から選択され;
R2は、H、ハロ、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から選択され、ここにおいて、RO2及びRS2bは、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基から選択され;RN5及びRN6は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成する。
X5、X6及びX8の一つ又は二つはNであり、そして他はCHであり;
R7は、ハロ、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1、NRN7bSO2RS2a、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から選択され、ここで、RO1及びRS1は、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基から選択され;RN1及びRN2は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN1及びRN2は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成し;
RC1は、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基又はNRN8RN9から選択され、ここで、RN8及びRN9は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN8及びRN9は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成し;
RS2aは、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基から選択され;
RN7a及びRN7bは、H及びC1−4アルキル基から選択され;
R2は、H、ハロ、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から選択され、ここにおいて、RO2及びRS2bは、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基から選択され;RN5及びRN6は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成する。
X5、X6及びX8の一つ又は二つはNであり、そして他はCHであり;
R7は、ハロ、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1、NRN7bSO2RS2a、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から選択され、ここで、RO1及びRS1は、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基から選択され;RN1及びRN2は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN1及びRN2は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成し;
RC1は、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基又はNRN8RN9から選択され、ここで、RN8及びRN9は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN8及びRN9は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成し;
RS2aは、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基から選択され;
RN7a及びRN7bは、H及びC1−4アルキル基から選択され;
R2は、H、ハロ、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から選択され、ここにおいて、RO2及びRS2bは、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基から選択され;RN5及びRN6は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成する。
(1)膀胱、脳、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、胃、子宮頚部、大腸、食道、甲状腺及び皮膚のそれを含む癌腫;
(2)急性リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫及びバーキット(Burketts)リンパ腫を含む、リンパ系統の造血器腫瘍;
(3)急性及び慢性の骨髄性白血病及び前骨髄球性白血病を含む、骨髄系統の造血器腫瘍;
(4)線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む、間葉系起源の腫瘍;並びに
(5)黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫(tetratocarcinoma)、神経芽細胞腫及び神経膠腫を含む他の腫瘍;
を含む。
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるmTOR阻害効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で定義したとおりの式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
用語“芳香族環”は、環式芳香族構造、即ち非局在化されたπ電子軌道を有する構造を指すために、慣用的な意味で本明細書中で使用される。
N1:アジリジン(C3即ち3員)、アゼチジン(C4即ち4員)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5即ち5員)、ピロリン(例えば、3−ピロリン、2,5−ジヒドロピロール)(C5即ち5員)、2H−ピロール又は3H−ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5即ち5員)、ピペリジン(C6即ち6員)、ジヒドロピリジン(C6即ち6員)、テトラヒドロピリジン(C6即ち6員)、アゼピン(C7即ち7員);
N2:イミダゾリジン(C5即ち5員)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5即ち5員)、イミダゾリン(C5即ち5員)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5即ち5員)、ピペラジン(C6即ち6員);
N1O1:テトラヒドロオキサゾール(C5即ち5員)、ジヒドロオキサゾール(C5即ち5員)、テトラヒドロイソオキサゾール(C5即ち5員)、ジヒドロイソオキサゾール(C5即ち5員)、モルホリン(C6即ち6員)、テトラヒドロオキサジン(C6即ち6員)、ジヒドロオキサジン(C6即ち6員)、オキサジン(C6即ち6員);
N1S1:チアゾリン(C5即ち5員)、チアゾリジン(C5即ち5員)、チオモルホリン(C6即ち6員);
N2O1:オキサジアジン(C6即ち6員);
N1O1S1:オキサチアジン(C6即ち6員);
を含む。
(非置換の)飽和のアルキル基の例は、制約されるものではないが、メチル(C1)、エチル(C2)、プロピル(C3)、ブチル(C4)、ペンチル(C5)、ヘキシル(C6)、ヘプチル(C7)、オクチル(C8)、ノニル(C9)、デシル(C10)、ウンデシル(C11)、ドデシル(C12)、トリデシル(C13)、テトラデシル(C14)、ペンタデシル(C15)、及びエイコシル(eicodecyl)(C20)を含む。
不飽和単環式炭化水素化合物:シクロプロペン(C3)、シクロブテン(C4)、シクロペンテン(C5)、シクロヘキセン(C6)、メチルシクロプロペン(C4)、ジメチルシクロプロペン(C5)、メチルシクロブタン(C5)、ジメチルシクロブテン(C6)、メチルシクロペンテン(C6)、ジメチルシクロペンテン(C7)、メチルシクロヘキセン(C7)、ジメチルシクロヘキセン(C8);
飽和多環式炭化水素化合物:ツジャン(C10)、カラン(C10)、ピナン(C10)、ボルナン(C10)、ノルカラン(C7)、ノルピナン(C7)、ノルボルナン(C7)、アダマンタン(C10)、デカリン(デカヒドロナフタレン)(C10);
不飽和多環式炭化水素化合物:カンフェン(C10)、リモネン(C10)、ピネン(C10);
芳香族環を有する多環式炭化水素化合物:インデン(C9)、インダン(例えば、2,3−ジヒドロ−1H−インデン)(C9)、テトラリン(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン)(C10)、アセナフテン(C12)、フルオレン(C13)、フェナレン(C15)、アセフェナントレン(C16)、アセアントレン(C16)、コラントレン(C20);
から誘導されたものを含む。
N1:アジリジン(C3即ち3員)、アゼチジン(C4即ち4員)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5即ち5員)、ピロリン(例えば、3−ピロリン、2,5−ジヒドロピロール)(C5即ち5員)、2H−ピロール又は3H−ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5即ち5員)、ピペリジン(C6即ち6員)、ジヒドロピリジン(C6即ち6員)、テトラヒドロピリジン(C6即ち6員)、アゼピン(C7即ち7員);
O1:オキシラン(C3即ち3員)、オキセタン(C4即ち4員)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5即ち5員)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5即ち5員)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6即ち6員)、ジヒドロピラン(C6即ち6員)、ピラン(C6即ち6員)、オキセピン(C7即ち7員);
S1:チイラン(C3即ち3員)、チエタン(C4即ち4員)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5即ち5員)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6即ち6員)、チエパン(C7即ち7員);
O2:ジオキソラン(C5即ち5員)、ジオキサン(C6即ち6員)、及びジオキセパン(C7即ち7員);
O3:トリオキサン(C6即ち6員);
N2:イミダゾリジン(C5即ち5員)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5即ち5員)、イミダゾリン(C5即ち5員)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5即ち5員)、ピペラジン(C6即ち6員);
N1O1:テトラヒドロオキサゾール(C5即ち5員)、ジヒドロオキサゾール(C5即ち5員)、テトラヒドロイソオキサゾール(C5即ち5員)、ジヒドロイソオキサゾール(C5即ち5員)、モルホリン(C6即ち6員)、テトラヒドロオキサジン(C6即ち6員)、ジヒドロオキサジン(C6即ち6員)、オキサジン(C6即ち6員);
N1S1:チアゾリン(C5即ち5員)、チアゾリジン(C5即ち5員)、チオモルホリン(C6即ち6員);
N2O1:オキサジアジン(C6即ち6員);
O1S1:オキサチオール(C5即ち5員)及びオキサチアン(チオキサン)(C6即ち6員);並びに
N1O1S1:オキサチアジン(C6即ち6員);
から誘導されるものを含む。
縮合環を含んでなるC5−20ヘテロアリール基の例は、制約されるものではないが、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドールから誘導されるC9ヘテロアリール基(9員のヘテロアリール基);キノリン、イソキノリン、ベンゾジアジン、ピロリドピリジンから誘導されるC10ヘテロアリール基(10員のヘテロアリール基);アクリジン及びキサンテンから誘導されるC14ヘテロアリール基(14員のヘテロアリール基)を含む。
ヒドロキシ:−OH。
エーテル:−OR、ここにおいて、Rは、エーテル置換基、例えば、C1−7アルキル基(更にC1−7アルコキシ基とも呼ばれる)、C3−20ヘテロシクリル基(更にC3−20ヘテロシクリルオキシ基とも呼ばれる)、又はC5−20アリール基(更にC5−20アリールオキシ基とも呼ばれる)であり、好ましくはC1−7アルキル基である。
シアノ(ニトリル、カルボニトリル):−CN。
アシル(ケト):−C(=O)R、ここにおいて、Rは、アシル置換基、例えば、H、C1−7アルキル基(更にC1−7アルキルアシル又はC1−7アルカノイルとも呼ばれる)、C3−20ヘテロシクリル基(更にC3−20ヘテロシクリルアシルとも呼ばれる)、又はC5−20アリール基(更にC5−20アリールアシルとも呼ばれる)であり、好ましくは、C1−7アルキル基である。アシル基の例は、制約されるものではないが、−C(=O)CH3(アセチル)、−C(=O)CH2CH3(プロピオニル)、−C(=O)C(CH3)3(ブチリル)、及び−C(=O)Ph(ベンゾイル、フェノン)を含む。
エステル(カルボン酸塩、カルボン酸エステル、オキシカルボニル):−C(=O)OR、ここにおいて、Rは、エステル置換基、例えば、C1−7アルキル基、C3−20ヘテロシクリル基、又はC5−20アリール基であり、好ましくはC1−7アルキル基である。エステル基の例は、制約されるものではないが、−C(=O)OCH3、−C(=O)OCH2CH3、−C(=O)OC(CH3)3、及び−C(=O)OPhを含む。
ウレイド:−N(R1)CONR2R3、ここにおいて、R2及びR3は、独立に、アミノ基のために定義したようなアミノ置換基であり、そしてR1は、ウレイド置換基、例えば、水素、C1−7アルキル基、C3−20ヘテロシクリル基、又はC5−20アリール基であり、好ましくは水素又はC1−7アルキル基である。ウレイド基の例は、制約されるものではないが、−NHCONH2、NHCONHMe、−NHCONHEt、−NHCONMe2、−NHCONEt2、−NMeCONH2、−NMeCONHMe、−NMeCONHEt、−NMeCONMe2、−NMeCONEt2及び−NHC(=O)NHPhを含む。
チオエーテル(スルフィド):−SR、ここにおいて、Rは、チオエーテル置換基、例えば、C1−7アルキル基(更にC1−7アルキルチオ基としても呼ばれる)、C3−20ヘテロシクリル基、又はC5−20アリール基であり、好ましくはC1−7アルキル基である。C1−7アルキルチオ基の例は、制約されるものではないが、−SCH3及び−SCH2CH3である。
X5、X6及びX8の一つ又は二つはNであり、そして他はCHであり;
R7は、ハロ、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(=O)RC1、NRN7bSO2RS2a、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれ、、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミドから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロアリール基、或いはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基であり、
ここで、RO1及びRS1は、H、C5−20アリール基、C5−20ヘテロアリール基、又はC1−7アルキル基であり、ここで、それぞれのC1−7アルキル、C5−20ヘテロアリール又はC5−20アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく;
RN1及びRN2は、独立にH、C1−7アルキル基、C5−20ヘテロアリール基、C5−20アリール基であるか、或いはRN1及びRN2は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成し、ここで、それぞれのC1−7アルキル、C5−20ヘテロアリール、C5−20アリール又はヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく;
RC1は、H、C5−20アリール基、C5−20ヘテロアリール基、C1−7アルキル基又はNRN8RN9から選択され、ここで、RN8及びRN9は、H、C1−7アルキル基、C5−20ヘテロアリール基、C5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN8及びRN9は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成し、ここで、それぞれのC1−7アルキル、C5−20ヘテロアリール、C5−20アリール又は複素環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく;
RS2aは、H、C5−20アリール基、C5−20ヘテロアリール基、又はC1−7アルキル基であり、ここで、それぞれのC1−7アルキル、C5−20ヘテロアリール又はC5−20アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく;
RN7a及びRN7bは、H及びC1−4アルキル基から選択され;
R2は、H、ハロ、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロアリール基、或いはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基であり、
ここにおいて、RO2及びRS2bは、H、C5−20アリール基、C5−20ヘテロアリール基、又はC1−7アルキル基であり、ここで、それぞれのC1−7アルキル、C5−20ヘテロアリール又はC5−20アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく;
RN5及びRN6は、独立に、H、C1−7アルキル基、C5−20ヘテロアリール基、C5−20アリール基であるか、或いはRN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成し、ここで、それぞれのC1−7アルキル、C5−20ヘテロアリール、C5−20アリール又は複素環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよい。
X5、X6及びX8の一つ又は二つはNであり、そして他はCHであり;
R7は、ハロ、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(=O)RC1、NRN7bSO2RS2a、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロアリール基、或いはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基であり、
ここで、RO1及びRS1は、H、C5−20アリール基、C5−20ヘテロアリール基、又はC1−7アルキル基であり、ここで、それぞれのC1−7アルキル、C5−20ヘテロアリール又はC5−20アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく;
RN1及びRN2は、独立に、H、C1−7アルキル基、C5−20ヘテロアリール基、C5−20アリール基であるか、或いはRN1及びRN2は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成し、ここで、それぞれのC1−7アルキル、C5−20ヘテロアリール、C5−20アリール又は複素環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく;
RC1は、H、C5−20アリール基、C5−20ヘテロアリール基、C1−7アルキル基又はNRN8RN9から選択され、ここで、RN8及びRN9は、H、C1−7アルキル基、C5−20ヘテロアリール基、C5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN8及びRN9は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成し、ここで、それぞれのC1−7アルキル、C5−20ヘテロアリール、C5−20アリール又は複素環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく;
RS2aは、H、C5−20アリール基、C5−20ヘテロアリール基、又はC1−7アルキル基であり、ここで、それぞれのC1−7アルキル、C5−20ヘテロアリール又はC5−20アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく;
RN7a及びRN7bは、H及びC1−4アルキル基から選択され;
R2は、H、ハロ、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロアリール基、或いはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基であり、
ここにおいて、RO2及びRS2bは、H、C5−20アリール基、C5−20ヘテロアリール基、又はC1−7アルキル基であり、ここで、それぞれのC1−7アルキル、C5−20ヘテロアリール又はC5−20アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく;
RN5及びRN6は、独立に、H、C1−7アルキル基、C5−20ヘテロアリール基、C5−20アリール基であるか、或いはRN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成し、ここで、それぞれのC1−7アルキル、C5−20ヘテロアリール、C5−20アリール又は複素環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよい。
X5、X6及びX8の一つ又は二つはNであり、そして他はCHであり;
R7は、ハロ、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(=O)RC1、NRN7bSO2RS2a、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロアリール基、或いはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C1−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基であり、
ここで、RO1及びRS1は、H、C5−20アリール基、C5−20ヘテロアリール基、又はC1−7アルキル基であり、ここで、それぞれのC1−7アルキル、C5−20ヘテロアリール又はC5−20アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく;
RN1及びRN2は、独立にH、C1−7アルキル基、C5−20ヘテロアリール基、C5−20アリール基であるか、或いはRN1及びRN2は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成し、ここで、それぞれのC1−7アルキル、C5−20ヘテロアリール、C5−20アリール又はヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく;
RC1は、H、C5−20アリール基、C5−20ヘテロアリール基、C1−7アルキル基又はNRN8RN9から選択され、ここで、RN8及びRN9は、H、C1−7アルキル基、C5−20ヘテロアリール基、C5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN8及びRN9は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成し、ここで、それぞれのC1−7アルキル、C5−20ヘテロアリール、C5−20アリール又は複素環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく;
RS2aは、H、C5−20アリール基、C5−20ヘテロアリール基、又はC1−7アルキル基であり、ここで、それぞれのC1−7アルキル、C5−20ヘテロアリール又はC5−20アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく;
RN7a及びRN7bは、H及びC1−4アルキル基から選択され;
R2は、H、ハロ、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロアリール基、或いはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基であり、
ここにおいて、RO2及びRS2bは、H、C5−20アリール基、C5−20ヘテロアリール基、又はC1−7アルキル基であり、ここで、それぞれのC1−7アルキル、C5−20ヘテロアリール又はC5−20アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく;
RN5及びRN6は、独立に、H、C1−7アルキル基、C5−20ヘテロアリール基、C5−20アリール基であるか、或いはRN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成し、ここで、それぞれのC1−7アルキル、C5−20ヘテロアリール、C5−20アリール又は複素環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ(それぞれは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、C5−20ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい)から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよい。
以下の選択は、適用可能な場合、本発明のそれぞれの側面に適用することができる。それぞれの基のための選択は、他の基のいずれか又は全てのためのものと、適宜組合せることができる。
X5、X6、及びX8の二つがNである場合、好ましくはX5及びX8がNである。
X5、X6、及びX8の一つのみがNであることが好ましい。更に好ましくは、X5及びX8の一つがNであり、そして最も好ましくは、X8がNである。
R7は、好ましくは所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1及びNRN7bSO2RS2aから選択され、ここで、RO1、RS1、RN1、RN2、RN7a、RN7b、RC1及びRS2aは、先に定義したとおりである。R7が、好ましくは所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、ORO1、NRN1RN2、NRN7aC(O)RC1及びNRN7bSO2RS2aから選択されることが更に好ましい。
R7がNRN1RN2である場合、好ましくはRN2は、H及びC1−4アルキル(例えばメチル)から選択され、そして更に好ましくはHである。RN1がC1−7アルキルである場合、これは、好ましくはC3−7シクロアルキルから選択される。RN1がC5−20アリールである場合、これは、好ましくはC5−10アリール(例えばフェニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル)から、そして更に好ましくはC5−6アリール(例えばフェニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル)から選択される。特に好ましい基は、フリル、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル及びチオフェニルを含む。前述の基は、所望により置換されていてもよく、そしてある態様において、好ましくは置換されている。置換基は、制約されるものではないが、C1−7アルキル、C3−20ヘテロシクリル、C5−20アリール、カルボキシ、エステル、エーテル(例えばC1−7アルコキシ)、ヒドロキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルホニル、スルホンアミノ、アミノスルホニル及びアミノを含むことができる。
R7がC5−20アリール基である場合、これは、好ましくは所望により置換されていてもよいC5−10アリールであり、そして更に好ましくは所望により置換されていてもよいC5−6アリール基である。最も好ましくは、これは、所望により置換されていてもよいフェニル基であり、ここにおいて、所望による置換基は、好ましくはハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C5−6アリールアミノ及びC1−7アルキルアミノから選択され、そしてここにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、更にハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C5−6アリール、C5−6アリールアミノ及びC1−7アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができる。
アミノ(例えば−NH2、C5−6アリールアミノ、C1−7アルキルアミノ、及びジ−(C1−7アルキル)アミノ)、及びアミド(例えば−CONH2、−CONHC1−7アルキル、−CON(C1−7アルキル)2及び−CONHヘテロシクリル)から選択され、そしてここにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、更にハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C5−6アリール、−NHS(=O)2C1−7アルキル、C5−6アリールアミノ、ジ−(C1−7アルキル)アミノ及びC1−7アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができる。
一つの態様において、R7は、以下の式:
Zは、H、F又はORO3であり;
RO3は、水素又は所望により置換されていてもよいC1−6アルキル基から選択され;
RN10は、水素、C(O)RC2、C(S)RC3、SO2RS3、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロシクリル基、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基又は所望により置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択され、ここで、RC2及びRC3は、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロシクリル基、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基又はNRN11RN12から選択され、ここで、RN11及びRN12は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロシクリル基、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN11及びRN12は、これらが結合している窒素原子と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成し;そしてRS3は、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基から選択され;
RN10aは、水素又は所望により置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択されるか;或いは
RN10及びRN10aは、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成する。
RO3は、水素又は所望により置換されていてもよいC1−6アルキル基から選択され;そして
RN10は、水素、C(O)RC2、C(S)RC3、SO2RS3、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基又は所望により置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択され、ここで、RC2及びRC3は、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基又はNRN11RN12から選択され、ここで、RN11及びRN12は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN11及びRN12は、これらが結合している窒素原子と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成し;そしてRS3は、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基から選択される。
Zは、H、F又はORO3であり;
RN10は、水素、C(O)RC2、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基又は所望により置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択され、ここで、RC2は、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロシクリル基、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基又はNRN11RN12から選択され、ここで、RN11及びRN12は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロシクリル基、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN11及びRN12は、これらが結合している窒素原子と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成し;
RN10aは、水素又は所望により置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択されるか;或いは
RN10及びRN10aは、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成する。
Zは、H、F又はORO3であり;
RN10は、水素、C(O)RC2、所望により置換されていてもよいC5−6ヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC6アリール基又は所望により置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択され、ここで、RC2は、CH3又はCH2OHから選択され;
RN10aは、水素又は所望により置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択されるか;或いは
RN10及びRN10aは、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し;
そしてここで、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキルオキシ、C1−7アルキルアミノ及びジ−C1−7アルキルアミノから選択される。
Zは、H、F又はORO3であり;
RN10は、水素、−C(O)CH3、−C(O)CH2OH、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2OH、−CH(CH3)2、−CH2CH2OMe、−CH2C(CH3)2、−CH2CH2C(CH3)2、−CH(CH3)CH2C(CH3)2、−CH2CH2CH2N(CH3)2、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−CH2シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−CH2イミダゾールから選択され;
RN10aは、水素であるか;或いは
RN10及びRN10aは、これらが結合している窒素と一緒に、5又は6個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し;
そしてここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキルオキシから選択される。
R 2
一つの態様において、R2は、ORO2であり、ここで、RO2は、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基である。
更に好ましい基は、モルホリノ及びピペリジニルである。これらは、好ましくは、一つ又はそれより多いアルキル置換基、例えばメチル又はエチル置換基で置換されている。更に好ましくは、これらは、一つ又は二つのメチル置換基で置換されている。これらの基が、二つのメチル置換基を保有する場合、これらは、好ましくは別個の炭素原子上にある。特に好ましい基は、メチルモルホリノ基、ジメチルモルホリノ基及びメチルピペリジニル基、例えば以下の式:
好ましいR2基は、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル及びホモピペリジニル基である。更に好ましい基は、モルホリノ及びピペリジニルである。これらは、好ましくは一つ又はそれより多いアルキル置換基、例えばメチル又はエチル置換基で置換されている。更に好ましくは、これらは、一つ又は二つのメチル置換基で置換されている。これらの基が、二つのメチル置換基を保有する場合、これらは、好ましくは別個の炭素原子上にある。アルキル置換基は、更に所望により置換されていることができる。アルキル置換基の所望による置換基の例は、ハロ、ヒドロキシ、エーテル又はアミノを含む。特に好ましい基は、メチルモルホリノ基、ジメチルモルホリノ基及びメチルピペリジニル基、例えば以下の式:
更なる好ましいR2基は、所望により置換されていてもよいピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル及びホモピペリジニルであり、ここにおいて、所望による置換基は、ヒドロキシル、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、アミノ(例えば−NH2、C5−6アリールアミノ、C1−7アルキルアミノ、及びジ−(C1−7アルキル)アミノ)、アミド(例えば−CONH2、−CONHC1−7アルキル、−CON(C1−7アルキル)2)、エステル(例えば−CO2C1−7アルキル)、C6アリール及び3ないし7員のヘテロシクリル基から選択され、そしてここにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、アリール及びシクロヘキシル基は、更にハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、−NH2、ジ−(C1−7アルキル)アミノ及びC1−7アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができる。更に好ましい基は、モルホリノ、ピペリジニル及びホモピペリジニルであり、これは、ヒドロキシル、メチル、エチル、−CO2Me、−CO2Et、−CH2-OH、−CH2-Ome、−CH2-NMe2、−CONH2、−CONHMe、−CONMe2、フェニル、ピロリジニル、モルホリノ及びピペリジニルから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができる。
本発明の更なる態様において、R2は、以下の式:
本発明の更なる態様において、R2は、以下の式:
本発明の一つの態様において、式(I)又は(Ia)の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて:
X5、X6、及びX8の一つのみがNであり;
R7は、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、ORO1、NRN1RN2、NRN7aC(=O)RC1及びNRN7bSO2RS2aから選択され;そして
R2は、ORO2、NRN5RN6、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から選択される。
X5、X6、及びX8の一つのみがNであり;
R7は、所望により置換されていてもよいC5−6アリール基又は所望により置換されていてもよい5又は6員のヘテロアリール基であり、ここにおいて、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、アミノ(例えば−NH2、C5−6アリールアミノ、C1−7アルキルアミノ、及びジ−(C1−7アルキル)アミノ)、及びアミド(例えば−CONH2、−CONHC1−7アルキル、−CON(C1−7アルキル)2及び−CONHヘテロシクリル)から選択され、そしてここにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、更にハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C5−6アリール、C5−6アリールアミノ、ジ−(C1−7アルキル)アミノ及びC1−7アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができ;そして
R2は、ORO2、NRN5RN6、所望により置換されていてもよいC5−6ヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいC6アリール基から選択される。
X5、X6、及びX8の一つのみがNであり;
R7は、所望により置換されていてもよいC5−6アリール基又は所望により置換されていてもよい5又は6員のヘテロアリール基であり、ここにおいて、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、アミノ(例えば−NH2、C5−6アリールアミノ、C1−7アルキルアミノ、及びジ−(C1−7アルキル)アミノ)、及びアミド(例えば−CONH2、−CONHC1−7アルキル、−CON(C1−7アルキル)2及び−CONHヘテロシクリル)から選択され、そしてここにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、更にハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C5−6アリール、C5−6アリールアミノ、ジ−(C1−7アルキル)アミノ及びC1−7アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができ;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、5ないし7個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、これは、所望により置換されていることができ、ここにおいて、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにC1−7の飽和アルキル及びC1−7の飽和のアルコキシから選択される(ここにおいて、飽和のアルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルコキシ、アミノ及びC5−6アリールから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができる)。
X5、X6、及びX8の一つのみがNであり;
R7は、所望により置換されていてもよいC5−6アリール基又は所望により置換されていてもよい5又は6員のヘテロアリール基であり、ここにおいて、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、アミノ(例えば−NH2、C5−6アリールアミノ、C1−7アルキルアミノ、及びジ−(C1−7アルキル)アミノ)、及びアミド(例えば−CONH2、−CONHC1−7アルキル、−CON(C1−7アルキル)2及び−CONHヘテロシクリル)から選択され、そしてここにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、更にハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C5−6アリール、C5−6アリールアミノ、ジ−(C1−7アルキル)アミノ及びC1−7アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができ;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル(好ましくはN−置換された)、ホモピペラジニル(好ましくはN−置換された)又はピロリジニルを形成し、ここにおいて、ピペラジニル及びホモピペラジニル基上の所望によるN−置換基は、C1−7アルキル基又はエステル、特に、C1−7アルキルをエステル置換基として保有するエステル、例えば、−C(=O)OCH3、−C(=O)OCH2CH3及び−C(=O)OC(CH3)3を含み、そしてイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はピロリジニル基のための所望によるC−置換基は、フェニル、エステル、アミド及びC1−4アルキル、好ましくはメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルを含む。
X5、X6、及びX8の一つのみがNであり;
R7は、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよい5ないし20員のヘテロアリール基、ORO1、NRN1RN2、NRN7aC(=O)RC1及びNRN7bSO2RS2aから選択され;そして
R2は、ORO2、NRN5RN6、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から選択される。
X5、X6、及びX8の一つのみがNであり;
R7は、所望により置換されていてもよいC5−6アリール基又は所望により置換されていてもよい5又は6員のヘテロアリール基であり、ここにおいて、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、アミノ(例えば−NH2、C5−6アリールアミノ、C1−7アルキルアミノ、及びジ−(C1−7アルキル)アミノ)、及びアミド(例えば−CONH2、−CONHC1−7アルキル、−CON(C1−7アルキル)2及び−CONHヘテロシクリル)から選択され、そしてここにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、更にハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C5−6アリール、C5−6アリールアミノ、ジ−(C1−7アルキル)アミノ及びC1−7アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができ;そして
R2は、ORO2、NRN5RN6、所望により置換されていてもよいC5−6ヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいC6アリール基から選択される。
X5、X6、及びX8の一つのみがNであり;
R7は、所望により置換されていてもよいC5−6アリール基又は所望により置換されていてもよい5又は6員のヘテロアリール基であり、ここにおいて、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、アミノ(例えば−NH2、C5−6アリールアミノ、C1−7アルキルアミノ、及びジ−(C1−7アルキル)アミノ)、及びアミド(例えば−CONH2、−CONHC1−7アルキル、−CON(C1−7アルキル)2及び−CONHヘテロシクリル)から選択され、そしてここにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、更にハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C5−6アリール、C5−6アリールアミノ、ジ−(C1−7アルキル)アミノ及びC1−7アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができ;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、5ないし7個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、これは、所望により置換されていることができ、ここにおいて、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにC1−7の飽和アルキル及びC1−7の飽和のアルコキシから選択される(ここにおいて、飽和のアルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルコキシ、アミノ及びC5−6アリールから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができる)。
X5、X6、及びX8の一つのみがNであり;
R7は、所望により置換されていてもよいC5−6アリール基又は所望により置換されていてもよい5又は6員のヘテロアリール基であり、ここにおいて、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、アミノ(例えば−NH2、C5−6アリールアミノ、C1−7アルキルアミノ、及びジ−(C1−7アルキル)アミノ)、及びアミド(例えば−CONH2、−CONHC1−7アルキル、−CON(C1−7アルキル)2及び−CONHヘテロシクリル)から選択され、そしてここにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、更にハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C5−6アリール、C5−6アリールアミノ、ジ−(C1−7アルキル)アミノ及びC1−7アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができ;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル(好ましくはN−置換された)、ホモピペラジニル(好ましくはN−置換された)又はピロリジニルを形成し、ここにおいて、ピペラジニル及びホモピペラジニル基上の所望によるN−置換基は、C1−7アルキル基又はエステル、特に、C1−7アルキル基をエステル置換基として保有するエステル、例えば、−C(=O)OCH3、−C(=O)OCH2CH3及び−C(=O)OC(CH3)3を含み、そしてイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はピロリジニル基のための所望によるC−置換基は、フェニル、エステル、アミド及びC1−4アルキル、好ましくはメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルを含む。
X5及びX6は、それぞれCHであり;
X8は、Nであり;
R7は、所望により置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基であり、ここにおいて、所望による置換基は、好ましくは、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−OCH2CH3、−NH2、−NHSO2CH3、−CH2NHSO2CH3、−OCHF2、−CH2OH、−CO2H、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONHCH(CH3)2、−CONHCH2CH2F、−CONHCH2CHF2、−CONHCH2CH2OH、−CONMeEt、−CONMe2、N−メチルピペラジニルカルボニル及び4−ヒドロキシピペリジニルカルボニルから選択され;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、5ないし7個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、これは、所望により置換されていることができ、ここにおいて、所望による置換基は、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、エステル、C3−7シクロアルキル環、C6カルボアリール環、5ないし7個の環の原子を含有する複素環並びにC1−7の飽和アルキル及びC1−7の飽和のアルコキシから選択される(ここにおいて、複素環、シクロアルキル環、カルボアリール環、飽和のアルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルコキシ、アミノ及びC5−6アリールから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができる)。
X5及びX6は、それぞれCHであり;X8は、Nであり;
R7は、所望により置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基であり、ここにおいて、所望による置換基は、好ましくは、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−OCH2CH3、−NH2、−NHSO2CH3、−CH2NHSO2CH3、−OCHF2、−CH2OH、−CO2H、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONHCH(CH3)2、−CONHCH2CH2F、−CONHCH2CHF2、−CONHCH2CH2OH、−CONMeEt、−CONMe2、N−メチルピペラジニルカルボニル及び4−ヒドロキシピペリジニルカルボニルから選択され;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル(好ましくはN−置換された)、ホモピペラジニル(好ましくはN−置換された)又はピロリジニルを形成し、ここにおいて、ピペラジニル及びホモピペラジニル基上の所望によるN−置換基は、C1−7アルキル基又はエステル、特に、C1−7アルキル基をエステル置換基として保有するエステル、例えば、−C(=O)OCH3、−C(=O)OCH2CH3及び−C(=O)OC(CH3)3を含み、そしてイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はピロリジニル基のための所望によるC−置換基は、フェニル、エステル、アミド及びC1−4アルキル、好ましくはメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルを含む。
X5及びX6は、それぞれCHであり;
X8は、Nであり;
R7は、所望により置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基であり、ここにおいて、所望による置換基は、好ましくは、−NH2、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−CH2OH、−CO2H、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONHCH2CH2F、−CONHCH2CHF2、−CONHCH2CH2OH、−CONMeEt、−CONMe2、N−メチルピペラジニルカルボニル及び4−ヒドロキシピペリジニルカルボニルから選択され;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル(好ましくはN−置換された)、ホモピペラジニル(好ましくはN−置換された)又はピロリジニルを形成し、ここにおいて、ピペラジニル及びホモピペラジニル基上の所望によるN−置換基は、C1−7アルキル基又はエステル、特に、C1−7アルキル基をエステル置換基として保有するエステル、例えば、−C(=O)OCH3、−C(=O)OCH2CH3及び−C(=O)OC(CH3)3を含み、そしてイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はピロリジニル基のための所望によるC−置換基は、フェニル、エステル、アミド及びC1−4アルキル、好ましくはメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルを含む。
X5及びX6は、それぞれCHであり;
X8は、Nであり;
R7は、所望により置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基であり、ここにおいて、所望による置換基は、好ましくは、−NH2、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−CH2OH、−CO2H、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONHCH2CH2F、−CONHCH2CHF2、−CONHCH2CH2OH、−CONMeEt、−CONMe2、N−メチルピペラジニルカルボニル及び4−ヒドロキシピペリジニルカルボニルから選択され;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル(好ましくはN−置換された)、ホモピペラジニル(好ましくはN−置換された)又はピロリジニルを形成し、ここにおいて、ピペラジニル及びホモピペラジニル基上の所望によるN−置換基は、C1−7アルキル基又はエステル、特に、C1−7アルキル基をエステル置換基として保有するエステル、例えば、−C(=O)OCH3、−C(=O)OCH2CH3及び−C(=O)OC(CH3)3を含み、そしてイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はピロリジニル基のための所望によるC−置換基は、フェニル、エステル、アミド及びC1−4アルキル、好ましくはメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルを含む。
X5及びX6は、それぞれCHであり;
X8は、Nであり;
R7は、所望により置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基であり、ここにおいて、所望による置換基は、好ましくは、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−OCH2CH3、−NH2、−NHSO2CH3、−CH2NHSO2CH3、−OCHF2、−CH2OH、−CO2H、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONHCH(CH3)2、−CONHCH2CH2F、−CONHCH2CHF2、−CONHCH2CH2OH、−CONMeEt、−CONMe2、N−メチルピペラジニルカルボニル及び4−ヒドロキシピペリジニルカルボニルから選択され;そして
R2は、以下の式:
更なる態様において、式(I)又は(Ia)の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて:
X5及びX6は、それぞれCHであり;
X8は、Nであり;
R7は、所望により置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基であり、ここにおいて、所望による置換基は、好ましくは、−NH2、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−CH2OH、−CO2H、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONHCH2CH2F、−CONHCH2CHF2、−CONHCH2CH2OH、−CONMeEt、−CONMe2、N−メチルピペラジニルカルボニル及び4−ヒドロキシピペリジニルカルボニルから選択され;そして
R2は、以下の式:
更なる態様において、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて:
X5及びX6は、それぞれCHであり;
X8は、Nであり;
R7は、所望により置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基であり、ここにおいて、所望による置換基は、好ましくは、−NH2、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−CH2OH、−CO2H、−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CONHCH2CH2F、−CONHCH2CHF2、−CONHCH2CH2OH、−CONMeEt、−CONMe2、N−メチルピペラジニルカルボニル及び4−ヒドロキシピペリジニルカルボニルから選択され;そして
R2は、以下の式:
更なる態様において、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて:
X5及びX6は、それぞれCHであり;
X8は、Nであり;
R7は、4−クロロフェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、3−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−フェニル、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル又は3-ヒドロキシメチルフェニル基であり;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、以下の式:
更なる態様において、式(I)又は(Ia)の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて:
X5及びX6は、それぞれCHであり;
X8は、Nであり;
R7は、4−クロロフェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、3−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−フェニル、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル又は3-ヒドロキシメチルフェニル基であり;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、以下の式:
更なる態様において、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて:
X5及びX6は、それぞれCHであり;
X8は、Nであり;
R7は、4−クロロフェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、3−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−フェニル、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル又は3-ヒドロキシメチルフェニル基であり;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、以下の式:
更なる態様において、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて:
X5及びX6は、それぞれCHであり;
X8は、Nであり;
R7は、以下の式:
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、以下の式:
本発明の一つの態様において、以下の式(II)又は(IIa):
式中:
X5、X6及びX8の一つのみがNであり、そして他はCHであり;
Zは、H、F又はORO3であり;
RN10は、水素、C(O)RC2、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基又は所望により置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択され、ここにおいて、RC2は、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロシクリル基、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基又はNRN11RN12から選択され、ここで、RN11及びRN12は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロシクリル基、又は所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN11及びRN12は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成し;
RN10aは、水素又は所望により置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択されるか;或いは
RN10及びRN10aは、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し;
RO3は、所望により置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;そして
R2は、NRN5RN6、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から選択される。
X5、X6及びX8の一つのみがNであり、そして他はCHであり;
Zは、H、F又はORO3であり;
RN10は、水素、C(O)RC2、所望により置換されていてもよいC5−6ヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC6アリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択され、ここで、RC2は、CH3又はCH2OHから選択され、ここで、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキルオキシ、C1−7アルキルアミノ及びジ−(C1−7アルキル)アミノから選択され;
RN10aは、水素又は所望により置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択され、ここで、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキルオキシ、C1−7アルキルアミノ及びジ−C1−7アルキルアミノから選択されるか;或いは
RN10及びRN10aは、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキルオキシ、C1−7アルキルアミノ及びジ−C1−7アルキルアミノから選択され;
RO3は、非置換のC1−3アルキル基であり;そして
R2は、NRN5RN6、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいC6アリール基から選択される。
X5、X6及びX8の一つのみがNであり、そして他はCHであり;
Zは、H、F又はORO3であり
RN10は、水素、−C(O)CH3、−C(O)CH2OH、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2OH、−CH(CH3)2、−CH2CH2OMe、−CH2C(CH3)2、−CH2CH2C(CH3)2、−CH(CH3)CH2C(CH3)2、−CH2CH2CH2N(CH3)2、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−CH2シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−CH2イミダゾールから選択され;
RN10aは、水素であるか;或いは
RN10及びRN10aは、これらが結合している窒素と一緒に、5又は6個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキルオキシから選択され;
RO3は、メチル基であり;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、5ないし7個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、これは、所望により置換されていることができ、ここにおいて、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにC1−7の飽和アルキル及びC1−7の飽和のアルコキシから選択される(ここにおいて、飽和のアルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルコキシ、アミノ及びC5−6アリールから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができる)。
X5、X6及びX8の一つのみがNであり、そして他はCHであり;
Zは、H、F又はORO3であり
RN10は、水素、−C(O)CH3、−C(O)CH2OH、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2OH、−CH(CH3)2、−CH2CH2OMe、−CH2C(CH3)2、−CH2CH2C(CH3)2、−CH(CH3)CH2C(CH3)2、−CH2CH2CH2N(CH3)2、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−CH2シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−CH2イミダゾールから選択され;
RN10aは、水素であるか;或いは
RN10及びRN10aは、これらが結合している窒素と一緒に、5又は6個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキルオキシから選択され;
RO3は、メチル基であり;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル(好ましくはN−置換された)、ホモピペラジニル(好ましくはN−置換された)又はピロリジニルを形成し、ここにおいて、ピペラジニル及びホモピペラジニル基上の所望によるN−置換基は、C1−7アルキル基又はエステル、特に、C1−7アルキル基をエステル置換基として保有するエステル、例えば、−C(=O)OCH3、−C(=O)OCH2CH3及び−C(=O)OC(CH3)3を含み、そしてイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はピロリジニル基のための所望によるC−置換基は、フェニル、エステル、アミド及びC1−4アルキル、好ましくはメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルを含む。
X5及びX6は、それぞれCHであり;
X8は、Nであり;
Zは、H、F又はORO3であり
RN10は、水素、−C(O)CH3、−C(O)CH2OH、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2OH、−CH(CH3)2、−CH2CH2OMe、−CH2C(CH3)2、−CH2CH2C(CH3)2、−CH(CH3)CH2C(CH3)2、−CH2CH2CH2N(CH3)2、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−CH2シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−CH2イミダゾールから選択され;
RN10aは、水素であるか;或いは
RN10及びRN10aは、これらが結合している窒素と一緒に、5又は6個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキルオキシから選択され;
RO3は、メチル基であり;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル(好ましくはN−置換された)、ホモピペラジニル(好ましくはN−置換された)又はピロリジニルを形成し、ここにおいて、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにC1−7の飽和アルキル及びC1−7の飽和のアルコキシから選択される(ここにおいて、飽和のアルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルコキシ、アミノ及びC5−6アリールから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができる)。
X5及びX6は、それぞれCHであり;
X8は、Nであり;
Zは、H、F又はORO3であり
RN10は、水素、−C(O)CH3、−C(O)CH2OH、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2OH、−CH(CH3)2、−CH2CH2OMe、−CH2C(CH3)2、−CH2CH2C(CH3)2、−CH(CH3)CH2C(CH3)2、−CH2CH2CH2N(CH3)2、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−CH2シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−CH2イミダゾールから選択され;
RN10aは、水素であるか;或いは
RN10及びRN10aは、これらが結合している窒素と一緒に、5又は6個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキルオキシから選択され;
RO3は、メチル基であり;そして
R2は、以下の式:
更なる態様において、式(II)又は(IIa)の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて:
X5及びX6は、それぞれCHであり;
X8は、Nであり;
Zは、H、F又はORO3であり
RN10は、水素、−C(O)CH3、−C(O)CH2OH、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2OH、−CH(CH3)2、−CH2CH2OMe、−CH2C(CH3)2、−CH2CH2C(CH3)2、−CH(CH3)CH2C(CH3)2、−CH2CH2CH2N(CH3)2、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−CH2シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−CH2イミダゾールから選択され;
RN10aは、水素であるか;或いは
RN10及びRN10aは、これらが結合している窒素と一緒に、5又は6個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキルオキシから選択され;
RO3は、メチル基であり;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、以下の式:
更なる態様において、式(II)又は(IIa)の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて:
X5及びX6は、それぞれCHであり;
X8は、Nであり;
Zは、H、F又はORO3であり
RN10は、水素、−C(O)CH3、−C(O)CH2OH、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2OH、−CH(CH3)2、−CH2CH2OMe、−CH2C(CH3)2、−CH2CH2C(CH3)2、−CH(CH3)CH2C(CH3)2、−CH2CH2CH2N(CH3)2、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−CH2シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−CH2イミダゾールから選択され;
RN10aは、水素であるか;或いは
RN10及びRN10aは、これらが結合している窒素と一緒に、5又は6個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキルオキシから選択され;
RO3は、メチル基であり;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、以下の式:
本発明の一つの態様において、化合物が以下の式(II)、(IIa)又は(IIb):
式中:
X5、X6及びX8の一つのみがNであり、そして他はCHであり;
Zは、H、F又はORO3であり;
RN10は、水素、C(O)RC2、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基又は所望により置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択され、ここで、RC2は、H、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロシクリル基、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基又はNRN11RN12から選択され、ここで、RN11及びRN12は、H、所望により置換されていてもよいC1−7アルキル基、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロシクリル基、所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から独立に選択されるか、或いはRN11及びRN12は、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する複素環を形成し;
RN10aは、水素又は所望により置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択されるか;或いは
RN10及びRN10aは、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し;
RO3は、所望により置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;そして
R2は、NRN5RN6、所望により置換されていてもよいC5−20ヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいC5−20アリール基から選択される。
X5、X6及びX8の一つのみがNであり、そして他はCHであり;
Zは、H、F又はORO3であり
RN10は、水素、C(O)RC2、所望により置換されていてもよいC5−6ヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいC6アリール基、又は所望により置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択され、ここで、RC2は、CH3又はCH2OHから選択され、ここで、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキルオキシ、C1−7アルキルアミノ及びジ−C1−7アルキルアミノから選択され;
RN10aは、水素又は所望により置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択され、ここで、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキルオキシ、C1−7アルキルアミノ及びジ−C1−7アルキルアミノから選択され;或いは
RN10及びRN10aは、これらが結合している窒素と一緒に、3ないし8個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキルオキシ、C1−7アルキルアミノ及びジ−C1−7アルキルアミノから選択され;
RO3は、非置換のC1−3アルキル基であり;そして
R2は、NRN5RN6、所望により置換されていてもよいC5−6ヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいC6アリール基から選択される。
X5、X6及びX8の一つのみがNであり、そして他はCHであり;
Zは、H、F又はORO3であり
RN10は、水素、−C(O)CH3、−C(O)CH2OH、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2OH、−CH(CH3)2、−CH2CH2OMe、−CH2C(CH3)2、−CH2CH2C(CH3)2、−CH(CH3)CH2C(CH3)2、−CH2CH2CH2N(CH3)2、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−CH2シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−CH2イミダゾールから選択され;
RN10aは、水素であるか;或いは
RN10及びRN10aは、これらが結合している窒素と一緒に、5又は6個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキルオキシから選択され;
RO3は、メチル基であり;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、5ないし7個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、これは、所望により置換されていることができ、ここにおいて、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにC1−7の飽和アルキル及びC1−7の飽和のアルコキシから選択される(ここにおいて、飽和のアルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルコキシ、アミノ及びC5−6アリールから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができる)。
X5、X6及びX8の一つのみがNであり、そして他はCHであり;
Zは、H、F又はORO3であり
RN10は、水素、−C(O)CH3、−C(O)CH2OH、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2OH、−CH(CH3)2、−CH2CH2OMe、−CH2C(CH3)2、−CH2CH2C(CH3)2、−CH(CH3)CH2C(CH3)2、−CH2CH2CH2N(CH3)2、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−CH2シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−CH2イミダゾールから選択され;
RN10aは、水素であるか;或いは
RN10及びRN10aは、これらが結合している窒素と一緒に、5又は6個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキルオキシから選択され;
RO3は、メチル基であり;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル(好ましくはN−置換された)、ホモピペラジニル(好ましくはN−置換された)又はピロリジニルを形成し、ここにおいて、ピペラジニル及びホモピペラジニル基上の所望によるN−置換基は、C1−7アルキル基又はエステル、特に、C1−7アルキル基をエステル置換基として保有するエステル、例えば、−C(=O)OCH3、−C(=O)OCH2CH3及び−C(=O)OC(CH3)3を含み、そしてイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はピロリジニル基のための所望によるC−置換基は、フェニル、エステル、アミド及びC1−4アルキル、好ましくはメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルを含む。
X5及びX6は、それぞれCHであり;
X8は、Nであり;
Zは、H、F又はORO3であり
RN10は、水素、−C(O)CH3、−C(O)CH2OH、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2OH、−CH(CH3)2、−CH2CH2OMe、−CH2C(CH3)2、−CH2CH2C(CH3)2、−CH(CH3)CH2C(CH3)2、−CH2CH2CH2N(CH3)2、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−CH2シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−CH2イミダゾールから選択され;
RN10aは、水素であるか;或いは
RN10及びRN10aは、これらが結合している窒素と一緒に、5又は6個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキルオキシから選択され;
RO3は、メチル基であり;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル(好ましくはN−置換された)、ホモピペラジニル(好ましくはN−置換された)又はピロリジニルを形成し、ここにおいて、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにC1−7の飽和アルキル及びC1−7の飽和のアルコキシから選択される(ここにおいて、飽和のアルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルコキシ、アミノ及びC5−6アリールから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができる)。
X5及びX6は、それぞれCHであり;
X8は、Nであり;
Zは、H、F又はORO3であり
RN10は、水素、−C(O)CH3、−C(O)CH2OH、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2OH、−CH(CH3)2、−CH2CH2OMe、−CH2C(CH3)2、−CH2CH2C(CH3)2、−CH(CH3)CH2C(CH3)2、−CH2CH2CH2N(CH3)2、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−CH2シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−CH2イミダゾールから選択され;
RN10aは、水素であるか;或いは
RN10及びRN10aは、これらが結合している窒素と一緒に、5又は6個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキルオキシから選択され;
RO3は、メチル基であり;そして
R2は、以下の式:
更なる態様において、式(II)、(IIa)又は(IIb)の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて:
X5及びX6は、それぞれCHであり;
X8は、Nであり;
Zは、H、F又はORO3であり
RN10は、水素、−C(O)CH3、−C(O)CH2OH、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2OH、−CH(CH3)2、−CH2CH2OMe、−CH2C(CH3)2、−CH2CH2C(CH3)2、−CH(CH3)CH2C(CH3)2、−CH2CH2CH2N(CH3)2、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−CH2シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−CH2イミダゾールから選択され;
RN10aは、水素であるか;或いは
RN10及びRN10aは、これらが結合している窒素と一緒に、5又は6個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキルオキシから選択され;
RO3は、メチル基であり;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、以下の式:
更なる態様において、式(II)、(IIa)又は(IIb)の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて:
X5及びX6は、それぞれCHであり;
X8は、Nであり;
Zは、H、F又はORO3であり
RN10は、水素、−C(O)CH3、−C(O)CH2OH、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2OH、−CH(CH3)2、−CH2CH2OMe、−CH2C(CH3)2、−CH2CH2C(CH3)2、−CH(CH3)CH2C(CH3)2、−CH2CH2CH2N(CH3)2、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−CH2シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−CH2イミダゾールから選択され;
RN10aは、水素であるか;或いは
RN10及びRN10aは、これらが結合している窒素と一緒に、5又は6個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキルオキシから選択され;
RO3は、メチル基であり;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、以下の式:
更なる態様において、式(II)、(IIa)又は(IIb)の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて:
X5及びX6は、それぞれCHであり;
X8は、Nであり;
Zは、H、F又はORO3であり
RN10は、水素、−C(O)CH3、−C(O)CH2OH、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2OH、−CH(CH3)2、−CH2CH2OMe、−CH2C(CH3)2、−CH2CH2C(CH3)2、−CH(CH3)CH2C(CH3)2、−CH2CH2CH2N(CH3)2、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−CH2シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−CH2イミダゾールから選択され;
RN10aは、水素であるか;或いは
RN10及びRN10aは、これらが結合している窒素と一緒に、5又は6個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、C1−7アルキルオキシから選択され;
RO3は、メチル基であり;そして
R2は、NRN5RN6であり、ここで、RN5及びRN6は、これらが結合している窒素と一緒に、以下の式:
本発明のもう一つの側面において、実施例のいずれか一つから選択される化合物、又はその医薬的塩が提供される。
上記に含まれるものは、公知のこれらの置換基のイオン、塩、溶媒和物、及び保護された形態である。例えば、カルボン酸(−COOH)に対する言及は、更にそのアニオン(カルボン酸基)の形態(−COO−)、塩又は溶媒和物、並びに慣用的な保護された形態を含む。同様に、アミノ基に対する言及は、アミノ基のプロトン化された形態(−N+HR1R2)、塩、例えば塩酸塩又は溶媒和物、並びに慣用的なアミノ基の保護された形態を含む。同様に、ヒドロキシル基に対する言及は、更にそのアニオンの形態(−O−)、塩又は溶媒和物、並びにヒドロキシル基の慣用的な保護された形態を含む。
ある化合物は、制約されるものではないが、cis−及びtrans−型;E−及びZ−型;c−、t−、及びr−型;endo−及びexo−型;R−、S−、及びmeso−型;D−及びL−型;d−及びl−型;(+)及び(−)型;ケト−、エノール及びエノラート型;syn−及びanti−型;向斜及び背斜型;α−及びβ−型;アキシアル及びエクアトリアル型;船−、イス−、捩れ−、封筒−、及び半イス−型;並びにこれらの組合せを含む、一つ又はそれより多い特定の幾何、光学、鏡像、ジアステレオ、エピマー、立体異性、互変異性、立体配座、又はアノマー的形態で存在することができ、本明細書中で以下、集合的に“異性体”(又は“異性体の形態”)と呼ぶ。
例えば:メチルアミド(−NHCO−CH3);ベンジルオキシアミド(−NHCO−OCH2C6H5、−NH−Cbz);t−ブトキシアミド(−NHCO−OC(CH3)3、−NH−Boc);2−ビフェニル−2−プロポキシアミド(−NHCO−OC(CH3)2C6H4C6H5、−NH−Bpoc);9−フルオレニルメトキシアミド(−NH−Fmoc)、6−ニトロベラトリルオキシアミド(−NH−Nvoc)、2−トリメチルシリルエチルオキシアミド(−NH−Teoc)、2,2,2−トリクロロエチルオキシアミド(−NH−Troc)、アリルオキシアミド(−NH−Alloc)、2−(フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(−NH−Psec)のようなアミド又はウレタンとして;或いは適した場合、N−オキシド(>NO・)として保護することができる。
便宜上、多くの化学分子は、制約されるものではないが、メチル(Me)、エチル(Et)、n−プロピル(nPr)、イソ−プロピル(iPr)、n−ブチル(nBu)、tert−ブチル(tBu)、n−ヘキシル(nHex)、シクロヘキシル(cHex)、フェニル(Ph)、ビフェニル(biPh)、ベンジル(Bn)、ナフチル(naph)、メトキシ(MeO)、エトキシ(EtO)、ベンゾイル(Bz)、及びアセチル(Ac)を含む公知の略語を使用して表される。
式Iの化合物は、以下の式1:
式1の化合物は、以下の式2:
式3の化合物は、以下の式4:
式4の化合物は、以下の式5:
式5の化合物は、以下の式6:
別の方法として、式1の化合物は、以下の式7:
式7の化合物は、以下の式8:
R7が、以下の式:
式1aの化合物は、以下の式1b:
例えば、以下:
式1bの化合物は、R7B(OAlk)2との反応によって調製することができ、ここで、それぞれのAlkは、独立にC1−7アルキルであるか、又はこれらが接続している酸素と一緒に、C5−7ヘテロシクリル基を形成する。
本発明は、活性な、具体的にはmTORの活性を阻害することにおいて活性な化合物を提供する。
本発明は、更に、細胞中のmTORの活性を阻害する、前記の細胞を、有効な量の活性化合物と、好ましくは医薬的に受容可能な組成物の形態で接触させることを含んでなる方法を提供する。このような方法は、in vitro又はin vivoで実行することができる。
本発明は、抗癌剤、又は癌を治療するための補助剤である活性化合物を提供する。当業者は、候補の化合物が、いずれもの特定の細胞型に対する癌の症状を、単独で又は組合せで治療するか否かを決定することが容易に可能である。
(i)アルキル化剤(例えばシス プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、テモゾラミド及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えばゲムシタビン並びに5フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素);抗腫瘍性抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン);抗有糸分裂剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド、並びにポロキナーゼ阻害剤);及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン)のような、腫瘍内科学において使用されるような、他の抗増殖性/抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ;
(ii)抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン(iodoxyfene))、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール(vorazole)及びエキセメスタン)及びフィナステリドのような5*−レダクターゼの阻害剤のような、細胞分裂停止剤;
(iii)抗侵襲剤(例えば、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願WO01/94341)及びN−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキシアミド(ダサチニブ、BMS−354825;J.Med.Chem.,2004,47,6658−6661)のようなc−Srcキナーゼファミリーの阻害剤、並びにマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼに対する阻害剤);
(iv)成長因子機能の阻害剤:例えばこのような阻害剤は、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体(例えば抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチンTM]、抗−EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ[エルビタックス、C225]、及びStern et al.Critical reviews in oncology/haematology,2005,Vol.54,pp11−29によって開示されているいずれもの成長因子又は成長因子受容体抗体)を含み;このような阻害剤は、更にチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)、ラパチニブのようなerbB2チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなRas/Rafシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY43−9006))のようなEGFRファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤)、MEK及び/又はAKTキナーゼを通る細胞のシグナル伝達の阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、c−kit阻害剤、ab1キナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様成長因子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えばAZD1152、PH739358、VX−680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX−528及びAX39459)、並びにCDK−2及び/又はCDK−4阻害剤のようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含む;
(v)血管内皮成長因子の影響を阻害するもののような抗血管新生剤[例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(アバスチンTM)、及び4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;WO01/32651内の実施例2)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3-ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212内の実施例240)、バタラニブ(PTK787;WO98/35985)及びSU11248(スニチニブ;WO01/60814)のようなVEGF受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856及びWO98/13354中に開示されているもののような化合物、並びに他の機構によって作用する化合物(例えばリノマイド、インテグリンavb3機能の阻害剤及びアンジオスタチン)];
(vi)コンブレタスタチンA4並びに国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434及びWO02/08213中に開示されている化合物のような血管損傷剤;
(vii)アンチセンス療法、例えばISIS 2503、抗−rasアンチセンスのような上記に列挙した標的に向けられるもの;
(viii)例えば、異常p53或いは異常BRCA1又はBRCA2のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなGDEPT(遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法)アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加するアプローチを含む、遺伝子療法的アプローチ;並びに
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのex vivo及びin vivoのアプローチ、T細胞アネルギーを減少するアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ;
を含む。
活性化合物又は活性化合物を含んでなる医薬組成物は、制約されるものではないが、経口(例えば経口摂取によって);局所(例えば経皮、鼻腔内、眼球、頬側、及び舌下を含む);肺(例えば口又は鼻を経由する、例えばエアゾールを使用する、例えば吸入又は通気療法によって);直腸;膣を含む全身的/末梢的を問わない、いずれもの好都合な投与の経路によって、或いは所望する作用の部位において;非経口的に、例えば皮下、経皮、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、クモ膜下腔内、脊髄内、関節内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、及び胸骨内を含む注射によって;例えば皮下的な又は筋肉内的なデポーの移植によって患者に投与することができる。
活性化合物を単独で投与することは可能であるが、これを、少なくとも一つの上記で定義したとおりの活性化合物を、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、潤滑剤、又は当業者にとって公知の他の物質、並びに所望により他の治療又は予防剤を含んでなる医薬組成物(例えば製剤)として与えることが好ましい。
製剤は、好都合には単位剤形で与えることができ、そしていずれもの薬学の技術の公知の方法によって調製することができる。このような方法は、活性成分を、一つ又はそれより多い付属の成分を構成する担体と混合する工程を含む。一般的に、製剤は、活性成分を液体担体又は微細に分割された固体担体と、或いは両方と均一に、そして緊密に混合することによって調製され、そして次いで必要な場合、産物を成形する。
担体が固体である鼻腔投与のために適した製剤は、例えば約20ないし約500ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末を含み、これは、鼻に接近して保持された粉末の容器から、鼻道を経由して、即ち、急速な吸入によって嗅ぎ薬が摂取される様式で投与される。例えば、鼻腔噴霧、鼻腔点滴としての投与、又はネビュライザーによるエアゾールとしての投与のために適した、担体が液体である製剤は、活性化合物の水性又は油性溶液を含む。
膣投与のために適した製剤は、活性化合物に加えて、当技術において適当であることが知られたような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物又は噴霧製剤として与えられる。
活性化合物、及び活性化合物を含んでなる組成物の適当な投与量が、患者によって変化することができることは認識されるものである。最適な投与量の決定は、一般的に本発明の治療のいずれもの危険性又は有害な副作用に対する、治療的な利益のレベルの均衡に関係するものである。選択された投与量のレベルは、制約されるものではないが、特定の化合物の活性、投与の経路、投与の時間、化合物の排出の速度、治療の期間、他の薬物、化合物、及び/又は組合せで使用される物質、並びに患者の年齢、性別、体重、症状、一般的健康状態、及び以前の医学的経歴を含む各種の因子に依存するものである。化合物の量及び投与の経路は、一般的に投与量は、実質的に危険な又は有害な副作用を起こさずに所望の効果を達成する、作用の部位における局所濃度を達成するものであるが、最終的に医師の裁量によるものである。
薄層クロマトグラフィーは、Merck Kieselgel 60 F254ガラス支持プレートを使用して行った。プレートを、UVランプ(254nm)の使用によって可視化した。E.M.Merckによって供給されたシリカゲル60(粒子サイズ40−63μm)を、フラッシュクロマトグラフィーのために使用した。1H NMRスペクトルは、Bruker DPX−300装置で300MHzで記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対して参照した。
試料は、Gilson LC装置で精製した。移動相A−0.1%のTFA水溶液、移動相B−アセトニトリル;流速6ml/分;勾配−典型的には、90%A/10%Bで出発して1分間、15分後97%に上昇し、2分間保持し、次いで出発条件に戻す。カラム:Jones Chromatography Genesis 4μm、C18カラム、10mm×250mm。ピークの獲得は254nmにおけるUV検出に基づく。
QC法QC2−AQ
質量スペクトルを、Waters ZQ装置で、エレクトロスプレーイオン化モードで記録した。移動相A−0.1%ギ酸水溶液。移動相B−アセトニトリル中の0.1%ギ酸;流速2ml/分;勾配−100%A/0%Bで出発して1分間、7分後95%Bに上昇し、そして2分間保持してから、出発条件に戻す。カラム:各種、現在Genesis AQ 120A 4u 50mm×4.6mm、Hichrom Ltd。PDA検出は、Waters996、走査範囲210−400nm。
質量スペクトルを、Waters ZQ装置で、エレクトロスプレーイオン化モードで記録した。移動相A−0.1%ギ酸水溶液。移動相B−アセトニトリル中の0.1%ギ酸;流速2ml/分;勾配−95%A/5%Bで出発して1分間、20分後95%Bに上昇し、そして3分間保持してから、出発条件に戻す。カラム:各種、しかし常にC18 50mm×4.6mm(現在、Genesis C18 4u 50mm×4.6mm、Hichrom Ltd)。PDA検出は、Waters996、走査範囲210−400nm。
質量スペクトルを、Waters ZQ装置で、エレクトロスプレーイオン化モードで記録した。移動相A−0.1%ギ酸水溶液。移動相B−アセトニトリル中の0.1%ギ酸;流速2ml/分;勾配−95%A/5%Bで出発、5分後95%Bに上昇し、そして5分間保持してから、出発条件に戻す。カラム:各種、しかし常にC18 50mm×4.6mm(現在、Genesis C18 4u 50×4.6mm、Hichrom Ltd)。PDA検出は、Waters996、走査範囲210−400nm。
質量スペクトルを、Waters ZQ装置で、エレクトロスプレーイオン化モードで記録した。移動相A−0.1%ギ酸水溶液。移動相B−アセトニトリル中の0.1%ギ酸;流速2ml/分;勾配−100%A/0%Bで出発して1分間、20分後95%Bに上昇し、そして5分間保持してから、出発条件に戻す。カラム:各種、現在、Genesis AQ 4μm 50mm×4.6mm、Hichrom Ltd。PDA検出は、Waters996、走査範囲210−400nm。
反応を、ロボットアームを持つ、Personal ChemistryTMのEmrys Optimiserマイクロ波合成装置を使用して行った。出力範囲は、2.45GHzで0−300Wである。圧力範囲は0−20バール間であり;温度増加は2−5℃/秒間であり;温度範囲は60−250℃である。
*3−アミノ−クロロイソニコチン酸− X=C、Y=N、Z=C
*3−アミノ−クロロピリジン−2−カルボン酸− X=C、Y=C、Z=N
a)NH3、14バール;b)(i)SOCl2、THF、室温、(ii)NH3 c)塩化オキサリル、トルエン、Δ;d)DIPEA、POCl3、トルエン又はアニソール、Δ;e)適当なアミン、ジイソプロピルエチルアミン、CH2Cl2又はアニソール;f)適当なアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DMA、70℃;
2−アミノ−6−クロロニコチン酸− X=N、Y=C、Z=C:(90%収率、96%純度)m/z(LC−MS、ESP):173[M+H]+ R/T=3.63分。
2−アミノ−6−クロロニコチンアミド− X=N、Y=C、Z=C:(92%収率、93%純度)m/z(LC−MS、ESP):172[M+H]+ R/T=3.19分。
7−クロロ−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジオン− X=N、Y=C、Z=C:(95%収率、96%純度)m/z(LC−MS、ESP):196[M−H]− R/T=3.22分
2,4,7−トリクロロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン− X=N、Y=C、Z=C:(48%収率、96%純度)m/z(LC−MS、ESP):234[M+H]+ R/T=4.21分。
2,4,7−置換ピリドピリミジン中間体の調製:
2−クロロ−4−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−7−アリール(aryll)−ピリド[2,3−d]ピリミジン誘導体の合成のための方法
[3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ボロン酸:(15%収率、100%純度)m/z(LC−MS、ESP):191[M+H]+ R/T=2.49分。
[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ボロン酸:(64%収率、100%純度)m/z(LC−MS、ESP):191[M+H]+ R/T=2.49分。
[4−フルオロ−3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ボロン酸:(18%収率、100%純度)m/z(LC−MS、ESP):207[M−H]− R/T=2.51分。
7−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2−オン:(97%収率、90%純度)m/z(LC−MS、ESP):317[M+H+MeCN]+、R/T=3.72分)。
ビス(ピナコラト)ジボロン(1.1当量)、酢酸カリウム(3.5当量)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.05当量)を、ジオキサン中に溶解した。混合物を窒素で20分間脱ガスしてから、PdCl2(dppf)(0.05当量)を加えた。混合物を更に5分間脱ガスした。混合物を還流で16時間加熱し、そして次いで室温まで冷却させた。水を混合物に加えてから、これをEtOAc(2×2反応物体積)で抽出した。混合した有機画分を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮してから、未希釈のヘキサンから1:1のヘキサン:EtOAcに、次いで未希釈のEtOAcに変化するフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、所望の生成物を、白色結晶の固体として得た。
4−ブロモ−2−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(1当量)の、1:1のTHF/MeOHの混合物中の溶液を、アンモニアガスの穏やかな泡立ちによって4時間室温で処理した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水中で超音波処理し、濾過し、次いでジエチルエーテル中で超音波処理し、そして濾過して、所望の生成物を、白色の固体として得た。
R2=(S)−3−メチル−モルホリン又はcis−ジメチルモルホリン又は2−エチル−ピペリジン又はモルホリン又はチオモルホリン又は4−メチルピペラジン
R7=アリール又はヘテロアリール
適当なクロロ−基質の合成は、本明細書中に中間体として記載されている。適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸は、本明細書中に記載されている合成方法(中間体として)によって調製するか、又は典型的には以下の供給業者から商業的に入手可能である:
Sigma−Aldrich、Lancaster、Frontier Scientific、Boron Molecular、Interchim、Asymchem、Combi−blocks、Apollo Scientific、Fluorochem、ABCR、Digital Speciality Chemicals。
適当なクロロ−基質(1当量)を、トルエン/エタノール(1:1)の溶液中に溶解(0.02M)した。次いで炭酸ナトリウム(2当量)及び適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(1当量)を、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.1当量)を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射(140℃、吸収を中に設定)に30分間暴露した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、EtOAcで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)、炭酸カリウム(2.4当量)、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(1.1当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)の、n−ブタノール中の混合物(0.03Mのクロロ−基質)を、120℃で2時間攪拌した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、CH2Cl2を通して洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)、炭酸カリウム(2.4当量)及び適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(1.1当量)の、アセトニトリル/水(1:1)中の混合物(0.041Mのクロロ−基質)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射(150℃、吸収を中に設定)に30分間窒素雰囲気下で暴露した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、CH2Cl2及びメタノールで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)、炭酸カリウム(1.2当量)及び適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(1.2当量)の、アセトニトリル/水(1:1)中の混合物(0.083Mのクロロ−基質)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射(130℃、吸収を中に設定)に25分間窒素雰囲気下で暴露した。完了後、試料をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、MeOH/CH2Cl2の勾配を使用して精製して、所望の生成物を得て、これをジエチルエーテルから再結晶させた。
適当なクロロ−基質(1当量)、炭酸カリウム(2.4当量)及び適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(1.3当量)の、アセトニトリル/水(1:1)中の混合物(0.041Mのクロロ−基質)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)を加えた。反応容器を密封し、そして95℃で16時間加熱した。完了後、反応混合物をHCl水溶液及びCH2Cl2間に分配し、そしてHCl水溶液で洗浄した。混合した水相をCH2Cl2(2×)で抽出し、NaOH水溶液(2N)で中和して、濁った溶液を得て、これをCH2Cl2で抽出した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、CH2Cl2中の0から4%のMeOHで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)、炭酸カリウム(2.0当量)及び適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(1.5当量)の、アセトニトリル/水(1:1)中の混合物(0.028Mのクロロ−基質)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)を加えた。反応容器を密封し、そして120℃で2時間窒素の雰囲気下で加熱した。完了後、反応混合物を水及びCH2Cl2間に分配し、そしてCH2Cl2で抽出した。混合した有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、CH2Cl2中の0から4%のMeOHで溶出して精製して、所望の生成物を得て、これをヘキサン/ジエチルエーテルから再結晶させた。
適当なクロロ−基質(1当量)、炭酸カリウム(3.0当量)及び適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(1.05当量)の、アセトニトリル/水(1:1)中の混合物(0.068Mのクロロ−基質)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)を加えた。反応容器を密封し、そして100℃で5時間窒素雰囲気下で加熱した。完了後、反応混合物を食塩水及びCH2Cl2間に分配し、そしてCH2Cl2で抽出した。混合した有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、CH2Cl2中の0から4%のMeOHで溶出して精製して、所望の生成物を得て、これをヘキサン/CH2Cl2から再結晶させた。
適当なクロロ−基質(1当量)、炭酸カリウム(3.0当量)、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(1.1当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)の、アセトニトリル/水中の混合物(0.1Mのクロロ−基質)を、100℃で8時間撹拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
条件Iは、100℃で2時間の加熱方法を除き、条件Hと同様であった。
適当なクロロ−基質(1当量)、炭酸カリウム(1.2当量)、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(1.2当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)の、アセトニトリル/水中の混合物(0.03Mのクロロ−基質)を100℃で2時間撹拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
条件Kは、100℃で16時間の加熱方法を除き、条件Gと同様であった。
適当なクロロ−基質(1当量)、炭酸カリウム(2.5当量)及び適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(1.10当量)の、アセトニトリル/水(1:1)中の混合物(0.041Mのクロロ−基質)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射(100℃、吸収を中に設定)に90分間暴露した。完了後、反応混合物を部分的に濃縮した。残渣を水及び酢酸エチル間に分配し、そして酢酸エチル及びn−ブタノールで抽出した。混合した有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル中の30から10%のヘキサンで溶出して精製して、所望の生成物を得て、これをヘキサン/CH2Cl2から再結晶させた。
適当なクロロ−基質(1当量)、フッ化セシウム(3.0当量)、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(1.1当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)の、アセトニトリル/水中の混合物(0.09Mのクロロ−基質)を、115℃で48時間攪拌した。完了後、試料を真空中で元の体積の半分に濃縮した。残渣を水及びCH2Cl2間に分配した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の0から100%の酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)、リン酸三カリウム(1.5当量)、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(1.05当量)及びビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0.05当量)の混合物を、ジオキサン中に懸濁(0.16Mのクロロ−基質)した。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射(170℃、吸収を中に設定)に45分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。残渣を水及びCH2Cl2間に分配した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の40から100%の酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)、炭酸カリウム(2.5当量)、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(1.1当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)の、n−ブタノール中の混合物(0.068Mのクロロ−基質)を、95℃で15分間撹拌した。完了後、残渣を酢酸エチル及び食塩水間に分配した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の30から100%の酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物を得て、これを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させた。
適当なクロロ−基質(1当量)、炭酸カリウム(2.0当量)及び適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(2.0当量)の、アセトニトリル/水(1:1)中の混合物(0.041Mのクロロ−基質)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射(120℃、吸収を中に設定)に10分間窒素雰囲気下で暴露した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、CH2Cl2を通して洗浄し、そして真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)、炭酸カリウム(2.5当量)、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(1.1当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)の混合物を、n−ブタノール中に溶解(0.056Mのクロロ−基質)した。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射(150℃、吸収を中に設定)に30分間暴露した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、CH2Cl2及びメタノールで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルで、そして次いでCH2Cl2中の5%のMeOHで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)、炭酸カリウム(2.5当量)、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(1.2当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)の、アセトニトリル/水中の混合物(0.05Mのクロロ−基質)を、115℃で1.5時間撹拌した。完了後、粗製の反応物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、CH2Cl2中の5ないし20%のMeOHで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)、炭酸カリウム(10.0当量)、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(1.2当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)の、アセトニトリル/水中の混合物(0.1Mのクロロ−基質)を、100℃で2時間攪拌した。完了後、反応混合物を水及びCH2Cl2間に分配し、そしてCH2Cl2で抽出した。混合した有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、CH2Cl2中の0から5%のMeOHで溶出して精製して、所望の生成物を得て、これをヘキサン/CH2Cl2から再結晶させた。
適当なクロロ−基質(1当量)、炭酸カリウム(2.0当量)、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(2.0当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)の混合物を、アセトニトリル/水中に溶解(0.02Mのクロロ−基質)した。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射(130℃、吸収を中に設定)に30分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、CH2Cl2中の0から5%のMeOHで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)、炭酸カリウム(3.0当量)、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(1.0当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)の、アセトニトリル/水中の混合物(0.1Mのクロロ−基質)を、110℃で8時間撹拌した。完了後、反応混合物を水及びCH2Cl2間に分配し、そしてCH2Cl2で抽出した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、CH2Cl2中の0から2%のMeOHで溶出して精製して、所望の生成物を得て、これをヘキサン/CH2Cl2から再結晶させた。
適当なクロロ−基質(1当量)、フッ化セシウム(3.0当量)、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(1当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)の、アセトニトリル/水中の混合物(0.1Mのクロロ−基質)を、100℃で16時間攪拌した。反応混合物を水及びCH2Cl2間に分配し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、CH2Cl2中の0から5%のMeOHで溶出して精製して、所望の生成物を得て、これをヘキサン/CH2Cl2から再結晶させた。
適当なクロロ−基質(1当量)、炭酸カリウム(2.5当量)、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(1当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)の混合物を、アセトニトリル/水中に溶解(0.04Mのクロロ−基質)した。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射(110℃、吸収を中に設定)に10分間暴露した。粗製の残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、TBME中の0−2%のMeOHで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
表1:
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.88(ArH,d,J=2.20Hz,1H),8.55(ArH,dd,J=8.70,2.45Hz,1H),8.04(ArH,d,J=8.43Hz,1H),7.42(ArH,d,J=8.44Hz,1H),6.88(ArH,d,J=8.70Hz,1H),5.01−4.90(CH,m,1H),4.65(CH,d,J=13.12Hz,1H),4.40(CH,d,J=6.68Hz,1H),4.04(OCH3+CH2,s,5H),3.96−3.69(CH2,m,7H),3.60(CH,dt,J=11.86,11.60,2.67Hz,1H),3.40(CH,dt,J=13.01,12.73,3.60Hz,1H),1.50(CH3,d,J=6.78Hz,3H),1.39(CH3,d,J=6.81Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 165.41,165.29,162.98,160.10,160.01,146.58,138.51,134.81,128.05,112.42,110.84,104.75,71.29,70.92,67.26,66.92,53.75,52.87,46.94,44.43,39.33,14.73及び14.36。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.80(ArH,d,J=1.91Hz,1H),8.39(ArH,dd,J=8.66,2.39Hz,1H),7.96(ArH,d,J=8.48Hz,1H),7.35(ArH,d,J=8.49Hz,1H),6.59(ArH,d,J=8.66Hz,1H),4.91(CH,dd,J=4.15,1.62Hz,1H),4.78(NH2,s,2H),4.67−4.55(CH,m,1H),4.34(CH,d,J=6.88Hz,1H),4.04−3.91(CH2,m,2H),3.90−3.64(CH2,m,7H),3.62−3.49(CH2,m,1H),3.44−3.29(CH2,m,1H),1.45(CH3,d,J=6.77Hz,3H),1.34(CH3,d,J=6.82Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 165.54,163.10,160.45,160.13,159.45,148.10,137.82,134.76,125.17,112.16,108.45,104.59,71.44,71.06,67.41,67.07,52.98,47.05,44.56,36.46,14.84及び14.75。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.59(ArH,dd,J=7.33,2.43Hz,1H),8.40(ArH,ddd,J=8.53,5.03,2.47Hz,1H),7.97(ArH,d,J=8.42Hz,1H),7.42(ArH,d,J=8.46Hz,1H),7.20−7.10(ArH,m,1H),4.84(CH,dd,J=3.67,2.96Hz,1H),4.53(CH,d,J=12.77Hz,1H),4.33(CH2,d,J=6.83Hz,1H),3.99−3.89(CH2,m,2H),3.86−3.77(CH2,m,4H),3.75−3.65(CH2,m,5H),3.67−3.32(CH2,m,3H),3.57−3.45(CH2,m,1H),3.36−3.26(CH2,m,1H),1.42(CH3,d,J=6.78Hz,3H),1.30(CH3,d,J=6.82Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 165.26,164.26,162.74,160.29,159.93,135.52,135.11,133.47,133.34,130.89,116.84,116.51,113.11,105.11,71.26,70.91,67.11,66.91,62.20,52.79,47.02,44.46,43.02,39.36,14.77及び14.37。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.61(ArH,t,J=1.46,1.46Hz,1H),8.33(ArH,d,J=7.84Hz,1H),8.06(ArH,d,J=8.37Hz,1H),7.90(ArH,s,1H),7.62(ArH,d,J=7.84Hz,1H),7.44(ArH,d,J=8.38Hz,1H),5.30(CH2,s,1H),4.97−4.84(CH2,m,1H),4.64−4.52(CH2,m,1H),4.45−4.34(CH2,m,1H),4.06−3.94(CH2,m,2H),3.93−3.64(CH2,m,8H),3.61−3.51(CH2,m,1H),3.45−3.30(CH2,m,1H),3.19(CH2,d,J=4.84Hz,2H),1.49(CH3,d,J=6.78Hz,3H),1.36(CH3,d,J=6.82Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 160.22,140.70,140.01,134.25,131.82,129.24,128.02,126.34,113.12,105.41,104.65,71.23,70.87,66.88,61.03,52.85,47.04,45.34,44.42,39.35,14.78及び14.38。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.81−8.73(ArH,m,2H),8.14−7.99(ArH,m,3H),7.48(ArH,d,J=8.35Hz,1H),5.02−4.89(CH,m,1H),4.69−4.59(CH2,m,1H),4.41(CH,d,J=6.84Hz,1H),4.08−3.96(CH2,m,2H),3.82(H2,dddd,J=19.69,14.05 6.26,3.77Hz,7H),3.65−3.53(CH2,m,1H),3.48−3.31(CH2,m,1H),1.51(CH3,d,J=6.78Hz,3H),1.38(CH3,d,J=6.83Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 165.29,162.96,160.03,159.82,150.36,145.80,135.20,121.83,113.02,105.93,71.24,70.87,67.21,66.87,52.88,46.99,44.45,39.35,14.76及び14.41。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.67(ArH,t,J=1.54,1.54Hz,1H),8.29(ArH,dd,J=6.60,1.28Hz,1H),8.07(ArH,d,J=8.41Hz,1H),8.03−7.98(ArH,m,2H),7.62−7.49(ArH,m,2H),4.98−4.89(CH,m,br,1H),4.67−4.59(CH,m,br,1H),4.41(CH,d,J=6.78Hz,1H),4.05−3.66(CH2,m,10H),3.64−3.34(CH2,m,3H),1.75(s,1.5H),1.50(CH3,d,J=6.78Hz,3H),1.38(CH3,d,J=6.82Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 168.86,165.34,162.90,161.21,160.01,138 97,135.00,133.74,131.09,129.23,128.98,126.52,113.20,105.20,100.00,71.23,70.89,67.22,66.90,52.82,46.97,44.45,39.34,14.75及び14.36。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.06(ArH,d,J=2.05Hz,1H),7.98(ArH,d,J=8.41Hz,1H),7.86−7.79(ArH,m,1H),7.46−7.33(ArH,m,3H),7.23(NH,s,1H),4.83(CH,dd,J=3.58,2.50Hz,1H),4.56−4.46(CH,m,1H),4.32(CH,d,J=6.74Hz,1H),3.93−3.89(CH2,m,2H),3.88−3.77(CH2,m,2H),3.76−3.58(CH2,m,5H),3.49(CH2,dt,J=11.76,11.38,2.76Hz,1H),3.35−3.20(CH2,m,1H),2.89(SCH3,s,3H),1.42(CH3,d,J=6.78Hz,3H),1.27(CH3,d,J=5.25,Hz 3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 165.32,162.87,161.30,159.96,140.41,137.57,135.01,129.92,124.55,122.25,120.57,113.32,105.24,71.25,70.90,67.22,66.91,52.86,46.99,44.42,39.40,31.60,22.66,14.77及び14.12。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.88(ArH,t,J=1.52,1.52Hz,1H),8.32−8.25(ArH,m,1H),8.13−8.06(ArH,m,1H),7.99(ArH,d,J=8.42Hz,1H),7.53−7.39(ArH,m,2H),4.90−4.80(CH,m,1H),4.58−4.48(CH,m,1H),4.33(CH,d,J=6.90Hz,1H),3.95−3.65(CH2,+OH m,8H),3.64(CH2,d,J=2.85Hz,2H),3.56−3.45(CH,m,1H),3.31(CH,d,J=3.67Hz,1H),1.42(CH3,d,J=6.79Hz,3H),1.29(CH3,d,J=6.81Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 169.20,165.22,161.32,159.85,139.91,135.01,131.39,129.70,128.71,113.31,70.90,67.10,52.80,47.07,44.42,39.36,14.77及び14.37。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.04−7.95(ArH,m,2H),7.87(ArH,d,J=8.54Hz,1H),7.32(ArH,d,J=8.55Hz,1H),6.71−6.64(ArH,m,2H),4.92−4.81(CH,m,1H),4.57(CH,d,br,1H),4.29(CH2,d,J=7.10Hz,1H),3.91(CH2,m,2H),3.82−3.58(CH2 +NH2,m,9H),3.48(CH2,dd,J=11.36,2.76Hz,1H),3.33(CH2,dd,J=13.48,3.61Hz,1H),1.39(CH3,d,J=6.78Hz,3H),1.28(CH3,d,J=6.82Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 165.28,162.18,148.68,135.36,129.54,119.67,114.75,112.63,104.43,104.00,71.29,70.94,67.27,67.12,66.95,52.78,44.45,39.15,14.74及び14.37。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.69(ArH,t,J=1.58,1.58Hz,1H),8.44−8.33(ArH,m,1H),8.11−8.03(ArH,m,1H),7.99(ArH,d,J=8.42Hz,1H),7.57−7.38(ArH,m,2H),4.87(CH2,dd,J=4.84,0.43Hz,1H),4.57(CH,d,J=12.80Hz,1H),4.31(CH2,t,J=6.72,6.72Hz,1H),3.94(CH2,dd,J=11.15,3.26Hz,2H),3.90(OCH3,d,J=6.23Hz,3H),3.83−3.62(CH2,m,7H),3.57−3.45(CH2,m,1H),3.39−3.24(CH2,m,1H),1.42(CH3,d,J=6.78Hz,3H),1.30(CH3,d,J=6.81Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 166.92,165.41,162.93,161.43,161.01,139.13,134.91,132.51,130.87,130.57,128.87,113.26,105.16,71.29,70.91,67.25,66.91,52.86,52.18,46.96,44.45,14.77及び14.37。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ ppm 8.37(ArH,dd,J=7.40,2.26Hz,1H),8.20(ArH,d,J=8.50Hz,1H),8.14−8.05(ArH,m,1H),7.62(ArH,d,J=8.51Hz,1H),7.29(ArH,dd,J=9.77,8.71Hz,1H),5.42(CH,t,J=5.76,5.76Hz,1H),4.77(CH,dd,J=6.57,1.98Hz,1H),4.65(CH2OH,d,J=5.67Hz,2H),4.51−4.37(CH2,m,2H),3.98−3.83(CH2,m,3H),3.80−3.70(CH2,m,2H),3.69−3.56(CH2,m,4H),3.45(CH2,dt,J=11.86,11.77,2.75Hz,1H),3.30−3.16(CH2,m,3H),1.38(CH3,d,J=6.75Hz,3H),1.25(CH3,d,J=6.75Hz,3H)
13C NMR(75MHz,DMSO)δ ppm 164.91,162.60,160.18,159.82,136.10,134.86,130.19,129.99,128.61,128.27,128.15,115.85,115.57,113.00,104.80,70.89,70.66,66.84,66.67,52.29,46.76,44.34,14.84及び14.34。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ ppm 8.63(ArH,t,J=1.49,1.49Hz,1H),8.26(ArH,d,J=7.95Hz,1H),8.17(ArH,d,J=8.46Hz,1H),7.91−7.80(ArH,m,1H),7.62(ArH,dd,J=14.96,8.10Hz,2H),7.37(NH2,s,2H),4.69(CH,dd,J=6.21,1.34 Hz,1H),4.35(CH2 ,d,J=13.74Hz,2H),3.91−3.74(CH2,m,3H),3.73−3.46(CH2,m,6H),3.36(CH2,dt,J=11.82,11.71,2.49Hz,1H),2.41(CH2,td,J=3.46,1.69,1.69Hz,1H),1.30(CH3,d,J=6.74Hz,3H),1.17(CH3,d,J=6.75Hz,3H)
13C NMR(75MHz)δ ppm 164.85,162.63,159.86,159.49,145.34,139.35,136.44,130.73,129.98,127.34,124.96,113.18,105.38,79.87,79.43,78.99,70.89,70.67,66.85,66.67,52.29,46.79,44.37,14.88及び14.41。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.19(ArH,dd,J=7.62,2.22Hz,1H),8.12(ArH,ddd,J=8.54,5.03,2.25Hz,1H),8.01(ArH,d,J=8.41Hz,1H),7.38(ArH,d,J=8.43Hz,1H),7.24−7.19(ArH,m,1H),6.83(NH,s,br,1H),4.98−4.85(CH,m,1H),4.67−4.55(CH,m,1H),4.36(CH2,d,J=6.95Hz,1H),4.06−3.93(CH2,m,2H),3.91−3.65(CH2,m,1H),3.53(CH2,dd,J=11.40,2.69Hz,1H),3.44−3.28(CH2,m,1H),3.07(SCH3,s,3H),1.47(CH3,d,J=6.77Hz,3H),1.34(CH3,d,J=6.81Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 165.45,162.93,160.61,160.12,157.28,153.99,136.32,135.15,123.51,116.31,116.05,113.26,105.18,71.39,71.01,67.36,67.01,53.00,47.07,44.51,39.44,31.71,22.77 14.86及び14.95。
5−[2,4−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−イソプロポキシ−ベンズアミド(実施例1cw)の合成のための方法
5−[2,4−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−イソプロポキシ−ベンズアミド:(53%収率、100%純度)m/z(LC−MS、ESP):507.5[M+H]−、R/T=3.01分)。
5−[2,4−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシ−ベンズアミド:(44%収率、100%純度)m/z(LC−MS、ESP):465.4[M+H]−、R/T=2.70分)。
N,N−ジメチルアセトアミド中に溶解(0.17Mのクロロ−基質)した、適当なクロロ−基質(1当量)、炭酸カリウム(3当量)及び適当なボロン酸又はピナコラートボロンエステル(1.1当量)並びにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)に。混合物を窒素で脱ガスし、密封し、そしてマイクロ波照射(130℃、吸収を中に設定)に15分間暴露した。混合物を真空中で濃縮し、そして次いでt−ブチルメチルエーテル中に懸濁し、濾過し、そして乾燥して、所望の生成物を得た。
{4−[2,4−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ヒドラジン 7−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2H−フタラジン−1−オン:(77%収率、84%純度)m/z(LC−MS、ESP):437.4 [M+H]+、R/T=2.23分)。
{5−[2,4−ビス−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−メチル−アミン:(61%収率、99%純度)m/z(LC−MS、ESP):436[M+H]+、R/T=3.34分)。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 8.69(ArH,d,J=2.06Hz,1H),8.56(ArH,dd,J=9.02,2.32 Hz,1H), 7.97(ArH,d,J=8.47Hz,1H),7.33(ArH,d,J=8.48Hz,1H),6.59(ArH,d,J=9.03Hz,1H),5.92(NH,s,br,1H),4.90(CH2,dd,J=5.85,0.41Hz,1H),4.59(CH2,d,J=12.53Hz,1H),4.41−4.29(CH2,m,1H),4.05−3.93(CH2,m,2H),3.90−3.62(CH2,m,8H),3.62−3.50(CH2,m,1H),3.43−3.31(CH2,m,1H),3.00(NCH3,s,3H),1.47(CH3,d,J=6.78Hz,3H),1.35(CH3,d,J=6.82Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3 δ ppm 167.59,165.30,162.90,159.99,158.84,144.22,139.19,134.85,123.35,111.65,106.51,104.57,71.28,70.91,67.24,66.92,52.83,46.96,44.42,39.34,29.05,14.73及び14.34。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 8.65(NH,s,br,1H),8.01(ArH,d,J=8.38Hz,1H),7.78(ArH,s,1H),7.68(ArH,s,1H),7.44(ArH,dd,J=18.50,8.20Hz,2H),4.93−4.77(CH2,m,1H),4.50(CH2,s,1H),4.46−4.32(CH2,m,1H),4.05−3.61(CH2,m,14H),3.53(CH2,d,J=2.04Hz,1H),3.41−3.26(CH2,m,1H),1.47(CH3,d,J=6.76Hz,3H),1.33(CH3,d,J=6.78Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3 δ ppm 165.11,165.07,165.00,163.41,162.64,161.07,159.90,144.87,135.18,129.50,118.02,116.80,113.87,109.20,105.45,71.20,70.89,67.14,66.89,52.77,47.04,44.76,44.40,39.33,14.78及び13.32。
1H NMR (300 MHz,CDCl3 δ ppm 8.60(ArH,d,J=2.23Hz,1H),7.93−7.83(ArH,m,2H),7.34(ArH,d,J=8.56Hz,1H),6.89(ArH,d,J=8.97Hz,1H),4.82−4.71(CH2,m,1H),4.47(CH2,dd,J=7.28,6.58Hz,1H),4.30(CH2,d,J=6.93Hz,1H),3.95−3.55(CH2,m,13H),3.55−3.42(CH2,m,1H),3.35−3.21(CH2,m,1H),1.40(CH3,d,J=6.77Hz,3H),1.26(CH3,d,J=6.80Hz,3H)。
5−ブロモ−2−ジフルオロメトキシ−ベンズアミド(1当量)の、ジオキサン中の溶液(0.1M)に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.1当量)、炭酸カリウム(3.5当量)dppf(0.05当量)を加えた。反応混合物を窒素で15分間脱ガスした。PdCl2(dppf)(0.05当量)を反応混合物に加え、これを更に5分間脱ガスした。反応混合物を110℃で12時間窒素下で攪拌した。反応混合物をEtOAc及び水間に分配した。水層をEtOAcで抽出し、そして混合した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、後続の反応に使用するための所望の生成物を得た
2−ジフルオロメトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド:(71%収率、粗製物を更なる分析を行わずに使用した)。
5−[2,4−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−2−ジフルオロメトキシ−ベンズアミド:(14%収率、100%純度)m/z(LC−MS、ESP):515[M+H]+、R/T=7.40分。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 8.30(ArH,d,J=8.17Hz,1H),8.04(ArH,dd,J=6.21,4.98Hz,2H),7.80(NH,br,s,1H),7.67(ArH,dd,J=8.21,1.49Hz,1H),7.49(ArH,d,J=8.44Hz,1H),5.96(NH,s,br,1H),4.98−4.85(CH2,m,1H),4.61(CH2,d,J=12.90Hz,1H),4.39(CH2,d,J=6.89Hz,1H),4.13(OCH3,s,3H),4.05−3.64(CH2,m,9H),3.64−3.51(CH2,m,1H),3.41(CH2,dd,J=13.34,3.62Hz,1H),1.49(CH3,d,J=6.79Hz,3H),1.36(CH3,d,J=6.82Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 166.78,165.32,162.81,160.99,160.02,158.15,143.57,134.98,132.76,121.80,120.15,113.62,111.30,105.44,71.27,70.89,67.23,66.90,56.42,52.88,47.01,44.41,39.36,14.77及び14.40。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 8.26(ArH,d,J=8.16Hz,1H),7.98(ArH,dd,J=8.74,4.91Hz,2H),7.91−7.81(NH,m,br,1H),7.60(ArH,dd,J=8.21,1.52Hz,1H),7.43(ArH,d,J=8.45Hz,1H),4.93−4.81(CH2,m,1H),4.62−4.51(CH2,m,1H),4.39−4.28(CH2,m,1H),4.07(OCH3,s,3H),4.00−3.58(CH2,m,9H),3.57−3.45(CH2,m,1H),3.40−3.27(CH2,m,1H),2.99(NHCH3,d,J=4.82Hz,3H),1.43(CH3,d,J=6.78Hz,3H),1.31(CH3,d,J=6.81Hz,3H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 8.71(ArH,d,J=2.45Hz,1H),8.45(ArH,dd,J=8.75,2.48Hz,1H),7.97(ArH,d,J=8.52Hz,1H),7.78(NH,s,br,1H),7.51(ArH,d,J=8.56Hz,1H),7.01(ArH,d,J=8.84Hz,1H),4.39(CH2,d,J=6.69Hz,1H),3.96(OCH3,s,3H),3.95−3.77(CH2,m,7H),3.76−3.58(CH2,m,7H),2.98(NCH3,d,J=4.81Hz,3H),1.42(CH3,d,J=6.78Hz,3H)。
13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ ppm 165.74,164.71,161.22,160.99,159.11,159.04,135.09,132.93,131.23,131.16,121.32,119.02,113.63,111.84,104.61,70.90,66.90,56.27,52.70,44.70,44.48,26.70及び14.85。
(1H NMR(300MHz,CD3SOCD3 δ ppm 11.6(1H,s,ギ酸基),8.31−8.01(ArH,m,2H),7.74(ArH,ddd,J=18.90,15.23,8.49Hz,3H),5.42(NH2,s,2H),4.88−4.70(NH,m,1H),4.44(CH2,d,J=10.93Hz,2H),3.91(CH2,m,3H),3.81−3.54(CH2,m,6H),3.46(CH2,dt,J=11.82,11.67,2.52Hz,1H),3.38−3.13(CH2,m,1H),2.51(CH,td,J=3.52,1.73,1.73Hz,1H),1.38(CH3,d,J=6.75Hz,3H),1.26(CH3,d,J=6.79Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CD3SOCD3)δ ppm 164.43,162.05,161.20,159.29,149.19,141.79,136.12,135.32,120.42,116.81,114.78,113.13,108.47,104.30,70.39,70.15,66.34,66.15,51.81,46.24,43.81,30.89,22.0,14.31及び13.89。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 8.70 (NH,s,1H),8.37−8.29(ArH,m,2H),8.01(ArH,d,J=8.36Hz,1H),7.94(ArH,dd,J=5.26,1.54Hz,1H),7.49(ArH,d,J=8.39Hz,1H),4.87(CH2,ddd,J=2.90,1.56,0.64Hz,1H),4.56(CH2,d,J=13.43Hz,1H),4.33(CH2,d,J=6.86Hz,1H),3.99−3.58(CH2,m,10H),3.57−3.45(CH2,m,1H),3.39−3.25(CH2,m,1H),2.19(CH3,s,3H),1.43(CH3,d,J=6.78Hz,3H),1.31(CH3,d,J=6.82Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3 δ ppm 168.79,165.32,162.82,160.00,159.87,151.94,148.64,148.15,135.18,118.86,113.66,111.94,106.03,71.27,70.89,67.23,66.89,52.89,46.98,44.46,39.35,24.81,14.77及び14.41。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 8.83(ArH,d,J=2.46Hz,1H),8.61(ArH,dd,J=8.75,2.48Hz,1H),8.00(ArH,d,J=8.47Hz,1H),7.72(NH,d,J=0.76Hz,1H),7.56(ArH,d,J=8.50Hz,1H),7.13(ArH,d,J=8.82Hz,1H),5.88(NH,d,J=0.98Hz,1H),4.42−4.23(CH2,m,4),4.05(CH3O,s,3H),4.03−3.94(CH2,m,1H),3.85(CH2,ddd,J=14.51,8.58,5.82Hz,2H),3.78−3.62(CH2,m,3H),2.75−2.65(CH2,m,3H),1.46(CH3,d,J=6.76Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3 δ ppm 166.60,165.41,162.87,161.09,159.89,159.23,134.73,133.71,131.82,131.68,120.56,113.16,111.89,104.63,70.95,66.91,56.29,52.81,46.70,44.54,27.45及び14.70。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 8.78(ArH,d,J=2.48Hz,1H),8.57(ArH,dd,J=8.76,2.52Hz,1H),8.28(NH,s,br,1H),7.96(ArH,d,J=8.50Hz,1H),7.68(NH,s,br,1H),7.54(ArH,d,J=8.55Hz,1H),7.08(ArH,d,J=8.84Hz,1H),4.42−4.28(CH2,m,1H),4.09(CH2,s,br,2H),4.01(OCH3,s,3H),3.77(CH2,ddd,J=36.04,19.80,10.87Hz,9H),2.76(CH2,t,J=5.05,5.05Hz,4H),2.47(NCH3,s,3H),1.42(CH3,d,J=6.77Hz,3H)。
1H NMR(300MHz,,CDCl3 δ ppm 8.77(ArH,d,J=2.44Hz,1H),8.58(ArH,dd,J=8.76,2.47Hz,1H),7.94(ArH,d,J=8.48Hz,1H),7.65(NH,s,br,1H),7.51(ArH,d,J=8.53Hz,1H),7.06(ArH,d,J=8.84Hz,1H),5.91(NH,s,br,1H),4.32(CH2,d,J=6.79Hz,1H),3.98(OCH3,s,3H),3.95−3.86(CH2,m,5H),3.84−3.55(CH2,m,9H),1.40(CH3,d,J=6.77Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3 δ ppm 166.63,165.31,162.78,160.96,160.31,159.29,134.76,133.68,131.69,131.60,120.56,113.09,111.88,104.76,70.94,67.04,66.91,56.28,52.76,44.58,44.45及び14.75。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 10.04(NH,s,br,1H),8.42(ArH,s,1H),7.55−7.25(ArH,m,4H),6.96(ArH,d,J=8.67Hz,1H),4.80(CH2,s,br,1H),4.51(CH2,s,br,1H),4.31(CH2,d,J=6.71Hz,1H),4.00−3.51(CH2,m,9H),3.49−3.34(CH2,m,1H),3.24(CH2,dd,J=13.22,3.30Hz,1H),2.80(SCH3,s,3H),1.42(CH3,d,J=6.78Hz,1H),1.19(CH3,d,J=6.69Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3 δ ppm 165.58,159.69,158.28,149.96,138.59,134.47,129.53,125.86,123.35,123.30,116.17,107.52,71.33,71.11,67.32,67.10,53.39,47.62,44.87,39.79,38.68,31.90,22.97及び15.16。
2,4−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−7−(3−ニトロ−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン(1当量)の、1:1のEtOH/H2O中の0.1Mの溶液に、塩化アンモニウム(8当量)及び鉄粉(8当量)を加えた。反応混合物を100℃で1時間加熱してから、冷却し、そして薄いセライトTMのパッドを通して濾過した。ケーキをEtOH(1反応物体積)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして次いで水及びCH2Cl2(それぞれ1反応体積)間に分配した。有機相を取出し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮し、そして次いでフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)によって、MeOH:CH2Cl2(0:100−5:95−10−90)を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を、黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 7.93(ArH,d,J=8.45Hz,1H),7.62−7.55(ArH,m,1H),7.41−7.32(m,1H),7.20(ArH,d,J=7.32Hz,2H),6.71(ArH,ddd,J=7.88,2.40,0.86Hz,1H),4.87(ArH,dd,J=3.54,1.66Hz,1H),4.57(NH,d,J=13.25Hz,1H),4.30(NH,s,br,1H),3.98−3.56(CH2,m,11H),3.56−3.44(CH2,m,1H),3.37−3.24(CH2,m,1H),1.40(CH3,d,J=6.77Hz,3H),1.29(CH3,d,J=6.81Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3 δ ppm 165.46,162.87,162.60,159.96,146.80,139.75,134.48,129.35,117.99,116.69,114.74,113.48,104.92,71.32,70.93,67.28,66.94,52.80,46.90,44.49,39.33,14.71及び14.33。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 8.52(ArH,s,1H),8.06(ArH,dd,J=8.84,1.50Hz,1H),7.94(ArH,d,J=8.49Hz,1H),7.42(ArH,d,J=8.50Hz,1H),7.29(ArH,d,J=8.79Hz,2H),4.87(CH2,dd,J=3.99,1.99Hz,1H),4.60(CH2,s,br,1H),4.32(CH2,d,J=6.78Hz,1H),3.98−3.58(CH2,m,9H),3.51(CH2,dt,J=11.78,11.46,2.71Hz,1H),3.39−3.25(CH2,m,1H),1.42(CH3,d,J=6.77Hz,3H),1.29(CH3,d,J=6.81Hz,3H)(NH類は、明確には見られなかった)
13C NMR(75MHz,CDCl3 δ ppm 165.43,162.97,162.33,160.01,142.86,134.62,130.11,127.06,120.17,115.21,112.98,109.71,104.51,71.32,70.94,67.28,66.95,52.80,46.95,44.48,39.36,27.01,14.79及び14.33。
次の実施例は、対応するボロン酸から合成された:1du、1dv、1dz及び1ee。
次の実施例は、対応するピナコラートボロンエステルから合成された:1dw、1dx、1ea、1eb及び1ec。
次の実施例は、対応するボロン酸及びピナコラートボロンエステルの混合物から合成された:1dt、1dy、及び1ed。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 8.15(ArH,d,J=7.5Hz,2H),7.97(ArH,d,J=8.46Hz,1H),7.42(ArH,d,J=8.46Hz,1H),6.98(ArH,d,J=9.24Hz,1H),4.91(CH2,d,J=5.55Hz,1H),4.77(CH2OH,s,2H),4.61(CH2,d,J=12.42Hz,1H),4.36−4.34(CH2,m,1H),4.00−3.70(OCH3+CH2,m,9H),3.69−3.51(CH2,m,1H),3.41−3.31(CH2,m,1H),1.46(CH3,d,J=6.69Hz,3H),1.35(CH3,d,J=6.87Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 165.42,162.88,161.87,159.95,159.16,134.54,131.13,129.25,128.89,128.44,112.85,110.27,104.49,71.30,70.92,67.26,66.93,61.98,55.56,52.78,46.91,44.45,39.32,14.69及び14.31。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 8.34(ArH,s,1H),8.11(ArH,d,J=8.02Hz,1H),8.00(ArH,d,J=8.41Hz,1H),7.90(ArH,d,J=7.98Hz,1H),7.43(ArH,d,J=8.42Hz,1H),7.10(NH,br,s,1H),4.95−4.81(CH2,m,1H),4.57(CH2,d,J=13.37Hz,1H),4.47(NHCH2,s,2H),4.33(CH2,d,J=6.68Hz,1H),3.99−3.58(CH2,m,9H),3.51(CH2,dt,J=11.81,11.45,2.72Hz,1H),3.31(CH2,dt,J=12.91,12.52,3.57Hz,1H),1.42(CH3,d,J=6.78Hz,3H),1.30(CH3,d,J=6.81Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 171.32,165.36,162.94,161.42,160.04,144.06,142.31,135.01,133.20,127.63,123.83,123.08,113.49,105.35,71.27,70.91,67.24,66.91,52.85,46.96,45.70,44.48,39.35,14.76及び14.39。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 8.08(ArH,d,J=1.95Hz,1H),8.01−7.94(ArH,m,1H),7.82(ArH,td,J=6.63,1.80,1.80Hz,1H),7.48(NH,br,s,1H),7.39(ArH,dd,J=12.99,5.20Hz,3H),4.34(CH2,q,J=6.63,6.56,6.56Hz,1H),3.97−3.76(CH2,m,7H),3.75−3.57(CH2,m,7H),2.87(SO2CH3,s,3H),1.42(CH3,d,J=6.78Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 165.21,162.77,161.34,160.28,140.30,137.69,135.07,129.91,124.53,122.37,120.57,113.44,105.22,70.91,66.97,66.89,52.84,44.58,44.39,39.32及び14.79。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 8.11−8.03(ArH,m,2H),7.96(ArH,d,J=8.44Hz,1H),7.38−7.31(ArH,m,1H),7.32−7.24(ArH,m,2H),4.85(CH2,d,J=5.45Hz,1H),4.54(CH2,d,J=12.83Hz,1H),4.32(CH2,d,J=6.78Hz,1H),3.97−3.57(CH2,m,9H),3.50(CH2,dt,J=11.75,11.35,2.73Hz,1H),3.37−3.24(CH2,m,1H),2.95(SO2CH 3,s,3H),1.42(CH3,d,J=6.78Hz,1H),1.29(CH3,d,J=6.81Hz,3H)(NHは見られなかった)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 165.36,162.93,161.33,160.00,138.73,135.29,134.86,129.34,119.66,112.95,104.90,71.27,70.92,67.24,66.93,52.82,46.97,44.45,39.58,33.35,14.75及び14.36。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 7.87(ArH,d,J=8.55Hz,1H),7.81(ArH,d,J=1.80Hz,1H),7.47(ArH,dd,J=8.17,1.85Hz,1H),7.35(ArH,d,J=8.57Hz,1H),6.69(ArH,d,J=8.14Hz,1H),4.85(CH2,d,J=5.96Hz,1H),4.62−4.52(CH2,m,1H),4.28(CH2,d,J=6.77Hz,1H),4.02(NH2,s,br,2H),3.95(d,J=6.54Hz,1H),3.93(CH3,s,3H),3.92−3.57(CH2,m,9H),3.55−3.45(CH2,m,1H),3.38−3.25(CH2,m,1H),1.39(CH3,d,J=6.77Hz,3H),1.29(CH3,d,J=6.81Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 165.48,162.91,162.45,159.98,147.22,138.70,134.14,128.92,121.24,113.97,112.74,110.15,104.11,71.35,70.95,67.32,66.96,55.83,52.79,46.89,44.44,39.31,31.60,22.66及び14.30。
1H NMR(300MHz,CD3COCD3 δ ppm 11.83(ArH,s,1H),9.06(ArH,d,J=2.07Hz,1H),8.75(ArH,d,J=2.09Hz,1H),8.30−8.10(ArH,m,1H),7.72(ArH,d,J=8.55Hz,1H),7.54(ArH,s,1H),6.59(NH,s,1H),4.77(CH2,dd,J=6.66,1.89Hz,1H),4.49−4.34(CH2,m,2H),4.03−3.83(CH2,m,3H),3.81−3.55(CH2,m,6H),3.54−3.38(CH2,m,1H),3.23(CH2,dd,J=13.19,3.46Hz,1H),1.37(CH3,d,J=6.74Hz,3H),1.25(CH3,d,J=6.75Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CD3COCD3)δ ppm 165.41,163.09,161.32,160.22,150.21,143.45,136.25,128.14,128.09,126.99,120.44,113.54,104.90,101.82,71.32,71.09,67.27,67.09,52.78,47.17,44.79及び15.25。
1H NMR(300MHz,CD3SOCD3 δ ppm 8.40(ArH,d,J=1.37Hz,1H),8.33(ArH,dd,J=8.38,1.63Hz,1H),8.25(ArH,d,J=8.45Hz,2H),8.17(ArH,s,1H),7.79(ArH,d,J=8.48Hz,1H),4.84−4.73(CH,m,1H),4.45(CH2,d,J=13.67Hz,2H),4.00−3.84(CH2,m,3H),3.81−3.57(CH2,m,6H),3.46(CH2,dt,J=11.84,11.73,2.61Hz,1H),3.23(CH2,dt,J=13.16,12.92,3.65Hz,1H),1.39(CH3,d,J=6.75Hz,3H),1.26(CH3,d,J=6.75Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CD3SOCD3 δ ppm 164.30,162.06,160.45,159.32,159.03,149.10,145.91,143.53,135.86,126.40,125.73,125.30,123.33,113.30,105.06,70.35,70.14,66.31,66.14,51.79,46.27,43.81,30.38,14.35及び13.89。
1H NMR(300MHz,CD3SOCD3 δ ppm 8.39(ArH,dd,J=5.45,3.65Hz,1H),8.23(ArH,d,J=8.47Hz,1H),8.14−8.03(ArH,m,2H),7.81−7.69(ArH+NH,m,2H),4.77(CH2,dd,J=6.52,2.00Hz,1H),4.43(CH2,d,J=13.75Hz,2H),3.99−3.83(CH2,m,2H),3.80−3.56(CH2,m,6H),3.52−3.15(CH2,m,5H),2.50(CH2,td,J=3.67,1.83,1.83Hz,2H),1.38(CH3,d,J=6.75Hz,3H),1.25(CH3,d,J=6.75Hz,3H),1.19−1.10(CH3,m,3H)。
13C NMR(75MHz,CD3SOCD3 δ ppm 164.80,163.51,162.52,159.84,158.73,158.27,142.53,142.43,136.38,131.02,125.84,123.52,123.48,115.08,114.76,113.45,105.57,70.87,70.64,66.83,66.65,52.32,46.79,44.32,34.59,15.10,14.87及び14.42。
1H NMR(300MHz,CD3SOCD3 δ ppm 10.52(NH,s,1H),8.19(ArH,d,J=8.50Hz,1H),7.79−7.68(ArH,m,2H),7.61(ArH,d,J=8.52Hz,1H),7.35(ArH,d,J=7.66Hz,1H),4.84−4.69(CH2,m,1H),4.42(CH2,dd,J=7.38,5.30Hz,2H),3.91(CH2,dd,J=14.30,7.97Hz,3H),3.82−3.52(CH2,m,8H),3.45(CH2,d,J=2.42Hz,1H),3.26−3.15(CH2,m,1H),1.37(CH3,d,J=6.74Hz,3H),1.25(CH3,d,J=6.76Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CD3SOCD3 δ ppm 176.84,164.89,162.55,160.83,159.82,144.90,138.19,135.98,128.66,125.02,120.94,113.09,108.05,104.92,70.90,70.67,66.84,66.67,52.32,46.76,44.30,36.29,14.85及び14.35。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 8.58(ArH,d,J=7.97Hz,1H),8.49(ArH,d,J=45.95Hz,1H),7.99(ArH,d,J=8.42Hz,1H),7.50(ArH,dd,J=17.31,8.21Hz,1H),7.24(ArH,d,J=17.82Hz,1H),5.01−4.86(CH2,s,br,1H),4.65−4.39(CH2,m,3H),4.33(CH2,d,J=6.25Hz,1H),4.04−3.58(CH2,m,8H),3.49(CH2,d,J=11.36Hz,1H),3.31(CH2,d,J=2.99Hz,1H),1.41(CH3,d,J=6.72Hz,3H),1.29(CH3,d,J=6.76Hz,3H)(1個のプロトンが見つからなかった。多くの重複が見られた。NHも見つからなかった)
13C NMR(75MHz,CDCl3 δ ppm 171.52,165.39,162.90,161.33,160.01,145.14,139.06,135.02,132.17,123.57,122.56,113.20,105.21,71.29,70.92,67.25,66.93,52.78,46.95,45.68,44.51,39.34,27.00,14.74及び14.35。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 8.12(ArH,d,J=8.32Hz,2H),8.03(ArH,d,J=8.43Hz,1H),7.51−7.39(ArH,m,3H),5.08(CH2,br,s,1H),4.89(CH2,d,J=4.91Hz,1H),4.58(CH2,d,J=12.59Hz,1H),4.40(CH2NH,br,s,2H),4.22(NH,br,s,1H),4.04−3.64(CH2,m,9H),3.56(CH2,dt,J=11.80,11.45,2.75Hz,1H),3.44−3.30(CH2,m,1H),2.87(SO2CH3s,3H),1.48(CH3,d,J=6.78Hz,3H),1.35(CH3,d,J=6.81Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3 δ ppm 165.16,163.70,162.51,159.71,138.71,138.33,134.99,128.40,128.15,113.45,105.20,71.23,70.89,67.18,66.90,52.82,47.07,46.90,44.21,41.25,39.41,14.78及び14.38。
R3=アリール又はヘテロアリール
適当なクロロ−基質(1当量)の、ジオキサン中の溶液(0.2M)に、ジイソプロピルエチルアミン(2当量)を加えた。次いでこの混合物に、適当なアミン(2当量)を加えた。次いで反応物をマイクロ波照射の影響下(120℃、吸収を中に設定)で10分間加熱した。完了後、試料を真空中で濃縮し、そして得られた残渣をCH2Cl2中に溶解し、そしてH2Oで洗浄した。有機画分を取出し、乾燥(MgSO4)した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、所望の生成物を得た。
(化合物3aないし3ab)
R4=(S)−3−メチル−モルホリン
R2=(S)−3−メチル−モルホリン
Ar=アリール
条件A
適当なカルボキシ−基質(1当量)を、DMF中に溶解(0.067M)した。HBTU(1.2当量)及び適当なアミン(1.05当量)を、3滴のトリエチルアミンと共に0℃で加えた。反応容器を密封し、そして混合物を1ないし12時間の間室温で攪拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用PHLCによって精製して、所望の生成物を得た。
表3:
適当なベンジルアルコール(1当量)を、CH2Cl2中に溶解(0.08M)した。トリエチルアミン(1当量)を室温で加え、続いて塩化チオニル(2当量)を加えた。反応混合物を30℃で45分間攪拌した。完了後、反応混合物を食塩水及びCH2Cl2間に分配し、そしてCH2Cl2で抽出した。混合した有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の10から70%の酢酸エチルで溶出して精製した。
7−(3−クロロメチル−4−フルオロ−フェニル)−2,4−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン:(96%収率、90%純度)m/z(LC−MS、ESP):472[M+H]+ R/T=3.96分。
7−(3−クロロメチル−4−メトキシ−フェニル)−2,4−ビス−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン:(37%収率、90%純度)m/z(LC−MS、ESP):484[M+H]+ R/T=3.21分。
R4=(S)−3−メチルモルホリン
R2=(S)−3−メチルモルホリン
Ar=アリール
条件A:
適当なクロロベンジル−基質(1当量)を、THF中に溶解(0.067M)した。適当なアミン(80当量)、並びにトリエチルアミン(1当量)を加えた。反応容器を密封し、そして混合物を3ないし5時間95℃で攪拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロベンジル−基質(1当量)を、アンモニア水溶液/n−ブタノール(1.5:1)の溶液中に溶解(0.011M)した。反応容器を密封し、そして混合物を10分間140℃で攪拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロベンジル−基質(1当量)及び水酸化ナトリウム(1当量)を、エタノール中に溶解(0.011M)した。反応容器を密封し、そして混合物を3時間50℃で攪拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロベンジル−基質(1当量)を、DMF中に溶解(0.022M)した。イミダゾール(3当量)及びカリウムtert−ブトキシド(3当量)を加えた。反応容器を密封し、そして混合物を2時間室温で攪拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロベンジル−基質(1当量)を、DMF中に溶解(0.066M)した。スルフィン酸ナトリウム(1.3当量)を加えた。反応物を2時間125℃で攪拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロベンジル−基質(1当量)、炭酸カリウム(2.6当量)、トリエチルアミン(1当量)、及び適当なアミン(1.1当量)を、DMF中に懸濁(0.028M)した。反応容器を密封し、そして混合物を16時間40℃で攪拌した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、CH2Cl2で洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
表4:
1H NMR(300MHz,DMSO)δ ppm 8.21(ArH,d,J=8.39Hz,2H),8.08−8.01(ArH,m,1H),7.65(ArH,d,J=8.49Hz,1H),7.49(ArH,d,J=4.85Hz,2H),4.82−4.72(CH2,m,1H),4.45(CH2,+NH m,3H),3.99−3.82(CH2,m,7H),3.69(CH2,ddd,J=19.97,8.86,5.32Hz,8H),3.53(CH2,t,J=5.65,5.65Hz,2H),3.29−3.15(CH2,m,2H),1.38(CH3,d,J=6.75Hz,3H),1.25(CH3,d,J=6.75Hz,3H)
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 8.19(ArH,s,1H),8.03(ArH,ddd,J=8.43,5.31,3.28Hz,2H),7.54−7.37(ArH,m,3H),5.00−4.85(CH,m,1H),4.68−4.56(CH2,m,1H),4.36(CH2,ddd,J=6.83,4.79,2.16Hz,2H),4.07−3.92(CH2,m,2H),3.91−3.66(CH2,m,11H),3.63−3.49(CH2,m,1H),3.39(CH2,dd,J=13.37,3.58Hz,1H),3.04−2.92(CH2,m,1H),2.80(CH2,d,J=10.30Hz,1H),2.65(CH2,dd,J=10.23,4.92Hz,1H),2.52−2.39(CH2,m,1H),2.21(CH2,d,J=7.02Hz,1H),1.89−1.73(CH2,m,1H),1.46(CH3,d,J=6.77Hz,3H),1.35(CH3,d,J=6.81Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 165.57,163.03,162.50,160.11,139.06,134.83,130.62,128.81,127.10,113.70,105.06,71.44,71.06,67.41,67.25,67.07,62.87,60.08,52.98,52.49,47.07,44.58,39.47,35.02,14.86及び14.90。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.22(ArH,s,1H),8.11−7.96(ArH,m,2H),7.48(ArH,dd,J=10.85,7.98Hz,3H),4.99−4.86(CH,m,1H),4.68−4.55(CH,m,1H),4.44−4.30(CH2,m,2H),4.06−3.92(CH2,m,2H),3.93−3.65(CH2,m,10H),3.62−3.50(CH2,m,1H),3.39(CH2,dd,J=13.39,3.57Hz,1H),3.14−3.01(CH2,m,1H),2.88(CH2,d,J=10.59Hz,1H),2.77−2.67(CH2,m,1H),2.63−2.43(CH2,m,1H),2.31−2.14(CH2,m,1H),1.92−1.79(CH2,m,1H),1.47(CH3,d,J=6.77Hz,3H),1.35(CH3,d,J=6.81Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3))δ ppm 165.56,163.03,162.34,160.12,139.16,134.89,130.80,128.94,128.91,127.39,113.69,105.11,71.44,71.21,71.06,67.40,67.06,62.61,59.93,52.98,52.42,47.08,44.58,39.47,34.88,31.73,22.80,14.86及び14.91。
代替酵素アッセイで試験:実施例(4a)0.0016μM;実施例(4b)0.025μM;実施例(4c)0.093μM;実施例(4d)0.013μM;実施例(4e)0.0019μM;実施例(4f)<0.0027μM;実施例(4g)0.13μM;実施例(4h)0.031μM;実施例(4i)0.027μM;実施例(4j)0.054μM;実施例(4k)0.016μM;実施例(4l)0.0091μM;実施例(4m)0.015μM;実施例(4n)0.0071μM;実施例(4o)0.021μM;実施例(4p)0.17μM;実施例(4q)0.13μM;実施例(4r)0.04μM;実施例(4s)0.029μM;実施例(4t)0.09μM;実施例(4u)0.027μM;実施例(4v)0.14μM;実施例(4w)0.028μM;実施例(4x)0.12μM;実施例(4y)0.13μM;実施例(4z)0.13μM;実施例(4aa)0.21μM;実施例(4ab)1.1μM;実施例(4ac)0.087μM;実施例(4ad)0.081μM;実施例(4ae)0.16μM;実施例(4af)0.58μM;実施例(4ag)0.54μM;実施例(4ah)0.2μM;実施例(4ai)0.22μM;実施例(4aj)0.46μμM;実施例(4ak)0.015μM;実施例(4al)0.064μM;実施例(4am)0.024μM;実施例(4an)0.095μM;実施例(4ao)0.064μM;実施例(4ap)0.11μM;実施例(4aq)0.012μM;実施例(4ar)0.06μM;実施例(4as)0.091μM;実施例(4at)0.12μM;実施例(4au)0.096μM;実施例(4av)0.0038μM;実施例(4aw)0.11μM;実施例(4ax)0.1μM;実施例(4ay)0.14μM;実施例(4az)0.038μM;実施例(4ba)0.013μM;実施例(4bb)0.032μM;実施例(4bc)0.076μM;実施例(4bd)0.12μM;実施例(4be)0.049μM;実施例(4bf)0.059μM。
適当な塩化ベンジル(1当量)を、水酸化アンモニウム及びn−ブタノール(1.5:1)の溶液中に溶解(0.01M)した。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射(140℃、吸収を中に設定)に10分間暴露した。完了後、反応混合物を食塩水及び酢酸エチル間に分配し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、CH2Cl2中の0から5%のメタノールで溶出して精製した。
R4=(S)−3−メチルモルホリン
R2=(S)−3−メチルモルホリン
適当なアミノベンジル−基質(1当量)を、CH2Cl2中に溶解(0.035M)した。次いで、適当なアシル塩化物又は酸無水物(2当量)、並びにトリエチルアミン(1当量)を加えた。混合物を2時間室温で攪拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なメチルアミノベンジル−基質(1当量)を、CH2Cl2中に溶解(0.035M)した。適当なアシル塩化物又は酸無水物(2当量)、並びにトリエチルアミン(1当量)を加えた。混合物を12時間95℃で攪拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
表5:
適当なクロロ−基質(1当量)を、n−ブタノール中に溶解(0.055M)した。2−ホルミルフラン−3−ボロン酸(1.0当量)、炭酸カリウム(1.2当量)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射(110℃、吸収を中に設定)に15分間暴露した。完了後、反応混合物をシリカのカートリッジを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の40%の酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
(化合物6a)
表6:
適当なクロロ−基質(1当量)を、ジオキサン中に溶解(0.16M)した。5−ホルミル−2−フリルボロン酸(1.05当量)、リン酸三カリウム(1.5当量)及びビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0.05当量)を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射(170℃、吸収を中に設定)に45分間暴露した。完了後、反応混合物を水及びCH2Cl2間に分配し、そしてCH2Cl2で抽出した。混合した有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の40から100%の酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
表7:
(化合物8aないし8b)
実施例1ba(1当量)を、ジオキサン中に溶解(0.16M)した。エタノールアミン(51.0当量)を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射(130℃、吸収を中に設定)に50分間暴露した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。次いで粗製の生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、CH2Cl2中の0から5%のMeOHの勾配を使用して精製して、所望の生成物を得た。
実施例1bg(1当量)を、ジオキサン中に溶解(0.05M)した。エタノールアミン(2.0当量)を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射(130℃、吸収を中に設定)に2×20分間暴露した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を水及びCH2Cl2間に分配し、そしてCH2Cl2で抽出した。混合した有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで粗製の生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、CH2Cl2中の0から5%のMeOHの勾配を使用して精製して、所望の生成物を得た。
CH2Cl2中に懸濁された、適当なカルボン酸誘導体(1当量)の溶液に、HBTU(1.3当量)を、続いてジイソプロピルエチルアミン(3当量)を加えた。混合物を冷却(−78℃)し、そして適当なアミン(1.1当量)を加えた。混合物を3時間撹拌してから、乾燥状態まで濃縮し、そして分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
表8:
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.55(ArH,s,1H),8.09(ArH,d,J=7.85Hz,1H),7.95(ArH,d,J=8.42Hz,1H),7.86(ArH,d,J=7.86Hz,1H),7.49−7.33(ArH,m,2H),4.89−4.75(CH,m,1H),4.56−4.46(CH,m,1H),4.38−4.26(CH2,m,1H),3.97−3.87(CH2,m,2H),3.85−3.75(CH2,m,4H),3.72−3.55(CH2,m,7H),3.53−3.44(CH2,m,1H),3.34−3.24(CH2,m,1H),1.41(CH3,d,J=6.77Hz,3H),1.28(CH3,d,J=6.82Hz,3H。
代替酵素アッセイで試験:実施例(8a)0.028μM;実施例(8b)0.079μM;実施例(8c)0.13μM;実施例(8d)2μM。
(化合物9a)
実施例1bc(1当量)を、THF中に溶解(0.022M)した。ナトリウムtert−ブトキシド(3.0当量)及びヨードメタン(10.0当量)を加えた。反応容器を室温で48時間攪拌した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、EtOAcで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
表9:
(化合物10a)
実施例13c(1当量)を、DMF中に溶解(0.1M)した。炭酸カリウム(1.1当量)及びヨードメタン(1.1当量)を加えた。反応容器を100℃で2時間攪拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
表10:
(化合物11a)
実施例1at(1当量)を、DMF中に溶解(0.1M)した。炭酸カリウム(2.0当量)及びヨードメタン(1.5当量)を加えた。反応容器を100℃で2時間加熱した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
表11:
2,4−ジクロロ−7−p−トリル−プテリジン;R7=トルイル、R2=Cl、R4=Cl、X=N、Y=C、Z=N:(61%収率、99%純度)m/z(LC−MS、ESP):イオン化せず、R/T=3.27分
2,4−ジクロロ−7−フェニル−プテリジン;R7=フェニル、R2=Cl、R4=Cl、X=N、Y=C、Z=N:(66%収率、99%純度)m/z(LC−MS、ESP):イオン化せず、R/T=3.10分。
表12
(実施例13aないし13f)
実施例1w(1当量)を、乾燥THF/メタノール(1:1)溶液中に溶解(0.057M)した。水素化ナトリウム(4.5当量)を加えた。反応混合物を室温で15分間窒素下で攪拌した。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射(130℃、吸収を中に設定)に40分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
実施例1w(1当量)を、乾燥THF中に溶解(0.057M)した。ジメチルエタノールアミン(10.0当量)及び水素化ナトリウム(5.0当量)を加えた。反応混合物を室温で15分間窒素下で攪拌した。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射(130℃、吸収を中に設定)に20分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
実施例1au(1当量)を、DMSO中に溶解(0.59M)した。8Nの水酸化ナトリウム水溶液(50.0当量)を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射(130℃、吸収を中に設定)に20分間暴露した。完了後、濃HCl水溶液を注意深く加えた。混合物を2Nの水酸化ナトリウム水溶液で中和した。懸濁液をメタノールで希釈し、次いで焼結漏斗を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
実施例1au(1当量)を、NMP中に溶解(0.1M)した。シアン化カリウム(20.0当量)を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射(130℃、吸収を中に設定)に46時間暴露した。完了後、反応混合物を水及びCH2Cl2間に分配した。水相をCH2Cl2で抽出した。混合した有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の50から100%の酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
実施例1au(1当量)を、NMP中に溶解(0.1M)した。シアン化カリウム(20.0当量)を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射(130℃、吸収を中に設定)に46時間暴露した。完了後、反応混合物を水及びCH2Cl2間に分配した。水相をCH2Cl2で抽出した。混合した有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、最初ヘキサン中の50から100%の酢酸エチルで溶出し、次いでCH2Cl2中の10%メタノールで溶出して精製した。次いで粗製の画分を更に分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
実施例1au(1当量)を、NMP中に溶解(0.1M)した。シアン化カリウム(8.0当量)を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射(180℃、吸収を中に設定)に40分間暴露した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、EtOAcで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
表13:
(化合物14a−14b)
条件A:
実施例1bg(1当量)を、メタノール中に溶解(0.2M)した。1Mの水酸化ナトリウム水溶液(5.0当量)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。完了後、反応混合物を1MのHCl水溶液で中和し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、CH2Cl2中の0から10%のMeOHで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
条件B
実施例1bg(1当量)を、THF中に懸濁(0.05M)した。塩化チオニル(2.5当量)を40℃で滴下により加えた。次いで反応混合物を1時間40℃で加熱した。次いでアンモニアガスを反応混合物中にゆっくりと泡立てた。次いでTHFを更なる希釈(0.025M)のために加え、そして反応混合物を1時間40℃で加熱した。完了後、反応混合物を冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣を水及びCH2Cl2間に分配した。水相をCH2Cl2で抽出した。混合した有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、CH2Cl2中の0から5%のMeOHで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
表14:
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.82−8.69(ArH,m,1H),8.68−8.56(ArH,m,1H),8.03−7.90(ArH,m,1H),7.52−7.39(ArH,m,1H),7.18−7.05(ArH,m,1H),4.92−4.80(CH,m,1H),4.61−4.47(CH,m,1H),4.37−4.27(CH2,m,1H),4.07(OCH3,s,3H),4.00−3.87(CH2,m,2H),3.85−3.60(CH2,m,6H),3.57−3.24(CH2,m,3H),1.41(CH3,d,J=6.65Hz,3H),1.30(CH3,d,J=6.74Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 165.33,134.98,134.96,132.64,132.61,132.58,119.77,112.83,112.11,100.01,71.29,70.90,67.24,66.91,52.80,46.96,44.44,39.34及び14.74。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.83(ArH,d,J=2.46Hz,1H),8.64(ArH,dd,J=8.76,2.49Hz,1H),8.01(ArH,d,J=8.47Hz,1H),7.71(NH,s,br,1H),7.57(ArH,d,J=8.50Hz,1H),7.13(ArH,d,J=8.83Hz,1H),5.79(NH,s,br,1H),5.00−4.84(CH,m,1H),4.62(CH,dd,J=13.82,0.70Hz,1H),4.37(CH2,d,J=6.77Hz,1H),4.05(OCH3,s,3H),4.03−3.94(CH2,m,H),3.91−3.79(CH2,m,3H),3.79−3.63(CH2,m,4H),3.64−3.51(CH2,m,1H),3.44−3.30(CH2,m,1H),1.47(CH3,d,J=6.78Hz,3H),1.35(CH3,d,J=6.81Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 166.58,165.45,162.87,159.99,159.22,134.71,133.75,131.84,131.65,120.52,113.07,111.87,104.80,102.94,71.33,70.94,67.29,66.94,56.28,52.80,46.93,44.49,39.33,14.72及び14.34。
7−クロロ−4−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−2−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン(1当量)、炭酸カリウム(1.2当量)、及び3−BOC−アミノフェニルボロン酸(1.2当量)の、アセトニトリル/水(1:1)中の混合物(0.08Mのクロロ−基質)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射(130℃、吸収を中に設定)に10分間窒素雰囲気下で暴露した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。粗製の残渣を次の反応でそのまま使用した。
表15:
1H NMR(300MHz),CDCl3 δ ppm 8.00−7.94(ArH,m,2H),7.81(ArH,td,J=7.12,1.52,1.52Hz,1H),7.45−7.32(ArH,m,3H),6.84(NH,s,br,1H),4.93−4.80(CH2,m,1H),4.55(CH2,d,J=12.97Hz,1H),4.38−4.25(CH2,m,1H),4.01−3.57(CH2,m,9H),3.57−3.45(CH2,m,1H),3.36−3.32(CH2,m,2H),1.42(CH3,d,J=6.78Hz,3H),1.37−1.26(3X CH3,m,9H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 165.36,162.85,161.36,159.98,140.27,137.89,134.92,129.80,124.03,121.31,119.64,113.30,105.19,71.28,70.91,67.25,66.91,52.89,52.87,44.42,39.33,31.60,22.66,16.60,14.75及び14.36。
1H NMR(300MHz,CD3COCD3 δ ppm 8.52(ArH,s,1H),8.24(ArH,d,J=8.48Hz,1H),7.91−7.80(ArH,m,2H),7.62(ArH,d,J=8.47Hz,1H),7.46(ArH,t,J=7.94,7.94Hz,1H),6.48(NH,br,s,1H),4.84−4.70(CH2,m,1H),4.53−4.33(CH2,m,3H),4.09−3.79(CH2,m,5H),3.80−3.56(CH2,m,5H),3.49−3.40(CH2,m,1H),3.23−3.28(CH2,m,1H),2.20(CH2,d,J=6.66Hz,1H),2.11−1.81(CH2,m,4H),1.39(CH3,d,J=6.75Hz,3H),1.26(CH3,d,J=6.75Hz,3H).
13C NMR(75MHz,CD3COCD3)δ ppm 171.66,160.37,147.37,145.71,138.93,138.46,135.69,128.98,126.26,126.11,122.52,121.58,118.91,118.37,104.46,77.93,70.31,70.13,68.81,66.28,66.15,51.77,46.41,43.85,29.98,25.06,14.39及び13.92。
ホスホ−Ser473 Aktアッセイで試験:実施例(15b)0.5051μM。
(化合物16a)
実施例1u(1当量)を、ピリジン中に溶解(0.11M)した。無水酢酸(5.0当量)を加え、そして反応混合物を70℃で6時間加熱した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
表16:
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.18−8.12(ArH,m,2H),8.05(ArH,d,J=8.42Hz,1H),7.52−7.40(ArH,m,3H),4.96(CH,d,br,J=4.93Hz,1H),4.66(CH,d,br,J=12.90Hz,1H),4.40(d,br,J=6.71Hz,1H),4.07−3.54(CH2,m,11H),3.47−3.35(CH,m,1H),1.51(CH3,d,J=6.79Hz,3H),1.39(CH3,d,J=6.82Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 165.41,162.93,161.83,160.02,137.14,136.13,134.84,129.19,128.77,112.99,105.03,71.29,70.91,67.26,66.91,52.85,46.95,44.46,39.34,14.73及び14.37。
(化合物17a)
適当なクロロ−基質(1当量)を、トルエン中に溶解(0.07M)した。フェノール(1.0当量)、酢酸パラジウム(0.05当量)、BINAP(0.05当量)及びリン酸三カリウム(1.0当量)を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射(140℃、吸収を中に設定)に10分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
表17:
適当なクロロ−基質(1当量)、炭酸カリウム(2.5当量)、及び適当なボロン酸(1.1当量)の、アセトニトリル/水(1:1)中の混合物(0.033Mのクロロ−基質)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)を加えた。懸濁液を窒素で脱ガスしながら5分間超音波処理し、次いで95℃で2時間加熱した。完了後、反応混合物を室温まで冷却させた。反応混合物を元の体積の半分まで真空中で濃縮した。粗製の残渣をCH2Cl2で抽出し、そして混合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。残渣をジエチルエーテル中で超音波処理し、真空濾過によって収集して、所望の生成物を黄色の粉末として得た。
適当なクロロ−基質(1当量)を、DMA中に溶解(0.04M)した。次いでリン酸三カリウム(1.5当量)及び適当な求核試薬(第二アミン)(1.5当量)を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射(200℃、吸収を中に設定)に30分間暴露した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、EtOAcで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)を、プロパン−2−オール及びアンモニア(1:3)の溶液中に懸濁(0.02M)した。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射(140℃、吸収を中に設定)に20分間暴露した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)を、ジオキサン中に溶解(0.04M)した。次いでジイソプロピルエチルアミン(5.0当量)及び適当な求核試薬(第二アミン)(1.5当量)を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射(130℃、吸収を中に設定)に20分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)を、ジオキサン中に溶解(0.04M)した。次いでリン酸三カリウム(3.0当量)、キサントフォス(0.05当量)、酢酸パラジウム(0.05当量)及び適当な求核試薬(アミン)(1.5当量)を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射(150℃、吸収を中に設定)に20分間暴露した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、EtOAcで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1.0当量)を、ジオキサン中に溶解(0.04M)した。次いでジイソプロピルエチルアミン(5.0当量)及び適当な求核試薬(第二アミン、BOCで保護されたアミノ側鎖を持つ)(1.5当量)を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射(130℃、吸収を中に設定)に20分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣にジオキサン中のHClの4Mの溶液(0.15M)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。完了後、試料を2Nの水酸化ナトリウムで塩基性化した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当な求核試薬(置換されたイミダゾール)(10.0当量)を、DMF中に溶解(0.4M)した。次いで水素化ナトリウム(5.0当量)を加えた。反応混合物を室温で10分間窒素下で撹拌し、そして適当なクロロ−基質(1.0当量)のDMF中の溶液(0.075M)を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射(150℃、吸収を中に設定)に30分間暴露した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、CH2Cl2で溶出し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)を、ジオキサン中に溶解(0.04M)した。次いでジイソプロピルエチルアミン(5.0当量)及び適当な求核試薬(第二アミン)(4.5当量)を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射(130℃、吸収を中に設定)に40分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)を、ジオキサン中に溶解(0.04M)した。次いでジイソプロピルエチルアミン(5.0当量)及び適当な求核試薬(第二アミン)(10.0当量)を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射(130℃、吸収を中に設定)に60分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)を、ジオキサン中の1%のDMAの溶液中に溶解(0.04M)した。次いでジイソプロピルエチルアミン(5.0当量)及び適当な求核試薬(第二アミン)(10.0当量)を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射(180℃、吸収を中に設定)に60分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)を、ジオキサン中の1%のDMAの溶液中に溶解(0.04M)した。次いでジイソプロピルエチルアミン(7.0当量)及び適当な求核試薬(第二アミン)(3.0当量)を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射(150℃、吸収を中に設定)に60分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)を、DMF中に溶解(0.075M)した。次いで炭酸カリウム(5.0当量)及び適当な求核試薬(アルコール)(10.0当量)を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射(120℃、吸収を中に設定)に20分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)を、DMF中に溶解(0.075M)した。次いで炭酸カリウム(5.0当量)及び適当な求核試薬(アルコール)(20.0当量)を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射(150℃、吸収を中に設定)に40分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)を、ジオキサン中に溶解(0.13M)した。次いでジイソプロピルエチルアミン(2.0当量)及び適当な求核試薬(アミン)(2.0当量)を加えた。反応容器を100℃で3時間加熱した。完了後、反応混合物をジクロロメタン及び水間に分配し、そして水層をジクロロメタンで更に抽出した。混合した有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、黄色の残渣を得て、これをジエチルエーテルからの再結晶によって精製した。
5−[2−クロロ−4−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イルアミン(1当量)を、DMA中に溶解(0.21M)した。次いでジイソプロピルエチルアミン(1.0当量)及び適当な求核試薬(アミン)(1.1当量)を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射(130℃、吸収を中に設定)に10分間暴露した。完了後、反応混合物をジクロロメタン及び水間に分配し、そして水層をCH2Cl2で更に抽出した。混合した有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、黄色の残渣を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、CH2Cl2中の0%から10%のMeOHで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)を、DMA中に溶解(0.16M)した。次いでジイソプロピルエチルアミン(1.0当量)及び適当な求核試薬(アミン)(1.2当量)を加えた。反応容器を80℃で48時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチル及び水間に分配し、そして有機層を食塩水で洗浄した。混合した有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、残渣を得て、これを分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)を、アニソール中に溶解(0.25M)(10体積)した。次いでジイソプロピルエチルアミン(1.3当量)及び適当な求核試薬(アミン)(1.3当量)を加えた。反応容器を125℃に加熱し、そして11時間撹拌した。完了後、反応混合物を50℃まで冷却させた。20%のクエン酸水溶液(7体積)を加え、5分間撹拌し、そして次いで別個に分配させた。水層を取出し、そして保有した。次いで有機層を20%のクエン酸水溶液の更なるアリコート(3体積)で抽出した。有機層を廃棄し、そして水層を混合した。混合した水層を、先ずアニソール(5体積)で洗浄し、次いで50%の水酸化ナトリウム水溶液(1.23体積)をゆっくりと加えた。得られた水相を酢酸エチル(10体積)で抽出した。水層を廃棄し、そして有機層を、先ず10%の水酸化ナトリウム水溶液(5体積)で、そして次いで水(5体積)で洗浄した。次いで有機層をシリサイクルのSi−チオ尿素スカベンジャーと共に50℃で2時間スラリー化し、次いでスカベンジャーを濾過して除去し、そして酢酸エチル(2×1体積)で洗浄した。有機相を20℃に冷却し、種結晶を入れて、結晶化を開始させ、そしてスラリーが得られるまで攪拌した。スラリーを真空下で50℃で加熱し、そして酢酸エチル(3体積)を真空蒸留によって除去した。2−メチルペンタン(3.4体積)を加え、そして混合物を60℃に加熱し、そして次いで20℃に2時間かけてゆっくりと冷却した。得られたスラリーを濾過し、そして固体を1:1の酢酸エチル:ペンタン(2×0.5体積)で洗浄した。次いで固体を50℃の真空オーブン中で乾燥して、所望の生成物を得た。例えば、化合物1aを得た(50.4%収率)。粗製の生成物(1当量)を、DMSO(生成物重量に基づいて5体積)中に50℃で溶解した。水(2体積)を加え、そして混合物を生成物が結晶するまで50℃で攪拌した。スラリーを60℃に加熱し、そして次いで水(3体積)を、温度が60℃に維持されるように30分かけてゆっくりと加えた。混合物を20℃に2時間かけてゆっくりと冷却し、そして次いで20℃で30分間保持した。得られたスラリーを濾過し、そして固体を2:1の水:DMSO(0.5:1体積)で、そして次いで水(3×2体積)で洗浄した。次いで固体を50℃の真空オーブンで乾燥して、所望の生成物を得た。
表18:
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.85(ArH,d,J=2.46Hz,1H),8.64(ArH,dd,J=8.75,2.48Hz,1H),8.30(OH,s,br,1H),8.04(ArH,d,J=8.47Hz,1H),7.59(ArH,d,J=8.54Hz,1H),7.14(ArH,d,J=8.83Hz,1H),5.03−4.91(CH2,m,1H),4.66(CH2,dd,J=13.05,0.77Hz,1H),4.41(CH2,d,J=6.75Hz,1H),4.07(OCH3,s,3H),4.04−3.98(CH2,m,1H),3.97−3.68(CH2,m,11H),3.60(CH2,d,J=2.75Hz,1H),3.41(CH2,s,1H),1.50(CH3,d,J=6.77Hz,3H),1.39(CH3,d,J=6.81Hz,3H)
1H NMR(300MHz,CHCl3)δ ppm 10.59−10.51(OH,m,1H),8.18(ArH,dd,J=4.42,2.17Hz,2H),7.99(ArH,d,J=8.45Hz,1H),7.44(ArH,d,J=8.48Hz,1H),7.01(ArH,d,J=9.22Hz,1H),4.81(CH2OH,s,2H),4.37−4.11(CH2,m,3H),4.09−3.65(OCH3+CH2,m,13H),2.02−1.94(CH2,m,1H),1.73−1.38(CH2,m,1H),1.50(CH3,d,J=6.77Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 162.05,161.84,161.81,159.16,150.47,134.52,129.29,128.68,128.43,127.47,117.04,112.75,110.28,104.93,104.30,70.96,67.12,66.95,66.77,61.97,55.57,52.75,50.99,44.48及び14.72。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.07(ArH,dd,J=7.09,2.14Hz,2H),7.89(ArH,d,J=8.47Hz,1H),7.33(ArH,d,J=8.49Hz,1H),6.91(ArH,d,J=9.31Hz,1H),6.88(NH,S,Br,1H),5.34(NH,s,Br,1H),4.95(CH2,dd,J=12.22,0.66Hz,2H),4.70(CH2OH,s,2H),4.34−4.20(CH,m,1H),3.93−3.53(OCH3,+CH2,m,10H),2.91(CH2,d,J=12.29Hz,2H),2.38(CH2,s,2H),1.89(CH2,dd,J=6.92,6.38Hz,2H),1.76−1.54(CH2,m,3H),1.38(CH3,d,J=6.76Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 176.91,165.39,162.98,161.80,160.14,159.13,134.52,131.20,129.28,128.84,128.44,119.99,112.70,110.26,104.34,70.97,67.10,66.94,61.97,55.57,52.76,44.52,43.73,43.69,43.16,26.88,及び14.70。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.19(ArH,d,J=7.14Hz,2H),8.00(ArH,d,J=8.47Hz,1H),7.43(ArH,d,J=8.42Hz,1H),7.01(ArH,d,J=9.13Hz,1H),4.82(CH2OH,s,2H),4.71−4.59(CH2,m,1H),4.47−4.35(CH2,m,1H),3.97(OCH3,s,3H),3.85(CH2,ddd,J=17.63,13.74,9.24Hz,8H),2.12(CH2,s,Br,5H),1.50(CH3 d,J=6.75Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 159.35,159.10,134.61,131.26,129.22,128.89,128.54,112.41,110.21,104.39,71.06,66.95,61.99,55.56,52.80,44.51,27.01及び14.78。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.27−8.17(ArH,m,2H),8.00(ArH,d,J=8.50Hz,1H),7.45(ArH,d,J=8.51Hz,1H),7.01(ArH,d,J=8.65Hz,1H),5.40(NH,br,s,1H),4.81(CH2OH,s,2H),4.49−4.35(CH2,m,1H),3.97(OCH3,s,3H),3.93−3.64(CH2,m,6H),3.58−3.48(CH2,m,2H),3.43(OCH3,s,3H),1.49(CH3,d,J=6.71Hz,3H),1.34(CH3,d,J=6.68Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 165.67,161.56,160.64,159.19,134.53,129.27,128.83,128.39,112.53,110.30,76.23,70.98,67.00,62.02,59.18,55.57,52.73,44.31,18.23,18.20及び14.85。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.23−8.15(ArH,m,2H),7.99(ArH,d,J=8.45Hz,1H),7.42(ArH,d,J=8.46Hz,1H),7.00(ArH,d,J=8.35Hz,1H),4.81(CH2OH,s,2H),4.65(CH,s,br,1H),4.05−3.64(OCH3+CH2,m,13H),3.24(OH,s,1H),1.50(CH3,d,J=6.73Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 165.18,162.87,159.34,159.06,134.57,131.25,129.26,128.84,128.47,112.36,110.20,104.35,71.00,70.97,66.94,61.91,55.55,52.82,44.43,27.01及び14.87。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.28−8.17(ArH,m,2H),8.00(ArH,d,J=8.49Hz,1H),7.45(ArH,d,J=8.50Hz,1H),7.02(ArH,d,J=8.60Hz,1H),5.51−5.34(CH,m,1H),4.81(CH2OH,s,2H),4.47−4.34(CH,m,1H),4.00(CH2,d,J=1.94Hz,1H),3.97(OCH3,s,3H),3.93−3.89(CH2,m,2H),3.83−3.63(CH2,m,4H),3.53(CH2,d,br,J=4.02Hz,2H),3.43(OCH3,s,3H),1.50(CH3,d,J=6.73Hz,3H),1.34(CH3,d,J=6.69Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 165.69,161.55,160.67,159.19,134.52,131.15,129.26,128.84,128.41,119.72,112.58,110.30,70.98,67.12,67.00,62.05,59.18,55.58,52.73,44.32,18.20及び14.84。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.10−8.03(ArH,m,2H),7.95(ArH,d,J=8.41Hz,1H),7.42−7.30(ArH,m,3H),5.52−5.27(NH2,m,br,2H),4.98(CH2,dd,J=12.74,0.96Hz,2H),4.31−4.29(CH,m,1H),3.97−3.55(CH2,m,8H),3.07−2.86(CH2,m,2H),2.45−2.35(CH2,m,1H),1.99−1.88(CH2,m,br,2H),1.70(CH2,m,2H),1.41(CH3,d,J=6.76Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 176.75,170.03,165.35,162.99,161.12,160.17,137.17,136.10,134.83,129.19,128.76,112.81,104.86,100.00,70.95,67.12,66.91,52.83,44.50,43.72,43.68,43.10,28.88及び14.73。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 8.67(ArH,d,J=1.86Hz,1H),8.38(ArH,dd,J=8.76,2.36Hz,1H),8.29(NH,s,弱いシグナル,1H),7.91(ArH,d,J=8.45Hz,1H),7.27(ArH,d,J=8.46Hz,1H),6.58(ArH,d,J=8.75Hz,1H),5.54−5.45(CH2,m,1H),4.97(NH2,br,s,2H),4.37−4.24(CH2,m,1H),3.97−3.54(CH2,m,6H),3.09−2.87(CH2,m,2H),2.77(NHCH3,d,J=4.82Hz,3H),2.42−2.24(CH2,m,1H),1.87(CH2,d,J=0.84Hz,2H),1.79−1.59(CH2,m,2H),1.40(CH3,d,J=6.76 Hz,3H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 8.68(ArH,d,J=1.98Hz,1H),8.49(ArH,dd,J=8.87,2.32Hz,1H),8.38(NH,s,br,弱いシグナル 1H),7.99(ArH,d,J=8.47Hz,1H),7.34(ArH,d,J=8.49Hz,1H),6.67(ArH,d,J=8.85Hz,1H),4.38(CH2,d,J=6.77Hz,1H),4.05−3.82(CH2,m,7H),3.81−3.62(CH2,m,7H),1.47(CH3,d,J=6.77Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 165.16,162.79,160.31,159.09,158.45,143.98,139.12,135.00,124.48,111.80,110.03,104.70,70.92,67.00,66.90,52.81,44.57,44.40及び14.78。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 8.67(ArH,d,J=2.05Hz,1H),8.36(ArH,dd,J=8.76,2.27Hz,1H),7.90(ArH,dd,J=8.45,2.12Hz,1H),7.26(ArH,dd,J=8.47,0.73Hz,1H),6.57(ArH,d,J=8.76Hz,1H),5.10−4.87(NH2,m,2H),4.37−4.22(CH2,m,1H),3.96−3.51(CH2,m,6H),3.08(NCH3+CH2,s,4H),2.95−2.91(NCH3,s,3H),2.80−2.59(CH2,m,1H),1.76(CH2,d,J=2.61Hz,3H),1.64−1.44(CH,m,1H),1.38(CH3,t,J=6.34,6.34Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 173.59,165.46,165.31,163.03,160.17,158.89,145.99,138.35,134.76,124.89,111.71,109.15,104.41,70.96,66.96,52.81,46.85,44.38,39.43,37.26,35.56,28.06,24.95及び14.71。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 8.10(ArH,d,J=7.89Hz,2H),7.97(ArH,d,J=8.49Hz,1H),7.42(ArH,d,J=8.46Hz,1H),6.98(ArH,d,J=8.55Hz,1H),4.88(CH2,d,J=5.25Hz,1H),4.77(CH2OH,s,2H),4.56(CH2,d,J=13.38Hz,1H),4.38−4.36(CH2,m,1H),4.02−3.51(OCH3+CH2,m,11H),3.43−3.33(CH2,m,1H),1.47(CH3,d,J=6.77Hz,3H),1.35(CH3,d,J=6.78Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CD3COCD3)δ ppm 165.11,162.27,161.87,159.54,159.23,134.74,130.76,129.41,128.86,128.39,113.09,110.32,104.45,71.20,70.95,67.17,66.91,61.80,55.57,52.82,47.05,44.44,39.45,14.74及び14.44。
1H NMR(300MHz,CDCl3 δ ppm 8.10(ArH,d,J=8.76Hz,2H),7.98(ArH,d,J=8.49Hz,1H),7.42(ArH,d,J=8.46Hz,1H),6.97(ArH,d,J=8.37Hz,1H)4.88(CH2,d,J=5.46Hz,1H),4.77(CH2OH,s,2H),4.58−4.49(CH2,m,1H),4.39−4.36(CH2,d J=7.41Hz,1H),4.02−3.51(OCH3+CH2,m,11H),3.43−3.33(CH2,m,1H),1.48(CH3,d,J=6.78Hz,3H),1.35(CH3,d,J=6.78Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CD3COCD3)δ ppm 165.05,161.87,159.45,159.24,134.78,130.70,129.44,128.86,128.38,113.14,110.33,104.43,71.19,70.95,67.16,66.90,61.77,55.57,52.82,47.08,44.44,39.47,14.76及び14.44。
(化合物19aないし19x)
適当なクロロ−基質(1当量)、炭酸カリウム(3.5当量)、及び適当なボロン酸(1.0当量)の、アセトニトリル/水(1:1)中の混合物(0.026Mのクロロ−基質)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)を加えた。反応容器を密封し、そして95℃で2時間加熱した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、CH2Cl2及びメタノールで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)、フッ化セシウム(3.5当量)、及び適当なボロン酸(1.0当量)の、アセトニトリル中の混合物(0.026Mのクロロ−基質)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)を加えた。反応容器を密封し、そして95℃で2時間加熱した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、CH2Cl2及びメタノールで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なクロロ−基質(1当量)、炭酸カリウム(2.5当量)、及び適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸(1.1当量)の、アセトニトリル/水(1:1)中の混合物(0.041Mのクロロ−基質)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0(0.05当量)を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射(150℃、吸収を中に設定)に30分間窒素雰囲気下で暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
表19:
1H NMR(300MHz,DMSO)δ ppm 9.63(ArH,d,J=1.49Hz,1H),8.84−8.69(ArH,m,2H),8.49−8.37(ArH,m,1H),8.19(ArH,dd,J=8.61,2.35Hz,1H),8.00(ArH,d,J=8.76Hz,1H),7.57(ArH,ddd,J=7.99,4.81,0.71Hz,1H),7.15(ArH,d,J=8.71Hz,1H),5.23(ArH,dd,J=2.03,1.13Hz,1H),5.23(CH,m,1H),4.78(CH,d,J=6.83Hz,1H),4.61(CH2OH,s,2H),4.22(CH2,d,J=13.08Hz,1H),4.03−3.92(CH2,m,1H),3.98(OCH3,s,3H),3.88−3.61(CH2,m,3H),2.50 1.49(CH3,d,J=6.79Hz,3H)
13C NMR(75MHz,DMSO)δ ppm 164.91,161.77,161.25,160.36,158.71,151.75,149.97,136.10,133.86,131.45,129.97,127.92,126.79,124.08,117.24,110.92,108.15,70.77,66.83,66.80,58.39,56.04,52.15,44.39及び15.24。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 9.86−9.80(ArH,m,1H),9.00−8.91(ArH,m,1H),8.77(ArH,dd,J=4.80,1.71Hz,3H),8.28(ArH,ddd,J=9.24,8.03,5.57Hz,1H),7.83(ArH,d,J=8.64Hz,2H),7.60−7.53(ArH,m,2H),7.53−7.43(CH,m,1H),4.72(CH2,d,J=6.93Hz,1H),4.33−4.23(CH2,m,1H),4.00−3.80(CH2,m,4H),1.65(CH3,d,J=6.81Hz,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ ppm 164.55,161.73,161.53,151.52,150.66,136.99,136.34,134.91,133.42,129.34,129.12,123.19,119.66,117.15,108.64,106.49,70.98,67.02,52.92,44.49及び15.16。
(化合物20aないし20c)
適当なアミノ−基質(1当量)を、THF中に懸濁(0.04M)した。適当な塩化スルホニル(2.0当量)を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射(140℃、吸収を中に設定)に10分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なアミノ−基質(1当量)を、DMF中に懸濁(0.04M)した。適当なアシル塩化物(1.2当量)及び炭酸カリウム(2.4当量)を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射(140℃、吸収を中に設定)に10分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
適当なアミノ−基質(1当量)を、DMF中に懸濁(0.09M)した。適当なアシル塩化物(3.0当量)を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射(130℃、吸収を中に設定)に15分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
表20:
(化合物21a)
適当なクロロ−基質(1当量)を、エタノール中に溶解(0.025M)した。ギ酸ナトリウム(11.0当量)及び炭素上のパラジウム(0.5当量)を加えた。反応容器を密封し、そして100℃で12時間加熱した。完了後、試料をセライトTMを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を逆相クロマトグラフィーによって、0.1%ギ酸/水中の5ないし95%のアセトニトリルの勾配で溶出して精製して、所望の生成物を得た。
表21:
1H NMR(300MHz,DMSO) ppm 8.70(ArH,s,1H),8.42−8.37(ArH,m,2H),8.16(ArH,dd,J=8.59,2.34Hz,1H),8.01(ArH,d,J=8.79Hz,1H),7.14(ArH,d,J=8.69Hz,1H),5.20(CH,t,J=5.67,5.67Hz,1H),4.59(CH2,d,J=5.61Hz,2H),4.05−3.93(CH2,m,2H),3.89(OCH3,s,3H),3.80−3.59(CH2,m,4H),3.57(s,1H),3.31(s,1H),2.50(td,J=3.64,1.80,1.80Hz,1H),1.42(CH3,d,J=6.79Hz,3H)
13C NMR(75MHz,DMSO)ppm 164.04,161.48,160.52,158.69,157.38,136.11,131.43,129.96,127.87,126.77,117.33,110.93,109.11,70.71,66.83,58.37,56.03,52.14,44.28及び15.17。
R4=モルホリン
R2=(S)−3−メチル−モルホリン又はcis−ジメチルモルホリン又は2−エチル−ピペリジン
R7=アリール又はヘテロアリール
〔生物学的アッセイ〕
mTOR酵素活性アッセイのために、mTORタンパク質を、HeLa胞細の胞質抽出物から免疫沈降によって単離し、そして活性を、本質的に先に記述したように、組換えPHAS−1を基質として使用して決定した(参考文献21)。
〔代替酵素アッセイ〕
このアッセイは、組換えmTORによるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定するために、AlphaScreen技術(Gray et al.,Analytical Biochemistry,2003,313:234−245)を使用した。
このアッセイで試験された化合物は、mTORに対する40μmより少ないIC50値を示した。
〔細胞増殖アッセイ(GI50)〕
細胞の増殖を、スルホローダミンB(SRB)アッセイ(A)を使用して評価した。T47D(ECACC,85102201)細胞を、RPMI(Invitrogen,42401018)プラス10%の胎児ウシ血清(FCS)、1%のL−グルタミン(Gibco BRL,25030)中で、80%より多くない密集まで日常的に継代した。アッセイを行うために、T47D細胞を、96ウェルプレート(Costar,3904)中の90μlのRPMIプラス10%の胎児ウシ血清、1%のL−グルタミン中に2.5×103細胞/ウェルで播種し、そして加湿したインキュベーター中で37℃(+5%CO2)でインキュベートした。細胞が完全に付着した時点(典型的にはインキュベーション後4−5時間)で、プレートをインキュベーターから取出し、そして10μLの希釈剤を対照ウェル(A1−12及びB1−12)に加えた。化合物を、必要な最終濃度の10倍における6点片対数希釈で、例えば原液プレート中の300μMから出発する30μMから100nMの6点の範囲の片対数段階希釈に対して調製した。投与は、最高濃度のC1−12から、最低濃度のH1−12への10μLの化合物の添加によって完了した。次いでプレートを120時間インキュベートしてから、SRB分析を行った。
(A)Skehan,P.,Storung,R.,Scudiero,R.,Monks,A.,McMahon,J.,Vistica,D.,Warren,J.T.,Bokesch,H.,Kenny,S.and Boyd,M.R.(1990)New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer−drug screening.J.Natl.Cancer Inst.82,1107−1112。
比較例を更に試験し、そして対応する実施例と比較した場合、比較例に対して示されたGI50値は、対応する実施例のそれより高かった(即ち、比較例1aのIG50>実施例1aのIG50)。例えば、実施例1kは、32nmのGI50を有することが測定され、一方比較例1kは、268nmのGI50を有することが測定された。従って、本発明の化合物は、細胞の増殖を減少することにおいてより活性である。
〔In vitroのホスホ−Ser473 Aktアッセイ〕
このアッセイは、レーザー走査によって発生された画像の特徴を迅速に定量化するために使用することができるプレートリーダーである、Acumen Explorer技術(Acumen Bioscience Limited)を使用して評価されるような、Akt中のセリン473のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。
このアッセイで試験された化合物は、mTORに対する10μmより小さいIC50値を示した。
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Claims (17)
- 請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物、及び医薬的に受容可能な担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
- ヒト又は動物の身体の治療の方法において使用するための、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。
- mTORの阻害によって寛解される疾病を治療するための医薬の調製における、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 医薬として使用するための、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
- 温血動物におけるmTOR阻害効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
- 温血動物における抗癌効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
- 黒色腫、神経膠腫、乳頭様甲状腺腫瘍、胆管細胞癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、子宮内膜、乳房及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性及び再発性固形腫瘍の治療において使用するための医薬の製造における、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
- 温血動物におけるmTOR阻害効果の産生において使用するための、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物。
- 温血動物における抗癌効果の産生において使用するための、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物。
- 温血動物における黒色腫、神経膠腫、乳頭様甲状腺腫瘍、胆管細胞癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、子宮内膜、乳房及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性及び再発性固形腫瘍の治療において使用するための、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物。
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