JP4629334B2

JP4629334B2 - システインプロテアーゼの阻害因子としてのピロロピリミジン

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Publication number: JP4629334B2
Application number: JP2003524991A
Authority: JP
Inventors: クラウディア・ベッチャルト; 謙二早川; 統入江; 潤一榊; 源司岩▲崎▼; ルネ・ラットマン; マルティン・ミスバッハ; 直規手納
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2001-08-30
Filing date: 2002-08-29
Publication date: 2011-02-09
Anticipated expiration: 2022-08-29
Also published as: CY1105573T1; CN100372849C; NO20041180L; BR0212226A; DK1423391T3; TWI297690B; EP1423391A1; AR036374A1; PE20030418A1; IL160367A; US20090054467A1; IL198643A; NO328890B1; RU2331644C2; ECSP044998A; HUP0401301A2; IL160367A0; CN1549817A; ATE326469T1; NZ531343A

Description

発明の詳細な説明

本発明は、システインプロテアーゼの阻害に関し、特に、ピロロピリミジンニトリル・カテプシンK阻害剤に、そしてカテプシンKが関係している疾患または医学的症状の処置または予防のためのそれらの医薬的使用法に関する。

カテプシンKは、リソゾームシステンカテプシン酵素、例えば、カテプシンB、K、LおよびSのファミリーの構成要素であり、そしてこれらは、炎症、リウマチ性関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、腫瘍（特に腫瘍浸潤、および腫瘍転移）、冠状動脈疾患、アテローム硬化症（アテローム硬化性斑破裂および脱安定化を含む）、自己免疫疾患、呼吸器疾患、感染性疾患、および免疫により媒介される疾患（移植拒絶を含む）を含む種々の障害に関係している。

したがって、本発明は、式I

（式中、
Rは、H、−R2、−OR2またはNR1R2
（式中、R1は、H、低級アルキル、またはC₃からC₁₀までのシクロアルキルであり、そしてR2は、低級アルキルまたはC₃からC₁₀までのシクロアルキルであり、そして
ここで、R1およびR2は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、CN、NO₂、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノにより所望により置換されていてもよい）
である；
Xは、＝N−または＝C（Z）−であり、
（ここで、Zは、H、−C（O）−NR3R4、−NH−C（O）−R3、−CH₂−NH−C（O）−R3、−C（O）−R3、−S（O）−R3、−S（O）₂−R3、−CH₂−C（O）−R3、−CH₂−NR3R4、−R4、−C＝C−CH₂−R5、N−ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリルカルボニル、または−C（P）＝C（Q）−R4であり、
式中、
PおよびQは、独立にH、低級アルキルまたはアリールであり、
R3は、アリール、アリール−低級アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキルであり、
R4は、H、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級−アルケニル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキルであるか、または
ここで、R3およびR4は、それらを結合する窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクロ基を形成し、
ここで、N−ヘテロシクリルは、N、NR6、O、S、S（O）またはS（O）₂（式中、R6は、Hまたは所望により置換されていてもよい（低級アルキル、カルボキシ、アシル（低級アルキルアシル、例えば、ホルミル、アセチルまたはプロピオニル、またはアリールアシル、例えば、ベンゾイルの両方を含む）、アミド、アリール、S（O）またはS（O）₂である）から選択されるさらに1、2または3個の異種原子を所望により含んでいてもよい3から8個までの環原子を有する、その窒素原子を介して連結された飽和、部分的に不飽和または芳香族窒素を含有している複素環部分を表し、そしてN−ヘテロシクリルは、所望により、例えば、ベンゼンまたはピリジン環と二環構造に融合していてもよく、そしてN−ヘテロシクリルは、所望により、3から8員までのシクロアルキルまたは複素環（ここで、複素環は、3から10個までの環構成要素を有し、そしてN、NR6、O、S、S（O）またはS（O）₂（ここでR6は、上記で定義したとおりである）から選択される1から3個までの異種原子を含む）とスピロ構造に連結され、そして
ここでヘテロシリルは、3から10個までの環構成要素を有し、そしてN、NR6、O、S、S（O）またはS（O）₂（ここでR6は、上記で定義したとおりである）から選択される1から3個までの異種原子を含む環を表し、
そして
ここで、R3およびR4は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、CN、またはNO₂から選択される1つまたはそれ以上の基、例えば、1−3個の基により所望により置換されるか、または所望により置換されていてもよい（所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ、アリール、アリール−低級アリール、N−ヘテロシクリル、またはN−ヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、任意の置換は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、CN、NO₂、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される1から3個までの置換基を含む））であり、そして
式中
R5は、上記で定義したようなアリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ、アロイルまたはN−ヘテロシクリルであり、そしてR5は、ハロ、ヒドロキシ、CN、NO₂またはオキソから選択される1から5個までの置換基を表すR7に所望により置換されるか、または所望により置換されていてもよい（低級−アルコキシ、低級−アルキル、アリール、アリールオキシ、アロイル、低級−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、またはN−ヘテロシクリル）、またはN−ヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、N−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである）であり、そして
式中、R7は、ハロ、ヒドロキシ、所望によりモノ−またはジ−低級−アルキルで置換されていてもよいアミノ、低級−アルキルカルボニル、低級−アルコキシまたは低級−アルキルアミノから選択される1から3個までの置換基により所望により置換されていてもよく；
R13は、低級アルキル，C₃からC₁₀シクロアルキルまたはC₃〜C₁₀シクロアルキル−低級アルキルであり、そしてその全ては、独立に、ハロ、ヒドロキシ、CN、NO₂または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノで所望により置換されていてもよく；そして
R14は、H、または所望により置換されていてもよい（アリール、アリール−W−、アリール−低級アルキル−W−、C₃からC₁₀シクロアルキル、C₃からC₁₀シクロアルキル−W−、N−ヘテロシクリルまたはN−ヘテロシクリル−W−（ここで、N−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである）、フタルイミド、ヒダントイン、オキサゾリジノン、または2，6−ジオキソ−ピペラジン）であり、
式中−W−は、−O−、−C（O）−、−NH（R6）−、NH（R6）−C（O）−、−NH（R6）−C（O）−O−（ここで、R6は、上記で定義したとおりである）、−S（O）−、−S（O）₂−または−S−であり、
式中R14は、ハロ、ヒドロキシ、CN、NO₂、オキソ、アミド、カルボニル、スルホンアミド、低級−アルキルジオキシメチレン、または所望により置換されていてもよい（低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル）、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、アリールオキシ、アロイル、低級−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、N−ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル−低級アルキル（ここでN−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである）、ヘテロシクリルから選択される1から10個までの置換基を表すR18により所望により置換されているか、またはアリールを含むR14は、異種原子を含む環と融合したアリールを有し、そして
式中、R18は、ハロ、ヒドロキシ、CN、NO₂またはオキソから選択される1から4個までの置換基を表すR19により所望により置換されるか、または所望により置換されていてもよい（低級−アルコキシ、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、低級−アルコキシカルボニル、ハロ−低級アルキル、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、アリール、アリールオキシ、アロイル（例えば、ベンゾイル）、アシル（例えば、低級−アルキルカルボニル）、低級−アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはN−ヘテロシクリル、またはN−ヘテロシクリル−低級アルキル（ここでN−複素環は、上記で定義したとおりである）であり、
式中R19は、ハロ、ヒドロキシ、CN、NO₂、オキソ、所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、低級アルキル、または低級−アルコキシである）
で表される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはエステルを提供する。

本明細書中の上記および他の場所では、以下の用語は、以下の意味を有する。

ハロまたはハロゲンは、I、Br、ClまたはFを表す。

有機ラジカルまたは化合物に関連して、上記および以下で言われる用語「低級」は、それぞれ、7までおよび7を含む、好ましくは5までおよび5を含む、そして有利には、1、2または3個の炭素原子を有する分岐鎖または未分岐鎖と定義する。

低級アルキル基は分岐鎖または未分岐鎖であり、そして1から7個までの炭素原子、好ましくは1〜5個の炭素原子を含む。低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、またはネオペンチル（2，2−ジメチルプロピル）を表す。

ハロ置換低級アルキルは、6個までのハロ原子により置換されたC₁〜C₇低級アルキルである。

低級アルコキシ基は、分岐鎖または未分岐鎖であり、そして1から7個までの炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む。低級アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたはtert−ブトキシを表す。

低級アルケン、アルケニル、またはアルケニルオキシ基は、分岐鎖または未分岐鎖であり、そして2から7個までの炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子を含み、そして少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む。低級アルケン、低級アルケニルまたは低級アルケニルオキシは、例えば、ビニル、プロプ−1−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニル、およびそれらのオキシ等価物を表す。

低級アルキン、アルキニルまたはアルキニルオキシ基は、分岐鎖または未分岐鎖であり、そして2から7個までの炭素原子、好ましくは2−4個の炭素原子を含み、そして少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む。低級アルキンまたはアルキニルは、例えば、エチニル、プロプ−1−イニル、プロパルギル、ブチニル、イソプロピニルまたはイソブチニル、およびそれらのオキシ等価物を表す。

本明細書中では、酸素を含有している置換基（例えば、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニル等）は、それらの硫黄を含有しているホモログ（例えば、チオアルコキシ、チオアルケニルオキシ、チオアルキニルオキシ、チオカルボニル、スルホン、スルホキシド等）を含む。

アリールは、炭素環または複素環アリールを表す。

炭素環アリールは、単環、二環または三環アリール、例えば、フェニルまたは；低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキレンジオキシおよびオキシ−C₂〜C₃−アルキレン、および例えば、実施例に記載するような他の置換基から選択される1、2または3個のラジカルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されたフェニル；あるいは1−または2−ナフチル；あるいは1−または2−フェナントレニルを表す。低級アルキレンジオキシは、フェニルの2個の隣接している炭素原子に連結された二価置換基であり、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。オキシ−C₂−C₃−アルキレンも、フェニルの2個の隣接している炭素原子に連結された二価置換基であり、例えば、オキシエチレンまたはオキシプロピレンである。オキシ−C₂−C₃−アルキレン−フェニルの例は、2，3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルである。

炭素環アリールとしては、ナフチル、フェニル、または例えば、実施例に記載するような、所望により置換されていてもよい（例えば、低級アルコキシ、フェニル、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチルによりモノ−またはジ置換された）フェニルが好ましい。

複素環アリールは、単環または二環ヘテロアリール、例えば、ピリジル、インドイリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または任意の上記ラジカル置換されたもの（特に上記で定義したようなモノ−またはジ−置換されたもの）を表す。

好ましくは、複素環アリールは、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたは任意の上記ラジカル置換されたもの（特に上記で定義したようなモノ−またはジ−置換されたもの）である。

シクロアルキルは、3から10個までの環炭素を含む低級アルキルにより所望により置換されていてもよい飽和環状炭化水素を表し、そして有利には低級アルキルにより所望により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。

N−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである。好ましいN−複素環置換基は、所望により置換されていてもよいピロリジン、ピロール、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、フタルイミド、ヒダントイン、オキサゾリジノンまたは2，6−ジオキソ−ピペラジンであり、そして例えば、実施例において以下に記載するものである。

好ましくは、Rは、Hである。

したがって、好ましい実施態様では、本発明は、式II

（式中、R13およびR14は、上記で定義したとおりである）
で表される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはエステルを提供する。

好ましくは、R13は、低級アルキル、例えば、直鎖またはさらに好ましくは分岐鎖C₁〜C₆アルキル、例えば、特に、2−エチルブチル、イソブチル、または2，2−ジメチルプロピル；またはC₃〜C₆シクロアルキル、特に、シクロプロピル、シクロベンチルまたはシクロヘキシル；あるいはC₃〜C₆シクロアルキル−低級アルキル、例えば、C₃〜C₆シクロアルキルメチルである。

好ましくは、R14は、所望により置換されていてもよい（アリール、アリール−W−、アリール−低級アルキル−W−、C₃からC₁₀シクロアルキル、C₃からC₆シクロアルキル−W−またはN−ヘテロシクリルまたはN−ヘテロシクリル−W−（ここでN−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである）、フタルイミド、ヒダントイン、オキサゾリジノン、または2，6−ジオキソ−ピペラジン）である。

−W−は、好ましくは−O−、−NH（R27）−（ここでR27は、Hまたは低級アルキルである）、−S−または−S（O）₂−である。

アリールオキシとしてのR14は、好ましくは、所望により置換されていてもよい（フェノキシ、メチレンジオキシフェノキシ、3，4（2−オキサ−1，3−イミダゾ）フェノキシ、3，4（2−オキソ−1−チオ−3−ジヒドロフラン）フェノキシ、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ベンゾピラジニルオキシ、キナゾリニルオキシまたはピリミジニルオキシ）である。

アリールオキシとしてのR14は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、N−ヘテロシクリル−低級アルキル、およびトリフルオロメチルにより所望により置換されていてもよい。

アリールオキシとしてのR14の例は、ピリジン−4−イルオキシ、6−クロロピリジン−3−イルオキシ、6−メチルピリジン−3−イルオキシ、3−クロロピリジン−4−イルオキシ、2−クロロピリジン−4−イルオキシ、ピリジン−3−イルオキシ、3−メチルピリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシピリジン−4−イルオキシ、5−クロロピリジン−3−イルオキシ、4−イミダゾールメチル−ピリジン−3−イルオキシ、6−ヒドロキシピリダジン−3−イルオキシ、6−メトキシピリダジン−3−イルオキシ、2−ジフルオロメチルピリジン−4−イルオキシ、2−トリフルオロメチルピリジン−4−イルオキシ、3，4（2−オキサ−1，3−イミダゾ）フェノキシ、3，4−メチレンジオキシ−フェノキシ、3−トリフルオロメチルフェノキシ、3，4（2−オキソ−1−チオ−3−ジヒドロフラン）フェノキシ、3−クロロ−キノリン−6−イルオキシ、4−（4−アセチル−ピペラジン−1−イルフェノキシ、4−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−フェノキシ、4，5−ベンゾ−2−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ、6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ、6−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−4−イルオキシおよび6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシである。

アリール−低級アルコキシとしてのR14は、例えば、ピリジニル−低級アルキル、例えば、ピリジン−4−イルメトキシである。

アリールアミンとしてのR14は、好ましくは、所望により置換されていてもよい（フェニルアミノ、ピリジルアミノまたはピリミジニルアミノ）である。

アリールアミンとしてのR14は、好ましくは、ハロ、低級アルキルまたは低級アルコキシにより所望により置換されていてもよい。

N−ヘテロシクリル−低級アルキルアミンとしてのR14は、例えば、ピペリジル−低級アルキル、例えば、ピペリジルエチルアミノである。

アリールカルボニルアミノとしてのR14は、例えば、ベンズアミド、例えば、4−フルオロベンズアミドである。

アリールアミン、N−ヘテロシクリル−低級アルキルアミンおよびアリールカルボニルアミノとしてのR14の例は、（4−クロロフェニル）−メチル−アミノ、6−クロロピリジン−3−イルアミノ、6−メトキシピリジン−3−イルアミノ、5−メチルピリジン−4−イルアミノ、ピペリジン−1−イルアミノ、4−クロロピリミジン−2−イルアミノまたは4−フルオロベンズアミドである。

アリールスルファニルとしてのR14は、好ましくは、所望により置換されていてもよい（フェノル、ピリジニル、トリアゾリルまたはチオイミダゾリル）、例えば、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、トリアゾール−3−イルまたはチオイミダゾール−2−イルである。

シクロアルキルスルファニルとしてのR14は、好ましくは、所望により置換されていてもよいC₃〜C₆シクロアルキル、例えば、シクロペンチルスルファニルまたはシクロヘキシルスルファニルである。

シクロアルキルスルホニルとしてのR14は、好ましくは、所望により置換されていてもよいC₃〜C₆シクロアルキル、例えば、シクロペンチルスルホニルまたはシクロヘキシルスルホニルである。

N−ヘテロシクリルとしてのR14は、好ましくは、所望により置換されていてもよい（芳香族N−ヘテロシクリルまたは脂肪族N−ヘテロシクリル）（ここで、N−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである）である。

芳香族N−ヘテロシクリルとしてのR14は、好ましくは、所望により置換されていてもよい（イミダゾリル、ベンズイミダソリル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、ジヒロスルホンアゾリル（dihyrosulphonazolyl）、ベンズジヒドロスルホンアゾリルまたはトリラゾリル）である。

芳香族N−ヘテロシクリルとしてのR14は、好ましくは、ハロ、低級アルキル、シアノ、ニトロ、アリール（例えば、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニル）、アミノアリール（例えば、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニル）、アリール−低級アルキル（例えば、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニル）、カルボニルアミノ、N−ヘテロシクリル−低級アルキル−カルボニルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキル−アリール、ハロアリールまたはN−ヘテロシクリル−低級アルキル−アリールから選択される1〜3個の置換基により、所望により置換されていてもよい。

芳香族N−ヘテロシクリルとしてのR14の例は、イミダゾール−1−イル、4，5−ジクロロイミダゾール−1−イル、2−メチルイミダゾール−1−イル、4，5−ジシアノイミダゾール−1−イル、2−エチルイミダゾール−1−イル、2−フェニルイミダゾール−1−イル、2，4，5−トリクロロイミダゾール−1−イル、4，5−ジ（カルボニルアミノ）イミダゾール−1−イル、2−プロピルイミダゾール−1−イル、4，5−ジメチルイミダゾール−1−イル、4，5−ベンゾトリアゾール−1−イル、3，4−ベンゾ−2−ジオキソ−2S，1N−ジヒドロチアゾリル、3−ニトロ−［1，2，4］トリアゾール−1−イル、3，5−ジブロモ−［1，2，4］トリアゾール−1−イル、3−ニトロ−5−ブロモ−［1，2，4］トリアゾール−1−イル、4−ニトロイミダゾール−1−イル、［1，2，3］トリアゾール−2−イル、［1，2，3］トリアゾール−1−イル、4−メチル−［1，2］イミダゾール−1−イル、3−アミノ−［1，2，4］トリアゾール−1−イル、3−（2−ピペリジン−1−イルアミド）−［1，2，4］トリアゾール−1イル、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−2−イル、5−ピリミジニルテトラゾール−2−イル、5−ピリミジニルテトラゾール−1−イル、5−（4−ヒドロキシメチル−フェニル）テトラゾール−2−イル、5−（3−フルオロフェニル）テトラゾール−2−イル、5−ピリジン−4−イル−テトラゾール−2−イル、5−ピリジン−3−イル−テトラゾール−2−イル、5−（ピリジン−4−イルメチル）−テトラゾール−2−イル、5−（ピペリジン−1−イルメチル）−テトラゾール−2−イル、5−ピペリジン−1−イル−テトラゾール−2−イル、5−ピロリジン−1−イル−テトラゾール−2−イル、5−（4−ピペリジン−1−イルフェニル）−テトラゾール−2−イル、5−（4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フェニル）−テトラゾール−2−イルおよび5−（4−［1，2，4］トリアゾール−1−イルメチル−フェニル）−テトラゾール−2−イルである。

脂肪族N−ヘテロシクリルとしてのR14は、好ましくは、所望により置換されていてもよい（ピペリジニル［好ましくは、ピペリジン−1−イル］、部分的に不飽和のピペリジニル（例えば、ピペリジ−3，4−エン−1−イル、ピペラジニル［好ましくは、ピペラジン−1−イル］）またはモルホリニル（例えば、1，1−ジオキソ−1λ⁶−チオモルホリニル））である。

脂肪族N−ヘテロシクリルとしてのR14は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソC₃〜C₁₀シクロアルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル−アミノ、ハロ−低級アルキル、アリール、ハロ−アリール、ニトロ−アリール、低級アルキルアリール、低級アルコキシアリール、ジ−低級アルコキシ−アリール、低級アルコキシ、ハロ−アリール、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ハロ−アリール、ハロ、ニトロ−アリール、低級−アルキル、ニトロ−アリール、ハロ−低級アルキル、ニトロ−アリール、低級アルキル、低級−アルコキシ−低級アルキル、ニトロ−アリール、低級アルキル、ハロ−アリール、アリール−低級アルケニル、低級−アルキルカルボニルアリール、低級−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級−アルコキシカルボニル、（アリール−低級アルコキシカルバモイル）−低級アルキル、（低級アルコキシカルバモイル）−低級アルキル、カルボキサミジニル、ハロ−アリール−低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級−アルキル−スルホンアミドアリール、ハロ−低級−アルキル−スルホンアミドアリール、ハロ−低級アルコキシ−アリール、ハロ−低級アルキル−アリール、アリールアミノカルボニル、アミノ−アリールカルボニル−N−ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル、低級−アルキル−N−ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル−低級−アルキル−アミノ、（ここで、N−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである）から選択される1〜3個の置換基により所望により置換されていてもよい。

脂肪族N−ヘテロシクリルとしてのR14の例は、4−（2−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−フルオロフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2−クロロフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（ピリジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル、4−（ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−ニトロフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（3−プロプ−2，3−エン−1−イル）−ピペラジン−1−イル、4−（2−フルオロフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2−メチルフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（3−クロロフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−クロロフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2，3−ジメチルフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2，4−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2−シアノフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−メチルフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2−ピリミジン−4−イル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−メチルカルボニルフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−エチル−ピペラジン−1−イル、4−メチルカルボニル−ピペラジン−1−イル、4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル、4−t．ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル、4−ベンズオキシカルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル、4−チアゾール−1−イル−ピペラジン−1−イル、4−ピラジン−2−イル−ピペラジン−1−イル、4−（3−クロロピラジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル、4−（2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2−クロロ−4−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（5−エチル−ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−イル、4−（2−メチル−4−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2−トリフルオロメチル−4−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（6−フルオロ−ピリジン−3−イル）−ピペラジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−（2−フルオロ−4−メチル−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2−メチル−4−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−カルボキサミジノ−ピペラジン−1−イル、4−（4−フルオロベンジル）−ピペラジン−1−イル、4−（2，4−ジフルオロベンジル）−ピペラジン−1−イル、4−（2，4，5−トリフルオロベンジル）−ピペラジン−1−イル、4−ブチリル−ピペラジン−1−イル、4−プロピリル−ピペラジン−1−イル、4−イミダゾール−4−イル−ピペラジン−1−イル、4−（4−メチルスルホアミドフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−エチルスルホアミドフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−2，2，2−トリフルオロエチルスルホアミドフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−メチルスルホアミド−2−メチル−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−メチルスルホアミド−2−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−メチルスルホアミド−2−クロロ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−メチルスルホアミド−2−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−エチルスルホアミド−2−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−トリフルオロメトキシフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−メトキシフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2，4−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（3，4−ジメチルフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（2，6−ジメチルフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−エトキシフェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4−エトキシ−2−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−（4［2−ヒドロキシ−エトキシ］−2−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イル、4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル、4−エトキシエチル−ピペラジン−1−イル、4−メトキシエチル−ピペラジン−1−イル、4−フェニルピペリジン−1−イル、4−オキソ−ピペリジン−1−イル、4−1，2−9，10テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル、4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシ−4（4−クロロフェニル）−ピペリジン−1−イル、4（4−クロロフェニル）−ピペリジン−1−イル、4−（2，4−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−1−イル、4−アミノ−ピペリジン−1−イル、4−（3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ）−ピペリジン−1−イル、4−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−1−イル、4−フェニルアミド−ピペリジン−1−イル、トリアゾール−2−イルアミド−ピペリジン−1−イル、4−（4−（3−アミノ）−イミダゾール−1−イルカルボニルピペラジジン−1−イル−ピペリジン−1−イル、4−（4−メチルピペラジジン−1−イル）−ピペリジン−1−イル、4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル、または1，1−ジオキソ−1λ⁶チオモルホリン−4−イルである。

R14は、所望により置換されていてもよいチオフェンイル、例えば、チオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルでありうる。

炭素環アリールとしてのR14は、好ましくは、所望により置換されていてもよい（フェニルまたはナフチレニル、好ましくはフェニル）である。

炭素環アリールとしてのR14は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、低級−アルキル、ハロ−低級−アルキル、スルホンアミド、低級−アルキルスルホンアミド、低級−アルケニルスルホンアミド、低級アルコキシ−低級−アルキルスルホンアミド、ハロ−低級−アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ハロ−アリールスルホンアミド、ジ−低級−アルキルアリールスルホンアミド、ヒドロキシ−低級アルキル、低級−アルコキシ、低級−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ低級−アルキルカルボニルアミノ、アリール−低級−アルキルスクシンイミド、低級−アルコキシ−カルボニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノカルボニル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ−低級−アルキル、ジ−低級アルコキシ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、メチレン−1，2−ジオキシエチレン、N−ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル−カルボニル、N−ヘテロシクリル−低級アルキル、N−ヘテロシクリル−アミノ、ヒドロキシ−低級−アルキル−N−ヘテロシクリル−低級アルキル、N−ヘテロシクリル−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級−アルキル−N−ヘテロシクリル、低級−アルキル−N−ヘテロシクリル−低級アルキル、低級−アルコキシ−N−ヘテロシクリル（ここで、N−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである）から選択される1〜4個までの置換基により所望により置換されていてもよい。

炭素環アリールとしてのR14の例としては、フェニル、ナフタレン−2−イル、4−（1，2−ジオキシエチルメチレン）−フェン−1−イル、3，4−ジオキシエチルフェン−1−イル、4−クロロフェニル、4−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−フェニル、4−モルホリン−1−イル−フェニル、4−（4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル）−フェニル、4−（4−（2−メトキシエチル）−ピペラジン−1−イル）−フェニル、4−（4−メチルカルボニル−ピペラジン−1−イル）−フェニル、4−（4−t．ブトキシカルボニリル−ピペラジン−1−イル）−フェニル、4−（4−エチルスルホニル−ピペラジン−1−イル）−フェニル、4−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−フェニル、4−（4−メチルTBA006？1−イル）−フェニル、4−ヒドロキシメチルフェニル、4−ブロモメチルフェニル、4−（ジエチルアミノメチル）−フェニル、4−（2，2−ジメトキシ）−エチルアミノフェニル、4−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−フェニル、4−（モルホリン−1−イル−メチル）−フェニル、4−（4−（2−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−1−イル）−メチルフェニル、4−（4−（2，2−ジエチルアミノエチルアミノ）−ピペラジン−1−イルメチル）−フェニル、4−（4−エチル−ピペラジン−1−イル）−フェニル、4−（4−（1，1−エチル−（2，2−ジエチルアミノエチル）−アミノ）−ピペラジン−1−イル）−メチルフェニル、4−メトキシ−フェニル、4−n−プロピルオキシ−フェニル、4−フルオロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−n−ブチルフェニル、4−（4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル）−フェニル、4−（4−モルホリン−1−イルメチル）−フェニル、4−（4−メチルカルボニル−ピペラジン−1−イルメチル）−フェニル、4−（イミダゾール−1−イルメチル）−フェニル、4−［1，2，4］トリアゾール−1−イルメチル−フェニル、4−（モルホリン−4−カルボニル）−フェニル、4−ジメチルアミノカルボニルフェニル、4−（4−メチル−ピペラジン−1−イルカルボニル）−フェニル、4−（モルホリン−4−アミノカルボニル）−フェニル、4−メチルスルホンアミドフェニル、4−t−ブトキシ−カルボニルアミノ−フェニル、4−ジメチルアミノフェニル、4−アミノフェニル、4−ピロール−1−イルフェニル、4−n−ブチルスルホンアミドフェニル、4−イソプロピルスルホンアミドフェニル、4−（4−クロロフェニルスルホンアミド）−フェニル、4−（1，2−ジメチルイミダゾール−4−イルスルホンアミド）−フェニル、4−（ジメチルアミノスルホンアミド）−フェニル、4−エチルスルホンアミドフェニル、4−n−プロピルスルホンアミドフェニル、4−（プロプ−2−エン−1−イルスルホンアミド）−フェニル、4−（2−メトキシエチルスルホンアミド）−フェニル、4−（3−クロロ−n−プロプ−1−イルスルホンアミド）−フェニル、4−（1−メチルイミダゾール−4−イルスルホンアミド）−フェニル、4−（アミノスルホンアミド）−フェニル、4−（2，2，2−トリフルオロエト−1−イルスルホンアミド）−フェニル、4−（N−メチル−メタンスルホンアミド）−フェニル、4−（メチルカルボニルアミノ）−フェニル、4−（n−ブチルカルボニルアミノ）−フェニル、4−（2−カルボキシエト−1−イルカルボニルアミノ）−フェニル、4−（4−ベンジル−スクシナモ−1−イル）−フェニルである。

フタルイミド、ヒダントイン、オキサゾリジノンまたは2，6−ジオキソ−ピペラジンとしてのR14は、好ましくは、所望により置換されていてもよいイソインドリル、例えば、イソインドール−2−イル、2，6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル、3，4−ベンゾ−2，6−ジオキソ−イソピペラジン−1−イル、2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2，5−ジオキソ−オキサゾリジン−1−イル、1，3−ジオキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］−ピリジン−5−イル、2，5−ジオキソ−チアゾリジン−1−イル、2，6−ジオキソ−4，5−ジヒドロ−1H−ピリミジン−1−イル、2−オキソ−モルホリノ［5，6−？］ピリジン−？−イル、1，4−ジオキソ−3，4−ジヒドロ−1H−フタラジニル、2，4，8，8−テトラオキソ−1−オキサ−8λ⁶−チア−3−アザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イルまたは2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イルである。

フタルイミド、ヒダントイン、オキサゾリジノンまたは2，6−ジオキソ−ピペラジンとしてのR14は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、低級−アルキル、低級−アルケニル、低級−アルキニル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル−低級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロ−低級−アルキル、アリール、アリール−低級−アルキル、ハロ−アリール−低級−アルキル、ハロ−アリールオキシ−低級−アルキル−カルボニル、低級−アルキル−スルホニル、低級−アルキル−カルボニル、低級−アルコキシ−カルボニル、スルホンアミド、低級−アルキルスルホンアミド、低級−アルケニルスルホンアミド、低級アルコキシ−低級−アルキルスルホンアミド、ハロ−低級−アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、N−ヘテロシクリル−アリール−低級−アルキルまたはN−ヘテロシクリル−低級−アルキル（ここでN−ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである）から選択される1〜8個までの置換基により所望により置換されていてもよい。

フタルイミド、ヒダントイン、オキサゾリジノンまたは2，6−ジオキソ−ピペラジンとしてのR14の例は、1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル、2，6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル、2，5−ジオキソ−3−メチル−イミダゾール−1−イル、2，5−ジオキソ−4，4−ジメチル−オキサゾール−1−イル、6−ニトロ−1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル、2，5−ジオキソ−3N，4，4−トリメチル−イミダゾール−1−イル、2，5−ジオキソ−イミダゾール−1−イル、2，6−ジオキソ−4，5−ジヒドロ−1H−ピリミジン−1−イル、2，5−ジオキソ−チアゾリジン−1−イル、2，5−ジオキソ−オキサゾリジン−1−イル、6−ブロモ−1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル、4，4−ジエチル−2，5−ジオキソ−オキサゾリジン−1−イル、4，4−ジメチル−2，5−ジオキソ−オキサゾリジン−1−イル、6−メチルスルホンアミド−1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル、3−メチル−1，4−ジオキソ−3，4−ジヒドロ−1H−フタラジン−2−イル、3−（4−クロロベンジル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（4−クロロベンジル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（2−クロロベンジル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（2，4−ジクロロベンジル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（3−フルオロピリジン−4−イルメチル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（4−フルオロピリジン−3−イルメチル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（2−フルオロベンジル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（6−フルオロピリジン−2−イルメチル）−2，6−ジオキソ−4，5−ジヒドロ−1H−ピリミジン−1−イル、3−（2−ピロリジン−1−イルエチル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（4−フルオロピリジン−3−イルメチル）−2，6−ジオキソ−4，5−ジヒドロ−1H−ピリミジン−1−イル、3−（2，4−ジフルオロベンジル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（2，4−ジフルオロベンジル）−2，6−ジオキソ−4，5−ジヒドロ−1H−ピリミジン−1−イル、3−ピラジン−2−イル−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（4−クロロベンジル）−2，6−ジオキソ−4，5−ジヒドロ−1H−ピリミジン−1−イル、3−（2−メトキシエチル）−2，6−ジオキソ−4，5−ジヒドロ−1H−ピリミジン−1−イル、3−（2−メトキシエチル−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（4−クロロベンジル）−4−イソプロピル−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（4−クロロベンジル）−4−メチル−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（4−（4−メチルピペラジン−1−イル）ベンジル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、3−（4−ピペリジン−1−イルベンジル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2，4，8，8−テトラオキソ−1−オキサ−8λ⁶−チア−3−アザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−（4−クロロベンジル）−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−（4−フルオロベンジル）−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−エチル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−n−プロピル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−（3，3，3−トリフルオロ−n−プロピル）−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−ジイソブチル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−シクロプロピルメチル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−n−ブチル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−メチルスルホニル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−メチルカルボニル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−n−プロピル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−シクロプロピルメチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−シクロブチルメチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−シクロヘキシルメチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−プロプ−2−イニル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−（4−クロロベンジル）−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−（2，4−ジフルオロベンジル）−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−（2−エトキシエチル）−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−（2−（2−エトキシ）−エトキシメチル）−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−（2−メトキシエチル）−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−（2−（2−メトキシ）−エトキシエチル）−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−ブチルスルホニル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、1−メチル−8−ブチルカルボニル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−n−プロピル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−（4−フルオロベンジル）−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−n−ブチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−イソブチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、8−ピリミジン−2−イル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4，5］デカ−3−イル、4−t−ブトキシカルボニル−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イル、4−フェニルスルファニル−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イル、4−（4−フルオロベンジル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イル、4−（2−エトキシエチル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イル、4−（2−メトキシエチル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イル、4−プロパルギル−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イル、4−（ブタン−1−スルフホニル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イル、4−メチルスルホニル−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イル、4−（4−クロロフェノキシメチルカルボニル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イルおよび4−（4−フルオロフェニル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イルである。

本発明の特に好ましい化合物は、実施例の化合物である。

式V’

（式中、R13は、上記で定義したとおりであり、そしてR14’は、R14’が所望により置換されていてもよい炭素環アリールではないことを除いてR14について上で定義されるとおりである）
で表される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはエステルは、式XI

（R13は、上記で定義したとおりであり、そしてハロは、好ましくはブロモである）
で表されるハロ前駆体を、R14’前駆体とカップリングさせることによって製造することができる。

式V’’

（式中、R13は、上記で定義したとおりであり、そしてR14’’は、所望により置換されていてもよい（炭素環アリールまたはアゾール）である）
で表される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはエステルは、式XIIで表される対応する炭素環アリール−プロプ−2−イン、またはアゾール−1−プロプ−2−インを、式XIII

（式中、ハロは、好ましくはBrであり、そしてR13およびR14’’は、上記で定義したとおりである）
で表される5−ハロ−ピリミジン−2−カルボニトリル前駆体とともに環化させることによって製造することができる。

上記カップリングおよび環化反応は、種々の条件下で、そして溶媒、ならびに必要である場合には、そして当該分野で知られているような、そして例えば、実施例において以下に記載するような触媒および補因子を含む他の試薬の存在下で行われ得る。

出発材料を調製することができ、そしてカップリングおよび環化産物を、当該分野で知られており、そして実施例において以下に記載する方法および手順を使用して、式Vで表される他の化合物ならびにそれの塩およびエステルに転換させることができる場合もある。

したがって、本発明は、以下に定義する式I

で表される化合物の製造方法をさらに提供し、この方法は、
i）式V’

（式中、R13は、上記で定義したとおりであり、そしてR14’は、R14’が所望により置換されていてもよい炭素環アリールではないことを除いてR14について上で定義されるとおりである）
で表される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはエステルの製造のために、式XI

（式中、R13は、上記で定義したとおりであり、そしてハロは、好ましくはブロモである）
で表されるハロ前駆体を、R14’前駆体とカップリングさせること；
ii）式V’’

（式中、R13は、上記で定義したとおりであり、そしてR14’’は、所望により置換されていてもよい（炭素環アリールまたはアゾール）である）
で表される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはエステルを製造するために、式XIIで表される対応する炭素環アリール−1−プロプ−2−イン、またはアゾール−1−プロプ−2−インを、式XIII

（式中、ハロは、好ましくはBrであり、そしてR13およびR14’’は、上記で定義したとおりである）
で表される5−ハロ−ピリミジン−2−カルボニトリル前駆体とともに環化させ；その後、所望により、得られた生成物を、式Iで表される別の化合物またはその塩もしくはエステルに転換させることを特徴とする。

本発明の化合物は、遊離型として、または塩形成基が存在する場合、それの塩として得られるかのいずれかである。

塩基性基を有している本発明の化合物を、酸付加塩、特に医薬上許容される塩に転換させることができる。これらは、例えば鉱酸（例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸）のような無機酸、または例えば、未置換であるかまたはハロゲンにより置換されている（C₁〜C₄）アルカンカルボン酸（例えば、酢酸）のような；飽和または不飽和ジカルボン酸（例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸）のような；ヒドロキシカルボン酸（例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸）のような；アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）のような有機カルボン酸で、あるいは未置換であるか、または（例えば、ハロゲンにより）置換されている（C₁〜C₄）アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸）またはアリールスルホン酸のような有機スルホン酸を用いて形成される。塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸を用いて形成される塩が好ましい。

遊離化合物とその塩の形態の化合物との密接な関連から見て、本発明の状況に関して言う場合には、化合物が、その環境下で可能であるかまたは適切である限りは、対応する塩もまた意図される。

それらの塩を含む化合物は、それらの水和物の形態で得ることができ、また、それらの結晶化のために使用される他の溶媒を含む場合もある。

本発明の化合物は、哺乳類で有益な薬理学的特性を示し、そしてカテプシンKの阻害剤として特に有用である。

本発明の化合物のカテプシンK阻害作用は、例えば、組換えヒトカテプシンKの阻害を測定することによって、インビトロで明らかにすることができる。

インビトロアッセイは、以下のように行われる。
カテプシンKについて：
組換えヒトカテプシンKを使用して、室温で、96ウェルマイクロタイタープレート中でアッセイを行う。カテプシンKの阻害は、2mMジチオスレイトール、20mM Tween 80および1mM EDTAを含む100mMリン酸ナトリウム緩衝液（pH7.0）中の一定の酵素濃度（0.16nM）および基質濃度（54mM Z−Phe−Arg−AMCA−Peptide Institute Inc．、日本大阪）でアッセイする。カテプシンKを、30分間、阻害剤とともに予備インキュベートし、そして反応を基質の添加によって開始させる。30分のインキュベーションの後、E−64（2mM）の添加により、反応を停止させ、そして蛍光強度を、それぞれ、360および460nmの励起および発光波長で、マルチウェルプレート読取装置で読み取る。本発明の化合物は、概して、約100nM未満から約1nMまたはそれ未満まで、好ましくは約5nMまたはそれ未満まで、例えば、約0.5nMのヒトカテプシンKの阻害についてのIC₅₀を示す。したがって、例えば、実施例6−15および7−45の化合物は、それぞれ、1nMおよび0.6nMのヒトカテプシンKの阻害についてのIC₅₀を示す。

カテプシンKの阻害剤としてのそれらの活性から見て、本発明の化合物は、カテプシンKの濃度が上昇に関係している疾患および医学的症状の処置および予防のための医薬品として、哺乳類に特に有用である。このような疾患としては、pneumocystis carinii、trypsanoma cruzi、trypsanoma brucei、crithidia fusiculataのような生物による感染に関係している疾患、ならびに住血吸虫症およびマラリアのような寄生虫病、腫瘍（腫瘍浸潤および腫瘍転移）、加えて、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮症および同様の疾患のような他の疾患が挙げられる。

カテプシンKは、過剰の骨損失の疾患に関係しており、したがって、本発明の化合物は、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎のような歯肉疾患、ページェット病、悪性の高カルシウム血症、例えば、腫瘍により誘導される高カルシウム血症および代謝性骨疾患を含むこのような疾患の処置および予防のために使用することができる可能性がある。さらに、本発明の化合物は、変形性関節炎およびリウマチ性関節炎を含む過剰の軟骨または基質分解の疾患、ならびに高レベルの蛋白分解性酵素の発現および基質分解に関係している特定の種の新生物疾患の処置または予防のために使用することができる可能性もある。

本発明の化合物は、冠状動脈疾患、アテローム硬化症（アテローム硬化斑破裂および不安定化を含む）、自己免疫疾患、呼吸器疾患および免疫により媒介される疾患（移植拒絶を含む）を予防または処置することについても示唆される。

本発明の化合物は、種々（例えば、高齢により、またはコルチコステロイド療法または不活化により引き起こされる、若年、閉経期、閉経後、外傷後）の骨粗鬆症の発症を予防または処置することについて特に示唆される。

有用な作用は、当該分野で一般に知られており、そして本明細書中に例示するようなインビトロおよびインビボの薬理学的試験で評価される。

有利には哺乳類、例えば、ラット、マウス、イヌ、ウサギ、サル、または単離した臓器および組織、ならびに天然に存在するものであるか、または例えば組換え技術により調製されたものであるかのいずれかの哺乳類酵素調製物を使用して、上記の特性を、インビトロおよびインビボ試験で示すことができる。本発明の化合物は、溶液の形態（例えば、好ましくは水性溶液または懸濁液）でインビトロで、そして腸内または非経口でのいずれかで、有利には経口で（例えば、懸濁液または水溶液として、あるいは固形カプセルまたは錠剤処方物として）インビボで使用することができる。インビトロでの投与量は、約10⁻⁵モルから10⁻⁹モル濃度の間の範囲でありうる。インビボでの投与量は、投与の経路に依存して、約0.1から100mg／kgの間の範囲でありうる。

リウマチ性関節炎の処置についての本発明の化合物の抗関節炎効力は、以前に記載（R．E．Esserら、J．Rheumatology、20巻、1176頁、1993年）されたアジュバント関節炎のラットモデル、または類似のモデルを使用して測定されうる。

骨粗鬆症の処置についての本発明の化合物の効力は、以前に記載（Colomboら、Arth．Rheum．26巻、875−886頁、1993年）されたウサギの部分的側方半月板切除モデル、または類似のモデルを使用して測定することができる。そのモデルでの化合物の効力は、以前に記載（O'Byrneら、Inflamm Res 44巻、S117−S118頁、1995年）された組織学的スコアリング法を使用して定量することができる。

試験化合物をその動物に投与し、そして骨再吸収のマーカーの存在を尿または血清で測定することを特徴とする（例えば、Osteoporos Int（1997年）7巻：539−543頁に記載されてい）、卵巣摘出したラットまたは他の同様の種（例えば、ウサギまたはサル）の動物モデルを使用して、骨粗鬆症の処置についての本発明の化合物の効力を測定することができる。

したがって、別の態様では、本発明は、
医薬品として使用するための本発明の化合物；
有効成分として本発明の化合物を含有している医薬組成物；
有効量の本発明の化合物を患者に投与することを特徴とする、カテプシンKが、関係している疾患または医学的症状に罹患しているか、または罹患しやすい患者を処置する方法、および
カテプシンKが、関係している疾患または医学的症状の治療的または予防的処置のための医薬品の製造のための本発明の化合物の使用法を提供する。

本発明は、カテプシンKを阻害するために、そして本明細書中に記載するカテプシンK依存性の症状（例えば、炎症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎および変形性関節炎）の処置のために、哺乳類で、本発明の化合物およびそれらの医薬上許容される塩、またはそれの医薬組成物を使用する方法に関する。

特に、本発明は、それを必要としている哺乳類に、カテプシンK阻害有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする、哺乳類でのカテプシンK活性を選択的に阻害する方法に関する。

さらに詳細には、哺乳類における骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、および炎症（および上記に記載した他の疾患）を処置する方法に関するそのような方法は、対応して有効量の本発明の化合物を、それを必要とする哺乳類に投与することを包含する。

以下の実施例は、本発明を例示すると解釈され、そしてその限定とは意図されない。温度は、摂氏の度で示す。特に明記されない限りは、全ての蒸発は、減圧下で、好ましくは約15から100mmHg（＝20〜133ミリバール）の間で行った。最終産物、中間体、および出発材料の構造を、標準的な分析法、例えば、微量分析および分光器での特性決定（例えば、MS、IR、NMR）によって確認した。使用する略語は、当該分野で一般的なものである。

実施例1は、式Vで表される化合物の製造のための重要な中間体である6−ブロモメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル誘導体の製造を記載する。

実施例１−１
6−ブロモメチル−7−ネオペンチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

A）5−ブロモ−2−クロロ−4−（ネオペンチル）アミノピリミジン（A）

ネオペンチルアミン（30ml、0.255モル）を、0℃で、20分かけて、MeOH（230ml）中の5−ブロモ−2，4−ジクロロピリミジン（29.17g、0.128モル）の溶液に一滴ずつ添加する。20分間0℃で攪拌した後、混合液を室温に加温し、3時間攪拌し、そして蒸発させる。残渣を300mlのEtOAcに懸濁させ、飽和NaHCO₃水溶液（80ml）およびブライン（80ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）させ、そして蒸発させる。残渣をシリカゲルカラム（800gのシリカゲル；ヘキサン／EtOAc 5：1）でクロマトグラフィーにかけて、生成物（A）（32.64g、92％）を得る。白色結晶。
¹H−NMR（400MHz, CDCl₃）δ1.00（s），3.36（d，J＝8.0），5.525.61（br.s），8.12（s）。Rf 0.48（ヘキサン／EtOAc 5：1）。

B）5−ブロモ−2−シアノ−4−（ネオペンチル）アミノピリミジン（B）

室温で、NaCN（8.610g、0.176モル）の水溶液（26ml）に、連続してDMSO（33ml）、DABCO（4.395g、39.2ミリモル）、およびDMSO（200ml）中のA（32.59g、0.117モル）の溶液を添加する。混合液を、2時間、60℃で攪拌し、氷水に注ぎ（約750ml）、抽出（2×200mlのEtOAc、および2×200mlのEt₂O）し、そして乾燥（MgSO₄）させる。有機相を、SiO₂（90g）で処理し、蒸発させ、そして残渣をシリカゲルカラム（850gのシリカゲル；ヘキサン／EtOAc 4：1）でクロマトグラフィーにかけて、生成物（B）（28.95g、92％）を得る。明るい黄色固形物。
¹H−NMR（400MHz, CDCl₃）δ1.00（s），3.38（d，J＝8.0），5.145.29（br.s），8.30（s）。Rf 0.43（ヘキサン／EtOAc 4：1）。

C）プロパルギル（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル）エーテル（C）

0℃で、3，4−ジヒドロ−2H−ピラン（173ml、1.90モル）を、10分かけて、CH₂Cl₂（880ml）中のプロパルギルアルコール（88.49g、1.58モル）およびTsOH・H₂O（16.08g、84.53ミリモル）の溶液に一滴ずつ添加する。80分間0℃で攪拌した後、混合液を、室温まで加温し、3時間攪拌し、Et₃N（12ml）で処理し、そして蒸発させる。減圧下蒸留（20mmHg、80℃）で、C（224g量（quant．））を得る。無色油状物。¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.461.70（m，4H），1.701.91（m，2H），2.41（t，J＝2.2），3.493.58（m，1H），3.813.88（m，1H），3.493.58（m，1H），4.23（dd，J＝15，2.2），4.30（dd，J＝15，2.2），4.83（t，J＝3.0）。

D）2−シアノ−4−（ネオペンチル）アミノ−5−［3−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）−プロプ−1イニル］−ピリミジン（D）

室温で、乾燥DMF（420ml）中のB（42.50g、0.158モル）およびC（44ml、0.313モル）の溶液を、Et₃N（66ml、0.473モル）、CuI（3.1g、16.3ミリモル）、および（Ph₃P）₂PdCl₂（5.0g、7.1ミリモル）で処理する。混合液を、2時間、80℃で攪拌し、氷水（約3000ml）に注ぎ、抽出（2×400mlのEtOAc、および3×300mlのEt₂O）し、2％性Na₂EDTA水溶液（2×350ml）で洗浄し、そして乾燥（MgSO₄）させる。有機相を、SiO₂（120g）で処理し、蒸発させ、そして残渣をシリカゲルカラム（1800gのシリカゲル；ヘキサン／EtOAc 2：1）上でクロマトグラフィーにかけて、（D）（47.14g、92％）を得る。オレンジ色固形物。¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.471.70（m，4H），1.701.92（m，2H），3.313.43（m，2H），3.523.61（m，1H），3.843.92（m，1H），4．53（AB q，J＝7.0），4.86（t, J＝3.0），5.895.97（br. s），8.21（s）。Rf 0.44（ヘキサン／EtOAc 2：1）。

E）7−ネオペンチル−6−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）メチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（E）

室温で、乾燥DMF（350ml）中のD（43.94g、0.134モル）の溶液を、DBU（7.1ml、47.5ミリモル）で処理し、2時間、100℃で攪拌し、氷水（約2500ml）に注ぎ、抽出（2×500mlのEtOAc、および2×500mlのEt₂O）し、H₂O（2×300ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）させ、そして蒸発させる。CH₂Cl₂／MeOH 1：1（1000ml）中の残渣の溶液を、活性炭（10g）で処理し、40℃で30分間攪拌し、そして濾過する。濾液を蒸発させて生成物（E）（40.86g、93％）を得る。褐色固形物。¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.10（s），1.511.70（m，4H），1.701.90（m，2H），3.533.63（m，1H），3.833.94（m，1H），4.22（s），4.67（t，J＝3.0），4.75（d，J＝13.0），5.04（d，J＝13.0），6.58（s），8.93（s）。Rf 0.38（ヘキサン／EtOAc 2：1）。

F）6−ヒドロキシメチル−7−ネオペンチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（F）

室温で、THF（300ml）中のE（40.86g、0.124モル）の溶液を、MeOH（600ml）およびTsOH・H₂O（2.30g、12.1ミリモル）で処理し、3時間攪拌し、Et₃N（1.75ml）で処理し、そして蒸発させる。残渣を、30mlのEtOAcに懸濁させ、そして濾過する。EtOAc（100ml）でそのケークを洗浄して、生成物（F）を得る（20.76g、バッチ1）。濾液を蒸発させ、500mlのCH₂Cl₂に溶解させ、H₂O（100ml）およびブライン（100ml）で洗浄し、そして蒸発させる。残渣を10mlのEtOAcに懸濁させ、そして濾過する。EtOAc（30ml）でそのケークを洗浄して、さらに生成物（F）を得る（2.65g、バッチ2）。濾液を、SiO₂（30g）で処理し、蒸発させ、そして残渣をシリカゲルカラム（300gのシリカゲル；CH₂Cl₂／EtOAc 3：2）上でクロマトグラフィーにかけて、別のF（2.58g、バッチ3）を得る。バッチ1〜3を混合してF（25.99g、87％）を得る。黄色固形物。¹H−NMR（400MHz、CDCl₃）δ1.10（s），1.90（t，J＝6.0）、4.23（s）、4.98（d，J＝6.0），6.68（s），8.92（s）。Rf 0.46（CHCl₃／EtOAc 3：2）。

G）6−ブロモメチル−7−ネオペンチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

0℃で、乾燥CH₂Cl₂（150ml）のCBr₄（56.1g、0.17モル）の溶液を、15分かけて、乾燥CH₂Cl₂（150ml）中のF（20.65g、84.5ミリモル）およびPh₃P（44.2g、0.17モル）の溶液に一滴ずつ添加する。30分間0℃で攪拌した後、混合液を、室温まで加温し、3時間攪拌する。混合液をCH₂Cl₂（300ml）で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液（150ml）およびブライン（150ml）で洗浄し、そして乾燥（MgSO₄）させた。有機相を、SiO₂（70g）で処理し、蒸発させ、そして残渣をシリカゲルカラムにかける。FC（800gのシリカゲル；ヘキサン／EtOAc 7：4）で、表題化合物（20.36g、78％）を得る。黄色固形物。¹H−NMR（400MHz、CDCl₃）δ1.12（s），4.27（s），4.72（s），4.84（s），6.75（s），8.95（s）。Rf 0.44（ヘキサン／EtOAc 7：4）。

実施例2は、6−アリールオキシ−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボキサミド誘導体の製造を記載する。
実施例２−１

6−（6−クロロ−ピリジン−3−イルオキシメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（1.3ミリモル）を、DMSO（またはDMF）（4ml）に溶解させる。この溶液に、2−クロロ−5−ヒドロキシピリジン（1.56ミリモル）およびK₂CO₃（1.69ミリモル）を添加する。混合液を、11時間窒素雰囲気下で室温で攪拌する。反応混合液を、水で希釈し、そしてAcOEt（2回）およびEt₂O（2回）で抽出する。混合有機相を、水およびブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）により精製して、99％の収率で生成物を得る。

適切な出発材料および条件を使用して上記の手順を繰返すことによって、以下の式2−1

の化合物を得、以下の表2−1に示すように同定した。

2．20．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（ピリジン−4−イルオキシメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルヒドロクロリド

アセトニトリル（3ml）およびCH₂Cl₂（5ml）中の上で得られた7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（ピリジン−4−イルオキシメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.31ミリモル）の溶液に、室温で、ジオキサン（2ml）中の4N塩化水素を添加する。溶媒を蒸発させて、94％の収率で生成物を得る。¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δ1.0（s，9H）、4.27（s，2H），6.02（s，2H），6.55（s，1H），7.38−7.46（m，2H），8.71−8.78（m，2H），9.13（s，1H）。

2−21．
6−（2−ジフルオロメチル−ピリジン−4−イルオキシメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
2−ジフルオロメチル−ピリジン−4−オルの製造
（E）−4−メトキシ−ブタ−3−エン−2−オン（20ミリモル）およびエチル・ジフルオロアセテート（24ミリモル）の混合物を、30分かけて、−15℃で、窒素雰囲気下で、カリウムtert−ブトキシド（26ミリモル）およびジエチルエーテル（50ml）の混合液に一滴ずつ添加する。混合液を、ゆっくりと3時間かけて、室温まで加温する。0℃まで冷却した後、酢酸（26ミリモル）およびH₂O（10ml）を、反応混合液に一滴ずつ連続して添加する。有機相を分離し、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。残渣を、i−プロパノール（30ml）に溶解させる。溶液に、濃HCl（2ml）を添加し、そして混合液を3時間還流させる。冷却後、反応混合液を飽和NaHCO₃水溶液で中和し、そしてCH₂Cl₂で抽出する。有機相をMgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。残渣を、i−プロパノール（20ml）に溶解させる。この溶液に、28％水性NH₃（50ミリモル）を添加し、そして混合液を、20時間、還流させる。冷却後、反応混合液をH₂Oで希釈し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をMgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）により精製して、32％の収率で、2−ジフルオロメチル−ピリジン−4−オルを得る。

上で得られた2−ジフルオロメチル−ピリジン−4−オール（1.18ミリモル）を、CH₃CN（5 ml）に溶解させる。この溶液に、6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.98ミリモル）および炭酸カリウム（2.25ミリモル）を添加する。混合液を一晩、窒素雰囲気下で室温で攪拌する。反応混合液をH₂Oで希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相をMgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）により精製して、76％の収率で、6−（2−ジフルオロメチル−ピリジン−4−イルオキシメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。Rf＝0.28（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ：1.04（s，9H），4.24（s，2H），5.41（s，2H），6.62（t，1H），6.82（s，1H），6.98（dd，1H），7.24（d，1H），8.54（d，1H），9.01（s，1H）。

2−22．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（6−メトキシ−ピリダジン−3−イルオキシメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

上で得られた7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（6−ヒドロキシ−ピリダジン−3−イルオキシメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.296ミリモル）を、DMSO（1ml）に溶解させる。この溶液に、K₂CO₃（0.385ミリモル）およびMeI（0.354ミリモル）を連続して添加する。混合液を、4時間窒素雰囲気下で室温で攪拌する。濾過による沈殿物の除去の後、濾液をHPLC（水−0.1％TFA：アセトニトリル−0.1％TFA）により精製する。分画を収集し、5％NaHCO₃水溶液で塩基性化し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして濃縮して19％の収率で生成物を得る。Rf（CH₂Cl₂：MeOH＝9：1）。¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δ1.04（s，9H），3.67（s，3H），4.23（s，2H），5.44（s，2H），6.78（s，1H），6.96（s，2H），8.98（s，1H）。

2−23．
7−シクロヘキシル−6−［4−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−フェノキシメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

化合物12−4（下を参照）（1.1モル）、i−Pr₂NEt（12ml）、およびCuI（0.11ミリモル）および乾燥DMF（6ml）の混合液を、4日間、窒素雰囲気下で、80℃で加熱する。冷却後、反応混合液を、水で希釈し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、9％の収率で生成物を得る。Rf＝0.60（CH₂Cl₂：MeOH＝1：5）。¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）1.31−1.46（m，3H），1.68-1.78（m，1H），1.87-1.98（m，4H），2.29（s，3H），2.46（brs，8H），2.57-2.70（m，2H），3.47（s，2H），4.36（tt，1H），5.22（s，2H），6.68（s，1H），6.94（d，2H），7.27（d，2H），8.93（s，1H）。

2−24．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−フェノキシメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

上記の手順に続いて、化合物12−7（下を参照）を、表題化合物に転換した。収率12％。Rf＝0.57（CH₂Cl₂：MeOH＝1：5）。¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.03（s，9H），2.28（s，3H），2.46（brs，8H），3.47（s，2H），4.26（s，1H），5.29（s，2H），6.76（s，1H），6.94（d，2H），7.27（d，2H），8.96（s，1H）。

2−25．
6−（6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

THF（10ml）中の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−ヒドロキシメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（1.0ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下で室温で、NaH（1.2ミリモル）を添加する。15分の攪拌の後、4，6−ジクロロピリミジン（1.1ミリモル）を添加し、そして混合液を、室温で1時間攪拌する。反応混合液をH₂Oで希釈し、そしてAcOEtで抽出する。有機抽出物を、Na₂SO₄上で乾燥させ、そして濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、92％の収率で生成物を得る。Rf＝0.49（AcOEt：n−ヘキサン＝1：2）。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.05（s，9H），4.26（s，2H），5.74（s，2H），6.83（s，1H），6.86（s，1H），8.62（s，1H），8.97（s，1H）。

2−26．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［6−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−ピリミジン−4−イルオキシメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

DMF（5ml）中の上で得られた2−25（0.3ミリモル）、4−メチルピペラジン（0.36ミリモル）、およびトリエチルアミン（0.9ミリモル）の混合液を、3時間窒素雰囲気下で、80℃で加熱する。室温まで冷却した後、混合液を、H₂Oで希釈し、そしてエーテルで抽出する。有機抽出物を、Na₂SO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、93％の収率で生成物を得る。Rf＝0.15（AcOEt：n−ヘキサン＝1：2）。¹NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.03（s，9H），2.33（s，3H），2.44-2.47（m，4H），3.59-3.62（m，4H），4.24（s，2H），5.64（s，2H），5.85（s，1H），6.76（s，1H），8.30（s，1H），8.94（s，1H）。

2−27．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

DMF（5ml）中の2−25（0.32ミリモル）、モルホリン（0.38ミリモル）およびトリエチルアミン（0.96ミリモル）の混合液を、17時間窒素雰囲気下で、60℃で加熱する。室温まで冷却した後、混合液を、H₂Oで希釈し、そしてエーテルで抽出する。有機抽出物を、Na₂SO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、97％の収率で生成物を得る。Rf＝0.17（AcOEt：n−ヘキサン＝1：2）。¹NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.03（s，9H），3.57（t，4H），3.77（t，4H），4.24（s，2H），5.65（s，2H），5.85（s，1H），6.76（s，1H），8.31（s，1H），8.94（s，1H）。

実施例3は、6−アリールアミノ−7H−ピロロ−［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル誘導体の製造を記載する。

実施例３−１
6−｛［（4−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

DMF（またはDMSO）（5ml）中の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（1ミリモル）の溶液に、4−クロロ−N−メチルアニリン（1.2ミリモル）および炭酸カリウム（2.4ミリモル）を添加する。混合液を、13時間、50℃で加熱する。反応混合液をAcOEtで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、HPLC（n−ヘキサン：AcOEt）により精製して、27％の収率で生成物を得る。Rf＝0.69（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.06（s，9H），3.03（s，3H），4.13（s，2H），4.71（s，2H），6.40（s，1H），6.62-6.69（m，2H），7.17-7.23（m，2H），8.84（s，1H）。

適切な出発材料および条件（室温、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製）を使用して上記の手順を繰返すことによって、以下の表3−1において同定されるような、以下の式3−1

の化合物を得る。

3−6．
6−［（4−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ）−メチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

6−アミノメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルAの製造
MeOH（150ml）中の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−イソインドル−2−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（B）（15.0ミリモル）の溶液に、ヒドラジン1水和物（30.0ミリモル）を、室温で添加する。混合液を、4時間還流させる。室温まで冷却した後、反応混合液をH₂Oで希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、55％の収率で生成物を得る。Rf＝0.21（CH₂Cl₂：MeOH＝20：1）。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.01（s，9H），4.15（s，2H），4.16（d，2H），6.65（s，1H），8.90（s，1H）。

上で得られた6−アミノメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（A）（1.0ミリモル）および2，4−ジクロロピリミジン（1.2ミリモル）を、トルエン（15ml）に溶解させる。この溶液に、室温で、Pd（OAc）2（0.05ミリモル）、（t−Bu）2P（o−ビフェニル）（0.1ミリモル）、およびCsCO3（1.5ミリモル）を添加する。懸濁液を、20時間窒素雰囲気下で還流させる。室温まで冷却した後、反応混合液をH2Oで希釈し、そしてエーテルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、14％の収率で生成物を得る。Rf＝0.40（AcOEt：n−ヘキサン＝2：1）。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.06（s，9H），4.21（s，2H），4.93（d，2H），5.58（s，1H），6.61（s，1H），6.68（d，1H），8.18（d，1H），8.89（s，1H）。

3−7．
N．−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−4−フルオロ−ベンズアミド

トルエン（5ml）中の4−フルオロ安息香酸（0.75ミリモル）の溶液に、室温で、オキサリルクロリド（1.125ミリモル）および1滴のDMFを添加する。混合液を、30分間、70℃で加熱する。反応混合液を濃縮してオキサリルクロリドおよび溶媒を除去する。残渣をTHF（5ml）に溶解させ、そして上で得られた6−アミノメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.5ミリモル）を得る。室温で1時間、攪拌した後、反応混合液を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、そしてエーテルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、96％の収率で生成物を得る。Rf＝0.26（AcOEt：n−ヘキサン＝1：1）。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.04（s，9H），4.20（s，2H），4.94（d，2H），6.60（s，1H），6.64（s，1H），7.15（t，2H），7.83-7.86（m，2H），8.84（s，1H）。

実施例4は、6−アリールスルファニル−7H−ピロロ−［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル誘導体の製造を記載する。

実施例４−１
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（ピリジン−2−イルスルファニルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
DMF（10ml）中の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.65ミリモル）の溶液に、2−メルカプトピリジン（0.78ミリモル）を添加する。その溶液を、2時間室温で攪拌し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぐ。有機相を、AcOEtで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、81％の収率で生成物を得る。

適切な材料（実施例4−4、4−6および4−7についてはK₂CO₃をベースとして使用した）および条件（実施例4−4および4−5については酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィーにより精製した）を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表4−1において同定されるような、以下の式4−1

の化合物を得る。

4−8．
6−シクロペンタスルホニルメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
ジクロロメタン（20ml）中の上で得られた実施例4−4（0.25ミリモル）のスルフィドの溶液に、炭酸水素ナトリウム（0.89ミリモル）およびm−クロロ過安息香酸（0.62ミリモル）を添加する。懸濁液を、室温で1時間攪拌し、そして硫化ナトリウム水溶液に注ぐ。有機相を、AcOEtで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮して、39％の収率で生成物を得る。

4−9．
6−シクロン−ヘキサンスルホニルメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
この化合物を、4−8の実施例で記載した方法と同様の方法で、実施例4−7（0.44ミリモル）の化合物から得る。得られた固形物をメタノールでの洗浄により精製して、59％の収率で生成物を得る。

上記のように式4−2の化合物を製造し、表4−2に示すように同定した。

実施例5は、6−アゾール−7H−ピロロ−［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル誘導体の製造を記載する。

実施例５−１
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−イミダゾール−1−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

1−プロプ−2−イニル−1H−イミダゾール（15ミリモル）を、窒素雰囲気下で室温でDMFに溶解させる。この溶液に、5−ブロモ−4−（2，2−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−2−カルボニトリル（8ミリモル）、トリエチルアミン（24ミリモル）、ヨウ化銅（I）（0.8ミリモル）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.4ミリモル）を、連続して添加する。混合液を、3時間窒素雰囲気下で、80℃で加熱する。室温で冷却後、混合液を、H₂OおよびAcOEtで希釈し、そしてセライトで濾過する。有機相を取り出し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt：MeOH＝20：1）により精製して、64％の収率で7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−イミダゾル−1−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表5−1において同定されるような、以下の式5−1

の化合物を得る。

5−16．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（3−ニトロ−［1，2，4］トリアゾル−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（3ミリモル）および3−ニトロ−［1，2，4］トリアゾール（3ミリモル）を、DMSO（20ml）に溶解させる。炭酸カリウム（6ミリモル）を、溶液に添加する。混合液を一晩、室温で攪拌する。反応混合液をH₂Oで希釈し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をMgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝1：5）により精製して、41％の収率で7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（3−ニトロ−［1，2，4］トリアゾル−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表5−2において同定されるような、以下の式5−2

の化合物を得る。

5−23．
6−（3−アミノ−［1，2，4］トリアゾル−1−イルメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

MeOH中の上で得られたニトロトリアゾール（0.49ミリモル）の溶液に、PtO₂（25mg）を添加する。混合液を一晩、水素雰囲気下で室温で攪拌する。触媒を、濾過により除去する。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt：MeOH＝20：1）により精製して、85％の収率で、6−（3−アミノ−［1，2，4］トリアゾル−1−イルメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。Rf＝0.24（AcOEt：MeOH＝10：1）。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ：1.05（s，9H），4.15（brs，2H），4.20（s，2H），5.43（s，2H），6.55（s，1H），7.75（s，1H），8.94（s，1H）。

5−24．
N．−｛1−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−1H−［1，2，4］トリアゾール−3−イル｝−2−ピペリジン−1−イル−アセトアミド

上で得られたアモノ−トリアゾール（5−23）（1.61ミリモル）を、CH₂Cl₂（40ml）に溶解させる。この溶液に、ピリジン（2.09ミリモル）およびクロロアセチルクロリド（1.93ミリモル）を、連続して添加し、そして混合液を、2時間窒素雰囲気下で室温で攪拌する。反応混合液をH₂Oで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt：MeOH＝10：1）により精製して、88％の収率で、中間体として2−クロロ−N−｛1−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−6−イルメチル］−1．H．−［1，2，4］トリアゾール−3−イル｝−アセトアミドを得る。中間体（0.52ミリモル）を、窒素雰囲気下で室温でDMF（10ml）に溶解させる。この溶液に、炭酸カリウム（1.55ミリモル）およびピペリジン（0.78ミリモル）を、連続して添加する。混合液を、5時間窒素雰囲気下で室温で攪拌する。反応混合液をH₂Oで希釈し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をMgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt：MeOH＝10：3）により精製して、62％の収率で、N−｛1−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−1H−［1，2，4］トリアゾール−3−イル｝−2−ピペラジン−1−イル−アセトアミドを得る。Rf＝0.27（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ：1.05（s，9H），1.48-1.47（brm，2H），1.67-1.61（brm，4H），2.54（brs，4H），3.12（s，2H），4.20（s，2H），5.62（s，2H），6.56（s，1H），7.93（brs，1H），8.95（s，1H），9.78（brs，1H）。

5−25．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−テトラゾール−2−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
5−26．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−テトラゾール−1−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.33ミリモル）および1H−テトラゾール（0.65ミリモル）をDMF（3ml）に溶解させる。この溶液に、K₂CO₃（0.98ミリモル）を添加し、そして混合液を23時間窒素雰囲気下で室温で攪拌する。反応混合液を、水で希釈し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、溶出の順に、45％の収率でAを、そして48％の収率でBを得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表３および表４において同定されるような、以下の式5−3

および式5−4

の化合物を得る。

5−28．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［5−（4−ヒドロキシメチル−フェニル）−テトラゾール−2−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

［4−2H−テトラゾール−5−イル）−フェニル］−メタノールの製造
4−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（7.5モル）を、乾燥DMF（20ml）に溶解させる。この溶液に、室温で、アジ化ナトリウム（8.3ミリモル）および塩化アンモニウム（1.9ミリモル）を添加する。混合液を、24時間窒素雰囲気下で、110℃で加熱する。冷却後、反応混合液を、減圧下で濃縮する。MeOHを残渣に添加し、そして濾過する。濾液を濃縮して、57％の収率で粗生成物を得る。

［4−（2．H．−テトラゾール−5−イル）−フェニル］−メタノール（3.5ミリモル）および6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（1，2ミリモル）を、DMF（5ml）に溶解させる。K₂CO₃（3.5ミリモル）を、この溶液に添加し、そして混合液を、4時間窒素雰囲気下で室温で攪拌する。反応混合液を、水で希釈し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、98％の収率で生成物を得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表5−5において同定されるような、以下の式5−5

の化合物を得る。

5−38．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［5−（4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル）−テトラゾール−2−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

6−［5−4−クロロメチル−フェニル）−テトラゾール−2−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの製造
上で得られた5−28（1.1ミリモル）およびi−Pr₂NEt（3.4ミリモル）を、CH₂Cl₂（5ml）に溶解させる。この溶液に、0℃で、メタンスルホニルクロリド（2.3ミリモル）を添加する。混合液を一晩、窒素雰囲気下で室温で攪拌する。反応混合液を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、94％の収率で生成物を得る。

上で得られた6−［5−（4−クロロメチル−フェニル）−テトラゾール−2−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.23ミリモル）を、DMF（5ml）に溶解させる。この溶液に、室温で、ピペリジン（0.69ミリモル）を添加する。混合液を一晩、窒素雰囲気下で室温で攪拌する。反応混合液を、水で希釈し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、100％の収率で生成物を得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表5−6において同定されるような、以下の式5−6

の化合物を得る。

実施例6は、6−ピペラジニル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの製造を記載する。

実施例６−１
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（2−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

DMF（10ml）中のNaH（0.91ミリモル）の懸濁液に、1−（2−メトキシフェニル）ピペラジン（1.04ミリモル）および18−クラウン−6（0.003ミリモル）を、0℃で連続して添加する。混合液に、6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.65ミリモル）を、0℃で添加し、そして混合液を、室温で2時間攪拌する。反応混合液を、氷水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出物を、H₂O、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させる。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤；n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）で、83％の収率で、227mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（2−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−1において同定されるような、以下の式6−1

の化合物を得る。

6−17．
6−［4−（4−アセチル−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.33ミリモル）および1−（4−ピペラジン−1−イル−フェニル）−エタノン（0.39ミリモル）を、DMF（3ml）に溶解させ、そして炭酸カリウム（0.78ミリモル）を、溶液に添加する。反応混合液を、3時間、50℃で加熱する。混合液をAcOEtで抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。AcOEtを蒸発させ、そして残渣を、n−ヘキサン：AcOEt＝1：1（v／v）を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を、51.8％の収率で得る。Rf＝0.68（n−ヘキサン：AcOEt＝1：5）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−2において同定されるような、以下の式6−2

の化合物を得る。

6−30．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（5−エチル−ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

A．4−（5−エチル−ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル

EtOH（13ml）中のピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（3.543ミリモル）に、トリエチルアミン（1.5ml）および2−クロロ−5−エチル−ピリミジン（3.540ミリモル）を添加する。混合液を、6時間、攪拌しながら還流させる。室温で冷却した後、反応混合液を氷水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮して、41％の収率で生成物を得る。Rf＝0.45（n−ヘキサン：AcOEt＝10：1）。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.19（t，3H），1．49（s，9H），2.47（q，2H），3.49（dd，4H），3.76（dd，4H），8.18（s，2H）。

B．5−エチル−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン

CH₂Cl₂（5.5ml）中の4−（5−エチル−ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.881ミリモル）に、トリフルオロ酢酸（5.5ml）を0℃で添加する。混合液を、室温で1時間攪拌し、そして0℃で炭酸水素ナトリウムを飽和させる。水層を、CH₂Cl₂で抽出し、そして有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮して、89％の収率で生成物を得る。粗生成物を、精製を行わずに次の段階に使用する。
Rf＝0.33（CH₂Cl₂：MeOH＝9：1）。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.21（t，3H），2.51（q，2H），3.21（dd，4H），4.10（dd，4H），8.22（s，2H）。

C．7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（5−エチル−ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

DMF（2.5ml）懸濁液中の水素化ナトリウム（0.978ミリモル）および18−クラウン−6（0.041ミリモル）に、5−エチル−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン（1.058ミリモル）を、室温で添加する。10分後、7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.814ミリモル）を、0℃で添加する。混合液を、5時間室温で攪拌し、そして氷水で急冷する。混合液をAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、60％の収率で生成物を得る。
Rf＝0.28（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.02（s，9H），1.19（s，3H），2.43-2.55（m，4H），3.77-3.84（m，6H），4.38（s，2H），6.60（s，1H），8.17（s，2H），8.91（s，1H）。

6−31．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（2−メチル−4−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

A．1−（2−メチル−4−ニトロ−フェニル）−ピペラジン

アセトニトリル中のピペラジン（3.0ミリモル）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（6.0ミリモル）および2−フルオロ−5−ニトロトルエン（7.5ミリモル）の懸濁液を、50℃で3時間、その後、100℃で9.5時間攪拌し、そして水に注ぐ。混合液をAcOEtで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、85％の収率で生成物を得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−3において同定されるような、以下の式6−3

の化合物を得る。

B．7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（2−メチル−4−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

DMF中の1．1（0.83ミリモル）の溶液に、1−（2−メチル−4−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（1.0ミリモル）および炭酸カリウム（1.0ミリモル）を添加する。懸濁液を、室温で攪拌する。14時間後、得られた黄色懸濁液を水に注ぐ。混合液をAcOEtで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、79％の収率で生成物を得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−4において同定されるような、以下の式6−3

の化合物を得る。

6−36
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（6−フルオロ−ピリジン−3−イル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

A．4−（6−フルオロ−ピリジン−3−イル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル

トルエン中のピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルヒドロクロリド（0.75ミリモル）、5−ブロモ−2−フルオロピリジン（0.90ミリモル）、（R）−2，2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1'−ビナフチル（0.038ミリモル）、酢酸パラジウム（0.038ミリモル）および炭酸セシウム（1.8ミリモル）の懸濁液を、7時間80℃で、その後4時間100℃で攪拌し、そして水に注ぐ。混合液をAcOEtで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、43％の収率で生成物を得る。Rf＝0.61（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.48（s，9H），3.08（m，4H），3.59（m，4H），6.83（dd，1H），7.36（m，1H），7.80（d，1H）。

B．7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（6−フルオロ−ピリジン−3−イル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

CH₂Cl₂中の4−（6−フルオロ−ピリジン−3−イル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.32ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（3.2ミリモル）を、0℃で添加し、この溶液を室温で攪拌する。2時間後、溶液を0℃まで再度冷却する。溶液に、DMF、炭酸カリウム（1.9ミリモル）および1.1（0.28ミリモル）を添加する。得られた懸濁液を、室温で2.5時間攪拌し、そして水に注ぐ。混合液をAcOEtで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製、その後の得られた固形物のMeOHでの洗浄により、63％の収率で生成物を得る。Rf＝0.32（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.02（s，9H），2.63（m，4H），3.16（m，4H），3.85（s，2H），4.36（s，2H），6.61（s，1H），6.83（dd，1H），7.33（m，1H），7.78（br.s，1H），8.91（s，1H）。

6−37．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−ピペラジン−1−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

4N HCl／ジオキサンを、0℃で、4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステルを添加し、そして90分間25℃で攪拌する。エーテルを残渣に添加して、沈殿物を得、これを濾過により回収する。粗生成物を、MeOHに溶解させ、そして逆相HPLCにより精製する。分画（分画番号23−25）を収集し、そして蒸発させる。残渣を、酢酸エチルで抽出する。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。溶媒を蒸発により除去し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物を得る。収率58.1％。Rf＝0.30（CH₂Cl₂：MeOH＝8：2）。¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.01（s，9H），2.43（br，4H），2.90（br，4H），3.76（s，2H），4.36（s，2H），6.57（s，1H），8.89（s，1H）。

6−38．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（2−フルオロ−4−メチル−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

1，4−ジオキサン中の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−ピペラジン−1−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.32ミリモル）、4−ブロモ−3−フルオロトルエン（3.84ミリモル）、ビフェニル−2−イル−ジ−tert−ブチル−ホスファン（0.064ミリモル）、酢酸パラジウム（0.064ミリモル）、炭酸セシウム（0.45ミリモル）の懸濁液を、24時間、100℃で攪拌し、そして水に注ぐ。混合液をAcOEtで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、収率18％で生成物を得る。Rf＝0.56（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.02（s，9H），2.28（s，3H），2.63（m，4H），3.05（m，4H），3.84（s，2H），4.49（s，2H），6.59（s，1H），6.77-6.87（m，3H），8．90（s，1H）。

6−39．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−フルオロ−2−メチル−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

トルエン中の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−ピペラジン−1−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.20ミリモル）、2−ブロモ−5−フルオロトルエン（2.0ミリモル）、（R）−2，2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1'−ビナフチル（0.039ミリモル）、酢酸パラジウム（0.039ミリモル）および炭酸セシウム（0.28ミリモル）の懸濁液を、24時間110℃で攪拌し、そして水に注ぐ。混合液をAcOEtで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、24％の収率で生成物を得る。Rf＝0.56（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.03（s，9H），2.28（s，3H），2.59（m，4H），2.88（m，4H），3.86（s，2H），4.49（s，2H），6.60（s，1H），6.78-6.91（m，2H），6.95（dd，1H），8.90（s，1H）。

6−40．
4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−ピペラジン−1−カルボキサミジン

A．（tert.−ブトキシカルボニルイミノ−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−ピペラジン−1−イル｝−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル

（tert.−ブトキシカルボニルイミノ−ピペラジン−1−イル−メチル）−カルバミン酸tert.−ブチルエステル（1.3ミリモル）および6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.86ミリモル）をDMF（10ml）に溶解させ、そして炭酸カリウム（2.6ミリモル）を室温で添加する。混合液を一晩攪拌する。水およびAcOEtを添加し、そして有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、75％の収率で生成物を得る。Rf＝0.50（n−ヘキサン：AcOEt＝1：2）。¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.01（s，9H），1.52（brs，18H），2.52（t，4H），3.59（brs，4H），3.81（s，2H），4.33（s，2H），6.59（s，1H），8.91（s，1H）。

B．4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−ピペラジン−1−カルボキサミジン

（tert−ブトキシカルボニルイミノ−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−ピペラジン−1−イル｝−メチル）−カルバミン酸tert.−ブチルエステル（0.48ミリモル）を、ジオキサン（10ml）に溶解させ、そしてジオキサン（5ml）中の4N HClを、0℃で添加する。混合液を、室温で一晩攪拌する。水およびAcOEtを添加し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3％の収率で生成物を得る。Rf＝0.26（CH₂Cl₂：MeOH＝1：4）。¹H−NMR（400MHz，CD₃OD）δ1.09（s，9H），2.59（t，4H），3.49（t，4H），3.93（s，2H），4.40（s，2H），6.89（s，1H），8.98（s，1H）。

6−41．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−ピペラジン−1−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.4ミリモル）および1−ブロモメチル−4−フルオロ−ベンゼン（0.6ミリモル）を、DMF（5ml）に溶解させ、そして炭酸カリウム（0.6ミリモル）をこの溶液に添加する。反応混合液を3時間50℃で加熱する。混合液をAcOEtで希釈した後、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。AcOEtを蒸発させ、そして残渣を逆相HPLCにより精製する。生成物を、90.5％の収率で得る。Rf＝0.32（n−ヘキサン：AcOEt＝1：5）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−5において同定されるような、以下の式6−5

の化合物を得る。

6−45
6−（4−ブチリル−ピペラジン−1−イルメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

酪酸（0.35ミリモル）および7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−ピペラジン−1−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.29ミリモル）を、DMF（10ml）に溶解させ、そして氷で冷却する。HOBt（0.42ミリモル）およびWSCD.HCl（0.42ミリモル）を、その冷溶液に添加し、そして反応混合液を一晩、4℃−25℃で攪拌する。飽和塩化アンモニウムを反応混合液に添加した後、混合液をAcOEtで抽出する。有機相を飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、これを以下の溶媒で溶出させる：n−ヘキサン：AcOEt＝1：1（v／v）、n−ヘキサン：AcOEt＝1：4（v／v）およびn−ヘキサン：AcOEt＝1：9（v／v）。後者流出液の溶媒を蒸発により除去し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物を得る。収率43.2％、Rf＝0.19（n−ヘキサン：AcOEt＝1：5）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−6において同定されるような、以下の式6−6

の化合物を得る。

6−48．
N−（4−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−ピペラジン−1−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド

MeOH（20ml）およびAcOEt（20ml）中の触媒量のPtO₂の懸濁液に、7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（5−ニトロ−ピリミジン−2−イル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（1.15ミリモル）を添加し、そして混合液をH₂雰囲気下で攪拌する。3時間の攪拌の後、反応混合液をセライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮して粗アミンを得る。ピリジン（10ml）中の粗アミンの溶液にメタンスルホニルクロリド（1.99ミリモル）を0℃で添加し、そして混合液を室温まで加温し、そして2時間攪拌する。反応混合液を、氷水に注ぎ、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤；n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）により精製して、49％の収率で、296mgの所望のN−（4−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−ピペラジン−1−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミドを得る。Rf＝0.52（AcOEtのみ）。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.02（s，9H），2.552.65（m，4H），2.94（s，3H），3.153.25（m，4H），3.85（s，2H），4.37（s，2H），6.17（brs，1H），6.61（s，1H），6.88（d，2H），7.15（d，2H），8.91（s，1H）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−7において同定されるような、以下の式6−7

の化合物を得る。

以下の化合物6−51から6−62までを、同様の方法で製造する。

7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
1H−NMR（CDCl₃）：1.03（s，9H）；2.63（m，2H）；3.19（m，2H）；3.84（s，2H）；4.37（s，2H）；6.61（s，1H）；6.87（d，2H）；7.10（d，2H）；8.89（s，1H）。MH＋：473。

6−58
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル1H−NMR（CDCl₃）：1.03（s，9H）；2.62（m，4H）；3.08（m，4H）；3.75（s，3H）；3.84（s，2H）；4.37（s，2H），6.62（s，1H）；6.8-6.95（m，4H）；8.91（s，1H）。MH＋：419。

6−59
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル1H−NMR（CDCl₃）：1.03（s，9H）；2.62（m，4H）；3.28（m，4H），3.84（s，2H）；4.34（s，2H）；6.62（s，1H）；6.92（d，2H）；7.47（d，2H）；8.91（s，1H）。MH＋457。

6−60
6−［4−（2，4−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル1H−NMR（CDCl₃）：1.03（s，9H）；2.64（m，4H）；2.9-3.1（bs，4H）；3.76（s，3H）；3.83（s，3H）；3.84（s，2H）；4.38（s，2H）6.4-6.5（m，2H）；6.51（s，1H）；6.84（d，1H）；8.89（s，1H）。MH＋449。

6−61
6−［4−（3，4−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル1H−NMR（CDCl₃）：1.03（s，9H）；2.18（s，3H）；2.24（s，3H）；2.60（m，4H）；3.13（m，4H）；3.84（s，2H）；4.37（s，2H）；6.62（s，1H）；6.67（m，1H）；6.73（s，1H）；7.01（d，1H）；8.91（s，1H）.MH＋：417

6−62
6−［4−（2，6−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル1H−NMR（CDCl₃）：1.03（s，9H）；2.16（s，6H）；2.55（m，4H）；3.10（m，4H）；3.82（s，2H）；4.41（s，2H）；6.62（s，1H）；6.97（m,３Ｈ）；8.91（s，1H）.MH＋：417

6−63
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル1H−NMR（CDCl₃）：1.03（s，9H）；1.38（t，3H）；2.61（m，4H）；3.08（m，4H）；3.83（s，2H）；3.98（q，2H）；4.35（s，2H），6.60（s，1H）；6.8-6.95（m，4H）；8.91（s，1H）。MH＋：433。

6−64
6−（4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イルメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル1H−NMR（CDCl₃）：1.00（s，9H）；1.3-1.9（m，8H）；2.1-2.8（bm，9H）；3.76（s，2H）；4.34（s，2H）；6.56（s，1H）；8.81（s，1H）.MH＋：381

6−65
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（2−エトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル1H−NMR（CDCl₃）：1.00（s，9H）；1.18（t，3H）；2.3-2.7（bm，8H）；2.58（t，2H）；3.59（q，2H）；3.54（t，2H）；3.78（s，2H）；4.34（s，2H），6.56（s，1H）；8.89（s，1H）.MH＋：385

6−66
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（3−メトキシ−プロピル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル1H−NMR（CDCl₃）：0.98（s，9H）；1.73（m，2H）；2.3−2.6（m，10H）；3.30（s，3H）；3.40（t，2H）；3.76（s，2H）；4.33（s，2H），6.55（s，1H）；8.87（s，1H）。MH＋：385。

6−67
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（2−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
1H−NMR（CDCl₃）：1.00（s，9H）；2.4-2.7（bm，8H）；2.58（t，2H）；3.35（s，3H）；3.50（t，2H）；3.54（t，2H）；3.78（s，2H）；4.34（s，2H），6.56（s，1H）；8.88（s，1H）．MH＋：371。

6−68
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−フェニル−ピペリジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
1H−NMR（CDCl₃，2回転異性体）：1.03（s，9H）；1.6-1.9（m，3H）；2.17（bt，1H）；2.51（m，1H）；2.93（bd，1H）；3.80（s，1H）；4.26（s，1H）；4.38（s，1H）；4.71（s，0.5H）；4.84（s，0.5H）；6.59（s，0.5H）；6.76（s，0.5H）；7.1−7.4（m，3H）；8.81（s，0.5H）；8.96（bs，0.5H）．MH＋：388
6−69
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−エトキシ−2−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−2−カルボニトリル

A．4−（2−フルオロ−4−ホルミル−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル

3，4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（281ミリモル）およびピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル（366ミリモル）をDMF（400ml）に溶解させ、そして炭酸カリウム（422ミリモル）を溶液に添加する。反応混合液を24時間、100℃で加熱する。混合液をAcOEtで抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、n−ヘキサン：AcOEt＝3：1（v／v）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
Rf＝0.23（n−ヘキサン：AcOEt＝3：1）。
¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）δ：1.49（s，9H），3.20−3.23（m，4H），3.59−3.62（m，4H），6.98（t，1H），7.52−7.60（m，2H），9.84（s，1H）。

B．4−（2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル

CH₂Cl₂（600ml）中の4−（2−フルオロ−4−ホルミル−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル（97ミリモル）の溶液に、m−クロロ過安息香酸（194ミリモル）を、5分間かけて0℃で添加し、そしてNaHCO₃（243ミリモル）を、0℃で添加する。混合液を、20分間0℃で、そして室温で1時間攪拌する。混合液に、m−クロロ過安息香酸（48.5ミリモル）を、0℃で添加する。反応混合液を、室温で1時間攪拌し、0℃で、飽和NaHCO₃でゆっくりと冷却し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出物を、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させる。残渣に10％KOH／EtOHを、0℃で添加し、そして反応混合液を、室温で1時間攪拌する。混合液をAcOEtで抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で蒸発させ、そして濾過する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出剤；n−ヘキサン、n−ヘキサン：AcOEt＝5：1、n−ヘキサン：AcOEt＝4：1、n−ヘキサン：AcOEt＝3：1）にかけて、8.5gの所望の4−（2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステルを得る。
Rf＝0.47（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）δ：1.48（s，9H），1.50−2.00（br，1H），2.91−2.94（m，4H），3.57−3.59（m，4H），6.53−6.62（m，2H），6.83（t，1H）。

C．4−（4−エトキシ−2−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル

4−（2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル（17ミリモル）および臭化エチル（21ミリモル）を、DMF（50ml）に溶解させ、そして炭酸カリウム（21ミリモル）を混合液に添加する。反応混合液を、3時間、70℃で加熱する。混合液をAcOEtで溶出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で蒸発させ、そして濾過する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、n−ヘキサン、n−ヘキサン：AcOEt＝4：1（v／v）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
Rf＝0.68（n−ヘキサン：AcOEt＝4：1）。
¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）δ：1.39（t，3H），1.48（s，9H），2.92−2.95（m，4H），3.57−3.59（m，4H），3.97（q，2H），6.59−6.66（m，2H），6.87（t，1H）。

D．7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−エトキシ−2−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−2−カルボニトリル

CH₂Cl₂（150ml）中の4−（4−エトキシ−2−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル（12ミリモル）の溶液に、TFA（29ml）を、0℃で添加する。反応混合液を、室温で1時間攪拌する。溶媒を蒸発により除去し、そして乾燥させて、粗生成物1−（4−エトキシ−2−フルオロ−フェニル）−ピペラジンを得る。DMF（50ml）中の粗生成物に、炭酸カリウム（30ミリモル）を、0℃で、連続して添加する。混合液を、15分間0℃で攪拌する。6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−2−カルボニトリル（12ミリモル）を、0℃で混合液に添加する。反応混合液を3時間室温で攪拌し、そして飽和塩化アンモニウムで急冷する。混合液をAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H₂O、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、そして残渣をn−ヘキサン：AcOEt＝2：1（v／v）を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
Rf＝0.26（n−ヘキサン：AcOEt＝2：1）。
¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）δ：1.02（s，9H），1.38（t，3H），2.62−2.64（m，4H），3.00−3.02（m，4H），3.84（s，2H），3.96（q，2H），4.38（s，2H），6.58−6.65（m，2H），6.87（t，1H），8.90（s，1H）。

6−70
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−｛4−［2−フルオロ−4−（2−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−1−イルメチル｝−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−2−カルボニトリル

3，4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（281ミリモル）およびピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル（366ミリモル）を、DMF（400ml）に溶解させ、そして炭酸カリウム（422ミリモル）を溶液に添加する。反応混合液を、24時間、100℃で加熱する。混合液をAcOEtで抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、n−ヘキサン：AcOEt＝3：1（v／v）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。
Rf＝0.23（n−ヘキサン：AcOEt＝3：1）。
¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）δ：1.49（s，9H），3.20−3.23（m，4H），3.59−3.62（m，4H），6.98（t，1H），7.52−7.60（m，2H），9.84（s，1H）。

CH₂Cl₂（600ml）中の4−（2−フルオロ−4−ホルミル−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル（97ミリモル）の溶液に、m−クロロ過安息香酸（194ミリモル）を、5分間かけて0℃で添加し、そしてNaHCO₃（243ミリモル）を0℃で添加する。混合液を、0℃で20分間、そして室温で1時間攪拌する。混合液に、m−クロロ過安息香酸（48.5mmol）を、0℃で添加する。反応混合液を、室温で1時間攪拌し、0℃で、飽和NaHCO₃を用いてゆっくりと冷却し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出物を、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させる。残渣に0℃で10％KOH／EtOHを添加し、そして反応混合液を室温で1時間攪拌する。混合液をAcOEtで抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、n−ヘキサン、n−ヘキサン：AcOEt＝5：1、n−ヘキサン：AcOEt＝4：1、n−ヘキサン：AcOEt＝3：1を用いるシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、所望の4−（2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステルを得る。
Rf＝0.47（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）δ：1.48（s，9H），1.50−2.00（br，1H），2.91−2.94（m，4H），3.57−3.59（m，4H），6.53−6.62（m，2H），6.83（t，1H）。

C．4−｛2−フルオロ−4−［2−（テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル

DMF（50ml）中のNaH（21.3ミリモル）の懸濁液に、4−（2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル（17.8ミリモル）を、0℃で連続して添加する。混合液に、2−（2−ブロモエトキシ）−テトラヒドロ−2H−ピラン（24.9ミリモル）を0℃で添加し、そして混合液を、室温で2時間攪拌する。反応混合液を氷水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出物を、H₂O、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。n−ヘキサン、n−ヘキサン：AcOEt＝6：1、n−ヘキサン：AcOEt＝4：1を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーで、所望の4−｛2−フルオロ−4−［2−（テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステルを得る。
Rf＝0.53（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）δ：1.48（s，9H），1.51−1.85（m，7H），2.92−2.95（m，4H），3.50−3.59（m，5H），3.76−3.81（m，1H），3.86−3.91（m，1H），4.00−4.05（m，1H），4.08−4.15（m，1H），4.69（t，1H），6.64−6.72（m，2H），6.87（t，1H）。

D．7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−｛4−［2−フルオロ−4−（2−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−1−イルメチル｝−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−2−カルボニトリル

p−トルエンスルホン酸1水和物（45.2ミリモル）を、室温で、MeOH（50ml）中の4−｛2−フルオロ−4−［2−（テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステル（22.6ミリモル）に添加する。反応混合液を1.5時間室温で攪拌する。混合液をAcOEtで抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。溶媒を蒸発させる。CH₂Cl₂（9ml）中の残渣に、TFA（17.5ml）を、0℃で添加する。反応混合液を室温で1時間攪拌する。溶媒を蒸発により除去し、そして乾燥させて、褐色粗油状生成物2−（3−フルオロ−4−ピペラジン−1−イル−フェノキシ）−エタノールを得る。DMF（100ml）中の粗生成物に、炭酸カリウム（113ミリモル）を、0℃で連続して添加する。混合液を、15分間0℃で攪拌する。6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−2−カルボニトリル（22．6ミリモル）を、0℃で混合液に添加する。反応混合液を3時間室温で攪拌し、そして飽和塩化アルミニウムで急冷する。混合液をAcOEtで抽出する。混合抽出物を、H₂O、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、n−ヘキサン：AcOEt＝3：2（v／v）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
Rf＝0.42（n−ヘキサン：AcOEt＝1：5）。
¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）δ：1.02（s，9H），1.94（t，1H），2.62−2.64（m，4H），3.01−3.03（m，4H），3.85（s，2H），3.92−3.96（m，2H），4.01−4.04（m，2H），4.38（s，2H），6.61（s，1H），6.62−6.69（m，2H），8.90（s，1H）。

6−71
6−［4−（2，4−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

A．4−（2，4−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン

THF（300ml）中のマグネシウム（5g）および1−ブロモ−2，4−ジメトキシベンゼン（38 g）から調製したグリニアード試薬を、THF（10ml）中の4−ブロモ−ピリジン塩酸塩に、室温で添加する。混合液を2時間還流下で加熱し、そして蒸発乾固させる。残渣を酢酸エチルに溶かし、そして1N塩酸で抽出する。水相を、4N水酸化ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、そして残渣を、n−ヘキサン：AcOEt＝1：1（v／v）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。MS−APCI^＋（M＋H）^＋＝216。

B．4−（2，4−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン

4−（2，4−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン（6.9g）を、エタノール（140ml）および濃塩酸（3.5ml）の混合液に溶解させる。PtO2（0.7g）を、添加し、そして混合液を、8時間、水素雰囲気下で攪拌する。触媒を濾取し、そして溶液を、蒸発乾固させる。MS−APCI^＋（M＋H）^＋＝222。

C．6−［4−（2，4−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（2.2g）および4−（2，4−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン（2.0g）を、アセトン（30ml）に溶解させ、そして炭酸カリウム（3.6g）を、溶液に添加する。反応混合液を室温で6時間攪拌する。混合液を、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。酢酸エチルを蒸発させ、そして残渣を、n−ヘキサン：AcOEt＝1：1（v／v）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
融点：60−63℃
1H−NMR（CDCl3）：1.02（s，9H）；1.5−1.9（m，4H）；2.19（bt，2H）；2.8−3.0（m，3H）；3.7−3.9（m，8H）；4.39（s，2H）；6.4−6.5（m，2H）；6.58（bs，1H）；7.08（d，1H）；8.88（s，1H）。
MS−APCI^＋（M＋H）^＋＝448。

6−72
6−｛4−［4−（2−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−1−イルメチル｝−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

0.5gの6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル、0.7gの4−ピペラジン−1−イル−フェノールおよび1.1gの炭酸カリウムを、2時間、25℃で、5mlアセトン中で攪拌する。混合液を、酢酸エチル／水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発乾固させる。ジクロロメタンで粉砕した後、7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、黄色固形物として得る。

0.24gの7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルおよび0.128gジメチルアミノエタンHClを、0.41gの炭酸カリウムの存在下で、2mlのアセトン中で攪拌する。18時間後、混合液を、酢酸エチル／水で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残渣を、CH2Cl2／MeOHを用いたシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、無色ワックスとして6−｛4−［4−（2−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−1−イルメチル｝−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−8において同定されるような、以下の式6−8の化合物を得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−9において同定されるような、以下の式6−9の化合物を得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−10において同定されるような、以下の式6−10の化合物を得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表6−11において同定されるような、以下の式6−11の化合物を得る。

実施例7は、6−ピペリジニルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの製造を記載する。

実施例７−１
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

5mlのDMF中の100mg（0.32ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルおよび150mg（0.96ミリモル）のピペリジン−4−オンの溶液に、88mg（0.64ミリモル）のK₂CO₃を室温で添加する。18時間、攪拌した後、反応混合液をH₂Oで急冷し、そして混合液をAcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、92％の収率で、96mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl_3，δ）；1.03（s，9H），2.47（t，4H），2.78（t，4H），3.90（s，2H），4.37（s，2H），7.26（s，2H），8.91（s，1H）。
Rf：＝0.26（AcOEt：n−ヘキサン＝1：1）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−1において同定されるような、以下の式7−1の化合物を得る。

7−6．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
5mlのCH₂Cl₂中の100mg（0.30ミリモル）の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルおよび0.047ml（0.75ミリモル）のピリジンの溶液に、52mg（0.75ミリモル）のヒドロキシルアミンを、室温で添加する。24時間攪拌した後、反応混合液をH₂Oで急冷し、そしてCH₂Cl₂で抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、98％の収率で、100mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：1.01（s，9H），1.55（s，1H），2.35（t，2H），2.56（t，2H），2.58（t，2H），2.64（t，2H），3.81（s，2H），4.36（s，2H），6.59（s，1H），8.90（s，1H）。
Rf＝0.47（AcOEt）

7−7．
6−（4−アミノ−ピペリジン−1−イルメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

100mg（0.30ミリモル）の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル、5mlのCH₂Cl₂中の40mg（0.60ミリモル）の［1，2，4］トリアゾル−4−イルアミンおよび0.16ml（1.1ミリモル）のトリエチルアミンの混合液に、58mg（0.48ミリモル）のMgSO₄を室温で添加し、そして混合液を、室温で17.5時間攪拌する。反応混合液を濾過して、MgSO₄を除去し、そして減圧下で濃縮して、粗イミンを得る。5mlのMeOH中の粗イミンの溶液に、13mg（0.33ミリモル）のNaBH₄を、10 − −20℃で添加し、そして反応混合液を、1時間0℃で攪拌する。5mlのアセトンの添加の後、混合液を濃縮し、H₂Oで希釈し、その後、CH₂Cl₂で抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、85％の収率で、85mgの所望の6−（4−アミノ−ピペリジン−1−イルメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：1.00（s，9H），1.51−1.62（m，4H），1.87−1.91（m，2H），2.21（brt，2H），2.70−2.71（m，2H），3.76（s，3H），4.35（s，2H），6.55（s，1H），8.88（s，1H）。
Rf＝0.16（AcOEt：n−ヘキサン＝4：1）。

7−8．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ）−ピペリジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの製造

5mlのCH₂Cl₂中の100mg（0.30ミリモル）の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル、60mg（0.48ミリモル）の3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミンおよび0.15ml（1.1ミリモル）のトリエチルアミンの混合液に、58mg（1.1ミリモル）のMgSO₄を、室温で添加する。混合液を、15.5時間室温で攪拌する。反応混合液を、濾過してMgSO₄を除去し、そして減圧下で濃縮して、粗イミンを得る。5mlのMeOH中の粗イミンの溶液に、13mg（0.33ミリモル）のNaBH₄を、−10〜−20℃で添加し、そして反応混合液を4.5時間0℃で攪拌する。5mlのアセトンの添加の後、混合液を濃縮し、H₂Oで希釈し、その後、CH₂Cl₂で抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、73％の収率で、95mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ）−ピペリジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−2において同定されるような、以下の式7．2の化合物を得る。

7−11．
1−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−ピペリジン−4−カルボン酸フェニルアミドの製造

5mlのDMFT中の100mg（0.32ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルおよび230mg（0.96ミリモル）のピペリジン−4−カルボン酸フェニルアミドの溶液に、130mg（0.96ミリモル）のK₂CO₃を、室温で添加する。反応混合液を、室温で18時間攪拌する。反応混合液をH₂Oで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、95％の収率で、130mgの所望の1−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−ピペリジン−4−カルボン酸フェニルアミドを得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−3において同定されるような、以下の式7．3の化合物を得る。

7−16．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1，1−ジオキソ−1□⁶−チオモルホリン−4−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの製造

5mlのDMF中の0.54g（2ミリモル）の5−ブロモ−4−（2，2−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−2−カルボニトリルおよび0.75g（4.3ミリモル）の4−プロパルギルチオモルホリン−1，1−ジオキシドの溶液に、窒素雰囲気下で、0.84ml（6ミリモル）のトリエチルアミン、0.38g（2ミリモル）のヨウ化銅（I）および0.14g（0.2ミリモル）のPd（PPh₃）₂Cl₂を添加する。混合液を、80℃で31時間攪拌する。混合液を、セライトを通して濾過し、AcOEtで希釈し、H₂Oおよびブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣を、HPLC（H₂O−0.1％TFA／CH₃CN−0.1％TFA）により精製する。分画を収集し、5％NaHCO₃水溶液で塩基性化し、AcOEtで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させて、減圧下で濃縮する。その後、生じた残渣を、HPLC（n−ヘキサン／AcOEt）により精製して、1.4％の収率で、0.01gの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1，1−ジオキソ−1λ⁶−チオモルホリン−4−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：1.01（s，9H），3.0−3.15（m，8H），3.95（s，2H），4.28（s，2H），6.63（s，1H），8.93（s，1H）。
Rf＝0.57（n−ヘキサン：AcOEt＝1：5）。

7−17
6−｛4−［4−（2−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−1−イルメチル｝−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの製造

1gの4−ピリジン−4−イル−フェノール、1.3gの（2−クロロ−エチル）−ジメチル−アミン.HClおよび2.42gのK₂CO₂を、還流下で48時間加熱する。混合液を、クロロホルムで希釈し、ブラインで洗浄し、そしてMgSO₄上で乾燥させる。蒸発させて乾固させた後、残渣を、CH2Cl2／MeOH／濃NH3＝90：10：1を用いたシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、ジメチル−［2−（4−ピリジン−4−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンを、褐色粉末として得る。

0.38gのジメチル−［2−（4−ピリジン−4−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンを、15mlのEtOH／H₂O＝80：20に溶解させ、0.35ml濃HClおよび80mgのPtO2を添加し、そして混合物を6時間1気圧の水素ガス下で攪拌する。セライトでの濾過および蒸発の後、ジメチル−［2−（4−ピペリジン−4−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンのニ塩酸塩を、無色油状物として得る。

0.22gの6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル、0.23gのジメチル−［2−（4−ピペリジン−4−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンビスヒドロクロリドおよび0.5gの炭酸カリウムを、2時間、25℃で、2mlアセトン中で攪拌する。混合液を、酢酸エチル／水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発乾固させる。CH₂Cl₂／MeOH＝90：10を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、6−｛4−［4−（2−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−1−イルメチル｝−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、黄色固形物として得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−4において同定されるような、以下の式7−4の化合物を得る。

7−37
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（3−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−8−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

A．4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル

ジオキサン／H₂O（600ml／400ml）中のピペリジン−4−オン.H₂O.HCl（86.9g，0.57モル）の溶液に、炭酸水素ジ−t−ブチル（135.9g，0.62モル）およびNaOH（47.5g，1.18モル）を、室温で添加する。反応混合液を、18時間室温で攪拌する。溶媒の除去の後、残渣を、CH₂Cl₂で抽出し、そして混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色固形物を得る。
収量：定量的
¹H−NMR（400MHz，δ，CDCl₃）：1.50（s，9H），2.44（t，4H），3.72（t，4H）。

B．2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
MeOH（100ml）中の4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（30.0g、151ミリモル）の溶液に、H₂O（40ml）、炭酸アンモニウム（331ミリモル）およびH₂O（60ml）中のシアン化ナトリウム（226ミリモル）を、室温で連続して添加する。反応混合液を、18時間室温で攪拌して沈殿を得、これを濾取し、そしてフィルター上でH₂Oおよびエーテルで洗浄する。
収率：88％。
¹H−NMR（400MHz，δ，DMSO−d₆）：1.40（s，9H），1.44−1.51（m，2H），1.63−1.70（m，2H），3.10（br，2H），3.78−3.81（m，2H），8.39（brs，1H），10.7（br，1H）。

C．3−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル

DMSO（30ml）中の2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（3.60g，13ミリモル）の溶液に、MeI（2.27g、16ミリモル）および炭酸カリウム（2.40g、17ミリモル）を、室温で添加する。混合液を、室温で18時間攪拌する。反応混合液を水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、3.8gの所望の生成物を得る。
収率：定量的。Rf＝0.60（CH₂Cl₂：MeOH＝10：1）。
¹H−NMR（400MHz，δ，CDCl₃）：1.47（s，9H），1.59−1.62（m，2H），1.98−2.04（m，2H），3.03（s，3H），3.18−3.24（m，2H），3.97−4.00（m，2H），6.08（brs，1H）。

D．7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（3−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−8−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

CH₂Cl₂（50ml）中の3−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（10.0g、35ミリモル）の溶液に、TFA（27.2ml，353ミリモル）を、0℃で添加する。反応混合液を、室温で1時間攪拌する。溶媒の除去の後、エーテルを、残渣に加え、そして不定形物（amorphase）を濾過し、そして乾燥させた（収率：96％、Rf＝0.21（CH₂Cl₂：MeOH＝10：1））。DMSO（100ml）中の粗生成物（10.1g、34ミリモル）に、ジイソプロピルエチルアミン（12.23ml、70ミリモル）および6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（7.99g、26ミリモル）を、室温で混合液に添加する。反応混合液を、4時間室温で攪拌し、飽和塩化アンモニウムで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H₂O、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮し、そしてジエチルエーテルを、残渣に添加して、光沢のある黄色固形物を得、これを濾過し、そしてCH₃CNにより再結晶化して、81％の収率で生成物を得る。
Rf＝0.30（AcOEt）。
¹H−NMR（400MHz，δ，CDCl₃）：1.01（s，9H），1.64−1.68（m，2H），2.10−2.17（m，2H），2.24−2.29（m，2H），2.88−2.93（m，2H），3.03（s，3H），3.84（s，2H），4.34（s，2H），5.95（brs，1H），6.59（s，1H），8.91（s，1H）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−5において同定されるような、以下の式Iの化合物を得る。

7−46
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1−メチル−2，4−ジオキソ−3−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−8−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

DMF（2ml）中の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−3−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−8−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.2g、0.48ミリモル）の溶液に、NaH（22mg，0.55ミリモル）およびMeI（50□l，0.55ミリモル）を0℃で添加する。反応混合液を、4時間室温で攪拌し、飽和塩化アンモニウムで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。混合抽出液を濃縮し、そして残渣を、CH₂Cl₂：MeOH＝25：1（v／v）およびCH₂Cl₂：MeOH＝15：1（v／v）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、34％の収率で、71mgの所望の生成物を得る。
Rf＝0.80（CH₂Cl₂：MeOH＝9：1）.
¹H−NMR（400MHz，δ，CDCl₃）：0.90（t，3H），1.02（s，9H），1.57−1.68（m，4H），1.96−2.04（m，2H），2.74−2.77（m，2H），2.87（s，3H），2.89−2.96（m，2H），3.46（t，3H），3.87（s，3H），4.32（s，2H），6.60（s，1H），8.90（s，1H）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−6において同定されるような、以下の式IIの化合物を得る。

7−51
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（3−メチル−2，4−ジオキソ−1−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−8−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（3−メチル−2，4−ジオキソ−1−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−8−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

DMF（10ml）中の3−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（1g、3.53ミリモル）の溶液に、NaH（211mg，5.4ミリモル）および臭化n−プロピル（384□l，4.24ミリモル）を、0℃で添加する。反応混合液を、4時間室温で攪拌し、飽和塩化アンモニウムで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。CH₂Cl₂（5ml）中の3−メチル−2，4−ジオキソ−1−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（3.53ミリモル）の溶液に、TFA（5ml）を、0℃で添加する。反応混合液を室温で1時間攪拌する。溶媒の除去の後、H₂Oを、残渣に添加し、そして凍結乾燥させる。DMSO（10ml）中の粗生成物（1.5g，4.42ミリモル）に、炭酸カリウム（1.2g，8.82ミリモル）および6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.7g，2.28ミリモル）を、室温で混合液に添加する。反応混合液を、3時間室温で攪拌し、飽和塩化アンモニウムで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H₂O、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。混合抽出液を、濃縮し、そして残渣を、n−ヘキサン：AcOEt＝3：1を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、24％の収率で、386mgの所望の生成物を得る。
Rf＝0.33（n−ヘキサン：AcOEt＝1：3）。
¹H−NMR（400MHz，δ，CDCl₃）：0.94（t，3H），1.02（s，9H），1.62−1.70（m，4H），1.93−2.01（m，2H），2.74−2.77（m，2H），2.91−3.00（m，5H），3.17（dd，2H），3.87（s，2H），4.32（s，2H），6.62（s，1H），8.90（s，1H）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−7において同定されるような、以下の式IIIの化合物を得る。

7−54
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1−エチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−8−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

A．2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−3，8−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル

DMF（10ml）中の2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（3g、11.1ミリモル）の溶液に、（Boc）₂O（4.9g、22.2ミリモル）およびトリエチルアミン（3.1ml、22.2ミリモル）を室温で添加する。混合液を、室温で、18時間攪拌する。反応混合液を、水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させる。AcOEtを、残渣に添加して、白色粉末を得る。
収量：2.5g（62％）。Rf＝0.50（CH₂Cl₂：MeOH＝10：1）。
¹H−NMR（400MHz，δ，CDCl₃）：1.47（s，9H），1.58（s，9H），1.65−1.68（m，2H），2.01−2.07（m，2H），3.22−3.28（m，2H），3.94−3.98（m，2H），6.41（brs，1H）。

B．7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1−エチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−8−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

DMF（8ml）中の2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−3，8−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル（0.4g、1.1ミリモル）の溶液に、NaH（80mg、2.2ミリモル）および臭化エチル（166□l，2.16ミリモル）を、室温で添加する。反応混合液を、15時間室温で攪拌し、飽和塩化アンモニウムで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。CH₂Cl₂（10ml）中の1−エチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−3，8−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル（1.1ミリモル）の溶液に、TFA（10ml）を、0℃で添加する。反応混合液を、室温で1時間攪拌する。溶媒の除去の後、エチルエーテルを、残渣に添加して、10％の収率で、34mgの所望の生成物を得る。DMSO（1ml）中の1−エチル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオン（30mg、0.096ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（13.8mg、0.1ミリモル）および6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（30.7mg，0.1ミリモル）を、室温で混合液に添加する。反応混合液を、3時間室温で攪拌し、飽和塩化アンモニウムで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H₂O、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。混合抽出液を濃縮し、そして残渣を、逆相分取HPLCにより精製して、3.6％の収率で、20mgの所望の生成物を得る。
Rf＝0.19（n−ヘキサン：AcOEt＝1：3）。
¹H−NMR（400MHz，δ，CDCl₃）：1.01（s，9H），1.22（t，3H），1.63−1.66（m，2H），2.09−2.16（m，2H），2.23−2.28（m，2H），2.88−2.93（m，2H），3.56（q，2H），3.84（s，2H），4.34（s，2H），5.76（brs，1H），6.59（s，1H），8.91（s，1H）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−8において同定されるような、以下の式IIIの化合物を得る。

7−57
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−3−プロピル−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−8−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

A．2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸ベンジルエステル

EtOH（400ml）中の4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル（25g、0.11モル）の溶液に、炭酸カリウム（4.4g、0.03モル）および2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオニトリル（68.5ml、0.75モル）を、室温で添加する。反応混合液を、18時間室温で攪拌する。溶媒の除去の後、残渣を、AcOEtで抽出し、そして混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色固形物（36.2g）を得る。トルエン（450ml）中の粗黄色固形物（36.2g）の溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（10.3ml、0.12モル）およびトリエチルアミン（18ml，0.13モル）を、室温で添加する。反応混合液を、2.5時間、還流させる。溶媒の除去の後、濃HCl（30ml）およびEtOH（250ml）を、残渣に添加する。反応混合液を、1.5時間還流させ、そして蒸発させる。反応混合液を、水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、24.8gの所望の生成物を得る。
収率：70％。
¹H−NMR（400MHz，δ，DMSO−d₆）：1.47−1.93（m，4H），3.12−3.23（m，2H），3.90−3.96（m，2H），5.10（s，2H），7.31−7.38（m，5H）。

B．3−プロピル−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオン

DMSO（240ml）中の2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸ベンジルエステル（24.4g、80ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（16.5g、120ミリモル）およびブロモプロパン（11ml、120ミリモル）を、室温で混合液に添加する。反応混合液を、12時間室温で攪拌し、水で急冷し、そしてAcOEt：エーテル（1：1（v／v））で抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。残渣を、n−ヘキサン：AcOEt＝2：1（v／v）を使用したシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、76％の収率で、21.2gの所望の生成物を得る。Rf＝0.8（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。白色固形物（21.2g）および10％Pd／C（3g）に、MeOH（300ml）を添加する。反応混合液を、18時間、H₂下で、室温で攪拌する。濾過の後、溶媒を蒸発させて所望の生成物を得る。
収率：78％。Rf＝0.6（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
¹H−NMR（400MHz，δ，DMSO−d6）：0.83（t，3H），1.56（q，2H），1.68−1.71（m，2H），1.77−1.85（m，2H），2.66−2.73（m，2H），2.88−2.93（m，2H）。

C．7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−3−プロピル−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−8−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

DMSO（4ml）中の3−プロピル−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオン（332mg、1.6ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（234mg、1.7ミリモル）および6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（400mg、1.3ミリモル）を、室温で混合液に添加する。反応混合液を2時間室温で攪拌し、飽和水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H₂O、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮し、そしてジエチルエーテルを、残渣に添加して、光沢のある黄色固形物を得、これを濾過し、そしてMeOHで再結晶化させて、81％の収率で生成物を得る。
Rf＝0.50（AcOEt）。
¹H−NMR（400MHz，δ，CDCl₃）：0.92（t，3H），1.01（s，9H），1.68（q，2H），1.75−1.79（m，2H），2.13−2.20（m，2H），2.45−2.52（m，2H），2.80−2.84（m，2H），3.84（s，2H），4.33（s，2H），6.60（s，1H），8.91（s，1H）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−9において同定されるような、以下の式Iの化合物を得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−10において同定されるような、以下の式7−10の化合物を得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−11において同定されるような、以下の式7−11の化合物を得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表7−12において同定されるような、以下の式7−12の化合物を得る。

実施例8は、6−ベンジル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの製造を記載する。

実施例８−１
6−ベンジル−7−イソブチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

A．（5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イル）−イソブチル−アミン

メタノール（30ml）中の5−ブロモ−2，4−ジクロロピリミジン（14.0ミリモル）の溶液に、室温で、イソブチルアミン（28.0ミリモル）を添加する。混合液を、1日間、室温で、攪拌し、そしてAcOEtで希釈する。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（n−ヘキサンおよびn−ヘキサン：AcOEt＝25：1）により、78％の収率で生成物を得る。Rf＝0.52（n−ヘキサン：AcOEt＝4：1）。

B．5−ブロモ−4−イソブチルアミノ−ピリミジン−2−カルボニトリル

DMSO（30ml）中の（5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イル）−イソブチル−アミン（11.2ミリモル）の溶液に、室温で、DMSO（17ml）中のシアン化カリウム（22.5ミリモル）およびp−トルエンスルホン酸ナトリウム（3.75ミリモル）を添加する。混合液を、18時間、17℃で攪拌し、そしてAcOEtで希釈する。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝25：1，15：1および12：1）により、84％の収率で生成物を得る。
Rf＝0.46（n−ヘキサン：AcOEt＝3：1）。

C．6−ベンジル−7−イソブチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
DMF（3ml）中の5−ブロモ−4−イソブチルアミノ−ピリミジン−2−カルボニトリル（0.39ミリモル）、3−フェニル−1−プロピン（0.78ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.02ミリモル）、ヨウ化銅（I）（0.04ミリモル）およびトリエチルアミン（1.2ミリモル）を、2.5時間、75℃で攪拌する。反応混合液を飽和塩化アンモニウムで処理した後、混合液をAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにかけ、これを、以下の溶媒：n−ヘキサン：AcOEt＝10：1（v／v）およびn−ヘキサン：AcOEt＝8：1（v／v）で溶出させる。後者の流出液の溶媒を蒸発により除去し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物を得る。収率40.6％、Rf＝0.53（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8−1において同定されるような、以下の式8−1の化合物を得る。

8−3．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−ナフタレン−2−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

A．2−プロプ−2−イニル−ナフタレン

THF（4ml）中のMg粉末（5．3ミリモル）および一片のヨウ素の懸濁液に、室温で、THF（2ml）中の2−ブロモナフタレン（4.6ミリモル）を添加し、そして混合液を、0.5時間、85℃で攪拌する。臭化銅（I）（0.32ミリモル）を、室温で添加し、その後THF（3ml）中のメトキシアレン（4.6ミリモル）を、0℃で添加し、そして混合液を、2時間室温で攪拌する。混合液を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、AcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝20：1）により、18％の収率で生成物を得る。Rf＝0.5（n−ヘキサン：AcOEt＝10：1）。

B．7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−ナフタレン−2−イルメチル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

この化合物を、上記の8−1と同様の方法で得る。
Rf＝0.4（n−ヘキサン：AcOEt＝3：1）。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.08（s，9H），4.11（s，2H），4.38（s，2H），6.27（s，1H），7.26−7.30（m，1H），7.47−7.52（m，2H），7.61（br s，1H），7.75−7.88（m，3H），8.82（s，1H）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表において同定されるような、以下の式8−2の化合物を得る。

8−6．

6−（4−クロロ−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル
A．（5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イル）−（2，2−ジメチル−プロピル）−アミン

MeOH（20ml）中の5−ブロモ−2，4−ジクロロピリミジン（13.2ミリモル）の溶液に、室温で、ネオペンチルアミン（25.5ミリモル）を添加する。混合液を、1日間、室温で攪拌し、AcOEtで希釈する。有機相を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝30：1および3：1）により、78％の収率で生成物を得る。
Rf＝0.62（n−ヘキサン：AcOEt＝3：1）。

B．5−ブロモ−4−（2，2−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−2−カルボニトリル

水（2ml）およびDMSO（1ml）中のシアン化ナトリウム（10．4ミリモル）および1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（1．1ミリモル）の溶液に、室温で、DMSO（17ml）中の（5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イル）−（2，2−ジメチル−プロピル）−アミン（10．3ミリモル）を添加する。混合液を、6時間、60℃で攪拌し、そしてAcOEtで希釈する。有機相を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝30：1、10：1および3：1）で、84％の収率で生成物を得る。
Rf＝0．46（n−ヘキサン：AcOEt＝3：1）。

C．1−クロロ−4−プロプ−2−イニル−ベンゼン

D．6−（4−クロロ−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

DMF（30ml）中の5−ブロモ−4−（2，2−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−2−カルボニトリル（8.7ミリモル）および1−クロロ−4−プロプ−2−イニル−ベンゼン（13.1ミリモル）の溶液に、窒素下で、トリエチルアミン（25.8ミリモル）、ヨウ化銅（I）（0.87ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.44ミリモル）を添加する。混合液を、2時間、80℃で攪拌し、そしてAcOEtで希釈する。有機相を、水、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝25：1，15：1、10：1および5：1）により精製して、95％の収率で生成物を得る。
Rf＝0.43（n−ヘキサン：AcOEt＝3：1）。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.05（s，9H），4.06（s，2H），4.19（s，2H），6.22（s，1H），7.08−7.13（m，2H），7.30−7.35（m，2H），8.84（s，1H）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8−3において同定されるような、以下の式8−3の化合物を得る。

8−13．
7−シクロヘキシル−6−［4−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−ベンジル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

トルエン（6ml）中の6−（4−クロロ−ベンジル）−7−シクロヘキシル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（1.5ミリモル）、1−メチルピペラジン（1.8ミリモル、炭酸セシウム（1.4ミリモル）、2−（ジ−t−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（0.3ミリモル）および酢酸パラジウム（II）の混合液を、3時間、100℃で攪拌する。反応混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷した後、混合液をAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、これを、以下の溶媒：CH₂Cl₂中の2％MeOHおよびCH₂Cl₂中の3％MeOHで溶出させた。後者の流出液の溶媒を蒸発により除去し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物を得る。収率40.0％。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8−4において同定されるような、以下の式8−4の化合物を得る。

8−15の合成のためにはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）を、酢酸パラジウム（II）の代わりに使用する。8−17および8−19から8−27までの合成のためには1，4−ジオキサンをトルエンの代わりに使用する。

8−28．
7−シクロヘキシル−6−（4−ヒドロキシメチル−ベンジル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

DMF（20ml）中の（4−プロプ−2−イニル−フェニル）−メタノール（10ミリモル）および5−ブロモ−4−シクロヘキシルアミノ−ピリミジン−2−カルボニトリル（7ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（21ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.35ミリモル）およびヨウ化銅（I）（0.7ミリモル）を添加する。反応混合液を、2時間、約85℃で加熱する。反応混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2.6gの粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。収率58％。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8−5において同定されるような、以下の式8−5の化合物を得る。

8−30．
6−（4−ブロモメチル−ベンジル）−7−シクロヘキシル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

CH₂Cl₂（5ml）中の7−シクロヘキシル−6−（4−ヒドロキシメチル−ベンジル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.43ミリモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（0.47ミリモル）および四臭化炭素（0.47ミリモル）を、窒素下で、0℃で添加する。反応混合液を、1時間、0℃で、そして室温で1時間攪拌する。粗生成物を、シリカゲルのカラムにかけ、これを、以下の溶媒：n−ヘキサン：AcOEt＝10：1（v／v）、n−ヘキサン：AcOEt＝8：1（v／v）およびn−ヘキサン：AcOEt＝5：1（v／v）で溶出させる。後者の流出液の溶媒を蒸発により除去し、そして減圧下で乾燥させて表題化合物を得る。収率73.9％、Rf＝0.72（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8−6において同定されるような、以下の式8−6の化合物を得る。

8−32．
7−シクロヘキシル−6−（4−ジエチルアミノメチル−ベンジル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

THF（2ml）中の（4−ブロモメチル−ベンジル）−7−シクロヘキシル−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.27ミリモル）に、ジエチルアミン（0.54ミリモル）を0℃で添加し、そして18時間室温で攪拌する。反応混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷した後、混合液をAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、これを、以下の溶媒：CH₂Cl₂中の2％MeOHおよびCH₂Cl₂中の3％MeOHで溶出させた。後者の溶出液の溶媒を蒸発により除去し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物を得る。収率83.3％、Rf＝0.39（CH₂Cl₂：MeOH＝9：1）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8−7において同定されるような、以下の式8−7の化合物を得る。

8−41．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−メトキシ−ベンジル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

1−メトキシ−4−プロプ−2−イニル−ベンゼン（3.01ミリモル）を、窒素雰囲気下、室温で、DMF（7ml）に溶解させる。この溶液に、5−ブロモ−4−（2，2−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−2−カルボニトリル（2.01ミリモル）、トリエチルアミン（6ミリモル）、ヨウ化銅（I）（0.2ミリモル）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.1ミリモル）を、連続して添加する。混合液を、3時間窒素雰囲気下で、80℃で加熱する。室温に冷却した後、混合液を、H₂Oで希釈し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をMgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝7：1）により精製して、57％で7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−メトキシ−ベンジル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8において同定されるような、以下の式8−8の化合物を得る。

8−48．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル）−ベンジル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

1−エチル−ピペラジン（1.1ミリモル）および6−（4−ブロモメチル−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.35ミリモル）を、DMF（3ml）に溶解させ、そして3時間室温で攪拌する。反応混合液をAcOEtで希釈した後、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、CH₂Cl₂中の2％MeOHおよびCH₂Cl₂中の7％MeOHを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。後者の流出液の溶媒を蒸発により除去し、そして減圧下で乾燥させて、結晶を得る。収率81.8％、Rf＝0.34（CH₂Cl₂：MeOH＝9：1）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8−9において同定されるような、以下の式8−9の化合物を得る。

8−57．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−［1，2，4］トリアゾール−1−イルメチル−ベンジル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

1，2，4−トリアゾール（0.6ミリモル）を、DMF（1ml）に溶解させ、そして水素化ナトリウム（0.6ミリモル）を添加する。混合液を、攪拌し、そしてDMF（1ml）中の6−（4−ブロモメチル−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.5ミリモル）を、0℃で添加する。混合液を、0.5時間室温で攪拌し、そしてH₂Oで急冷する。混合液をAcOEtで抽出する。有機相を、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、57％の収率で生成物を得る。Rf＝0.50（CH₂Cl₂：MeOH＝9：1）。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.04（s，9H），4.06（s，2H），4.22（s，2H），5.36（s，2H），6.22（s，1H），7.18（d，2H），7.23−7.39（m，2H），7.98（s，1H），8.09（s，1H），8.83（s，1H）。

8−58．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（モルホリン−4−カルボニル）−ベンジル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

A．4−プロプ−2−イニル−安息香酸

THF（30ml）中の4−プロプ−2−イニル−ベンズアルデヒド（10ミリモル）の溶液に、アミド硫酸（16ミリモル）および亜塩素酸ナトリウム（30ミリモル）の水（15ml）溶液を、添加する。反応混合液を、2時間室温で攪拌する。水を添加し、その後、水相を、2回の50ml部分のCH₂Cl₂で抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。収率：62％。Rf＝0.44（n−ヘキサン：AcOEt＝7：3）。

B．4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−安息香酸

DMF（30ml）中の4−プロプ−2−イニル−安息香酸（6.3ミリモル）および5−ブロモ−4−（2，2−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−2−カルボニトリル（4.8ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（14.4ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.48ミリモル）およびヨウ化銅（I）（0.96ミリモル）を添加する。反応混合液を、18時間、約75℃で加熱する。塩化アンモニウムの飽和水溶液を、その反応混合液に添加し、その後、水相を、150ml部分のAcOEtで2回抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。収率：51％。Rf＝0.18（AcOEtのみ）。

C．7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（モルホリン−4−カルボニル）−ベンジル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

DMF（3ml）中の4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−安息香酸（0.3ミリモル）の溶液に、モルホリン（0.6ミリモル）、水溶性カルボジイミド塩酸塩（0.45ミリモル）および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.45ミリモル）を、0℃で添加する。反応混合液を、2日間、室温で攪拌する。混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そして50ml部分のAcOEtで2回抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製により、90％の収率で表題化合物を得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8−10において同定されるような、以下の式8−10の化合物を得る。

8−62．
N．−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド

A．N．−（4−プロプ−2−イニル−フェニル）−メタンスルホンアミド

ピリミジン（3ml）中の4−プロプ−2−イニル−フェニルアミン（3.05ミリモル）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（4.6ミリモル）を添加する。反応混合液を、室温で1時間添加する。混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そして50ml部分のAcOEtで2回抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、600mgの粗生成物を得る。
Rf＝0.54（n−ヘキサン：AcOEt＝7：3）。

B．N．−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド

DMF（5ml）中のN．−（4−プロプ−2−イニル−フェニル）−メタンスルホンアミド（1.0ミリモル）および5−ブロモ−4−（2，2−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−2−カルボニトリル（0.5ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（1.5ミリモル）、ジクロロビス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.05ミリモル）およびヨウ化銅（I）（0.1ミリモル）を添加する。反応混合液を、2.5時間、70℃で加熱する。混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そして50ml部分のAcOEtで2回抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。収率：60.7％。Rf＝0.55（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.05（s，9H），3.04（s，3H），4.07（s，2H），4.20（s，2H），6.24（s，1H），6.40（brs，1H），7.16（d，2H），7.21（d，2H），8.84（s，1H）。

8−63．
N．−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド

A．（4−プロプ−2−イニル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル

THF（200ml）中の4−プロプ−2−イニル−フェニルアミン（85.4ミリモル）およびトリエチルアミン（102.5ミリモル）の溶液に、二炭酸ジ−t−ブチル（128.1ミリモル）を添加する。反応混合液を、17時間室温で攪拌する。反応混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そして150ml部分のAcOEtで2回抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、22.6gの粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、定量的な収量で、表題化合物を得る。
Rf＝0.70（n−ヘキサン：AcOEt＝7：3）。

DMF（30ml）中の（4−プロプ−2−イニル−フェニル）−カルバミン酸tert.−ブチルエステル（7.5ミリモル）および5−ブロモ−4−（2，2−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−2−カルボニトリル（5.0ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（15.0ミリモル）、ジクロロビスジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.5ミリモル）およびヨウ化銅（I）（1.0ミリモル）を添加する。反応混合液を、6時間、約80℃で加熱する。混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そして2回の200ml部分のAcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、3.01gの粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。収率：63％。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8−11において同定されるような、以下の式8−11の化合物を得る。

8−65．
6−（4−アミノ−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

1，2−ジクロロエタン（5ml）中のN．−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（9.1ミリモル）の溶液に、モンモリロナイトK−10（5.72g）を添加する。反応混合液を15時間還流させ、その後ガラス繊維上で濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製により、79％の収率で表題化合物を得る。Rf＝0.37（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.02（s，9H），2.38（s，3H），3.55（s，3H），4.02（s，2H），4.14（s，2H），6.21（s，1H），7.04（d，2H），7.19（d，2H），7.31（s，1H），7.52（brs，1H），8.82（s，1H）。

8−66．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（4−ピロロ−1−イル−ベンジル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

酢酸（1ml）中の6−（4−アミノ−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.32ミリモル）の溶液に、2，5−ジメトキシ−テトラヒドロフラン（0.35ミリモル）をゆっくりと添加する。反応混合液を、2時間還流させ、そして冷却する。混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。有機相を、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、これを、以下の溶媒：n−ヘキサン：AcOEt＝6：1（v／v）およびn−ヘキサン：AcOEt＝4：1（v／v）で溶出させた。後者の流出液の溶媒を蒸発により除去し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物を得る。収率60.2％。Rf＝0.55（n−ヘキサン：AcOEt＝2：1）。¹H−NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.06（s，9H），4.09（s，2H），4.24（s，2H），6.27（s，1H），6.35−6.36（m，2H），7.16−7.17（m，2H），7.21（d，2H），7.38（d，2H），8.84（s，1H）。

8−67．
ブタン−1−スルホン酸｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−アミド

CH₂Cl₂（5ml）中の6−（4−アミノ−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.3ミリモル）の溶液に、0℃で、トリエチルアミン（0.36ミリモル）および1−ブタンスルホニルクロリド（0.36ミリモル）をゆっくりと添加する。反応混合液を、15時間室温で攪拌する。混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そして50ml部分のCH2Cl2で2回抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製により、39％の収率で表題化合物を得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表8−12において同定されるような、以下の式8−12の化合物を得る。

8−80．
N−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−N−メチル−メタンスルホンアミド

DMF（5ml）中のN−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（0.377ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（0.453ミリモル）およびヨウ化メチル（0.453ミリモル）を、0℃で添加する。反応混合液を、21時間室温で攪拌する。混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そして50ml部分のAcOEtで2回抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、220mgの粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィーによる残渣の精製により、92％の収率で表題化合物を得る。Rf＝0.35（n−ヘキサン：AcOEt＝7：3）。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.05（s，9H），2.86（s，3H），3.33（s，3H），4.08（s，2H），4.22（s，2H），6.26（s，1H），7.19（d，2H），7.36（d，2H），8.85（s，1H）。

8−81．
N−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド

CH₂Cl₂（4mL）中の6−（4−アミノ−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.3ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（0.36ミリモル）およびアセチルクロリド（0.36ミリモル）を、0℃で添加する。反応混合液を、1日室温で攪拌する。混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そして50ml部分のAcOEtで2回抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物とする。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、84％の収率で表題化合物を得る。
Rf＝0.22（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.04（s，9H），2.19（s，3H），4.06（s，2H），4.18（s，2H），6.24（s，1H），7.11（d，2H），7.18（br s，1H），7.49（d，2H），8.83（s，1H）。

8−82．
N−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−ブチルアミド

DMF（4ml）中の6−（4−アミノ−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.3ミリモル）の溶液に、酪酸（0.36ミリモル）、水溶性カルボジイミド（0.45ミリモル）および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.45ミリモル）を、0℃で添加し、その後、反応混合液を、1日間室温で攪拌する。反応混合液を塩化アンモニウムで急冷し、AcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて129mgの粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、96％の収率で表題化合物を得る。Rf＝0.46（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.02（t，3H），1.04（s，9H），1.70−1.85（m，2H），2.35（t，2H），4.06（s，2H），4.18（s，2H），6.24（s，1H），7.11（d，2H），7.12（br s，1H），7.51（d，2H），8.82（s，1H）。

8−83．
N−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−スクシンアミド酸

THF（3ml）中の6−（4−アミノ−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.626ミリモル）の溶液に、コハク酸無水物（0.626ミリモル）を添加する。反応混合液を、16時間室温で攪拌する。反応混合液を、減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製で、定量的な収量で表題化合物を得る。
Rf＝0.49（CH₂Cl₂：MeOH＝9：1）。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.05（s，9H），2.56（s，4H），4.18（s，2H），4.30（s，2H），6.40（s，1H），7.25（d，2H），7.63（d，2H），9.06（s，1H），10.25（br s，1H）。

8−84．
N−｛4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−フェニル｝−スクシンアミド酸

THF（15ml）中のN−ベンジルイミノジ酢酸（2ミリモル）の懸濁液に、1，1'−カルボニルジイミダゾール（4.4ミリモル）を添加する。反応混合液を、10分間還流させる。6−（4−アミノ−ベンジル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−2−カルボニトリルを反応混合液に添加し、その後、混合液を、1日間80℃で攪拌する。混合液を飽和塩化アンモニウムで急冷し、そして100ml部分のAcOEtで2回抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製により、86％の収率で、874mgの表題化合物を得る。
Rf＝0.48（n−ヘキサン：AcOEt＝7：3）
¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.05（s，9H），3.58（s，4H），3.73（s，2H），4.10（s，2H），4.25（s，2H），6.30（s，1H），7.12（d，2H），7.25（d，2H），7.35（m，5H），8.85（s，1H）。

実施例9は、フタルイミド、ヒダントイン、オキサゾリジノンおよび2，6−ジオキソ−ピペラジン誘導体の製造を記載する。

実施例９−１
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

20mlのDMF中の500mg（1.63ミリモル）のフェニルフタルイミドの溶液に、315mg（2.28ミリモル）のK₂CO₃および500mg（1.63ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、連続して添加し、そして混合液を、室温で、2時間攪拌する。反応混合液を、氷水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H₂O、ブラインで洗浄し、そしてMgSO₄上で乾燥させる。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：AcOEt＝2：1）で、412mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを68％の収率で得る。
NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：1.08（s，9H），4.39（s，2H），5.12（s，2H），6.70（s，1H），7.757.80（m，2H），7.857.92（m，2H），8.88（s，1H）。
Rf＝0.24（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表9−1において同定されるような、以下の式9−1の化合物を得る。

9−26．
N．−｛2−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−1，3−ジオキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリミジン−5−イル｝−メタンスルホンアミド

10mlのMeOHおよび10mlのAcOEt中の触媒量のPtO₂の懸濁液に、200mg（0.48ミリモル）の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（5−ニトロ−1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−ピロロ［3，4−c］ピリミジン−2−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを添加し、そして混合液を、H₂雰囲気下で攪拌する。3時間攪拌した後、反応混合液をセライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗アミンを得る。粗アミンに、0.052ml（0.67ミリモル）の塩化メタンスルホニルを、0℃で添加し、そして混合液を、室温まで加温し、そして3時間攪拌する。反応混合液を、氷水に注ぎ、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）により精製して、98mgの所望のN．−｛2−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−1，3−ジオキソ−2，3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3，4−c］ピリミジン−5−イル｝−メタンスルホンアミドを44％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：1.03（s，9H），3.18（s，3H），4.30（s，2H），5.11（s，2H），6.72（s，H），7.57（dd，1H），7.65（s，1H），7.90（d，1H），9.03（s，1H），10.70（s，1H）。
Rf＝0.62（AcOEt）。

9−27．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（3−メチル−1，4−ジオキソ−3，4−ジヒドロ−1H−フタラジン−2−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

20mlのDMF中の338mg（1.3ミリモル）のフタルヒドラジンの溶液に、252mg（1.83ミリモル）のK₂CO₃および400mg（1.30ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、連続して添加し、そして混合液を、室温で、18時間攪拌する。反応混合液を、氷水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H₂O、ブラインで洗浄し、そしてMgSO₄上で乾燥させる。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：AcOEt＝1：2）で、412mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1，4−ジオキソ−3，4−ジヒドロ−1H−フタラジン−2−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを70％の収率で得る。得られた生成物を、同じ条件下でMeJで処理して、N−メチル化化合物を得る。20mlのDMF中の295mg（0.76ミリモル）の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1，4−ジオキソ−3，4−ジヒドロ−1H−フタラジン−2−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの溶液に、0.066ml（1.06ミリモル）のMeJおよび168mg（1.22ミリモル）のK₂CO₃を連続して添加し、そして混合液を、室温で、18時間攪拌する。反応混合液を、氷水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H₂O、ブラインで洗浄し、そしてMgSO₄上で乾燥させる。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：AcOEt＝1：4）で、238mgの7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（3−メチル−1，4−ジオキソ−3，4−ジヒドロ−1H−フタラジン−2−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを78％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：1.07（s，9H），3.63（s，3H），4.47（s，2H），5.51（s，2H），6.63（s，1H），7.25（d，1H），7.287.45（m，1H），7.707.80（m，1H），8.24（dd，1H），8.82（s，1H）。
Rf＝0.40（n−ヘキサン：AcOEt＝1：4）

9−28．
6−［3−（4−クロロ−ベンジル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

10mlのDMF中の200mg（0.61ミリモル）の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの溶液に、136mg（0.98ミリモル）のK₂CO₃、2mlのDMF中の138mg（0.86ミリモル）のp−クロロベンジルクロリドおよび142mg（0.86ミリモル）のKIを、室温で、連続して添加する。18時間攪拌した後、反応混合液を、氷水で急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H₂O、ブラインで洗浄し、そしてMgSO₄上で乾燥させる。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤：CH₂Cl₂：AcOEt＝8：1）で、203mgの所望の6−［3−（4−クロロ−ベンジル）−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを73％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：1.03（s，9H），3.78（s，2H），4.37（s，2H），4.53（s，2H），4.96（s，2H），6.74（s，1H），7.18（d，2H），7.34（d，2H），8.92（s，1H）。
Rf＝0.28（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表9−2において同定されるような、以下の式9−2の化合物を得る。

9−45．
6−［（R）−3−（4−クロロ−ベンジル）−4−イソプロピル−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

A）（R）−2−（4−クロロ−ベンジルアミノ）−3−メチル−酪酸メチルエステル

3g（18ミリモル）の（R）−2−アミノ−3−メチル−酪酸メチルエステル塩酸塩、2.1g（15ミリモル）の4−クロロ−ベンズアルデヒドおよび2.94ml（21ミリモル）のトリエチルアミンを、100mlのCH₂Cl₂に溶解させ、そして過剰のMgSO₄を、N₂雰囲気下で、室温で添加する。室温で、18時間攪拌した後、反応混合物を濾取し、そしてCH₂Cl₂で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。250mlのMeOH中の粗イミンに、2.04g（54ミリモル）のNaBH₄を、0℃で分割して添加する。反応混合液を、2時間0℃で攪拌し、そして減圧下で、全容積の1／4にまで濃縮する。混合液をAcOEtで抽出し、そして混合抽出液を、飽和NaHCO₃およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、3.72gの所望の（R）−2−（4−クロロ−ベンジルアミノ）−3−メチル−酪酸メチルエステルを97％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：0.920.95（m，6H），1.75（brs，1H），1.871.95（m，1H），2.97（d，1H），3.53（d，1H），3.72（s，3H），3.80（d，1H），7.27（s，4H）。
Rf＝0.76（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。

B）（R）−1−（4−クロロ−ベンジル）−5−イソプロピル−イミダゾリジン−2，4−ジオン

20mlの酢酸中の1.68g（6.59ミリモル）の（R）−2−（4−クロロ−ベンジルアミノ）−3−メチル−酪酸メチルエステルの溶液に、0.64g（7.91ミリモル）のシアン酸カリウムを、N₂雰囲気下で、室温で添加する。混合液を、室温で、15時間攪拌し、そして100℃で3時間加熱し、その後、反応混合液を、減圧下で濃縮する。混合液をAcOEtで抽出し、そして混合抽出液を、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.57gの所望の（R）−1−（4−クロロ−ベンジル）−5−イソプロピル−イミダゾリジン−2，4−ジオンを77％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：0.92（d，3H），1.12（d，3H），2.14−2.22（m，1H），3.70（d，1H），4.06（d，1H），4.98（d，1H），7.20（d，2H），7.34（d，2H），8.21（brs，1H）。
Rf＝0.38（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。

C）6−［（R）−3−（4−クロロ−ベンジル）−4−イソプロピル−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

DMF（5ml）中の0.5g（1.63ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの溶液に、N₂雰囲気下で、室温で0.653gの（2.45ミリモル）の（R）−1−（4−クロロ−ベンジル）−5−イソプロピル−イミダゾリジン−2，4−ジオンおよび0.293g（2.12ミリモル）のK₂CO₃を添加する。混合液を、15時間室温で攪拌する。混合液を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO₄ 上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.644gの所望の6−［（R）−3−（4−クロロ−ベンジル）−4−イソプロピル−2，5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを78％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：0.80（d，3H），1.04（s，9H），1.10（d，3H），2.16−2.23（m，1H），3.69（d，1H），4.10（d，1H），4.36（s，2H），4.89−5.00（m，3H），6.67（s，1H），7.18（d，2H），7.33（d，2H），8.92（s，1H）。
Rf＝0.41（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表9−3において同定されるような、以下の式9−3の化合物を得る。

9−50．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4，8，8−テトラオキソ−1−オキサ−8□⁶−チア−3−アザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

A）1−オキサ−8−チア−3−アザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオン

40mlのトルエン中の2.15g（15ミリモル）の4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボニトリルの溶液に、室温で、1.30ml（15ミリモル）のクロロスルホニルイソシアネートを一滴ずつ添加する。混合液を、室温で1時間攪拌し、そして2.09ml（15ミリモル）のトリエチルアミンを、混合液に添加する。混合液を、3時間、110℃で、その後、15時間室温で攪拌し、そして減圧下で濃縮する。16mlのエタノールおよび3.2mlの濃塩酸を、室温で、残渣に添加する。110℃で5時間攪拌した後、反応混合液をCH₂Cl₂で希釈し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.14gの所望の1−オキサ−8−チア−3−アザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオンを41％の収率で得る。
1H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）；2.10−2.15（m，2H），2.22−2.29（m，2H），2.66−2.71（m，2H），2.95−3.02（m，2H），8.47（brs，1H）。
Rf：＝0.57（AcOEt：n−ヘキサン＝1：1）。

B）7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−1−オキサ−8−チア−3−アザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

5mlのDMF中の200mg（0.52ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルおよび146mg（0.78ミリモル）の1−オキサ−8−チア−3−アザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオンの溶液に、117mg（0.846ミリモル）のK₂CO₃を室温で添加する。18時間攪拌した後、反応混合液をH₂Oで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣を、逆相HPLCにより精製して、85mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−1−オキサ−8−チア−3−アゾ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（NVP−TAB516−NX）を32％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）；1.02（s，9H），2.00−2.06（m，2H），2.21−2.28（m，2H），2.65−2.70（m，2H），2.93−3.00（m，2H），4.32（s，2H），4.95（s，2H），6.69（s，1H），8.94（s，1H）。
Rf：＝0.58（AcOEt：n−ヘキサン＝1：1）。

C）7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4，8，8−テトラオキソ−1−オキサ−8□⁶−チア−3−アザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

4mlのCH₂Cl₂中の80mg（0.193ミリモル）の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−1−オキサ−8−チア−3−アザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの溶液に、83mg（0.484ミリモル）の3−クロロ過安息香酸を、室温で添加する。1時間攪拌した後、反応混合液をCH₂Cl₂で希釈し、そして飽和NaHCO₃およびブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣を、逆相HPLCにより精製して、54mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4，8，8−テトラオキソ−1−オキサ−8□⁶−チア−3−アザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを62％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）；1.03（s，9H），2.28−2.32（m，2H），2.71−2.78（m，2H），3.19−3.23（m，2H），3.29−3.36（m，2H），4.35（s，2H），5.01（s，2H），6.78（s，1H），9.01（s，1H）。
Rf：＝0.23（AcOEt：n−ヘキサン＝1：1）。

9−51．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

A）．1−ベンジル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−4−カルボニトリル

14mlのエタノール中の2g（10.6ミリモル）の1−ベンジル−ピペリジン−4−オンの溶液に、0℃で、6.8ml（74.5ミリモル）の2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオニトリルおよび0.41g（3ミリモル）のK₂CO₃を添加する。混合液を、5時間、0℃で攪拌し、そしてジエチルエーテルで希釈する。有機相を水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、そして濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（CH₂Cl₂：MeOH＝9：1）により、1.94gの所望の1−ベンジル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−4−カルボニトリルを、85％の収率で得る。
Rf＝0.38（CH₂Cl₂：MeOH＝9：1）。

8−ベンジル−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオンヒドロクロリド

30mlのトルエン中の1.94g（9ミリモル）の1−ベンジル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−4−カルボニトリルの溶液に、室温で、0.78ml（9ミリモル）のクロロスルホニル・イソシアネートを一滴ずつ添加する。混合液を、3時間110℃で攪拌し、その後、室温で、18時間攪拌し、そして濃縮する。5mlのエタノールおよび6N HClを、室温で添加し、そして混合液を、5時間、110℃で攪拌する。H₂OおよびCH₂Cl₂を添加し、そして水層を濃縮する。メタノールを、残渣に添加し、そして沈殿物を回収する。粗生成物を次の段階に使用する。

C）6−（8−ベンジル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

20mlのDMF中の1.23g（4ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの溶液に、1.42g（4.8ミリモル）の8−ベンジル−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオンヒドロクロリド（4.8ミリモル）および2.85g（20.6ミリモル）のK₂CO₃を添加する。混合液を、50℃で30時間攪拌する。0.67ml（4.8ミリモル）のトリエチルアミンを添加し、そして反応混合液を室温で18時間攪拌する。混合液をAcOEtで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣を、HPLC（n−ヘキサン／AcOEt）によって精製して、0.59gの所望の6−（8−ベンジル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを30％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：1.03（s，9H），1.72−1.82（m，2H），2.12−2.23（m，2H），2.33−2.46（m，2H），2.80−2.89（m，2H），3.56（s，2H），4.33（s，2H），4.95（s，2H），6.69（s，1H），7.27−7.38（m，5H），8.94（s，1H）。
Rf＝0.38（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表9−4において同定されるような、以下の式9−4の化合物を得る。

実施例９−５４
3−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸2，2，2−トリクロロ−エチルエステル

4mlのCH₃CN中の0.22g（0.45ミリモル）の6−（8−ベンジル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの溶液に、室温で、2，2，2−トリクロロエチルクロロホルメート（0.91ミリモル）を添加し、そして混合液を、18時間攪拌する。水性NH₄Clを添加し、そして有機相を、AcOEtで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）により精製して、0.25gの3−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸2，2，2−トリクロロ−エチルエステルを、96％の収率で得る。
Rf＝0.56（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.05（s，9H），1.78−1.88（m，2H），2.07−2.18（m，2H），3.38−3.5（m，2H），4.12−4.22（m，2H），4.26（s，2H），4.7−4.85（m，2H），4.98（s，2H），6.71（s，1H），8.95（s，1H）。

実施例９−５５
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

7mlの酢酸中の0.25g（0.43ミリモル）の3−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸2，2，2−トリクロロ−エチルエステルの溶液に、室温で、112mg（1.7ミリモル）の亜鉛粉を添加し、そして混合液を、室温で、3時間攪拌する。さらに300mg（4.6ミリモル）の亜鉛粉を、室温で添加し、そして混合液を、2時間攪拌する。セライトを通した濾過による亜鉛の除去の後、NaHCO₃水溶液を添加し、そして混合液をCH₂Cl₂で抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣を、HPLC（H₂O−0.1％TFA／アセトニトリル−0.1％TFA）により精製する。分画を収集し、5％NaHCO₃水溶液で塩基性化し、AcOEtで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、0.046gの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを28％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：1.03（s，9H），1.68−1.78（m，2H），1.98−2.12（m，2H），2.94−3.15（m，4H），4.33（s，2H），4.96（s，2H），6.70（s，1H），8.94（s，1H）。
Rf＝0.2（CH₂Cl₂：MeOH＝9：1）。

9−56．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（8−エチル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

DMF（2ml）中の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル（0.63ミリモル）の溶液に、臭化エチル（0.69ミリモル）、K₂CO₃（0.76ミリモル）およびNaI（0.95ミリモル）を添加する。混合液を、18時間窒素雰囲気下で、室温で攪拌する。反応混合液をH₂Oで希釈し、そしてAcOEtで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣を、HPLC（H₂O−0.1％TFA／アセトニトリル−0.1％TFA）により精製する。分画を収集し、5％NaHCO₃水溶液で塩基性化し、AcOEtで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（8−エチル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表9−5において同定されるような、以下の式9−5の化合物を得る。

9−62．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（8−メタンスルホニル−2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

5mlのCH₂Cl₂中の0.2g（0.5ミリモル）の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−1−オキサ−3，8−ジアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルの溶液に、0.05ml（0.65ミリモル）のメタンスルホニルクロリドおよび0.08ml（0.57ミリモル）のトリエチルアミンを添加する。混合液を、室温で18時間攪拌し、そしてHPLC（n−ヘキサン／AcOEt）により精製して、生成物を48％の収率で得る。
Rf＝0.21（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δ1.03（s，9H），1.85−1.95（m，2H），2.2−2.3（m，2H），2.84（s，3H），3.1−3.2（m，2H），3.75−3.85（m，2H），4.33（s，2H），4.98（s，2H），6.72（s，1H），8.95（s，1H）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表9−6において同定されるような、以下の式9−6の化合物を得る。

9−65．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

A）3−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
65mlのDMF中の6.45g（0.02ミリモル）の1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオンに、室温で、3.32g（0.024モル）のK₂CO₃および7.35g（0.027モル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−2−カルボニトリルを添加する。5時間攪拌した後、反応混合液を濾過して、K₂CO₃を除去する。濾液を、AcOEtおよびH₂Oで希釈し、その後、AcOEtで抽出する。混合抽出液を、水およびブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、9.43gの所望の3−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルを90％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：1.03（s，9H），1.47（s，9H），1.58−1.65（m，2H），1.95−2.07（m，2H），3.15−3.27（m，2H），3.91−4.05（m，2H），4.33（s，2H），4.92（s，2H），5.74（brs，1H），6.71（s，1H），8.92（s，1H）。
Rf＝0.25（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。

B）3−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル

90mlのDMF中の0.9g（0.024ミリモル）のNaHの懸濁液に、室温で、9.34g（0.019ミリモル）の3−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−6−イルメチル］−1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルを添加する。10分間攪拌した後、1.6ml（0.026ミリモル）のヨードメタンを、0℃でゆっくりと添加する。室温で、5時間攪拌した後、反応混合液を、冷H₂Oで急冷し、そして混合液をAcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.54gの所望の3−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルを92％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：1.03（s，9H），1.47（s，9H），1.55−1.64（m，2H），1.82−1.94（m，2H），2.85（s，3H），3.38−3.52（m，2H），4.00−4.22（m，2H），4.35（s，2H），4.92（s，2H），6.64（s，1H），8.91（s，1H）。
Rf＝0.20（CH₂Cl₂：AcOEt＝9：1）。

C）7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

30mlのCH₂Cl₂中の7.62g（0.015ミリモル）の3−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert.−ブチルエステルの溶液に、30ml（389ミリモル）のTFAを、0℃で添加する。室温で、1時間攪拌した後、飽和NaHCO₃を0℃で反応混合液に添加し、そして混合液をCH₂Cl₂で抽出する。混合抽出液を、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、定量的な収量で得る。粗生成物を、精製を行わずに次の段階に使用する。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：1.03（s，9H），1.58−1.67（m，2H），1.87−1.98（m，2H），2.89（s，3H），3.03−3.11（m，2H），3.31−3.40（m，2H），4.35（s，2H），4.92（s，2H），6.64（s，1H），8.91（s，1H）。
Rf＝0.25（CH₂Cl₂：MeOH＝9：1）。

9−66．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1−メチル−2，4−ジオキソ−8−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

2.0mlのDMF中の27.4mg（0.685ミリモル）のNaHおよび6.5mg（0.025ミリモル）の18−クラウン−6の懸濁液に、200mg（0.488ミリモル）の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、室温で添加する。10分間攪拌した後、75□l（0.823ミリモル）の1−ブロモプロパンを0℃で添加し、そして反応混合液を、室温で、5時間攪拌する。反応混合液を、冷H₂Oで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、90.5mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（1−メチル−2，4−ジオキソ−8−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、41％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：0.91（t，3H），1.03（s，9H），1.48−1.60（m，2H），1.60−1.67（m，2H），2.00−2.13（m，2H），2.42（t，2H），2.68−2.80（m，2H），2.82−2.91（m，2H），2.88（s，3H），4.35（s，2H），4.91（s，2H），6.64（s，1H），8.90（s，1H）。
Rf＝0.15（AcOEt：MeOH＝4：1）。

適切な出発材料（例えば、実施例9−1）および適切な臭化物または塩化物を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表9−7において同定されるような、以下の式9−7の化合物を得る。

9−81．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

2.0mlのCH₂Cl₂中の147.2mg（0.297ミリモル）の3−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−1−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−8−カルボン酸tert−ブチル溶液に、2ml（25.96ミリモル）のTFAを、0℃で添加する。反応混合液を、室温で3時間攪拌し、その後、飽和NaHCO₃を、0℃で添加する。混合液をCH₂Cl₂で抽出し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、26.3mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、22％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：1.03（s，2H），1.54−1.72（m，2H），2.00−2.10（m，2H），2.78−2.89（m，2H），3.21−3.30（m，2H），4.33（s，2H），4.92（s，2H），6.15（brs，1H），6.64（s，1H），8.91（s，1H）。
Rf＝0.10（CH₂Cl₂：MeOH＝9：1）。

9−82．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−8−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

￥A）8−プロピル−ピペリジン−4−オン

200mlのDMF中の20g（0.130モル）の4−ピペリドンヒドロクロリド1水和物の溶液に、23.4g（0.170モル）のK₂CO₃および25ml（0.274モル）の1−ブロモプロパンを、0℃で添加する。反応混合液を、室温で、18時間攪拌し、そして濾過して、K₂CO₃を除去する。濾液をAcOEtで抽出し、そして混合抽出液を、水およびブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして濃縮して、17.11gの所望の8−プロピル−ピペリジン−4−オンを、93％で得る。粗生成物を、精製を行わずに次の段階に使用する。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：0.94（t，3H），1.55（dd，2H），2.39−2.48（m，6H），2.74（t，4H）。
Rf＝0.30（AcOEt）。

B）8−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオン

35mlのH₂O中の12.6g（0.257モル）のNaCNを、65mlのH₂Oおよび75mlのMeOH中の17.1g（0.121モル）の1−プロピル−ピペリジン−4−オンおよび25.4g（0.264モル）の（NH₄）₂CO₃の溶液に、5分かけて一滴ずつ添加する。反応混合液を、室温で、2日間攪拌する。現れた沈殿を濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮し、そしてEtOHに溶解させる。不溶性材料の除去の後、濾液を、減圧下で再度濃縮する。得られた物質を濾過により単離し、そしてエーテルで洗浄して、17.11gの所望の8−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオンを、40％の収率で得る。粗生成物を、精製を行わずに次の段階に使用する。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6，δ）：0.84（t，3H），1.37−1.49（m，4H），1.72−1.83（m，2H），2.02−2.27（m，2H），2.24（t，2H），2.66−2.75（m，2H），8.03（brs，1H）。
Rf＝0.10（AcOEt）。

C）7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−8−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

70mlのDMF中の7.73g（0.037モル）の8−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオンの溶液に、4.39g（0.032モル）のK₂CO₃および7.50g（0.024モル）の6− を、室温で添加する。反応混合液を室温で5時間攪拌し、そしてK₂CO₃を濾取する。濾液を、AcOEt、H₂Oで希釈し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、水およびブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5.87gの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−8−プロピル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、55％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：0.91（t，3H），1.03（s，9H），1.44−1.56（m，2H），1.62−1.70（m，2H），2.09−2.22（m，4H），2.34（t，2H），2.89−2.98（m，2H），4.33（s，2H），4.92（s，2H），5.77（brs，1H），6.64（s，1H），8.91（s，1H）。
Rf＝0.26（AcOEt：MeOH＝4：1）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表9−8において同定されるような、以下の式9−8の化合物を得る。

9−90．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−8−ピリミジン−2−イル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

A）8−ピリミジン−2−イル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオン

0.5mlのH₂O中の182.2mg（3.718ミリモル）のNaCNを、0.9mlのH₂Oおよび1.1mlのMeOH中の300.0mg（1.693ミリモル）の1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−オンおよび341.0mg（3.549ミリモル）の（NH₄）₂CO₃の溶液に、5分かけて一滴ずつ添加する。反応混合液を、室温で2日間攪拌する。濾過により沈殿物を除去し、濾液を、CH₂Cl₂で抽出する。混合抽出液を、水およびブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして濃縮して、180mgの所望の8−ピリミジン−2−イル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオンを、43％の収率で得、これを、精製せずに次の段階に使用する。
¹H NMR（400MHz，DMSO，δ）：1.55−1.62（m，2H），1.70−1.80（m，2H），3.33−3.44（m，2H），4.40−4.48（m，2H），6.64（t，1H），8.37（d，2H），8.59（brs，1H），10.7（brs，1H）。
Rf＝0.3（AcOEt）。

B）7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−8−ピリミジン−2−イル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

2.0mlのDMF中の180.0mg（0.728ミリモル）の8−ピリミジン−2−イル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオンの溶液に、99.4mg（0.719ミリモル）のK₂CO₃および170.0mg（0.553ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、室温で添加する。混合液を、室温で5時間攪拌し、そして濾過する。混合液をAcOEtおよびH₂Oで希釈し、その後AcOEtで抽出する。混合抽出液を、水およびブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、151.5mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，4−ジオキソ−8−ピリミジン−2−イル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカ−3−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、58％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：1.01（s，9H），1.67−1.77（m，2H），2.05−2.15（m，2H），3.45−3.54（m，2H），4.32（s，2H），4.51−4.60（m，2H），4.93（s，2H），6.55（t，1H），6.65（brs，1H），6.66（s，1H），8.33（d，2H），8.92（s，1H）。
Rf＝0.44（AcOEt）。

9−91．
4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−3，5−ジオキソ−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル

A）4−ベンジル−ピペラジン−2，6−ジオン

300mlのCH₂Cl₂中の15g（67ミリモル）のベンジルイミノジ酢酸の懸濁液に、28ml（201ミリモル）のトリエチルアミン、21.77g（161ミリモル）の1H−ヒドロキシベンズトリアゾールおよび10.6g（94ミリモル）のトリフルオロアセトアミドを、連続して添加し、その後、28.34g（147.8ミリモル）の1−［3（ジメチルアミノ）プロピル］−3−エチルカルボジイミド・ヒドロクロリドを、0℃で添加する。反応混合液を、室温まで加温し、そして18時間攪拌する。反応混合液を、冷H₂Oで急冷し、そしてCH₂Cl₂で抽出する。混合抽出液を、H₂O、ブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：AcOEt＝2：1）により精製して、10gの所望の4−ベンジル−ピペラジン−2，6−ジオンを、73％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：3.37（s，4H），3.67（s，2H），7.257.40（m，5H），8.35（brs，1H）。
Rf＝0.30（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。

B）ピペラジン−2，6−ジオン

200mlのMeOHおよび50mlのCH₂Cl₂中の10g（49ミリモル）の4−ベンジル−ピペラジン−2，6−ジオンおよび触媒量の10％Pd／Cの混合液を、室温で18時間攪拌する。反応混合液を、セライトを通して濾取し、そして濾液を減圧下で濃縮して、粉末を得、これをAcOEtで洗浄して、5.47gの所望のピペラジン−2，6−ジオンを、98％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：3.15（m，4H），3.35（s，4H），10.80（brs，1H）。
Rf＝0.27（CH₂Cl₂：MeOH＝10：1）。

C）3，5ジオキソ−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル

10mlのジオキサンおよび10mlのH₂O中の0.8g（7ミリモル）のピペラジン−2，6−ジオンの溶液に、5mlのジオキサン中の1.46ml（10.5ミリモル）のトリエチルアミンおよび1.99g（9.1ミリモル）の（Boc）₂Oを、0℃で連続して添加する。反応混合液を、室温まで加温し、そして18時間攪拌する。反応混合液をAcOEtで希釈し、その後、AcOEtで抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1.2gの所望の3，5ジオキソ−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、80％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：1.49（s，9H），4.30（s，4H），8.53（s，1H）。
Rf＝0.68（CH₂Cl₂：MeOH＝10：1）。

D）4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−3，5−ジオキソ−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル

70mlのDMF中の6g（28ミリモル）の3，5ジオキソ−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステルの溶液に、4.64g（32.3ミリモル）のK₂CO₃および6.89g（22.4ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、0℃で添加し、そして反応混合液を、室温まで加温し、そして1時間攪拌する。反応混合液をH₂Oで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H₂O、ブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：AcOEt＝3：1）により精製して、10.5gの所望の4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−3，5−ジオキソ−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステルを、85％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：1.02（s，9H），4.36（s，2H），4.39（s，4H），5.19（s，2H），6.53（s，1H），8.88（s，1H）。
Rf＝0.48（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。

9−92．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，6−ジオキソ−4−フェニルスルファニル−ピペラジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

50mlのDMF中の4.65g（22.8ミリモル）の4−ベンジル−ピペラジン−2，6−ジオンの溶液に、3.40g（24.6ミリモル）のK₂CO₃および5g（16.2ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、0℃で添加し、そして反応混合液を、室温まで加温し、そして3時間攪拌する。反応混合液をH₂Oで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H₂Oおよびブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：AcOEt＝2：1）により精製して、5.75gの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，6−ジオキソ−4−フェニルスルファニル−ピペラジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、82％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：1.02（s，9H），3.46（s，4H），3.56（s，2H），4.34（s，2H），5.15（s，2H），6.53（s，1H），7.25−7.40（m，5H），8.88（s，1H）。
Rf＝0.48（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表9−9において同定されるような、以下の式9−9の化合物を得る。

9−97．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

300mlのCH₂Cl₂中の10.5g（23.9ミリモル）の4−［2−シアノ−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−イルメチル］−3，5−ジオキソ−ピペラジン−1−カルボン酸tert.−ブチルエステルの溶液に、52ml（675ミリモル）のTFAを、0℃で添加する。反応混合液を、室温まで加温し、そして6時間攪拌する。反応混合液を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO₃で中和し、そしてCH₂Cl₂で抽出する。混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：CH₂Cl₂：AcOEt＝1：3）により精製して、7.18gの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、88.5％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：1.02（s，9H），1.57（brs，1H），3.78（s，4H），4.36（s，2H），5.19（s，2H），6.56（s，1H），8.86（s，1H）。
Rf＝0.20（AcOEt）。

9−98．
6−［4−（ブタン−1−スルホニル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

4mlのピリジン中の200mg（0.59ミリモル）の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−（2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イルメチル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル中の溶液に、184mg（1.2ミリモル）の1−ブタンスルホニルクロリドを、0℃で添加する。反応混合液を、室温まで加温し、そして2時間攪拌し、そして混合液を、減圧下で濃縮する。得られた粗粉末を、CH₂Cl₂で溶解させ、そしてCH₂Cl₂相を、1N水性HCl、ブラインで洗浄し、その後、MgSO₄上で乾燥させる。CH₂Cl₂相を、減圧下で濃縮して無色粉末を得、これをエーテルで洗浄して、195mgの所望の6−［4−（ブタン−1−スルホニル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イルメチル］−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、72％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：0.93（t，3H），1.02（s，9H），1.35−1.50（m，2H），1.701.82（m，2H），3.003.10（m，2H），4.28（s，4H），4.32（s，2H），5.20（s，2H），6.58（s，1H），8.87（s，1H）。
Rf＝0.26（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表9−10において同定されるような、以下の式9−10の化合物を得る。

9−101．
7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−フルオロ−フェニル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

A）（4−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸メチルエステル

250mlのDMF中の25g（225ミリモル）のp−フルオロアニリンの溶液に、25.56mlのブロモ酢酸メチルおよび46.6gのK₂CO₃を、室温で連続して添加する。室温で18時間攪拌した後、反応混合液をH₂Oで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H₂O、ブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：AcOEt＝3：1）により精製して、34.3gの所望の4−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸メチルエステルを、83.2％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：3.78（s，3H），3.88（s，2H），4.16（brs，1H），6.506.60（m，2H），6.856.95（s，2H）。
Rf＝0.45（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。

B）［tert.−ブトキシカルボニルメチル−（4−フルオロ−フェニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル

70mlのDMF中の15gの4−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸メチルエステルの溶液に、15.7mlのブロモ−酢酸tert.−ブチルエステルおよび15.84gのK₂CO₃を、室温で連続して添加する。65℃で18時間攪拌した後、反応混合液をH₂Oで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H₂O、ブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：AcOEt＝2：1）で精製して、20gの所望のtert.−ブトキシカルボニルメチル−（4−フルオロ−フェニル）−アミノ］−酢酸メチルエステルを、82％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：1.45（s，9H），3.785（s，3H），3.99（s，2H），4.11（s，1H），6.506.60（m，2H），6.876.97（s，2H）。
Rf＝0.55（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。

C）4−（4−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−2，6−ジオン

100mlのMeOH中の5g（16.8ミリモル）のtert.−ブトキシカルボニルメチル−（4−フルオロ−フェニル）−アミノ］−酢酸メチルエステルの溶液に、33.7mlの1モルのKOH水溶液を、0℃で添加する。反応混合液を、4時間攪拌し、そして1モル水性HClで酸性化する。混合液を、数回、CH₂Cl₂で抽出し、そして混合抽出液をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、4.08gの所望の粗生成物である一酸を、85％の収率で得る。200mlのCH₂Cl₂中の粗生成物である酸を、31mlのTFAで処理する。室温で、18時間攪拌した後、反応混合液を減圧下で濃縮して、4.92gの所望の［カルボキシメチル−（4−フルオロ−フェニル）−アミノ］−酢酸を、トリフルオロ酢酸塩として100％の収率で得る。300mlのCH₂Cl₂中の4.92g（14.4ミリモル）の［カルボキシメチル−（4−フルオロ−フェニル）−アミノ］−酢酸の溶液に、9.63ml（69.2ミリモル）のトリエチルアミン、4.67g（34.6ミリモル）の1H−ヒドロキシベンズトリアゾールおよび2.45g（21.7ミリモル）のトリフルオロアセトアミドを、連続して添加し、その後、6.64g（34.6ミリモル）の1−［3（ジメチルアミノ）プロピル］−3−エチルカルボジイミド・ヒドロクロリドを、0℃で添加する。反応混合液を、室温まで加温し、そして18時間攪拌する。反応混合液を冷H₂Oで急冷し、そしてCH₂Cl₂で抽出する。混合抽出液を、H₂O、ブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）により精製して、1.15gの所望の4−（4−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−2，6−ジオンを、38％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：4.03（s，4H），6.856.95（m，2H），7.007.10（s，2H），8.21（brs，1H）。
Rf＝0.30（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）

D）7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−フルオロ−フェニル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリル

5mlのDMF中の176mg（0.8ミリモル）の4−（4−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−2，6−ジオンの溶液に、176mg（0.8ミリモル）の6−ブロモメチル−7−（2，2−ジメチル−プロピル）−7．H．−ピロロ［2，3−．d．］ピリミジン−2−カルボニトリルおよび0.126g（0.9ミリモル）のK₂CO₃を室温で添加し、そして反応混合液を、2時間攪拌する。反応混合液をH₂Oで急冷し、そしてAcOEtで抽出する。混合抽出液を、H₂O、ブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：n−ヘキサン：アセトン＝3：1）により精製して、169mgの所望の7−（2，2−ジメチル−プロピル）−6−［4−（4−フルオロ−フェニル）−2，6−ジオキソ−ピペラジン−1−イルメチル］−7H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−2−カルボニトリルを、59．8％の収率で得る。
¹H NMR（400MHz，CDCl₃，δ）：1．02（s，9H），4．14（s，4H），4．33（s，2H），5．20（s，2H），6．37（s，1H），6．856．95（m，2H），7．007．10（s，2H），8．83（brs，1H）。
Rf＝0．40（n−ヘキサン：AcOEt＝1：1）。

実施例１０

150mlのジクロロメタン中の5gの2，4−ジクロロ−5−ニトロ−ピリミジンの溶液に、3.1gのネオペンチルアミンおよび10.5mlのジイソプロピルエチルアミンを、0℃で連続して添加する。2時間後、混合液を飽和NaHCO₃溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして乾固するまで蒸発させて、（2−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル）−（2，2−ジメチル−プロピル）−アミンを、黄色結晶として得る。

1.95gの（2−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル）−（2，2−ジメチル−プロピル）−アミンおよび1.69gの鉄粉を、10mlのメタノール／濃HCl＝ 1：1中で、還流下で加熱する。水を用いた冷却および希釈の後、2−クロロ−N4−（2，2−ジメチル−プロピル）−ピリミジン−4，5−ジアミンが、光沢のある黄色結晶として沈殿する。

40mlのDMA中の4.2gの2−クロロ−N4−（2，2−ジメチル−プロピル）−ピリミジン−4，5−ジアミンの溶液に、1.6mlのPOCl₃を添加する。溶液を、2時間100℃で攪拌し、冷却し、そして酢酸エチルおよび飽和NaHCO₃溶液で抽出する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして乾固するまで蒸発させて、2−クロロ−9−（2，2−ジメチル−プロピル）−8−メチル−9H−プリンを褐色油状物として得る。

6.1gの2−クロロ−9−（2，2−ジメチル−プロピル）−8−メチル−9H−プリン、1.25gのNaCNおよび0.57gのDABCOを、60ml DMSO／H₂O＝90：10中で80℃まで、6時間かけて加熱する。粗混合物を、酢酸エチルおよび飽和NaHCO₃溶液で抽出し、そして有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発乾固させる。酢酸エチル／ヘキサン＝1：1を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、9−（2，2−ジメチル−プロピル）−8−メチル−9H−プリン−2−カルボニトリルを、光沢のある褐色粉末として単離する。

1.1gの9−（2，2−ジメチル−プロピル）−8−メチル−9H−プリン−2−カルボニトリル、1.7gのN−ブロモスクシンイミドおよび116mgのジベンゾイルペルオキシドを、5mlのCCl₄中で、還流下で18時間加熱する。混合液を蒸発させ、そして残渣をヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、8−ブロモメチル−9−（2，2−ジメチル−プロピル）−9H−プリン−2−カルボニトリルを、光沢のある黄色ワックスとして得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表10−1において同定されるような、以下の式10−1の化合物を得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表10−2において同定されるような、以下の式10−2の化合物を得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表10−3において同定されるような、以下の式10−3の化合物を得る。

適切な出発材料および条件を使用して、上記の手順を繰返すことにより、以下の表10−4において同定されるような、以下の式10−4の化合物を得る。

Claims

遊離形または塩形の、以下の化合物群（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の何れかから選択される化合物：
（Ａ）式Ｉで表される化合物群：

［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ２、−ＯＲ２または−ＮＲ１Ｒ２である
｛ただし、
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり；
Ｒ２は、低級アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルであり；
上記Ｒ１およびＲ２で表される基は、それぞれハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノにより置換されていてもよい｝；
Ｘは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｚ）−である
｛ただし、
Ｚは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ３、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＣＨ_２−ＮＲ３Ｒ４、−Ｒ４、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−Ｒ５、Ｎ−ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリルカルボニルまたは−Ｃ（Ｐ）＝Ｃ（Ｑ）−Ｒ４であり；
ＰおよびＱは、それぞれＨ、低級アルキルまたはアリールであり；
Ｒ３は、アリール、アリール低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであり、そしてＲ４は、Ｈ、アリール、アリール低級アルキル、アリール低級アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル低級アルキルであるか、
またはＲ３とＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になってＮ−ヘテロシクリルを形成し；
上記Ｒ３およびＲ４で表される基は、それぞれハロ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、ＣＮおよびＮＯ_２から選択される１個またはそれ以上の基、ないしはアミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリール、アリール低級アルキル、Ｎ−ヘテロシクリルおよびＮ−ヘテロシクリル低級アルキルから選択される基により置換されていてもよい；
Ｒ５は、アリール、アリール低級アルキル、アリールオキシ、アロイルまたはＮ−ヘテロシクリルであって、それらの基はＲ７により置換されていてもよい；
（ただし、
上記Ｒ７は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ_２およびオキソから選択される１〜５個の基、ないしは低級アルコキシ、低級アルキル、アリール、アリールオキシ、アロイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリルおよびＮ−ヘテロシクリル低級アルキルから選択される基を表し、
上記Ｒ７で表される基のうち、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ_２およびオキソ以外は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシおよび低級アルキルアミドから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい）｝；
Ｒ１３は、低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル低級アルキルである
｛ただし、
上記Ｒ１３で表される基は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、アミノ、モノ低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノから選択される基により置換されていてもよい｝；
Ｒ１４は、Ｈまたはアリール、アリール−Ｗ−、アリール低級アルキル−Ｗ−、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル−Ｗ−、Ｎ−ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｗ−、フタルイミジル、ヒダントイニル、オキサゾリジノニルおよび２，６−ジオキソ−ピペラジニルから選択される基であって、上記「アリール」は異種原子を含む環と融合したアリールであってもよい
｛ただし、
−Ｗ−は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｓ−（ただし、Ｒ６はＨまたは低級アルキル、カルボキシ、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミドおよびアリールから選択される基である）であり；
上記Ｒ１４で表される基は、Ｒ１８により置換されていてもよい
（ただし、上記Ｒ１８は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、オキソ、アミド、スルホンアミドおよび低級アルキルジオキシメチレンから選択される１〜１０個の基、ないしは低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリール、アリール低級アルキル、アリール低級アルケニル、アリールオキシ、アロイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル低級アルキルから選択される基を表し、
上記Ｒ１８で表される基のうち、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ_２およびオキソ以外は、Ｒ１９により置換されていてもよい；
ただし、上記Ｒ１９は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ_２およびオキソから選択される１〜４個の基、ないしは低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、ハロ低級アルキル、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アロイル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−ヘテロシクリルおよびＮ−ヘテロシクリル低級アルキルから選択される基を表し、
上記Ｒ１９で表される基のうち、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ_２およびオキソ以外は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、オキソ、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい）｝；
および
上記において、「Ｎ−ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２（ただし、Ｒ６は上記定義のとおり）から選択される１、２または３個のさらなるヘテロ原子を有することもある、窒素原子を介して連結された、飽和、部分的不飽和または芳香族３〜８員含窒素複素環基を表し、当該「Ｎ−ヘテロシクリル」は、ベンゼンまたはピリジン環と融合した二環構造であってもよく、そして当該「Ｎ−ヘテロシクリル」は、３〜８員のシクロアルキルまたは複素環（ただし、当該複素環は、３〜１０員環であって、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２（Ｒ６は上記定義のとおり）から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む）と連結してスピロ構造であってもよい；
「ヘテロシクリル」は、３〜１０員環であって、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２（ただし、Ｒ６は上記定義のとおり）から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む環を表す；
「アリール」（ただし、アロイルに存在する場合を含む）は、フェニル、ナフチルまたはメチレンジオキシフェニルであるか、もしくはピリジル、インドリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはチエニルを表す；そして、
「低級」は、７を越えない炭素原子を有する、分枝状または非分枝状の基を表す。］；
（Ｂ）式Ｉ’で表される化合物群：

［式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を表す：

］；および
（Ｃ）以下の化合物群：
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（６−メトキシピリダジン−３−イルオキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシメチル）−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
６−［（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝スクシンアミド酸；および
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（２，４−ジオキソ−８−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル。
式ＩＩ

［式中、Ｒ１３およびＲ１４は、請求項１に定義されるとおりである。］
で表される請求項１に記載の化合物。
以下の化合物群から選択される請求項１に記載の化合物：
６−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式２−１で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

７−(２，２−ジメチル−プロピル）−６−（ピリジン−４−イルオキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
６−（２−ジフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシメチル）−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イルオキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−シクロヘキシル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェノキシメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェノキシメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシメチル）−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−(２，２−ジメチル−プロピル）−６−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−(２，２−ジメチル−プロピル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
６−｛［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式３−１で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

６−［（４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
Ｎ−［２−シアノ−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
７−(２，２−ジメチル−プロピル）−６−（ピリジン−２−イル−スルファニルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式４−１で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

６−シクロペンタンスルホニルメチル−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
６−シクロヘキサンスルホニルメチル−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式４−２で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−イミダゾール−１−イルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式５−１で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（３−ニトロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式５−２で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

６−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
Ｎ−｛１−［２−シアノ−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル｝−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−テトラゾール−２−イルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−テトラゾール−１−イルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式５−３で表される化合物：

式中、ＲはＨまたは以下の基を示す：

下式５−４で表される化合物：

式中、ＲはＨまたは以下の基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［５−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−テトラゾール−２−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式５−５で表される化合物：

式中、Ｒは以下のいずれかの基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［５−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−テトラゾール−２−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式５−６で表される化合物：

式中、Ｒは以下のいずれかの基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（２−メトキシ−フェニエル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式６−１で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

６−［４−（４−アセチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式６−２で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（２−トリフルオロメチル−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−ピペラジン−１−イルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式６−５で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

６−（４−ブチリル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式６−６で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
６−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
６−［４−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
６−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（４−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（２−エトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−｛４−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
６−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
６−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式６−８で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

下式６−９で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

下式６−１０で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

下式６−１１で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（４−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式７−１で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
１−［２−シアノ−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸フェニルアミド；
下式７−３で表される化合物：

式中、Ｒは以下のいずれかの基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ ^６−チオモルホリン−４−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
６−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式７−４で表される化合物：

式中、Ｒは以下のいずれかの基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−８−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式で表される化合物：

式中、Ｒ１はＨまたは以下のいずれかの基を示し、Ｒ２はＨを示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（１−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−８−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式で表される化合物：

式中、Ｒ１は以下のいずれかの基を示し、Ｒ２はＣＨ_３を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−８−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式で表される化合物：

式中、Ｒ１はＣＨ_３を示し、Ｒ２は以下のいずれかの基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（１−エチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−８−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式で表される化合物：

式中、Ｒ１はＨを示し、Ｒ２は以下のいずれかの基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−オキサ−３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−８−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式で表される化合物：

式中、Ｒは以下のいずれかの基を示す：

下式７−１０で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

下式７−１１で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

下式７−１２で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

６−ベンジル−７−イソブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式８−１で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下の基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−ナフタレン−２−イルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式８−２で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

下式８−３で表される化合物：

式中、Ｒは以下のいずれかの基を示す：

７−シクロヘキシル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−ベンジル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式８−４で表される化合物：

式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は以下のいずれかの基を示す：

７−シクロヘキシル−６−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式８−５で表される化合物：

式中、Ｒは以下のいずれかの基を示す：

６−（４−ブロモメチル−ベンジル）−７−シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式８−６で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

７−シクロヘキシル−６−（４−ジエチルアミノメチル−ベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式８−７で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（４−メトキシ−ベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式８−８で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式８−９で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（４−［１，２，４」トリアゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式８−１０で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

Ｎ−｛４−［２−シアノ−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
下式８−１１で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

６−（４−アミノ−ベンジル）−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（４−ピロール−１−イル−ベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
ブタン−１−スルホン酸｛４−［２−シアノ−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−アミド；
下式８−１２で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

Ｎ−｛４−［２−シアノ−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−ブチラミド；
Ｎ−｛４−［２−シアノ−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−フェニル｝−スクシンアミド酸；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式９−１で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

Ｎ−｛２−［２−シアノ−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタンスルホンアミド；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（３−メチル−１，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
６−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式９−２で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

６−［（Ｒ）−３−（４−クロロ−ベンジル）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式９−３で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（２，４，８，８−テトラオキソ−１−オキサ−８λ ^６−チア−３−アザ−スピロ［４，５］デカン−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式９−４で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

３−［２−シアノ−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４，５−ｃ］デカン−８−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（８−エチル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式９−５で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（８−メタンスルホニル−２，４−ジオキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式９−６で表される化合物：

式中、Ｒは以下の基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（１−メチル−２，４−ジオキソ−８−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式９−７で表される化合物：

式中、Ｒは以下のいずれかの基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（２，４−ジオキソ−８−プロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式９−８で表される化合物：

式中、Ｒは以下のいずれかの基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（２，４−ジオキソ−８−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［２−シアノ−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−３，５−ジオキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（２，６−ジオキソ−４−フェニルスルファニル−ピペラジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式９−９で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（２，６−ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
６−［４−（ブタン−１−スルホニル）−２，６−ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式９−１０で表される化合物：

式中、Ｒｘは以下のいずれかの基を示す：

７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２，６−ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
下式１０−１で表される化合物：

式中、ＲｘはＨまたは以下のいずれかの基を示す：

および
下式１０−２で表される化合物：

式中、ＲｘはＨまたは以下のいずれかの基を示す：
医薬として使用するための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
式Ｖ”

［式中、Ｒ１３は請求項１で定義したとおりであり、そしてＲ１４”は所望により置換されていてもよい炭素環アリールまたはアゾールである。］
で表される化合物の製造のために、式ＸＩＩ

［式中、ハロはハロゲンであり、そしてＲ１３およびＲ１４”は上記で定義したとおりである。］
で表される対応する炭素環アリール−１−プロプ−２−インまたはアゾール−１−プロプ−２−インを、式ＸＩＩＩで表される５−ハロ−ピリミジン−２−カルボニトリル化合物と環化させる
ことを特徴とする方法。