JP4892821B2 - Epalrestat manufacturing method - Google Patents
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Description
本発明はアルドース還元酵素阻害作用によって特徴付けられる治療学的に有用な下式Ｉで示される一般名：エパルレスタット（化学名：５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−Ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｅｎｙｌｉｄｅｎｅ］−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏ−３−ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の工業的に有益な製造法に関するものである。
近年、医療費増大による国の財政、患者負担の増大等の問題から安価な医薬品の供給が望まれており、この観点から注目を集めているのが、後発医薬品である。後発医薬品は、先発医薬品と同等であることが薬事法上要求される。後発医薬品に使われる原薬についても同様の考え方が必要である、なぜならば、原薬に含まれる不純物はそのまま後発医薬品の不純物となるからである。原薬として先発品と同等またはそれ以上の品質のエパルレスタットを製造すべき所以である。エパルレスタットは、糖尿病治療として使用され、長期に渡り投与される内服薬であることから、不純物の極めて少ないものを製造し、提供する必要がある。本発明者らは、エパルレスタットの合成段階から不純物の生成を抑え、安価で、しかも、高品質のエパルレスタットの製造法を提供することを課題とした。 In recent years, supply of inexpensive pharmaceuticals has been desired due to problems such as national finances and increased patient burden due to an increase in medical costs, and generic drugs are attracting attention from this viewpoint. Generic drugs are required by the Pharmaceutical Affairs Law to be equivalent to generic drugs. The same concept is necessary for the drug substance used in the generic drug because the impurities contained in the drug substance become impurities of the generic drug as they are. This is why Epalrestat of the same or better quality than the original product should be manufactured as the drug substance. Since epalrestat is an internal medicine used as a treatment for diabetes and administered over a long period of time, it is necessary to produce and provide a product with extremely few impurities. The present inventors made it a subject to suppress the production | generation of an impurity from the synthetic | combination stage of an epalrestat, and to provide the manufacturing method of an inexpensive and high quality epalrestat.
エパルレスタット（下式Ｉ）の製造法としては、酢酸ナトリウムを塩基として酢酸中にて下式ＩＩで表されるα―メチルシンナムアルデヒドと下式ＩＩＩで表される３−カルボキシメチルロダニンを加熱還流下にて縮合せしめた後、水を加え析出した結晶を濾取しエタノールから再結晶する製造法が知られている。（特許文献１）。
本発明者らがこれを追試実験した結果、反応速度が非常に遅く、反応時間は１４時間を要した。この点は工業的製造法として好ましくない。またＩＶで表される５−［（１Ｚ，２Ｚ）−２−Ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｅｎｙｌｉｄｅｎｅ］−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏ−３−ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（以下、２Ｚ−異性体）が多量に生成した。
本発明の目的は高品質のエパルレスタットの製造法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a method for producing high-quality epalrestat.
工業的製造において反応時間が長いと生産効率の低下及び生産コスト高となる不利益が生じる。またエパルレスタット結晶中に２Ｚ−異性体が混入すると再結晶等の精製を繰り返しても容易には取り除けない。アルドース還元酵素阻害作用を有するエパルレスタット原体にとってはこの２Ｚ−異性体が少ないことが望ましく、高品質のエパルレスタットが望まれる。
本発明者らは上記の問題点を解決すべく鋭意検討を行なった結果、α―メチルシンナムアルデヒドと３−カルボキシメチルロダニンを三級アミン存在下に縮合せしめ、三級アミンとの塩として晶析せしめることで上記目的が達成できることを見出した。また三級アミンを用いない系で縮合せしめた後、中和・晶析して得られるエパルレスタットを三級アミンとの塩として晶析することでも上記目的が達成されることを見出した。すなわち本発明は以下の手段により達成される。
（１）
式ＩＩで表されるα−メチルシンナムアルデヒドと式ＩＩＩで表される３−カルボキシメチルロダニンを縮合させ、エパルレスタットの三級アミン塩として結晶を析出させることを特徴とする式Ｉで表されるエパルレスタット製造法。
前記式ＩＩで表されるα−メチルシンナムアルデヒドと前記式ＩＩＩで表される３−カルボキシメチルロダニンを、三級アミン存在下にて縮合させ、三級アミン塩として結晶を析出させることを特徴とする、式Ｉで表されるエパルレスタット製造法。
（３）
前記三級アミン塩の懸濁液に酸を加えることを特徴とする（１）または（２）に記載のエパルレスタット製造法。
（４）
アルコール類を溶媒とすることを特徴とする（１）〜（３）いずれか１項に記載のエパルレスタット製造法。
（５）
１〜４の炭素数をもつアルコール類を溶媒とすることを特徴とする（４）に記載のエパルレスタット製造法。
（６）
三級アミンがトリエチルアミンであることを特徴とする（１）〜（５）いずれか１項に記載のエパルレスタット製造法。
（７）
前記式ＩＩで表されるα―メチルシンナムアルデヒドと前記式ＩＩＩで表される３−カルボキシメチルロダニンを縮合させた後、三級アミンを混合し得られることを特徴とするエパルレスタットの三級アミン塩。
（８）
前記三級アミンがトリエチルアミンであることを特徴とする（７）に記載のエパルレスタットの三級アミン塩。
（９）
（７）または（８）に記載のエパルレスタットの三級アミン塩の懸濁液または溶液中に酸を加えることを特徴とするエパルレスタット製造法。
In industrial production, if the reaction time is long, there is a disadvantage that the production efficiency is lowered and the production cost is increased. In addition, if the 2Z-isomer is mixed in the epalrestat crystal, it cannot be easily removed even if purification such as recrystallization is repeated. For epalrestat drug substance having an aldose reductase inhibitory action, it is desirable that this 2Z-isomer is small, and high-quality epalrestat is desired.
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors condensated α-methylcinnamaldehyde and 3-carboxymethylrhodanine in the presence of a tertiary amine, and crystallized it as a salt with the tertiary amine. It was found that the above-mentioned purpose can be achieved by analyzing. Further, the inventors have found that the above object can also be achieved by condensing epalrestat obtained by condensing in a system not using a tertiary amine and then neutralizing and crystallizing as a salt with a tertiary amine. That is, the present invention is achieved by the following means.
(1)
The α-methylcinnamaldehyde represented by the formula II and the 3-carboxymethylrhodanine represented by the formula III are condensed to precipitate crystals as a tertiary amine salt of epalrestat. Epalrestat manufacturing method.
The α-methylcinnamaldehyde represented by the formula II and the 3-carboxymethylrhodanine represented by the formula III are condensed in the presence of a tertiary amine to precipitate crystals as a tertiary amine salt. An epalrestat production method represented by formula I:
(3)
The method for producing epalrestat according to (1) or (2), wherein an acid is added to the suspension of the tertiary amine salt.
(4)
The method for producing epalrestat according to any one of (1) to (3), wherein an alcohol is used as a solvent.
(5)
The method for producing epalrestat according to (4), wherein an alcohol having 1 to 4 carbon atoms is used as a solvent.
(6)
3. The method for producing epalrestat according to any one of (1) to (5), wherein the tertiary amine is triethylamine.
(7)
A tertiary amine of epalrestat obtained by condensing α-methylcinnamaldehyde represented by the formula II and 3-carboxymethylrhodanine represented by the formula III and then mixing a tertiary amine salt.
(8)
The tertiary amine salt of epalrestat according to (7), wherein the tertiary amine is triethylamine.
(9)
A method for producing epalrestat, comprising adding an acid to the suspension or solution of the tertiary amine salt of epalrestat according to (7) or (8).
本発明によれば工業的生産において高品質のエパルレスタットの製造が可能となる。 According to the present invention, high-quality epalrestat can be produced in industrial production.
３−カルボキシメチルロダニンはＢｕｌｌｅｔｉｎ Ｄｅ Ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ Ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ．，８，３４６１−３４６８（１９６８）に記載の方法により製造できる化合物であり、α―メチルシンナムアルデヒドは一般化成品として入手できる化合物である。 3-Carboxymethylrhodanine is available from Bulletin De La Society Chimique De France. , 8, 3461-3468 (1968), and α-methylcinnamaldehyde is a compound available as a general chemical product.
本発明において、式ＩＩで表されるα−メチルシンナムアルデヒドと式ＩＩＩで表される３−カルボキシメチルロダニンを縮合させて得られるエパルレスタット含有反応液から、エパルレスタット三級アミン塩として反応液中に析出させることにより、前記式ＩＶで表される２Ｚ−異性体の少ないエパルレスタットが得られる。α−メチルシンナムアルデヒドと３−カルボキシメチルロダニンの縮合反応液中には、前記式Ｉで表されるエパルレスタットに加え、前記式ＩＶで表される２Ｚ−異性体が含まれるが、三級アミンの存在下において、三級アミン塩を生成後結晶を析出させることで、三級アミン塩結晶中の２Ｚ−異性体は、わずかな含有量に抑えられるという効果がもたらされる。
これにより、一旦生成した三級アミン塩は、酸で処理し中和することで、前記２Ｚ−異性体の含有量が少ない高純度のエパルレスタットが得られる。
従って、前記式ＩＩで表されるα−メチルシンナムアルデヒドと式ＩＩＩで表される３−カルボキシメチルロダニンを無機塩基を用いて反応させ、後に、トリエチルアミンのような三級アミンと反応させて塩を形成させ、エパルレスタットの三級アミン塩の結晶として析出せしめ、これを懸濁させた或いは溶解させた液中で酸と接触させて中和し、エパルレスタットを得てもよい。
また、より工程を短縮するために、三級アミンを縮合塩基として用いて、この存在下において、例えばアルコール中で縮合し、エパルレスタットの三級アミン塩を得て、これを酸で処理してエパルレスタットを得ても良い。
In the present invention, an epalrestat-containing reaction solution obtained by condensing α-methylcinnamaldehyde represented by formula II and 3-carboxymethylrhodanine represented by formula III into an epalrestat tertiary amine salt in the reaction solution. By precipitation, epalrestat with less 2Z-isomer represented by the formula IV is obtained. The condensation reaction solution of α-methylcinnamaldehyde and 3-carboxymethylrhodanine contains the 2Z-isomer represented by the formula IV in addition to the epalrestat represented by the formula I. In the presence of, by producing a tertiary amine salt and then precipitating the crystal, the 2Z-isomer in the tertiary amine salt crystal can be suppressed to a slight content.
Thereby, the tertiary amine salt once produced is treated with an acid and neutralized to obtain a high-purity epalrestat with a low content of the 2Z-isomer.
Accordingly, α-methylcinnamaldehyde represented by the formula II and 3-carboxymethylrhodanine represented by the formula III are reacted using an inorganic base, and then reacted with a tertiary amine such as triethylamine to form a salt. And may be precipitated as crystals of tertiary amine salt of epalrestat and neutralized by contacting with acid in a suspended or dissolved liquid to obtain epalrestat.
In order to further shorten the process, a tertiary amine is used as a condensed base, and in this presence, for example, condensation is performed in an alcohol to obtain a tertiary amine salt of epalrestat, which is treated with an acid to be treated with epalrestat. You may get.
縮合反応には、無機塩基、有機塩基等が使用できるが、特に工業的製造を考慮すると三級アミンを使用することが好ましい。三級アミンとしては有機合成反応にて一般的に使用される三級アミンを使用することができる。工業的製造には市販されている三級アミンがこのましく、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはそれらの混合塩基が使用できる。 In the condensation reaction, an inorganic base, an organic base, or the like can be used, but it is preferable to use a tertiary amine particularly considering industrial production. As the tertiary amine, a tertiary amine generally used in an organic synthesis reaction can be used. Commercially available tertiary amines are preferred for industrial production, and triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, pyridine or a mixed base thereof can be used.
縮合反応に過剰量の三級アミンを使用することはエパルレスタット結晶からの三級アミン除去操作を煩雑にする。α―メチルシンナムアルデヒドに対して０．１〜３．０当量、好ましくは０．７〜１．４当量である。０．７当量以下の場合は反応速度が低下することがある。 The use of an excess amount of a tertiary amine in the condensation reaction complicates the operation of removing the tertiary amine from the epalrestat crystals. It is 0.1-3.0 equivalent with respect to alpha-methylcinnamaldehyde, Preferably it is 0.7-1.4 equivalent. When the amount is 0.7 equivalent or less, the reaction rate may decrease.
縮合反応に溶媒を使用する場合はメタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノ−ル等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の三級アミン類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の極性非プロトン性溶媒、またはその混合溶媒等種々の溶媒が使用できる。なかでも好ましいのは、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノ−ル等のアルコール類である。 When a solvent is used for the condensation reaction, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and butanol, ethers such as tetrahydrofuran and t-butyl methyl ether, esters such as ethyl acetate, triethylamine, N-methylmorpholine Various solvents such as tertiary amines such as diisopropylethylamine and pyridine, polar aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and dimethylacetamide, and mixed solvents thereof can be used. Of these, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and butanol are preferred.
縮合反応温度は溶媒種によってことなるが反応時間短縮のためには還流温度が好ましい。
反応温度は０〜１６０℃、好ましくは１０〜１４０℃、さらに好ましくは２０〜１２０℃である。反応時間は溶媒量、三級アミン量、温度などの反応条件によって変わるが通常は１〜３０時間、特に１〜６時間である。縮合反応はＴＬＣにて追跡し、原料の残留量に変化が無くなるまで行なう。
Although the condensation reaction temperature varies depending on the solvent species, a reflux temperature is preferred for shortening the reaction time.
The reaction temperature is 0 to 160 ° C, preferably 10 to 140 ° C, more preferably 20 to 120 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction conditions such as the amount of solvent, the amount of tertiary amine, and temperature, it is usually 1 to 30 hours, particularly 1 to 6 hours. The condensation reaction is followed by TLC and is carried out until there is no change in the residual amount of raw material.
三級アミン塩の取りだしは、縮合反応後に、必要ならば三級アミンが０．７〜１．４当量になるまで三級アミンを追加し、水等の貧溶媒を加えエパルレスタットの三級アミン塩結晶を析出させることができる。前述の反応溶媒中でエパルレスタットと三級アミンを加熱溶解した後水等の貧溶媒を加え、エパルレスタットの三級アミン塩結晶を析出させても良い。析出した結晶を濾過することでエパルレスタットの三級アミン塩を単離することができる。 To remove the tertiary amine salt, after the condensation reaction, add tertiary amine until the tertiary amine is 0.7 to 1.4 equivalents, if necessary, and add a poor solvent such as water to add the tertiary amine salt of epalrestat. Crystals can be precipitated. The epalrestat and tertiary amine may be heated and dissolved in the reaction solvent described above, and then a poor solvent such as water may be added to precipitate epalrestat tertiary amine salt crystals. The tertiary amine salt of epalrestat can be isolated by filtering the precipitated crystals.
前述の反応後にエパルレスタットの三級アミン塩が析出した懸濁液に酸を加えた後、濾過することでエパルレスタットを得ることができる。得られたエパルレスタットは必要に応じて再結晶処理して純度を向上させることが可能で、再結晶溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、アセトニトリル、エタノール、メタノール等があげられる。 Epalrestat can be obtained by adding an acid to the suspension in which the tertiary amine salt of epalrestat is precipitated after the above-mentioned reaction and then filtering. The obtained epalrestat can be recrystallized as necessary to improve the purity, and examples of the recrystallization solvent include dimethylformamide, dimethylacetamide, acetone, acetonitrile, ethanol, methanol and the like.
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
また、反応の進行状況および実施例における異性体比率は、下記条件にて液体クロマトグラフィー分析を行い測定した。
装置：ＬＣ−２０００Ｐｌｕｓ ｓｅｒｉｅｓ（日本分光株式会社）
カラム：Ｌ−ＣＯＬＵＭＮ ＯＤＳ
移動層：アセトニトリル／リン酸塩緩衝液ｐＨ６．８＝３５／６５
検出波長：２８０ｎｍ
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not limited to these Examples.
The progress of the reaction and the isomer ratio in the examples were measured by liquid chromatography analysis under the following conditions.
Apparatus: LC-2000 Plus series (JASCO Corporation)
Column: L-COLUMN ODS
Moving bed: acetonitrile / phosphate buffer pH 6.8 = 35/65
Detection wavelength: 280 nm
比較例１
５０mL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１．５g、α―メチルシンナムアルデヒド０．９５g、酢酸１１mL、酢酸ソーダ０．７５gを加え１４時間還流した。水１１mLを加え1時間攪拌し得られた結晶を濾取し乾燥した。１．６２gのエパルレスタット粗製物を得た。収率６５％、異性体比率１６．０：８４．０（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ ６）：２．３（３Ｈ，ｓ），４．９（２Ｈ，ｓ），７．３−７．６（７Ｈ，ｍ）
Comparative Example 1
To a 50 mL reaction vessel, 1.5 g of 3-carboxymethylrhodanine, 0.95 g of α-methylcinnamaldehyde, 11 mL of acetic acid and 0.75 g of sodium acetate were added and refluxed for 14 hours. Crystals obtained by adding 11 mL of water and stirring for 1 hour were collected by filtration and dried. 1.62 g of epalrestat crude product was obtained. Yield 65%, isomer ratio 16.0: 84.0 (2Z-isomer: epalrestat)
1 H-NMR (acetone-d 6): 2.3 (3H, s), 4.9 (2H, s), 7.3-7.6 (7H, m)
実施例１
５０mL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１．５０g、α―メチルシンナムアルデヒド１．１４g、トリエチルアミン０．９３g、アセトニトリル１１mLを加え４時間還流した。室温に戻し水１１mL、３５％塩酸１．０gを順次加え1時間攪拌後得られた結晶を濾取し乾燥した。１．６２gのエパルレスタットを得た。収率６５％、異性体比率０．４：９９．６（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
核磁気共鳴分光法のスペクトルは比較例１で得たエパルレスタットと同様であった。
Example 1
To a 50 mL reaction vessel, 1.50 g of 3-carboxymethylrhodanine, 1.14 g of α-methylcinnamaldehyde, 0.93 g of triethylamine and 11 mL of acetonitrile were added and refluxed for 4 hours. After returning to room temperature, 11 mL of water and 1.0 g of 35% hydrochloric acid were successively added and stirred for 1 hour, and the resulting crystals were collected by filtration and dried. 1.62 g epalrestat was obtained. Yield 65%, isomer ratio 0.4: 99.6 (2Z-isomer: epalrestat)
The spectrum of nuclear magnetic resonance spectroscopy was the same as that of epalrestat obtained in Comparative Example 1.
実施例２
５０mL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１．５０g、α―メチルシンナムアルデヒド１．１４g、トリエチルアミン０．９３g、メタノール１１mLを加え６時間還流した。室温に戻し水１１mL、３５％塩酸１．０gをを順次加え1時間攪拌後得られた結晶を濾取し乾燥した。２．０２gのエパルレスタットを得た。収率８１％、異性体比率０．１：９９．９（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
核磁気共鳴分光法のスペクトルは比較例１で得たエパルレスタットと同様であった。
Example 2
To a 50 mL reaction vessel, 1.50 g of 3-carboxymethylrhodanine, 1.14 g of α-methylcinnamaldehyde, 0.93 g of triethylamine and 11 mL of methanol were added and refluxed for 6 hours. After returning to room temperature, 11 mL of water and 1.0 g of 35% hydrochloric acid were successively added and stirred for 1 hour, and the resulting crystals were collected by filtration and dried. 2.02 g epalrestat was obtained. Yield 81%, isomer ratio 0.1: 99.9 (2Z-isomer: epalrestat)
The spectrum of nuclear magnetic resonance spectroscopy was the same as that of epalrestat obtained in Comparative Example 1.
実施例３
５０mL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１．５０g、α―メチルシンナムアルデヒド１．１４g、トリエチルアミン０．９３g、エタノール１１mLを加え４時間還流した。室温に戻し水１１mL、３５％塩酸１．０gを順次加え1時間攪拌後得られた結晶を濾取し乾燥した。１．８９gのエパルレスタットを得た。収率７６％、異性体比率０．２：９９．８（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
核磁気共鳴分光法のスペクトルは比較例１で得たエパルレスタットと同様であった。
Example 3
To a 50 mL reaction vessel, 1.50 g of 3-carboxymethylrhodanine, 1.14 g of α-methylcinnamaldehyde, 0.93 g of triethylamine and 11 mL of ethanol were added and refluxed for 4 hours. After returning to room temperature, 11 mL of water and 1.0 g of 35% hydrochloric acid were successively added and stirred for 1 hour, and the resulting crystals were collected by filtration and dried. 1.89 g epalrestat was obtained. Yield 76%, isomer ratio 0.2: 99.8 (2Z-isomer: epalrestat)
The spectrum of nuclear magnetic resonance spectroscopy was the same as that of epalrestat obtained in Comparative Example 1.
実施例４
５０mL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１．５０g、α―メチルシンナムアルデヒド１．１４g、トリエチルアミン０．９３g、イソプロパノール１１mLを加え３時間還流した。室温に戻し水１１mL、３５％塩酸１．０gを順次加え1時間攪拌後得られた結晶を濾取し乾燥した。１．８６gのエパルレスタットを得た。収率７５％、異性体比率０．３：９９．７（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
核磁気共鳴分光法のスペクトルは比較例１で得たエパルレスタットと同様であった。
Example 4
To a 50 mL reaction vessel, 1.50 g of 3-carboxymethylrhodanine, 1.14 g of α-methylcinnamaldehyde, 0.93 g of triethylamine and 11 mL of isopropanol were added and refluxed for 3 hours. After returning to room temperature, 11 mL of water and 1.0 g of 35% hydrochloric acid were successively added and stirred for 1 hour, and the resulting crystals were collected by filtration and dried. 1.86 g epalrestat was obtained. Yield 75%, isomer ratio 0.3: 99.7 (2Z-isomer: epalrestat)
The spectrum of nuclear magnetic resonance spectroscopy was the same as that of epalrestat obtained in Comparative Example 1.
実施例５
５０mL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１．５０g、α―メチルシンナムアルデヒド１．１４g、トリエチルアミン０．９３g、テトラヒドロフラン１１mLを加え５時間還流した室温に戻し。水１１mL、３５％塩酸１．０gをを順次加え1時間攪拌後得られた結晶を濾取し乾燥した。１．６９gのエパルレスタットを得た。収率６８％、異性体比率０．３：９９．７（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
核磁気共鳴分光法のスペクトルは比較例１で得たエパルレスタットと同様であった。
Example 5
To a 50 mL reaction vessel was added 1.50 g of 3-carboxymethylrhodanine, 1.14 g of α-methylcinnamaldehyde, 0.93 g of triethylamine, and 11 mL of tetrahydrofuran, and the mixture was refluxed for 5 hours and returned to room temperature. 11 mL of water and 1.0 g of 35% hydrochloric acid were successively added and stirred for 1 hour, and the resulting crystals were collected by filtration and dried. 1.69 g epalrestat was obtained. Yield 68%, isomer ratio 0.3: 99.7 (2Z-isomer: epalrestat)
The spectrum of nuclear magnetic resonance spectroscopy was the same as that of epalrestat obtained in Comparative Example 1.
実施例６
５０mL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１．５０g、α―メチルシンナムアルデヒド１．１４ｇ、Ｎ−メチルモルホリン０．９３ｇ、メタノール１１mLを加え６時間還流した。室温に戻し水１１mL、３５％塩酸１．０ｇを順次加え1時間攪拌後得られた結晶を濾取し乾燥した。１．６９ｇのエパルレスタットを得た。収率６８％、異性体比率０．３：９９．７（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
核磁気共鳴分光法のスペクトルは比較例１で得たエパルレスタットと同様であった。
Example 6
To a 50 mL reaction vessel, 1.50 g of 3-carboxymethylrhodanine, 1.14 g of α-methylcinnamaldehyde, 0.93 g of N-methylmorpholine and 11 mL of methanol were added and refluxed for 6 hours. After returning to room temperature, 11 mL of water and 1.0 g of 35% hydrochloric acid were successively added and stirred for 1 hour, and the resulting crystals were collected by filtration and dried. 1.69 g epalrestat was obtained. Yield 68%, isomer ratio 0.3: 99.7 (2Z-isomer: epalrestat)
The spectrum of nuclear magnetic resonance spectroscopy was the same as that of epalrestat obtained in Comparative Example 1.
実施例７
５０mL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１．５０ｇ、α―メチルシンナムアルデヒド１．１４ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．１９ｇ、メタノール１１mLを加え６時間還流した。室温に戻し水１１mL、３５％塩酸１．０ｇを順次加え1時間攪拌後得られた結晶を濾取し乾燥した。１．７４ｇのエパルレスタットを得た。収率７０％、異性体比率０．７：９９．３（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
核磁気共鳴分光法のスペクトルは比較例１で得たエパルレスタットと同様であった。
Example 7
To a 50 mL reaction vessel, 1.50 g of 3-carboxymethylrhodanine, 1.14 g of α-methylcinnamaldehyde, 1.19 g of diisopropylethylamine and 11 mL of methanol were added and refluxed for 6 hours. After returning to room temperature, 11 mL of water and 1.0 g of 35% hydrochloric acid were successively added and stirred for 1 hour, and the resulting crystals were collected by filtration and dried. 1.74 g epalrestat was obtained. Yield 70%, isomer ratio 0.7: 99.3 (2Z-isomer: epalrestat)
The spectrum of nuclear magnetic resonance spectroscopy was the same as that of epalrestat obtained in Comparative Example 1.
実施例８
５０mL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１．５０ｇ、α―メチルシンナムアルデヒド１．１４ｇ、ピリジン０．７３ｇ、メタノール１１mLを加え６時間還流した。室温に戻し水１１mL、３５％塩酸１．０ｇを順次加え1時間攪拌後得られた結晶を濾取し乾燥した。１．７４ｇのエパルレスタットを得た。収率７０％、異性体比率０．６：９９．４（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
核磁気共鳴分光法のスペクトルは比較例１で得たエパルレスタットと同様であった。
Example 8
To a 50 mL reaction vessel, 1.50 g of 3-carboxymethylrhodanine, 1.14 g of α-methylcinnamaldehyde, 0.73 g of pyridine and 11 mL of methanol were added and refluxed for 6 hours. After returning to room temperature, 11 mL of water and 1.0 g of 35% hydrochloric acid were successively added and stirred for 1 hour, and the resulting crystals were collected by filtration and dried. 1.74 g epalrestat was obtained. Yield 70%, isomer ratio 0.6: 99.4 (2Z-isomer: epalrestat)
The spectrum of nuclear magnetic resonance spectroscopy was the same as that of epalrestat obtained in Comparative Example 1.
実施例９
５０mL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１．５０ｇ、α―メチルシンナムアルデヒド１．１４ｇ、ピリジン０．７３ｇ、ブタノール１１mLを加え６時間還流した。室温に戻し水１１mL、３５％塩酸１．０ｇを順次加え1時間攪拌後得られた結晶を濾取し乾燥した。１．８２ｇのエパルレスタットを得た。収率７３％、異性体比率０．６：９９．４（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
核磁気共鳴分光法のスペクトルは比較例１で得たエパルレスタットと同様であった。
Example 9
To a 50 mL reaction vessel, 1.50 g of 3-carboxymethylrhodanine, 1.14 g of α-methylcinnamaldehyde, 0.73 g of pyridine and 11 mL of butanol were added and refluxed for 6 hours. After returning to room temperature, 11 mL of water and 1.0 g of 35% hydrochloric acid were successively added and stirred for 1 hour, and the resulting crystals were collected by filtration and dried. 1.82 g of epalrestat was obtained. Yield 73%, isomer ratio 0.6: 99.4 (2Z-isomer: epalrestat)
The spectrum of nuclear magnetic resonance spectroscopy was the same as that of epalrestat obtained in Comparative Example 1.
下に比較例１及び実施例１〜９の実験結果を表で示す。
実施例１０
５００ｍL反応容器に３−カルボキシメチルロダニン１９．７ｇ、α―メチルシンナムアルデヒド１５．０ｇ、トリエチルアミン１０．４ｇ、メタノール６０ｍLを加え６時間還流した。水１５０ｍLを加え室温にて一夜攪拌し、析出した結晶を濾過しケーキを水で洗浄した。結晶を送風乾燥してエパルレスタットのトリエチルアミン塩３６．１ｇを得た。収率８３．９％、異性体比率０．１：９９．９（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ ６）δ（ｐｐｍ）：１．２（９Ｈ，ｔ），２．３（３Ｈ，ｓ），３．０（６Ｈ，ｑ），４．５（２Ｈ，ｓ），７．４−７．７（７Ｈ，ｍ）
Example 10
To a 500 mL reaction vessel, 19.7 g of 3-carboxymethylrhodanine, 15.0 g of α-methylcinnamaldehyde, 10.4 g of triethylamine and 60 mL of methanol were added and refluxed for 6 hours. 150 mL of water was added and stirred overnight at room temperature, the precipitated crystals were filtered, and the cake was washed with water. The crystals were air-dried to obtain 36.1 g of epalrestat triethylamine salt. Yield 83.9%, isomer ratio 0.1: 99.9 (2Z-isomer: epalrestat)
1 H-NMR (dimethyl sulfoxide-d 6) δ (ppm): 1.2 (9H, t), 2.3 (3H, s), 3.0 (6H, q), 4.5 (2H, s ), 7.4-7.7 (7H, m)
実施例１１
１０ｍＬ反応容器に異性体比率４．９：９５．１（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）のエパルレスタット粗製物１．０ｇ、トリエチルアミン０．３ｇ、メタノール２ｍＬを加え還流した後、濃縮しエパルレスタットのトリエチルアミン塩１．２ｇを得た。異性体比率０．９：９９．１（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）
核磁気共鳴分光法のスペクトルは実施例１０で得たエパルレスタットのトリエチルアミン塩と同様であった。
三級アミン塩を生成させることで、三級アミン塩結晶中の２Ｚ−異性体は、わずかな含有量に抑えられるという効果が示された。
Example 11
To a 10 mL reaction vessel was added 1.0 g of crude epalrestat with an isomer ratio of 4.9: 95.1 (2Z-isomer: epalrestat), 0.3 g of triethylamine, and 2 mL of methanol, and the mixture was refluxed and concentrated to triethylamine salt 1 of epalrestat 1 0.2 g was obtained. Isomer ratio 0.9: 99.1 (2Z-isomer: epalrestat)
The spectrum of nuclear magnetic resonance spectroscopy was similar to that of epalrestat triethylamine salt obtained in Example 10.
By producing the tertiary amine salt, it was shown that the 2Z-isomer in the tertiary amine salt crystal can be suppressed to a slight content.
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