JP4490211B2 - 光学活性３−キヌクリジノール類の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は医薬品中間体等として有用な光学活性３−キヌクリジノール又はその塩の製造方法に関する。

従来、光学活性な３−キヌクリジノールを合成する場合、ラセミ体の３−キヌクリジノールを合成し、光学分割する方法などが常法であった。しかしながら、この方法ではせっかく光学分割しても希望する化合物は当然のことながら光学分割する前に存在している量を越えることが出来ないという不都合さが残っていた。
それらの点を解決するために、３−キヌクリジノンの不斉水素化反応による合成法が種々報告されている。
例えば、特許文献１には、３−キヌクリジノン、又はそのルイス酸との付加物、或いはそのアンモニウム塩等をロジウム−光学活性ホスフィン錯体の存在下に不斉水素化して光学活性３−キヌクリジノールを製造する方法が記載されている。
しかしながら、ここに記載の方法では、基質の３−キヌクリジノンをルイス酸との付加物やそのアンモニウム塩等の誘導体（アンモニウム塩等）などにしない場合には目的物の光学活性３−キヌクリジノールの光学純度が極端に低く、また、これらの誘導体にした場合でも、尚かつ光学純度は２０〜６０％ｅｅとあまり高くはない。
また、特許文献２には、光学活性なビナフチル骨格を有するビスホスフィンと光学活性なジアミンとを配位子とするルテニウム−光学活性ホスフィン−光学活性ジアミン錯体を触媒として用い、３−キヌクリジノンを不斉水素化して光学活性３−キヌクリジノールを製造する方法が記載されている。
しかし、この方法においても、得られる光学活性３−キヌクリジノールの光学純度は４２〜５４％ｅｅ程度であり、医薬品中間体として実用に供し得るレベルではない。

特開平９−１９４４８０号公報 特開２００３−２７７３８０号公報

本発明は、光学純度の高い光学活性３−キヌクリジノール又はその塩を収率よく製造し得る方法を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、塩基化合物の共存下、第８族〜第１０族遷移金属と光学活性二座配位子との錯体、及び光学活性ジアミンの存在下で、３−キヌクリジノン又はその塩を不斉水素化することにより、光学純度の高い光学活性３−キヌクリジノール又はその塩を高収率で取得し得ることを見出し、本発明を完成するに到った。

即ち、本発明は、３−キヌクリジノン又はその塩を、塩基化合物、第８族〜第１０族の遷移金属と光学活性二座配位子との錯体、及び光学活性ジアミンの存在下、水素と反応させることを特徴とする光学活性３−キヌクリジノール又はその塩の製造方法に関する。

本発明方法によれば、３−キヌクリジノン又はその塩から光学純度の高い光学活性３−キヌクリジノール又はその塩を安価に、収率よく、工業的に有利に製造できる。

本発明において、原料として用いられる３−キヌクリジノンは下記式（１）

で表される化合物であり、その塩とは３−キヌクリジノンの無機酸又は有機酸等の塩である。これらの化合物は市販品又は常法により合成されたものを用いることができ、更には適宜精製して本発明方法に用いることもできる。

次に本発明において用いられる錯体について説明する。
本発明において用いられる第８族〜第１０族の遷移金属と光学活性二座配位子との錯体（以下、「光学活性遷移金属錯体」と略すことがある。）における光学活性二座配位子としては、配位する原子としてリン原子又は窒素原子を有するものが好ましい。具体的には、光学活性ビスホスフィン類、光学活性ビスオキサゾリン類等が挙げられる。
光学活性ビスホスフィン類としては、例えば本出願前公知の光学活性ビスホスフィン類等が挙げられるが、その一つとして軸不斉構造を有する下記一般式（２）

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；シクロペンチル基；又はシクロヘキシル基を示す。）
で表されるホスフィン化合物が挙げられる。

上記一般式（２）において、Ｒ^１及びＲ^２で示されるアルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基における置換基のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原子が挙げられる。これら置換基は該フェニル基上を複数置換していてもよい。
Ｒ^１及びＲ^２の具体例としては、例えばフェニル基、ｐ−トリル基、ｍ−トリル基、ｏ−トリル基、３，５−キシリル基、３，５−ジ（ｔ−ブチル）フェニル基、ｐ−ｔ−ブチルフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル基、３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。

一般式（２）で表される化合物のビナフチル環は、例えば、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のアルキル基；メトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等のアルコキシ基；塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；アミノメチル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基等のアミノアルキル基；トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基やトリフェニルシリル基等のトリアリールシリル基で置換されていてもよい。

一般式（２）で表される光学活性ビスホスフィンの具体例としては、これらに限定されるものではないが、例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ジ（ｐ−トリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ジ（３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ジ（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジシクロペンチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等が挙げられる。

更に、軸不斉構造を有する光学活性ビスホスフィンの他の例としては、下記一般式（３）

（式中、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；シクロペンチル基；又はシクロヘキシル基を示し、Ｒ^５，Ｒ^６，Ｒ^７、Ｒ^８，Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基又はジアルキルアミノ基を示し、Ｒ^５，Ｒ^６及びＲ^７の内の何れか二つで置換基を有していてもよいメチレン鎖又は置換基を有していてもよい（ポリ）メチレンジオキシ基を形成していてもよく、また、Ｒ^８，Ｒ^９及びＲ^１０の内の何れか二つで置換基を有していてもよいメチレン鎖又は置換基を有していてもよい（ポリ）メチレンジオキシ基を形成していてもよい。但し、Ｒ^７とＲ^１０は水素原子になることはない。）
で表されるホスフィン化合物が挙げられる。

上記一般式（３）において、Ｒ^３及びＲ^４で示されるアルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基における置換基のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原子が挙げられる。これら置換基は該フェニル基上を複数置換していてもよい。
Ｒ^３及びＲ^４の具体例しては、例えばフェニル基、ｐ−トリル基、ｍ−トリル基、ｏ−トリル基、３，５−キシリル基、３，５−ジ（ｔ−ブチル）フェニル基、ｐ−ｔ−ブチルフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル基、３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。

また、一般式（３）において、Ｒ^５〜Ｒ^１０で示されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。 アシルオキシ基としては、例えばアセトキシ基、プロパノイルオキシ基、トリフルオロアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられ、ハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子、フッ素原子等が挙げられ、ハロアルキル基としては、例えばトリフルオロメチル基等の炭素数１〜４のハロアルキル基が挙げられ、ジアルキルアミノ基としては例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。

Ｒ^５，Ｒ^６及びＲ^７の内の何れか二つでメチレン鎖を形成する場合及び、Ｒ^８，Ｒ^９及びＲ^１０の内の何れか二つでメチレン鎖を形成する場合のメチレン鎖としては、炭素数３〜５のメチレン鎖が好ましく、具体的にはトリメチレン基、テトラメチレン基及びペンタメチレン基が挙げられる。また、置換基を有していてもよいメチレン鎖の置換基としては、アルキル基及びハロゲン原子等が挙げられ、これらアルキル基及びハロゲン原子の具体例としては炭素数１〜６の前記したようなアルキル基及びフッ素原子等が挙げられる。
Ｒ^５，Ｒ^６及びＲ^７の内の何れか二つで置換基を有していてもよい（ポリ）メチレンジオキシ基を形成する場合及びＲ^８、Ｒ^９及びＲ^１０の内の何れか二つで置換基を有していてもよい（ポリ）メチレンジオキシ基を形成する場合のメチレン鎖としては、炭素数１〜３のメチレン鎖が好ましく、具体的にはメチレン基、エチレン基及びトリメチレン基が挙げられる。また、該（ポリ）メチレンジオキシ基に置換する置換基としては、アルキル基及びハロゲン原子等が挙げられ、これらアルキル基及びハロゲン原子の具体例としては炭素数１〜６の前記したようなアルキル基及びフッ素原子等が挙げられる。

一般式（３）で表される光学活性ビスホスフィンの具体例としては、これらに限定されるものではないが、例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１、１’−ビナフチル（以下、Ｈ_８−ＢＩＮＡＰという）、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｍ−トリルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１、１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１、１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−ｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−メトキシフェニルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−クロロフェニルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジシクロペンチルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル、［（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５、５’−ジイル］ビス（ジフェニルホスフィン）（ＳＥＧＰＨＯＳ）、［（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５、５’−ジイル］ビス［ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン］（ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）、［（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５、５’−ジイル］ビス［ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン］（ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）、［（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５、５’−ジイル］ビス［ビス（４−メトキシフェニル）ホスフィン］、［（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５、５’−ジイル］ビス（ジシクロヘキシルホスフィン）（Ｃｙ−ＳＥＧＰＨＯＳ）、［（４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５、５’−ジイル］ビス［ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスフィン］、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’，６，６’−テトラメチル−５，５’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−メトキシフェニルホスフィノ）−４，４’，６，６’−テトラメチル−５，５’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’，６，６’−テトラ（トリフルオロメチル）−５，５’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，６−ジ（トリフルオロメチル）−４’，６’−ジメチル−５’−メトキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−ジフェニルホスフィノ−４，４’，６，６’−テトラメチル−５，５’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’，６，６’−テトラメチル−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’，６，６’−テトラメチル−１，１’−ビフェニル）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ジフルオロ−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビス（ジメチルアミノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジ−ｍ−フルオロフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、１，１１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，７−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５’，６，６’−テトラメトキシ−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’，５，５’，６，６’−ヘキサメトキシ−１，１’−ビフェニル等が挙げられる。

本発明においては、前記した光学活性ビスホスフィン以外にも、例えば下記の如き光学活性ビスホスフィン等が使用可能なものとして挙げられる。即ち、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン、２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，２−ビス｛（ｏ−メトキシフェニル）フェニルホスフィノ｝エタン、１，２−ビス（２，５−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン、１，２−ビス（２，５−ジアルキルホスホラノ）エタン、１−（２，５−２ジアルキルホスホラノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン、１−（２，５−ジアルキルホスホラノ）−２−（ジ（アルキルフェニル）ホスフィノ）ベンゼン、５，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２−ノルボルネン、Ｎ，Ｎ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−フェニルエチル）エチレンジアミン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン等が挙げられる。
上記した各種光学活性ビスホスフィン類は、あくまでも例示であって、本発明において用いることができる光学活性ビスホスフィン類はこれらに限定されるものではない。

本発明において用いられる第８族〜第１０族の遷移金属と光学活性二座配位子との錯体における光学活性二座配位子の光学活性ビスオキサゾリン類としては、例えば、下記一般式（４）

（式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれ独立して、水素原子（但し、Ｒ^１１及びＲ^１２は同時に水素原子ではなく、Ｒ^１３及びＲ^１４は同時に水素原子ではない。）；炭素数１〜６のアルキル基；炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；又は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよいベンジル基を示す。また、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４が置換している炭素原子の内の少なくとも一つは不斉炭素原子である。Ａはフェニレン基、ビフェニルジイル基又はビナフタレンジイル基を示し、ビフェニルジイル基及びビナフタレンジイル基である場合は軸不斉構造を有していてもよい。）
で表されるビスオキサゾリン化合物が挙げられる。

本発明において用いられる第８族〜第１０族の遷移金属としては、例えば、ロジウム（Ｒｈ）、ルテニウム（Ｒｕ）、イリジウム（Ｉｒ）、パラジウム（Ｐｄ）等が挙げられるがルテニウムがより好ましい。

本発明において用いられる光学活性遷移金属錯体としては、例えば、下記一般式（５）
Ｍ_ｍＬ_ｎＸ_ｐＺ_ｑ （５）
［式中、Ｍは第８族〜第１０族の遷移金属を示し、Ｌは光学活性二座配位子を示し、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは以下通りである。：
ＭがＩｒ又はＲｈの場合には、Ｘは塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）又はヨウ素原子（Ｉ）を示し、ｍ＝ｎ＝ｐ＝２、ｑ＝０である。
ＭがＲｕの場合には、（ｉ）ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを示し、Ｚはトリアルキルアミノ基を示し、ｍ＝ｎ＝２、ｐ＝４、ｑ＝１であるか、（ii）ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを示し、Ｚはピリジン、ピコリン又はキノリンを示し、ｍ＝ｎ＝１、ｐ＝ｑ＝２であるか、（iii）Ｘはカルボキシレート基を示し、ｍ＝ｎ＝１、ｐ＝２及びｑ＝０であるか、（iv）ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを示し、ｍ＝ｎ＝１、ｐ＝２及びｑ＝０であるか、又は（ｖ）ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを示し、Ｚはジアルキルアンモニウムを示し、ｍ＝ｎ＝２、ｐ＝５及びｑ＝１である。
また、ＭがＰｄの場合には、（ｉ）ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを示し、ｍ＝ｎ＝１、ｐ＝２、ｑ＝０であるか、又は（ii）Ｘはアリル基を示し、ｍ＝ｎ＝ｐ＝２及びｑ＝０である。］
で表される化合物が挙げられる。

また、本発明において用いられる光学活性遷移金属錯体の他の例としては、下記一般式（６）
［Ｍ_ｍＬ_ｎＸ_ｐＺ_ｑ］Ｚ_ｔ （６）
［式中、Ｍは第８族〜第１０族の遷移金属を表し、Ｌは光学活性二座配位子を示し、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｔは以下通りである。：
ＭがＩｒ又はＲｈの場合には、Ｘは１，５−シクロオクタジエン（以下、ｃｏｄと略す。）又はノルボルナジエン（以下、ｎｂｄと略す。）であり、ＺはＢＦ_４、ＣｌＯ_４、ＣＦ_３ＳＯ_３（以下、ＯＴｆと略す。）、ＰＦ_６、ＳｂＦ_６又はＢＰｈ_４（Ｐｈはフェニル基を表す。以下同様。）を示し、ｍ＝ｎ＝ｐ＝ｔ＝１、ｑ＝０である。
ＭがＲｕの場合には、（ｉ）ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを示し、Ｚは中性配位子である芳香族化合物又はオレフィン化合物を示し、ＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｉ_３又はスルホネートを示し、ｍ＝ｎ＝ｐ＝ｑ＝ｔ＝１であるか、又は（ii）ＺはＢＦ_４、ＣｌＯ_４、ＯＴｆ、ＰＦ_６、ＳｂＦ_６又はＢＰｈ_４を示し、ｍ＝ｎ＝１、ｐ＝ｑ＝０、ｔ＝２である。
ＭがＰｄ又はＮｉの場合には、ＺはＢＦ_４、ＣｌＯ_４、ＯＴｆ、ＰＦ_６、ＳｂＦ_６又はＢＰｈ_４を示し、ｍ＝ｎ＝１、ｐ＝ｑ＝０、ｔ＝２である。］
で表される化合物が挙げられる。

これらの光学活性遷移金属錯体は公知の方法を用いて容易に製造することができる。
ロジウム錯体
即ち、例えばロジウム錯体の場合には、例えば、公知文献（日本化学会編「第４版 実験化学講座」、第１８巻、有機金属錯体、１９９１年 丸善 ３３９〜３４４頁）に記載の方法に従い、［Ｒｈ（ｃｏｄ）_２］ＢＦ_４と光学活性二座配位子とを反応させることにより容易に得られる。
ロジウム錯体の具体例としては、例えば、以下のものを挙げることができる。
［Ｒｈ（Ｌ）Ｃｌ］_２、［Ｒｈ（Ｌ）Ｂｒ］_２、［Ｒｈ（Ｌ）Ｉ］_２、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＯＴｆ、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＢＦ_４、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＣｌＯ_４、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＳｂＦ_６、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＰＦ_６、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＢＰｈ_４、［Ｒｈ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＯＴｆ、［Ｒｈ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＢＦ_４、［Ｒｈ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＣｌＯ_４、［Ｒｈ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＳｂＦ_６、［Ｒｈ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＰＦ_６、［Ｒｈ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＢＰｈ_４

ルテニウム錯体：
ルテニウム錯体は、例えば、公知文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，９２２（１９８５））に記載の方法に従い、［Ｒｕ（ｃｏｄ）Ｃｌ_２］_ｎと光学活性二座配位子とをトリアルキルアミンの存在下に、溶媒中で撹拌することにより調製できる。また、特開平１１−２６９２８５号公報に記載の方法に従い、［Ｒｕ（ｂｅｎｚｅｎｅ）Ｃｌ_２］_２と光学活性二座配位子とをジアルキルアミン存在下に溶媒中で撹拌することにより調製できる。更に、公知文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１２０８（１９８９））に記載のように、［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｉ_２］_２と光学活性二座配位子とを溶媒中で撹拌することによっても調製できる。
ルテニウム錯体の具体例としては、例えば、以下のようなものが挙げられる。（Ａｃはアセチル基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ｅｔはエチル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す。以下同様。）
Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（Ｌ）、Ｒｕ（ＯＣＯＣＦ_３）_２（Ｌ）、Ｒｕ_２Ｃｌ_４（Ｌ）_２ＮＥｔ_３、［｛ＲｕＣｌ（Ｌ）｝_２（μ−Ｃｌ_３）［Ｍｅ_２ＮＨ_２］、［｛ＲｕＢｒ（Ｌ）｝_２（μ−Ｂｒ_３）［Ｍｅ_２ＮＨ_２］、［｛ＲｕＩ（Ｌ）｝_２（μ−Ｉ_３）［Ｍｅ_２ＮＨ_２］、［｛ＲｕＣｌ（Ｌ）｝_２（μ−Ｃｌ_３）［Ｅｔ_２ＮＨ_２］、［｛ＲｕＢｒ（Ｌ）｝_２（μ−Ｂｒ_３）［Ｅｔ_２ＮＨ_２］、［｛ＲｕＩ（Ｌ）｝_２（μ−Ｉ_３）［Ｅｔ_２ＮＨ_２］、ＲｕＣｌ_２（Ｌ）、ＲｕＢｒ_２（Ｌ）、ＲｕＩ_２（Ｌ）、ＲｕＣｌ_２（Ｌ）（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）、ＲｕＢｒ_２（Ｌ）（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）、ＲｕＩ_２（Ｌ）（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）（Ｌ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｂｅｎｚｅｎｅ）（Ｌ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）（Ｌ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（Ｌ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（Ｌ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（Ｌ）］Ｉ、［Ｒｕ（Ｌ）］（ＯＴｆ）_２、［Ｒｕ（Ｌ）］（ＢＦ_４）_２、［Ｒｕ（Ｌ）］（ＣｌＯ_４）_２、［Ｒｕ（Ｌ）］（ＳｂＦ_６）_２、［Ｒｕ（Ｌ）］（ＰＦ_６）_２、［Ｒｕ（Ｌ）］（ＢＰｈ_４）_２

イリジウム錯体：
イリジウム錯体は例えば公知文献（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，４２８，２１３）に記載の方法に従って、光学活性二座配位子と［Ｉｒ（ｃｏｄ）（ＣＨ_３ＣＮ）_２］ＢＦ_４とを、溶媒中にて撹拌することにより調製できる。
イリジウム錯体の具体例としては、例えば、以下のようなものが挙げられる。
［Ｉｒ（Ｌ）Ｃｌ］_２、［Ｉｒ（Ｌ）Ｂｒ］_２、［Ｉｒ（Ｌ）Ｉ］_２、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＯＴｆ、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＢＦ_４、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＣｌＯ_４、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＳｂＦ_６、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＰＦ_６、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＢＰｈ_４、［Ｉｒ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＯＴｆ、［Ｉｒ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＢＦ_４、［Ｉｒ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＣｌＯ_４、［Ｉｒ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＳｂＦ_６、［Ｉｒ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＰＦ_６、［Ｉｒ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＢＰｈ_４

パラジウム錯体：
パラジウム錯体は、公知文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，９８８）に記載の方法に従って、光学活性二座配位子とπ−アリルパラジウムクロリドとを反応させることにより調製できる。
パラジウム錯体の具体例としては、例えば、以下のようなものが挙げられる。
ＰｄＣｌ_２（Ｌ）、ＰｄＢｒ_２（Ｌ）、ＰｄＩ_２（Ｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（Ｌ）、Ｐｄ（ＯＣＯＣＦ_３）_２（Ｌ）、［（π−ａｌｌｙｌ）Ｐｄ（Ｌ）］Ｃｌ、［（π−ａｌｌｙｌ）Ｐｄ（Ｌ）］Ｂｒ、［（π−ａｌｌｙｌ）Ｐｄ（Ｌ）］Ｉ、［（π−ａｌｌｙｌ）Ｐｄ（Ｌ）］ＯＴｆ、［（π−ａｌｌｙｌ）Ｐｄ（Ｌ）］ＢＦ_４、［（π−ａｌｌｙｌ）Ｐｄ（Ｌ）］ＣｌＯ_４、［（π−ａｌｌｙｌ）Ｐｄ（Ｌ）］ＳｂＦ_６、［（π−ａｌｌｙｌ）Ｐｄ（Ｌ）］ＰＦ_６、［（π−ａｌｌｙｌ）Ｐｄ（Ｌ）］ＢＰｈ_４、［Ｐｄ（Ｌ）］（ＯＴｆ）_２、［Ｐｄ（Ｌ）］（ＢＦ_４）_２、［Ｐｄ（Ｌ）］（ＣｌＯ_４）_２、［Ｐｄ（Ｌ）］（ＳｂＦ_６）_２、［Ｐｄ（Ｌ）］（ＰＦ_６）_２、［Ｐｄ（Ｌ）］（ＢＰｈ_４）_２、ＰｈＣＨ_２Ｐｄ（Ｌ）Ｃｌ、ＰｈＣＨ_２Ｐｄ（Ｌ）Ｂｒ、ＰｈＣＨ_２Ｐｄ（Ｌ）Ｉ、ＰｈＰｄ（Ｌ）Ｃｌ、ＰｈＰｄ（Ｌ）Ｃｌ、ＰｈＰｄ（Ｌ）Ｃｌ

本発明において用いられる光学活性遷移金属錯体の使用量は、種々の反応条件により自ずから異なるが、基質である３−キヌクリジノン又はその塩に対して、通常０．０１モル％〜１．０モル％、好ましくは０．０２モル％〜０．１モル％である。

次に、本発明において用いられる光学活性ジアミンについて説明する。
本発明において用いられる光学活性ジアミンとしては例えば下記一般式（７）

（式中、Ｒ^１５はアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を示し、Ｒ^１６は水素原子又は置換基を有していてもよいフェニル基を示し、Ｒ^１７は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。）
で表される光学活性ジアミンが挙げられる。

上記一般式（７）において、Ｒ^１５で示されるアルキル基としては、例えば、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基が挙げられる。
アルキル基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
また、Ｒ^１５で示される置換基を有していてもよいフェニル基の置換基としては、例えば、アルキル基又はアルコキシ基が挙げられる。アルキル基としては、例えば、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられる。アルキル基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、例えば、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基の具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。

また、上記一般式（７）において、Ｒ^１６及びＲ^１７で示される置換基を有していてもよいフェニル基の置換基としては、例えば、アルキル基、アルコキシ基等が挙げられるが、これらアルキル基、アルコキシ基の具体例としては前記したＲ^１５の説明で挙げた基と同様のものが挙げられる。

一般式（７）で表される光学活性ジアミンの具体例としては、例えば、光学活性な１，１−ジフェニル−３−メチル−１，２−ブタンジアミン、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン（以下、ＤＡＩＰＥＮと略す。）、１，１−ビス（３，５−キシリル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン（以下、ＤＭ−ＤＡＩＰＥＮと略す。）等の１，２−ブタンジアミン類や、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ペンタンジアミン、１，２−ジフェニルエチレンジアミン、１，２−ジシクロヘキシルエチレンジアミン、２，３−ジアミノブタン等が挙げられる。これら光学活性ジアミン以外に、本発明において用いることができる光学活性ジアミンとしては、２，２’−ジアミノ−１，１’−ビナフチル、１，２−ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。

本発明において用いられる光学活性ジアミンの使用量は、種々の反応条件により自ずから異なるが、基質である３−キヌクリジノン又はその塩に対して、通常０．０１モル％〜４．０モル％、好ましくは０．０２モル％〜１．０モル％である。

本発明において用いられる塩基化合物としては、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属アルコキシド等の塩基が挙げられる。本発明において用いられる塩基化合物の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。これらの中でも特に好ましいのは、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等である。
本発明において用いられる塩基化合物の使用量は、錯体に対して通常５当量〜２００当量、好ましくは１０当量〜１５０当量である。
なお、塩基化合物はそのまま反応系に加えることもできるが、予め反応溶媒等に溶解させた溶液としても反応系に加えることができる。

本発明の方法は溶媒中で好適に実施することができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−ブタノール等のアルコール類等が好ましいが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、トルエン等の炭化水素系溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類等との混合溶媒を用いることもできる。これら溶媒の中でもイソプロパノール（ＩＰＡ）が特に好ましい。
溶媒の使用量は、反応条件等により適宜選択することができるが、基質である３−キヌクリジノン又はその塩に対して、通常１〜１００倍容量、好ましくは５〜２０倍容量である。

本発明方法における水素圧は、通常０．１〜１０ＭＰａ、好ましくは１〜５ＭＰａであり、反応温度は、通常５〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃である。反応時間は、反応条件により自ずから異なるが、通常５〜３０時間程度である。
上記のようにして得られた光学活性３−キヌクリジノール又はその塩は、例えば抽出、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常用いられる後処理操作により、単離精製を行うことができる。また、光学活性３−キヌクリジノール及びその塩の立体配置は、光学活性遷移金属錯体の配位子である光学活性二座配位子の立体配置を適宜選択することによって、Ｒ体又はＳ体を適宜製造することができる。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。なお、実施例中、転換率はガスクロマトグラフ（ＮＢ−１、ＧＬサイエンス社製）により、また光学純度（％ｅｅ）はベンゾイル化した後に液体クロマトグラフ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ、ダイセル化学工業(株)製）により求めた。

攪拌子を入れた１００ｍＬオートクレーブに３−キヌクリジノン（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（（Ｒ）−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌ（４．１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ（５．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。系内を窒素置換した後、ＩＰＡ（４ｍＬ）及びカリウムｔ−ブトキシド／ＩＰＡ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．４ｍＬ）を加えた。次いで、水素置換した後、水素圧３ＭＰａ、３０℃にて１５時間攪拌した。反応液を分析したところ、（Ｒ）−３−キヌクリジノールが光学純度９０．８％ｅｅ、転換率９９％以上で生成していた。

攪拌子を入れた１００ｍＬオートクレーブに３−キヌクリジノン塩酸塩（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（（Ｒ）−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌ（３．２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ（３．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。系内を窒素置換した後、ＩＰＡ（１ｍＬ）及びカリウムｔ−ブトキシド／ＩＰＡ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、３．１ｍＬ）を加えた。次いで、水素置換した後、水素圧３ＭＰａ、３０℃にて８時間攪拌した。反応液を分析したところ、（Ｒ）−３−キヌクリジノールが光学純度８６．３％ｅｅ、転換率９２．３％で生成していた。

本発明の製造方法によって得られる光学活性３−キヌクリジノールは、医薬品中間体、農薬中間体等として有用である。

Claims (2)

1. ３−キヌクリジノン又はその塩を、(i)アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドから選ばれる塩基化合物、(ii)ルテニウムと下記一般式（３）
   

   

   （式中、Ｒ ^３ 及びＲ ^４ は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ ^５ 及びＲ ^８ は水素原子を表し、Ｒ ^６ とＲ ^７ とで及びＲ ^９ とＲ ^１０ とで、それぞれ炭素数１〜６のアルキル基及びフッ素原子で置換されていてもよいメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成している。）
   で表される光学活性二座配位子との錯体、及び(iii)光学活性１，２−ジアミンの存在下、水素と反応させることを特徴とする光学活性３−キヌクリジノール又はその塩の製造方法。
2. 光学活性１，２−ジアミンが光学活性１，２−ブタンジアミン類である請求項１に記載の製造方法。