JP4663105B2 - Method for producing 2-sulfonyl-4-oxypyridine derivative - Google Patents

Description

【０００７】
（式中、Ｒ¹は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ²は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基もしくはアリール基を表し、Ｒ³は置換基を有していてもよいアルキル基またはアラルキル基を表し、ＸおよびＹは一緒になって単結合を表すか、またはそれぞれ独立してＸは水素原子を表し、Ｙは−ＯＲ³で示される基を表す。）
で示されるカルボニル化合物（以下、カルボニル化合物（Ｉ）と略記する）を、一般式（ＩＩＩ）
【０００８】
【化７】

【０００９】
（式中、Ｒ⁵は置換基を有していてもよいアルキル基またはアラルキル基を表す。）
で示されるアルコール（以下、アルコール（ＩＩＩ）と略記する）の存在下、一般式（ＩＩ）
【００１０】
【化８】

【００１１】
（式中、Ｒ⁴は置換基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）
で示されるスルホニルシアニド（以下、スルホニルシアニド（ＩＩ）と略記する）と反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）
【００１２】
【化９】

【００１３】
（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴は前記定義のとおりであり、Ｒ⁶は置換基を有していてもよいアルキル基またはアラルキル基を示す。）
で示される２−スルホニル−４−オキシピリジン誘導体（以下、２−スルホニル−４−オキシピリジン（ＩＶ）と略記する）の製造方法を提供することにより達成される。
【００１４】
また本発明は、上記の方法により得られる２−スルホニル−４−オキシピリジン（ＩＶ）に包含される一般式（Ｖ）
【００１５】
【化１０】

【００１６】
（式中、Ｒ¹は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ²は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基もしくはアリール基を表し、Ｒ⁴は置換基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ⁷は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
で示される２−スルホニル−４−オキシピリジン誘導体をも含む。
【００１７】
【発明の実施の形態】
上記一般式中、Ｒ¹が表すアルキル基としては、炭素数１〜６の１級または２級アルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；水酸基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基などが挙げられる。
【００１８】
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶がそれぞれ表すアルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；水酸基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基などが挙げられる。
【００１９】
Ｒ²およびＲ⁴がそれぞれ表すアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。これらのアリール基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基などのアルキル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；水酸基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基などが挙げられる。
【００２０】
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれ表すアラルキル基としては、例えばベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、フェニルエチル基などが挙げられる。これらのアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基などのアルキル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；水酸基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基などが挙げられる。
【００２１】
カルボニル化合物（Ｉ）としては、例えば４−メトキシ−３−ブテン−２−オン、４−エトキシ−３−ブテン−２−オン、４−メトキシ−３−メチル−３−ブテン−２−オン、１−メトキシ−１−ペンテン−３−オン、１，１，１−トリクロロメチル−４−メトキシ３−ブテン−２−オン、１，１−ジメトキシ−３−ブタノンなどが挙げられる。
【００２２】
スルホニルシアニド（ＩＩ）としては、例えばベンゼンスルホニルシアニド、メタンスルホニルシアニド、エタンスルホニルシアニド、４−ブロモベンゼンスルホニルシアニド、４−シアノベンゼンスルホニルシアニド、ｐ−トルエンスルホニルシアニドなどが挙げられる。これらの中でも、ベンゼンスルホニルシアニド、メタンスルホニルシアニド、ｐ−トルエンスルホニルシアニドが好ましい。スルホニルシアニド（ＩＩ）の使用量に特に制限はないが、通常、カルボニル化合物（Ｉ）１モルに対して０．１〜２モルの範囲であるのが好ましく、０．５〜１モルの範囲であるのがより好ましい。
【００２３】
アルコール（ＩＩＩ）としては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、２−ブタノール、ｎ−ペンタノール、２−ペンタノール、ベンジルアルコール、ヒドロシンナムアルコール、２−フェニルエタノールなどが挙げられる。これらの中でも、ベンジルアルコール、ブタノール、ヒドロシンナムアルコールが好ましい。アルコール（ＩＩＩ）の使用量に特に制限はないが、通常、カルボニル化合物１モルに対して０．１〜５０モルの範囲であるのが好ましく、０．１〜２０モルの範囲であるのがより好ましい。
【００２４】
本発明の製造方法において、使用するアルコール（ＩＩＩ）がカルボニル化合物（Ｉ）が有するアルコール残基Ｒ³を有する（Ｒ⁵＝Ｒ³）場合には、１種類の２−スルホニル−４−オキシピリジン誘導体（ＩＶ）が生成物として得られる。アルコール（ＩＩＩ）がカルボニル化合物（Ｉ）が有するアルコール残基Ｒ³を有しない（Ｒ⁵≠Ｒ³）場合、２種類の２−スルホニル−４−オキシピリジン誘導体（ＩＶ）の混合物が得られることがある。この場合、アルコール（ＩＩＩ）の使用量がカルボニル化合物（Ｉ）１モルに対して１モルよりも少ないときには、カルボニル化合物（Ｉ）が有するアルコール残基Ｒ³を有する２−スルホニル−４−オキシピリジン誘導体（ＩＶ）（Ｒ⁶＝Ｒ³）が主生成物として得られる。一方、アルコール（ＩＩＩ）の使用量がカルボニル化合物（Ｉ）１モルに対して１モル以上、特に２モル以上のときには、アルコール（ＩＩＩ）が有するアルコール残基Ｒ⁵を有する２−スルホニル−４−オキシピリジン誘導体（ＩＶ）（Ｒ⁶＝Ｒ⁵）が主生成物として得られる傾向となる。
【００２５】
反応は、溶媒の存在下または不存在下に実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されるものではなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテルなどのエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；ジメチルスルホキシド；またはこれらの混合溶媒などが使用される。溶媒を共存させる場合、その使用量に特に制限はないが、通常、スルホニルシアニド（ＩＩ）に対して０．１〜２００重量倍の範囲が好ましい。
【００２６】
また、反応を促進させる観点から、反応系に触媒を共存させてもよい。触媒としては、例えばホウ酸；ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリブチルなどのホウ酸エステル；リン酸；リン酸トリブチルなどのリン酸エステル；過塩素酸ナトリウム、過塩素酸リチウムなどの過塩素酸のアルカリ金属塩；カルボン酸性イオン交換樹脂などの酸性イオン交換樹脂；塩化アンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウムなどのアンモニウム塩などが使用される。触媒を共存させる場合、その使用量に特に制限はないが、通常、スルホニルシアニド（ＩＩ）に対し、０．０１〜１当量の範囲であるのが好ましい。
【００２７】
反応温度は、０℃〜２００℃の範囲が好ましく、８０℃〜１２０℃の範囲がより好ましい。反応は常圧下でも、また加圧下でも減圧下でも実施することができるが、操作の容易さ、反応設備の観点からは、常圧下で行うのが好ましい。
【００２８】
反応は、カルボニル化合物（Ｉ）、スルホニルシアニド（ＩＩ）、アルコール（ＩＩＩ）および必要に応じて溶媒を混合し、さらに触媒を添加して所定温度で攪拌して行うことが好ましい。
【００２９】
このようにして得られた２−スルホニル−４−オキシピリジン（ＩＶ）は、有機化合物の単離・精製に一般的に用いられている方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を濃縮、冷却することによって結晶を析出させて単離することができる。また、反応混合物をそのまま濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、クロマトグラフィーなどにより精製することができる。
【００３０】
なお、本発明の方法で原料として用いるカルボニル化合物（Ｉ）、例えば４−メトキシ−３−ブテン−２−オンは、アセトンとぎ酸メチルを縮合させてアセトアセトアルデヒドナトリウムとし（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）第８５巻、３２７５頁（１９６３年）参照）、これを硫酸ジメチル、ヨウ化メチルなどのメチル化剤でメチル化することにより、容易に製造することができる。スルホニルシアニド（ＩＩ）は対応するスルフィン酸金属塩とハロゲン化シアンを反応させることにより製造できる（オーガニック シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、６巻、７２７頁（１９８８年）参照）。アルコール（ＩＩＩ）、例えばメタノール、エタノール、ベンジルアルコールなどは市販されており、容易に入手可能である。
【００３１】
本発明で得られた２−スルホニル−４−オキシピリジン誘導体（ＩＶ）から２，４−ジヒドロキシピリジンを得る方法としては、例えば、２−スルホニル−４−ベンジルオキシピリジンを水酸化ナトリウム存在下でベンジルアルコールと混合し、加熱して２，４−ジベンジルオキシピリジンに変換した後、これをパラジウム−炭素で処理して２，４−ジヒドロキシピリジンを得る方法がある。
【００３２】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００３３】
実施例１
温度計、マグネチックスターラーおよび冷却管を装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、４−メトキシ−３−ブテン−２−オン２．５ｇ（２５ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド２．４５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン１０ｍｌを加え、続いてブタノール０．５ｍｌ（５ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリブチル５７５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下で内温１１０℃で４時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（容量比））により精製し、無色の油状物として、下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−４−ブトキシピリジン０．７３ｇ（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率２０％）および２−ベンゼンスルホニル−４−メトキシピリジン０．９６ｇ（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率３１％）を得た。
【００３４】
２−ベンゼンスルホニル−４−ブトキシピリジン
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
０．９８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４８−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．８３（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，５．９Ｈｚ）、７．５３−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
【００３５】
２−ベンゼンスルホニル−４−メトキシピリジン
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
３．９６（ｓ，３Ｈ）、６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，５．９Ｈｚ）、７．４８−７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
【００３６】
実施例２
温度計、マグネチックスターラーおよび冷却管を装備した内容積１００ｍｌの３口フラスコに、４−メトキシ−３−ブテン−２−オン１０．０ｇ（０．１０ｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド９．８ｇ（０．０５０ｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン４０ｍｌを加え、続いてベンジルアルコール１０．８ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリメチル１．０３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下で内温１１０℃で１０時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（容量比））により精製し、無色の油状物として下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシピリジン３．２５ｇ（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率２０％）および２−ベンゼンスルホニル−４−メトキシピリジン３．７５ｇ（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率３０％）を得た。
【００３７】
２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシピリジン
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
５．１３（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，５．９Ｈｚ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．５３−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
【００３８】
実施例３
温度計、マグネチックスターラー、ディーンスターク受器および冷却管を装備した内容積１００ｍｌの３口フラスコに、４―メトキシ−３−ブテン−２−オン１０．０ｇ（０．１０ｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド９．８ｇ（０．０５０ｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン４０ｍｌを加え、続いてベンジルアルコール１０．８ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリメチル１．０３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下で内温１１０℃で攪拌し、ディーンスターク受器で溶媒を留去しながら１０時間加熱還流した。１時間ごとに留出した溶媒の量と同量のトルエンを追加した。この反応液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（容量比））により精製し、無色の油状物として２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシピリジン８．９４ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率５５％）。
【００３９】
実施例４
温度計、マグネチックスターラー、滴下漏斗、蒸留装置を装備した内容積１００ｍｌの３口フラスコに、１，１−ジメトキシ−３−ブタノン １３．０ｇ（０．１０ｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド９．８ｇ（０．０５０ｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン４０ｍｌを加え、続いてベンジルアルコール１０．８ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリメチル１．０３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下で内温１１０℃に加熱して、反応の進行と共に生じるメタノールをトルエンと共に留出させながら１０時間加熱還流した。留出に伴い溶媒量が減少するので、トルエンを適宜追加した。この反応液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（容量比））により精製し、無色の油状物として２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシピリジン７．３１ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率４５％）。
【００４０】
実施例５
温度計、マグネチックスターラーおよび冷却管を装備した内容積１００ｍｌの３口フラスコに、４−メトキシ−３−ブテン−２−オン１０．０ｇ（０．１０ｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド９．８ｇ（０．０５０ｍｏｌ）を入れ、溶媒としてメシチレン４０ｍｌを加え、続いてメタノール３．２ｍｌ（０．１０ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリメチル１．０３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下で内温１１０℃で１０時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（容量比））により精製し、無色の油状物として２−ベンゼンスルホニル−４−メトキシピリジン３．９ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率３２％）。
【００４１】
実施例６
温度計、マグネチックスターラーおよび冷却管を装備した内容積１００ｍｌの３口フラスコに、４−メトキシ−３−ブテン−２−オン １０．０ｇ（０．１０ｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド９．８ｇ（０．０５０ｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン４０ｍｌを加え、続いてベンジルアルコール１０．８ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下で内温１１０℃で攪拌し、６時間加熱還流した。この反応液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（容量比））により精製し、無色の油状物として２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシピリジン２．１６ｇ（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率１３％）を得た。
【００４２】
参考例１ ２，４−ジヒドロキシピリジンの合成
温度計、マグネチックスターラーおよび冷却管を装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシピリジン１．４０ｇ（４．３０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム０．３４０ｇ（８．６０ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてアセトン１０ｍｌを加え、続いてベンジルアルコール１．３０ｍｌ（１２．６ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下で内温１１０℃で４時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却後、析出した塩を濾別し、濾液を減圧濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（容量比））により精製し、無色の油状物として２，４−ジベンジルオキシピリジン１．１６ｇ（純度９９％、２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシピリジン基準で収率９３％）を得た。
【００４３】
上記の反応で得られた２，４−ジベンジルオキシピリジン０．９５ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を、温度計、マグネチックスターラーおよび風船を装備した内容積１００ｍｌの３口フラスコに入れ、溶媒として２−プロパノール１０ｍｌを加え、続いて１０％パラジウム−炭素５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した後、風船に水素を充填し、水素雰囲気下で内温２５℃で４時間攪拌した。この反応液をセライト（登録商標）を用いて濾過し、溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をメタノールで再結晶して精製し、白色固体として２，４−ジヒドロキシピリジン０．２５ｇ（純度９９％、２，４−ジベンジルオキシピリジン基準で収率７１％）を得た。
【００４４】
【発明の効果】
２−スルホニル−４−オキシピリジン誘導体を、温和な条件下に、簡便に工業的に有利に製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a 2-sulfonyl-4-oxypyridine derivative.
The 2-sulfonyl-4-oxypyridine derivative produced by the present invention is useful as a raw material for synthesis of 2,4-dihydroxypyridine, which is useful as a synthetic raw material for drugs, agricultural chemicals, etc., for example, as a synthetic intermediate for a therapeutic agent for cardiovascular diseases. (See JP 2000-502709 A).
[0002]
[Prior art]
As a method for synthesizing 2,4-dihydroxypyridine, (1) a method in which 2,4-dihydroxy-3-pyridinecarboxylic acid ester is heated with phosphoric acid containing water (see JP-T-2000-502709), (2) 1-methoxy-1-buten-3-yne is reacted with diethyl carbonate and sodium ethoxide, and the resulting ethyl 3,5,5-triethoxy-3-pentenoate is reacted with ammonia to give 4-amino- 2-hydroxypyridine, and then diazotizing the amino group in concentrated sulfuric acid, followed by hydrolysis (J. Heterocyclic Chem., Vol. 14, 1295 (1977) (3) 1,4-Dimethylpyridine in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (4) 4-Benzyloxypyridine-N-oxide is treated with acetic anhydride. Hexamethyldisilathiane and sodium methoxide are allowed to act on benzene (see Heterocycles, Vol. 36, p. 323 (1993)). To 4-benzyloxy-2-pyridone, which is reduced using palladium-carbon (see J. Heterocyclic Chem., Page 389 (1975)) It has been known.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
In the method of (1), in order to obtain 2,4-dihydroxy-3-pyridinecarboxylic acid ester, dialkylacetone dicarboxylate, methyl orthoformate and acetic anhydride are reacted, and ammonium hydroxide and hydrochloric acid are further reacted. In addition, an acid-resistant facility is essential for the reaction, which increases the equipment burden. In the method (2), it is difficult to industrially obtain 1-methoxy-1-butene-3-yne used as a starting material, and the operation is complicated because it requires multiple steps. In the method (3), 2,4-dimethoxypyridine and hexamethyldisilazian are both expensive. The method (4) has a problem that the synthesis of 4-benzyloxypyridine-N-oxide used as a raw material is complicated. Therefore, these methods cannot be said to be industrially advantageous production methods of 2,4-dihydropyridine.
[0004]
Therefore, an object of the present invention is to provide a method by which a 2-sulfonyl-4-oxypyridine derivative can be easily and industrially advantageously produced under mild conditions.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
According to the invention, the above object is achieved by the general formula (I)
[0006]
[Chemical 6]

[0007]
(Wherein R ¹ represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, R ² represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl or aryl group, and R ³ represents Represents an alkyl group or an aralkyl group which may have a substituent, and X and Y together represent a single bond, or each independently X represents a hydrogen atom, Y represents —OR ³ ; Represents a group.
A carbonyl compound (hereinafter abbreviated as carbonyl compound (I)) represented by the general formula (III)
[0008]
[Chemical 7]

[0009]
(In the formula, R ⁵ represents an alkyl group or an aralkyl group which may have a substituent.)
In the presence of an alcohol represented by general formula (II) below (hereinafter abbreviated as alcohol (III))
[0010]
[Chemical 8]

[0011]
(In the formula, R ⁴ represents an optionally substituted alkyl group, cycloalkyl group, aryl group or aralkyl group.)
And a sulfonylcyanide represented by general formula (IV), which is reacted with sulfonylcyanide (hereinafter abbreviated as sulfonylcyanide (II)).
[0012]
[Chemical 9]

[0013]
(Wherein R ¹ , R ² and R ⁴ are as defined above, and R ⁶ represents an alkyl group or an aralkyl group which may have a substituent.)
It is achieved by providing a method for producing a 2-sulfonyl-4-oxypyridine derivative (hereinafter abbreviated as 2-sulfonyl-4-oxypyridine (IV)).
[0014]
Further, the present invention relates to a general formula (V) included in 2-sulfonyl-4-oxypyridine (IV) obtained by the above method.
[0015]
Embedded image

[0016]
(Wherein R ¹ represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, R ² represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group or aryl group, and R ⁴ represents (It represents an alkyl group, cycloalkyl group, aryl group or aralkyl group which may have a substituent, and R ⁷ represents an aralkyl group which may have a substituent.)
The 2-sulfonyl-4-oxypyridine derivative shown by these is also included.
[0017]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the above general formula, the alkyl group represented by R ¹ is preferably a primary or secondary alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a butyl group, or an isobutyl group. , N-pentyl group, hexyl group and the like. These alkyl groups may have a substituent. Examples of the substituent include halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom; methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group and the like. A hydroxyl group; a trisubstituted silyloxy group such as a tert-butyldimethylsilyloxy group or a tert-butyldiphenylsilyloxy group; a nitro group.
[0018]
As the alkyl group represented by each of R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ , a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl Group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, hexyl group and the like. These alkyl groups may have a substituent. Examples of the substituent include halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom; methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group and the like. A hydroxyl group; a trisubstituted silyloxy group such as a tert-butyldimethylsilyloxy group or a tert-butyldiphenylsilyloxy group; a nitro group.
[0019]
Examples of the aryl group represented by R ² and R ⁴ include a phenyl group and a naphthyl group. These aryl groups may have a substituent. Examples of the substituent include alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, and a hexyl group. Group: halogen atom such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom; alkoxyl group such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group; hydroxyl group; tert-butyldimethylsilyloxy group, tert-butyldiphenylsilyloxy And trisubstituted silyloxy groups such as a group.
[0020]
Examples of the aralkyl group represented by R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ include a benzyl group, a diphenylmethyl group, a triphenylmethyl group, and a phenylethyl group. These aralkyl groups may have a substituent. Examples of the substituent include alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, and a hexyl group. Group: halogen atom such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom; alkoxyl group such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group; hydroxyl group; tert-butyldimethylsilyloxy group, tert-butyldiphenylsilyloxy And trisubstituted silyloxy groups such as a group.
[0021]
Examples of the carbonyl compound (I) include 4-methoxy-3-buten-2-one, 4-ethoxy-3-buten-2-one, 4-methoxy-3-methyl-3-buten-2-one, -Methoxy-1-penten-3-one, 1,1,1-trichloromethyl-4-methoxy-3-buten-2-one, 1,1-dimethoxy-3-butanone and the like.
[0022]
Examples of the sulfonylcyanide (II) include benzenesulfonylcyanide, methanesulfonylcyanide, ethanesulfonylcyanide, 4-bromobenzenesulfonylcyanide, 4-cyanobenzenesulfonylcyanide, p-toluenesulfonylcyanide and the like. It is done. Among these, benzenesulfonyl cyanide, methanesulfonyl cyanide, and p-toluenesulfonyl cyanide are preferable. Although there is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of sulfonyl cyanide (II), Usually, it is preferable that it is the range of 0.1-2 mol with respect to 1 mol of carbonyl compounds (I), The range of 0.5-1 mol It is more preferable that
[0023]
Examples of the alcohol (III) include methanol, ethanol, n-propanol, 2-propanol, butanol, 2-butanol, n-pentanol, 2-pentanol, benzyl alcohol, hydrocinnam alcohol, and 2-phenylethanol. Can be mentioned. Among these, benzyl alcohol, butanol, and hydrocinnam alcohol are preferable. Although there is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of alcohol (III), Usually, it is preferable that it is the range of 0.1-50 mol with respect to 1 mol of carbonyl compounds, and it is more preferable that it is the range of 0.1-20 mol. preferable.
[0024]
In the production method of the present invention, when the alcohol (III) to be used has an alcohol residue R ³ that the carbonyl compound (I) has (R ⁵ = R ³ ), one kind of 2-sulfonyl-4-oxypyridine Derivative (IV) is obtained as product. When alcohol (III) does not have alcohol residue R ³ which carbonyl compound (I) has (R ⁵ ≠ R ³ ), a mixture of two kinds of 2-sulfonyl-4-oxypyridine derivatives (IV) is obtained. There is. In this case, when the amount of alcohol (III) used is less than 1 mole relative to 1 mole of carbonyl compound (I), 2-sulfonyl-4-oxypyridine having an alcohol residue R ³ possessed by carbonyl compound (I) Derivative (IV) (R ⁶ = R ³ ) is obtained as the main product. On the other hand, when the amount of alcohol (III) used is 1 mol or more, particularly 2 mol or more, based on 1 mol of carbonyl compound (I), 2-sulfonyl-4- having alcohol residue R ⁵ possessed by alcohol (III). The oxypyridine derivative (IV) (R ⁶ = R ⁵ ) tends to be obtained as the main product.
[0025]
The reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane and petroleum ether; aromatics such as benzene, toluene, xylene, cumene and mesitylene Hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, dimethoxyethane, dibutyl ether; nitriles such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile; halogenations such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, trichloroethane, chlorobenzene Hydrocarbon; dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent thereof is used. When the solvent is allowed to coexist, the amount used is not particularly limited, but usually a range of 0.1 to 200 times by weight with respect to the sulfonylcyanide (II) is preferable.
[0026]
Further, from the viewpoint of promoting the reaction, a catalyst may coexist in the reaction system. Examples of the catalyst include boric acid; boric acid ester such as triethyl borate and tributyl borate; phosphoric acid; phosphoric acid ester such as tributyl phosphate; alkali metal of perchloric acid such as sodium perchlorate and lithium perchlorate Salts; Acid ion exchange resins such as carboxylic acid ion exchange resins; ammonium salts such as ammonium chloride and benzyltrimethylammonium chloride are used. When the catalyst is allowed to coexist, the amount used is not particularly limited, but it is usually preferably in the range of 0.01 to 1 equivalent with respect to the sulfonylcyanide (II).
[0027]
The reaction temperature is preferably in the range of 0 ° C to 200 ° C, more preferably in the range of 80 ° C to 120 ° C. Although the reaction can be carried out under normal pressure, under pressure, or under reduced pressure, it is preferably carried out under normal pressure from the viewpoint of ease of operation and reaction equipment.
[0028]
The reaction is preferably carried out by mixing carbonyl compound (I), sulfonylcyanide (II), alcohol (III) and, if necessary, a solvent, adding a catalyst and stirring at a predetermined temperature.
[0029]
The 2-sulfonyl-4-oxypyridine (IV) thus obtained can be isolated and purified by a method generally used for isolation and purification of organic compounds. For example, crystals can be precipitated and isolated by concentrating and cooling the reaction mixture. Further, the reaction mixture can be concentrated as it is, and the resulting crude product can be purified by distillation, chromatography or the like, if necessary.
[0030]
The carbonyl compound (I) used as a raw material in the method of the present invention, such as 4-methoxy-3-buten-2-one, is obtained by condensing acetone and methyl formate to form sodium acetoacetaldehyde (Journal of American Chemical).・ Society (see J. Am. Chem. Soc., Vol. 85, 3275 (1963)), which can be easily produced by methylation with a methylating agent such as dimethyl sulfate or methyl iodide. Can do. Sulfonyl cyanide (II) can be produced by reacting the corresponding metal salt of sulfinic acid with cyanogen halide (see Organic Synthesis, 6, 727 (1988)). Alcohol (III) such as methanol, ethanol, benzyl alcohol and the like are commercially available and can be easily obtained.
[0031]
As a method for obtaining 2,4-dihydroxypyridine from the 2-sulfonyl-4-oxypyridine derivative (IV) obtained in the present invention, for example, 2-sulfonyl-4-benzyloxypyridine is benzylated in the presence of sodium hydroxide. There is a method in which 2,4-dihydroxypyridine is obtained by mixing with alcohol and heating to convert it to 2,4-dibenzyloxypyridine and then treating it with palladium-carbon.
[0032]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited at all by these Examples.
[0033]
Example 1
To a three-necked flask with an internal volume of 50 ml equipped with a thermometer, a magnetic stirrer and a condenser tube, 2.5 g (25 mmol) of 4-methoxy-3-buten-2-one and 2.45 g (12.5 mmol) of benzenesulfonyl cyanide were added. ), 10 ml of toluene was added as a solvent, 0.5 ml (5 mmol) of butanol and 575 mg (2.5 mmol) of tributyl borate were added, and the mixture was stirred at an internal temperature of 110 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling the reaction solution to room temperature, low-boiling components such as solvents are distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is subjected to silica gel column chromatography (developing solution: hexane / ethyl acetate = 1/1 (volume ratio)). As a colorless oil, 0.73 g of 2-benzenesulfonyl-4-butoxypyridine (purity 99%, yield 20% based on benzenesulfonylcyanide) having the following physical properties and 2-benzenesulfonyl-4 There was obtained 0.96 g of -methoxypyridine (purity 99%, yield 31% based on benzenesulfonylcyanide).
[0034]
2-Benzenesulfonyl-4-butoxypyridine
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS, ppm) δ:
0.988 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.48-1.55 (m, 2H), 1.78-1.83 (m, 2H), 4.06 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 2.9 Hz, 5.9 Hz), 7.53-7.61 (m, 3H), 7.71 (d, 1H, J = 2. 9 Hz), 8.05 (d, 1 H, J = 6.9 Hz), 8.43 (d, 1 H, J = 5.9 Hz)
[0035]
2-Benzenesulfonyl-4-methoxypyridine
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS, ppm) δ:
3.96 (s, 3H), 6.90 (dd, 1H, J = 2.9 Hz, 5.9 Hz), 7.48-7.64 (m, 3H), 7.73 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.05 (d, 1 H, J = 6.9 Hz), 8.45 (d, 1 H, J = 5.9 Hz)
[0036]
Example 2
Into a 100 ml three-necked flask equipped with a thermometer, a magnetic stirrer, and a condenser tube, 10.0 g (0.10 mol) of 4-methoxy-3-buten-2-one and 9.8 g of benzenesulfonyl cyanide (0 0.050 mol), 40 ml of toluene was added as a solvent, and then 10.8 g (0.10 mmol) of benzyl alcohol and 1.03 g (10 mmol) of trimethyl borate were added. Stir for hours. After cooling the reaction solution to room temperature, low-boiling components such as solvents are distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is subjected to silica gel column chromatography (developing solution: hexane / ethyl acetate = 1/1 (volume ratio)). And 2-benzenesulfonyl-4-benzyloxypyridine (3.25 g, purity 99%, yield 20% based on benzenesulfonylcyanide) and 2-benzenesulfonyl-4 having the following properties as colorless oils: 3.75 g of methoxypyridine (purity 99%, yield 30% based on benzenesulfonylcyanide) was obtained.
[0037]
2-Benzenesulfonyl-4-benzyloxypyridine
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS, ppm) δ:
5.13 (s, 2H), 6.95 (dd, 1H, J = 2.9 Hz, 5.9 Hz), 7.40 (m, 5H), 7.53-7.61 (m, 3H), 7.81 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.45 (d, 1H, J = 5.9 Hz)
[0038]
Example 3
To a 100 ml three-necked flask equipped with a thermometer, a magnetic stirrer, a Dean-Stark receiver and a condenser tube, 10.0 g (0.10 mol) of 4-methoxy-3-buten-2-one and benzenesulfonylcyanide 9.8 g (0.050 mol) was added, and 40 ml of toluene was added as a solvent, followed by addition of 10.8 g (0.10 mmol) of benzyl alcohol and 1.03 g (10 mmol) of trimethyl borate, The mixture was stirred at a temperature of 110 ° C. and heated to reflux for 10 hours while the solvent was distilled off using a Dean-Stark receiver. The same amount of toluene as the amount of solvent distilled out every hour was added. After cooling the reaction solution to room temperature, low-boiling components such as solvents are distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is subjected to silica gel column chromatography (developing solution: hexane / ethyl acetate = 1/1 (volume ratio)). To obtain 8.94 g of 2-benzenesulfonyl-4-benzyloxypyridine as a colorless oil (purity 99%, yield 55% based on benzenesulfonylcyanide).
[0039]
Example 4
In a three-necked flask with an internal volume of 100 ml equipped with a thermometer, a magnetic stirrer, a dropping funnel and a distillation apparatus, 13.0 g (0.10 mol) of 1,1-dimethoxy-3-butanone and 9.8 g of benzenesulfonyl cyanide ( 0.050 mol), 40 ml of toluene was added as a solvent, and then 10.8 g (0.10 mmol) of benzyl alcohol and 1.03 g (10 mmol) of trimethyl borate were added, and the internal temperature was adjusted to 110 ° C. in a nitrogen atmosphere. The mixture was heated and refluxed with heating for 10 hours while distilling methanol generated with the progress of the reaction together with toluene. Since the amount of solvent decreased with distillation, toluene was added as appropriate. After cooling the reaction solution to room temperature, low-boiling components such as solvents are distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is subjected to silica gel column chromatography (developing solution: hexane / ethyl acetate = 1/1 (volume ratio)). To obtain 7.31 g of 2-benzenesulfonyl-4-benzyloxypyridine as a colorless oil (purity 99%, yield 45% based on benzenesulfonylcyanide).
[0040]
Example 5
Into a 100 ml three-necked flask equipped with a thermometer, a magnetic stirrer, and a condenser tube, 10.0 g (0.10 mol) of 4-methoxy-3-buten-2-one and 9.8 g of benzenesulfonyl cyanide (0 0.050 mol), 40 ml of mesitylene was added as a solvent, and subsequently 3.2 ml (0.10 mmol) of methanol and 1.03 g (10 mmol) of trimethyl borate were added, and then at an internal temperature of 110 ° C. for 10 hours under a nitrogen atmosphere. Stir. After cooling the reaction solution to room temperature, low-boiling components such as solvents are distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is subjected to silica gel column chromatography (developing solution: hexane / ethyl acetate = 2/1 (volume ratio)). To obtain 3.9 g of 2-benzenesulfonyl-4-methoxypyridine as a colorless oil (purity 99%, yield 32% based on benzenesulfonylcyanide).
[0041]
Example 6
To a 100-ml three-necked flask equipped with a thermometer, a magnetic stirrer, and a condenser tube, 10.0 g (0.10 mol) of 4-methoxy-3-buten-2-one and 9.8 g of benzenesulfonyl cyanide (0 0.050 mol) was added, and 40 ml of toluene was added as a solvent, followed by addition of 10.8 g (0.10 mmol) of benzyl alcohol, followed by stirring at an internal temperature of 110 ° C. in a nitrogen atmosphere and heating to reflux for 6 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, low-boiling components such as solvents are distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is subjected to silica gel column chromatography (developing solution: hexane / ethyl acetate = 1/1 (volume ratio)). To obtain 2.16 g of 2-benzenesulfonyl-4-benzyloxypyridine (purity 99%, yield 13% based on benzenesulfonylcyanide) as a colorless oil.
[0042]
Reference Example 1 Synthesis of 2,4-dihydroxypyridine A 3-ml flask with an internal volume of 50 ml equipped with a thermometer, a magnetic stirrer and a condenser tube was charged with 1.40 g (4.30 mmol) of 2-benzenesulfonyl-4-benzyloxypyridine. And 0.340 g (8.60 mmol) of sodium hydroxide were added, 10 ml of acetone was added as a solvent, followed by addition of 1.30 ml (12.6 mmol) of benzyl alcohol, and then at an internal temperature of 110 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. Stir. The reaction solution was cooled to room temperature, the precipitated salt was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solution: hexane / ethyl acetate = 4/1 (volume ratio)). ) To obtain 1.16 g of 2,4-dibenzyloxypyridine (purity 99%, yield 93% based on 2-benzenesulfonyl-4-benzyloxypyridine) as a colorless oil.
[0043]
0.95 g (3.2 mmol) of 2,4-dibenzyloxypyridine obtained by the above reaction was placed in a three-necked flask having an internal volume of 100 ml equipped with a thermometer, a magnetic stirrer and a balloon, and 2- After adding 10 ml of propanol and subsequently 50 mg (0.047 mmol) of 10% palladium-carbon, the balloon was filled with hydrogen and stirred at an internal temperature of 25 ° C. for 4 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered using Celite (registered trademark), the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by recrystallization from methanol to obtain 2,4-dihydroxypyridine as a white solid. 25 g (99% purity, 71% yield based on 2,4-dibenzyloxypyridine) was obtained.
[0044]
【The invention's effect】
A 2-sulfonyl-4-oxypyridine derivative can be easily and advantageously produced industrially under mild conditions.

Claims (2)

Formula (I)

(In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom or A alkyl group, R ² is also hydrogen atom represents A alkyl group or an aryl group, R ³ represents an A alkyl group or an aralkyl group, X and Y are together A single bond, or each independently X represents a hydrogen atom and Y represents a group represented by —OR ³ ).

The presence of alcohol represented (wherein, R ⁵ represents. A A alkyl group or an aralkyl group) in the general formula (II)

(Wherein, R ⁴ is A alkyl group, a cycloalkyl group,. An aryl group or an aralkyl group) formula which comprises reacting a sulfonyl cyanide represented by the formula (IV)

(Wherein, R ^1, R ² and R ⁴ are as defined above, R ⁶ represents an A alkyl group or an aralkyl group.) The method of producing 2-sulfonyl-4-oxy pyridine derivative represented by the. General formula (V)

(In the formula, R ¹ is also hydrogen atom represents A alkyl group, R ² is also hydrogen atom represents A alkyl group or an aryl group, R ⁴ is A alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or an aralkyl group represents, 2-sulfonyl-4-oxy pyridine derivative represented by R ⁷ in. to represent the a aralkyl group).