JP5186109B2 - 塞栓治療のための本質的に放射線不透過性であるポリマー生産物 - Google Patents

Description

この出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づいて、２００４年８月１３日に出願された米国仮出願６０／６０１、６７７号および２００３年９月２５日に出願された米国仮出願６０／５０５、９５１号の優先権を主張している。両出願の開示は、参考で全体を本明細書中に引用する。
発明の分野
本願発明の好ましい実施形態は、本質的に放射線不透過性、生体適合性および生体吸収性のあるポリマー粒子ならびに体の内腔に塞栓を形成するための該粒子の使用方法に関する。

背景
塞栓治療デバイスおよび薬剤には、例えば、出血を制御し、外科的治療の前または間の失血を防止し、または、腫瘍および血管奇形（例えば、子宮筋腫、腫瘍（すなわち、化学塞栓術）、出血（例えば、出血を伴う外傷中）ならびに、動静脈奇形、動静脈瘻および動静脈瘤）への血液の供給を制限または遮断するために用いられる、金属性の塞栓コイル、ゲルフォーム、接着剤、油、アルコールおよび粒子ポリマーの塞栓薬が含まれる。塞栓コイルおよび粒子が、最も一般的に用いられる。

従来の塞栓コイルは、通常、血管カテーテルによるデリバリー時の線形構造に制限されるコイル巻きされた金属ストランドである。それらは、幾何学的に予め形成した、”コイル巻きされた”状態を有し、デリバリーカテーテルから出たときに初期の状態に回復する。金属のコイルを使った、異なった設計および手続的なバリエーションは、多数あるが（例えば、米国特許第６，３５８，２２８号および第６，１１７，１５７号参照）、金属の塞栓コイルは、最初のレスポンス（血流中の物理的障害の血液動態反応に起因する血栓）および、いくつかのケースにおける追加的レスポンス（コイル材料に対し体が生物的反応を起こすことに起因する血栓）を引き起こすように構築され、ただし、血流の遮断の治療目的は、金属のコイル中および周辺で血栓が形成されることにより達成される。

金属の塞栓コイルは、本質的に放射線不透過性および形状記憶（すなわち、配置時に予め形成したコイル巻きした状態に戻る）のようないくつかの有利な物理機械的性質を有しているにもかかわらず、慢性的な組織へのダメージ、組織過形成、血管閉塞および配置された部位の組織への永久的な留置を含んだ金属塞栓コイルの使用に関連する多くの不利益がある。

非金属の代替品には、液体および粒子の塞栓薬が含まれる。しかしながら、これらにはまた重大な不利益が伴う。液体の塞栓剤は、一般的に促進的と反応的なシステムに分けられる。前者の場合、ポリマーは、血管デリバリー時に消失して、該ポリマーをその場所に沈殿させる生物学的に許容な溶媒に溶媒和される（例えば、米国特許第５，８５１，５０８号参照）。このような薬剤は、十分に早く沈殿しないので、固化しない（粘着性のある）ポリマー塞栓を移動させ、意図しない組織に、血管塞栓を起こさせる。これは、特に動静脈の先天性異常に関係があるもので、ただし、その材料が静脈系に簡単に入り込み、深刻な肺塞栓を引き起こしうる。促進的なポリマーをデリバリーするために、ジメチルスルホキシドのような溶媒を使用すると、もう一つの不利益がある。

反応的な塞栓剤は、主に、シアノアクリレート化学系のバリエーションがある。食品医薬品局によって承認されたシステムの例として、ＣｏｒｄｉｓからのＴＲＵＦＩＬＬ（登録商標）シアノアクリレート塞栓がある。ここで、液体の単量体および／またはオリゴマーのシアノアクリレート混合物が、カテーテルを通じて血管の場所に取り込まれ、この際、血液中の有効水によって重合が始まってしまう。不幸なことに、仮にデリバリー中のドウェル時間が大きすぎると、シアノアクリレートの粘着性により、カテーテルの先端と組織が結合し、深刻な影響を伴いうる。ホルムアルデヒド、これらの材料からの生体吸収性のある分解産物が有毒化学薬品を含むこと第二の懸念要素である。

粒子治療による塞栓は、様々な大きさ、形状および組成によって構成されている。Ｓｃｈｗａｒｚ ｅｔ ａｌ．、 Ｊ． Ｂｉｏｍａｔｅｒ．、 ２５（２１）、 ５２０９−１５ （２００４）では、分解可能なヒドロキシ−エチル−アクリルレート（ＨＥＡ）微小球が合成され、動物実験がされたことが開示されたが、実用化はされていない。典型的に、臨床用途で使用される粒子は、放射線不透過造影剤中で懸濁され、シリンジ注射を通じた血管カテーテルを通じてデリバリーされる。３つの最も一般的な粒子の塞栓薬として、現在のところ、ＧＥＬＦＯＡＭ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｕｐｊｏｈｎの吸収可能なゼラチン粒子）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の発泡体およびトリスアクリルゼラチンミクロスフェア（Ｂｉｏｓｐｈｅｒｅ Ｍｅｄｉｃａｌ製のＥＭＢＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標））が使われている。これらの塞栓は、金属のコイルとは異なって、本質的に放射線不透過性である。確かに、位置の目視化は、塞栓処置中、蛍光透視鏡のフロー分析からの推論に依存する。いったん体内に入ると、直接的に実際の粒子を見ることはできない。また、ＰＶＡおよびＥＭＢＯＳＰＨＥＲＥの場合、患者の生涯を通じて、その物質が存在し続ける可能性があるため、生物的な拒否反応の危険性が増加する。ＧＥＬＦＯＡＭ（登録商標）の場合は、その動物由来医薬品の組織拒絶反応の可能性がある。

粒子塞栓薬は、例えば従来の用途などで、血液の供給を制限または遮断するために使ってもよく、この用途は、例えば子宮筋腫および癌性の腫瘍（すなわち、化学塞栓術）出血（すなわち、出血を伴う外傷）に対するなどの腫瘍や血管の奇形、ならびに、動静脈奇形、動静脈瘻および動脈瘤、の治療などの、ガイドカテーテルを通じたデリバリーを含んでいる。

生体適合性および生体吸収性のある粒子塞栓剤は、一時的であるという潜在性のある利益を有する。粒子の異物が経時的に有効に除去されるため、その組織をその影響されていない状態に戻しうる。

放射線不透過性の粒子塞栓剤は、塞栓治療の間および後に目視できるという潜在的かつ特徴的な利益を有する。治療の間に粒子剤が目視できることにより、内科医は該粒子剤を正確に標的とする血管または組織へデリバリーすることができる。つまり、内科医はその粒子を意図していない場所に存在させないことを確かなものとすることができる。この制御レベルは、塞栓治療の安全性および効果を格段に上げうる。いったん放射線不透過性の粒子が埋め込まれると、追加的な治療は、インターベンショナルではない方法、例えば単純な放射線検査に制限してもよい。例えば、腫瘍の場合、放射線不透過性が塞栓したセクションが、腫瘍の質量および体積が経時的に減少するにつれて収束を示すので、そのサイズが追跡記録されうる。

前記のとおり、今日では、生体適合性のある塞栓の粒子は市場で存在する。確かに、生体吸収性および生体適合性のある塞栓剤は、ＧＥＬＦＯＡＭ（商標登録）形式で利用可能である。しかしながら、前記のとおり、この物質の動物由来に起因する潜在的な拒絶反応が存在する。さらに、ＧＥＬＦＯＡＭ（商標登録）は、この用途では、食品医薬品局によって認可されたデバイスであるというわけではない。

より生体適合性のある分解可能な粒子塞栓剤を製造することが企てられている。同様に、潜在的な実用化のために、治験的な放射線不透過性の塞栓剤が、製造され、動物実験されている。すべての場合において、ヨード造影剤または金属もしくはその塩（タングステン、硫酸バリウム等）のような外部物質が加えられなければならないか、または、本質的な放射線不透過性は生体吸収性のない組成物のハロゲン化によって付与されなければならない。

しかしながら、これまでに、生体適合性および生体吸収性がある本質的な放射線不透過性の塞栓治療のための粒子は、着想も企てもされていない。従って、同じ場所を継続的に治療しうる一方で、現存する前記不利益を回避または軽減する粒子の塞栓剤を着想するための、塞栓治療用の、生体適合性および生体吸収性がある本質的な放射線不透過性の粒子を発展させるためのまだ対処されていない重要なニーズが残っている。

それ故に、生体適合性および生体吸収性な放射線不透過性の塞栓剤を発展させるためのまだ対処されていない重要なニーズが残っており、これらの薬剤を作るために使われるポリマーの物質は、金属の所望の性質（例えば放射線不透過性）を有する一方で、金属コイルまたは液体および粒子の塞栓の代替品の使用に関係する前記不利益を回避または軽減する。

発明の要約
本発明の好ましい実施形態に従って、塞栓治療品は開示される。その塞栓治療品は、生体適合性および生体吸収性があるポリマーならびに必要であれば、その立体異性体を含む粒剤を含み、ただし、そのポリマーは、塞栓生成物が本質的な放射線不透過性にするための十分に多くのハロゲン原子を含む。いくつかの好ましい実施形態において、ポリマーは、ホモポリマー、ヘテロポリマーまたはその混合物を含む。

塞栓治療品の好ましい実施形態中の一つに、そのポリマーは式Ｉ：

に記載した１以上のユニットを含み、
ただし、ＸはＩまたはＢｒであり、Ｙ１およびＹは、独立的に、０、１、２、３または４であってもよく、ただし、ｆは、０以上１未満であり、ｇは、０以上１以下であり、ｆ＋ｇは、０以上１以下であり、
Ａは、下記の式：

のいずれかであり、
ただし、Ｒ_１は、独立的に、水素または酸素および窒素から選択される０〜５個のヘテロ原子を含む炭素原子が１〜およそ１８個の範囲のアルキル基であり、
ただし、Ｒ_３は、飽和もしくは不飽和、または、置換した若しくは置換していない、最大１８個くらいの炭素原子ならびに酸素および窒素から選択される０〜８個のヘテロ原子を含むアルキル、アリール、またはアルキルアリール基であり、
ただし、Ｂは、脂肪族の直鎖または分岐鎖のジオールまたはポリ（アルキレングリコール）ユニットであり、
ただし、ＲおよびＲ_２は、以下の式：

から独立的に、選択されてもよく
ただし、Ｒ_７は、ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ_１−ＣＨＪ_２−および（−ＣＨ_２−）ａからなる群から選択され、ただし、Ｒ_８は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ_１−ＣＨＪ_２−および（−ＣＨ_２−）ｎからなる群から選択され、ただし、ａおよびｎは、独立的に、０以上８以下であり、Ｊ_１およびＪ_２は、独立的に、ＢｒまたはＩであり、Ｒ_２に対して、Ｑは、遊離のカルボキシル基を含み、各Ｒに対して、Ｑは、独立的に、水素ならびにカルボン酸エステルおよびアミドからなる群から選択され、ただし、前記エステルおよびアミドは、最大１８個の炭素原子を有するアルキルおよびアルキルアリール基を有するエステルおよびアミドならびに生物学的および薬理学的に活性のあるエステルおよびアミド、からなる群から選択される。

式Ｉの実施形態のバリエーションにおいて、ＲおよびＲ_２は、下記の群：

から選択され、
ただし、それぞれのＲに対するＲ_１は、独立的に、酸素および窒素から選択される０〜５個のヘテロ原子を含む炭素原子が１〜およそ１８個の範囲のアルキル基であり、それぞれのＲ_２に対するＲ_１は、水素であり、
ただし、ｊおよびｍは、独立的に、１以上８以下の整数であり、
ただし、Ｚは、独立的に、酸素または硫黄である。

もう一つの、塞栓治療品の好ましい実施形態において、そのポリマーは、式ＩＩ：

に記載の１以上のユニットを含み、
ただし、それぞれのポリマーユニットに対するＸは、独立的に、臭素またはヨウ素であり、Ｙは１以上４以下であり、Ｒ_４は、最大１８個の炭素原子ならびに酸素および窒素から選択される０〜８個のヘテロ原子を伴う、アルキル、アリールまたはアルキルアリール基である。

式ＩＩのポリマーのバリエーションにおいて、すべてのＸ基は、オルト−配向性でもよく、Ｙは、１または２でもよい。もう一つのバリエーションにおいては、Ｒ_４はアルキル基である。

もう一つのバリエーションにおいては、Ｒ_４は、以下の構造：

を有し、
ただし、それぞれのユニットに対するＲ_９は、独立的に、最大１８個の炭素原子ならびに酸素および窒素から選択される０〜８個のヘテロ原子を含むアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ独立的に、水素ならびに最大１８個の炭素原子と、酸素および窒素から選択される０〜８個のヘテロ原子と、を有するアルキル基から選択される。

式ＩＩのもう一つのＲ_４のバリエーションにおいて、少なくとも一つのユニットに対するＲ_９は、ペンダントＣＯＯＲ_１基を含み、ただし、それが存在しているときの、それぞれのユニットに対するサブグループＲ_１は、独立的に、水素または酸素および窒素から選択される０〜５個のヘテロ原子を含む炭素原子１〜およそ１８個の範囲のアルキル基である。

式ＩＩにおけるＲ_４のもう一つのバリエーションにおいて、Ｒ_９は、独立的に、以下の構造：

を有し、
ただし、Ｒ_７は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ_１−ＣＨＪ_２−および（−ＣＨ_２−）ａからなる群から選択され、ただし、Ｒ_８は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ_１−ＣＨＪ_２−および（−ＣＨ_２−）ｎからなる群から選択され、ただし、ａおよびｎは、独立的に、０以上８以下であり；ならびにＪ_１およびＪ_２は、独立的に、臭素またはヨウ素であり；ならびにＱは、水素、遊離のカルボキシル基ならびにカルボン酸エステルおよびアミドからなる群から選択され、ただし、前記エステルおよびアミドは、最大１８個の炭素原子を有するアルキルおよびアルキルアリール基を有するエステルおよびアミドならびに生物学的および薬理学的に活性のあるエステルおよびアミドからなる群から選択される。

式ＩＩにおけるＲ_４のバリエーションにおいて、Ｒ_９は、独立的に、以下の構造：

を有し、
ただし、Ｒ_５ａは、最大１８個の炭素原子ならびに酸素および窒素から選択される０〜５個のヘテロ原子を含むアルキル基であり、ただし、ｍは、１以上８以下の整数であり；ならびに、Ｒ_１は、独立的に、水素または酸素および窒素から選択される０〜５個のヘテロ原子を含む炭素原子１〜およそ１８個の範囲のアルキル基である。

式ＩＩにおけるＲ_４のバリエーションにおいて、それぞれのＲ_９は、独立的に、以下の構造：

を有し、
ただし、ｊおよびｍは、独立的に、１以上８以下の整数であり、Ｒ_１は、独立的に、水素または酸素および窒素から選択される０〜５個のヘテロ原子を含む炭素原子１〜およそ１８個の範囲のアルキル基である。

本発明の塞栓治療品のいくつかの実施形態において、そのポリマーは、ポリ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレングリコール）と共重合してもよい。好ましくは、ポリ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレングリコール）が、およそ７５ｗｔ％未満の重量分率で、存在することである。より好ましくは、ポリ（アルキレングリコール）が、ポリエチルグリコールであることである。

本明細書中で開示しているポリマーのもう一つのバリエーションにおいて、前記ポリマーユニットのおよそ０．０１以上０．９９％以下は、ペンダント−ＣＯＯＨ基を含む。

式ＩＩのもう一つのバリエーションにおいて、Ｒ_４は、アリールまたはアルキルアリール基でもよい。好ましくは、Ｒ_４のアリールまたはアルキルアリール基は、前記ポリマーユニットがジフェノールであるように、選択的される。

塞栓治療品のもう一つの好ましい実施形態において、前記ポリマーは式ＩＩＩ：

に記載の１以上のユニットを含み、
ただし、それぞれのポリマーユニットに対するＸは、独立的に、臭素またはヨウ素であり、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立的に、０以上４以下であり、それぞれのユニットに対するＹ１＋Ｙ２は、独立的に、１以上８以下であり、ならびにそれぞれのポリマーユニットに対するＲ_２は、独立的に、最大１８個の炭素原子ならびに酸素および窒素から選択された０〜８個のヘテロ原子を含む、アルキル、アリール、またはアルキルアリール基である。

式ＩＩＩの好ましいバリエーションにおいて、すべてのＸ基はオルト−配向性である。好ましくは、Ｙ１およびＹ２は独立的に、２以下で、Ｙ１＋Ｙ２は、１、２、３または４である。

式ＩＩＩのもう一つのバリエーションにおいて、少なくとも一つのユニットに対するＲ_２がペンダントＣＯＯＲ_１基を含んでもよく、ただし、ＣＯＯＲ_１基が存在しているそれぞれのユニットに対するサブグループＲ_１は、独立的に、水素または酸素および窒素から選択される０〜５個のヘテロ原子を含む炭素原子１〜およそ１８個の範囲のアルキル基である。

式ＩＩＩのもう一つのバリエーションにおいて、Ｒ_２は、独立的に、以下の構造：

を有し、
ただし、Ｒ_７は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ_１−ＣＨＪ_２−および（−ＣＨ_２−）ａからなる群から選択され、Ｒ_８は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ_１−ＣＨＪ_２−および（−ＣＨ_２−）ｎ、からなる群から選択され、ただし、ａおよびｎは、独立的に、０以上８以下であり；ならびにＪ_１およびＪ_２は、独立的に、臭素またはヨウ素であり；ならびにＱは、水素、遊離のカルボキシル基ならびにカルボン酸エステルおよびアミドからなる群から選択され、ただし、前記エステルおよびアミドは、最大１８個の炭素原子を有するアルキルおよびアルキルアリール基を有するエステルおよびアミドならびに生物学的および薬理学的に活性のあるエステルおよびアミドからなる群から選択される。

式ＩＩＩのもう一つのバリエーションにおいて、Ｒ_２は、独立的に、以下の構造：

を有し、
ただし、Ｒ_５ａは、最大１８個の炭素原子ならびに酸素および窒素から選択される０〜５個のヘテロ原子を含むアルキル基であり、ただし、ｍは１以上８以下の整数で、Ｒ_１は、独立的に、水素または、酸素および窒素から選択される０〜５個のヘテロ原子を含む炭素原子１〜およそ１８個の範囲のアルキル基である。

式ＩＩＩのもう一つのバリエーションにおいて、Ｒ_２は、独立的に、以下の構造：

を有し、
ただし、ｊおよびｍは、独立的に、１以上８以下の整数であり、Ｒ_１は、独立的に、水素または酸素および窒素から選択される０〜５個のヘテロ原子を含む炭素原子１からおよそ１８個の範囲のアルキル基である。

式ＩＩＩの好ましいバリエーションにおいて、ポリマーユニットのおよそ０．０１〜およそ０．０９％は、ペンダントＣＯＯＨ基を含む。好ましくは、該ポリマーが、７５ｗｔ％以下のポリ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレングリコール）と共重合することである。より好ましくは、ポリ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレングリコール）は、ポリ（エチレングリコール）である。

もう一つの塞栓治療品の好ましい実施形態において、このポリマーは式ＩＶ：

に記載の１以上のユニットを含み、
ただし、それぞれのＸは、独立的に、ヨウ素または臭素であり、それぞれのジフェノールユニットに対するＹ１およびＹ２は、独立的に、０以上４以下であり、それぞれのジフェノールユニットに対するＹ１＋Ｙ２は、１以上８以下であり、
ＲおよびＲ_２のそれぞれは、独立的に、最大１８個の炭素原子ならびに酸素および窒素から選択される０〜８個のヘテロ原子を含むアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、ただし、Ｒ_２は、ペンダントカルボキシル基を更に含み、ただし、Ａは以下の式：

の何れかであり、
ただし、Ｒ_３は、飽和もしくは不飽和、または、置換したもしくは置換していない、およそ最大１８個の炭素原子および酸素および窒素から選択される０〜８個のヘテロ原子を含むアルキル、アリール、またはアルキルアリール基であり、
Ｐは、およそ７５％以下の重量分率を有するポリ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレングリコール）ユニットであり、ｆは、０以上１未満であり、ｇは、０以上１以下であり、ｆ＋ｇは、０以上１以下である。

式ＩＶの好ましいバリエーションにおいて、Ｐは、およそ５０％以下の重量分率で存在するポリ（エチレングリコール）であり、より好ましくは、およそ３０％以下の重量分率でポリ（エチレングリコール）が存在することである。

式ＩＶの他の好ましいバリエーションにおいて、ＲおよびＲ_２の両方は、ペンダントＣＯＯＲ_１基を含み、ただし、Ｒに対するサブグループＲ_１は、独立的に、酸素および窒素から選択される０〜５個のヘテロ原子を含む炭素原子１〜およそ１８個の範囲のアルキル基であり、ただし、Ｒ_２に対するサブグループＲ_１は、水素原子である。

式ＩＶの他のバリエーションにおいて、ＲおよびＲ_２のそれぞれは、独立的に、以下の構造：

を有し、
ただし、Ｒ_７は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ_１−ＣＨＪ_２−および（−ＣＨ_２−）ａ、からなる群から選択され、ただし、Ｒ_８は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ_１−ＣＨＪ_２−および（−ＣＨ_２−）ｎ、からなる群から選択され、ただし、ａおよびｎは、独立的に、０以上８以下の整数であり、Ｊ_１およびＪ_２は、独立的に、臭素またはヨウ素であり、Ｒ_２に対するＱは、遊離のカルボキシル基を含み、Ｒに対するＱは、独立的に、水素ならびにカルボン酸エステルおよびアミドからなる群から選択され、ただし、前記エステルおよびアミドは、生物学的および薬理学的に活性のある化合物の、最大１８個の炭素原子ならびエステルおよびアミドを含むアルキルおよびアルキルアリール基のエステルおよびアミド基のからなる群から選択される。

式ＩＶの他の好ましいバリエーションにおいて、それぞれのＲ_２は、独立的に、以下の構造：

を有し、
ただし、Ｒ_５ａは、最大１８個の炭素原子および酸素および窒素から選択される０〜５個のヘテロ原子を含むアルキル基であり、ただし、ｍは、１以上８以下の整数であり、Ｒ_２に対するＲ_１は、水素である。

式ＩＶの好ましい他のバリエーションにおいて、それぞれのＲ_２は、独立的に、以下の構造：

を有し、
ただし、ｊおよびｍは、独立的に、１以上８以下の整数であり、それぞれのＲ_２に対するＲ_１は、水素である。好ましくは、Ｒに対するそれぞれのカルボン酸エステルまたはアミドは、エチル、ブチルエステルまたはアミドである。式ＩＶの他の好ましいバリエーションにおいて、前記ポリマーのＡは、−Ｃ（＝Ｏ）−基である。

式ＩＩＩのもう一つの好ましいバリエーションにおいて、前記ポリマーのＡは、以下の構造：

を有し、
ただし、Ｒ_３は、Ｃ_４−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_８−Ｃ_１４アリールまたはＣ_８-Ｃ_１４アルキルアリールであり、好ましくは、Ｒ_３は、Ａが、天然に存在する代謝産物であるジカルボン酸の部分である選択される。より好ましくは、Ｒ_３が、-ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および（−ＣＨ_２−）_ｚから選択される部分であり、ただし、ｚは、１以上８以下の整数である。

式ＩＶの他の好ましいバリエーションにおいて、すべてのＸ基は、オルト−配向性である。好ましくは、Ｙ１およびＹ２は、独立的に、２以下であり、Ｙ１＋Ｙ２は１、２、３または４である。

他の式ＩＶの好ましいバリエーションにおいて、すべてのハロゲンがヨウ素である。

式ＩＶの他の好ましいバリエーションにおいて、ｆは、０．１超およそ０．３まである。好ましくは、ｆは、０．２超およそ０．２５までである。

式ＩＶの他の好ましいバリエーションにおいて、前記ポリ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレングリコール）の重量分率は、およそ２５ｗｔ％未満である。

式ＩＶの他の好ましいバリエーションにおいて、ｇは、０．１超およそ０．３５までである。より好ましくは、ｇは、０．２超およそ０．３まである。

塞栓治療品のもう一つの好ましい実施形態において、該ポリマーは式Ｖ：

の１以上のユニットを含み、
ただし、それぞれのＸは、独立的に、ヨウ素または臭素であり、それぞれのｙは、独立的に、０以上４以下であり、ただし、環置換のヨウ素および臭素の総数は、１以上８以下であり、Ｒ_４およびＲ_６のそれぞれは、独立的に、最大１８個の炭素原子ならびに酸素および窒素から選択される０〜８個のヘテロ原子を含むアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、Ｒ_４は、さらにペンダントカルボキシル基を含み、
ただし、Ａは、以下の式：

の何れかであり、
ただし、Ｒ_３は、飽和もしくは不飽和、または、置換した若しくは置換していない、最大１８個くらいの炭素原子ならびに酸素および窒素から選択される０〜５個のヘテロ原子を含むアルキル、アリールおよびアルキルアリール基であり、
Ｐは、およそ７５ｗｔ％未満の重量分率で存在するポリ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレングリコール）であり、ｆは、０超１未満であり、ｇは、０以上１以下であり、ｆ＋ｇは、０以上１以下である。

好ましくは、Ｐは、ポリ（エチルグリコール）ユニットである。

式Ｖの好ましいバリエーションにおいて、前記ポリマーのＲ_４およびＲ_６のそれぞれは、ペンダント−ＣＯＯＲ_１基を含み、ただし、それぞれのＲ_６に対する、それぞれのサブグループＲ_１は、独立的に、酸素および窒素からなる群から選択される０〜５個のヘテロ原子を含む炭素原子１〜およそ１８個の範囲のアルキル基であり、それぞれのＲ_４に対する、それぞれのサブグループＲ_１は、水素原子である。

式Ｖの他の好ましいバリエーションにおいて、前記ポリマーのＲ_４およびＲ_６のそれぞれは、以下の式：

であり、
ただし、Ｒ_５ａは、最大１８個の炭素原子ならびに酸素および窒素から選択されるヘテロ原子の０〜５個のヘテロ原子を含むアルキル基であり、ただし、ｍは、１以上８以下の整数であり、それぞれのＲ_４に対するそれぞれのサブグループＲ_１は水素であり、かつ、それぞれのＲ_６に対するそれぞれのサブグループＲ_１は、独立的に、酸素および窒素から選択される炭素原子０〜５個のヘテロ原子を含む炭素原子１〜およそ１８個の範囲のアルキル基であり、それぞれのＲ_４に対するそれぞれのサブグループＲ_１は、水素原子である。

式Ｖの他の好ましいバリエーションにおいて、先述したポリマーのＲ_６に対するそれぞれのＲ_１サブグループは、エチルまたはブチルである。

式Ｖの他の好ましいバリエーションにおいて、Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−基である。または、Ａは、以下の式：

でもよく、
ただし、Ｒ_３は、Ｃ_４−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_８−Ｃ_１４アリールまたはＣ_８−Ｃ_１４アルキルアリールである。

式Ｖの他の好ましいバリエーションにおいて、Ｒ_３は、Ａが、天然に存在する代謝産物のジカルボン酸の部分であるように選択される。

式Ｖの他の好ましいバリエーションにおいて、Ｒ_３は、-ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および（−ＣＨ_２−）ｚからなる群から選択される部分であり、ただし、ｚは、１以上８以下の整数である。

式Ｖの他の好ましいバリエーションにおいて、すべてのＸ基は、オルト−配向性であり、ｙは、２または３である。

式Ｖの他の好ましいバリエーションにおいて、すべてのＸ基がヨウ素である。

式Ｖの他の好ましいバリエーションにおいて、ｆはおよそ０．１超およそ０．３までである。

式Ｖの他の好ましいバリエーションにおいて、ｇは、およそ０．１超およそ０．３５までである。

本発明の好ましい塞栓治療品の実施形態において、粒剤は、注射による投与用に構成されてもよい。その粒剤は、球形粒子、幾何学的に不規則な粒子、多孔質粒子、中空粒子、固体粒子、および、およそ１０ミクロン〜およそ５０００ミクロンの範囲の排除直径を有する粒子、ならびに、これらの組み合わせからなる群から選択されるポリマー粒子を含んでもよい。

または、この粒剤は、ポリマーのヒドロゲル組成物を含んでもよい。

塞栓治療品の好ましい実施形態において、そのポリマーは、有効量の少なくとも一つの治療薬をさらに含んでもよい。好ましくは、少なくとも一つの治療薬は、化学療法薬、非ステロイド性抗炎症薬またはステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される。

塞栓治療品の好ましい実施形態において、このポリマーは、磁気共鳴促進剤の有効量をさらに含んでもよい。

塞栓治療品の好ましい実施形態において、そのポリマーは、ヨウ素、臭素、バリウム、ビスマス、金、プラチナ、タンタル、タングステンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、放射線不透過性の薬剤の有効量をさらに含んでもよい。

塞栓治療品のもう一つの好ましい実施形態において、そのポリマーは、選択された生物学的反応を促進するために適応された、生体適合性および生体吸収性のあるポリマーコーティングをさらに含んでもよい。好ましくは、この生物学的反応は、血栓症、細胞付着、細胞増殖、炎症細胞の誘発およびマトリクスたんぱく質の沈着、血栓症の阻害、細胞付着の阻害、細胞増殖の阻害、炎症細胞の阻害およびマトリクスたんぱく質の沈着の阻害の阻害またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。

塞栓治療性生物のもう一つの好ましい実施形態において、式Ｉ：

を有する粒剤を含み、
ただし、Ｘは、ヨウ素または臭素であり、Ｙ１およびＹ２は、独立的に、０、１、２、３または４でもよく、
ただし、ｆは、０以上１未満であり、ｇは、０以上１以下であり、ｆ＋ｇは、０以上１以下であり、
ただし、ＲおよびＲ_２は、独立的に、以下の式：

から選択されてもよく、
ただし、Ｒ_２に対するＲ_１は、水素であり、Ｒに対するＲ_１は、長鎖脂肪族炭化水素であり、
ただし、ｊおよびｍは、独立的に、１以上８以下の整数であり、
ただし、Ｚは、独立的に、酸素または硫黄であり、
ただし、Ａは、以下の式：

からなる群から選択され、
ただし、Ｒ_３は、飽和もしくは不飽和、または、置換した若しくは置換していない、最大１８個くらいの炭素原子および酸素および窒素から選択される０〜８個のヘテロ原子を含むアルキル、アリール、アルキルアリール基であり、
ただし、Ｂは脂肪族の線形または分岐ジオールまたはポリ（アルキレングリコール）ユニットである。

体の内腔に塞栓を形成させる方法は、本発明の好ましい実施形態と一致して開示される。この方法は、体の内腔に、生体適合性および生体吸収性のあるポリマーを含んだ粒剤を含む塞栓治療品の有効量を取り込む段階を含み、ただし、このポリマーは、塞栓治療品を本質的な放射線不透過性にするための、相当数のハロゲン原子を含む。

好ましくは、前記取り込みが、カテーテルまたはシリンジを通じて、注射によって達成される。

本発明の好ましいもう一つの実施形態において、静脈瘤および／またはクモ状静脈の治療方法が開示されている。この方法は、前記静脈瘤および／またはクモ状静脈中に、生体適合性および生体吸収性のあるポリマーを含んだ粒剤を含む塞栓治療品の有効量を投与することを含む。ただし、このポリマーは、塞栓治療品を本質的に放射線不透過性にするための、十分な量のハロゲン原子を含む。

好ましくは、投与の段階は、カテーテルまたはシリンジを通した注射によって達成される。

組織への治療薬の局在的なデリバリーを強化する方法はまた、本発明の好ましい実施形態と一致して開示されている。この方法は、その組織に関係している血管に、前記組織からの血流を減少させるために十分な量の塞栓治療品を投与する段階を含み、治療薬を、治療薬の局在的なデリバリーが強くなるような塞栓治療品と分けて投与、または、組み合わせて投与する段階を含み、最初に投与された塞栓治療品が、前記血管へ再アクセスするために十分に分解された後、塞栓治療品および治療薬の投与の段階を繰り返す段階を含む。この方法中で使用される塞栓治療品は、生体適合性および生体吸収性のあるポリマーを含んだ粒剤を含み、ただし、このポリマーは、この塞栓治療品を、本質的な放射線不透過性にするための十分な数のハロゲン原子を含む。

体の内腔を再治療する方法はまた、開示されている。この方法は、一定期間組織から血流を減少させるのに十分な量の、生体適合性および生体吸収性のあるポリマーの塞栓治療品を、前記組織に関連のある血管の領域に投与する段階と、再治療される、または、再診断の他の形式を許容するように、前記組織に関連する、ほぼ同じ血管の領域に、塞栓治療品のいずれかを、後に投与する段階と、を含む。

本発明の塞栓治療品の一つの実施形態において、このポリマーは、天然に存在しない生体吸収性および本質的に放射線不透過性であるポリマーを含む。もう一つのバリエーションにおいて、このポリマーは、少なくとも一つのアミノ酸を含む生体吸収性および本質的に放射線不透過性であるポリマーを含む。

図面の簡単な説明
図１Ａ−１Ｃは、好ましい実施形態によると、放射線透過性のポリマーの塞栓治療組成を、外植した不潔な腎臓に注射したときの放射線写真を示している。

図２は、好ましい実施形態によると、例えば、ポリＤＴＥカーボネートコーティング、生体適合性のあるポリマーの塞栓治療コーティングのような化学療法薬（パクリタキセル）が、３７℃で、トゥイーン２０を伴ったＰＢＳに溶解していくことを示している。

図３ａ−ｂは、本発明の一つの好ましい実施形態によると、放射線不透過性を示す生体吸収性のあるトリ−ヨウ化チロシン誘導のポリカーボネイトフィルムの放射線の比較を示している。ポリ（Ｉ２ＤＩＴＥ−ｃｏ−２０％ＰＥＧ２ｋ）カーボネイトフィルムは、ヒトの骨と同等の写真密度を有する。

発明を実施するための最良の形態
生体吸収性、本質的に放射線不透過性であるポリマーの塞栓治療品は、本発明の好ましい実施形態に従って開示されている。それらは、例えば、子宮筋腫、腫瘍（すなわち化学塞栓術）、および出血（例えば、出血を伴う外傷中）のような腫瘍ならびに血管奇形、動静脈奇形、動静脈瘻および動脈瘤腫瘍の治療のような一般的にカテーテルを通じたデリバリーを含む従来の用途でなど、血液の供給を一時的に制限する、または、遮断するために使われうる。さらなるこれらの塞栓剤は、他の方法によってデリバリーされてよく、例えば、足および顔の両方、または、静脈瘤（皮膚表面上の膨れ上がったもの）でさえ見られる、例えばクモ状静脈（木の枝状または蜘蛛の巣状、および、赤または青色の皮膚表面に近くて、魅力がなく、または、所望しない小さな静脈）に、美容整形術を施すためには、シリンジまたは他のカテーテルでない手段を通じて直接的に体にデリバリーしてもよい。

本発明の好ましい態様によると、塞栓治療品は、少なくともいくつかの以下の特性を有しうる。
（ａ）従来の放射線透視法によって目視できる十分な放射線不透過性（ｂ）塞栓治療デリバリー性および機能性を作るための、十分な粒子の圧縮率、流れ、および浮力の属性；（ｃ）適用する範囲に対するニーズ（例えば、血液適合性または血栓症）に細ように、調節されうる、所望の表面特性または機能性；（ｄ）異なった時間の長さにおいて、体の内腔の閉塞を含む適応の範囲のニーズに細ように調節されうる、所望の生分解性および生体吸収特性；（ｅ）後に、塞栓剤が、血管および前記組織のほぼ同じ場所を再治療する、または、外科手術のような再治療の他の形式を許容するのに使用されるような体の内腔中の所望する滞留時間；（ｆ）所望の生物学的および／または生理的影響を促進するのに十分な治療上十分な量および／または（ｇ）塞栓した体の内腔の生物学的および／または生理的影響を促進するのに十分な生体適合性および生体吸収性のあるコーティング。体の内腔の語は、本明細書中で、体の循環系を含む体の血管腔または血管（すなわち、いずれかのサイズの動脈および／または静脈）を規定するために使われる。

本発明の一つの態様によると、生体適合性のある生体吸収性ポリマーの粒剤であり、このポリマーは、従来の放射線透視法によって、塞栓治療品を目視できるようにする相当数のハロゲン原子を有する塞栓治療品が提供される。

本発明の好ましい実施形態は、その中に生体適合性および生体吸収性のある粒子ポリマー材料を取り込むことによって、体の内腔、好ましくは血管に塞栓を形成する、または閉塞するための組成物および方法に関する。より好ましい実施形態において、ポリマー材料は、放射線不透過性の部分、好ましくはハロゲン、および最も好ましくはヨウ素および／または臭素を取り入れる。本明細書中で使用される“生体吸収性”の語は、（化学的に分解するために、水および／または酵素の作用を通じて）微生物分解するポリマーを規定するために使われ、少なくともいくつかの分解産物は、体によって除去および／または吸収される。本明細書中で使用される”放射線不透過性”の語は、これらに限られないが、放射線検査、放射線透視、他の放射線の形態、ＭＲＩ、電磁エネルギー、（ＣＴまたはＣＴスキャンのような）構造的画像化、および（超音波検査法のような）機能的画像化の方法のような、画像化するための生体内分析技術によって目視できる物を含んだ物または材料を規定するために使われる。

加えて、出願人は、本願発明に係るハロゲン化したポリマーは、放射線不透過性、生体適合性および生体吸収性を含む、塞栓治療の使用に特に有益である独特な性質の組み合わせを示すことを発見した。これらのポリマーは、例えば、米国特許第６，４７５，４７７号に記載した属の実施形態（これらは参考で全体を本明細書中に引用する）および、さらに特別にヨウ化および／または臭素化した、塞栓治療の使用のために特に有益で、独特な性質の組み合わせを示す、生体適合性のあるジフェノールおよびポリ（アルキレングリコール）を含む。米国特許第６，４７５，４７７号は、性質と特徴の様々な組み合わせを有する広範な種類のポリマーを開示しているが、出願人は、特定のポリマーが、米国特許第６，４７５，４７７号に開示しているこれらのポリマーよりも、驚くほど顕著に優れた性質の組み合わせを示すということを発見した。

本明細書中で使用される、”塞栓治療品”は、体の内腔に塞栓を形成させる（例えば、出血を制御する、失血を防止する、および／または血流を制限または遮断する）ことに細ための、いずれかのポリマー粒剤であることを意味する。例えば、注射可能なポリマー粒剤、ポリマー粒子、ポリマーハイブリット等のような組成物を含む。

好ましい実施形態によると、塞栓治療品は、従来採用されていた治療用でない構造材料の代りに、開示されている放射線不透過性、生体適合性および生体吸収性のあるポリマーを用いた慣用的設計を用いて調製される。このような塞栓治療品は、本質的に効果的である。好ましい実施形態によると、塞栓治療品は、従来の方法によって、塞栓させる部位に対して有効量が投与される。

出願人は、生体適合性、生体吸収性および本質的に放射線不透過性であるポリマーの群は、アリール含有の生体適合性および生体吸収性のあるポリマーの広範な群から製造されうるということを発見した。例えば、下記の表１に記載の、生体適合性および生体吸収性のあるポリマーのすべてで、放射線不透過性が、当業者において容易に、過度の実験なしに、使用できる既知の技術によって、特に臭素化およびヨウ化のようなハロゲン化を通じて、芳香環に取り込まれうる。確かに、米国特許第６，４７５，４７７号では、この方法で作られた本質的に放射線不透過性があり、生体適合性および生体吸収性のあるポリマーの広範な群を開示している。放射線不透過性は、以下の表のように、他のポリマーの単量体成分を付与されてもよい。

表１に記載されたすべての米国特許および調製の方法は、これらは参考で全体を本明細書中に引用する。米国特許第６，６０２，４９７号のポリエーテルは、塞栓治療で使用される前に、架橋結合を必要とする。しかしながら、適切な架橋結合法は、本質的に公知であり、当業者に、過度な実験を必要としない。

“オルト−配向性”の語の意味は、フェノキシアルコール基に対する配向を規定ために、本明細書中で使用される。

“本質的に放射線不透過性”の語の意味は、本明細書中で、ハロゲン属とこのポリマーの共有結合によって、本質的に放射線不透過性のポリマーを規定するために用いられる。故に、この語は、金属およびそれらの錯体のようなハロゲン属または他の放射線不透過性の薬剤を単純にブレンドしただけのポリマーを含むわけではない。

表１のポリマーのハロゲン化の組成変異は、以下の式によって一般的に表現される。下記に示した合成法の範囲は、表１に記載したものを超えるものであることを理解される。

様々なポリマーの式は、ホモポリマー、へテロポリマーおよびそれらの立体異性体を含んだものであることを理解される。ホモポリマーは、本明細書中で、すべての同じモノマーのタイプを含むポリマーを規定するために使われる。ヘテロポリマーは、本明細書中で、２以上の異なったタイプのモノマーから構成されるポリマー、いわゆるコポリマーを規定するために使われる。ヘテロポリマーまたはコポリマーは、ブロック、ランダムおよび交互などとして知られる種類を有していてもよい。さらに、様々なポリマーの式の提示に関して、本発明に係る塞栓治療品は、ホモポリマー、ヘテロポリマーおよび／またはこのようなポリマーのブレンドからなってもよい。

好ましいポリマー
本発明の一つの好ましい実施形態に関して、ホモポリマー、コポリマーおよびそれらのブレンドを含む、本質的に放射線不透過性、生体適合性および生体吸収性のあるポリマーを含む塞栓治療品が、開示され、ただし、ポリマーは、以下のユニット（式Ｉ）：

の１以上を含み、
ただし、Ｘは、ヨウ素または臭素であり、Ｙ１およびＹ２は、独立的に、０、１、２、３または４であってもよく、
ただし、ｆおよびｇは、ｆが、１未満であり、ｆ＋ｇが０以上１以下である条件で、組成／性能の要求命令として、０〜１の範囲であり、
ＲおよびＲ_２は、独立的に、以下の式：

から選択されてもよく、
ただし、Ｒ_７は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ_１−ＣＨＪ_２−および（−ＣＨ_２−）ａ、からなる群から選択され、ただし、Ｒ_８は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ_１−ＣＨＪ_２−および（−ＣＨ_２−）ｎからなる群から選択され、ただし、ａおよびｎは、独立的に、０以上８以下であり、Ｊ_１およびＪ_２は、独立的に、臭素またはヨウ素であり、Ｒ_２に対するＱは、遊離のカルボキシル基を含み、Ｒに対するＱは、水素、カルボン酸エステルおよびアミドからなる群から選択され、ただし、前記エステルおよびアミドは、生物学的および薬理学的に活性のある化合物の、最大１８個の炭素ならびエステルおよびアミドを含む、アルキルおよびアルキルアリール基のエステルおよびアミドからなる群から選択される。

式Ｉのより好ましい実施形態において、ＲおよびＲ_２は、独立的に、以下の群：

から選択されてもよく、
ただし、それぞれのＲ_２に対するＲ_１は、水素であり、それぞれのＲに対するＲ_１は、独立的に、長鎖脂肪族炭化水素であり、いくつかの実施形態においては、酸素および窒素から選択される０〜５個のヘテロ原子を含む１〜およそ１８個の炭素原子の範囲のアルキル基であり、
ただし、ｊおよびｍは、独立的に、１〜８以下の整数であり、
ただし、Ｚは、独立的に、酸素または硫黄であり、
Ａは、以下の式：

のいずれかであり、
ただし、Ｒ_１は、前記と同様の定義であり、
ただし、Ｒ_３は、飽和もしくは不飽和、または、置換したもしくは置換していない、最大１８個くらいの炭素原子ならびに酸素および窒素から選択される０〜８個のヘテロ原子を含むアルキル、アリール、またはアルキルアリール基であり、
ただし、Ｂは、脂肪族の直鎖または分岐鎖のジオールまたはポリ（アルキレングリコール）ユニットである。

本発明の一つの実施形態において、本質的に放射線不透過性、生体適合性および生体吸収性のあるポリマーが、式ＩＩ：

に記載された１以上のユニットを含むことによって塞栓治療品が提供され、
ただし、それぞれのポリマーユニットに対するＸは、独立的に臭素またはヨウ素であり、Ｙは、１〜４以下であり、Ｒ_４は、最大１８個の炭素原子ならびに酸素および窒素から選択される０〜８個のヘテロ原子を含むアルキル、アリール、またはアルキルアリール基である。

Ｒ_４が、アルキルのとき、それは、好ましくは、以下の構造：

を有し、
ただし、それぞれのユニットに対するＲ_９は、独立的に、最大１８個の炭素原子ならびに酸素および窒素から選択される０〜８個のヘテロ原子を含むアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ独立的に、水素、ならびに、最大１８個の炭素原子と酸素および窒素から選択される０〜８個のヘテロ原子とを有するアルキル基から選択される。

それぞれのＲ_９は、好ましくは、ペンダントＣＯＯＲ_１基を含み、ただし、サブグループＲ_１は、先に定義した通りである。一つの実施形態において、Ｒ_９は、以下の式：

であり、
ただし、Ｒ_７は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ_１−ＣＨＪ_２−および（−ＣＨ_２）ａからなる群から選択され、ただし、Ｒ_８は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ_１−ＣＨＪ_２−および（−ＣＨ_２−）ｎからなる群から選択され、ただし、ａおよびｎは、独立的に、０〜８であり、Ｊ_１およびＪ_２は、独立的に、ＢｒまたはＩであり、Ｑは、水素、遊離のカルボキシル基ならびにカルボン酸エステルおよびアミドからなる群から選択され、ただし、前記エステルおよびアミドは、最大１８個の炭素原子を有するアルキルおよびアルキルアリール基を有するエステルおよびアミドならびに生物学的および薬理学的に活性のあるエステルおよびアミドからなる群から選択される。

より好ましくは、それぞれのＲ_９は、独立的に、以下の構造：

を有し、
ただし、Ｒ_５ａは、先に定義した通りであり、ＣＯＯＲ_１基は、本明細書中で規定されＢのと同様である、ただし、ｍは、１〜８の整数である。

もう一つの好ましい実施形態において、Ｒ_９は、以下の式：

であり、
ただし、ｊおよびｍは、独立的に、１〜８の整数であり、ＣＯＯＲ_１基は、Ｒ_９に関して本明細書中に記載している通りである。

Ｒ_４アリールまたはアルキルアリール種を含む好ましいポリマーの実施形態は、式ＩＩで記載されたユニットは、ジフェノールであるように選択される。

本発明のもうひとつの好ましい実施形態において、ジフェノールポリマーは、式ＩＩＩ：

に記載の１以上のジフェノールユニットを含んでもよく、
ただし、ＸおよびＲ_２は、式ＩおよびＩＩに関して本明細書中に記載したものと同じであり、Ｙ１およびＹ２は、独立的に、０〜４であり、Ｙ１＋Ｙ２は、１〜８である。

このポリマーの実施形態のより好ましいバージョンにおいて、ジフェノールポリマーは、式ＩＶ：

に記載された１以上のユニットを含み、
ただし、それぞれのＸは、独立的に、ヨウ素または臭素であり、それぞれのジフェノールユニットに対するＹ１およびＹ２は、独立的に、０〜４であり、それぞれのジフェノールユニットに対するＹ１＋Ｙ２は、１〜８であり、
ＲおよびＲ_２は、それぞれ独立的に、最大１８個の炭素原子ならびに酸素および窒素から選択される０〜８個のヘテロ原子を伴う、アルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、ただし、Ｒ_２は、ペンダントカルボキシル基をさらに含み、
Ａは、以下の式：

のいずれかであり、
ただし、Ｒ_３は、飽和もしくは不飽和、または、置換したもしくは置換していない、最大１８個くらいの炭素原子ならびに酸素および窒素から選択される０〜８個のヘテロ原子を含むアルキル、アリール、またはアルキルアリール基であり、Ｐは、ポリ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレングリコール）ユニットであり、ｆは、０〜１であり、ｇは、０〜１であり、ｆ＋ｇは、０〜１であり、ポリ（アルキレングリコール）の重量分率は、およそ７５％以下である。Ｐは、好ましくは、およそ５０％以下、より好ましくは３０％以下の重量分率で存在するポリ（エチレングリコール）である。

ＲおよびＲ_２は、好ましくは、ペンダントＣＯＯＲ_１基をそれぞれ含み、ただし、Ｒに対するサブグループＲ_１は、独立的に、水素または酸素および窒素から選択される０〜５個のヘテロ原子を含む炭素原子が１〜およそ１８個の範囲のアルキル基であり、Ｒ_２に対するサブグループＲ_１は、水素原子である。

一つの好ましい実施形態において、ＲおよびＲ_２は、それぞれ独立的に、以下の構造：

を有し、
ただし、Ｒ_７は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ_１−ＣＨＪ_２−および（−ＣＨ_２−）_ａからなる群から選択され、ただし、Ｒ_８は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ_１−ＣＨＪ_２−および（−ＣＨ_２−）_ｎからなる群から選択され、ただし、ａおよびｎは、独立的に、０〜８であり、Ｊ_１およびＪ_２は、独立的に、臭素またはヨウ素であり、Ｒ_２に対するＱは、遊離のカルボキシル基を含み、Ｒに対するＱは、独立的に、水素ならびにカルボン酸エステルおよびアミドからなる群から選択され、ただし、前記エステルおよびアミドは、最大１８個の炭素原子を有するアルキルおよびアルキルアリール基を有するエステルおよびアミドならびに生物学的および薬理学的に活性のあるエステルおよびアミドからなる群から選択される。

より好ましくは、ＲおよびＲ_２は、独立的に、以下の構造：

を有し、
ただし、Ｒ_５ａは、式ＩＩに関して、先に定義した通りであり、ＣＯＯＲ_１基は、ＲおよびＲ_２に対して、本明細書中に記載した通りであり、より好ましい実施形態において、ＲおよびＲ_２種は、以下の式：

から選択されてもよく、
ただし、ｊおよびｍは、独立的に、１〜８の整数であり、ＣＯＯＲ_１基は、Ｒ_１およびＲ_２に関して本明細書中に記載している通りである。

このポリマーもう一つのバリエーションにおいて、Ｒに対するそれぞれのサブグループＲ_１は、エチルまたはブチルである。

もうひとつの実施形態において、Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。

もうひとつの実施形態において、Ａは、以下の式：

であり、
ただし、Ｒ_３は、飽和もしくは不飽和、または、置換したもしくは置換していない、最大１８個くらいの炭素原子ならびに酸素および窒素から選択される０〜８個のヘテロ原子を含むアルキル、アリール、またはアルキルアリール基であり、より好ましくは、Ｃ４−Ｃ１２アルキル、Ｃ８−Ｃ１４アリール、またはＣ８−Ｃ１４アルキルアリールである。もうひとつの好ましい実施形態において、Ｒ_３は、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および（−ＣＨ_２−）_ｚから選択され、ただし、ｚは、０〜８である。

本発明によるポリマーには、ヨウ素および臭素が双方とも環置換基として、存在する実施形態がある。

好ましい実施形態のもう一つの態様によると、式Ｖ：

に記載の１以上のユニットを含む環置換されたポリマーから形成される塞栓治療品が与えられ、
ただし、それぞれのＸは、独立的に、ヨウ素または臭素であり、それぞれのｙは、独立的に、１または２であり、Ｒ_４およびＲ_６は、独立的に、最大１８個の炭素原子ならびに酸素および窒素から選択される０〜８個のヘテロ原子を含むアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、Ａ、Ｐ、ｆおよびｇは、式ＩＶに関して上述したものと同じである。

好ましくは、Ｒ_４およびＲ_６はそれぞれ、ペンダントＣＯＯＲ_１基を含み、ただし、Ｒ_６に対するサブグループＲ_１は、独立的に、酸素または窒素から選択される０〜５個のヘテロ原子を含む炭素原子が１〜およそ１８個の範囲のアルキル基であり、Ｒ_４に対するサブグループＲ_１は、水素原子である。より好ましくは、Ｒ_４およびＲ_６のぞれぞれは、以下の式：

であり、
ただし、Ｒ_５ａは、式ＩＩに関して、先に定義した通りであり、ＣＯＯＲ_１基は、Ｒ_４およびＲ_６に関して、本明細書中に記載している通りである。

様々なポリマーの式の提示は、概要であり、式ＩＶおよびＶのポリマー構造は、Ｐの位置に関するランダムコポリマーとして示され、異なったサブユニットは、ポリマーのバックボーンを通じて、ランダムな配列で発現されうると理解される。ほとんどのケースでは、Ａは、Ｐまたはフェノール環につながっている。

典型的には、Ｐは、およそ１００００以下、より典型的には、およそ４０００以下の分子量を有するポリ（アルキレングリコール）ユニットである。Ｐは、好ましくは、およそ１０００〜およそ２０００の分子量を有するポリ（エチレングリコール）ユニットである。

Ａがカルボニル（Ｃ＝Ｏ）であるとき、好ましい実施形態の式ＩＶのポリマーは、ポリカーボネートを有し、式Ｖのポリマーは、ポリ（炭酸アミド）を有する。Ａが、以下の式：

であるとき、
好ましい実施形態の式ＩＶのポリマーは、ポリアリーレートを含み、式Ｖのポリマーは、ポリ（エステルアミド）を含む。

式ＩＶがポリアリーレートを、式Ｖが、ポリ（エステルアミド）を定義する実施形態において、Ｒ_３は、飽和もしくは不飽和、または、置換したもしくは置換していない、最大１８個くらいの炭素原子ならびに酸素および窒素から選択される０〜８個のヘテロ原子を含むアルキル、アリール、またはアルキルアリール基である。好ましい実施形態において、Ｒ_３は、およそ２〜およそ１２個の炭素原子を含むアルキル基である。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ_３は、直鎖または分岐鎖のアルキル基である。より好ましい実施形態において、Ｒ_３は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。Ｒ_３基は、いずれかの適切な官能基に置換されてもよく、好ましくは、前記官能基は、重合中に、他のモノマー化合物と交差反応しない、もしくは、しようとしないもの、または、下記に記載の重合を通じてポリマーの形成を顕著に妨げない、もしくは、しようとしないものである。交差反応が起こりうる場合、当業者は、保護基の使用などの方法、または他の周知の方法を用いて、所望の化合物を得ることができる。

特定の好ましい実施形態において、Ｒ_３は、式ＩＶおよびＶ中のＡ部分は、天然に存在する代謝産物または高い生体適合性を有する化合物であるジカルボン酸から誘導されるように選択される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、式ＩＩＩ中のポリアリーレートＡ部分は、クレブス回路として知られている細胞呼吸の経路の中間のジカルボン酸から誘導されるように、選択される。このようなジカルボン酸は、セバシン酸、アジピン酸、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸、ピメリン酸、スベリン酸およびアゼライン酸を含む。したがって、Ｒ_３は、より好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−および（−ＣＨ_２−）_ｚから選択される部分であり、ただし、ｚは、０〜８の整数であり、好ましくは、４〜８以下である。

特定の実施形態において、式ＩＶおよびＶ中のＸは、好ましくは、ヨウ素である。特定の実施形態において、存在するとき、式ＩＶおよびＶ中のＰは、好ましくは、ポリ（エチレングリコール）ユニットである。式ＩＶおよびＶ中において、ｆは、好ましくは、０．１超およそ０．３までであり、存在しているとき、より好ましくは、０．２超およそ０．２５までの範囲である。式ＩＶおよびＶに記載に示されるように、特記しない限り、報告されているモル分率は、式ＩＶおよびＶのポリマーユニット中のジカルボン酸または−Ｃ（＝Ｏ）−ユニット、カルボン酸エステルモノマーユニット、遊離カルボン酸ユニット、ならびに、ポリ（アルキレングリコール）ユニットの総モル量に基づく。

出願人は、好ましい実施形態のポリマー中のデスアミノチロシルチロシン（ＤＴ）ユニットのような遊離のカルボン酸ユニットのモル分率は、本発明の塞栓治療組成物の分解／再吸収を調節するのと同様に調節されうることを知得した。例えば、出願人は、およそ３５％の遊離のカルボン酸ユニット（モル分率：およそ０．３５）を含むこのポリマーは、およそ１５日で、およそ９０％吸収され、これは、塞栓治療薬として、臨床上望ましいことを知得した。つまり、カルボン酸ユニットのモル分率が高くなればなるほど、体内の塞栓治療薬の寿命が短くなる。塞栓治療薬の寿命が、数週間〜数ヶ月必要とされるという特定の実施形態においては、およそ０．２〜およそ０．３までの”ｇ”値の範囲を有するポリマーが所望されるという傾向にある。好ましい実施形態によると、カルボン酸ユニットから誘導される式ＩＶおよびＶ中の繰り返しユニット、モル分率”ｇ”は、およそ０．１超およそ０．３以下の範囲であり、好ましくは、およそ０．２超およそ０．３までである。しかしながら、本発明はまた、ゆっくりと吸収する組成物、および、ｇが０であるポリマーから調製されるデバイスを含む。

塞栓治療薬に対する特定の好ましい実施形態において、採用されたコポリマーは、およそ２０，０００〜およそ２００，０００、好ましくは、およそ５０，０００〜およそ１５０，０００、より好ましくは、およそ７５，０００〜およそ１００，０００の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する。コポリマーの多分散性（Ｐ_ｄ）値は、およそ１．５〜およそ２．５の範囲であり、大抵、およそ２である。塞栓治療薬用の、対応するコポリマーの数平均分子量（Ｍｎ）は、上述したように計算され、およそ１０，０００〜およそ１００，０００であり、より好ましくは、およそ２５，０００〜およそ７５，０００であり、さらに好ましくは、およそ３７，５００〜およそ５０，０００である。分子量は、さらなる補正なしに、ポリスチレンスタンダードに関するゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定する。

製造方法
式ＩＶに記載の塞栓治療ポリマーは、様々な方法を通して調製されうる。前記の通り、式ＩＶに記載の該ポリマーは、定義した相対量中で、必要であれば、ペンダントＣＯＯＲ_１基を伴うジフェノール酸エステルユニット、ペンダントＣＯＯＨ基を伴うジフェノールユニットおよびポリ（アルキレングリコール）ユニットを含む、環置換のジフェノールポリカーボネートまたはポリアリーレートを含む。従って、遊離のカルボキシル基ポリマーは、ポリ（アルキレングリコール）および１以上の環置換のジフェノールのモノマー化合物（所望のペンダントＣＯＯＨ基のモル分率と同等の化学量論的な量であって、サブグループＲ_１が、保護基、好ましくはターシャリーブチルエステル基であるペンダントＣＯＯＲ_１基を伴うモノマー化合物の量を含む）を所望の割合で重合し、次いで、脱保護反応により、ターシャリーブチルエステル保護基を除去して、ペンダントＣＯＯＨ基を形成する、ことを含む方法によって調製される。

式Ｖのポリ（炭酸アミド）およびポリ（エステルアミド）は、同様に、ポリ（アルキレングリコール）およびペンダントＣＯＯＲ_１基（所望のペンダントＣＯＯＨ基のモル分率と同等の化学量論的な量であって、サブグループＲ_１は、保護基、好ましくはターシャリーブチルエステル基であるペンダントＣＯＯＲ_１基を伴うモノマー化合物の量を含む）を伴う、環置換の脂肪族−芳香族ジヒドロキシ酸エステルユニットと、所望の割合で重合される。

好ましい実施形態に係る、ポリカーボネートまたはポリアリーレートポリマーを調製するために使用される適切な方法の例は、米国特許第５，０９９，０６０号、第５，５８７，５０７号、第５，６５８，９９５号、第５，６７０，６０２号、第６，１２０，４９１号、および第６，４７５，４７７号に開示され、これらは参考で全体を本明細書中に引用する。触媒や溶媒に関する、他の適切な工程は、当該分野において既知であり、Ｓｃｈｎｅｌｌ氏による、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅｓ、（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９６４）で教示され、これらは参考で全体を本明細書中に引用する。

ポリカーボネートは、同時係属中でＪｏａｃｈｉｍ Ｂ． Ｋｏｈｎ、Ｄｕｒｇａｄａｓ Ｂｏｌｉｋａｌ、Ａａｒｏｎ Ｆ． Ｐｅｓｎｅｌｌ、 Ｊｏａｎ Ｚｅｌｔｉｎｇｅｒ、 Ｄｏｎａｌｄ Ｋ． Ｂｒａｎｄｏｍ および Ｅｒｉｃ Ｓｃｈｍｉｄによって、２００４年８月１３日付けで出願された、発明の名称“Ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ"の米国特許出願（Ａｔｔｏｒｎｅｙ Ｄｏｃｋｅｔ Ｎｏ． Ｐ２７、２８６ ＵＳＡ）が開示している新規な重合方法を使って生産されうり、これらは参考で全体を本明細書中に引用する。簡単に言うと、この方法は、０．１Ｍのピリジンまたはトリエチルアミンを含んだジクロロメタン中で、ジフェノールモノマーおよびポリエチレングリコールを溶解させる。トルエン中のホスゲンの溶液を、一定の割合で加え、次いで、クエンチし、このポリマーを作り上げる。残っているピリジンを（もし使用していれば）、アンバーリスト（商標）１５のような、強酸性樹脂と共に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）ポリマー溶液を攪拌することによって、除去する。この方法は、式ＩＩに記載のいずれのポリカーボネートに対しても、広範に適用できる。

本ポリマーを作るのに使用されるジフェノールモノマーの調製方法は、例えば、米国特許第５，５８７，５０７号および第５，６７０，６０２号に開示されている。特に、このような文献に、エチル（ＤＴＥ）、ブチル（ＤＴＢ）、ヘキシル（ＤＴＨ）、オクチル（ＤＴＯ）、ベンジル（ＤＴＢｎ）および他のエステルを含んだデスアミノチロシルチロシンエステルに加えて、エステルでないデスアミノチロシルチロシンの遊離のカルボン酸（ＤＴ）の調製が開示されている。ヨウ素および臭素置換のジフェノールモノマーは、例えば、明細書中に開示されているいずれかの手続を経て、両方もしくはいずれかのフェノール環がヨウ素または臭素置換した２つのフェノール化合物を一緒にカップリングし、または、いずれかの適切なヨウ化または臭素化法を経てカップリングした後に、ヨウ化または臭素化されたジフェノールを形成することによって、調製されうる。

式Ｖのポリ（エステルアミド）およびポリ（炭酸アミド）ならびに、環状のヨウ化または臭素化されたモノマーを含む、重合される原料である脂肪族−芳香族ジヒドロキシモノマーを調製する方法は、米国特許第６，２８４，８６２号で開示され、これらは参考で全体を本明細書中に引用する。開示されたポリ（炭酸アミド）重合工程は、モノマー溶液を通じて、泡立てた、気体ホスゲンとホスゲンのトルエン溶液を置換する前記工程を使うことにより適用されうる。

いずれかの前記工程を本明細書中の使用のために適用させる一方で、（ＤＴモノマーのような）遊離のカルボキシル基を有するモノマーからペンダント遊離カルボキシル基を有する、好ましい実施形態に係る、ポリカーボネート、ポリアリーレート、ならびにポリ（エステルアミド）およびポリ（炭酸アミド）の調製は、コモノマーとモノマーカルボキシル基との交差反応によって起こりうる。したがって、特定の好ましい実施形態において、好ましい実施形態に係るポリマーは、ポリ（アルキレングリコール）を伴うヨウ化または臭素化された環置換のアルキルエステルモノマー、および、ヨウ化または臭素化された環置換をまた有してもよい一時的に保護された遊離の酸モノマー（一時的な保護基を使って、遊離の酸性官能基を覆う）を重合させて、一時的な保護基は、対応する遊離のカルボキシル基を生産するために選択的に除去できる、ポリカーボネート、ポリアリーレートおよび、ポリ（エステルアミド）またはポリ（炭酸アミド）ポリマーのユニットを形成することによって調製される。この方法は、ペンダント遊離カルボキシル基が所望されている式ＩＩのいずれのポリマーにも広範に適用することができる。

広範な適当な保護／脱保護方法のいずれもが、例えば、米国特許第６，１２０，４９１号に記載の、ＤＴＢｎ部分をＤＴ部分に変換させる方法を含む、好ましい実施形態のポリマーのデバイスを調製の使用に適応しうり、これらは参考で全体を本明細書中に引用する。遊離のカルボキシル基を伴うポリ（エステルアミド）およびポリ（炭酸アミド）は、対応するベンジルエステルコポリマーの水素添加分解によって調製されることによる類似の方法は、前記米国特許第６，２８４，８６２号に記載されている。換言すると、米国特許第６，１２０，４９１号の方法は、遊離のペンダントカルボキシル基が所望される、式ＩＩのいずれのポリマーにも拡張することができる。好ましい実施形態において、好ましい実施形態のポリマーは、発明の名称”Ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ ｐｏｒｙｍｅｒｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ”として、Ｊｏａｃｈｉｍ Ｂ． Ｋｏｈｎ、 Ｄｕｒｇａｄａｓ Ｂｏｌｉｋａｌ、 Ａａｒｏｎ Ｆ． Ｐｅｓｎｅｌｌ、 Ｊｏａｎ Ｚｅｌｔｉｎｇｅｒ、 Ｄｏｎａｌｄ Ｋ． Ｂｒａｎｄｏｍ ａｎｄ Ｅｒｉｃ Ｓｃｈｍｉｄによって、２００４年８月１３日付で出願された、出願人が共通する米国特許出願６０／６０１、７４３号の新規な脱保護法を使って、生産されうる。加水分解に不安定なポリマー上の、ターシャリーブチルエステル保護基が選択的に除去され、ターシャリーブチルエステル基の代わりに、遊離のカルボキシル基に新しいポリマーが提供される。

このポリマーは、効果量の酸を含む、適切な溶媒中にポリマーを溶解することによって、酸に接触する。脱保護されるポリマーが溶解しうる適切な不活性溶媒のいずれも、本方法に係る提供される段階の反応混合物中で用いられうる。適切な溶媒の例は、これに制限されないが、クロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦおよびジメチルホルムアミドなどを含む。特定されたより好ましい実施形態において、溶媒は、ジクロロメタンを含む。

酸分解によって提供されたポリマーのカルボキシル基からターシャリーブチル保護基の選択的な除去を促進させることができる適切な弱酸のいずれもが、この方法を用いられうる。適切な弱酸の例は、およそ０〜およそ４のｐＫ_ａを有する酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、およびクロロ酢酸などを含む。特定された好ましい実施例の弱酸は、トリフルオロ酢酸である。

使用される弱酸の量は、ポリマーの溶解度を妨げずに、溶媒に加えられる最大量であるべきである。この弱酸は、そこで、ポリマー可溶性の溶媒としての機能を果たしうる。この実施形態において、好ましい酸はギ酸である。

接触段階またはその部分は、酸分解を通じてターシャリーブチル保護基を選択的に、効果的に除去するのに有効な適当な条件下で行われうる。当業者は、容易に、過度の実験なしに、ターシャリーブチル基を選択的に除去できる好ましい実施形態に係る、接触段階で使われる酸分解法の広範な範囲のいずれをも適応しうる。例えば、特定の好ましい実施形態において、接触段階は、２５℃、１ａｔｍの条件下で行う。

本明細書での開示を踏まえて、当業者は、容易に、ターシャリーブチルで保護された遊離のカルボン酸繰り返しユニットを含む対応するポリマーから、様々な遊離のカルボキシル基を伴った加水分解に不安定なポリマー、ならびに、特に、例えば様々な医療機器に使う、好ましい実施形態に係るポリマーを生産しうる。

重合および脱保護の後に、好ましい実施形態に係る適切なポリマーの製造は、好ましい実施形態に係る方法において使用される塞栓治療組成物およびデバイスを生産するための様々な既知の方法のいずれかで達成しうる。例えば、特定の実施形態において、体の内腔に、好ましくは血管に、塞栓を形成させる、または閉塞を起こさせる組成物に使用するのに適する粒子の形状にする。好ましい粒子の例は、これに限られないが、球形粒子、幾何学的に不規則な粒子、多孔質粒子、固体粒子、中空粒子、および、およそ１０〜およそ３０００ミクロンの範囲、さらに好ましくは、およそ４０〜２４００ミクロンの範囲の排除直径を有する粒子、を含む。他の塞栓治療品において、そのポリマーは、体の内腔に塞栓を形成するまたは閉塞する際に用いるヒドロゲルにしてもよい。

ポリマー粒子やヒドロゲルのようなものを生産する従来の様々な方法のいずれもが、好ましい実施形態での使用に適応されうる。本明細書での開示を踏まえて、当業者は、容易に、過度の実験なしに、好ましい実施形態に係る塞栓治療品を生産することができる。

ポリマー粒子は、例えば、典型的には、適切な界面活性剤を含む多量の水に、小さなゲージの針を通じて、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような、ポリマーを溶解させる希薄溶液（約５ｗｔ％）を加えることによって調製される。選択される針のゲージによって、ポリマーの粒径が決定される。沈殿したポリマー球は、滴下漏斗を通じたろ過によって分けられ、空気乾燥させ、次いで、極低温で粉砕させ、凝集体の形成を防ぐために選択された高温（約５０℃）で、真空乾燥させる。

当業者であれば、過度の実験なしに、塞栓治療ポリマー粒子を生産するための既知の工程の好ましい実施形態において使用されるポリマーを適用しうる。粒径は、塞栓治療の適応によって異なるであろう。ポリマーの粒径は、典型的には、およそ１０〜３０００ミクロン、より典型的には、以下の群：およそ４５〜およそ９０ミクロン（μｍ）、およそ９０〜およそ１９０ミクロン（μｍ）、およそ１９０〜およそ３００ミクロン（μｍ）、およそ３００〜およそ５００ミクロン（μｍ）、およそ５００〜およそ７１０ミクロン（μｍ）、およそ７１０〜およそ１０００ミクロン（μｍ）、およそ１０００〜およそ１４００ミクロン（μｍ）、およそ１４００〜およそ２０００ミクロン（μｍ）、およそ２０００〜およそ２４００ミクロン（μｍ）およそ２４００〜およそ３０００ミクロン（μｍ）である。

好ましい実施形態で使われているＰＥＧ含有のポリマーは、ミクロンサイズの粒子を形成するための狭いゲージの針を通じて、流路に対して非常に適した表面性質を与えることが知得された。

ポリマーの配合
前記塞栓治療品および方法のもうひとつの好ましい実施形態において、このポリマーは、有効量の磁気共鳴造影剤の少なくとも一つをと共に配合される。前記塞栓治療品および方法のさらにもうひとつの好ましい実施形態において、このポリマーは、少なくともひとつの治療薬および少なくとも一つの磁気共鳴造影剤と共に配合される。前記塞栓治療品および方法のさらにもうひとつの好ましい実施形態において、このポリマーは、放射線不透過性の薬剤、例えば、これらに限られないが、臭素、バリウム、ビスマス、金、プラチナ、タンタル、タングステン、およびそれらの混合物と共に配合される。

好ましい態様において、本質的に放射線不透過性、生体適合性および生体吸収性であるポリマーは、球形粒子の形をして作ってもよい。または、そのポリマーは、幾何学的に不規則な粒子の形をして作ってもよい。球形または幾何学的に不規則な粒子のいずれかは、特性的にはヒドロゲルであってもよく、この際、粒子は、多孔質、固体または中空である。この粒子は、およそ１０〜およそ５０００ミクロンの範囲の排除直径を有してもよく、好ましくは、およそ４０〜およそ３０００ミクロン、より好ましくは、およそ４５〜およそ２４００ミクロンである。この粒子は、１以上の前記で開示された治療薬、磁気共鳴造影剤および放射線不透過性の薬剤を取り込んでもよい。

好ましい磁気共鳴促進剤の例は、これらに限られないが、酸化ガドリニウム、塩化ガドリニウム、その混合物およびそれらと同等のもののようなガドリニウム塩を含む。磁気共鳴促進剤を含んだ組成物およびデバイスにおいて、過度の実験なく当業者によってもう一度決定されうる放射線撮影に十分な磁気共鳴造影剤の量が用いられうる。

特定の実施形態において、好ましい実施形態の塞栓治療組成物およびデバイスは、放射線不透過な薬剤をさらに含む。特定の実施形態において、塞栓治療組成物およびデバイスはまた、放射線不透過な薬剤が予め加えられた、式ＩＩのポリマーに係る、ヨウ化および臭素化されていない類似体から形成される組成物およびデバイスを含む。好ましい実施形態は、この類似体のような式ＩＩのポリマーを含みうる。放射線不透過な薬剤は、放射線不透過像を強化させるために、式ＩＩのポリマーに加えられうる。好ましい放射線不透過な薬剤の例は、これらに限られないが、ヨウ素金属、有機ヨウ化合物、臭素、硫酸バリウム、酸化ビスマス、金、プラチナ、タンタル、タングステン、その混合物などを含む。

塞栓治療方法
好ましい実施形態のもう一つの態様によると、体の内腔に、本明細書中に開示している、本質的に放射線不透過性、生体適合性および生体吸収性であるポリマーから調製された塞栓治療品の有効量を取り入れることによって、体の内腔に、塞栓を形成させる方法を開示している。

前記塞栓治療品のもうひとつの好ましい実施形態において、生体適合性のある塞栓粒子の、吸収する本質的に放射線不透過性である組成物は、癌性の腫瘍の特別な治療および再治療のために配合してもよい。吸収の方法は、多重の化学療法にも許容される。さらに、好ましい塞栓治療品に係る柔軟な化学は、下記に詳細に説明するようにポリマー構造を変えることによって血管中の滞留時間を簡単に改善できるように、吸収特性を調節する。例えば、吸収するように化学的に配合された本発明の塞栓粒子は、癌性の組織への化学療法薬の適用を制限するために、化学療法薬を併用して埋め込んでもよい。このような癌細胞への集中的な攻撃は、特に、肝臓癌の場合の例に所望されうる。化学療法薬は、粒子上、粒子中に存在する、および／または、粒子ポリマーに結合する、および／または、デリバリー溶液中でなど、ポリマーを伴って取り込まれうる。このような方法で、薬剤は、治療効果を有しうる。塞栓薬剤の吸収および血管の再疎通の際、この工程は、繰り返されうる。本質的に放射線不透過性である粒子は、その粒子の、それだけでなく、治療薬の、さらに制御されたデリバリーを許容し、現在では不可能とされ、いまだ満たされていない医学的な強いニーズの多様な治療のアプローチを許容する。

故に、好ましい実施形態のもう一つの態様によると、（１）組織に関連のある血管に、前記組織からの血流を減少させるために十分な、本明細書中で開示されている、本質的に、放射線不透過性、生体適合性および生体吸収性であるポリマーから調製される塞栓治療品の量を投与すること、（２）治療薬を、前記血管に、治療薬の局在的なデリバリーが強くなるように、前記塞栓治療品と分けて、または、組み合わせて投与すること、ならびに（３）最初に投与された塞栓治療品が、前記血管への再アクセスするために、十分に分解させた後、前記塞栓治療品および前記治療薬の投与の段階を繰り返すことによって、組織への治療薬の局在的なデリバリーを強化させる方法が、開示される。

本発明に係るもうひとつの好ましい実施形態によると、体の内腔に塞栓を形成する方法が開示される。この方法は、生体適合性および生体吸収性のあるポリマーを含む、有効量の組成物を体の内腔に取り込むことを含み、この際、このポリマーは、ヨウ素、臭素、バリウム、ビスマス、金、プラチナ、タンタル、タングステンおよびこれらの混合物を含む。より好ましくは、この方法は、血管に、粒子を放射線不透過性にするために十分なハロゲン原子を含んだ、生体適合性および生体吸収性のあるポリマーを含む塞栓治療粒子を取り込む段階を含む。

特定の実施形態において、腫瘍、血管奇形（例えば子宮筋腫、腫瘍（すなわち化学塞栓）、出血（例えば出血を伴う外傷））、ならびに、動静脈奇形、動静脈瘻および動静脈瘤に、塞栓を形成させるとき、これらの生体吸収性および本質的に放射線不透過性である塞栓薬剤は、ガイドカテーテルのような従来のデリバリーシステムによってデリバリーしてもよい。もう一つの実施形態において、これらの生体吸収性および本質的に放射線不透過性の塞栓薬剤は、あまり一般的ではないデリバリーシステム、例えば、シリンジまたは他のカテーテルシステムではないものを通して直接体の内腔に注射をすることによってデリバリーして、クモ状静脈および／または静脈瘤に対する美容整形術を提供することもできる。確かに、表面の静脈に直接注射を行うことは、ポリマーの塞栓治療品が、放射線不透過性を有している必要がない。したがって、このようなクモ状静脈および／または静脈瘤に対する美容整形術の用途に対して、本発明に係る実施形態に従うハロゲン化されていないポリマーは、有効性を伴って用いられうる。治療薬の付加および／またポリマーベースのデリバリーはまた、このような整形治療の適応のようなものに対して、有利に用いられうる。

好ましい実施形態は、式ＩＩのポリマーから調製される塞栓を形成する組成物を体の内腔に取り込むことを含む体の内腔に塞栓を形成させる方法をさらに提供する。特定の好ましい実施形態によると、有効量の組成物は、以下：球形粒子、幾何学的に不規則な粒子、多孔質粒子、中空粒子、固体粒子、およそ１０〜およそ３０００ミクロンの範囲、さらに好ましくは、およそ４０〜２４００ミクロンの範囲の排除直径を有する粒子、ヒドロゲル、ならびにこれらの組み合わせを一つ以上含むことが採用される。体の内腔に塞栓を形成させるために塞栓治療組成物を、体の内腔に取り込む適切な従来の方法のいずれも、好ましい実施形態中での使用に適応しうる。例えば、体の内腔にＰＶＡ塞栓を取り込む従来の方法は、ＰＶＡの塞栓に対する好ましい実施形態の組成物に置換して使われうる。

治療薬
前記塞栓治療品および方法の好ましい実施形態によると、所定の治療効果を発揮する十分な有効量の、少なくとも一つの治療薬（例えば、薬剤および／または生物剤）を伴って形成されうる。本明細書中で使われる“薬剤”の語は、特定の物理的（代謝）レスポンスを刺激する疾患の緩和、治療、または、予防を目的とする物質を含む。本明細書中で使用される“生物剤”の語は、生体系中の構造的および／または機能的活動を有するいずれかの物質、例えば、これらに制限されないが、器官、組織または細胞ベースの誘導体、細胞、ウイルス、ベクター、器官内で、天然、遺伝子組み換えされた、および合成されたいずれかの配列およびサイズの核酸（動物、植物、微生物およびウイルス）、抗体、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ｃＤＮＡ、腫瘍遺伝子、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、リポタンパク質、糖タンパク質、脂質、炭水化物、多糖類、脂質、リポソーム、または、例えば、レセプターおよびリガンドのような他の細胞成分もしくは細胞小器官、を含む。本明細書中で使用される“生物剤”の語は、ヒトの疾患または怪我の予防、治療または治癒に適用しうる、ウイルス、血清、毒素、抗毒素、ワクチン、血液、血液成分もしくは血液粒剤、アレルギー誘発性の生産物もしくは類似体の生産物、または、アルスフェナミンもしくはその誘導体（または、三価の有機ヒ素化合物のいずれか）を、さらに含む（ｐｅｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ ３５１（ａ） ｏｆ ｔｈｅ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ａｃｔ （４２ Ｕ．Ｓ．Ｃ． ２６２（ａ））。“生物剤の”の語は、１）生物学的に活性な、ペプチド、タンパク質、炭水化物、ビタミン、脂質もしくは天然に存在する、または、遺伝子組み換えの生物、抗体、組織もしくは細胞株によって生産される、若しくは、から精製される核酸、またはこれらの分子の合成された類似体を含む、本明細書中で使用される“生体分子；”２）核酸（デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）のいずれか）、遺伝要素、遺伝子、因子、対立遺伝子、オペロン、構造遺伝子、調節遺伝子、作動遺伝子、遺伝子相補作用、ゲノム、遺伝暗号、コドン、アンチコドン、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、リボソームの染色体外遺伝要素、プラズマジーン、プラスミド、トランスポゾン、遺伝子突然変異、遺伝子配列、エクソンおよびイントロンを含む、本明細書中で使用される“遺伝物質”、ならびに、３）マニピュレーションを行った細胞、組織、または器官のような本明細書中で使用される“プロセスを受けた生物剤（ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）”、をさらに含みうる。この治療薬は、また、ビタミンもしくはミネラル物質または他の天然元素を含みうる。

好ましくは、治療薬の量は、これらに限られないが、所望の生物学的反応および／または生理学的反応を促進するため、または、例えば、細胞の治癒もしくは塞栓を起こした体の内腔の治癒を補助する細胞外マトリックスを生産する細胞の治癒に影響を及ぼすように塞栓した組織の他の場所に影響を及ぼすために、化学療法薬、非ステロイド性抗炎症薬および／またはステロイド性抗炎症薬として、作用するのに十分な量をいう。

治療薬は、表面の少なくとも一つの領域上の塞栓治療薬品に、または、場合によっては塞栓治療薬品中に取り込まれうり、これにより、このような薬剤の局所放出を提供しうる。いくつかの好ましい実施形態において、この治療薬は、薄いポリマーコーティングまたは粒子表面上の他の担体からデリバリーされる。もう一つの好ましいバリエーションにおいて、治療薬は、ポリマーコーティングによる手段によってデリバリーされる。他の好ましい塞栓治療品の実施形態において、治療薬は、少なくとも一つの領域または一つの塞栓治療品の表面からデリバリーされる。他の好ましい塞栓治療品の実施形態において、薬剤は、ポリマーとブレンドするように、または、当業者に既知の他の手段によって混合するように、治療薬を塞栓治療品に含ませる。他の好ましい実施形態において、治療薬は、粒子をコーティングするために用いるポリマーまたは他の担体に化学的に結合してもよく、および／または、粒子ポリマーの少なくとも一部に結合してもよく、および／または、別のリンカーまたはリガンドの手段によって間接的に粒子ポリマーに結合してもよい。もう一つのバリエーションにおいて、塞栓治療品は、例えば、粒子表面の少なくとも部分にコーティングされた１以上の治療薬、または、ポリマーマトリックス内に混合された１以上の治療薬、のような１以上の治療薬を含みうる。

前記塞栓治療品および方法のもう一つの好ましい実施形態において、塞栓治療品は、所望の生物学的影響および／または生理的影響を促進するのに十分な生体適合性および生体吸収性コーティングであるコーティングの有効量と共に配合されてもよい。

特定の実施形態において、好ましい実施形態に係る塞栓治療組成物およびデバイスは、先に本明細書中で定義された治療薬（例えば、薬剤および／または生物剤）ならびに／または磁気共鳴促進剤、をさらに含む。治療薬の量は、好ましくは、これらに限られないが、所望の生物学的反応および／または生理学的反応を促進するため、または、例えば、細胞の治癒もしくは治癒を補助する細胞外マトリックスを生産するもの治癒に影響を及ぼすように塞栓した組織の他の場所に影響を及ぼすために、化学療法薬、非ステロイド性抗炎症薬および／またはステロイド性抗炎症薬として、作用するのに十分な量をいう。

治療薬は、表面の少なくとも一つの領域上の塞栓治療品に、または、場合によっては、塞栓治療品中に取り込みうり、これにより、このような薬剤の局所放出を提供する。いくつかの好ましい実施形態において、治療薬は、ポリマー粒子表面上の薄いポリマーコーティングからデリバリーされる。もう一つの好ましいバリエーションにおいて、治療薬は、ポリマーコーティングではない手段からデリバリーされる。塞栓治療品の他の好ましい実施形態において、治療薬は、塞栓治療品の少なくとも一つの領域または一つの表面からデリバリーされる。他の好ましい塞栓治療品の実施形態において、薬剤とポリマーをブレンドする、または、当業者に既知の他の手段によって、治療薬を塞栓治療品に含ませる。

本発明の好ましい態様による治療薬は、宿主の作用部位について分類してもよく、例えば、細胞外または特定の膜レセプター上の部位で、細胞膜で、細胞質中および細胞核中で作用する。治療薬は、極性を有するものであっても、または、正味の負電荷若しくは正電荷若しくは中性の電荷を有してもよい；疎水性、親水性若しくは両性であっても、または水に対して強い親和性を有してもよい。放出は、制御された放出機構、拡散、および、静脈注射によってデリバリーされる他の薬剤との相互作用、エアゾールまたは経口で起こりうる。放出はまた、磁界、電場の適用または超音波の使用によって起こりうる。

適切な治療薬の例は、これらに制限されないが、化学療法薬、非ステロイド性抗炎症薬、およびステロイド性抗炎症薬を含む。好ましい化学療法薬の例は、これらに制限されないが、タキサン、タキシニン、タクソール、パクリタキセル、ジオキソルビシン（ｄｉｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シスプラチナ、アドリアマイシン、ブレオマイシンなどである。好ましい非ステロイド性抗炎症化合物の例は、これらに限られないが、Ｒｏｆｅｘｃｏｘｉｂ、ＣｅｌｅｃｏｘｉｂおよびＶａｌｄｅｃｏｘｉｂ等の、アスピリン、デキサメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセンおよびＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ２）阻害剤がある。好ましいステロイド性抗炎症化合物の例は、これらに限られないが、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン等がある。

適切な量の１以上の治療薬のいずれを使ってもよい。好ましくは、局所的な治療効果を有するのに効果的な量の治療薬が採用され、それは、過度の実験なく当業者によって容易に決定できる。

表面コーティングを有する塞栓治療品
治療薬をデリバリーしうる、例えば栓塞形成性のコラーゲンもしくはフィブロネクチンまたは撥性（リペラント）ホスホリルコリンのような塞栓治療品への生物学的ポリマーをデリバリーしうる塞栓治療品に加えて、塞栓治療品は、特定の臨床効果で望まれる塞栓を形成された体の内腔での生物学的反応を促進するために、予め決定された生体吸収性ポリマーを伴ってデリバリーされても、このようなポリマーでコーティングされてもよい。さらに、コーティングは、塞栓治療粒子を含んで使われるポリマーの表面特性をマスクするためにさらに使用してもよい。さらに、コーティングは、ポリ（アルキレングリコール）を含んでもよい、または、含まなくてもよい、いずれかのハロゲン化されていない、または、ハロゲン化された、生体適合性および生体吸収性のあるいずれかのポリマーの広範な群から選択されうる。これらのポリマーは、ホモポリマーおよびヘテロポリマー、これらの立体異性体および／またはこのようなポリマーのブレンドを含んだ組成変異を含みうる。これらのポリマーは、例えば、これらに制限されないが、ポリカーボネート、ポリアリーレート、ポリ（エステルアミド）、ポリ（炭酸アミド）、トリメチレンカーボネート、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン、ポリヒドロキシ酪酸塩、ポリヒドロキシ吉草酸塩、ポリグリコリド、ポリラクチドならびにこれらの立体異性体およびグリコリド／ラクチドコポリマーのようなコポリマーを含みうる。好ましい実施形態において、塞栓治療品は、例えば出血の場合、血栓形成を促進させるために、フィブリノゲンまたはプラズマタンパク質に対する高い吸収親和性を示すポリマーでコーティングされる。例えば、ポリ（ＤＴＥカーボネート）および（Ｉ２ＤＴＥカーボネート）は、高いレベルでフィブリノゲン吸収を促進させ、このコーティングは、赤血球の外膜の負電荷に引き寄せられる正電荷を有するポリマーをさらに含んでもよく、その結果ヒトの正常凝血プロセスを誘発する。もうひとつの好ましい実施形態において、例えば、子宮筋腫を治療する場合、治癒、組織の再吸収および塞栓した組織の再構築、を促進させるために、塞栓治療品が細胞（例えば、間葉細胞、線維芽細胞、間質細胞および実質細胞）に対して親和性を示すポリマーでコーティングされる。さらにもう一つの好ましい実施形態において、例えば、腫瘍を新生することで知られている微細血管の内皮細胞のような特定の細胞の付着および／または増殖を防ぐポリマーでコーティングされ、この場合には、塞栓生産物上のポリマーコーティングは、より塞栓した腫瘍の新生を、より遅らせるか、または阻害させる。もうひとつの好ましい実施形態において、細胞を引き寄せる、および／または、細胞の増殖、および／または、修復組織（例えば肉芽組織）の形成を補助する細胞外マトリックス分子の沈着を促進させるポリマーでコーティングする。これは、治癒を成功すること、および／または、線維性結合組織の形成することへと導くマクロンファージのような炎症細胞のアトラクション、を含みうる。好ましい実施形態において、動静脈奇形および動静脈瘤の場合などでは組織の沈着を促進させるポリマーでコーティングする。

以下に説明される制限されない例は、本発明の特定の態様を明らかにしている。これらの説明は、範囲を狭めて解釈してはいけなく、好ましい実施形態を例示するものである。特に記載がない限り、すべての部およびパーセントは、重量部および重量パーセントであり、温度は摂氏である。

実施例
使用された学名および略語
以下の略語は、様々なヨウ化された化合物を特定するために用いられる。ＴＨは、チロシンエチルエステル、ＤＡＴは、デスアミノチロシン、およびＤＴＥは、デスアミノチロシルチロシンエチルエステルを表している。ＤＴＥのホスゲン化によって得られるポリマーは、ポリ（ＤＴＥカーボネート）として示される。略語の前の”Ｉ”は、モノヨウ化を示し（ＩＴＥは、モノ−ヨウ化ＴＥを表す）、略語の前の”Ｉ_２”は、ジヨウ化（Ｉ_２ＤＡＴは、ジヨウ化ＤＡＴを表す）を示している。ＤＴＥにおいて、仮に、Ｄの前に”Ｉ”があれば、それは、ＤＡＴ上にヨウ素があることを意味し、仮に、Ｄの後に”Ｉ”があれば、それは、ヨウ素がチロシン環上にあることを意味する（例えば、ＤＩ_２ＴＥは、チロシン環上の２つのヨウ素原子を有するＤＴＥを意味する。）。以下の図は、この命名法をより詳しく説明している。

吸収試験
ポリマー分解率は、Ａｂｒａｍｓｏｎ ｓｔ ａｌ．、 “Ｓｍａｌｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｐｏｌｙｍｅｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｃａｎ ｄｒａｍａｔｉｃａｌｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｒａｔｅｓ： ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｆｒｅｅ ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ ｇｒｏｕｐｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅｓ、” Ｓｉｘｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ、 Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ、 Ａｂｓｔｒａｃｔ １１６４ （２０００）、に記載のその物質およびその方法を使って、インビボまたはインビトロで測定し、これらは参考で全体を本明細書中に引用する。

実施例１ ポリ（６０％Ｉ_２ＤＴＥ−ｃｏ−２０％Ｉ_２ＤＴ−ｃｏ−２０％ＰＥＧ２Ｋカーボネート）の調製
メカニカルスターラー、温度計、還流冷却器、ゴム製のセプタムを備えた三口丸底フラスコに、Ｉ_２ＤＴＥを１８．３ｇ（０．０３ｍｏｌ）、Ｉ_２ＤＴｔＢｕを６．３８ｇ（０．０１ｍｏｌ）、ＰＥＧ２０００を２０ｇ（０．０１ｍｏｌ）およびジクロロメタンを３００ｍｌ加えた。攪拌していると、透明な黄色い液体が得られた。これに、ピリジンを１５．１ｍｌ（０．１５ｍｏｌ）加えた。ガス気密性のプラスチックのシリンジに、トルエン中のホスゲン２０％溶液（０．０５７６ｍｏｌ）を３０ｍｌ入れ、シリンジポンプを使って３時間かけて反応フラスコに加えた。分子量は、ＧＰＣによって反応混合物のアリコートを分析することによって決定した。追加のホスゲン溶液（最大１０％）が、所望の分子量を得るために必要であった。反応混合物は、ＴＨＦを１１０ｍｌおよび水１０ｍｌを使ってクエンチした。高速のワーリングブレンダー中で、冷やした２−プロパノール１．５Ｌに、反応混合物を加えることによって、ポリマーを沈殿させた。

得られた粘着性のポリマーは、２回に分けて、２−プロパノール０．５Ｌと粉砕した。細粒状ポリマー粒子は、ろ過によって分けられ、真空オーブン中で乾燥させた。ターシャリーブチル保護基を除去するために、ポリマーをトリフルオロ酢酸中に溶解させ、２０％の溶液を得た。室温で４時間、その溶液を攪拌後、ポリマーを２−プロパノールを加え、余分なＴＦＡを除去するために、２−プロパノールとさらに、粉砕することで沈殿させた。生産物をろ過で分け、ＩＰＡで洗浄し、真空オーブンで乾燥させた。

当業者は、放射線不透過性の臭素置換されたポリマーは、出発物質でヨウ素と臭素を置換することによって同様にして調製できる。

実施例２ ポリ（Ｉ２ＤＴＥ−ｃｏ−２．５モル％ＰＥＧ２Ｋカーボネート）の調製
９７．５％モルパーセントのＩ_２ＤＴＥ、および、分子量２０００の２．５％ポリ（エチレングリコール）を含むポリマー（ポリ（９７．５％Ｉ_２ＤＴＥ−ｃｏ−２．５％ＰＥＧ２Ｋカーボネート））は、以下のように調製された。メカニカルスターラー、温度計、還流冷却器、ゴム製のセプタムを備えた三口丸底フラスコに、Ｉ_２ＤＴＥを２９．７ｇ（０．０４８８ｍｏｌ）、ＰＥＧ２０００を２．５ｇ（０．００１２５ｍｏｌ）、およびジクロロメタンを２１５ｍｌ加えた。攪拌していると、透明な黄色い液体が得られた。これに、ピリジンを１５．１ｍｌ（０．１５ｍｏｌ）加えた。ガス気密性のプラスチックのシリンジに、トルエン中のホスゲン２０％溶液（０．０５７６ｍｏｌ）を３０ｍｌ入れ、シリンジポンプを使って３時間かけて反応フラスコに加えた。分子量は、ＧＰＣによって反応混合物のアリコートを分析することによって決定した。追加のホスゲン溶液（最大１０％）を、所望の分子量を得るために加えた。反応混合物は、ＴＨＦを１１０ｍｌおよび水１０ｍｌを使ってクエンチした。高速のワーリングブレンダー中で、冷やした２−プロパノール１．５Ｌに、反応混合物を加えることによって、ポリマーを沈殿させた。得られた粘着性のポリマーは、２回に分けて、２−プロパノール０．５Ｌと粉砕した。細粒状ポリマー粒子は、ろ過によって分けられ、真空オーブン中で乾燥させた。

実施例３ 塞栓治療粒子の形成
実施例２のポリマーの５％ｗ／ｗＤＭＳＯ溶液は、ＤＭＳＯ１２．３５ｇ中にポリマー０．６５０ｇを溶解することによって調製した。沈殿溶液は、ＡＬＣＯＮＯＸ界面活性剤の１０ｖｏｌ％水溶液（濃縮液由来）３ｍｌを３００ｍｌの水に加えることによって調製した。沈殿溶液を６００ｍｌの容器に入れ、ゆっくり（＜１００ＲＰＭ）攪拌した。ＤＭＳＯポリマー溶液を沈殿溶液に、２６ゲージの針を通じてシリンジから滴下して加えることで、ポリマー球を沈殿させた。２６ゲージの針をシリコンコーティングが研磨しきるまで研磨した。それは、表面張力を減少させ、結果的に、分注時にポリマーの滴を小さくする。

沈殿したポリマー球は、フィルターした滴下漏斗によって分けられ、空気乾燥させた。そして、この球体は、ＣＯ_２を加えながら、およそ２０、０００ＲＰＭで、コーヒー・グラインダー中で、低温で粉砕した。この粉砕した粒子は、強い真空下の真空オーブン中で、５０℃で一晩乾燥させた。乾燥した球体は、手動で、以下の粒子範囲：
９０−１８０ミクロンの直径
１８０−３００ミクロンの直径
３００−５００ミクロンの直径
５００−７１０ミクロンの直径
のふるいにかけた。

実施例４ インビボ評価または粒子放射線不透過性
実施例３の塞栓治療粒子の急性放射線不透過性は、豚の腎動脈床に注射をすることによって評価した。この粒子を、末端の腎動脈床に挿入したカテーテルを通じて注射した。

腎動脈床へのアクセスは、０．０３５”ワイヤー上の５Ｆカテーテルを使って達成された。小口径カテーテルを、より準選択的な注射を提供するために、末端の血管へと進ませた。基準の血管造影図は、画像化された（ｔａｋｅｎ ｏｎ ｃｉｎｅ）。塞栓治療粒子は、ビーカー中で、３００ｍｇの粒子に対して、およそ５ｃｃとなるように生理食塩水と混合し、３ｃｃのシリンジに吸い込んだ。充填した３ｃｃのシリンジおよび１ｃｃの空のシリンジは、三方活栓に装着した。粒子の沈殿は、２つのシリンジの間で、サスペンションを前後に往復させることによって防いだ。

その活栓のアセンブリは、置換された５−Ｆｒ（０．０３８”ＩＤ）多目的カテーテルに装着した。このシリンジの含有物は、早くて強い注射をされた。血流がターゲットとする場所でとまるまで、ローディングおよび注射の操作を繰り返した。血流の停止は、造影剤を注射することによって確認された。

シリンジの含有物は、以下の粒子質量^＊
９０−１８０ｕｍ １１０ｍｇ
１８０−３００ｕｍ ２２１ｍｇ
３００−５００ｕｍ ２３３ｍｇ^＊
５００−７１０ｕｍ １２２ｍｇ^＊
＊それぞれのサイズの範囲のまだ決定されていない量は、カテーテル塞栓を原因として、注射されなかった。

粒子は、造影剤を加えない場合の注射時に、放射線透視法において全体的に目視できた。粒子は、造影剤が注射の溶液に入っていないにもかかわらず、造影剤の通り道が現れるように、黒の背景に対して、短い白の亀裂のような放射線透視の観察面上に現れた。造影剤を伴った追加の注射は、血管床の効果的な塞栓を示した。

腎臓は、外植され、生体外でレントゲン写真を撮った（図１Ａおよび１Ｂ）。図１Ａにおいて、腎動脈の大きな枝、約４番目（ａｂｏｕｔ ｆｏｕｒｔｈ ｏｒｄｅｒ）、（直径およそ２〜３ミリメートル）は、塞栓治療物質（矢印）で満たされているのが見て取れる。市販のポリマー球で満たされた同じ動脈は、放射線では見ることができないであろう。図１Ｂにおいて、小さな腎動脈（矢印）はまた、１００〜３００ミクロンの粒子で満たされていることが見て取れる。

この図は、好ましい実施形態の本質的に放射線不透過性の粒子は、Ｘ線上で腎動脈の異なった枝に実質的に均一に分布する目視できるキャストを形成することを示している。塞栓治療は、相対的に危険であり、粒子のデリバリーのほぼ完全なる制御が必要となる。デリバリーの最終地点をより正確に決定するために、リアルタイムでこれらの配置をモニターできるため、Ｘ線によって目視できる粒子は、目視できないものに比較して、より制御ができる。粒子の分布の瞬間的なフィードバックによって、粒径分布の較正ができ、結果的により正確にデリバリーさせる。好ましい実施形態に係る粒子はまた、Ｘ線によって、塞栓した組織および次のポリマーの吸収をモニターでき、現在採用されている生検法および間接的な評価方法を置換できる。

前記は、好ましい実施形態のポリマーが、本質的に放射線不透過性である非永久的な生体適合性のある塞栓治療薬として強い望みがあることを示す。標準量より少ない量を使ったにもかかわらず、効果的な塞栓形成は、動的な透視検査による目視、および、血管床中の本質的に放射線不透過性である粒子量の透明なＸ線の識別によって、実現された。注目すべきは、造影剤が、塞栓形成の前および後だけに、注射されたので、粒子のＸ線不透過性が、ポリマーの固有特性の結果となりうる。

実施例５ インビトロ溶離の動力学
これは、特定のポリマーからの薬物の放出を目的として、溶解の均一性を確かなものにするために、３７℃で、”シンク”条件下で攪拌しながら、生理化学の特徴および溶媒抽出要求に基づいて、決定される。ポリマー（下記の表）中の治療用物質（例えば、薬剤）は、ポリマー膜の表面にコーティングされてもよく、これらの試験中で塞栓治療品エミュレートする膜をプレスする前に、ポリマーに埋め込んでも、ブレンドしてもよい。

膜のサイズは、定量のために薬物負荷および検出限界に適応させるため、調節される。典型的な手順は、化合物の抽出または沈殿を含みうり、次いで、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使って、定量する。３％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中のトゥイーン２０のような適切な溶出溶媒が使われる。溶出は、２４時間〜２８日の間であればよい。溶出後、膜および／または溶媒の薬剤含量を分析する。ＨＰＬＣ分析による物質収支決定を使って、それぞれの薬物について溶出速度を算出する。全体的な溶出像に対するそれぞれの時点で測定した数量を使って、溶出した百分率を算出する。

ポリマー表面にコーティングされた、または、ポリマー中に埋め込まれた、および、膜中に押し込まれた様々なポリマー（表２）を伴う薬物溶離は、薬物溶離を図示している。図２は、ポリ−ＤＴＥ−カーボネートから化学療法薬が溶離することを示している。他の生体適合性および生体吸収性ポリマーは、この目的に使われうる。このポリカーボネートの実施例において、薬物溶離は、ＤＡＴ環上においてヨウ素でポリマーを修飾させる、または、ポリマーのバックボーンへＰＥＧを加えることによって、調整されうる。

実施例６ ポリ（Ｉ_２ＤＴＥ−ｃｏ−２．５モル％ＰＥＧ_２ｋアジピン酸塩）の調製
ジフェノールＩ_２ＤＴＥ（２．９７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、ＰＥＧ２０００（０．２５０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、アジピン酸（０．７３１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびＤＰＴＳ（ジメチルアミノピリジル−パラトルエンスルホン酸、触媒）０．４ｇ、テフロンラインカップの茶色の１００ｍｌボトルに量り取った。ジクロロメタン４０ｍｌをまた、そのボトルに加え、しっかりと栓をする。そのボトルを１０〜１５分攪拌し、ジイソプロピルカルボジイミドを２．５ｍｌ（２．０２ｇ、１６ｍｍｏｌ）加え、２時間攪拌を継続する。サンプルのアリコートを取り出して、適当に処理した後、ＧＰＣで分析する。およそ１００，０００の分子量が望ましい。いったん所望の分子量に達すると、２−プロパノール２００ｍｌを攪拌しながら反応混合物に加える。沈殿物を収集し、窒素下で乾燥させる。その沈殿物をさらにジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、２００ｍｌメタノールで沈殿させる。そして、そのポリマーを窒素下で乾燥させた後、真空オーブンで乾燥させる。

実施例７ ポリ（６０％Ｉ_２ＤＴＥ−ｃｏ−２０％Ｉ_２ＤＴ−ｃｏ−２０％ＰＥＧ_２ｋアジピン酸塩）の重合
ジオール成分（Ｉ_２ＤＴＥ１．８３ｇ、３．００ｍｍｏｌ、Ｉ_２ＤＴｔＢ０．６３８ｇ、１．００ｍｍｏｌおよびＰＥＧ２０００、２．０００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、二塩基酸（アジピン酸０．７３１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＰＴＳ０．４ｇを、テフロンラインカップを伴う茶色の１００ｍｌボトルに量り取った。ジクロロメタン４０ｍｌをまた、そのボトルに加え、しっかりと栓をする。そのボトルを１０〜１５分攪拌し、ジイソプロピルカルボジイミドを２．５ｍｌ（２．０２ｇ、１６ｍｍｏｌ）加え、２時間攪拌を継続する。サンプルのアリコートを取り出して、適当に処理した後、ＧＰＣで分析した。およそ１００，０００の分子量が望ましい。所望の分子量に達したらすぐに、２−プロパノール２００ｍｌを攪拌しながら反応混合物に加える。沈殿物を収集し、窒素下で乾燥させる。その沈殿物をさらにジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、２００ｍｌメタノールで沈殿させる。そして、そのポリマーを窒素下で乾燥させた後、真空オーブンで乾燥させる。

脱保護：結果物たるポリマーをトリフルオロ酢酸（１０％ｗ／ｖ）に溶解し、一晩攪拌する。次の日にそのポリマーを、混合のためのブレンダーを使って、イソプロパノール中に沈殿させる。そのポリマーを新鮮なイソプロパノールで２回粉砕させ、洗浄の間にフリットフィルターでろ過する。そして、ポリマーを窒素下で乾燥させ、次いで、真空オーブン中で乾燥させる。

実施例８：ポリ（Ｉ_２ＤＴＥ−ｃｏ−２．５モル％ＰＥＧ_２ｋセバシン酸塩）の調製
ジフェノールＩ_２ＤＴＥ（２．９７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、ＰＥＧ２０００（０．２５０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、セバシン酸（１．０１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびＤＰＴＳ（ジメチルアミノピリジル−パラトルエンスルホン酸、触媒）０．４ｇを、テフロンラインカップを伴う茶色の１００ｍｌボトルに量り取った。ジクロロメタン４０ｍｌをまた、そのボトルに加え、しっかりと栓をする。そのボトルを１０〜１５分攪拌し、ジイソプロピルカルボジイミドを２．５ｍｌ（２．０２ｇ、１６ｍｍｏｌ）加え、２時間攪拌を継続する。サンプルのアリコートを取り出し、適切に処理した後、ＧＰＣで分析する。およそ１００，０００の分子量が望ましい。所望の分子量に達したらすぐに、２−プロパノール２００ｍｌを攪拌しながら反応混合物に加える。沈殿物を収集し、窒素下で乾燥させる。その沈殿物をさらにジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、２００ｍｌメタノールで沈殿させる。そして、そのポリマーを窒素下で乾燥させ、真空オーブンで乾燥させる。

実施例９：トリヨウ化−ＤＴＥ（Ｉ_２ＤＩＴＥ）の調製
トリヨウ化モノマー（Ｉ_２ＤＩＴＥ）は、公知文献に記載と類似の方法である、ＤＡＴの代わりにＩ_２ＤＡＴに、および、ＴＥの代わりにＩＴＥに使用することによって、調製された。典型的な手順において、３−ヨードチロシンエチルエステル（ＩＴＥ）を８５．８ｇ（０．２５５ｍｏｌ）、Ｉ_２ＤＡＴを１０４ｇ（０．２５０ｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを３ｇ（０．０２５ｍｏｌ）、１Ｌ丸底フラスコ中で、５００ｍＬのテトラフィドロフランと、攪拌した。このフラスコを、アイスバス中で１０〜１８℃まで冷却し、ＥＤＣＩを５０ｇ（０．２５５ｍｏｌ）加え、１５〜２２℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を周辺温度で５時間攪拌した。この反応混合物を２５０ｍｌまで、濃縮し、１Ｌの水および１Ｌの酢酸エチルと共に攪拌した。下の水層を分けて、分液漏斗を使って廃棄した。有機層は、順次に、５００ｍｌの０．４Ｍ ＨＣｌ、５％重炭酸ナトリウム溶液および２０％および塩化ナトリウムでそれぞれ洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機層は、シロップ状になるまで濃縮し、ヘキサンと攪拌し、粉末にした。灰色がかった固体が得られる。生産物は、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けられる。

実施例１０：テトラヨウ化されたＤＴＥ（Ｉ_２ＤＩ_２ＴＥ）の調製
９５％エタノール３００ｍｌ中で、ＤＴＥ（１６．４ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を溶解させた。攪拌しながら、溶液に４６ｇ（０．１９ｍｏｌ）のＰｙＩＣｌを加えた。固体がゆっくりと溶解し、明るい黄色の溶液になったら、その溶液を２時間攪拌した。攪拌しながら、３０分かけて、１０ｇのチオ硫酸ナトリウムを含んだ１Ｌの水に、それを加えた。灰色がかった固体を分離し、ろ過により分け、脱イオン水で数回洗浄した。

湿った固体（ｗｅｔ ｃａｋｅ）（ｃａ １５０ｇ）を、それが溶解するまで、１．５Ｌのエタノールと熱し、室温まで冷却させた。形成された白い結晶性固体は、ろ過によって分け、９５％エタノールと洗浄し、乾燥させた。乾燥した生産物３２ｇ（８１％）を得た。生産物は、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲによって特徴づけた。

実施例１１：ポリ（エチレングリコール）を含むトリヨウ化ポリマー
８０％モルパーセントのＩ_２ＤＩＴＥおよび分子量２０００の２０％ポリ（エチレングリコール）を含むポリマーは、（ポリ（８０％Ｉ_２ＤＩＴＥ−ｃｏ−２０％ＰＥＧ２Ｋカーボネート））のは、以下のように調製された。メカニカルスターラー、温度計、還流冷却器、ゴム製のセプタムを備えた三口丸底フラスコに、Ｉ_２ＤＴＥを６．０ｇ（８．１ｍｏｌ）、ＰＥＧ２０００を４．１ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンを６６ｍｌ、およびピリジンを３．１ｍｌ（３９ｍｍｏｌ）加えた。攪拌していると、透明なほぼ無色の液体が得られた。ガス気密性のプラスチックのシリンジに、トルエン中にホスゲンの２０％溶液（１２．５ｍｏｌ）の６．５ｍｌを入れ、シリンジポンプを使って３時間かけて反応フラスコに加えた。分子量は、ＧＰＣによって反応混合物のアリコートを分析することによって決定した。分子量２００，０００のポリスチレンが得られた。反応混合物は、テトラヒドロフランを５５ｍｌおよび水５ｍｌを使ってクエンチした。高速のワーリングブレンダー中で、冷やした２−プロパノール１Ｌに、反応混合物を加えることによって、ポリマーを沈殿させた。得られた粘着性のポリマーは、２−プロパノール０．５Ｌと２回に分けて粉砕した。細粒状ポリマー粒子は、ろ過によって分けられ、真空オーブン中で乾燥させた。

実施例１２：ポリ（エチレングリコール）を含んだテトラヨウ化ポリマー
８０％モルパーセントのＩ_２ＤＩ_２ＴＥおよび分子量２０００の２０％ポリ（エチレングリコール）を含むポリマー（ポリ（８０％Ｉ_２ＤＩ_２ＴＥ−ｃｏ−２０％ＰＥＧ２Ｋカーボネート））のは、以下のように調製された。メカニカルスターラー、温度計、還流冷却器、ゴム製のセプタムを備えた、三口丸底フラスコに、Ｉ_２ＤＴＥを、１．５５ｇ（１．８０ｍｍｏｌ）、ＰＥＧ２０００を０．９ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンを２０ｍｌ、およびピリジンを０．６８ｍｌ（８．６ｍｍｏｌ）加えた。攪拌していると、透明なほぼ無色の液体が得られた。ガス気密性のプラスチックのシリンジに、トルエン（２．７ｍｍｏｌ）中のホスゲンの２０％溶液の１．４ｍｌを入れ、これを、シリンジポンプを使って３時間かけて反応フラスコに加えた。分子量は、ＧＰＣによって反応混合物のアリコートを分析することによって決定した。分子量２５，０００のポリスチレンが得られた。反応混合物は、テトラヒドロフランを１８ｍｌおよび水２ｍｌを使ってクエンチした。マグネチックスターラーを使って、ビーカー中で冷却した２００ｍｌの２−プロパノールに、反応混合物を加えることによって、沈殿させた。得られた粘着性のポリマーを、２００ｍｌの２−プロパノールと粉砕した。得られたポリマーは、おそらく低い分子量および高ポリ（エチレングリコール）含量のための粘着性のままであった。

図３ａ−ｂは、放射線不透過性および生体吸収性のある、ジヨウ化およびトリヨウ化チロシン由来のポリカーボネート膜の放射線の比較を示している。ポリ（Ｉ_２ＤＩＴＥ−ｃｏ−２０％ＰＥＧ２ｋ）カーボネートの１１４ミクロンの膜は、ヒトの骨と同等の光学濃度（ｐｈｏｔｏ−ｄｅｎｓｉｔｙ）を有している。ポリ（８０％Ｉ_２ＤＴＥ−ｃｏ−２０％ＰＥＧ２ｋ）カーボネートのそれは、より低い光学濃度（ｐｈｏｔｏ−ｄｅｎｓｉｔｙ）を有する。

実施例１３：ポリマーの表面へのフィブリノゲン吸着
ポリマーの表面へのヒトフィブリノゲン吸着の経時変化は、スウェーデンのＧｏｅｔｅｂｏｒｇ製のＱｕａｒｔｚ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ ｗｉｔｈ Ｄｉｓｓｉｐａｔｉｏｎ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ （ＱＣＭ−Ｄ、 Ｑ−Ｓｅｎｓｅ ＡＢ、 ｍｏｄｅｌ Ｄ３００）を使って測定した。

ＱＣＭ−Ｄは、重量法であって、表面に接着する液体中の物質の質量をリアルタイムで測定するのに役に立つ。水晶表面に結合する質量の増加は、結晶の振動周波数の減少を引き起こす。さらに、このデバイスは、表面吸着の質量によって、誘導される消失の変化を測定することができる。

水晶振動子（Ｑ−Ｓｅｎｓｅ、 Ｃａｔ ＃ ＱＳＸ−３０１）は、ポリマー溶液（ジクロロメタン中の１％ ポリマー）でスピンコーティングされた。ステンレス・スティール（Ｑ−Ｓｅｎｓｅ、 Ｃａｔ ＃ ＱＳＸ−３０４）の薄膜でコーティングされた、市場で市販の水晶振動子を、比較のために含有させた。典型的な実験を始めるために、この水晶振動子をＱＣＭ−Ｄ装置に入れて、３７℃で、リン酸緩衝生理食塩水中（ＰＢＳ）でインキュベートした。安定したベースラインに達した後、フィブリノゲン溶液が注射され、吸着された質量によって誘発される、振動数および消失シフトは、リアルタイムで測定された。フィブリノゲン溶液は、結合飽和に達する（振動数および消失値のより顕著な変化がないことによって示唆される）まで、インキュベートされた。フィブリノゲンのないＰＢＳは、すべてのリンス段階に使われ、吸着工程後のセンサー表面から、結合していないフィブリノゲンを除去した。ヒトフィブリノゲンは、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｃａｔ ＃ ３４１５７６）から購入し、ＰＢＳ中で希釈し、３ｍｇ／ｍｌの終末濃度にした。すべての実験は３回行って、すべては１２％（標準誤差）未満の標準偏差であった。

水晶振動子は、以下のクリーニング工程を適用することによって最大１０回、再利用しうる：水晶振動子とＨ_２Ｏ_２（３０％）、ＮＨ_４ＯＨおよび超純水を１：１：５の割合で混合したものからなるクリーニング溶液（８０℃、１５分）で処理した。その後、水晶振動子は、よく超純水でリンスし、窒素で乾燥させた。最終的に、水晶振動子は、ＵＶおよびオゾンに、１５分さらした（ＵＶＯ ｃｌｅａｎｅｒ、 Ｊｅｌｉｇｈｔ Ｃｏｍｐａｎｙ、 Ｉｒｖｉｎｅ、 ＣＡ、 ＵＳＡ）。

表３は、インビトロでのフィブリノゲン吸着に関する、異なったステントポリマー形成の比較評価を要約したものである。フィブリノゲンは、鍵となる血液タンパク質である。血液と接触する人工表面上のフィブリノゲン吸着の度合いは、広範に、上述した表面の血液適合しやすさの信頼性のある指標であるとみなされる。生医学工学における分野で周知である一般的な法則として、物質にフィブリノゲンの吸着するレベルが小さければ小さいほど、物質の血液適合性のレベルが高くなる。

表３に関して、アイテム１（ステインレス・スティール）は、臨床上使用されるその低い血栓形成レベルおよび、よい血液適合性として知られている材料を示す。ステンレス・スティールは、コントロールとしての役割があり、フィブリノゲン吸着の許容レベルを有する。表３中のアイテム２は、ダクロンであり、血管の用途で、限られた医療の実用性を有する塞栓剤として知られている。ダクロンは、すべての検査物質の中でフィブリノゲン吸着の一番高いレベルを有する。アイテム３は、ポリ（ＤＴＥカーボネート）であり、式Ｉに示された、ポリマー中の原料物質である。フィブリノゲン吸着の高いレベルは、このポリマーは血液接触医療機器中で用いるための有用な候補にはならないことを示している。ヨウ素単体（アイテム４）または、ＤＴユニット単体（アイテム５）の取り込みのいずれかは、フィブリノゲン吸着のレベルを減少させる傾向にある。

前記のものは、同時に起こるヨウ素、ＤＴおよびＰＥＧの取り込みは、強いポリマーを機械的に提供する必要性と依然として両立できるＰＥＧレベルにおいて、フィブリノゲン吸着の大幅な減少に帰着することを示している。一般的な規則中で、出願人は、さらにもう一つの予期できない実験を与えている：アイテム６および７の比較は、非常に小さいポリマー組成物内のＰＥＧの量の増加が、タンパク質吸着の進歩性および予測不可能な効果を有しうることを示している。ポリマー組成物６へのフィブリノゲン吸着は、十分に低いので、低い塞栓の適用に使う有望な候補材料としての組成物としての適格があり、一方で、およそ０．９モル％という低いＰＥＧが、ポリマー組成物７へ付加されることにより、臨床上用いられるステンレス・スティールよりも、その血液適合性に関して、よりよいであろうポリマー組成物を提供した。

表３中のポリマー組成物７は、本出願人によって初めて分かるもうひとつの重要な設計原理を示している：ヨウ素およびＰＥＧが、同時に、式Ｉに示されるポリマー組成物に取り込まれるとき、ＰＥＧの非常に低いモル比は、フィブリノゲンの表面吸着を劇的に減少させるために十分である。出願人は、ポリマー組成物の機械的な特性におけるヨウ素およびＰＥＧの前記効果と組み合わせて、ポリマーの機械的および生物学的特性の両方を、同時に最適化する方法を知得した。したがって、血栓形成レベル（すなわち、血管細胞およびタンパク質ならびに、血栓形成に関連する他の分子に対する親和性を増加および減少）は、ヨウ素の相対的なレベルならびにＰＥＧ、ＤＴおよびＤＴＥのパーセントを変えることによって、塞栓治療品に対して処理することができる。

加えて、塞栓治療品はデリバリーされうる、または、特定の臨床効果に対して所望する塞栓形成した内腔での生物学的反応を促進することを予定した、他の生体適合性および生体再吸収性ポリマーをコーティングしうる。このコーティングは、チロシン誘導のポリカーボネート、チロシン誘導のポリアリーレート、ポリエステルアミド、ポリ炭酸アミド、トリメチレンカーボネート、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン、ポリヒドロキシ酪酸塩、および、ポリヒドロキシ吉草酸塩、ポリグリコリド、ポリラクチド、ならびに、例えばグリコリド／ラクチドコポリマーのような、生体適合性および生体吸収性のあるポリマーに対するそれらの立体異性体およびコポリマーの使用を含んだいずれか一つ、または、これらの組み合わせ、を含むいずれかの生体適合性および生体吸収性のあるポリマーからなる広範な群から選択されうる。このコーティングは、生物学的反応を誘引および／または阻害するような挙動をしうる。

ある例において、塞栓治療品のバルク、本実施例では粒子、は、ヨウ化ポリカーボネート組成物中で高いＰＥＧのパーセントを含みうり、これにより、カテーテルを通じて局在化したデリバリーに対して、所望する粒子の圧縮性および弾力性が得られる。さらに、この粒子は、所望する塞栓形成に対して、キトサンまたはポリ（ＤＴＥカーボネート）のようなフィブリノゲン吸収コーティングを含みうる。このような粒子は、薬物乾燥器、スプレーコーターおよびディップコーターなどを使用してもよい、医療機器業界で使われている上塗り（上部コーティング）方法によって、および、製薬業界で使われている、例えば標準粉体コーティング（粉体塗装）方法のような当業者に既知である方法および技術のいずれかを使って、生産することができる。

このような方法および技術の例は、以下に開示されている。Ｒａｖｉｎａ ｅｔ ａｌ．、 “Ａｒｔｅｒｉａｌ Ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｔｏ Ｔｒｅａｔ Ｕｔｅｒｉｎｅ Ｍｙｏｍａｔａ、” Ｌａｎｃｅｔ、 ３４６、 ６７１−６７２ （Ｓｅｐ． ９、 １９９５）； Ｈｉｌａｌ ｅｔ ａｌ．、 “Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｅｘｔｒａ−ａｘｉａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｅａｄ、 ｎｅｃｋ、 ａｎｄ ｓｐｉｎｅ、” Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． ４３（３）、 ２７５−２８７ （１９７５）； Ｓｏｌｏｍｏｎ ｅｔ ａｌ．、 “Ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｗｉｔｈ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ、 ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ、 ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ、 ｅｔｈｉｏｄｏｌ、 ａｎｄ ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ： ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ａ Ｕ．Ｓ． ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ、” Ｊ Ｖａｓｃ Ｉｎｔｅｒｖ Ｒａｄｉｏｌ．、 １０（６）、 ７９３−８ Ｊｕｎｅ １９９９）； Ｔｓｅｎｇ ｅｔ ａｌ．、 “Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｉｃ ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｅｐｉｓｔａｘｉｓ： ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ １１４ ｃａｓｅｓ．” Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ、 １０８（４ Ｐｔ １）、 ６１５−９ （Ａｐｒｉｌ １９９８）； Ｋｅｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ．、 “Ｆｌｏｗ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ： ａ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｓａｆｅ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ、”Ａｍ． Ｊ． Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ．、 １３４（３）、 ５５７−６１ （Ｍａｒｃｈ １９８０）； Ｌａｔｃｈａｗ ｅｔ ａｌ．、“Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ Ｆｏａｍ Ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅａｄ、 Ｎｅｃｋ ａｎｄ Ｓｐｉｎｅ、” Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、 １３１、 ６６９−６７９ （１９７８）； ａｎｄ Ｔａｄａｖａｒｔｈｙ、 ｅｔ ａｌ．、 “Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ （Ｉｖａｌｏｎ） Ａ Ｎｅｗ Ｅｍｂｏｌｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌ、” Ａｍ． Ｊ． Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ．： Ｒａｄｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、 １２５、 ６０９−６１６（１９７５）。

多くの本発明およびそのバリエーションに係る好ましい実施形態は、詳細に説明されているが、当業者であれば容易に、使用の修正および他の方法を用いることができる。したがって、本発明はこれに限定されず、本発明が属する技術分野において通常の知識を有するものであれば本発明の思想と精神を逸脱することなく、本発明を修正または変更できるであろう。

図１Ａ−１Ｃは、好ましい実施形態によると、放射線透過性のポリマーの塞栓治療組成を、外植した不潔な腎臓に注射したときの放射線写真を示している。 図２は、好ましい実施形態によると、例えば、ポリＤＴＥカーボネートコーティング、生体適合性のあるポリマーの塞栓治療コーティングのような化学療法薬（パクリタキセル）が、３７℃で、トゥイーン２０を伴ったＰＢＳに溶解していくことを示している。 図３ａ−ｂは、本発明の一つの好ましい実施形態によると、放射線不透過性を示す生体吸収性のあるトリ−ヨウ化チロシン誘導のポリカーボネイトフィルムの放射線の比較を示している。ポリ（Ｉ２ＤＩＴＥ−ｃｏ−２０％ＰＥＧ２ｋ）カーボネイトフィルムは、ヒトの骨と同等の写真密度を有する。

Claims (9)

1. 体の内腔に塞栓を形成するために成形されたポリマー粒子を含み、
   該ポリマー粒子は、薬学的に許容される液体中に懸濁され、
   該ポリマー粒子は、式Ｉ：
   ただし、Ｘは、ヨウ素または臭素であり、Ｙ１およびＹ２は、独立的に、０、１、２、３または４であり；それぞれのジフェノールユニットに対するＹ１＋Ｙ２は、１、２、３または４であり；
   ただし、ｆは、０．１超であってかつ０．３以下であり、ｇは、０〜０．３５の範囲であり；
   ただし、ＲおよびＲ_２は、独立的に、以下の式：
   から選択され、
   ただし、それぞれのＲ_２に対するそれぞれのサブグループＲ_１は、水素であり、それぞれのＲに対するサブグループＲ_１は、独立的に、長鎖脂肪族炭化水素であり；
   ただし、ｊおよびｍは、独立的に、１以上８以下の整数であり；
   ただし、Ｚは、独立的に、酸素または硫黄であり；
   ただし、Ａは、以下の式：
   からなる群から選択され、
   ただし、Ｒ _１ は、独立的に、水素または酸素および窒素から選択される０〜５個のヘテロ原子を含む炭素原子が１〜１８個の範囲のアルキル基であり；
   ただし、Ｂは脂肪族の線形または分岐ジオールまたはポリ（アルキレングリコール）ユニットである、
   で示される構造を有するポリマーユニットを含む、塞栓治療用組成物。
2. Ｙ１およびＹ２は、独立的に、２以下である、請求項１に記載の塞栓治療用組成物。
3. Ｂは、ポリ（Ｃ _１ −Ｃ _４ アルキレングリコール）ユニットであり、該ユニットの重量分率は、２５ｗｔ％未満である、請求項１または２に記載の塞栓治療用組成物。
4. 前記Ｂは、ポリ（エチレングリコール）ユニットである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の塞栓治療用組成物。
5. すべてのＸ基は、自身が結合するベンゼン環に置換した酸素原子の置換位置に対してオルト−配向性である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の塞栓治療用組成物。
6. ｇは、０．１超であってかつ０．３５以下である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の塞栓治療用組成物。
7. 前記ポリマー粒子は、球形粒子、幾何学的に不規則な粒子、多孔質粒子、中空粒子、固体粒子および、１０ミクロン〜５０００ミクロンの範囲の排除直径を有する粒子、ならびに、これらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の塞栓治療用組成物。
8. 有効量の少なくとも一つの治療薬をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の塞栓治療用組成物。
9. 少なくとも一つの前記治療薬は、化学療法薬、非ステロイド性抗炎症薬またはステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される、請求項８に記載の塞栓治療用組成物。