JP4321737B2 - New pyridine compounds - Google Patents

Description

で示される化合物群が５−ＨＴ_７受容体に作用し、医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、
下記式（Ｉ）

（式中、
Ａｒは置換又は非置換のアリールまたは置換又は非置換のヘテロアリール：
Ｒ_１はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、置換又は非置換のアルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、置換又は非置換のアリールアルキルオキシ、置換又は非置換のアリールアルキルチオ、置換又は非置換のアリールチオ、置換又は非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換又は非置換のアリールスルホニルオキシ、ヘテロアリールスルホニルオキシ、−ＯＳＯ_２ＮＲ_４Ｒ_５、−ＯＣＯＮＲ_４Ｒ_５、−ＯＣＳＮＲ_４Ｒ_５、−ＮＲ_６Ｒ_７、−Ｎ（Ｒ_８）−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_９Ｒ_１０（Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して水素原子、アルキル、またはＲ_４およびＲ_５はいっしょになって隣接する窒素原子とともに置換又は非置換のヘテロ環基を形成してもよい：Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して水素原子、置換又は非置換のアルキル、またはＲ_６およびＲ_７はいっしょになって隣接する窒素原子とともに置換又は非置換のヘテロ環基を形成してもよい：Ｒ_８は、水素原子またはアルキル：ｐは、２〜４の整数：Ｒ_９およびＲ_１０は、それぞれ独立して水素原子またはアルキル）：
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して水素原子、置換又は非置換のアルキル、またはＲ_２およびＲ_３はいっしょになって隣接する窒素原子とともに置換又は非置換のヘテロ環基を形成してもよい：
ｎは、１〜６の整数：
但し、Ａｒが置換又は非置換のヘテロアリールの場合、Ｒ_１はアルキル、アルケニル又はハロゲンのいずれでもない。）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物に関するものである。
本発明は一つの形態として、一般式（ＩＩ）：

（式中、各記号は前記と同義）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物、好ましくは一般式（ＩＶ）：

（式中、各記号は前記と同義）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物、より好ましくは（１）一般式（ＶＩ）：

（式中、各記号は前記と同義）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物、または（２）一般式（ＶＩＩ）：

（式中、各記号は前記と同義）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物、または（３）一般式（ＶＩＩＩ）：

（式中、各記号は前記と同義）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を提供する。
上記化合物（ＶＩ）の好ましい形態としては以下の通りである。
（１）Ａｒが置換又は非置換のアリール：Ｒ_１がアルキルスルホニルオキシ、置換又は非置換のアリールアルキルオキシ、−ＯＳＯ_２ＮＲ_４Ｒ_５、又は−ＯＣＯＮＲ_４Ｒ_５（Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して水素又は非置換のアルキル基）：Ｒ_２およびＲ_３が一緒になって隣接する窒素原子と共に置換又は非置換のヘテロ環基を形成する：ｎが１である化合物（ＶＩ）。
（２）Ａｒが置換フェニル：Ｒ_１がアルキルスルホニルオキシ又は置換ベンジルオキシ：Ｒ_２およびＲ_３が一緒になって隣接する窒素原子と共に置換ピペラジノを形成する、上記（１）の化合物（ＶＩ）。
（３）置換ピペラジノが置換フェニルピペラジノ又はベンゾフラン−７−イルピペラジノである、上記（２）の化合物（ＶＩ）。
（４）Ａｒが３−ヒドロキシフェニル、３−アルコキシフェニル又は３−ハロゲノフェニル：Ｒ_１がメチルスルホニルオキシ：Ｒ_２およびＲ_３が一緒になって隣接する窒素原子と共に、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジノを形成する、上記（１）の化合物（ＶＩ）。
（５）Ａｒが３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル又は３−フルオロフェニル：Ｒ_１がメチルスルホニルオキシ：Ｒ_２およびＲ_３が一緒になって隣接する窒素原子と共に、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジノを形成する、化合物（ＶＩ）。
本発明は別の形態として、一般式（ＩＩＩ）：

（式中、各記号は前記と同義）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物、好ましくは一般式（Ｖ）：

（式中、各記号は前記と同義）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物、より好ましくは（１）一般式（ＩＸ）：

（式中、各記号は前記と同義）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物、または（２）一般式（Ｘ）：

（式中、各記号は前記と同義）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を提供するものである。
さらに本発明は別の態様として、
下記式（Ｉ）

（式中、
Ａｒは置換又は非置換のアリールまたは置換又は非置換のヘテロアリール：
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、置換又は非置換のアルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、置換又は非置換のアリールアルキルオキシ、置換又は非置換のアリールアルキルチオ、置換又は非置換のアリールチオ、置換又は非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換又は非置換のアリールスルホニルオキシ、ヘテロアリールスルホニルオキシ、−ＯＳＯ_２ＮＲ_４Ｒ_５、−ＯＣＯＮＲ_４Ｒ_５、−ＯＣＳＮＲ_４Ｒ_５、−Ｒ_６Ｒ_７、−Ｎ（Ｒ_８）−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ_９Ｒ_１０（Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して水素原子、アルキル、またはＲ_４およびＲ_５はいっしょになって隣接する窒素原子とともに置換又は非置換のヘテロ環基を形成してもよい：Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して水素原子、置換又は非置換のアルキル、またはＲ_６およびＲ_７はいっしょになって隣接する窒素原子とともに置換又は非置換のヘテロ環基を形成してもよい：Ｒ_８は、水素原子またはアルキル：ｐは、２〜４の整数：Ｒ_９およびＲ_１０は、それぞれ独立して水素原子またはアルキル）：
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して水素原子、置換又は非置換のアルキル、またはＲ_２およびＲ_３はいっしょになって隣接する窒素原子とともに置換又は非置換のヘテロ環基を形成してもよい：
ｎは、１〜６の整数）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含有する医薬、好ましくはセロトニン受容体結合剤を提供する。
さらに本発明は、前記化合物（ＩＩ）〜（Ｘ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する、セロトニン受容体結合剤を提供する。上記結合剤として好ましくは、５−ＨＴ_７受容体に対して親和性を有するもの、即ち５−ＨＴ_７受容体のアゴニストまたはアンタゴニストであり、より好ましくはアゴニストである。また該結合剤は、５−ＨＴ_７受容体に起因すると考えられる概日リズム障害や老人性睡眠障害等の治療薬として有用であり、また抗うつ薬、抗不安薬、片頭痛治療薬、鎮痛薬等としても有用であると考えられる。
さらに本発明は、本発明化合物の新規な中間体として一般式（ＸＩ）

（式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子：Ｒ_１１はハロゲン又は−ＮＲ_２Ｒ_３：Ａｒ、Ｒ_２及びＲ_３は前記と同義）で表される化合物またはその塩、および一般式（ＸＩＩ）：

（式中、Ｒ_１２はアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、又は置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ：Ｒ_１３はアセチルオキシ、ヒドロキシ又はハロゲン：Ａｒは前記と同義）で表される化合物またはその塩、および一般式（ＸＩＩＩ）：

（式中、Ｒ_１４は水素原子、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アリールスルホニル又はヘテロアリールスルホニル：Ｒ_１５およびＲ_１６の一方はＡｒを示し、他方は−ＣＨ_２ＮＲ_２Ｒ_３を示す：Ａｒ、Ｒ_２及びＲ_３は前記と同義）で表される化合物またはその塩を提供する。
以下、本発明について詳細に説明する。
「アリール」としては、単独又はその他の用語と組み合わせて用いられる場合、フェニル、ナフチル等が例示されるが、好ましくはフェニルである。
「ヘテロアリール」としては、単独又はその他の用語と組み合わせて用いられる場合、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリル、フリル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、チエニル、もしくはベンゾイソキサゾリル等が例示される。
これらの「アリール」または「ヘテロアリール」が置換基を有する場合、同一または異なる一以上の置換基を有していてもよく、該置換基としてはハロゲン基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等）、水酸基、アルキル（メチル、エチル等）、トリハロゲン化メチル（ＣＦ_３等）、アルケニル（エテニル、プロペニル等）、アルキルオキシ（メトキシ、エトキシ等）、アルコキシアルコキシ（メトキシメトキシ等）、シアノ、ニトロ、アミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイルオキシ（メチルカルバモイルオキシ等）、アルカノイル（アセチル等）、アラルキル（ベンジル等）、アルカノイルオキシ（アセチルオキシ等）、アラルカノイルオキシ（ベンジルカルボニルオキシ等）、メチレンジオキソ、−ＮＨＣＯＲ_１７、−ＮＲ_１８Ｒ_１９または−ＯＣＯＮＲ_１８Ｒ_１９等で置換されていてもよい。Ｒ_１７、Ｒ_１８およびＲ_１９は、それぞれ独立して水素原子またはアルキル（メチル、エチル等）を示し、またＲ_１８およびＲ_１９はいっしょになって隣接する窒素原子とともに置換又は非置換のヘテロ環基（ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジニル等）を形成してもよい。
Ａｒとして好ましくは、置換アリール、特に置換フェニル（置換基：好ましくは、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジオキソメチレン、ハロゲン、シアノ、メトキシメトキシ、トリハロゲン化メチル等である。
「アルキル」とは、単独又はその他の用語と組み合わせて用いられる場合、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの１から６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素鎖を包含する。置換アルキルの置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロアリール等が例示される。「アルケニル」とは、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニルなどの２から６の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状の不飽和炭化水素鎖を包含する。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
Ｒ_１のアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフォニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、及びヘテロアリールアルキルオキシにおける各アルキルは、前記アルキルを意味する。Ｒ_１のアルケニルオキシ、アルケニルチオ、アルケニルスルホニルオキシ、アルケニルスルフォニル、およびアルケニルカルボニルオキシにおける各アルケニルは、前記アルケニルを意味する。
Ｒ_１のアリールアルキルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールスルホニルオキシにおける各アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ前記の通り意味する。
Ｒ_１として好ましくは、置換アリールアルキルオキシ、特に置換ベンジルオキシ（置換基：メトキシ、ハロゲン等）、アルキルスルホニルオキシ（メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ等）、ジメチルスルファモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ等である。
Ｒ_１における「Ｒ_４およびＲ_５」並びに「Ｒ_６およびＲ_７」によって形成される各「ヘテロ環基」は、１以上の窒素原子を有する基であり、１−ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ等が例示される。
「Ｒ_２およびＲ_３」によって形成されるヘテロ環基とは、１以上の窒素原子を含有する５〜７員の単環またはその縮合環であり、１−ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、キノリノまたはそれらのベンゼン縮合環等が例示される。これらのヘテロ環基は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，４−ベンゾジオキサニル、１−ベンゾチエニル、インドリル、キノリノ、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル等で置換されていてもよく、さらにこれらの各置換基は、一つもしくはそれ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルキル（メチル、エチル等）、水酸基、アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、アルコキシアルコキシ（メトキシメトキシ等）、ニトロ、シアノ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシ（メチルカルバモイルオキシ）、メチレンジオキシ、オキソ、−ＮＲ_４Ｒ_５等によって置換されていてもよい。Ｒ_４およびＲ_５は前記と同義である。「Ｒ_２およびＲ_３」によって形成されるヘテロ環基として好ましくは、置換フェニルピペリジノ（置換基：ヒドロキシ、メトキシ、ｉ−プロポキシ、シアノ等）、ベンゾフラン−７−イルピペラジノ等である。
ｎは１〜６の整数であるが、好ましくは１〜４、より好ましくは１〜２である。
「５−ＨＴ_７受容体結合物質」とは、５−ＨＴ_７受容体に結合する作用を有する物質をいい、５−ＨＴ_７受容体の有する機能を促進又は抑制する。即ち、該受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニストを包含する。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属（Ｎａ，Ｋ等）、アルカリ土類金属（Ｃａ，Ｍｇ等）、有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、コリン、プロカイン、エタノールアミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギン、オルニチン、ヒスチジン等が例示される。
本発明化合物は、セロトニン受容体に起因する各種疾患に対する予防または治療薬として、人を含む動物に経口又は非経口的に投与可能である。投与剤形としては、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、坐剤等が例示される。製剤化に際しては、所望により種々の添加剤、例えば賦形剤（乳糖、マンニトール、結晶セルロース、デンプン等）、崩壊剤（カルメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルポリピロリドン等）、結合剤（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、安定化剤、着色剤、コーティング剤を使用できる。投与量は、被験体の年齢、体重、症状や投与方法などにより変化し得るが本発明化合物に換算して、通常、成人１日当たり、経口投与の場合、約０．０５ｍｇ〜５０ｍｇであり、非経口投与の場合、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。
発明を実施するための最良の形態
一般式（ＩＶ）で示される本発明化合物の一つは、以下に例示する反応式２−１から反応式２−８により製造することが可能である。
（反応式１−１）

Ｍ．Ｌ．Ｍｉｌｅｓ，Ｔ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ ａｎｄ Ｃ．Ｒ．Ｈａｕｓｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．，３０，１００７（１９６５）に記載の方法に従って化合物（２０）より化合物（２１）を得る。
（反応式１−２）

化合物（２１）とアンモニアを反応させて化合物（２２）を得る。
アンモニアは化合物（２１）に対して１．２〜３モルを使用するが通常１．５モルである。溶媒としてメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は通常室温〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃で反応時間は１〜３時間である。必要に応じて、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を添加する。
（反応式１−３）

化合物（２２）を塩基および試薬と反応させ化合物（２４）を得る。
塩基として水素化ナトリウム、カリウム ｔ−ブトキシド等を用いる場合は溶媒としてテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドを使用する。また塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用いる場合は溶媒としてジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類およびアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。試薬のアルキル化剤はヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、臭化プロピル、臭化イソプロピル、臭化ブチル、臭化ペンチル、臭化ヘキシル等の低級アルキルハライド類、ベンジルブロマイド、ベンジルクロライド、ｐ−メトキシベンジルクロライド、ｐ−メトキシベンジルブロマイド等のアリルアルキルハライド類、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等の低級アルキル硫酸類、メチル メタンスルホネート、エチル メタンスルホネート等の低級アルキル 低級アルキルスルホネート類、メチル ｐ−トルエンスルホネートの低級アルキル アリールスルホネート類が挙げられる。このようなアルキル化剤は原料（２２）に対して１〜１．３モル使用する。
またメタンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド、イソプロピルスルホニルクロライド等のアルキルスルホニルクロライド類、ジメチルアミノスルホニルクロライド、ジエチルアミノスルホニルクロライド等のジアルキルアミノスルホニルクロライド類、ジメチルアミノカルバモイルクロライド、ジエチルアミノカルバモイルクロライド等のジアルキルアミノカルバモイルクロライド類、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル等のクロル炭酸アルキル類が挙げられる。反応温度は通常氷冷下〜５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。反応時間は３０分〜３時間である。
（反応式１−４）

化合物（２４）と試薬を反応させ化合物（２５）を得る。
試薬の過酸は過酢酸またはｍ−クロル過安息香酸が原料（２４）に対して等モル量ないしやや過剰（１．１〜１．５倍モル量）使用される。溶媒としてベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム。ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。反応温度は通常氷冷ないし室温下で行い、反応時間は１〜６５時間である。
（反応式１−５’）

化合物（２５）と試薬を反応させて化合物（２８）を得る。
試薬はベンゼンスルホニウムクロライド、トルエンスルホニウムクロライドなどのアリルスルホニウムハライト等が使用される。溶媒としてベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類が使用される。反応温度は５０〜１５０℃で反応時間は５〜４８時間である。また化合物（２８）は以下に示す反応式１−５’によっても得ることが出来る。
（反応式１−５’）

まず、化合物（２５）と試薬を反応させて化合物（２６）を得る。
試薬として用いられる酸無水物は、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸等が挙げられるが、好ましくは無水酢酸が使用される。反応温度は、通常７０〜１３０℃、好ましくは７０〜９０℃であり、反応時間は１００分〜３時間である。
次に、化合物（２６）と塩基を反応させて化合物（２７）を得る。使用する塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の苛性アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ等が挙げられる。溶媒としてメタノール、エタノール、プロパノールのようなアルコール類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルムアミドまたはこれらの混合物が挙げられる。反応温度は通常氷冷下〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃であり、反応時間は３０分〜２時間である。
更に、化合物（２７）とハロゲン化剤を反応させて化合物（２８）を得る。
ハロゲン化剤は、塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化燐、五塩化燐等がある。溶媒としてハロゲン化剤と反応しないベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類が使用される。反応温度は通常氷冷下〜１００℃、好ましくは氷冷〜５０℃であり、反応時間は３０分〜３時間である。
（反応式１−６）

化合物（２８）と一級アミンまたは二級アミンとを反応させ化合物（１）を得る。
一級アミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロプロピルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジメチルアミノエチルアミンおよびジエチルアミノエチルアミンが挙げられる。
二級アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、４−ベンジルピペリジン、４−フェニルピペリジン、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン、エチル ４−ピペリジンカルボキシレート、ピペラジン、１−メチルピペラジン、２、６−ジメチルピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−ピペロニルピペラジン、１−フェニルピペラジン、１−（４−クロルフェニル）ピペラジン、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（２−イソプロピルオキシフェニル）ピペラジン、１−（２−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（２−シアノフェニル）ピペラジン、１−（３−シアノフェニル）ピペラジン、１−（４−シアノフェニル）ピペラジン、１−（３−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（４−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン、１−（２−ピリジル）ピペラジン、１−（２−ピリミジル）ピペラジン、１−（ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン、１−（ベンゾチオフェン−７−イル）ピペラジン、１−（２−メトキシメチルオキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシメチルオキシフェニル）ピペラジン等が挙げられる。
反応は通常溶媒中で行われ、溶媒の具体例としてジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のジアルキルケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物等が挙げられる。
通常、化合物（２８）に対して一級アミンまたは二級アミンはモル量ないしやや過剰（１．１〜３倍モル量）使用されるが、大過剰使用することも可能である。本反応は、酸受容体の存在下に行うことが好ましく、酸受容体の具体例としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリが挙げられるが一級アミンまたは二級アミンを過剰に用いてそれ自体酸受容体を兼ねさせることもできる。
反応温度は通常、室温〜１３０℃、好ましくは室温〜８０℃であり、反応時間は１０分〜１５時間である。
一般式（ＶＩＩ）で示される本発明の化合物の一つは、以下に例示する反応式２−１から反応式２−８により製造することが可能である。
（反応式２−１）

化合物（２−１）から化合物（２−２）の合成は、ＫｅｌｌｙＹＲ，ＬａｎｇＦＲ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３６（３０），５３１９−５３２２（１９９５）に記載の反応条件で行う。
（反応式２−２）

化合物（２−２）とフェニルホウ酸を反応させ化合物（２−３）を得る。
フェニルホウ酸は２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３．４−メチレンジオキシフェニル、３．４−ジメトキシフェニル、２−ハイドロオキシフェニル、３−ハイドロオキシフェニル、４−ハイドロオキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニルホウ酸等が挙げられる。溶媒としてジメトキシエタン、トルエン、ジメチルホルムアミドが挙げられる。一般的に触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムが使用され、塩基として炭酸ナトリウム水溶液が用いられる。反応温度は通常８０−１００℃、反応時間は１−２４時間である。
（反応式２−３）

化合物（２−３）とアルキルハライドを反応させ化合物（２−４）を得る。
溶媒としてアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドが挙げられる。アリールアルキルハライドはベンジルクロライド、ベンジルブロミド、ｐ−メトキシベンジルクロライド、ｐ−メトキシベンジルブロミド、２．４−ジメトキシベンジルクロライド、２．４−ジメトキシベンジルブロミド等が挙げられる。塩基は重炭酸アルカリ、炭酸アルカリ、苛性アルカリ、水素化ナトリウム等が挙げられる。
（反応式２−４）

化合物（２−４）と過酸を反応させ化合物（２−５）を得る。
過酸は過酢酸またはｍ−クロル過安息香酸が原料（２−４）に対してモル量ないしやや過剰（１．１〜１．５倍モル量）使用される。
溶媒としてベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム。ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
反応温度は通常氷冷ないし室温下で行い、反応時間は１〜６５時間である。
（反応式２−５）

化合物（２−５）と試薬を反応させ化合物（２−６）を得る。
試薬として用いられる酸無水物は無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸等が挙げられるが通常無水酢酸が使用される。反応温度は通常７０〜１３０℃、好ましくは７０〜９０℃であり反応時間は通常１０分〜３時間である。
（反応式２−６）

化合物（２−６）と塩基を反応させて化合物（２−７）を得る。
使用する塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の苛性アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ等が挙げられる。溶媒としてメタノール、エタノール、プロパノールのようなアルコール類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルヌアミドまたはこれらの混合物が挙げられる。反応温度は通常氷冷下〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃であり、反応時間は３０分〜２時間である。
（反応式２−７）

化合物（２−７）をハロゲン化剤と反応させ化合物（２−８）を得た。
ハロゲン化剤は塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化燐、五塩化燐等がある。溶媒としてハロゲン化剤と反応しないベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類が使用される。反応温度は通常氷冷下または１００℃、好ましくは氷冷下〜５０℃であり、反応時間は３０分〜３時間である。
（反応式２−８）

化合物（２−８）と一級アミンまたは二級アミンとを反応させ化合物（２−９）を得る。
一級アミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロプロピルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミンおよびエタノールアミン、ジメチルアミノエチルアミン、ジエチルアミノエチルアミンが挙げられる。
また、二級アミンとはジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、４−ベンジルピペリジン、４−フェニルピペリジン、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン、エチル ４−ピペリジンカルボキシレート、ピペラジン、１−メチルピペラジン、２、６−ジメチルピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−ピペロニルピペラジン、１−フェニルピペラジン、１−（４−クロルフェニル）ピペラジン、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（２−イソプロピルオキシフェニル）ピペラジン、１−（２−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（２−シアノフェニル）ピペラジン、１−（３−シアノフェニル）ピペラジン、１−（４−シアノフェニル）ピペラジン、１−（３−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（４−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン、１−（２−ピリジル）ピペラジン、１−（２−ピリミジル）ピペラジン、１−（ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン、１−（ベンゾチオフェン−７−イル）ピペラジン、１−（２−メトキシメチルオキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシメチルオキシフェニル）ピペラジン等が挙げられる。
反応は通常溶媒中で行われ、溶媒の具体例としてテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のジアルキルケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物等が挙げられる。
通常、化合物（２−８）に対して一級アミンまたは二級アミンはモル量ないしやや過剰（１．１〜３倍モル量）使用されるが、大過剰使用することも可能である。本反応は、酸受容体の存在下に行うことが好ましく、酸受容体の具体例としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリが挙げられるが一級アミンまたは二級アミンを過剰に用いてそれ自体酸受容体を兼ねさせることもできる。
反応温度は通常、室温〜１３０℃、好ましくは室温〜８０℃であり、反応時間は１０分〜１５時間である。
一般式（ＩＸ）で示される本発明の化合物の一つは、以下にて例示する反応式３−１から反応式３−２により製造することが可能である。
（反応式３−１）

５−ブロモ−３−クロロメチルピリジン（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２９，９７１（１９９２））と一級アミンまたは二級アミンとを反応させ化合物（３−１）を得る。
一級アミンとはメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロプロピルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミンおよびエタノールアミン、ジメチルアミノエチルアミン、ジエチルアミノエチルアミンが挙げられる。
また、二級アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、４−ベンジルピペリジン、４−フェニルピペリジン、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン、エチル ４−ピペリジンカルボキシレート、ピペラジン、１−メチルピペラジン、２、６−ジメチルピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−ピペロニルピペラジン、１−フェニルピペラジン、１−（４−クロルフェニル）ピペラジン、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（２−イソプロピルオキシフェニル）ピペラジン、１−（２−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（２−シアノフェニル）ピペラジン、１−（３−シアノフェニル）ピペラジン、１−（４−シアノフェニル）ピペラジン、１−（３−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（４−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン、１−（２−ピリジル）ピペラジン、１−（２−ピリミジル）ピペラジン、１−（ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン、１−（ベンゾチオフェン−７−イル）ピペラジン、１−（２−メトキシメチルオキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシメチルオキシフェニル）ピペラジン等が挙げられる。
反応は通常溶媒中で行われ、溶媒の具体例としてテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のジアルキルケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物等が挙げられる。
通常、原料に対して一級アミンまたは二級アミンはモル量ないしやや過剰（１．１〜３倍モル量）使用されるが、大過剰使用することも可能である。本反応は、酸受容体の存在下に行うことが好ましく、酸受容体の具体例としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリが挙げられるが一級アミンまたは二級アミンを過剰に用いてそれ自体酸受容体を兼ねさせることもできる。
反応温度は通常、室温〜１３０℃、好ましくは室温〜８０℃であり、反応時間は１０分〜１５時間である。
（反応式３−２）

化合物（３−１）とアリルホウ酸を反応させ化合物（３−２）を得る。
アリルホウ酸はフェニルホウ酸、２−メトキシフェニルホウ酸、３−メトキシフェニルホウ酸、４−メトキシフェニルホウ酸、３．４−メチレンジオキシフェニルホウ酸、３．４−ジメトキシフェニルホウ酸、２−ハイドロオキシフェニルホウ酸、３−ハイドロオキシフェニルホウ酸、４−ハイドロオキシフェニルホウ酸、２−シアノフェニルホウ酸、３−シアノフェニルホウ酸、４−シアノフェニルホウ酸、２−チエニルホウ酸、３−チエニルホウ酸、２−フリルホウ酸、３−フリルホウ酸等が挙げられる。溶媒としてジメトキシエタン、トルエン、ジメチルホルムアミドが挙げられる。一般的に触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムが使用され、塩基として炭酸ナトリウム水溶液が用いられる。反応温度は通常８０−１００℃、反応時間は１−２４時間である。
また、一般式（Ｘ）で示される本発明の化合物の一つは、以下にて例示する反応式４−１から反応式４−２にても製造することが可能である。本製造方法自体はいかなる意味においても、本発明を制限するものではない。
（反応式４−１）

２−クロロ−３−ホルミル−５−フェニルピリジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３７，８２３１，（１９９６））と一級アミンまたは二級アミンとを反応させ化合物（４−１）を得る。
一級アミンとはメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロプロピルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミンおよびエタノールアミン、ジメチルアミノエチルアミン、ジエチルアミノエチルアミンが挙げられる。
また、二級アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、４−ベンジルピペリジン、４−フェニルピペリジン、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン、エチル ４−ピペリジンカルボキシレート、ピペラジン、１−メチルピペラジン、２、６−ジメチルピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−ピペロニルピペラジン、１−フェニルピペラジン、１−（４−クロルフェニル）ピペラジン、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（２−イソプロピルオキシフェニル）ピペラジン、１−（２−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（２−シアノフェニル）ピペラジン、１−（３−シアノフェニル）ピペラジン、１−（４−シアノフェル）ピペラジン、１−（３−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（４−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン、１−（２−ピリジル）ピペラジン、１−（２−ピリミジル）ピペラジン、１−（ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン、１−（ベンゾチオフェン−７−イル）ピペラジン、１−（２−メトキシメチルオキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシオキシフェニル）ピペラジン等が挙げられる。
還元的Ｎ−アルキル化反応の溶媒はジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類が使用される。還元剤として水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが用いられる。反応温度は氷冷下〜８０℃、好ましくは室温で、反応時間は１〜２４時間である。
（反応式４−２）

化合物（４−１）とアルコキシド類またはチオフェノキシド類を反応させ化合物（４−３）を得る。
アルコキシド類は、メタノール、エタノール、プロピルアルコールのようなアルキルアルコール類、ベンジルアルコール、ｐ−メトキシベンジルアルコールのようなアリルアルキルアルコール類と水素化ナトリウムを反応させることにより選られる。チオフェノキシド類は、チオフェノール、ｐ−メトキシチオフェノールのようなチオフェノール類と水素化ナトリウムを反応させることにより得られる。エーテル化およびチオエーテル化の溶媒としてテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が使用される。反応温度は氷冷下〜８０℃、好ましくは室温で、反応時間は１〜２４時間である。
一般式（ＩＸ）で示される本発明の化合物の一つは、以下にて例示する反応式５−１から反応式５−３により製造することが可能である。
（反応式５−１）

５−（２−メトキシフェニル）−６−メトキシニコチン酸メチルエステル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，５２３７（１９８４））を還元剤と反応させ化合物（５−１）を得る。
還元剤としては水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムのようなアルミニウム水素化物が挙げられる。溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類が挙げられる。反応温度は−７０〜８０℃で行われ、反応時間は１０分〜３時間である。
（反応式５−２）

化合物（５−１）とハロゲン化剤を反応させ化合物（５−２）を得る。
ハロゲン化剤は塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化燐、五塩化燐等が挙げられる。溶媒としては、ハロゲン化剤と反応しないベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類が使用される。反応温度は通常氷冷下または１００℃、好ましくは氷冷下〜５０℃であ理、反応時間は３０分〜３時間である。
（反応式５−３）

化合物（５−２）と一級アミンまたは二級アミンを反応させ化合物（５−３）を得る。
一級アミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロプロピルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミンおよびエタノールアミン、ジメチルアミノエチルアミン、ジエチルアミノエチルアミンなどが挙げられる。
また、二級アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、４−ベンジルピペリジン、４−フェニルピペリジン、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン、エチル ４−ピペリジンカルボキシレート、ピペラジン、１−メチルピペラジン、２、６−ジメチルピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−ピペロニルピペラジン、１−フェニルピペラジン、１−（４−クロルフェニル）ピペラジン、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（２−イソプロピルオキシフェニル）ピペラジン、１−（２−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（２−シアノフェニル）ピペラジン、１−（３−シアノフェニル）ピペラジン、１−（４−シアノフェニル）ピペラジン、１−（３−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（４−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン、１−（２−ピリジル）ピペラジン、１−（２−ピリミジル）ピペラジン、１−（ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン、１−（ベンゾチオフェン−７−イル）ピペラジン、１−（２−メトキシメチルオキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシメチルオキシフェニル）等が挙げられる。
反応は通常溶媒中で行われ、溶媒の具体例としてテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のジアルキルケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物等が挙げられる。
通常、化合物（５−２）に対して一級アミンまたは二級アミンはモル量ないしやや過剰（１．１〜３倍モル量）使用されるが、大過剰使用することも可能である。本反応は、酸受容体の存在下に行うことが好ましく、酸受容体の具体例としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリが挙げられるが一級アミンまたは二級アミンを過剰に用いてそれ自体酸受容体を兼ねさせることもできる。
反応温度は通常、室温〜１３０℃、好ましくは室温〜８０℃であり、反応時間は１０分〜１５時間である。
以下に実施例を示す。略号は以下の通りである。
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；ＭＯＭＯ＝メトキシメトキシ；Ｍｓ＝メタンスルホニル
［実施例１］
２−メチル−６−（２−メトキシフェニル）−４−ピリドン（２２−１）の製造例

水素化ナトリウム１５．５ｇを１．２−ジメトキシエタン２００ｍｌに懸濁させ、油浴上加熱還流下２．４−ペンタンジオン２０ｇの１．２−ジメトキシエタン５０ｍｌ溶液を２０分で滴下し更に４５分間還流する。次に、２−アニス酸メチルエステル３３．２ｇを１．２−ジメトキシエタン５０ｍｌに溶解した溶液を加熱還流下２０分で滴下する。２時間加熱還流後氷水で冷却、メタノール５ｍｌ加え過剰の水素化ナトリウムを分解、氷を加え，６Ｎ塩酸１２０ｍｌを加える。エーテルで抽出、順次食塩水、希重曹水、食塩水で水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下除去する。粗生成物４２．０ｇをトルエンに溶解させシリカゲル９４ｇのカラムクロマトに付し１０％酢酸エチル・トルエン混液で溶出、溶媒を減圧下除去し生成物３７．５８ｇを得る。これをエタノール３００ｍｌに溶解し２．４５Ｎアンモニア・エタノール溶液９８ｍｌを加え６５℃の油浴上１時間温めた後トリフルオロ酢酸１．８５ｍｌを加え油浴上３時間加熱還流する。減圧下溶媒を除去、水を加えクロロホルムで抽出、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を除去、粗生成物をメタノール−酢酸エチルより再結晶し、２−メチル−６−（２−メトキシフェニル）−４−ピリドン（２２−１）融点１８２−１８７℃の結晶２２．６３ｇを得る。母液残査１１．９４ｇをシリカゲル５０ｇで精製後メタノール−酢酸エチルより再結晶し、融点１９０−１９２℃の結晶５．２１ｇを得る。収率６４．７％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．３２（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．４５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９７−７．５０（４Ｈ，ｍ），９．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
［実施例２−１６］
実施例１と同様に反応を行い２−メチル−６−アリル−４−ピリドン（２２−２）〜（２２−１６）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表１に示した。

［実施例１７］
２−メチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン （２４−１）

水素化ナトリウム３．７２ｇをジメチルホルムアミド１５０ｍｌに懸濁させ氷冷、攪拌下２−メチル−６−（２−メトキシフェニル）−４−ピリドン（２２−１）２７．８ｇを加え同温度で１５分間攪拌し更に５０℃の油浴上３０分攪拌する。次に氷水で冷却、４−メトキシベンジルブロマイド２８．６ｇを加え１時間攪拌する。メタノールを加え過剰の水素化ナトリウムを分解した後氷水を加えて結晶を析出させる。結晶を濾別し、アセトン−イソプロピルエーテルより再結晶し ２−メチル−４−（４−メトキシベンジル）オキシ−６−メトキシフェニルピリジン （２４−１）融点１１６−１１８℃の結晶３６．３ｇを得る。収率８４％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ２．５６（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．６９−７．７３（１０Ｈ，ｍ）．
［実施例１８−４１］
［実施例１７］と同様に反応を行い ２−メチル−４−アルコキシ−６−アリルピリジン （２４−２）〜（２４−２５）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表２および表３に示した。

［実施例４２］
２−メチル−６−（２−メトキシフェニル）−４−チオピリドン（２３）

２−メチル−６−メトキシフェニル−４−ピリドン（２２−１）２．１５ｇ（０．０１モル）ローソン試薬３．２３ｇ（０．００８モル）トルエン６０ｍｌの混合物を９０℃で９時間加温した。氷冷後析出した結晶を濾取。結晶はクロロホルムに溶かし水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去。残渣をアルミナ（１００ｇ）のカラムクロマトで精製。クロロホルム−メタノール（１００：１）混液溶出物として表記チオピリドンを得た。１．７５ｇ（７５．８％） 酢酸エチル−クロロホルムの混合溶媒でで再結晶することで、融点１７０−１７２℃（分解）を示した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ２．３６（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），７．０３−７．６３（７Ｈ，ｍ）
［実施例４３］
２−メチル−６−（２−メトキシフェニル）−４−メチルチオ−ピリジン（２４−５１）

２−メチル−６−（２−メトキシフェニル）−４−チオピリドン（２３）１．６５ｇ（０．００７１４モル）とアセトン６６ｍｌの懸濁液に、氷冷下、ヨウ化メチル１．０３ｇ（０．００７２８モル）のアセトン溶液５ｍｌを加え室温下１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残差をアルミナ５０ｇのカラムクロマトで精製。クロロホルム溶出物として２−メチル−６−（２−メトキシフェニル）−４−メチルチオ−ピリジン１．７５ｇを油状物として得た。収率９７．７％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９０−７．７２（５Ｈ，ｍ）
［実施例４４］
２−メチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（２５−１）

２−メチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２４−１）２６．３ｇをクロロホルム２００ｍｌに溶解し氷冷下８０％ｍ−クロロ過安息香酸２０．３ｇを加え同温度で１時間攪拌した後２３時間室温に放置する。氷水と１０ｇの亜硫酸ナトリウムを加えた後アンモニア水でアルカリ性とし分液、硫酸マグネシウムで乾燥、シリカゲル１８０ｇのカラムクロマトに付し５％メタノール・クロロホルムで溶出し油状の ２−メチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（２５−１） ２６．８ｇを得る。収率 ９７．５％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ２．５５（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．８６−７．４４（１０Ｈ，ｍ）．
［実施例４５−６６］
実施例４４と同様に反応を行い２−メチル−４−アルコキシ−６−アリルピリジン−Ｎ−オキシド（２５−２）〜（２５−２５）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表４および表５に示した。

［実施例６７］ ２−クロロメチル−４−メトキシ−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２８−３１）

２−メチル−４−メトキシ−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（２５−４）１．６３ｇとパラートルエンスルホニルクロライド１．３９ｇをベンゼン３２ｍｌに溶解し油浴上２４時間加熱還流する。氷水を加えアンモニア水でアルカリ性としクロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後アルミナ６０ｇのカラムクロマトに付しクロロホルムで溶出する。クロロホルムを除去し油状の２−クロロメチル−４−メトキシ−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン （２８−３１） ０．９２４ｇを得る。収率 ５２．８％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．７８（６Ｈ，ｍ）
［実施例６８−７１］
実施例６７と同様に反応を行い ２−クロロメチル体（２８−３２）〜（２８−３５）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表６に示した。

上記反応で得られる化合物（２８）は以下の実施例７２から実施例１２０によっても得られる。
［実施例７２］ ２−アセトキシメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン （２６−１）

２−メチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（２５−１）２６．８ｇを無水酢酸１３４ｍｌに溶解し７５℃の油浴上３０分加熱する。減圧下溶媒を除去、残査をトルエンに溶解し氷を加えアンモニア水でアルカリ性としトルエン抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲル９０ｇで精製、２０％酢酸エチル・トルエン混液溶出物をアセトン−イソプロピルエ−テルより再結晶し２−アセトキシメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン （２６−１）融点１０３−１０５℃の結晶２３．７ｇを得る。収率 ７９％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ２．１７（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．８８−７．７９（１０Ｈ，ｍ）
［実施例７３−９６］
実施例７２と同様に反応を行い２−アセチルオキシメチル体（２６−２）〜（２６−２６）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表７および表８に示した。

［実施例９７］
２−ハイドロオキシメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２７−１）

２−アセトオキシメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリヂン（２６−１）２３．４ｇをメタノール３００ｍｌに溶解し２Ｎ水酸化ナトリウム溶液４４．６ｍｌ加え室温下１時間攪拌する。減圧下濃縮し塩化アンモニウム３．１８ｇと水を加えて結晶を析出させる。結晶を濾別し融点１２９−１３１℃の２−ハイドロオキシメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２７−１） ２０．８ｇを得る。収率 ９９．５％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｂｒ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．４７−７．８５（１０Ｈ，ｍ）
［実施例９８−１１９］
実施例９７と同様に反応を行い２−ハイドロメチル体（２７−２）〜（２７−２４）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表９および表１０に示した。

［実施例１２０］
２−クロロメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２８−１）

２−ハイドロオキシメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２７−１）２３．２７ｇをテトラキドロフラン４７０ｍｌに溶解させ氷冷、攪拌下塩化チオニル９．４４ｍｌを加え１時間室温で攪拌する。減圧下テトラヒドロフランを除去、氷水を加え重炭酸ソーダ水溶液でアルカリ性としクロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲル１２０ｇのカラムクロマトに付し２．５％アセトニトリル・クロロホルム混液溶出物をアセトン−イソプロピルエ−テルより再結晶し、融点１１７−１１９℃の２−クロロメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２８−１） ２２．３２ｇを得る。収率 ９１．２％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．９２−７．７９（１０Ｈ，ｍ）
［実施例１２１−１４３］
実施例１２０と同様に反応を行い２−クロロメチル体（２８−２）〜（２８−２５）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表１１および表１２に示した。

［実施例１４４］
２−（Ｎ−エチル−α−メチル−ベンジルアミノ）メチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン （１−１）

２−クロロメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２８−１） ５００ｍｇ、Ｎ−エチル−α−メチルベンジルアミン ２６２ｍｇ、炭酸カリ １８７ｍｇ、ヨウ化カリ ４５ｍｇ、アセトニトリル １０ｍｌの混合物を油浴上３．５時間加熱還流する。減圧下溶媒を除去し残査をトルエンに溶かしシリカゲル６．５ｇのカラムクロマトに付し１０％酢酸エチル・トルエン混液で溶出し無色油状の２−（Ｎ−エチル−α−メチル−ベンジルアミノ）メチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン （１−１） ６２１ｍｇを得る。収率 ９５．２％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１．０５（３Ｈ，ｔ，），１．３９（３Ｈ，ｄ），２．６０（２Ｈ，ｍ）３．７１（１Ｈ，ｑ，），３．８１（１Ｈ，ｑ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，５．０６（２Ｈ，ｓ），６．９２−７．７３（１５Ｈ，ｍ）
［実施例１４５−２６５］
実施例１４４と同様に反応を行い ２−アルキルアミノメチル体（１−２）〜（１−１２２）を得た。これらの融点およびＮＭＲは表１３から表２４に示した。

［実施例２６６］
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−６−（２−メトキシフェニル）−４−ピリドン塩酸塩（２９−１）

２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（１−２） ５２６ｍｇを２５％ＨＢｒ・ＡｃＯＨ溶液 ５ｍｌに加え室温で１時間攪拌する。氷水を加えクロロホルムで抽出して副生成物を除去、水溶液はアンモニア水でアルカリ性としクロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲル６ｇのカラムクロマトに付し５％メタノール・クロロホルム溶出物 ３８０ｍｇをエタノールに溶解し塩酸で塩酸塩としエタノ−ル−酢酸エチルより再結晶し融点１３８−１６０℃（分解）の２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−６−（２−メトキシフェニル）−４−ピリドン塩酸塩（２９−１） ３８６ｍｇを得る。
収率７３．８％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ） ２．７８（４Ｈ，ｍ），３．１５（４Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ），６．４４（１Ｈ，ｄ），６．７８−７．８１（８Ｈ，ｍ），１０．４（１Ｈ，ｂｒ）
［実施例２６７−２８９］
実施例２６６と同様に反応を行い ４−ピリドン体（２９−２）〜（２９−２４）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表２５および表２６示した。

［実施例２９０］
２−［（４−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−６−（３−メトキシメチルフェニル）−４−ピリドン （２９−４１）

２−［（４−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（３−メトキシメチルフェニル）−４−ピリジン（１−７４） ７５２ｍｇをメタノール１０ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌの混液に溶解し１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加え水素ガス中室温下２時間攪拌する。パラジウム炭素を濾別、減圧下溶媒を除去、残査を７ｇのシリカゲルカラムに付し１０％メタノール・クロロホルムで溶出し２−［（４−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−６−（３−メトキシメチルフェニル）−４−ピリドン （２９−４１）の粉末 ５３１ｍｇを得る。
収率９５．３％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ２．８４（４Ｈ，ｍ），３．４３（４Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ），６．７４−７．６２（７Ｈ，ｍ）
［実施例２９１−３０１］
実施例２９０と同様に反応を行いピリドン体（２９−４２）〜（２９−６２）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表２７に示した。

［実施例３０２］
２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−４−メトキシ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン（１−１２３）

２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリドン（２９−１０） ５００ｍｇをＤＭＦ７ｍｌに溶かし氷冷下、水素化ナトリウム６６ｍｇを加え室温下３０分攪拌、再び氷水で冷却しヨウ化メチル８７ｕｌ加え室温下１時間攪拌する。水を加えトルエンで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲル１０ｇで精製、２０％アセトニトリル・クロロホルム溶出物３７５ｍｇをアセトン・石油エ−テルより再結晶し、２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−４−メトキシ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン（１−１２３） 融点１２１−１２２℃の結晶３４１ｍｇを得る。
収率６５．８％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）２．９３（４Ｈ，ｍ），３．２３（４Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ），３．９４（６Ｈ，ｓ），６．８５−８．００（１０Ｈ，ｍ）．
［実施例３０３−３４２］
実施例３０２と同様に反応を行い４−アルコキシ体（１−１２４）−（１−１６３）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表２８から表３１に示した。

［実施例３４３］
２−［４−（ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メタンスルホニルオキシ−６−（３−ハイドロオキシフェニル）ピリジン（１−１６４）

２−［４−（ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イルメチル」−４−メタンスルホニルオキシ−６−（３−メトキシメチルオキシフェニル）ピリジン（１−１４１） ６１８ｍｇメタノール５ｍｌ、テトラヒドロフラン５ｍｌの混液に溶解し ６Ｎ塩酸１ｍｌを加え室温下１９時間放置する。減圧下溶媒を除去、アンモニア水でアルカリ性としクロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲル１５ｇのカラムクロマトに付し２０％アセトニトリル・クロロホルム溶出物４６６ｍｇをエタノールに溶かし塩酸を加えて塩酸塩としエタノールより再結晶、２−［４−（ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メタンスルホニルオキシ−６−（３−ハイドロオキシフェニル）ピリジン（１−１６４）塩酸塩、融点１８５−１９１℃（ｄ）の結晶４５９ｍｇを得る。
収率７５．４％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）２．８８（４Ｈ，ｍ），３．４４（４Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），６．７５−７．６１（１１Ｈ，ｍ）。
［実施例３４４−３６２］
実施例３４３と同様に反応を行いピリジン体（１−１６５）〜（１−１８３）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表３２および表３３に示した。

［実施例３６３］
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−６−（２−メトキシフェニル）−４−チオピリドン（３０−１）

２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−６−（２−メトキシフェニル）−４−ピリドン（２９−１）
２．１ｇ（０．００５１９モル）ローソン試薬１．６８ｇ（０．００４１５モル）トルエン６０ｍｌの混合物を７０℃で４．５時間加温した。反応後溶媒を留去。残渣はクロロホルムに溶かし水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去。残渣をアルミナ（１００ｇ）のカラムクロマトに付し、クロロホルム溶出物として２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−６−（２−メトキシフェニル）−４−チオピリドンを黄色結晶として得た。１．１３ｇ（５１．８％）酢酸エチル−クロロホルムの混合溶媒で再結晶することで、融点１３５−１３６．５℃（分解）を示した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ２．７８−２．８２（４Ｈ，ｍ），３．１３−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），６．８８−７．７９（１０Ｈ，ｍ）
［実施例３６４−３６５］
実施例３６３と同様に反応を行い（３０−２）〜（３０−３）の化合物を得た。これらの融点およびＮＭＲは、表３４に示した。

［実施例３６６］
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−６−（２−メトキシフェニル）−４−メチルチオピリジン（１−１８４）

２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−６−（２−メトキシフェニル）−４−チオピリドン（３０−１）２５３ｍｇ（０．６ミリモル）とアセトン１０ｍｌの懸濁液に、氷冷下、ヨウ化メチル１１７ｍｇ（０．８３ミリモル）のアセトン溶液１ｍｌを加え室温下２時間反応した。溶媒を除き、残差をアルミナ８ｇのカラムクロマトで精製。クロロホルム溶出物として、２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−６−（２−メトキシフェニル）−４−メチルチオピリジンの結晶を得た。２５０ｍｇ（９５．８％）この結晶を、酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒より再結晶することで融点１２２−１２４℃を示した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）２．７８−２．８２（４Ｈ，ｍ），３．１３−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），６．８８−７．７９（１０Ｈ，ｍ）
［実施例３６７−３７０］
実施例３６６と同様に反応を行い（１−１８５）〜（１−１８８）の化合物を得た。これらの融点およびＮＭＲは、表３５に示した。

実施例１４４で得られる化合物（１）は、以下にて示す実施例３７１から実施例３８５、更に実施例３０２と同様に反応を行なうことにより得ることもできる。
［実施例３７１］
２−クロロメチル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリドン（３１−１）

２−クロロメチル−４−メトキシ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン（２８−１２）７３９ｍｇに濃臭化水素酸１５ｍｌを加え油浴上４時間加熱還流する。減圧下臭化水素酸を除去、水を加えアンモニア水でアルカリ性としクロロホルムで抽出，硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲル１０ｇのカラムクロマトに付し１０％メタノール−クロロホルム溶出物をアセトン・石油エーテルより再結晶、融点１４３−１４５℃の２−クロロメチル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリドン（３１−１）５８０ｍｇを得る。
収率８２．３％，ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）４．６２（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．８４（２Ｈ，ｄ），８．２２（２Ｈ，ｄ）
［実施例３７２−３８０］
実施例３７１と同様に反応を行い４−ピリドン体（３１−２）〜（３１−１０）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表３６に示した。

［実施例３８１］
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン）−１−イルメチル］−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリドン（２９−５３）

２−クロロメチル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリドン（３１−１）１４４ｍｇ、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン１１５ｍｇ、炭酸カリ８３ｍｇ、ヨウ化カリ１７ｍｇ、アセトニトリル１０ｍｌの混合物を油浴上１時間加熱還流する。減圧下溶媒を除去し残査をクロロホルムで処理、不溶物を除去、シリカゲル６ｇのカラムクロマトに付し５％メタノール・クロロホルム溶出物２１３ｍｇをアセトン・エーテルより再結晶、融点１５４−１５６℃の２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン）−１−イルメチル］−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリドン（２９−５３） １５２ｍｇを得る。
収率６８．５％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）２．６２（４Ｈ，ｍ），３．００（４Ｈｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．９０−７．２８（６Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｄ），８．２３（２Ｈ，ｄ），１０．７５（１Ｈ，ｓ）
［実施例３８２−３８５］
実施例３８１と同様に反応を行いピリドン体（２９−５４）〜（２９−５７）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表３７に示した。

［実施例３８６］
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル−４−クロル−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン．１／２フマル酸塩（１−１８９）

２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル−６−（２−メトキシフェニル）ピリドン（２９−１）２．００ｇとオキシ塩化燐１５ｍｌの混合物を５０℃の油浴上１時間攪拌する。減圧下過剰のオキシ塩化燐を除去、残査に氷水を加えアンモニア水でアルカリ性としクロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲル４０ｇのカラムクロマトに付し１０％アセトニトリル．クロロホルム混液溶出物１．９０ｇを得る。溶出物１．９０ｇをメタノールに溶解、フマル酸１．０３ｇを加え濃縮、ｉ−プロピルアルコールを加えて析出結晶を濾過、融点１４２−１４４℃の白色結晶 ２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル−４−クロル−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン．１／２フマル酸塩（１−１８９）１．８０ｇを得る。
収率７６．６％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ） ２．７９（４Ｈ，ｍ），３．１５（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．４２（７Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ），７．７５（２Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ ｏｆ ｄ）
［実施例３８７］
１−ハイドロオキシ−２−メチル−６−（４−フルオロフェニル）−５．６−ジヒドロピリジン（３３−１）

２−ピコリン−Ｎ−オキシド ５．４６ｇを乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し４−フルオロブロムベンゼン１０．１ｇ、マグネシウム１．４７ｇ、１．２−ジブロモエタン０．２５ｍｌ、乾燥テトラヒドロフラン７０ｍより調整した４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド・テトラフラン溶液に１０℃以下で攪拌下滴下する。４０℃で３０分攪拌した後室温下一夜放置する。塩化アンモニウム４．８５ｇを水３０ｍｌに溶かして加えエ−テルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を除去、残査９．４９ｇをシリカゲル９５ｇのカラムクロマトに付し１０％アセトニトリル・クロロホルム溶出物７．４０ｇをエ−テル−石油エ−テルで再結晶し融点１１８−１１９℃の １−ハイドロオキシ−２−メチル−６−（４−フルオロフェニル）−５．６−ジヒドロピリジン（３３−１）６．１５ｇを得る。
収率６０．０％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ２．０８（３Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｄ），６．３６（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｄ），６．９８−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ ｏｆ ｄ）．
［実施例３８８−３９５］
実施例３８７と同様に反応を行いジヒドロピリジン体（３３−２）〜（３３−９）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表３８に示した。

［実施例３９６］
２−メチル−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（２５−３１）

１−ハイドロオキシ−２−メチル−６−（４−フルオロフェニル）−５．６−ジヒドロピリジン（３３−１）６．１７ｇを塩化メチレン１２３ｍｌに溶解し氷冷下、２．３−ジクロロ−５．６−ジシアノ−１．４−ベンゾキノン７．５１ｇを加え室温下１時間攪拌する。不溶物を濾別、塩化メチレン溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後アルミナ１２０ｇのカラムクロマトに付し１０％アセトニトリル・クロロホルムで溶出、油状の２−メチル−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（２５−３１）４．８９ｇを得る。
収率７９．９％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ２．６０（３Ｈ，ｓ），７．１３−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．８０−７．８７（２Ｈ，ｍ）．
［実施例３９７−４０４］
実施例３９６と同様に反応を行いピリジンＮ−オキシド体（２５−３２）〜（２５−３９）を得た。これらの融点およびＮＭＲは表３９に示した。

実施例６７より得られる化合物（２８）は、以下の実施例４０５、実施例４０６又は実施例４１０により得られる。
［実施例４０５］
６−（３−カルバモイルフェニル）−２−クロロメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２８−４１）

２−クロロメチル−６−（３−シアノフェニル）−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン１．１４ｇをジメチルスルホキシド２０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４３ｍｇ、３０％過酸化水素水溶液４２６ｍｇを加え、室温下３時間攪拌する。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し、融点１７２−１７４℃の６−（３−カルバモイルフェニル）−２−クロロメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２８−４１）１．１８ｇを得る。
収率９８．２％，ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）３．７７（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｓ）
［実施例４０６］
２−クロロメチル−４−メタンスルホニルオキシ−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２８−４２）

２−クロロメチル−６−（２−メトキシフェニル）−４−ピリドン・トリフルオロ酢酸塩３．６５ｇを無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロリド１．２６ｇ、ジイソプロピルエチルアミン２．８５ｇを加え、室温下２４時間攪拌する。反応液に水を加えクロロホルムで抽出、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシュウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られた残査をシリカゲル４０ｇのカラムクロマトに付し１：１酢酸エチル・ヘキサン溶出物をヘキサンで再結晶し、融点９５−９６℃の２−クロロメチル−４−メタンスルホニルオキシ−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２８−４２）３．０８ｇを得る。
収率９３．７％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）３．２４（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｔ），７．３５−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ）
［実施例４０７−４０９］
実施例４０６と同様に反応を行い ４−ピリジン体（２８−４３）〜（２８−４５）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表４０に示した。

［実施例４１０］
２−クロロメチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メタンスルホニルオキシ−ピリジン（２８−４６）

２−クロロメチル−４−メタンスルホニルオキシ−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２８−４２）２．５１ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、−７８℃で三塩化ホウ素（１．６０Ｍ）の塩化メチレン溶液９．６ｍｌを加え３時間攪拌する。反応液に氷を加え、５Ｎ塩酸８ｍｌを加えてさらに０．５時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム１０ｇを加えて弱アルカリ性とし、クロロホルムで抽出、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシュウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去する。得られた残査をシリカゲル３０ｇのカラムクロマトに付し３％メタノール・クロロホルム溶出物をエーテルで再結晶し、融点１５８−１５９℃の２−クロロメチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メタンスルホニルオキシ−ピリジン（２８−４６）１．６１ｇを得る。
収率６７．０％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）３．３１（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｔ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ），７．３１−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．７８（２Ｈ，ｍ）
実施例３０６で得られた化合物（１−１２７）を、以下の実施例４１１又は実施例４１２に記載の方法を用いることで、化合物（１−１９０）、（１−１９１）を得た。
［実施例４１１］
２−（２−ハイドロオキシフェニル）−４−メタンスルフォニルオキシ−６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチルピリジン（１−１９０）

２−（２−メトキシフェニル）−４−メタンスルフォニルオキシ−６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチルピリジン（１−１２７） ２４３ｍｇをジクロルメタン１０ｍｌに溶解しドライアイス−アセトンで−７８℃に冷却、攪拌下１．６モル三臭化ホウ素のジクロルメタン溶液０．９５ｍｌを加え同温度で３時間攪拌後室温にて１８時間放置する。氷を加え重炭酸ナトリウムでアルカリ性としクロロホルム抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲル３０ｇのカラムクロマトに付し酢酸エチル：ヘキサン（１：２）混液溶出物７１ｍｇをエ−テルより再結晶し融点１２８−１２９℃の結晶、２−（２−ハイドロオキシフェニル）−４−メタンスルフォニルオキシ−６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチルピリジン（１−１９０）４４ｍｇを得る。
収率１９．２％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）２．６０２．８４（４Ｈ，ｍ），３．１０−．２０（４Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．０６（６Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ ｏｆ ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ ｏｆ ｄ）
［実施例４１２］
２−（２−ハイドロオキシフェニル）−４−メタンスルフォニルオキシ−６−［４−（２−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチルピリジン（１−１９１）

２−（２−メトキシフェニル）−４−メタンスルフォニルオキシ−６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチルピリジン（１−１２７） ２４１ｍｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解、氷冷下１．６０モル三臭化ホウ素のジクロルメタン溶液２．２ｍｌ加え室温下１８時間放置し更に２時間加熱還流する。氷と１Ｎ塩酸５ｍｌを加え室温下３０分攪拌した後重炭酸ナトリウムでアルカリ性とし塩化ナトリウムを加え１０％メタノ−ル．クロロホルム溶液で抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を除去、残査をシリカゲル２０ｇのカラムクロマトに付し酢酸エチル：ヘキサン（１：２）混液溶出物をエ−テルより再結晶し融点１１５−１１７℃の結晶 ２−（２−ハイドロオキシフェニル）−４−メタンスルフォニルオキシ−６−［４−（２−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチルピリジン（１−１９１）１０８ｍｇを得る。
収率４７．７％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ２．６０−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９２−３．００（４Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．８４−７．２３（６Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ ｏｆ ｄ）
［実施例４１３］
２−ブロム−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（２−２）

５−ヒドロキシ−２−メチル−ピリジン（２−１）６．６ｇ（０．０６モル）を乾燥ピリジン１２０ｍｌに溶解し、内温１５−２５℃で臭素１０．５５ｇ（０．０６６モル）のピリジン溶液６０ｍｌを２０分間で滴下し、室温で１５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え氷冷後析出した結晶を濾取して、２−ブロム−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン８．６ｇを得た。収率７５．６％ エタノールで再結晶することで融点１８８−１９０℃の結晶となる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ２．４７（３Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）
［実施例４１４］
３−ヒドロキシ−６−メチル−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２−３）

テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム９２２ｍｇ（０．０００７９８モル）、トルエン５０ｍｌ、ピリジン５．０ｇ（０．０２６６モル）、２規定炭酸ナトリウム２５ｍｌ、２−メトキシフェニルホウ酸４．４５ｇ（０．０２９３モル）、エタノール１０ｍｌを順次加えた混合物を、９０℃にて４時間加温した。室温に冷却後、酢酸エチルで抽出。有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去。残渣をシリカゲル（１８０ｇ）のカラムクロマトで精製。クロロホルム−ヘキサン（４：１）混液溶出物として３−ヒドロキシ−６−メチル−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２−３）を融点１７９−１８２℃（分解）の結晶として、２．９５ｇ（５１．７％）得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ２．５６（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０４−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．７２（２Ｈ，ｍ）
［実施例４１５］
６−メチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２−４）

水素化ナトリウム５７６ｍｇ（０．０１４４モル）をジメチルホルムアミド３０ｍｌに懸濁させ氷冷、攪拌下３−ヒドロキシ−６−メチル−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２−３）２．５７ｇ（０．０１２モル）を加え同温度で１０分間攪拌し更に室温で３０分間反応した。次に氷水で冷却下、４−メトキシベンジルブロマイド２．９ｇ（０．０１３８モル）を加え同条件で１０分間、ついで室温で１時間反応した。ジメチルホルムアミドを減圧下除き、残留液にクロロホルムと氷水を加え５分間撹拌後、クロロホルム抽出。有機層は水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去。残渣をシリカゲル（１４０ｇ）のカラムクロマトで精製。クロロホルム−メタノール（１００：１）混液溶出物として６−メチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２−４）の結晶３．９ｇ（９７．５％）を得た。ヘキサン−エーテルで再結晶することで、融点８７−８８℃の結晶となる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ２．５３（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．８０−７．３８（１０Ｈ，ｍ）
［実施例４１６］
６−メチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド（２−５）

６−メチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２−４）４．３ｇ（０．０１２８モル）をクロロホルム９０ｍｌに溶解し、氷冷下８０％メタクロロ過安息香酸３．４７ｇを加え同温度で１時間攪拌した後６５時間室温で放置した。氷水と炭酸水素ナトリウム１．１８ｇ（０．０１４モル）を加え１５分間撹拌後、分液。硫酸マグネシウムで乾燥、アルミナ１３０ｇのカラムクロマトに付し、クロロホルムの溶出部として ６−メチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド（２−５）４．３２ｇを得た。収率 ９５．８％ 酢酸エチル−エーテルの混合溶媒で再結晶することで、融点１３０．５−１３２℃の結晶となる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ２．１３（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．８１−７．４２（１０Ｈ，ｍ）．
［実施例４１７］
６−アセトキシメチル−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン （２−６）

６−メチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド（２−５）３．７ｇを無水酢酸３０ｍｌに溶解し８０℃の油浴上２時間加熱した。減圧下溶媒を除去、残査をクロロホルムに溶解し氷水を加えアンモニア水でアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出。飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後アルミナ１００ｇで精製。クロロホルム−ヘキサン（２：１）混液の溶出で、６−アセトキシメチル−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン を油状物として３．１５ｇ得た。
収率７６．１％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ２．１３（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．８１−７．４２（１０Ｈ，ｍ）
［実施例４１８］
６−ハイドロオキシメチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２−７）

６−アセトキシメチル−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２−６）３．５ｇ（０．００８９１モル）をメタノ−ル２５ｍｌに溶解し氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム溶液６．７ｍｌ（０．０１３４モル）を加え室温下６時間反応した。飽和塩化アンモニウム水４ｍｌを加えて溶媒を濃縮して結晶を析出させる。結晶を濾別し６−ハイドロオキシメチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２−７）を得た。２．７５ｇ（８７．９％） 酢酸エチル−エーテルより再結晶すると融点１２５−１２７℃の結晶となる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ３．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．８０−７．４４（１０Ｈ，ｍ）
［実施例４１９］
６−クロロメチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２−８）

６−ハイドロオキシメチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２−７）２．８ｇ（０．００７９８モル）をテトラヒドロフラン７０ｍｌに溶解させ氷冷、攪拌下 塩化チオニル１．９０ｇ（０．０１６モル）を加え２時間室温で反応した。減圧下テトラヒドロフランを除去、氷水を加水炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性としクロロホルムで抽出。硫酸マグネシウムで乾燥後、アルミナ８０ｇのカラムクロマトに付しクロロホルム−ヘキサン（４：１）混液の溶出物として、６−クロロメチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２−８）を結晶として２．８ｇ得た。収率９４．９％ ヘキサン−エ−テルで再結晶すると、融点７７−７８℃の結晶となる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８２−７．４１（１０Ｈ，ｍ）
［実施例４２０］
３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン シュウ酸塩（２−９−１）

６−クロロメチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２−８）５００ｍｇ（０．００１３５モル）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン ２８６ｍｇ（０．００１４５モル）、炭酸カリ １８６ｍｇ８０．００１３５モル）、ヨウ化カリ ４５ｍｇ（０．０００２７モル）、アセトニトリル １０ｍｌの混合物を油浴上２時間加熱還流した。減圧下溶媒を除去し残査をクロロホルムに溶かしシリカゲル２０ｇのカラムクロマトに付しクロロホルム−メタノール（１００：１）混液で溶出し、無色油状の ３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン（２−９−１）６９０ｍｇを得た。収率 ９７．２％
この油状物をアセトン２０ｍｌに溶解して、１．１等量に対応するシュウ酸のアセトン溶液を加えて、シュウ酸塩とした。融点８０−８３℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ） ２．７４−２．７８（４Ｈ，ｍ），３．１１−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．８１−７．３９（１４Ｈ，ｍ）
［実施例４２１−４２３］
実施例４２０と同様に反応を行い（２−９−２）〜（２−９−４）の化合物を得た。これらの融点およびＮＭＲは、表４１に示した。

［実施例４２４］
３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン（２−１０）

３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン（２−９−１） ５８０ｍｇを酢酸６ｍｌに溶かし氷冷下４８％臭化水素酸２ｍｌを加え５０℃で２．５時間加温した。氷水を加えエーテルで抽出して副生成物を除去、水溶液はアンモニア水でアルカリ性としクロロホルムで抽出。水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後アルミナ２０ｇのカラムクロマトに付しクロロホルム溶出物として表記化合物を結晶として４３４ｍｇ得た。収率９７．１％ ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し融点１４５−１４７．５℃の純品を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ２．７４−２．７９（４Ｈ，ｍ），３．１１−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．７２（１０Ｈ，ｍ）
［実施例４２５］
３−メタンスルホニルオキシ−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン シュウ酸塩（２−１１−１）

３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン（２−１０） １２２ｍｇ（０．３ミリモル）をテトラヒドロフラン４ｍｌに溶かし氷冷下、水素化ナトリウム１５ｍｇ（０．３６ミリモル）を加え室温下３０分攪拌。再び氷水で冷却し塩化メタンスルホニル３８ｍｇ（０．３３ミリモル）加え室温下１．５時間攪拌した。氷水を加えクロロホルムで抽出。硫酸マグネシウムで乾燥後アルミナ６ｇで精製。酢酸エチル−ヘキサン（２：１）混液で溶出して、３−メタンスルホニルオキシ−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジンを油状物として１３５ｍｇ（９３．１％）得た。この油状物をアセトンに溶解し、１．１等量に相当するシュウ酸のアセトン溶液を加えてシュウ酸塩とした。融点１４４−１４６℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） （ｆｒｅｅ ｂａｓｅ） ２．６５（３Ｈ，ｓ），２．７７−２．８０（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．１７（４Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．７６（１０Ｈ，ｍ）
［実施例４２６］
実施例４２５と同様に反応を行い（２−１１−２）の化合物を得た。融点およびＮＭＲは、表４２に示した。

［実施例４２７］
３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシメチルオキシ）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン シュウ酸塩（２−１２）

６−［４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジノ−１−イルメチル］−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン
（２−９−２）７５０ｍｇ（０．００１４７モル）をテトラヒドロフラン８ｍｌに溶かし氷冷下、水素化ナトリウム７０ｍｇ（０．００１７６モル）を加え、室温下３０分間攪拌。再び氷水で冷却しクロルメチルメチルエーテル１３１ｍｇ（０．００１６２モル）のテトラヒドロフラン溶液１ｍｌを滴下後、室温下２．５時間反応した。氷水を加えクロロホルムで抽出。硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲル２０ｇで精製。クロロホルム−メタノール（３０：１）混液の溶出部として、３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシメチルオキシ）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン（２−１２）を油状物として得た。７２０ｍｇ（８８．５％） この油状物をアセトンに溶解し、１．１等量に相当するシュウ酸のアセトン溶液を加えてシュウ酸塩とした。融点１３５−１３６．５℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） （ｆｒｅｅ ｂａｓｅ） ２．７４−２．７９（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８３−７．４１（１０Ｈ，ｍ）
［実施例４２８］
３−（ヒドロキシ）−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシメチルオキシ）−ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン （２−１３）

３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシメチルオキシ）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン（２−１２）６２０ｍｇをメタノール２５ｍｌに溶かし １０％Ｐｄ−カーボン粉末５０ｍｇを加え４気圧で４０時間攪拌下、水添反応を行った。触媒を除き溶媒を減圧留去、残渣をアルミナ２０ｇで精製。クロロホルム−メタノール（１００：１）混液の溶出部として、表記化合物を油状物として得た。２１５ｍｇ（４５．８％）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ２．７２−２．７６（４Ｈ，ｍ），２．９２−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．６９−７．７７（１０Ｈ，ｍ）
［実施例４２９］
３−メタンスルホニルオキシ−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシメチルオキシ）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン （２−１４）

３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシメチルオキシ）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン（２−１３） １９５ｍｇ（０．４４８ミリモル）をテトラヒドロフラン４ｍｌに溶かし氷冷下、水素化ナトリウム２２ｍｇ（０．５３８ミリモル）を加え室温下４０分間攪拌。ついで氷水で冷却し塩化メタンスルホニル５６ｍｇ（０．４９３ミリモル）加え室温下２時間反応した。溶媒を減圧留去、残渣に塩化アンモニア水とクロロホルムを加え有機層を分離。硫酸マグネシウムで乾燥後アルミナ８ｇで精製。クロロホルム−ヘキサン（２：１）混液で溶出して、３−メタンスルホニルオキシ−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキメチルオキシ）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン（２−１４）を油状物として２０３ｍｇ（８８．３％）得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ２．５６（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．７８（４Ｈ，ｍ），３．１３−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ，＆，２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．７７（１０Ｈ，ｍ）
［実施例４３０］
６−［４−（２−ヒドロキシ）ピペラジノ−１−イルメチル］−３−メタンスルホニルオキシ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン シュウ酸塩（２−１５）

３−メタンスルホニルオキシ−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキメチルオキシ）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン（２−１４）２００ｍｇ（０．３９ミリモル）をメタノール５ｍｌに溶かし濃塩酸５０ｍｇをを加え４０℃で、１時間加温した。溶媒を濃縮しアンモニア水でアルカリ性としクロロホルムで抽出。水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲル８ｇのカラムクロマトに付しクロロホルム−メタノール（１００：１）混液の溶出部として、６−［４−（２−ヒドロキシ）ピペラジノ−１−イルメチル］−３−メタンスルホニルオキシ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジンを油状物として１５３ｍｇ（８３．６％）得た。この油状物をアセトンに溶解し、１．１等量に対応するシュウ酸のアセトン溶液を加えてシュウ酸塩とした。融点１９０．５−１９３℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）２．５６（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．９３−２．９７（４Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８７−７．７７（１０Ｈ，ｍ）
［実施例４３１］
１−（５−ブロモピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３−１）

５−ブロモ−３−クロロメチルピリジン塩酸塩（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２９９７１（１９９２）．，１．５０ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液に、室温下ヨウ化カリウム（２０６ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８８ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（１．４３ｇ，７．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１５ｍｌ）を加え、３時間環流攪拌した。反応液を濾過した後、得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｃｋ ａｌｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄｅ９０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１の混合溶媒で溶出し、化合物（３−１）（２．１８ｇ，９７％）を得た。また化合物（３−１）の一部をエーテルに溶解し、シュウ酸（１当量）を加えて１−（５−ブロモピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン・１．０シュウ酸塩を得た。
３−１：Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ．Ｏｘａｌａｔｅ；ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ ２２５．０−２３０．０℃（ｄｅｃ）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）δ２．６０−２．７４（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．０４（４Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
［実施例４３２］
１−（２−メトキシフェニル）−４−（５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン（３−２）

１−（５−ブロモピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３６４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、室温下２−メトキシフェニルホウ酸（１８３ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５８．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０４ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を加え、１００℃で１９時間撹拌した。
反応液は溶媒を減圧下留去した後、クロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｃｋ ａｌｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄｅ９０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３の混合溶媒で溶出し、化合物（３−２）（２７０ｍｇ，６９％）を得た。
また化合物（３−２）の一部をエーテルに溶解し、シュウ酸（１当量）を加えて１−（２−メトキシフェニル）−４−（５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン・１．０シュウ酸塩を得た。
３−２：Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ．Ｏｘａｌａｔｅ；ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１６３．０−１６５．０℃．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）δ２．６４−２．８４（４Ｈ，ｍ），３．０４−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．０９（６Ｈ，ｍ），７．３３−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
［実施例４３３−４３６］
以下、実施例４３２と同様の方法で合成した１−（２−メトキシフェニル）−４−（５−アリールピリジン−３−イルメチル）ピペラジン誘導体の融点、１Ｈ−ＮＭＲ値を表４３に示した。

［実施例４３７］
１−（２−クロロ−５−フェニルピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（４−１−１）

２−クロロ−３−ホルミル−５−フェニルピリジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３７，８２３１，（１９９６）．，１０９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）に溶解し、室温下１−（２−メトキシフェニ）ピペラジン（９６．０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１５ｍｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９５％，１３４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４の混合溶媒で溶出し、化合物（４−１−１）（１９１ｍｇ，９７％）を得た。
また化合物（４−１−１）の一部をエーテルに溶解し、シュウ酸（１当量）を加えて１−（２−クロロ−５−フェニルピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン・１．０シュウ酸塩を得た。
４−１−１：Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ．Ｏｘａｌａｔｅ；ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１５８．０−１５９．０℃．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）δ２．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．１３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｓ），６．８５−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．６０（５Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
［実施例４３８］
実施例４３７と同様の操作を行い、１−（２−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（４−１−２）を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ．Ｏｘａｌａｔｅ；ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１６８．０−１６９．０℃．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）δ２．７２−２．８３（４Ｈ，ｍ），３．０７−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．０９（６Ｈ，ｍ），７．３１−７．４２（２Ｈ，ｍ），８．０３−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
［実施例４３９］
１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）−５−フェニルピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（４−２−１）

６０％水素化ナトリウム（５０．９ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）に室温下４−メトキシベンジルアルコール（１８０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を加え５分間攪拌した後、１−（２−クロロ−５−フェニルピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（９９．１ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）を加え、１２０℃で３時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｃｋ ａｌｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄｅ９０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０の混合溶媒で溶出し、化合物（４−２−１）（１０５ｍｇ，８４％）を得た。
また化合物（４−２−１）の一部をエーテルに溶解し、シュウ酸（１当量）を加えて１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）−５−フェニルピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン・１．０シュウ酸塩（４−４）を得た。
４−２−１：Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ．Ｏｘａｌａｔｅ；ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１６８．０−１７０．０℃．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）δ２．６８−２．８２（４Ｈ，ｍ），３．０４−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．４１（２Ｈ，ｓ），６．８３−７．０２（６Ｈ，ｍ），７．３２−７．５９（７Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
［実施例４４０−４４２］
以下、実施例４３９と同様の方法で合成した化合物の融点、１Ｈ−ＮＭＲ値を表４４に示した。

［実施例４４３］
３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４−３）

１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）−５−フェニルピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２２７ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍｌ）に溶解し、４７％臭化水素酸（１．０ｍｌ，８．８０ｍｍｏｌ）を加え５０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、５規定水酸化ナトリウムでアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０，７０−２３０メッシュ）に付し、クロロホルム：メタノール＝９７：３の混合溶媒で溶出し、化合物（４−３）（１０９ｍｇ，６３％）を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１９３．０−１９４．０℃．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）δ２．７２−２．８１（４Ｈ，ｍ），３．０３−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．８５−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
［実施例４４４］
３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４−４−１）

６０％水素化ナトリウム（２４．１ｍｇ，０．６０２ｍｍｏｌ）に室温下３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２００ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）を加え５分間攪拌した後、ヨウ化メチル（９１．０ｍｇ，０．６４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を加え、室温下２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｃｋ ａｌｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄｅ９０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝３：１の混合溶媒で溶出し、化合物（４−４−１）（９６．５ｍｇ，４７％）を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１６７．０−１６８．０℃．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）δ２．７２−２．８４（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．６５（５Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８３−７．０２（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
［実施例４４５］
実施例４４４と同様の操作を行い、１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４−４−２）を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１３８．０−１３９．０℃．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）δ２．７４−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．８４−７．０２（６Ｈ，ｍ），７．２８−７．４４（８Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
［実施例４４６］
１−メタンスルホニル−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４−５−１）および２−メタンスルホニルオキシ−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−５−フェニルピリジン（４−５−２）

６０％水素化ナトリウム（２６．０ｍｇ，０．６５０ｍｍｏｌ）に室温下３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２２３ｍｇ，０．５９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）を加え５分間攪拌した後、塩化メタンスルホニル（７５．０ｍｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を加え、室温下で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｃｋ ａｌｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄｅ９０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：２の混合溶媒で溶出し、溶出順に化合物（４−５−１）（１３５ｍｇ，５０％）、化合物（４−５−２）（８２．０ｍｇ，３１％）を得た。
また化合物（４−５−１）の一部をエーテルに溶解し、シュウ酸（１当量）を加えて２−メタンスルホニルオキシ−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−５−フェニルピリジン・１．０シュウ酸塩を得た。Ｃｏｒｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ．Ｏｘａｌａｔｅ；ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１６１．０−１６３．０℃．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）δ２．７０−２．８２（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．６０（５Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１５７．０−１５８．０℃．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）δ２．７２−２．８４（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．０４（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．８７−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
［実施例４４７］
（６−メトキシ−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）メタノール（５−１）

５−（２−メトキシフェニル）−６−メトキシニコチン酸メチルエステル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，５２３７（１９８４）．，１．３２ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解し、−７０℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０１ｍｍｏｌ／ｍｌ，１１．６ｍｌ，１１．７ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、１規定塩酸で弱酸性とし、クロロホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅ６０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１の混合溶媒で溶出し、化合物（５−１）（１．２２ｇ，１００％）を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０１，（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
［実施例４４８］
５−クロロメチル−２−メトキシ−３−（２−メトキシフェニル）ピリジン（５−２）

（６−メトキシ−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）メタノール（１．１４ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、室温下塩化チオニル（１．１７ｇ，９．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液は減圧下溶媒を留去し、氷を加え、クロロホルムで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅ６０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：６の混合溶媒で溶出し、化合物（５−２）（８０９ｍｇ，６６％）を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｎｅｅｄｌｅｓ，ｍｐ６６．０−６７．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
［実施例４４９］
１−（６−メトキシ−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（５−３）

５−クロロメチル−２−メトキシ−３−（２−メトキシフェニル）ピリジン（１９１ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液に、室温下ヨウ化カリウム（２４．０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２０ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（１６７ｍｇ，０．８７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍｌ）を加え、２時間環流攪拌した。反応液を濾過した後、得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｃｋ ａｌｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄｅ９０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４の混合溶媒で溶出し、化合物（５−３）（２６８ｍｇ，９７％）を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１４４．０−１４５．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６２−２．７４（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．０５（６Ｈ，ｍ），７．２６−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
［実施例４５０］
３−（２−メトキシフェニル）−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５−４）

１−（６−メトキシ−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２．４３ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、１００℃で３時間撹拌した。反応液に氷を加え、５規定水酸化ナトリウムでアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０，７０−２３０メッシュ）に付し、クロロホルム：メタノール＝９７：３の混合溶媒で溶出し、化合物（５−４）（１．７１ｇ，７３％）を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ２０７．０−２０８．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６０−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．８５−７．０６（６Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
［実施例４５１］
３−（２−メトキシフェニル）−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５−５−１）

６０％水素化ナトリウム（２３．３ｍｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）に室温下３−（２−メトキシフェニル）−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２１４ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４ｍｌ）を加え３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（８２．５ｍｇ，０．５８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を加え、室温下で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｃｋ ａｌｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄｅ９０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１の混合溶媒で溶出し、化合物（５−５−１）（１９８ｍｇ，８９％）を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１２７．０−１２９．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６０−２．７４（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．０３（６Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．３０−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
［実施例４５２］
実施例４５１と同様の操作を行い、１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−メトキシフェニル）−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５−５−２）を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１１５．０−１１６．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５４−２．７２（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８４−７．０３（８Ｈ，ｍ），７．２３−７．４５（６Ｈ，ｍ）．
［実施例４５３］
２−メタンスルホニルオキシ−３−（２−メトキシフェニル）−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン（５−６）の合成

６０％水素化ナトリウム（２３．９ｍｇ，０．５９８ｍｍｏｌ）に室温下３−（２−メトキシフェニル）−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２０２ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４ｍｌ）を加え１０分間攪拌した後、塩化メタンスルホニル（６７．０ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を加え、室温下で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｃｋ ａｌｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄｅ９０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３の混合溶媒て溶出し、化合物（５−６）（１１３ｍｇ，４７％）を得た。
また化合物（５−６）の一部をエーテルに溶解し、シュウ酸（１当量）を加えて２−メタンスルホニルオキシ−３−（２−メトキシフェニル）−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン・１．０シュウ酸塩を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ．Ｏｘａｌａｔｅ；ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｐｏｗｄｅｒ，ｍｐ１７８．０−１７９．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）δ２．６０−２．７６（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．０７（６Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
（試験例）
ヒト５−ＨＴ_７受容体［Ｂａｒｄ Ｊ．Ａ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８（１９９３）２３４２２−２３４２６］を発現させたＨＥＫ２９３細胞から得られた細胞膜標本と１ｎＭの［^３Ｈ］５ＨＴおよび数濃度の被験化合物の混合物をそれぞれ２５℃で１２０分間インキュベーションした後、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィルター上に吸引濾過する。液体シンチレーションカウンターでフィルター上の放射活性を測定し、特異的［^３Ｈ］５ＨＴ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ_５０値）を算出し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（１９７３）３０９９−３１０８］の式Ｋｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）からＫｉ値を求めた。［Ｌ］は用いたラジオリガンドの濃度、Ｋｄは解離常数を示す。

産業上の利用可能性
本発明化合物は、セロトニン受容体の中でも特に５−ＨＴ_７（５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｐｔａｍｉｎｅ７）受容体に作用する化合物であり、概日リズム障害治療薬、老人性睡眠障害治療薬、抗うつ薬、抗不安薬、循環器障害治療薬、片頭痛治療薬、鎮痛薬薬等として有用である。Technical field
The present invention relates to a novel pyridine compound, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof. Specifically, the compounds of the present invention are 5-HT ₇ (5-Hydroxytryptamine ₇ ) Since it acts on receptors, it is useful as a circadian rhythm disorder drug, senile sleep disorder drug, antidepressant drug, anxiolytic drug, cardiovascular disorder drug, migraine drug, analgesic drug and the like.
Background art
Serotonin (5-hydroxytryptamine) is one of bioactive amines and functions as a kind of hormone. For example, it is present in the basal granule cells of the intestine and promotes intestinal motility, and is also related to hemostasis by being released into the blood from platelets during hemorrhage and contracting capillaries. Apart from this, serotonin also acts as a neurotransmitter in the brain and is involved in functions such as regulation of the hypnotic-wake cycle, regulation of pain threshold, and regulation of body temperature. Serotonin also plays a major role in mental activities, and these functions are expressed through serotonin receptors.
In recent years, new serotonin receptor subtypes have been discovered one after another and are now roughly classified into seven families. In addition, some have subtypes, and the number is as high as 14. Among them, 5-HT ₇ The receptor is one of the most recently discovered serotonin receptors [Neuron, 11 (1993) 449-458, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90 (1993) 8547-8551].
5-HT in the central nervous system ₇ The receptor mRNA is the hippocampus [J. Neurochem. 63 (1994) 456-464], hypothalamus [Br. J. et al. Pharmacol. 117 (1995) 567-666]. Among the hypothalamus, the suprachiasmatic nucleus is said to be the source of circadian rhythms in mammals [J. Neurochem. 63 (1994) 456-464].
Circadian rhythm disorders are strongly associated with depression as well as sleep disorders [psycho-neuropharmacology, 18 (1996) 679-686]. Severe symptoms can lead to work or disability. Many treatments have been tried for circadian rhythm abnormalities, but the effects are not sufficient. Recently, 5-HT in an in vitro experimental system ₇ It has been reported that receptor agonists affect circadian rhythm [Neuron, 11 (1993) 449-458]. Therefore, 5-HT ₇ Receptor agonists can be circadian rhythm disorders and senile sleep disorders. It can also be an antidepressant due to the relationship between circadian rhythm disorder and depression. Furthermore, it is known that drugs with anti-anxiety action change circadian rhythm [psycho-neuropharmacology, 18 (1996) 697-702], there is a possibility of becoming an anxiolytic drug.
5-HT ₇ Receptors have also been shown to be distributed in the vasculature [FEBS Lett. 370 (1995) 215-221], 5-HT. ₇ Receptor agonists are known to dilate blood vessels [Br. J. et al. Pharmacol. 114 (1995) 383]. Since cerebral vasodilation is said to cause migraine, 5-HT ₇ Receptor binding agents can not only be used to treat cardiovascular disorders, but the aciagonists can be used to treat migraine. 5-HT ₇ Receptors have also been suggested to be associated with pain and 5-HT ₇ Receptor binding agents may become a different type of analgesic.
Disclosure of the invention
The object of the present invention is to provide a novel 5-HT. ₇ It is to provide a receptor binding agent. As a result of intensive studies, the present inventors have found that the compound of the general formula (I)

The compound group represented by 5-HT ₇ The present invention was completed by finding that it acts on a receptor and is useful as a medicine.
That is, the present invention
Formula (I)

(Where
Ar is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl:
R ₁ Is halogen, alkyl, alkenyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkylthio, alkenylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy, alkenylsulfonyloxy, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkylcarbonyloxy, alkenylcarbonyloxy, alkenylsulfonyloxy, substituted Or unsubstituted arylalkyloxy, substituted or unsubstituted arylalkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted or unsubstituted heteroarylalkyloxy, substituted or unsubstituted arylsulfonyloxy, heteroarylsulfonyloxy, -OSO ₂ NR ₄ R ₅ , -OCONR ₄ R ₅ , -OCSNR ₄ R ₅ , -NR ₆ R ₇ , -N (R ₈ )-(CH ₂ ) _p -NR ₉ R ₁₀ (R ₄ And R ₅ Each independently represents a hydrogen atom, alkyl, or R ₄ And R ₅ Together may form a substituted or unsubstituted heterocyclic group with the adjacent nitrogen atom: R ₆ And R ₇ Each independently represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, or R ₆ And R ₇ Together may form a substituted or unsubstituted heterocyclic group with the adjacent nitrogen atom: R ₈ Is a hydrogen atom or alkyl: p is an integer of 2-4: R ₉ And R ₁₀ Are each independently a hydrogen atom or alkyl):
R ₂ And R ₃ Each independently represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, or R ₂ And R ₃ Together may form a substituted or unsubstituted heterocyclic group with the adjacent nitrogen atom:
n is an integer of 1 to 6:
Provided that when Ar is substituted or unsubstituted heteroaryl, R ₁ Is not alkyl, alkenyl or halogen. ) Or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
The present invention, as one form, has the general formula (II):

Wherein each symbol is as defined above, or a pharmacologically acceptable salt, or a hydrate thereof, preferably general formula (IV):

Wherein each symbol is as defined above, or a pharmacologically acceptable salt, or a hydrate thereof, more preferably (1) general formula (VI):

(Wherein each symbol is as defined above), a pharmacologically acceptable salt, or a hydrate thereof, or (2) general formula (VII):

Wherein each symbol is as defined above, or a pharmacologically acceptable salt, or a hydrate thereof, or (3) general formula (VIII):

(Wherein each symbol is as defined above), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
Preferred forms of the compound (VI) are as follows.
(1) Ar is substituted or unsubstituted aryl: R ₁ Is alkylsulfonyloxy, substituted or unsubstituted arylalkyloxy, -OSO ₂ NR ₄ R ₅ Or -OCONR ₄ R ₅ (R ₄ And R ₅ Are each independently hydrogen or an unsubstituted alkyl group): R ₂ And R ₃ Together form a substituted or unsubstituted heterocyclic group with the adjacent nitrogen atom: Compound (VI) wherein n is 1.
(2) Ar is substituted phenyl: R ₁ Is alkylsulfonyloxy or substituted benzyloxy: R ₂ And R ₃ Compound (VI) of (1) above, wherein together form a substituted piperazino with an adjacent nitrogen atom.
(3) Compound (VI) of (2) above, wherein the substituted piperazino is substituted phenyl piperazino or benzofuran-7-ylpiperazino.
(4) Ar is 3-hydroxyphenyl, 3-alkoxyphenyl or 3-halogenophenyl: R ₁ Is methylsulfonyloxy: R ₂ And R ₃ Together with the adjacent nitrogen atom to form 4- (2-hydroxyphenyl) piperazino, compound (VI) of (1) above.
(5) Ar is 3-hydroxyphenyl, 3-methoxyphenyl or 3-fluorophenyl: R ₁ Is methylsulfonyloxy: R ₂ And R ₃ Compound (VI), together with the adjacent nitrogen atom, forms 4- (2-hydroxyphenyl) piperazino.
As another form of the present invention, the general formula (III):

Wherein each symbol is as defined above, or a pharmacologically acceptable salt, or a hydrate thereof, preferably the general formula (V):

Wherein each symbol is as defined above, or a pharmacologically acceptable salt, or a hydrate thereof, more preferably (1) general formula (IX):

(Wherein each symbol is as defined above), a pharmacologically acceptable salt, or a hydrate thereof, or (2) general formula (X):

(Wherein each symbol is as defined above), a pharmacologically acceptable salt, or a hydrate thereof.
Furthermore, the present invention as another aspect,
Formula (I)

(Where
Ar is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl:
R ₁ Is hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkylthio, alkenylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy, alkenylsulfonyloxy, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkylcarbonyloxy, alkenylcarbonyloxy, alkenylsulfonyl Oxy, substituted or unsubstituted arylalkyloxy, substituted or unsubstituted arylalkylthio, substituted or unsubstituted arylthio, substituted or unsubstituted heteroarylalkyloxy, substituted or unsubstituted arylsulfonyloxy, heteroarylsulfonyloxy, -OSO ₂ NR ₄ R ₅ , -OCONR ₄ R ₅ , -OCSNR ₄ R ₅ , -R ₆ R ₇ , -N (R ₈ )-(CH ₂ ) _p -NR ₉ R ₁₀ (R ₄ And R ₅ Each independently represents a hydrogen atom, alkyl, or R ₄ And R ₅ Together may form a substituted or unsubstituted heterocyclic group with the adjacent nitrogen atom: R ₆ And R ₇ Each independently represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, or R ₆ And R ₇ Together may form a substituted or unsubstituted heterocyclic group with the adjacent nitrogen atom: R ₈ Is a hydrogen atom or alkyl: p is an integer of 2-4: R ₉ And R ₁₀ Are each independently a hydrogen atom or alkyl):
R ₂ And R ₃ Each independently represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, or R ₂ And R ₃ Together may form a substituted or unsubstituted heterocyclic group with the adjacent nitrogen atom:
n is an integer from 1 to 6), or a pharmacologically acceptable salt, or a medicament containing the hydrate thereof, preferably a serotonin receptor binding agent.
Furthermore, the present invention provides a serotonin receptor binding agent containing the compound according to any one of the compounds (II) to (X) as an active ingredient. The binder is preferably 5-HT. ₇ Having affinity for the receptor, ie 5-HT ₇ It is an agonist or antagonist of the receptor, more preferably an agonist. The binder is 5-HT. ₇ It is useful as a therapeutic agent for circadian rhythm disorder and senile sleep disorder that are thought to be caused by receptors, and is also considered useful as an antidepressant, anxiolytic, migraine, analgesic, etc. .
Furthermore, the present invention provides compounds of the general formula (XI) as novel intermediates of the compounds of the present invention.

Wherein Y is an oxygen atom or sulfur atom: R ₁₁ Is halogen or -NR ₂ R ₃ : Ar, R ₂ And R ₃ Is the same as defined above) or a salt thereof, and general formula (XII):

(Wherein R ₁₂ Is alkyloxy, alkenyloxy, alkylsulfonyloxy, alkenylsulfonyloxy, or substituted or unsubstituted arylalkyloxy: R ₁₃ Is acetyloxy, hydroxy or halogen: Ar is as defined above, or a salt thereof, and general formula (XIII):

(Wherein R ₁₄ Is a hydrogen atom, alkyl, alkenyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, arylsulfonyl or heteroarylsulfonyl: R ₁₅ And R ₁₆ One of Ar represents Ar and the other represents —CH ₂ NR ₂ R ₃ Indicates: Ar, R ₂ And R ₃ Is the same as defined above, or a salt thereof.
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
“Aryl”, when used alone or in combination with other terms, includes phenyl, naphthyl and the like, preferably phenyl.
“Heteroaryl”, when used alone or in combination with other terms, is pyrrolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, quinolyl, furyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, thienyl, or benzoiso Examples include xazolyl and the like.
When these “aryl” or “heteroaryl” have a substituent, they may have one or more of the same or different substituents, such as a halogen group (F, Cl, Br etc.), a hydroxyl group , Alkyl (methyl, ethyl, etc.), trihalogenated methyl (CF ₃ Etc.), alkenyl (ethenyl, propenyl etc.), alkyloxy (methoxy, ethoxy etc.), alkoxyalkoxy (methoxymethoxy etc.), cyano, nitro, amino, carbamoyl, alkylcarbamoyloxy (methylcarbamoyloxy etc.), alkanoyl (acetyl etc.) ), Aralkyl (benzyl, etc.), alkanoyloxy (acetyloxy, etc.), aralkanoyloxy (benzylcarbonyloxy, etc.), methylenedioxo, -NHCOR ₁₇ , -NR ₁₈ R ₁₉ Or -OCONR ₁₈ R ₁₉ Etc. may be substituted. R ₁₇ , R ₁₈ And R ₁₉ Each independently represents a hydrogen atom or alkyl (methyl, ethyl, etc.), and R ₁₈ And R ₁₉ May form a substituted or unsubstituted heterocyclic group (piperidino, piperazino, morpholino, pyrrolidinyl, etc.) together with the adjacent nitrogen atom.
Ar is preferably substituted aryl, particularly substituted phenyl (substituent: preferably methyl, methoxy, hydroxy, carbamoyl, methylcarbamoyl, dioxomethylene, halogen, cyano, methoxymethoxy, trihalogenated methyl, and the like.
“Alkyl”, when used alone or in combination with other terms, is from 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and the like. A linear or branched saturated hydrocarbon chain containing Examples of the substituent of the substituted alkyl include hydroxy, halogen, alkyloxy, C3-C6 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl, and the like. “Alkenyl” includes straight or branched unsaturated hydrocarbon chains containing 2 to 6 carbon atoms such as ethenyl, propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, 1-hexenyl and the like. To do.
“Halogen” means fluorine, chlorine, bromine, iodine.
R ₁ Each alkyl in the alkyloxy, alkylthio, alkylsulfonyloxy, alkylsulfonyl, alkylcarbonyloxy, arylalkyloxy, and heteroarylalkyloxy in the formula means the alkyl. R ₁ In the alkenyloxy, alkenylthio, alkenylsulfonyloxy, alkenylsulfonyl, and alkenylcarbonyloxy, each alkenyl means the alkenyl.
R ₁ In the arylalkyloxy, arylsulfonyloxy, heteroarylalkyloxy and heteroarylsulfonyloxy, each aryl and heteroaryl are as defined above.
R ₁ Preferred are substituted arylalkyloxy, particularly substituted benzyloxy (substituent: methoxy, halogen, etc.), alkylsulfonyloxy (methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, etc.), dimethylsulfamoyloxy, dimethylcarbamoyloxy and the like.
R ₁ "R ₄ And R ₅ "And" R ₆ And R ₇ Each “heterocyclic group” formed by “is a group having one or more nitrogen atoms, and examples thereof include 1-pyrrolidinyl, piperidino, piperazino, morpholino and the like.
"R ₂ And R ₃ Is a 5- to 7-membered monocyclic ring containing one or more nitrogen atoms or a condensed ring thereof, such as 1-pyrrolidinyl, piperidino, piperazino, morpholino, quinolino or a benzene condensed ring thereof. Etc. are exemplified. These heterocyclic groups are alkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxycarbonyl, phenyl, benzyl, pyridyl, pyrimidinyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 1,4-benzodioxanyl, 1-benzothienyl, indolyl. , Quinolino, benzoisothiazolyl, benzimidazolyl, etc., and each of these substituents may be one or more of halogen (F, Cl, Br), alkyl (methyl, ethyl, etc.), hydroxyl group , Alkoxy (methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), alkoxyalkoxy (methoxymethoxy, etc.), nitro, cyano, carbamoyl, carbamoyloxy, alkylcarbamoyloxy (methylcarbamoyloxy), methylenedioxy, oxo, -NR ₄ R ₅ Etc. may be substituted. R ₄ And R ₅ Is as defined above. "R ₂ And R ₃ Preferred examples of the heterocyclic group formed by the above are substituted phenylpiperidino (substituents: hydroxy, methoxy, i-propoxy, cyano, etc.), benzofuran-7-ylpiperazino and the like.
Although n is an integer of 1-6, Preferably it is 1-4, More preferably, it is 1-2.
“5-HT ₇ “Receptor binding substance” means 5-HT ₇ A substance that has the effect of binding to a receptor. 5-HT ₇ Promotes or suppresses the function of the receptor. That is, an agonist or antagonist for the receptor is included.
Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include salts formed with inorganic bases, ammonia, organic bases, inorganic acids, organic acids, basic amino acids, halogen ions and the like, or inner salts. Examples of the inorganic base include alkali metals (Na, K, etc.), alkaline earth metals (Ca, Mg, etc.), and examples of the organic base include trimethylamine, triethylamine, choline, procaine, ethanolamine and the like. Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like. Examples of the organic acid include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid and the like. Examples of basic amino acids include lysine, arginine, ornithine, histidine and the like.
The compound of the present invention can be administered orally or parenterally to animals including humans as a preventive or therapeutic agent for various diseases caused by serotonin receptors. Examples of the dosage form include granules, tablets, capsules, injections, suppositories and the like. In formulating, various additives, for example, excipients (lactose, mannitol, crystalline cellulose, starch, etc.), disintegrating agents (carmellose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpolypyrrolidone, etc.), binders (methylcellulose, hydroxypropyl), as desired. Cellulose, polyvinyl alcohol, etc.), lubricants (magnesium stearate, talc, etc.), stabilizers, colorants, coating agents can be used. The dose may vary depending on the age, weight, symptom, administration method, etc. of the subject, but in terms of the compound of the present invention, it is usually about 0.05 mg to 50 mg in the case of oral administration per day. In the case of oral administration, it is about 0.1 mg to 10 mg.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
One of the compounds of the present invention represented by the general formula (IV) can be produced by the reaction formula 2-1 to the reaction formula 2-8 exemplified below.
(Reaction Formula 1-1)

M.M. L. Miles, T.M. M.M. Harris and C.I. R. Hauser, J. et al. Org, Chem. , 30 , 1007 (1965), compound (21) is obtained from compound (20).
(Reaction Formula 1-2)

Compound (21) is reacted with ammonia to obtain compound (22).
Ammonia is used in an amount of 1.2 to 3 moles relative to compound (21), but is usually 1.5 moles. Solvents such as alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane, acetonitrile And dimethylformamide. The reaction temperature is usually room temperature to 100 ° C., preferably 20 to 80 ° C., and the reaction time is 1 to 3 hours. If necessary, an organic acid such as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid or trifluoroacetic acid is added.
(Reaction Formula 1-3)

Compound (22) is reacted with a base and a reagent to obtain compound (24).
When sodium hydride, potassium t-butoxide or the like is used as a base, tetrahydrofuran or dimethylformamide is used as a solvent. When diisopropylethylamine is used as the base, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and acetonitrile, Examples include dimethylformamide and dimethyl sulfoxide. Reagent alkylating agents include methyl iodide, ethyl iodide, propyl iodide, propyl bromide, isopropyl bromide, butyl bromide, pentyl bromide, hexyl bromide and other lower alkyl halides, benzyl bromide, benzyl chloride, Allyl alkyl halides such as p-methoxybenzyl chloride and p-methoxybenzyl bromide, lower alkyl sulfates such as dimethyl sulfate and diethyl sulfate, lower alkyl lower alkyl sulfonates such as methyl methanesulfonate and ethyl methanesulfonate, methyl p-toluene Examples include sulfonate lower alkyl aryl sulfonates. Such an alkylating agent is used in an amount of 1 to 1.3 mol based on the raw material (22).
Also, alkylsulfonyl chlorides such as methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, isopropylsulfonyl chloride, dialkylaminosulfonyl chlorides such as dimethylaminosulfonyl chloride and diethylaminosulfonyl chloride, and dialkylaminocarbamoyl chlorides such as dimethylaminocarbamoyl chloride and diethylaminocarbamoyl chloride And alkyl chlorocarbonates such as methyl chlorocarbonate and ethyl chlorocarbonate. The reaction temperature is usually from ice cooling to 50 ° C., preferably from ice cooling to room temperature. The reaction time is 30 minutes to 3 hours.
(Reaction Formula 1-4)

Compound (24) is reacted with a reagent to obtain compound (25).
As the peracid for the reagent, peracetic acid or m-chloroperbenzoic acid is used in an equimolar amount or a slight excess (1.1 to 1.5 times the molar amount) with respect to the raw material (24). As solvents, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform. And halogenated hydrocarbons such as dichloroethane. The reaction temperature is usually ice-cooled to room temperature, and the reaction time is 1 to 65 hours.
(Reaction Scheme 1-5 ′)

Compound (28) is obtained by reacting compound (25) with a reagent.
As the reagent, allylsulfonium halide such as benzenesulfonium chloride and toluenesulfonium chloride is used. As the solvent, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane are used. The reaction temperature is 50 to 150 ° C., and the reaction time is 5 to 48 hours. Compound (28) can also be obtained by the reaction formula 1-5 ′ shown below.
(Reaction Scheme 1-5 ′)

First, the compound (25) is reacted with a reagent to obtain the compound (26).
Examples of the acid anhydride used as a reagent include acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, and preferably acetic anhydride is used. The reaction temperature is usually 70 to 130 ° C., preferably 70 to 90 ° C., and the reaction time is 100 minutes to 3 hours.
Next, compound (26) is reacted with a base to give compound (27). Examples of the base used include caustic alkalis such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, acetonitrile, dimethylmuamide or a mixture thereof. It is done. The reaction temperature is usually from ice cooling to 100 ° C., preferably from room temperature to 50 ° C., and the reaction time is from 30 minutes to 2 hours.
Further, compound (27) is reacted with a halogenating agent to obtain compound (28).
Examples of the halogenating agent include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride and the like. As solvents, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene that do not react with halogenating agents, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane are used. . The reaction temperature is usually from ice cooling to 100 ° C., preferably ice cooling to 50 ° C., and the reaction time is from 30 minutes to 3 hours.
(Reaction Scheme 1-6)

Compound (1) is obtained by reacting compound (28) with a primary amine or secondary amine.
Primary amines include methylamine, ethylamine, propylamine, isopropylamine, butylamine, pentylamine, hexylamine, cyclopropylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine, ethanolamine, dimethylaminoethylamine and diethylaminoethylamine.
Secondary amines include dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, dipropylamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, 4-benzylpiperidine, 4-phenylpiperidine, 4- (2-methoxyphenyl) piperidine, ethyl 4-piperidinecarboxyl. Rate, piperazine, 1-methylpiperazine, 2,6-dimethylpiperazine, 1-benzylpiperazine, 1-piperonylpiperazine, 1-phenylpiperazine, 1- (4-chlorophenyl) piperazine, 1- (4-fluorophenyl) ) Piperazine, 1- (2-methoxyphenyl) piperazine, 1- (3-methoxyphenyl) piperazine, 1- (4-methoxyphenyl) piperazine, 1- (2-isopropyloxyphenyl) piperazine, 1- (2-hydro Oxypheny L) piperazine, 1- (2-cyanophenyl) piperazine, 1- (3-cyanophenyl) piperazine, 1- (4-cyanophenyl) piperazine, 1- (3-hydroxyphenyl) piperazine, 1- (4- Hydroxyphenyl) piperazine, 1- (3-methoxyphenyl) piperazine, 1- (2-nitrophenyl) piperazine, 1- (2-pyridyl) piperazine, 1- (2-pyrimidyl) piperazine, 1- (benzofuran-7 -Yl) piperazine, 1- (benzothiophen-7-yl) piperazine, 1- (2-methoxymethyloxyphenyl) piperazine, 1- (3-methoxymethyloxyphenyl) piperazine and the like.
The reaction is usually carried out in a solvent. Specific examples of the solvent include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and halogenation such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane. Examples include hydrocarbons, dialkyl ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, and mixtures thereof.
Usually, the primary amine or secondary amine is used in a molar amount or a slight excess (1.1 to 3 times the molar amount) with respect to the compound (28), but a large excess can also be used. This reaction is preferably performed in the presence of an acid acceptor. Specific examples of the acid acceptor include alkali bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, and alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. Can also serve as an acid acceptor by using an excess of primary amine or secondary amine.
The reaction temperature is usually room temperature to 130 ° C., preferably room temperature to 80 ° C., and the reaction time is 10 minutes to 15 hours.
One of the compounds of the present invention represented by the general formula (VII) can be produced by Reaction Scheme 2-1 to Reaction Scheme 2-8 exemplified below.
(Reaction Formula 2-1)

Synthesis of compound (2-2) from compound (2-1) was carried out according to KellyYR, LangFR, Tetrahedron Lett. , 36 (30), 5319-5322 (1995).
(Reaction Formula 2-2)

The compound (2-2) is reacted with phenylboric acid to obtain the compound (2-3).
Phenylboric acid is 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3.4-methylenedioxyphenyl, 3.4-dimethoxyphenyl, 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyoxy Examples include phenyl, 2-cyanophenyl, 3-cyanophenyl, 4-cyanophenylboric acid and the like. Examples of the solvent include dimethoxyethane, toluene, and dimethylformamide. In general, tetrakistriphenylphosphine palladium is used as a catalyst, and an aqueous sodium carbonate solution is used as a base. The reaction temperature is usually 80-100 ° C., and the reaction time is 1-24 hours.
(Reaction Formula 2-3)

A compound (2-4) and an alkyl halide are reacted to obtain a compound (2-4).
Examples of the solvent include acetone, methyl ethyl ketone, acetonitrile, and dimethylformamide. Examples of the arylalkyl halide include benzyl chloride, benzyl bromide, p-methoxybenzyl chloride, p-methoxybenzyl bromide, 2.4-dimethoxybenzyl chloride, 2.4-dimethoxybenzyl bromide. Examples of the base include alkali bicarbonate, alkali carbonate, caustic alkali, sodium hydride and the like.
(Reaction Formula 2-4)

Compound (2-4) is reacted with peracid to give compound (2-5).
As for peracid, peracetic acid or m-chloroperbenzoic acid is used in a molar amount or a slight excess (1.1 to 1.5-fold molar amount) with respect to the raw material (2-4).
As solvents, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform. And halogenated hydrocarbons such as dichloroethane.
The reaction temperature is usually ice-cooled to room temperature, and the reaction time is 1 to 65 hours.
(Scheme 2-5)

The compound (2-5) is reacted with a reagent to obtain the compound (2-6).
Examples of the acid anhydride used as a reagent include acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, and acetic anhydride is usually used. The reaction temperature is usually 70 to 130 ° C., preferably 70 to 90 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 3 hours.
(Reaction Scheme 2-6)

Compound (2-6) is reacted with a base to give compound (2-7).
Examples of the base used include caustic alkalis such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. Solvents include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, acetonitrile, dimethylhornamide, or a mixture thereof. Can be mentioned. The reaction temperature is usually from ice cooling to 100 ° C., preferably from room temperature to 50 ° C., and the reaction time is from 30 minutes to 2 hours.
(Reaction Scheme 2-7)

Compound (2-7) was reacted with a halogenating agent to give compound (2-8).
Examples of the halogenating agent include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, and phosphorus pentachloride. As solvents, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene that do not react with halogenating agents, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane are used. The The reaction temperature is usually ice-cooled or 100 ° C., preferably under ice-cooling to 50 ° C., and the reaction time is 30 minutes to 3 hours.
(Reaction Scheme 2-8)

The compound (2-8) is reacted with a primary amine or secondary amine to obtain a compound (2-9).
Primary amines include methylamine, ethylamine, propylamine, isopropylamine, butylamine, pentylamine, hexylamine, cyclopropylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine and ethanolamine, dimethylaminoethylamine, diethylaminoethylamine.
Secondary amines are dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, dipropylamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, 4-benzylpiperidine, 4-phenylpiperidine, 4- (2-methoxyphenyl) piperidine, ethyl 4-piperidine. Carboxylate, piperazine, 1-methylpiperazine, 2,6-dimethylpiperazine, 1-benzylpiperazine, 1-piperonylpiperazine, 1-phenylpiperazine, 1- (4-chlorophenyl) piperazine, 1- (4-fluoro Phenyl) piperazine, 1- (2-methoxyphenyl) piperazine, 1- (3-methoxyphenyl) piperazine, 1- (4-methoxyphenyl) piperazine, 1- (2-isopropyloxyphenyl) piperazine, 1- (2- Hydroxypheny L) piperazine, 1- (2-cyanophenyl) piperazine, 1- (3-cyanophenyl) piperazine, 1- (4-cyanophenyl) piperazine, 1- (3-hydroxyphenyl) piperazine, 1- (4- Hydroxyphenyl) piperazine, 1- (3-methoxyphenyl) piperazine, 1- (2-nitrophenyl) piperazine, 1- (2-pyridyl) piperazine, 1- (2-pyrimidyl) piperazine, 1- (benzofuran-7 -Yl) piperazine, 1- (benzothiophen-7-yl) piperazine, 1- (2-methoxymethyloxyphenyl) piperazine, 1- (3-methoxymethyloxyphenyl) piperazine and the like.
The reaction is usually carried out in a solvent. Specific examples of the solvent include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane. , Dialkyl ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, or a mixture thereof.
Usually, the primary amine or secondary amine is used in a molar amount or a slight excess (1.1 to 3 times the molar amount) with respect to the compound (2-8), but a large excess can also be used. This reaction is preferably performed in the presence of an acid acceptor. Specific examples of the acid acceptor include alkali bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, and alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. Can also serve as an acid acceptor by using an excess of primary amine or secondary amine.
The reaction temperature is usually room temperature to 130 ° C., preferably room temperature to 80 ° C., and the reaction time is 10 minutes to 15 hours.
One of the compounds of the present invention represented by the general formula (IX) can be produced by the reaction scheme 3-1 to the reaction scheme 3-2 exemplified below.
(Reaction Formula 3-1)

5-Bromo-3-chloromethylpyridine (J. Heterocyclic Chem., 29, 971 (1992)) is reacted with a primary amine or secondary amine to give compound (3-1).
Examples of the primary amine include methylamine, ethylamine, propylamine, isopropylamine, butylamine, pentylamine, hexylamine, cyclopropylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine and ethanolamine, dimethylaminoethylamine, and diethylaminoethylamine.
Secondary amines include dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, dipropylamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, 4-benzylpiperidine, 4-phenylpiperidine, 4- (2-methoxyphenyl) piperidine, ethyl 4- Piperidine carboxylate, piperazine, 1-methylpiperazine, 2,6-dimethylpiperazine, 1-benzylpiperazine, 1-piperonylpiperazine, 1-phenylpiperazine, 1- (4-chlorophenyl) piperazine, 1- (4- Fluorophenyl) piperazine, 1- (2-methoxyphenyl) piperazine, 1- (3-methoxyphenyl) piperazine, 1- (4-methoxyphenyl) piperazine, 1- (2-isopropyloxyphenyl) piperazine, 1- (2 -Hydroxy Phenyl) piperazine, 1- (2-cyanophenyl) piperazine, 1- (3-cyanophenyl) piperazine, 1- (4-cyanophenyl) piperazine, 1- (3-hydroxyphenyl) piperazine, 1- (4- Hydroxyphenyl) piperazine, 1- (3-methoxyphenyl) piperazine, 1- (3-methoxyphenyl) piperazine, 1- (2-nitrophenyl) piperazine, 1- (2-pyridyl) piperazine, 1- (2- Pyrimidyl) piperazine, 1- (benzofuran-7-yl) piperazine, 1- (benzothiophen-7-yl) piperazine, 1- (2-methoxymethyloxyphenyl) piperazine, 1- (3-methoxymethyloxyphenyl) piperazine Etc.
The reaction is usually carried out in a solvent. Specific examples of the solvent include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane. , Dialkyl ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, or a mixture thereof.
Usually, the primary amine or secondary amine is used in a molar amount or a slight excess (1.1 to 3 times the molar amount) with respect to the raw material, but a large excess can be used. This reaction is preferably performed in the presence of an acid acceptor. Specific examples of the acid acceptor include alkali bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, and alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. Can also serve as an acid acceptor by using an excess of primary amine or secondary amine.
The reaction temperature is usually room temperature to 130 ° C., preferably room temperature to 80 ° C., and the reaction time is 10 minutes to 15 hours.
(Scheme 3-2)

Compound (3-1) and allyl boric acid are reacted to obtain compound (3-2).
Allyl boric acid is phenyl boric acid, 2-methoxyphenyl boric acid, 3-methoxyphenyl boric acid, 4-methoxyphenyl boric acid, 3.4-methylenedioxyphenyl boric acid, 3.4-dimethoxyphenyl boric acid, 2-hydro Oxyphenyl boric acid, 3-hydroxyphenyl boric acid, 4-hydroxyphenyl boric acid, 2-cyanophenyl boric acid, 3-cyanophenyl boric acid, 4-cyanophenyl boric acid, 2-thienyl boric acid, 3-thienyl boric acid An acid, 2-furyl boric acid, 3-furyl boric acid, etc. are mentioned. Examples of the solvent include dimethoxyethane, toluene, and dimethylformamide. In general, tetrakistriphenylphosphine palladium is used as a catalyst, and an aqueous sodium carbonate solution is used as a base. The reaction temperature is usually 80-100 ° C., and the reaction time is 1-24 hours.
In addition, one of the compounds of the present invention represented by the general formula (X) can also be produced from the reaction formulas 4-1 to 4-2 exemplified below. The production method itself is not intended to limit the present invention in any way.
(Reaction Formula 4-1)

2-Chloro-3-formyl-5-phenylpyridine (Tetrahedron Lett., 37, 8231, (1996)) is reacted with a primary amine or secondary amine to give compound (4-1).
Examples of the primary amine include methylamine, ethylamine, propylamine, isopropylamine, butylamine, pentylamine, hexylamine, cyclopropylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine and ethanolamine, dimethylaminoethylamine, and diethylaminoethylamine.
Secondary amines include dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, dipropylamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, 4-benzylpiperidine, 4-phenylpiperidine, 4- (2-methoxyphenyl) piperidine, ethyl 4- Piperidine carboxylate, piperazine, 1-methylpiperazine, 2,6-dimethylpiperazine, 1-benzylpiperazine, 1-piperonylpiperazine, 1-phenylpiperazine, 1- (4-chlorophenyl) piperazine, 1- (4- Fluorophenyl) piperazine, 1- (2-methoxyphenyl) piperazine, 1- (3-methoxyphenyl) piperazine, 1- (4-methoxyphenyl) piperazine, 1- (2-isopropyloxyphenyl) piperazine, 1- (2 -Hydroxy Phenyl) piperazine, 1- (2-cyanophenyl) piperazine, 1- (3-cyanophenyl) piperazine, 1- (4-cyanoferle) piperazine, 1- (3-hydroxyphenyl) piperazine, 1- (4-hydro Oxyphenyl) piperazine, 1- (3-methoxyphenyl) piperazine, 1- (3-methoxyphenyl) piperazine, 1- (2-nitrophenyl) piperazine, 1- (2-pyridyl) piperazine, 1- (2-pyrimidyl) ) Piperazine, 1- (benzofuran-7-yl) piperazine, 1- (benzothiophen-7-yl) piperazine, 1- (2-methoxymethyloxyphenyl) piperazine, 1- (3-methoxyoxyphenyl) piperazine and the like. Can be mentioned.
As the solvent for the reductive N-alkylation reaction, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane, and ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane are used. Sodium triacetoxyborohydride is used as the reducing agent. The reaction temperature is -80 ° C under ice cooling, preferably room temperature, and the reaction time is 1 to 24 hours.
(Reaction formula 4-2)

Compound (4-1) is reacted with alkoxides or thiophenoxides to give compound (4-3).
Alkoxides are selected by reacting sodium hydride with alkyl alcohols such as methanol, ethanol and propyl alcohol, allyl alkyl alcohols such as benzyl alcohol and p-methoxybenzyl alcohol. Thiophenoxides can be obtained by reacting thiophenols such as thiophenol and p-methoxythiophenol with sodium hydride. Tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like are used as solvents for etherification and thioetherification. The reaction temperature is -80 ° C under ice cooling, preferably room temperature, and the reaction time is 1 to 24 hours.
One of the compounds of the present invention represented by the general formula (IX) can be produced by the reaction formula 5-1 to the reaction formula 5-3 exemplified below.
(Reaction Formula 5-1)

5- (2-methoxyphenyl) -6-methoxynicotinic acid methyl ester (J. Org. Chem., 49, 5237 (1984)) is reacted with a reducing agent to give compound (5-1).
Examples of the reducing agent include aluminum hydrides such as lithium aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride. Examples of the solvent include ethers such as ether and tetrahydrofuran, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. The reaction temperature is −70 to 80 ° C., and the reaction time is 10 minutes to 3 hours.
(Scheme 5-2)

The compound (5-1) is reacted with the halogenating agent to obtain the compound (5-2).
Examples of the halogenating agent include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride and the like. Solvents include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene that do not react with halogenating agents, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane. used. The reaction temperature is usually ice-cooled or 100 ° C., preferably ice-cooled to 50 ° C., and the reaction time is 30 minutes to 3 hours.
(Scheme 5-3)

The compound (5-2) is reacted with a primary amine or secondary amine to obtain a compound (5-3).
Examples of the primary amine include methylamine, ethylamine, propylamine, isopropylamine, butylamine, pentylamine, hexylamine, cyclopropylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine and ethanolamine, dimethylaminoethylamine, diethylaminoethylamine and the like.
Secondary amines include dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, dipropylamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, 4-benzylpiperidine, 4-phenylpiperidine, 4- (2-methoxyphenyl) piperidine, ethyl 4- Piperidine carboxylate, piperazine, 1-methylpiperazine, 2,6-dimethylpiperazine, 1-benzylpiperazine, 1-piperonylpiperazine, 1-phenylpiperazine, 1- (4-chlorophenyl) piperazine, 1- (4- Fluorophenyl) piperazine, 1- (2-methoxyphenyl) piperazine, 1- (3-methoxyphenyl) piperazine, 1- (4-methoxyphenyl) piperazine, 1- (2-isopropyloxyphenyl) piperazine, 1- (2 -Hydroxy Phenyl) piperazine, 1- (2-cyanophenyl) piperazine, 1- (3-cyanophenyl) piperazine, 1- (4-cyanophenyl) piperazine, 1- (3-hydroxyphenyl) piperazine, 1- (4- Hydroxyphenyl) piperazine, 1- (3-methoxyphenyl) piperazine, 1- (3-methoxyphenyl) piperazine, 1- (2-nitrophenyl) piperazine, 1- (2-pyridyl) piperazine, 1- (2- Pyrimidyl) piperazine, 1- (benzofuran-7-yl) piperazine, 1- (benzothiophen-7-yl) piperazine, 1- (2-methoxymethyloxyphenyl) piperazine, 1- (3-methoxymethyloxyphenyl), etc. Is mentioned.
The reaction is usually carried out in a solvent. Specific examples of the solvent include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane. , Dialkyl ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, or a mixture thereof.
Usually, the primary amine or secondary amine is used in a molar amount or a slight excess (1.1 to 3 times the molar amount) with respect to the compound (5-2), but a large excess can also be used. This reaction is preferably performed in the presence of an acid acceptor. Specific examples of the acid acceptor include alkali bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, and alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. Can also serve as an acid acceptor by using an excess of primary amine or secondary amine.
The reaction temperature is usually room temperature to 130 ° C., preferably room temperature to 80 ° C., and the reaction time is 10 minutes to 15 hours.
Examples are shown below. Abbreviations are as follows.
Me = methyl; Et = ethyl; i-Pr = isopropyl; MOMO = methoxymethoxy; Ms = methanesulfonyl
[Example 1]
Production example of 2-methyl-6- (2-methoxyphenyl) -4-pyridone (22-1)

15.5 g of sodium hydride was suspended in 200 ml of 1.2-dimethoxyethane, and a solution of 2.4 g of pentanedione in 50 ml of 1.2-dimethoxyethane was added dropwise over 20 minutes while heating and refluxing in an oil bath for another 45 minutes. Reflux. Next, a solution prepared by dissolving 33.2 g of 2-anisic acid methyl ester in 50 ml of 1.2-dimethoxyethane is added dropwise over 20 minutes with heating under reflux. After refluxing for 2 hours, cooling with ice water, adding 5 ml of methanol to decompose excess sodium hydride, adding ice, and adding 120 ml of 6N hydrochloric acid. Extract with ether, wash successively with brine, dilute sodium bicarbonate, brine, dry over magnesium sulfate and remove the solvent under reduced pressure. 42.0 g of the crude product is dissolved in toluene, subjected to column chromatography on 94 g of silica gel and eluted with a 10% ethyl acetate / toluene mixture, and the solvent is removed under reduced pressure to obtain 37.58 g of product. This is dissolved in 300 ml of ethanol, 98 ml of 2.45N ammonia / ethanol solution is added and warmed on an oil bath at 65 ° C. for 1 hour, then 1.85 ml of trifluoroacetic acid is added and heated to reflux on the oil bath for 3 hours. The solvent was removed under reduced pressure, water was added, extracted with chloroform, washed with water, dried over magnesium sulfate, the solvent was removed, the crude product was recrystallized from methanol-ethyl acetate, 2-methyl-6- (2-methoxyphenyl)- 4-Pyridone (22-1) 22.63 g of crystals with a melting point of 182-187 ° C. are obtained. 11.94 g of the mother liquor residue is purified with 50 g of silica gel and recrystallized from methanol-ethyl acetate to obtain 5.21 g of crystals having a melting point of 190-192 ° C. Yield 64.7%
NMR (CDCl3) 2.32 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.11 (1H, br. S), 6.45 (1H, br. S), 6.97-7. 50 (4H, m), 9.98 (1 H, br. S).
[Example 2-16]
Reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 2-methyl-6-allyl-4-pyridone (22-2) to (22-16). Their melting points and NMR are shown in Table 1.

[Example 17]
2-Methyl-4- (4-methoxybenzyloxy) -6- (2-methoxyphenyl) pyridine (24-1)

3.72 g of sodium hydride was suspended in 150 ml of dimethylformamide, and 27.8 g of 2-methyl-6- (2-methoxyphenyl) -4-pyridone (22-1) was added under ice-cooling and stirring for 15 minutes at the same temperature. Stir and stir on an oil bath at 50 ° C. for 30 minutes. Next, it is cooled with ice water, 28.6 g of 4-methoxybenzyl bromide is added, and the mixture is stirred for 1 hour. Methanol is added to decompose excess sodium hydride, and ice water is added to precipitate crystals. The crystals are separated by filtration and recrystallized from acetone-isopropyl ether to obtain 2-methyl-4- (4-methoxybenzyl) oxy-6-methoxyphenylpyridine (24-1) 36.3 g of crystals having a melting point of 116-118 ° C. . Yield 84%
NMR (CDCl3) 2.56 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.69-7.73 (10H, m).
[Example 18-41]
Reaction was carried out in the same manner as in [Example 17] to obtain 2-methyl-4-alkoxy-6-allylpyridine (24-2) to (24-25). Their melting points and NMR are shown in Tables 2 and 3.

[Example 42]
2-Methyl-6- (2-methoxyphenyl) -4-thiopyridone (23)

2-Methyl-6-methoxyphenyl-4-pyridone (22-1) 2.15 g (0.01 mol) Lawesson reagent 3.23 g (0.008 mol) A mixture of 60 ml toluene was heated at 90 ° C. for 9 hours. . The crystals precipitated after ice cooling were collected by filtration. The crystals are dissolved in chloroform, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was purified by alumina (100 g) column chromatography. The title thiopyridone was obtained as an eluate of chloroform-methanol (100: 1) mixture. Recrystallization with a mixed solvent of 1.75 g (75.8%) ethyl acetate-chloroform showed a melting point of 170-172 ° C. (decomposition).
NMR (CDCl3) 2.36 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.03-7.63 (7H, m)
[Example 43]
2-Methyl-6- (2-methoxyphenyl) -4-methylthio-pyridine (24-51)

To a suspension of 1.65 g (0.00714 mol) of 2-methyl-6- (2-methoxyphenyl) -4-thiopyridone (23) and 66 ml of acetone, 1.03 g (0. 5 ml of an acetone solution of 00728 mol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography with 50 g of alumina. As an eluate of chloroform, 1.75 g of 2-methyl-6- (2-methoxyphenyl) -4-methylthio-pyridine was obtained as an oily substance. Yield 97.7%
NMR (CDCl ₃ ) 2.50 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.90-7.72 (5H, m)
[Example 44]
2-Methyl-4- (4-methoxybenzyloxy) -6- (2-methoxyphenyl) pyridine-N-oxide (25-1)

26.3 g of 2-methyl-4- (4-methoxybenzyloxy) -6- (2-methoxyphenyl) pyridine (24-1) was dissolved in 200 ml of chloroform, and 80% m-chloroperbenzoic acid was added under ice cooling. Add 3 g and stir at the same temperature for 1 hour, then leave at room temperature for 23 hours. Ice water and 10 g of sodium sulfite were added, and the mixture was made alkaline with aqueous ammonia, separated, dried over magnesium sulfate, subjected to column chromatography on 180 g of silica gel and eluted with 5% methanol / chloroform to give oily 2-methyl-4- (4- 26.8 g of methoxybenzyloxy) -6- (2-methoxyphenyl) pyridine-N-oxide (25-1) are obtained. Yield 97.5%
NMR (CDCl3) 2.55 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.86-7.44 (10H, m).
[Examples 45-66]
The reaction was conducted in the same manner as in Example 44 to obtain 2-methyl-4-alkoxy-6-allylpyridine-N-oxide (25-2) to (25-25). Their melting points and NMR are shown in Tables 4 and 5.

Example 67 2-Chloromethyl-4-methoxy-6- (2-methoxyphenyl) pyridine (28-31)

1.63 g of 2-methyl-4-methoxy-6- (2-methoxyphenyl) pyridine-N-oxide (25-4) and 1.39 g of para-toluenesulfonyl chloride are dissolved in 32 ml of benzene and heated under reflux for 24 hours in an oil bath. To do. Ice water is added and the mixture is made alkaline with aqueous ammonia, extracted with chloroform, dried over magnesium sulfate, subjected to column chromatography on 60 g of alumina and eluted with chloroform. Chloroform is removed to obtain 0.924 g of oily 2-chloromethyl-4-methoxy-6- (2-methoxyphenyl) pyridine (28-31). Yield 52.8%
NMR (CDCl3) 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.97-7.78 (6H, m)
[Examples 68-71]
The reaction was carried out in the same manner as in Example 67 to obtain 2-chloromethyl compounds (28-32) to (28-35). Their melting points and NMR are shown in Table 6.

The compound (28) obtained by the above reaction can also be obtained by Examples 72 to 120 below.
[Example 72] 2-Acetoxymethyl-4- (4-methoxybenzyloxy) -6- (2-methoxyphenyl) pyridine (26-1)

26.8 g of 2-methyl-4- (4-methoxybenzyloxy) -6- (2-methoxyphenyl) pyridine-N-oxide (25-1) was dissolved in 134 ml of acetic anhydride and placed on an oil bath at 75 ° C. for 30 minutes. Heat. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was dissolved in toluene, ice was added, the solution was made alkaline with ammonia water, extracted with toluene, dried over magnesium sulfate and purified with 90 g of silica gel. Recrystallization further gave 2-acetoxymethyl-4- (4-methoxybenzyloxy) -6- (2-methoxyphenyl) pyridine (26-1) 23.7 g of crystals having a melting point of 103-105 ° C. Yield 79%
NMR (CDCl3) 2.17 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.07 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6 .88-7.79 (10H, m)
[Examples 73-96]
Reaction was carried out in the same manner as in Example 72 to obtain 2-acetyloxymethyl compounds (26-2) to (26-26). Their melting points and NMR are shown in Tables 7 and 8.

[Example 97]
2-Hydroxymethyl-4- (4-methoxybenzyloxy) -6- (2-methoxyphenyl) pyridine (27-1)

2-Acetoxymethyl-4- (4-methoxybenzyloxy) -6- (2-methoxyphenyl) pyridine (26-1) (23.4 g) was dissolved in 300 ml of methanol, and 44.6 ml of 2N sodium hydroxide solution was added at room temperature. Stir for 1 hour. After concentration under reduced pressure, 3.18 g of ammonium chloride and water are added to precipitate crystals. The crystals are filtered off to obtain 20.8 g of 2-hydroxymethyl-4- (4-methoxybenzyloxy) -6- (2-methoxyphenyl) pyridine (27-1) having a melting point of 129-131 ° C. Yield 99.5%
NMR (CDCl3) 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.07 (1H, br), 4.74 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6 .47-7.85 (10H, m)
[Examples 98-119]
Reaction was carried out in the same manner as in Example 97 to obtain 2-hydromethyl compounds (27-2) to (27-24). Their melting points and NMR are shown in Table 9 and Table 10.

[Example 120]
2-Chloromethyl-4- (4-methoxybenzyloxy) -6- (2-methoxyphenyl) pyridine (28-1)

Dissolve 23.27 g of 2-hydroxymethyl-4- (4-methoxybenzyloxy) -6- (2-methoxyphenyl) pyridine (27-1) in 470 ml of tetrakidofurofuran and thionyl chloride under ice cooling and stirring. Add 44 ml and stir at room temperature for 1 hour. Tetrahydrofuran was removed under reduced pressure, ice water was added, and the mixture was made alkaline with sodium bicarbonate aqueous solution, extracted with chloroform, dried over magnesium sulfate, and then subjected to column chromatography on 120 g of silica gel. Crystallization yields 22.32 g of 2-chloromethyl-4- (4-methoxybenzyloxy) -6- (2-methoxyphenyl) pyridine (28-1), mp 117-119 ° C. Yield 91.2%
NMR (CDCl3) 3.82 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.70 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.92-7.79 (10H, m)
[Examples 121-143]
The reaction was conducted in the same manner as in Example 120 to obtain 2-chloromethyl compounds (28-2) to (28-25). Their melting points and NMR are shown in Tables 11 and 12.

[Example 144]
2- (N-ethyl-α-methyl-benzylamino) methyl-4- (4-methoxybenzyloxy) -6- (2-methoxyphenyl) pyridine (1-1)

2-chloromethyl-4- (4-methoxybenzyloxy) -6- (2-methoxyphenyl) pyridine (28-1) 500 mg, N-ethyl-α-methylbenzylamine 262 mg, potassium carbonate 187 mg, potassium iodide 45 mg Then, a mixture of 10 ml of acetonitrile is heated to reflux on an oil bath for 3.5 hours. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was dissolved in toluene, subjected to column chromatography on 6.5 g of silica gel and eluted with a 10% ethyl acetate / toluene mixed solution to give 2- (N-ethyl-α-methyl-benzylamino) methyl as a colorless oil. 621 mg of -4- (4-methoxybenzyloxy) -6- (2-methoxyphenyl) pyridine (1-1) is obtained. Yield 95.2%
NMR (CDCl ₃ ) 1.05 (3H, t,), 1.39 (3H, d), 2.60 (2H, m) 3.71 (1H, q,), 3.81 (1H, q), 3.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.99 (1H, 5.06 (2H, s), 6.92-7.73 (15H, m)
[Examples 145-265]
The reaction was conducted in the same manner as in Example 144 to obtain 2-alkylaminomethyl compounds (1-2) to (1-122). These melting points and NMR are shown in Tables 13-24.

[Example 266]
2- [4- (2-Methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl] -6- (2-methoxyphenyl) -4-pyridone hydrochloride (29-1)

2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl] -4- (4-methoxybenzyloxy) -6- (2-methoxyphenyl) pyridine (1-2) 526 mg in 25% HBr / AcOH solution Add to 5 ml and stir at room temperature for 1 hour. Add ice water and extract with chloroform to remove by-products. Make aqueous solution alkaline with aqueous ammonia, extract with chloroform, dry with magnesium sulfate, apply to silica gel 6g column chromatography and dissolve 380mg of 5% methanol / chloroform eluate in ethanol. It was converted into hydrochloride with hydrochloric acid, recrystallized from ethanol-ethyl acetate, and melted at 138-160 ° C (decomposed) 2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl] -6- (2-methoxyphenyl) ) -4-pyridone hydrochloride (29-1) 386 mg is obtained.
Yield 73.8%, NMR (CDCl ₃ ) (Free base) 2.78 (4H, m), 3.15 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.28 (1H, d), 6.44 (1H, d), 6.78-7.81 (8H, m), 10.4 (1H, br)
[Examples 267-289]
Reaction was performed in the same manner as in Example 266 to obtain 4-pyridone compounds (29-2) to (29-24). Their melting points and NMR are shown in Table 25 and Table 26.

[Example 290]
2-[(4-Benzofuran-7-yl) piperazin-1-ylmethyl] -6- (3-methoxymethylphenyl) -4-pyridone (29-41)

2-[(4-Benzofuran-7-yl) piperazin-1-ylmethyl] -4- (4-methoxybenzyloxy) -6- (3-methoxymethylphenyl) -4-pyridine (1-74) 752 mg in methanol Dissolve in a mixed solution of 10 ml and 10 ml of tetrahydrofuran, add 50 mg of 10% palladium carbon, and stir in hydrogen gas at room temperature for 2 hours. Palladium carbon was filtered off, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was applied to a 7 g silica gel column and eluted with 10% methanol / chloroform to give 2-[(4-benzofuran-7-yl) piperazin-1-ylmethyl] -6. 531 mg of a powder of-(3-methoxymethylphenyl) -4-pyridone (29-41) is obtained.
Yield 95.3%, NMR (CDCl ₃ 2.84 (4H, m), 3.43 (4H, m), 3.47 (3H, s), 3.63 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.32 ( 1H, d), 6.63 (1H, d), 6.74-7.62 (7H, m)
[Example 291-301]
Reaction was performed in the same manner as in Example 290 to obtain pyridone compounds (29-42) to (29-62). Their melting points and NMR are shown in Table 27.

[Example 302]
2- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl) -4-methoxy-6- (4-fluorophenyl) pyridine (1-123)

500 mg of 2- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl) -6- (4-fluorophenyl) pyridone (29-10) was dissolved in 7 ml of DMF, and 66 mg of sodium hydride was added under ice-cooling at room temperature. Stir for minutes, cool again with ice water, add 87ul of methyl iodide and stir at room temperature for 1 hour. Extracted with toluene after adding water, dried over magnesium sulfate and purified with 10 g of silica gel. 375 mg of 20% acetonitrile / chloroform eluate was recrystallized from acetone / petroleum ether to give 2- (4- (2-methoxyphenyl) piperazine- 1-ylmethyl) -4-methoxy-6- (4-fluorophenyl) pyridine (1-123) 341 mg of crystals having a melting point of 121-122 ° C are obtained.
Yield 65.8%, NMR (CDCl ₃ ) 2.93 (4H, m), 3.23 (4H, m), 3.86 (2H, s), 3.94 (6H, s), 6.85-8.00 (10H, m).
[Examples 303-342]
The reaction was conducted in the same manner as in Example 302 to obtain 4-alkoxy compound (1-124)-(1-163). Their melting points and NMR are shown in Tables 28 to 31.

[Example 343]
2- [4- (Benzofuran-7-yl) piperazin-1-ylmethyl] -4-methanesulfonyloxy-6- (3-hydroxyphenyl) pyridine (1-164)

2- [4- (Benzofuran-7-yl) piperazin-1-ylmethyl] -4-methanesulfonyloxy-6- (3-methoxymethyloxyphenyl) pyridine (1-141) 618 mg In a mixture of methanol 5 ml and tetrahydrofuran 5 ml Dissolve, add 1 ml of 6N hydrochloric acid and leave at room temperature for 19 hours. The solvent was removed under reduced pressure, alkalinized with aqueous ammonia, extracted with chloroform, dried over magnesium sulfate, subjected to silica gel 15g column chromatography, 466mg of 20% acetonitrile / chloroform eluate was dissolved in ethanol, hydrochloric acid was added to make hydrochloride, Crystalline, 2- [4- (benzofuran-7-yl) piperazin-1-ylmethyl] -4-methanesulfonyloxy-6- (3-hydroxyphenyl) pyridine (1-164) hydrochloride, melting point 185-191 ° C. 459 mg of crystals of (d) are obtained.
Yield 75.4%, NMR (CDCl ₃ ) (Free base) 2.88 (4H, m), 3.44 (4H, m), 3.26 (3H, s), 3.90 (2H, s), 6.75-7.61 (11H) , M).
[Examples 344-362]
Reaction was carried out in the same manner as in Example 343 to obtain pyridine compounds (1-165) to (1-183). Their melting points and NMR are shown in Table 32 and Table 33.

[Example 363]
2- [4- (2-Methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl] -6- (2-methoxyphenyl) -4-thiopyridone (30-1)

2- [4- (2-Methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl] -6- (2-methoxyphenyl) -4-pyridone (29-1)
A mixture of 2.1 g (0.00519 mol) Lawesson's reagent 1.68 g (0.00415 mol) toluene 60 ml was heated at 70 ° C. for 4.5 hours. After the reaction, the solvent was distilled off. The residue was dissolved in chloroform, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was subjected to column chromatography on alumina (100 g), and 2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl] -6- (2-methoxyphenyl) -4-thiopyridone was obtained as yellow crystals as the chloroform eluate. Got as. Recrystallization with a mixed solvent of 1.13 g (51.8%) ethyl acetate-chloroform showed a melting point of 135-136.5 ° C. (decomposition).
NMR (CDCl ₃ 2.78-2.82 (4H, m), 3.13-3.19 (4H, m), 3.58 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.00 (3H) , S), 6.88-7.79 (10H, m)
[Examples 364 to 365]
The reaction was performed in the same manner as in Example 363 to obtain the compounds of (30-2) to (30-3). Their melting points and NMR are shown in Table 34.

[Example 366]
2- [4- (2-Methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl] -6- (2-methoxyphenyl) -4-methylthiopyridine (1-184)

In a suspension of 253 mg (0.6 mmol) of 2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl] -6- (2-methoxyphenyl) -4-thiopyridone (30-1) and 10 ml of acetone Under ice-cooling, 1 ml of an acetone solution of 117 mg (0.83 mmol) of methyl iodide was added and reacted at room temperature for 2 hours. The solvent was removed and the residue was purified by column chromatography with 8 g of alumina. Crystals of 2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl] -6- (2-methoxyphenyl) -4-methylthiopyridine were obtained as a chloroform eluate. 250 mg (95.8%) These crystals were recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate-hexane to show a melting point of 122-124 ° C.
NMR (CDCl ₃ ) 2.78-2.82 (4H, m), 3.13-3-1.19 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.00 (3H) , S), 6.88-7.79 (10H, m)
[Examples 367-370]
The reaction was conducted in the same manner as in Example 366 to obtain the compounds (1-185) to (1-188). Their melting points and NMR are shown in Table 35.

Compound (1) obtained in Example 144 can also be obtained by carrying out the reaction in the same manner as in Examples 371 to 385 and Example 302 shown below.
[Example 371]
2-Chloromethyl-6- (4-trifluoromethylphenyl) -4-pyridone (31-1)

15 ml of concentrated hydrobromic acid is added to 739 mg of 2-chloromethyl-4-methoxy-6- (4-trifluoromethylphenyl) pyridine (28-12), and the mixture is heated to reflux for 4 hours in an oil bath. Hydrobromic acid was removed under reduced pressure, water was added, the solution was made alkaline with aqueous ammonia, extracted with chloroform, dried over magnesium sulfate, subjected to column chromatography on 10 g of silica gel, and 10% methanol-chloroform eluate was recrystallized from acetone and petroleum ether 580 mg of 2-chloromethyl-6- (4-trifluoromethylphenyl) -4-pyridone (31-1) with a melting point of 143-145 [deg.] C. is obtained.
Yield 82.3%, NMR (d ₆ -DMSO) 4.62 (2H, s), 6.99 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.84 (2H, d), 8.22 (2H, d)
[Examples 372 to 380]
Reaction was carried out in the same manner as in Example 371 to obtain 4-pyridone compounds (31-2) to (31-10). Their melting points and NMR are shown in Table 36.

[Example 381]
2- [4- (2-Methoxyphenyl) piperazin) -1-ylmethyl] -6- (4-trifluoromethylphenyl) -4-pyridone (29-53)

A mixture of 2-chloromethyl-6- (4-trifluoromethylphenyl) -4-pyridone (31-1) 144 mg, 1- (2-methoxyphenyl) piperazine 115 mg, potassium carbonate 83 mg, potassium iodide 17 mg, acetonitrile 10 ml Is heated to reflux on an oil bath for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was treated with chloroform, insolubles were removed, silica gel 6 g column chromatography was applied, and 213 mg of 5% methanol / chloroform eluate was recrystallized from acetone / ether, melting point 154-156 ° C. 2- 152 mg of [4- (2-methoxyphenyl) piperazin) -1-ylmethyl] -6- (4-trifluoromethylphenyl) -4-pyridone (29-53) are obtained.
Yield 68.5%, NMR (CDCl ₃ ) 2.62 (4H, m), 3.00 (4Hm), 3.65 (2H, s), 3.77 (3H, s), 6.90-7.28 (6H, m), 7. 83 (2H, d), 8.23 (2H, d), 10.75 (1H, s)
[Examples 382 to 385]
The reaction was conducted in the same manner as in Example 381 to obtain pyridone compounds (29-54) to (29-57). Their melting points and NMR are shown in Table 37.

[Example 386]
2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] methyl-4-chloro-6- (2-methoxyphenyl) pyridine. 1/2 fumarate (1-189)

A mixture of 2.00 g of 2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] methyl-6- (2-methoxyphenyl) pyridone (29-1) and 15 ml of phosphorus oxychloride was placed on an oil bath at 50 ° C. Stir for 1 hour. Excess phosphorus oxychloride was removed under reduced pressure, ice water was added to the residue, the mixture was made alkaline with ammonia water, extracted with chloroform, dried over magnesium sulfate, subjected to silica gel 40 g column chromatography and 10% acetonitrile. 1.90 g of chloroform mixed solution eluate is obtained. Dissolve 1.90 g of the eluate in methanol, add 1.03 g of fumaric acid, concentrate, add i-propyl alcohol and filter the precipitated crystals, white crystals with melting point 142-144 ° C. 2- [4- (2-methoxyphenyl) Piperazin-1-yl] methyl-4-chloro-6- (2-methoxyphenyl) pyridine. 1.80 g of 1/2 fumarate (1-189) is obtained.
Yield 76.6%, NMR (CDCl ₃ ) (Free base) 2.79 (4H, m), 3.15 (4H, m), 3.82 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.84-7.42 (7H, m), 7.46 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.80 (1H, d of d)
[Example 387]
1-Hydroxy-2-methyl-6- (4-fluorophenyl) -5-6-dihydropyridine (33-1)

4-fluorocholine-N-oxide (5.46 g) was dissolved in dry tetrahydrofuran (30 ml) and 4-fluorobromobenzene (10.1 g), magnesium (1.47 g), 1.2-dibromoethane (0.25 ml), and 4-tetrafluoroethane prepared from dry tetrahydrofuran (70 m) The solution is added dropwise to a phenylmagnesium bromide-tetrafuran solution at 10 ° C. or lower with stirring. Stir at 40 ° C. for 30 minutes, then leave at room temperature overnight. Dissolve 4.85 g of ammonium chloride in 30 ml of water, extract with ether, dry with magnesium sulfate, remove the solvent, and apply 9.49 g of the residue to column chromatography of 95 g of silica gel to elute 10% acetonitrile / chloroform. 1-Hydroxy-2-methyl-6- (4-fluorophenyl) -5-6-dihydropyridine (33-1) having a melting point of 118 to 119 ° C. was recrystallized from 40 g of ether-petroleum ether. 15 g is obtained.
Yield 60.0%, NMR (CDCl ₃ 2.08 (3H, s), 5.79 (1H, d), 6.36 (1H, d), 6.66 (1H, d), 6.98-7.43 (4H, m), 7.46 (1H, d of d).
[Examples 388-395]
Reaction was carried out in the same manner as in Example 387 to obtain dihydropyridine compounds (33-2) to (33-9). Their melting points and NMR are shown in Table 38.

[Example 396]
2-Methyl-6- (4-fluorophenyl) pyridine-N-oxide (25-31)

6.17 g of 1-hydroxy-2-methyl-6- (4-fluorophenyl) -5-6-dihydropyridine (33-1) was dissolved in 123 ml of methylene chloride, and 2.3-dichloro-5. Add 7.51 g of 6-dicyano-1.4-benzoquinone and stir at room temperature for 1 hour. Insoluble matter was filtered off, and the methylene chloride solution was washed with an aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, and then subjected to column chromatography on 120 g of alumina and eluted with 10% acetonitrile / chloroform to give oily 2-methyl-6- (4-fluoro 4.89 g of phenyl) pyridine-N-oxide (25-31) are obtained.
Yield 79.9%, NMR (CDCl ₃ ) 2.60 (3H, s), 7.13-7.30 (5H, m), 7.80-7.87 (2H, m).
[Examples 397-404]
Reaction was carried out in the same manner as in Example 396 to obtain pyridine N-oxides (25-32) to (25-39). Their melting points and NMR are shown in Table 39.

The compound (28) obtained from Example 67 is obtained by the following Example 405, Example 406 or Example 410.
[Example 405]
6- (3-carbamoylphenyl) -2-chloromethyl-4- (4-methoxybenzyloxy) pyridine (28-41)

2-Chloromethyl-6- (3-cyanophenyl) -4- (4-methoxybenzyloxy) pyridine (1.14 g) is dissolved in 20 ml of dimethyl sulfoxide, and 43 mg of potassium carbonate and 426 mg of 30% aqueous hydrogen peroxide solution are added. Stir for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration, and 6- (3-carbamoylphenyl) -2-chloromethyl-4- (4-methoxybenzyloxy) pyridine (28-41) having a melting point of 172 ° -174 ° C. 1.18 g are obtained.
Yield 98.2%, NMR (d ₆ -DMSO) 3.77 (3H, s), 4.80 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.98 (2H, d), 7.21 (1H, d), 7. 45 (3H, m), 7.57 (1H, t), 7.64 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.10 (1H, br.s), 8.25 (1H , D), 8.55 (1H, s)
[Example 406]
2-Chloromethyl-4-methanesulfonyloxy-6- (2-methoxyphenyl) pyridine (28-42)

Dissolve 3.65 g of 2-chloromethyl-6- (2-methoxyphenyl) -4-pyridone trifluoroacetate salt in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran, add 1.26 g of methanesulfonyl chloride and 2.85 g of diisopropylethylamine at room temperature. Stir for 24 hours. Water was added to the reaction solution and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel 40 g column chromatography. 1) The eluate of ethyl acetate / hexane was recrystallized from hexane, and 3.08 g of 2-chloromethyl-4-methanesulfonyloxy-6- (2-methoxyphenyl) pyridine (28-42) having a melting point of 95-96 ° C. obtain.
Yield 93.7%, NMR (CDCl ₃ ) 3.24 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.75 (2H, s), 7.01 (1H, d), 7.09 (1H, t), 7.35- 7.47 (2H, m), 7.82 (1H, d), 7.89 (1H, dd)
[Examples 407-409]
Reaction was carried out in the same manner as in Example 406 to obtain 4-pyridine compounds (28-43) to (28-45). Their melting points and NMR are shown in Table 40.

[Example 410]
2-Chloromethyl-6- (2-hydroxyphenyl) -4-methanesulfonyloxy-pyridine (28-46)

Dissolve 2.51 g of 2-chloromethyl-4-methanesulfonyloxy-6- (2-methoxyphenyl) pyridine (28-42) in 50 ml of methylene chloride and salify boron trichloride (1.60 M) at -78 ° C. Add 9.6 ml of methylene solution and stir for 3 hours. Ice was added to the reaction solution, 8 ml of 5N hydrochloric acid was added, and the mixture was further stirred for 0.5 hour. Then, 10 g of sodium hydrogen carbonate was added to make it weakly alkaline, extracted with chloroform, the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and washed with magnesium sulfate. After drying, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography on 30 g of silica gel, and the eluate of 3% methanol / chloroform was recrystallized with ether, and 2-chloromethyl-6- (2-hydroxyphenyl) -4- of 158 ° -159 ° C. 1.61 g of methanesulfonyloxy-pyridine (28-46) are obtained.
Yield 67.0%, NMR (CDCl ₃ ) 3.31 (3H, s), 4.72 (2H, s), 6.94 (1H, t), 7.04 (1H, dd), 7.31-7.40 (2H, m), 7.71-7.78 (2H, m)
The compounds (1-190) and (1-191) were obtained by using the compound (1-127) obtained in Example 306 by using the method described in Example 411 or Example 412 below.
[Example 411]
2- (2-Hydroxyphenyl) -4-methanesulfonyloxy-6- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] methylpyridine (1-190)

2- (2-methoxyphenyl) -4-methanesulfonyloxy-6- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] methylpyridine (1-127) 243 mg was dissolved in dichloromethane 10 ml and dried ice-acetone After cooling to −78 ° C., 0.95 ml of a 1.6 molar boron tribromide dichloromethane solution was added with stirring, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours and left at room temperature for 18 hours. After adding ice, the mixture was made alkaline with sodium bicarbonate, extracted with chloroform, dried over magnesium sulfate, subjected to column chromatography on 30 g of silica gel, and 71 mg of the eluate mixed with ethyl acetate: hexane (1: 2) was recrystallized from ether to have a melting point of 128-129. 44 mg of 2- [2-hydroxyphenyl) -4-methanesulfonyloxy-6- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] methylpyridine (1-190) is obtained.
Yield 19.2%, NMR (CDCl ₃ ) 2.602.84 (4H, m), 3.10-. 20 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.83 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.84-7.06 (6H, m), 7.33 (1H, d of d), 7.37 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.74 (1H, d of d)
[Example 412]
2- (2-Hydroxyphenyl) -4-methanesulfonyloxy-6- [4- (2-hydroxyphenyl) piperazin-1-yl] methylpyridine (1-191)

2- (2-Methoxyphenyl) -4-methanesulfonyloxy-6- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] methylpyridine (1-127) 241 mg was dissolved in 10 ml of dichloromethane, and the mixture was cooled with ice cooling. Add 2.2 ml of 60 mol of boron tribromide in dichloromethane and leave at room temperature for 18 hours, then heat to reflux for 2 hours. Ice and 5 ml of 1N hydrochloric acid were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was made alkaline with sodium bicarbonate, sodium chloride was added, and 10% methanol. Extraction with chloroform solution, drying with magnesium sulfate and removal of the solvent, the residue was subjected to column chromatography on 20 g of silica gel, and the eluate of ethyl acetate: hexane (1: 2) mixture was recrystallized from ether and melting point 115-117 ° C. Of 2- (2-hydroxyphenyl) -4-methanesulfonyloxy-6- [4- (2-hydroxyphenyl) piperazin-1-yl] methylpyridine (1-191) 108 mg are obtained.
Yield 47.7%, NMR (CDCl ₃ 2.60-2.80 (4H, m), 2.92-3.00 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.83 (2H, s), 6.84-7 .23 (6H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.69 (1H, d), 7.74 (1H, d of d)
[Example 413]
2-Bromo-3-hydroxy-6-methylpyridine (2-2)

6.6 g (0.06 mol) of 5-hydroxy-2-methyl-pyridine (2-1) was dissolved in 120 ml of dry pyridine, and 10.55 g (0.066 mol) of pyridine at an internal temperature of 15-25 ° C. 60 ml of the solution was added dropwise over 20 minutes and stirred at room temperature for 15 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and water was added to the residue. After cooling with ice, the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 8.6 g of 2-bromo-3-hydroxy-6-methylpyridine. Yield 75.6% Recrystallization with ethanol gives crystals with a melting point of 188-190 ° C.
NMR (CDCl ₃ 2.47 (3H, s), 5.48 (1H, br. S), 7.03 (1H, d, J = 8.4), 7.20 (1H, d, J = 8.4)
[Example 414]
3-Hydroxy-6-methyl-2- (2-methoxyphenyl) pyridine (2-3)

Tetrakistriphenylphosphine palladium 922 mg (0.000798 mol), toluene 50 ml, pyridine 5.0 g (0.0266 mol), 2 N sodium carbonate 25 ml, 2-methoxyphenylboric acid 4.45 g (0.0293 mol), ethanol The mixture to which 10 ml was sequentially added was heated at 90 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by column chromatography on silica gel (180 g). 2.95 g of 3-hydroxy-6-methyl-2- (2-methoxyphenyl) pyridine (2-3) as a solute of chloroform-hexane (4: 1) as a crystal having a melting point of 179-182 ° C. (decomposition). (51.7%) was obtained.
NMR (CDCl ₃ ) 2.56 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.82 (1H, br. S), 7.04-7.27 (2H, m), 7.39-7.72 (2H, m)
[Example 415]
6-Methyl-2- (2-methoxyphenyl) -3- (4-methoxybenzyloxy) pyridine (2-4)

576 mg (0.0144 mol) of sodium hydride was suspended in 30 ml of dimethylformamide, and cooled with ice and stirred with 2.57 g (0) of 3-hydroxy-6-methyl-2- (2-methoxyphenyl) pyridine (2-3). 0.012 mol) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes and further reacted at room temperature for 30 minutes. Next, under cooling with ice water, 2.9 g (0.0138 mol) of 4-methoxybenzyl bromide was added and reacted under the same conditions for 10 minutes and then at room temperature for 1 hour. Dimethylformamide was removed under reduced pressure, chloroform and ice water were added to the remaining solution, and the mixture was stirred for 5 minutes, followed by extraction with chloroform. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (140 g). 3.9 g (97.5%) of crystals of 6-methyl-2- (2-methoxyphenyl) -3- (4-methoxybenzyloxy) pyridine (2-4) as an eluate of chloroform-methanol (100: 1) mixture ) By recrystallization with hexane-ether, crystals with a melting point of 87-88 ° C are obtained.
NMR (CDCl ₃ ) 2.53 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.95 (2H, s), 6.80-7.38 (10H, m)
[Example 416]
6-Methyl-2- (2-methoxyphenyl) -3- (4-methoxybenzyloxy) pyridine-N-oxide (2-5)

4.3 g (0.0128 mol) of 6-methyl-2- (2-methoxyphenyl) -3- (4-methoxybenzyloxy) pyridine (2-4) was dissolved in 90 ml of chloroform, and 80% metachloroform was cooled on ice. 3.47 g of perbenzoic acid was added and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and then allowed to stand at room temperature for 65 hours. Ice water and 1.18 g (0.014 mol) of sodium hydrogen carbonate were added and the mixture was stirred for 15 minutes and then separated. It was dried over magnesium sulfate, subjected to column chromatography on 130 g of alumina, and 6-methyl-2- (2-methoxyphenyl) -3- (4-methoxybenzyloxy) pyridine-N-oxide (2-5) as the chloroform eluate. ) 4.32 g was obtained. Yield 95.8% By recrystallization with a mixed solvent of ethyl acetate-ether, crystals having a melting point of 130.5-132 ° C. are obtained.
NMR (CDCl ₃ 2.13 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.01 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.81- 7.42 (10H, m).
[Example 417]
6-Acetoxymethyl-3- (4-methoxybenzyloxy) -2- (2-methoxyphenyl) pyridine (2-6)

3.7 g of 6-methyl-2- (2-methoxyphenyl) -3- (4-methoxybenzyloxy) pyridine-N-oxide (2-5) was dissolved in 30 ml of acetic anhydride and placed on an oil bath at 80 ° C. for 2 hours. Heated. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, ice water was added, and the mixture was made alkaline with aqueous ammonia and extracted with chloroform. Washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate and purified with 100 g of alumina. Elution with a chloroform-hexane (2: 1) mixture gave 3.15 g of 6-acetoxymethyl-3- (4-methoxybenzyloxy) -2- (2-methoxyphenyl) pyridine as an oil.
Yield 76.1%, NMR (CDCl ₃ 2.13 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.01 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.81- 7.42 (10H, m)
[Example 418]
6-Hydroxymethyl-2- (2-methoxyphenyl) -3- (4-methoxybenzyloxy) pyridine (2-7)

3.5 g (0.00891 mol) of 6-acetoxymethyl-3- (4-methoxybenzyloxy) -2- (2-methoxyphenyl) pyridine (2-6) was dissolved in 25 ml of methanol, and 2N was added under ice-cooling. 6.7 ml (0.0134 mol) of sodium hydroxide solution was added and reacted at room temperature for 6 hours. Crystals are precipitated by adding 4 ml of saturated aqueous ammonium chloride and concentrating the solvent. The crystals were separated by filtration to obtain 6-hydroxymethyl-2- (2-methoxyphenyl) -3- (4-methoxybenzyloxy) pyridine (2-7). 2.75 g (87.9%) Recrystallization from ethyl acetate-ether gives crystals with a melting point of 125-127 ° C.
NMR (CDCl ₃ 3.70 (1H, br.s), 3.73 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.72 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6. 80-7.44 (10H, m)
[Example 419]
6-chloromethyl-2- (2-methoxyphenyl) -3- (4-methoxybenzyloxy) pyridine (2-8)

2.8 g (0.00798 mol) of 6-hydroxymethyl-2- (2-methoxyphenyl) -3- (4-methoxybenzyloxy) pyridine (2-7) was dissolved in 70 ml of tetrahydrofuran, ice-cooled and stirred. 1.90 g (0.016 mol) of thionyl chloride was added and reacted at room temperature for 2 hours. Tetrahydrofuran was removed under reduced pressure, ice water was made alkaline with a sodium hydrogen carbonate solution and extracted with chloroform. After drying with magnesium sulfate, it was subjected to column chromatography with 80 g of alumina and eluted with chloroform-hexane (4: 1) as 6-chloromethyl-2- (2-methoxyphenyl) -3- (4-methoxybenzyloxy). ) 2.8 g of pyridine (2-8) was obtained as crystals. Yield 94.9% Recrystallization with hexane-ether yields crystals with a melting point of 77-78 ° C.
NMR (CDCl ₃ 3.73 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.70 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.82-7.41 (10H, m)
[Example 420]
3- (4-Methoxybenzyloxy) -2- (2-methoxyphenyl) -6- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl] pyridine oxalate (2-9-1)

6-chloromethyl-2- (2-methoxyphenyl) -3- (4-methoxybenzyloxy) pyridine (2-8) 500 mg (0.00135 mol), 1- (2-methoxyphenyl) piperazine 286 mg (0. A mixture of potassium carbonate 186 mg 80.00135 mol), potassium iodide 45 mg (0.00027 mol), and acetonitrile 10 ml was heated to reflux in an oil bath for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform, subjected to column chromatography on 20 g of silica gel and eluted with a chloroform-methanol (100: 1) mixture to give colorless oily 3- (4-methoxybenzyloxy) -2- (2 -Methoxyphenyl) 6- [4- (2-methoxyphenyl) piperazino-1-ylmethyl] pyridine (2-9-1) 690 mg was obtained. Yield 97.2%
This oily substance was dissolved in 20 ml of acetone, and an oxalic acid solution corresponding to 1.1 equivalents was added to obtain an oxalate. Melting point 80-83 ° C (decomposition)
NMR (CDCl ₃ ) (Free base) 2.74-2.78 (4H, m), 3.11-3.15 (4H, m), 3.72 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3 .79 (2H, s), 3.85 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.81-7.39 (14H, m)
[Examples 421-423]
The reaction was conducted in the same manner as in Example 420 to obtain the compounds (2-9-2) to (2-9-4). Their melting points and NMR are shown in Table 41.

[Example 424]
3-Hydroxy-2- (2-methoxyphenyl) 6- [4- (2-methoxyphenyl) piperazino-1-ylmethyl] pyridine (2-10)

3- (4-Methoxybenzyloxy) -2- (2-methoxyphenyl) 6- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl] pyridine (2-9-1) 580 mg was dissolved in acetic acid 6 ml and iced. Under cooling, 2 ml of 48% hydrobromic acid was added and the mixture was heated at 50 ° C. for 2.5 hours. Add ice water and extract with ether to remove by-products. Make aqueous solution alkaline with aqueous ammonia and extract with chloroform. After washing with water and drying over magnesium sulfate, it was subjected to column chromatography on 20 g of alumina to obtain 434 mg of the title compound as crystals as a chloroform eluate. Yield 97.1% Recrystallized with hexane-ethyl acetate to obtain a pure product having a melting point of 145-147.5 ° C.
NMR (CDCl ₃ 2.74-2.79 (4H, m), 3.11-3.15 (4H, m), 3.78 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.96 (3H) , S), 6.84-7.72 (10H, m)
[Example 425]
3-Methanesulfonyloxy-2- (2-methoxyphenyl) -6- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl] pyridine oxalate (2-11-1)

122 mg (0.3 mmol) of 3-hydroxy-2- (2-methoxyphenyl) 6- [4- (2-methoxyphenyl) piperazino-1-ylmethyl] pyridine (2-10) was dissolved in 4 ml of tetrahydrofuran, and cooled with ice. , 15 mg (0.36 mmol) of sodium hydride was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was cooled again with ice water, 38 mg (0.33 mmol) of methanesulfonyl chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Add ice water and extract with chloroform. After drying with magnesium sulfate, purification with 6 g of alumina. Elution with an ethyl acetate-hexane (2: 1) mixture gave 3-methanesulfonyloxy-2- (2-methoxyphenyl) -6- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl] pyridine as an oil As a result, 135 mg (93.1%) was obtained. This oily substance was dissolved in acetone, and an oxalic acid salt solution corresponding to 1.1 equivalents was added to obtain an oxalate salt. Melting point 144-146 ° C. (decomposition)
NMR (CDCl ₃ (Free base) 2.65 (3H, s), 2.77-2.80 (4H, m), 3.12-3.17 (4H, m), 3.81 (3H, s), 3 .83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.84-7.76 (10H, m)
[Example 426]
The reaction was conducted in the same manner as in Example 425 to obtain the compound (2-11-2). Melting points and NMR are shown in Table 42.

[Example 427]
3- (4-Methoxybenzyloxy) -2- (2-methoxyphenyl) -6- [4- (2-methoxymethyloxy) piperazin-1-ylmethyl] pyridine oxalate (2-12)

6- [4- (2-Hydroxyphenyl) piperazino-1-ylmethyl] -3- (4-methoxybenzyloxy) -2- (2-methoxyphenyl) pyridine
(2-9-2) 750 mg (0.00147 mol) was dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran, 70 mg (0.00176 mol) of sodium hydride was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was cooled again with ice water and 1 ml of a tetrahydrofuran solution of 131 mg (0.00162 mol) of chloromethyl methyl ether was added dropwise, followed by reaction at room temperature for 2.5 hours. Add ice water and extract with chloroform. After drying with magnesium sulfate, purification with 20 g of silica gel. As eluate of chloroform-methanol (30: 1) mixture, 3- (4-methoxybenzyloxy) -2- (2-methoxyphenyl) -6- [4- (2-methoxymethyloxy) piperazin-1-ylmethyl Pyridine (2-12) was obtained as an oil. 720 mg (88.5%) This oily substance was dissolved in acetone, and an oxalic acid solution corresponding to 1.1 equivalents was added to obtain an oxalate salt. Melting point 135-136.5 ° C. (decomposition)
NMR (CDCl ₃ (Free base) 2.74-2.79 (4H, m), 3.10-3.15 (4H, m), 3.71 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3 .85 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.83-7.41 (10H, m)
[Example 428]
3- (Hydroxy) -2- (2-methoxyphenyl) -6- [4- (2-methoxymethyloxy) -piperazin-1-ylmethyl] pyridine (2-13)

620 mg of 3- (4-methoxybenzyloxy) -2- (2-methoxyphenyl) -6- [4- (2-methoxymethyloxy) piperazin-1-ylmethyl] pyridine (2-12) is dissolved in 25 ml of methanol. % Pd-carbon powder (50 mg) was added, and a hydrogenation reaction was performed with stirring at 4 atm for 40 hours. The catalyst was removed, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified with 20 g of alumina. The title compound was obtained as an oily substance as the eluate of chloroform-methanol (100: 1) mixture. 215 mg (45.8%)
NMR (CDCl ₃ ) 2.72-2.76 (4H, m), 2.92-2.96 (4H, m), 3.51 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.95 (3H) , S), 5.22 (2H, s), 6.69-7.77 (10H, m)
[Example 429]
3-Methanesulfonyloxy-2- (2-methoxyphenyl) -6- [4- (2-methoxymethyloxy) piperazin-1-ylmethyl] pyridine (2-14)

195 mg (0.448 mmol) of 3-hydroxy-2- (2-methoxyphenyl) -6- [4- (2-methoxymethyloxy) piperazino-1-ylmethyl] pyridine (2-13) was dissolved in 4 ml of tetrahydrofuran and iced. Under cooling, 22 mg (0.538 mmol) of sodium hydride was added and stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction mixture was then cooled with ice water, 56 mg (0.493 mmol) of methanesulfonyl chloride was added, and the mixture was reacted at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and aqueous ammonia chloride and chloroform were added to the residue to separate the organic layer. After drying with magnesium sulfate, purification with 8 g of alumina. Elution with chloroform-hexane (2: 1) mixture gave 3-methanesulfonyloxy-2- (2-methoxyphenyl) -6- [4- (2-methoxymethyloxy) piperazin-1-ylmethyl] pyridine (2 As a result, 203 mg (88.3%) was obtained as an oily substance.
NMR (CDCl ₃ 2.56 (3H, s), 2.73-2.78 (4H, m), 3.13-3.18 (4H, m), 3.51 (3H, s), 3.89 (3H) , S, &, 2H, s), 5.22 (2H, s), 6.95-7.77 (10H, m)
[Example 430]
6- [4- (2-Hydroxy) piperazin-1-ylmethyl] -3-methanesulfonyloxy-2- (2-methoxyphenyl) pyridine oxalate (2-15)

200 mg (0.39 mmol) of 3-methanesulfonyloxy-2- (2-methoxyphenyl) -6- [4- (2-methoxymethyloxy) piperazino-1-ylmethyl] pyridine (2-14) in 5 ml of methanol After dissolving, 50 mg of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was heated at 40 ° C. for 1 hour. The solvent was concentrated, made alkaline with aqueous ammonia and extracted with chloroform. 6- [4- (2-hydroxy) piperazino-1-ylmethyl] -3-methane was used as an eluate of the chloroform-methanol (100: 1) mixture after washing with water and drying over magnesium sulfate and subjecting to 8 g of silica gel column chromatography. Obtained 153 mg (83.6%) of sulfonyloxy-2- (2-methoxyphenyl) pyridine as an oil. This oily substance was dissolved in acetone, and an oxalic acid salt solution corresponding to 1.1 equivalents was added to make an oxalate salt. Melting point 190.5-193 ° C (decomposition)
NMR (CDCl ₃ ) 2.56 (3H, s), 2.73-2.77 (4H, m), 2.93-2.97 (4H, m), 3.81 (2H, s), 3.83 (3H) , S), 6.87-7.77 (10H, m)
[Example 431]
1- (5-Bromopyridin-3-ylmethyl) -4- (2-methoxyphenyl) piperazine (3-1)

To a suspension of 5-bromo-3-chloromethylpyridine hydrochloride (J. Heterocyclic Chem., 29971 (1992)., 1.50 g, 6.19 mmol) in acetonitrile (10 ml) was added potassium iodide (206 mg, 1.24 mmol), potassium carbonate (1.88 g, 13.6 mmol) and 1- (2-methoxyphenyl) piperazine (1.43 g, 7.43 mmol) in acetonitrile (15 ml) were added, and the mixture was stirred at reflux for 3 hours. After the reaction solution was filtered, the resulting residue was subjected to alumina column chromatography (Merck aluminum oxide 90, 70-230 mesh), and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate: hexane = 1: 1 to give compound (3-1 ) (2.18 g, 97%). A part of the compound (3-1) was dissolved in ether, oxalic acid (1 equivalent) was added, and 1- (5-bromopyridin-3-ylmethyl) -4- (2-methoxyphenyl) piperazine. 0 oxalate was obtained.
3-1: Colorless oil. Oxalate; colorless prisms, mp 225.0-230.0 ° C (dec).
¹ H-NMR (CDCl3, free base) δ 2.60-2.74 (4H, m), 3.02-3.18 (4H, m), 3.58 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.84-7.04 (4H, m), 7.89 (1H, br s), 8.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.1 Hz).
[Example 432]
1- (2-methoxyphenyl) -4- (5- (2-methoxyphenyl) pyridin-3-ylmethyl) piperazine (3-2)

1- (5-Bromopyridin-3-ylmethyl) -4- (2-methoxyphenyl) piperazine (364 mg, 1.01 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (4 ml), and 2-methoxyphenylborohydride was dissolved at room temperature. An acid (183 mg, 1.24 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (58.0 mg, 0.05 mmol), and a solution of triethylamine (304 mg, 3.00 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 ml) were added. Stir for hours.
After the solvent was distilled off under reduced pressure, the reaction solution was dissolved in chloroform, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was obtained. Alumina column chromatography (Merck aluminum 90, 70-230 mesh) was applied and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate: hexane = 1: 3 to obtain compound (3-2) (270 mg, 69%).
A part of compound (3-2) was dissolved in ether, oxalic acid (1 equivalent) was added, and 1- (2-methoxyphenyl) -4- (5- (2-methoxyphenyl) pyridin-3-ylmethyl was added. ) Piperazine 1.0 oxalate was obtained.
3-2: Colorless oil. Oxalate; colorless prisms, mp 163.0-165.0 ° C.
¹ H-NMR (CDCl3, free base) δ 2.64-2.84 (4H, m), 3.04-3.20 (4H, m), 3.69 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.84-7.09 (6H, m), 7.33-7.40 (1H, m), 7.88 (1H, br s), 8. 52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.1 Hz).
[Example 433-436]
The melting point and 1H-NMR values of 1- (2-methoxyphenyl) -4- (5-arylpyridin-3-ylmethyl) piperazine derivatives synthesized by the same method as in Example 432 are shown in Table 43 below.

[Example 437]
1- (2-Chloro-5-phenylpyridin-3-ylmethyl) -4- (2-methoxyphenyl) piperazine (4-1-1)

2-Chloro-3-formyl-5-phenylpyridine (Tetrahedron Lett., 37, 8231, (1996)., 109 mg, 0.50 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (2 ml), and 1- ( 2-Methoxypheni) piperazine (96.0 mg, 0.50 mmol) in 1,2-dichloroethane (15 ml) and sodium triacetoxyborohydride (95%, 134 mg, 0.60 mmol) were added and stirred for 8 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography. -(Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh) was eluted with a mixed solvent of ethyl acetate: hexane = 1: 4 to obtain compound (4-1-1) (191 mg, 97%).
A part of the compound (4-1-1) is dissolved in ether, oxalic acid (1 equivalent) is added, and 1- (2-chloro-5-phenylpyridin-3-ylmethyl) -4- (2-methoxy) is added. Phenyl) piperazine.1.0 oxalate was obtained.
4-1-1: Colorless oil. Oxalate; colorless prisms, mp 158.0-159.0 ° C.
¹ H-NMR (CDCl3, free base) δ 2.78 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.13 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.69 (2H, s), 6. 85-7.03 (4H, m), 7.39-7.60 (5H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2) .7 Hz).
[Example 438]
The same operation as in Example 437 was performed to obtain 1- (2-chloro-5- (2-methoxyphenyl) pyridin-3-ylmethyl) -4- (2-methoxyphenyl) piperazine (4-1-2). It was.
Colorless oil. Oxalate; colorless prisms, mp 168.0-169.0 ° C.
¹ H-NMR (CDCl3, free base) δ2.72-2.83 (4H, m), 3.07-3.20 (4H, m), 3.74 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.84-7.09 (6H, m), 7.31-7.42 (2H, m), 8.03-8.10 (1H, m) , 8.44 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[Example 439]
1- (2- (4-methoxybenzyloxy) -5-phenylpyridin-3-ylmethyl) -4- (2-methoxyphenyl) piperazine (4-2-1)

To a 60% sodium hydride (50.9 mg, 1.27 mmol), an N, N-dimethylformamide solution (1 ml) of 4-methoxybenzyl alcohol (180 mg, 1.30 mmol) was added at room temperature and stirred for 5 minutes. A solution of (2-chloro-5-phenylpyridin-3-ylmethyl) -4- (2-methoxyphenyl) piperazine (99.1 mg, 0.252 mmol) in N, N-dimethylformamide (2 ml) was added at 120 ° C. The mixture was heated and stirred for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate, and the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to alumina column chromatography (Merck aluminum oxide 90). , 70-230 mesh) and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate: hexane = 1: 10 to obtain compound (4-2-1) (105 mg, 84%).
A part of the compound (4-2-1) is dissolved in ether, oxalic acid (1 equivalent) is added, and 1- (2- (4-methoxybenzyloxy) -5-phenylpyridin-3-ylmethyl)- 4- (2-methoxyphenyl) piperazine.1.0 oxalate (4-4) was obtained.
4-2-1: Colorless oil. Oxalate; colorless prisms, mp 168.0-170.0 ° C.
¹ H-NMR (CDCl3, free base) δ 2.68-2.82 (4H, m), 3.04-3.16 (4H, m), 3.70 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.83-7.02 (6H, m), 7.32-7.59 (7H, m), 7.93 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.7 Hz).
[Examples 440-442]
The melting points and 1H-NMR values of the compounds synthesized by the same method as in Example 439 are shown in Table 44 below.

[Example 443]
3- (4- (2-Methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl) -5-phenyl-1H-pyridin-2-one (4-3)

1- (2- (4-methoxybenzyloxy) -5-phenylpyridin-3-ylmethyl) -4- (2-methoxyphenyl) piperazine (227 mg, 0.458 mmol) was dissolved in acetic acid (2 ml) to give 47% Hydrobromic acid (1.0 ml, 8.80 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hr. Water was added to the reaction solution, and the mixture was made alkaline with 5N sodium hydroxide and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Merk Kieselgel 60, 70-230 mesh) and eluted with a mixed solvent of chloroform: methanol = 97: 3 to obtain compound (4-3) (109 mg, 63%).
Colorless prisms, mp 193.0-194.0 ° C.
¹ H-NMR (CD3OD, free base) δ2.72-2.81 (4H, m), 3.03-3.14 (4H, m), 3.60 (2H, s), 3.84 (3H, s), 6.85-7.03 (4H, m), 7.29-7.55 (5H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[Example 444]
3- (4- (2-Methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl) -1-methyl-5-phenyl-1H-pyridin-2-one (4-4-1)

To 60% sodium hydride (24.1 mg, 0.602 mmol) at room temperature 3- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl) -5-phenyl-1H-pyridin-2-one (200 mg, 0 .533 mmol) of N, N-dimethylformamide solution (5 ml) was added and stirred for 5 minutes, and then a solution of methyl iodide (91.0 mg, 0.641 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 ml) was added at room temperature. Stir for 2 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. (Merck aluminum oxide 90, 70-230 mesh) was eluted with a mixed solvent of ethyl acetate: hexane = 3: 1 to obtain compound (4-4-1) (96.5 mg, 47%).
Colorless prisms, mp 167.0-168.0 ° C.
¹ H-NMR (CDCl3, free base) δ2.72-2.84 (4H, m), 3.05-3.19 (4H, m), 3.65 (5H, s), 3.86 (3H, s), 6.83-7.02 (4H, m), 7.29-7.46 (6H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.8 Hz).
[Example 445]
The same operation as in Example 444 was performed, and 1- (4-methoxybenzyl) -3- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl) -5-phenyl-1H-pyridin-2-one (4 -4-2) was obtained.
Colorless prisms, mp 138.0-139.0 ° C.
¹ H-NMR (CDCl3, free base) δ2.74-2.85 (4H, m), 3.05-3.20 (4H, m), 3.66 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.84-7.02 (6H, m), 7.28-7.44 (8H, m), 7.75. (1H, d, J = 2.4 Hz).
[Example 446]
1-methanesulfonyl-3- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl) -5-phenyl-1H-pyridin-2-one (4-5-1) and 2-methanesulfonyloxy-3- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl) -5-phenylpyridine (4-5-2)

To 60% sodium hydride (26.0 mg, 0.650 mmol) at room temperature 3- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl) -5-phenyl-1H-pyridin-2-one (223 mg, 0 .593 mmol) of N, N-dimethylformamide solution (5 ml) was added and stirred for 5 minutes, and then a solution of methanesulfonyl chloride (75.0 mg, 0.655 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 ml) was added at room temperature. For 2 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. (Merck aluminum oxide 90, 70-230 mesh), eluted with a mixed solvent of ethyl acetate: hexane = 1: 2, compound (4-5-1) (135 mg, 50%), compound (4-5) in the order of elution -2) (82.0 mg, 31%) was obtained.
Further, a part of the compound (4-5-1) is dissolved in ether, oxalic acid (1 equivalent) is added, and 2-methanesulfonyloxy-3- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl) is added. -5-Phenylpyridine · 1.0 oxalate was obtained. Colorless oil. Oxalate; colorless prisms, mp 161.0-163.0 ° C.
¹ H-NMR (CDCl3, free base) δ 2.70-2.82 (4H, m), 3.02-3.20 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.84-7.03 (4H, m), 7.40-7.60 (5H, m), 8.16 (1H, d, J = 2. 4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz).
Colorless prisms, mp 157.0-158.0 ° C.
¹ H-NMR (CDCl3, free base) δ2.72-2.84 (4H, m), 3.05-3.24 (4H, m), 3.63 (2H, s), 3.69 (3H, s), 6.84-7.04 (4H, m), 7.35-7.50 (5H, m), 7.87-7.89 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[Example 447]
(6-Methoxy-5- (2-methoxyphenyl) pyridin-3-yl) methanol (5-1)

5- (2-methoxyphenyl) -6-methoxynicotinic acid methyl ester (J. Org. Chem., 49, 5237 (1984)., 1.32 g, 4.83 mmol) was dissolved in toluene (50 ml), − At 70 ° C., a toluene solution of diisobutylaluminum hydride (1.01 mmol / ml, 11.6 ml, 11.7 mmol) was added and stirred for 1 hour. Methanol is added to the reaction mixture, and the mixture is weakly acidified with 1N hydrochloric acid, extracted with chloroform, the organic layer is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is obtained. Was subjected to silica gel column chromatography (Merk Kieselge 60, 70-230 mesh) and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate: hexane = 1: 1 to obtain compound (5-1) (1.22 g, 100%). .
Colorless oil
¹ H-NMR (CDCl3) δ 3.78 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7. 01, (1H, dt, J = 7.5, 0.9 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.35 (1H, dt, J = 7.5 0.9 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1 H, d, J = 1.8 Hz).
[Example 448]
5-Chloromethyl-2-methoxy-3- (2-methoxyphenyl) pyridine (5-2)

(6-Methoxy-5- (2-methoxyphenyl) pyridin-3-yl) methanol (1.14 mg, 4.65 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and thionyl chloride (1.17 g, 9.84 mmol) was obtained at room temperature. ) In tetrahydrofuran (2 ml) was added and stirred at 50 ° C. for 1 hour. The reaction solution was distilled off the solvent under reduced pressure, added ice, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate, and the residue obtained by removing the solvent under reduced pressure. Was subjected to silica gel column chromatography (Merk Kieselge 60, 70-230 mesh) and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate: hexane = 1: 6 to obtain compound (5-2) (809 mg, 66%).
Colorless needles, mp 66.0-67.0 ° C.
¹ H-NMR (CDCl3) δ 3.78 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.59 (2H, s), 6.97-7.05 (2H, m), 7.26 ( 1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.36 (1H, dt, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8 .15 (1H, d, J = 2.7 Hz).
[Example 449]
1- (6-Methoxy-5- (2-methoxyphenyl) pyridin-3-ylmethyl) -4- (2-methoxyphenyl) piperazine (5-3)

To a solution of 5-chloromethyl-2-methoxy-3- (2-methoxyphenyl) pyridine (191 mg, 0.725 mmol) in acetonitrile (4 ml) was added potassium iodide (24.0 mg, 0.145 mmol), potassium carbonate at room temperature. (120 mg, 0.870 mmol), 1- (2-methoxyphenyl) piperazine (167 mg, 0.871 mmol) in acetonitrile (1 ml) was added, and the mixture was stirred at reflux for 2 hours. After the reaction solution was filtered, the resulting residue was subjected to alumina column chromatography (Merck aluminum oxide 90, 70-230 mesh) and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate: hexane = 1: 4 to give compound (5-3 ) (268 mg, 97%).
Colorless prisms, mp 144.0-145.0 ° C.
¹ H-NMR (CDCl3) δ 2.62-2.74 (4H, m), 3.00-3.16 (4H, m), 3.58 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.84-7.05 (6H, m), 7.26-7.38 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[Example 450]
3- (2-Methoxyphenyl) -5- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl) -1H-pyridin-2-one (5-4)

1- (6-methoxy-5- (2-methoxyphenyl) pyridin-3-ylmethyl) -4- (2-methoxyphenyl) piperazine (2.43 g, 5.80 mmol) was dissolved in concentrated hydrochloric acid (10 ml), Stir at 100 ° C. for 3 hours. Ice was added to the reaction mixture, and the mixture was made alkaline with 5N sodium hydroxide and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Merk Kieselgel 60, 70-230 mesh) and eluted with a mixed solvent of chloroform: methanol = 97: 3 to obtain compound (5-4) (1.71 g, 73%). It was.
Colorless prisms, mp 207.0-208.0 ° C.
¹ H-NMR (CDCl3) δ 2.60-2.80 (4H, m), 2.98-3.15 (4H, m), 3.45 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.85-7.06 (6H, m), 7.27 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.34 (1H, dt, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[Example 451]
3- (2-Methoxyphenyl) -5- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl) -1-methyl-1H-pyridin-2-one (5-5-1)

To 60% sodium hydride (23.3 mg, 0.583 mmol) at room temperature 3- (2-methoxyphenyl) -5- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl) -1H-pyridine-2- On (214 mg, 0.529 mmol) in N, N-dimethylformamide solution (4 ml) was added and stirred for 30 minutes, followed by methyl iodide (82.5 mg, 0.581 mmol) in N, N-dimethylformamide solution (1 ml). And stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. (Merck aluminum oxide 90, 70-230 mesh) was eluted with a mixed solvent of ethyl acetate: hexane = 1: 1 to obtain compound (5-5-1) (198 mg, 89%).
Colorless prisms, mp 127.0-129.0 ° C.
¹ H-NMR (CDCl3) δ 2.60-2.74 (4H, m), 3.02-3.16 (4H, m), 3.36 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.84-7.03 (6H, m), 7.27 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.30-7.38 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz).
[Example 452]
The same operation as in Example 451 was carried out, and 1- (4-methoxybenzyl) -3- (2-methoxyphenyl) -5- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl) -1H-pyridine- 2-one (5-5-2) was obtained.
Colorless prisms, mp 115.0-116.0 ° C
¹ H-NMR (CDCl3) [delta] 2.54-2.72 (4H, m), 2.98-3.16 (4H, m), 3.32 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.84-7.03 (8H, m), 7.23-7.45 (6H, m).
[Example 453]
Synthesis of 2-methanesulfonyloxy-3- (2-methoxyphenyl) -5- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl) pyridine (5-6)

To 60% sodium hydride (23.9 mg, 0.598 mmol) at room temperature 3- (2-methoxyphenyl) -5- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl) -1H-pyridine-2- On (202 mg, 0.497 mmol) in N, N-dimethylformamide solution (4 ml) was added and stirred for 10 minutes, then methanesulfonyl chloride (67.0 mg, 0.585 mmol) in N, N-dimethylformamide solution (1 ml). And stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. (Merck aluminum oxide 90, 70-230 mesh) and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate: hexane = 1: 3 to obtain compound (5-6) (113 mg, 47%).
A part of the compound (5-6) is dissolved in ether, oxalic acid (1 equivalent) is added, and 2-methanesulfonyloxy-3- (2-methoxyphenyl) -5- (4- (2-methoxyphenyl) is added. ) Piperazin-1-ylmethyl) pyridine · 1.0 oxalate was obtained.
Colorless oil. Oxalate; colorless powder, mp 178.0-179.0 ° C
¹ H-NMR (CDCl3, free base) δ 2.60-2.76 (4H, m), 3.02-3.18 (4H, m), 3.46 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.84-7.07 (6H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.1 Hz).
(Test example)
Human 5-HT ₇ Receptor [Bard J. et al. A. Et al. Biol. Chem. 268 (1993) 23422-23426] cell membrane specimens obtained from HEK293 cells and 1 nM [ ³ H] A mixture of 5HT and several concentrations of the test compound are each incubated at 25 ° C. for 120 minutes and then filtered with suction over Whatman GF / C filters. Measure the radioactivity on the filter with a liquid scintillation counter and select specific [ ³ H] 50% inhibitory concentration of test compound for 5HT binding (IC ₅₀ Value) and Cheng-Prusoff [Biochem. Pharmacol. 22 (1973) 3099-3108] Ki = IC ₅₀ Ki value was determined from / (1+ [L] / Kd). [L] is the concentration of the radioligand used, and Kd is the dissociation constant.

Industrial applicability
The compound of the present invention is a 5-HT among serotonin receptors. ₇ (5-Hydroxytptamine7) A compound acting on a receptor, circadian rhythm disorder drug, senile sleep disorder drug, antidepressant drug, anxiolytic drug, cardiovascular disorder drug, migraine drug, analgesic drug Useful as such.

Claims (4)

Formula (VI):

(In the formula, Ar is substituted phenyl: R ₁ is alkylsulfonyloxy or substituted benzyloxy:
R ₂ and R ₃ together form a substituted piperazino with an adjacent nitrogen atom: n is 1), or a pharmaceutically acceptable salt, or a hydrate thereof. The compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or a hydrate thereof, wherein the substituted piperazino is substituted phenyl piperazino or benzofuran-7-ylpiperazino. Formula (VI):

(Wherein Ar is 3-hydroxyphenyl, 3-alkoxyphenyl or 3-halogenophenyl: R ₁ is methylsulfonyloxy: R ₂ and R ₃ together with the adjacent nitrogen atom together with 4- (2-hydroxy A compound represented by (phenyl) piperazino: n is 1), or a pharmaceutically acceptable salt, or a hydrate thereof. Formula (VI):

(Wherein Ar is 3-hydroxyphenyl, 3-methoxyphenyl or 3-fluorophenyl:
R ₁ is methylsulfonyloxy: R ₂ and R ₃ together form an adjacent nitrogen atom to form 4- (2-hydroxyphenyl) piperazino: n is 1), or a drug Physically acceptable salts or hydrates thereof.