JP4972750B2 - 非経口抗真菌生成物 - Google Patents

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Description

本発明は、薬物処方物（例えば、水性の注射可能な薬物処方物）に関し、そしてそれを製造するための方法およびそれを使用するための方法に関する。
（発明の背景）
注射可能な薬物生成物の商業的実効性の一局面は、長い貯蔵寿命である。１年よりも有意に長い貯蔵寿命が、代表的には必要とされる。これは、薬物生成物が、しばしば、必要とされるまで長期間（例えば、６ヶ月〜１年以上）保存されるからである。生成物の使用期限は、その薬物が生成された時から始まるが、輸送についての試験およびパッケージは、しばしば、一定時間（例えば、数ヶ月）かかる。１〜３年以上の貯蔵寿命は、注射可能な薬物生成物について非常に望ましい。これは、長期間保存され得る薬物について、特に当てはまる。なぜなら、その薬物は、頻繁には使用されないが、示された場合には特に必要とされるからである。
注射可能な薬物生成物の別の局面は、医療実施者によるその処方物の再構成である。その薬物は、しばしば、「注射用薬物」と呼ばれる固体形態（これは、他の成分を含み得る）で送達され得、溶媒および他の成分の添加によって液体形態になるように再構成される。
非経口薬物生成物についてのＵＳＰ（米国薬局方）の要件は、その生成物が、使用する前に可視的に透明であることである。非常に澄んでいる液体のバイアルが、望ましい。この標準を満たすために、再構成された液体生成物中の粒子の数は、最小限に維持されなければならない。粒子は、有効でない非溶解薬物を示し、深刻な有害な健康上の影響を引き起こす能力をブロックし得る。非常に澄んでいる薬物生成物は、その溶液が、最小限の微細であるか、溶解していないか、または眼に見えない薬物粒子を有しか有さないことが、必要である。
注射可能な薬物生成物中の粒子は、部分的には再構成の間に発泡することによって、引き起こされ得る。発泡は、薬物自体によって引き起こされ得るか、またはその薬物の可溶性を増加して促進するために使用される界面活性剤または他の添加剤によって引き起こされ得る。発泡は、小さい粒子が溶液中に入って溶解されることを妨げ得、そにより、再構成された注射可能な薬物生成物中の粒子の数が増加される。
非経口薬物の別の局面は、注射可能な処方物を再構成するために必要な時間である。再構成には、薬物組成物を迅速に再溶解して非常に澄んだ溶液を提供する能力が、必要とされる。さらに、その再構成は、送達される薬物組成物の長い保存期間の後に、迅速でなければならず、その期間は、例えば、１年、２年、または３年以上であり得る。送達されるいくつかの薬物組成物は、代表的には、１年より長い貯蔵寿命を達成し得ない。これは、保存後のその再構成時間が長すぎるか、または再構成される生成物中の粒子数が多すぎることが、原因である。
エキノカンジン抗真菌化合物、ならびにその製造方法および使用方法は、例えば、ＰＣＴ ＷＯ ００／５２０３７；ＰＣＴ ＷＯ ００／５１５６４；ＰＣＴ ＷＯ ００／３４３１５；ＰＣＴ ＷＯ ００／５１５６７；及び米国特許第５，９６５，５２５号において記載される。
迅速な再構成を伴い、発泡をほとんど伴わず、そして長い貯蔵寿命を有する、非経口薬学的投与のために有用なエキノカンジン薬学的薬物処方物の必要性が、存在する。
（発明の要旨）
一局面において、エキノカンジンと水性エタノール溶媒とを含む、薬学的に受容可能な非経口処方物が、提供される。この処方物は、必要に応じて、１種以上の添加剤（例えば、プロピレングリコール、もしくはポリエチレングリコール、緩衝剤、安定化剤、張度調整剤、抗酸化剤もしくは増量剤）もまた、含む。エキノカンジンを含む固体組成物を再構成する方法もまた、提供される。
一実施形態において、薬学的に受容可能な液体処方物が、提供され、この処方物は、例えば、約０．２〜１．０％または約０．１〜２．０％または約０．２〜２．０％ｗ／ｖのアニデュラフンジン（ａｎｉｄｕｌａｆｕｎｇｉｎ）を含む。この薬学的に受容可能な液体処方物はまた、例えば、約１．０〜４．０ｍｇ／ｍＬまたは約１．５〜３．０ｍｇ／ｍＬのアニデュラフンジンを含み得る。
薬学的に受容可能な液体非経口処方物が、提供され、この処方物は、例えば、アニデュラフンジンと、水性溶媒（例えば、水または生理食塩水）とを含み、この処方物は、約５％ｗ／ｖのエタノール〜約５０％ｗ／ｖのエタノール；約１５〜３０％ｗ／ｖのエタノール；または約２０％ｗ／ｖのエタノールを含む。この処方物は、約１０％〜約４０％ｗ／ｖのエタノールと、約０．２〜約２．０％ｗ／ｖのアニデュラフンジンとを含み得、または必要に応じて、約１５〜約３０％ｗ／ｖのエタノールまたは必要に応じて２０％ｗ／ｖのエタノールを含み得る。この処方物はまた、１０〜約５０％ｗ／ｖのプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールまたはそれらの混合物を含み得る。
その処方物は、さらに、安定化剤（例えば、マンニトール、ヒスチジン、リジン、グリシン、スクロース、フルクトース、トレハロース、ラクトース、またはその混合物）を含み得る。その処方物は、必要に応じて、増量剤（例えば、マンニトール、グリシン、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプン、フィコール、またはゼラチン）を含み得る。その処方物は、必要に応じて、安定化剤または界面活性剤（例えば、セトリミド、ドキュセートナトリウム、モノオレイン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、またはソルビタンエステル）を含み得る。この可溶化剤または界面活性剤は、必要に応じて、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり得る。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルはまた、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、Ｔｗｅｅｎ ８０）、ポリソルベート４０およびポリソルベート２０）とも呼ばれる。ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）は、例えば、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから市販されている。
この処方物は、必要に応じて、緩衝剤（酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、コハク酸塩またはリン酸塩）を含み得る。この処方物は、必要に応じて、張度調整剤（例えば、グリセリン、ラクトース、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、またはソルビトール）を含み得る。この処方物は、必要に応じて、抗酸化剤（例えば、アセトン−重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、システイン、システイナートＨＣｌ、亜二チオン酸ナトリウム、ゲンチシン酸、ゲンチシン酸エタノールアミン、グルタミン酸一ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、またはアスコルビン酸）を含み得る。
薬学的に受容可能な非経口処方物がまた、提供され、これはまた、例えば、アニデュラフンジンと水性溶媒（例えば、水または生理食塩水）とを含み、
この処方物は、
約５．０〜３０％ｗ／ｖのエタノール；
約０．１〜２．０％ｗ／ｖのアニデュラフンジン；
約０．１〜１．０％ｗ／ｖの安定化剤（例えば、フルクトース）；
約０．１〜１０％ｗ／ｖの増量剤（例えば、マンニトール）；
約０．０１〜５％ｗ／ｖの緩衝剤（例えば、酒石酸）；および
約０．１〜５．０％ｗ／ｖの可溶化剤（例えば、ポリソルベート８０）
を含む。
この処方物は、必要に応じて、約２〜５０％ｗ／ｖのポリエチレングリコールおよび／またはプロピレングリコールを含み得る。
薬学的に受容可能な非経口処方物がまた、提供され、これはまた、アニデュラフンジンと水性溶媒（例えば、水または生理食塩水）とエタノールとを含み、このアニデュラフンジンは、この処方物を形成する前に６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、または１８ヶ月よりも長く固体形態で保存され、この処方物は、非経口処方物として使用するために適切である。
処方物は、非経口投与のために薬学的に受容可能な形態である場合に、「非経口処方物としての使用に適切」である。従って、例えば、液体非経口処方物について、その液体非経口処方物が非経口投与のために有用であるように、その粒子含量は、十分に低く、その物質は、十分に滅菌されている。非経口投与のために適切であるように、その処方物は、非常に視覚的に透明であり、再構成される液体生成物中の粒子数は、最小限に維持される。例えば、６，０００個未満の１０μｍ粒子が、３５ｍｇのアニデュラフンジンを含む用量１０ｍＬの溶媒中に存在する。例えば、その薬物が凍結乾燥されて、例えば、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、または２４ヶ月間保存され、その後、３５ｍｇの薬物と必要に応じて他の添加剤とが１０ｍｌの水性エタノール溶媒中に溶解されることによって再構成される場合、好ましくは１０，０００個未満、６，０００個未満、３，０００個未満、１，０００個未満、または４００個未満の１０μｍ粒子が存在する。例えば、１０ｍＬ容積中に、１０００個未満、６００個未満、または２００個未満の２５μｍ粒子が存在する。
長期間にわたって保存される薬物から形成された液体非経口処方物は、再構成される処方物中の粒子が原因で、非経口投与のためにもはや適切ではないようになり得る。本明細書中に開示される方法を使用して、長期間にわたって保存される薬物から形成される場合でさえ、非経口投与のために適切な液体処方物が、形成される。これは、その薬物の貯蔵寿命を延ばし得る。さらに、再構成のためにエタノール性溶液を使用することは、その薬物のより迅速な溶解をもたらす。
また、非経口薬学的処方物を調製する方法も提供され、この方法は、アニデュラフンジンを含む固体組成物を、そのアニデュラフンジンを実質的に溶解して水性処方物（約５〜約５０％ｗ／ｖのエタノールを含み、必要に応じて、１０〜約３０％ｗ／ｖのエタノールを含む）を生成するためのエタノール性水性溶媒（例えば、水）と合わせる工程を包含し、その処方物は、必要に応じて、その混合物が実質的に透明になるまで振盪される。その方法は、必要に応じて、アニデュラフンジンと必要に応じて添加剤（ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコール）との水溶液を凍結乾燥することによって、アニデュラフンジンを含む固体組成物を形成する工程を包含する。その固体組成物は、必要に応じて位、安定化剤、緩衝剤、張度調整剤、または抗酸化剤を含み得る。
この方法は、薬学的使用のために生成されて、エタノール水性溶媒と合わせる工程の前に１年間よりも長く保存される、アニデュラフンジンを含む固体組成物を調製する工程を必要に応じて包含し、この合わせる工程は、薬学的に受容可能な非経口処方物として使用するために適切な処方物を生成する。
薬学的に受容可能な非経口薬学的処方物の送達において使用するためのキットもまた、本明細書中で提供され、このキットは、アニデュラフンジンを含む薬学的に受容可能な固体処方物を含むバイアルと；約１０〜３０％ｗ／ｖのエタノールの薬学的に受容可能な水溶液を含むバイアルと、を含む。このキットは、必要に応じて、添加剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安定化剤、緩衝剤、張度調整剤、および／または抗酸化剤）を含み得る。このキットは、必要に応じて、２５〜２００ｍｇのアニデュラフンジンを含む固体処方物を含むバイアルと、約１０〜３０％ｗ／ｖのエタノールを含む水溶液５〜６０ｍＬを含む第２のバイアルと、を含む。
アニデュラフンジンと水性溶媒とを含む薬学的に受容可能な非経口処方物もまた、提供され、このアニデュラフンジンは、その液体処方物の形成前に６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月または１８ヶ月より長く保存され、その処方物は、非経口処方物として投与されるために適切である。
非経口処方物を調製する方法が、さらに提供され、この方法は、アニデュラフンジンを含む固体処方物を、そのアニデュラフンジンを振盪または旋回によって迅速に（例えば、４００秒間以内、２００秒間以内、１００秒間以内、または６０秒間以内に）溶解するために有効な量の溶媒と、合わせて、薬学的に受容可能な非経口処方物を生成する工程を包含する。このアニデュラフンジンは、薬学的使用のために生成されて、例えば、上記溶媒と合わせる前に、１年または２年間よりも長く保存される、処方物であり得る。このアニデュラフンジンの濃度は、例えば、約１．５〜３ｍｇ／ｍＬまたは約１．５〜５ｍｇ／ｍＬである。
（発明の詳細な説明）
エキノカンジン（例えば、アニデュラフンジン）を含む薬学的に受容可能な処方物が、提供される。
（エキノカンジン）
エキノカンジン型化合物は、抗真菌および抗寄生生物活性（例えば、種々の感染性真菌の増殖阻害）を示すことが、示されている。上記の感染性真菌としては、Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｐ．（すなわち、Ｃ．Ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．Ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．Ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．Ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．Ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、またはＣ．Ｌｕｓｉｔａｎｉａｗ）；Ｔｏｒｕｌｏｐｕｓ ｓｐｐ．（すなわち、Ｔ．Ｇｌａｂｒａｔａ）；Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．（すなわち、Ａ．Ｆｕｍｉｇａｌｕｓ）、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．（すなわち、Ｈ．Ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）；Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．（すなわち、Ｃ．Ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．（すなわち、Ｂ．Ｄｅｒｍａｔｉｌｉｄｉｓ）；Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐｐ．；Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｐｐ．；Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ ｂｏｙｄｉｉ；Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｓ；およびＳｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉなどが挙げられる。ＰＣＴ ＷＯ ００／５１５６４。
この型の化合物はまた、免疫抑制された個体において日和見感染症を主に担う特定の生物の増殖を阻害する（例えば、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉの増殖阻害）ことが示されている。エキノカンジン型化合物により阻害される他の原生動物としては、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｓｐｐ．、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｉｓｏｓｐｏｒａ ｓｐｐ．、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ ｓｐｐ．、Ｔｒｉｃｈｏｍｎａｓ ｓｐｐ．、およびＭｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉｏｓｉｓ ｓｐｐ．などが挙げられる。ＰＣＴ ＷＯ ００／５１５６４。
結果として、本発明の処方物は、例えば、全身真菌感染または真菌性皮膚感染の処置において、有用である。従って、本発明のプロセスおよび処方物は、本明細書中に記載される治療適用のための医薬の製造において、使用され得る。例えば、真菌活性（好ましくは、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ活性またはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｉｓ活性）または寄生生物活性が、本発明により調製される薬学的処方物を、真菌または寄生生物にそれぞれ接触することによって、阻害され得る。用語「接触する」とは、本発明の化合物を、寄生生物または真菌と、連合もしくは接合または明らかな接触（ｔｏｕｃｈｉｎｇ）または相互接触すること（ｍｕｔｕａｌ ｔａｎｇｅｎｃｙ）を包含する。この用語は、このプロセスに対してさらなる限定（例えば、阻害機構による限定）を全く意味しない。上記の方法は、上記化合物の作用ならびにその固有の抗寄生生物特性および抗真菌活性による、寄生生物および真菌の活性の阻害を包含するように定義される。
真菌感染を処置するための方法もまた、提供され、この方法は、有効量の本発明の薬学的処方物を、そのような処置が必要な宿主に投与する工程を包含する。この方法は、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ感染またはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｉｓ感染を処置する工程を包含する。用語「有効量」とは、真菌活性を阻害可能である活性化合物量を指す。投与される用量は、感染の性質および重篤度、宿主の年齢および全身の健康、ならびにその抗真菌剤に対するその宿主の許容性などの要因に依存して、変化する。特定の用量レジメンは、同様に、これらの要因に従って変化し得る。その薬物は、１日用量で与えられても、または１日の間に多回投与で投与されてもよい。このレジメンは、例えば、２〜３日間、１４〜３０日間以上、継続し得る。例示的な日用量（１回の投与または分割投与で投与される）は、約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの活性化合物の投与レベルを含む。さらなる例示的な日用量は、１日当たり、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇまたは０．７〜３ｍｇ／ｋｇである。さらなる例示的な日用量は、約５〜５００ｍｇ／日または１日当たり約５０〜２００ｍｇである。
アニデュラフンジン（ａｎｉｄｕｌａｆｕｎｇｉｎ）（１−[（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−Ｎ（２）−[[４’’−（ペンチルオキシ）[１，１’：４’，１’’−ターフェニル]−４−イル]カルボニル]−Ｌ−オルニチン]エキノカンジンＢ）は、天然生成物から半合成され得るエキノカンジンである。アニデュラフンジンの合成は、米国特許第５，９６５，５２５号に記載される。
他のエキノカンジンと同様に、アニデュラフンジンは、０．１ｍｇ／ｍｌ未満という低い水溶性を有する。この低い可溶性が原因で、水溶液に界面活性剤を添加する処方物が記載されているが、これは、凍結乾燥を妨げ得る（ＷＯ ００／５１５６４）。
注射可能な処方物の純度および透明度についての厳格なＵＳＰの要件を満たすアニデュラフンジンの処方物を水中で調製することは、そのような濃度が、界面活性剤種の存在下で可溶性限度の十分下であった場合でさえ困難であることが、過去に見出されている。
アニデュラフンジンの構造が、以下に提供される：
Figure 0004972750
 （固体組成物）
エキノカンジンを含む固体の薬学的組成物が、提供され、この組成物は、投与する必要がある患者に投与するために処方され得る。そのような固体組成物は、液体生成物を提供するために水性エタノール溶媒中で再構成され得、この液体生成物は、非経口手段（皮下注射、静脈内注射、ボーラス注射、筋肉内注射、または動脈内注射）によって、あるいは、経口投与、局所投与、経皮投与、または粘膜投与によって、投与され得る。
固体組成物は、結晶成分および非晶質成分を有し得る。エキノカンジンの固体組成物は、既知の濃度のそのエキノカンジンを含む一定容積の溶液を凍結乾燥（凍結乾燥）することによって、調製され得る。
アニデュラフンジンを含む固体組成物は、アニデュラフンジンの溶液（例えば、アニデュラフンジンの水溶液）と、必要に応じて１種以上の添加剤（例えば、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコール、緩衝剤、安定化剤、張度調整剤、抗酸化剤、または増量剤）とを、凍結乾燥することによって、形成され得る。
このポリエチレングリコールは、例えば、分子量４００〜約１５００、必要に応じて６００〜約１０００（しばしば、１０００）を有し得る。ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールの添加は、増強された溶解性を提供することによって、エタノールを含む水性溶媒中での凍結乾燥処方物の再構成を最適化する。ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールの量は、例えば、本明細書中に考察される非経口処方物を形成するために水性溶媒を添加した後に、望ましい濃度を生じるために有効な量である。その固体組成物において、例えば、５０ｍｇ用量のアニデュラフンジンが、１．５グラムのＰＥＧを含み得る。
固体処方物は、必要に応じて、安定化剤を含み得る。その固体処方物は、５〜８０％ｗ／ｗ、一般的に７．６〜１１．５％ｗ／ｗ、または９．５％ｗ／ｗの濃度の安定化剤を含み得る。用語「安定化剤」とは、処方物中にある活性成分の化学的安定性または物理的安定性を増強し得る薬学的に受容可能な賦形剤を指す。適切な安定化剤としては、糖質（例えば、スクロース、トレハロース、フルクトース、およびラクトース）およびアミノ酸が挙げられる。他の例としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）（例えば、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、Ｔｗｅｅｎ ８０）、ポリソルベート４０およびポリソルベート２０が挙げられる。
固体処方物は、必要に応じて、可溶化剤または界面活性剤を含み得る。この固体処方物は、１０〜５０％ｗ／ｗ、２０〜３０％ｗ／ｗ、または例えば、２４％ｗ／ｗの濃度の可溶化剤を含み得る。適切な可溶化剤としては、セトリミド、ドキュセートナトリウム、グリセリルモノオレエート、ラウリル硫酸ナトリウム、およびソルビタンエステルが挙げられる。例示的な可溶化剤としては、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート８０）が挙げられる。
本明細書中で使用される場合、「ｗ／ｗ」とは、重量／重量パーセントを指し、１００ｇの溶液または混合物中の構成成分のｇ数を表す。
本明細書中で使用される場合、「ｗ／ｖ」とは、重量／体積パーセントを指し、１００ｍＬの溶液中の構成成分のｇ数を表す。
固体処方物はまた、必要に応じて、緩衝剤を含み得る。この緩衝剤は、必要に応じて、約０．３〜５％、または約０．９％〜１．３％、または約１．１％ｗ／ｗの範囲の濃度で存在する。用語「緩衝剤」とは、緩衝系に特異的な特定の範囲内に溶液のｐＨを維持することを補助する、薬学的に受容可能な賦形剤を指す。適切な緩衝剤としては、酢酸塩；クエン酸塩；リン酸塩；酒石酸塩；乳酸塩；コハク酸塩；アミノ酸などが挙げられる。
凍結乾燥された場合、この処方物は、必要に応じて、増量剤を含み得る。用語「増量剤」とは、凍結乾燥する際に十分に形成されたケーキを生じる、処方物に嵩を付加する薬学的に受容可能な賦形剤を指す。適切な増量剤としては、マンニトール、グリシン、スクロース、トレハロース、デキストラン、ヒドロキシエチレンデンプン、フィコール（ｆｉｃｏｌｌ）およびゼラチンが挙げられる。この増量剤は、例えば、固体処方物の約３０〜６８％ｗ／ｗの範囲の濃度で処方物中に存在する。例えば、この処方物は、約４３〜５２％、必要に応じて、約４８％ｗ／ｗの増量剤を含む。
この固体処方物は、従来の溶解手順および混合手順を使用して、調製され得る。例えば、このアニデュラフンジンは、必要に応じて、薬学的に受容可能なポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールと、必要に応じて１種以上の増量剤、緩衝剤、および／または安定化剤との存在下で、非毒性水性溶媒中に溶解される。その後、生じた溶液は、滅菌（例えば、滅菌濾過）され、好ましくは、凍結乾燥されて、望ましい処方物が提供される。
凍結乾燥されるべき容器は、１種以上の抗酸化剤（例えば、アセトン−重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、システイン、システイナートＨＣｌ、亜二チオン酸ナトリウム、ゲンチシン酸、ゲンチシン酸エタノールアミン、グルタミン酸一ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、およびアスコルビン酸）をさらに含み得る。
この固体組成物はまた、張度調整剤（例えば、グリセリン、ラクトース、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、およびソルビトール）を含み得る。
凍結乾燥されるべき溶液は、上記のような、賦形剤、安定化剤、緩衝剤、張度調整剤、および抗酸化剤を含み得、凍結乾燥された固体の物理的外観および形状を改変する薬剤（例えば、マンニトール、フルクトース、および酒石酸）をさらに含み得る。その溶液の凍結乾燥から得られる固体組成物は、本明細書中に記載されるすべての種の量を含み得る。さらなる溶媒、溶媒混合物、または溶媒系が、Ｓ．Ｎｅｍａら、ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈ．５１（４）：１６６〜１７１（１９９７）に概説される。凍結乾燥される溶液は、凍結乾燥前に滅菌され得る。あるいは、凍結乾燥から得られる固体生成物は、滅菌され得る。滅菌のための方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（１９９０）に概説される。
凍結乾燥するための適切な方法は、Ｎａｉｌら、Ｆｒｅｅｚｅ Ｄｒｙｉｎｇ Ｐｒｉｎｃｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｐｈａｒｍａｃｅｔｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、第２版、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎ．Ｙ．，ｐｐ．１６３〜２３３（１９９３）に記載される。この処方物は、好ましくは、バイアル中で凍結乾燥され、その後、必要になるまで保存され得る。非毒性水性溶媒が、凍結乾燥物質を溶解するためにこのバイアル中に添加され、それにより、溶液が形成され、この溶液は、非経口治療適用において使用され得る。当業者は、水性溶媒がそのような適用において使用される他の一般的溶液（例えば、生理食塩水溶液、デキストロース溶液など）を含み得る。適用において、この処方物は、代表的には、希釈されるかまたは再構成され（凍結乾燥された場合）、そして必要な場合には、投与前にさらに希釈され得る。
その活性成分は、代表的には、薬学的投与形態へと処方されて、容易に制御可能な投与量の薬物が提供され、そして患者に、優雅でかつ容易に取扱い可能な生成物を与える。固体処方物は、例えば、約０．１％〜６０％ｗ／ｗの活性成分（例えば、アニデュラフンジン）または約１％〜３０％ｗ／ｗもしくは約８．０〜１２％ｗ／ｗもしくは必要に応じて約９〜１０％ｗ／ｗを含み得る。
本明細書中で使用される場合、用語「単位用量」または「単位投与量」とは、望ましい治療効果を生成するために計算された所定量の活性成分を含む、物理的に別個の単位を指す。単位用量が非経口投与される場合、それは、代表的には、アンプル（またはバイアル）中にある測定された単位の形態で提供される。投与されるべき投与量は、患者の物理的特徴、患者の症状の重篤度、および薬物を投与するために使用される手段に依存して、変化し得る。所定の患者のための具体的用量は、通常は、主治医の判断によって設定される。投与量は、例えば、静脈内注射（ＩＶ）から毎日投与される、約５〜５００ｍｇまたは約３５〜２００ｍｇであり得る。
適切なキャリア、希釈剤、および賦形剤は、当該分野で公知であり、それらとしては、糖質、ロウ、水溶性ポリマーおよび／もしくは水膨張性ポリマー、親水性物質もしくは疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水などの物質が、挙げられる。使用される特定のキャリア、希釈剤、または賦形剤は、活性成分が適用される手段および目的に依存する。この処方物はまた、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤、香料、矯味矯臭剤、およびそれらの組み合わせを含み得る。
固体組成物の貯蔵寿命は、固体組成物が非経口調製物のために意図される形態で保存され得、なおかつ合理的な時間で再構成され得る、時間の長さである。その貯蔵寿命は、固体組成物の活性薬物成分が生成された時から始まり、そしてその固体組成物が特定の方法によって合理的時間で再構成され得ない時、またはその薬物が分解するかもしくは他の様式で使用されない時に、終了し得る。長い（例えば、１２ヶ月より長い、または約１５ヶ月、２０ヶ月、２５ヶ月、３０ヶ月、３５ヶ月、３６ヶ月以上）貯蔵寿命を有する固体組成物が、好ましい。本明細書中開示されるように、非経口処方物を生成するために固体組成物に添加される溶媒は、その貯蔵寿命を、例えば、１２ヶ月より長く、または１５ヶ月、２０ヶ月、２５ヶ月、３０ヶ月、３５ヶ月、３６ヶ月以上まで増加し得る。
３５ｍｇ用量および５０ｍｇ用量のアニデュラフンジンについての固体処方物の例が、表Ａに示される。この表は、例示的量、ならびに固体処方物の成分の括弧中に示される任意の範囲を示す。これらの処方物は、その成分を滅菌水（例えば、３〜１５ｍｌ）中に溶解し、必要に応じてそのｐＨを調整して凍結乾燥することによって、一実施形態において生成される。
（表Ａ：固体アニデュラフンジン処方物）
Figure 0004972750
 凍結乾燥投与バイアル中の固体処方物または液体処方物は、溶媒の添加および非経口投与のための抽出後にバイアルから必要な量のアニデュラフンジンを引き出すことを可能にするために、過剰な約１〜５％（例えば、２．５％）の上記活性成分のうちのいずれか１種以上を含み得る。
適用において、この処方物は、再構成され（凍結乾燥された場合）、そして投与前にさらに希釈される。凍結乾燥生成物についての再構成の指示の例は、エタノール性溶媒をこのバイアルに添加し、溶解するために攪拌することである。代表的な再構成時間は、１０分間未満または１分間未満である。その後、得られた溶液は、静脈内投与前に、注入溶液（例えば、水中の５％デキストロース（Ｄ５Ｗ））中にさらに希釈され得る。
薬学的組成物は、種々の方法を使用して投与され得る。適切な方法は、注射を包含する。使用される特定の処置方法は、取り組まれる感染の型に依存する。
（液体薬学的処方物）
アニデュラフンジンと水性溶媒とを含む非経口薬学的処方物が、提供され、この処方物は、約５％ｗ／ｗのエタノール〜約５０％ｗ／ｗのエタノールを含む。その水性溶媒は、例えば、水または例えば、生理食塩水である。
本明細書中で使用される場合、「ｗ／ｗ」とは、重量／重量パーセントを指し、１００ｇの溶液または混合物中の構成成分のｇ数を表す。
アニデュラフンジンおよび水性溶媒を含む薬学的に受容可能な非経口処方物もまた、提供され、この処方物は、約５％〜約５０％ｗ／ｗのエタノール（例えば、約１０〜４０％；約１５〜３０％；または約２０％ｗ／ｗエタノール）を含む。
アニデュラフンジンおよび水性溶媒を含む薬学的に受容可能な非経口処方物もまた、提供され、この処方物は、約５〜５０％（ｗ／ｗ）プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をエタノール水溶液中に含む。これらの処方物は、静脈内（ＩＶ）注射の前に水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）でさらに希釈され得る。
この薬学的非経口処方物は、投与単位（例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、約２０〜２００ｍｇ、または約３５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇ）のアニデュラフンジンを含んで、投与容器中に提供され得る。この投与用器は、しばしば、わずかに過剰（例えば、２．５％過剰）な薬物を充填される。なぜなら、薬物の再構成後にバイアルから薬物をすべて取り出すことは、一般的は不可能であるからである。例えば、３５ｍｇの容器に、約３６ｍｇの薬物が充填され得る。投与単位は、凍結乾燥からの固体生成物について滅菌環境を維持する密封容器（しばしば、I型ガラス製）中に提供され得る。例えば、滅菌したゴムまたはプラスチックのフタまたはストッパーで密封されたバイアルである。このフタまたはストッパーは、このバイアルに溶媒または希釈剤（例えば、滅菌注射用水（ＵＳＰ）、エタノール、通常生理食塩水（ＵＳＰ）、または５％水中デキストラン（ＵＳＰ）を充填することを可能にする。
薬学的に受容可能な非経口液体生成物処方物が、上記のように、固体組成物（例えば、凍結乾燥固体組成物）の再構成によって、調製され得る。これらの生成物は、再構成の間、または再構成後に、滅菌され得る。この再構成生成物は、エキノカンジン活性化合物（例えば、アニデュラフンジン）を非経口投与するために使用され得る。再構成は、この固体組成物を含む容器に、生理学的に受容可能な滅菌した溶媒または希釈物を充填し、そしてその容器の内容物を、許容可能な再構成時間の間、手で振盪または旋回することによって混合することによって、達成され得る。この容器を振盪または混合するための他の方法（例えば、任意の機械的振盪デバイスまたは往復混合デバイス）が、使用され得る。振盪強度または混合強度は、固体組成物を、合理的な時間（例えば、数分間）以内に、例えば、深刻に発泡することなく、液体生成物へと再構成するために十分である。
この固体組成物の再構成時間は、本明細書中に記載されるエタノール含有水性処方物のうちの１つを用いて再構成する場合、水を用いて再構成する場合のこの固体組成物の再構成時間よりも、かなり短いものであり得る。この再構成は、水溶液、およびエタノール、ならびに１種以上の添加剤を用いて、薬学的に受容可能な非経口処方物を提供するように実行され得る。
再構成時間は、例えば、１年間よりも長い、２年間よりも長い、または３年間よりも長い間、凍結乾燥薬物処方物を保存した後に、例えば、１０分間未満、５分間未満、２分間未満、１分間未満、または４５秒間未満である。好ましくは、再構成後の液体薬物処方物は、薬学的に受容可能な量以下の粒子物質を含む。例えば、１０ｍｌの水性エタノール溶媒中に３５ｍｇの薬物を溶解した後の粒子状物質の含有量は、凍結乾燥後、そして例えば、１年、２年、または３年間保存した後に、６０００個未満、好ましくは４００個未満の１０μｍ粒子、および／または６００個未満、好ましくは２００個未満の２５μｍ粒子である。
界面活性剤または可溶化剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ ８０またはポリソルベート８０））の添加は、溶解性を改善するが、発泡を引き起こし得る。発泡は、その溶液への薬物の露出を減少させ、そしてより少ない薬物しか溶解させ得ない。不溶性の問題は、凍結感動物質の保存時間が増加するにつれて増加する。粒子は、発泡体の泡の中で溶液上に分散され得、この発泡体は、薬物が溶解される場合にバイアル中で観察することが困難である。例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０がアニデュラフンジンの溶解性を増加するために添加され、その薬物が安定を増加するために凍結乾燥される場合、水中にその凍結乾燥処方物を再溶解する能力は、経時的に漸減する。本発明の処方物は、この不利点を克服する。再構成溶液中のエタノールは、再構成された薬物処方物の表面張力を減少することによって作用し得、発泡を減少する。この手順はまた、エタノールの溶解特性に起因して、再構成時間を減少させる。
別の利点は、１年よりも長く保存された固体処方物において再構成が非常に改善されることである。この界面活性剤は、経時的により有効でなくなり、発泡の増加が、エタノールを含まない再構成用水を使用して１８ヶ月以上保存した薬物処方物を再構成した際に観察される。このことは、保存された固体薬物処方物の界面活性剤機能を回復し得る。
一実施形態において、エキノカンジン（例えば、アニデュラフンジン）の薬学的に受容可能な非経口処方物は、水中約５〜５０％ｗ／ｖのエタノール（例えば、エタノールＵＳＰ）または水中もしくは他の水溶液中の２０％ｗ／ｖエタノールを有し得る。これら薬学的に受容可能な非経口水性処方物において、その％ｗ／ｖエタノール（例えば、ＵＳＰエタノール）は、例えば、約５〜約５０％ｗ／ｖ；例えば、約１０〜約４０％；約１５〜約３０％；約１８〜２２％；または約２０％ｗ／ｖエタノールであり得る。
表Ｂおよび表Ｃは、アニデュラフンジンの液体処方物の例を示し、その処方物は、水、エタノール、アニデュラフンジン、そして必要に応じてこれらの表に列挙される他の成分のうちの１種以上；ならびにその成分の例示的な範囲を含む。これらの液体処方物は、Ｄ５Ｗまたは静脈内注射用の他の水性希釈剤中に、さらに希釈され得る。
（表Ｂ：アニデュラフンジンの液体処方物）
Figure 0004972750
 （表Ｃ：アニデュラフンジンの液体処方物の任意範囲）
Figure 0004972750
 エキノカンジン（例えば、アニデュラフンジン）の薬学的に受容可能な水性非経口処方物において、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールが存在する場合、その重量％は、水性溶媒（例えば、水または水−エタノール混合物）中で、例えば、５〜５０％、または約２０％ｗ／ｖであり得る。
このポリエチレングリコールの分子量は、約１５００未満、しばしば約１０００未満、時には約６００未満、時には約４００未満であり得る。範囲４００〜６００の分子量を有するポリエチレングリコールが、最適であり得る。エキノカンジン（例えば、アニデュラフンジン）の薬学的に受容可能な非経口処方物において、ポリエチレングリコールの重量％は、エタノールを含む水性溶媒中で、例えば、約５〜５０％ｗ／ｖまたは約１０〜２０％ｗ／ｖであり得る。
エキノカンジン（例えば、アニデュラフンジン）の薬学的に受容可能な非経口処方物は、水溶液（例えば、水）中に約１０％ｗ／ｖのエタノールと、１０％ｗ／ｖのプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含み得る。その薬学的に受容可能な非経口処方物において、一実施形態において、％ｗ／ｖの合計は、５０以下である。
この処方物は、例えば、約０．１〜２．０％ｗ／ｖまたは約０．２５〜０．４５％ｗ／ｖまたは必要に応じて０．３４％ｗ／ｖの濃度で、エキノカンジン（例えば、アニデュラフンジン）を含み得る。
例えば、１年より長い、２年より長い、３年以上の長い保存期間の後に、水性エタノール混合物で固体組成物を再構成する際に、再構成のための混合時間または振盪時間は、約４００秒間未満、しばしば約３００秒間未満、時には約２００秒間未満、時には約１００秒間未満、そして時には約７５秒間未満であり得、結果は、エタノールを含まない水性溶媒を使用した結果と比較して改善され得る。
処方物は、必要に応じて、安定化剤を含み得る。安定化剤は、必要に応じて、例えば、約０．３％〜約４０％ｗ／ｖまたは約１％〜約１０％ｗ／ｖの範囲の濃度で存在する。用語「安定化剤」とは、その処方物中の活性成分の化学的安定性または物理的安定性を増強する、薬学的に受容可能な賦形剤をさす。適切な安定化剤としては、糖質（例えば、スクロース、トレハロース、フルクトース、ラクトースおよびマンニトール）およびアミノ酸が挙げられる。
処方物はまた、必要に応じて可溶化剤を含み得る。この可溶化剤は、例えば、約０．２％〜約２．０％ｗ／ｖまたは約０．７５％〜約１．０％ｗ／ｖの濃度で、存在する。適切な可溶化剤としては、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、およびポリソルベート８０）が挙げられる。
処方物はまた、必要に応じて、緩衝剤を含み得る。この緩衝剤は、例えば、約０．０３％〜約５．０％ｗ／ｖまたは約０．１％〜約２．０％ｗ／ｖの範囲の濃度で、存在する。用語「緩衝剤」とは、その緩衝系に特異的な特定の範囲内にその溶液のｐＨを維持する、薬学的に受容可能な賦形剤を指す。処方物は、例えば、約３．０〜７．０、必要に応じて約４．０〜６．０または約４．４〜４．６のｐＨを有し得る。適切な緩衝剤としては、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、アミノ酸などが挙げられる。水酸化ナトリウムおよび／または塩酸が、ｐＨを調整するために使用され得る。
処方物は、必要に応じて、増量剤を含み得る。この増量剤は、例えば、約１％〜約６０％ｗ／ｖまたは約３％〜約５０％ｗ／ｖの範囲の濃度で処方物中に存在する。用語「増量剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」とは、凍結乾燥した際に十分に形成されたケーキを生じる、処方物に嵩を付加する薬学的に受容可能な賦形剤を指す。適切な増量剤としては、マンニトール、グリシン、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストラン、ヒドロキシルエチルデンプン、フィコールおよびゼラチンが挙げられる。好ましい増量剤としては、マンニトール、スクロース、トレハロース、ラクトースおよびその組み合わせが挙げられる。
処方物は、１種以上の抗酸化剤をさらに含み得る。この抗酸化剤は、例えば、０．０１〜１０％ｗ／ｖまたは約１〜５％ｗ／ｖの濃度範囲で処方物中に含まれる。抗酸化剤の例としては、アセトン−重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、システイン、システイナート（ｃｙｓｔｅｉｎａｔｅ）ＨＣｌ、亜二チオン酸ナトリウム、ゲンチシン酸、ゲンチシン酸エタノールアミン、グルタミン酸一ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、およびアスコルビン酸が挙げられる。
適用において、この処方物は、代表的には、投与前に、再構成され、そしてさらに必要な場合には、希釈される。凍結乾燥生成物についての再構成の指示の例は、バイアルに溶媒を添加し、溶解するように旋回することである。代表的な再構成時間は、４００秒未満である。適切な溶媒としては、水中のエタノールが挙げられる。一例において、その溶媒は、水溶液（例えば、水）中の約２０重量％のエタノールである。生じる溶液は、必要に応じて、投与前に、注入溶液（例えば、水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ））中にさらに希釈される。
固体組成物は、患者への非経口投与のための液体生成物を提供するために再構成され得る。再構成されるべき固体組成物は、投与単位（例えば、約５ｍｇ〜約５００ｍｇのエキノカンジン（例えば、アニデュラフンジン）、例えば、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約２００ｍｇ）を含んで、投与用器中で提供され得る。その投与用器には、しばしば、わずかに過剰（例えば、２．５％過剰）な薬物が充填される。なぜなら、再構成される薬物を使用する際に、その薬物すべてを抽出することは、一般的に不可能であるからである。例えば、３５ｍｇの容器には、約３６ｍｇの薬物が充填され得る。投与単位は、凍結乾燥からの固体生成物のために滅菌環境を維持する密封容器（しばしばＩ型ガラス製）（例えば、滅菌したゴムまたはプラスチックのフタまたはストッパーで密封した、５０ｍｌバイアル）中にて提供され得る。
１０ｍＬバイアル中の固体生成物（例えば、３５ｍｇのアニデュラフンジン）と必要に応じてこの処方物の他の成分とは、または１５ｍＬバイアル中の５０ｍｇのアニデュラフンジンは、薬学的に受容可能な希釈剤（例えば、５〜５０％ｗ／ｖエタノールまたは滅菌注射用水（ＳＷＦＩ）中の２０％ｗ／ｖエタノール）中で、例えば、約０．５〜５ｍｇ／ｍＬ、約３〜４ｍｇ／ｍｌまたは約３．３ｍｇ／ｍｌである薬物濃度まで、再構成され得る。その後、再構成された薬物は、薬学的に受容可能な希釈剤（例えば、水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）を用いて、投与のために例えば、約０．１〜３ｍｇ／ｍＬまたは約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度まで、さらに約５〜１０倍または約７倍希釈される。この溶液は、静脈内投与され得る。
以下の実施例は、本発明を例示するために提供されるのであるが、本発明を限定するために提供されるのではない。
本明細書中で言及されるすべての文献（刊行物、条約、論文、特許、および特許出願）は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
（実施例１：固体アニデュラフンジン処方物の製造方法）
（製造）
適切な製造容器中で、２５ｇのポリソルベート８０を、十分な量の脱酸素化滅菌注射用水に添加し、溶解するまでゆっくり混合する。その溶液を冷却し、１．１ｇの酒石酸を添加する。その溶液を、水酸化ナトリウム溶液および／または塩酸溶液を使用して、ｐＨ４．５に調整する。
１０ｇのアニデュラフンジンを、滅菌注射用水とともに適切な容器に添加し、スラリーが生じるように旋回する。生じたスラリーを、バルクのポリソルベート８０緩衝溶液に添加し、その液体を、スラリー化した薬物がすべて溶解するまで混合する。フルクトース（１０ｇ）およびマンニトール（５０ｇ）を添加し、溶解するまで混合する。さらに滅菌注射用水を添加して、その溶液を最終容量にする。その最終溶液のｐＨを決定し、必要ならば、ｐＨ４．５に調整する。その溶液を、２つの重複するインライン０．２２μ Ｍｉｌｌｉｐａｋ ２０フィルターを使用するＣｌａｓｓ １００無菌領域中への膜濾過によって、滅菌する。これらの膜フィルターは、非アスベスト性であり、非繊維放出性であり、ヒトにおける非経口注射のための薬物生成物の成分の製造および処理において使用するためのｃＧＭＰの要件をみたす。滅菌フィルターは、使用後に完全性を試験して、濾過の間に完全性が維持されたことを確実にする。製造過程の試験を、濾過後のバルク物質に対して、外観、アニデュラフンジン濃度、およびｐＨについて行う。
（凍結乾燥）
滅菌濾過したバルク溶液のアリコート（３．５ｍｌ）を、滅菌（発熱物質除去した）ガラスバイアル中に無菌的に充填し、滅菌ストッパーを部分的に挿入する。充填したバイアルを、凍結乾燥器に移し、凍結乾燥する。
この凍結乾燥プロセスを、代表的バイアルの熱電対プローブによってモニターする。バイアルを、凍結乾燥器中に充填し、その温度を、すべての熱電対が−４０℃に達するまで徐々に低下させる。望ましい時間が経過した後、チャンバ中の空気を排除し、その温度を、シェルフ温度が約＋３５℃になるまで、徐々に増大させる。そのサンプルを、約＋３５℃で６〜８時間保持する。その後、チャンバを、濾過した窒素ＵＨＰを用いて大気圧にまで戻し、ストッパーを密封する。バイアルを取り出し、アルミニウムシールでキャップする。
無菌操作（例えば、準備、濾過、充填および栓留め）の間に、その空気を、沈殿プレートおよび容量測定空気サンプラーを用いて、微生物含有量についてモニターする。さらに、操作者および表面を、接触プレートによってモニターする。その空気を、粒子計数器を使用して粒子についてモニターする。これらの調査結果の記録を、関与した領域について以前に確立した動作限界に対して評価し、必要ならば、調査を行う。適切な動作を、その調査の結果によって示される場合に、行う。
すべての成分および装置を、適切なプロセスによって滅菌する。滅菌プロセスは、蒸気滅菌および乾熱滅菌のサイクルの両方についての「過剰滅菌」アプローチを使用する。蒸気オートクレーブについてのサイクルは、１２１℃で３０分間であり、乾熱滅菌についてのサイクルは、＞２５０℃にて、少なくとも３時間である。生じる固体を、室温で保存する。
（再構成）
再構成を、２工程プロセスで行う。第１工程において、３５ｍｇのアニデュラフンジンと、必要に応じてその処方物の他の成分とを含む固体処方物を、滅菌注射用水中２０％ｗ／ｖエタノールの１０ｍｌ溶液中で再構成する。その混合物を、手で１００秒間旋回し、透明で泡がない溶液中における固体生成物の完全な溶解を確認するために観察する。その後、この混合物を、滅菌水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）溶液中で７倍希釈する。生じた溶液は、ここで、ＩＶ注射のために利用可能である。
（実施例２：固体アニデュラフンジン組成物の再構成時間）
（Ａ．３６ヶ月まで保存したアニデュラフンジンの再構成時間）
１）３５ｍｇアニデュラフンジン（ロットＣＴ１２７５９、ＰＰＤ０４３６５）、１７５ｍｇマンニトール（ＵＳＰ）、８７．５ｍｇポリソルベート８０（ＮＦ）、３５ｍｇフルクトース（ＵＳＰ）、および３．９５ｍｇ酒石酸（ＮＦ）（緩衝剤として）；または２）２５ｍｇ（ロットＣＴ１２７５８）アニデュラフンジン、１２５ｍｇマンニトール（ＵＳＰ）、６２．５ｍｇポリソルベート８０（ＮＦ）、２５ｍｇフルクトース（ＵＳＰ）、および２．５ｍｇ酒石酸（ＮＦ）（緩衝剤として）を含む、固体組成物を試験して、保存後の再構成時間を決定した。Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から得た凍結乾燥処方物のサンプルを、３６ヶ月以上まで固体形態で保存した。保存状態は、２５℃、または５℃の６０％相対湿度（ＲＨ）であった。再構成時間アッセイは、３５ｍｇのアニデュラフンジンを含むバイアル中に１０ｍｇの溶媒を注入し、２５ｍｇのアニデュラフンジンを含むバイアル中に７ｍｇの溶媒を注入することによって、固体組成物の再構成を開始することからなった。一旦溶媒を添加すると、手で穏やかに振盪または旋回することによって、バイアル中でそれをすぐに混合した。１０秒間振盪するごとに停止し、溶液の完全性が観察されるまで、そのバイアルを視察した。表１中の結果は、５個のレプリカの平均として表された、報告された各再構成時間を示す。再構成混合物にエタノールを添加すると、アニデュラフンジンの再構成時間を有意に減少することが、この表から観察され得る。
（手によって）振盪した再構成方法と旋回した再構成方法との間で、比較を行った。旋回は、一般的に、より長い再構成時間を生じるが、発泡を減少するために使用される。希釈剤を振盪することによって、再構成時間は短くなるが、水のみを使用すると、しばしば発泡が生じ得る。水性エタノールを希釈剤として使用すると、薬物を迅速に溶解するために振盪を使用することが可能であり、発泡が減少される。
表１に示されるように、アニデュラフンジンを含む固体組成物の再構成は、純水中と比較して、水中２０％ｗ／ｗエタノールを使用すると、５４００秒超から７４秒へと有意に減少した。
（表１：示される希釈剤中で振盪したアニデュラフンジン含有固体組成物の再構成時間）
Figure 0004972750
 ＊水は、滅菌注射用水（ＳＷＦＩ）である；水性エタノールは、ＳＷＦＩ中２０％ｗ／ｗエタノールである。
＊＊方法の改変：機械的プラットフォーム振盪器を使用した（室温）
ＲＨ＝相対湿度。
表２および表３は、水中および水性エタノール中での固体アニデュラフンジン組成物の種々のロットについて再構成時間の比較を示す。ここで、有利なことには、薬物は、水性エタノールを使用して振盪すると、１２０秒間以下で溶解され得た。一般に、水を使用すると、振盪は、望ましくない発泡を生じる。旋回が、発泡を減少するために使用され得るが、再構成時間の長さは、かなり増加し得る。水および振盪を使用した再構成時間は、１５０秒間と３６０秒間との間で変化した。水および旋回を使用した再構成時間は、２４０秒間と１２００秒間との間で変化した。水およびエタノールと振盪とを使用する再構成時間は、６０秒間と１２０秒間との間であり、水中での再構成と比較して有意に減少する。従って、水／エタノール混合物は、より少ない発泡しか生じず、再構成時間の減少を生じる。
（表２：５℃で３年間保存したロット１２７５８についての再構成時間）
Figure 0004972750
 *水は、注射用に濾過した滅菌水であり、水性エタノールは、ＳＷＦＩ中２０％エタノールｗ／ｗである。
（表３：５℃で３年間保存したロット１２７５９についての再構成時間）
Figure 0004972750
 *水は、注射用に濾過した滅菌水（ＳＷＦＩ）であり、水性エタノールは、ＳＷＦＩ中２０％エタノールｗ／ｗである。
（Ｂ．４２ヶ月間保存したアニデュラフンジンについての再構成時間）
１）３５ｍｇ（ロットＣＴ１２７５９）アニデュラフンジン、１７５ｍｇマンニトール（ＵＳＰ）、８７．５ｍｇポリソルベート８０（ＮＦ）、３５ｍｇフルクトース（ＵＳＰ）、および３．９５ｍｇ酒石酸（ＮＦ）（緩衝剤として）；または２）２５ｍｇ（ロットＣＴ１２７５８）アニデュラフンジン、１２５ｍｇマンニトール（ＵＳＰ）、６２．５ｍｇポリソルベート８０（ＮＦ）、２５ｍｇフルクトース（ＵＳＰ）、および２．５ｍｇ酒石酸（ＮＦ）（緩衝剤として）を含む、固体組成物を試験して、保存後の再構成時間を決定した。Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から得た凍結乾燥処方物のサンプルを、４２ヶ月間、固体形態で保存した。保存状態は、２５℃、６０％相対湿度（ＲＨ）であった。再構成時間アッセイは、３５ｍｇのアニデュラフンジンを含むバイアル中に１０ｍｇの溶媒を注入し、２５ｍｇのアニデュラフンジンを含むバイアル中に７ｍｇの溶媒を注入することによって、固体組成物の再構成を開始することからなった。一旦溶媒を添加すると、手で穏やかに振盪または旋回することによって、バイアル中でそれをすぐに混合した。１０秒間振盪するごとに停止し、そのバイアルを視察した。このアッセイを、１２００秒後に停止し、サンプルを、溶液の透明性および完全性について視覚的に評価した。完全に溶解したように見えたサンプルを、ＵＳＰ ２３第７８８節に記載される光吸収（ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ）アッセイによって、粒子状物質についてさらに評価した。
表４および表５における結果は、振盪または旋回した水中の各ロットおよび振盪した水中２０％（ｗ／ｗ）エタノール中の各ロットについて、３つの異なるバイアルについての各再構成時間を示す。これらの表はまた、最終再構成評価の記載を示す。再構成混合物中にエタノールを添加すると、４２ヶ月間保存されたアニデュラフンジンサンプルの完全な再構成が、わずか２００秒間または３００秒間の旋回の後に可能になることが、観察され得る。同一のロット由来のサンプルは、１２００秒間の振盪または旋回の後に、純水中に完全には溶解しなかった。水性エタノール中での再構成から得られた溶液はまた、有意により透明であり、対応する水溶液とは対照的に、発泡も粒子状物質も示さなかった。ロットＣＴ１２７５８から水性エタノール中で再構成したサンプルの粒子状物質の測定は、サイズが１０μｍよりも大きなわずか９５個の粒子と、サイズが２５μｍよりも大きいわずか１２個の粒子しか示さない。水性エタノール中で再構成したロットＣＴ１２７５９からのサンプルは、同様に少数の粒子を示し、サイズが１０μｍおよび２５μｍよりも大きな粒子を、それぞれ、６７個および４個示した。これは、サイズが１０μｍおよび２５μｍの６０００個および６００個の粒子というＵＳＰの規格よりも有意に小さい。
水中に溶解したサンプルは、濁っており、裸眼で眼に見える有意に粒子状の物質を示し、従って、光吸収（ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ）法によって正確に測定されるべき粒子状物質のレベルを十分に超えて含んだ。水性エタノール希釈物中で再構成したサンプルは、振盪したが、旋回はしなかった。この方法は、希釈剤として純水を使用した場合に、有意な発泡を生じる。この結果は、評価した薬物の両方のロットについて一貫していた。この水性エタノール混合物は、再構成時間を低減し、かつ４２ヶ月程度の長さまで保存された再構成されたアニデュラフンジンサンプルの発泡を低減するように、作用する。
（表４：２５℃／６０％ＲＨで４２ヶ月間保存されたロットＣＴ１２７５８（２５ｍｇ／バイアル）についての再構成時間）
Figure 0004972750
 ＊水は、注射用に濾過された滅菌水（ＳＷＦＩ）である。
＊＊水性ＥｔＯＨ＝２０％（ｗ／ｗ）エタノール／水である。
（表５：２５℃／６０％ＲＨで４２ヶ月間保存されたロットＣＴ１２７５９（３５ｍｇ／バイアル）についての再構成時間）
Figure 0004972750
 ＊水は、注射用に濾過された滅菌水（ＳＷＦＩ）である。
＊＊水性ＥｔＯＨ＝２０％（ｗ／ｗ）エタノール／水である。
（実施例３：再構成したアニデュラフンジンの粒子状物質、ｐＨおよび透明度）
アニデュラフンジン固体組成物を、水（ＳＷＦＩ）中２０％エタノール（ｗ／ｗ）または１００％水（ＳＷＦＩ）で再構成した。固体組成物は、１）３５ｍｇアニデュラフンジン（ロットＣＴ１２７５９）、１７５ｍｇマンニトール（ＵＳＰ）、８７．５ｍｇポリソルベート８０（ＮＦ）、３５ｍｇフルクトース（ＵＳＰ）、および３．９５ｍｇ酒石酸（ＮＦ）（緩衝剤として）；または２）２５ｍｇ（ロットＣＴ１２７５８）アニデュラフンジン、１２５ｍｇマンニトール（ＵＳＰ）、６２．５ｍｇポリソルベート８０（ＮＦ）、２５ｍｇフルクトース（ＵＳＰ）、および２．５ｍｇ酒石酸（ＮＦ）（緩衝剤として）を含んだ。これを、３６ヶ月まで固体形態で保存した。サンプル（指定したロット番号から）は、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から得た。これらを、再構成したサンプルの外観、ｐＨ、および粒子状物質に基づいて、評価した。外観は、ＵＳＰ２４に記載される溶液の色および透明度に基づいて、視覚的に評価した。ｐＨ値は、ＵＳＰ ２４の一般章７９１に記載されるアプローチに従って決定した。粒子状物質は、ＵＳＰ ２３の第７８８節に記載される光吸収（ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ）によって測定した。これは、視察によっては代表的には検出不能である粒子状物質を測定する、機器ベースのアッセイである。そのデータは、水性エタノールで再構成したサンプルの視覚的外観およびｐＨが、水性サンプルと事実上同一であるが、粒子状物質が有意に減少していることを、示す。これらの結果は、表６に示される。サンプルは、開始時点で評価し、そして種々の保存期間後に評価した。エタノール−水混合物中に溶解したサンプルもまた、再構成後１時間、４時間、８時間、２４時間および４８時間の時点で評価した。サンプルを、１０ｍｌ（３５ｍｇのアニデュラフンジン）または７ｍｌ（２５ｍｇのアニデュラフンジン）のエタノール：純水（ＳＷＦＩ）（２０：８０）または１００％水（ＳＷＦＩ）を用いて再構成した。
これらの結果は、粒子状物質が、水性エタノール処方物を用いた場合に減少したことを示した。表６は、３２ヶ月間の保存後に水性エタノールで再構成すると、わずか２５５個の１０μｍ粒子および１６個の２５μｍ粒子しか同定されず、対照的に、平均７４７個の１０μｍ粒子および１０７個の２５μｍ粒子が、わずか２５ヶ月間の保存後に純水で再構成された溶液中で同定されたことを、示す。より粒子数が多いと、薬学的投与のためには望ましくなく、６０００個を超える１０μｍ粒子は、薬学的ＩＶ用途のためには受容不可能である。
（表６：再構成したアニデュラフンジンの外観、ｐＨ、および粒子状物質）
Figure 0004972750
 （実施例４：再構成したアニデュラフンジンの効力および全関連物質のＴＲＳ）
１）３５ｍｇアニデュラフンジン（ロットＣＴ１２７５９）、１７５ｍｇマンニトール（ＵＳＰ）、８７．５ｍｇポリソルベート８０（ＮＦ）、３５ｍｇフルクトース（ＵＳＰ）、および３．９５ｍｇ酒石酸（ＮＦ）（緩衝剤として）；または２）２５ｍｇ（ロットＣＴ１２７５８）アニデュラフンジン、１２５ｍｇマンニトール（ＵＳＰ）、６２．５ｍｇポリソルベート８０（ＮＦ）、２５ｍｇフルクトース（ＵＳＰ）、および２．５ｍｇ酒石酸（ＮＦ）（緩衝剤として）を含む、固体組成物を、３６ヶ月間まで固体形態で保存した。それを、効力および関連物質について測定した。サンプル（同定したロット番号から）は、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙから得た。効力（Ｐｏｔ）およびＴＲＳは、１５ｃｍ×４．６ｍｍの３．５ミクロン粒径のＺｏｒｂａｘＴＭＸＤＢ−Ｃ１８カラムを備えた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して決定した。アニデュラフンジンサンプルを、０．８５％ｗ／ｗリン酸水溶液と、メタノールを希釈剤として使用する９５％アセトニトリル水溶液とを用いて、溶出した。勾配溶出スキームを使用した。リン酸溶液とアセトニトリル溶液との比は、１時間にわたって、９５：５〜５９：４１〜５：９５〜９５：５に変化した。表７において観察され得るように、再構成したアニデュラフンジンの効力および全関連物質は、１００％水中での再構成と比較して、この再構成組成物にエタノールを添加することによっては本質的には変化しない。さらに、データを、ＨＰＬＣクロマトグラムにおける全１５ピークについて測定した。すべてが、エタノールの存在下で本質的には変化しなかった。
以下の表７は、効力および関連物質のデータを示す。水およびエタノール＋水混合物の両方が、経時的に同じ安定性を示すことが観察され得る。このことは、エタノールは、薬物処方物と相互作用することも、薬物処方物を分解することも、なかったようであることを示す。
（表７：再構成した固体アニデュラフンジン処方物の効力および全関連物質）
Figure 0004972750
Figure 0004972750
 （実施例５：再構成したアニデュラフンジン非経口生成物）
注射用のアニデュラフンジンの薬学的に受容可能な凍結乾燥処方物を、提供する。例えば、１つのバイアル当たり、３５ｍｇまたは５０ｍｇを提供する。３５ｍｇ投与形態の各バイアルは、アニデュラフンジン３５ｍｇ；マンニトール（ＵＳＰ）１７５ｍｇ；ポリソルベート８０（ＮＦ）８７．５ｍｇ；フルクトース（ＵＳＰ）３５ｍｇ；酒石酸（ＮＦ）３．９４ｍｇ（緩衝剤として）を含む。５０ｍｇ投与形態の各バイアルは、アニデュラフンジン５０ｍｇ；マンニトール（ＵＳＰ）２５０ｍｇ；ポリソルベート８０（ＮＦ）１２５ｍｇ；フルクトース（ＵＳＰ）５０ｍｇ；酒石酸（ＮＦ）５．６３ｍｇ（緩衝剤として）を含む。
全体として２．５％のこの処方物を提供して、再構成後に標識量を取り出すことを可能にする。凍結乾燥した薬物生成物を、制御した室温（１５〜３０℃）にて保存する。アニデュラフンジンの未開封凍結乾燥バイアルを、好ましくは、制御した室温（１５〜３０℃）で保存する。バイアルは、凍結しない。開封したバイアルは、再使用しない。アニデュラフンジンを含む再構成したバイアルまたは注入バッグを、冷蔵庫（２〜８℃）に保存する。これらのバイアルは、いかなる保存剤も含まないかもしれないので、その内容物は、再構成直後に使用する。その注入生成物を、直射日光への曝露から保護する。
２０％アルコール（ＵＳＰ）／８０％滅菌注射用水（ＵＳＰ）（ｗ／ｗ）（３５ｍｇアニデュラフンジンバイアルについて１０ｍＬ、５０ｍｇアニデュラフンジンバイアルについては１５ｍＬ）での再構成の後に、使用する前に、アニデュラフンジンを、デキストロース注射液５％（５％水中デキストロース（ＵＳＰ））で希釈する（７倍希釈）。この薬物は、デキストロース注射液５％で希釈した場合に、冷蔵庫中で２〜８℃にて保存し、２４時間以内に使用するかまたは廃棄する。

Claims (14)

  1. 薬学的に受容可能な非経口処方物であって、０.２％ｗ／ｖ〜２.０％ｗ／ｖのアニデュラフンジンと水性溶媒とを含み、該処方物は、約２０％ｗ／ｖのエタノールを含み、そして水性溶媒が水である処方物。
  2. 請求項１に記載の処方物であって、安定化剤をさらに含む、処方物。
  3. 請求項２に記載の処方物であって、前記安定化剤は、マンニトール、ヒスチジン、リジン、グリシン、スクロース、フルクトース、トレハロース、ラクトース、およびそれらの混合物からなる群より選択される、処方物。
  4. 請求項１に記載の処方物であって、可溶化剤をさらに含む、処方物。
  5. 請求項４に記載の処方物であって、前記可溶化剤は、ポリソルベートである、処方物。
  6. 請求項５に記載の処方物であって、前記可溶化剤は、ポリソルベート８０である、処方物。
  7. 請求項１に記載の処方物であって、緩衝剤をさらに含む、処方物。
  8. 請求項７に記載の処方物であって、前記緩衝剤は、酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、コハク酸塩およびリン酸塩からなる群より選択される、処方物。
  9. 請求項１に記載の処方物であって、張度調整剤をさらに含む、処方物。
  10. 請求項９に記載の処方物であって、前記張度調整剤は、グリセリン、ラクトース、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、およびソルビトールからなる群より選択される、処方物。
  11. 請求項１に記載の処方物であって、抗酸化剤をさらに含む、処方物。
  12. 請求項１１に記載の処方物であって、前記抗酸化剤は、アセトン−重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、システイン、システイナートＨＣｌ、亜二チオン酸ナトリウム、ゲンチシン酸、ゲンチシン酸エタノールアミン、グルタミン酸一ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、およびアスコルビン酸からなる群より選択される、処方物。
  13. 請求項１に記載の処方物であって、該処方物は、
    ２０％ｗ／ｖのエタノール；
    ０.２〜２.０％ｗ／ｖのアニデュラフンジン；
    ０.１〜１.０％ｗ／ｖのフルクトース；
    ０.１〜１０.０％ｗ／ｖのマンニトール；
    ０.０１〜５.０％ｗ／ｖの酒石酸；および
    ０.１〜５.０％ｗ／ｖのポリソルベート８０
    を含む、処方物。
  14. 薬学的に受容可能な非経口薬学的処方物の送達において使用するためのキットであって、該キットは、２５〜２００ｍｇのアニデュラフンジンを含む薬学的に受容可能な固体処方物を含む第１バイアルと；１０〜６０ｍＬの水中において約２０％ｗ／ｖのエタノールの薬学的に受容可能な水溶液を含む第２バイアルと；を含む、キット。
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