JP4707389B2 - プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における、および当該疾患の処置用医薬調製物の製造のための、イミダゾキノリンおよびその塩の使用、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置において使用するためのイミダゾキノリン、当該疾患を処置する方法であって、イミダゾキノリンを温血動物、とりわけヒトに投与することを含んでなる方法、イミダゾキノリンを含んでなる医薬調製物、とりわけプロテインキナーゼ依存性疾患を処置するためのもの、新規イミダゾキノリン、ならびに新規イミダゾキノリンの製造方法に関する。
近年、異常活性型プロテインキナーゼに対して特異的に設計された薬物を用いることによる増殖性疾患の処置のコンセプトがCML(慢性骨髄性白血病)の処置において明確に証明され、この最初の製品が、有効な処置のために承認されている:臨床試験により、STI571と呼ばれる薬物(N−{5−[4−(4−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−2−メチルフェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン、とりわけメタンスルホン酸塩(モノメシレート)の形態のもの(これは、たとえば商標名Gleevec(登録商標)にて販売されている。)は、慢性相CMLに対して優れた活性を有することが示された。bcr遺伝子の5’末端をabl遺伝子の3’末端と並列させ、構成的活性を有するp210bcr/ablを有する独特の210kDa融合タンパク質をもたらす特徴的なt(9;22)転座はCMLに典型的である。この結果は、最終的にCMLをもたらすp210bcr/abl−誘導性トランスフォーメーションである。STI571はp210bcr/ablのATP結合ポケットを占める可逆的インヒビターであり、そして不活性コンホメーションのキナーゼを安定化する。この阻害作用が、CMLに対する作用の基礎となっているようである。
本明細書に記載したイミダゾキノリン化合物のクラス、とりわけ当該クラス内の新規化合物は、驚くべきことに、医薬上有利な特性、とりわけ特定のタイプまたはクラスまたは群のプロテインキナーゼ、とりわけc−Met、CDK1、KDR、c−abl(「Abl」)もしくはPKB/Akt、またはこれらの2またはそれ以上の任意の組合せの阻害を可能にする特性を有することが見いだされた。
本発明は、特にイミダゾキノリン、とりわけプロテインキナーゼ依存性疾患の処置における、またはプロテインキナーゼ依存性疾患の処置用医薬調製物の製造のための、式I
xおよびyは、それぞれ互いに独立して、0または1であり、
R1は、窒素に結合できる有機基であり、
Xは、C=OまたはC=S(ただし、XとNを結ぶ破線が不存在であり、その結果、Xが単結合を介して隣のNと結合するものとし、かつ、yが1であり、そしてRが水素または窒素に結合できる有機基であるものとする。)であるか;
あるいはXは、(CR7)[ここで、R7は、水素、または有機もしくは無機基である。]であり(ただし、XとNを結ぶ破線が結合であり、その結果、Xが二重結合を介して隣のNと結合するものとし、かつ、yが0であるか、またはyが1であり、そして−Rが→Oであるものとする。);
そしてR2、R3、R4、R5およびR6は、それぞれ互いに独立して、有機基または水素または無機基である。〕
で示される化合物;または(とりわけ医薬上許容される)その塩の使用、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置において使用するための式Iのイミダゾキノリン化合物、当該疾患を処置する方法であって、式Iのイミダゾキノリン化合物を温血動物、とりわけヒトに投与することを含んでなる方法、式Iのイミダゾリン化合物を含んでなる医薬調製物、とりわけプロテインキナーゼ依存性疾患を処置するためのもの、式Iの新規イミダゾキノリン化合物、式Iの新規イミダゾキノリン化合物の製造方法、ならびにそれらの製造のための新規出発物質および中間体に関する。
「低級」なる接頭語は、1から最大7まで(7を含む)、とりわけ1から最大4まで(4を含む)炭素原子を有する基を示し、当該基は直鎖または単一もしくは複数の分枝を有する分枝鎖のいずれかである。低級アルキルは、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、sec−プロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルまたはn−ヘプチルである。
インビトロプロテインキナーゼアッセイを96ウェルプレート中で行う。キナーゼアッセイに使用する酵素の量およびキナーゼ反応のためのインキュベーション時間を、最大25%(通常の実験において10%未満)の基質ATPが消費されるように調節する。
式Iの試験化合物を最初に1〜10mM(ストック溶液)の濃度にてDMSOに溶かし、次いでさらに、必要ならば水/3%DMSOで希釈して、アッセイにおける最終DMSO濃度が1%になるようにする。
標準化IC50=測定IC50・平均レファレンスIC50/測定レファレンスIC50
例:実験におけるレファレンスインヒビター0.4μM、平均0.3μM
実験における試験化合物1.0μM、標準化:
1.0・0.3/0.4=0.75μM
詳細には、酵素p34cdc2/サイクリンBcdc13キナーゼの阻害は、以下の実験により証明され得る:
PKBを十分に活性化するために、酵素を触媒量のPDK1に曝す。GST−PKB(100ng、比活性:0.2nmol/mg/分)を、精製組換えGST−PDK1(1ng、SA:2nmol/分/mg)を用いて、室温(rt)にて30分間インキュベートする。活性化を以下のように行う:0.1μgのGST−PDK1(0.05μl)および10μgのGST−PKB(0.45μl)を、15μM ATP、3mM MgCl2、20mM Hepes(pH 7.6)を含有する0.75μlの総容積中で室温にて30分間混合する。その後、30%グリセロール(w/w)および0.06μlの500mM EDTAを含有する0.25μlの添加により、反応を停止させる。100〜500ng(0.01〜0.05μl)の活性型GST−PKBを、10μM LRRPRTRSFSペプチド、10mM酢酸マグネシウム、50mM MOPS(PH 7.5)、1mM DTTおよび300μg/ml BSA、20μM ATP(0.1μCi γ−33P−ATP)を有する30μlの最終容積中でインキュベートする。反応を、1%DMSOまたは1%DMSO中必要な濃度の式Iの試験化合物の存在下で室温にて30分間行う。反応を、20μlの125mM EDTAの添加により終了させる。30μlの試料を、P81 Whatmanにスポットし、そしてその紙をFerrari, S. and Thomas, G. (1991) Meth. Enzymol. 200, 159-169 において記載されたように加工する。IC50値を、デュプリケートで個々の化合物の阻害パーセントの直線回帰分析により計算する。式Iの化合物のIC50値は、0.005〜100μMの範囲であり、好適な化合物に関して0.01および5μMの間である。
式Iの化合物は、また、遺伝性腎乳頭カルシノーマ(Schmidt, L. et al. Nat. Genet. 16, 68-73, 1997)、ならびにc−METが変異(Jeffers, M. and Vande Woude, G. Oncogene 18, 5120-5125, 1999;およびその中で引用されている文献)または染色体再配置(たとえばTPR−MET;Cooper, C.S. et al. Nature 311, 29-33, 1984; Park, M. et al. Cell 45, 895-904, 1986)により過剰発現しているか、または構成的に活性化されている他の増殖性疾患の処置において使用され得る。
ヒト膀胱腫瘍T24を皮下移植した雌性Balb/cヘアレスマウスを、抗腫瘍活性を測定するために使用することができる。第0日目に、経口フォレン(forene)麻酔した動物を用いて、約25mgの固形腫瘍を該動物の左脇腹の皮膚下に入れ、小さな切創を縫合クリップで塞ぐ。移植後第6日目に、当該マウスを無作為に6つの動物のグループに振り分け、そして処置を開始する。処置を、ジメチルスルホキシド/Tween80/塩化ナトリウム溶液中の式Iの化合物の経口、静脈または腹腔内投与で様々な投与量にて1日1回(またはより少ない頻度で)15日間行う。1週間に2回該腫瘍をスライドゲージで測定し、そして該腫瘍の体積を計算する。
・MDA−MB 468乳房腺癌細胞系統(ATCC受託番号HTB 132; In Vitro 14, 911-15 [1978]も参照);
・MDA−MB 231乳房腺癌細胞系統(ATCC受託番号HTB 26; In Vitro 12, 331 [1976]も参照);
・Colo 205結腸カルシノーマ細胞系統(ATCC受託番号CCL 222; Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]も参照);
・DU145前立腺カルシノーマ細胞系統DU 145(ATCC受託番号HTB 81; Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]も参照);および
・PC−3前立腺カルシノーマ細胞系統PC−3(とりわけ好適;ATCC受託番号CRL 1435; Cancer Res. 40, 524-34 [1980]も参照);
・A549ヒト肺腺カルシノーマ(ATCC受託番号CCL 185;Int.J.Cancer17,62-70 [1976] も参照)
・NCI−H596細胞系統(ATCC受託番号HTB 178; Science 246, 491-4 [1989]も参照);
・膵臓癌細胞系統SUIT−2(Tomioka et al., Cancer Res. 61, 7518-24 [2001]も参照)。
で示される化合物を、
(a)XがC=Oであり、そして、XとNを結ぶ式Iにおける破線が不存在であり、yが1であり、そしてRが水素または窒素に結合できる有機基である式Iの化合物の製造のために、式III
で示される化合物の活性誘導体と反応させるか;
(b)XがC=Sであり、そして、XとNを結ぶ式Iにおける破線が不存在であり、yが1であり、そしてRが水素または窒素に結合できる有機基である式Iの化合物の製造のために、CS2またはCl−C(=S)−Clと反応させるか;あるいは
(c)Xが(CR7)[ここで、R7は、水素、または有機もしくは無機基である。]である式Iの化合物(ただし、XとNを結ぶ破線が結合であり、その結果、Xが二重結合を介して隣のNと結合するものとし、かつ、yが0であるか、またはyが1であり、そして−Rが→Oであるものとする。)の製造のために、式IV
で示される化合物の活性誘導体と反応させ、
必要な場合、方法(a)から(c)における出発化合物に存在し、そして反応に関係すべきでない官能基は、保護された形態で存在し、そして存在する保護基を除去し、当該出発化合物は、また、塩の形態で存在し得(ただし、塩形成基が存在し、そして塩の形態での反応が可能であるものとする。);
そして、所望により、入手可能な式Iの化合物を異なる式Iの化合物に変換するか、入手可能な式Iの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換するか、あるいは入手可能な遊離の式Iの化合物を塩に変換し;そして/または入手可能な式Iの化合物の異性体の混合物を、個々の異性体に分離することにより製造される。
(a)において記載した反応は、好ましくは当分野において既知の条件下で、とりわけ適当な溶媒、たとえばハロ−低級アルカン、たとえばジクロロメタン、または低級アルキルニトリル、たとえばアセトニトリル中で、そして上昇した温度、好ましくは40℃から反応混合物の還流温度にて、とりわけ還流下で行われる。式IIIの化合物において、各Aは、互いに独立して、好ましくはハロ、トリクロロメチル、スクシンイミドまたは1−イミダゾである。たとえば、式IIIの化合物がトリクロロメチル クロロホルメートである場合、該反応は、好ましくは適当な非プロトン性溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン中無水条件下で0から50℃の間の好適な温度にて、たとえば室温にて行われる。
式II、IIIおよびIVで示される出発物質は、既知、商品として入手であり、そして/または当分野において既知の方法にしたがって製造され得る。
で示される化合物の水素化により製造される。
で示される化合物と、適当な溶媒中で、好ましくは第3級窒素塩基、たとえばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下にて反応させることにより製造され得る。あるいは、Rが水素であり、そしてyが1である式IIの化合物を、式VI*
で示されるアルデヒドと反応させ、続いて得られたエナミンを適当な還元剤、たとえば錯体ヒドリド(complex hydride)、たとえば水素化シアノホウ素アルカリ金属、たとえば水素化シアノホウ素ナトリウムで、たとえば同じ溶媒中で、そして−10〜40℃の温度、たとえば10℃にて還元することができる。この総反応は、還元的アミノ化と要約される。
で示される化合物を、式VIII
で示される化合物と、適当な溶媒、好ましくは低級アルキルカルボン酸、たとえば酢酸中で、10℃から反応混合物の還流温度の間の好適な温度、たとえば20〜140℃の温度にて反応させることにより製造される。
で示される化合物を、無機酸ハロゲン化物、とりわけPOCl3(好ましくは溶媒無し)と、上昇した温度、たとえば100〜150℃の温度または還流下で反応させることにより製造され得る。
で示した化合物を、硝酸(水性)と、50〜100℃の間の好適な温度、たとえば85℃にて反応させることにより製造され得る。
で示される化合物を、カルボン酸の無水物、とりわけ無水酢酸と、好ましくはカルボン酸のアルカリ金属塩、たとえば酢酸カリウムの存在下で、50〜150℃の間の好適な温度、たとえば約100〜140℃で反応させることにより合成され得る。
で示される化合物を、抱水クロラールと、硫酸アルカリ金属、たとえば硫酸ナトリウムの存在下、水性溶媒中で反応させ、その後、ヒドロキシルアミン塩、たとえば塩酸塩を添加し、そして濃硫酸で処理することにより得られ得る。その結果は、式XIII
で示される化合物である。次いで、この化合物を、過酸化物、好ましくは過酸化水素と、塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物の存在下にて、水性溶媒中で反応させると、式XIV
で示される化合物を得る。次いで、式XIVの化合物を、ニトロメタンをアルカリ金属水酸化物、とりわけ水酸化ナトリウムの存在下、約0〜30℃の間の好適な温度、たとえば0℃から室温の間で反応させ、次いで生成物を約0℃に冷却して濃HClに注ぎ、そして式XIVの化合物、およびさらに濃HClを添加し、その後、0℃および室温の間の好適な温度にてさらに反応に付すことにより、対応する式XIの化合物へと反応させる。
で示される化合物を、テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウムと、適当な溶媒、たとえばジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド、とりわけジメチルホルムアミド中で、不活性ガス、たとえばアルゴン下で、塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムの存在下にて、50〜100℃の間の好適な温度、たとえば約80℃にて反応させることにより製造され得る。
で示される化合物を、水酸化物塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムと、水性溶媒中で上昇した温度、たとえば還流下で、「Hal」の代わりにヒドロキシ基が存在する対応化合物へと反応させることにより製造され得る。次いで、このヒドロキシ化合物を、アルキルハロゲニドまたはアルキル アリールスルホネート、たとえばヨウ化アルキルと、適当な溶媒、たとえばジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド、たとえばジメチルホルムアミド中で、塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩の存在下にて、40〜90℃の間の好適な温度、たとえば約75℃にて反応させることにより、式XVII
で示される化合物へと変換される。次いで、式XVIIの化合物を、塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムと、適当な溶媒、たとえばアルコール、たとえばエタノール中で、0〜50℃の間の好適な温度、たとえば室温にて反応させることにより、遊離カルボン酸(式XVIIにおいてCOO−Alkの代わりにCOOH)に加水分解する。次いで、得られるカルボン酸中のニトロ基を、好ましくは、担体ベースの(carrier-based)触媒、たとえば活性炭担持パラジウムの存在下、適当な溶媒、たとえばアルコール、たとえばエタノール中で、0〜50℃の間の好適な温度、たとえば室温にて水素化することによりアミノ基に還元する。その結果は、R3がアルコキシであり、そして他の基が式Iの化合物について定義したとおりである上記の式XIVの化合物である。次いで、この化合物を、式XIの対応化合物への式XIVの化合物の反応に関して記載した方法と同様に、ニトロメタンなどとの反応により式XIの対応化合物に変換し得る。
所望により実施される追加的実施工程において、反応に関与すべきでない出発化合物の官能基は非保護型でまたはたとえば1個もしくはそれ以上の保護基で保護された型で存在させてもよい。次いで、この保護基を既知の方法の1つにしたがって完全にまたは部分的に除去する。
保護基およびその導入方法および除去方法は、たとえば「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press, London, New York 1973、および「Methoden der organischen Chemie」, Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974、およびTheodora W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley & Sons, New York 1981 に記載されている。保護基の特性は、容易に除去できること、すなわち、たとえば加溶媒分解、還元、光分解またはあるいは生理学的条件による望ましからざる副次的反応の発生がないことである。
以下の記載は、一般に、前記および後記のすべての方法に適用されるが、以上または以下において具体的に記載した反応条件が好適である。
本発明は、とりわけ、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における、またはプロテインキナーゼ依存性疾患の処置用医薬調製物の製造のための、式I
〔式中、
xおよびyは、それぞれ互いに独立して、0または1であり、
R1は、窒素に結合できる有機基であり、
Xは、C=O(とりわけ好適)またはC=S(ただし、XとNを結ぶ破線は不存在であり、その結果、Xは単結合を介して隣のNと結合するものとし、かつ、yは1であり、そしてRは水素または窒素に結合できる有機基であるものとする。)であるか;
あるいはXは、(CR7)[ここで、R7は、水素、または有機もしくは無機基である。]であり(ただし、XとNを結ぶ破線は結合であり、その結果、Xは二重結合を介して隣のNと結合するものとし、かつ、yは0であるか、またはyは1であり、そして−Rは→Oであるものとする。);
そしてR2、R3、R4、R5およびR6は、それぞれ互いに独立して、有機基または水素または無機基である。〕
で示される化合物または医薬上許容されるその塩の使用、あるいは当該疾患の処置方法であって、かかる処置を必要としている温血動物、とりわけヒトに、式Iの化合物を投与することを含んでなる方法に関する。チロシンキナーゼ依存性疾患は、好ましくは、(とりわけ異常に高度に発現した)c−MET−、CDK1−、KDR−、Abl−またはPKB/Akt(=PKB)−依存性疾患または前記のキナーゼのいずれか2つもしくはそれ以上に依存する疾患に依存するものである。
xおよびyが、それぞれ互いに独立して、0または1であり、
R1が、フェニルまたはフェニル−低級アルキルであり、これらはそれぞれ、フェニル基が、非置換であるか、あるいはハロゲン、とりわけフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、C6−C14−アリール、とりわけフェニル、ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ2−ヒドロキシエチルまたはヒドロキシメチル、アミノ、アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチルまたは2−アミノエチル、アミジノ、N−ヒドロキシ−アミジノ、アミジノ−低級アルキル、たとえば2−アミジノエチル、N−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、とりわけN−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−2−エチル、シアノ−低級アルキル、とりわけシアノメチル、およびシアノから独立して選択される3までの基により置換されているか;
あるいはR1がC3−C8−シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、またはヒドロキシ−C3−C8−シクロアルキル、とりわけヒドロキシ−シクロヘキシルであり;
Xが、C=OまたはC=S[ただし、XとNを結ぶ破線が不存在であり、その結果、Xが単結合を介して隣のNと結合するものとし、かつ、yが1であり、そしてRが水素;低級アルキル、とりわけメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、2,2−ジメチルプロピルまたは2−エチル−n−ブチル;モノ−もしくはジ−ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ2,3−ジヒドロキシ−プロピルまたは3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル;C6−C14−アリール(これは、非置換であるか、または低級アルキル、とりわけメチルもしくはエチル、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ハロゲン、とりわけ塩素、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシ、とりわけメトキシおよびニトロから選択される1〜3個の置換基により置換されている。);C3−C8シクロアルキル、とりわけシクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルメチル;またはフラニル−低級アルキル、とりわけ3−フラニル−メチルであるものとする。]であるか;
あるいはXが、(CR7)[ここで、R7は、水素、または窒素と結合できる有機もしくは無機基である。]であり(ただし、XとNを結ぶ破線が結合であり、その結果、Xが二重結合を介して隣のNと結合するものとし、かつ、yが0であるか、またはyが1であり、そして−Rが→Oであるものとする。);
R2が水素であり、
R3が水素、低級アルキル、とりわけエチル、ハロ、とりわけフッ素、塩素または臭素、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、または非置換もしくは置換C6−C14−アリール、とりわけフェニル、ヒドロキシフェニルまたはメトキシフェニルであり;
R4が水素またはハロ、とりわけ塩素であり、
R5が水素または低級アルコキシ、とりわけn−低級ヘキシルオキシであり、そして
R6が水素、ハロ、とりわけ塩素、C6−C14−アリール、とりわけフェニル、C3−C8−シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、アミノ、低級アルキル−アミノ、とりわけメチルアミノまたはn−ブチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、とりわけ2−ヒドロキシエチル−アミノまたはC6−C14−アリールカルボニルアミノ、とりわけベンゾイルアミノである、先行するパラグラフに記載の使用または方法がさらに好適である。
R1が、フェニルまたはフェニル−低級アルキルであり、これらはそれぞれ、フェニル基が、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシ、C6−C14−アリール、とりわけフェニル、アミノ、アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチルまたは2−アミノエチル、アミジノ、N−ヒドロキシ−アミジノ、アミジノ−低級アルキル、たとえば2−アミジノエチル、N−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、とりわけN−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−2−エチル、シアノ−低級アルキル、とりわけシアノメチル、およびシアノから独立して選択される3までの基により置換されているか;
あるいはR1がC3−C8−シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、またはヒドロキシ−C3−C8−シクロアルキル、とりわけヒドロキシ−シクロヘキシルであり;
Xが、C=OまたはC=S(ただし、XとNを結ぶ破線が不存在であり、その結果、Xが単結合を介して隣のNと結合するものとし、かつ、yが1であり、そしてRが水素;低級アルキル、とりわけメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、2,2−ジメチルプロピルまたは2−エチル−n−ブチル;モノ−もしくはジ−ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ2,3−ジヒドロキシ−プロピルまたは3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル;C6−C14−アリール(これは、非置換であるか、または低級アルキル、とりわけメチルもしくはエチル、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ハロゲン、とりわけ塩素、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシ、とりわけメトキシおよびニトロから選択される1〜3個の置換基により置換されている。);C3−C8シクロアルキル、とりわけシクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルメチル;またはフラニル−低級アルキル、とりわけ3−フラニル−メチルであるものとする。)であるか;
あるいはXが、(CR7)[ここで、R7は、水素、または窒素と結合できる有機もしくは無機基である。]であり(ただし、XとNを結ぶ破線が結合であり、その結果、Xが二重結合を介して隣のNと結合するものとし、かつ、yが0であるか、またはyが1であり、そして−Rが→Oであるものとする。);
R2が水素であり、
R3が水素、低級アルキル、とりわけエチル、ハロ、とりわけフッ素、塩素または臭素、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、または非置換もしくは置換C6−C14−アリール、とりわけフェニル、ヒドロキシフェニルまたはメトキシフェニルであり;
R4が水素またはハロ、とりわけ塩素であり、
R5が水素または低級アルコキシ、とりわけn−低級ヘキシルオキシであり、そして
R6が水素、ハロ、とりわけ塩素、C6−C14−アリール、とりわけフェニル、C3−C8−シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、アミノ、低級アルキル−アミノ、とりわけメチルアミノまたはn−ブチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、とりわけ2−ヒドロキシエチル−アミノまたはC6−C14−アリールカルボニルアミノ、とりわけベンゾイルアミノである、式Iの化合物、または医薬上許容されるその塩自体;あるいは温血動物、とりわけヒトの診断的または治療的処置において使用するための前記化合物がさらに好適である。
〔式中、
xおよびyが、それぞれ互いに独立して、0または1であり、
R1が、フェニルまたはフェニル−低級アルキルであり、これらはそれぞれ、フェニル基が、非置換であるか、あるいはハロゲン、とりわけフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、C6−C14−アリール、とりわけフェニル、ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ2−ヒドロキシエチルまたはヒドロキシメチル、アミノ、アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチルまたは2−アミノエチル、アミジノ、N−ヒドロキシ−アミジノ、アミジノ−低級アルキル、たとえば2−アミジノエチル、N−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、とりわけN−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−2−エチル、シアノ−低級アルキル、とりわけシアノメチル、およびシアノから独立して選択される3までの基により置換されているか;
あるいはR1がC3−C8−シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、またはヒドロキシ−C3−C8−シクロアルキル、とりわけヒドロキシ−シクロヘキシルであり;
Xが、C=OまたはC=S[ただし、XとNを結ぶ破線が不存在であり、その結果、Xが単結合を介して隣のNと結合するものとし、かつ、yが1であり、そしてRが水素;低級アルキル、とりわけメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、2,2−ジメチルプロピルまたは2−エチル−n−ブチル;モノ−もしくはジ−ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ2,3−ジヒドロキシ−プロピルまたは3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル;C6−C14−アリール(これは、非置換であるか、または低級アルキル、とりわけメチルもしくはエチル、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ハロゲン、とりわけ塩素、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシ、とりわけメトキシおよびニトロから選択される1〜3個の置換基により置換されている。);C3−C8シクロアルキル、とりわけシクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルメチル;またはフラニル−低級アルキル、とりわけ3−フラニル−メチルであるものとする。]であるか;
あるいはXが、(CR7)[ここで、R7は、水素、または窒素と結合できる有機もしくは無機基である。]であり(ただし、XとNを結ぶ破線が結合であり、その結果、Xが二重結合を介して隣のNと結合するものとし、かつ、yが0であるか、またはyが1であり、そして−Rが→Oであるものとする。);
R2が水素であり、
R3が水素、低級アルキル、とりわけエチル、ハロ、とりわけフッ素、塩素または臭素、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、または非置換もしくは置換C6−C14−アリール、とりわけフェニル、ヒドロキシフェニルまたはメトキシフェニルであり;
R4が水素またはハロ、とりわけ塩素であり、
R5が水素または低級アルコキシ、とりわけn−低級ヘキシルオキシであり、そして
R6が水素、ハロ、とりわけ塩素、C6−C14−アリール、とりわけフェニル、C3−C8−シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、アミノ、低級アルキル−アミノ、とりわけメチルアミノまたはn−ブチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、とりわけ2−ヒドロキシエチル−アミノまたはC6−C14−アリールカルボニルアミノ、とりわけベンゾイルアミノである。〕
で示される化合物、または医薬上許容されるその塩もさらに好適である。
本発明は、また、式Iの化合物を含んでなる医薬組成物、治療的(また、本発明のより広い態様において防御的)処置におけるそれらの使用、またはプロテインキナーゼ依存性疾患、とりわけ上記の好適な疾患の処置方法、当該使用のための化合物、およびとりわけ当該使用のための、医薬調製物の製造に関する。
アロマターゼインヒビターである抗腫瘍剤を含む本発明の組合せ剤は、ホルモンレセプター陽性乳房腫瘍の処置に特に有効である。
EGFの活性を減少させる化合物は、とりわけ、EGFレセプター、とりわけEGFレセプターのチロシンキナーゼ活性、を阻害する化合物、およびEGFに結合する化合物、特に、WO 97/02266(式IVの化合物を記載している)、EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983、およびとりわけWO 96/33980に総称的および具体的に開示されている化合物であり;
c−Srcの活性を減少させる化合物は、下記に定義するc−Srcプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびWO 97/07131およびWO 97/08193に開示されているようなSH2相互作用インヒビターを含むが、これらに限定されるわけではなく;
c−Srcプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物は、ピロロピリミジンの構造クラスに属する化合物、とりわけ、ピロロ[2,3−d]ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ[3,4−d]ピリミジン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ[3,4−d]ピリミジン、およびピリドピリミジン、とりわけピリド[2,3−d]ピリミジンを含むが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、この用語は、WO 96/10028、WO 97/28161、WO 97/32879およびWO 97/49706に開示されている化合物を意味し;
プロテインキナーゼCの活性を減少させる化合物は、とりわけ、EP 0296110(WO 00/48571において記載された医薬調製物)において開示されたスタウロスポリン誘導体(該化合物は、プロテインキナーゼCインヒビターである。)であり;
プロテインキナーゼ活性を減少させ、そして本発明の化合物と組み合わせても使用され得るさらに特異的な化合物は、イマチニブ(Gleevec(登録商標)/Glivec(登録商標))、PKC412、Iressa(商標)(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR−200131、CEP−7055/CEP−5214、CP−547632、KRN−633およびSU5416であり;
プロテインキナーゼ活性を減少させることとは別の作用機構を有する抗血管形成化合物は、サリドマイド(THALOMID)、セレコキシブ(Celebrex)およびZD6126を含むが、これらに限定されるわけではない。
式Iの化合物は、特に、とりわけ放射線治療に対して低い感受性を示す腫瘍の処置のために、放射線感受性増強物質として使用され得る。
(たとえば溶出液または溶媒混合物における)溶媒の比を、容積/容積(v/v)の比で表す。
PVPPXLは、架橋ポリビニルポリピロリドン(BASF, Germany).
アエロジル(Aerosil)は、二酸化ケイ素(Degussa, Germany)である。
124.6g(0.618mol)の5−クロロ−2−ニトロ−安息香酸(Fluka Buchs, Switzerland)を、水酸化ナトリウム水溶液[1.23Lの水中197.8g(4.94mol)のNaOH]中で18時間加熱還流する。冷反応混合物をエーテル−酢酸エチルで数回抽出し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。粗生成物をイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させる。結晶を濾取し、そして50℃(高度真空)にて乾燥する。融点:167−171℃;MS:182 (M+−1);HPLC:tret=6.315分(Grad 1).
20g(0.109mol)の5−ヒドロキシ−2−ニトロ−安息香酸(実施例44a)および32.7g(0.247mol)の炭酸カリウムを、163mlのDMF中で15分間撹拌する。23.8ml(0.383mol)のヨウ化メチルを添加し、そして反応混合物を75℃にて4時間撹拌する。冷反応混合物を水で希釈し、そしてエーテルで抽出する。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥後、溶媒を蒸発乾固させる。残渣(黄色のオイル)を、さらに精製することなく次の工程において使用する。HPLC:tret=10.07分(Grad 1);NMR (DMSO−d6):8.15/d(1H)、7.29/s(1H)、7.26/dxd(1H)、3.92/s(3H)および3.85/s(3H).
実施例44b(23.3g)からの粗生成物を、110mlのエタノールおよび44mlの4N NaOHに溶かす。混合物を室温にて18時間撹拌する。その後、エタノールを蒸発させる。残渣に、水を添加し、そして混合物をジクロロメタンで2回洗浄する。水相に、pHが1になるまで濃HClを添加する。標題の化合物は、エーテルでの抽出により得られる。その後、酢酸エチル−ヘキサンからの結晶化により精製する。融点:131−134℃;MS:196 (M+−1);HPLC:tret=7.90分(Grad 1).
170mlのエタノール中の17g(86mmol)の5−メトキシ−2−ニトロ−安息香酸(実施例44c)を、0.85gのPd−C 10%で周囲温度にて8時間水素化(1.013bar)する。触媒を濾取し、そして約50mlの1N HClを添加する。溶媒を蒸発させることにより、結晶が沈澱し始める。エタノール−ジエチルエーテルから結晶化させる。化合物を濾過により回収し、そして50℃(高度真空)にて乾燥する。融点:143−148℃;MS:166 (M+−1);HPLC:tret=7.42分(Grad 3).
標題の化合物を、A. Baruffini et.al. in Il Farmaco, Ed. Sc., 23, 3 (1968) による手順にしたがって、24.7g(0.141mol)の5−エチル−1H−インドール−2,3−ジオン(実施例49a)を226mlの5%水酸化ナトリウム溶液中の30%H2O2 40mlで処理することにより製造する。融点:128−129℃(文献:126℃);MS:166 (M++1);HPLC:tret=7.00分(Grad 1).
a)6−クロロ−N4−(2−クロロ−フェニル)−キノリン−3,4−ジアミンは、実施例25の合成のための中間体であり、そして実施例23eと同様にして、4,6−ジクロロ−3−ニトロ−キノリン(実施例23c)および2−クロロアニリンから、続いて水素化により製造される。
8−クロロ−1−(2−クロロ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(実施例92)を以下のように合成する:50mlの無水ジクロロメタン中の1.2g(3.95mmol)の6−クロロ−N−4−フェニル−キノリン−3,4−ジアミン(工程e)および0.68ml(4.85mmol)のトリエチルアミンの撹拌溶液に、0℃にて、0.53ml(4.42mmol)のトリクロロメチルクロロホルメート(Fluka, Buchs, Switzerland)を含有する50mlの無水ジクロロメタンを滴下する。溶液を室温にて4時間撹拌する。この後、溶液を蒸発乾固させ、そして残渣を150mlの酢酸エチルに溶かす。有機相を0.1N HClおよびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして蒸発乾固させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(2%メタノール含有ジクロロメタン)により精製すると、このパラグラフの最初に記載した実施例92の化合物を得る。分析的HPLC:tret=6.34分(Grad. 2);ES−MS:m/e0=330.0、332.0.
[工程a)およびb)の化合物は、J. Med. Chem. 32, 2474 (1989) およびその中で引用されている文献で報告されている手順と同様に製造する。]
工程a)5−クロロ−2−[2−ニトロ−エチリデンアミノ]−安息香酸:
50g(0.29mol)の2−アミノ−5−クロロ−安息香酸(Fluka, Buchs, Switzerland)を、2.5Lの水および750mlの濃HClに溶かす。不溶性物質を濾取する(溶液A)。第2の溶液(溶液B)を以下のように製造する:38.5g(0.96mol)のNaOHおよび80gのクラッシュアイスに、34.3ml(0.64mol)のニトロメタンを、氷水で冷却しながら、ゆっくりと添加する(50分)。ニトロメタンの添加の間、温度が15℃を超えないようにする。無色の溶液が形成される。当該反応は発熱性であるので、混合物の温度上昇を注意深く監視し、そして温度が決して30℃を超えないようにする。室温に達した後に、溶液をさらに30分間撹拌し、そしてその後、それを100mlの濃HClおよび100gのクラッシュアイス(冷却浴を用いる)の混合物にゆっくりと注ぐ。溶液AおよびBを合わせ、そして10分後、黄色の結晶が分離し始める。一夜静置した後、混合物を濾取し、そして残渣を水で洗浄する。固体(標題の化合物)を、90℃にて青色シリカゲル(blue-indicating silicagel)で乾燥する。融点:227−229℃;ES−MS:m/e0=243.
116mlの無水酢酸中の26.5g(0.109mol)の5−クロロ−2−[2−ニトロ−エチリデンアミノ]−安息香酸(工程a))を110℃にて加熱する。12.92g(0.131mol)の酢酸カリウムを2分で添加し、そして加熱を130−135℃にて40分間継続する。10分後、標題の化合物が結晶化し始める。反応容器を室温まで冷却し、そして固体を濾取し、そして酢酸および水で洗浄する。その後、95℃(高度真空)にて16時間乾燥する。融点:341−342℃(分解). ES−MS:m/e0=225.
80mlのPOCl3中の11g(48.97mmol)の6−クロロ3−ニトロ−キノリン−4−オール(工程b)を5時間加熱還流する(tlc−制御)。冷反応混合物を1.5Lの氷水にゆっくりと注ぐ。標題の化合物が固体として分離する。混合物を15分間撹拌し、温度が0−5℃を超えないようにする。固体を濾取し、水で洗浄し、そして200mlの酢酸エチルに溶かす。有機相を200mlの水および38mlの2N水酸化ナトリウム溶液の混合液で、次いで水で洗浄する。MgSO4で乾燥し、溶媒をほぼ蒸発乾固させ;ヘキサンを残渣に添加し、そして標題の化合物を暗灰色の粉末として濾過により単離する。この物質を、さらなる精製なしに次の工程において使用する。
4mlの酢酸中の0.6g(2.46mmol)の4,6−ジクロロ−3−ニトロ−キノリン(工程c)および0.247ml(2.71mmol)のアニリンを室温にて4時間撹拌する(tlc−制御)。沈澱が形成される。反応混合物を150mlの水に注ぐ。固体を濾取し、そして水およびヘキサンで洗浄する。濾液を約50mlのジエチルエーテルで溶かし、不溶性物質から濾過し、そして溶媒を蒸発させる。残渣(標題化合物、黄色の結晶)を60℃にて一夜乾燥する。融点:174−175℃;ES−MS:m/e0=300.
50mlのメタノールおよび0.3gのラネーニッケル中の530mg(1.7mmol)の(6−クロロ−3−ニトロ−キノリン−4−イル)−フェニル−アミン(工程d)を室温にて30分間水素化する。反応溶液をHyflo(登録商標)Super Cel珪藻土で濾過し、そして蒸発乾固させる。残渣を15mlのアセトンに溶かし、そしてヘキサンを添加する。標題の化合物が結晶性固体として分離し、そして濾取し、そして60℃(高度真空)にて一夜乾燥すると、標題の化合物を得る。融点:198−199℃;ES−MS:m/e0=270.
8−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン:
標題の化合物は、出発物質として2−アミノ−5−ブロモ−安息香酸(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いて実施例92、工程a)からe)に記載したように得られる6−ブロモ−N−4−(2−クロロ−フェニル)−キノリン−3,4−ジアミンを用いて、実施例92に記載したように得られる[上記A)を参照]。標題化合物:分析的HPLC:tret=6.18分(Grad. 2);ES−MS:m/e0=374.0、376.0.
1−(2−クロロ−フェニル)−8−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン:
標題の化合物は、出発物質として2−アミノ−5−メチル−安息香酸(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いて実施例92、工程a)からe)に記載したように得られるN−4−(2−クロロ−フェニル)−6−メチル−キノリン−3,4−ジアミンを用いて実施例92に記載したように得られる。標題化合物:分析的HPLC:tret=5.80分(Grad. 2);ES−MS:m/e0=310.1、312.1.
8−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン:
300mg(0.8mmol)の8−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン[B)を参照]を5mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドに溶かし、そして35mg(0.8mmol)のNaHを分割して添加する。懸濁液を室温にて90分間撹拌し、そして3mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶かした113mg(0.8mmol)のヨウ化メチルを添加する。室温にて18時間撹拌後、溶液を0℃に冷却し、そして20mlの水を当該撹拌懸濁液にゆっくりと添加する。懸濁液を酢酸エチルで抽出し、そして水相を捨てる。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして蒸発乾固させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(2%メタノール含有ジクロロメタン)により精製すると標題の化合物を得る:分析的HPLC:tret=7.64分(Grad. 2);ES−MS:m/e0=388.0、390.0.
8−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン:
標題の化合物は、ヨウ化エチルを用いてD)に記載したように得られる。標題化合物:分析的HPLC:tret=7.21分(Grad. 2);ES−MS:m/e0=402.0、404.0.
8−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン:
標題の化合物は、ヨウ化イソプロピルを用いてD)で記載したように得られる。標題化合物:分析的HPLC:tret=7.94分(Grad. 2);ES−MS:m/e0=416.0、418.0.
8−クロロ−1−(2−クロロ−フェニル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン:
標題の化合物は、6−クロロ−N−4−(2−クロロ−フェニル)−N−3−エチル−キノリン−3,4−ジアミンを用いて、実施例92に記載したように得られる。標題化合物:分析的HPLC:tret=6.80分(Grad. 2);ES−MS:m/e0=358.0、360.0.
工程a)6−クロロ−N−4−(2−クロロ−フェニル)−N−3−エチル−キノリン−3,4−ジアミン:
3mlのジクロロメタン中の200mg(0.66mol)の6−クロロ−N−4−(2−クロロ−フェニル)−キノリン−3,4−ジアミン(これは、実施例23に記載したように得られる。)の撹拌溶液に、87mg(1.98mmol)のアセトアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland)および25μl(0.44mmol)の酢酸を添加する。溶液を室温にて5時間撹拌後、溶液を10℃に冷却し、そして146mg(2.32mmol)の水素化シアノホウ素ナトリウムを添加する。溶液を室温にて16時間撹拌し、そして25mlのジクロロメタンを添加する。溶液を5%NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして蒸発乾固させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)により精製すると、標題の化合物を得る:分析的HPLC:tret=7.96分(Grad. 2);ES−MS:m/e0=332.1、334.1.
8−クロロ−1−(2−クロロ−フェニル)−3−シクロプロピルメチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン:
標題の化合物は、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(Aldrich, Buch, Switzerland)を用いてG)に記載したように得られる。
分析的HPLC:tret=6.86分(Grad. 2);ES−MS:m/e0=384.0、386.0.
8−クロロ−1−(2−クロロ−フェニル)−3−フラン−3−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン:
標題の化合物は、3−フルアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いてG)に記載したように得られる。分析的HPLC:tret=6.88分(Grad. 2);ES−MS:m/e0=410.0、412.0.
8−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−3−フェニル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン:
50mg(0.13mmol)の8−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン[B)を参照]、48.8mg(0.40mmol)のフェニルボロン酸(Fluka, Buchs, Switzerland)、53mg(0.27mmol)の無水酢酸銅(Fluka, Buchs, Switzerland)および56μl(0.4mmol)のトリエチルアミンを1mlの無水ジクロロメタンに溶かし、そして懸濁液を室温にて16時間撹拌する。この後、さらなるフェニルボロン酸(24mg)、無水硫酸銅(27mg)およびトリエチルアミン(28μl)を添加し、そして懸濁液を室温にて24時間撹拌する。懸濁液を蒸発乾固させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0.5%メタノール含有ジクロロメタン)により精製すると、標題の化合物を得る:分析的HPLC:tret=8.22分(Grad. 2);ES−MS:m/e0=449.9. 451.9.
標題の化合物は、出発物質として6−ブロモ−N−4−(2−クロロ−フェニル)−キノリン−3,4−ジアミンを用いて実施例1に記載されたように得られる。6−ブロモ−N−4−(2−クロロ−フェニル)−キノリン−3,4−ジアミンは、出発物質として2−アミノ−5−ブロモ−安息香酸(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いる実施例1a−1dにおいて記載したように得られる。MS:360.0;HPLC:tR=7.06分(Grad. 2).
標題の化合物は、120℃にて4N HCl中の6−クロロ−N4−(2−クロロ−フェニル)−キノリン−3,4−ジアミン(実施例83a)およびマロンアミド酸を用いて実施例85に記載したように得られる。融点:177.5℃. MS:328.1、330.1
標題の化合物は、4−メトキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)を用いて実施例142に記載したように得られる。MS:386.0;HPLC:tR=7.04分(Grad. 2).
標題の化合物は、4−ヒドロキシベンゼンボロン酸(Lancaster, Lancachire, UK)および8−ブロモ−1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン[これは、出発物質として6−ブロモ−N4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン−3,4−ジアミンを用いて実施例19に記載したように得られる。]を用いて実施例140に記載したように得られる。MS:356.4;HPLC:tR=6.67分(Grad. 2).
標題の化合物は、MeOH/DMF(1:1、v/v)およびPd/C 10%中の1−(2−クロロ−フェニル)−8−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンの水素化により得られる。1−(2−クロロ−フェニル)−8−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンは、実施例53において記載したように得られる。MS:322.2;HPLC:tR=6.86分(Grad. 2).
8−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン[100mg、これは、2−アミノ−5−ブロモ−安息香酸を用いて出発して実施例1に記載したように、DMF(2ml)中で得られる。]の溶液に、3−メトキシフェニルボロン酸(60mg;Aldrich, Buchs, Switzerland)、PdCl2(PPh3)(10mg)および1M炭酸カリウム(0.7ml)を添加する。反応を100℃にて1時間撹拌する。この後、酢酸エチル(50ml)を添加し、そして溶液を水で抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発乾固させ、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(DCM/MeOH 2%)により精製すると、標題の化合物(83mg)を得る。MS:386.0;HPLC:tR=7.05分(Grad. 2).
標題の化合物は、MeOH/DMF(2:1、v/v)およびPd/C 10%中の1−(2−クロロ−フェニル)−8−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(実施例49)の水素化により得られる。MS:274.2;HPLC:tR=5.63分(Grad. 2).
標題の化合物は、2−メトキシフェニル ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)を用いて実施例140に記載されたように得られる。MS:386.0;HPLC:tR=6.84分.
先行する実施例1〜142において記載した50mgの式Iの化合物のいずれかを活性成分として含む錠剤であって、以下の組成のものは、通常の方法を用いて製造される:
実施例1〜142で得られた100mgの式Iの化合物のいずれかを活性成分として含むカプセル剤であって、以下の組成のものは、標準的手順にしたがって製造される:
Claims (5)
- 遊離形または塩形の、
8−クロロ−1−(2−クロロ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン、
8−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン、
1−(2−クロロ−フェニル)−8−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン、
8−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−3−フェニル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン、
8−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−3−(3−クロロ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン、
8−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン、
8−クロロ−1−(2−クロロ−フェニル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン、
8−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−3−エチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン、
8−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−3−イソプロピル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン、
8−クロロ−1−(2−クロロ−フェニル)−3−(シクロプロピル−メチル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン、および
8−クロロ−1−(2−クロロ−フェニル)−3−(3−フリル−メチル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン
からなる群から選択される化合物。 - 治療的または診断的処置に使用される、請求項1に記載の化合物。
- 脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、卵巣、大腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣ま
たは甲状腺のカルシノーマのような増殖性疾患、肉腫、グリア芽腫、多発性骨髄腫または消化管癌、大腸カルシノーマまたは結腸直腸腺癌、または頚部および頭部の腫瘍、表皮過増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生組織形成、乳房カルシノーマまたは白血病の処置または予防において使用される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物を活性成分とする、医薬。
- 医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
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