JP5069678B2 - 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼiv阻害剤としてのアミノシクロヘキサン - Google Patents
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Description
nは、それぞれ独立して、0、1、2又は3であり;
Xは、下記:
Arは、非置換であるか又は1乃至5個のR1置換基で置換されているフェニルであり;
R1は、それぞれ独立して、下記:
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
非置換であるか又は1乃至5個のハロゲンで置換されているC1−6アルキル、
非置換であるか又は1乃至5個のハロゲンで置換されているC1−6アルコキシ、
カルボキシ、
C1−6アルキルオキシカルボニル、
アミノ、
NHR2、
NR2R2、
NHSO2R2、
NR2SO2R2、
NHCOR2、
NR2COR2、
NHCO2R2、
NR2CO2R2、
SO2R2、
SO2NH2、
SO2NHR2、及び
SO2NR2R2
からなる群より選択され;
R2は、それぞれ独立して、非置換であるか又はハロゲン、CO2H及びC1−6アルキルオキシカルボニルから選択される1乃至5個の置換基で置換されている、C1−6アルキルであり;
R3は、下記:
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
CO2H、
NR4R5、
CONR4R5、
CH2CONR4R5、
OCONR4R5、
SO2NR4R5、
SO2R6、
NR7SO2R6、
NR7CONR4R5、
NR7COR6、
NR7CO2R6、
1H−テトラゾール−5−イル、
C1−6アルキルオキシカルボニル、
非置換であるか又はヒドロキシ若しくは1乃至5個のハロゲンで置換されているC1−6アルキル、
非置換であるか又はヒドロキシ若しくは1乃至5個のハロゲンで置換されているC1−6アルコキシ、
C1−6アルキルチオ、
C1−6アルキルスルホニル、及び
(CH2)n−C3−6シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1乃至3個の置換基で置換されており、(CH2)n中の個別のメチレン(CH2)炭素原子は、いずれも、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1乃至2個の基で置換されており、ここでアルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1乃至5個のハロゲンで置換されている)
からなる群より選択され;
R4及びR5は、それぞれ独立して、下記:
水素、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル、及び
C1−6アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるか又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される1乃至5個の置換基で置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1乃至5個の置換基で置換されており、ここでアルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1乃至5個のハロゲンで置換されている)
からなる群より選択されるか;或いは
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで前記複素環は、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1乃至3個の置換基で置換されており、ここでアルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1乃至5個のハロゲンで置換されており;
R6は、それぞれ独立してC1−6アルキルであり、ここでアルキルは、非置換であるか又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される1乃至5個の置換基で置換されており;そして
R7は、水素又はR6である〕
により記載される。
水素、
シアノ、
CO2H、
1H−テトラゾール−5−イル、
C1−3アルキルオキシカルボニル、
CONR4R5、
CH2CONR4R5、
C1−3アルキル(ここでアルキルは、非置換であるか又は1乃至5個のフッ素で置換されている)、
C1−3アルコキシ(ここでアルコキシは、非置換であるか又はヒドロキシ若しくは1乃至5個のフッ素で置換されている)、及び
C3−6シクロアルキル(ここでシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1乃至3個の置換基で置換されており、ここでアルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1乃至5個のハロゲンで置換されている)
からなる群より選択される。
II型糖尿病及び関連する障害:インクレチンGLP−1及びGIPは、DPP−IVによりインビボで急速に不活性化されることが十分に確立されている。DPP−IV(−/−)欠損マウスを用いた研究及び予備臨床試験は、DPP−IV阻害がGLP−1及びGIPの定常状態濃度を増加し、グルコース耐性の改善をもたらすことを示す。GLP−1及びGIPと同様に、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチドもDPP−IVにより不活性化される可能性がある(例えば、PACAP)。DPP−IVによるこれらのペプチドの不活性化は、グルコースホメオスタシスにおいてもある役割を演じる場合がある。したがって、本発明のDPP−IV阻害剤は、II型糖尿病の治療において、並びに症候群X(代謝症候群としても知られている)、反応性低血糖症及び糖尿病性異脂肪血症を含む、多くの場合にII型糖尿病に伴って起こる多数の状態の治療及び予防において有用である。以下で考察される肥満は、本発明の化合物による治療に反応しうる、II型糖尿病でしばしば見出される別の状態である。
肥満:DPP−IV阻害剤は、肥満の治療に有用でありうる。これは、GLP−1及びGLP−2の食物摂取及び胃排出に対する観察された阻害効果に基づいている。ヒトにおけるGLP−1の外来投与は、有意に食物摂取を減少し、胃排出を遅延する(Am.J.Physiol.,277:R910−R916(1999))。ラットやマウスへのGLP−1のICV投与も、食餌摂取に対して顕著な効果を有する(Nature Medicine, 2:1254−1258(1996))。この食餌摂取の阻害は、GLP−1R(−/−)マウスでは観察されず、これらの効果は脳GLP−1受容体を通して仲介されていることを示す。GLP−1と同様に、GLP−2もDPP−IVによって調節されている可能性がある。GLP−2のICV投与も、GLP−1で観察された効果と同様に食餌摂取を阻害する(Nature Medicine,6:802−807(2000))。加えて、DPP−IV欠損マウスによる研究は、これらの動物が食餌誘発肥満及び関連する病理(例えば高インスリン血症)に抵抗性であることを示唆している。
心血管疾患:GLP−1は、急性心筋梗塞後に患者に投与する場合に有益であることが示されており、一次血管形成術後に改善された左心室機能及び死亡率の低減がもたらされる(Circulation,109:962−965(2004))。GLP−1投与は、拡張型心筋症イヌにおける左心室収縮不全及び虚血性誘発左心室不全の治療にも有用であり、したがって、心不全の患者の治療に有用であることを証明することができる(US2004/0097411)。DPP−IV阻害剤は、内在性GLP−1を安定化する能力によって同様の効果を示すことが予測される。
成長ホルモン欠乏症:DPP−IV阻害は、下垂体前葉から成長ホルモンの放出を刺激するペプチドである、成長ホルモン放出因子(GRF)が、DPP−IV酵素によりインビボで開裂されるという仮説に基づいて、成長ホルモン欠乏症の治療に有用でありうる(WO00/56297)。以下のデータは、GRFが内在性基質であるという証拠を提供する:(1)GRFはインビトロで効率的に開裂され、不活性生成物GRF〔3−44〕を生成する(BBA 1122:147−153(1992));(2)GRFは血漿で急速にGRF〔3−44〕に分解される、;これは、DPP−IV阻害剤ジプロチンAにより防止される;(3)GRF〔3−44〕は、ヒトGRFトランスジェニックブタの血漿で見出される(J.Clin.Invest.,83:1533−1540(1989))。したがって、DPP−IV阻害剤は、成長ホルモン分泌促進薬が考慮される適応症と同じ範囲で有用でありうる。
腸管損傷:腸管障害の治療にDPP−IV阻害剤を使用する可能性は、DPP−IVの内在性基質の可能性があるグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)が、腸管上皮に栄養効果を示す場合があることを指摘する研究の結果により示唆される(Regulatory Peptides,90:27−32(2000))。GLP−2の投与は、齧歯類で小腸量の増大をもたらし、大腸炎及び腸炎の齧歯類モデルにおいて腸管損傷の減少をもたらす。
免疫抑制:DPP−IV阻害は、DPP−IV酵素がT細胞活性及びケモカインプロセッシングに関与していることについて、並びに疾患のインビボモデルにおけるDPP−IV阻害剤の効能についての研究に基づいて、免疫系の調節に有用でありうる。DPP−IVは、活性化した免疫細胞の細胞表面マーカーであるCD26と同一であることが示されている。CD26の発現は、免疫細胞の分化及び活性化状態によって調節される。CD26はT細胞活性化のインビトロモデルで共刺激分子として機能することが、一般的に受け入れられている。多数のケモカインは、おそらく非特異性アミノペプチダーゼによる分解から保護するために、最後から2番目の位置にプロリンを含む。これらの多くは、DPP−IVによりインビトロで処理されることが示されている。幾つかの場合において(RANTES、LD78−β、MDC、エオタキシン、SDF−1α)、開裂は、走化性及びシグナリングアッセイにおいて変化した活性をもたらす。受容体選択性も、幾つかの場合において(RANTES)修飾されると思われる。DPP−IV加水分解の予測された生成物を含む、多数のケモカインの複数のN末端切断形態が、インビトロ細胞培養系で同定されている。
HIV感染:DPP−IV阻害は、HIV細胞進入を阻害する多数のケモカインがDPP−IVの基質としての可能性があるので、HIV感染又はAIDSの治療又は予防に有用でありうる(Immunology Today 20:367−375(1999))。SDF−1αの場合、開裂は抗ウイルス活性を減少する(PNAS,95:6331−6(1998))。したがって、DPP−IVの阻害を介したSDF−1αの安定化は、HIV感染力を減少することが予測される。
造血:DPP−IV阻害は、DPP−IVが造血に関与する場合があるので、造血の治療又は予防に有用でありうる。DPP−IV阻害剤であるVal−Boro−Proが、シクロホスファミド誘発好中球減少症のマウスモデルで造血を刺激した(WO99/56753)。
神経障害:DPP−IV阻害は、多様な神経プロセスに関与する多数のペプチドがDPP−IVによりインビトロで開裂されるので、多様な神経又は精神障害の治療又は予防に有用でありうる。したがってDPP−IV阻害剤は、神経障害の治療において治療上の利益を有することができる。エンドモルフィン2、βカゾモルフィン及びサブスタンスPは、全てDPP−IVのインビトロ基質であることを示した。全ての場合において、インビトロ開裂は極めて効率的であり、kcat/Kmは、約106M−1s−1以上である。ラットにおける電気ショックジャンプ試験鎮痛モデルにおいて、DPP−IV阻害剤は、外来性エンドモルフィン2の存在とは関係なく、有意な効果を示した(Brain Research,815:278−286(1999))。DPP−IV阻害剤の神経保護及び神経生成効果も、阻害剤の興奮毒性細胞死から運動ニューロンを保護する能力、MPTPと同時投与されたとき、ドーパミン作動性ニューロンの線条体神経支配を保護する能力、及びMPTP治療後に治療的方法で与えられたとき、線条体神経支配の密度の回復を促進する能力により実証された〔Yong−Q.Wu,et al.,“Neuroprotective Effects of Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase−IV In Vitro and In Vivo,”Int.Conf.On Dipeptidyl Aminopeptidases: Basic Science and Clinical Applications, September 26−29,2002 (Berlin,Germany)を参照すること〕。
不安:生まれつきDPP−IVを欠いているラットは、抗不安表現型を有する(WO02/34243;Karl et al., Physiol.Behav.2003)。DPP−IV欠損マウスは、ポルソルト及び明/暗モデルを使用した抗不安表現型も有する。したがって、DPP−IV阻害剤は、不安及び関連する障害の治療に有用であることを証明することができる。
記憶及び認識力:GLP−1作動薬は、Duringらにより実証されているように、学習(受動的回避、モリス水迷路)及びニューロン損傷(カイネート誘発神経細胞アポトーシス)のモデルにおいて活性である(Nature Med.9:1173−1179 (2003))。結果は、学習及び神経保護におけるGLP−1の生理学的役割を示唆している。DPP−IV阻害剤によるGLP−1の安定化は、同様の効果を示すことが予測される。
心筋梗塞:DLP−1は、急性心筋梗塞後に患者に投与されたときに有益であることが示されている(Circulation,109:962−965(2004))。DPP−IV阻害剤は、内在性GLP−1を安定化する能力によって同様の効果を示すことが予測される。
腫瘍浸潤及び移転:DPP−IV阻害は、DPP−IVを含む幾つかのエクトペプチダーゼの発現における増加又は減少が正常な細胞の悪性表現型への転換中に観察されるので、腫瘍浸潤及び移転の治療又は予防に有用でありうる(J.Exp.Med.,190:301−305(1999))。このタンパク質の上方又は下方調節は、組織及び細胞型特的であると思われる。例えば、CD26/DPP−IV発現の増加が、T細胞リンパ腫、T細胞急性リンパ性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌、及び乳癌で観察されている。したがって、DPP−IV阻害剤は、そのような癌の治療に有用性を有することができる。
前立腺肥大症:DPP−IV阻害は、DPP−IV活性の増大がBPH患者の前立腺組織で注目されたので、前立腺肥大症の治療に有用でありうる(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,30:333−338(1992))。
精子運動性/男性避妊:DPP−IV阻害は、精液中の、精子の運動性に重要な前立腺由来細胞小器官であるプロスタトソーム(prostatosome)、高レベルのDPP−IV活性を有するので、精子運動性を変えるため及び男性避妊のために有用でありうる(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,30:333−338(1992))。
歯肉炎:DPP−IV阻害は、DPP−IV活性が、歯肉溝液で見出され、幾つかの研究において、歯周病の重篤度と相関していたので、歯肉炎の治療に有用でありうる(Arch. Oral Biol.,37:167−173(1992))。
骨粗鬆症:DPP−IVの阻害は、GIP受容体が骨芽細胞に存在するので、骨粗鬆症の治療又は予防に有用でありうる。
幹細胞移植:ドナー幹細胞に対するDPP−IV阻害は、骨髄のホーミング効率及び移植の増強、並びにマウスで生存期間の増大をもたらすことを示した(Christopherson,et al.,Science,305:1000−1003(2004))。したがって、DPP−IV阻害剤は、骨髄移植に有用でありうる。
(a)他のジベプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤;
(b)(i)グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど)のようなPPARγ作動薬、及びKRP−297、マルグリタザール、ナベグリタザール、テサグリタザール、TAK−559のようなPPARα/γ二重作動薬を含む他のPPARリガンド;フェノフィブル酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)のようなPPARα作動薬;及びWO02/060388、WO02/08188、WO2004/019869、WO2004/020409、WO2004/020408及びWO2004/066963に開示されているような選択的PPARγモジュレーター(SPPARγM);(ii)メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤、並びに(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)阻害剤を含むインスリン増感剤;
(c)インスリン又は擬インスリン;
(c)スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピザイド、グリメピリド及びメグリチニド、例えばナテグリニド及びレパグリニド;
(e)αグルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース及びミグリトール);
(f)WO97/16442;WO98/04528;WO98/21957;WO98/22108;WO98/22109;WO99/01423;WO00/39088及びWO00/69810;WO2004/050039;並びにWO2004/069158に開示されているグルカゴン受容体ンタゴニスト;
(g)GLP−1、GLP−1類似体又は模倣体、並びにエキセンジン4(エクセナチド)、リラグルチド(NN−2211)、CJC−1131、LY−307161及びWO00/42026及びWO00/59887記載されているGLP−1受容体ゴニスト;
(h)WO00/58360で開示されているGIP及びGIP模倣体、並びにGIP受容体ゴニスト;
(i)PACAP、PACAP模倣体、及びWO01/23420で開示されているPACAP受容体ゴニスト;
(j)コレステロール低下剤、例えば(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン)、(ii) 捕捉剤(コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、(iv)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)のようなPPARα作動薬、(v)ナベグリタザール及びマルグリタザールのようなPPARα/γ二重作動薬、(vi)βシトステロール及びエゼミチブのようなコレステロール吸収阻害剤、(vii)アバシミベのようなアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに(viii)プロブコールのような酸化防止剤;
(k)WO97/28149で開示されているPPARδ作動薬;
(l)フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドY1又はY5拮抗薬、CB1受容体インバース作動薬及び拮抗薬、β3アドレナリン作動性受容体ゴニスト、メラノコルチン受容体ゴニスト、特にメラノコルチン4受容体ゴニスト、グレリン拮抗薬、ボンベシン受容体ゴニスト(例えばボンベシン受容体サブタイプ3作動薬)、コレシストキニン1(CCK−1)受容体ゴニスト及びメラニン凝集ホルモン(MCH)受容体ンタゴニストのような抗肥満性化合物;
(m)回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤;
(n)アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ2選択的(COX−2)阻害剤のような、炎症性条件で使用するための作用物質;
(o)ACE阻害剤(エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル)、A−II受容体ブロッカー(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン)、βブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーのような抗高血圧剤;
(p)WO03/015774;WO04/076420;及びWO04/081001で開示されているグルコキナーゼ活性化物質(GKA);
(q)米国特許第6,730,690号;WO03/104207;及びWO04/058741で開示されている11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤;
(r)トルセトラピブのようなコレステロールエステル輸送タンパク質(CETP)の阻害剤;並びに
(s)米国特許第6,054,587号;同第6,110,903号;同第6,284,748号;同第6,399,782号;及び同第6,489,476号で開示されているフルクトース1,6−ビスホスファターゼの阻害剤。
工程A:8−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−8−オール
Mgの削り屑(9.8g)を有する三つ首フラスコ(2L)を窒素雰囲気下で15分間撹拌し、テトラヒドロフラン(90mL)を加え、撹拌を更に15分間続けた。1−ブロモ−2,4,5−トリフルオロベンゼン(85g)をテトラヒドロフラン(340mL)に溶解した。この溶液の一部(75mL)を、撹拌したマグネシウム削り屑に加え、次に50℃に加熱した。溶液の残りを加え、撹拌を同じ温度で更に1時間続けた。反応混合物を40℃に冷却し、テトラヒドロフラン(275mL)中の1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−8−オン(57.3g)の溶液を加え、撹拌を10時間続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(970mL)に注ぎ、トルエン(700mL)で抽出した。有基層を水(3×700mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を赤橙色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
Dean−Starkトラップを備えた丸底フラスコ(3L)に、窒素雰囲気下で、トルエン(350mL)、パラ−トルエンスルホン酸一水和物(p−TSA)(1g)及び8−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−8−オール(94.2g)を加え、混合物を一晩還流した。更なるp−TSA(1g)を加えた。還流を一晩続け、次に反応混合物を室温で更に2日間撹拌した。反応混合物を0.1N水酸化ナトリウム水溶液(500mL)で処理し、ヘプタン(500mL)で抽出した。有機層を水(3×500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中酢酸エチルの2%乃至40%の勾配)により精製して、標記化合物を得た。
メタノール(240mL)及び酢酸エチル(5mL)中の8−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカ−7−エンの溶液を、10%パラジウム担持炭(7.0g)で処理し、水素ガス(40psig)の雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をセリットで濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチルの5乃至7%の勾配)に付して、標記化合物を得た。
8−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン(19g)を、1,4−ジオキサン(600mL)、水(160mL)及び濃硫酸(160mL)の溶液に加え、得られた混合物を1時間撹拌した。次に溶液を水(1L)と混合し、ジクロロメタン(1L)で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を白色の固体として得た。
ジクロロメタン(160mL)中の4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)シクロヘキサノン(15.8g)の撹拌した溶液を含有する三つ首フラスコ(1L)を、窒素雰囲気下で、0℃に冷却し、次にトリエチルアミン(22mL)で処理し、続いてトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート(25.4g)で処理し、その間、温度を5℃未満に保持した。溶液を0℃で30分間撹拌し、次に0.5時間かけて周囲温度に上昇させた。次に飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中エーテル3%)に付して、標記化合物を得た。
三首フラスコ中の、ジクロロメタン(260mL)中のトリイソプロピル{〔4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル〕オキシ}シラン(26.06g、0.068mol)の撹拌した溶液を−15℃に冷却し、4つに分けたヨードベンゼン(19.5g、0.089mol)で処理し、続いてアジドトリメチリシラン(24mL、0.116mol)で処理し、その間、温度を−10℃未満に維持した。撹拌を1.5時間続けた。反応混合物を短時間で室温に温め、次に再び−15℃に冷却し、濾過した。濾液を真空下25℃未満で蒸発させて、標記化合物を得て、それを次の工程に直接使用した。
三首フラスコ(1L)中のエーテル(280mL)中の{〔3−アジド−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル〕オキシ}(トリイソプロピル)シラン(48.2g)の0℃で撹拌した溶液に、水素化アルミニウムリチウム(エーテル中1M、85mL)を加え、その間、温度を5℃未満に維持した。水酸化物の添加を完了した後、反応混合物を室温まで温めた。混合物を、いくらかの飽和塩化アンモニウム水溶液を有する氷に移し、濾過した。残渣を酢酸エチル(1L)で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中酢酸エチルの10乃至35%の勾配)に付して、速く溶離したシス−及び遅れて溶離したトランスの6−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−3−〔(トリイソプロピルシリル)オキシ〕シクロヘキサ−2−エン−1−アミンを得た。
ジクロロメタン(80mL)に溶解したトランス−6−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−3−〔(トリイソプロピルシリル)オキシ〕シクロヘキサ−2−エン−1−アミン(8.77g)を含有する丸底フラスコ(500mL)に、トリエチルアミン(3.5mL)及びジ−tert−ブチルジカルボネート(テトラヒドロフラン中1.0M、25mL)を加えた。混合物を一晩撹拌した。翌日に、溶媒を蒸発させ、濃縮赤色残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン−ヘキサンの25乃至85%の勾配)に付して、目的の生成物を得た。
テトラヒドロフラン(100mL)に溶解したトランス(6−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−3−〔(トリイソプロピルシリル)オキシ〕シクロヘキサ−2−エン−1−イル9)カルバミン酸tert−ブチル(10.7g)を含有する丸底フラスコ(500mL)に、フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1M、26mL)を加え、混合物を1時間撹拌した。溶液を濃縮して暗褐色の油状物とし、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチルの20%乃至40%の勾配)により精製して、生成物を鏡像異性体の混合物として得た。キラルADカラム(ヘプタン中12%イソプロパノール)を使用するHPLCによって、標記化合物を遅く溶離する異性体として得た。LC/MS227.1(M+1)。
工程A:8−オキソー1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−7−カルボン酸メチル
炭酸ジメチル(6mL)中の1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(1.00g、6.4mmol)の室温で撹拌した溶液に、水素化ナトリウム(0.31g、7.7mmol)を加えた。混合物を80℃で20分間加熱し、次に無水トルエン(20mL)で稀釈した混合物を80℃で更に3時間撹拌し、室温に冷却し、水で急冷し、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、それをBiotage(登録商標)クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチルの30%乃至42%の勾配)により精製して、標記化合物を得た。
ジクロロメタン(22mL)中の8−オキソー1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−7−カルボン酸メチル(2.14g、10mmol)の−78℃で撹拌した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.5mL、48.8mmol)を加えた。10分後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.0mL、12mmol)を滴加した。得られた混合物を一晩撹拌し、その間、温度を室温まで温めた。混合物を酢酸エチルで稀釈し、10%クエン酸水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(190mL)に溶解した7−(メトキシカルボニル)−8−{〔(トリフルオロメチル)スルホニル〕オキシ}−4−オキサ−1−オキソニアスピロ〔4.5〕デカ−7−エン(5.65g、16.0mmol)の撹拌した溶液に、炭酸ナトリウム水溶液(2.0M、20mL、39.0mmol)及び2,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸(4.11g、23.4mmol)を加えた。得られた混合物を脱ガスし、PdCl2(dppf)(〔1,1′−ビス(ジフェニルホスフォノ)−フェロセン〕ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(1:1)、1274mg)で処理した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌し、セリットで濾過し、酢酸エチルで稀釈し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物をBiotage(登録商標)系のクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチルの30%乃至50%の勾配)により精製して、標記化合物を得た。
メタノール(50mL)中の8−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカ−7−エン−7−カルボン酸メチル(1.93g、5.9mmol)の撹拌した溶液に、マグネシウム(1.43g、59mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。形成された白色の沈殿物をセリットで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標記化合物を得た。
メタノール(50mL)中の8−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−7−カルボキシレート(1.95g、5.9mmol)の撹拌した溶液に、ナトリウムメトキシド(メタノール中0.5M、14.2ml、7.1mmol)を加え、得られた溶液を窒素雰囲気下で一晩還流し、室温に冷却し、蒸発させて粗成生物を得て、それをBiotage(登録商標)系のクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチルの25%乃至54%の勾配)により精製して、シス異性体をいくらか含む標記化合物を得た。
テトラヒドロフラン(11mL)及びメタノール(22mL)に溶解した工程Eのトランス8−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−7−カルボキシレート(1.82g、5.5mmol)の撹拌した溶液を、水酸化リチウム水溶液(1.0M、18.5mL)で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を塩酸(1N)でpH1に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得た。
トルエン(20mL)中のトランス8−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−7−カルボン酸(500mg、1.29mmol)の撹拌した溶液を、ジフェニルホスフォリルアジド(0.33mL、1.55mmol)、トリエチルアミン(0.22mL、1.55mmol)及び無水ベンジルアルコール(0.33mL、3.2mmol)により窒素雰囲気下、室温で処理した。90℃で2日間加熱した後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで稀釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、それをBiotage(登録商標)系のクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチルの25%乃至40%の勾配)により精製して、標記化合物を得た。
〔8−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカ−7−イル〕カルバミン酸ベンジル(528mg)を、キラルADカラム(ヘプタン中13%イソプロパノール)を使用するHPLCにより分割して、〔(7S,8R)−8−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカ−7−イル〕カルバミン酸ベンジルを、遅く溶離した鏡像異性体として得た。
硫酸(15mL、水中1:1)中の〔(7S,8R)−8−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカ−7−イル〕カルバミン酸ベンジル(315mg、0.75mmol)の撹拌した溶液に、1,4−ジオキサン(30mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水(70mL)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得た。LC/MS378.0(M+1)。
標記化合物は、中間体1の合成について概説された手順に一般的に従って、1−ブロモー2,5−ジフルオロベンゼンから調製した。LC/MS209.1(M+1)。
工程A:1−トリチルピロリジン−3−オン
温度計付三つ首フラスコ中の無水ジクロロメタン(35.0mL)の撹拌した溶液に、塩化オキサリル(1.5mL)を加え、得られた溶液を−60℃に冷却した。ジクロロメタン(7.5mL)中のジメチルスルホキシド(2.6mL)の溶液を10分間かけて加え、次にジクロロメタン(15.0mL)中の(3R)−1−トリチルピロリジン−3−オール(5.0g)を10分間かけて加えた。得られた溶液を−60℃で15分間撹拌し、次にトリエチルアミン(10.6mL)を5分間かけて加えた。白色の沈殿物が形成された。5分後、冷却浴を取り外し、混合物を室温まで温めた。水(45mL)を加えた。混合物を更に30分間撹拌し、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を、5%クエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。LC−MS=243.1(M+1)。
無水DMF(36.0mL)中の工程Aの1−トリチルピロリジン−3−オン(4.9g)の懸濁液を、窒素下、80℃で10分間加熱して溶解した。透明な溶液を、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(18.0mL)で処理し、80℃で12時間加熱した。得られた暗褐色の溶液を減圧下で蒸発させた。残渣を、Biotage(登録商標)系のクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチルの50%乃至100%の勾配)に付して、標記化合物を得た。LC−MS=243.1(M+1)。
無水エタノール(400mL)中のアセトアミド塩酸塩(12.8g、135mmol)及びナトリウムエトキシド(59mL、157.5mmol)の溶液を、窒素下で15分間撹拌し、工程Bの4−〔(ジメチルアミノ)メチレン〕−1−トリチルピロリジン−3−オン(17.2g、45mmol)を加えた。得られた混合物を85℃で3.5時間加熱し、5%クエン酸水溶液(50mL)で急冷し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層と有機相の間にいくらかの不溶性の固体物質が存在し、それをセリットパッドで十分に濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、Biotage Horizon(登録商標)系のクロマトグラフィー(シリカゲル、10乃至75%の酢酸エチル/ジクロロメタンの勾配)により精製して、所望の生成物のN−トリチル保護誘導体を得た。このトリチル保護生成物の一部(1.9g、5.0mmol)を4N塩化水素メタノール(20mL)に溶解し、室温で2.5時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣を、Biotage Horizon(登録商標)系のクロマトグラフィー(シリカ、メタノール/ジクロロメタン中の10%濃水酸化アンモニウム溶液の4.5乃至14%の勾配)により精製して、所望の生成物を得た。LC−MS=136.0(M+1)。
2−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジンを、中間体4の工程Cに記載された方法に実質的に従って、シクロプロピルカルバミジン塩酸塩(16.28g、135mmol)及び4−〔(ジメチルアミノ)メチレン〕−1−トリチルピロリジン−3−オン(17.2g、45mmol)から製造して、所望の生成物を得た。LC−MS=162.1(M+1)。
工程A:3−〔(ジメチルアミノ)メチレン〕−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ピロリドン(4.10g)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(30.0mL)の溶液を1時間で140℃に加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに再溶解し、ヘキサンで粉砕して、黄色の沈殿物を得た。LC−MS=241.1(M+1)。
無水エタノール(25mL)中の工程Aの生成物(500mg)の溶液に、ナトリウムエトキシド(2.33mL、エタノール中21%)を加えた。5分間撹拌した後、トリフルオロアセトアミジン(700mg)を加え、得られた混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、5%クエン酸水溶液及びブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを1N塩化水素メタノールに1時間溶解することによって脱保護した。得られた溶液を濃縮し、Biotage(登録商標)系のクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、メタノール/ジクロロメタン中の10%濃縮水酸化アンモニウム溶液の10%乃至18%の勾配)に付して、標記化合物を得た。LC−MS=190.0(M+1)。
無水エタノール(25.0mL)中のホルムアミジン塩酸塩(190mg)の溶液に、窒素雰囲気下で、ナトリウムエトキシド(エタノール中21重量%、1.2mL)及び4−〔(ジメチルアミノ)メチレン〕−1−トリチルピロリジン−3−オン(300mg、中間体4の工程Bで調製)を加えた。混合物を80℃で8時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、5%クエン酸水溶液及びブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、4N塩化水素メタノールで2.5時間処理することによって脱保護した。混合物を濃縮し、残渣を、Biotage(登録商標)系のクロマトグラフィー(シリカ、メタノール/ジクロロメタン中の10%濃縮水酸化アンモニウム溶液の15%乃至25%の勾配)により精製して、標記化合物を得た。LC−MS=243.1(M+1)。
工程A:2−(メチルチオ)−6−トリチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン
無水エタノール(50mL)中の4−〔(ジメチルアミノ)メチレン〕−1−トリチルピロリジン−3−オン4.83g(12.63mmol)の溶液に、ナトリウムエトキシド(11.8mL、エタノール中21%)を加えた。5分間撹拌した後、2−メチル−2−チオプソイド尿素スルフェート3.51g(25.25mmol)を加え、反応混合物を還流温度で1時間加熱し、混合物を周囲温度に冷却し、2−メチル−2−チオプソイド尿素スルフェート3.51g(25.25mmol)を加え、続いてナトリウムエトキシド11.8mL(エタノール中21%)を加えた。反応混合物を1時間還流し、周囲温度に冷却した。この処理を更に2回繰り返し、その時点で反応混合物を真空下で蒸発させ、酢酸エチル及び飽和ブライン水溶液の1:1混合物200mLで稀釈した。層を分離し、水相を3つの100mLに分けた酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた残渣を、Biotage(登録商標)系のクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサンの0乃至25%の勾配)に付して、標記化合物を白色の固体として得た。LC/MS=410.3(M+1)。
工程Aの生成物1.5gに、塩酸15mL(1,4−ジオキサン中4.0M)を加え、溶液を1時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。粗残渣を、Biotage(登録商標)系のクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/酢酸エチル0乃至50%、水酸化アンモニウム1%)に付して、標記化合物を白色の固体として得た。LC/MS167.3.(M+1)。
メタノール13mL中の中間体2 717mg(1.9mmol)及び工程Bの生成物318mg(1.9mmol)の溶液に、デカボラン77mg(0.63mmol)を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、真空下で濃縮し、残渣をBiotage(登録商標)系のクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル0乃至70%)に付して、標記化合物を白色の固体として得た。LC/MS529.3(M+1)。
酢酸エチル及びイソプロパノールの1:1混合物4mL中の工程Cの生成物112mg(0.21mmol)の溶液に、無水塩酸0.8mL(1,4−ジオキサン中4.0M)を加えた。10分間撹拌した後、過酸化水素0.3mL(水中30%)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル15mLで稀釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液/飽和重炭酸ナトリウム水溶液/飽和ブライン水溶液の1:5:5の氷冷混合物22mLに注いだ。層を分離し、水相を3つの5mLに分けたジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、更に精製しないで使用した。LC/MS561.1(M+1)。
工程A:3−〔(ジメチルアミノ)メチレン〕−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ピロリドン(4.10g)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(30.0mL)の溶液を1時間で140℃に加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに再溶解し、ヘキサンで粉砕して、所望の生成物を黄色の沈殿物として得た。LC−MS=241.1(M+1)。
エタノール中の2−メチル−2−チオプソイド尿素スルフェート(3.5g、25mmol)の溶液に、0℃で、ナトリウムエトキシドの溶液(9.6mL、21%)を加えた。10分間撹拌した後、エタノール中の3−〔(ジメチルアミノ)メチレン〕−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.0g、8.32mmol)の溶液を加え、混合物を80℃で1時間加熱した。更なる2−メチル−2−チオプソイド尿素スルフェート(3.5g、25mmol)及びナトリウムエトキシド(9.6mL、21%)を加え、80℃で1時間加熱した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(400mL)で稀釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、Biotageシリカゲルカートリッジ(ヘキサン中酢酸エチルの10乃至35%の勾配)で精製して、2−(メチルチオ)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルを得た。
無水ジクロロメタン(16mL)中の2−(メチルチオ)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチル(868mg、3.25mmol)の溶液に、0℃で、3−クロロペルオキシ安息香酸(2.67g、60%、9.28mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で5時間撹拌した。次に氷浴を取り外し、粗生成物をジクロロメタンで稀釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し、目的生成物を得た。LC−MS=300.2(M+1)。
ジクロロメタン中の工程Cのメチルスルホン(1.2g、4.0mmol)の溶液に、シアン化テトラブチルアンモニウム(1.13g、4.2mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次にジクロロメタン(100mL)及び1N水酸化ナトリウム(100mL)で稀釈した。水層を酢酸エチル(200mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣を、Biotageシリカゲルカートリッジ(ヘキサン中酢酸エチルの35乃至55%の勾配)で精製して、2−シアノ−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルを得た。
トリフルオロ酢酸及びジクロロメタン(1:1、1mL)中の2−シアノ−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチル(150mg)の溶液を1時間撹拌し、蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中の10%水酸化アンモニウムを含有するメタノール0乃至4%)により精製して、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−2−カルボニトリルを得た。
トルエン中の2−シアノ−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチル(中間体9、工程D)(71mg、0.29mmol)の溶液に、アジドトリメチルスズ(596mg、2.9mmol)を加えた。得られた混合物を110℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を、逆相シリカゲルクロマトグラフィー(0.1%TFAを含有する水中のアセトニトリルの5乃至50%の勾配)により精製して、2−(1H−テトラゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルを得た。生成物を中間体9、工程Eで記載されたように処理して、標記化合物を得た。
4.8N塩化水素(3mL)中の2−シアノ−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチル(中間体9、工程D)(190mg、0.77mmol)の溶液を、80℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をジクロロメタン中の1Nアンモニアを含有する13%メタノールで溶離する分取TLCにより精製して、2−(アミノカルボニル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルを得た。生成物を中間体9、工程Eで記載されたように処理して、標記化合物を得た。
エタノール中のマロンアマミジン塩化水素(773mg、5.6mmol)の懸濁液に、0℃で、ナトリウムエトキシドの溶液(2.2mL、21%)を加えた。15分間撹拌した後、エタノール中の3−〔(ジメチルアミノ)メチレン〕−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(450mg、1.9mmol)の溶液を加え、混合物を85℃で4時間加熱した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(150mL)で稀釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣を、Biotageシリカゲルカートリッジ(ヘキサン中0.1%エタノール及び0.01%水酸化アンモニアを含有する酢酸エチルの10乃至35%の勾配)により精製した。生成物を中間体9、工程Eで記載されたように処理して、標記化合物を得た。
無水メタノール(20mL)中の〔(1S,2R)−5−オキソ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)シクロヘキシル〕カルバミン酸ベンジル(中間体2,800mg)の溶液に、窒素下で、2−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン(中間体4,286mg)及びデカボラン(77mg)を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、Biotage Horizon(登録商標)系のクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ジクロロメタンの60乃至80%の勾配、続いてメタノール/ジクロロメタン中の10%濃縮水酸化アンモニウム溶液の4乃至6.5%の勾配)に付した。遅く溶離したN−Cbz保護化合物(430mg)をメタノール(13mL)に溶解し、水酸化パラジウム担持炭(86mg)により水素雰囲気下で2時間処理した。混合物を濾過して、濃縮し、そのようにして得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(TLC、シリカ、1:11:88水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン)により精製して、所望の化合物を得た。LC−MS=363.1(M+1)。
無水メタノール(19.0mL)中の〔(1S,2R)−5−オキソ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)シクロヘキシル〕カルバミン酸tert−ブチル(中間体1,464mg)の溶液に、窒素下で、2−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン(中間体5,218mg)及びデカボラン(11mg)を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、Biotage(登録商標)系(シリカゲル、メタノール/ジクロロメタン中の10%濃縮水酸化アンモニウムの4乃至8%の勾配)を使用してクロマトグラフィーに付した。遅れて溶離した所望の化合物を回収し、1N塩化水素メタノールで40分間脱保護し、濃縮した。分取TLC(シリカ、1:8:91水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン)による精製で、標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD):主要供給源:δ3.99(s,2H),4.07(s,2H),8.45(s,1H)。
LC−MS=389.1(M+1)。遊離塩基を、1N塩化水素メタノールに溶解することによって二塩酸塩に変換し、減圧下で蒸発させた。
工程A:〔(1S,2R,5S)−5−〔2−(トリフルオロメチル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)シクロヘキシル〕カルバミン酸tert−ブチル
無水メタノール(4.0mL)中の〔(1S,2R)−5−オキソ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)シクロヘキシル〕カルバミン酸tert−ブチル(中間体1,100mg)の溶液に、窒素下で、2−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン(中間体6,55mg)及びデカボラン(11mg)を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、分取TLC(シリカゲル、1:6:93 水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン)によりクロマトグラフィーに付した。遅れて溶離した所望の異性体を回収した。
工程Aの化合物を1,4−ジオキサン中の4N塩化水素に1時間溶解し、濃縮し、分取TLC(シリカ、1:9:90 水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン)により精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD):主要供給源:δ4.16(s,2H),4.20(s,2H),8.80(s,1H)。
LC−MS=363.1(M+1)。
ジオキサン4mL中の〔(1S,2R,5S)−5−〔2−(トリフルオロメチル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)シクロヘキシル〕カルバミン酸ベンジル(265mg)及びDDQ(111mg)の溶液を4時間撹拌し、得られた生成物を、Biotage Horizon(登録商標)系のクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ジクロロメタンの10乃至35%の勾配)により精製して、標記化合物を得た。LC−MS549.3(M+1)。この生成物の一部(20mg)をアセトニトリル(2mL)に溶解し、ヨウ化トリメチルシリル(0.2mL)で処理し、30分間撹拌し、メタノール(2mL)で急冷した。所望の生成物を、分取TLC(シリカ、1:9:90 水酸化アンモニウム:メタノール:ジクロロメタン)により精製した。LC−MS415.3。
メタノール(6mL)中の実施例2に記載された〔(1S,2R,5S)−5−〔2−シクロプロピル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)シクロヘキシル〕アミン(30.0mg)の溶液を、10%パラジウム担持炭(6mg)と共に7日間撹拌し、得られた生成物を、分取TLC(シリカ、7:93 メタノール/ジクロロメタン)により精製して、標記化合物を得た。LC−MS387.3(M+1)。
工程A:〔(1S,2R,5S)−5−〔2−(2−フルオロエトキシ)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)シクロヘキシル〕カルバミン酸ベンジル
アセトニトリル6.3mL中の中間体8の106mg(0.19mmol)に、2−フルオロエタノール0.11mL(1.9mmol)及び炭酸セシウム309mg(0.95mmol)を加えた。反応混合物を5分間還流し、0℃に冷却し、酢酸エチル2mLで稀釈し、濾過した。濾液を2つの2mLに分けた酢酸エチルで洗浄し、合わせた洗浄液を真空下で濃縮した。残渣を、Analtech(登録商標)1500ミクロンプレートを使用する分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。LC/MS545.2(M+1)。
アセトニトリル2mL中の工程Aの生成物44mg(0.08mmol)に、0℃で、ヨウ化トリメチルシリル0.11mL(0.8mmol)を加えた。氷浴を直ぐに取り外し、反応混合物を周囲温度に温め、45分間撹拌した。次に反応混合物を0℃に冷却し、メタノール1mLでゆっくりと稀釈し、真空下で濃縮し、残渣を、逆相HPLC(YMC Pro−C18カラム、0.1%のTFAを有するアセトニトリル/水の0%乃至65%の勾配溶離)により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。LC/MS411.1(M+1)。
工程A:〔(1S,2R,5S)−5−(2−メトキシ)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)シクロヘキシル〕カルバミン酸ベンジル
メタノール2mL中の中間体8 43mg(0.076mmol)に、炭酸セシウム99mg(0.3mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、酢酸エチル5mLで稀釈し、飽和ブライン水溶液5mLに注いだ。層を分離し、水相を3つの5mLに分けた酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、Analtech(登録商標)1500ミクロンプレートを使用する分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。LC/MS513.0(M+1)。
工程Aの生成物22mg(0.04mmol)に、臭化水素酸2mL(酢酸中33%)を加えた。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、真空下で濃縮し、残渣を、逆相HPLC(YMC Pro−C18カラム、0.1%のTFAを有するアセトニトリル/水の0%乃至65%の勾配溶離)により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た。LC/MS379.1(M+1)。
工程A:2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン
無水アセトニトリル(20mL)中の2−(メチルスルホニル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチル(300mg)の溶液に、2,2,2−トリフルオロエタノール(1.8mL)及び炭酸セシウム(815mg)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去した。溶液を蒸発させ、得られた残渣を、Biotage Horizon(登録商標)系(シリカ、ヘキサン中酢酸エチルの35乃至65%の勾配)により精製した。濃縮した後、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルをHCl(メタノール中4M)で1時間処理した。残渣を、イオン交換樹脂(Strata−X−C(商標))を通過させ、10%水酸化アンモニウムを含有するメタノールで溶離して、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジンを標記化合物として得た。LC/MS220.0(M+1)。
標記化合物を、実施例2で記載されたものと同じ還元的アミノ化及び脱保護手順に実質的に従って製造した。LC−MS447.00(M+1)。
経口医薬組成物の特定の実施態様として、100mgの力価の錠剤を、実施例1乃至22のいずれかを100mg、微晶質セルロース268mg、クロスカルメロースナトリウム20mg、及びステアリン酸マグネシウム4mgから構成する。活性成分、微晶質セルロース及びクロスカルメロースを最初に混合する。次に混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑にし、錠剤に圧縮する。
Claims (12)
- 構造式I:
- R1が、それぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- R3が、下記:水素、シアノ、CO2H、1H−テトラゾール−5−イル、C1−3アルキルオキシカルボニル、CONR4R5、CH2CONR4R5、C1−3アルキル(ここでアルキルは、非置換であるか又は1乃至5個のフッ素で置換されている)、C1−3アルコキシ(ここでアルコキシは、非置換であるか又はヒドロキシ若しくは1乃至5個のフッ素で置換されている)、及びC3−6シクロアルキル(ここでシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1乃至3個の置換基で置換されており、ここでアルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1乃至5個のハロゲンで置換されている)からなる群より選択される、請求項8に記載の化合物。
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