JP4422949B2 - TGF-β superfamily production / secretion promoter - Google Patents

Description

［式中、Ｒ^１はハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基を、Ａは置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を、Ｂは置換されていてもよい芳香族基を、Ｘは酸素原子、硫黄原子または置換されていてもよい窒素原子を、Ｙは２価の炭化水素基または複素環基を示す。］で表される化合物が、意外にも優れたＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
１）式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進剤；
２）Ｒ^１が置換されていてもよい複素環基である前記１）記載の剤；
３）Ｒ^１が置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環基である前記１）記載の剤；
４）Ｒ^１が置換されていてもよいイミダゾリル基である前記１）記載の剤；
５）Ａが置換されていてもよいヒドロキシ基である前記１）記載の剤；
６）Ａが置換されていてもよいアリールオキシ基である前記１）記載の剤；
７）Ａが置換されていてもよいアルキル基で置換されたフェノキシ基である前記１）記載の剤；
８）Ｂが置換されていてもよいフェニル基である前記１）記載の剤；
９）Ｘが酸素原子である前記１）記載の剤；
１０）Ｙが２価の脂肪族炭化水素基である前記１）記載の剤；
１１）化合物が４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールである前記１）記載の剤；
１２）ＴＧＦ−βスーパーファミリーがＧＤＮＦである前記１）記載の剤；
１３）ＴＧＦ−βスーパーファミリーがＧＤＦ−１５である前記１）記載の剤；
１４）自律神経異常の予防・治療剤である前記１）記載の剤；
１５）膀胱機能障害の予防・治療剤である前記１）記載の剤；
１６）式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる神経新生薬；
１７）ＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進薬を含有してなる神経機能回復薬；
１８）ＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進薬を含有してなる自律神経異常の予防・治療剤；
１９）ＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進薬を含有してなる膀胱機能障害の予防・治療剤；
２０）式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＴＧＦ−βスーパーファミリーの産生および／または分泌促進方法；
２１）式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における神経新生方法；
２２）ＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進薬を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における神経機能回復方法；
２３）ＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進薬を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における自律神経異常の予防および／または治療方法；
２４）ＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進薬を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における膀胱機能障害の予防および／または治療方法；
２５）ＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進剤を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
２６）神経新生薬を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
２７）神経機能回復薬を製造するための、ＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進薬の使用；
２８）自律神経異常の予防・治療剤を製造するための、ＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進薬の使用；
２９）膀胱機能障害の予防・治療剤を製造するための、ＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進薬の使用；などに関する。
【０００５】
式（Ｉ）中、Ｒ^１またはＡで示される「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個の原子を含む５または６員環またはその縮合環が挙げられる。縮合環としては、例えばこのような５または６員環と、１または２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環との縮合環が挙げられる。
【０００６】
複素環基の具体例としては、例えばピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル等）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル等）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル等）、ピラジニル（例、２−ピラジニル等）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル等）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル等）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル等）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル等）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル等）、１，２，４−オキサジアゾリル（例、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル等）、１，２，４−トリアゾリル（例、１,２,４−トリアゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル等）、１，２，３−トリアゾリル（例、１,２,３−トリアゾール−２−イル、１,２,３−トリアゾール−４−イル等）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル等）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル等）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル等）、１Ｈ−インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−１−イル等）、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−１−イル等）、１Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピリジル（例、１Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピリジン−１−イル等）、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン−１−イル等）、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−１−イル等）、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピラジン−１−イル等）、ベンズトリアゾリルなどの芳香族複素環基；およびピロリジニル（例、１−ピロリジニル等）、ピペリジル（例、１−ピペリジル等）、モルホリニル（例、モルホリン−４−イル等）、チオモルホリニル（例、チオモルホリン−４−イル等）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル等）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル等）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−３−イル等）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−３−イル、チアゾリジン−２−イル等）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−３−イル等）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル等）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル等）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル等）、オキサジニル（例、オキサジン−２−イル等）等の非芳香族複素環基等が挙げられる。なかでも、アゾリル基（例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル等）、アゾリニル基（例えば、イミダゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル等）、アゾリジニル基（例えば、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル等）などが好ましい。
【０００７】
Ｒ^１またはＡで示される複素環基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばオキソ基、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシ基などが挙げられる。
【０００８】
オキソ基で置換された複素環基としては、例えば１または２個のオキソ基で置換されたアゾリジニル基などが挙げられ、その具体例としては、例えば２−オキソイミダゾリジニル（例えば、２−オキソイミダゾリジン−１−イル等）、２，４−ジオキソイミダゾリジニル（例えば、２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル等）、２，４−ジオキソオキサゾリジニル（例えば、２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル等）または２，４−ジオキソチアゾリジニル（例えば、２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル等）などが挙げられる。
【０００９】
該脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
アルケニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニル基、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙げられる。
アルキニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。
【００１０】
該脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基などが挙げられる。
シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２.２.１〕ヘプチル、ビシクロ〔２.２.２〕オクチル、ビシクロ〔３.２.１〕オクチル、ビシクロ〔３.２.２〕ノニル、ビシクロ〔３.３.１〕ノニル、ビシクロ〔４.２.１〕ノニル、ビシクロ〔４.３.１〕デシルなどが挙げられる。
シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数４〜１０のシクロアルカジエニル基、例えば２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。
アリール基とは、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基を意味し、好適な例としては炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
【００１１】
芳香族複素環基の好適な例としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基などが挙げられる。
【００１２】
非芳香族複素環基の好適な例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルなどが挙げられる。
ハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素があげられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。
置換されていてもよいアミノ基としては、例えばヒドロキシで置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数１〜１０のアシル基（例、ホルミル、Ｃ_１−９アルキル−カルボニル等）、炭素数６〜１２の芳香族基（例、フェニルなどのＣ_６−１２アリール等）、炭素数７〜１０のアラルキル基（例、ベンジル等）等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（−ＮＨ_２基）が挙げられる。置換されたアミノ基としては、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ等が挙げられる。
【００１３】
置換されていてもよいアシル基におけるアシル基としては、炭素数１〜１３のアシル基、具体的にはホルミルの他、例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数３ないし１０のシクロアルケニル基または炭素数６〜１２の芳香族基（例、フェニルなどのＣ_６−１２アリール基等）とカルボニル基とが結合した基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイルなどのＣ_１−１０アルキル−カルボニル基；シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニルなどのＣ_３−１０シクロアルキル−カルボニル基；クロトニルなどのＣ_２−１０アルケニル−カルボニル基；２−シクロヘキセンカルボニルなどのＣ_３−１０シクロアルケニル−カルボニル基；ベンゾイル、ニコチノイルなどのＣ_６−１２アリールカルボニル基等）；ホスホノ基などが挙げられる。置換されたアシル基における置換基としては、例えば炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、塩素，フッ素，臭素など）、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基等が挙げられる。
【００１４】
置換されていてもよいヒドロキシ基において、置換されたヒドロキシ基としては、例えばハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、トリフルオロアセチルアミノ等）で置換されていてもよいアルコキシ基；アルケニルオキシ基；シクロアルキルオキシ基； シクロアルケニルオキシ基；アラルキルオキシ基；アシルオキシ基；置換されていてもよいアリールオキシ基；アルキルスルホニルオキシ基；Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル等）で置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基；インダニルオキシ基；１ないし４個のＣ_１−６アルキル基（例、メチル等）で置換されていてもよいテトラヒドロナフトキシ基等が挙げられる。
アルコキシ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ等が挙げられる。アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリル（allyl）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ等が挙げられる。
シクロアルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
シクロアルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数５〜７のシクロアルケニルオキシ基、例えば２−シクロペンテニルオキシ、２−シクロヘキセニルオキシ等が挙げられる。
アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基、例えばフェニル−Ｃ_１−４アルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）等が挙げられる。
アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１３のアシルオキシ基、さらに好ましくは炭素数２〜４のアルカノイルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど）等が挙げられる。
【００１５】
「置換されていてもよいアリールオキシ基」におけるアリールオキシ基の好適な例としては、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。該アリールオキシ基（好ましくはフェノキシ基）は、１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、塩素，フッ素，臭素など）；ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ等）；ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル等）またはシアノ基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t.−ブチル等）；シアノ基；カルボキシル基；ヒドロキシ基；Ｃ_６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ等）；Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル等）；Ｃ_１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル等）；Ｃ_{１ −６}アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ等）等が挙げられる。置換されたアリールオキシ基としては、例えば２−，３−または４−クロロフェノキシ；２−，３−または４−メトキシフェノキシ；２−，３−または４−メチルフェノキシ；２−，３−または４−シアノフェノキシ；２−，３−または４−ヒドロキシフェノキシ；等が挙げられる。
アルキルスルホニルオキシ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル等）で置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基の好適な例としては、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル等）で置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリールスルホニルオキシ基、例えばフェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００１６】
置換されていてもよいチオール基（置換されていてもよいメルカプト基）において、置換されたチオール基としては、例えばヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキルスルファニル基；シクロアルキルスルファニル基；Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル等）で置換されていてもよいアリールスルファニル基；ヘテロアリールスルファニル基；アラルキルスルファニル基；ヘテロアリールアルキルスルファニル基；アシルスルファニル基などが挙げられる。
アルキルスルファニル基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、sec.−ブチルスルファニル、t.−ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、イソペンチルスルファニル、ネオペンチルスルファニル、ヘキシルスルファニル、ヘプチルスルファニル、ノニルスルファニルなど）等が挙げられる。
シクロアルキルスルファニル基の好適な例としては、炭素数３〜７のシクロアルキルスルファニル基（例、シクロブチルスルファニル、シクロペンチルスルファニル、シクロヘキシルスルファニルなど）等が挙げられる。
Ｃ_１−６アルキル基で置換されていてもよいアリールスルファニル基の好適な例としては、Ｃ_１−６アルキル基で置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリールスルファニル基、例えばフェニルスルファニル、ナフチルスルファニル、４−メチルフェニルスルファニル等が挙げられる。
ヘテロアリールスルファニル基としては、例えば前記した芳香族複素環基により置換されたチオール基が挙げられ、なかでも２−ピリジルスルファニル、３−ピリジルスルファニル、２−イミダゾリルスルファニル、１,２,４−トリアゾール−５−イルスルファニル、２−ピリミジニルスルファニル等が好ましい。
アラルキルスルファニル基の好適な例としては、炭素数７〜１０のアラルキルスルファニル基、例えばフェニル−Ｃ_１−４アルキルスルファニル基（例、ベンジルスルファニル、フェネチルスルファニルなど）等が挙げられる。
ヘテロアリールアルキルスルファニル基としては、例えば前記した芳香族複素環基により置換されたアルキルスルファニル基が挙げられる。ここにおいて、アルキルスルファニル基は前記アルキルスルファニル基と同様のものが挙げられる。ヘテロアリールアルキルスルファニル基の好適な例としては、ピリジル−Ｃ_１−４アルキルスルファニル基（例、２−ピリジルメチルスルファニル、３−ピリジルメチルスルファニル等）等が挙げられる。
アシルスルファニル基の好適な例としては、炭素数２〜１３のアシルスルファニル基、さらに好ましくは炭素数２〜４のアルカノイルスルファニル基（例、アセチルスルファニル、プロピオニルスルファニル、ブチリルスルファニル、イソブチリルスルファニルなど）等が挙げられる。
【００１７】
エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシ基において、エステル化されたカルボキシ基としては、例えばアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキル基で置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
アルコキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニルなどのＣ_１−４アルコキシ−カルボニル基等が挙げられる。
アラルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数８〜１０のアラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニルなどのＣ_７−９アラルキルオキシ−カルボニル基等が挙げられる。
Ｃ_１−６アルキル基で置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基の好適な例としては、Ｃ_１−６アルキル基で置換されていてもよい炭素数７〜１５のアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル，ｐ−トリルオキシカルボニルなどのＣ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基等が挙げられる。
ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基としては、例えば前記した芳香族複素環基により置換されたアルキルオキシカルボニル基が挙げられる。ここにおいて、アルキルオキシカルボニル基は前記アルコキシカルボニル基と同様のものが挙げられる。ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、ピリジル−Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基（例、２−ピリジルメトキシカルボニル、３−ピリジルメトキシカルボニル等）等が挙げられる。
【００１８】
エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基において、アミド化されたカルボキシル基としては、式：−ＣＯＮ（Ｒ^５）（Ｒ^６）
〔式中、Ｒ^５およびＲ^６は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよい複素環基を示す〕で表される基などが挙げられる。
ここにおいて、Ｒ^５またはＲ^６で示される置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、Ｒ^１またはＡで示される複素環基の置換基として例示した脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基等が挙げられる。Ｒ^５またはＲ^６で示される置換されていてもよいヒドロキシ基としては、前記と同様のものが挙げられる。また、Ｒ^５またはＲ^６で示される置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、Ｒ^１またはＡで示される複素環基の置換基として例示した芳香族複素環基などが挙げられる。Ｒ^５またはＲ^６で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、ハロゲン原子（例、塩素，フッ素，臭素．ヨウ素など）、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基等から選ばれる１〜３個の置換基が挙げられる。
【００１９】
式（Ｉ）中、Ｒ^１またはＡで示される複素環基上の置換基は、それらが脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基，アリール基，芳香族複素環基，非芳香族複素環基などを含む置換基であるときは、さらにそれぞれ適当な置換基を１個以上、好ましくは１〜３個有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン化されていてもよく、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基およびハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基から選ばれた置換基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル，ナフチルなど）、芳香族複素環基（例、チエニル，フリル，ピリジル，オキサゾリル，チアゾリルなど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル，モルホリニル，チオモルホリニル，ピペリジル，ピロリジニル，ピペラジニルなど）、炭素数７〜９のアラルキル基（例、ベンジルなど）、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基（例、アセチルアミノ，プロピオニルアミノなどのＣ_１−７アルキル−カルボニルアミノ；ベンゾイルアミノなど）、アミジノ基、炭素数２〜８のアシル基（例、アセチルなどのＣ_１−７アルキル−カルボニルなど）、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ_１−４）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４）アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ_１−４）アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−４）アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７〜９のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシなど）、炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ，ナフチルオキシなど）、メルカプト基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキルスルファニル基、炭素数７〜９のアラルキルスルファニル基（例、ベンジルスルファニルなど）、炭素数６〜１４のアリールスルファニル基（例、フェニルスルファニル，ナフチルスルファニルなど）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などが挙げられる。
【００２０】
式（Ｉ）中、Ｒ^１で示されるハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基としては、Ｒ^１またはＡで示される複素環基における置換基として例示したものなどが挙げられる。
式（Ｉ）中、Ｒ^１は好ましくは置換されていてもよい複素環基である。Ｒ^１としては、置換されていてもよい含窒素複素環基が好ましく、また、置換されていてもよい芳香族複素環基が好ましい。なかでも、Ｒ^１としては、置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環基が好ましく、とりわけ、置換されていてもよいイミダゾリル基が好ましい。
【００２１】
式（Ｉ）中、Ａで示される置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシ基としては、Ｒ^１またはＡで示される複素環基における置換基として例示したものなどが挙げられる。
式（Ｉ）中、Ａは好ましくは置換されていてもよいヒドロキシ基である。なかでも、Ａとしては置換されていてもよいアリールオキシ基が好ましく、とりわけ、置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいフェノキシ基（好ましくは、アルキル基で置換されていてもよいフェノキシ基）が好ましい。Ａは、特に好ましくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいフェノキシ基である。
【００２２】
式（Ｉ）中、Ｂで示される置換されていてもよい芳香族基における芳香族基としては、例えば芳香族炭化水素基、芳香族複素環基等が挙げられる。
芳香族炭化水素基の好適な例としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、例えばＣ_６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、Ｒ^１またはＡで示される複素環基における置換基として例示したものが挙げられ、なかでも、フリル、チエニル、ピリジル、キノリル等が好ましい。
Ｂで示される置換されていてもよい芳香族基における置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基等から選ばれる１〜３個の置換基が挙げられる。
ここにおいて、ハロゲン原子としては、例えばフッ素，塩素，臭素，ヨウ素等が挙げられる。
置換されていてもよいアルコキシ基におけるアルコキシ基としては、Ｒ^１またはＡで示される複素環基における置換基として例示したものが挙げられ、なかでも、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルコキシ基が好ましい。
置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、Ｒ^１またはＡで示される複素環基における置換基として例示したものが挙げられ、なかでも、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基が好ましい。
置換されていてもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、Ｒ^１またはＡで示される複素環基における置換基として例示したものが挙げられ、なかでも、炭素数３〜７のシクロアルキル基が好ましい。
前記した置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいシクロアルキル基における置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１〜３個の置換基が挙げられる。
置換されたアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、１,１−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。
置換されたアルキル基としては、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、トリクロロメチル、１−ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２,２−ジメトキシエチル等が挙げられる。
式（Ｉ）中、Ｂは、好ましくは置換されていてもよい芳香族炭化水素基であり、さらに好ましくは置換されていてもよいフェニル基である。Ｂは、特に好ましくはハロゲン原子（好ましくは塩素）で置換されていてもよいフェニル基である。
【００２３】
式（Ｉ）中、Ｘは酸素原子、硫黄原子または置換されていてもよい窒素原子を示す。
Ｘで示される置換されていてもよい窒素原子としては、例えば、−ＮＲ^４−（式中、Ｒ^４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよい複素環基を示す）などが挙げられる。
ここで、Ｒ^４で示される置換されていてもよい炭化水素基としては、前記Ｒ⁵として例示したものが挙げられる。
Ｒ^４で示される置換されていてもよいアシル基としては、Ｒ^１またはＡで示される複素環基の置換基として例示したものが挙げられる。
Ｒ^４で示される置換されていてもよい複素環基としては、Ｒ^１またはＡで示される置換されていてもよい複素環基と同様のものが挙げられる。
Ｒ^４は、好ましくは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基など、さらに好ましくは水素原子、置換されていてもよいアルキル基などであり、とりわけ、水素原子、低級（Ｃ_１−４）アルキル基などが好ましい。
Ｘは、好ましくは酸素原子または硫黄原子であり、さらに好ましくは酸素原子である。
【００２４】
式（Ｉ）中、Ｙで示される２価の炭化水素基としては、２価の脂肪族炭化水素基、２価の脂環式炭化水素基、２価の芳香族炭化水素基などが挙げられる。
Ｙで示される２価の脂肪族炭化水素基は、直鎖状、分枝状のいずれでもよく、また飽和、不飽和のいずれでもよい。該脂肪族炭化水素基としては、Ｒ^１またはＡで示される複素環基における置換基として例示した脂肪族炭化水素基から水素原子１個を除去して形成される２価の基などが挙げられ、なかでも、炭素数１〜７のものが好ましく、その具体例としては、例えば−ＣＨ_２−，−ＣＨ（ＣＨ_３）−，−（ＣＨ_２）_２−，−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）−，−（ＣＨ_２）_３−，−（ＣＨ_２）_４−，−（ＣＨ_２）_５−，−（ＣＨ_２）_６−，−（ＣＨ_２）_７−等の飽和のもの（例、アルキレン基）、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−，−Ｃ（Ｃ_２Ｈ_５）＝ＣＨ−，−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−，−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−等の不飽和のもの（例、アルケニレン基、アルカジエニレン基、アルカトリエニレン基）が挙げられる。Ｙで示される２価の脂肪族炭化水素基は、好ましくは炭素数１〜４の２価の脂肪族炭化水素基であり、さらに飽和であることが好ましい。
Ｙで示される２価の脂環式炭化水素基としては、Ｒ^１またはＡで示される複素環基における置換基として例示した脂環式炭化水素基から水素原子１個を除去して形成される２価の基などが挙げられる。
Ｙで示される２価の芳香族炭化水素基としては、Ｒ^１またはＡで示される複素環基における置換基として例示したアリール基から水素原子１個を除去して形成される２価の基などが挙げられる。
式（Ｉ）中、Ｙで示される２価の複素環基としては、２価の芳香族複素環基、２価の非芳香族炭化水素基などが挙げられる。
Ｙで示される２価の芳香族複素環基としては、Ｒ^１またはＡで示される複素環基における置換基として例示した芳香族複素環基から水素原子１個を除去して形成される２価の基などが挙げられる。
Ｙで示される２価の非芳香族炭化水素基としては、Ｒ^１またはＡで示される複素環基における置換基として例示した非芳香族炭化水素基から水素原子１個を除去して形成される２価の基などが挙げられる。
式（Ｉ）中、Ｙは好ましくは２価の脂肪族炭化水素基であり、さらに好ましくはアルキレン基（好ましくはＣ_１−４アルキレン基）である。Ｙの好ましい具体例としては、−（ＣＨ_２）_３−または−（ＣＨ_２）_４−が挙げられる。
【００２５】
式（Ｉ）で表される化合物〔以下、化合物（Ｉ）と略記することがある〕としては、以下のような化合物が好ましい。
（１）式（Ｉ）において、Ｒ^１が置換されていてもよい複素環基で、例えばその複素環基が、（i）環構成原子として炭素以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個の原子を含む５または６員環、または（ii）このような５または６員環と、１または２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の窒素原子を含む５員環との縮合環（さらに好ましくは、アゾリル基）である化合物。
（２）式（I）において、Ａが置換されていてもよいヒドロキシ基、さらに好ましくは（i）ヒドロキシ基、（ii）Ｃ_１−１０アルコキシ基、（iii）Ｃ_２−１０アルケニルオキシ基、（iv）Ｃ_７−１０アラルキルオキシ基、（v）Ｃ_２−１３アシルオキシ基、（vi）１ないし３個のハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリールオキシ基または（vii）Ｃ_１−１０アルキルスルホニルオキシ基である化合物。
（３）式（I）において、Ｙが炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基であり、さらに好ましくは炭素数２〜４の２価の脂肪族炭化水素基である化合物。
【００２６】
（４）式（I）において、Ｒ^１が（i）ハロゲン原子、（ii）Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_６−１４アリール基およびＣ_１−１０アルキルスルファニル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはヘキサメチレンイミニル基、（iii）Ｃ_１−１０アルコキシ基、（iv）Ｃ_６−１４アリールオキシ基、（v）Ｃ_１−１０アルキルスルファニル基、（vi）Ｃ_１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリールスルファニル基、（vii）Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_６−１４アリール基で置換されていてもよいイミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルまたはピリジルで置換されたチオール基、（viii）ピリジル−Ｃ_１−４アルキルスルファニル基、または（ix）１または２個のＣ_１−１０アルキル基またはＣ_３−１０シクロアルキル基で置換されていてもよいアミノ基；
Ａが（i）ホルミル基、（ii）Ｃ_１−１０アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソオキサゾリジニルまたは２，４−ジオキソチアゾリジニル基、（iii）ヒドロキシ基、（iv）ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリールオキシ基、（v）Ｃ_１−１０アルキルスルホニルオキシ基、（vi）Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基、（vii）Ｃ_７−９アラルキルオキシ−カルボニル基、または（viii）式：−ＣＯＮ(Ｒ^５)(Ｒ^６)〔式中、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ水素原子、またはＣ_１−１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル基を示す〕で表される基；
Ｂがハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；および
Ｙが−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−または−（ＣＨ_２）_６−である化合物。
【００２７】
（５）式（I）において、Ｒ^１が置換されていてもよい複素環基；Ａが置換されていてもよいヒドロキシ基；およびＹが炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基である化合物。
（６）前記(５)において、Ｒ^１で表される複素環基がアゾリル基（例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリルまたはテトラゾリル基）である化合物。
（７）前記(５)において、Ｒ^１がＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_６−１４アリール基およびＣ_１−１０アルキルスルファニル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいアゾリル基（例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリルまたは１，２，３−トリアゾリル基など）である化合物。
（８）前記(５)において、Ａが（i）ヒドロキシ基、（ii）Ｃ_１−１０アルコキシ基、（iii）Ｃ_２−１０アルケニルオキシ基、（iv）Ｃ_７−１０アラルキルオキシ基、（v）Ｃ_２−１３アシルオキシ基、（vi）１ないし３個のハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_{６ −１４}アリールオキシ基または（vii）Ｃ_１−１０アルキルスルホニルオキシ基で、さらに好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリールオキシ基である化合物。
（９）前記(５)において、Ｂが置換されていてもよいフェニル基で、さらに好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基である化合物。
（１０）前記(５)において、Ｙが炭素数３〜５の２価の脂肪族炭化水素基で、さらに好ましくは、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−または−（ＣＨ_２）_５−である化合物。
【００２８】
（１１）式（Ｉ）において、
Ａがアルキルで置換されたアリールオキシ基、好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基で置換された炭素数６〜１４のアリールオキシ基（好ましくはフェノキシ）、さらに好ましくは式：
【化８】

［式中、Ｃ_１−４ alkylはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどを、好ましくはメチルなどを示す。］で示される基；
Ｒ^１が置換されていてもよい５員の含窒素芳香族複素環基、好ましくは置換されていてもよいイミダゾリル基、さらに好ましくはＣ_１−１０アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、特に好ましくは式：
【化９】

［式中、Ｃ_１−１０ alkylはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを；好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ_１−４アルキル基を；さらに好ましくはメチルなどを示す。］で示される基；
Ｂが置換されていてもよいフェニル基、好ましくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、さらに好ましくは式：
【化１０】

［式中、Halはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を、好ましくは塩素を示す。］で示される基；
Ｙが２価の脂肪族炭化水素基、好ましくは炭素数１〜４の２価の脂肪族炭化水素基、さらに好ましくは−ＣＨ_２−，−（ＣＨ_２）_２−，−（ＣＨ_２）_３−，−（ＣＨ_２）_４−などのＣ_１−４アルキレン基、特に好ましくは−（ＣＨ_２）_３−である化合物。
（１２）４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールプロパノールまたはその塩、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールブタノールまたはその塩、４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールまたはその塩、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾールペンタノールまたはその塩、または４−（４−クロロフェニル）−５−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾールまたはその塩である化合物。
【００２９】
式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体例としては、例えば以下に示す化合物（１）〜（７）などが挙げられる。
（１）４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾール
（２）３−［３−［４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−オキサゾリル］プロピル］−１−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン
（３）４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（３−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾール
（４）４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾール
（５）４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール
（６）４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（３−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール
（７）５−［３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）プロピル］４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）オキサゾール
これら化合物を、以下、単に化合物（１）、化合物（２）などと略記することがある。
【００３０】
化合物（Ｉ）の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００３１】
化合物（Ｉ）またはその塩は、自体公知の方法により製造することができる。このような方法としては、例えばＷＯ ０１／１４３７２、特開昭５８−１８３６７６（ＥＰ−Ａ ９２２３９）、特開昭５９−１９０９７９、特開平９−３２３９８３（ＷＯ ９７／３６８８２）などに記載された方法あるいはこれに準ずる方法などが挙げられる。
【００３２】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、水和物であってもよい。
本発明の化合物（Ｉ）は、プロドラッグとして用いてもよく、ここで、化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）またはその塩に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（I）は同位元素（例、³H, ¹⁴C, ³⁵S,¹²⁵Iなど）などで標識されていてもよい。
【００３３】
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、安全に投与することができる。
本発明において、ＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進剤におけるＴＧＦ−βスーパーファミリーとは、成熟分子内のシステインの配置が特徴的な構造を有し、様々な細胞や組織に対して多彩な作用を及ぼすことが知られているタンパク質群を意味し、その具体例としては、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＢＭＰ（骨形成因子、Bone Morphogenetic Protein）−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６，ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８Ａ、ＢＭＰ−８Ｂ、ＢＭＰ−１４（ＧＤＦ−５）、ＧＤＮＦ（グリア細胞由来神経栄養因子、Glial cell line-derived neurotrophic factor）、neurturin, artemin, persephin, ＧＤＦ−１，ＧＤＦ−８、ＧＤＦ（成長/分化因子、Growth/differentiation factor）−１５、inhibin α、inhibin β、ＤＡＦ(dauer formation)７などが挙げられる。ＴＧＦ−βスーパーファミリーは、好ましくはＧＤＮＦ、ＧＤＦ−１５などである。
また、ＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進剤とは、生体内におけるＴＧＦ−βスーパーファミリーの産生および／または分泌能を活性化し、ＴＧＦ−βスーパーファミリーの産生および／または分泌を促進することによって、生体内におけるＴＧＦ−βスーパーファミリーの量を増加させる薬剤を意味する。例えば、生体内におけるＴＧＦ−βスーパーファミリーの産生および／または分泌能に異常が生じているために、生体内にＴＧＦ−βスーパーファミリーが存在しない場合において、生体内のＴＧＦ−βスーパーファミリーを産生および／または分泌させる薬剤も、本発明のＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進剤に含まれる。
【００３４】
本発明のＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進剤（以下、本発明の剤と略記することがある）は、本発明化合物そのものであってもよいが、通常、本発明化合物と薬理学的に許容し得る担体とを用いて、自体公知の方法にしたがって製剤化することにより得られる。
薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、その具体例としては、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが挙げられる。製剤化の際には、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いてもよい。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ、ポリエチレングリコール６０００などが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、例えばα化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
【００３５】
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、生理食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖、キシリトール、果糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばプロピレングリコール、塩酸リドカイン、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、例えば水溶性着色タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【００３６】
本発明の剤の剤形としては、例えば錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤など）、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、経肺剤（吸入剤）等の非経口剤が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）であってもよい。
これらの製剤は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、各種製剤の具体的な製造法について詳述する。本発明の剤における本発明化合物の含量は、例えば０．１〜１００重量％である。
【００３７】
以下に、経口剤および非経口剤の製造法について具体的に説明する。
経口剤は、活性成分に、例えば賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトール，キシリトール，ソルビトール，エリスリトール，結晶セルロース，軽質無水ケイ酸など）、崩壊剤（例、炭酸カルシウム，デンプン，カルボキシメチルセルロース，カルボキシメチルセルロースカルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，クロスカルメロースナトリウム，カルボキシメチルスターチナトリウム，軽質無水ケイ酸など）、結合剤（例、α化デンプン，アラビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，結晶セルロース，メチルセルロース，白糖，Ｄ−マンニトール，トレハロース，デキストリンなど）または滑沢剤（例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム，コロイドシリカ，ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形することにより製造される。
【００３８】
さらに、味のマスキング，腸溶化あるいは徐放化を目的として、自体公知の方法により、経口剤にコーティングを行ってもよい。コーティング剤としては、例えば腸溶性ポリマー（例、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース等）、胃溶性ポリマー（例、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ等）、水溶性ポリマー（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、水不溶性ポリマー（例、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体等）、ワックスなどが用いられる。コーティングを行う場合、上記コーティング剤とともに、ポリエチレングリコール等の可塑剤、酸化チタン，三二酸化鉄等の遮光剤を用いてもよい。
【００３９】
注射剤は、活性成分を分散剤（例、ツイーン(Tween)８０（アトラスパウダー社製、米国），ＨＣＯ ６０（日光ケミカルズ製），ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノール等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−ソルビトール，Ｄ−マンニトール，キシリトール，ブドウ糖，果糖等）などと共に、水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，コーン油などの植物油；プロピレングリコール，マクロゴール，トリカプリリン等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。
この際、所望により、溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム，ポリエチレングリコール，プロピレングリコール，Ｄ−マンニトール，トレハロース，安息香酸ベンジル，エタノール，トリスアミノメタン，コレステロール，トリエタノールアミン，炭酸ナトリウム，クエン酸ナトリウム等）、懸濁化剤（例、ステアリルトリエタノールアミン，ラウリル硫酸ナトリウム，ラウリルアミノプロピオン酸，レシチン，塩化ベンザルコニウム，塩化ベンゼトニウム，モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリドン，カルボキシメチルセルロースナトリウム，メチルセルロース，ヒドロキシメチルセルロース，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子等）、緩衝化剤（例、リン酸塩，酢酸塩，炭酸塩，クエン酸塩などの緩衝液等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、プロピレングリコール，塩酸リドカイン，ベンジルアルコール等）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類，クロロブタノール，塩化ベンザルコニウム，ベンジルアルコール，フェネチルアルコール，デヒドロ酢酸，ソルビン酸等）等の添加物を用いてもよい。
【００４０】
外用剤は、活性成分を固状、半固状または液状の組成物とすることにより製造される。例えば、上記固状の組成物は、活性成分をそのまま、あるいは賦形剤（例、乳糖，Ｄ−マンニトール，デンプン，結晶セルロース，白糖など）、増粘剤（例、天然ガム類，セルロース誘導体，アクリル酸重合体など）などを添加、混合して粉状とすることにより製造される。上記液状の組成物は、注射剤の場合とほとんど同様にして製造される。半固状の組成物は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これらの組成物は、いずれもｐＨ調節剤（例、リン酸，クエン酸，塩酸，水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類，クロロブタノール，塩化ベンザルコニウム，ベンジルアルコール，フェネチルアルコール，デヒドロ酢酸，ソルビン酸など）などを含んでいてもよい。
【００４１】
坐剤は、活性成分を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造される。該組成物の製造の際に用いられる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂，ウイテプゾル類（ヒュルス アクチエンゲゼルシャフト社製、ドイツ）など〕、中級脂肪酸トリグリセライド〔例、ミグリオール類（ヒュルス アクチエンゲゼルシャフト社製、ドイツ）など〕、植物油（例、ゴマ油，大豆油，綿実油など）などが挙げられる。水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類，プロピレングリコールなどが挙げられる。また、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類，セルロース誘導体，ビニール重合体，アクリル酸重合体などが挙げられる。
【００４２】
本発明の剤の投与量は、投与対象、投与ルート、症状などによっても異なるが、本発明の剤を成人に経口投与する場合、活性成分である本発明化合物の１回量として、通常約０．０５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明の剤を自律神経異常（例、糖尿病性自律神経障害など）の成人患者に経口投与する場合の投与量は、活性成分である本発明化合物の１回量として、通常約０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜４ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【００４３】
本発明の剤は、ＴＧＦ−βスーパーファミリー、とりわけＧＤＮＦ、ＧＤＦ−１５の産生・分泌促進作用を有する。
本発明の剤は、副作用がなく、自律神経異常（例、糖尿病性自律神経障害、無自覚性低血糖、胃不全麻痺、神経因性下痢および便秘、勃起不全、起立性低血圧、不整脈、心不全、無痛性心筋梗塞、発汗異常、神経因性膀胱）、膀胱機能障害（例、膀胱反射障害など）、聴覚障害、糖尿病足病変、骨疾患（例、骨粗しょう症など）、関節疾患（例、シャルコー関節、変形性関節症、リューマチなど）、ヒルシュスプルング病（Hirschsprung病）、てんかんなどの予防・治療剤；糖尿病などの代謝あるいは内分泌系疾患および外傷による皮膚損傷の治癒促進薬；膵再生薬（膵機能回復薬）；腎再生薬（腎機能回復薬）；疼痛抑制薬；下肢切断予防薬；突然死予防薬などとして用いることができる。
【００４４】
また、本発明の剤は、精神分裂病、薬物依存症、末梢神経障害（例、糖尿病性神経障害、ガン治療による神経障害など）、糖尿病性心筋症、末梢神経損傷、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、多発性硬化症、脳虚血性疾患、アルツハイマー型老年性痴呆症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、うつ病、炎症性腸疾患、慢性疼痛（例、癌性疼痛など）、痴呆症に伴う問題行動（例、徘徊、攻撃的行為など）、不安症、創傷によるしびれや疼痛などの予防・治療剤として、また末梢神経障害改善剤あるいは脳代謝障害改善剤として用いることができる。
また、本発明の剤は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病など）、耐糖能異常、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症など）、高インスリン血症、肥満、過食症、高血圧、心血管疾患（例、アテローム性動脈硬化症など）などの疾患、あるいはこれらの疾患のうちのいくつかを併せ持つ症候群（例、シンドロームＸ、内臓肥満症候群など）の予防・治療薬としても用いられる。
さらに、本発明の剤は、上記した各種疾患あるいは異常の２次予防および進展抑制にも用いられる。
【００４５】
本発明の剤は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、悪液質改善剤、末梢および中枢神経作用剤、潰瘍治療剤、抗炎症剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記することがある）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明の剤および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
該併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の剤１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など）、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸）、ＮＮ−６２２、ＡＺ−２４２、ＢＭＳ−２９８５８５、ＯＮＯ−５８１６、ＬＭ−４１５６、ＢＭ−１３−１２５８、ＭＢＸ−１０２、ＧＷ−１５３６等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＬＡＦ２３７等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等が挙げられる。
【００４６】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チオプリド等）等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えばＮ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、テオフィブラート等）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe）など）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミンなど）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)など）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)など）等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121など）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。
【００４７】
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルおよびその誘導体等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキンが好ましい。
【００４８】
悪液質改善剤としては、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャンサー・リサーチ（Cancer Research）、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncology）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体などが挙げられる。
末梢および中枢神経作用剤としては、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等）、ドーパミン受容体作動薬（例、Ｌ-ドーパ、アポモルフィンなど）、モノアミン取り込み阻害薬(例，トラマドル)、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、アセチルコリン受容体リガンド(例，ABT-594)などが挙げられる。
潰瘍治療剤としては、例えばプロスタグランディン製剤（例、プロスタグランディンＥ１）、成長因子製剤（例、ＰＤＧＦ）などの皮膚潰瘍治療剤が挙げられる。
抗炎症剤としては、例えば抗リューマチ薬（例、leflunomide）などが挙げられる。
さらに、糖化阻害剤(例，ALT-711等)、神経再生促進薬(例，Y-128、VX853、prosaptide等)、抗うつ薬(例，デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬（例，ラモトリジン）、抗不整脈薬（例，メキシレチン）、エンドセリン受容体拮抗薬（例，ABT-627）、麻薬性鎮痛薬(例,モルヒネ)、α2受容体作動薬（例,クロニジン）、局所鎮痛薬（例,カプサイシン）、プロテインキナーゼC阻害剤(例,LY-333531)、抗不安薬（例,ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例,シルデナフィル）、骨粗鬆症治療剤（例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム等）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン等）なども本発明の剤と併用することができる。
本発明の剤と前記併用薬剤とを併用することにより、例えば本発明の剤および／または併用薬剤の作用増強効果；本発明の剤および／または併用薬剤の投与量の低減効果；本発明の剤および／または併用薬剤の副作用の低減効果などの優れた効果が得られる。
【００４９】
本発明は、さらに、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる神経新生薬に関する。
ここで、神経新生薬とは、神経前駆細胞（例、幹細胞など）を神経細胞に分化させる薬剤を意味する。また、神経新生薬は、神経前駆細胞の神経細胞への分化を促進する薬剤であってもよい。
本発明の神経新生薬は、毒性が低く、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、安全に投与することができる。該神経新生薬は、例えば、各種疾患（例、糖尿病）への罹患、骨折、交通事故などの後におこる運動機能障害；心血管事故や脳血管事故後におこる心機能障害や脳機能低下の予防・治療剤として有用であり、さらに、これらの運動機能障害、心機能障害や脳機能低下などの治癒促進にも有効である。
本発明の神経新生薬は、前記したＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進剤と同様にして製剤化することができ、その剤形、投与量などもＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進剤の場合と同様である。また、該神経新生薬は、前記した各種併用薬剤と組み合わせて用いることもできる。
【００５０】
本発明は、さらに、ＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進薬を含有してなる神経機能回復薬に関する。
ここで、神経機能回復薬とは、ストレス負荷など神経にさまざまな種類のダメージが加わることにより異常となった神経機能（例えば神経伝達物質の分泌など）を正常な方向に戻す作用を有する薬剤を意味する。
本明細書中、ＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進薬としては、ＴＧＦ−βスーパーファミリーの産生・分泌促進作用を有する薬剤であれば特に限定されない。ここで、ＴＧＦ−βスーパーファミリーとしては、前記したものが挙げられる。ＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進薬とは、生体内におけるＴＧＦ−βスーパーファミリーの産生および／または分泌能を活性化し、ＴＧＦ−βスーパーファミリーの産生および／または分泌を促進することによって、生体内におけるＴＧＦ−βスーパーファミリーの量を増加させる薬剤を意味する。例えば、生体内におけるＴＧＦ−βスーパーファミリーの産生および／または分泌能に異常が生じているために、生体内にＴＧＦ−βスーパーファミリーが存在しない場合において、生体内のＴＧＦ−βスーパーファミリーを産生および／または分泌させる薬剤も、ＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進薬に含まれる。
ＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進薬の具体例としては、前記した本発明化合物、db-cAMP (dibutyl-cyclic adenosine monophosphate), PDD (phorbol 12,13-didecanoate), PGE2 (prostaglandin E2)などが挙げられる。なかでも、本発明化合物が好ましい。
本発明の神経機能回復薬は、毒性が低く、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、安全に投与することができる。該神経機能回復薬は、例えば、各種疾患（例、糖尿病）への罹患、骨折、交通事故などの後におこる運動機能障害；心血管事故や脳血管事故後におこる心機能障害や脳機能低下の予防・治療剤として有用であり、さらに、これらの運動機能障害、心機能障害や脳機能低下などの治癒促進にも有効である。
本発明の神経機能回復薬は、前記したＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進剤と同様にして製剤化することができ、その剤形、投与量などもＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進剤の場合と同様である。また、該神経機能回復薬は、前記した各種併用薬剤と組み合わせて用いることもできる。
【００５１】
本発明は、さらに、ＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進薬を含有してなる自律神経異常の予防・治療剤に関する。
本明細書中、自律神経異常とは、呼吸、血圧、心拍、睡眠、排泄、摂食、内分泌など、さまざまな生体の恒常性を保つ神経調節系がその機能を正常に働かせることができない状態を意味し、その具体例としては、糖尿病性自律神経障害、無自覚性低血糖、胃不全麻痺、神経因性下痢および便秘、勃起不全、起立性低血圧、不整脈、心不全、無痛性心筋梗塞、発汗異常、神経因性膀胱などが挙げられる。
本発明の自律神経異常の予防・治療剤は、毒性が低く、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、安全に投与することができる。
本発明の自律神経異常の予防・治療剤は、前記したＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進剤と同様にして製剤化することができ、その剤形、投与量などもＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進剤の場合と同様である。また、該予防・治療剤は、前記した各種併用薬剤と組み合わせて用いることもできる。
【００５２】
本発明は、さらに、ＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進薬を含有してなる膀胱機能障害の予防・治療剤に関する。
本明細書中、膀胱機能障害とは、尿を貯蔵、排泄する上で必要な機能、すなわち排尿反射や膀胱筋収縮が正常に働かなくなる状態を意味し、その具体例としては、膀胱反射障害、神経因性膀胱、尿貯留感の消失、異常残尿、無力性膀胱などが挙げられる。
本発明の膀胱機能障害の予防・治療剤は、毒性が低く、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、安全に投与することができる。
本発明の膀胱機能障害の予防・治療剤は、前記したＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進剤と同様にして製剤化することができ、その剤形、投与量などもＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進剤の場合と同様である。また、該予防・治療剤は、前記した各種併用薬剤と組み合わせて用いることもできる。
【００５３】
【発明の実施の形態】
以下に、実施例および実験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。以下、％は特記しない限り重量パーセントを示す。
本明細書において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものである。
本願明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
〔配列番号：１〕
実験例２で用いられるプライマーの塩基配列を示す。
〔配列番号：２〕
実験例２で用いられるプライマーの塩基配列を示す。
〔配列番号：３〕
実験例２で用いられるプローブの塩基配列を示す。
【００５４】
【実施例】
実施例１（カプセルの製造）

１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
実施例２（錠剤の製造）

１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機で打錠する。一錠あたり化合物（１）３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【００５５】
実施例３（カプセルの製造）

１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
実施例４（錠剤の製造）

１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機で打錠する。一錠あたり化合物（１）３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【００５６】
実施例５（フィルム錠の製造）
［コーティング剤の製造］
精製水２５２０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（ＴＣ−５）２０９.６ｇおよびマクロゴール６０００ （ポリエチレングリコール６０００）４２.０ｇを溶解した。得られる溶液に酸化チタン２８.０ｇ、黄色三二酸化鉄０.４ｇを分散させ、被覆剤を製造した。
［裸錠の製造］
流動層造粒乾燥機（FD-５S,(株)パウレック）中で、化合物（５） ６２．５ｇ、乳糖３７３８ｇおよびコーンスターチ ７５０．０ｇを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ） １５０ｇ を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。
得られる造粒物を、パワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。
得られる整粒末 ４１３６gにクロスカルメロースナトリウム ２２０g とステアリン酸マグネシウム ４４g を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所）で混合して打錠用顆粒とした。得られる顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で８.５mmφの杵を用いて重量２００mgで打錠（打錠圧７ＫＮ／杵）し、裸錠とした。
［フィルムコーティング錠の製造］
得られる裸錠に、ドリアコータ―コーティング機（ＤＲＣ−５００、パウレック製）中で前記被覆剤を噴霧し、１錠当たり化合物（５） ２．５ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、１９０００錠を得た。
裸錠処方（１錠当たりの組成）：

フィルム錠処方（１錠当たりの組成）：

【００５７】
実施例６（フィルム錠の製造）
化合物（５）および乳糖の使用量をそれぞれ３７５．０ｇおよび３４２５ｇとする以外は実施例５と同様にして、１錠当たり化合物（５） １５ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、１９０００錠を得た。
裸錠処方（１錠当たりの組成）：

フィルム錠処方（１錠当たりの組成）：

【００５８】
実施例７（フィルム錠の製造）
化合物（５）および乳糖の使用量をそれぞれ１５００．０ｇおよび２３００ｇとする以外は実施例５と同様にして、１錠当たり化合物（５） ６０ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、１９０００錠を得た。
裸錠処方（１錠当たりの組成）：

フィルム錠処方（１錠当たりの組成）：

【００５９】
実験例１
17週齢の雌性KKAyマウス(n＝10−12)を、化合物（５）を0.01%含む粉末飼料（ＣＲＦ−１，オリエンタル酵母製）で7週間飼育した。ついで、マウスの坐骨神経を採取し、測定に用いるまで（約10ヶ月）、−80℃で保存した。
保存された坐骨神経を20倍容量のホモゲナイズバッファー（１M塩化ナトリウム、２％BSA、２ｍM EDTA、80トリプシンユニット/Lのアプロチニン、０．０２％アジ化ナトリウムを含む０．１Mトリス-塩酸緩衝液、ｐＨ7.6）中で超音波破砕し、不溶物を遠心分離（１５，０００rpm、３０分）した後の上清におけるGDNF含量を下記のELISA法により測定した。
すなわち、９６穴丸底プレートに抗hGDNFヤギ抗体(ゲンザイム テクネ社)（１００μｇ/ｍｌ）を１０μｌずつ分注し、室温で２時間放置し、抗体を吸着させた。抗体を除去後、洗浄液で各穴を３回洗浄した。各穴に前記上清あるいはhGDNF標準（オンコジーン社）溶液１０μｌを分注し、室温で２．５時間放置した。各穴を３回洗浄した後、ビオチン化抗hGDNFヤギ抗体(ゲンザイム テクネ社)（３５ｎｇ/ｍｌ）を２０μｌずつ添加し、４℃で一晩放置した。ビオチン化抗hGDNFヤギ抗体を洗浄後、β-D-ガラクトシダーゼ標識ストレプトアビジン（ベーリンガーマンハイム社製）２０μｌを添加し、室温で１時間放置した。洗浄後、酵素基質に4-メチルウンベリフェリル-β-D-ガラクトシド（シグマ社製）３０μｌ（１０μｇ/ｍｌ）を添加し、室温で４時間反応後、０．１Ｍグリシン−水酸化ナトリウム緩衝液（ｐＨ１０．３）１３０μｌを添加して反応を停止させ、生成した4-メチルウンベリフェロンの蛍光強度（Ｅｘ：３６０ｎｍ、Ｅｍ：４５０ｎｍ）を測定した。標準曲線から、化合物（５）投与群におけるhGDNF量を算出し、化合物（５）非投与群におけるhGDNF量（対象群）に対する相対倍率を求めた。
その結果、化合物（５）投与群の坐骨神経におけるGDNF量は、対照群に比べて87.9%増加していた。
【００６０】
実験例２
6週齢雄性SDラット（ｎ＝５−８）に70mg/kgのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を投与して、糖尿病性神経障害モデルを作成した。ＳＴＺ投与4ヶ月後から、ラットに化合物（５）を10mg/kg体重/dayの用量で4ヶ月間経口投与した。ついで、ラットの後根神経節を採取し、ISOGEN溶液(日本ジーン社)で処理してトータルRNAを抽出した。
得られたトータルRNA、および、既報のGDF−15のｍRNA配列をもとにそれぞれ作製された、
5’-ACTGCATGCCAACCAGAGC-3’ （配列番号：１）で表されるプライマー、および
5’-TCGCACCTCTGGACTGAGTATC-3’ （配列番号：２）で表されるプライマーと、
GDF-15特異的な配列、ACTCAGAACCAACCCCTGACCCAGC （配列番号：３）を有する蛍光プローブを用い、acidic ribosomal phosphoprotein POを内在性対照としてリアルタイム定量RT-PCR（アプライドバイオシステム社）を行った。その結果、化合物（５）投与群のGDF−15の発現レベルは、化合物（５）非投与群（対照群）に比べて135%増加していた。
実験例３
６週齢の雄性SDラット（ｎ＝９−１０）に70mg/kgのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を静脈注射して、糖尿病性神経障害モデルを作成した。ＳＴＺ投与２週間後に、麻酔下でラットの左坐骨神経を切断し、化合物（５）を10mg/kg体重/dayの用量で５週間経口投与した。
投与終了後、ラットを麻酔し、電位誘導装置［ニューロパック2（Neuropack 2）、日本光電製］を用いて、神経切断部位から誘導電位が検出可能な部位までの距離（最大延長距離）を測定した。その結果、化合物（５）投与群の最大延長距離は、化合物（５）非投与群（対照群）に比べて2.4倍延長していた。
すなわち、化合物（５）投与群では、神経新生効果および神経機能回復効果が観察された。
【００６１】
【発明の効果】
本発明のＴＧＦ−βスーパーファミリー産生・分泌促進剤は、副作用がなく、自律神経異常（例、糖尿病性自律神経障害、無自覚性低血糖、胃不全麻痺、神経因性下痢および便秘、勃起不全、起立性低血圧、不整脈、心不全、無痛性心筋梗塞、発汗異常、神経因性膀胱）、膀胱機能障害（例、膀胱反射障害など）、聴覚障害、糖尿病足病変、骨疾患（例、骨粗しょう症など）、関節疾患（例、シャルコー関節、変形性関節症、リューマチなど）、ヒルシュスプルング病（Hirschsprung病）、てんかんなどの予防・治療剤；糖尿病などの代謝あるいは内分泌系疾患および外傷による皮膚損傷の治癒促進薬；膵再生薬（膵機能回復薬）；腎再生薬（腎機能回復薬）；疼痛抑制薬；下肢切断予防薬；突然死予防薬などとして用いることができる。
【００６２】
【配列表】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a TGF-β superfamily production / secretion promoter useful as a preventive / therapeutic agent for autonomic nerve abnormalities, bladder dysfunction, hearing impairment, bone disease and the like.
The present invention also relates to a neurogenesis drug, a nerve function recovery drug, an autonomic nervous disorder preventive / therapeutic agent, and a bladder functional disorder preventive / therapeutic agent.
[0002]
[Prior art]
The TGF-β superfamily is a protein group in which the characteristic arrangement of cysteine in a mature molecule is conserved, and is known to exert various actions on various cells and tissues. In particular, it plays an important role in the functions of autonomic nerves responsible for various reflexes, various sensory / motor nerves, monoaminergic nerves, cholinergic nerves, GABAergic nerves, glutamatergic nerves and various peptidergic nerves Yes.
Among the TGF-β superfamily, GDNF (Glial cell line-derived neurotrophic factor) and GDF (Growth / differentiation factor) -15 are autonomic nerve functions responsible for various reflexes. It is known to play an important role in various sensory / motor nerve functions and monoaminergic nerve functions [Neuron, 15, p. 1465-1473, 1995; Nature 403, p. 312-316, 2000; Nature 407, p. 1011-1015, 2000; Journal of Neuroscience 20, J. Neurosci. 20, p. 8597-8603, 2000; Neuroreport 9, p. 2183-2187, 1998].
On the other hand, the compound represented by the formula (I) which is the active ingredient of the present invention is described as a neurotrophin production / secretion promoter in WO01 / 14372.
However, there is no report that the compound is used as a TGF-β superfamily production / secretion promoter.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a TGF-β superfamily production / secretion promoter useful as a preventive / therapeutic agent for autonomic nerve abnormalities, bladder dysfunction, hearing impairment, bone disease and the like.
Another object of the present invention is to provide a neurogenesis drug, a nerve function restoring drug, a preventive / therapeutic agent for autonomic nerve abnormality and a preventive / therapeutic agent for bladder dysfunction.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of researches for the TGF-β superfamily production / secretion promoter, the present inventors have
[Chemical 7]

[Wherein R¹Is a halogen atom, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, or an optionally substituted amino group, and A is optionally substituted An acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group or an optionally esterified or amidated carboxyl group, B represents an optionally substituted aromatic group, X Represents an oxygen atom, a sulfur atom or an optionally substituted nitrogen atom, and Y represents a divalent hydrocarbon group or heterocyclic group. ] Has been found to have a surprisingly excellent TGF-β superfamily production / secretion promoting action, and the present invention has been completed.
That is, the present invention
1) A TGF-β superfamily production / secretion promoter comprising a compound represented by formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof;
2) R¹Wherein 1 is an optionally substituted heterocyclic group;
3) R¹The agent according to 1) above, wherein is an optionally substituted 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group;
4) R¹Wherein 1 is an imidazolyl group which may be substituted;
5) The agent according to 1) above, wherein A is an optionally substituted hydroxy group;
6) The agent according to 1) above, wherein A is an optionally substituted aryloxy group;
7) The agent according to 1) above, wherein A is a phenoxy group substituted with an optionally substituted alkyl group;
8) The agent according to 1) above, wherein B is an optionally substituted phenyl group;
9) The agent according to 1) above, wherein X is an oxygen atom;
10) The agent according to 1) above, wherein Y is a divalent aliphatic hydrocarbon group;
11) The agent according to 1) above, wherein the compound is 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole;
12) The agent according to 1) above, wherein the TGF-β superfamily is GDNF;
13) The agent according to 1) above, wherein the TGF-β superfamily is GDF-15;
14) The agent according to 1) above, which is a prophylactic / therapeutic agent for autonomic nerve abnormalities;
15) The agent according to 1) above, which is a prophylactic / therapeutic agent for bladder dysfunction;
16) A neurogenesis drug comprising a compound represented by formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof;
17) A nerve function restoring drug comprising a TGF-β superfamily production / secretion promoter;
18) A preventive / therapeutic agent for autonomic nervous system abnormality comprising a TGF-β superfamily production / secretion promoter;
19) A prophylactic / therapeutic agent for bladder dysfunction comprising a TGF-β superfamily production / secretion promoter;
20) A method for promoting production and / or secretion of a TGF-β superfamily in a mammal, which comprises administering the compound represented by formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof to the mammal;
21) A method for neurogenesis in a mammal, which comprises administering the compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof to the mammal;
22) A method for recovering nerve function in a mammal, which comprises administering a TGF-β superfamily production / secretion promoter to the mammal;
23) A method for preventing and / or treating autonomic nerve abnormalities in a mammal, which comprises administering a TGF-β superfamily production / secretion promoter to the mammal;
24) A method for preventing and / or treating bladder dysfunction in a mammal, which comprises administering a TGF-β superfamily production / secretion promoter to the mammal;
25) Use of a compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof for producing a TGF-β superfamily production / secretion promoter;
26) Use of a compound represented by formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof for producing a neurogenesis drug;
27) Use of a TGF-β superfamily production / secretion-promoting agent for producing a neurological function recovery drug;
28) Use of a TGF-β superfamily production / secretion-promoting agent for the manufacture of a prophylactic / therapeutic agent for autonomic nerve abnormalities;
29) Use of a TGF-β superfamily production / secretion-promoting agent for producing a preventive / therapeutic agent for bladder dysfunction;
[0005]
In formula (I), R¹The heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by A includes 1 to 4 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. Examples thereof include 5- or 6-membered rings or condensed rings thereof. Examples of the condensed ring include a condensed ring of such a 5- or 6-membered ring and a 6-membered ring containing 1 or 2 nitrogen atoms, a benzene ring or a 5-membered ring containing 1 sulfur atom.
[0006]
Specific examples of the heterocyclic group include, for example, pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc.), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, etc.), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, etc.), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl etc.), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl etc.), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, etc.), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, etc.), isoxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, etc.), oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, etc.), 1,2,4-oxa Azolyl (eg, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, etc.), 1,2,4-triazolyl (eg, 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazole- 3-yl etc.), 1,2,3-triazolyl (eg 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl etc.), tetrazolyl (eg tetrazol-1-) Yl, tetrazol-5-yl, etc.), benzimidazolyl (eg, benzimidazol-1-yl, benzimidazol-2-yl, etc.), indolyl (eg, indol-1-yl, indol-3-yl, etc.), 1H -Indazolyl (eg, 1H-indazol-1-yl, etc.), 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazinyl (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-1-yl, etc.), 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridyl (eg 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl etc.), 1H-imidazo [4,5-b] pyridyl (eg 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl etc.), 1H-imidazo [4,5-c] pyridyl (eg, 1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl, etc.), 1H-imidazo [4,5-b] pyrazinyl (eg, 1H-imidazo [ 4,5-b] pyrazin-1-yl etc.), aromatic heterocyclic groups such as benztriazolyl; and pyrrolidinyl (eg 1-pyrrolidinyl etc.), piperidyl (eg 1-piperidyl etc.), morpholinyl (eg , Morpholin-4-yl, etc.), thiomorpholinyl (eg, thiomorpholin-4-yl, etc.), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl, etc.), hexamethyleneiminyl (eg, hexamethyleneimin-1-yl, etc.), oxazolidinyl ( Oxazolidin-3-yl, etc.), thiazolidinyl (eg, thiazolidin-3-yl, thiazolidin-2-yl, etc.), imidazolidinyl (eg, imidazolidin-3-yl, etc.), imidazolinyl (eg, imidazolin-1-yl, Non-aromatic heterocycles such as imidazolin-2-yl), oxazolinyl (eg, oxazolin-2-yl), thiazolinyl (eg, thiazolin-2-yl), oxazinyl (eg, oxazin-2-yl) Groups and the like. Among them, an azolyl group (for example, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl and the like), An azolinyl group (for example, imidazolinyl, oxazolinyl, thiazolinyl, etc.), an azolidinyl group (for example, pyrrolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, etc.) and the like are preferable.
[0007]
R¹Alternatively, the heterocyclic group represented by A may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include an oxo group, an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group, a non-aromatic heterocyclic group, a halogen atom, a nitro group, and a substituted group. Examples thereof include an optionally substituted amino group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, and an optionally esterified or amidated carboxy group.
[0008]
Examples of the heterocyclic group substituted with an oxo group include an azolidinyl group substituted with one or two oxo groups, and specific examples thereof include, for example, 2-oxoimidazolidinyl (for example, 2-oxo Imidazolidin-1-yl etc.), 2,4-dioxoimidazolidinyl (eg 2,4-dioxoimidazolidin-3-yl etc.), 2,4-dioxooxazolidinyl (eg 2 , 4-dioxooxazolidine-3-yl) or 2,4-dioxothiazolidinyl (for example, 2,4-dioxothiazolidin-3-yl).
[0009]
Examples of the aliphatic hydrocarbon group include a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms, such as an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group. Preferable examples of the alkyl group include alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t.- Examples include pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
Preferable examples of the alkenyl group include alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms such as vinyl, allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3- Hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl and the like can be mentioned.
Preferable examples of the alkynyl group include alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3 -Pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like.
[0010]
Examples of the alicyclic hydrocarbon group include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group having 3 to 12 carbon atoms, such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkadienyl group.
Preferable examples of the cycloalkyl group include cycloalkyl groups having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2. 2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4. 3.1] Decyl and the like.
Preferable examples of the cycloalkenyl group include cycloalkenyl groups having 3 to 10 carbon atoms such as 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, and 3-cyclohexene-1. -Yl and the like.
Preferable examples of the cycloalkadienyl group include a cycloalkadienyl group having 4 to 10 carbon atoms such as 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, and 2,5 -Cyclohexadien-1-yl and the like.
The aryl group means a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, and preferable examples include aryl groups having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl and the like. Of these, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are preferable.
[0011]
Preferable examples of the aromatic heterocyclic group include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3 1,4-oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl Aromatic monocyclic heterocyclic groups such as benzopyranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc. 2-benzoisoxazolyl, benzothiazo Ryl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, Acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthenyl, phenatoridinyl, phenatrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] Pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1, 2,4-triazolo [4,3-b And aromatic condensed heterocyclic groups such as pyridazinyl.
[0012]
Preferable examples of the non-aromatic heterocyclic group include oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl and the like.
Examples of halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine, with fluorine and chlorine being particularly preferred.
Examples of the amino group which may be substituted include, for example, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and a carbon number which may be substituted with hydroxy. 1-10 acyl groups (eg, formyl, C_1-9Alkyl-carbonyl, etc.), C6-C12 aromatic groups (eg, C such as phenyl)_6-12An aryl group (-NH) optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms (eg, benzyl, etc.)₂Group). Examples of the substituted amino group include methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, dibutylamino, diallylamino, cyclohexylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, phenylamino, N-methyl-N-phenylamino, N-methyl-N-benzylamino, N-methyl-N-hydroxyethylamino and the like can be mentioned.
[0013]
Examples of the acyl group in the optionally substituted acyl group include an acyl group having 1 to 13 carbon atoms, specifically formyl, for example, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms. , An alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, or an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms (for example, C such as phenyl)_6-12C groups such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, etc._1-10Alkyl-carbonyl group; C such as cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl, etc._3-10Cycloalkyl-carbonyl group; C such as crotonyl_2-10Alkenyl-carbonyl group; C such as 2-cyclohexenecarbonyl_3-10Cycloalkenyl-carbonyl group; C such as benzoyl and nicotinoyl_6-12Arylcarbonyl group and the like); phosphono group and the like. Examples of the substituent in the substituted acyl group include an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a halogen atom (eg, chlorine, fluorine, bromine, etc.), a nitro group, a hydroxy group, and an amino group. Groups and the like.
[0014]
In the optionally substituted hydroxy group, the substituted hydroxy group may be, for example, a halogenated C_1-6An alkoxy group which may be substituted with an alkyl-carbonylamino group (eg, trifluoroacetylamino, etc.); an alkenyloxy group; a cycloalkyloxy group; a cycloalkenyloxy group; an aralkyloxy group; Good aryloxy group; alkylsulfonyloxy group; C_1-6An arylsulfonyloxy group optionally substituted with an alkyl group (eg, methyl, etc.); an indanyloxy group; 1 to 4 C_1-6Examples thereof include a tetrahydronaphthoxy group which may be substituted with an alkyl group (eg, methyl).
Preferable examples of the alkoxy group include alkoxy groups having 1 to 10 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, t.-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neo Examples include pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, nonyloxy and the like. Preferable examples of the alkenyloxy group include alkenyloxy groups having 2 to 10 carbon atoms, such as allyloxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy and the like.
Preferable examples of the cycloalkyloxy group include cycloalkyloxy groups having 3 to 7 carbon atoms such as cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
Preferable examples of the cycloalkenyloxy group include C5-C7 cycloalkenyloxy groups such as 2-cyclopentenyloxy and 2-cyclohexenyloxy.
Preferable examples of the aralkyloxy group include aralkyloxy groups having 7 to 10 carbon atoms such as phenyl-C_1-4Examples thereof include alkyloxy groups (eg, benzyloxy, phenethyloxy, etc.).
Preferable examples of the acyloxy group include an acyloxy group having 2 to 13 carbon atoms, more preferably an alkanoyloxy group having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.) and the like. It is done.
[0015]
Preferable examples of the aryloxy group in the “optionally substituted aryloxy group” include aryloxy groups having 6 to 14 carbon atoms such as phenoxy and naphthyloxy. The aryloxy group (preferably phenoxy group) may have 1 to 3 (preferably 1 to 2) substituents. Examples of such substituents include halogen atoms (eg, chlorine). , Fluorine, bromine, etc.); an optionally halogenated C 1-4 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, etc.); hydroxy group, carboxyl group, C_1-6Alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl etc.) or C1-C4 alkyl group optionally substituted with cyano group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t.-butyl etc.) Cyano group; carboxyl group; hydroxy group; C_6-14Aryloxy groups (eg, phenoxy, etc.); C_1-6An alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, etc.); C_1-6Alkylsulfanyl groups (eg, methylsulfanyl, etc.); C_{1 -6}An alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy etc.) and the like can be mentioned. Examples of the substituted aryloxy group include 2-, 3- or 4-chlorophenoxy; 2-, 3- or 4-methoxyphenoxy; 2-, 3- or 4-methylphenoxy; 2-, 3- or 4 -Cyanophenoxy; 2-, 3- or 4-hydroxyphenoxy;
Preferable examples of the alkylsulfonyloxy group include an alkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms such as methylsulfonyloxy and ethylsulfonyloxy.
C_1-6Suitable examples of the arylsulfonyloxy group optionally substituted with an alkyl group (eg, methyl) include C_1-6Examples thereof include an arylsulfonyloxy group having 6 to 12 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group (eg, methyl), for example, phenylsulfonyloxy, 4-methylphenylsulfonyloxy and the like.
[0016]
In the optionally substituted thiol group (optionally substituted mercapto group), examples of the substituted thiol group include an alkylsulfanyl group optionally substituted with a hydroxy group; a cycloalkylsulfanyl group; C_1-6Examples include arylsulfanyl group optionally substituted with an alkyl group (eg, methyl); heteroarylsulfanyl group; aralkylsulfanyl group; heteroarylalkylsulfanyl group; acylsulfanyl group.
Preferable examples of the alkylsulfanyl group include alkylsulfanyl groups having 1 to 10 carbon atoms (eg, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, propylsulfanyl, isopropylsulfanyl, butylsulfanyl, isobutylsulfanyl, sec.-butylsulfanyl, t.-butyl) Sulfanyl, pentylsulfanyl, isopentylsulfanyl, neopentylsulfanyl, hexylsulfanyl, heptylsulfanyl, nonylsulfanyl, etc.).
Preferable examples of the cycloalkylsulfanyl group include a cycloalkylsulfanyl group having 3 to 7 carbon atoms (eg, cyclobutylsulfanyl, cyclopentylsulfanyl, cyclohexylsulfanyl, etc.) and the like.
C_1-6Suitable examples of the arylsulfanyl group optionally substituted with an alkyl group include C_1-6Examples thereof include an arylsulfanyl group having 6 to 14 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group, such as phenylsulfanyl, naphthylsulfanyl, 4-methylphenylsulfanyl and the like.
Examples of the heteroarylsulfanyl group include a thiol group substituted by the above-described aromatic heterocyclic group, among which 2-pyridylsulfanyl, 3-pyridylsulfanyl, 2-imidazolylsulfanyl, 1,2,4-triazole- 5-ylsulfanyl, 2-pyrimidinylsulfanyl and the like are preferable.
Preferable examples of the aralkylsulfanyl group include aralkylsulfanyl groups having 7 to 10 carbon atoms such as phenyl-C_1-4Examples thereof include alkylsulfanyl groups (eg, benzylsulfanyl, phenethylsulfanyl, etc.).
Examples of the heteroarylalkylsulfanyl group include an alkylsulfanyl group substituted with the above-described aromatic heterocyclic group. Here, examples of the alkylsulfanyl group include the same alkylsulfanyl groups. Preferable examples of the heteroarylalkylsulfanyl group include pyridyl-C_1-4Examples thereof include alkylsulfanyl groups (eg, 2-pyridylmethylsulfanyl, 3-pyridylmethylsulfanyl and the like).
Preferable examples of the acylsulfanyl group include an acylsulfanyl group having 2 to 13 carbon atoms, more preferably an alkanoylsulfanyl group having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetylsulfanyl, propionylsulfanyl, butyrylsulfanyl, isobutyrylsulfanyl, etc. ) And the like.
[0017]
In the carboxy group which may be esterified or amidated, examples of the esterified carboxy group include an alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, C_1-6Examples thereof include an aryloxycarbonyl group and a heteroarylalkyloxycarbonyl group which may be substituted with an alkyl group.
Preferable examples of the alkoxycarbonyl group include C2-C5 alkoxycarbonyl groups such as C-methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl and the like._1-4An alkoxy-carbonyl group etc. are mentioned.
Preferable examples of the aralkyloxycarbonyl group include aralkyloxycarbonyl groups having 8 to 10 carbon atoms such as C such as benzyloxycarbonyl._7-9Examples include aralkyloxy-carbonyl group.
C_1-6Preferable examples of the aryloxycarbonyl group optionally substituted with an alkyl group include C_1-6An aryloxycarbonyl group having 7 to 15 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group, for example, C such as phenoxycarbonyl, p-tolyloxycarbonyl, etc._6-14An aryloxy-carbonyl group etc. are mentioned.
Examples of the heteroarylalkyloxycarbonyl group include an alkyloxycarbonyl group substituted with the above-described aromatic heterocyclic group. Here, examples of the alkyloxycarbonyl group include those similar to the alkoxycarbonyl group. Preferable examples of the heteroarylalkyloxycarbonyl group include pyridyl-C_1-4Examples include alkoxy-carbonyl groups (eg, 2-pyridylmethoxycarbonyl, 3-pyridylmethoxycarbonyl, etc.).
[0018]
In the carboxyl group which may be esterified or amidated, the amidated carboxyl group may be represented by the formula: —CON (R⁵) (R⁶)
[In the formula, R⁵And R⁶Are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group or an optionally substituted heterocyclic group.
Where R⁵Or R⁶As the hydrocarbon group in the optionally substituted hydrocarbon group represented by R,¹Or the aliphatic hydrocarbon group illustrated as a substituent of the heterocyclic group shown by A, an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group, etc. are mentioned. R⁵Or R⁶Examples of the optionally substituted hydroxy group represented by are the same as those described above. R⁵Or R⁶As the heterocyclic group in the optionally substituted heterocyclic group represented by R,¹Or the aromatic heterocyclic group illustrated as a substituent of the heterocyclic group shown by A, etc. are mentioned. R⁵Or R⁶As the substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by the above, a halogen atom (eg, chlorine, fluorine, bromine, iodine, etc.), carbon number 1 1 to 3 substituents selected from ˜4 alkyl groups, C 1-4 alkoxy groups, and the like.
[0019]
In formula (I), R¹Or the substituent on the heterocyclic group represented by A is a substituent containing an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group, a non-aromatic heterocyclic group, or the like; In some cases, each of them may further have one or more, preferably 1 to 3 appropriate substituents. Examples of such substituents may be halogenated, carboxyl group, carbon number An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 alkoxy groups, a hydroxy group and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be halogenated; An alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl, etc.), an aromatic heterocyclic group (eg, , Thienyl, furyl, Lysyl, oxazolyl, thiazolyl, etc.), non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, etc.), aralkyl groups having 7 to 9 carbon atoms (eg, benzyl, etc.), amino groups, N-mono (C_1-4) Alkylamino group, N, N-di (C_1-4) An alkylamino group, an acylamino group having 2 to 8 carbon atoms (eg, C such as acetylamino, propionylamino, etc.)_1-7Alkyl-carbonylamino; benzoylamino, etc.), amidino group, C2-C8 acyl group (eg, C such as acetyl)_1-7Alkyl-carbonyl, etc.), carbamoyl group, N-mono (C_1-4) Alkylcarbamoyl group, N, N-di (C_1-4) Alkylcarbamoyl group, sulfamoyl group, N-mono (C_1-4) Alkylsulfamoyl group, N, N-di (C_1-4) Alkylsulfamoyl group, carboxyl group, C2-C8 alkoxycarbonyl group, hydroxy group, optionally halogenated C1-C4 alkoxy group, C2-C5 alkenyloxy group, carbon A cycloalkyloxy group having 3 to 7 carbon atoms, an aralkyloxy group having 7 to 9 carbon atoms (eg, benzyloxy), an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.), a mercapto group, C1-C4 alkylsulfanyl group which may be halogenated, C7-C9 aralkylsulfanyl group (eg, benzylsulfanyl etc.), C6-C14 arylsulfanyl group (eg, phenylsulfanyl, naphthyl) Sulfanyl, etc.), sulfo group, cyano group, azide group, nitro group, nitroso group, halogen atom For example, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the like.
[0020]
In formula (I), R¹As the halogen atom represented by the above, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, and an optionally substituted amino group, R¹Or what was illustrated as a substituent in the heterocyclic group shown by A, etc. are mentioned.
In formula (I), R¹Is preferably an optionally substituted heterocyclic group. R¹As for, a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted is preferable, and an aromatic heterocyclic group which may be substituted is preferable. Above all, R¹Is preferably a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group which may be substituted, and particularly preferably an imidazolyl group which may be substituted.
[0021]
In the formula (I), an optionally substituted acyl group represented by A, an optionally substituted hydroxy group, an optionally esterified or amidated carboxy group includes R¹Or what was illustrated as a substituent in the heterocyclic group shown by A, etc. are mentioned.
In formula (I), A is preferably an optionally substituted hydroxy group. Among them, as A, an aryloxy group which may be substituted is preferable, and in particular, a phenoxy group which may be substituted with an alkyl group which may be substituted (preferably, which may be substituted with an alkyl group). Phenoxy group) is preferred. A is particularly preferably a phenoxy group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
[0022]
In the formula (I), examples of the aromatic group in the optionally substituted aromatic group represented by B include an aromatic hydrocarbon group and an aromatic heterocyclic group.
Preferable examples of the aromatic hydrocarbon group include an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms such as C_6-14An aryl group (eg, phenyl, naphthyl) and the like can be mentioned.
Preferred examples of the aromatic heterocyclic group include R¹Or the thing illustrated as a substituent in the heterocyclic group shown by A is mentioned, Among them, furyl, thienyl, pyridyl, quinolyl and the like are preferable.
Examples of the substituent in the optionally substituted aromatic group represented by B include a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted alkyl group, and a substituted group. Examples thereof include 1 to 3 substituents selected from cycloalkyl groups and the like.
Here, examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
As the alkoxy group in the optionally substituted alkoxy group, R¹Or what was illustrated as a substituent in the heterocyclic group shown by A is mentioned, Especially, a C1-C6 linear or branched alkoxy group is preferable.
As the alkyl group in the optionally substituted alkyl group, R¹Or what was illustrated as a substituent in the heterocyclic group shown by A is mentioned, Especially, a C1-C6 linear or branched alkyl group is preferable.
Examples of the cycloalkyl group in the optionally substituted cycloalkyl group include R¹Or what was illustrated as a substituent in the heterocyclic group shown by A is mentioned, Especially, a C3-C7 cycloalkyl group is preferable.
Examples of the substituent in the above-described optionally substituted alkoxy group, optionally substituted alkyl group and optionally substituted cycloalkyl group include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), Examples include 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and the like.
Examples of the substituted alkoxy group include trifluoromethoxy, difluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1-difluoroethoxy, and the like.
Examples of the substituted alkyl group include trifluoromethyl, difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, trichloromethyl, 1-hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl, and 2,2-dimethoxy. And ethyl.
In the formula (I), B is preferably an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, more preferably an optionally substituted phenyl group. B is particularly preferably a phenyl group which may be substituted with a halogen atom (preferably chlorine).
[0023]
In formula (I), X represents an oxygen atom, a sulfur atom or an optionally substituted nitrogen atom.
As the optionally substituted nitrogen atom represented by X, for example, —NR⁴-(Wherein R⁴Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted acyl group or an optionally substituted heterocyclic group).
Where R⁴Examples of the optionally substituted hydrocarbon group represented by the above R^FiveAre exemplified.
R⁴Examples of the optionally substituted acyl group represented by R include R¹Or what was illustrated as a substituent of the heterocyclic group shown by A is mentioned.
R⁴Examples of the optionally substituted heterocyclic group represented by R include R¹Or the thing similar to the heterocyclic group which may be substituted by A is mentioned.
R⁴Is preferably a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, etc., more preferably a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, etc., among which a hydrogen atom, lower (C_1-4) An alkyl group is preferred.
X is preferably an oxygen atom or a sulfur atom, and more preferably an oxygen atom.
[0024]
In the formula (I), examples of the divalent hydrocarbon group represented by Y include a divalent aliphatic hydrocarbon group, a divalent alicyclic hydrocarbon group, and a divalent aromatic hydrocarbon group. .
The divalent aliphatic hydrocarbon group represented by Y may be linear or branched, and may be either saturated or unsaturated. Examples of the aliphatic hydrocarbon group include R¹Or a divalent group formed by removing one hydrogen atom from the aliphatic hydrocarbon group exemplified as the substituent in the heterocyclic group represented by A, among which one having 1 to 7 carbon atoms And specific examples thereof include, for example, —CH₂-, -CH (CH₃)-,-(CH₂)₂-, -CH (C₂H₅)-,-(CH₂)₃-,-(CH₂)₄-,-(CH₂)₅-,-(CH₂)₆-,-(CH₂)₇-Saturated (eg, alkylene group) such as -CH = CH-, -C (CH₃) = CH-, -CH = CH-CH₂-, -C (C₂H₅) = CH-, -CH₂-CH = CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH = CH-CH₂-, -CH = CH-CH = CH-CH₂-, -CH = CH-CH = CH-CH = CH-CH₂-Unsaturated ones (eg, alkenylene group, alkadienylene group, alkatrienylene group). The divalent aliphatic hydrocarbon group represented by Y is preferably a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, and is preferably saturated.
Examples of the divalent alicyclic hydrocarbon group represented by Y include R¹Or the bivalent group formed by removing one hydrogen atom from the alicyclic hydrocarbon group illustrated as a substituent in the heterocyclic group shown by A, etc. are mentioned.
Examples of the divalent aromatic hydrocarbon group represented by Y include R¹Or the bivalent group formed by removing one hydrogen atom from the aryl group illustrated as a substituent in the heterocyclic group shown by A, etc. are mentioned.
In the formula (I), examples of the divalent heterocyclic group represented by Y include a divalent aromatic heterocyclic group and a divalent non-aromatic hydrocarbon group.
Examples of the divalent aromatic heterocyclic group represented by Y include R¹Or the bivalent group formed by removing one hydrogen atom from the aromatic heterocyclic group illustrated as a substituent in the heterocyclic group shown by A, etc. are mentioned.
Examples of the divalent non-aromatic hydrocarbon group represented by Y include R¹Or the bivalent group formed by removing one hydrogen atom from the non-aromatic hydrocarbon group illustrated as a substituent in the heterocyclic group shown by A, etc. are mentioned.
In formula (I), Y is preferably a divalent aliphatic hydrocarbon group, more preferably an alkylene group (preferably C_1-4Alkylene group). As a preferred specific example of Y, — (CH₂)₃-Or- (CH₂)₄-.
[0025]
As the compound represented by formula (I) [hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)], the following compounds are preferred.
(1) In the formula (I), R¹Is a heterocyclic group which may be substituted, for example, the heterocyclic group includes (i) 1 to 4 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to carbon as a ring-constituting atom 5 or A 6-membered ring, or (ii) a fused ring of such a 5- or 6-membered ring with a 6-membered ring containing 1 or 2 nitrogen atoms, a benzene ring or a 5-membered ring containing 1 nitrogen atom (further A compound that is preferably an azolyl group.
(2) In the formula (I), A may be a substituted hydroxy group, more preferably (i) a hydroxy group, (ii) C_1-10An alkoxy group, (iii) C_2-10An alkenyloxy group, (iv) C_7-10Aralkyloxy group, (v) C_2-13An acyloxy group, (vi) 1 to 3 halogen atoms, C_1-6Alkyl group or C_1-4C optionally substituted with an alkoxy group_6-14An aryloxy group or (vii) C_1-10A compound which is an alkylsulfonyloxy group.
(3) A compound in which Y in formula (I) is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 7 carbon atoms, more preferably a divalent aliphatic hydrocarbon group having 2 to 4 carbon atoms.
[0026]
(4) In the formula (I), R¹(I) a halogen atom, (ii) C_1-10Alkyl group, C_6-14Aryl groups and C_1-10Imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, benzimidazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or hexa which may have 1 to 3 substituents selected from alkylsulfanyl groups Methyleneiminyl group, (iii) C_1-10An alkoxy group, (iv) C_6-14Aryloxy group, (v) C_1-10Alkylsulfanyl group, (vi) C_1-6C optionally substituted with an alkyl group_6-14Arylsulfanyl group, (vii) C_1-6Alkyl group or C_6-14A thiol group substituted with imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl or pyridyl optionally substituted with an aryl group, (viii) pyridyl-C_1-4An alkylsulfanyl group, or (ix) 1 or 2 C_1-10Alkyl group or C_3-10An amino group optionally substituted by a cycloalkyl group;
A is (i) a formyl group, (ii) C_1-10Optionally substituted imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, thiazolidinyl, oxazolinyl, thiazolinyl, 2,4-dioxoimidazolidinyl, 2,4-di Oxooxazolidinyl or 2,4-dioxothiazolidinyl group, (iii) hydroxy group, (iv) halogen atom, C_1-6Alkyl group or C_1-4C optionally substituted with an alkoxy group_6-14Aryloxy group, (v) C_1-10Alkylsulfonyloxy group, (vi) C_1-4An alkoxy-carbonyl group, (vii) C_7-9An aralkyloxy-carbonyl group, or (viii) formula: -CON (R⁵) (R⁶[Where R is⁵And R⁶Are each a hydrogen atom or C_1-10C which may be substituted with an alkoxy group or a halogen atom_1-10A group represented by the following:
A phenyl group in which B may be substituted with a halogen atom; and
Y is-(CH₂)₂-,-(CH₂)₃-,-(CH₂)₄-,-(CH₂)₅-Or- (CH₂)₆A compound that is-.
[0027]
(5) In the formula (I), R¹A compound in which is an optionally substituted heterocyclic group; A is an optionally substituted hydroxy group; and Y is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 7 carbon atoms.
(6) In the above (5), R¹Is a azolyl group (for example, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl) Or a tetrazolyl group).
(7) In the above (5), R¹Is C_1-10Alkyl group, C_6-14Aryl groups and C_1-10A compound which is an azolyl group (for example, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl or 1,2,3-triazolyl group) which may have 1 to 3 substituents selected from alkylsulfanyl groups .
(8) In the above (5), A is (i) a hydroxy group, (ii) C_1-10An alkoxy group, (iii) C_2-10An alkenyloxy group, (iv) C_7-10Aralkyloxy group, (v) C_2-13An acyloxy group, (vi) 1 to 3 halogen atoms, C_1-6Alkyl group or C_1-4C optionally substituted with an alkoxy group_{6 -14}An aryloxy group or (vii) C_1-10An alkylsulfonyloxy group, more preferably 1 to 3 halogen atoms, C_1-6Alkyl group or C_1-4C optionally substituted with an alkoxy group_6-14A compound which is an aryloxy group.
(9) The compound according to (5), wherein B is a phenyl group which may be substituted, and more preferably a phenyl group which may be substituted with a halogen atom.
(10) In the above (5), Y is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 3 to 5 carbon atoms, more preferably — (CH₂)₃-,-(CH₂)₄-Or- (CH₂)₅A compound that is-.
[0028]
(11) In the formula (I),
An aryloxy group in which A is substituted with alkyl, preferably an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms (preferably phenoxy) substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a formula:
[Chemical 8]

[Where C_1-4  alkyl represents methyl, ethyl, propyl, isopropyl or the like, preferably methyl or the like. A group represented by
R¹Is an optionally substituted 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, preferably an optionally substituted imidazolyl group, more preferably C_1-10An imidazolyl group optionally substituted by an alkyl group, particularly preferably of the formula:
[Chemical 9]

[Where C_1-10  alkyl is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, etc .; preferably C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc._1-4An alkyl group; and more preferably methyl. A group represented by
B is an optionally substituted phenyl group, preferably a phenyl group optionally substituted with a halogen atom, more preferably of the formula:
[Chemical Formula 10]

[In the formula, Hal represents a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine. A group represented by
Y is a divalent aliphatic hydrocarbon group, preferably a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably —CH₂-,-(CH₂)₂-,-(CH₂)₃-,-(CH₂)₄-Such as C_1-4An alkylene group, particularly preferably — (CH₂)₃A compound that is-.
(12) 4- (4-Chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepropanol or a salt thereof, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolebutanol or a salt thereof, 4- (4-chlorophenyl) -5- [3- (1-imidazolyl) propyl] -2- (2-methyl-1-imidazolyl) oxazole or a salt thereof, 4- (4 -Chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolepentanol or a salt thereof, or 4- (4-chlorophenyl) -5- [4- (1-imidazolyl) butyl] -2- ( 2-methyl-1-imidazolyl) oxazole or a salt thereof.
[0029]
Preferable specific examples of the compound represented by formula (I) include, for example, compounds (1) to (7) shown below.
(1) 4- (4-Chlorophenyl) -5- [3- (2-methoxyphenoxy) propyl] -2- (2-methyl-1-imidazolyl) oxazole
(2) 3- [3- [4- (4-Chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5-oxazolyl] propyl] -1-methyl-2,4-imidazolidinedione
(3) 4- (4-Chlorophenyl) -5- [3- (3-methoxyphenoxy) propyl] -2- (2-methyl-1-imidazolyl) oxazole
(4) 4- (4-Chlorophenyl) -5- [3- (4-methoxyphenoxy) propyl] -2- (2-methyl-1-imidazolyl) oxazole
(5) 4- (4-Chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole
(6) 4- (4-Chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (3-methylphenoxy) propyl] oxazole
(7) 5- [3- (4-Chloro-2-methylphenoxy) propyl] 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) oxazole
Hereinafter, these compounds may be simply abbreviated as compound (1), compound (2) and the like.
[0030]
The salt of compound (I) is preferably a pharmaceutically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a basic or acidic amino acid, And the like.
Preferable examples of the salt with inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt and ammonium salt.
Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like.
Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
Preferable examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like.
Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
[0031]
Compound (I) or a salt thereof can be produced by a method known per se. Examples of such a method include those described in WO 01/14372, JP-A 58-183676 (EP-A 92239), JP-A 59-190979, JP-A 9-323983 (WO 97/36882), and the like. Or the method according to this is mentioned.
[0032]
The compound (I) or a salt thereof of the present invention may be a hydrate.
The compound (I) of the present invention may be used as a prodrug. Here, the prodrug of the compound (I) is a compound (I) or a compound thereof by reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo. A compound that is converted into a salt, that is, a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. to be converted to compound (I), or a compound that is hydrolyzed by gastric acid or the like to be converted to compound (I). Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.) Compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanyl Compound, dimethylaminomethylcarbonylated compound, etc.) or carbohydrate of compound (I) Compounds in which a sil group is esterified or amidated (for example, the carboxyl group of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxy Carbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, etc.) Can be mentioned. These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
In addition, the prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
Compound (I) is an isotope (eg,^ThreeH,¹⁴C,³⁵S,¹²⁵I) etc. may be labeled.
[0033]
Compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof (hereinafter sometimes simply abbreviated as the compound of the present invention) has low toxicity and is a mammal (eg, human, mouse, rat, rabbit, dog, cat, cow, Can be safely administered to horses, pigs, monkeys, etc.).
In the present invention, the TGF-β superfamily in the TGF-β superfamily production / secretion promoter has a structure characterized by the arrangement of cysteine in the mature molecule, and has a variety of actions on various cells and tissues. Examples of such proteins include TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, BMP (Bone Morphogenetic Protein) -2, BMP-3, and BMP. -4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8A, BMP-8B, BMP-14 (GDF-5), GDNF (Glial cell line-derived neurotrophic factor), neurturin, artemin, persephin, GDF-1, GDF-8, GDF (Growth / differentiation factor) -15, inhibitor α, inhibitor β, DAF (dauer formation) 7, etc. It is. The TGF-β superfamily is preferably GDNF, GDF-15 and the like.
Further, the TGF-β superfamily production / secretion promoter is an agent that activates the production and / or secretion ability of the TGF-β superfamily in vivo and promotes the production and / or secretion of the TGF-β superfamily. Means an agent that increases the amount of TGF-β superfamily in vivo. For example, when the TGF-β superfamily does not exist in the living body due to an abnormality in the production and / or secretion ability of the TGF-β superfamily in the living body, the in vivo TGF-β superfamily is produced. The agent to be secreted is also included in the TGF-β superfamily production / secretion promoter of the present invention.
[0034]
The TGF-β superfamily production / secretion promoter of the present invention (hereinafter sometimes abbreviated as the agent of the present invention) may be the compound of the present invention itself, but usually pharmacologically with the compound of the present invention. It can be obtained by formulating it according to a method known per se using an acceptable carrier.
As the pharmacologically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used. Specific examples thereof include excipients, lubricants, binders, disintegrants in liquid preparations; liquids Solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents and the like in the preparation can be mentioned. In the formulation, formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like may be used as necessary.
Suitable examples of the excipient include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, Examples include light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, xylitol, sorbitol, and erythritol.
Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica, polyethylene glycol 6000, and the like.
Suitable examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, Examples thereof include hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
Preferable examples of the disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, light anhydrous silicic acid, calcium carbonate and the like. It is done.
[0035]
Preferable examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
Preferable examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, acetic acid. Sodium etc. are mentioned.
Suitable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; Examples include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
Preferable examples of the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose, xylitol, fructose and the like.
Preferable examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
Preferable examples of the soothing agent include propylene glycol, lidocaine hydrochloride, benzyl alcohol and the like.
Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbate.
Preferable examples of the colorant include, for example, water-soluble colored tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2), insoluble lake dyes, and the like. (E.g., aluminum salts of the water-soluble edible tar dyes), natural dyes (e.g., [beta] -carotene, chlorophyll, bengara, etc.).
Preferable examples of the sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
[0036]
Examples of the dosage form of the agent of the present invention include tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, troches, syrups, emulsions, suspensions. Oral preparations such as turbid agents; and injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc.), drops, external preparations (eg, nasal preparations, transdermal preparations) And ointments), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.), pellets, drops, eye drops, nasal drops, transpulmonary agents (inhalants) and the like. These preparations may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules).
These preparations can be produced by a method commonly used in the pharmaceutical technical field, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia. Below, the specific manufacturing method of various preparations is explained in full detail. The content of the compound of the present invention in the agent of the present invention is, for example, 0.1 to 100% by weight.
[0037]
Below, the manufacturing method of an oral preparation and a parenteral preparation is demonstrated concretely.
Oral preparations contain active ingredients such as excipients (eg, lactose, sucrose, starch, D-mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, etc.), disintegrating agents (eg, calcium carbonate, starch). , Carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, etc.), binder (eg pregelatinized starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose) , Hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, crystalline cellulose, methylcellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, etc.) or lubricants (eg, talc, Magnesium stearic acid, calcium stearate, colloidal silica, is produced by compression molding by adding polyethylene glycol 6000, etc.).
[0038]
Furthermore, for the purpose of taste masking, enteric dissolution or sustained release, the oral preparation may be coated by a method known per se. Examples of the coating agent include enteric polymers (eg, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose). Gastric soluble polymer (eg, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E), water-soluble polymer (eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc.), water-insoluble polymer (eg, ethylcellulose, aminoalkylmeta) Acrylate copolymer RS, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, etc.), wax, etc. . When coating is performed, a plasticizer such as polyethylene glycol, and a light-shielding agent such as titanium oxide or iron sesquioxide may be used together with the coating agent.
[0039]
The injection comprises an active ingredient as a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc.), preservative (eg, Methyl paraben, propyl paraben, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenol, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, glycerin, D-sorbitol, D-mannitol, xylitol, glucose, fructose, etc.) and the like, and aqueous solvents (eg, By dissolving, suspending or emulsifying in distilled water, physiological saline, Ringer's solution, etc.) or oily solvents (eg, vegetable oils such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil; propylene glycol, macrogol, tricaprylin, etc.) Manufactured.
At this time, if desired, a solubilizer (eg, sodium salicylate, sodium acetate, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, citric acid) Surfactants such as sodium stearate triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; polyvinyl alcohol, polyvinyl Parents such as pyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, etc. Polymer, etc.), buffering agents (eg, buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate, etc.), stabilizers (eg, human serum albumin, etc.), soothing agents (eg, propylene) Glycol, lidocaine hydrochloride, benzyl alcohol, etc.) and preservatives (eg, paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzalkonium chloride, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, etc.) Good.
[0040]
External preparations are produced by making an active ingredient into a solid, semi-solid or liquid composition. For example, the solid composition is prepared by using the active ingredient as it is, or an excipient (eg, lactose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, sucrose, etc.), a thickener (eg, natural gums, cellulose derivatives, Acrylic acid polymer etc.) etc. are added and mixed to form a powder. The liquid composition is produced in substantially the same manner as in the case of an injection. The semi-solid composition is preferably an aqueous or oily gel or ointment. In addition, these compositions are all pH adjusters (eg, phosphoric acid, citric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), preservatives (eg, paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzalkonium chloride, benzyl). Alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, and the like).
[0041]
Suppositories are produced by making an active ingredient into an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid composition. Examples of the oily base used in the production of the composition include glycerides of higher fatty acids (eg, cacao butter, Witepsol (manufactured by Huls Aktiengesellschaft), intermediate fatty acid triglycerides (eg, miglycols). (Huels Aktiengesellschaft), vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.). Examples of the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol. Examples of the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, and acrylic acid polymers.
[0042]
The dose of the agent of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, symptoms, etc., but when the agent of the present invention is orally administered to an adult, the dose of the compound of the present invention as an active ingredient is usually about 0. 0.05 to 500 mg / kg body weight, preferably about 0.5 to 100 mg / kg body weight. It is desirable to administer this amount once to three times a day.
When the agent of the present invention is orally administered to an adult patient having autonomic nerve abnormalities (eg, diabetic autonomic disorder), the dose of the compound of the present invention, which is an active ingredient, is usually about 0.05 to 50 mg / kg body weight, preferably about 0.2-4 mg / kg body weight. It is desirable to administer this amount once to three times a day.
[0043]
The agent of the present invention has an effect of promoting production / secretion of TGF-β superfamily, particularly GDNF and GDF-15.
The agent of the present invention has no side effects and has autonomic nervous system abnormalities (eg, diabetic autonomic disorder, unconscious hypoglycemia, gastric paralysis, neurogenic diarrhea and constipation, erectile dysfunction, orthostatic hypotension, arrhythmia, heart failure Painless myocardial infarction, sweating abnormality, neurogenic bladder), bladder dysfunction (eg, bladder reflex disorder), hearing impairment, diabetic foot lesions, bone disease (eg, osteoporosis), joint disease (eg, Charcot) Joint, osteoarthritis, rheumatism, etc.), Hirschsprung disease (Hirschsprung disease), epilepsy and other prophylactic / therapeutic agents; metabolic or endocrine diseases such as diabetes and wound damage healing promoters; pancreatic regenerative drugs ( Pancreatic function recovery drug); Renal regenerative drug (kidney function recovery drug); Pain suppressant; Lower limb amputation preventive drug; Sudden death preventive drug, etc.
[0044]
In addition, the agent of the present invention is used for schizophrenia, drug dependence, peripheral neuropathy (eg, diabetic neuropathy, neuropathy caused by cancer treatment, etc.), diabetic cardiomyopathy, peripheral nerve injury, spinal cord injury, muscle atrophy. Lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis, cerebral ischemic disease, Alzheimer type senile dementia, Parkinson's disease, Huntington's chorea, depression, inflammatory bowel disease, chronic pain (eg, cancer pain) Can be used as a preventive or therapeutic agent for problem behaviors associated with dementia (eg, epilepsy, aggressive behavior, etc.), anxiety, numbness or pain due to wounds, and as a peripheral neuropathy or brain metabolism disorder it can.
In addition, the agent of the present invention is used for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes), impaired glucose tolerance, hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypoHDLemia). , Postprandial hyperlipidemia, etc.), hyperinsulinemia, obesity, bulimia, hypertension, cardiovascular diseases (eg, atherosclerosis, etc.), or a syndrome that combines some of these diseases It is also used as a prophylactic / therapeutic agent (eg, syndrome X, visceral obesity syndrome, etc.).
Furthermore, the agent of the present invention is also used for secondary prevention and progression suppression of the various diseases or abnormalities described above.
[0045]
The agent of the present invention includes a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, an antihypertensive agent, an anti-obesity agent, a diuretic, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, a cachexia improving agent, a peripheral and It can be used in combination with a drug such as a central nervous system agent, an ulcer treatment agent or an anti-inflammatory agent (hereinafter sometimes abbreviated as a concomitant drug). At this time, the administration timing of the agent of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject or may be administered with a time difference.
The concomitant drug may be a low molecular compound, a high molecular protein, a polypeptide, an antibody, or a vaccine. The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The mixing ratio of the agent of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the agent of the present invention.
As a therapeutic agent for diabetes, insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using E. coli or yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin fragments Or derivatives (eg, INS-1 etc.), insulin sensitivity enhancers (eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP) -297, FK-614, CS-011, compounds described in WO99 / 58510 (eg (E) -4- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxyimino]- 4-phenylbutyric acid), NN-622, AZ-242, MS-298585, ONO-5816, LM-4156, BM-13-1258, MBX-102, GW-1536, etc.), α-glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (eg, Phenformin, metformin, buformin, etc.), sulfonylureas (eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, etc.) and other insulin secretagogues (eg, repaglinide, Senaglinide, mitiglinide or its calcium salt hydrate, GLP-1, nateglinide, etc.), dipeptidyl peptidase IV inhibitor (eg, NVP-DPP-278, PT-100, P32 / 98, NVP-DPP- 728, LAF237, etc.), β3 agonists (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140, etc.), amylin agonists (eg, pramlintide etc.), phosphotyrosine phosphatase inhibitors (eg, , Vanadic acid, etc.), gluconeogenesis inhibitors (eg, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-6-phosphatase inhibitors, glucagon antagonists, etc.), SGLT (sodium-glucose cotransporter) inhibitors (eg, T-1095, etc.), etc. Is mentioned.
[0046]
Examples of the therapeutic agent for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, torrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat (SNK-860), minarerestat (ARI-509), CT-112, etc.), nerves Nutritional factors (eg, NGF, NT-3, etc.), AGE inhibitors (eg, ALT-945, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT-766), EXO-226, etc.), active oxygen elimination Examples include drugs (eg, thioctic acid), cerebral vasodilators (eg, thioprid), and the like.
Antihyperlipidemic agents include statins that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin or salts thereof (eg, sodium salt)), squalene synthase Inhibitors (eg, compounds described in WO 97/10224 such as N-[[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3- Dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid, etc.), fibrate compounds (eg, bezafibrate, black Fibrate, simfibrate, clinofibrate, beclobrate, vinylibrate, ciprofibrate, clofibric acid, etofibrate, fenofibrate, gel Fibrozil, nicofibrate, pilifibrate, lonifibrate, theofibrate, etc.), ACAT inhibitors (eg, Avasimibe, Eflucimibe, etc.), anion exchange resins (eg, cholestyramine, etc.), probucol, nicotinic acid Systemic drugs (eg, nicomol, niceritrol, etc.), ethyl icosapentate, plant sterols (eg, soysterol, gamma-oryzanol, etc.) and the like.
Antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, losartan, candesartan cilexetil, etc.), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine) Etc.), potassium channel openers (eg, lebucromakalim, L-27152, AL 0671, NIP-121, etc.), clonidine and the like.
Examples of anti-obesity agents include central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, amphetopramone, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex, etc.), pancreatic lipase inhibition Drugs (eg, orlistat, etc.), β3 agonists (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140, etc.), peptide appetite suppressants (eg, leptin, CNTF (hair) And so on), cholecystokinin agonists (eg, lynchtrypto, FPL-15849, etc.) and the like.
[0047]
Examples of diuretics include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide, Methiclotiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide, Examples include ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.
Examples of chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil and derivatives thereof), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin). Etc.), plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.), cisplatin, carboplatin, etoposide and the like. Of these, 5-fluorouracil derivatives such as furuluron or neofluturon are preferable.
Examples of immunotherapeutic agents include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), cytokines obtained by genetic engineering techniques ( Examples include interferons, interleukins (IL), etc., colony stimulating factors (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.), among which interleukins such as IL-1, IL-2, IL-12, etc. preferable.
[0048]
Examples of cachexia-improving agents include cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin, etc.) [Cancer Research, 49, 5935-5939, 1989], progesterone derivatives (eg, megesterol acetate) [ Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, pp. 213-225, 1994], carbohydrate steroids (eg, dexamethasone, etc.), metoclopramide drugs, tetrahydrocannabinol drugs As well as above, fat metabolism improving agents (eg, eicosapentaenoic acid, etc.) [British Journal of Cancer, Vol. 68, 314-318, 1993], growth hormone, IGF -1 or T which is a factor inducing cachexia F-α, LIF, IL-6, or oncostatin M and the like.
Peripheral and central nervous agents include, for example, acetylcholinesterase inhibitors (eg, tacrine, donepezil, rivastigmine, galantamine, etc.), dopamine receptor agonists (eg, L-dopa, apomorphine, etc.), monoamine uptake inhibitors (eg, Tramadol), GABA receptor agonist (eg, gabapentin), acetylcholine receptor ligand (eg, ABT-594) and the like.
Examples of the ulcer treatment agent include skin ulcer treatment agents such as a prostaglandin preparation (eg, prostaglandin E1) and a growth factor preparation (eg, PDGF).
Examples of anti-inflammatory agents include anti-rheumatic drugs (eg, leflunomide).
In addition, glycation inhibitors (eg, ALT-711, etc.), nerve regeneration promoters (eg, Y-128, VX853, prosaptide, etc.), antidepressants (eg, desipramine, amitriptyline, imipramine), antiepileptic drugs (eg, Lamotrigine), antiarrhythmic drug (eg, mexiletine), endothelin receptor antagonist (eg, ABT-627), narcotic analgesic (eg, morphine), α2 receptor agonist (eg, clonidine), local analgesic ( Eg, capsaicin), protein kinase C inhibitor (eg, LY-333531), anxiolytic (eg, benzothiazepine), phosphodiesterase inhibitor (eg, sildenafil), osteoporosis treatment (eg, alphacalcidol, calcitriol) , Elcatonin, salmon calcitonin, estriol, ipriflavone, pamidronate disodium, alendronate sodium hydrate, incadronate disodium, etc.), urinary incontinence Urine therapeutic agent (e.g., flavoxate hydrochloride, oxybutynin, propiverine hydrochloride, etc.), etc. can be used in combination with agent of the present invention.
By combining the agent of the present invention and the concomitant drug, for example, the effect of enhancing the action of the agent of the present invention and / or the concomitant drug; the effect of reducing the dose of the agent of the present invention and / or the concomitant drug; the agent of the present invention And / or excellent effects such as a reduction effect of side effects of the concomitant drug are obtained.
[0049]
The present invention further relates to a neurogenesis drug comprising Compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof.
Here, the neurogenesis drug means a drug that differentiates neural progenitor cells (eg, stem cells) into nerve cells. Further, the neurogenesis drug may be an agent that promotes differentiation of neural progenitor cells into nerve cells.
The neurogenic drug of the present invention has low toxicity and can be safely administered to mammals (eg, human, mouse, rat, rabbit, dog, cat, cow, horse, pig, monkey, etc.). The neuroneoplastic agent is, for example, motor dysfunction that occurs after various diseases (eg, diabetes), fractures, traffic accidents, etc .; prevention of cardiac dysfunction and brain function deterioration after cardiovascular or cerebrovascular accidents It is useful as a therapeutic agent, and is also effective in promoting healing of these motor dysfunctions, cardiac dysfunctions and brain function declines.
The neurogenesis drug of the present invention can be formulated in the same manner as the above-described TGF-β superfamily production / secretion promoter, and its dosage form, dosage and the like are also those of the TGF-β superfamily production / secretion promoter. Same as the case. In addition, the neurogenesis drug can be used in combination with the various concomitant drugs described above.
[0050]
The present invention further relates to a nerve function recovery drug comprising a TGF-β superfamily production / secretion promoter.
Here, the nerve function restoring drug is a drug having an action of returning a nerve function (for example, secretion of a neurotransmitter) that has become abnormal due to various kinds of damage to the nerve such as stress load to a normal direction. means.
In the present specification, the TGF-β superfamily production / secretion promoter is not particularly limited as long as it is a drug having a TGF-β superfamily production / secretion promoting action. Here, examples of the TGF-β superfamily include those described above. The TGF-β superfamily production / secretion-promoting agent is a product that activates the production and / or secretion ability of the TGF-β superfamily in vivo and promotes production and / or secretion of the TGF-β superfamily, thereby It means an agent that increases the amount of TGF-β superfamily in the body. For example, when the TGF-β superfamily does not exist in the living body due to an abnormality in the production and / or secretion ability of the TGF-β superfamily in the living body, the in vivo TGF-β superfamily is produced. A drug to be secreted and / or secreted is also included in the TGF-β superfamily production / secretion promoter.
Specific examples of TGF-β superfamily production / secretion promoters include the compounds of the present invention, db-cAMP (dibutyl-cyclic adenosine monophosphate), PDD (phorbol 12,13-didecanoate), PGE2 (prostaglandin E2), etc. Can be mentioned. Of these, the compound of the present invention is preferred.
The nerve function restoring agent of the present invention has low toxicity and can be safely administered to mammals (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, monkeys, etc.). . The neurological function-recovering drug is, for example, prevention of motor dysfunction or brain dysfunction after a cardiovascular or cerebrovascular accident; motor dysfunction after various diseases (eg, diabetes), fractures, traffic accidents, etc. -It is useful as a therapeutic agent, and is also effective in promoting healing of these motor dysfunctions, cardiac dysfunctions and brain function declines.
The nerve function restoring agent of the present invention can be formulated in the same manner as the above-described TGF-β superfamily production / secretion promoter, and its dosage form, dosage, etc. are also TGF-β superfamily production / secretion promoter. It is the same as the case of. In addition, the nerve function restoring drug can be used in combination with the various concomitant drugs described above.
[0051]
The present invention further relates to a preventive / therapeutic agent for autonomic nervous system abnormality comprising a TGF-β superfamily production / secretion promoter.
In this specification, an autonomic nerve abnormality is a state in which a neuroregulatory system that maintains homeostasis of various living bodies such as breathing, blood pressure, heart rate, sleep, excretion, food intake, and endocrine cannot function normally. Examples include diabetic autonomic dysfunction, subconscious hypoglycemia, gastric paresis, neuropathic diarrhea and constipation, erectile dysfunction, orthostatic hypotension, arrhythmia, heart failure, painless myocardial infarction, sweating abnormalities And neurogenic bladder.
The agent for preventing and treating autonomic nerve abnormalities of the present invention has low toxicity and can be safely administered to mammals (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, monkeys, etc.). can do.
The preventive / therapeutic agent for autonomic nerve abnormality of the present invention can be formulated in the same manner as the above-described TGF-β superfamily production / secretion promoter, and its dosage form, dosage, etc. are also produced by the TGF-β superfamily production.・ Same as for secretagogue. In addition, the prophylactic / therapeutic agent can be used in combination with the various concomitant drugs described above.
[0052]
The present invention further relates to a preventive / therapeutic agent for bladder dysfunction comprising a TGF-β superfamily production / secretion promoter.
In the present specification, the bladder dysfunction means a function necessary for storing and excreting urine, that is, a state in which the micturition reflex and bladder muscle contraction do not work normally. Specific examples thereof include bladder reflex disorder, Examples include neurogenic bladder, disappearance of urinary retention, abnormal residual urine, and helpless bladder.
The preventive / therapeutic agent for bladder dysfunction according to the present invention has low toxicity and can be safely administered to mammals (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, monkeys, etc.). can do.
The preventive / therapeutic agent for bladder dysfunction according to the present invention can be formulated in the same manner as the above-described TGF-β superfamily production / secretion promoter, and its dosage form, dosage, etc. are also produced by the TGF-β superfamily.・ Same as for secretagogue. In addition, the prophylactic / therapeutic agent can be used in combination with the various concomitant drugs described above.
[0053]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Experimental Examples, but the present invention is not limited thereto. Hereinafter,% indicates weight percent unless otherwise specified.
In this specification, when a base, an amino acid, or the like is represented by an abbreviation, it is based on an abbreviation by IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature or a common abbreviation in the field.
The sequence number in the sequence listing in the present specification indicates the following sequence.
[SEQ ID NO: 1]
The base sequence of the primer used in Experimental Example 2 is shown.
[SEQ ID NO: 2]
The base sequence of the primer used in Experimental Example 2 is shown.
[SEQ ID NO: 3]
The base sequence of the probe used in Experimental Example 2 is shown.
[0054]
【Example】
Example 1 (Manufacture of capsules)

1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
Example 2 (Manufacture of tablets)

The total amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, and after vacuum drying, granulation is performed. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with this granulated powder and tableted with a tableting machine. 1000 tablets containing 30 mg of compound (1) per tablet are obtained.
[0055]
Example 3 (Manufacture of capsules)

1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
Example 4 (Manufacture of tablets)

The total amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, and after vacuum drying, granulation is performed. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with this granulated powder and tableted with a tableting machine. 1000 tablets containing 30 mg of compound (1) per tablet are obtained.
[0056]
Example 5 (Production of film tablets)
[Manufacture of coating agents]
In 2520 g of purified water, 209.6 g of hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5) and 42.0 g of Macrogol 6000 (polyethylene glycol 6000) were dissolved. In the resulting solution, 28.0 g of titanium oxide and 0.4 g of yellow ferric oxide were dispersed to produce a coating agent.
[Manufacture of bare tablets]
In a fluidized bed granulator / dryer (FD-5S, POWREC Co., Ltd.), 62.5 g of compound (5), 3738 g of lactose and 750.0 g of corn starch were uniformly mixed, and then hydroxypropylcellulose (HPC-L) in the machine. An aqueous solution in which 150 g was dissolved was sprayed for granulation, and then dried in a fluidized bed granulation dryer.
The resulting granulated product was pulverized with a 1.5 mmφ punching screen using a power mill pulverizer (P-3, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain a sized powder.
To 4136 g of the obtained sized powder, 220 g of croscarmellose sodium and 44 g of magnesium stearate were added and mixed with a tumbler mixer (TM-15, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain granules for tableting. The obtained granules were tableted with a rotary tableting machine (collect 19K, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) using an 8.5 mmφ punch at a weight of 200 mg (tablet pressure 7 KN / 杵) to give a bare tablet.
[Manufacture of film-coated tablets]
The resulting coated tablet is sprayed onto the resulting bare tablet in a Doria coater-coating machine (DRC-500, manufactured by POWREC), and 19000 tablets of film-coated tablets having the following formulation containing 2.5 mg of compound (5) per tablet: Obtained.
Nude tablet formulation (composition per tablet):

Film tablet formulation (composition per tablet):

[0057]
Example 6 (Production of film tablet)
Except for using the compound (5) and lactose in 375.0 g and 3425 g, respectively, in the same manner as in Example 5, film coated tablets and 19000 tablets containing 15 mg of the compound (5) per tablet were obtained. It was.
Nude tablet formulation (composition per tablet):

Film tablet formulation (composition per tablet):

[0058]
Example 7 (Production of film tablets)
Except for using the compound (5) and lactose in amounts of 1500.0 g and 2300 g, respectively, in the same manner as in Example 5, film coated tablets and 19000 tablets containing 60 mg of the compound (5) per tablet were obtained. It was.
Nude tablet formulation (composition per tablet):

Film tablet formulation (composition per tablet):

[0059]
Experimental example 1
17-week-old female KKAy mice (n = 10-12) were bred for 7 weeks on a powdered feed (CRF-1, manufactured by Oriental Yeast) containing 0.01% of compound (5). The mouse sciatic nerve was then collected and stored at −80 ° C. until used for measurement (approximately 10 months).
Stored sciatic nerve in 20 volumes of homogenization buffer (0.1 M Tris-HCl buffer containing 1 M sodium chloride, 2% BSA, 2 mM EDTA, 80 trypsin units / L aprotinin, 0.02% sodium azide, The GDNF content in the supernatant after sonication in pH 7.6) and centrifugation (15,000 rpm, 30 minutes) of the insoluble matter was measured by the following ELISA method.
Specifically, 10 μl of anti-hGDNF goat antibody (Genzyme Techne) (100 μg / ml) was dispensed into a 96-well round bottom plate and allowed to stand at room temperature for 2 hours to adsorb the antibody. After removing the antibody, each hole was washed with a washing solution three times. 10 μl of the supernatant or hGDNF standard (Oncogene) solution was dispensed into each well and left at room temperature for 2.5 hours. After washing each well three times, 20 μl of biotinylated anti-hGDNF goat antibody (Genzyme Techne) (35 ng / ml) was added and left overnight at 4 ° C. After washing the biotinylated anti-hGDNF goat antibody, 20 μl of β-D-galactosidase labeled streptavidin (Boehringer Mannheim) was added and left at room temperature for 1 hour. After washing, 30 μl (10 μg / ml) of 4-methylumbelliferyl-β-D-galactoside (Sigma) was added to the enzyme substrate, reacted at room temperature for 4 hours, and then 0.1 M glycine-sodium hydroxide buffer (PH 10.3) 130 μl was added to stop the reaction, and the fluorescence intensity (Ex: 360 nm, Em: 450 nm) of the produced 4-methylumbelliferone was measured. From the standard curve, the amount of hGDNF in the compound (5) administration group was calculated, and the relative magnification with respect to the amount of hGDNF in the compound (5) non-administration group (target group) was determined.
As a result, the amount of GDNF in the sciatic nerve of the compound (5) administration group increased by 87.9% compared to the control group.
[0060]
Experimental example 2
Six-week-old male SD rats (n = 5-8) were administered 70 mg / kg streptozotocin (STZ) to create a diabetic neuropathy model. From 4 months after STZ administration, the compound (5) was orally administered to rats at a dose of 10 mg / kg body weight / day for 4 months. Subsequently, rat dorsal root ganglia were collected and treated with ISOGEN solution (Nippon Gene) to extract total RNA.
It was prepared based on the total RNA obtained and the previously reported mRNA sequence of GDF-15.
A primer represented by 5'-ACTGCATGCCAACCAGAGC-3 '(SEQ ID NO: 1), and
A primer represented by 5′-TCGCACCTCTGGACTGAGTATC-3 ′ (SEQ ID NO: 2);
Using a fluorescent probe having a GDF-15 specific sequence, ACTCAGAACCAACCCCTGACCCAGC (SEQ ID NO: 3), real-time quantitative RT-PCR (Applied Biosystems) was performed using acidic ribosomal phosphoprotein PO as an endogenous control. As a result, the expression level of GDF-15 in the compound (5) administration group was increased by 135% compared to the compound (5) non-administration group (control group).
Experimental example 3
Six weeks old male SD rats (n = 9-10) were intravenously injected with 70 mg / kg streptozotocin (STZ) to create a diabetic neuropathy model. Two weeks after STZ administration, the left sciatic nerve of the rat was cut under anesthesia, and compound (5) was orally administered at a dose of 10 mg / kg body weight / day for 5 weeks.
After administration, anesthetize the rat and measure the distance (maximum extension distance) from the nerve cutting site to the site where the induced potential can be detected using a potential inducer [Neuropack 2 manufactured by Nihon Kohden]. did. As a result, the maximum extension distance of the compound (5) administration group was extended 2.4 times compared to the compound (5) non-administration group (control group).
That is, in the compound (5) administration group, neurogenesis effect and nerve function recovery effect were observed.
[0061]
【The invention's effect】
The TGF-β superfamily production / secretion promoter of the present invention has no side effects and has autonomic abnormalities (eg, diabetic autonomic disorder, unconscious hypoglycemia, gastric paresis, neurogenic diarrhea and constipation, erectile dysfunction, Orthostatic hypotension, arrhythmia, heart failure, painless myocardial infarction, sweating abnormalities, neurogenic bladder), bladder dysfunction (eg, bladder reflex disorder), hearing impairment, diabetic foot lesion, bone disease (eg, osteoporosis) ), Joint diseases (eg, Charcot joints, osteoarthritis, rheumatism, etc.), Hirschsprung disease (Hirschsprung disease), epilepsy, etc .; metabolic or endocrine diseases such as diabetes and skin damage due to trauma It can be used as a pancreatic regenerative drug (pancreatic function recovery drug); a renal regenerative drug (renal function recovery drug); a pain suppressor; a leg amputation preventive drug;
[0062]
[Sequence Listing]

Claims (8)

formula

[Wherein R ¹ represents an imidazolyl group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, A represents a phenoxy group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and B represents a halogen atom. An _optionally substituted phenyl group, X represents an oxygen atom, and Y represents a C _1-4 alkylene group. Or a salt thereof. Y is - _{(CH 2) 3} - a is claim 1, wherein the neurogenic herbal.   A neurogenesis drug comprising 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole or a salt thereof. formula

[Wherein R ¹ represents an imidazolyl group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, A represents a phenoxy group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and B represents a halogen atom. An _optionally substituted phenyl group, X represents an oxygen atom, and Y represents a C _1-4 alkylene group. ] The nerve function recovery drug containing the compound or its salt represented by these. Y is - _{(CH 2) 3} - neurological functional recovery agents according to claim 4, wherein a.   A nerve function-restoring drug comprising 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole or a salt thereof. Formula for producing neurogenic drugs

[Wherein R ¹ represents an imidazolyl group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, A represents a phenoxy group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and B represents a halogen atom. An _optionally substituted phenyl group, X represents an oxygen atom, and Y represents a C _1-4 alkylene group. Or a salt thereof. Formula for manufacturing nerve function recovery drug

[Wherein R ¹ represents an imidazolyl group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, A represents a phenoxy group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and B represents a halogen atom. An _optionally substituted phenyl group, X represents an oxygen atom, and Y represents a C _1-4 alkylene group. Or a salt thereof.