JP4621198B2 - トリ（シクロ）置換アミドグルコキナーゼ活性化化合物 - Google Patents

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Description

（背景技術）
本発明は、トリ（シクロ）置換アミド化合物を対象とする。特に、本発明は、グルコキナーゼのモジュレーターであって、高血糖およびＩＩ型糖尿病における予防または治療に有用である、ｉ）窒素含有６員ヘテロアリール環および飽和または不飽和環に連結するエチル／エテニルを有するカルボニル炭素で、ｉｉ）ヘテロアリール環に有する窒素を含むアミノで、置換されたアミド化合物を対象とする。
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、血漿グルコースレベルを体内で制御するのに重要であると考えられる。主に肝臓および膵臓で見出されているＧＫは、グルコースの初期代謝を触媒する４つのヘキソキナーゼのうちの一つである。該ＧＫ経路は、他のヘキソキナーゼ経路より高いグルコースレベルで飽和される［参照、R.L. Printz et al., Annu. Rev. Nutr., 13:463-496（1993）］。ＧＫは、哺乳類のグルコースバランスを維持するのに重要である。ＧＫを発現しない動物は、糖尿病で誕生後まもなく死に至り、一方、ＧＫを過剰発現した動物は、耐糖能障害となる。ＧＫの活性化は、高インスリン性低血糖に導くことができる。［例えば、H.B.T. Christesen et al., Diabetes, 51:1240-1246（2002）を参照］。さらに、ＩＩ型若年発症型成人型糖尿病は、ＧＫ遺伝子内で機能的突然変異の欠損によって引き起こされ、この事はＧＫがヒトにおいて、グルコースセンサーとして作用することを示唆する［Y. Liang et al., Biochem. J. 309:167-173（1995）］。従って、ＧＫを活性化する化合物は、該ＧＫの感覚系の感受性を増加し、高血糖、特にＩＩ型糖尿病に関連する高血糖の治療に有用であり得る。それ故、糖尿病を治療するためにＧＫを活性化する新規化合物を提供するのが望ましい。
国際特許公報 WO2001044216 および米国特許第6353111号は、ＧＫ活性化剤として、（Ｅ）−２，３−ジ置換−Ｎ−ヘテロアリールアクリルアミド類を記載している。国際特許公報 WO2002014312 および米国第6369232号、第6388088号、第6441180号は、テトラゾリルフェニルアセトアミドＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公報 WO2000058293、欧州特許出願 EP1169312 および米国特許第6320050号は、アリールシクロアルキルプロピオンアミドＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公報 WO2002008209 および米国特許第6486184号は、抗糖尿病剤として、アルファ−アシルおよびアルファ−ヘテロ原子置換ベンゼンアセトアミドＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公報 WO2001083478 は、ヒダントイン含有ＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公報 WO2001083465 および米国特許第6388071号は、アルキニルフェニルヘテロ芳香環ＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公報 WO2001085707 および米国特許第6489485号は、パラ−アミン置換フェニルアミンＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公報 WO2002046173 および米国特許第6433188号、第6441184号、および第6448399号は、縮環ヘテロ芳香族ＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公報 WO2002048106 および米国特許第6482951号は、イソインドリン−１−オンＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公報 WO2001085706 は、ＩＩ型糖尿病の治療のための置換フェニルアセトアミドＧＫ活性化剤を記載している。米国特許第6384220号は、パラ−アリールまたはヘテロアリール置換フェニルＧＫ活性化剤を記載している。フランス特許第2834295号は、ヒトＧＫの精製および結晶構造のための方法を記載し、ＧＫリガンドとして、３−シクロペンチル−２−ピリジン−４−イル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミドを公開している。国際特許公報 WO2003095438は、本出願の優先日以降に公開され、Ｎ−ヘテロアリールフェニルアセトアミドおよびＩＩ型糖尿病の治療のためのＧＫ活性化剤である関連化合物を記載している。米国特許第6610846号ＧＫ活性化剤として、シクロアルキルへテロアリールプロピオンアミドの製造法を記載している。国際特許公報 WO2003000262 は、ビニルフェニルＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公報 WO2003000267 は、ＧＫモジュレーターとして、アミノニコチン酸誘導体を記載している。国際特許公報 WO2003015774 は、本出願の優先日以降に公開され、ＧＫモジュレーターである化合物を記載している。国際特許公報 WO2003047626 は、本出願の優先日以降に公開され、ＩＩ型糖尿病の治療のためのグルカゴンアンタゴニストと組み合わせて、ＧＫ活性化剤の使用法を記載している。国際特許公報 WO2003055482 は、本出願の優先日以降に公開され、ＧＫ活性化剤として、アミド誘導体を記載している。国際特許公報 WO2003080585 は、本出願の優先日以降に公開され、糖尿病および肥満の治療のためのＧＫ活性を有するアミノベンズアミド誘導体を記載している。国際特許公報 WO2003097824 は、本出願の優先日以降に公開され、ヒト肝臓ＧＫ結晶およびそれらの構造に基づくドラッグデザインの使用法を記載している。国際特許公報 WO2004002481 は、本出願の優先日以降に公開され、ＧＫ活性化剤としてアリールカルボニル誘導体を開示している。
（発明の概要）
式（Ｉ）：
Figure 0004621198
 で表される化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体は、高血糖およびＩＩ型糖尿病の予防または治療に有用である。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0004621198
 ［式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5のうち一つは、Ｎであって、他の一つはＣ−Ｒ5であり、他の一つはＣ−Ｒ6であって、その他の二つは独立してＮであるか、またはＣＨであり；
Ｑは、Ｃ3-8シクロアルキル環、５または６員ヘテロアリール環、または４〜８員複素環であり；
Ｔは、連結している−Ｎ＝Ｃ−と一緒になって、ヘテロアリール環またはＮ＝Ｃ結合のみが不飽和部である複素環を形成し；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ビニル、エチニル、メトキシ、ＯＣＦnＨ3-n、−Ｎ（Ｃ0-4アルキル）（Ｃ0-4アルキル）、ＣＨＯ、またはＣ1-2アルキル［１〜５個の独立したハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、またはＳＯ2ＣＨ3置換基で適宜置換されていてもよく］であり；または
Ｒ1およびＲ2は、一緒になって炭素環または複素環を形成し；もしくは
Ｒ1およびＲ2は、一緒になって二重結合を介して、環と連結する酸素原子を示していてもよく；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＣＦnＨ3-n、メトキシ、ＣＯ2Ｒ77、シアノ、ニトロ、ＣＨＯ、ＣＯＮＲ99Ｒ100、ＣＯＮ（ＯＣＨ3）ＣＨ3、または１〜５個の独立したハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、−ＮＨＣＯ2ＣＨ3、または−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）置換基で適宜置換されたＣ1-2アルキル、ヘテロアリール、またはＣ3-7シクロアルキルであり；または
Ｒ3およびＲ4は、一緒になって５〜８員芳香環、ヘテロ芳香環、炭素環、または複素環を形成し；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ2Ｒ7、ＣＨＯ、ＣＯＲ8、Ｃ（ＯＨ）Ｒ7Ｒ8、Ｃ（＝ＮＯＲ7）Ｒ8、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＳＲ7、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＣＨ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、Ｎ（Ｃ0-4アルキル）ＳＯ2Ｒ8、ＮＨＣＯＲ7、またはそれらいずれかの基が、１〜６個の独立したハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、または−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）置換基で適宜置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ1-4アルコキシ基、アリール基、またはヘテロアリール基であり；または
Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、５〜８員炭素環または複素環を形成して；
Ｒ7およびＲ77は、各々独立して、水素、または１〜６個の独立したハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、または−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）置換基で適宜置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基または４〜７員複素環基であり；
Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または４〜７−員複素環基であって、それらいずれかの基が、１〜６個の独立したハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、または−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ99、およびＲ100は、各々独立して、水素、またはそれらいずれかの基が１〜６個の独立したハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７−員複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、または−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）のいずれかの置換基で置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または４〜７員複素環基であり、；または
Ｒ9およびＲ10、またはＲ99およびＲ100は、一緒になって、６〜８員ヘテロ二環系または４〜８員複素環を形成して、適宜１〜２個の独立したＣ1-2アルキル、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＯＣ0-2アルキル、ヒドロキシ、またはＳＯ2ＣＨ3置換基で適宜置換され；
ｎは、１、２、または３であり；
ｍは、０または１であり；
実線と一緒になった点線は適宜二重結合を形成して、Δは二重結合が（Ｅ）配置である事を示し；
但し、式（Ｉ）は、３−シクロペンチル−２−ピリジン−４−イル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミドを表さない］
の化合物を対象とする。
実線と一緒になった点線が単結合を形成するなら、アリール環およびＱを有する側鎖とカルボニル炭素を連結する炭素原子は不斉中心である。それに応じて、該化合物はラセミ体か、または（Ｒ）−または（Ｓ）−配置の単一のエナンチオマーとして存在し得る。（Ｒ）−エナンチオマーが、好適である。
本発明の一態様として、式（Ｉａ）：
Figure 0004621198
 ［式中、Ａ1〜Ａ5、Ｑ、Ｔ、Ｒ1〜Ｒ4、ｍおよびΔは、式（Ｉ）と同義である］
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体を対象とする。
第一の観点における一態様として、本発明は、式（Ｉａ）：
［式中、Ａ3がＣ−Ｒ5であり、Ａ4がＣ−Ｒ6であり、Ａ1、Ａ2およびＡ5のうち一つがＮであって、他の二つがＣＨである］
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体を対象とする。
第一の観点における他の態様として、本発明は、式（Ｉａ）：
［式中、
Ａ3がＣ−Ｒ5であり、Ａ4がＣ−Ｒ6であり、Ａ1、Ａ2およびＡ5のうち一つがＮであって、他の二つがＣＨであり；
Ｑは、Ｃ3-8シクロアルキル環である］
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体を対象とする。
第一の観点における他の態様として、本発明は、式（Ｉａ）：
［式中、
Ａ3がＣ−Ｒ5であり、Ａ4がＣ−Ｒ6であり、Ａ1、Ａ2およびＡ5のうち一つがＮであり、他の二つがＣＨであり；
Ｑは、４〜８−員複素環である］
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体を対象とする。
第一の観点における他の態様として、本発明は、式（Ｉａ）：
［式中、Ａ3がＣ−Ｒ5であり、Ａ4がＮであり、Ａ1、Ａ2およびＡ5のうち一つがＮであり、他の二つがＣＨである］
表される化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体を対象とする。
第一の観点における他の態様として、本発明は、式（Ｉａ）：
［式中、
Ａ3がＣ−Ｒ5であり、Ａ4がＮであり、Ａ1、Ａ2およびＡ5のうち一つがＮであり、他の二つがＣＨであり；
Ｑが、Ｃ3-8シクロアルキル環である］
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体を対象とする。
第二の観点における一態様として、本発明は、式（Ｉｂ）：
Figure 0004621198
 ［式中、Ａ1〜Ａ5、Ｑ、Ｔ、Ｒ1〜Ｒ4、およびｍは、式（Ｉ）と同義である］
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体を対象とする。
第二の観点における他の態様として、本発明は、式（Ｉｂ）：
［式中、Ａ3がＣ−Ｒ5であり、Ａ4がＣ−Ｒ6であり、Ａ1、Ａ2およびＡ5のうち一つがＮであって、他の二つがＣＨである］
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体を対象とする。
第二の観点における他の態様として、本発明は、式（Ｉｂ）：
［式中、
Ａ3がＣ−Ｒ5であり、Ａ4がＣ−Ｒ6であり、Ａ1、Ａ2およびＡ5のうち一つがＮであって、他の二つがＣＨであり；
Ｑが、Ｃ3-8シクロアルキル環である］
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体を対象とする。
式（Ｉ）の化合物の分子量は、好ましくは８００以下であり、より好ましくは６００以下であり、最も好ましいのは５００以下である。
本発明において、Ａ1およびＡ5は、好ましくはＣＨである。
本発明において、Ａ2は、好ましくはＮである。
本発明において、Ａ3は、好ましくはＣ−Ｒ5である。
本発明において、Ａ4は、好ましくはＣ−Ｒ6またはＮであり；
より好ましくはＣ−Ｒ6である。
本発明において、Ｑは、好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、または１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり；
より好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−テトラヒドロピラニル、または４−テトラヒドロチオピラニルであり；
最も好ましいのは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
Ｑが、ヘテロアリールまたは複素環基であるとき、好ましくは炭素原子を介した−（ＣＨ2）m−基と連結する。
Ｑが、ヘテロアリール基であるとき、好ましくは−（ＣＨ2）m−基と連結する点に隣接する位置で、置換基Ｒ1またはＲ2が、水素以外を有さない。
本発明において、式：
Figure 0004621198
 で示される基が、好ましくは単環式ヘテロアリール基である。より好ましくは、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリジルがよく；
より好ましくは、２−チアゾリル、５−［１，２，４］チアジアゾリル、２−［１，３，４］チアジアゾリル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−イソキサゾリル、または２−ピリジルであり；
最も好ましくは、２−チアゾリル、５−［１，２，４］チアジアゾリル、または２−ピリジルである。
より好ましくは、式：
Figure 0004621198
 で示される基が、２−チアゾリルであり、例えば、Ｒ3が５−フルオロのような５−ハロであり、Ｒ4が水素である２−チアゾリルである。
本発明において、Ｒ1およびＲ2は、好ましくは水素である。
本発明において、好ましくは、Ｒ3が水素、ハロゲン、Ｃ1-2アルキル、またはトリフルオロメチルであり；
より好ましくは、水素、メチル、フルオロ、クロロまたはブロモがよく；
さらにより好ましくは、水素、フルオロ、またはクロロがよく；
最も好ましくは、水素またはフルオロである。
本発明において、好ましくは、Ｒ4が水素またはメチルであり；
より好ましくは、水素である。
本発明において、好ましくは、Ｒ5がＣＦ3、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＨＳＯ2Ｒ8、トリアゾリル、またはテトラゾリルであり；
より好ましくは、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、またはＮＨＳＯ2Ｒ8がよく；
最も好ましいのは、ＳＯＲ8またはＳＯ2Ｒ8である。
本発明において、好ましくは、Ｒ6が水素、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり；
より好ましくは、水素である。
本発明において、好ましくは、Ｒ7、Ｒ77、およびＲ8が、Ｃ1-4アルキル、
Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロアリール、または４〜８員複素環基であり；
より好ましくは、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルがよい。
本発明において、好ましくはＲ9およびＲ10が、Ｃ0-4アルキルまたは４〜８員複素環を形成するように連結する。
本発明において、好ましくはＲ99およびＲ100が、Ｃ0-4アルキルである。
本発明において、好ましくは、ｍが０である。
本発明において、好ましくは、ｎが２または３である。
述べられ得る該発明の具体的な化合物、およびその医薬的に許容される塩またはＮ−オキシド体は、実施例で記載される。
各基について好ましい種類について、一般的にそれぞれ別々に列記したが、本発明の好適な化合物は、式（Ｉ）のいくつかまたは各々の種類について、好ましいもの、より好ましいもの、最も好ましいもの、あるいは特別に列記したものなどの群から選択されるものを含む。従って、本発明は、挙げられた群の好ましいもの、より好ましいもの、最も好ましいもの、特記したものの全ての組合せを含むものである。
本明細書で用いる際、特に断らない限り、「アルキル」ならびに接頭辞「アルカ（alk）」を有する他の基は、例えば、アルコキシ、アルカニル、アルケニル、アルキニルなどであり、直線または分枝状もしくはそれらを組合せ得る炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec- および tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等を含む。「アルケニル」、「アルキニル」および他の類似語は、少なくとも一つの不飽和炭素−炭素結合を有する炭素鎖を含む。
本明細書で用いる際、例えば、「Ｃ0-4アルキル」は、０〜４個の炭素（すなわち、直鎖または分枝鎖配置において、０、１、２、３、または４個の炭素）を有するアルキルを意味するのに用いられる。アルキルが末端基であるとき、炭素を持たないアルキルは、水素である。アルキルが、架橋（連結）基であるとき、炭素を持たないアルキルは、直接結合である。
用語「シクロアルキル」および「炭素環」は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、モノ−、ビ−、およびトリ環状飽和炭素環、ならびに縮合および架橋系も含む。当該縮環系は、ベンゾ縮合炭素環のような縮環系を形成するように、部分的またはベンゼン環のような全体が不飽和である一つの環を含む。シクロアルキルは、スピロ縮環系のような縮環系も含む。シクロアルキルおよび炭素環の具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル，シクロヘキシル、およびデカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等のＣ3-8シクロアルキルを含む。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
用語「アリール」は、例えば、フェニルおよびナフチルを含む。
特に断らない限り、用語「複素環」は、酸素、硫黄および窒素から選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜８員の飽和された環を包含する。ヘテロ原子は、直接お互い連結しない。複素環の具体例は、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン等を含む。複素環の他の具体例は、硫黄含有環の酸化体を含む。従って、テトラヒドロチオフェン １−オキシド、テトラヒドロチオフェン １，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン １−オキシド、およびテトラヒドロチオピラン １，１−ジオキシドもまた複素環であるとみなす。
特に断らない限り、用語「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環を包含する。当該ヘテロアリール環の具体例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルである。
上記の式では、特定の位置での明確な立体化学は示していない。特に記載するか断らない場合を除き、本発明は、全立体異性体（例えば、位置異性体、光学異性体、ジアステレオ異性体など）およびその医薬的に許容される塩またはＮ−オキシド体を含む。さらに、特に記載するか断らない場合を除き、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も含む。当該化合物を合成するのに用いるか、または当業者によって公知のラセミ化もしくはエピメリ化の手順に用いる該合成手順の過程中、当該手順の該生成物は立体異性体の混合物である。特に記載するか断らない場合を除き、上記の式に化合物の互変異性体が存在するとき、本発明は、可能な互変異性体のいずれか、およびその医薬的に許容される塩またはＮ−オキシド体、およびそれらの混合物を含む。上記の式の化合物およびその医薬的に許容される塩またはＮ−オキシド体が、溶媒和型または多形型が存在するとき、本発明は、可能な溶媒和型および多形型のいずれかを含む。溶媒和型を形成する溶媒の種類は、薬理学的に許容されるものであれば、特に限定はしない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトン等が用いられる。
式（Ｉ）の化合物は、医薬的使用を目的としているので、好ましくは、実質的に純粋な形で提供されるのが好ましく、例えば、少なくとも６０％純度であり、より適しているのは少なくとも７５％純度で、とりわけ、少なくとも９８％純度がよい（％は、重量を基準にした重量）。
該発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ−オキシド体、医薬的に許容される担体との組合せからなる医薬組成物も含む。
好ましくは、該組成物が医薬的に許容される担体および上記の式（Ｉ）の化合物の毒性の出ない治療上の有効量またはその医薬的に許容される塩またはＮ−オキシド体からなるのがよい。
さらに、この好ましい態様として、該発明は、医薬的に許容される担体および上記の式（Ｉ）の化合物の毒性が出ない治療上の有効量、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ−オキシド体からなる、ＧＫ活性化による高血糖および糖尿病の予防または治療のための医薬組成物を含む。
本発明の化合物および組成物は、哺乳類、例えばヒトにおける高血糖の治療に有効である。
該発明は、ＧＫの活性化が式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を投与することからなるのが望ましい症状の予防または治療方法についても提供する。
該発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を投与することからなる高血糖または糖尿病の予防または治療方法についても提供する。
該発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を投与することからなる前糖尿病性高血糖または耐糖能障害を示すヒトの糖尿病の予防方法についても提供する。
該発明は、ＧＫ活性化剤として、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用についても提供する。
該発明は、高血糖または糖尿病の予防または治療のための式（Ｉ）、またはその医薬的に許容される塩の使用についても提供する。
該発明は、前糖尿病性高血糖または耐糖能障害を示すヒトの糖尿病の予防のための式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
該発明は、ＧＫの活性化のための医薬品の製造において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用についても提供する。
該発明は、高血糖または糖尿病の予防または治療のための医薬品の製造において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用についても提供する。
該発明は、前糖尿病性高血糖または耐糖能障害を示すヒトの糖尿病の予防のための医薬品の製造において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用についても提供する。
本発明の化合物および組成物は、例えば、スルホニル尿素類（例えば、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、グリソキセピド、アセトヘキサミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド等）、ビグアニド類（例えば、メトフォルミン、フェンフォルミン、ブフォルミン等）、グルカゴンアンタゴニスト（例えば、ペプチドまたは非ペプチドグルカゴンアンタゴニスト）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール等）、インスリン分泌促進物質、インスリン増感剤等（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等）を含む１またはそれ以上の抗糖尿病剤または抗高血糖剤；または、抗肥満剤等（例えば、シブトラミン、オルリスタット等）との組合せで適宜用いられ得る。本発明の化合物および組成物、他の抗糖尿病剤または抗高血糖剤は、同時か、連続か、または分割して投与され得る。
用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される無毒の酸または塩基から製造する塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される無毒の塩基から容易に製造される。アルミニウム、アンモニア、カルシウム、第二銅、第一銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む無機塩基から生じる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩がよい。塩は、１級、２級および３級アミン、ならびに自然発生的および合成アミンのような環状アミンおよび置換アミンの塩を含む医薬的に許容される毒性のない有機塩基から生じる。他の医薬的に許容される毒性のない有機塩は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミンレジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含み、塩を形成する事ができる。
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される毒性のない酸から簡便に製造することができる、当該酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモイン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、および酒石酸がよい。
本発明の医薬組成物は、活性成分として、式（Ｉ）で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはＮ−オキシド体、医薬的に許容される担体および適宜他の治療成分または補助成分を含む。所定の場合のいずれかにおいて、最も適した経路は、該活性成分を投与するための特定の患者、および該症状の性質ならびに重症度に依存しうるけれども、経口、経腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与、ならびに吸入を介する投与に適する組成物を含む。医薬的に許容される組成物は、投与形体の単位で便利に存在し、医薬分野で周知の方法のいずれかによって製造され得る。
本発明による該医薬組成物は、好ましくは経口投与が適用される。
実際に、本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体は、従来の医薬配合技術によって、活性成分と医薬担体を密接に混ぜ合わせ、組み合わせることが可能である。該担体は、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）投与のために望まれる製造形体に依存する多様な形体を取りうる。従って、本発明の医薬組成物は、前もって決めた量の活性成分を各々含んだカプセル、小袋（サシェット）または錠剤等を経口投与するのに適する個別の単位として存在する。さらに、該組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、懸濁液として、懸濁水溶液として、非水溶液として、油／水エマルジョンとして、または水／油エマルジョンとして、存在するのが可能である。上で述べた一般的な投与形体に加えて、式（Ｉ）で表される該化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体は、コントロール徐放手段および／または送達装置によっても投与され得る。該組成物は、製薬学の方法のいずれかによって製造され得る。一般的に、当該方法は、該活性成分と１またはそれ以上の必要な成分で構成する担体を併せる段階も含む。一般的に、該組成物は、活性成分と液体担体または微粉化した固体担体もしくは両方を均一かつ密接に混ぜ合わせて製造される。該生成物は、次いで所望の形象に都合よく形作られる。
従って、本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される担体、および式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体を含む。式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体は、１またはそれ以上の治療上の活性な化合物との組合せにおける医薬組成物も包含する。
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体を含む、医薬的に許容されるリポソームの形体を包含する。
該医薬的な担体は、例えば、固体、液体、または気体である。固体担体の例では、ラクトース、テラアルバ、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を含む。液体の担体の例は、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブオイル、および水である。気体の担体の例は、二酸化炭素および窒素を含む。
経口投与形体での組成物の製造において、都合の良い医薬的な媒体のいずれかが用いられ得る。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料剤、保存剤、着色剤等は、懸濁液、エリキシルおよび溶液等の経口液体製剤を形成するのに用いられ；一方、デンプン、糖、微晶化セルロース、希釈液、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体は、粉末、カプセルおよび錠剤のような経口固体製剤を形成するのに用いられ得る。投与の平易性のために錠剤およびカプセルは、好適な経口投与単位であり、それ故、固体の医薬的な担体が用いられる。適宜、錠剤は、標準的な水または非水技術によって、コーティングされ得る。
本発明の該組成物を含む錠剤は、適宜１またはそれ以上の付帯的な成分または補助剤を用いて、圧縮または成形によって製造され得る。圧縮錠剤は、例えば、粉末または顆粒、適宜、結合剤、滑沢剤、不活性な賦形剤、表面活性または分散剤もしくは他の賦形剤のような自由流動形体における活性成分を適当な機械で圧縮することにより、製造され得る。例えば、これらの賦形剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムのような不活性な賦形剤；例えば、コーンスターチ、またはアルギニン酸のような顆粒剤および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシアのような結合剤；および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤であり得る。錠剤は、コーティングされないものであるか、または分解および胃腸管での吸収を遅延させる公知技術によってコーティングされ得て、それ故、より長い時間作用を持続させる事を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間を遅延させる材料を用いられ得る。
ハードゼラチンカプセルにおいて、該活性成分は、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンのような不活性な固体賦形剤と混合させる。ソフトゼラチンカプセルにおいて、該活性成分は、水または、例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィンまたはオリーブオイルのような油媒体と混合させる。成形された錠剤は、不活性液体賦形剤で湿らせた該粉末化された化合物の混合物を適当な機械で、成形することによって、作られ得る。各々錠剤は、好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの活性成分、および該活性成分を約０．０５ｍｇから約５ｇ含む、小袋（サシェット）またはカプセルの各々を含む。
例えば、ヒトへの経口投与を対象とした剤形は、約０．５ｍｇから約５ｇの活性化剤を含み、全組成の約５から約９５パーセントに変化させ得る担体材料の適当かつ都合の良い量で混合され得る。単位投与形体は、一般的に約１ｍｇから約２ｇの活性成分を含み得る。典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇである。
非経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、水中で、活性な化合物の溶液または懸濁液として製造され得る。適当な界面活性剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどが包含され得る。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中におけるそれらの混合物で製造される。さらに、保存料は、微生物の有害な成長を防ぐために含まれる。
注射に使用するのに適当な本発明の医薬組成物は、滅菌水溶液または分散液を含む。さらに、該組成物は、当該滅菌注射溶液または分散液の即時調整のための滅菌粉末という形体であり得る。全ての場合において、最終的な注射形体は滅菌でなければならず、容易に注射できるために有効な流動性でなければならない。該医薬組成物は、製造および貯蔵の状態で、安定でなければならない；従って、好ましくは、バクテリアおよび菌のような微生物の汚染作用に対して防ぐために保存するべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの適当な混合物等を含む、溶媒または懸濁媒体である。
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤などのような局所使用に適する形体である。さらに、該組成物は、経皮的な手段で使用するのに適当な形体である。これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体を用いて、従来のプロセス方法によって、製造され得る。例として、クリームまたは軟膏は、所望の調度を持つクリームまたは軟膏を製造するため、親水性材料と水を化合物の約５ｗｔ％から約１０ｗｔ％で一緒に混合することによって製造する。
本発明の医薬組成物は、該担体が、固体である経腸投与に適する形体である。該混合形体は、坐剤を投与するのが、好ましい。適当な担体は、当技術分野で一般的に用いられるココアバターおよび他の材料を含む。坐剤は、最初に組成物と軟化または溶融した担体を混合し、続いて、冷やし、成形することで簡便に製剤され得る。
本発明の医薬組成物は、吸入投与に適する形体であり得る。当該投与は、例えば、1） Particulate Interactions in Dry Powder Formulations for Inhalation, Xian Zeng et al, 2000, Taylor and Francis、2） Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology, Anthony Hickey, 1992, Marcel Dekker, 3） Respiratory Drug Delivery, 1990, Editor: P. R. Byron, CRC Press に記載の担体を用いて、製剤化する。
前述の担体成分に加えて、上記の該医薬組成物は、必要に応じて、１またはそれ以上の例えば、希釈液、緩衝液、香料添加剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存料（抗酸化剤を含む）等の付加的な担体成分を包含しうる。さらに、他の補助剤は、対象とする受け手の血液と等張の製剤を提供することを含む。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体を含む組成物は、粉末または液体濃縮形体で製造され得る。
一般的に、１日に体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇの次数での投与量レベルは、上で示した症状の治療において有用であり、代替的には、１日につき、患者に対して、約０．５ｍｇ〜約１０ｇがよい。例えば、糖尿病では、約０．０１〜１００ｍｇの化合物を１日につき、体重のキログラムに対する量、または代替的には、約０．５ｍｇ〜約７ｇを１日につき、患者に対して投与する事によって、有効に治療され得る。
しかしながら、特定の患者のいずれかのための具体的な投与レベルは、治療を受ける特定の糖尿病患者において、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄の割合、薬の併用および病気の重症度を含む多様な要因に依存している事が理解される。さらに、本発明の該化合物およびその塩またはＮ−オキシド体は、高血糖症状の予想において、予防的に必要量以下で投与される。
ヒトが、典型的に耐糖能障害または高血糖を示す糖尿病を発現しやすいことは、糖尿病の分野では知られている。従って、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体は、糖尿病の発症を予防するために予防上の有効量を投与する。それに応じて、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体の有効量の投与による高血糖の治療方法および予防上の有効量の投与によるヒトに起こる前糖尿病性高血糖または耐糖能障害における糖尿病の予防方法を含む。
式（Ｉ）の化合物は、公知のＧＫ活性化剤と比較して、有利な特性を示しうる。
（実験）
本発明に従って、式（Ｉａ）の該α，β−不飽和エナミドは、以下のスキーム１：
Figure 0004621198
 ［式中、
Ａ1〜Ａ5、Ｑ、Ｔ、Ｒ1〜Ｒ4、ｍおよびΔは、上記の通りであり；
Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；および
Ｘ1およびＸ2は、各々独立して、ブロモまたはヨードである］
で説明される手順に従い製造することが可能である。
２−ハロアクリレートエステルＩＩは、低級アルキルエステルのプロピオル酸と有機銅化合物の反応によって得られる、シン付加生成物のハロゲン化によって、すぐに製造される（R. Rossi et al., J. Organomet. Chem., 1993, 451, 3343）。ハロゲン化ヘテロ芳香族種ＩＩＩは、市場で入手可能であるか、またはすぐに公知の合成手順を利用して製造される（参照例: R. N. Guthikonda & F. P. DiNinno, 米国特許第5,409,920号； X. Wang et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 43354338）。化合物ＩＩは、活性化した亜鉛と反応し、アルケニル亜鉛種を生成し、次いで、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、４０℃でパラジウム（０）源の存在下、ハライドＩＩＩとクロスカップリングする（WO 01/44216）。生じた（Ｅ）−エノエートエステルを例えばメタノール水溶液中、２０℃から還流条件で水酸化ナトリウムを用いて、鹸化により、（Ｅ）−α，β−不飽和カルボン酸ＩＶへと導いた。
α，β−不飽和カルボン酸ＩＶを、多くは市場で入手可能なヘテロ芳香族アミンＶと、例えば、ポリマー担持カルボジイミド−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（代表的な手順として、参照 http://www.argotech.com/PDF/resins/ps_carbodiimide.pdf および Argonaut Technologies, Inc., Foster City, カリフォルニアから入手）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２０℃のような種々のカップリング条件を用いて、（Ｉａ）を得た。
式（Ｉｂ）の飽和アミドは、以下のスキーム２：
Figure 0004621198
 ［式中、
Ａ1〜Ａ5、Ｑ、Ｔ、Ｒ1〜Ｒ4およびｍは、上記の通りであり；
Ｖは、ＣＯ2Ｒ11、ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ、またはＣＮであり；および
Ｘ3は、クロロ、ブロモ、ヨード、またはＯＳＯ2Ｒ12であり；
Ｒ11は、上記の通りであって、Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、適宜１またはそれ以上のフッ素で置換されるか、または適宜置換アリールである］
で示した手順を用いて製造される。
ハライドおよびスルホネートエステルＶＩは、市場で入手可能であるか、またはすぐに公知技術を用いて製造される。これらのアルキル化剤を、酢酸エステルまたはアセトニトリルＶＩＩを、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（WO 00/58293）のような強塩基を用いて、テトラヒドロフラン中、−７８℃で生成する酢酸エステルまたはアセトニトリルＶＩＩのα−カルバニオンと反応し、α−置換エステルおよびニトリルを得た。カルボン酸ＶＩＩＩは、α−置換エステルを、例えば水酸化ナトリウムを用い、メタノール水溶液で、２０℃から還流にて鹸化によって、α−置換ニトリルを、例えば硫酸水溶液で高温にて加水分解することによって得られる（R. Adams and A. F. Thal, Org. Synth. Coll. Vol. 1, 436）。
カルボン酸ＶＩＩＩを、多くは市場で入手可能なヘテロ芳香族アミンＶと、例えば、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（R. Knorr et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 19271930）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２０℃のような種々のカップリング条件を用いて縮合し、（Ｉｂ）を得た。
式（Ｉｂ）の化合物は、アミドカルボニル炭素、アリール環、およびＱ−含有側鎖を相互に連結する不斉炭素原子を有する。本発明に従って、不斉炭素での好適な立体配置は、（Ｒ）である。
式（Ｉｂ）の化合物のピュアな（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体の単離を望むなら、キラルなカルボン酸前駆体ＶＩＩＩのラセミ体混合物を従来の化学的手法のいずれかによって分割する事が可能であり、次いで、エナンチオピュアなカルボン酸と式Ｖのアミンをごく僅かなラセミ化しか引き起こさない試薬を用いて縮合する。例として、ラセミ体ＶＩＩＩをキラルなオキサリジノン誘導体と縮合させることができ（参照例、F. T. Bizzarro et al. WO 00/58293）、従来の方法（例えば、カラムクロマトグラフィー）のいずれかによって分離可能であるジアステレオ異性体であるイミド体の混合物を生成する。ピュアなイミドの加水分解により、立体的にピュアな（Ｒ）−および（Ｓ）−カルボン酸を得て、次いで、キラル中心のラセミ化を最小限にする試薬（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（J. Coste et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205208）を用いて、ヘテロ環状アミンＶと縮合することができ、エナンチオピュアな式（Ｉｂ）の（Ｒ）−または（Ｓ）−アミドを得る。代替的に、式（Ｉｂ）のアミドのラセミ体混合物を、例えば、ダイセル化学工業株式会社（東京、日本）から購入可能なキラル固定相を用いるキラル高速液体クロマトグラフィーによって分離することができる。さらに、式（Ｉ）の化合物の製造の詳細は、実施例に見出される。
式（Ｉ）の化合物は、一つずつ製造しうるか、または少なくとも２、例えば５から１０００の化合物であり、より好ましくは１０から１００の式（Ｉ）の化合物からなる化合物ライブラリーによって製造され得る。化合物ライブラリーは、当業者によって公知の手順を用い、溶液または固相化学を用いて、コンビナトリアルな「スプリット＆ミックス」法または多重パラレル合成によって製造され得る。
式（Ｉ）の化合物の合成の間、中間体化合物の不安定な官能基（例えば、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基）は、保護され得る。該保護基は、式（Ｉ）の化合物の合成において、いずれかの工程で除去され得るか、または式（Ｉ）の最終化合物まで存在し得る。種々の不安定な官能基を保護する方法、および生じた保護誘導体を開裂する方法における総合的な議論は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, （1991） Wiley-Interscience, New York, 2nd edition. 中に与えられる。
上記と同義である新規な中間体のいずれかも、発明の範囲内に含まれる。
さらに、発明の一態様として、式（ＩＶ）：
Figure 0004621198
 ［式中、Ａ1〜Ａ5、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびΔは、式（Ｉ）に記載の通りである］
の化合物を提供する。
さらに、発明の態様として、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 0004621198
 ［式中、Ａ1〜Ａ5、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2およびｍが、式（Ｉ）の記載通りである］
の化合物を提供する。
式（ＩＶ）および（ＶＩＩＩ）の化合物中の種々の置換基にとって、好適なものは、上記と同義である式（Ｉ）の化合物である。
式（ＩＶ）および（ＶＩＩＩ）の具体的な化合物は、製造法に記載のものに含まれる。
すべての刊行物は、これに限らないが、特許および特許出願は本明細書に引用され、それぞれ個々の刊行物の十分な説明を用い、本明細書に参照によって引用し、具体的かつ個別に説明するように参照によって本明細書に引用する。
（材料と方法）
マイクロ波反応は、１００Ｗで、CEM Explorer system を用いて実施した。カラムクロマトグラフィーは、ＳｉＯ2（４０−６３メッシュ）を用いて実施した。ＬＣＭＳデータは、二つの方法のうち一つを用いて得た：
方法Ａ：Waters Symmetry 3.5μC18カラム（２．１×３０．０ｍｍ、流速＝０．８ｍＬ 分-1）を用い、０．１％ＨＣＯ2Ｈ含有［（５％ＭｅＣＮ水）−ＭｅＣＮ溶液］で６分かけて溶離し、２２０ｎｍでＵＶ検出した。グラジエント情報：０．０−１．２分：１００％（５％ＭｅＣＮ水）；１．２−３．８分：１０％（５％ＭｅＣＮ水）−９０％ ＭｅＣＮに増加；３．８−４．４分：１０％（５％ＭｅＣＮ水）−９０％ ＭｅＣＮで保ち；４．４−５．５分：１００％ ＭｅＣＮに増加；５．５−６．０分：１００％（５％ＭｅＣＮ水）に戻す。
方法Ｂ:Phenomenex Mercury Luna 3μC18カラム（２．０×１０．０ｍｍ、流速＝１．５ｍＬ／分）、０．１％ＨＣＯ2Ｈ含有［（５％ＭｅＣＮ水）−ＭｅＣＮ溶液（４：１〜１：４）］で２．９５分かけて溶離し、ダイオードアレイ検出を用いた。
方法ＡおよびＢの両方のマススペクトルは、正イオン（ＥＳ+）または負イオン（ＥＳ-）形式での電子イオン化スプレー法を用いて得た。
原子圧力化学イオン化（ＡＰＣＩ）スペクトルは、FinniganMat SSQ 7000C を用いて得た。
以下の化合物の合成は、以前に報告されている：ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）（５−ブロモ−２−ピリジニル）イミドジカーボネート：D. J. P. Pinto et al., 米国特許出願第6,020,357号；５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン：EP 0136593；５−ブロモ−２−エチルスルファニルピリジン：WO 01/44243；２−ブロモ−５−メチルスルファニルピリジン：WO 01/64669；５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリジン：X. Wang et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 43354338；Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド：M. Sollogoub et al., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 31213123；５−ブロモ−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルピリジン：WO 01/94342；ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモピリジン−２−イル）メチルカーバメート：WO 99/30709；（６−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル：WO 01/83475；シクロペンチルメチルトリフェニルホスホニウムヨージド：WO 01/44216；ジシクロプロピルジスルフィド：E. Block et al., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 34923499；（Ｚ）−メチル３−シクロペンチル−２−ヨードアクリレート：WO 01/44216。
略語および頭字語：Ａｃ：アセチル；ＡＴＰ：アデノシン５’−三リン酸；ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル；ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン；ＤＢＥ：１，２−ジブロモエタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ：エチル；ＦＡ：折り畳み活性化；ＧＫ：グルコキナーゼ；Ｇｌｃ：グルコース；Ｇ６Ｐ：グルコース−６−リン酸；Ｇ６ＰＤＨ：グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ；ＧＳＴ−ＧＫ：グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ−グルコキナーゼ融合タンパク質；ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホラミド；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＩＨ：イソヘキサン；ＫＨＭＤＳ：カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＬＨＭＤＳ：リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド；ｍＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸；Ｍｅ：メチル；Ｍｓ：メタンスルホニル；ＮＡＤＰ（Ｈ）： β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（還元型）；ｐＨ：フェニル；ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル；ＰＳ：ポリマー担持；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー；ＲＴ：保持時間；ＲＴA：方法Ａを用いた保持時間；ＲＴB：方法Ｂを用いた保持時間；ＴＢＴＵ：Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＭＳＣｌ：クロロトリメチルシラン
製造法１：２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−シクロペンチルプロピオン酸
Figure 0004621198
 工程１：１ｍｍｏｌ ｍＬ-1のＫＨＭＤＳ ＴＨＦ溶液（３０．９ｍＬ，３０．９ｍｍｏｌ）を攪拌した（６−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（４．４０ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ−ＨＭＰＡ（３：１，７２ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。３０分後、ヨードメチルシクロペンタン（１．４６ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を−７８℃で４．５時間攪拌した後、２０℃まで１６時間かけて昇温した。該反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で注意深く反応を停止し、次いで、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートして、カラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｃ6Ｈ14−ＥｔＯＡｃ）により、２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−シクロペンチルプロピオニトリルを与えた：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２３５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：該化合物（２．３０ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を５０％Ｈ2ＳＯ4水溶液（１０ｍＬ）と１３０℃で２時間攪拌下加熱した。該混合液を２０℃まで１６時間かけて冷却した後、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で中和し、ＣＨＣｌ3で抽出した。該有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥した後、濾過し、濃縮して、該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２５４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
製造法２：３−シクロペンチル−２−ピリジン−３−イルプロピオン酸
Figure 0004621198
 工程１：１．５ｍｍｏｌ ｍＬ-1のＬＤＡ ｃ−Ｃ6Ｈ12溶液（５．１ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）を攪拌したエチル ３−ピリジルアセテート（１．１５ｇ，６．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ−ＨＭＰＡ（３：１，２６０ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。３０分後、ヨードメチルシクロペンタン（１．４６ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、−７８℃で４．５時間攪拌し続けた。該混合液を２０℃まで昇温した後、１６時間攪拌した。該反応混合液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で注意深く反応を停止させ、次いでＨ2Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートして、カラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｃ6Ｈ14−ＥｔＯＡｃ）により、エチル ３−シクロペンチル−２−ピリジン−３−イルプロピオネートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２４８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：この化合物（０．７３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の攪拌したＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を２Ｍ ＮａＯＨ（３ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）で処理した。２０℃で１６時間後、該有機溶媒を減圧下で除去し、次いで、残渣溶液のｐＨを６．５に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。該ＥｔＯＡｃ抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２２０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
製造法３：（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）アクリル酸
Figure 0004621198
 工程１：ＤＢＥ（３４５μＬ，４．０ｍｍｏｌ）をＺｎ粉末（２．６２ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液に加えた。該混合液を沸騰するまで加熱し、次いで２０℃まで冷却した。この製法を３回繰り返し、次いで、該混合物を２０℃で２時間攪拌した後、ＴＭＳＣｌ（３８０μＬ，３．０ｍｍｏｌ）を処理した。攪拌は１．５時間続けて、次いで、（Ｚ）−メチル ３−シクロペンチル−２−ヨードアクリレート（２．５２ｇ，９．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を３分かけて加えた。該混合液を４０℃で２時間攪拌した後、２０℃で１６時間攪拌して、最後に４時間静置した。分離用の反応器中に、ＰＰｈ3（３１５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を２０℃で２時間攪拌した後、５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリジン（２．７６ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液と処理した。次いで、新たに調整した有機亜鉛化合物の溶液をカニューラで加えて、該混合液を４０℃で６８時間攪拌した。溶媒をエバポレートして、カラムクロマトグラフィー（４：１ ＩＨ−Ｅｔ2Ｏ）により、メチル ３−シクロペンチル−２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）アクリレートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：この化合物（１．１２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）溶液を１Ｍ ＮａＯＨ（８．９ｍＬ，８．９ｍｍｏｌ）で処理した。該混合液を６５℃で３時間加熱した後、２０℃で１６時間攪拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、次いで、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。生じた混合物をＥｔ2Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄した後、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで調整し酸性とした。生成した該懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで該抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒エバポレートして、再結晶（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ）により、該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２６４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
特に記載がなければ、表１に挙げた化合物は、（Ｚ）−メチル ３−シクロペンチル−２−ヨードアクリレートおよび適当なヘテロアリールブロミドから製造法３に記載の手順を用いて製造した。
Figure 0004621198
製造法９:（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−[６−（５−メチルテトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリル酸
Figure 0004621198
 工程１：ＮａＮ3（１３．６９ｇ，２１０．６ｍｍｏｌ）およびＴｆ2Ｏ（３３ｍＬ，１９６．５ｍｍｏｌ）を攪拌したＮ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（８．３１ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液に０℃で加えた。２．５時間後、該温度を４５℃まで上げ、次いで、１６時間攪拌し続けた。溶媒を減圧下で留去し、次いで、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５０ｍＬ）で分離した。該水層をさらにＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）で抽出し、該有機抽出液を併せて、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートして残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＴＨＦ、１：０〜１５：１）により精製した。従って、原料の二回目のフラッシュクロマトグラフィー精製（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ，１０：１〜３：２）によって、５−ブロモ−２−（５−メチルテトラゾール−１−イル）ピリジンを得た：δH （CDCl3）：2.95 （s, 3H）, 7.95 （d, 1H）, 8.10 （dd, 1H）, 8.65 （d, 1H）。
工程２：ＤＢＥ（３１０μＬ，３．５ｍｍｏｌ）をＺｎ粉末（１．４９ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液に加えた。該混合物を沸騰するまで加熱し、次いで２０℃まで冷却した。この方法を３回繰り返し、次いで、ＴＭＳＣｌ（３００μＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を２０℃で７０分攪拌し、次いで、（Ｚ）−メチル ３−シクロペンチル−２−ヨードアクリレート（１．３１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を加えた。該混合物を４５℃（浴温）で６５分攪拌した後、２５℃で１６時間放置した。無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）を加え、次いで、該混合液を静置した。該有機亜鉛溶液を攪拌したＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．３８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（５−メチルテトラゾール−１−イル）ピリジン（１．５８ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。該混合液を４５℃（浴温）で７２時間攪拌した後、少量のＭｅＯＨで反応を停止して、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）および飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で分離した。該水層をさらにＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を併せて濾過した後、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥後、該溶液を濾過し、濃縮して残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＴＨＦ，１：０〜１６：１）によって精製して、（Ｅ）−メチル ３−シクロペンチル−２−［６−（５−メチルテトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリレートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３１４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：このエステル（２７１ｍｇ，８６５μｍｏｌ）を製造法３の工程２で示した手順を用いて鹸化し、該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３００．１［Ｍ＋Ｈ］+。
製造法１０：（Ｅ）−２−（５−クロロ−６−プロピルスルファニルピリジン−３−イル）−３−シクロペンチルアクリル酸
Figure 0004621198
 工程１：５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジン（４．４７ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（８６７ｍｇ，２１．７ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液を充分な量のＨ2Ｏと処理して溶解させる。ｎ−ＰｒＳＨ（１．９６ｍＬ，２１．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで該反応液を２０℃で４時間攪拌した。該混合物を粉砕した氷（２００ｇ）に注ぎ、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出液を併せて、Ｈ2Ｏ（３×１００ｍＬ）および飽和食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、カラムクロマトグラフィー（ＩＨ）により、５−ブロモ−３−クロロ−２−プロピルスルファニルピリジンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２６８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：このブロモピリジン（２．７３ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）と（Ｚ）−メチル ３−シクロペンチル−２−ヨードアクリレート（１．８４ｇ，６．６ｍｍｏｌ）の反応は、製造法９の工程２に記載のクロスカップリング条件に従って、（Ｅ）−メチル ２−（５−クロロ−６−プロピルスルファニルピリジン−３−イル）−３−シクロペンチルアクリレートを得た: ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：このエステル（７７０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を製造法３の工程２に記載した同様の手順を用いて鹸化し、該標記化合物を得た：δH （CDCl3）: 1.05 （t, 3H）, 1.401.85 （m, 10H）, 2.452.60 （m, 1H）, 3.20 （t, 2H）, 7.15 （d, 1H）, 7.40 （d, 1H）, 8.15 （d, 1H）。
表２に挙げた化合物を製造法１０に記載の手順を用いて、製造した。
Figure 0004621198
製造法１３：トリフェニル（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ホスホニウムヨージド
Figure 0004621198
 攪拌した４−ヨードメチルテトラヒドロピラン（３．４３ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（３．９８ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を１９時間還流下、加熱した。２０℃まで冷却し、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。生成した該沈殿物を回収し、Ｅｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄して、再結晶（ＭｅＣＮ）により該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３６１．２［Ｍ］+。
製造法１４：（Ｅ）−３−（テトラヒドロピラニル）−２−（６−メタンスルファニルピリジン−３−イル）アクリル酸
Figure 0004621198
 工程１：２．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ ヘキサン溶液（３２．９ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ）を攪拌した２，５−ジブロモピリジン（２３．７ｇ，１００ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（８００ｍＬ）溶液に、−７８℃で１５分かけて加えた。２０分後、ジエチルオキサレート（１６．４ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を１５分かけて加え、次いで、−７８℃で３０分間、次いで０℃で３時間攪拌し続けた。該反応液を氷冷した飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に注いだ後、Ｅｔ2Ｏで抽出した。該有機層をＨ2Ｏおよび飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。クロマトグラフ精製（ＥｔＯＡｃ−ｎ−Ｃ6Ｈ14，１：６）により、エチル（６−ブロモピリジン−３−イル）グリオキシレート：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ+）＝２７６［Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｈ］+。
工程２：この化合物（１１．６ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液にＮａＳＭｅ（３．１５ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）を０℃で５分かけて加えた。該混合液を２０℃で２４時間攪拌した後、減圧濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで分離した。該有機層をＨ2Ｏおよび飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフ精製（ＥｔＯＡｃ−ｎ−Ｃ6Ｈ14，１：１０）により、エチル（６−メタンスルファニルピリジン−３−イル）グリオキシレートを得た：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ+）＝２２６［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：１．０ＭのＬＨＭＤＳ ＴＨＦ溶液（６．２５ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）をトリフェニル（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ホスホニウムヨージド（製造法１３、３．１８ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に０℃で加えた。１時間後、エチル（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）グリオキシレート（１．１３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を５分かけて加えた。該反応液を０℃で１時間攪拌した後、Ｈ2Ｏで処理し、続いて１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨを６に調整した。該混合液を２０℃で１時間攪拌し、次いで、ＴＨＦを減圧下で除去した。該残渣をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で処理し、濾過した。回収した沈殿物をＥｔ2Ｏで洗浄した。該濾液および洗浄液をＥｔ2Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣のクロマトグラフ精製（ＥｔＯＡｃ−ｎ−Ｃ6Ｈ14，１：３）により、エチル ３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−（６−メタンスルファニルピリジン−３−イル）アクリレートを（Ｅ）−および（Ｚ）−異性体の２：１混合物として得た：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ+）＝３０８［Ｍ＋Ｈ］+。
工程４：２Ｍ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）をこのエステル（６１５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に０℃で加えた。該混合液を２０℃で２４時間攪拌した後、減圧濃縮した。該残渣をＨ2Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を併せて、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。再結晶（ＥｔＯＡｃ）により、該標記化合物を得た： ｍ／ｚ（ＥＳ-）＝２７８［Ｍ−Ｈ］-。
製造法１５：（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロピルスルファニルピリジン−３−イル）アクリル酸
Figure 0004621198
 ＳＯ2Ｃｌ2（９．８ｍＬ，１２２．０ｍｍｏｌ）をジシクロプロピルジスルフィド（１７．０ｇ，１１６．２ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくり加えた。該混合液を２０℃で２時間攪拌した後、無水ＰｈＭｅ（１００ｍＬ）で希釈して、シクロプロパンスルフェニルクロリドのＰｈＭｅ溶液を得た。分離器中に、１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ ヘキサン溶液（１５３ｍＬ，２４４．８ｍｍｏｌ）を攪拌した２，５−ジブロモピリジン（５５．１ｇ，２３２．４ｍｍｏｌ）の無水ＰｈＭｅ（１Ｌ）溶液に−７８℃で加えた。−７８℃で３時間後、上述のシクロプロパンスルフェニルクロリド溶液を混合液にゆっくり加えた。１時間後、該混合液を−２０℃で、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１Ｌ）で反応を停止した後、２０℃で１６時間攪拌した。該有機層を分離し、次いで、該水層をＥｔ2Ｏ（３×５００ｍＬ）で抽出した。該有機抽出液を併せて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−Ｅｔ2Ｏ，９８．５：１．５）で精製して、５−ブロモ−２−シクロプロピルスルファニルピリジンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２３２．０［Ｍ＋Ｈ］+。この化合物（２２．０ｇ，９５．６ｍｍｏｌ）の臭素−リチウム交換に続いて、製造法１４の工程１に記載のジエチルオキサレートとの反応に従い、エチル（６−シクロプロピルスルファニルピリジン−３−イル）オキソアセテート：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。このオキソエステル（１１．０９ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）とシクロペンチルメチルトリフェニルホスホニウムヨージド（３３．００ｇ，７５．０ｍｍｏｌ）との反応は、製造法１４の工程３で述べたプロトコルを用いて、エチル ３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロピルスルファニルピリジン−３−イル）アクリレートを（Ｅ）−および（Ｚ）−異性体の約２：１の混合物として得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。製造法１４の工程４に記載と同様の手順を用いて、このエステル（１３．２１ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）を加水分解して、該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２９０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
製造法１６：３−シクロペンチル−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロピオン酸
Figure 0004621198
 工程１：５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．５０ｇ，８．５ｍｍｏｌ）と（Ｚ）−メチル ３−シクロペンチル−２−ヨードアクリレート（２．６０ｇ，９．３ｍｍｏｌ）の反応は、上記の製造法９の工程２のクロスカップリング条件により、（Ｅ）−メチル ３−シクロペンチル−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）アクリレート：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：このα，β−不飽和エステル（１．５０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）懸濁液と処理した。該反応液をＨ2雰囲気下で４日間攪拌し、次いでセライトで濾過した。該溶媒を減圧下で除去し、次いで、該残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル ３−シクロペンチル−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロピオネート：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：このエステル（１．４８ｇ，５．９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．４９ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（５：１，２４ｍＬ）溶液を２０℃で１８時間攪拌した。該ＴＨＦを減圧下で除去し、次いで残渣を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１５０ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（７５ｍＬ）で分離した。水層のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで３に調整した。該残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＋７５ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて、飽和食塩水で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
製造法１７：３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）プロピオン酸
Figure 0004621198
 （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロピルスルファニルピリジン−３−イル）アクリル酸（製造法１５、９．６３ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を実施例３５に記載の手順を用いて酸化し、（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）プロピオン酸を得た：δH （CDCl3）: 1.051.20 （m, 2H）, 1.351.85 （m, 10H）, 2.402.50 （m, 1H）, 2.802.90 （m, 1H）, 7.25 （d, 1H）, 7.80 （dd, 1H）, 8.05 （d, 1H）, 8.60 （d, 1H）。製造法１６の工程２に記載と同様の手順を用いた、α，β−不飽和カルボン酸の還元により、該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
表３に示した化合物を実施例５に記載のプロトコルを用いて、適当なカルボン酸とチアゾール−２−イルアミンをカップリングすることにより製造した。
Figure 0004621198
製造法２１：５−フルオロチアゾール−２−イルアミン塩酸塩
Figure 0004621198
 ＮＥｔ3（６３．４ｍＬ，４５５ｍｍｏｌ）を攪拌した５−ブロモチアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩（１０２．７ｇ，３７９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．５Ｌ）懸濁液を加えた。１時間後、ＴＦＡＡ（６４．２ｍＬ，４５５ｍｍｏｌ）を０℃で、１５分かけて加えた。該混合液を２０℃まで１時間かけて昇温した後、続けて２時間攪拌した。Ｈ2Ｏ（６００ｍＬ）を加えて、生じた沈殿を回収した。濾液の水層を分離して、ＣＨＣｌ3（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、濃縮した。回収した沈殿物および残渣固体を併せて、ＥｔＯＡｃ−ｎ−Ｃ6Ｈ14でトリチュレートし、Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た：δH （CDCl3）: 7.45 （s, 1H）, 13.05 （br, 1H）。１．５８Ｍのｎ−ＢｕＬｉ ヘキサン溶液（２５３ｍＬ，４０３ｍｍｏｌ）を攪拌した上記のアミド（５０．０ｇ，１８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．３Ｌ）溶液に−７８℃で、５０分かけて滴下した。１．５時間後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（８６．０ｇ，２７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に３０分かけて滴下した。該混合液を３時間攪拌した後、−３０℃に昇温した。Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）を加えて、該混合液をセライトパッドで濾過した。該固体を回収し、セライトをＥｔ2Ｏ（４００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４００ｍＬ）で洗浄した。該濾液の有機層を分離し、水（２×４００ｍＬ）で抽出した。該水層をＥｔ2Ｏ（４００ｍＬ）で洗浄した後、２Ｍ ＨＣｌを用いて、ｐＨを６．５まで酸性とし、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を併せて、Ｈ2Ｏ（２×４００ｍＬ）および飽和食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ｎ−Ｃ6Ｈ14，１：３〜１：２）により、Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド: δH （CDCl3）: 7.13 （d, 1H）。ＡｃＣｌ（１２．６ｍＬ，１７５ｍｍｏｌ）を攪拌したこのアミド体（１５．７ｇ，７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。該混合物を２０℃で３０分攪拌し、１時間還流下で加熱して、最後に減圧濃縮した。残渣固体をＴＨＦでトリチュレートし、該標記化合物を得た：δH （D2O）: 7.00 （d, 1H）。
実施例１
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
Figure 0004621198
 ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−シクロペンチルプロピオン酸 （製造法 １、０．５６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．４１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3（０．３１ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）、およびチアゾール−２−イルアミン（０．４４ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２３ｍＬ）を２０℃で１６時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3、Ｈ2Ｏおよび飽和食塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、有機層を濾過し、濃縮して該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．８２分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３３６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２
３−シクロペンチル−２−（６−フェニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
Figure 0004621198
 ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（実施例１、１００ｍｇ，２９７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５ｍｇ，４μｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ（５ｍｇ，８μｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１００ｍｇ，７２４μｍｏｌ）、およびベンゼンボロン酸（１００ｍｇ，８２０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合溶液を攪拌しながら、１５０℃で４８時間加熱した。冷却した反応混合液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した後、Ｈ2Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。該溶媒を減圧下で除去した後、該残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．９３分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（６−チオフェン−３−イルピリジン−３−イル）プロピオンアミド
Figure 0004621198
 ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（実施例１、１００ｍｇ，２９７μｍｏｌ）とチオフェン−３−ボロン酸（１００ｍｇ，７８１μｍｏｌ）のクロスカップリングは、上記の実施例２と同様の手順を用いて、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．８３分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４
３−シクロペンチル−２−ピリジン−３−イル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
Figure 0004621198
 実施例１に記載のプロトコルを用いて、３−シクロペンチル−２−ピリジン−３−イルプロピオン酸（製造法２、０．９６ｇ，４．４ｍｍｏｌ）をチアゾール−２−イルアミン（０．８８ｇ，８．８ｍｍｏｌ）と縮合し、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．０５分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３０２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５
（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド
Figure 0004621198
 ＰＳ−カルボジイミド（１．０８ｇ，ローディング １．３２ｍｍｏｌｇ-1，１．４２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）アクリル酸（製造法３、１２５ｍｇ，４７５μｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１２８ｍｇ，９４９μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）懸濁液を２０℃で１５分攪拌した。チアゾール−２−イルアミン（４８ｍｇ，４７５μｍｏｌ）を加え、次いで該混合物を２０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳで該反応が完結に至らない事を示せば、追加のチアゾール−２−イルアミン（９５ｍｇ，９５０μｍｏｌ）を加えた。該混合液をさらに６４時間攪拌した後、濾過した。レジンを回収し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した後、濾液および洗浄液を併せて、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２：１ ＩＨ−ＥｔＯＡｃ）により、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．８５分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５に記載の手順を、表４に挙げる化合物を製造するのに用いた。
Figure 0004621198
実施例１２
（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（５−メチルスルファニルピリジン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド
Figure 0004621198
 （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（５−メチルスルファニルピリジン−２−イル）アクリル酸（製造法５、１．００ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．９５ｇ，４．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６７ｇ，４．９ｍｍｏｌ）およびチアゾール−２−イルアミン（１．５２ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６２ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を２０℃で４日間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去した後、該残渣をＣＨ2Ｃｌ2および飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で分離した。該有機層をＨ2Ｏおよび飽和食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、カラムクロマトグラフィー（７：３ ＩＨ−ＥｔＯＡｃ）により該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．９６分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
表５に挙げた化合物は、実施例１２に記載の方法を用いて合成した。
Figure 0004621198
実施例１６
（Ｅ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−（６−メタンスルファニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド
Figure 0004621198
 （Ｅ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−（６−メタンスルファニルピリジン−３−イル）アクリル酸（製造法１４、２８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液をＤＭＦ（１２６μＬ，１．６ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（２８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に−２５℃で加えた。該混合液を０℃で１時間攪拌し、次いで２０℃で１時間攪拌した。チアゾール−２−イルアミン（３２０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（４４６μＬ，３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−４５℃で１０分かけて加え、次いで該混合液を０℃で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、該混合物をセライトで濾過した。濾液の水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を併せて、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフ精製（ＥｔＯＡｃ−ｎ−Ｃ6Ｈ14，１：３〜１：１，次いでＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ，９９：１）により、該標記化合物を得た：δH （CDCl3）: 1.461.56 （m, 4H）, 2.222.40 （m, 1H）, 2.54 （s, 3H）, 3.173.29 （m, 2H）, 3.80 （dt, 2H）, 6.78 （d, 1H）, 7.22 （d, 1H）, 7.34 （dd, 1H）, 7.50 （d, 1H）, 7.52 （dd, 1H）, 8.27 （dd, 1H）, 12.19 （s, 1H）； m/z （APCI+） = 362 [M + H］+.
実施例１６に記載と同様の手順を表６〜８に挙げた化合物の合成に用いた。
Figure 0004621198
Figure 0004621198
Figure 0004621198
実施例３５
（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド
Figure 0004621198
 ６５％純度のｍＣＰＢＡ（６０ｍｇ，２２６μｍｏｌ）を攪拌した（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド（実施例５、３９ｍｇ，１１３μｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液に加えた。１６時間後、該反応混合液を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）を加え、次いで、該混合物を激しく２０分間攪拌した。該有機層を分離した後、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒をエバポレートし、カラムクロマトグラフィー（１：１ ＩＨ−ＥｔＯＡｃ）により該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．４９分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４１９．２［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］+。
実施例３５に記載の手順は、表９に挙げた化合物の合成に用いた。
Figure 0004621198
実施例４０
（Ｅ）−Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）アクリルアミド
Figure 0004621198
 （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）アクリル酸（製造法３、６４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と５−ブロモチアゾール−２−イルアミン（２１８ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の縮合は、実施例５に記載のプロトコルにより、（Ｅ）−Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）アクリルアミドを得た：ＲＴA＝４．２８分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４２６．２［Ｍ＋Ｈ］+。この化合物（６１ｍｇ，１４４μｍｏｌ）を実施例３５に記載の手順を用いて、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．９１分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４９９．２［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］+。
実施例１２および３５に記載のプロトコルを表１０に挙げる化合物の構築のために組み合わせて用いた。
Figure 0004621198
実施例４４
（Ｅ）−２−［３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）アクリロイルアミノ］チアゾール−５−カルボン酸メチルアミド
Figure 0004621198
 （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロピルスルファニルピリジン−３−イル）アクリル酸（製造法１５、２５０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をエチル ２−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（２９７ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）と実施例１２に記載の方法を用いて縮合し、エチル ２−［３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロピルスルファニルピリジン−３−イル）アクリロイルアミノ］チアゾール−５−カルボキシレート：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４４４．３［Ｍ＋Ｈ］+。このエステルを製造法１６の工程３に記載と同様の手順を用いて鹸化し、２−［３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロピルスルファニルピリジン−３−イル）アクリロイルアミノ］チアゾール−５−カルボン酸を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］+。このチオエーテルの酸化は、実施例３５に記載と同様の方法を用いて、２−［３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）アクリロイルアミノ］チアゾール−５−カルボン酸：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+。このカルボン酸（５２ｍｇ，１１６μｍｏｌ）をＭｅＮＨ2・ＨＣｌをＮＥｔ3存在下、実施例１２に記載の一般的な手順を用いて縮合し、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．２９分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４６１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４５および４６
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アクリルアミドおよび（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（５−メタンスルフィニルピリジン−２−イル）アクリルアミド
Figure 0004621198
 ６０％純度のｍＣＰＢＡ（１５８ｍｇ，５４８μｍｏｌ）を（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（５−メチルスルファニルピリジン−２−イル）アクリルアミド（実施例１３、２００ｍｇ，５２５μｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液に加えた。該混合液を２０℃で１６時間攪拌し、次いで、追加の６０％純度のｍＣＰＢＡ（５３ｍｇ，１８４μｍｏｌ）を加えた。３０分後、該反応液を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で反応を停止した。該有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。該標記スルホン体をカラム（３：２ ＩＨ−ＥｔＯＡｃ）で溶離して得た：ＲＴA＝３．９０分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４１２．０［Ｍ＋Ｈ］+。該スルホキシド体をカラム（１：９ ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で溶離し、得た：さらなる精製は、ＩＨの蒸気をこの化合物のＥｔＯＡｃ溶液に拡散することにより、行われた。ＲＴA＝３．７３分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５に記載と同様のプロトコルを表１１〜１２で挙げられる化合物の合成のために実施例４５および４６を製造するのに用いるプロトコルと組み合わせて用いた。
Figure 0004621198
Figure 0004621198
実施例５５
（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−メタンスルフィニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド
Figure 0004621198
 ８５％純度のｍＣＰＢＡ（６４ｍｇ，３１８μｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液を攪拌した（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド（実施例５、１１０ｍｇ，３１８μｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）の溶液に０℃で加えた。０℃で４．５時間後、該反応混合液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。生じた溶液をＨ2Ｏ−飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１：１，２×２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ次いでＴＨＦ）により、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．３２分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
表１３は、実施例５５に記載のプロトコルを用いて製造した化合物を挙げる。
Figure 0004621198
実施例６０
（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−エタンスルフィニルピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アクリルアミド
Figure 0004621198
 （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−エチルスルファニルピリジン−３−イル）アクリル酸（製造法４、２１５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）と５−フルオロチアゾール−２−イルアミン塩酸塩（製造法２１、２４０ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）の縮合は、実施例５に記載のプロトコルを用いて、（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−エチルスルファニルピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アクリルアミドを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］+。このチオエーテル体（２２ｍｇ，６０μｍｏｌ）の酸化は、実施例５５に記載のプロトコルによって該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．５０分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６０に記載と同様のプロトコルは、表１４に挙げた化合物の合成に用いられる。
Figure 0004621198
実施例６４
（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−メタンスルフィニルピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）アクリルアミド
Figure 0004621198
 オキソン（登録商標）（１９０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（２ｍＬ）溶液を攪拌した（Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−メタンスルファニルピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）アクリルアミド（実施例６、１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１，６ｍＬ）溶液に０℃で加えた。１５分後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）および１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（５ｍＬ）を加え、次いで、該混合液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。該残渣のクロマトグラフ精製（ＥｔＯＡｃ−ｎ−Ｃ6Ｈ14，２：１）により、該標記化合物を得た：δH （CDCl3）: 1.401.62 （m, 4H）, 1.701.82 （m, 4H）, 2.272.42 （m, 1H）, 2.96 （s, 3H）, 7.19 （d, 1H）, 7.24 （s, 1H）, 7.86 （dd, 1H）, 8.14 （d, 1H）, 8.52 （dd, 1H）, 8.72 （br s, 1H）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ+）＝３９６，３９８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６５
３−シクロペンチル−２−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
Figure 0004621198
 （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド（実施例３５、５００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（５００ｍｇ，７．９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％Ｈ2Ｏ，５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）混合液を８０℃で２０時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、次いで残渣をＥｔＯＡｃで希釈してセライトで濾過した。濾液を濃縮し、再度ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ｎ−Ｃ6Ｈ14，３：７〜１：１）によって粗生成物を精製し、該標記化合物を得た：δH （CDCl3）: 1.051.22 （m, 2H）, 1.401.85 （m, 7H）, 1.95 （dt, 1H）, 2.29 （dt, 1H）, 3.21 （s, 3H）, 3.82 （t, 1H）, 7.09 （d, 1H）, 7.53 （d, 1H）, 8.06 （d, 2H）, 8.58 （t, 1H）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ+）＝３８０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６６
３−シクロペンチル−２−（６−メルカプトピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
Figure 0004621198
 ３−シクロペンチル−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（実施例１４、３５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびＮａＳＭｅ（１．５３ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）の無水で脱気したＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液を１６０℃（浴温）で１時間攪拌した。冷却後、該混合液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で分離した。該有機層をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。該溶媒をエバポレートし、該残渣を再結晶（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ）し、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．２４分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３３４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６７
３−シクロペンチル−２−（６−メタンスルフィニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
Figure 0004621198
 工程１：２．３ＭのＭｅＩ 無水ＤＭＦ溶液（４４μＬ，１０２μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１４ｍｇ，１０２μｍｏｌ）を攪拌した３−シクロペンチル−２−（６−メルカプトピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（実施例６６、３４ｍｇ，１０２μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。１６時間後、該溶媒を減圧下で留去し、次いで該残渣をＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５ｍＬ）で分離した。該有機層をＨ2Ｏ（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液を濾過し、ショートＳｉＯ2プラグを通して、エバポレートし、３−シクロペンチル−２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：このチオエーテル（５２ｍｇ，１５０μｍｏｌ）の実施例５５に記載のプロトコルによる酸化によって、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．１７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３６４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
表１５に挙げた化合物を実施例６７に記載のプロトコルを用いて製造した。
Figure 0004621198
実施例７０
３−｛５−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ピリジン−２−イルスルファニル｝プロピオン酸
Figure 0004621198
 ３−シクロペンチル−２−（６−メルカプトピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（実施例６６、１００ｍｇ，３００μｍｏｌ）を、３−ヨードプロピオン酸（６０ｍｇ，３００μｍｏｌ）と実施例６７の工程１に記載の手順を用いて反応し、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．６１分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４０６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７１
３−｛５−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ピリジン−２−スルホニル｝プロピオン酸
Figure 0004621198
 ３−｛５−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ピリジン−２−イルスルファニル｝プロピオン酸（実施例７０、４９ｍｇ，１２１μｍｏｌ）を実施例３５に記載のプロトコルを用いて酸化し、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．３７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７２
｛５−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ピリジン−２−イルスルファニル｝酢酸
Figure 0004621198
 ３−シクロペンチル−２−（６−メルカプトピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（実施例６６、５０ｍｇ，１５０μｍｏｌ）を攪拌した６０％ＮａＨ鉱油分散物（１２ｍｇ，３００μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）懸濁液に加えた。５分後、クロロ酢酸（１４ｍｇ，１５０μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．４ｍＬ）溶液を加えた。該反応液を１５分間攪拌し、次いで、さらに６０％ＮａＨ鉱油分散物（１０ｍｇ，２５０μｍｏｌ）およびクロロ酢酸（１４ｍｇ，１５０μｍｏｌ）を加えた。１５分後、該反応混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ2ＣＯ3−Ｈ2Ｏ（１：１，１５ｍＬ）で分離した。該水層を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ２．５まで酸性とし、次いで生じた沈殿物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。該ＥｔＯＡｃ溶液を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、再結晶（ＣＨ2Ｃｌ2−ＩＨ）して、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．５２分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７３
｛５−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ピリジン−２−スルホニル｝酢酸
Figure 0004621198
 工程１：３−シクロペンチル−２−（６−メルカプトピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（実施例６６、９４ｍｇ，２８３μｍｏｌ）を実施例７２に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（５５ｍｇ，２８３μｍｏｌ）とアルキル化して、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ピリジン−２−イルスルファニル｝アセテートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４４８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：このチオエーテルの酸化を実施例３５に記載のプロトコルを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ピリジン−２−スルホニル｝アセテートを得た：δH （CDCl3）: 1.051.20 （m, 2H）, 1.25 （s, 9H）, 1.451.85 （m, 7H）, 1.902.00 （m, 1H）, 2.302.40 （m, 1H）, 3.904.00 （m, 1H）, 4.304.45 （m, 2H）, 7.10 （d, 1H）, 7.55 （d, 1H）, 8.05 （d, 1H）, 8.10 （dd, 1H）, 8.70 （d, 1H）。
工程３：この化合物（４８ｍｇ，１００μｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2−ＴＦＡ（１：３，４ｍＬ）溶液を２０℃で２時間攪拌した。該溶媒をエバポレートし、次いで残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）で処理した。生じた溶液を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性に調整し、次いで該混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＋５ｍＬ）で抽出した。該有機層を濃縮し、クロマトグラフ（ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2−ＡｃＯＨ，２：１８：１）により該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．３７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４２４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７４
｛５−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ピリジン−２−スルフィニル｝酢酸
Figure 0004621198
 ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ピリジン−２−イルスルファニル｝アセテート（参照実施例７３、６１ｍｇ，１３６μｍｏｌ）の酸化を実施例５５に記載の方法で行い、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ピリジン−２−スルフィニル｝アセテートを得た：δH （CDCl3）: 1.101.25 （m, 2H）, 1.35 （s, 4.5H）, 1.40 （s, 4.5H）, 1.451.85 （m, 7H）, 1.902.00 （m, 1H）, 2.302.40 （m, 1H）, 3.703.80 （m, 1H）, 3.903.95 （m, 1H）, 4.004.05 （m, 1H）, 7.05 （d, 1H）, 7.50 （d, 1H）, 8.008.15 （m, 2H）, 8.60 （m, 1H）。ｔｅｒｔ−ブチル基の除去は、実施例７３の工程３に記載の条件を用い、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．１５分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７５
（Ｅ）−２−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチルアクリルアミド
Figure 0004621198
 攪拌した（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［１−（５−クロロチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−シクロペンチルビニル］ピリジン−２−イル｝カーバメート（製造法１８、２１２ｍｇ，４７３μｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液をＴＦＡ（５ｍＬ，６５．１ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、該混合液を乾固するまでエバポレートし、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加えた。該ＥｔＯＡｃ溶液をＨ2Ｏ−飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１：１，２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、残渣を得て最少量のＥｔ2Ｏで溶解した。ＩＨを該Ｅｔ2Ｏ溶液に固体が沈殿するまで加え、回収し、乾燥して該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．０７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７５に記載の手順を表１６に挙げた化合物の合成に用いた。
Figure 0004621198
実施例７８
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（６−メタンスルホニルアミノピリジン−３−イル）アクリルアミド
Figure 0004621198
 （Ｅ）−２−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチルアクリルアミド（実施例７５、５０ｍｇ，１４３μｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液をピリジン（５７０μＬ，７．１ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１７０μＬ，２．２ｍｍｏｌ）と処理した。２０℃で３日間攪拌した後、該反応混合液をＥｔ2Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した後、１Ｍ ＮａＯＨ−飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１：１，２×１５ｍＬ）で抽出した。水層抽出液を併せて、２Ｍ ＨＣｌで中和した後、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を併せて、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、カラムクロマトグラフィー（１：１ ＩＨ−ＥｔＯＡｃ）により該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．７３分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４２７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
表１７に挙げたスルホンアミド体は、実施例７８に記載のプロトコルを用いて、適当なアミノピリジンから製造した。
Figure 0004621198
アッセイ
インビトロＧＫ活性：
WO 00／58293 に記載したのと同様のプロトコルを用いて、ＧＫ活性は、ＧＳＴ−ＧＫによるＧ６Ｐの生成物の、カップリング酵素としてのＧ６ＰＤＨでのＮＡＤＰＨの生成物へのカップリングによってアッセイした。
ＧＫアッセイは、Costar社の平底９６ウェルアッセイプレートを用い、最終インキュベーション量１００μＬで、３０℃にて実施した。該アッセイ緩衝液：２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）、１２．５ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ Ｄ−Ｇｌｃ、５ｍＭ ＡＴＰ、６．２５ｍＭ ＮＡＤＰ、２５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭジチオスレイトール、試験化合物または５％ＤＭＳＯ、３．０ユニット／ｍＬのＧ６ＰＤＨ、およびヒト肝臓ＧＫで生じる０．４μＬ／ｍＬ ＧＳＴ−ＧＫを含んでいた。ＡＴＰ、Ｇ６ＰＤＨ、およびＮＡＤＰは、Roche Diagnostics から購入した。他の試薬は、＞９８％純度であり、関東化学から購入した。該試験化合物は、ＤＭＳＯで溶解した後、ＡＴＰを含まないアッセイ緩衝液に加えた。この混合物を SPECTRAmax250マイクロプレート分光光度計（Molecular Devices Corporation，サニーバレー，カリフォルニア州）の温度コントロールされたチャンバーでプレインキュベートを１０分間行い、次いで該反応を１０μＬのＡＴＰ溶液を加えることにより開始した。
該反応を開始した後、３４０ｎｍでの光学密度（ＯＤ）の上昇を、ＧＫ活性の測定として１０分間にわたるインキュベーションでモニターした。十分な量のＧＳＴ−ＧＫを、試験化合物を含まない５％ＤＭＳＯを含むウェル内に１０分間にわたるインキュベーションでのＯＤ340の増加を生じさせるために加えた。予備試験では、ＧＫ活性において、８倍増加を生じる活性化剤の存在下でさえ、該ＧＫ反応は、この時間にわたって直線性があることを証明した。コントロールウェルにおけるＧＫ活性は試験ＧＫ活性化剤を含むウェル内での活性と比較した。ＧＫ活性における５０％上昇を生じさせる化合物濃度（すなわち、ＦＡ１．５）を計算した。ＧＫ活性化剤は、≦３０μＭでＦＡ１．５となった。
上記の実施例１〜８０は、最大ＦＡ １．７〜６．７で、０．１〜２３．０μＭの範囲のＥＣ50を生じた。
インビボＧＫ活性：
１８時間の絶食期間後、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスは、５０ｍｇ／ｋｇ体重でのＧＫ活性化剤を胃管栄養法で経口投与した。血液Ｇｌｃの定量は、６時間後投与の研究期間に５回行った。
マウス（ｎ＝５）は、体重を量って、経口処理前に１８時間の絶食を行った。ＧＫ活性化剤は、１３．３ｍｇ／ｍＬの濃度で、WO 00／58293で報告されたゲルシア（Gelucire）ベヒクル（EtOH：Gelucire44/14:PEG400q.s. 4:66:30 v/v/v）中で溶解した。マウスに、５０ｍｇ／ｋｇ投与と等しい体重のｋｇあたり７．５ｍＬの製剤で経口投与した。投与直前に、前投与（ゼロ時間）における血液Ｇｌｃ測定値は、動物の尾の小部分（＜１ｍｍ）を切って、分析用に１５μＬの血液を採取することで取得された。ＧＫ活性化剤処理後、さらに同じ尾の傷から１、２、４および６時間後投与での血液Ｇｌｃ測定値を取得した。結果は、５つのベヒクルで処理したマウスの平均血液Ｇｌｃ値と、５つのＧＫ活性化剤で試験が６時間にわたって処理したマウスの平均血液Ｇｌｃ値を比較することにより解釈された。化合物は、２つの連続したアッセイの時点でベヒクルと比較して、血液Ｇｌｃにおける統計的に有意な減少を示す場合、活性があるとみなした。
上述のプロトコルに従って、経口投与するとき、上で具体化されたＧＫ活性化剤のいくつかは、インビボでの強いＧＫ活性の効果を示した。

Claims (16)

  1. 式（I）：
    Figure 0004621198
    ［式中、
    Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4およびＡ5のうち一つはＮであり、他の一つはＣ−Ｒ5であり、他の一つはＣ−Ｒ6であって、その他の二つは独立してＮか、またはＣＨであり；
    Ｑは、Ｃ３−８シクロアルキル、５または６員ヘテロアリール、または４〜８員複素環であり；
    Ｔは、連結している−Ｎ＝Ｃ−と一緒になって、ヘテロアリール環またはＮ＝Ｃ結合のみが不飽和部である複素環を形成し；
    Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ビニル、エチニル、メトキシ、ＯＣＦnＨ３−ｎ、−ＮＨ ２ 、−ＮＨ（Ｃ １−４ アルキル）、−Ｎ（Ｃ １−４ アルキル）（Ｃ １−４ アルキル）、ＣＨＯ、または１〜５個の独立したハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、−ＮＨ ２ 、−ＮＨ（Ｃ １−２ アルキル）、−Ｎ（Ｃ 1-2 アルキル）（Ｃ 1-2 アルキル）、ＳＯＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３置換基で適宜置換されたＣ１−２アルキルであり；または
    Ｒ1およびＲ2は、一緒になって炭素環または複素環を形成し；もしくは
    Ｒ1およびＲ2は、一緒になって二重結合を介して環と連結した酸素原子を示していてもよく；
    Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＣＦnＨ3-n、メトキシ、ＣＯ2Ｒ77、シアノ、ニトロ、ＣＨＯ、ＣＯＮＲ99Ｒ100、ＣＯＮ（ＯＣＨ3）ＣＨ3、または１〜５個の独立したハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、−ＮＨＣＯ2ＣＨ3、−ＮＨ ２ 、−ＮＨ（Ｃ １−２ アルキル）または−Ｎ（Ｃ １ - ２ アルキル）（Ｃ １ - ２ アルキル）置換基で適宜置換されたＣ１−２アルキル、ヘテロアリール、またはＣ３−７シクロアルキルであり；または
    Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、５〜８員芳香環、ヘテロ芳香環、炭素環、または複素環を形成し；
    Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ2Ｒ7、ＣＨＯ、ＣＯＲ8、Ｃ（ＯＨ）Ｒ7Ｒ8、Ｃ（＝ＮＯＲ7）Ｒ8、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＳＲ7、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＣＨ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＨＳＯ ２ Ｒ ８ 、Ｎ（Ｃ １ -4 アルキル）ＳＯ 2 Ｒ 8 、ＮＨＣＯＲ7であるか、またはそれらいずれかの基が、１〜６個の独立したハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−ＮＨ ２ 、−ＮＨ（Ｃ １−２ アルキル）、−Ｎ（Ｃ １ - ２ アルキル）（Ｃ １ - ２ アルキル）、Ｃ1-2アルキル、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮＨ ２ 、-ＣＯＮＨ（Ｃ １−２ アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ １ -2 アルキル）（Ｃ １ -2 アルキル）、ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯＮＨ２、ＳＯＮＨ（Ｃ １−２ アルキル）、または−ＳＯ 2 Ｎ（Ｃ １ -2 アルキル）（Ｃ １ -2 アルキル）置換基で適宜置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ1-4アルコキシ基、アリール基、またはヘテロアリール基であり；または
    Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、５〜８員炭素環または複素環を形成し；
    Ｒ7およびＲ77は、各々独立して水素、またはいずれかの基が１〜６個の独立したハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−ＮＨ ２ 、−ＮＨ（Ｃ １−２ アルキル）、−Ｎ（Ｃ １ -2 アルキル）（Ｃ １ -2 アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＯＮＨ（Ｃ １ -2 アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ １ -2 アルキル）（Ｃ １ -2 アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯＮＨ ２ 、−ＳＯＮＨ（Ｃ １ -2 アルキル）または−ＳＯ 2 Ｎ（Ｃ １ -2 アルキル）（Ｃ １ -2 アルキル）置換基で適宜置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または４〜７員複素環基であり；
    Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または４〜７員複素環基であり、ここでＣ 1-4 アルキル基が１〜６個の独立したハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−ＮＨ ２ 、−ＮＨ（Ｃ １−２ アルキル）、−Ｎ（Ｃ １ -2 アルキル）（Ｃ １ -2 アルキル）、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１-2アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１-2アルキル）（Ｃ１-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１-2アルキル）、または−ＳＯ2Ｎ（Ｃ１-2アルキル）（Ｃ１-2アルキル）置換基で適宜置換され、そして他の置換基が任意で１〜６個の独立したハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１-2アルキル）（Ｃ１-2アルキル）、Ｃ１−２アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＯＮＨ（Ｃ １ -2 アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ １ -2 アルキル）（Ｃ １ -2 アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ ２ ＮＨ ２ 、−ＳＯ ２ ＮＨ（Ｃ １ -2 アルキル）、または−ＳＯ 2 Ｎ（Ｃ １ -2 アルキル）（Ｃ １ -2 アルキル）置換基で適宜置換され；
    Ｒ9、Ｒ10、Ｒ99、およびＲ100は、各々独立して、水素、またはそれらいずれかの基が１〜６個の独立したハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１-2アルキル）（Ｃ１-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＯＮＨ（Ｃ １ -2 アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ １ -2 アルキル）（Ｃ １ -2 アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ ２ ＮＨ ２ 、−ＳＯ ２ ＮＨ（Ｃ １ -2 アルキル）、またはＳＯ 2 Ｎ（Ｃ １ -2 アルキル）（Ｃ １ -2 アルキル）置換基で適宜置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または４〜７員複素環であり；または
    Ｒ9およびＲ10、またはＲ99およびＲ100は、一緒になって１〜２個の独立したＣ1-2アルキル、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＯＨ、ＣＯＣ１-2アルキル、ヒドロキシ、またはＳＯ2ＣＨ3置換基で適宜置換された６〜８員ヘテロ二環系または４〜８員複素環を形成し；
    ｎは、１、２、または３であり；
    ｍは、０または１であり；
    実線と一緒になった点線は、適宜二重結合を形成して、Δは該二重結合が（Ｅ）配置である事を示し；および
    但し、式（Ｉ）が、３−シクロペンチル−２−ピリジン−４−イル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミドを表さない］
    の化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体。
  2. 実線と一緒になった点線が二重結合を形成し；
    Ａ3がＣ−Ｒ5であり、Ａ4がＣ−Ｒ6であり、Ａ1、Ａ2およびＡ5のうち一つがＮであって、それ以外の二つがＣＨである、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体。
  3. Ｑが、Ｃ3-8シクロアルキル環である、請求項２の化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体。
  4. Ｑが、４〜８員複素環である、請求項２の化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体。
  5. 実線と一緒になった点線が二重結合を形成し；
    Ａ3がＣ−Ｒ5であり、Ａ4がＮであり、Ａ1、Ａ2およびＡ5のうち一つがＮであって、他の二つがＣＨである、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体。
  6. Ｑが、Ｃ3-8シクロアルキル環である、請求項５の化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体。
  7. 実線と一緒になった点線が一重結合を形成し；
    Ａ3がＣ−Ｒ5、Ａ4がＣ−Ｒ6であり、Ａ1、Ａ2およびＡ5のうち一つがＮであって、他の二つがＣＨである、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体。
  8. ＱがＣ3-8シクロアルキル環である、請求項７の化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体。
  9. ＱがＣ3-8シクロアルキル環または４〜８員複素環である、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体。
  10. Ｑが、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニルまたは１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルである、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体。
  11. 式：
    Figure 0004621198
    で示される基が、２−ピリジル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、３−（１Ｈ−ピラゾリル）、２−（１Ｈ−イミダゾリル）、５−［１，２，４］チアジアゾリル、２−［１，３，４］チアジアゾリル、２−（４，５−ジヒドロチアゾリル）、３−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、または２−チアゾリルである、請求項１〜１０に記載のいずれか一つの化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体。
  12. 実線と一緒になった点線が一重結合を形成して、アミドカルボニル炭素のα位の不斉中心の絶対配置が（Ｒ）である、請求項１、７、８、９、１０、または１１に記載のいずれか一つの化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体。
  13. Ｒ3が、水素、ハロゲン、Ｃ1-2アルキル、またはトリフルオロメチルであって；
    Ｒ4が、水素またはメチルである、請求項１〜１２に記載のうちいずれか一つの化合物。
  14. ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（６−フェニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（６−チオフェン−３−イルピリジン−３−イル）プロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−ピリジン−３−イル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−エチルスルファニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（６−エチルスルファニルピリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−［６−（５−メチルテトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（６−［１，２，４］トリアゾール−１−イルピリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（６−［１，２，４］トリアゾール−１−イルピリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（５−メチルスルファニルピリジン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（５−メチルスルファニルピリジン−２−イル）アクリルアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（２−プロピルスルファニルピリミジン−５−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−（６−メタンスルファニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）プロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルプロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フラン−２−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）プロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルプロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−ピリミジン−２−イルプロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルオキサゾール−２−イル）プロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）プロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）プロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−イソキサゾール−３−イルプロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド；
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）プロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イルプロピオンアミド；
    Ｎ−（６−クロロピラジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）プロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−ピリミジン−４−イルプロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）プロピオンアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−２−［３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルホニルピリジン−３−イル）アクリロイルアミノ］チアゾール−５−カルボン酸メチルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（５−メタンスルフィニルピリジン−２−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−２−［５−クロロ−６−（プロパン−１−スルホニル）ピリジン−３−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （Ｅ）−２−［５−クロロ−６−（プロパン−１−スルフィニル）ピリジン−３−イル］−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （Ｅ）−２−（５−クロロ−６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （Ｅ）−２−（５−クロロ−６−メタンスルフィニルピリジン−３−イル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （Ｅ）−２−（５−クロロ−６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−２−（５−クロロ−６−メタンスルフィニルピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−（６−メタンスルフィニルピリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−メタンスルフィニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−エタンスルフィニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（６−エタンスルフィニルピリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（５−メタンスルフィニルピリジン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−［２−（プロパン−１−スルフィニル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−エタンスルフィニルピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルフィニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルフィニルピリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−シクロプロパンスルフィニルピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−メタンスルフィニルピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）アクリルアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（６−メルカプトピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（６−メタンスルフィニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（６−メトキシメタンスルフィニルピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−［６−（プロパン−２−スルフィニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド；
    ３−｛５−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ピリジン−２−イルスルファニル}プロピオン酸；
    ３−｛５−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ピリジン−２−スルホニル}プロピオン酸；
    ｛５−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ピリジン−２−イルスルファニル｝酢酸；
    ｛５−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ピリジン−２−スルホニル｝酢酸；
    ｛５−［２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ピリジン−２−スルフィニル｝酢酸；
    （Ｅ）−２−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチルアクリルアミド；
    （Ｅ）−２−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−メチルアミノピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（６−メタンスルホニルアミノピリジン−３−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−（６−メタンスルホニルアミノピリジン−３−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （Ｅ）−３−シクロペンチル−２−［６−（メタンスルホニルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはＮ−オキシド体。
  15. 式（ＩＶ）：
    Figure 0004621198
    の化合物と式（Ｖ）：
    Figure 0004621198
    ［式中、Ａ1〜Ａ5、Ｑ、Ｔ、Ｒ1〜Ｒ4、ｍおよびΔが、請求項１と同義である］
    の化合物を縮合する工程を含む、式（Ｉａ）：
    Figure 0004621198
    の化合物を製造する方法。
  16. 式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 0004621198
    の化合物と、式（Ｖ）：
    Figure 0004621198
    ［式中、Ａ1〜Ａ5、Ｑ、Ｔ、Ｒ1〜Ｒ4およびｍが、請求項１と同義である］
    の化合物を縮合する工程を含む、式（Ｉｂ）：
    Figure 0004621198
    の化合物を製造する方法。
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Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
WO2004050645A1 (en) 2002-10-03 2004-06-17 Novartis Ag Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1737870A1 (en) 2004-04-02 2007-01-03 Novartis AG Thiazolopyridine derivates, pharmaceutical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions
JP4700684B2 (ja) 2004-04-02 2011-06-15 ノバルティス アーゲー ２型糖尿病の処置に有用なグルコキナーゼアクティベーターとしてのスルホンアミド−チアゾロピリジン誘導体
GB0418058D0 (en) * 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Fluorination process
MX2007001650A (es) * 2004-08-12 2007-07-13 Prosidion Ltd Fenilacetamidas substituidas y su uso como activadores de glucocinasa.
EP1907387A1 (en) 2005-07-11 2008-04-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation An oxime derivative and preparations thereof
US20090281142A1 (en) * 2005-08-31 2009-11-12 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivative
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
JP2009509988A (ja) 2005-09-29 2009-03-12 サノフィ−アベンティス フェニル−及びピリジニル−１，２，４−オキサジアゾロン誘導体、その製造方法、及び医薬品としてのその使用
GT200600429A (es) 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
GT200600428A (es) * 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
US20090005391A1 (en) * 2005-11-03 2009-01-01 Matthew Colin Thor Fyfe Tricyclo Substituted Amides
US20080293741A1 (en) * 2005-11-03 2008-11-27 Matthew Colin Thor Fyfe Tricyclo Substituted Amides as Glucokinase Modulators
WO2007104034A2 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US8008332B2 (en) 2006-05-31 2011-08-30 Takeda San Diego, Inc. Substituted indazoles as glucokinase activators
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
US7888504B2 (en) 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
EP2046755A2 (en) 2006-07-24 2009-04-15 F. Hoffmann-Roche AG Pyrazoles as glucokinase activators
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
US7902248B2 (en) 2006-12-14 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Oxime glucokinase activators
WO2008079787A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
TW200831081A (en) * 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
WO2008084873A1 (ja) * 2007-01-10 2008-07-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation オキシム誘導体
WO2008084872A1 (ja) * 2007-01-10 2008-07-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ヒドラゾン誘導体
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
BRPI0808267A2 (pt) * 2007-03-07 2014-07-22 Kyorin Phamaceutical Co., Ltd "composto representado pela formula geral (1) ou um sal farmeceuticamente aceitável do mesmo; método para o tratamento ou prevenção de diabetes ; uso do composto; composição farmacêutica e composto representado pela formula geral (3)".
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101827832B (zh) * 2007-10-08 2014-05-07 阿德维纳斯治疗私人有限公司 作为葡糖激酶活化剂的乙酰胺衍生物、其制备方法及医药应用
CL2009000004A1 (es) * 2008-01-15 2010-02-19 Lilly Co Eli Forma cristalina de r-2-(4-ciclopropansulfonil-fenil)-n-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamida; composicion farmaceutica que comprende a dicha forma cristalina; y uso para el tratamiento de diabetes o hiperglicemia.
TW200942239A (en) 2008-01-18 2009-10-16 Astellas Pharma Inc Phenylacetamide derivatives
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
CA2722733C (en) 2008-04-28 2016-02-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclopentylacrylamide derivative
BRPI0912802A2 (pt) 2008-05-16 2015-10-13 Takeda San Diego Inc ativadores de glicoquinase
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
EP2344458A1 (en) 2008-09-11 2011-07-20 Pfizer Inc. Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
CN102245574A (zh) * 2008-12-08 2011-11-16 欧洲筛选有限公司 用于治疗代谢疾病的化合物、药物组合物以及方法
UA104742C2 (uk) 2008-12-19 2014-03-11 Эли Лилли Энд Компани Похідні арилциклопропілацетаміду, застосовні як активатори глюкокінази
WO2010084428A1 (en) * 2009-01-20 2010-07-29 Pfizer Inc. Substituted pyrazinone amides
EA018894B1 (ru) 2009-03-11 2013-11-29 Пфайзер Инк. N,n-диметил-5-(2-метил-6-((5-метилпиразин-2-ил)карбамоил)бензо-фуран-4-илокси)пиримидин-2-карбоксамид, используемый в качестве активатора глюкокиназы, и содержащая его фармацев-тическая композиция
CA2771278A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP3936608A1 (en) 2010-03-31 2022-01-12 The Scripps Research Institute Reprogramming cells
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
US20130197229A1 (en) 2010-10-13 2013-08-01 Christopher Matthews Method of making azaindazole derivatives
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2878339A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists
US10653681B2 (en) 2016-03-16 2020-05-19 Recurium Ip Holdings, Llc Analgesic compounds

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1025050A (en) * 1964-02-14 1966-04-06 Dainippon Pharmaceutical Co 1-(5-nitro-2-furyl)-2-(ª‰-pyridyl)-ethylenes and process for preparing thereof
FR2429219A1 (fr) * 1978-06-22 1980-01-18 Parcor Medicament a base de derives de la thienopyridone ou de la furopyridone
CA1234388A (en) * 1982-09-27 1988-03-22 Pieter T. Haken Fungicidally active compositions containing ethene derivatives
JPH0454168A (ja) * 1990-06-25 1992-02-21 Kumiai Chem Ind Co Ltd Ｎ―スルホニルアミド誘導体及び除草剤
AU4119993A (en) * 1992-04-29 1993-11-29 Sri International Heteroaroyl-10-deazaaminopterins for treatment of inflammation
JPH07506369A (ja) * 1992-04-29 1995-07-13 エス・アール・アイ・インターナシヨナル 炎症を処置するためのデアザアミノプテリン
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
JPH1045716A (ja) * 1996-07-31 1998-02-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ２，３−ジヘテロアリールアクリロイルグアニジン誘導体
EP0882714B1 (en) * 1996-09-25 2004-03-03 SS Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted vinylpyridine derivatives and drugs containing the same
US6320050B1 (en) * 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
US6353111B1 (en) * 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
BR0110492A (pt) * 2000-05-03 2003-04-08 Hoffmann La Roche Composto, composição farmacêutica que compreende esse composto, processo para a preparação de composição farmacêutica, utilização do composto e processo para a preparação do composto
US6335342B1 (en) * 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US6369232B1 (en) * 2000-08-15 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
PT1341774E (pt) * 2000-12-06 2006-05-31 Hoffmann La Roche Activadores heteroaromaticos, fundidos de glicocinase
US6482951B2 (en) * 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
US6911545B2 (en) * 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
BR0215212A (pt) * 2001-12-21 2004-12-07 Novo Nordisk As Ativador de carboxamida ou sulfonamida de glicoquinase, composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP4419571B2 (ja) * 2002-03-26 2010-02-24 萬有製薬株式会社 新規アミノベンズアミド誘導体
AU2003284984B2 (en) * 2002-10-30 2008-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
MY141521A (en) * 2002-12-12 2010-05-14 Hoffmann La Roche 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators

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Publication number Publication date
EP1594863A1 (en) 2005-11-16
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