JP4213390B2 - Fused heterocyclic compounds - Google Patents

Description

［式中、Ａ環およびＢ環は置換基を有していてもよいベンゼン環；Ｑは酸素原子または硫黄原子；Ｒは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基等；Wは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＮＨＲ¹、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＲ¹ （Ｒ¹は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）等を示す］で表される化合物が、カルシウム拮抗作用などを有する化合物の原料化合物として記載されており、
【化２３】

が具体例として記載されている。
（２）アルチブ デア ファルマツィー(Archiv der Pharmazie),324巻,809-814頁(１９９１年)には、式
【化２４】

で表される化合物が、抗痙攣作用を有する化合物の原料化合物として記載されている。
（３）特開平７−１０８４４には、式
【化２５】

［式中、Ａ環は置換基を有していてもよく；Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環；ＸおよびＹはいずれか一方が、−ＮＲ¹−（Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基等を示す）、−Ｏ−または−Ｓ−、他方が−ＣＯ−、−ＣＳ−等；- - - - は一重結合または二重結合；Ｚは炭素原子等；D'はＣ_1-3アルキレン基；Ｒ⁵は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す］で表される化合物が、アシル−ＣｏＡ コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用等を有する化合物の原料化合物として記載されている。
しかしながら、これらの化合物がペプチダーゼ（好ましくはＤＰＰ−ＩＶ）阻害作用を有するとの報告はない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、ペプチダーゼ（好ましくはＤＰＰ−ＩＶ）阻害作用を有し、糖尿病の予防または治療剤などとして有用であり、かつ薬効、作用時間、特異性、低毒性等の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、縮合複素環に２価の炭化水素基を介してアミノ基が結合している点に化学構造上の特徴を有する、一般式
【化２６】

［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環を、
Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ³−（Ｒ³は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；
Ｌは２価の炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩が優れたペプチダーゼ（好ましくはＤＰＰ−ＩＶ）阻害作用を有し、糖尿病の予防または治療剤などとして有用であることを初めて見出した。この知見に基づいて、本発明者は、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は
１）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（ただし、３−（アミノメチル）−２，６，７−トリメチル−４−フェニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン；３−（アミノメチル）−２−メチル−４−フェニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン；３−（アミノメチル）−６−クロロ−２−メチル−４−フェニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン；および３−（アミノメチル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１（２Ｈ）−イソキノリノンを除く）；
２）Ａ環で示される５−１０員芳香環がベンゼン環である前記１）記載の化合物；
３）Ａ環が
ａ）ハロゲン原子；
ｂ）ニトロ基；
ｃ）シアノ基；
ｄ）Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基；
ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、アミノ基、炭素数２〜８のアルカノイルアミノ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基から選ばれる置換基をそれぞれ１ないし３個有していてもよいＣ_1-10アルキル基またはＣ_2-10アルケニル基；
ｆ）置換されてもよいヒドロキシ基；
ｇ）アシル基；
ｈ）置換されてもよいアミノ基；
ｉ）炭素数６〜１４のアリール基；
ｊ）置換されてもよいチオール基；および
ｋ）置換されてもよい複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５−１０員芳香環である前記１）記載の化合物；
４）Ｒ¹が炭素数１ないし１０のアルキル基である前記１）記載の化合物；
５）Ｒ¹が炭素数４ないし１０のアルキル基である前記１）記載の化合物；
６）Ｘが結合手または−Ｏ−である前記１）記載の化合物；
７）Ｌで示される２価の炭化水素基が炭素数１ないし１０のアルキレン基である前記１）記載の化合物；
８）Ｒ²が置換されていてもよい炭化水素基である前記１）記載の化合物；
９）Ｒ²がハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基、炭素数１ないし６のアルコキシ基、芳香族複素環基および炭素数３ないし１０のシクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
炭素数１ないし１０のアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基または炭素数７〜１３のアラルキル基である前記１）記載の化合物。
１０）２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル；
２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
（Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−２−プロペナミド；
（Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−２−プロペナミド；
３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
２−［［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ］アセタミド；またはその塩である前記１）記載の化合物；
１１）２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボニトリルまたはその塩の結晶；
１２）２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドまたはその塩の結晶；
１３）２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドまたはその塩の結晶；
１４）２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルまたはその塩の結晶；
１５）（Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−２−プロペナミドまたはその塩の結晶；
１６）（Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−２−プロペナミドまたはその塩の結晶；
１７）３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドまたはその塩の結晶；
１８）２−［［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ］アセタミドまたはその塩の結晶；
１９）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬；
２０）前記１９）記載の医薬とインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤およびインスリン分泌促進剤から選ばれる少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬；
２１）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防または治療剤；
２２）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病性合併症の予防または治療剤；
２３）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる耐糖能不全の予防または治療剤；
２４）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる肥満の予防または治療剤；
２５）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるペプチダーゼ阻害剤；
２６）ペプチダーゼがジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶである前記２５）記載の阻害剤；
２７）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法；
２８）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病性合併症の予防または治療方法；
２９）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における耐糖能不全の予防または治療方法；
３０）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満の予防または治療方法；
３１）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるペプチダーゼの阻害方法；
３２）糖尿病の予防または治療剤を製造するための、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用；
３３）糖尿病性合併症の予防または治療剤を製造するための、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用；
３４）耐糖能不全の予防または治療剤を製造するための、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用；
３５）肥満の予防または治療剤を製造するための、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用；
３６）ペプチダーゼ阻害剤を製造するための、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用；
３７）一般式
【化２７】

［式中、Ａ環は５−１０員芳香環を、
Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ³−（Ｒ³は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を示す］で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付すことを特徴とする、一般式
【化２８】

［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩の製造法；
３８）一般式
【化２９】

［式中、Ａ環は５−１０員芳香環を、
Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ³−（Ｒ³は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）、
Ｙはハロゲン原子を示す］で表される化合物またはその塩；
３９）一般式
【化３０】

［式中、Ａ環は５−１０員芳香環を、
Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ³−（Ｒ³は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を、
Ｙはハロゲン原子を示す］で表される化合物またはその塩；
などに関する。
【０００６】
以下、一般式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ａ環で示される「置換されていてもよい５−１０員芳香環」における「５−１０員芳香環」としては、例えば５−１０員芳香族炭化水素環、５−１０員芳香族複素環が挙げられる。
５−１０員芳香族炭化水素環の好適な例としては、ベンゼン、ナフタレンなどが挙げられる。
５−１０員芳香族複素環の好適な例としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５−１０員芳香族複素環、例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリンなどが挙げられる。
「５−１０員芳香環」は、好ましくは、ベンゼン環、ナフタレン環、チオフェン環、ピリジン環などである。なかでも、ベンゼン環が好ましい。
【０００７】
「５−１０員芳香環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば「ハロゲン原子」、「ニトロ基」、「シアノ基」、「Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基」、「置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基」、「置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基」、「置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基」、「置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「置換されていてもよい炭素数４〜１０のシクロアルカジエニル基」、「置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基」、「置換されていてもよい複素環基」、「アシル基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいチオール基」、「アミジノ基」などが挙げられる。
【０００８】
ここで、「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、なかでもフッ素、塩素、臭素が好ましい。
「Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基」としては、例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが挙げられる。
「置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基」における「炭素数１〜１０のアルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基」における「炭素数２〜１０のアルケニル基」としては、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基」における「炭素数２〜１０のアルキニル基」としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなどが挙げられる。
【０００９】
前記「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」および「炭素数２〜１０のアルキニル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリルなど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニルなど）、炭素数７〜１３のアラルキル基、炭素数１〜４のアルキル基あるいは炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基など）でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、アミジノ基、炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基など）、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基、炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、チオール基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数７〜１３のアラルキルチオ基、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオなど）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。
【００１０】
「置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基」における「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」における「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」としては、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい炭素数４〜１０のシクロアルカジエニル基」における「炭素数４〜１０のシクロアルカジエニル基」としては、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基」における「炭素数６〜１４のアリール基」としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリルなどが挙げられる。なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
【００１１】
「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、非芳香族複素環基および芳香族複素環基が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式非芳香族複素環基または縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該非芳香族縮合複素環基としては、例えばこれら５〜７員の単環式非芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニル、ヘキサメチレンイミン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イル、イミダゾリジン−３−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル、２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル、２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル、１，３−ジオキソイソインドール−２−イル、５-オキソオキサジアゾール−３−イル、５-オキソチアジアゾール−３−イルなどが挙げられる。
【００１２】
芳香族複素環基としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式芳香族複素環基または縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えばこれら５〜７員の単環式芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、２−キナゾリル、４−キナゾリル、２−キノキサリル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、インドール−１−イル、インドール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イルなどが挙げられる。
【００１３】
前記「置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「置換されていてもよい炭素数４〜１０のシクロアルカジエニル基」、「置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、例えば１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基；炭素数３〜１０のシクロアルキル基；炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル、ナフチルなど）；芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルなど）；非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニルなど）；炭素数７〜１３のアラルキル基；炭素数１〜４のアルキル基あるいは炭素数１〜１５（好ましくは炭素数２〜８）のアシル基（例、アルカノイル基など）でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基（アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_2-10アルカノイルアミノ、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキル−カルバモイルアミノ、Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_6-14アリールスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルバモイルアミノなど）；アミジノ基；炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基など）；炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；カルボキシル基；炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基；ヒドロキシ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２〜５のアルケニルオキシ基；炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基；炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基；炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）；チオール基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基；炭素数７〜１３のアラルキルチオ基；炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオなど）；スルホ基；シアノ基；アジド基；ニトロ基；ニトロソ基；ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。置換基の数は、例えば１〜３個である。
【００１４】
「アシル基」としては、例えば式： −ＣＯＲ⁴，−ＣＯ−ＯＲ⁴，−ＳＯ₂Ｒ⁴，−ＳＯＲ⁴，−ＰＯ₃Ｒ⁴Ｒ⁵，−ＣＯ−ＮＲ^4aＲ^5a，−ＣＳ−ＮＲ^4aＲ^5a[式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒ^4aおよびＲ^5aは、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、 Ｒ^4aおよびＲ^5aは、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい]で表される基などが挙げられる。
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^4aまたはＲ^5aで示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Ａ環における置換基として例示した「置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基」、「置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基」、「置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基」、「置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「置換されていてもよい炭素数４〜１０のシクロアルカジエニル基」および「置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基」、および「置換されていてもよい炭素数７〜１３のアラルキル基」、「置換されていてもよい炭素数８〜１３のアリールアルケニル基」などが挙げられる。
【００１５】
「置換されていてもよい炭素数７〜１３のアラルキル基」における「炭素数７〜１３のアラルキル基」としては、例えばベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい炭素数８〜１３のアリールアルケニル基」における「炭素数８〜１３のアリールアルケニル基」としては、例えばスチリルなどが挙げられる。
これら「置換されていてもよい炭素数７〜１３のアラルキル基」および「置換されていてもよい炭素数８〜１３のアリールアルケニル基」における置換基としては、例えば前記「置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基」などの置換基として例示したものが挙げられる。置換基の数は、例えば１〜３個である。
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^4aまたはＲ^5aで示される「置換されていてもよい複素環基」としては、Ａ環における置換基として例示したものが挙げられる。
Ｒ^4aおよびＲ^5aが隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１〜２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、ヒドロキシ基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_7-13アラルキル基（例、ベンジル、ジフェニルメチルなど）などが挙げられる。
【００１６】
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)、Ｃ_6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルなど）、Ｃ_6-14アリールオキシ−カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）、Ｃ_7-13アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）、モノ−またはジ−（ハロゲン原子およびＣ_1-6アルコキシ−カルボニルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル）−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイルなど)、Ｃ_6-14アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイルなど）、Ｃ_3-10シクロアルキル−カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイルなど）、Ｃ_7-13アラルキル−カルバモイル（例、ベンジルカルバモイルなど）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニルなど）、Ｃ_6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニルなど）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニルなど）、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルバモイル(例、メトキシカルバモイル)、アミノカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、チオカルバモイルなどが挙げられる。
【００１７】
「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１４のアリール基およびアシル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで、「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」および「アシル基」としては、Ａ環における置換基として例示したものが挙げられる。
置換されたアミノ基の好適な例としては、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキルアミノ（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_2-10アルケニルアミノ（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_3-10シクロアルキルアミノ（例、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_2-10アルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブタノイルアミノ、イソブタノイルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ_6-14アリールアミノ（例、フェニルアミノ）、カルバモイルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキル−カルバモイルアミノ（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ）、Ｃ_7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、Ｃ_3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ_6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ(例、メトキシカルバモイルアミノ)等が挙げられる。
【００１８】
「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えばそれぞれ置換されていてもよい「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数２〜１０のアルキニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」または「炭素数７〜１３のアラルキル基」で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
ここで、「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数２〜１０のアルキニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」または「炭素数７〜１３のアラルキル基」としては、前記Ｒ⁴などとして例示したものが挙げられる。
これら「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数２〜１０のアルキニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」および「炭素数７〜１３のアラルキル基」は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜５のアルカノイル基、シアノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、炭素数２〜５のアルカノイルアミノ基等が挙げられる。
【００１９】
置換されたヒドロキシ基は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜５のアルカノイル基、シアノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、炭素数２〜５のアルカノイルアミノ基および炭素数３〜１０のシクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、「炭素数１〜１０のアルコキシ基」、「炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基」、「炭素数２〜１０のアルキニルオキシ基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニルオキシ基」、「炭素数６〜１４のアリールオキシ基」、「炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基」等である。
ここで、「炭素数１〜１０のアルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシなどが挙げられる。
「炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基」としては、例えばアリル（allyl）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシなどが挙げられる。
「炭素数２〜１０のアルキニルオキシ基」としては、例えばエチニルオキシ、プロピニルオキシ、ペンチニルオキシなどが挙げられる。
「炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基」としては、例えばシクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
「炭素数３〜１０のシクロアルケニルオキシ基」としては、例えば２−シクロペンテニルオキシ、２−シクロヘキセニルオキシなどが挙げられる。
「炭素数６〜１４のアリールオキシ基」としては、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基」としては、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
【００２０】
置換されたヒドロキシ基は、さらに好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜５のアルカノイル基、シアノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、炭素数２〜５のアルカノイルアミノ基および炭素数３〜１０のシクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、「炭素数１〜１０のアルコキシ基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基」または「炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基」である。
【００２１】
「置換されていてもよいチオール基」としては、例えばそれぞれ置換されていてもよい「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数２〜１０のアルキニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」または「炭素数７〜１３のアラルキル基」で置換されていてもよいチオール基が挙げられる。
ここで、「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数２〜１０のアルキニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」または「炭素数７〜１３のアラルキル基」としては、前記Ｒ⁴などとして例示したものが挙げられる。
これら「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数２〜１０のアルキニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」および「炭素数７〜１３のアラルキル基」は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜５のアルカノイル基、シアノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、炭素数２〜５のアルカノイルアミノ基等が挙げられる。
【００２２】
置換されたチオール基は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜５のアルカノイル基、シアノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、炭素数２〜５のアルカノイルアミノ基および炭素数３〜１０のシクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、「炭素数１〜１０のアルキルチオ基」、「炭素数２〜１０のアルケニルチオ基」、「炭素数２〜１０のアルキニルチオ基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニルチオ基」、「炭素数６〜１４のアリールチオ基」、「炭素数７〜１３のアラルキルチオ基」等が挙げられる。
「炭素数１〜１０のアルキルチオ基」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.−ブチルチオ、t.−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。
「炭素数２〜１０のアルケニルチオ基」としては、例えばアリル（allyl）チオ、クロチルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオなどが挙げられる。
「炭素数２〜１０のアルキニルチオ基」としては、例えばエチニルチオ、プロピニルチオ、ペンチニルチオなどが挙げられる。
「炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基」としては、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
「炭素数３〜１０のシクロアルケニルチオ基」としては、例えば２−シクロペンテニルチオ、２−シクロヘキセニルチオなどが挙げられる。
「炭素数６〜１４のアリールチオ基」としては、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。
「炭素数７〜１３のアラルキルチオ基」としては、例えばベンジルチオ、フェネチルチオ、ナフチルメチルチオ等が挙げられる。
置換されたチオール基は、さらに好ましくは、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基である。
【００２３】
Ａ環で示される「５−１０員芳香環」における「置換基」の好適な具体例としては、
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；
２）ニトロ基；
３）シアノ基；
４）Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
５）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル）、カルバモイル基、シアノ基、アミノ基、炭素数２〜８のアルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソブタノイルアミノ）、炭素数２〜８のアルコキシカルボニルアミノ基（例、エトキシカルボニルアミノ）、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）から選ばれる置換基をそれぞれ１ないし３個有していてもよいＣ_1-10アルキル基（例、メチル、エチル）またはＣ_2-10アルケニル基（例、エテニル）；
６）置換されていてもよいヒドロキシ基［例、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルコキシ基（例、メトキシ）、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、炭素数２〜５のアルカノイル基（例、ピバロイル）、シアノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、炭素数２〜５のアルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ）および炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
炭素数１〜１０のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ）、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ）または炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；ヒドロキシ基］；
７）アシル基［例、ホルミル、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）、カルバモイル、アミノカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、モノ−またはジ−（ハロゲン原子およびＣ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル）−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイルなど)、Ｃ_3-10シクロアルキル−カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル）、Ｃ_7-13アラルキル−カルバモイル（例、ベンジルカルバモイル）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル）、チオカルバモイル］；
８）置換されていてもよいアミノ基［例、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_2-10アルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブタノイルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキル−カルバモイルアミノ（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ_3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロペンチルカルボニルアミノ）、Ｃ_7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ_6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ(例、メトキシカルバモイルアミノ)］；
９）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
１０）置換されていてもよいチオール基［例、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基（例、メチルチオ）］；
１１）置換されていてもよい複素環基［例、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_2-10アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ_3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ_6-14アリールスルホニルアミノ基およびＣ_1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ基(例、メトキシカルバモイルアミノ)から選ばれる１ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール、５−オキソオキサジアゾール−３−イル、５−オキソチアジアゾール−３−イル）］；
１２）アミジノ基；
などが挙げられる。
置換基の数は、好ましくは１ないし３個、さらに好ましくは１ないし２個である。
【００２４】
Ａ環で示される「５−１０員芳香環」における「置換基」は、好ましくは
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；
２）ニトロ基；
３）シアノ基；
４）Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
５）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、アミノ基、炭素数２〜８のアルカノイルアミノ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基から選ばれる置換基をそれぞれ１ないし３個有していてもよいＣ_1-10アルキル基またはＣ_2-10アルケニル基；
６）置換されていてもよいヒドロキシ基（例、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜５のアルカノイル基、シアノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基および炭素数３〜１０のシクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基または炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基；ヒドロキシ基）；
７）アシル基（例、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−（ハロゲン原子およびＣ_1-6アルコキシ−カルボニルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル）−カルバモイル、Ｃ_3-10シクロアルキル−カルバモイル、Ｃ_7-13アラルキル−カルバモイル、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、チオカルバモイル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル）；
８）置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_2-10アルカノイルアミノ、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキル−カルバモイルアミノ、Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_6-14アリールスルホニルアミノ、カルバモイルアミノ）；または
９）置換されていてもよい複素環基［例、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_2-10アルカノイルアミノ基、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキル−カルバモイルアミノ基、Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ_3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_6-14アリールスルホニルアミノ基およびＣ_1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ基から選ばれる１ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール、５−オキソオキサジアゾール−３−イル、５−オキソチアジアゾール−３−イル）］などである。
置換基の数は、好ましくは１ないし３個、さらに好ましくは１ないし２個である。
【００２５】
Ａ環で示される「５−１０員芳香環」における「置換基」は、さらに好ましくは
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；
２）ニトロ基；
３）シアノ基；
４）Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
５）置換されていてもよいヒドロキシ基（好ましくは、メトキシ、カルバモイルメトキシなど）；
６）アシル基（好ましくは、カルバモイル、メトキシカルボニルなど）；
７）置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、アセチルアミノなど）；
８）カルバモイル基でそれぞれ置換されていてもよいＣ_1-10アルキル基（好ましくはエチル）またはＣ_2-10アルケニル基（好ましくはエテニル）；
９）置換されていてもよい複素環基［例、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_2-10アルカノイルアミノ基、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキル−カルバモイルアミノ基、Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ_3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_6-14アリールスルホニルアミノ基およびＣ_1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ基から選ばれる１ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール、５−オキソオキサジアゾール−３−イル、５−オキソチアジアゾール−３−イル）］などである。置換基の数は、好ましくは１ないし２個である。
【００２６】
Ａ環は、好ましくは
１）シアノ基；
２）カルバモイル基、カルボキシル基および炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよいＣ_1-10アルキル基（好ましくはエチル）またはＣ_2-10アルケニル基（好ましくはエテニル）；
３）置換されていてもよいヒドロキシ基［好ましくは、カルバモイル基、カルボキシル基および炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基（好ましくはメトキシ、イソプロポキシ）；ヒドロキシ基；炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（好ましくはベンジルオキシ）］［さらに好ましくは、カルバモイルメトキシ］；
４）アシル基［好ましくはＣ_1-6アルキル−カルボニル（好ましくはアセチル）、カルバモイル、モノ−またはジ−（ハロゲン原子およびＣ_1-6アルコキシ−カルボニルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル）−カルバモイル(好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイルなど)、Ｃ_3-10シクロアルキル−カルバモイル（好ましくはシクロプロピルカルバモイル）、Ｃ_7-13アラルキル−カルバモイル（好ましくはベンジルカルバモイル）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル（好ましくはピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニル）、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル（好ましくはメチルスルフィニル）、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（好ましくはメトキシカルボニル）、チオカルバモイル］；
５）置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、カルバモイルアミノ）；
６）置換されていてもよいチオール基［好ましくは、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基（好ましくはメチルチオ）］；
７）置換されていてもよい複素環基［好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基（好ましくはメチル、トリフルオロメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_2-10アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ_3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ_6-14アリールスルホニルアミノ基およびＣ_1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ基(例、メトキシカルバモイルアミノ)から選ばれる１ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール、５−オキソオキサジアゾール−３−イル、５−オキソチアジアゾール−３−イル）］；
８）アミジノ基；
から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいベンゼン環である。
【００２７】
Ａ環は、さらに好ましくは
１）カルバモイル基、カルボキシル基および炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有するＣ_1-10アルキル基（好ましくはエチル）またはＣ_2-10アルケニル基（好ましくはエテニル）；
２）置換されていてもよいヒドロキシ基［好ましくは、カルバモイル基、カルボキシル基および炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基（好ましくはメトキシ、イソプロポキシ）；ヒドロキシ基；炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（好ましくはベンジルオキシ）］［さらに好ましくは、カルバモイルメトキシ］；
３）アシル基［好ましくはＣ_1-6アルキル−カルボニル（好ましくはアセチル）、カルバモイル、モノ−またはジ−（ハロゲン原子およびＣ_1-6アルコキシ−カルボニルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル）−カルバモイル(好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイルなど)、Ｃ_3-10シクロアルキル−カルバモイル（好ましくはシクロプロピルカルバモイル）、Ｃ_7-13アラルキル−カルバモイル（好ましくはベンジルカルバモイル）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル（好ましくはピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニル）、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル（好ましくはメチルスルフィニル）、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（好ましくはメトキシカルボニル）、チオカルバモイル］；
４）置換されていてもよい複素環基［好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基（好ましくはメチル、トリフルオロメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_2-10アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ_3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ_6-14アリールスルホニルアミノ基およびＣ_1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ基(例、メトキシカルバモイルアミノ)から選ばれる１ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール、５−オキソオキサジアゾール−３−イル、５−オキソチアジアゾール−３−イル）］；
から選ばれる１ないし２個の置換基を有するベンゼン環である。
【００２８】
Ｒ¹およびＲ²で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ⁴などとして例示したものが挙げられる。
Ｒ¹およびＲ²で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、Ａ環における置換基として例示したものが挙げられる。
Ｒ¹は、好ましくは置換されていてもよい炭化水素基であり、さらに好ましくは炭素数３ないし１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピルなど）で置換されていてもよい炭素数１ないし１０のアルキル基である。Ｒ¹は、特に好ましくは炭素数４ないし１０のアルキル基および炭素数４ないし１０のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）であり、なかでも炭素数４ないし５のアルキル基（例、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピルなど）が好ましい。
Ｒ²は、好ましくは置換されていてもよい炭化水素基である。Ｒ²は、さらに好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素など）、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基（例、トリフルオロメチル、メチルなど）、炭素数１ないし６のアルコキシ基（例、メトキシなど）、芳香族複素環基（例、キノリル、チエニルなど）および炭素数３ないし１０のシクロアルキル基（例、シクロペンチルなど）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、
炭素数１ないし１０のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチル、ペンチルなど）、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニルなど）または炭素数７〜１３のアラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなど）である。
【００２９】
Ｘは、結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ³−（Ｒ³は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を示す。
Ｒ³で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ⁴などとして例示したものが挙げられる。「置換されていてもよい炭化水素基」は、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基（例、メチル、エチルなど）などである。
【００３０】
一般式（Ｉ）中、Ｘが結合手である場合、Ｒ²は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素など）、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基（例、トリフルオロメチル、メチルなど）、炭素数１ないし６のアルコキシ基（例、メトキシなど）、芳香族複素環基（例、キノリル、チエニルなど）および炭素数３ないし１０のシクロアルキル基（例、シクロペンチルなど）から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよい、
炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニルなど）である。
一般式（Ｉ）中、Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ³−である場合、Ｒ²は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素など）、ヒドロキシ基、ニトロ基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基（例、トリフルオロメチルなど）、炭素数１ないし６のアルコキシ基（例、メトキシなど）、芳香族複素環基（例、キノリル、チエニルなど）および炭素数３ないし１０のシクロアルキル基（例、シクロペンチルなど）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、
炭素数１ないし１０のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチル、ペンチルなど）または炭素数７〜１３のアラルキル基（例、ベンジルなど）である。
Ｘは、好ましくは結合手または−Ｏ−である。
【００３１】
Ｌで示される「２価の炭化水素基」としては、例えば
（１）Ｃ_1-10アルキレン（例えば、−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂−、−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₆−、−ＣＨＣＨ₃−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−（ＣＨ（ＣＨ₃））₂−、−（ＣＨ₂）₂Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−（ＣＨ₂）₃Ｃ（ＣＨ₃）₂−など）；
（２）Ｃ_2-10アルケニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−など）；
（３）Ｃ_2-10アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−など）などが挙げられる。
「２価の炭化水素基」は、好ましくはＣ_1-10アルキレン、さらに好ましくは、−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂−などである。とりわけ−ＣＨ₂−が好ましい。
【００３２】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
Ａ環が、
１）ハロゲン原子；
２）ニトロ基；
３）シアノ基；
４）Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基；
５）置換されていてもよいヒドロキシ基（好ましくは、メトキシ、カルバモイルメトキシなど）；
６）アシル基（好ましくは、カルバモイル、メトキシカルボニルなど）；および７）置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、アセチルアミノなど）から選ばれる１ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
ベンゼン環、ナフタレン環またはチオフェン環；
Ｒ¹が炭素数１ないし１０のアルキル基（好ましくは炭素数４ないし１０のアルキル基）；
Ｒ²がハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基、炭素数１ないし６のアルコキシ基、芳香族複素環基（例、キノリルなど）および炭素数３ないし１０のシクロアルキル基から選ばれる１ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
炭素数１ないし１０のアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基または炭素数７〜１３のアラルキル基；
Ｘが結合手または−Ｏ−；
ＬがＣ_1-10アルキレン；である化合物。
【００３３】
［化合物Ｂ］
Ａ環が、
１）シアノ基；
２）カルバモイル基またはカルボキシル基でそれぞれ置換されていてもよいＣ_1-10アルキル基（好ましくはエチル）またはＣ_2-10アルケニル基（好ましくはエテニル）；
３）置換されていてもよいヒドロキシ基［好ましくは、カルバモイル基、カルボキシル基および炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基（好ましくはメトキシ、イソプロポキシ）；ヒドロキシ基；炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（好ましくはベンジルオキシ）］［さらに好ましくは、カルバモイルメトキシ］；
４）アシル基［好ましくはＣ_1-6アルキル−カルボニル（好ましくはアセチル）、カルバモイル、モノ−またはジ−（ハロゲン原子およびＣ_1-6アルコキシ−カルボニルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル）−カルバモイル(好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイルなど)、Ｃ_3-10シクロアルキル−カルバモイル（好ましくはシクロプロピルカルバモイル）、Ｃ_7-13アラルキル−カルバモイル（好ましくはベンジルカルバモイル）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル（好ましくはピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニル）、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル（好ましくはメチルスルフィニル）、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（好ましくはメトキシカルボニル）、チオカルバモイル］；
５）置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、カルバモイルアミノ）；
６）置換されていてもよいチオール基［好ましくは、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基（好ましくはメチルチオ）；
７）置換されていてもよい複素環基［好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基（好ましくはメチル、トリフルオロメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_2-10アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ_3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ_6-14アリールスルホニルアミノ基およびＣ_1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ基(例、メトキシカルバモイルアミノ)から選ばれる１ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール、５−オキソオキサジアゾール−３−イル、５−オキソチアジアゾール−３−イル）］；
８）アミジノ基；
から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいベンゼン環；
Ｒ¹が炭素数４ないし１０のアルキル基（好ましくはイソブチル、ネオペンチル）または炭素数４ないし１０のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）；
Ｒ²がハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素）およびＣ_1-6アルキル（好ましくはメチル）から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基（好ましくはフェニル）；
Ｘが結合手；
ＬがＣ_1-10アルキレン（好ましくは−CH₂−）；である化合物。
【００３４】
［化合物Ｃ］
Ａ環が、
１）炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）またはカルバモイル基でそれぞれ置換されていてもよいＣ_1-10アルキル基（好ましくはエチル）またはＣ_2-10アルケニル基（好ましくはエテニル）；
２）置換されていてもよいヒドロキシ基［好ましくは、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基（好ましくはメトキシ）；さらに好ましくは、カルバモイルメトキシ］；
３）アシル基（好ましくはカルバモイル、チオカルバモイル、カルボキシル）；
４）置換されていてもよい複素環基［好ましくは、Ｃ_1-6アルキル基（好ましくはメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_2-10アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ_3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ_6-14アリールスルホニルアミノ基およびＣ_1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ基(例、メトキシカルバモイルアミノ)から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、５−オキソオキサジアゾール−３−イル）］；
から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいベンゼン環；
Ｒ¹が炭素数４ないし１０のアルキル基（好ましくはイソブチル、ネオペンチル）または炭素数４ないし１０のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）；
Ｒ²が１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし１０のアルキル基（好ましくはブチル）；
Ｘが−Ｏ−；
ＬがＣ_1-10アルキレン（好ましくは−CH₂−）；である化合物。
【００３５】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、下式で表される化合物が挙げられる。
【化３１】

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

なお、表中の略号は下記の意味を示す。
【化３２】

Me：メチル、Et:エチル、CF₃: トリフルオロメチル、neo-Pent: ネオペンチル、n-Bu：n-ブチル、i-Bu:イソブチル、i-Pr：イソプロピル、Ph：フェニル、n-Pr：n-プロピル、4-NO₂Ph:4-ニトロフェニル、4-MeOPh:4-メトキシフェニル、4-MePh:4-メチルフェニル、4-HOPh:4-ヒドロキシフェニル、3-MeOPh:3-メトキシフェニル、3-HOPh:3-ヒドロキシフェニル、4-FPh:4-フルオロフェニル、4-CF₃Ph:4-トリフルオロメチルフェニル、3-NO₂Ph:3-ニトロフェニル、3-NH₂Ph:3-アミノフェニル、n-Pent：n-ペンチル、i-Pent：イソペンチル、c-Pr：シクロプロピル、c-Hex：シクロヘキシル、4-ClPh:4-クロロフェニル、2-FPh:2-フルオロフェニル、3-FPh:3-フルオロフェニル、Cbz：ベンジルオキシカルボニル、Ac：アセチル、Ms：メタンスルホニル
【００３６】
化合物（Ｉ）のさらに好適な例としては、
２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル；
２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
（Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−２−プロペナミド；
（Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−２−プロペナミド；
３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
２−［［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ］アセタミド；などが挙げられる。
【００３７】
一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
上記した塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩などが好ましい。
【００３８】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、³H, ¹⁴C, ³⁵S,¹²⁵Iなど）などで標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
【００３９】
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００４０】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【００４１】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤など）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量などにより異なるが、例えば約０．１〜１００重量％である。
【００４２】
例えば、経口剤は、有効成分に、賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトールなど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤（例、α化デンプン，アラビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤（例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【００４３】
注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０など）、ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−マンニトール，Ｄ−ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール等）等の添加物を用いてもよい。
【００４４】
本発明化合物および本発明の医薬は、毒性が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
本発明化合物および本発明の医薬は、優れたペプチダーゼ阻害作用を有し、ペプチドホルモン、サイトカイン、神経伝達物質等の生理活性物質のペプチダーゼによる分解を抑制することができる。
該ペプチドホルモンとしては、例えばグルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)、グルカゴン様ペプチド−２(ＧＬＰ−２)、ＧＩＰ，成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、等が挙げられる。
サイトカインとしてはランテス（ＲＡＮＴＥＳ）のようなケモカイン等が挙げられる。
神経伝達物質としてはニューロペプチドＹ（neuropeptide Ｙ）等が挙げられる。
【００４５】
ペプチダーゼとしては、例えば生化学国際連合命名委員会（ＩＵＢＭＢ）が分類するところの、 EC 3.4.11.1(Leucyl aminopeptidase), EC 3.4.11.2(Membrane alanine aminopeptidase), EC 3.4.11.3(Cystinyl aminopeptidase), EC 3.4.11.4(Tripeptide aminopeptidase), EC 3.4.11.5(Prolyl aminopeptidase), EC 3.4.11.6(Aminopeptidase B), EC 3.4.11.7(Glutamyl aminopeptidase), EC 3.4.11.9(Xaa-Pro aminopeptidase), EC 3.4.11.10(Bacterial leucyl aminopeptidase), EC 3.4.11.13(Clostridial aminopeptidase), EC 3.4.11.14(Cytosol alanyl aminopeptidase), EC 3.4.11.15(Lysyl aminopeptidase), EC 3.4.11.16(Xaa-Trp aminopeptidase), EC 3.4.11.17(Tryptophanyl aminopeptidase), EC 3.4.11.18(Methionyl aminopeptidase), EC 3.4.11.19(D-stereospecific aminopeptidase), EC 3.4.11.20(Aminopeptidase Ey), EC 3.4.11.21(Aspartyl aminopeptidase), EC 3.4.11.22(Aminopeptidase I), EC 3.4.13.3(Xaa-His dipeptidase), EC 3.4.13.4(Xaa-Arg dipeptidase), EC 3.4.13.5(Xaa-methyl-His dipeptidase), EC 3.4.13.7(Glu-Glu dipeptidase), EC 3.4.13.9(Xaa-Pro dipeptidase), EC 3.4.13.12(Met-Xaa dipeptidase), EC 3.4.13.17(Non-stereospecific dipeptidase), EC 3.4.13.18(Cytosol nonspecific dipeptidase), EC 3.4.13.19(Membrane dipeptidase), EC 3.4.13.20(Beta-Ala-His dipeptidase), EC 3.4.14.1(Dipeptidyl-peptidase I), EC 3.4.14.2(Dipeptidyl-peptidase II), EC 3.4.14.4(Dipeptidyl-peptidase III), EC 3.4.14.5(Dipeptidyl-peptidase IV), EC 3.4.14.6(Dipeptidyl-dipeptidase), EC 3.4.14.9(Tripeptidyl-peptidase I), EC 3.4.14.10(Tripeptidyl-peptidase II), EC 3.4.14.11(Xaa-Pro dipeptidyl-peptidase)等が挙げられる。
これらのなかでも、EC 3.4.14.1, EC 3.4.14.2, EC 3.4.14.4, EC 3.4.14.5, EC 3.4.14.6, EC 3.4.14.9, EC 3.4.14.10, EC 3.4.14.11が好ましく、とりわけEC 3.4.14.5が好ましい。
【００４６】
本発明化合物および本発明の医薬は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防または治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）の予防または治療剤；動脈硬化の予防または治療剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance）］の予防または治療剤；インスリン分泌促進剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
【００４７】
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
本発明化合物および本発明の医薬は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防または治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物および本発明の医薬は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【００４８】
本発明化合物および本発明の医薬は、例えば糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む）等）、内臓肥満症候群などの予防または治療剤としても用いることができる。
本発明化合物および本発明の医薬は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全合併症の予防または治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防または治療、多毛症の予防または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、膵（β細胞）機能改善、膵（β細胞）再生、膵（β細胞）再生促進などにも用いられる。
本発明化合物および本発明の医薬は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞などの心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
【００４９】
本発明化合物および本発明の医薬は、高血糖の患者（例えば、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値が１４０ｍｇ／ｄｌ以上である患者など）において、選択的にインスリン分泌促進作用を発揮する、グルコース依存性インスリン分泌促進剤である。したがって、本発明化合物および本発明の医薬は、インスリンの弊害である血管合併症や低血糖誘発などの危険性の低い、安全な糖尿病の予防または治療剤として有用である。
【００５０】
本発明化合物および本発明の医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、有効成分である本発明化合物を通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【００５１】
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００５２】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など）、インスリン抵抗性改善剤（例、塩酸ピオグリタゾン、（マレイン酸）ロシグリタゾン、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４、ＮＮ‐６２２、ＡＺ‐２４２、ＢＭＳ-２９８５８５、ＥＭＬ-１６３３６、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸）等）、PPARγアゴニスト、PPARγアンタゴニスト、PPARγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、ＧＬＰ−１、ＮＮ−2211、ＡＣ−2993（exendin−4）、ＢＩＭ−51077、Ａｉｂ（8,35）ｈＧＬＰ−1（7,37）ＮＨ₂等］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ＬＡＦ−237等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、ソマトスタチン受容体アゴニスト等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等が挙げられる。
【００５３】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＳＮＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールなど）等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。
抗高脂血症剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えばＮ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe）など）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミンなど）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)など）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)など）等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）あるいはアンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121など）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。
【００５４】
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、中でもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などが好ましい。
【００５５】
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)など）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)など）などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカルトニン（elcaltonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えばタクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galantamine）等が挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えばアポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
【００５６】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャンサー・リサーチ（Cancer Research）、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncology）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
【００５７】
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）などである。
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。２種以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとしては、例えば以下のものが挙げられる。
１）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
２）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤；
３）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
４）インスリン抵抗性改善剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
５）インスリン抵抗性改善剤およびビグアナイド剤；
６）インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤。
本発明化合物または本発明の医薬が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
【００５８】
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法、例えば以下に詳述する方法、あるいはこれらに準ずる方法にしたがって製造することができる。
例えば、一般式（Ｉ）においてＬがアルキレンである化合物（Ｉ-ａ）は、下記Ａ法あるいはこれに準ずる方法により製造できる。
［Ａ法］
【化３３】

［式中、Ｌａは結合手またはアルキレンを、Ｌ¹は脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｌａで示されるアルキレンとしては、前記Ｌとして例示したものが挙げられる。なお、Ｌがアルキレンであるとき、ＬはＬａ（ＣＨ₂）と同意義を示す。
Ｌ¹で示される脱離基としては、例えばハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニルオキシ」における「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシなどが挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし３個である。「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニルオキシ」の具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、１−ナフタレンスルホニルオキシ、２−ナフタレンスルホニルオキシなどが挙げられる。
「脱離基」は、好ましくは、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどである。
【００５９】
（工程１）
本反応は、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で、還元剤（例えば、ボラン、水素化リチウムアルミニウムなど）で直接還元するか、あるいはカルボキシル基をその反応性誘導体（例、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル、エステルなど）に変換した後、還元剤（例、水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなど）で還元することにより行われる。
還元剤の使用量は、化合物（ＩＩ）に対し、好ましくは約０．５〜約１０モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、使用される還元剤により異なるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；水；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００６０】
（工程２）
Ｌ¹がハロゲン原子である場合、本反応は、ハロゲン化剤を用いて、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三臭化リンなどが挙げられる。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対し、好ましくは１〜約２０モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。また、過剰のハロゲン化剤を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、通常、約−２０〜約１５０℃、好ましくは約０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．１〜約２０時間である。
【００６１】
Ｌ¹がハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニルオキシまたは置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニルオキシである場合、本反応は、スルホニル化剤を用いて、塩基の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
スルホニル化剤としては、例えばメシルクロリド、トシルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩などが挙げられる。
スルホニル化剤および塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対し、好ましくは１〜約２モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸エチルなどが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−２０〜約１５０℃、好ましくは約０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．１〜約２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００６２】
（工程３）
本反応は、化合物（ＩＶ）とアミノ化剤とを反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で反応させ、得られる化合物を、必要により、アミノ基の脱保護反応に付すことにより行われる。
アミノ化剤としては、例えばアンモニア、ヘキサメチレンテトラミン、フタルイミドカリウム、イミドジカルボン酸 ジ−ｔ−ブチルエステルなどが挙げられる。
アミノ化剤の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、好ましくは約１〜約５モル当量である。
反応に影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約０〜約２００℃、好ましくは約２０〜１２０℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜２０時間である。
アミノ基の脱保護反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−ａ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００６３】
Ａ法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＩ）は、自体公知の方法、例えば以下に詳述する方法、あるいはこれらに準ずる方法にしたがって製造することができる。
一般式（ＩＩ）においてＬａが結合手であり、Ｘが−Ｏ−である化合物（II-ａ）は、例えばジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー(Journal of Heterocyclic chemistry)、７巻、１０５７頁（１９７０）に記載の方法、下記Ｂ法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。
［Ｂ法］
【化３４】

［式中、ＲはＣ_1-6アルキル基を、Ｒ¹⁰は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｌ²は脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｒで示されるＣ_1-6アルキル基としては、例えば、メチル、エチルなどが挙げられる。
Ｒ¹⁰で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ³として例示したものが挙げられる。
Ｌ²で示される脱離基としては、前記Ｌ¹として例示したものが挙げられる。Ｌ²で表される脱離基は、ヒドロキシ基であってもよい。
【００６４】
（工程４）
本反応は、例えば、化合物（Ｖ）とグリシン誘導体（Ｘ）とを縮合剤（例、ジシクロヘキシルカルボジイミドなど）を用いて直接縮合させる方法、あるいは、化合物（Ｖ）の反応性誘導体と、グリシン誘導体とを適宜反応させる方法などを用いて行われる。該反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリド、あるいは混合酸無水物（例えばメチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物など）などが挙げられる。
例えば、化合物（Ｖ）の反応性誘導体として酸ハライドを用いる場合、反応は、塩基の存在下、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩などが挙げられる。
反応に影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
グリシン誘導体（Ｘ）の使用量は、化合物（Ｖ）に対し０．１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
【００６５】
また、化合物（Ｖ）の反応性誘導体として混合酸無水物を用いる場合、反応は、化合物（Ｖ）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなど）とを塩基の存在下に反応させ、さらにグリシン誘導体（Ｘ）と反応させることによって行われる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩などが挙げられる。
グリシン誘導体（Ｘ）の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＶＩ）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
なお、工程４において原料化合物として用いられる化合物（Ｖ）およびグリシン誘導体（Ｘ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
【００６６】
（工程５）
本反応は、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）などのアミン類が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）に対し、好ましくは約０．１〜約２モル当量である。
反応に影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；水；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−１０〜約１５０℃、好ましくは０〜１１０℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００６７】
（工程６）
Ｌ²がヒドロキシ基である場合、本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス(Synthesis) １頁 （１９８１年）に記載の方法、あるいはこれに準じた方法にしたがって行われる。
本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。
親電子剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジンなどが挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【００６８】
Ｌ²がハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニルオキシまたは置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニルオキシである場合、本反応は、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t.-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
前記工程６により得られた化合物を、必要により、自体公知の方法にしたがって加水分解することによって、化合物（ＩＩ−ａ）を製造することができる。
このようにして得られる化合物（ＩＩ−ａ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００６９】
前記Ｂ法において用いられる化合物（ＶＩ）は、下記Ｃ法にしたがって製造することもできる。
［Ｃ法］
【化３５】

［式中の記号は前記と同意義を示す］
（工程７）
本反応は、常法に従い、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチルなどが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
グリシン誘導体（Ｘ）の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対し、約１〜約１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＩＸ）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
なお、工程７において原料化合物として用いられる化合物（ＶＩＩＩ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
【００７０】
（工程８）
本反応は、常法に従い、塩基およびＣ_1-6アルキルハライドの存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＸ）に対し、好ましくは約１〜約２モル当量である。
Ｃ_1-6アルキルハライドとしては、例えばヨードメタン、ヨードエタンなどが挙げられる。
Ｃ_1-6アルキルハライドの使用量は、化合物（ＩＸ）に対し、好ましくは約１〜約２モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−１０〜約１５０℃、好ましくは０〜１１０℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＶＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００７１】
一般式（ＩＩ）においてＬａが結合手であり、Ｘが結合手である化合物（II-ｂ）は、例えば特開平7-76573、特開2000-72751あるいは特開2000-72675に記載の方法、下記Ｄ法あるいはこれらに準ずる方法により製造できる。
［Ｄ法］
【化３６】

［式中、Ｌ³は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｌ³で示される脱離基としては、前記Ｌ¹として例示したものが挙げられる。
（工程９）
例えば、Ｌ³がハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニルオキシまたは置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニルオキシである場合、本反応は、常法にしたがい、塩基およびスルホニル化剤の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
スルホニル化剤としては、例えばＮ-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド、無水トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。
スルホニル化剤の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、好ましくは約１〜約５モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜２０℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＸＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００７２】
（工程１０）
本反応は、常法にしたがい、塩基および金属触媒の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中、不活性ガス雰囲気下で行われる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類が挙げられる。なかでも、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩が好ましい。
塩基の使用量は、化合物（ＸＩ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
金属触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム錯体が挙げられる。
金属触媒の使用量は、化合物（ＸＩ）に対して、好ましくは約０．０１〜約０．５モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；水；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
不活性ガスとしては、例えばアルゴン、窒素などが挙げられる。
反応温度は、通常、約−１０〜約１５０℃、好ましくは約０〜１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜２０時間である。
工程１０により得られる化合物を、自体公知の方法にしたがって加水分解することによって、化合物（ＩＩ−ｂ）を製造することができる。
化合物（ＩＩ−ｂ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００７３】
Ａ環が置換基として式：−ＣＯ−ＯＲ⁴ （Ｒ⁴は前記と同意義を示す）で表される基を有する化合物（Ｉ−ａａ）は、下記Ｅ法によっても製造することができる。
［Ｅ法］
【化３７】

［式中、Ｌ⁴は脱離基を、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を、その他の記号は前記と同意義を示す］
Ｌ⁴で示される脱離基としては、前記Ｌ¹として例示したものが挙げられる。
（工程１１）
本反応は、一酸化炭素、金属触媒、反応試薬およびアルコールの存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
金属触媒としては、例えばパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウムなど）が挙げられる。
金属触媒の使用量は、化合物（ＸＩＩ）に対し、好ましくは約０．０１〜約１モル当量である。
反応試薬としては、例えば有機リン化合物（例えば、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンなど）、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン類など）などが挙げられる。
反応試薬の使用量は、化合物（ＸＩＩ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
アルコールとしては、通常、過剰のエタノールあるいはメタノールが用いられる。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約０〜約１５０℃、好ましくは約５０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
工程１１により得られた化合物（ＸＩＩ−ａ）から、自体公知の方法により、Ｂｏｃ基を除去することによって、化合物（Ｉ−ａａ）を製造することができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−ａａ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
Ｅ法において原料化合物として用いられる化合物（ＸＩＩ）は、例えば前記Ａ法、あるいはこれに準ずる方法にしたがって製造することができる。
【００７４】
Ａ環が置換基として置換されていてもよいヒドロキシ基を有する化合物（Ｉ−ａｂ）は、下記Ｆ法によっても製造することができる。
［Ｆ法］
【化３８】

［式中、Ｌ⁵およびＬ⁶は脱離基を、Ｒ¹²は置換されていてもよい炭化水素基を、その他の記号は前記と同意義を示す］
Ｌ⁵およびＬ⁶で示される脱離基としては、前記Ｌ¹として例示したものが挙げられる。
Ｒ¹²で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Ａ環の置換基である「置換されていてもよいヒドロキシ基」において例示した、それぞれ置換されていてもよい「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数２〜１０のアルキニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」および「炭素数７〜１３のアラルキル基」が挙げられる。
【００７５】
（工程１２）
本反応は、ベンジルアルコールを用いて、塩基の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t.-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
ベンジルアルコールの使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対し、好ましくは約１〜約３モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約０〜約１５０℃、好ましくは約５０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＸＩＩＩ−ａ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００７６】
（工程１３）
本反応は、前記工程１ないし３と同様の反応を行った後、自体公知の方法にしたがってＢｏｃ基を導入することによって行われる。
このようにして得られる化合物（ＸＩＩ−ｂ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００７７】
（工程１４）
本反応は、自体公知の水素化反応に従い、水素雰囲気下あるいはギ酸などの水素源、および、金属触媒の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
金属触媒としては、例えばパラジウム−炭素、パラジウム黒、酸化白金、ラネーニッケル、ウィルキンソン触媒などの遷移金属触媒などが挙げられる。
金属触媒の使用量は、化合物（ＸＩＩ−ｂ）に対し、好ましくは約０．０１〜約１０モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えば酢酸などの低級有機酸類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約０〜約１５０℃、好ましくは約０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＸＩＩ−ｃ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
（工程１５）
本反応は、前記工程８と同様の反応によって行われる。
このようにして得られる化合物（ＸＩＩ−ｄ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
化合物（ＸＩＩ−ｄ）から、自体公知の方法によりＢｏｃ基を除去することによって、化合物（Ｉ−ａｂ）を製造することができる。
化合物（Ｉ−ａｂ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
Ｆ法において原料化合物として用いられる化合物（ＸＩＩＩ）は、例えば前記Ａ法、あるいはこれに準ずる方法にしたがって製造することができる。
【００７８】
Ａ環が置換基として置換されていてもよいアミノ基を有する化合物（Ｉ−ａｃ）は、下記Ｇ法によっても製造することができる。
［Ｇ法］
【化３９】

〔式中、Ｒ¹³は炭化水素基またはアシル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｒ¹³で示される「炭化水素基」としては、Ａ環の置換基である「置換されていてもよいアミノ基」において例示した、「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」および「炭素数６〜１４のアリール基」が挙げられる。Ｒ¹³で示される「アシル基」としては、Ａ環における置換基として例示したものが挙げられる。
【００７９】
（工程１６）
本工程では、化合物（ＸＩＩ−ｅ）とジフェニルホスホリルアジドとを、塩基の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で反応させて得られるアシルアジド生成物を、クルチウス(Curtius)転移反応に付すことによりイソシアン酸誘導体(ＸＩＩ−ｆ)が製造される。
ジフェニルホスホリルアジドの使用量は、化合物（ＸＩＩ−ｅ）に対し、１ないし１０モル当量、好ましくは１．５ないし３モル当量である。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどのアミン類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩ−ｅ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、−２０ないし５０℃、好ましくは０ないし２０℃である。
反応時間は、０．５ないし５時間、好ましくは１ないし２時間である。
クルチウス転移反応は、自体公知の方法にしたがって、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミドなどのアミド類等が挙げられる。 これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、５０ないし２００℃、好ましくは８０ないし１５０℃である。
反応時間は、通常、０．５ないし１２時間、好ましくは１ないし３時間である。
このようにして得られる化合物（ＸＩＩ−ｆ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００８０】
（工程１７）
本反応は、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
式：Ｒ⁴−ＯＨ （式中の記号は前記と同意義を示す）で表される化合物の使用量は、化合物（ＸＩＩ−ｆ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約０〜約１５０℃、好ましくは約５０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
本反応は、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの存在下に行ってもよい。
このようにして得られる化合物（ＸＩＩ−ｇ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
また、上記した式：Ｒ⁴−ＯＨ（式中の記号は前記と同意義を示す）で表される化合物の代わりに、式：ＨＮＲ^4aＲ^5a（式中の記号は前記と同意義を示す）で表される化合物を用いることにより、化合物（ＸＩＩ−ｇ）の置換基：Ｒ⁴ＯＣＯＮＨ−がＲ^4aＲ^5aＮＣＯＮＨ−で置き換えられた化合物を製造することができる。
【００８１】
（工程１８）
本反応は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような脱保護反応（例えば、接触還元、ピペリジン処理など）により行われる。
このようにして得られる化合物（ＸＩＩ−ｈ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
（工程１９）
本反応は、常法にしたがい、アルキル化剤，アシル化剤などを用いて、縮合剤または塩基の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
アルキル化剤としては、アルキルハライド、アルキルスルホン酸エステルなどが挙げられる。
アルキル化剤の使用量は、化合物（ＸＩＩ−ｈ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
アシル化剤としては、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、炭酸あるいはそれらの反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど）、イソシアン酸エステル、イソチオシアン酸エステルなどが挙げられる。
アシル化剤の使用量は、化合物（ＸＩＩ−ｈ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノりん酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどが挙げられる。
縮合剤の使用量は、化合物（ＸＩＩ−ｈ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t.-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩ−ｈ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＸＩＩ−ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
このようにして得られる化合物（ＸＩＩ−ｉ）から、自体公知の方法によりＢｏｃ基を除去することによって、化合物（Ｉ−ａｃ）を製造することができる。
化合物（Ｉ−ａｃ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００８２】
さらに、前記した化合物（ＸＩＩ−ｇ）および化合物（ＸＩＩ−ｈ）から、自体公知の方法によりＢｏｃ基を除去することによって、化合物（Ｉ−ａｃ）の置換基：Ｒ¹³ＨＮ−が、それぞれＲ⁴ＯＣＯＮＨ−またはアミノ基で置き換えられた化合物を製造することができる。
なお、Ｇ法において原料化合物として用いられる化合物（ＸＩＩ−ｅ）は、例えば前記Ａ法、Ｅ法、あるいはこれらに準ずる方法にしたがって製造することができる。
【００８３】
一般式（Ｉ）においてＡ環が置換基としてカルバモイル基を有し、Ｌがメチレンである化合物（Ｉ−ａｅ）は、例えば下記Ｈ法によっても製造することができる。
［Ｈ法］
【化４０】

［式中の記号は前記と同意義を示す］
加水分解反応は、通常、酸または塩基の存在下に行うことができる。
ここで、酸としては、例えば、鉱酸類（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸など）、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）などが挙げられる。なかでも、塩酸、硫酸などが好ましい。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩；水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどのアルカリ土類金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリンなどのアミン類などが挙げられる。なかでも、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが好ましい。
酸または塩基の使用量は、化合物（Ｉ−ａｄ）に対して、例えば０．０１ないし１００モル当量、好ましくは０．１ないし５０モル当量である。
加水分解反応は、通常、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、０ないし１５０℃、好ましくは１０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし１０時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−ａｅ）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００８４】
上記したＨ法において原料化合物として用いられる化合物（Ｉ−ａｄ）は、例えば下記I法によって製造することができる。
［Ｉ法］
【化４１】

［式中の記号は前記と同意義を示す］
本方法において、まず化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＸＶＩＩ）とを反応させることにより、化合物（ＸＶ）を製造する。
本反応は、自体公知のアミド化反応にしたがって行われる。このような方法としては、例えば、化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＸＶＩＩ）とを縮合剤を用いて直接縮合させる方法、あるいは、化合物（ＸＶＩ）の反応性誘導体と化合物（ＸＶＩＩ）とを反応させる方法などが挙げられる。
該縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬；シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬；カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートなどが挙げられる。
縮合剤を用いる反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＸＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対して、通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
縮合剤の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対して、通常、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
縮合剤としてカルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤（例、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなど）を用いることにより反応効率を向上させることができる。また、縮合剤としてりん酸系縮合試薬を用いる場合、トリエチルアミンなどの有機アミン性塩基を添加することにより反応効率を向上させることができる。
上記した縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対して、通常、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃〜１２０℃である。好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜６０時間である。
【００８５】
化合物（ＸＶＩ）の反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリド、混合酸無水物（例えばメチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物など）などが挙げられる。
例えば、酸無水物または酸ハライドを用いる場合、反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩などが挙げられる。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
なお、反応に悪影響をおよぼさない溶媒として、上記アミド類を用いる場合、塩基の非存在下に反応を行うこともできる。
化合物（ＸＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対して、通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対して、通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜３０時間である。
【００８６】
また、混合酸無水物を用いる場合、化合物（ＸＶＩ）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなど）を塩基の存在下に反応させ、さらに化合物（ＸＶＩＩ）と反応させる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩などが挙げられる。
化合物（ＸＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対して、通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対して、通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃〜１２０℃である。好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＸＶ）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（ＸＶ）を単離せずに、化合物（ＸＶ）を含む反応混合物を次の反応に供してもよい。
【００８７】
化合物（ＸＶ）を閉環反応に付すことにより、化合物（ＸＩＶ）を製造する。
閉環反応は通常、塩基の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等のアミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩などが挙げられる。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基の使用量は、化合物（ＸＶ）に対して、通常、０．０１〜１０モル当量、好ましくは０．１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃〜１２０℃である。好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜４０時間である。
このようにして得られる化合物（ＸＩＶ）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（ＸＩＶ）を単離せずに、化合物（ＸＩＶ）を含む反応混合物を次の反応に供してもよい。
【００８８】
化合物（ＸＩＶ）を還元反応に付すことにより、化合物（Ｉ−ａｆ）を製造する。
還元反応は、常法に従い、還元剤の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化合物；水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム等の金属水素錯化合物などが挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（ＸＩＶ）に対して、通常、０．１ないし２０モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、酢酸tert-ブチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類が用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
また、還元反応は、パラジウム−カーボン、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行うこともできる。
金属触媒の使用量は、化合物（ＸＩＶ）に対して、通常、０．００１ないし１０００モル当量、好ましくは０．０１ないし１００モル当量である。
水素源としては水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジンなどが挙げられる。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、前記還元剤を用いる還元反応において用いられるものが挙げられる。
反応温度および反応時間は、前記還元剤を用いる還元反応と同様である。
本反応は、必要によりアンモニア（例、アンモニア水、アンモニア−エタノールなど）の存在下に行ってもよい。アンモニアの存在下に反応を行うことにより、副反応が抑制され、化合物（Ｉ−ａｆ）を高収率で製造することができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−ａｆ）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（Ｉ−ａｆ）を単離せずに、化合物（Ｉ−ａｆ）を含む反応混合物を次の反応に供してもよい。
【００８９】
化合物（Ｉ−ａｆ）を金属シアノ化合物と反応させることにより、化合物（Ｉ−ａｄ）を製造する。
金属シアノ化合物としては、例えば、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化亜鉛などが挙げられる。
反応は通常、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応では、必要により触媒を用いても良い。このような触媒としては、遷移金属化合物類、例えば、ロジウム、パラジウム炭素、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリ−（２−トリル）ホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリ−（２−フリル）ホスフィン）パラジウム、ビス（アセチルアセトン）ニッケル、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル、ビス（１，１０−フェナントロリン）ニッケル、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが挙げられる。
金属シアノ化合物の使用量は、化合物（Ｉ−ａｆ）に対して、通常、１ないし１００モル当量、好ましくは１ないし１０モル当量である。
触媒の使用量は、化合物（Ｉ−ａｆ）に対して、通常、０．００００１ないし１０モル当量、好ましくは０．００１ないし１モル当量である。
反応温度は、通常、−1０ないし２５０℃、好ましくは０ないし１５０℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−ａｄ）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
上記Ｉ法において原料化合物として用いられる化合物（ＸＶＩ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
【００９０】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、カルボニルを有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノの保護基としては、例えば、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ_7-13アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ_7-13アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ_2-6アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
カルボキシの保護基としては、例えば、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、Ｃ_7-13アラルキル（例、ベンジルなど）、フェニル、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ_2-6アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
【００９１】
ヒドロキシの保護基としては、例えば、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチル、Ｃ_7-13アラルキル（例、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル、Ｃ_7-13アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ_2-6アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
カルボニルの保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサンなど）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ_1-6アルキルアセタールなど）などが挙げられる。
また、これらの保護基の導入方法あるいは除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis），John Wiley and Sons 刊（１９８０）に記載の方法などに準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。
【００９２】
また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
【００９３】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）との塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
【００９４】
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【００９５】
化合物（Ｉ）またはその塩は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）またはその塩の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）またはその塩に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法などが挙げられる。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ，温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、除冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水などが用いられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法などが挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）などが挙げられる。
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）またはその塩を２０〜１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノールなどのアルコール類など）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法などが挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過などによって単離することができる。
本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
また、本明細書中、粉末Ｘ線回折によるピークは、例えば線源としてＣｕ−Ｋα１線（管電圧：４０ＫＶ；管電流：5０ｍＡ）を用い、ＲＩＮＴ２１００型（理学電気）等を用いて測定されるピークを意味する。
一般に、融点および粉末Ｘ線回折によるピークは、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点または粉末Ｘ線回折によるピークと異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性など）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現など）に優れ、医薬として極めて有用である。
【００９６】
【発明の実施の形態】
本発明は、以下の実施例、参考例、実験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお、実施例および参考例中の略号は次の意味を有する。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂｓ：幅広いシングレット、ｔｔ：トリプルトリプレット、Ｊ：カップリング定数、室温：０〜３０℃
【００９７】
【実施例】
実施例1
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-エトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) ４−フルオロフタル酸無水物 (8.31 g, 50 mmol) と2-(ネオペンチルアミノ)酢酸エチル (10.40 g, 60 mmol) のテトラヒドロフラン (50 ml) 溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をN,N-ジメチルホルムアミド (50 ml) に溶解し、炭酸カリウム (6.91 g, 50 mmol) とヨウ化エチル (4.8 ml, 60 mmol) を添加した。 その混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をエタノール (50 ml) に溶解して２０％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液 (34.04 g, 100 mmol) を添加した。 その混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を１規定塩酸 (150 ml) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、先に溶出する成分を濃縮し、7-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸エチルエステル (5.12 g, 31.9%) の結晶を得た。
融点 92-93°C.
元素分析値 C₁₇H₂₀NO₄Fとして
理論値: C, 63.54; H, 6.27; N, 4.36.
実測値: C, 63.56; H, 6.19; N, 4.16.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.85 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.54 (2H, bs), 7.42-7.52 (1H, m), 8.10 (1H, dd, J=2.7, 9.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J=5.5, 9.2 Hz), 10.19 (1H, s).
後に溶出する成分を濃縮し、6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (3.85 g, 24.0%) の結晶を得た。
融点 115-115.5°C.
元素分析値 C₁₇H₂₀NO₄Fとして
理論値: C, 63.54; H, 6.27; N, 4.36.
実測値: C, 63.54; H, 6.19; N, 4.11.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.85 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, bs), 7.32-7.42 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J=2.9, 9.2 Hz), 8.47 (1H, dd, J=5.5, 9.2 Hz), 10.70 (1H, s).
(2) 6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (3.21 g, 10 mmol) と1-ブタノール (1.4 ml, 15 mmol) とトリブチルホスフィン (5.0 ml, 20 mmol) のテトラヒドロフラン (30 ml) 溶液に1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン (5.05 g, 20 mmol)を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-ブトキシ-6-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (3.55 g, 94.2%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.94 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.59 (2H, m), 1.73-1.89 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.44 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.21-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J=2.5, 9.1 Hz), 8.45 (1H, dd, J=5.6, 8.8 Hz).
(3) 4-ブトキシ-6-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (3.40 g, 9 mmol) のテトラヒドロフラン (20 ml) とエタノール (20 ml) 溶液に水酸化ナトリウム (1.08 g, 27 mmol) を添加した。 得られた混合物を１２時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (20 ml) に溶解し、オキサリル クロリド (0.9 ml, 10.8 mmol) とN,N-ジメチルホルムアミド (2drops) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン (20 ml) に溶解した。 得られた溶液をテトラヒドロホウ酸ナトリウム (1.13 g, 30 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (20 ml)懸濁液に０°Cで滴下した。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、先に溶出する成分を濃縮し、4-ブトキシ-6-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン (1.72 g, 57.1%) の結晶を得た。
融点 143-143.5°C.
元素分析値 C₁₉H₂₆NO₃Fとして
理論値: C, 68.04; H, 7.81; N, 4.18.
実測値: C, 67.85; H, 7.72; N, 4.20.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.96 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.46 (1H, bs), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.87 (2H, bs), 7.08-7.18 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 8.28-8.37 (1H, m).
後に溶出する成分を濃縮し、4-ブトキシ-6-エトキシ-3-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン (0.51 g, 15.7%) の結晶を得た。
融点 92.5-93.0°C.
元素分析値 C₂₁H₃₁NO₄として
理論値: C, 69.78; H, 8.64; N, 3.87.
実測値: C, 69.84; H, 8.65; N, 3.68.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.54-1.66 (2H, m), 1.79-1.89 (2H, m), 2.77 (1H, bs), 3.89 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.85 (2H, bs), 6.93-6.98 (2H, m), 8.17-8.22 (1H, m).
(4) 4-ブトキシ-6-エトキシ-3-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン(0.43 g, 1.2 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml) とトルエン (10 ml) 溶液に塩化チオニル (0.18 ml, 2.4 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、4-ブトキシ-6-エトキシ-3-クロロメチル-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン (0.41 g, 91.1%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.87 (2H, bs), 7.05-7.30 (2H, m), 8.34 (1H, d, J=9.4 Hz).
(5) 4-ブトキシ-6-エトキシ-3-クロロメチル-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン (0.38 g, 1 mmol) とフタルイミドカリウム (0.28 g, 1.5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml)溶液を室温で6時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-[(4-ブトキシ-6-エトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (0.48 g, 98.0%) の非晶質体を得た。
元素分析値 C₂₉H₃₄N₂O₅として
理論値: C, 71.00; H, 6.99; N, 5.71.
実測値: C, 71.41; H, 7.15; N, 5.64.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.50-1.61 (2H, m), 1.81-1.94 (2H, m), 3.99 (2H, bs), 4.02 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.07 (2H, s), 7.02-7.10 (2H, m), 7.69-7.80 (1H, m), 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz).
(６) 2-[(4-ブトキシ-6-エトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (0.43 g, 1.2 mmol)のエタノール (20 ml) 溶液にヒドラジン１水和物 (0.13 ml, 2.7 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン (20 ml) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (0.31 g, 1.4 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル (4-ブトキシ-6-エトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.36 g, 87.8%) の結晶を得た。
融点 138-139°C.
元素分析値 C₂₆H₄₀N₂O₅として
理論値: C, 67.80; H, 8.75; N, 6.08.
実測値: C, 67.76; H, 8.91; N, 5.87.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.49 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.52-1.64 (2H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.67 (1H, bs), 7.02-7.08 (2H, m), 8.29-8.34 (1H, m).
(7) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-エトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.28 g, 0.6 mmol) の酢酸エチル (5 ml) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-エトキシ-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.23 g, 95.8%) の結晶を得た。
融点 195.5-201°C.
元素分析値 C₂₁H₃₃N₂O₃Cl 1/4H₂Oとして
理論値: C, 62.83; H, 8.41; N, 6.98.
実測値: C, 62.79; H, 8.52; N, 6.72.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.51-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.20 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.56 (3H, bs).
【００９８】
実施例２
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-7-フルオロ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 7-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (5.12 g, 31.9%) (実施例１(1)より) (3.21 g, 10 mmol) と1-ブタノール (1.4 ml, 15 mmol) とトリブチルホスフィン (5.0 ml, 20 mmol) のテトラヒドロフラン (30 ml) 溶液に1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン (5.05 g, 20 mmol) を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-ブトキシ-7-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (3.55 g, 94.2%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.94 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.51-1.63 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.43 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J=5.2, 8.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J=2.8, 9.4 Hz).
(2) 4-ブトキシ-7-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (3.40 g, 9 mmol) のテトラヒドロフラン (20 ml) とエタノール (20 ml) 溶液に水酸化ナトリウム (1.08 g, 27 mmol) を添加した。 得られた混合物を3時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、4-ブトキシ-7-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (3.04 g, 96.8%) の結晶を得た。
融点 184-185°C.
元素分析値 C₁₉H₂₄NO₄Fとして
理論値: C, 65.31; H, 6.92; N, 4.01.
実測値: C, 65.49; H, 7.11; N, 3.77.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.94 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.30 (2H, bs), 5.67 (1H, bs), 7.42-7.52 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J=5.2, 8.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J=2.6, 9.2 Hz).
(3) 4-ブトキシ-7-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (2.97 g, 8.5 mmol) をテトラヒドロフラン (30 ml) に溶解し、オキサリル クロリド (0.9 ml, 10.2 mmol) とN,N-ジメチルホルムアミド (2drops) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン (20 ml) に溶解した。 得られた溶液をテトラヒドロホウ酸ナトリウム (1.13 g, 30 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (20 ml)懸濁液に０°Cで滴下した。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、4-ブトキシ-7-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン (2.52 g, 88.4%) の結晶を得た。融点 149-150°C.
元素分析値 C₁₉H₂₆NO₃Fとして
理論値: C, 68.04; H, 7.81; N, 4.18.
実測値: C, 67.80; H, 8.00; N, 4.19.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.71-1.94 (2H, m), 2.93 (1H, bs), 3.91 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.21 (2H, bs), 4.87 (2H, bs), 7.27-7.36 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J=5.0, 8.8 Hz), 7.86 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz).
(4) 4-ブトキシ-7-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン(2.35 g, 7 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml) とトルエン (10 ml)溶液に塩化チオニル (1.0 ml, 14 mmol) を添加し、得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、4-ブトキシ-7-フルオロ-3-クロロメチル-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン (2.04 g, 82.6%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.20 (2H, bs), 4.88 (2H, bs), 7.38-7.48 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J=5.0, 8.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J=2.6, 9.0 Hz).
(5) 4-ブトキシ-7-フルオロ-3-クロロメチル-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン (1.95 g, 5.5 mmol) とフタルイミドカリウム (1.54 g, 8.3 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml)溶液を室温で6時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-[(4-ブトキシ-7-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (2.46 g, 96.5%) の結晶を得た。
融点 155-156°C.
元素分析値 C₂₇H₂₉N₂O₄Fとして
理論値: C, 69.81; H, 6.29; N, 6.03.
実測値: C, 69.84; H, 6.17; N, 5.88.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.01 (9H, s), 1.45-1.62 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.13 (2H, bs), 5.07 (2H, bs), 7.36-7.45 (1H, m), 7.69-7.83 (5H, m), 8.05 (1H, dd, J=2.6, 9.4 Hz).
(６) 2-[(4-ブトキシ-7-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (2.32 g, 5 mmol) のエタノール (20 ml) 懸濁液にヒドラジン１水和物 (0.73 ml, 15 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン (20 ml) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (1.64 g, 7.5 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル (4-ブトキシ-7-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (1.93 g, 88.9%) の結晶を得た。
融点 149-150°C.
元素分析値 C₂₄H₃₅N₂O₄Fとして
理論値: C, 66.34; H, 8.12; N, 6.45.
実測値: C, 66.33; H, 8.14; N, 6.33.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.67 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.13 (2H, bs), 4.57 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.68 (1H, bs), 7.36-7.45 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J=5.1, 8.7 Hz), 8.05 (1H, dd, J=2.7, 9.3 Hz).
(7) tert-ブチル (4-ブトキシ-7-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (1.74 g, 4 mmol) の酢酸エチル (5 ml) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-7-フルオロ-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (1.42 g, 95.9%)の結晶を得た。
融点 198-199°C.
元素分析値 C₁₉H₂₈N₂O₂ClF 1/2H₂Oとして
理論値: C, 60.07; H, 7.69; N, 7.37.
実測値: C, 60.33; H, 7.57; N, 7.42.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.12 (2H, bs), 4.25 (2H, bs), 7.70-7.80 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J=5.4, 9.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 8.60 (3H, bs).
【００９９】
実施例3
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-フルオロ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 4-ブトキシ-6-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン (実施例１(3)より) (1.68 g, 5 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml)とトルエン (10 ml) 溶液に塩化チオニル (0.73 ml, 10 mmol) を添加し、得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、4-ブトキシ-6-フルオロ-3-クロロメチル-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン (1.62 g, 92.0%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.87 (2H, bs), 7.12-7.30 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J=2.6, 9.6 Hz), 8.09 (1H, dd, J=5.8, 9.0 Hz).
(2) 4-ブトキシ-6-フルオロ-3-クロロメチル-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン (1.59 g, 4.5 mmol) とフタルイミドカリウム (1.26 g, 6.8 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml)溶液を室温で6時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-[(4-ブトキシ-6-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (1.81 g, 86.6%) の結晶を得た。
融点 162-164°C.
元素分析値 C₂₇H₂₉N₂O₄Fとして
理論値: C, 69.81; H, 6.29; N, 6.03.
実測値: C, 69.47; H, 6.10; N, 6.02.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48-1.62 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.04 (2H, bs), 5.07 (2H, bs), 7.13-7.23 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J=2.4, 9.8 Hz), 7.70-7.86 (4H, m), 8.42 (1H, dd, J=5.6, 8.8 Hz).
(3) 2-[(4-ブトキシ-6-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (1.71 g, 3.7 mmol)のエタノール (20 ml) 懸濁液にヒドラジン１水和物 (0.54 ml, 11.1 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン (20 ml) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (1.22 g, 5.6 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、tert-ブチル (4-ブトキシ-6-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (1.35 g, 83.9%) の結晶を得た。
融点 168-169°C.
元素分析値 C₂₄H₃₅N₂O₄Fとして
理論値: C, 66.34; H, 8.12; N, 6.45.
実測値: C, 66.18; H, 8.26; N, 6.34.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.67 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.85 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.68 (1H, bs), 7.14-7.24 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J=2.6, 10.0 Hz), 8.42 (1H, dd, J=5.4, 8.8 Hz).
(4) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (1.22 g, 2.8 mmol) の酢酸エチル (5 ml) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-フルオロ-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリン 塩酸塩 (1.01 g, 98.1%) の結晶を得た。
融点 195.5-201°C.
元素分析値 C₁₉H₂₈N₂O₂ClF 1/4H₂Oとして
理論値: C, 62.83; H, 8.41; N, 6.98.
実測値: C, 62.79; H, 8.52; N, 6.72.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.51-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.20 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.56 (3H, bs).
【０１００】
実施例4
3-(アミノメチル)-6-クロロ-4-メトキシ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) ４−クロロフタル酸無水物 (9.13 g, 50 mmol) のテトラヒドロフラン (50 ml) 溶液に２８％ナトリウムメトキシド-メタノール溶液 (11.6 ml, 60 mmol) を加え、室温で３０分間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (100 ml) に溶解し、オキサリル クロリド (5.2 ml, 60 mmol) とN,N-ジメチルホルムアミド (3drops) を添加し、室温で30分間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をN,N-ジメチルアセトアミド (100 ml) に溶解した。 得られた溶液にサルコシン エチルエステル塩酸塩 (9.22 g, 60 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残留物をエタノール (100 ml) に溶解して２０％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液 (27.2 g, 80 mmol) を添加した。 その混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を１規定塩酸 (100 ml) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、先に溶出する成分を濃縮し、7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (2.24 g, 20.9%) の結晶を得た。
融点 109-110°C.
元素分析値 C₁₃H₁₂NO₄Clとして
理論値: C, 55.43; H, 4.29; N, 4.97.
実測値: C, 55.54; H, 4.22; N, 5.12.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.46 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.68 (3H, s), 4.50 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.43 (1H, d, J=2.0 Hz), 11.25 (1H, s).
後に溶出する成分を濃縮し、６-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (2.82 g, 26.4%) の結晶を得た。
融点 110-111°C.
元素分析値 C₁₃H₁₂NO₄Clとして
理論値: C, 55.43; H, 4.29; N, 4.97.
実測値: C, 55.49; H, 4.30; N, 5.11.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.46 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.68 (3H, s), 4.50 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J=1.9, 8.7 Hz), 8.17 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.38 (1H,
d, J=8.7 Hz), 11.16 (1H, s).
(2) ６-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (1.41 g, 5 mmol) とヨウ化メチル (0.47 ml, 7.5 mmol) と炭酸カリウム (1.04 g, 7.5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 懸濁液を室温で４時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６-クロロ-４-メトキシ-２-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (1.11 g, 75.5%) の結晶を得た。
融点 122-123°C.
元素分析値 C₁₄H₁₄NO₄Clとして
理論値: C, 56.86; H, 4.77; N, 4.74.
実測値: C, 56.85; H, 4.76; N, 4.57.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.52 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz).
(3) ６-クロロ-４-メトキシ-２-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (1.03 g, 3.5 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml) とエタノール (10 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (5 ml) を添加した。 得られた混合物を3時間50°Cで加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジエチルエーテルから再結晶して、６-クロロ-４-メトキシ-２-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (0.72 g, 77.4%) の結晶を得た。
融点 216-217°C.
元素分析値 C₁₂H₁₀NO₄Clとして
理論値: C, 53.85; H, 3.77; N, 5.23.
実測値: C, 53.78; H, 3.74; N, 5.03.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.58 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.78 (1H, bs), 7.49 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) ６-クロロ-４-メトキシ-２-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (0.67 g, 2.5 mmol) をテトラヒドロフラン (10 ml) に溶解し、オキサリル クロリド (0.26 ml, 3 mmol) とN,N-ジメチルホルムアミド (2drops) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン (10 ml) に溶解した。 得られた溶液をテトラヒドロホウ酸ナトリウム (0.33 g, 8.8 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (20 ml) 懸濁液に０°Cで滴下した。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、６-クロロ-３-ヒドロキシメチル-４-メトキシ-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (0.42 g, 66.7%) の結晶を得た。
融点 195-196°C.
元素分析値 C₁₂H₁₂NO₃Clとして
理論値: C, 56.81; H, 4.77; N, 5.52.
実測値: C, 56.69; H, 4.88; N, 5.44.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：2.70 (1H, bs), 3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.82 (2H, s), 7.40 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz).
(5) ６-クロロ-３-ヒドロキシメチル-４-メトキシ-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (0.76 g, 3 mmol) のテトラヒドロフラン (20 ml) 溶液に塩化チオニル (0.26 ml, 3.6 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、６-クロロ-３-クロロメチル-４-メトキシ-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (0.73 g, 90.1%) の結晶を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.73 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.80 (2H, s), 7.49 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.6 Hz).
(6) ６-クロロ-３-クロロメチル-４-メトキシ-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (0.81 g, 3 mmol) とフタルイミドカリウム (0.83 g, 4.5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml)溶液を室温で4時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２-[(６-クロロ-４-メトキシ-２-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (0.59 g, 51.8%) の結晶を得た。
融点 248-249°C.
元素分析値 C₂₀H₁₅N₂O₄Clとして
理論値: C, 62.75; H, 3.95; N, 7.32.
実測値: C, 62.73; H, 3.94; N, 7.32.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.61 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.07 (2H, s), 7.45 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.73-7.88 (5H, m), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz).
(7) ２-[(６-クロロ-４-メトキシ-２-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (0.38 g, 1 mmol)のエタノール (10 ml) とテトラヒドロフラン (10 ml)溶液にヒドラジン１水和物 (0.14 ml, 3 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。
反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (2 ml) 溶液を加えて、析出した結晶をメタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、３-(アミノメチル)-６-クロロ-４-メトキシ-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.08 g, 28.6%) の結晶を得た。
融点 236-237°C.
元素分析値 C₁₂H₁₄N₂O₂Cl₂として
理論値: C, 49.84; H, 4.88; N, 9.69.
実測値: C, 49.67; H, 4.71; N, 9.48.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.61 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.24 (2H, s), 7.66 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.75 (3H, bs).
【０１０１】
実施例5
3-(アミノメチル)-7-クロロ-4-メトキシ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 7-クロロ-４-メトキシ-２-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例4 (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 114-115°C.
元素分析値 C₁₄H₁₄NO₄Clとして
理論値: C, 56.86; H, 4.77; N, 4.74.
実測値: C, 56.77; H, 4.74; N, 4.64.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.45 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.53 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=2.0 Hz).
(2) 7-クロロ-４-メトキシ-２-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 163-164°C.
元素分析値 C₁₂H₁₀NO₄Clとして
理論値: C, 53.85; H, 3.77; N, 5.23.
実測値: C, 53.78; H, 3.74; N, 5.03.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.60 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.66 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.2 Hz).
(3) 7-クロロ-３-ヒドロキシメチル-４-メトキシ-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 151-152°C.
元素分析値 C₁₂H₁₂NO₃Cl 1/4H₂Oとして
理論値: C, 55.83; H, 4.88; N, 5.43.
実測値: C, 55.88; H, 4.84; N, 5.55.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：2.57 (1H, bs), 3.73 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.83 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=2.0 Hz).
(4) 7-クロロ-３-クロロメチル-４-メトキシ-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.74 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.81 (2H, s), 7.66 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=2.2 Hz).
(5)２-[(7-クロロ-４-メトキシ-２-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 262-263°C.
元素分析値 C₂₀H₁₅N₂O₄Clとして
理論値: C, 62.75; H, 3.95; N, 7.32.
実測値: C, 62.41; H, 3.91; N, 7.20.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.56 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.02 (2H, s), 7.81-7.86 (6H, m), 8.18 (1H, s).
(6)３-(アミノメチル)-7-クロロ-４-メトキシ-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例4 (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 225-226°C.
元素分析値 C₁₂H₁₄N₂O₂Cl₂として
理論値: C, 49.84; H, 4.88; N, 9.69.
実測値: C, 49.82; H, 4.88; N, 10.12.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.62 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.23 (2H, d, J=4.4 Hz), 7.83-7.88 (2H, m), 8.22 (1H, d, J=0.8 Hz), 8.72 (3H, bs).
【０１０２】
実施例6
3-(アミノメチル)-6-クロロ-4-イソプロポキシ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6-クロロ-４-イソプロポキシ-２-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例4 (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 66-67°C.
元素分析値 C₁₆H₁₈NO₄Clとして
理論値: C, 59.35; H, 5.60; N, 4.33.
実測値: C, 59.22; H, 5.56; N, 4.33.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.32 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.52 (3H, s), 4.28-4.40 (1H, m), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) 6-クロロ-４-イソプロポキシ-２-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 229-230°C.
元素分析値 C₁₄H₁₄NO₄Clとして
理論値: C, 56.86; H, 4.77; N, 4.74.
実測値: C, 56.86; H, 4.79; N, 4.48.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.34 (6H, d, J=6.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.34-4.46 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J=2.2, 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) 6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-４-イソプロポキシ-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 146-147°C.
元素分析値 C₁₄H₁₆NO₃Clとして
理論値: C, 59.68; H, 5.72; N, 4.97.
実測値: C, 59.43; H, 5.70; N, 5.06.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.35 (6H, d, J=6.2 Hz), 2.34 (1H, bs), 3.74 (3H, s), 4.12-4.24 (1H, m), 4.83 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.61 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4)２-[(6-クロロ-４-イソプロポキシ-２-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 175-176°C.
元素分析値 C₂₂H₁₉N₂O₄Cl 1/2H₂Oとして
理論値: C, 62.93; H, 4.80; N, 6.67.
実測値: C, 62.78; H, 4.65; N, 6.41.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.41 (6H, d, J=5.8 Hz), 3.60 (3H, s), 4.27-4.39 (1H, m), 5.08 (2H, s), 7.43 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.68-7.90 (5H, m), 8.34 (1H, d, J=8.6 Hz).
(5)３-(アミノメチル)-6-クロロ-４-イソプロポキシ-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例4 (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 218-220°C.
元素分析値 C₁₄H₁₈N₂O₂Cl₂ 1/2H₂Oとして
理論値: C, 52.27; H, 5.80; N, 8.71.
実測値: C, 52.37; H, 5.84; N, 8.70.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：1.34 (6H, d, J=5.8 Hz), 3.61 (3H, s), 4.21-4.30 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.73 (3H, bs).
【０１０３】
実施例7
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-クロロ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 4-ブトキシ-6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例4 (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.51-1.63 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.97 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) 4-ブトキシ-6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸(実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 160-161°C.
元素分析値 C₁₅H₁₆NO₄Clとして
理論値: C, 58.16; H, 5.21; N, 4.52.
実測値: C, 58.34; H, 5.42; N, 4.58.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.39-1.57 (2H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 4-ブトキシ-6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 110-111°C.
元素分析値 C₁₅H₁₈NO₃Clとして
理論値: C, 60.91; H, 6.18; N, 4.74.
実測値: C, 61.06; H, 6.09; N, 4.92.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.82 (1H, bs), 3.69 (3H, s), 3.82 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.79 (2H, d, J=5.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J=2.1, 8.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.5 Hz).
(4) 4-ブトキシ-6-クロロ-３-クロロメチル-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.71 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.99 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.80 (2H, s), 7.46 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.6 Hz).
(5)２-[(4-ブトキシ-6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 200-201°C.
元素分析値 C₂₃H₂₁N₂O₄Clとして
理論値: C, 65.02; H, 4.98; N, 6.59.
実測値: C, 64.85; H, 5.07; N, 6.60.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.40-1.51 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.03 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.87 (4H, s), 8.25 (1H, d, J=8.4 Hz).
(6)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-クロロ-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例4 (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 222-223°C.
元素分析値 C₁₅H₂₀N₂O₂Cl₂ 1/2H₂Oとして
理論値: C, 60.91; H, 6.13; N, 4.74.
実測値: C, 61.06; H, 6.09; N, 4.92.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.77-1.99 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.23 (2H, bs), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.74 (3H, bs).
【０１０４】
実施例8
3-(アミノメチル)-4-ベンジルオキシ-6-クロロ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 4-ベンジルオキシ-6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例4 (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 114-115°C.
元素分析値 C₂₀H₁₈NO₄Clとして
理論値: C, 64.61; H, 4.88; N, 3.77.
実測値: C, 64.67; H, 5.04; N, 4.00.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.54 (3H, s), 3.97 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.03 (2H, s), 7.39-7.54 (6H, m), 7.72 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.39 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 4-ベンジルオキシ-6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 226-227°C.
元素分析値 C₁₈H₁₄NO₄Clとして
理論値: C, 62.89; H, 4.10; N, 4.07.
実測値: C, 62.84; H, 4.16; N, 4.20.
¹H-NMR(CDCl₃) δ： 3.61 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.36 (1H, bs), 7.32-7.54 (6H, m), 7.72 (1H, d, J=1.8Hz), 8.37 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) 4-ベンジルオキシ-6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 207-208°C.
元素分析値 C₁₈H₁₆NO₃Clとして
理論値: C, 65.56; H, 4.89; N, 4.25.
実測値: C, 65.48; H, 4.96; N, 4.39.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.22 (1H, t, J=5.8Hz), 3.64 (3H, s), 4.52 (2H, d, J=5.8Hz), 4.96 (2H, s), 7.35-7.48 (6H, m), 7.72 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) 4-ベンジルオキシ-6-クロロ-３-クロロメチル-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.74 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.04 (2H, s), 7.43-7.52 (6H, m), 7.75 (1H, d, J=2.2Hz), 8.40 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5)２-(4-ベンジルオキシ-6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 243-244°C.
元素分析値 C₂₆H₁₉N₂O₄Cl H₂Oとして
理論値: C, 65.48; H, 4.44; N, 5.87.
実測値: C, 65.27; H, 4.22; N, 5.99.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.48 (3H, s), 5.06 (4H, s), 7.38-7.64 (7H, m), 7.85 (4H, s), 8.25 (1H, d, J=8.6 Hz).
(6)３-(アミノメチル)-4-ベンジルオキシ-6-クロロ-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例4 (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 221-223°C.
元素分析値 C₁₈H₁₈N₂O₂Cl₂ 1/2H₂Oとして
理論値: C, 52.95; H, 6.22; N, 8.23.
実測値: C, 53.21; H, 6.25; N, 8.28.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.62 (3H, s), 4.25 (2H, s), 5.02 (2H, s), 7.42-7.52 (7H, m), 7.59-7.69 (4H, m), 8.29 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.72 (3H, bs).
【０１０５】
実施例9
3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-メチル-4-(２-キノリニルメトキシ)-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(２-キノリニルメトキシ)-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例4 (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 164-165°C.
元素分析値 C₂₃H₁₉N₂O₄Clとして
理論値: C, 65.33; H, 4.53; N, 6.62.
実測値: C, 65.29; H, 4.52; N, 6.33.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.31 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.56 (3H, s), 4.39 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.33 (2H, s), 7.52 (1H, dd, J=1.9, 8.6 Hz), 7.55-7.63 (1H, m), 7.72-7.82 (2H, m), 7.88 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.11 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(２-キノリニルメトキシ)-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸(実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 268-268°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.51 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.43 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.59-7.67 (1H, m), 7.75-7.84 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=8.6Hz), 8.00-8.06 (2H, m), 8.19 (1H, d, J=8.6Hz), 8.46 (1H, d, J=8.8 Hz).
(3) 6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-4-(２-キノリニルメトキシ)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 206-207°C.
元素分析値 C₂₁H₁₇N₂O₃Cl 1/4H₂Oとして
理論値: C, 65.46; H, 4.58; N, 7.27.
実測値: C, 65.40; H, 4.47; N, 7.23.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.78 (3H, s), 4.80 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.42 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.57-7.93 (5H, m), 8.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.30 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.8 Hz).
(4) 6-クロロ-３-クロロメチル-２-メチル-4-(２-キノリニルメトキシ)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.76 (3H, s), 4.89 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.50 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.57-7.65 (1H, m), 7.74-7.92 (3H, m), 7.95 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.16 (1H, d, J=8.4Hz), 8.31 (1H, d, J=8.4Hz), 8.41 (1H, d, J=8.4 Hz).
(5)２-[(6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(２-キノリニルメトキシ)-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 249-250°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.53 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.59-7.67 (2H, m), 7.80-7.83 (6H, m), 8.00-8.08 (3H, m), 8.27 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz).
(6)３-(アミノメチル)-6-クロロ-２-メチル-4-(２-キノリニルメトキシ)-1(２H)-イソキノリノン ２塩酸塩 (実施例4 (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 236°C.
元素分析値 C₂₁H₂₀N₃O₂Cl₃ 1/4H₂Oとして
理論値: C, 55.16; H, 4.52; N, 9.19.
実測値: C, 55.29; H, 4.54; N, 9.12.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.65 (3H, s), 4.41 (2H, d, J=4.8 Hz), 5.44 (2H, s), 7.67 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.17 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.96 (1H, t, J=7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.15-8.20 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.75 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.87 (3H, bs).
【０１０６】
実施例１０
3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-メチル-4-(２-フェニルエトキシ)-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(２-フェニルエトキシ)-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.09 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.49 (3H, s), 4.17 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.33 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.24-7.40 (6H, m), 7.44 (1H, dd, J=2.1, 8.5 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.5 Hz).
(2) 6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(２-フェニルエトキシ)-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 168-169°C.
元素分析値 C₁₉H₁₆NO₄Clとして
理論値: C, 63.78; H, 4.51; N, 3.91.
実測値: C, 63.73; H, 4.56; N, 3.86.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.06 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.43 (3H, s), 4.16 (2H, t, J=6.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.0 Hz), 7.28-7.36 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-4-(２-フェニルエトキシ)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 170-171°C.
元素分析値 C₁₉H₁₈NO₃Clとして
理論値: C, 66.38; H, 5.28; N, 4.07.
実測値: C, 66.18; H, 5.20; N, 3.93.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：2.08 (1H, bs), 3.14 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.67 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.59 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.26-7.43 (7H, m), 8.27 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) 6-クロロ-３-クロロメチル-２-メチル-4-(２-フェニルエトキシ)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.19 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.69 (3H, s), 4.20 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.58 (2H, s), 7.34-7.42 (6H, m), 7.46 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.0 Hz).
(5)２-[(6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(２-フェニルエトキシ)-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 219-220°C.
元素分析値 C₂₇H₂₁N₂O₄Clとして
理論値: C, 68.57; H, 4.48; N, 5.92.
実測値: C, 68.29; H, 4.54; N, 5.97.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.06 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.49 (3H, s), 4.14 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.96 (2H, s), 7.19-7.30 (6H, m), 7.52 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 7.89 (4H, s), 8.19 (1H, d, J=8.6 Hz).
(６) tert-ブチル (6-クロロ-2-メチル-1-オキソ-4-(２-フェニルエトキシ)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 163-164°C.
元素分析値 C₂₄H₂₇N₂O₄Clとして
理論値: C, 65.08; H, 6.14; N, 6.32.
実測値: C, 65.16; H, 6.32; N, 6.15.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.47 (9H, s), 3.15 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.59 (3H, s), 4.04 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.34 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.60 (1H, bs), 7.27-7.41 (7H, m), 8.29 (1H, d, J=8.8 Hz).
(7)３-(アミノメチル)-6-クロロ-２-メチル-4-(２-フェニルエトキシ)-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 200-201°C.
元素分析値 C₁₉H₂₀N₂O₂Cl₂ 3/4H₂Oとして
理論値: C, 58.10; H, 5.52; N, 7.13.
実測値: C, 58.23; H, 5.77; N, 7.11.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.16 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.58 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.25 (2H, ｄ, J=5.6 Hz), 7.21 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.29-7.45 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.22 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.68 (3H, bs).
【０１０７】
実施例１１
3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-メチル-4-(１-ナフチルメトキシ)-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6-クロロ-２-メチル-4-(１-ナフチルメトキシ)-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 158-159°C.
元素分析値 C₂₄H₂₀NO₄Clとして
理論値: C, 68.33; H, 4.78; N, 3.32.
実測値: C, 68.25; H, 4.559; N, 3.21.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.53 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.50 (2H, s), 7.45-7.63 (5H, m), 7.68 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.87-7.95 (2H, m), 8.09-8.14 (1H, m), 8.39 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 6-クロロ-２-メチル-4-(１-ナフチルメトキシ)-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 166-167°C.
元素分析値 C₂₂H₁₆NO₄Clとして
理論値: C, 67.10; H, 4.10; N, 3.56.
実測値: C, 66.93; H, 3.95; N, 3.49.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.50 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.51-7.68 (6H, m), 7.96-8.04 (2H, m), 8.20-8.28 (2H, m).
(3) 6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-4-(１-ナフチルメトキシ)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 202-203°C.
元素分析値 C₂₂H₁₈NO₃Clとして
理論値: C, 69.57; H, 4.78; N, 3.69.
実測値: C, 69.18; H, 5.11; N, 3.61.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.64 (3H, s), 4.63 (2H, d, J=5.0 Hz), 5.47 (2H, s), 5.59 (1H, t, J=5.0 Hz), 7.50-7.69 (6H, m), 7.96-8.04 (2H, m), 8.21-8.25 (2H, m).
(4) 6-クロロ-３-クロロメチル-２-メチル-4-(１-ナフチルメトキシ)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.72 (3H, s), 4.67 (2H, s), 5.52 (2H, s), 7.45-7.67 (6H, m), 7.71 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.89-7.97 (2H, m), 8.16 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.39 (1H, d, J=8.4 Hz).
(5)２-[(6-クロロ-２-メチル-4-(１-ナフチルメトキシ)-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 211-212°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.49 (3H, s), 5.09 (2H, s), 5.58 (2H, s), 7.45-7.68 (6H, m), 7.84 (4H, s), 7.91-8.01 (2H, m), 8.14-8.19 (1H, m), 8.23 (1H, d, J=8.8 Hz).
(６) tert-ブチル (6-クロロ-2-メチル-4-(１-ナフチルメトキシ)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 205-206°C.
元素分析値 C₂₇H₂₇N₂O₄Clとして
理論値: C, 67.71; H, 5.68; N, 5.85.
実測値: C, 67.50; H, 5.90; N, 5.70.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.37 (9H, s), 3.14 (1H, bs), 3.45 (3H, s), 4.02 (2H, d, J=6.2 Hz), 5.44 (2H, s), 7.29 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.41-7.51 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.55-7.69 (2H, m), 7.81 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.91-7.95 (2H, m), 8.24 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.39 (1H, d, J=8.8 Hz).
(7)３-(アミノメチル)-6-クロロ-２-メチル-4-(１-ナフチルメトキシ)-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 226-227°C.
元素分析値 C₂₂H₂₀N₂O₂Cl₂ 1/4H₂Oとして
理論値: C, 62.94; H, 4.92; N, 6.67.
実測値: C, 63.01; H, 4.79; N, 6.59.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.65 (3H, s), 4.29 (2H, d, J=4.2 Hz), 5.55 (2H, s), 7.52-7.78 (6H, m), 7.98-8.06 (2H, m), 8.22-8.30 (2H,m), 8.81 (3H, bs).
【０１０８】
実施例１２
3-(アミノメチル)-7-クロロ-2-メチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例5 (1) に示した方法と同様の方法で合成した) (2.82 g, 10 mmol)のテトラヒドロフラン (20 ml)溶液に水素化ナトリウム (60％油性、0.48 g, 12 mmol) を0°Cで添加し、0°Cで30分間撹拌した。 得られた混合物にN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド (4.29 g, 12 mmol)を添加し、室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (2.95 g, 71.4%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.45 (3H, d, J=7.2 Hz), 3.61 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.75-7.76 (2H, m), 8.44-8.45 (1H, m).
(2) ７-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (2.90 g, 7 mmol) とフェニルボロン酸 (1.02 g, 8.4 mmol) と炭酸ナトリウム (1.85 g, 17.5 mmol)のトルエン (20 ml) とエタノール (4 ml) と水 (4 ml) の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌した。 得られた混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (0.46 g, 4 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、１２時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-フェニル-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル(1.70 g, 71.1%) の結晶を得た。
融点 152-153°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.92 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.62 (3H, s), 4.02 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.41-7.53 (4H, m), 8.48 (1H, d, J=2.2 Hz).
(3) ７-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-フェニル-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 261-262°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.68 (3H, s), 7.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.32-7.51 (6H, m), 8.45 (1H, d, J=2.2 Hz).
(4) ７-クロロ-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 199-200°C.
元素分析値 C₁₇H₁₄NO₂Clとして
理論値: C, 68.12; H, 4.71; N, 4.67.
実測値: C, 68.25; H, 4.71; N, 4.49.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：2.17 (1H, t, J=5.5 Hz), 3.82 (3H, s), 4.40 (2H, d, J=5.5 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.33 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.45-7.54 (3H, m), 8.39 (1H, d, J=2.2 Hz).
(5) ７-クロロ-３-クロロメチル-２-メチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.84 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.31-7.35 (2H, m), 7.42-7.56 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=2.2 Hz).
(６)２-[(７-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-フェニル-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 241-242°C.
元素分析値 C₂₅H₁₇N₂O₃Clとして
理論値: C, 70.01; H, 4.00; N, 6.53.
実測値: C, 69.69; H, 4.13; N, 6.56.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.61 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 7.40-7.43 (3H, m), 7.66 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.74-7.83 (4H, m), 8.23 (1H, d, J=2.2 Hz).
(7)３-(アミノメチル)-７-クロロ-２-メチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例4 (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 242-243°C.
元素分析値 C₁₇H₁₆N₂OCl₂ 1/2H₂Oとして
理論値: C, 59.31; H, 4.98; N, 8.14.
実測値: C, 59.50; H, 4.97; N, 8.14.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.72 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.37-7.41 (2H, m), 7.56-7.59 (3H, m), 7.72 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 8.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.65 (3H, bs).
【０１０９】
実施例１３
3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-メチル-4-プロポキシ-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6-クロロ-２-メチル-4-プロポキシ-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.08 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.76-1.89 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) 6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-プロポキシ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 164-165°C.
元素分析値 C₁₄H₁₄NO₄Clとして
理論値: C, 56.86; H, 4.77; N, 4.74.
実測値: C, 56.82; H, 4.70; N, 4.52.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.08 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.77-1.95 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.97 (2H, t, J=6.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.67 (1H, bs), 8.31 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-4-プロポキシ-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 95.5-96.5°C.
元素分析値 C₁₄H₁₆NO₃Clとして
理論値: C, 59.68; H, 5.72; N, 4.97.
実測値: C, 59.38; H, 5.69; N, 4.87.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.14 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.79-1.93 (2H, m), 2.89 (1H, bs), 3.69 (3H, s), 3.79 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.79 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.24 (1H, dd, J=3.8, 8.6 Hz).
(4) 6-クロロ-３-クロロメチル-２-メチル-4-プロポキシ-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.16 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.86-2.00 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.80 (2H, s), 7.48 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.6 Hz).
(5)２-[(6-クロロ-２-メチル-4-プロポキシ-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 193-194°C.
元素分析値 C₂₂H₁₉N₂O₄Clとして
理論値: C, 64.31; H, 4.66; N, 6.82.
実測値: C, 63.96; H, 4.51; N, 6.48.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.72-1.86 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.90 (2H, t, J=6.7 Hz), 5.03 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.86 (4H, s), 8.24 (1H, d, J=8.4 Hz).
(６) tert-ブチル ［6-クロロ-2-メチル-4-プロポキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル］メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 104-105°C.
元素分析値 C₁₉H₂₅N₂O₄Clとして
理論値: C, 59.92; H, 6.62; N, 7.36.
実測値: C, 59.87; H, 6.34; N, 7.23.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.13 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.85-1.96 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.80 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.53 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.43 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz).
(7)３-(アミノメチル)-6-クロロ-２-メチル-4-プロポキシ-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 226-227°C.
元素分析値 C₁₄H₁₈N₂O₂Cl₂ 1/2H₂Oとして
理論値: C, 51.55; H, 5.87; N, 8.59.
実測値: C, 51.61; H, 6.13; N, 8.44.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：1.09 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.79-1.93 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.24 (2H, s), 7.66 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.78 (3H, bs).
【０１１０】
実施例１４
3-(アミノメチル)-6-クロロ-4-シクロペンチルメトキシ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6-クロロ-4-シクロペンチルメトキシ-２-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 89-90°C.
元素分析値 C₁₉H₂₂NO₄Cl 1/4H₂Oとして
理論値: C, 61.96; H, 6.15; N, 3.80.
実測値: C, 61.91; H, 6.03; N, 3.93.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.33-1.43 (2H, m), 1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.61-1.72 (4H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 2.32-2.47 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.85 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) 6-クロロ-4-シクロペンチルメトキシ-２-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 191-192°C.
元素分析値 C₁₇H₁₈NO₄Cl 1/4H₂Oとして
理論値: C, 60.00; H, 5.48; N, 4.12.
実測値: C, 60.20; H, 5.28; N, 4.09.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：1.33-1.46 (2H, m), 1.58-1.60 (4H, m), 1.71-1.86 (2H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.82 (2H, d, J=6.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz)
(3) 6-クロロ-4-シクロペンチルメトキシ-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 127-128°C.
元素分析値 C₁₇H₂₀NO₃Cl 1/4H₂Oとして
理論値: C, 62.57; H, 6.33; N, 4.29.
実測値: C, 62.61; H, 6.21; N, 4.23.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.35-1.51 (2H, m), 1.61-1.74 (4H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.36-2.51 (1H, m), 3.71 (5H, s), 4.81 (2H, d, J=5.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 6-クロロ-３-クロロメチル-4-シクロペンチルメトキシ-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.36-1.71 (6H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.37-2.57 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.87 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.80 (2H, s), 7.48 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.72 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5)２-[(6-クロロ-4-シクロペンチルメトキシ-２-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 204-205°C.
元素分析値 C₂₅H₂₃N₂O₄Cl 3/4H₂Oとして
理論値: C, 64.65; H, 5.32; N, 6.03.
実測値: C, 64.85; H, 5.08; N, 6.09.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：1.23-1.63 (6H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 2.33-2.46 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.83 (2H, d, J=6.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.82-7.91 (4H, m), 8.37 (1H, d, J=8.8 Hz).
(６) tert-ブチル (6-クロロ-4-シクロペンチルメトキシ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 161-162°C.
元素分析値 C₂₂H₂₉N₂O₄Clとして
理論値: C, 62.77; H, 6.94; N, 6.66.
実測値: C, 62.49; H, 7.15; N, 6.60.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.26-1.44 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.60-1.71 (4H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 2.38-2.53 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.72 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz).
(7)３-(アミノメチル)-6-クロロ-4-シクロペンチルメトキシ-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)融点 217-219°C.
元素分析値 C₁₇H₂₂N₂O₂Cl₂ 1/2H₂Oとして
理論値: C, 55.74; H, 6.33; N, 7.65.
実測値: C, 55.75; H, 6.32; N, 7.69.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：1.37-1.68 (6H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 2.39-2.54 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.80 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.24 (2H, d, J=5.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.77 (3H, bs).
【０１１１】
実施例１５
3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-メチル-4-(4-ニトロフェノキシ)-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6-クロロ-２-メチル-4-(4-ニトロフェノキシ)-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例４ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 184-185°C.
元素分析値 C₁₉H₁₅N₂O₆Cl 1/4H₂Oとして
理論値: C, 56.66; H, 3.75; N, 6.95.
実測値: C, 56.70; H, 3.85; N, 6.81.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.12 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.05 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J=9.2 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 6-クロロ-２-メチル-4-(4-ニトロフェノキシ)-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 240-241°C.
元素分析値 C₁₇H₁₁N₂O₆Cl 1/2AcOEtとして
理論値: C, 54.49; H, 3.61; N, 6.69.
実測値: C, 54.63; H, 3.64; N, 6.69.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.51 (3H, s), 7.28 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0, 8.6 Hz), 8.22 (2H, d, J=9.2 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-4-(4-ニトロフェノキシ)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 249-250°C.
元素分析値 C₁₇H₁₃N₂O₅Clとして
理論値: C, 56.60; H, 3.63; N, 7.77.
実測値: C, 56.68; H, 3.83; N, 7.65.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.80 (3H, s), 4.35 (1H, bs), 4.64 (2H, d, J=5.2 Hz), 7.07 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.22 (2H, d, J=9.1 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 6-クロロ-３-クロロメチル-２-メチル-4-(4-ニトロフェノキシ)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.79 (3H, s), 4.65 (2H, s), 7.06 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.34 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J=9.1 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5)２-[(6-クロロ-２-メチル-4-(4-ニトロフェノキシ)-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 257-258°C.
元素分析値 C₂₅H₁₆N₃O₆Clとして
理論値: C, 61.30; H, 3.29; N, 8.58.
実測値: C, 61.10; H, 3.38; N, 8.41.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.81 (3H, s), 4.94 (2H, s), 6.92 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.24 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.60-7.72 (5H, m), 7.88 (2H, d, J=9.4 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.4 Hz).
(６) tert-ブチル (6-クロロ-2-メチル-4-(4-ニトロフェノキシ)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 198-199°C.
元素分析値 C₂₂H₂₂N₃O₆Clとして
理論値: C, 57.46; H, 4.82; N, 9.14.
実測値: C, 57.44; H, 4.80; N, 9.25.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.41 (9H, s), 3.70 (3H, s), 4.41 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.64 (1H, bs), 7.03 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.0, 8.6 Hz), 8.24 (2H, d, J=9.4 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.6 Hz).
(7)３-(アミノメチル)-6-クロロ-２-メチル-4-(4-ニトロフェノキシ)-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 242-243°C.
元素分析値 C₁₇H₁₅N₃O₄Cl₂ 1/4H₂Oとして
理論値: C, 50.95; H, 3.90; N, 10.49.
実測値: C, 51.05; H, 3.92; N, 10.23.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.68 (3H, s), 4.08 (2H, bs), 7.35 (2H, d, J=9.4Hz), 7.38 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0, 8.6 Hz), 8.26 (2H, d, J=9.4Hz), 8.34 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.83 (3H, bs).
【０１１２】
実施例１６
3-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例5 (1) に示した方法と同様の方法で合成した) (8.45 g, 30 mmol) のテトラヒドロフラン (100 ml)溶液に水素化ナトリウム (60％油性、1.44 g, 36 mmol)を0°Cで添加し、0°Cで30分間撹拌した。 得られた混合物にN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド (12.86 g, 36 mmol)を添加し、室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (8.54 g, 68.8%) の結晶を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.45 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.60 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.0Hz), 7.60 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) 6-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-２-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１２ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 135-136°C.
元素分析値 C₂₀H₁₈NO₄Clとして
理論値: C, 64.61; H, 4.88; N, 3.77.
実測値: C, 64.81; H, 4.87; N, 3.57.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.59 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.07 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.232 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.0, 8.6 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 6-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-２-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 242-243°C.
元素分析値 C₁₈H₁₄NO₄Clとして
理論値: C, 62.89; H, 4.10; N, 4.07.
実測値: C, 63.06; H, 4.18; N, 4.01.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.52 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.2, 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 6-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 187-188°C.
元素分析値 C₁₈H₁₆NO₃Clとして
理論値: C, 65.56; H, 4.89; N, 4.25.
実測値: C, 65.62; H, 5.04; N, 4.09.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：2.26 (1H, bs), 3.80 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.47 (2H, d, J=5.6 Hz), 7.01-7.06 (3H, m), 7.18-7.25 (3H, m), 7.35 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz).
(5) 6-クロロ-３-クロロメチル-4-(4-メトキシフェニル)-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.82 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.03-7.08 (3H, m), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.6 Hz).
(6)２-[(6-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-２-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 207-208°C.
元素分析値 C₂₆H₁₉N₂O₄Clとして
理論値: C, 68.05; H, 4.17; N, 6.10.
実測値: C, 68.24; H, 4.25; N, 5.96.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.58 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.75-7.85 (4H, m), 8.29 (1H, d, J=8.6 Hz).
(7) tert-ブチル[6-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 187-188°C.
元素分析値 C₂₃H₂₅N₂O₄Clとして
理論値: C, 64.41; H, 5.88; N, 6.53.
実測値: C, 64.72; H, 5.96; N, 6.51.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.43 (9H, s), 3.69 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.21 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.65 (1H, bs), 6.95 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.02 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.6 Hz).
(8)３-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 249-250°C.
元素分析値 C₁₈H₁₈N₂O₂Cl₂として
理論値: C, 59.19; H, 4.97; N, 7.67.
実測値: C, 59.23; H, 4.81; N, 7.30.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.71 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.95 (2H, bs), 6.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.66 (3H, bs).
【０１１３】
実施例１７
3-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(3-メトキシフェニル)-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6-クロロ-4-(3-メトキシフェニル)-２-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１２ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 146-147°C.
元素分析値 C₂₀H₁₈NO₄Clとして
理論値: C, 64.61; H, 4.88; N, 3.77.
実測値: C, 64.55; H, 4.84; N, 3.69.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.97 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.06 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.84-7.09 (3H, m), 7.23 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.37 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.6 Hz).(2) 6-クロロ-4-(3-メトキシフェニル)-２-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 212-213°C.
元素分析値 C₁₈H₁₄NO₄Clとして
理論値: C, 62.89; H, 4.10; N, 4.07.
実測値: C, 63.14; H, 4.22; N, 3.90.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.52 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.90-6.94 (2H, m), 7.03-7.07 (2H, m), 7.44 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.6 Hz)
(3) 6-クロロ-4-(3-メトキシフェニル)-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 127-128°C.
元素分析値 C₁₈H₁₆NO₃Clとして
理論値: C, 65.56; H, 4.89; N, 4.25.
実測値: C, 65.72; H, 5.14; N, 4.04.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：2.00 (1H, bs), 3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.82-6.89 (2H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J=2.1, 8.6 Hz), 7.43 (1H, t, J=7.9 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 6-クロロ-３-クロロメチル-4-(3-メトキシフェニル)-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.88-6.92 (1H, m), 7.01-7.07 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.45 (1H, t, J=8.0 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.6 Hz).
(5)２-[(6-クロロ-4-(3-メトキシフェニル)-２-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 184-185°C.
元素分析値 C₂₆H₁₉N₂O₄Clとして
理論値: C, 68.05; H, 4.17; N, 6.10.
実測値: C, 67.69; H, 4.40; N, 5.82.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.61 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.08-6.84 (3H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 7.33 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.74-7.84 (4H, m), 8.30 (1H, d, J=8.6 Hz).
(６) tert-ブチル[6-クロロ-4-(3-メトキシフェニル)-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 231-232°C.
元素分析値 C₂₃H₂₅N₂O₄Clとして
理論値: C, 64.41; H, 5.88; N, 6.53.
実測値: C, 64.25; H, 5.49; N, 6.34.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.43 (9H, s), 3.70 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.21-4.23 (2H, m), 4.60 (1H, bs), 6.77-6.84 (2H, m), 6.96 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.99-7.05 (1H, m), 7.35-7.48 (2H, m), 8.37 (1H, d, J=8.8 Hz).(7)３-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(3-メトキシフェニル)-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 237-238°C.
元素分析値 C₁₈H₁₈N₂O₂Cl₂ 1/2H₂Oとして
理論値: C, 57.77; H, 5.12; N, 7.67.
実測値: C, 57.62; H, 5.23; N, 7.40.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.92-3.98 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.94 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.01 (1H, bs), 7.11 (1H, dd, J=2.6, 8.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J=7.5, 8.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.63 (3H, bs).
【０１１４】
実施例１８
3-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) ２-[(6-クロロ-4-(4-メトキシフェニル)-２-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例16 (7) に示した方法と同様の方法で合成した) (0.92 g, 2 mmol) のジクロロメタン (10 ml)溶液に三臭化ホウ素 (0.76 ml, 36 mmol) を0°Cで添加し、0°Cで１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶し、２-[(6-クロロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-２-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン(0.83 g, 94.3%) の結晶を得た。
融点 307-308°C.
元素分析値 C₂₅H₁₇N₂O₄Cl H₂Oとして
理論値: C, 64.87; H, 4.14; N, 6.05.
実測値: C, 64.44; H, 3.88; N, 5.66.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.67 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.75-7.85 (4H, m), 8.28 (1H, d, J=8.6 Hz), 9.60 (1H, s).
(2) 4-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-6-クロロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]フェニル tert-ブチルカルボネート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 195-196°C.
元素分析値 C₂₇H₃₁N₂O₆Clとして
理論値: C, 62.97; H, 6.07; N, 5.44.
実測値: C, 63.02; H, 6.28; N, 5.34.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.41 (9H, s), 1.61 (9H, s), 3.69 (3H, s), 4.20 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.62 (1H, bs), 6.92 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.24-7.40 (5H, m), 8.35 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3)３-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)融点 253-254°C.
元素分析値 C₁₇H₁₆N₂O₂Cl₂として
理論値: C, 58.13; H, 4.59; N, 7.98.
実測値: C, 57.99; H, 4.57; N, 7.88.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.70 (3H, s), 3.97 (2H, bs), 6.92 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.62 (3H, bs), 9.89 (1H, bs).
【０１１５】
実施例１９
3-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1)２-[(6-クロロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-２-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例１８ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 297-298°C.
元素分析値 C₂₅H₁₇N₂O₄Cl 1/4H₂Oとして
理論値: C, 66.82; H, 4.00; N, 6.23.
実測値: C, 66.52; H, 4.34; N, 5.85.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.58 (3H, s), 4.73 (1H, d, J=15.8 Hz), 4.82 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.65-6.70 (2H, m), 6.76-6.80 (1H, m), 6.85 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.20 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.75-7.85 (4H, m), 8.29 (1H, d, J=8.6 Hz), 9.57 (1H, s).
(2) tert-ブチル[6-クロロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 244-245°C.
元素分析値 C₂₂H₂₃N₂O₄Clとして
理論値: C, 63.69; H, 5.59; N, 6.75.
実測値: C, 63.76; H, 5.75; N, 6.52.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.44 (9H, s), 3.69 (3H, s), 4.23 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.86 (1H, bs), 6.69-6.75 (2H, m), 6.95-7.00 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.33 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.87 (1H, s).
(3)３-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)融点 277°C.
元素分析値 C₁₇H₁₆N₂O₂Cl₂として
理論値: C, 58.13; H, 4.59; N, 7.98.
実測値: C, 57.96; H, 4.66; N, 8.01.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.69 (3H, s), 3.97 (2H, bs), 6.78-6.81 (2H, m), 6.90 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.94-6.99 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.60 (3H, bs), 9.87 (1H, bs).
【０１１６】
実施例２０
3-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１２ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 159-160°C.
元素分析値 C₁₉H₁₅NO₃ClFとして
理論値: C, 63.43; H, 4.20; N, 3.89.
実測値: C, 63.56; H, 3.96; N, 3.66.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.59 (3H, s), 4.07 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.12 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.17-7.21 (2H, m), 7.27-7.347 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) 6-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 239-240°C.
元素分析値 C₁₇H₁₁NO₃ClFとして
理論値: C, 61.55; H, 3.34; N, 4.22.
実測値: C, 61.82; H, 3.52; N, 4.02.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.52 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.30-7.45 (4H, m), 7.63 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 6-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 167-168°C.
元素分析値 C₁₇H₁₃NO₂ClFとして
理論値: C, 64.26; H, 4.12; N, 4.41.
実測値: C, 64.33; H, 4.08; N, 4.36.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：2.08 (1H, bs), 3.81 (3H, s), 4.45 (2H, d, J=5.2 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.17-7.33 (4H, m), 7.38 (1H, d, J=2.0, 8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 6-クロロ-３-クロロメチル-4-(4-フルオロフェニル)-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.82 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.20-7.37 (4H, m), 7.45 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.43 (1H, d, J=8.6 Hz).(5)２-[(6-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)-２-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 190-191°C.
元素分析値 C₂₅H₁₆N₂O₃ClFとして
理論値: C, 67.20; H, 3.61; N, 6.27.
実測値: C, 67.40; H, 3.42; N, 6.24.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.61 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.23-7.39 (4H, m), 7.57 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.76-7.85 (4H, m), 7.86 (4H, s), 8.31 (1H, d, J=8.6 Hz).
(６) tert-ブチル[6-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 206-207°C.
元素分析値 C₂₂H₂₂N₂O₃ClFとして
理論値: C, 63.39; H, 5.32; N, 6.72.
実測値: C, 63.56; H, 5.27; N, 6.61.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.44 (9H, s), 3.69 (3H, s), 4.19 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.67 (1H, bs), 6.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.22-7.27 (4H, m), 7.38 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.6 Hz).
(7)３-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 277-278°C.
元素分析値 C₁₇H₁₅N₂OCl₂Fとして
理論値: C, 57.81; H, 4.28; N, 7.93.
実測値: C, 57.98; H, 4.29; N, 7.84.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.71 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.37-7.46 (4H, m), 7.62 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.73 (3H, bs).
【０１１７】
実施例２１
3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-メチル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１２ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 170-171°C.
元素分析値 C₂₀H₁₅NO₃ClF₃として
理論値: C, 58.62; H, 3.69; N, 3.40.
実測値: C, 58.83; H, 3.71; N, 3.22.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.46 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.75 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 285-286°C.
元素分析値 C₁₈H₁₁NO₃ClF₃として
理論値: C, 56.63; H, 2.90; N, 3.67.
実測値: C, 56.73; H, 2.68; N, 3.49.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.53 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.2, 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) 6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 219-220°C.
元素分析値 C₁₈H₁₃NO₂ClF₃として
理論値: C, 58.79; H, 3.56; N, 3.81.
実測値: C, 58.94; H, 3.52; N, 3.65.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：2.13 (1H, bs), 3.82 (3H, s), 4.43 (2H, d, J=5.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.80 (2H, d, J=7.9 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 6-クロロ-３-クロロメチル-２-メチル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。) ¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.83 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.91 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.50 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.83 (2H, d, J=7.5 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.6 Hz).
(5)２-[(6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 236-237°C.
元素分析値 C₂₆H₁₆N₂O₃ClF₃として
理論値: C, 62.85; H, 3.25; N, 5.64.
実測値: C, 62.92; H, 3.07; N, 5.52.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.62 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.73-7.84 (6H, m), 8.32 (1H, d, J=8.4 Hz).
(６) tert-ブチル [6-クロロ-2-メチル-1-オキソ-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 193-194°C.
元素分析値 C₂₃H₂₂N₂O₃ClF₃として
理論値: C, 59.17; H, 4.75; N, 6.00.
実測値: C, 59.35; H, 4.76; N, 5.92.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.43 (9H, s), 3.70 (3H, s), 4.16 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.67 (1H, bs), 6.82 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.81 (2H, d, J=7.9 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz).
(7)３-(アミノメチル)-6-クロロ-２-メチル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 261-262°C.
元素分析値 C₁₈H₁₅N₂OCl₂F₃ 1/2H₂Oとして
理論値: C, 52.44; H, 3.91; N, 6.80.
実測値: C, 52.57; H, 4.09; N, 7.02.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.71 (3H, s), 3.90 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.70 (3H, bs).
【０１１８】
実施例２２
3-(アミノメチル)-6,7-ジクロロ-2-メチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩
(1) 6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例4 (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 127-128°C.
元素分析値 C₁₃H₁₁NO₄Cl₂として
理論値: C, 49.39; H, 3.51; N, 4.43.
実測値: C, 49.31; H, 3.50; N, 4.36.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.51 (2H, q, J=7.2 Hz), 8.21 (1H, s), 8.51 (1H, bs), 11.17 (1H, s).
(2) 6,7-ジクロロ-２-メチル-１-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１２ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.86 (1H, s), 8.53 (1H, s).
(3) 6,7-ジクロロ-２-メチル-１-オキソ-4-フェニル-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１２ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 288-289°C.
元素分析値 C₁₉H₁₅NO₃Cl₂として
理論値: C, 60.65; H, 4.02; N, 3.72.
実測値: C, 60.96; H, 4.04; N, 3.62.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.02 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.28-7.32 (3H, m), 7.45-7.48 (3H, m), 8.57 (1H, s).
(4) 6,7-ジクロロ-２-メチル-１-オキソ-4-フェニル-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 261-262°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.68 (3H, s), 7.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.32-7.51 (6H, m), 8.45 (1H, d, J=2.2 Hz).
(5) 6,7-ジクロロ-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 211-212°C.
元素分析値 C₁₇H₁₃NO₂Cl₂として
理論値: C, 61.10; H, 3.92; N, 4.19.
実測値: C, 61.21; H, 3.80; N, 4.12.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：2.22 (1H, t, J=5.8 Hz), 3.81 (3H, s), 4.45 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.09 (1H, s), 7.27-7.33 (2H, m), 7.48-7.56 (3H, m), 8.47 (1H, s).
(6) 6,7-ジクロロ-３-クロロメチル-２-メチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.82 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.31-7.34 (2H, m), 7.49-7.56 (3H, m), 8.57 (1H, s).
(7)２-[(6,7-ジクロロ-２-メチル-１-オキソ-4-フェニル-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 234-235°C.
元素分析値 C₂₅H₁₆N₂O₃Cl₂として
理論値: C, 64.81; H, 3.48; N, 6.05.
実測値: C, 64.68; H, 3.56; N, 5.86.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.61 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.28-7.32 (2H, m), 7.41-7.48 (3H, m), 8.40 (1H, s).
(8) tert-ブチル [6,7-ジクロロ-2-メチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 226-227°C.
元素分析値 C₂₂H₂₂N₂O₃Cl₂として
理論値: C, 60.98; H, 5.12; N, 6.46.
実測値: C, 61.10; H, 5.30; N, 6.37.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.43 (9H, s), 3.70 (3H, s), 4.19 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.02 (1H, s), 7.22-7.27 (2H, m), 7.49-7.53 (3H, m), 8.47 (1H, s).
(9)３-(アミノメチル)-6,7-ジクロロ-２-メチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例4 (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 266-267°C.
元素分析値 C₁₇H₁₅N₂OCl₃として
理論値: C, 55.23; H, 4.09; N, 7.58.
実測値: C, 55.40; H, 4.21; N, 7.33.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.72 (3H, s), 3.93 (2H, bs), 6.99 (1H, s), 7.39-7.44 (2H, m), 7.55-7.64 (3H, m), 8.43 (1H, s), 8.73 (3H, bs).
【０１１９】
実施例２３
3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(3-ニトロフェニル)-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１２ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 211-212°C.
元素分析値 C₁₉H₁₅N₂O₅Clとして
理論値: C, 59.00; H, 3.91; N, 7.24.
実測値: C, 59.13; H, 3.86; N, 7.32.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.02 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.61 (3H, s), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.02 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.68-7.71 (2H, m), 8.23-8.25 (1H, m), 8.32-8.38 (1H, m), 8.47 (1H, d, J=8.6 Hz).(2) 6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(3-ニトロフェニル)-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 259-260°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.54 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.82-7.85 (2H, m), 8.19-8.21 (1H, m), 8.33-8.39 (2H, m).
(3) 6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-２-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 227-228°C.
元素分析値 C₁₇H₁₃N₂O₄Cl 1/2H₂Oとして
理論値: C, 57.72; H, 3.99; N, 7.92.
実測値: C, 57.96; H, 3.88; N, 7.63.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.85 (3H, s), 4.34 (2H, d, J=3.2 Hz), 4.80 (1H, bs), 6.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 8.27-8.38 (2H, m), 8.43 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 6-クロロ-３-クロロメチル-２-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ： 3.84 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.73-7.79 (2H, m), 8.25-8.26 (1H, m), 8.39-8.43 (1H, m), 8.46 (1H, d, J=8.6 Hz).
(5)２-[(6-クロロ-２-メチル-１-オキソ-4-(3-ニトロフェニル)-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 246-247°C.
元素分析値 C₂₅H₁₆N₃O₅Clとして
理論値: C, 63.37; H, 3.40; N, 8.87.
実測値: C, 63.14; H, 3.33; N, 8.50. .
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.65 (3H, s), 4.71 (1H, d, J=16.3 Hz), 4.80 (1H, d, J=16.3 Hz), 6.79 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.0, 8.6 Hz), 7.69-7.84 (5H, m), 8.13-8.14 (1H, m), 8.23-8.29 (4H, m), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz).
(６) tert-ブチル [6-クロロ-2-メチル-1-オキソ-4-(3-ニトロフェニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 231-232°C.
元素分析値 C₂₂H₂₂N₃O₅Clとして
理論値: C, 59.53; H, 5.00; N, 9.47.
実測値: C, 59.51; H, 5.01; N, 9.25.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.42 (9H, s), 3.71 (3H, s), 4.14-4.17 (2H, m), 4.81 (1H, bs), 6.77 (1H, s), 7.18-7.23 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.76 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.17 (1H, s), 8.36-8.42 (2H, m).
(7)３-(アミノメチル)-6-クロロ-２-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 263-264°C.
元素分析値 C₁₇H₁₅N₃O₃Cl₂として
理論値: C, 53.70; H, 3.98; N, 11.05.
実測値: C, 53.56; H, 4.09; N, 10.95.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.71 (3H, s), 3.83-3.93 (2H, m), 36.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.82-7.93 (2H, m), 8.23-8.25 (1H, m), 8.35 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.39-8.44 (1H, m), 8.66 (3H, bs).
【０１２０】
実施例２４
3-(アミノメチル)-4-(3-アミノフェニル)-6-クロロ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-クロロ-2-メチル-1-オキソ-4-(3-ニトロフェニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例23 (6) に示した方法と同様の方法で合成した) (0.89 g, 2 mmol) を炭酸カリウム (2.90 g, 21 mmol) とハイドロサルファイトナトリウム (2.44 g, 14 mmol) の水溶液 (10 ml) に添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-(3-アミノフェニル)-6-クロロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.48 g, 58.5%) の結晶を得た。
融点 157-158°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.43 (9H, s), 3.69 (3H, s), 4.22 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.65 (1H, bs), 6.54-6.62 (1H, m), 6.76-6.83 (1H, m), 6.90-7.03 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.34-7.45 (2H, m), 8.35 (1H, d, J=8.0 Hz).
(2)３-(アミノメチル)-4-(3-アミノフェニル)-6-クロロ-２-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 255°C.
元素分析値 C₁₇H₁₈N₃OCl₃ 1/2H₂Oとして
理論値: C, 51.60; H, 4.84; N, 10.62.
実測値: C, 51.76; H, 4.64; N, 10.29.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：3.70 (3H, s), 3.91 (2H, bs), 6.87-6.93 (2H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 7.57-7.75 (3H, m), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.73-8.87 (6H, m).
【０１２１】
実施例２５
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-クロロ-2-プロピル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6-クロロ-4-ヒドロキシ-１-オキソ-2-プロピル-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 61-62°C.
元素分析値 C₁₅H₁₆NO₄Clとして
理論値: C, 58.16; H, 5.21; N, 4.52.
実測値: C, 58.22; H, 5.28; N, 4.45.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.69-1.84 (2H, m), 4.17-4.24 (2H, m), 4.51 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 8.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J=2.2 Hz), 11.28 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-6-クロロ-１-オキソ-2-プロピル-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 72-73°C.
元素分析値 C₁₉H₂₄NO₄Clとして
理論値: C, 62.38; H, 6.61; N, 3.83.
実測値: C, 62.32; H, 6.55; N, 3.56.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.94 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.43 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.62 (2H, m), 1.68-1.86 (4H, m), 3.85-3.98 (4H, m), 4.47 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.49 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.7 Hz).
(3) 4-ブトキシ-6-クロロ-１-オキソ-2-プロピル-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸(実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 175-176°C.
元素分析値 C₁₇H₂₀NO₄Clとして
理論値: C, 60.45; H, 5.97; N, 4.15.
実測値: C, 60.45; H, 6.27; N, 3.98.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.91-1.06 (6H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 1.80-1.85 (4H, m), 3.95-4.04 (4H, m), 7.46 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 4-ブトキシ-6-クロロ-３-ヒドロキシメチル-2-プロピル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 108-109°C.
元素分析値 C₁₇H₂₂NO₃Clとして
理論値: C, 63.06; H, 6.85; N, 4.33.
実測値: C, 62.75; H, 6.89; N, 4.12.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.49-1.92 (6H, m), 2.43 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.79 (1H, t, J=5.6 Hz), 3.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.12-4.20 (2H, m), 4.79 (2H, d, J=5.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.6 Hz).
(5) 4-ブトキシ-6-クロロ-３-クロロメチル-2-プロピル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.56-1.97 (6H, m), 3.99 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.11-4.19 (2H, m), 4.78 (2H, s), 7.47 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.6 Hz).
(6)２-[(4-ブトキシ-6-クロロ-１-オキソ-2-プロピル-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 153-154°C.
元素分析値 C₂₅H₂₅N₂O₄Clとして
理論値: C, 66.29; H, 5.56; N, 6.18.
実測値: C, 66.31; H, 5.48; N, 6.08.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.80 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.92 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.38-1.58 (4H, m), 1.69-1.82 (2H, m), 3.89-4.02 (4H, m), 5.02 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.83-7.92 (4H, m), 8.24 (1H, d, J=8.6 Hz).
(7) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-クロロ-1-オキソ-2-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 120-121°C.
元素分析値 C₂₂H₃₁N₂O₄Clとして
理論値: C, 62.48; H, 7.39; N, 6.62.
実測値: C, 62.53; H, 7.40; N, 6.49.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.04 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.47 (9H, s), 1.52-1.90 (4H, m), 3.84 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.01-4.08 (2H, m), 4.50 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.43 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.6 Hz).
(8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-クロロ-2-プロピル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 124-125°C.
元素分析値 C₁₇H₂₄N₂O₂Cl₂ 1/4H₂Oとして
理論値: C, 56.13; H, 6.79; N, 7.70.
実測値: C, 56.15; H, 6.82; N, 7.53.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46-1.68 (4H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.93-4.02 (2H, m), 4.16 (2H, s), 7.66 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.75 (3H, bs).
【０１２２】
実施例２６
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソブチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 111-112°C.
元素分析値 C₁₆H₁₇NO₄Cl₂として
理論値: C, 53.65; H, 4.78; N, 3.91.
実測値: C, 53.62; H, 4.65; N, 3.66.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.73-1.87 (1H, m), 4.38 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.50 (2H, q, J=7.2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.53 (1H, s), 11.16 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソブチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.90 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.62 (2H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 3.88 (2H, d, J=7.6 Hz), 3.94 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.46 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(3) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソブチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸(実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 104-105°C.
元素分析値 C₁₈H₂₁NO₄Cl₂として
理論値: C, 55.97; H, 5.48; N, 3.63.
実測値: C, 55.82; H, 5.43; N, 3.46.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.08-2.22 (1H, m), 3.97-4.05 (4H, m), 7.65 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(4) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 99-100°C.
元素分析値 C₁₈H₂₃NO₃Cl₂として
理論値: C, 58.07; H, 6.23; N, 3.76.
実測値: C, 57.90; H, 6.09; N, 3.46.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.04-2.21 (1H, m), 2.57 (1H, bs), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.09 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.79 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=2.0 Hz).
(5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジクロロ-2-イソブチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.04-2.21 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.06 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.77 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).(6)２-[(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソブチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 103-104°C.
元素分析値 C₂₆H₂₆N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 62.28; H, 5.23; N, 5.59.
実測値: C, 62.18; H, 5.03; N, 5.53.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.43-1.58 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 3.94-4.04 (4H, m), 5.01 (2H, s), 7.70-7.90 (5H, m), 8.49 (1H, s).
(7) tert-ブチル (4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 138-139°C.
元素分析値 C₂₃H₃₂N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 58.85; H, 6.44; N, 5.97.
実測値: C, 58.60; H, 6.64; N, 5.72.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.47-1.67 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 3.84 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.49 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.80 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソブチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 168-170°C.
元素分析値 C₁₈H₂₅N₂O₂Cl₃として
理論値: C, 53.02; H, 6.18; N, 6.87.
実測値: C, 53.28; H, 6.13; N, 6.76.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.88 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.78-1.96 (2H, m), 1.99-2.09 (1H, m), 3.91-3.99 (4H, m), 4.17 (2H, s), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.68 (3H, bs).
【０１２３】
実施例２７
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 117-118°C.
元素分析値 C₁₇H₁₉NO₄Cl₂として
理論値: C, 54.85; H, 5.14; N, 3.76.
実測値: C, 54.89; H, 5.14; N, 3.62.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.84 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.49 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.51 (2H, bs), 8.22 (1H, s), 8.52 (1H, s), 10.73 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.93 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.59 (2H, m), 1.73-1.83 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.43 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.83 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(3) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸(実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 138-139°C.
元素分析値 C₁₉H₂₃NO₄Cl₂として
理論値: C, 57.01; H, 5.79; N, 3.50.
実測値: C, 57.03; H, 5.86; N, 3.30.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.93 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.40-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.23 (2H, bs), 5.81 (1H, bs), 7.77 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(4) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 178-179°C.
元素分析値 C₁₉H₂₅NO₃Cl₂として
理論値: C, 59.07; H, 6.52; N, 3.63.
実測値: C, 59.00; H, 6.39; N, 3.33.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.93 (9H, s), 1.06 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.67 (2H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 3.08 (1H, t, J=5.9 Hz), 3.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.20 (2H, bs), 4.84 (2H, bs), 7.66 (1H, s), 8.22 (1H, s).
(5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジクロロ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.84 (2H, bs), 7.80 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(6)２-[(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 145-146°C.
元素分析値 C₂₇H₂₈N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 62.92; H, 5.48; N, 5.43.
実測値: C, 62.76; H, 5.76; N, 5.22.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.49-1.61 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.07 (2H, bs), 5.05 (2H, s), 7.70-7.86 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(7) tert-ブチル (4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 152-153°C.
元素分析値 C₂₄H₃₄N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 59.39; H, 7.06; N, 5.77.
実測値: C, 59.15; H, 7.10; N, 5.54.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.85 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.11-4.28 (2H, m), 4.55 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.83 (1H, bs), 7.74 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.41 (1H, d, J=1.7 Hz).
(8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 157-158°C.
元素分析値 C₁₉H₂₇N₂O₂Cl₃ 1/2H₂Oとして
理論値: C, 52.97; H, 6.55; N, 6.50.
実測値: C, 53.04; H, 6.59; N, 6.46.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45-1.60 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.24 (2H, bs), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.62 (3H, bs).
【０１２４】
実施例２８
3-(アミノメチル)- 2-ベンジル-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 2-ベンジル-6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 140-141°C.
元素分析値 C₁₉H₁₅NO₄Cl₂として
理論値: C, 58.18; H, 3.85; N, 3.57.
実測値: C, 58.22; H, 3.98; N, 3.27.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.18 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.60 (2H, s), 7.03-7.07 (2H, m), 7.20-7.32 (3H, m), 8.26 (1H, s), 8.57 (1H, s), 11.20 (1H, s).
(2) 2-ベンジル-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.13 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.40-1.59 (2H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.34 (2H, s), 7.16-7.31 (5H, m), 7.83 (1H, s), 8.56 (1H, s).
(3) 2-ベンジル-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸(実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 128-129°C.
元素分析値 C₂₁H₁₉NO₄Cl₂として
理論値: C, 60.01; H, 4.59; N, 3.33.
実測値: C, 60.00; H, 4.40; N, 3.11.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.41-1.60 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.97 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.83 (1H, bs), 5.42 (2H, s), 7.18-7.26 (5H, m), 7.83 (1H, s), 8.53 (1H, s).
(4) 2-ベンジル-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-ヒドロキシメチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 110-111°C.
元素分析値 C₂₁H₂₁NO₃Cl₂として
理論値: C, 62.08; H, 5.21; N, 3.45.
実測値: C, 62.01; H, 5.28; N, 3.25.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.02 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.23 (1H, bs), 3.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.65 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.59 (2H, s), 7.12-7.16 (2H, m), 7.25-7.34 (3H, m), 7.78 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.50 (1H, d, J=1.7 Hz).
(5) 2-ベンジル-4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジクロロ-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.03 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.53-1.64 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.60 (2H, s), 5.60 (2H, s), 7.10-7.34 (5H, m), 7.85 (1H, s), 8.58 (1H, s).
(6)２-[(2-ベンジル-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 161-162°C.
元素分析値 C₂₉H₂₈N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 65.05; H, 4.52; N, 5.23.
実測値: C, 64.98; H, 4.64; N, 5.07.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 4.12 (2H, t, J=6.7 Hz), 5.02 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.65-6.72 (1H, m), 6.78-6.92 (4H, m), 7.51-7.60 (4H, m), 7.90 (1H, s), 8.53 (1H, s).
(7) tert-ブチル (2-ベンジル-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 151-152°C.
元素分析値 C₂₆H₃₀N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 61.78; H, 5.98; N, 5.54.
実測値: C, 61.73; H, 6.17; N, 5.45.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.47-1.60 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 3.83 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.38 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.74 (1H, bs), 5.45 (2H, s), 7.19-7.35 (5H, m), 7.78 (1H, s), 8.53 (1H, s).
(8)３-(アミノメチル)-2-ベンジル-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 191-192°C.
元素分析値 C₂₁H₂₃N₂O₂Cl₃として
理論値: C, 57.09; H, 5.25; N, 6.34.
実測値: C, 56.77; H, 5.14; N, 6.04.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.43-1.59 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 3.91-3.98 (4H, m), 5.47 (2H, s), 7.18-7.22 (2H, m), 7.28-7.39 (3H, m), 7.96 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.89 (3H, bs).
【０１２５】
実施例２９
3-(アミノメチル)-6,7-ジクロロ-2-イソブチル-4-ペンチルオキシ-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6,7-ジクロロ-2-イソブチル-１-オキソ-4-ペンチルオキシ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.29-1.54 (7H, m), 1.74-1.87 (2H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 3.90 (2H, d, J=5.8 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.46 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(2) 6,7-ジクロロ-2-イソブチル-１-オキソ-4-ペンチルオキシ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸(実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 124-125°C.
元素分析値 C₁₉H₂₃NO₄Cl₂として
理論値: C, 57.01; H, 5.79; N, 3.50.
実測値: C, 57.13; H, 5.72; N, 3.40.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.31-1.57 (4H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 3.95-4.04 (4H, m), 4.35 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(3) 6,7-ジクロロ-３-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-4-ペンチルオキシ-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 86-87°C.
元素分析値 C₁₉H₂₅NO₃Cl₂として
理論値: C, 59.07; H, 6.52; N, 3.63.
実測値: C, 58.91; H, 6.65; N, 3.48.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.39-1.59 (4H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.67 (1H, bs), 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.09 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.78 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.35 (1H, s).
(4) ３-クロロメチル-6,7-ジクロロ-2-イソブチル-4-ペンチルオキシ-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.36-1.61 (4H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.05-2.22 (1H, m), 3.96 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.07 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.78 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).(5)２-[(6,7-ジクロロ-2-イソブチル-１-オキソ-4-ペンチルオキシ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 119-120°C.
元素分析値 C₂₇H₂₈N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 62.92; H, 5.48; N, 5.43.
実測値: C, 62.95; H, 5.43; N, 5.55.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.88-1.04 (9H, m), 1.30-1.54 (4H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 5.06 (2H, s), 7.70-7.89 (5H, m), 8.49 (1H, s).
(6) tert-ブチル (6,7-ジクロロ-2-イソブチル-1-オキソ-4-ペンチルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 113-114°C.
元素分析値 C₂₄H₃₄N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 59.39; H, 7.06; N, 5.77.
実測値: C, 59.39; H, 7.00; N, 5.67.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.98 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.38-1.57 (13H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 3.84 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.97 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.49 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.81 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.46 (1H, s).
(7)３-(アミノメチル)-6,7-ジクロロ-2-イソブチル-4-ペンチルオキシ-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)融点 167-169°C.
元素分析値 C₁₉H₂₇N₂O₂Cl₃として
理論値: C, 54.10; H, 6.45; N, 6.64.
実測値: C, 54.09; H, 6.45; N, 6.54.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.88 (6H, d, J=7.0 Hz), 0.95 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.31-1.57 (4H, m), 1.80-2.10 (3H, m), 3.91-3.99 (4H, m), 4.17 (2H, s), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.72 (3H, bs).
【０１２６】
実施例３０
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-イソプロピル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 124-125°C.
元素分析値 C₁₅H₁₅NO₄Cl₂1/2H₂Oとして
理論値: C, 51.01; H, 4.57; N, 3.97.
実測値: C, 51.23; H, 4.25; N, 3.86.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.45 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.62 (6H, d, J=6.6 Hz), 4.19-4.33 (1H, m), 4.47 (2H, q, J=7.1 Hz), 8.17 (1H, s), 8.46 (1H, s), 10.64 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.01 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.46-1.59 (2H, m), 1.64 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.71-1.85 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.01-4.18 (1H, m), 4.45 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.77 (1H, s), 8.47 (1H, s).
(3) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 186-187°C.
元素分析値 C₁₇H₁₉NO₄Cl₂として
理論値: C, 54.85; H, 5.14; N, 3.76.
実測値: C, 54.90; H, 5.12; N, 3.68.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.62 (2H, m), 1.68 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.74-1.88 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.21-4.34 (1H, m), 5.11 (1H, bs), 7.80 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(4) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-ヒドロキシメチル-2-イソプロピル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 150-151°C.
元素分析値 C₁₇H₂₁NO₃Cl₂ 1/4H₂Oとして
理論値: C, 56.29; H, 5.97; N, 3.86.
実測値: C, 56.53; H, 6.01; N, 3.96.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44-1.66 (2H, m), 1.67 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.78-1.92 (2H, m), 2.04 (1H, bs), 3.85 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.64-4.74 (1H, m), 4.81 (2H, s), 7.73 (1H, s), 8.44 (1H, s).
(5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.05 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.70 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.78-1.95 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.47-4.60 (1H, m), 4.77 (2H, s), 7.77 (1H, s), 8.46 (1H, s).
(6)２-[(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 185-186°C.
元素分析値 C₂₅H₂₄N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 61.61; H, 4.96; N, 5.75.
実測値: C, 61.71; H, 4.89; N, 5.66.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.48-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.19-4.32 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.73-7.89 (5H, m), 8.43 (1H, s).
(7) tert-ブチル (4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 169.5-170°C.
元素分析値 C₂₂H₃₀N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 57.77; H, 6.61; N, 6.12.
実測値: C, 57.74; H, 6.76; N, 6.13.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.62 (2H, m), 1.63 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.71-1.92 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.41-4.52(1H, m), 4.53 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.67 (1H, bs), 7.73 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 264-265°C.
元素分析値 C₁₇H₂₃N₂O₂Cl₃として
理論値: C, 51.86; H, 5.89; N, 7.11.
実測値: C, 52.00; H, 5.70; N, 7.18.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.99 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45-1.56 (2H, m), 1.57 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.77-1.91 (2H, m), 3.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.23 (2H, s), 4.36-4.49 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.85 (3H, bs).
【０１２７】
実施例３１
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 2-シクロプロピル-6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 119.5-120°C.
元素分析値 C₁₅H₁₃NO₄Cl₂として
理論値: C, 52.63; H, 3.83; N, 4.09.
実測値: C, 52.97; H, 3.90; N, 3.78.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.62-0.70 (2H, m), 1.05-1.16 (2H, m), 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.33-3.44 (1H, m), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 8.16 (1H, s), 8.47 (1H, s), 10.58 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 72.5-73.5°C.
元素分析値 C₁₉H₂₁NO₄Cl₂として
理論値: C, 57.30; H, 5.31; N, 3.52.
実測値: C, 57.24; H, 5.24; N, 3.47.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.82-0.91 (2H, m), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.01-1.15 (2H, m), 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.43-1.60 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.10-3.22 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.46 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.80 (1H, s), 8.47 (1H, s).
(3) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 198-201°C.
元素分析値 C₁₇H₁₇NO₄Cl₂として
理論値: C, 55.15; H, 4.68; N, 3.78.
実測値: C, 55.14; H, 4.47; N, 3.73.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.85-0.94 (2H, m), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.14-1.30 (2H, m), 1.42-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.26-3.35 (1H, m), 4.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.55 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.41 (1H, s).
(4) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピル-３-ヒドロキシメチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 145-146°C.
元素分析値 C₁₇H₁₉NO₃Cl₂ として
理論値: C, 57.32; H, 5.38; N, 3.93.
実測値: C, 57.28; H, 5.17; N, 3.97.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.82-0.91 (2H, m), 1.06 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.21-1.32 (2H, m), 1.51-1.70 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.04 (1H, bs), 3.13-3.22 (1H, m), 3.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.98 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.65 (1H, s), 8.25 (1H, s).
(5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.87-0.95 (2H, m), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.22-1.37 (2H, m), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.14-3.25 (1H, m), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.03 (2H, s), 7.76 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(6) 2-(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 197-198°C.
元素分析値 C₂₅H₂₂N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 61.87; H, 4.57; N, 5.77.
実測値: C, 61.93; H, 4.50; N, 5.84.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.82-0.91 (2H, m), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.26-1.37 (2H, m), 1.43-1.61 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.84-2.95 (1H, m), 3.98 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.25 (2H, s), 7.69-7.84 (5H, m), 8.42 (1H, s).
(7) tert-ブチル (4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 143-144°C.
元素分析値 C₂₂H₂₈N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 58.03; H, 6.20; N, 6.15.
実測値: C, 58.09; H, 6.33; N, 5.95.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.79-0.88 (2H, m), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.25-1.39 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.48-1.67 (2H, m), 1.76-1.93 (2H, m), 2.97-3.08 (1H, m), 3.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.73 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.95 (1H, bs), 7.71 (1H, s), 8.38 (1H, s).
(8) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 238°C.
元素分析値 C₁₇H₂₁N₂O₂Cl₃として
理論値: C, 52.12; H, 5.40; N, 7.15.
実測値: C, 51.96; H, 5.30; N, 6.99.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.84-0.92 (2H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.19-1.30 (2H, m), 1.44-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 3.93 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.38 (2H, bs), 7.85 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.78 (3H,
bs).
【０１２８】
実施例３２
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピルメチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6,7-ジクロロ-2-シクロプロピルメチル-4-ヒドロキシ-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 109.5-110°C.
元素分析値 C₁₆H₁₅NO₄Cl₂として
理論値: C, 53.95; H, 4.24; N, 3.93.
実測値: C, 54.03; H, 4.04; N, 3.95.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.32-0.54 (4H, m), 0.96-1.16 (1H, m), 1.48 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.33 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.52 (2H, q, J=7.2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.51 (1H, s), 11.17 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピルメチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.38-0.57 (4H, m), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.16-1.26 (1H, m), 1.45 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47-1.62 (2H, m), 1.68-1.86 (2H, m), 3.89-3.99 (4H, m), 4.47 (2H, q, J=7.4 Hz), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).(3) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピルメチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 150-151°C.
元素分析値 C₁₈H₁₉NO₄Cl₂として
理論値: C, 56.26; H, 4.98; N, 3.65.
実測値: C, 56.45; H, 5.02; N, 3.67.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.41-0.58 (4H, m), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.20-1.33 (1H, m), 1.45-1.64 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.06 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.74 (1H, s), 8.46 (1H, s).
(4) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピルメチル-３-ヒドロキシメチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)融点 130-130.5°C.
元素分析値 C₁₈H₂₁NO₃Cl₂ として
理論値: C, 58.39; H, 5.72; N, 3.78.
実測値: C, 58.46; H, 5.84; N, 3.77.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.46-0.58 (4H, m), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.08-1.24 (1H, m), 1.50-1.68 (2H, m), 1.79-1.94 (2H, m), 2.33 (1H, bs), 3.88 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.19 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.83 (2H, d, J=5.6 Hz), 7.72 (1H, s), 8.42 (1H, s).
(5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピルメチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.44-0.62 (4H, m), 1.02-1.15 (4H, m), 1.52-1.71 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.20 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.83 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(6) 2-(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピルメチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 162-163°C.
元素分析値 C₂₆H₂₄N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 62.53; H, 4.84; N, 5.61.
実測値: C, 62.64; H, 4.77; N, 5.61.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.47-0.50 (4H, m), 0.95-1.08 (4H, m), 1.43-1.62 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.15 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.05 (2H, s), 7.71-7.86 (5H, m), 8.49 (1H, s).
(7) tert-ブチル (4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 141.5-142.5°C.
元素分析値 C₂₃H₃₀N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 58.85; H, 6.44; N, 5.97.
実測値: C, 58.84; H, 6.32; N, 6.04.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.50-0.59 (4H, m), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.08-1.28 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.08 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.87 (1H, bs), 7.74 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(8) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-シクロプロピルメチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 227-228°C.
元素分析値 C₁₈H₂₃N₂O₂Cl₃として
理論値: C, 53.28; H, 5.71; N, 6.90.
実測値: C, 53.18; H, 5.71; N, 6.75.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.47 (4H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.13-1.26 (1H, m), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (4H, m), 3.96 (3H, t, J=6.4 Hz), 4.06 (6H, d, J=6.6 Hz), 4.20 (2H, d, J=4.0 Hz), 7.92 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.72 (3H, bs).
【０１２９】
実施例３３
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-イソペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 118-120°C.
元素分析値 C₁₆H₁₅NO₄Cl₂として
理論値: C, 54.85; H, 5.14; N, 3.76.
実測値: C, 54.63; H, 5.03; N, 3.52.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.96 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.58-1.65 (3H, m), 4.26-4.34 (2H, m), 4.52 (2H, q, J=7.2 Hz), 8.22 (1H, s), 8.51 (1H, s), 11.24 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.39-1.86 (10H, m), 3.91-3.98 (4H, m), 4.46 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.80 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(3) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 100-101°C.
元素分析値 C₁₉H₂₃NO₄Cl₂として
理論値: C, 57.01; H, 5.79; N, 3.50.
実測値: C, 56.83; H, 5.88; N, 3.51.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.94-1.03 (98H, m),.45-1.88 (7H, m), 3.99 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.04-4.11 (2H, m), 5.59 (1H, bs), 7.76 (1H, s), 8.46 (1H, s).
(4) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-ヒドロキシメチル-2-イソペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 102-103.5°C.
元素分析値 C₁₉H₂₅NO₃Cl₂ として
理論値: C, 59.07; H, 6.52; N, 3.63.
実測値: C, 58.78; H, 6.64; N, 3.60.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.49-1.92 (7H, m), 2.56 (1H, bs), 3.86 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.18-4.26 (2H, m), 4.76 (2H, s), 7.69 (1H, s), 8.38 (1H, s).
(5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジクロロ-2-イソペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.01 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.96 (7H, m), 3.98 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.10-4.25 (2H, m), 4.75 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(6) 2-［(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソペンチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル］-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4
(6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 115-119°C.
元素分析値 C₂₇H₂₈N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 62.92; H, 5.48; N, 5.43.
実測値: C, 63.10; H, 5.30; N, 5.76.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.85 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.38-1.63 (5H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.07-4.15 (2H, m), 5.02 (2H, s), 7.73-7.90 (5H, m), 8.48 (1H, s).
(7) tert-ブチル (4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 129-129.5°C.
元素分析値 C₂₄H₃₄N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 59.38; H, 7.06; N, 5.77.
実測値: C, 59.48; H, 7.32; N, 5.80.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.52-1.69 (4H, m), 1.73-1.93 (3H, m), 3.83 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.06-4.14 (2H, m), 4.47 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.72 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.47 (1H, s).
(8) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-イソペンチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 251-253°C.
元素分析値 C₁₉H₂₇N₂O₂Cl₃として
理論値: C, 54.10; H, 6.45; N, 6.64.
実測値: C, 54.13; H, 6.44; N, 6.64.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.42-1.92 (7H, m), 3.94 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.05-4.13 (4H, m), 7.91 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.79 (3H, bs).
【０１３０】
実施例３４
3-(アミノメチル)-6,7-ジクロロ-4-イソブトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6,7-ジクロロ-4-イソブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.93 (9H, s), 1.08 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.04-2.19 (1H, m), 3.70 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.04 (2H, bs), 4.42 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.83 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(2) 6,7-ジクロロ-4-イソブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 156-157°C.
元素分析値 C₁₉H₂₃NO₄Cl₂として
理論値: C, 57.01; H, 5.79; N, 3.50.
実測値: C, 57.14; H, 5.55; N, 3.58.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.93 (9H, s), 1.10 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11-2.24 (1H, m), 3.78 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.21 (2H, bs), 7.76 (1H, s), 8.43 (1H, s).
(3) 6,7-ジクロロ-３-ヒドロキシメチル-4-イソブトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 180-180.5°C.
元素分析値 C₁₉H₂₅NO₃Cl₂ 1/2H₂O として
理論値: C, 58.39; H, 6.58; N, 3.58.
実測値: C, 58.52; H, 6.68; N, 3.57.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.94 (9H, s), 1.16 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.12-2.29 (1H, m), 3.09 (1H, bs), 3.67 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.21 (2H, bs), 4.83 (2H, bs), 7.67-7.68 (1H, m), 8.22-8.26 (1H, m).
(4) 3-クロロメチル-6,7-ジクロロ-4-イソブトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (9H, s), 1.15 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.15-2.25 (1H, m), 3.71 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.19 (2H, bs), 4.85 (2H, bs), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(5) 2-(6,7-ジクロロ-１-オキソ-4-イソブトキシ-2-ネオペンチル-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 147-148°C.
元素分析値 C₂₇H₂₈N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 62.92; H, 5.48; N, 5.43.
実測値: C, 62.85; H, 5.59; N, 5.42.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 1.11 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.17-2.31 (1H, m), 3.76 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.03 (2H, bs), 5.05 (2H, s), 7.71-7.84 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(6) tert-ブチル (6,7-ジクロロ-4-イソブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 171-172°C.
元素分析値 C₂₄H₃₄N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 59.38; H, 7.06; N, 5.77.
実測値: C, 59.49; H, 6.96; N, 5.91.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (9H, s), 1.13 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.46 (9H, s), 2.13-2.27 (1H, m), 3.61 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.12 (2H, bs), 4.54 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.76 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(7) 3-(アミノメチル)-6,7-ジクロロ-4-イソブトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 254-256°C.
元素分析値 C₁₉H₂₇N₂O₂Cl₃として
理論値: C, 54.10; H, 6.45; N, 6.64.
実測値: C, 53.76; H, 6.40; N, 6.47.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.91 (9H, s), 1.10 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 3.73 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.24 (2H, s), 7.89 (1H, s),
8.38 (1H, s), 8.63 (3H, bs).
【０１３１】
実施例３５
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-[3-オキソ-(1-ピロリジニル)プロピル]-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6,7-ジクロロ-2-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-4-ヒドロキシ-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチル エステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 114-115°C.
元素分析値 C₁₉H₂₁NO₆Cl₂として
理論値: C, 53.04; H, 4.92; N, 3.26.
実測値: C, 53.04; H, 4.94; N, 3.16.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.66 (9H, s), 2.86-2.93 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.39-4.47 (2H, m), 8.22 (1H, s), 8.49 (1H, s), 11.30 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチル エステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 89-90°C.
元素分析値 C₂₃H₂₉NO₆Cl₂として
理論値: C, 56.80; H, 6.01; N, 2.88.
実測値: C, 56.84; H, 5.93; N, 2.92.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.61 (2H, m), 1.64 (9H, s), 1.74-1.85 (2H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.12-4.22 (4H, m), 7.80 (1H, s), 8.48 (1H, s).
(3) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチル エステル (2.43 g, 5 mmol)のトリフルオロ酢酸 (10 ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (2.06 g, 95.8%) の結晶を得た。
融点 117.5-118°C.
元素分析値 C₁₉H₂₁NO₆Cl₂として
理論値: C, 53.04; H, 4.92; N, 3.26.
実測値: C, 53.20; H, 4.83; N, 3.30.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 2.96 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.15 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2H, t, J=7.2 Hz), 5.01 (1H, bs), 7.83 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(4) 3-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-ヒドロキシメチル-１-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]プロピオン酸 エチルエステル (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 122-123°C.
元素分析値 C₁₉H₂₃NO₅Cl₂ として
理論値: C, 54.82; H, 5.57; N, 3.36.
実測値: C, 54.71; H, 5.51; N, 3.37.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.82 (1H, bs), 2.92 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.89 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.43 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.86 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.44 (1H, s).
(5) 3-[4-ブトキシ-3-クロロメチル-6,7-ジクロロ-１-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]プロピオン酸 エチルエステル (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.05 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.22 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.70-1.95 (2H, m), 2.89 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.42 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.95 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.49 (1H, s).
(6) 3-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル］-１-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]プロピオン酸 エチルエステル
融点 167-169°C.
元素分析値 C₂₇H₂₆N₂O₆Cl₂として
理論値: C, 59.46; H, 4.80; N, 5.14.
実測値: C, 59.54; H, 4.66; N, 5.11.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.47-1.61 (2H, m), 1.78-1.93 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.97 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.07 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.39 (2H, t, J=7.0 Hz), 5.13 (2H, s), 7.72-7.87(5H, m), 8.47 (1H, s).
(7) 3-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル］-１-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]プロピオン酸 エチルエステル (1.36 g, 2.5 mmol) の６規定 塩酸 (15 ml) と酢酸 (15 ml) の混合物を２時間還流撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル）メチル］-１-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]プロピオン酸 (1.08 g, 83.7%) の結晶を得た。
融点 196-197°C.
元素分析値 C₂₆H₂₂N₂O₆Cl₂ 2H₂Oとして
理論値: C, 54.26; H, 4.74; N, 5.06.
実測値: C, 54.32; H, 4.38; N, 5.13.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.42-1.60 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.76 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.94 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.41 (2H, t, J=7.1 Hz), 5.13 (2H, s), 7.73-7.86(5H, m), 8.44 (1H, s).
(8) 3-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル］-１-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]プロピオン酸 (1.03 g, 2.4 mmol) とピロリジン (0.20 ml, 2.4 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.46 g, 2.4 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.37 g, 2.4 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml)溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-[[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-2-[3-オキソ-3-(1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (0.72 g, 66.1%) の結晶を得た。
融点 222-222.5°C.
元素分析値 C₂₉H₂₉N₃O₅Cl₂として
理論値: C, 61.01; H, 5.12; N, 7.37.
実測値: C, 60.91; H, 5.16; N, 7.21.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.41-1.59 (2H, m), 1.74-1.92 (6H, m), 2.78 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.25-3.38(4H, m), 3.94 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.46 (2H, t, J=7.0 Hz), 5.23 (2H, s), 7.70-7.85 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(9) tert-ブチル [4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-[3-オキソ-3-(1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 215-217°C.
元素分析値 C₂₆H₃₅N₃O₅Cl₂として
理論値: C, 57.78; H, 6.53; N, 7.77.
実測値: C, 57.95; H, 6.43; N, 7.60.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.51-1.62 (2H, m), 1.79-1.95 (6H, m), 2.86 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.36-3.45 (4H, m), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.73 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.60 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.80 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(10) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-[3-オキソ-(1-ピロリジニル)プロピル]-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 206-206.5°C.
元素分析値 C₂₁H₂₈N₃O₃Cl₃ 3/2H₂Oとして
理論値: C, 50.06; H, 6.20; N, 8.34.
実測値: C, 49.72; H, 6.02; N, 8.23.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.99 (3H, d, J=7.4 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.71-1.88 (6H, m), 2.76 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.23-3.38 (4H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.21-4.28 (4H, m), 7.91 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.79 (3H, bs).
【０１３２】
実施例３６
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩
(1) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 78-80°C.
元素分析値 C₁₇H₁₉NO₆Cl₂1/4H₂Oとして
理論値: C, 54.20; H, 5.22; N, 3.72.
実測値: C, 54.16; H, 5.06; N, 3.61.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.01 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.47-1.58 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.82 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 209-210°C.
元素分析値 C₁₅H₁₅NO₄Cl₂として
理論値: C, 52.34; H, 4.39; N, 4.07.
実測値: C, 52.21; H, 4,27; N, 3.78.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.60 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.99 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.03 (1H, bs), 7.83 (1H, s), 8.49 (1H, s).
(3) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-ヒドロキシメチル-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 146-147°C.
元素分析値 C₁₅H₁₇NO₃Cl₂として
理論値: C, 54.56; H, 5.19; N, 4.24.
実測値: C, 54.32; H, 4.98; N, 4.14.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.67 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.52 (1H, bs), 3.71 (3H, s), 3.83 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.79 (2H, s), 7.66(1H, s), 8.38 (1H, s).
(4) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジクロロ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.05 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52-1.76 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.97 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.77 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(5) 2-［(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル］-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 228-228.5°C.
元素分析値 C₂₃H₂₀N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 60.14; H, 4.39; N, 6.10.
実測値: C, 59.92; H, 4.35; N, 6.13.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.01 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.56 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.06 (2H, s), 7.73-7.88 (5H, m), 8.48 (1H, s).
(6) tert-ブチル (4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 159.5-160°C.
元素分析値 C₂₀H₂₆N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 55.95; H, 6.10; N, 6.52.
実測値: C, 55.93; H, 6.18; N, 6.29.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.04 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.47 (9H, s), 1.49-1.63 (2H, m), 1.73-1.93 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.83 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.46 (1H, s).
(7) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 251-252°C.
元素分析値 C₁₅H₁₉N₂O₂Cl₃ 1/4H₂Oとして
理論値: C, 48.67; H, 5.31; N, 7.57.
実測値: C, 48.69; H, 5.37; N, 7.79.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.23 (2H, s), 7.91 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.79 (3H, bs).
【０１３３】
実施例３７
3-(1-アミノエチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) ジメチルスルホキキシド (1.7 ml, 24 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mmol) 溶液にオキサリルクロリド (1.05 ml, 12 mmol) を-78°Cで添加し、 得られた混合物を-78°Cで１５分間撹拌した。 混合物に4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-ヒドロキシメチル-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例36 (3) に示した方法と同様の方法で合成した) (2,43 g, 5 mmol) を添加し、得られた混合物を-78°Cで５分間撹拌した。 混合物にトリエチルアミン (5.6 ml, 40 mmol) を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンアルデヒド (2.14 g, 81.7%) の結晶を得た。
融点 114-115°C.
元素分析値 C₁₅H₁₅NO₃Cl₂として
理論値: C, 54.90; H, 4.61; N, 4.27.
実測値: C, 54.71; H, 4.39; N, 4.21.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.68 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.05 (2H, t, J=6.6 Hz), 7.96 (2H, s), 8.56 (1H, s), 10.24 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンアルデヒド (0.98 g, 24 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mmol) 溶液に３規定 メチルマグネシウムブロマイド (1.5 ml, 4.5 mmol)テトラヒドロフラン溶液を０°Cで添加し、 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-(1-ヒドロキシエチル)-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン (0.95 g, 92.2%) の結晶を得た。
融点 123-123.5°C.
元素分析値 C₁₆H₁₉NO₃Cl₂として
理論値: C, 55.83; H, 5.56; N, 4.07.
実測値: C, 55.81; H, 5.59; N, 3.86.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.63 (2H, m), 1.64 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.78-1.92 (2H, m), 3.26 (1H, bs), 3.70-3.84 (5H, m), 5.63 (1H, q, J=7.0 Hz), 7.59 (1H, s), 8.36 (1H, s).
(3) 4-ブトキシ-３-(1-クロロエチル)-6,7-ジクロロ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 1.96 (3H, d, J=7.2 Hz), 3.83 (3H, s), 3.88-3.96 (2H, m), 5.92-6.00 (1H, m), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(4)２-[1-(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)エチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₄H₂₂N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 60.90; H, 4.68; N, 5.92.
実測値: C, 60.76; H, 4.38; N, 5.72.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.41-1.52 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.08 (3H, d, J=7.6 Hz), 3.67 (3H, s), 3.84-3.95 (1H, m), 4.05-4.16 (1H, m), 5.81 (1H, q, J=7.6 Hz), 7.72-7.87 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(5) tert-ブチル 1-(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)エチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 118-118.5°C.
元素分析値 C₂₁H₂₈N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 56.89; H, 6.37; N, 6.32.
実測値: C, 57.11; H, 6.58; N, 6.13.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.54 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.56-1.74 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.82-4.03 (2H, m), 5.20-5.29 (1H, m), 5.57 (1H, bs), 7.72 (1H, s), 8.48 (1H, s).
(6) 3-(1-アミノエチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 224-225°C.
元素分析値 C₁₆H₂₁N₂O₂Cl₃として
理論値: C, 50.61; H, 5.57; N, 7.38.
実測値: C, 50.38; H, 5.63; N, 7.28.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.62 (2H, m), 1.69 (3H, d, J=7.4 Hz), 1.81-1.92 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.95 (2H, bs), 7.87 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.87 (3H, bs).
【０１３４】
実施例３８
3-(1-アミノブチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-(1-ヒドロキシブチル)-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例３７ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 105.5-106°C.
元素分析値 C₁₈H₂₃NO₃Cl₂として
理論値: C, 58.07; H, 6.23; N, 3.76.
実測値: C, 58.09; H, 6.53; N, 3.57.
¹H-NMR(CDCl₃) δ： 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.31-2.10 (8H, m), 2.98 (1H, bs), 3.75 (3H, s), 3.82 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.31-5.40 (1H, m), 7.66 (1H, s), 8.41 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-３-(1-クロロブチル)-6,7-ジクロロ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.97 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.22-1.76 (4H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.17-2.35 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.79 (1H, bs), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(3)２-[1-(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)ブチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₆H₂₆N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 62.28; H, 5.23; N, 5.59.
実測値: C, 62.05; H, 5.02; N, 5.60.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.03 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.37-1.62 (4H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 1.99-2.17 (1H, m), 2.89-3.08 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.75-3.93 (1H, m), 4.08-4.19 (1H, m), 5.64-5.72 (1H, m), 7.70-7.90 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(4) tert-ブチル 1-(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)ブチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₃H₃₂N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 58.60; H, 6.84; N, 5.94.
実測値: C, 58.67; H, 6.62; N, 5.82.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.87 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.44-1.98 (8H, m), 3.74 (3H, s), 3.82-3.97 (2H, m), 5.12 (1H, bs), 5.37 (1H, bs), 7.71 (1H, s), 8.48 (1H, s).
(5) 3-(1-アミノブチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 217-218°C.
元素分析値 C₁₈H₂₅N₂O₂Cl₃ 1/2H₂Oとして
理論値: C, 51.87; H, 6.29; N, 6.72.
実測値: C, 51.66; H, 6.44; N, 6.62.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.92 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.26-1.59 (4H, m), 1.83-2.21 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.82-3.93 (2H, m), 4.88 (1H, bs), 7.88 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.06 (3H, bs).
【０１３５】
実施例３９
3-(1-アミノ-3-メチルブチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例３７ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 121-122°C.
元素分析値 C₁₉H₂₅NO₃Cl₂として
理論値: C, 59.07; H, 6.52; N, 3.63.
実測値: C, 59.13; H, 6.54; N, 3.51.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.50-1.67 (3H, m), 1.79-2.04 (4H, m), 2.90 (1H, bs), 3.74 (3H, s), 3.77-3.89 (2H, m), 5.39-5.46 (1H, m), 7.66 (1H, s), 8.41 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-３-(1-クロロ-3-メチルブチル)-6,7-ジクロロ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.99 (5H, m), 2.13-2.26 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.90 (1H, bs), 7.81(1H, s), 8.50 (1H, s).
(3) 2-[1-(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)-3-メチルブチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₇H₂₈N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 62.69; H, 5.48; N, 5.43.
実測値: C, 62.92; H, 5.29; N, 5.39.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.81-1.07 (9H, m), 1.40-1.54 (2H, m), 1.63-1.92 (4H, m), 3.03-3.15 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.79-3.90 (1H, m), 4.07-4.19 (1H, m), 5.74-5.82 (1H, m), 7.72-7.85 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(4) tert-ブチル 1-(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)-3-メチルブチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₄H₃₄N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 59.38; H, 7.06; N, 5.77.
実測値: C, 59.31; H, 6.96; N, 5.53.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.46-1.69 (4H, m), 1.74-1.95 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.83-3.98 (2H, m), 5.21 (1H, bs), 5.31 (1H, bs), 7.71 (1H, s), 8.48 (1H, s).
(5) 3-(1-アミノ-3-メチルブチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)融点 212.5-213.5°C.
元素分析値 C₁₉H₂₇N₂O₂Cl₃として
理論値: C, 54.10; H, 6.45; N, 6.64.
実測値: C, 53.92; H, 6.55; N, 6.47.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.93-0.97 (6H, m), 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.42-2.18 (7H, m), 3.59 (3H, s), 3.89 (2H, bs), 5.05 (1H, bs), 7.89 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.18 (3H, bs).
【０１３６】
実施例４０
3-(1-アミノヘキシル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-(1-ヒドロキシヘキシル)-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例３７ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 95-96°C.
元素分析値 C₂₀H₂₇NO₃Cl₂として
理論値: C, 60.00; H, 6.80; N, 3.50.
実測値: C, 59.90; H, 6.75; N, 3.45.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.87-0.93 (3H, m), 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.33-1.35 (4H, m), 1.49-2.05 (8H, m), 2.99 (1H, bs), 3.74 (3H, s), 3.81 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.28-5.38 (1H, m), 7.64 (1H, s), 8.40 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-３-(1-クロロヘキシル)-6,7-ジクロロ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.82-0.91 (3H, m), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.22-1.39 (6H, m), 1.51-1.76 (4H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.78 (1H, bs), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(3) 2-[1-(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)ヘキシル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₈H₃₀N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 63.52; H, 5.71; N, 5.29.
実測値: C, 63.25; H, 5.78; N, 5.03.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.90 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.30-1.59 (8H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.01-2.14 (1H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.80-3.92 (1H, m), 4.07-4.18 (1H, m), 5.61-5.69 (1H, m), 7.72-7.85 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(4) tert-ブチル 1-(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)-ヘキシルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₅H₃₆N₂O₄Cl₂として
理論値: C, 60.12; H, 7.26; N, 5.61.
実測値: C, 59.95; H, 7.04; N, 5.53.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.88 (3H, t, J=6.0 Hz), 1.06 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.22-1.32 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.50-1.69 (4H, m), 1.74-1.98 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.82-3.96 (2H, m), 5.10-5.12 (1H, m), 5.37 (1H, bs), 7.71 (1H, s), 8.48 (1H, s).
(5) 3-(1-アミノヘキシル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-メチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 199.5-200°C.
元素分析値 C₂₀H₂₉N₂O₂Cl₃ 1/2H₂Oとして
理論値: C, 54.00; H, 6.80; N, 6.30.
実測値: C, 54.18; H, 6.87; N, 6.14.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.85-0.88 (3H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.26-1.62 (7H, m), 1.83-2.18 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.81-3.92 (2H, m), 4.87 (1H, bs), 7.89 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.09 (3H, bs).
【０１３７】
実施例４１
3-[(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]-N-イソプロピルプロパンアミド 塩酸塩
(1) 3-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]-N-イソプロピルプロパンアミド (実施例３５ (8)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 232-232.5°C.
元素分析値 C₂₈H₂₉N₃O₅Cl₂として
理論値: C, 60.22; H, 5.23; N, 7.52.
実測値: C, 59.98; H, 5.48; N, 7.41.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.05 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44-1.59 (2H, m), 1.74-1.91 (2H, m), 2.66 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.92 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.92-4.02 (1H, m), 4.47 (2H, t, J=7.0 Hz), 5.15 (2H, s), 5.76 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.70-7.86 (5H, m), 8.43 (1H, s).
(2) tert-ブチル [4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-[3-(イソプロピルアミノ)-3-オキソプロピル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 221-221.5°C.
元素分析値 C₂₅H₃₅N₃O₅Cl₂として
理論値: C, 56.82; H, 6.68; N, 7.95.
実測値: C, 56.72; H, 6.51; N, 7.93.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.03 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.06 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.46 (9H, s), 1.51-1.66 (2H, m), 1.74-1.94 (2H, m), 2.71 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.87 (3H, t, J=6.6 Hz), 3.94-4.08 (1H, m), 4.35 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.8 Hz), 5.69 (1H, bs), 6.01 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 8.43 (1H, s).
(3) 3-[(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]-N-イソプロピルプロパンアミド 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 189-191°C.
元素分析値 C₂₀H₂₈N₃O₃Cl₃ 2H₂Oとして
理論値: C, 47.96; H, 6.44; N, 8.39.
実測値: C, 48.07; H, 6.05; N, 8.36.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.71-3.82 (1H, m), 3.91 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.20-4.31 (4H, m), 4.84 (2H, s), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.38 (1H, s), 8.75 (3H, bs).
【０１３８】
実施例４２
3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]-N-フェニルプロパンアミド 塩酸塩
(1) 3-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]-N-フェニルプロパンアミド (実施例３５ (8)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 204-206°C.
元素分析値 C₃₁H₂₇N₃O₅Cl₂として
理論値: C, 62.84; H, 4.59; N, 7.09.
実測値: C, 62.46; H, 4.66; N, 7.08.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.38-1.57 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 2.88 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.87 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.57 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.16 (2H, s), 7.03-7.10 (1H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.69-7.85 (5H, m), 8.34 (1H, s), 8.52 (1H, s).
(2) tert-ブチル [2-(2-アニリノ-3-オキソプロピル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 219-220°C.
元素分析値 C₂₈H₃₃N₃O₅Cl₂として
理論値: C, 59.79; H, 5.91; N, 7.47.
実測値: C, 59.92; H, 5.84; N, 7.42.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.47-1.65 (2H, m), 1.78-1.93 (2H, m), 2.90 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.83 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.48 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.60 (2H, d, J=5.8 Hz), 5.34 (1H, bs), 7.04-7.11 (1H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.55-7.59 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.72 (1H, bs).
(3) 3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]-N-フェニルプロパンアミド 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 243-244°C.
元素分析値 C₂₃H₂₆N₃O₃Cl₃として
理論値: C, 55.38; H, 5.25; N, 8.42.
実測値: C, 55.31; H, 5.45; N, 8.27.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 2.83 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.84 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.31-4.34 (4H, m), 6.99-7.06 (1H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.54-7.58 (2H, m), 7.91 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.65 (3H, bs), 10.23 (1H, s).
【０１３９】
実施例４３
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-[3-オキソ-3-(1,3-チアゾリジン-3-イル)プロピル]-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 2-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-2-[3-オキソ-3-(1,3-チアゾリジン-3-イル)プロピル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (実施例３５ (8)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 218-220°C.
元素分析値 C₂₈H₂₇N₃O₅Cl₂S 1/4H₂Oとして
理論値: C, 56.71; H, 4.67; N, 7.09.
実測値: C, 56.66; H, 4.58; N, 6.92.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.42-1.60 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.80-2.94 (2H, m), 2.98 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.60 (1H, t, J=6.2 Hz), 3.72 (1H, t, J=6.2 Hz), 3.95 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.35-4.47 (4H, m), 5.21 (2H, s), 7.71-7.86 (5H, m), 8.46 (1H, s).
(2) tert-ブチル [4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-2-[3-オキソ-3-(1,3-チアゾリジン-3-イル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 218-218.5°C.
元素分析値 C₂₅H₃₃N₃O₅Cl₂Sとして
理論値: C, 53.71; H, 5.96; N, 7.52.
実測値: C, 54.08; H, 6.20; N, 7.35.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.63 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.89-3.00 (2H, m), 3.06 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.69-3.91 (4H, m), 4.38 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.46 (1H, s), 4.54 (1H, s), 4.61 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.40 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(3) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-[3-オキソ-3-(1,3-チアゾリジン-3-イル)プロピル]-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 206-207°C.
元素分析値 C₂₀H₂₆N₃O₃Cl₃Sとして
理論値: C, 48.54; H, 5.30; N, 8.49.
実測値: C, 48.19; H, 5.19; N, 8.36.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.84 (2H, bs), 2.97 (1H, t, J=6.2 Hz), 3.06 (1H, t, J=6.2 Hz), 3.46 (2H, s), 3.65 (2H, q, J=6.2 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.27 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.44 (1H, s), 4.50 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.66 (3H, bs).
【０１４０】
実施例４４
(2S)-1-[3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]プロパノイル]-2-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
(1) (2S)-1-[3-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]プロパノイル]-2-ピロリジンカルボキサミド (実施例３５ (8)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 235-236.5°C.
元素分析値 C₃₀H₃₀N₄O₆Cl₂ 1/2H₂Oとして
理論値: C, 57.88; H, 5.02; N, 9.00.
実測値: C, 57.86; H, 4.94; N, 8.90.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.43-1.62 (2H, m), 1.69-1.99 (4H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 2.67-2.89 (2H, m), 3.22-3.29 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.35-4.49 (2H, m), 5.16 (2H, d, J=2.2 Hz), 5.37 (1H, bs), 7.06 (1H, bs), 7.72-7.86 (5H, m), 8.44 (1H, s).
(2) (2-[3-[(2S)-2-(アミノカルボニル)ピロリジニル]-3-オキソプロピル]-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバミン酸 tert-ブチル (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 159-160°C.
元素分析値 C₂₆H₃₅N₃O₅Cl₂として
理論値: C, 57.78; H, 6.53; N, 7.77.
実測値: C, 57.95; H, 6.43; N, 7.60.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.03 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 1.53-1.73 (4H, m), 1.83-2.00 (4H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 2.79-2.98 (2H, m), 3.37-3.65 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.24-4.44 (2H, m), 4.55 (2H, d, J=6.4 Hz), 5.34 (1H, bs), 5.41 (1H, bs), 7.13 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 8.42 (1H, s).
(3) (2S)-1-[3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]プロパノイル]-2-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 185-185.5°C.
元素分析値 C₂₂H₂₉N₄O₄Cl₃ 1/2H₂Oとして
理論値: C, 49.96; H, 5.72; N, 10.59.
実測値: C, 50.12; H, 5.79; N, 10.29.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.72-1.99 (5H, m), 2.65-2.83 (2H, m), 3.33-3.55 (4H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.08-4.28 (4H, m), 6.94 (1H, bs), 7.35 (1H, bs), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.72 (3H, bs).
【０１４１】
実施例４５
(2S)-1-[3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]プロパノイル]-2-ピロリジンカルボニトリル 塩酸塩
(1) (2-[3-[(2S)-2-(アミノカルボニル)ピロリジニル]-3-オキソプロピル]-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル (実施例４４ (1)) (0.58 g, 1 mmol) と塩化シアヌル (0.54 g, 3 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (50 mmol) 溶液を０°Cで１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-[3-[(2S)-2-シアノピロリジニル]-3-オキソプロピル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル (0.39 g, 69.6%) の結晶を得た。
融点 181-183°C.
元素分析値 C₂₇H₃₄N₄O₅Cl₂として
理論値: C, 57.35; H, 6.06; N, 9.91.
実測値: C, 57.16; H, 6.24; N, 9.61.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.63 (2H, m), 1.76-1.94 (2H, m), 2.11-2.32 (4H, m), 2.91 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.44-3.51 (1H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.40 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.61 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.63-4.72 (1H, m), 5.38 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.44 (1H, s).
(2) (2S)-1-[3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]プロパノイル]-2-ピロリジンカルボニトリル 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47-1.64 (2H, m), 1.71-2.19 (6H, m), 2.78-2.88 (2H, m), 3.36-3.82 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.16-4.58 (5H, m), 7.93 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.64 (3H, bs).
【０１４２】
実施例４６
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩(1) 4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 72-72.5°C.
元素分析値 C₁₇H₂₁NO₄ 1/4H₂Oとして
理論値: C, 66.32; H, 7.04; N, 4.55.
実測値: C, 66.40; H, 7.14; N, 4.54.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.85 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, bs), 7.69-7.80 (2H, m), 8.13-8.18 (1H, m), 8.44-8.49 (1H, m), 10.85 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.94 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.44-1.60 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.51-7.61 (1H, m), 7.68-7.81 (2H, m), 8.43-8.47 (1H, m).
(3) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 146-148°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.96 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.19 (2H, bs), 5.71 (1H, bs), 7.51-7.60 (1H, m), 7.67-7.86 (2H, m), 8.41-8.45 (1H, m).
(4) 4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 123-124°C.
元素分析値 C₁₉H₂₇NO₃として
理論値: C, 70.89; H, 8.61; N, 4.35.
実測値: C, 71.29; H, 8.23; N, 4.36.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.35 (1H, bs), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.22 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.42-7.50 (1H, m), 7.60-7.72 (2H, m), 8.35 (1H, d, J=8.1 Hz).
(5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52-1.69 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.90 (2H, bs), 7.50-7.58 (1H, m), 7.66-7.78 (2H, m), 8.42-8.46 (1H, m).
(6)２-[(4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 132.5-133°C.
元素分析値 C₂₇H₃₀N₂O₄ 1/4H₂Oとして
理論値: C, 71.90; H, 6.82; N, 6.21.
実測値: C, 72.18; H, 6.73; N, 6.12.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.01 (9H, s), 1.45-1.60 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.14 (2H, bs), 5.09 (2H, s), 7.46-7.54 (1H, m), 7.64-7.83 (6H, m), 8.39-8.43 (1H, m).
(7) tert-ブチル (4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 138-139°C.
元素分析値 C₂₄H₃₆N₂O₄として
理論値: C, 69.20; H, 8.71; N, 6.73.
実測値: C, 69.30; H, 8.80; N, 6.70.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.65 (2H, m), 1.76-1.94 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.58 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.66 (1H, bs), 7.46-7.54 (1H, m), 7.64-7.73 (2H, m), 8.40-8.44 (1H, m).
(8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 231-232°C.
元素分析値 C₁₉H₂₉N₂O₂Clとして
理論値: C, 64.67; H, 8.28; N, 7.94.
実測値: C, 64.61; H, 8.44; N, 7.76.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48-1.62 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.25 (2H, bs), 7.58-7.67 (1H, m), 7.77-7.90 (2H, m), 8.27-8.30 (1H, m), 8.59 (3H, bs).
【０１４３】
実施例４７
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-フリルメチル)-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6,7-ジクロロ-2-(2-フリルメチル)-4-ヒドロキシ-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 134-135°C.
元素分析値 C₁₇H₁₃NO₅Cl₂として
理論値: C, 53.42; H, 3.43; N, 3.66.
実測値: C, 53.84; H, 3.53; N, 3.44.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.68 (2H, s), 6.16 (1H, dd, J=0.8, 3.1 Hz), 6.27 (1H, dd, J=2.0, 3.1 Hz), 7.28 (1H, dd, J=0.8, 2.0 Hz), 8.21 (1H, s), 8.54 (1H, s), 11.11 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-フリルメチル)-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル(実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.42-1.61 (2H, m), 1.71-1.85 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.39 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.36 (2H, s), 6.28-6.32 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=1.5 Hz),7.81 (1H, s), 8.53 (1H, s).
(3) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-フリルメチル)-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 147.5-148°C.
元素分析値 C₁₉H₁₇NO₅Cl₂として
理論値: C, 57.59; H, 4.83; N, 3.53.
実測値: C, 57.40; H, 4.79; N, 3.37.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47-1.62 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.16 (1H, bs), 5.52 (2H, s), 6.28 (1H, dd, J=1.8, 3.2 Hz), 6.35 (1H, dd, J=0.8, 3.2 Hz), 7.30 (1H, dd, J=0.8, 1.8 Hz), 7.82 (1H, s), 8.54 (1H, s).
(4) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-フリルメチル)-３-ヒドロキシメチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 120-121°C.
元素分析値 C₁₉H₁₉NO₅Cl₂として
理論値: C, 57.59; H, 4.83; N, 3.53.
実測値: C, 57.40; H, 4.79; N, 3.37.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.62 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.97 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.49 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J=1.8, 2.9 Hz), 6.40 (1H, dd, J=0.8, 2.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J=0.8, 1.8 Hz), 7.75 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジクロロ-2-(2-フリルメチル)-1(２H)-イソキノリノン(実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.79 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.00 (2H, s), 5.46 (2H, s), 6.31 (1H, dd, J=1.9, 3.2 Hz), 6.41 (1H, dd, J=1.1, 3.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J=1.1, 1.9 Hz), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(6)２-[(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-フリルメチル)-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 148-149°C.
元素分析値 C₂₇H₂₂N₂O₅Cl₂として
理論値: C, 61.72; H, 4.22; N, 5.33.
実測値: C, 61.95; H, 4.51; N, 5.47.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.15 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.05 (1H, dd, J=1.8, 3.2 Hz), 6.17 (1H, dd, J=0.8, 3.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J=0.8, 1.8 Hz), 7.69-7.80 (4H, bs), 7.82 (1H, s), 8.49 (1H, s).
(7) tert-ブチル (4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-フリルメチル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 143-144°C.
元素分析値 C₂₄H₂₈N₂O₅Cl₂として
理論値: C, 58.19; H, 5.70; N, 5.65.
実測値: C, 58.31; H, 5.53; N, 5.70.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.51-1.67 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.84 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.66 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.91 (1H, bs), 5.37 (2H, s), 6.30 (1H, dd, J=2.0, 3.4 Hz), 6.44 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.0 Hz）, 7.75 (1H, s), 8.47 (1H, s).
(8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-フリルメチル)-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)融点 223-224°C.
元素分析値 C₁₉H₂₁N₂O₃Cl₃として
理論値: C, 52.86; H, 4.90; N, 6.49.
実測値: C, 52.55; H, 4.97; N, 6.58.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.26 (2H, s), 5.40 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J=1.8, 3.2 Hz), 6.45 (1H, dd, J=1.0, 3.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J=1.0, 1.8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.82 (3H, bs).
【０１４４】
実施例４８
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-メトキシエチル)-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエチル)-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 110.5-111°C.
元素分析値 C₁₅H₁₅NO₅Cl₂として
理論値: C, 50.02; H, 4.20; N, 3.89.
実測値: C, 49.86; H, 4.44; N, 3.76.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.46 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.30 (3H, s), 3.62 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.49 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.61 (2H, t, J=5.8 Hz), 8.22 (1H, s), 8.51 (1H, s), 10.95 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-メトキシエチル)-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル(実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 102-103°C.
元素分析値 C₁₉H₂₃NO₅Cl₂として
理論値: C, 54.82; H, 5.57; N, 3.36.
実測値: C, 54.81; H, 5.35; N, 3.36.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.50-1.62 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.63 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.26 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.45 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.82 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(3) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-メトキシエチル)-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 142-143°C.
元素分析値 C₁₇H₁₉NO₅Cl₂として
理論値: C, 52.59; H, 4.93; N, 3.61.
実測値: C, 52.58; H, 4.94; N, 3.41.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.74-1.89 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.85 (2H, t, J=5.3 Hz), 4.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.37-4.40 (2H, m), 7.82 (1H, s), 8.48 (1H, s).
(4) 4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-３-ヒドロキシメチル-2-(2-メトキシエチル)-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 122-123°C.
元素分析値 C₁₇H₂₁NO₄Cl₂として
理論値: C, 54.56; H, 5.66; N, 3.74.
実測値: C, 54.34; H, 5.59; N, 3.57.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.83 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.38 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.46 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.79 (2H, d, J=6.4 Hz), 7.84 (1H, s), 8.47 (1H, s).
(5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジクロロ-2-(2-メトキシエチル)-1(２H)-イソキノリノン(実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.69 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.98 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.43 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.99 (2H, s), 7.82 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(6)２-[(4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-メトキシエチル)-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 151-152°C.
元素分析値 C₂₅H₂₄N₂O₅Cl₂として
理論値: C, 59.65; H, 4.81; N, 5.57.
実測値: C, 59.52; H, 4.85; N, 5.55.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.62 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.64 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.98 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.37 (2H, t, J=4.9 Hz), 5.10 (2H, s), 7.68-7.87 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(7) tert-ブチル [4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-メトキシエチル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 137-138°C.
元素分析値 C₂₂H₃₀N₂O₅Cl₂として
理論値: C, 55.82; H, 6.39; N, 5.92.
実測値: C, 55.99; H, 6.33; N, 5.76.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.51-1.64 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.80 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.85 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.30 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.2 Hz), 6.15 (1H, bs), 7.80 (1H, s), 8.46 (1H, s).
(8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-(2-メトキシエチル)-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 241.5-242°C.
元素分析値 C₁₇H₂₃N₂O₃Cl₃として
理論値: C, 49.83; H, 5.66; N, 6.84.
実測値: C, 49.80; H, 5.91; N, 6.81.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.61 (2H, d, J=4.9 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.23-4.32 (4H, m), 7.91 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.68 (3H, bs).
【０１４５】
実施例４９
3-(アミノメチル)-4-(2-メトキシエトキシ)-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 4-(2-メトキシエトキシ)-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.94 (9H, s), 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.48 (3H, s), 3.71-3.75 (2H, m), 4.07-4.17 (2H, m), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.53-7.61 (1H, m), 7.69-7.77 (1H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 8.42-8.47 (1H, m).
(2) 4-(2-メトキシエトキシ)-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)融点 148-149°C.
元素分析値 C₁₈H₂₃NO₅として
理論値: C, 64.85; H, 6.95; N, 4.20.
実測値: C, 64.79; H, 6.96; N, 4.09.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.94 (9H, s), 3.49 (3H, s), 3.76-3.81 (2H, m), 4.27-4.32 (4H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 7.70-7.78 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J=0.8, 8.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J=1.0, 8.0 Hz), 9.79 (1H, bs).
(3) 3-ヒドロキシメチル-4-(2-メトキシエトキシ)-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 145-145.5°C.
元素分析値 C₁₈H₂₅NO₄として
理論値: C, 67.69; H, 7.89; N, 4.39.
実測値: C, 67.54; H, 8.06; N, 4.28.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (9H, s), 3.45 (3H, s), 3.58 (1H, t, J=6.8 Hz), 3.75-3.79 (2H, m), 4.14-4.18 (2H, m), 4.23 (2H, bs), 4.90 (2H, bs), 7.44-7.52 (1H, m), 7.63-7.76 (2H, m), 8.40 (1H, dd, J=0.8, 8.0 Hz).
(4) 3-クロロメチル-4-(2-メトキシエトキシ)-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン(実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (9H, s), 3.52 (3H, s), 3.76-3.82 (2H, m), 4.11-4.18 (2H, m), 4.21 (2H, bs), 4.96 (2H, bs), 7.50-7.58 (1H, m), 7.67-7.76 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J=0.8, 8.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J=0.8, 8.0 Hz).
(5)２-[[4-(2-メトキシエトキシ)-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル]メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 145-146°C.
元素分析値 C₂₆H₂₈N₂O₅として
理論値: C, 68.93; H, 6.34; N, 6.18.
実測値: C, 69.07; H, 6.06; N, 6.53.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 3.47 (3H, s), 3.78-3.82 (2H, m), 4.24-4.29 (2H, m), 4.31 (2H, bs), 5.12 (2H, bs), 7.45-7.54 (1H, m), 7.65-7.92 (6H, m), 8.41 (1H, dd, J=0.7, 8.1 Hz).
(6) tert-ブチル [4-(2-メトキシエトキシ)-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 143-144°C.
元素分析値 C₂₃H₃₄N₂O₅として
理論値: C, 66.00; H, 8.19; N, 6.69.
実測値: C, 65.73; H, 8.14; N, 6.78.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.44 (9H, s), 3.48 (3H, s), 3.74-3.79 (2H, m), 4.07-4.12 (2H, m), 4.19 (2H, bs), 4.61 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.17 (1H, bs), 7.46-7.54 (1H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.42 (1H, dd, J=0.7, 8.2 Hz).
(7)３-(アミノメチル)-4-(2-メトキシエトキシ)-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 205-206°C.
元素分析値 C₁₈H₂₇N₂O₃Cl 1/4H₂Oとして
理論値: C, 60.16; H, 7.71; N, 7.80.
実測値: C, 59.84; H, 7.52; N, 7.82.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.91 (9H, s), 1.10 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 3.73 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.24 (2H, s), 7.89 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.63 (3H, bs).
【０１４６】
実施例５０
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-7-メチル-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 4-ヒドロキシ-7-メチル-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 90-91°C.
元素分析値 C₁₈H₂₃NO₄として
理論値: C, 68.12; H, 7.30; N, 4.41.
実測値: C, 67.98; H, 7.10; N, 4.22.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.84 (9H, s), 1.46 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.54 (3H, s), 4.42 (2H, bs), 4.49 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J=1.9, 8.0 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=1.9 Hz), 10.90 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-7-メチル-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル(実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.93 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.47-1.62 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 2.51 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.42 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J=1.7, 8.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=1.7 Hz).
(3) 4-ブトキシ-7-メチル-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 160.5-161°C.
元素分析値 C₂₀H₂₇NO₄として
理論値: C, 69.54; H, 7.88; N, 4.05.
実測値: C, 69.45; H, 8.10; N, 3.98.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.50 (3H, s), 4.00 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.26 (2H, bs), 5.92 (1H, bs), 7.45-7.56 (2H, m), 8.13 (1H, s).
(4) 4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチル-7-メチル-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 109-110°C.
元素分析値 C₂₀H₂₉NO₃として
理論値: C, 72.47; H, 8.82; N, 4.23.
実測値: C, 72.18; H, 8.75; N, 4.26.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.96 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.49-1.68 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.61 (1H, bs), 3.90 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.22 (2H, bs), 4.87 (2H, bs), 7.43 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.09 (1H, d, J=1.8 Hz).
(5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-7-メチル-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン(実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.90 (2H, bs), 7.52 (1H, dd, J=1.8, 8.1 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.24 (1H, d, J=1.8 Hz).
(6)２-[(4-ブトキシ-7-メチル-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 174-175°C.
元素分析値 C₂₈H₃₂N₂O₄ 1/4H₂Oとして
理論値: C, 72.31; H, 7.04; N, 6.02.
実測値: C, 72.57; H, 7.35; N, 6.04.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.59 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.48 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.10 (2H, bs), 5.08 (2H, s), 7.50 (1H, dd, J=1.7, 8.3 Hz), 7.63-7.82 (5H, m), 8.22 (1H, d, J=1.7 Hz).
(7) tert-ブチル (4-ブトキシ-7-メチル-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 153-154°C.
元素分析値 C₂₅H₃₈N₂O₄として
理論値: C, 69.74; H, 8.90; N, 6.51.
実測値: C, 69.65; H, 9.13; N, 6.56.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.63 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.86 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.56 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.68 (1H, bs), 7.50 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.21 (1H, d, J=1.8 Hz).
(8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-7-メチル-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 231-233°C.
元素分析値 C₂₀H₃₁N₂O₂Clとして
理論値: C, 65.47; H, 8.52; N, 7.63.
実測値: C, 65.44; H, 8.53; N, 7.86.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.99 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.23 (2H, d, J=5.2 Hz), 7.63-7.72 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.56 (3H, bs).
【０１４７】
実施例５１
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-メチル-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.84 (9H, s), 1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.54 (3H, s), 4.42 (2H, bs), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J=1.9, 8.0 Hz), 7.93 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.0 Hz), 10.86 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-6-メチル-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル(実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.94 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.47-1.60 (2H, m), 1.74-1.91 (2H, m), 2.52 (3H, s), 3.96 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J=1.0, 8.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=1.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.0 Hz).
(3) 4-ブトキシ-6-メチル-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 153-154°C.
元素分析値 C₂₀H₂₇NO₄として
理論値: C, 69.54; H, 7.88; N, 4.05.
実測値: C, 69.59; H, 8.16; N, 4.06.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.91 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.65 (2H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 2.52 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.22 (2H, bs), 6.42 (1H, bs), 7.38 (1H, dd, J=1.3, 8.2 Hz), 7.45 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.2 Hz).
(4) 4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチル-6-メチル-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 133-134°C.
元素分析値 C₂₀H₂₉NO₃として
理論値: C, 72.47; H, 8.82; N, 4.23.
実測値: C, 72.43; H, 8.80; N, 4.24.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.97 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.38 (1H, bs), 2.49 (3H, s), 3.90 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.20 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 7.27 (1H, dd, J=1.6, 8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.22 (1H, d, J=8.0 Hz).
(5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6-メチル-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン(実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.56-1.71 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.52 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.88 (2H, bs), 7.35 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.0 Hz).
(6)２-[(4-ブトキシ-6-メチル-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 170-172°C.
元素分析値 C₂₈H₃₂N₂O₄として
理論値: C, 73.02; H, 7.00; N, 6.08.
実測値: C, 72.72; H, 7.05; N, 6.25.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.50 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.06 (2H, bs), 5.08 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J=1.4, 8.2 Hz), 7.53 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.68-7.82 (4H, m), 8.29 (1H, d, J=8.2 Hz).
(7) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-メチル-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 127-129°C.
元素分析値 C₂₅H₃₈N₂O₄として
理論値: C, 69.74; H, 8.90; N, 6.51.
実測値: C, 69.80; H, 8.75; N, 6.46.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.75-1.94 (2H, m), 2.51 (3H, s), 3.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.65 (1H, bs), 7.32 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J=1.4Hz), 8.30 (1H, d, J=8.4 Hz).
(8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-メチル-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 201-203°C.
元素分析値 C₂₀H₃₁N₂O₂Clとして
理論値: C, 65.47; H, 8.52; N, 7.63.
実測値: C, 65.50; H, 8.59; N, 7.56.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.31 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.55 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.58 (3H, bs).
【０１４８】
実施例５２
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-7-トリフルオロメチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-7-トリフルオロメチル-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 133.5-134°C.
元素分析値 C₁₈H₂₀NO₄F₃として
理論値: C, 58.22; H, 5.43; N, 3.77.
実測値: C, 58.24; H, 5.48; N, 3.76.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.86 (9H, s), 1.48 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.45 (2H, bs), 4.50 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.96 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.75 (1H, d, J=1.8 Hz), 10.71 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-7-トリフルオロメチル-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル(実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.45 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.90-7.94 (2H, m), 8.73-8.75 (1H, m).
(3) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-7-トリフルオロメチル-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 169-170°C.
元素分析値 C₂₀H₂₄NO₄F₃として
理論値: C, 60.14; H, 6.06; N, 3.51.
実測値: C, 60.17; H, 5.94; N, 3.45.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.26 (2H, bs), 5.02 (1H, bs), 7.84-7.95 (2H, m), 8.70 (1H, s).
(4) 4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-7-トリフルオロメチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)融点 98-99°C.
元素分析値 C₂₀H₂₆NO₃F₃ 1/4H₂Oとして
理論値: C, 61.31; H, 6.85; N, 3.59.
実測値: C, 61.54; H, 6.83; N, 3.79.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.70 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.02 (1H, bs), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.25 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.70-7.75 (2H, m), 8.45 (1H, s).
(5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-2-ネオペンチル-7-トリフルオロメチル-1(２H)-イソキノリノン(実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.52-1.76 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.22 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.83-7.93 (2H, m), 8.72-8.74 (1H, m).
(6)２-[(4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-7-トリフルオロメチル-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 132-133°C.
元素分析値 C₂₈H₂₉N₂O₄F₃として
理論値: C, 65.36; H, 5.68; N, 5.44.
実測値: C, 65.34; H, 5.38; N, 5.49.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.02 (9H, s), 1.46-1.62 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.05 (2H, bs), 5.09 (2H, s), 7.70-7.86 (6H, m), 8.70 (1H, s).
(7) tert-ブチル (4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-7-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₅H₃₅N₂O₄F₃として
理論値: C, 61.97; H, 7.28; N, 5.78.
実測値: C, 61.86; H, 7.38; N, 5.73.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.46 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.59 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.77-7.88 (2H, m), 8.66(1H, d, J=0.6 Hz).
(8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-7-トリフルオロメチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 224-225°C.
元素分析値 C₂₀H₂₈N₂O₂ClF₃として
理論値: C, 57.07; H, 6.71; N, 6.66.
実測値: C, 56.77; H, 6.69; N, 6.73.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.92 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.61 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.15 (2H, bs), 4.29 (2H, bs), 8.00 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.17 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.66 (3H, bs).
【０１４９】
実施例５３
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-トリフルオロメチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-6-トリフルオロメチル-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.86 (9H, s), 1.49 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.46 (2H, bs), 4.51 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.89 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 10.79 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-6-トリフルオロメチル-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル(実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.49-1.66 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.46 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.78 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.57 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-6-トリフルオロメチル-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 164-166°C.
元素分析値 C₂₀H₂₄NO₄F₃として
理論値: C, 60.14; H, 6.06; N, 3.51.
実測値: C, 60.15; H, 5.86; N, 3.43.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.48-1.66 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.28 (2H, bs), 5.01 (1H, bs), 7.79 (1H, dd, J=1.4, 8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.54 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-6-トリフルオロメチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 107-108°C.
元素分析値 C₂₀H₂₆NO₃F₃として
理論値: C, 62.33; H, 6.80; N, 3.63.
実測値: C, 62.31; H, 6.74; N, 3.74.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.97 (9H, s), 1.08 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.52-1.71 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.48 (1H, bs), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.23 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.63 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.94 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=8.5 Hz).
(5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-2-ネオペンチル-6-トリフルオロメチル-1(２H)-イソキノリノン(実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.54-1.72 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.22 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.74 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.55 (1H, d, J=8.6 Hz).
(6)２-[(4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-6-トリフルオロメチル-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 123-124°C.
元素分析値 C₂₈H₂₉N₂O₄F₃として
理論値: C, 65.36; H, 5.68; N, 5.44.
実測値: C, 65.44; H, 5.77; N, 5.48.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48-1.67 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.07 (2H, bs), 5.09 (2H, s), 7.67-7.84 (5H, m), 8.03 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=8.4 Hz).
(7) tert-ブチル (4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-6-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 153-154°C.
元素分析値 C₂₅H₃₅N₂O₄F₃として
理論値: C, 61.97; H, 7.28; N, 5.78.
実測値: C, 61.71; H, 7.09; N, 5.75.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.70 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.59 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.73 (1H, bs), 7.69 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 7.96 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.52 (1H, d, J=8.2 Hz).
(8)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-トリフルオロメチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 206-208°C.
元素分析値 C₂₀H₂₈N₂O₂ClF₃ 1/2H₂Oとして
理論値: C, 55.88; H, 6.80; N, 6.52.
実測値: C, 55.71; H, 6.58; N, 6.19.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.92 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.52-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.97 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.29 (2H, bs), 7.94 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.00 (1H, s), 8.49 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.61 (3H, bs).
【０１５０】
実施例５４
メチル 3-[2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]エチルカルバメート 塩酸塩
(1) 3-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-［(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-１-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]プロピオン酸 (0.78 g, 1.5 mmol) とアジ化 ジフェニルホスホリル (0.39 ml, 1.8 mmol) とトリエチルアミン (0.25 ml, 1.8 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をトルエン(20 ml) に溶解し、１時間還流撹拌した。 得られた混合物にメタノール (1 ml) を添加し、１時間還流撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、メチル 2-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]エチルカルバメート (0.30 g, 36.6%) の結晶を得た。
融点 241-243°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.43-1.58 (2H, m), 1.72-1.91 (2H, m), 3.51(2H, q, J=6.6 Hz), 3.61 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.45 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.07 (2H, s), 5.47 (1H, bs), 7.71-7.88 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(2) メチル 2-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-6,7-ジクロロ-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]エチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 185.5-186°C.
元素分析値 C₂₃H₃₁N₃O₆Cl₂として
理論値: C, 53.49; H, 6.05; N, 8.14.
実測値: C, 53.64; H, 6.11; N, 8.30.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.52-1.67 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.54 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.59 (3H, s), 3.85 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.29 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.8 Hz), 5.34 (1H, s), 5.51 (1H, bs), 7.78 (1H, s), 8.46 (1H, s).
(3) メチル 3-[2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]エチルカルバメート 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 230-231°C.
元素分析値 C₁₈H₂₄N₃O₄Cl₃として
理論値: C, 47.75; H, 5.34; N, 9.28.
実測値: C, 47.47; H, 5.47; N, 9.10.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 3.29 (2H, q, J=6.4 Hz), 3.47 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.12 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.23 (2H, d, J=4.4 Hz), 7.44 (1H, bs), 7.93 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.72 (3H, bs).
【０１５１】
実施例５５
N-[2-［3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル］エチル]-1-ピロリジンカルボキサミド 塩酸塩
(1) N-[2-[4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-3-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-１-オキソ-2(1H)-イソキノリニル]エチル]-1-ピロリジンカルボキサミド (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 197-198°C.
元素分析値 C₂₉H₃₀N₄O₅Cl₂ 1/2H₂Oとして
理論値: C, 58.59; H, 5.26; N, 9.42.
実測値: C, 58.58; H, 5.54; N, 9.32.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.38-1.57 (2H, m), 1.76-1.89 (6H, m), 3.23-3.30 (4H, m), 3.56 (2H, q, J=6.6 Hz), 3.89 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.53 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.08 (1H, bs), 5.12 (2H, s), 7.70-7.85 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(2) tert-ブチル [4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-2-［2-(1-ピロリジニルカルボニル)アミノ］エチル]-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 161-162°C.
元素分析値 C₂₆H₃₆N₄O₅Cl₂として
理論値: C, 56.22; H, 6.53; N, 10.09.
実測値: C, 56.61; H, 6.24; N, 9.99.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.66 (2H, m), 1.80-1.91 (8H, m), 3.17-3.24 (4H, m), 3.61 (2H, q, J=6.3 Hz), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.32 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.53 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.09 (1H, bs), 6.07 (1H, bs), 7.81 (1H, s), 8.44 (1H, s).
(3) N-[2-［3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-1-オキソ-2(1H)-イソキノリニル］エチル]-1-ピロリジンカルボン酸 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 190-192°C.
元素分析値 C₂₁H₂₉N₄O₃Cl₃ 3/2H₂Oとして
理論値: C, 48.61; H, 6.17; N, 10.80.
実測値: C, 48.85; H, 6.06; N, 10.81.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48-1.63 (2H, m), 1.79-1.91 (6H, m), 3.16-3.28 (6H, m), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.09 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.31 (2H, bs), 6.80 (1H, bs), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.95 (3H, bs).
【０１５２】
実施例５６
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチルベンゾ[g]イソキノリン-1(2H)-オン 塩酸塩
(1) 4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロベンゾ[g]イソキノリン-3-カルボン酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 140-141.5°C.
元素分析値 C₂₁H₂₃NO₄として
理論値: C, 71.37; H, 6.56; N, 3.96.
実測値: C, 71.08; H, 6.36; N, 3.72.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.87 (9H, s), 1.48 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.50 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.55 (2H, bs), 7.59-7.69 (2H, m), 8.05-8.12 (2H, m), 8.67 (1H, s), 9.03 (1H, s), 11.11 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロベンゾ[g]イソキノリン-3-カルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.96 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.55-1.66 (2H, m), 1.74-1.95 (2H, m), 4.06 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.46 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.52-7.67 (2H, m), 7.98-8.09 (2H, m), 8.24 (1H, s), 9.05 (1H, s).
(3) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロベンゾ[g]イソキノリン-3-カルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 203-205°C.
元素分析値 C₂₃H₂₇NO₄として
理論値: C, 72.42; H, 7.13; N, 3.67.
実測値: C, 72.39; H, 7.05; N, 3.53.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.94 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.66 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 4.06 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.28 (2H, bs), 7.55-7.67 (2H, m), 7.74-7.82 (2H, m), 8.03-8.08 (1H, m), 8.89 (1H, s).
(4) 4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-ベンゾ[g]イソキノリン-1(2H)-オン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 147-148°C.
元素分析値 C₂₃H₂₉NO₃として
理論値: C, 75.17; H, 7.95; N, 3.81.
実測値: C, 75.12; H, 8.10; N, 3.65.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (9H, s), 1.08 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.75 (2H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 2.73 (1H, bs), 3.97 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.25 (2H, bs), 4.92 (2H, bs), 7.45-7.57 (2H, m), 7.76-7.80 (1H, m), 7.91 (1H, s), 7.94-7.99 (1H, m), 8.85 (1H, s).
(5) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-2-ネオペンチル-ベンゾ[g]イソキノリン-1(2H)-オン(実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 1.08 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.57-1.76 (2H, m), 1.89-2.02 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.21 (2H, bs), 4.95 (2H, bs), 7.50-7.66 (2H, m), 7.98-8.09 (2H, m), 8.20 (1H, s), 9.04 (1H, s).
(6)２-[(4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-1,2-ジヒドロベンゾ[g]イソキノリン-3-イル)メチル]-1H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 244-245°C.
元素分析値 C₃₁H₃₂N₂O₄として
理論値: C, 74.98; H, 6.50; N, 5.64.
実測値: C, 74.73; H, 6.58; N, 5.60.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.02 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.53-1.71 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 4.12 (2H, bs), 4.15 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.14 (2H, s), 7.48-7.64 (2H, m), 7.68-7.83 (4H, m), 7.96-8.06 (2H, m), 8.21 (1H, s), 9.01 (1H, s).
(7) tert-ブチル (4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロベンゾ[g]イソキノリン-3-イル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.01 (9H, s), 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.50-1.73 (2H, m), 1.87-2.01 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.62 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.73 (1H, bs), 7.48-7.64 (2H, m), 7.94-8.06 (2H, m), 8.11 (1H, s), 9.00 (1H, s).
(8) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチルベンゾ[g]イソキノリン-1(2H)-オン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 231-232°C.
元素分析値 C₂₃H₃₁N₂O₂Clとして
理論値: C, 68.55; H, 7.55; N, 6.95.
実測値: C, 68.30; H, 7.80; N, 7.02.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.93 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.56-1.67 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 4.05 (2H, bs), 4.14 (2H, bs), 4.30 (2H, bs), 7.64-7.75 (2H, m), 8.19-8.27 (2H, m), 8.32 (1H, s), 8.63 (3H, bs), 8.99 (1H, s).
【０１５３】
実施例５７
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-メトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-6-フルオロ-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-3-イソキノリン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 130-131°C.
元素分析値 C₁₉H₂₄NO₄Fとして
理論値: C, 65.31; H, 6.92; N, 4.01.
実測値: C, 65.32; H, 7.19; N, 3.92.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.86 (9H, s), 1.65 (9H, s), 4.51 (2H, bs), 7.30-7.40 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J=2.6, 9.0 Hz), 8.46 (1H, dd, J=5.4, 9.0 Hz), 10.68 (1H, s).
(2) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-フルオロ-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-3-イソキノリン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.97 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.49-1.60 (2H, m), 1.63 (9H, s), 1.73-1.86 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.00 (2H, bs), 7.18-7.27 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 8.43 (1H, dd, J=5.4, 8.8 Hz).
(3) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-フルオロ-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-3-イソキノリン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル (6.08 g, 15 mmol) のトリフルオロ酢酸 (20 ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-フルオロ-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-3-イソキノリン-3-カルボン酸 (4.98 g, 95.0%) の結晶を得た。
融点 141-142°C.
元素分析値 C₁₉H₂₄NO₄Fとして
理論値: C, 65.31; H, 6.92; N, 4.01.
実測値: C, 65.38; H, 6.86; N, 3.90.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.48-1.60 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.23 (2H, bs), 7.23-7.38 (2H, m), 8.43 (1H, dd, J=5.5, 9.1 Hz).
(4) 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-フルオロ-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-3-イソキノリン-3-カルボン酸 (1.05 g, 3 mmol) と20％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (8.68 g, 45 mmol) を6時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン-ジエチルエーテルから再結晶して、4-ブトキシ-6-メトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-3-イソキノリン-3-カルボン酸 (0.96 g, 88.9%)の結晶を得た。
融点 194-196°C.
元素分析値 C₂₀H₂₇NO₅として
理論値: C, 66.46; H, 7.53; N, 3.88.
実測値: C, 66.39; H, 7.45; N, 3.88.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.91 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.01 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.13 (2H, bs), 6.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) 4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチル-6-メトキシ-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 124-125°C.
元素分析値 C₂₀H₂₉NO₄として
理論値: C, 69.14; H, 8.41; N, 4.03.
実測値: C, 69.06; H, 8.41; N, 3.96.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.94 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.67 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.01 (1H, bs), 3.89 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.90 (3H, s), 4.17 (2H, bs), 4.85 (2H, bs), 6.94-6.98 (2H, m), 8.15-8.21 (1H, m).(6) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6-メトキシ-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.53-1.71 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.96 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.24 (2H, bs), 4.88 (2H, bs), 7.07-7.30 (2H, m), 8.33-8.38 (1H, m).
(7)２-[(4-ブトキシ-6-メトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 145-146°C.
元素分析値 C₂₈H₃₂N₂O₅として
理論値: C, 70.57; H, 6.77; N, 5.88.
実測値: C, 70.60; H, 6.83; N, 5.93.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.24 (2H, bs), 5.07 (2H, bs), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.63-7.83 (4H, m), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz).
(8) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 138.5-139°C.
元素分析値 C₂₅H₃₈N₂O₅として
理論値: C, 67.24; H, 8.58; N, 6.27.
実測値: C, 67.31; H, 8.85; N, 6.43.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.64 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.93 (3H, s), 4.11 (2H, bs), 4.56 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.68 (1H, bs), 7.03-7.09 (2H, m), 8.33 (1H, d, J=9.6 Hz).
(9) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-メトキシ-2-ネオペンチル-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 172-174°C.
元素分析値 C₂₀H₃₁N₂O₃Cl 1/4H₂Oとして
理論値: C, 62.00; H, 8.20; N, 7.23.
実測値: C, 61.90; H, 8.11; N, 7.35.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52-1.64 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.09 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.59 (3H, bs).
【０１５４】
実施例５８
3-(アミノメチル)-6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-3-イソキノリン-3-カルボン酸 (実施例５７ (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 163-164°C.
元素分析値 C₂₆H₃₁NO₅として
理論値: C, 71.37; H, 7.14; N, 3.20.
実測値: C, 71.13; H, 7.10; N, 2.94.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.89 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.41-1.59 (2H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.13 (2H, bs), 5.17 (2H, s), 7.01 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.33-7.44 (5H, m), 8.22 (1H, d, J=9.0 Hz).
(2) 6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 95-95.5°C.
元素分析値 C₂₆H₃₃NO₄として
理論値: C, 73.73; H, 7.85; N, 3.31.
実測値: C, 73.44; H, 7.77; N, 3.38.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.73-1.86 (2H, m), 2.57 (1H, bs), 3.80 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.84 (2H, bs), 5.18 (2H, s), 7.06-7.11 (2H, m), 7.31-7.47 (5H, m), 8.23 (1H, d, J=8.0 Hz).
(3) 6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-３-クロロメチル-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.97 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 3.84 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 5.21 (2H, s), 7.12-7.48 (7H, m), 8.36 (1H, d, J=9.2 Hz).
(4)２-[(6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₃₄H₃₆N₂O₅ 1/2H₂Oとして
理論値: C, 72.71; H, 6.64; N, 4.99.
実測値: C, 72.74; H, 6.42; N, 5.26.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.00 (9H, s), 1.39-1.58 (2H, m), 1.64-1.89 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.10 (2H, bs), 5.06 (2H, bs), 5.20 (2H, s), 7.11-7.17 (2H, m), 7.31-7.47 (5H, m), 7.70-7.90 (4H, m), 8.30-8.35 (1H, m).
(5) tert-ブチル (6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 114-115°C.
元素分析値 C₃₁H₄₂N₂O₅として
理論値: C, 71.42; H, 8.10; N, 5.36.
実測値: C, 71.34; H, 8.40; N, 5.39.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.59 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.76 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.54 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.66 (1H, bs), 5.21 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.32-7.48 (5H, m), 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz).
(6) 3-(アミノメチル)-6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 234-236°C.
元素分析値 C₂₆H₃₅N₂O₃Clとして
理論値: C, 68.03; H, 7.69; N, 6.10.
実測値: C, 67.96; H, 7.64; N, 5.93.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.89 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.45-1.56 (2H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 3.84 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.21 (2H, bs), 5.33 (2H, bs), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.34-7.50 (5H, m), 8.19 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
【０１５５】
実施例５９
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (2.61 g, 5 mmol) と5％パラジウム炭素 (1.5 g) のテトラヒドロフラン (10 ml) とエタノール (10 ml) 懸濁溶液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。 触媒をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。 残留物を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、tert-ブチル (4-ブトキシ-6-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (4.98 g, 95.0%) の結晶を得た。
融点 195.5-197°C.
元素分析値 C₂₄H₃₆N₂O₅として
理論値: C, 66.64; H, 8.39; N, 6.48.
実測値: C, 66.57; H, 8.58; N, 6.49.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.96 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.99 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.46-1.55 (2H, m), 1.72-1.81 (2H, m), 3.82 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.78 (1H, bs), 7.06-7.11 (2H, m), 8.26 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.79 (1H, bs).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 264-266°C.
元素分析値 C₁₉H₂₉N₂O₃Cl 1/4H₂Oとして
理論値: C, 61.11; H, 7.96; N, 7.50.
実測値: C, 61.22; H, 7.77; N, 7.56.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.50-1.61 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 3.89 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.05 (2H, bs), 4.20 (2H, bs), 7.03-7.08 (2H, m), 8.11 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.50 (1H, s), 10.67 (1H, bs).
【０１５６】
実施例６０
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-プロポキシ-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.52 g, 1.2 mmol) と1-ブロモプロパン (0.16 ml, 1.2 mmol)と炭酸カリウム (0.16 g, 1.2 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で12時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 tert-ブチル (4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-6-プロポキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.50 g, 89.3%) の非晶質体を得た。
元素分析値 C₂₇H₄₂N₂O₅ 1/4H₂Oとして
理論値: C, 67.68; H, 8.94; N, 5.85.
実測値: C, 67.87; H, 8.89; N, 5.95.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.08 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.50-1.65 (2H, m), 1.79-1.93 (4H, m), 3.83 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.01 (2H, bs), 4.04 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.67 (1H, bs), 7.02-7.08 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=9.6 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-プロポキシ-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 202-204°C.
元素分析値 C₂₂H₃₅N₂O₃Clとして
理論値: C, 64.29; H, 8.58; N, 6.82.
実測値: C, 64.05; H, 8.29; N, 6.64.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.53-1.63 (2H, m), 1.72-1.86 (4H, m), 3.94 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.10 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.23 (2H, bs), 7.07 (1H, d, J=2.5Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.51 (3H, bs).
【０１５７】
実施例６１
3-(アミノメチル)-4,6-ジブトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (4,6-ジブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例６０ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₈H₄₄N₂O₅として
理論値: C, 68.82; H, 9.08; N, 5.73.
実測値: C, 68.66; H, 8.87; N, 5.54.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.64 (4H, m), 1.77-1.90 (4H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.08 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.67 (1H, bs), 7.02-7.08 (2H, m), 8.32 (1H, d, J=9.4 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-4,6-ジブトキシ-2-ネオペンチル-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 184-186°C.
元素分析値 C₂₃H₃₇N₂O₃Cl 3/4H₂Oとして
理論値: C, 63.00; H, 8.85; N, 6.39.
実測値: C, 62.85; H, 8.88; N, 6.14.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.90 (9H, s), 0.96 (3H, t, J=7.8 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.42-1.60 (4H, m), 1.63-1.92 (4H, m), 3.94 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.15 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.23 (2H, bs), 7.07 (1H, d, J=2.4Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.57 (3H, bs).
【０１５８】
実施例６２
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例６０ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₇H₄₂N₂O₆として
理論値: C, 66.10; H, 8.63; N, 5.71.
実測値: C, 66.22; H, 8.59; N, 5.41.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.64 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 3.49 (3H, s), 3.80-3.88 (4H, m), 4.20 (2H, bs), 4.22-4.25 (2H, m), 4.55 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.66 (1H, bs), 7.08-7.13 (2H, m), 8.30-8.35 (1H, m).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-2-ネオペンチル-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 188-189°C.
元素分析値 C₂₂H₃₅N₂O₄Clとして
理論値: C, 61.89; H, 8.26; N, 6.56.
実測値: C, 61.55; H, 8.34; N, 6.59.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.71-3.75 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.25-4.30 (4H, m), 7.09 (1H, d, J=2.4Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.55 (3H, bs).
【０１５９】
実施例６３
3-(アミノメチル)-7-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 5-ベンジルオキシ-2-(エトキシカルボニル)安息香酸(21.86 g, 120 mmol) と2-(ネオペンチルアミノ)酢酸エチル (20.79 g, 120 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (28.76 g, 150 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (22.97 g, 150 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (200 ml) 溶液を室温で３時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をN,N-ジメチルホルムアミド (300 ml) に溶解し、炭酸カリウム (33.17 g, 240 mmol) とベンジルブロミド (35.7 ml, 300 mmol) を添加した。 その混合物を室温で１２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をエタノール (50 ml) に溶解して２０％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液 (34.04 g, 100 mmol) を添加した。 その混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を１規定塩酸 (150 ml) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、先に溶出する成分を濃縮し、7-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル の油状物を得た。
得られた7-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (3.26 g, 8 mmol) と1-ブタノール (1.1 ml, 12 mmol) とトリブチルホスフィン (4.0 ml, 16 mmol) のテトラヒドロフラン (30 ml) 溶液に1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン (4.04 g, 16 mmol) を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、7-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル(3.61 g, 97.0%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.94 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.20 (2H, bs), 7.34-7.50 (6H, m), 7.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J=2.6 Hz).
(2) 7-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-3-イソキノリン-3-カルボン酸 (実施例５７ (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₆H₃₁NO₅として
理論値: C, 71.37; H, 7.14; N, 3.20.
実測値: C, 71.11; H, 7.35; N, 3.08.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.91 (9H, s), 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44-1.59 (2H, m), 1.74-1.89 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.35 (2H, bs), 5.20 (2H, s), 7.31-7.51 (6H, m), 7.60 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.84 (1H, d, J=2.6 Hz).
(3) 7-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 156.5-157°C.
元素分析値 C₂₆H₃₃NO₄として
理論値: C, 73.73; H, 7.85; N, 3.31.
実測値: C, 73.76; H, 7.62; N, 3.42.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47-1.64 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.57 (1H, bs), 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.23 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 5.17 (2H, s), 7.25-7.51 (6H, m), 7.59 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.2 Hz).
(4) 7-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-３-クロロメチル-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.54-1.69 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.90 (2H, bs), 5.20 (2H, s), 7.33-7.50 (6H, m), 7.69 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J=2.4 Hz).
(5)２-[(7-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 120-121°C.
元素分析値 C₃₄H₃₆N₂O₅として
理論値: C, 73.89; H, 6.57; N, 5.07.
実測値: C, 73.77; H, 6.28; N, 5.29.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.02 (9H, s), 1.44-1.62 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.06 (2H, bs), 5.08 (2H, bs), 5.18 (2H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.67-7.90 (5H, m), 7.93 (1H, d, J=2.6 Hz).
(6) tert-ブチル (7-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 122-123°C.
元素分析値 C₃₁H₄₂N₂O₅として
理論値: C, 71.42; H, 8.10; N, 5.36.
実測値: C, 71.31; H, 8.19; N, 5.39.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.56 (2H, t, J=5.2 Hz), 4.65 (1H, bs), 5.19 (2H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.64 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.6 Hz).
(7) 3-(アミノメチル)-7-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 202-204°C.
元素分析値 C₂₆H₃₅N₂O₃Cl H₂Oとして
理論値: C, 65.46; H, 7.82; N, 5.87.
実測値: C, 65.57; H, 7.47; N, 5.49.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48-1.60 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 5.27 (2H, s), 7.31-7.55 (6H, m), 7.74 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.51 (3H, bs).
【０１６０】
実施例６４
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-7-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (4-ブトキシ-7-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例５９ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 237-238°C.
元素分析値 C₂₄H₃₆N₂O₅として
理論値: C, 66.64; H, 8.39; N, 6.48.
実測値: C, 66.54; H, 8.41; N, 6.36.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.88 (9H, s), 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.40 (2H, m), 1.44-1.59 (9H, s), 1.40-1.55 (2H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 3.80 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.94 (2H, bs), 4.39 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.21 (1H, bs), 7.24 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 7.56 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.4 Hz), 10.15 (1H, s).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-7-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 238-239°C.
元素分析値 C₁₉H₂₉N₂O₃Clとして
理論値: C, 61.86; H, 7.92; N, 7.59.
実測値: C, 61.80; H, 7.84; N, 7.52.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.89 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.91 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.20 (2H, bs), 7.31 (1H, dd, J=2.8, 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.43 (3H, bs), 10.33 (1H, s).
【０１６１】
実施例６５
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-7-メトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (4-ブトキシ-7-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例６０ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 171-172°C.
元素分析値 C₂₅H₃₈N₂O₅ 1/4H₂Oとして
理論値: C, 66.57; H, 8.60; N, 6.21.
実測値: C, 66.65; H, 8.77; N, 6.15.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.66 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.93 (3H, s), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.66 (1H, bs), 7.28 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.6 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-7-メトキシ-2-ネオペンチル-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 210-212°C.
元素分析値 C₂₀H₃₁N₂O₃Clとして
理論値: C, 62.00; H, 8.20; N, 7.23.
実測値: C, 61.97; H, 8.07; N, 7.28.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.45 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
【０１６２】
実施例６６
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-7-エトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (4-ブトキシ-7-エトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例６０ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 140-142°C.
元素分析値 C₂₆H₄₀N₂O₅として
理論値: C, 67.80; H, 8.75; N, 6.08.
実測値: C, 67.57; H, 8.51; N, 6.10.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44 (9H, s), 1.45 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.85 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.65 (1H, bs), 7.27 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.4 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-7-エトキシ-2-ネオペンチル-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₁H₃₃N₂O₃Cl 1/2H₂Oとして
理論値: C, 62.13; H, 8.44; N, 6.90.
実測値: C, 62.21; H, 8.40; N, 7.15.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.49-1.60 (2H, m), 1.69-1.92 (2H, m), 3.92 (2H, bs), 4.12-4.22 (6H, m), 7.44 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.62-7.75 (2H, m), 8.54 (3H, bs).
【０１６３】
実施例６７
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-7-プロポキシ-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-7-プロポキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例６０ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 143.5-144.5°C.
元素分析値 C₂₇H₄₂N₂O₅として
理論値: C, 68.32; H, 8.92; N, 5.90.
実測値: C, 68.30; H, 8.95; N, 6.02.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.06 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.65 (2H, m), 1.76-1.92 (4H, m), 3.85 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.06 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=4.4 Hz), 4.62 (1H, bs), 7.28 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.7 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-7-プロポキシ-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 216-218°C.
元素分析値 C₂₂H₃₅N₂O₃Cl 1/4H₂Oとして
理論値: C, 63.60; H, 8.61; N, 6.74.
実測値: C, 63.84; H, 8.67; N, 6.80.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.90 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.70 (2H, m), 1.73-1.90 (4H, m), 3.92 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.07 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.45 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.51 (3H, bs).
【０１６４】
実施例６８
3-(アミノメチル)-4,7-ジブトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (4-ブトキシ-7-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例６０ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₈H₄₄N₂O₅として
理論値: C, 68.82; H, 9.08; N, 5.73.
実測値: C, 68.79; H, 9.34; N, 5.72.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.64 (4H, m), 1.74-1.89 (4H, m), 3.85 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.10 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.55 (2H, d, J=4.4 Hz), 4.61 (1H, bs), 7.28 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.8 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-4,7-ジブトキシ-2-ネオペンチル-1(2H)-1-オキソ-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 192.5-193°C.
元素分析値 C₂₃H₃₇N₂O₃Cl 1/4H₂Oとして
理論値: C, 64.32; H, 8.80; N, 6.52.
実測値: C, 64.38; H, 8.83; N, 6.49.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.91 (9H, s), 0.95-1.02 (6H, m), 1.41-1.60 (4H, m), 1.68-1.87 (4H, m), 3.92 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.11 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.44 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.54 (3H, bs).
【０１６５】
実施例６９
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-5,6-ジメトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6-ホルミル-2,3-ジメトキシ安息香酸エチルエステル (5.24 g, 22 mmol) とリン酸二水素ナトリウム (3.60 g, 30 mmol) と2-メチル-2-ブテン (10.3 ml, 96.8 mmol) のt-ブタノール (20 ml) とテトラヒドロフラン (20 ml) と水 (20 ml) 溶液を室温で１０分間撹拌した。 得られた混合物に、亜塩素酸ナトリウム (6.76 g, 74.8 mmol) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、2-(エトキシカルボニル)-3,4-ジメトキシ安息香酸 (4.51 g, 80.7%) の結晶を得た。
融点 148-149°C.
元素分析値 C₁₂H₁₄O₆として
理論値: C, 56.69; H, 5.55.
実測値: C, 56.52; H, 5.64.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J=8.8 Hz).(2) 2-(エトキシカルボニル)-3,4-ジメトキシ安息香酸 (4.45 g, 17.5 mmol) と2-(ネオペンチルアミノ)酢酸エチル (3.47 g, 20 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (3.83 g, 20 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (50 ml) 溶液を室温で３時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をエタノール (50 ml) に溶解して２０％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液 (34.04 g, 100 mmol) を添加した。 その混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を１規定塩酸 (150 ml) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5,6-ジメトキシ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (3.21 g, 50.6%) の油状物を得た。
元素分析値 C₁₉H₂₅NO₆ 1/2H₂Oとして
理論値: C, 61.28; H, 7.04; N, 3.76.
実測値: C, 61.61; H, 6.67; N, 3.85.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.90 (9H, s), 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.01 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.21 (2H, bs), 4.44 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.24 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.28 (1H, d, J=9.2 Hz), 9.56 (1H, s).
(3) 4-ブトキシ-5,6-ジメトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル(実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 70-71°C.
元素分析値 C₂₃H₃₃NO₆として
理論値: C, 65.85; H, 7.93; N, 3.34.
実測値: C, 65.64; H, 7.79; N, 3.45.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (9H, s), 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.34-1.52 (5H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.89-3.96 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.19 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz).
(4) 4-ブトキシ-5,6-ジメトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 144-145.5°C.
元素分析値 C₂₁H₂₉NO₆ 1/4H₂Oとして
理論値: C, 63.70; H, 7.51; N, 3.54.
実測値: C, 63.81; H, 7.28; N, 3.60.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.91 (9H, s), 0.95 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.37-1.52 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.89-3.97 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.10 (2H, bs), 7.22 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.9 Hz).
(5) 4-ブトキシ-5,6-ジメトキシ-3-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 140-141°C.
元素分析値 C₂₁H₃₁NO₅ 1/4H₂Oとして
理論値: C, 66.03; H, 8.31; N, 3.67.
実測値: C, 66.13; H, 8.22; N, 3.77.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.97 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 2.39 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.86 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.98 (3H, s), 4.17 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 7.11 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J=9.0 Hz).
(6) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-5,6-ジメトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン(実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47-1.64 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.89 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.99 (3H, s), 4.12 (2H, bs), 4.92 (2H, bs), 7.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz).
(7)２-[(4-ブトキシ-5,6-ジメトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4
(6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 122-123°C.
元素分析値 C₂₉H₃₄N₂O₆として
理論値: C, 68.76; H, 6.76; N, 5.53.
実測値: C, 68.72; H, 6.71; N, 5.58.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.99 (9H, s), 1.41-1.53 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.94-3.95 (4H, m), 3.99 (3H, s), 5.13 (2H, bs), 7.15 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.67-7.84 (4H, m), 8.25 (1H, d, J=9.0 Hz).
(8) tert-ブチル (4-ブトキシ-5,6-ジメトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₆H₄₀N₂O₆として
理論値: C, 65.52; H, 8.46; N, 5.88.
実測値: C, 65.17; H, 8.30; N, 5.89.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.55 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 3.80 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.85 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.67 (1H, bs), 7.15 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=9.0 Hz).
(9)３-(アミノメチル)-4-ブトキシ-5,6-ジメトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 156-157°C.
元素分析値 C₂₁H₃₃N₂O₄Clとして
理論値: C, 61.08; H, 8.05; N, 6.78.
実測値: C, 60.71; H, 8.05; N, 6.78.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.88 (9H, s), 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.43-1.54 (2H, m), 1.76-1.83 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.79 (2H, bs), 3.94 (3H, s), 4.07 (2H, bs), 4.22 (2H, s), 7.40 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.11 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.52 (3H, bs).
【０１６６】
実施例７０
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジメトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 2-(エトキシカルボニル)-4,5-ジメトキシ安息香酸 (実施例６９ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 130-131°C.
元素分析値 C₁₂H₁₄O₆ 1/4H₂Oとして
理論値: C, 55.70; H, 5.65.
実測値: C, 56.06; H, 5.53.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.39 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.98 (6H, s), 4.40 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.22 (1H, s), 7.50 (1H, s), 8.01 (1H, s).
(2) 6,7-ジメトキシ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例６９ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₁₉H₂₅NO₆として
理論値: C, 62.80; H, 6.93; N, 3.85.
実測値: C, 62.58; H, 6.89; N, 3.82.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.85 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.04 (6H, s), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.55 (2H, bs), 7.49 (1H, s), 7.85 (1H, s), 11.04 (1H, s).
(3) 4-ブトキシ-6,7-ジメトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.94 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.74-1.87 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.01 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.14 (2H, bs), 4.42 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.15 (1H, s), 7.83 (1H, s).
(4) 4-ブトキシ-6,7-ジメトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 209-210°C.
元素分析値 C₂₁H₂₉NO₆として
理論値: C, 64.43; H, 7.47; N, 3.58.
実測値: C, 64.14; H, 7.34; N, 3.46.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.91 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.44-1.65 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.03-4.18 (7H, m), 6.60 (1H, s), 7.31 (1H, s).
(5) 4-ブトキシ-6,7-ジメトキシ-3-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 142-143°C.
元素分析値 C₂₁H₃₁NO₅ 1/4H₂Oとして
理論値: C, 66.03; H, 8.31; N, 3.67.
実測値: C, 66.32; H, 8.46; N, 3.83.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.67 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 3.65 (1H, bs), 3.80 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.95 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.22 (2H, bs), 4.84 (2H, bs), 6.76 (1H, s), 7.57 (1H, s).
(6) 4-ブトキシ-３-クロロメチル-6,7-ジメトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン(実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.58-1.73 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.97 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.02 (6H, s), 4.21 (2H, bs), 4.90 (2H, bs), 7.12 (1H, s), 7.82 (1H, s).
(7)２-[(4-ブトキシ-6,7-ジメトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4
(6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 210-212°C.
元素分析値 C₂₉H₃₄N₂O₆として
理論値: C, 68.76; H, 6.76; N, 5.53.
実測値: C, 68.61; H, 6.65; N, 5.55.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.02 (9H, s), 1.49-1.67 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.10 (2H, bs), 5.07 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.68-7.83 (5H, m).
(8) tert-ブチル (4-ブトキシ-6,7-ジメトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 197-198°C.
元素分析値 C₂₆H₄₀N₂O₆ 1/2H₂Oとして
理論値: C, 64.31; H, 8.51; N, 5.77.
実測値: C, 64.68; H, 8.43; N, 5.62.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.10 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.80 (1H, bs), 7.03 (1H, s), 7.77 (1H, s).
(9) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6,7-ジメトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 231-233°C.
元素分析値 C₂₁H₃₃N₂O₄Cl H₂Oとして
理論値: C, 58.53; H, 8.19; N, 6.50.
実測値: C, 58.77; H, 8.23; N, 6.61.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.53-1.65 (2H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.22 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.56 (3H, bs).
【０１６７】
実施例７１
5-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-ネオペンチルチエノ[2,3-c]ピリジン-7(6H)-オン 塩酸塩
(1) 3-(エトキシカルボニル)-2-チオフェンカルボン酸 (実施例６９ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 80-81°C.
元素分析値 C₈H₈O₄Sとして
理論値: C, 47.99; H, 4.03.
実測値: C, 47.91; H, 3.79.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.46 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.50 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.63 (1H, d, J=5.3 Hz).
(2) 4-ヒドロキシ-6-ネオペンチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸 エチルエステル (実施例６９ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 95.5-97°C.
元素分析値 C₁₅H₁₉NO₄Sとして
理論値: C, 58.23; H, 6.19; N, 4.53.
実測値: C, 58.12; H, 6.01; N, 4.48.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.85 (9H, s), 1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.53 (2H, bs), 7.55 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.72 (1H, d, J=5.1 Hz), 10.66 (1H, s).
(3) 4-ブトキシ-6-ネオペンチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 74-74.5°C.
元素分析値 C₁₉H₂₇NO₄Sとして
理論値: C, 62.44; H, 7.45; N, 3.83.
実測値: C, 62.48; H, 7.70; N, 3.89.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.94 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.49-1.60 (2H, m), 1.70-1.84 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.41 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.32 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.72 (1H, d, J=5.2Hz).
(4) 4-ブトキシ-6-ネオペンチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 111-112°C.
元素分析値 C₁₇H₂₃NO₄Sとして
理論値: C, 60.51; H, 6.87; N, 4.15.
実測値: C, 60.53; H, 6.87; N, 4.29.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.43-1.61 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.31 (2H, bs), 5.98 (1H, bs), 7.34 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.75 (1H, d, J=5.2Hz).
(5) 4-ブトキシ-5-ヒドロキシメチル-6-ネオペンチルチエノ[2,3-c]ピリジン-7(6H)-オン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 110-111°C.
元素分析値 C₁₇H₂₅NO₃Sとして
理論値: C, 63.13; H, 7.79; N, 4.33.
実測値: C, 63.11; H, 7.59; N, 4.44.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.97 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47-1.68 (2H, m), 1.76-1.89 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.22 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 7.24 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.62 (1H, d, J=5.4 Hz).
(6) 4-ブトキシ-5-クロロメチル-6-ネオペンチルチエノ[2,3-c]ピリジン-7(6H)-オン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.20 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.30 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.69 (1H, d, J=5.2 Hz).
(7)２-[(4-ブトキシ-6-ネオペンチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 118-119°C.
元素分析値 C₂₅H₂₈N₂O₄Sとして
理論値: C, 66.35; H, 6.24; N, 6.19.
実測値: C, 66.26; H, 6.17; N, 6.27.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.03 (9H, s), 1.41-1.60 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.14 (2H, bs), 5.08 (2H, s), 7.30 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.67 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.69-7.84 (4H, m).
(8) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-ネオペンチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル）メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 131-131.5°C.
元素分析値 C₂₂H₃₄N₂O₄Sとして
理論値: C, 62.53; H, 8.11; N, 6.63.
実測値: C, 62.47; H, 8.13; N, 6.63.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 1.46-1.68 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.70 (1H, bs), 7.27 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=5.5 Hz).
(9) 5-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-ネオペンチルチエノ[2,3-c]ピリジン-7(6H)-オン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₁₇H₂₇N₂O₂ClS 1/4H₂Oとして
理論値: C, 56.18; H, 7.63; N, 7.71.
実測値: C, 56.01; H, 7.64; N, 7.67.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.91 (9H, s), 0.97 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45-1.56 (2H, m), 1.73-1.83 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.13 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.47 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.16 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.53 (3H, bs).
【０１６８】
実施例７２
6-(アミノメチル)-7-ブトキシ-5-ネオペンチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン 塩酸塩
(1) 2-(エトキシカルボニル)-3-チオフェンカルボン酸 (実施例６９ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 94-95°C.
元素分析値 C₈H₈O₄Sとして
理論値: C, 47.99; H, 4.03.
実測値: C, 47.91; H, 3.79.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.28 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.32 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.89 (1H, d, J=5.1 Hz).
(2) 7-ヒドロキシ-5-ネオペンチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸 エチルエステル (実施例６９ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 110-111°C.
元素分析値 C₁₅H₁₉NO₄Sとして
理論値: C, 58.23; H, 6.19; N, 4.53.
実測値: C, 58.28; H, 6.19; N, 4.50.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.86 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.58 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.72 (1H, d, J=5.2 Hz), 10.62 (1H, s).
(3) 7-ブトキシ-5-ネオペンチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.94 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.43-1.61 (2H, m), 1.70-1.84 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.41 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.68 (1H, d, J=5.3Hz).
(4) 7-ブトキシ-5-ネオペンチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸 (実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 137-138°C.
元素分析値 C₁₇H₂₃NO₄Sとして
理論値: C, 60.51; H, 6.87; N, 4.15.
実測値: C, 60.66; H, 6.86; N, 4.10.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.93 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.43-1.61 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 4.14 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.21 (2H, bs), 6.83 (1H, bs), 7.44 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.68 (1H, d, J=5.3Hz).
(5) 7-ブトキシ-6-ヒドロキシメチル-5-ネオペンチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 102-103°C.
元素分析値 C₁₇H₂₅NO₃S 1/2H₂Oとして
理論値: C, 61.42; H, 7.88; N, 4.21.
実測値: C, 61.39; H, 7.61; N, 4.36.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.47-1.66 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.10 (1H, bs), 4.04 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.15 (2H, bs), 4.83 (2H, bs), 7.22-7.26 (1H, m), 7.52-7.56 (1H, m).
(6) 7-ブトキシ-6-クロロメチル-5-ネオペンチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.87 (2H, bs), 7.35 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=5.5 Hz).
(7)２-[(7-ブトキシ-5-ネオペンチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 136-137°C.
元素分析値 C₂₅H₂₈N₂O₄Sとして
理論値: C, 66.35; H, 6.24; N, 6.19.
実測値: C, 66.27; H, 6.14; N, 6.22.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.02 (9H, s), 1.45-1.60 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 4.14 (2H, bs),4.16 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.07 (2H, s), 7.29 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.64 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.69-7.83 (4H, m).
(8) tert-ブチル (7-ブトキシ-5-ネオペンチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 141-142°C.
元素分析値 C₂₂H₃₄N₂O₄Sとして
理論値: C, 62.53; H, 8.11; N, 6.63.
実測値: C, 62.50; H, 8.08; N, 6.66.
¹H-NMR(CDCl₃) δ： 1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 1.49-1.64 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.70 (1H, bs), 7.29 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.64 (1H, d, J=5.1 Hz).
(9) 6-(アミノメチル)-7-ブトキシ-5-ネオペンチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 204-206°C.
元素分析値 C₁₇H₂₇N₂O₂ClSとして
理論値: C, 56.89; H, 7.58; N, 7.80.
実測値: C, 56.98; H, 7.46; N, 7.61.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.91 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44-1.59 (2H, m), 1.71-1.92 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.24 (2H, d, J=5.3 Hz), 7.56 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.77 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.58 (3H, bs).
【０１６９】
実施例７４
3-(アミノメチル)-6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブチル-1(２H)-イソキノリノン塩酸塩
(1) 6-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 74-75°C.
元素分析値 C₁₆H₁₈NO₄Brとして
理論値: C, 52.19; H, 4.93; N, 3.80.
実測値: C, 52.15; H, 4.89; N, 3.85.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.78-1.88 (1H, m), 4.39 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.4 Hz), 11.14 (1H, s).
(2) 6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 88-89°C.
元素分析値 C₂₀H₂₆NO₄Brとして
理論値: C, 56.61; H, 6.18; N, 3.30.
実測値: C, 56.64; H, 6.13; N, 3.38.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.90 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.48-1.63 (2H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 2.05-2.19 (1H, m), 3.88 (2H, d, J=7.4 Hz), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.46 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸(実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 177-178°C.
元素分析値 C₁₈H₂₂NO₄Brとして
理論値: C, 54.56; H, 5.60; N, 3.53.
実測値: C, 54.57; H, 5.63; N, 3.57.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 2.07-2.23 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.02 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.81 (1H, bs), 7.65 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 6-ブロモ-4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 92-93°C.
元素分析値 C₁₈H₂₄NO₃Br 1/2H₂Oとして
理論値: C, 55.25; H, 6.43; N, 3.58.
実測値: C, 55.62; H, 6.35; N, 3.75.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.11-2.28 (1H, m), 2.47 (1H, bs), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.08 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.80 (2H, s), 7.55 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.80 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=8.6 Hz).
(5) 6-ブロモ-4-ブトキシ-３-クロロメチル-2-イソブチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.52-1.75 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.04-2.23 (1H, m), 3.98 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.07 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.80 (2H, s), 7.63 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.4 Hz).
(6)２-[(6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.96 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.58 (2H, m), 1.79-1.95 (2H, m), 2.08-2.22 (1H, m), 3.95-4.05 (4H, m), 5.02 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.71-7.90 (5H, m), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz).
(7) tert-ブチル (6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 138-139°C.
元素分析値 C₂₃H₃₃N₂O₄Brとして
理論値: C, 57.38; H, 6.91; N, 5.82.
実測値: C, 57.41; H, 6.79; N, 5.76.
¹H-NMR(CDCl₃) δ： 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.53-1.67 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.05-2.23 (1H, m), 3.85 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.41 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.73 (1H, bs), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz).
(8)３-(アミノメチル)-6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 133-134°C.
元素分析値 C₁₈H₂₆N₂O₂BrCl 1/2H₂Oとして
理論値: C, 50.66; H, 6.38; N, 6.56.
実測値: C, 51.05; H, 6.56; N, 6.68.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.88 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 1.96-2.10 (1H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.96 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.18 (2H, d, J=4.4 Hz), 7.79 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.69 (3H, bs).
【０１７０】
実施例７５
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸メチルエステル 塩酸塩
(1) tert-ブチル (6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例７４ (7) に示した方法と同様の方法で合成した) (2.41 g, 5 mmol) と1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (0.21 g, 0.5 mmol) とトリエチルアミン (0.77 ml, 5.5 mmol)のジメチルスルホキシド (30 ml) とメタノール (20 ml)の混合物を一酸化炭素雰囲気下、室温で10分間撹拌した。 得られた混合物に酢酸パラジウム (0.11 g, 0.5 mmol)を添加し、一酸化炭素雰囲気下、１２時間60°Cで加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (1.92 g, 83.5%) の結晶を得た。
融点 148-149°C.
元素分析値 C₂₅H₃₆N₂O₆として
理論値: C, 65.20; H, 7.88; N, 6.08.
実測値: C, 65.30; H, 7.67; N, 6.17.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.97 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, S), 1.56-1.71 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.99 (3H, s), 4.01 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 8.09 (1H, dd, J=1.9, 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸メチルエステル 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 135-136°C.
元素分析値 C₂₀H₂₉N₂O₄Clとして
理論値: C, 60.52; H, 7.36; N, 7.06.
実測値: C, 60.20; H, 7.48; N, 7.02.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.70 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 1.99-2.11 (1H, m), 3.95-4.01 (7H, m), 4.21 (2H, s), 8.11 (1H, dd, J=1.4, 8.2 Hz), 8.35 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.70 (3H, bs).
【０１７１】
実施例７６
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 塩酸塩
(1) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (実施例７５ (1) に示した方法と同様の方法で合成した) (1.61 g, 3.5 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml) とメタノール (10 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (5 ml) を添加した。 得られた混合物を室温で2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジエチルエーテルから再結晶して、4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (1.54 g, 98.7%) の結晶を得た。
融点 185-186°C.
元素分析値 C₂₄H₃₄N₂O₆として
理論値: C, 64.55; H, 7.67; N, 6.27.
実測値: C, 64.77; H, 7.40; N, 6.10.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.49 (9H, S), 1.50-1.72 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 3.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.0 Hz), 5.37 (1H, bs), 8.08-8.13 (1H, m), 8.35-8.46 (2H, m).(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 238-239°C.
元素分析値 C₁₉H₂₇N₂O₄Clとして
理論値: C, 59.60; H, 7.11; N, 7.32.
実測値: C, 59.42; H, 7.04; N, 7.18.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 1.99-2.12 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.21 (2H, s), 8.09 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
【０１７２】
実施例７７
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド 塩酸塩
(1) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (実施例７６ (1)) (0.45 g, 3.5 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.38 g, 2 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩 (0.30 g, 2 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で3時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [(6-アミノカルボニル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.35 g, 79.5%) の結晶を得た。
融点 159-160°C.
元素分析値 C₂₄H₃₅N₃O₅として
理論値: C, 64.70; H, 7.92; N, 9.43.
実測値: C, 64.53; H, 8.01; N, 9.53.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.96 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48 (9H, S), 1.49-1.63 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.10-2.21 (1H, m), 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.07 (1H, bs), 5.99 (1H, bs), 6.48 (1H, bs), 7.75 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.10 (1H, s), 8.35 (1H, d, J=8.0 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 171-173°C.
元素分析値 C₁₉H₂₈N₃O₃Cl H₂Oとして
理論値: C, 57.06; H, 7.56; N, 10.51.
実測値: C, 57.41; H, 7.62; N, 10.59.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.89 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48-1.66 (2H, m), 1.80-2.07 (3H, m), 3.94-4.00 (4H, m), 4.20 (2H, s), 7.70 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.22 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.35 (1H, s), 8.60 (3H, bs).
【０１７３】
実施例７８
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボニトリル 塩酸塩
(1) tert-ブチル [(6-アミノカルボニル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例７７ (1)) (0.54 g, 1.2 mmol) と塩化シアヌル (0.66 g, 3.6 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mmol) 溶液を０°Cで１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、tert-ブチル (4-ブトキシ-6-シアノ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.41 g, 80.4%) の結晶を得た。
融点 126-127°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.67 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.02 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.73 (1H, bs), 7.68 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.01 (1H, s), 8.50 (1H, d, J=8.0 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボニトリル 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 135-136°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ： 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.41-1.64 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 1.99-2.08 (1H, m), 3.93-4.02 (4H, m), 4.20 (2H, s), 7.99 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.24 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.74 (3H, bs).
【０１７４】
実施例７９
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (実施例７６ (1) に示した方法と同様の方法で合成した) (0.45 g, 3.5 mmol) とN-メチルモルホリン (0.13 ml, 1.2 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml) 溶液に０°Cでクロロギ酸エチル (0.12 ml, 1.2 mmol) を添加し、０°Cで10分間撹拌した。 得られた混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム (0.11 g, 3 mmol) を添加し、０°Cで1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル (4-ブトキシ-6-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.33 g, 76.7%) の結晶を得た。
融点 153-154°C.
元素分析値 C₂₄H₃₆N₂O₅として
理論値: C, 66.64; H, 8.39; N, 6.48.
実測値: C, 66.61; H, 8.21; N, 6.44.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.40-1.57 (11H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.11-2.24 (1H, m), 3.80 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.97 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.50 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.82 (2H, s), 5.25 (1H, bs), 7.39-7.51 (2H, m), 8.17-8.21 (1H, m).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₁₉H₂₉N₂O₃Cl 1/2H₂Oとして
理論値: C, 60.39; H, 8.00; N, 7.41.
実測値: C, 60.00; H, 7.07; N, 7.07.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.87 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.82-2.02 (3H, m), 3.91-3.99 (4H, m), 4.69 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.30 (2H, s), 5.53 (1H, bs), 7.52-7.62 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.21-8.30 (1H, m), 8.64 (3H, bs).
【０１７５】
実施例８０
N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-N'-メチルウレア 塩酸塩
(1) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (実施例７６ (1) に示した方法と同様の方法で合成した) (0.45 g, 1 mmol) とアジ化 ジフェニルホスホリル (0.26 ml, 1.2 mmol) とトリエチルアミン (0.17 ml, 1.2 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をトルエン(20 ml) に溶解し、１時間還流撹拌した。 得られた混合物に２規定 メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液 (1 ml, 2 mmol) を添加し、１時間還流撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-6-[[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.39 g, 83.0%) の非晶質体を得た。
元素分析値 C₂₅H₃₈N₄O₅として
理論値: C, 63.27; H, 8.07; N, 11.81.
実測値: C, 62.96; H, 8.35; N, 11.55.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.93 (6H, d, J=5.8 Hz), 0.95 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.45-1.54 (11H, m), 1.64-1.82 (2H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 2.86 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.83 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.50 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.02 (1H, bs), 5.98 (1H, bs), 6.99-7.04 (2H, m), 8.06-8.10 (1H, m), 8.39 (1H, s).
(2) N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-N'-メチルウレア 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 181-183°C.
元素分析値 C₂₀H₃₁N₄O₃Cl 1/2H₂Oとして
理論値: C, 57.20; H, 7.68; N, 13.34.
実測値: C, 57.13; H, 7.66; N, 13.40.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.78-2.07 (3H, m), 3.87-3.93 (4H, m), 4.14 (2H, d, J=4.6 Hz), 6.74 (1H, bs), 7.48 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 8.04 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.53 (3H, bs), 9.60 (1H, s).
【０１７６】
実施例８１
メチル 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニルカルバメート 塩酸塩
(1) メチル 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニルカルバメート (実施例８０ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₅H₃₈N₄O₅として
理論値: C, 63.14; H, 7.84; N, 8.84.
実測値: C, 62.99; H, 7.87; N, 9.01.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.03 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 1.52-1.67 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.09-2.23 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.80 (1H, bs), 7.09 (1H, bs), 7.36 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2)メチル 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニルカルバメート 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 166-168°C.
元素分析値 C₂₀H₃₀N₃O₄Cl 1/4H₂Oとして
理論値: C, 57.69; H, 7.38; N, 10.09.
実測値: C, 57.59; H, 7.66; N, 10.02.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.79-2.04 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.89-3.94 (4H, m), 4.15 (2H, d, J=4.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.62 (3H, bs), 10.28 (1H, s).
【０１７７】
実施例８２
6-アミノ-3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩
(1) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (実施例７６ (1) に示した方法と同様の方法で合成した) (0.45 g, 1 mmol) とアジ化 ジフェニルホスホリル (0.26 ml, 1.2 mmol) とトリエチルアミン (0.17 ml, 1.2 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をトルエン(20 ml) に溶解し、１時間還流撹拌した。 得られた混合物に9H-フルオレニルメタノール (0.29 g, 1.5 mmol) を添加し、１時間還流撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、テトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、9H-フルオレン-9-イルメチル 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニルカルバメート (0.53 g, 82.8%) の結晶を得た。
融点 137-138°C.
元素分析値 C₃₈H₄₅N₃O₆として
理論値: C, 71.34; H, 7.09; N, 6.57.
実測値: C, 71.09; H, 7.03; N, 6.63.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.46 (9H, s), 1.47-1.61 (2H, m), 1.79-1.90 (2H, m), 2.09-2.23 (1H, m), 3.85 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.97 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.28 (1H, t, J=6.2 Hz), 4.50 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.61 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.80 (2H, bs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.29-7.46 (4H, m), 7.63 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.79 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.87 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 9H-フルオレン-9-イルメチル 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニルカルバメート (0.45 g, 0.7mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液にピロリジン (0.5 ml) を添加し、室温で1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル (6-アミノ-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.23 g, 79.3%) の結晶を得た。
融点 175-176°C.
元素分析値 C₂₃H₃₅N₃O₄として
理論値: C, 66.16; H, 8.45; N, 10.06.
実測値: C, 66.10; H, 8.74; N, 10.05.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.46 (9H, s), 1.50-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.05-2.22 (1H, m), 3.82 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.93 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.16 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.69 (1H, bs), 6.778-6.83 (2H, m), 8.21 (1H, d, J=9.2 Hz).
(3) 6-アミノ-3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 245-247°C.
元素分析値 C₁₈H₂₉N₃O₂Cl₂として
理論値: C, 55.38; H, 7.49; N, 10.76.
実測値: C, 55.02; H, 7.47; N, 10.72.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ： 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.77-2.02 (3H, m), 3.84-3.90 (4H, m), 4.11 (2H, d, J=4.0 Hz), 6.30 (3H, bs), 6.91-7.01 (2H, m), 8.00 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.60 (3H, bs).
【０１７８】
実施例８３
3-(アミノメチル)-6-ブロモ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 105-106°C.
元素分析値 C₁₇H₂₀NO₄Brとして
理論値: C, 53.42; H, 5.37; N, 3.66.
実測値: C, 53.75; H, 5.25; N, 3.61.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.84 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, bs), 7.78 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.28 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.30 (1H, d, J=8.4 Hz), 10.72 (1H, s).
(2) 6-ブロモ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (実施例１ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 107.5-108°C.
元素分析値 C₂₁H₂₈NO₄Brとして
理論値: C, 57.54; H, 6.44; N, 3.20.
実測値: C, 57.54; H, 6.48; N, 3.18.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.93 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.44-1.61 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.06 (2H, bs), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 6-ブロモ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸(実施例4 (3)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 152-153°C.
元素分析値 C₁₉H₂₄NO₄Brとして
理論値: C, 55.62; H, 5.90; N, 3.41.
実測値: C, 55.58; H, 5.80; N, 3.35.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.93 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.22 (2H, bs), 6.50 (1H, bs), 7.67 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 6-ブロモ-4-ブトキシ-３-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (4)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 162-163°C.
元素分析値 C₁₉H₂₆NO₃Brとして
理論値: C, 57.58; H, 6.61; N, 3.53.
実測値: C, 57.60; H, 6.55; N, 3.49.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.88 (1H, t, J=5.8 Hz), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 7.49 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.75 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) 6-ブロモ-4-ブトキシ-３-クロロメチル-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン (実施例4 (5)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.70 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 7.67 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz).
(6)２-[(6-ブロモ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチル]-１H-イソインドール-１,3(2H)-ジオン (実施例4 (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 134-136°C.
元素分析値 C₂₇H₂₉N₂O₄Brとして
理論値: C, 61.72; H, 5.56; N, 5.33.
実測値: C, 61.92; H, 5.49; N, 5.32.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.02 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.05 (2H, bs), 5.07 (2H, s), 7.58 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.60-7.84 (4H, m), 7.87 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.6 Hz).
(7) tert-ブチル (6-ブロモ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例１ (6)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 130-131°C.
元素分析値 C₂₄H₃₅N₂O₄Brとして
理論値: C, 58.18; H, 7.12; N, 5.65.
実測値: C, 58.50; H, 7.09; N, 5.56.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.68 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 3.85 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.71 (1H, bs), 7.58 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.82 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.4 Hz).
(8)３-(アミノメチル)-6-ブロモ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 114-115°C.
元素分析値 C₁₉H₂₈N₂O₂BrClとして
理論値: C, 52.85; H, 6.54; N, 6.49.
実測値: C, 52.60; H, 6.62; N, 6.44.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.12 (2H, bs), 4.24 (2H, s), 7.79 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.19 (1H, d,
J=8.4 Hz), 8.52 (3H, bs).
【０１７９】
実施例８４
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸メチルエステル 塩酸塩
(1) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (実施例７５ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₆H₃₈N₂O₆として
理論値: C, 65.80; H, 8.07; N, 5.90.
実測値: C, 66.03; H, 8.33; N, 6.05.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 10.6 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.46 (9H, S), 1.53-1.71 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.99 (3H, s), 4.14 (2H, bs), 4.59 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.79 (1H, bs), 8.06 (1H, dd, J=1.7, 8.4 Hz), 8.38 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.43 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸メチルエステル 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 123-124°C.
元素分析値 C₂₁H₃₁N₂O₄Clとして
理論値: C, 61.38; H, 7.60; N, 6.82.
実測値: C, 61.08; H, 7.82; N, 6.82.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.92 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.66 (2H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.97 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.28 (2H, s), 8.11 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 8.34 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.56 (3H, bs).
【０１８０】
実施例８５
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 塩酸塩
(1) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (実施例７６ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 130-131°C.
元素分析値 C₂₅H₃₆N₂O₆として
理論値: C, 65.20; H, 7.88; N, 6.08.
実測値: C, 64.92; H, 7.88; N, 6.04.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.08 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50 (9H, S), 1.56-1.73 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 3.90 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.61 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.64 (1H, bs), 8.31 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.28-8.33 (2H, m).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 255-257°C.
元素分析値 C₂₀H₂₉N₂O₄Clとして
理論値: C, 60.52; H, 7.36; N, 7.06.
実測値: C, 60.42; H, 7.35; N, 7.01.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.92 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.54-1.66 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 3.97 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.13 (2H, bs), 4.28 (2H, s), 8.09 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.33 (1H, bs), 8.34 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.60 (3H, bs).
【０１８１】
実施例８６
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [(6-アミノカルボニル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例７７ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 172-173°C.
元素分析値 C₂₅H₃₇N₃O₅ 1/2(i-Pr)₂Oとして
理論値: C, 65.86; H, 8.49; N, 8.23.
実測値: C, 65.53; H, 8.75; N, 8.17.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.46 (9H, S), 1.47-1.68 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.71 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.58 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.97 (1H, bs), 5.91 (1H, bs), 6.39 (1H, bs), 7.75 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.12 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 237-238°C.
元素分析値 C₂₀H₃₀N₃O₃Cl 1/2H₂Oとして
理論値: C, 59.32; H, 7.72; N, 10.38.
実測値: C, 59.45; H, 7.63; N, 10.20.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.91 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.48-1.67 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.12 (2H, bs), 4.26 (2H, s), 7.70 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J=1.2, 8.2 Hz), 8.22 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.37 (1H, s), 8.58 (3H, bs).
【０１８２】
実施例８７
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボニトリル 塩酸塩
(1) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-シアノ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例７８ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 162-163°C.
元素分析値 C₂₅H₃₅N₃O₄として
理論値: C, 68.00; H, 7.99; N, 9.52.
実測値: C, 67.97; H, 8.13; N, 9.44.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.58 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.70 (1H, bs), 7.68 (1H, dd, J=1.6, 8.8 Hz), 8.00 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.2 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボニトリル 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₀H₂₈N₃O₂Cl 1/4H₂Oとして
理論値: C, 62.81; H, 7.51; N, 10.99.
実測値: C, 62.98; H, 7.75; N, 10.95.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.91 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.97 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.27 (2H, bs), 7.97 (1H, dd, J=1.2, 8.0 Hz), 8.23 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.68 (3H, bs).
【０１８３】
実施例８８
N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトアミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル (6-アミノ-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例８２ (2) に示した方法と同様の方法で合成した) (0.21 g, 0.5 mmol) と塩化アセチル (0.04 ml, 0.6 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド (10 ml) 溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [6-(アセチルアミノ)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.19 g, 80.8%) の結晶を得た。
融点 174-175°C.
元素分析値 C₂₅H₃₇N₃O₅として
理論値: C, 65.34; H, 8.11; N, 9.14.
実測値: C, 65.32; H, 8.05; N, 9.21.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (9H, S), 1.47-1.65 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.35 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.71 (1H, bs), 8.17 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=8.0 Hz).
(2) N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトアミド 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 176-177°C.
元素分析値 C₂₀H₃₀N₃O₃Cl H₂Oとして
理論値: C, 58.03; H, 7.79; N, 10.15.
実測値: C, 58.26; H, 8.11; N, 10.08.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ： 0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.62 (2H, m), 1.79-2.04 (3H, m), 2.14 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.93 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.16 (2H, d, J=5.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.27 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.56 (3H, bs), 10.59 (1H, s).
【０１８４】
実施例８９
N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]プロパンアミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-(プロピオニルアミノ)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例８８ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.46 (9H, S), 1.47-1.67 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.09-2.27 (1H, m), 2.48 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.83 (1H, bs), 7.37 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.69 (1H, bs), 8.15 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]プロパンアミド 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.87 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (6H, m), 1.46-1.64 (2H, m), 1.72-2.14 (3H, m), 2.41-2.50 (2H, m), 3.91 (4H, bs), 4.16 (2H, s), 7.72 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.18 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.27 (1H, s), 8.55 (3H, bs), 10.49 (1H, s).
【０１８５】
実施例９０
N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-メチルプロパンアミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(イソブチリルアミノ)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例８８ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.29 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.46 (9H, S), 1.47-1.66 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.53-2.66 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.79 (1H, bs), 7.41 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.62 (1H, bs), 8.15 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz).(2) N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-メチルプロパンアミド 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 181-183°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.88 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.14 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.48-1.64 (2H, m), 1.83-2.12 (3H, m), 2.62-2.78 (1H, m), 3.92-3.95 (4H, m), 4.16 (2H, bs), 7.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.27 (1H, s), 8.57 (3H, bs), 10.47 (1H, s).
【０１８６】
実施例９１
N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]ベンズアミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(ベンゾイルアミノ)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例８８ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (9H, S), 1.48-1.68 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.07-2.23 (1H, m), 3.92 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.89 (1H, bs), 7.45-7.62 (4H, m), 7.90-7.94 (2H, m), 8.25 (1H, bs), 7.56 (1H, bs), 8.27 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]ベンズアミド 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.83-2.06 (3H, m), 3.93-3.98 (4H, m), 4.19 (2H, s), 7.54-7.68 (3H, m), 7.95-8.03 (3H, m), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.43 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.58 (3H, bs), 10.77 (1H, s).
【０１８７】
実施例９２
N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]シクロペンタンカルボキサミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例８８ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9H, S), 1.47-1.74 (4H, m), 1.78-2.20 (9H, m), 2.67-2.80 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.78 (1H, bs), 7.42 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.56 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]シクロペンタンカルボキサミド (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.87 (6H, d, J=6.2 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.54-2.11 (11H, m), 2.79-2.92 (1H, m), 3.91-3.95 (4H, m), 4.16 (2H, s), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.25 (1H, s), 8.55 (3H, bs), 10.49 (1H, s).
【０１８８】
実施例９３
N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メタンスルホンアミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例８８ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.47-1.64 (2H, m), 1.79-1.94 (2H, m), 2.10-2.23 (1H, m), 3.11 (3H, s), 3.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.23 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.31 (1H, s), 7.56 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メタンスルホンアミド (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.8 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-2.09 (3H, m), 3.13 (3H, s), 3.88-3.94 (4H, m), 4.17 (2H, bs), 7.40 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.58 (3H, bs), 10.57 (1H, s).
【０１８９】
実施例９４
N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]ベンゼンスルホンアミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-[(フェニルスルホニル)アミノ]-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例８８ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 160-161°C.
元素分析値 C₂₉H₃₉N₃O₆Sとして
理論値: C, 62.45; H, 7.05; N, 7.53.
実測値: C, 62.35; H, 6.97; N, 7.50.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.47-1.63 (2H, m), 1.72-1.90 (2H, m), 2.07-2.20 (1H, m), 3.76 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.96 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.48 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.78 (1H, bs), 7.14 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.41-7.58 (4H, m), 7.81-7.99 (3H, m), 8.25 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz).
(2) N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]ベンゼンスルホンアミド (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 166-167°C.
元素分析値 C₂₄H₃₂N₃O₄ClS 1/4H₂Oとして
理論値: C, 57.82; H, 6.57; N, 8.43.
実測値: C, 57.83; H, 6.49; N, 8.26.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.84 (6H, d, J=7.4 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.43-1.62 (2H, m), 1.75-1.99 (3H, m), 3.76 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.89 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.11 (2H, bs), 7.35 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.53-7.65 (3H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 8.13 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.52 (3H, bs), 11.18 (1H, s).
【０１９０】
実施例９５
2-[[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例５９ (1)) (0.43 g, 1 mmol) とヨードアセトアミド (0.22 g, 1.2 mmol) と1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン (0.18 ml, 1.2 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を70°Cで12時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.29 g, 60.4%) の結晶を得た。
融点 114-115°C.
元素分析値 C₂₆H₃₉N₃O₆として
理論値: C, 63.78; H, 8.03; N, 8.58.
実測値: C, 63.61; H, 7.91; N, 8.43.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, S), 1.45-1.67 (2H, m), 1.79-1.90 (2H, m), 3.85 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.57 (1H, bs), 7.07-7.12 (2H, m), 8.36 (1H, d, J=9.4 Hz).
(2) 2-[[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 233-235°C.
元素分析値 C₂₁H₃₂N₃O₄Cl 1/2H₂Oとして
理論値: C, 57.99; H, 7.65; N, 9.66.
実測値: C, 58.18; H, 7.68; N, 9.63.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.22 (2H, d, J=4.4 Hz), 4.64 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.46 (1H, bs), 7.73 (1H, bs), 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.54 (3H, bs).
【０１９１】
実施例９６
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-イソプロポキシ-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-イソプロポキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例９５ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 130-130.5°C.
元素分析値 C₂₇H₄₂N₂O₅として
理論値: C, 68.32; H, 8.92; N, 5.90.
実測値: C, 68.28; H, 8.75; N, 5.99.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.41 (6H, d, J=5.8 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.65 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.55 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.64-4.76 (2H, m), 7.00-7.04 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=9.6 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-イソプロポキシ-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 181-182°C.
元素分析値 C₂₂H₃₅N₂O₃Clとして
理論値: C, 64.29; H, 8.58; N, 6.82.
実測値: C, 64.10; H, 8.80; N, 6.78.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.35 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.22 (2H, bs), 4.74-4.86 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
【０１９２】
実施例９７
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例９５ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 154.5-155°C.
元素分析値 C₂₆H₃₇N₂O₅F₃として
理論値: C, 60.69; H, 7.25; N, 5.44.
実測値: C, 60.44; H, 7.16; N, 5.48.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.64 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.48 (2H, q, J=8.0 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.71 (1H, bs), 7.09-7.13 (2H, m), 8.37 (1H, d, J=8.0 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 145.5-146°C.
元素分析値 C₂₁H₃₀N₂O₃ClF₃ 1/2H₂Oとして
理論値: C, 54.84; H, 6.79; N, 6.09.
実測値: C, 54.75; H, 6.77; N, 6.22.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.90 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.24 (2H, bs), 5.02 (2H, q, J=8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
【０１９３】
実施例９８
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(シクロプロピルメトキシ)-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(シクロプロピルメトキシ)-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例９５ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 154-155°C.
元素分析値 C₂₈H₄₂N₂O₅ 1/2H₂Oとして
理論値: C, 67.85; H, 8.74; N, 5.65.
実測値: C, 68.08; H, 8.65; N, 5.47.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.36-0.42 (2H, m), 0.65-0.75 (2H, m), 0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.22-1.37 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.68 (2H, m), 1.78-1.93 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.92 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.55 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.63 (1H, bs), 7.04-7.10 (2H, m), 8.30-8.34 (1H, m).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(シクロプロピルメトキシ)-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
融点 203-205°C.
元素分析値 C₂₃H₃₅N₂O₃Cl として
理論値: C, 65.31; H, 8.34; N, 6.62.
実測値: C, 65.23; H, 8.25; N, 6.71.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.34-0.42 (2H, m), 0.58-0.67 (2H, m), 0.89 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.23-1.33 (1H, m), 1.52-1.63 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.03 (2H, bs), 4.23 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 8.18 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.50 (3H, bs).
【０１９４】
実施例９９
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-(2-プロピニルオキシ)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-6-(2-プロピニルオキシ)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例９５ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.57 (1H, t, J=2.2 Hz), 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.63 (1H, bs), 4.82 (2H, d, J=2.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-6-(2-プロピニルオキシ)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₂H₃₁N₂O₃Cl 1/4H₂Oとして
理論値: C, 64.22; H, 7.72; N, 6.81.
実測値: C, 64.36; H, 7.73; N, 6.66.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.53-1.64 (2H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 3.71 (1H, t, J=2.2 Hz), 3.95 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, s), 5.01 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.19-7.23 (2H, m), 8.20 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.50 (3H, bs).
【０１９５】
実施例１００
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-イソブトキシ-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-イソブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例９５ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.06 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.69 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.09-2.22 (1H, m), 3.84 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.86 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.69 (1H, bs), 7.04-7.08 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=9.4 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-イソブトキシ-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₃H₃₇N₂O₃Cl 1/4H₂Oとして
理論値: C, 64.32; H, 8.80; N, 6.52.
実測値: C, 64.31; H, 8.87; N, 6.60.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.03-2.16 (1H, m), 3.92 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.04 (2H, bs), 4.23 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.45 (3H, bs).
【０１９６】
実施例１０１
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(シクロペンチルオキシ)-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(シクロペンチルオキシ)-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例９５ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.50-1.70 (4H, m), 1.73-1.98 (8H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.55 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.68 (1H, bs), 4.86-4.90 (1H, m), 6.98-7.04 (2H, m), 8.27-8.32 (1H, m).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(シクロペンチルオキシ)-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₄H₃₇N₂O₃Cl 1/4H₂Oとして
理論値: C, 65.29; H, 8.56; N, 6.34.
実測値: C, 65.27; H, 8.53; N, 6.18.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.52-2.05 (12H, m), 3.93 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.05 (2H, bs), 4.23 (2H, s), 4.99 (1H, bs), 7.04 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 8.16 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.51 (3H, bs).
【０１９７】
実施例１０２
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(シクロヘキシルメトキシ)-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(シクロヘキシルメトキシ)-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例９５ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.07-1.35 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.93 (8H, m), 3.83-3.89 (4H, m), 4.10 (2H, bs), 4.55 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.63 (1H, bs), 7.03-7.08 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(シクロヘキシルメトキシ)-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₆H₄₁N₂O₃Cl として
理論値: C, 67.15; H, 8.89; N, 6.02.
実測値: C, 67.00; H, 8.83; N, 6.03.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.09-1.30 (3H, m), 1.53-1.84 (12H, m), 3.90-3.97 (4H, m), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.3, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.47 (3H, bs).
【０１９８】
実施例１０３
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(3,3-ジメチル-2-オキソブトキシ)-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(3,3-ジメチル-2-オキソブトキシ)-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例９５ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.29 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.51-1.65 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.54 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.69 (1H, bs), 5.01 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(3,3-ジメチル-2-オキソブトキシ)-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₅H₃₉N₂O₄Cl 1/4H₂Oとして
理論値: C, 63.68; H, 8.44; N, 5.94.
実測値: C, 63.64; H, 8.32; N, 5.99.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.89 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.21 (9H, s), 1.48-1.59 (2H, m), 1.73-1.84 (2H, m), 3.90 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.05 (2H, bs), 4.21 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.43 (3H, bs).
【０１９９】
実施例１０４
[[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]酢酸 エチルエステル 塩酸塩
(1) [4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]酢酸 エチルエステル (実施例９５ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.67 (4H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 3.84 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.29 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.64 (1H, bs), 4.74 (2H, s), 7.02 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J=1.5, 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) [[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]酢酸 エチルエステル 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₃H₃₅N₂O₅Cl 1/2H₂Oとして
理論値: C, 59.54; H, 7.82; N, 6.04.
実測値: C, 59.81; H, 7.70; N, 5.99.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.50-1.61 (4H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 3.91 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.01 (2H, bs), 4.19 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.21 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.6, 9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.42 (3H, bs).
【０２００】
実施例１０５
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(1-メチル-2-オキソプロポキシ)-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(1-メチル-2-オキソプロポキシ)-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例９５ (1)に示した方法と同様の方法で合成した。)
32-11
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.52-1.70 (5H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.19 (3H, s), 3.89 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.57 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.73 (1H, bs), 7.08-7.17 (2H, m), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(1-メチル-2-オキソプロポキシ)-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で合成した。)
元素分析値 C₂₃H₃₅N₂O₄Cl として
理論値: C, 62.93; H, 8.04; N, 6.38.
実測値: C, 62.70; H, 8.29; N, 6.39.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.89 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48-1.60 (5H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.20 (3H, s), 3.83-4.05 (4H, m), 4.21 (2H, bs), 5.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.45 (3H, bs).
【０２０１】
実施例１０６
3-アミノメチル-6-ブロモ-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
(1) ４−ブロモフタル酸無水物 (50 g, 220 mmol) のベンゼン (500 mL) 溶液に塩化アルミニウム (60 g, 450 mmol) を氷冷下に少量ずつ添加した。 得られた混合物を室温で24時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１／１）の混合溶媒で抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化し、析出結晶をろ取し、2-ベンゾイル-4-ブロモ安息香酸 (33 g, 49 %) の結晶を得た。
融点 185-187°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：7.36-7.73 (7H, m), 7.94 (1H, d, J=8.4 Hz).(2) 2-ベンゾイル-4-ブロモ安息香酸 (25 g, 82 mmol), 炭酸カリウム (12 g, 87 mmol), ブロモマロン酸ジエチル (22 g, 92 mmol), アセトン (450 mL) とN,N-ジメチルホルムアミド (8 mL) の混合液を室温で15時間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去した後、残留物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 残留物をヘキサンから結晶化して、その結晶をろ取した。 得られた結晶を酢酸 (235 mL) と濃塩酸 (360 mL) の混合液に添加して、120℃で8時間撹拌した。 反応液を冷却後、濃縮して、残留物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 析出結晶をろ取後、ジイソプロピルエーテルで洗浄して乾燥した。 6-ブロモ-4-フェニル-1H-イソクロメン-3-カルボン酸(17 g, 60 %) の結晶を得た。
融点 205-206°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：7.20-7.28 (3H, m), 7.47-7.55 (3H, m), 7.77 (1H, dd, J=8.6,1.8 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 6-ブロモ-4-フェニル-1H-イソクロメン-3-カルボン酸 (8.0 g, 23 mmol) とイソブチルアミン (23 mL, 230 mmol) のメタノール (120 mL) 溶液を室温で15時間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去した後、残留物を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物に4規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (150 mL) を添加して、室温で3時間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去した後、析出した結晶を水を用いてろ取した。 結晶を水洗後、乾燥して 6-ブロモ-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-3-カルボン酸 (8.1 g, 87 %) の結晶を得た。
融点 233-235°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.21 (1H, m), 3.99 (2H, d, J=7.6Hz), 7.32-7.38 (3H, m), 7.42-7.47 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 8.26 (1H, d, J=8.4Hz).
(4) 6-ブロモ-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-3-カルボン酸 (12.3 g, 30.7 mmol) をテトラヒドロフラン (100 mL) に溶解し、オキサリル クロリド (3.2 mL, 36.8 mmol) とN,N-ジメチルホルムアミド (5 drops) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン (50 mL) に溶解した。 得られた溶液をテトラヒドロホウ酸ナトリウム (4.0 g, 107 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (50 mL)懸濁液に0°Cで滴下した。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をジエチルエーテル-ヘキサンから結晶化して、6-ブロモ-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (10.7 g, 90 %) の結晶を得た。
融点 176-177°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ： 0.97 (6H, d, J=6.6Hz), 2.22 (1H, m), 2.35 (1H, t, J=5.8Hz), 4.21 (2H, d, J=7.6Hz), 4.44 (2H, d, J=5.8Hz), 7.10 (1H, d, J=1.8Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 7.50-7.56 (3H, m), 8.20 (1H, d, J=8.4Hz).
(5) 6-ブロモ-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (8.7 g, 22.5 mmol) とピリジン (5 drops) のテトラヒドロフラン (30 mL) とトルエン (30 mL) 溶液に塩化チオニル (3.4 mL, 47.3 mmol) を添加した。
得られた混合物を3時間室温で撹拌した。 反応液を濃縮後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、6-ブロモ-3-クロロメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (8.2 g, 90 %) の結晶を得た。
融点 145-146°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.01 (6H, d, J=6.6Hz), 2.22 (1H, m), 4.17 (2H, d, J=7.6Hz), 4.37(2H, s), 7.14 (1H, d, J=1.8Hz), 7.31-7.37 (2H, m), 7.49-7.55 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 8.34 (1H, d, J=8.4Hz).
(7) 6-ブロモ-3-クロロメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (10 g, 24.7 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液と2Mアンモニア のエタノール (200 mL)溶液をステンレスチューブ中封緘して140℃で5時間撹拌した。 反応液を冷却後、濃縮した。 残留物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をジエチルエーテルから結晶化して、析出した結晶をろ取した。 3-アミノメチル-6-ブロモ-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (5.6 g, 53 %) の結晶を得た。
融点 129-130℃
¹H NMR (CDCl₃) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.33 (2H, br), 2.12-2.38 (1H, m), 3.65 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.21-7.35 (2H, m), 7.42-7.60 (4H, m), 8.32 (1H, d, J = 9.0 Hz).
元素分析値 C₂₀H₂₁BrN₂Oとして
計算値：C, 62.35; H, 5.49; N, 7.27.
実験値：C, 62.36; H, 5.64; N, 7.44.
【０２０２】
実施例１０７
3-アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸メチルエステル 塩酸塩
(1) 3-アミノメチル-6-ブロモ-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (実施例１０６ (7)に示した方法と同様の方法で合成した) (5.6 g, 14.5 mmol) と4-ジメチルアミノピリジン (20 mg) のテトラヒドロフラン (50 mL) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (6.3 g, 2.9 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をジエチルエーテルから結晶化して、3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-6-ブロモ-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (6.6 g, 94%) の結晶を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.23 (1H, m), 4.06 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.50 (1H, bs), 7.08 (1H, d, J=2.0Hz), 7.21-7.25 (2H, m), 7.48-7.56 (4H, m), 8.30 (1H, d, J=8.8Hz).
(2) 3-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-6-ブロモ-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (3.0 g, 6.2 mmol) と1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (0.45 g, 1.1 mmol) とトリエチルアミン (0.69 g, 6.8 mmol)のジメチルスルホキシド (30 ml) とメタノール (15 ml)の混合物を一酸化炭素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。 得られた混合物に酢酸パラジウム (0.25 g, 1.1 mmol)を添加し、一酸化炭素雰囲気下、80°Cで15時間加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 メチルエステル (1.92 g, 83.5%) の結晶を得た。
融点 205-206°C.
元素分析値 C₂₇H₃₂N₂O₅として
理論値: C, 69.81; H, 6.94; N, 6.03.
実測値: C, 69.71; H, 6.80; N, 6.13.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, S), 2.26 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.09 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.47 (1H, bs), 7.23-7.28 (2H, m), 7.49-7.56 (3H, m), 7.66 (1H, d, J=1.0Hz), 8.05 (1H, dd, J=1.7, 8.0 Hz), 8.52 (1H, d, J=8.0 Hz).
(3) 3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 メチルエステル (0.2 g, 0.43 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に10 % 塩化水素のメタノール (20 mL) 溶液を加えた。 得られた溶液を室温で15時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をジエチルエーテルから結晶化して、3- アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 メチルエステル 塩酸塩 (0.17 g, 99%) の結晶を得た。
元素分析値 C₂₂H₂₄N₂O₃ HCl 1/4H₂Oとして
理論値: C, 65.18; H, 6.34; N, 6.91.
実測値: C, 65.08; H, 6.29; N, 6.86.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.12 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.42-7.46 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.54-7.62 (3H, m), 8.07 (1H, dd, J=8.4 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.58 (3H, s).
【０２０３】
実施例１０８
3-アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 塩酸塩
(1) 3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 メチルエステル (実施例１０７ (2)に示した方法と同様の方法で合成した) (0.28 g, 0.6 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml) とメタノール (10 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (5 ml) を添加した。 得られた混合物を室温で2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジエチルエーテルから再結晶して、3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 (1.54 g, 98.7%) の結晶を得た。
元素分析値 C₂₆H₃₀N₂O₅として
理論値: C, 69.31; H, 6.71; N, 6.22.
実測値: C, 69.17; H, 6.59; N, 6.27.
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.49 (9H, S), 1.50-1.72 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 3.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.0 Hz), 5.37 (1H, bs), 8.08-8.13 (1H, m), 8.35-8.46 (2H, m).
(2) 3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 (0.15 g, 0.33 mmol) のテトラヒドロフラン (6 mL) 溶液に4規定 塩化水素のジオキサン (10 mL) 溶液を加えた。 得られた溶液を室温で15時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をジエチルエーテルから結晶化して、3- アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 塩酸塩 (0.09 g, 69 %) の結晶を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 1.99-2.12 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.21 (2H, s), 8.09 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
【０２０４】
実施例１０９
3-アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩 ［3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド 塩酸塩］
(1) 3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 (実施例１０８ (1)に示した方法と同様の方法で合成した) (0.6 g, 1.3 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.5 g,2.6 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩 (0.4 g, 2.6 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (3 ml) 溶液を室温で3時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をジエチルエーテル-ヘキサンから結晶化して、3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド (0.5 g, 86%) の結晶を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.24 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.2Hz), 4.20 (2H, d, J=5.4Hz), 4.68 (1H, bs), 5.73 (1H, bs), 6.08 (1H, bs), 7.24-7.29 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=2.0Hz), 7.47-7.56 (3H, m), 7.74 (1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 8.45 (1H, d, J=8.8Hz).
(2) 3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド (0.15 g, 0.33 mmol) のテトラヒドロフラン (6 mL) 溶液に4規定 塩化水素のジオキサン (10 mL) 溶液を加えた。 得られた溶液を室温で6時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をジエチルエーテルから結晶化して、3- アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩 (0.11 g, 85 %) の結晶を得た。
融点 240-242°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.92 (6H, d, J=6.6Hz), 2.11 (1H, m), 3.87 (2H, d, J=5.6Hz), 4.10 (2H, d, J=7.2Hz), 7.39 (1H, d, 1.4Hz), 7.40-7.43 (2H, m), 7.56-7.62 (4H, m), 8.00 (1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 8.16 (1H, s), 8.37 (1H, d, J=8.4Hz), 8.61 (3H, bs).
【０２０５】
実施例１１０
3-アミノメチル-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 (実施例１０８ (1)に示した方法と同様の方法で合成した) (0.5 g, 1.1 mmol) とアジ化 ジフェニルホスホリル (0.28 ml, 1.3 mmol) とトリエチルアミン (0.18 ml, 1.3 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (5 ml) 溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をトルエン(20 ml) に溶解し、100℃で2時間加熱撹拌した。
得られた混合物にベンジルアルコール (0.14 ml, 1.3 mmol) を添加し、100℃で１時間加熱撹拌した。 反応液を冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン (0.47 g, 77 %) の結晶を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.23 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=7.6Hz), 4.18 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.47 (1H, bs), 5.13 (2H, s), 6.75 (1H, d, J=1.8Hz), 6.76 (1H, s), 7.21-7.26 (2H, m), 7.34-7.75 (5H, m), 7.45-7.56 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 8.41 (1H, d, J=8.8Hz).
(2) 6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン (0.07 g, 0.13 mmol) のテトラヒドロフラン (2 mL) 溶液に4規定 塩化水素の酢酸エチル (10 mL) 溶液を加えた。 得られた溶液を室温で5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をジエチルエーテルから結晶化して 3-アミノメチル-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.05 g, 81 %) の結晶を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.08 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.03 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.08 (2H, s), 7.22 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.35-7.37 (7H, s), 7.54-7.58 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.44 (3H, s), 10.16 (1H, s).
【０２０６】
実施例１１１
6-アミノ-3-アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン 2塩酸塩
(1) 6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン (実施例１１０ (1)に示した方法と同様の方法で合成した) (0.45 g, 0.81 mmol) のテトラヒドロフラン (20 ml) とエタノール (20 ml) の混合物に5% 炭素担持パラジウム (0.1 g) を添加した。 得られた混合液を常温常圧条件下に水素添加した。 触媒をろ別して、 ろ液を減圧下濃縮した。 析出した結晶をろ取して、6-アミノ-3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン (0.31 g, 87.0%) の結晶を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.99 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.42 (9H, s), 2.22 (1H, m), 3.94 (2H, bs), 4.02 (2H, d, J=7.4Hz), 4.15 (2H, d, J=5.4Hz), 4.40 (1H, bs), 6.12 (1H, d, J=2.2Hz), 6.78 (1H, dd, J=8.8, 2,2Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.44-7.53 (3H, m), 8.27 (1H, d, J=8.8Hz).
(2) 6-アミノ-3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノンから6-アミノ-3-アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン 2塩酸塩を実施例１１０ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.05 (1H, m), 3.76 (2H, bs), 3.99 (2H, d, J=6.6Hz), 5.44 (3H, bs), 6.00 (1H, d, J=2.0Hz), 6.84 (1H, dd, t, J=8.8, 2.0Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.50-7.59 (3H, m), 8.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.48 (3H, bs).
【０２０７】
実施例１１２
6-アセチルアミノ-3-アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6-アミノ-3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン (実施例１１１ (1) に示した方法と同様の方法で合成した) (0.1 g, 0.24 mmol) と塩化アセチル (38 mg, 0.48 mmol),炭酸水素ナトリウム (81 mg, 0.96 mmol), 水(0.5 ml)と酢酸エチル(5 ml) の混合物を室温で2時間撹拌した。 反応液を酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、6-アセチルアミノ-3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン (80 mg, 73 %) の結晶を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.87 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.23 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=7.4Hz), 4.19 (2H, d, J=5.6Hz), 4.60 (1H, bs), 6.95 (1H, s), 7.24-7.28 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.47-7.55 (3H, m), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 8.37 (1H, d, J=8.8Hz).
(2) 6-アセチルアミノ-3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノンから 6-アセチルアミノ-3-アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン 塩酸を実施例１１０ (2)に示した方法と同様の方法で合成した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ：0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.98 (3H, s), 2.08 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.03 (2H, d, J=7.0Hz), 7.19 (1H, d, J=1.8Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.49-7.58 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 8.25 (1H, d, J=8.8Hz), 8.45 (3H, bs), 10.28 (1H, s).
【０２０８】
以下に示す実施例１１３から実施例１３０の化合物は、実施例１０６に示した方法と同様の方法で合成した。
実施例１１３
3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-エチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
融点 126-127℃
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 1.39 (2H, br), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.64 (2H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.23-7.31 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 2.2 and 8.4 Hz), 7.45-7.57 (3H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz).
元素分析値 C₁₈H₁₇ClN₂O・0.125H₂Oとして
計算値：C, 68.62; H, 5.51; N, 8.89.
実験値：C, 68.61; H, 5.40; N, 8.84.
実施例１１４
3-(アミノメチル)-6-クロロ-4-フェニル-2-プロピル-1(2H)-イソキノリノン
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (2H, br), 1.71-1.93 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.28 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.21-7.32 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.2 and 8.4 Hz), 7.41-7.58 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
元素分析値 C₁₉H₁₉ClN₂Oとして
計算値：C, 69.83; H, 5.86; N, 8.57.
実験値：C, 69.97; H, 5.90; N, 8.49.
実施例１１５
3-(アミノメチル)-2-ブチル-6-クロロ-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (2H, br), 1.38-1.60 (2H, m), 1.68-1.84 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.33 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8 Hz), 7.45-7.58 (3H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz).
元素分析値 C₂₀H₂₁ClN₂Oとして
計算値：C, 70.48; H, 6.21; N, 8.22.
実験値：C, 70.27; H, 6.18; N, 8.09.
実施例１１６
3-(アミノメチル)- 6-ブロモ-2-メチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 1.30 (2H, br), 3.66 (2H, s), 3.84 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20-7.32 (2H, m), 7.45-7.59 (4H, m), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz).
元素分析値 C₁₇H₁₅BrN₂Oとして
計算値：C, 59.49; H, 4.41; N, 8.16.
実験値：C, 59.61; H, 4.65; N, 7.78.
実施例１１７
3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-ペンチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.20-1.53 (6H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.31 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.2 and 8.4 Hz), 7.45-7.58 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
元素分析値 C₂₁H₂₃ClN₂Oとして
計算値：C, 71.07; H, 6.53; N, 7.89.
実験値：C, 70.82; H, 6.34; N, 7.72.
実施例１１８
3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
融点 123-124℃
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.18 (2H, br), 2.12-2.38 (1H, m), 3.66 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 1.6 and 8.4 Hz), 7.45-7.58 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
元素分析値 C₂₀H₂₁ClN₂Oとして
計算値：C, 70.48; H, 6.21; N, 8.22.
実験値：C, 70.35; H, 6.07; N, 8.10.
【０２０９】
実施例１１９
3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-(シクロへキシルメチル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 1.00-1.47 (8H, m), 1.56-2.00 (5H, m), 3.66 (2H, s), 4.21 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22-7.32 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8 Hz), 7.47-7.58 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.8 Hz).
元素分析値 C₂₃H₂₅ClN₂Oとして
計算値：C, 72.52; H, 6.62; N, 7.35.
実験値：C, 72.34; H, 6.76; N, 7.21.
実施例１２０
3-(アミノメチル)-6,7-ジクロロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
¹H-NMR (CDCl₃, free base) δ： 0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.36 (2H, br), 2.10-2.35 (1H, m), 3.65 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.99 (1H, s), 7.24 (4H, d, J = 7.4 Hz), 8.53 (1H, s).
元素分析値 C₂₀H₁₉Cl₂N₂OF・HCl・H₂Oとして
計算値：C, 53.65; H, 4.95; N, 6.26.
実験値：C, 53.69; H, 4.84; N, 5.96.
実施例１２１
3-(アミノメチル)-6,7-ジクロロ-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.13 (2H, br), 2.10-2.36 (1H, m), 3.65 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.02 (1H, s), 7.20-7.32 (2H, m), 7.45-7.59 (3H, m), 8.54 (1H, s).元素分析値 C₂₀H₂₀Cl₂N₂Oとして
計算値：C, 64.01; H, 5.37; N, 7.46.
実験値：C, 63.71; H, 5.39; N, 7.23.
実施例１２２
3-(アミノメチル)-6-クロロ-2-ネオペンチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン融点 173-174℃
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 1.02 (9H, s), 1.23 (2H, br), 3.71 (2H, s), 4.30 (2H, br), 6.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.2 and 8.4 Hz), 7.42-7.68 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz).元素分析値 C₂₁H₂₃ClN₂Oとして
計算値：C, 71.07; H, 6.53; N, 7.89.
実験値：C, 70.89; H, 6.54; N, 7.61.
実施例１２３
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
融点 129-130℃
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 1.01 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.23 (2H, br), 2.17-2.40 (1H, m), 3.68 (2H, s), 4.22 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.23-7.34 (2H, m), 7.38-7.57 (5H, m), 8.44-8.52 (1H, m).元素分析値 C₂₀H₂₂N₂Oとして
計算値：C, 78.40; H, 7.24; N, 9.14.
実験値：C, 78.30; H, 7.50; N, 9.06.
【０２１０】
実施例１２４
3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン融点 119-120℃
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.15 (1H, br), 1.61 (1H, br), 2.14-2.39 (1H, m), 3.67 (2H, s), 4.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.88-6.97 (1H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.40-7.56 (4H, m), 8.43-8.52 (1H, m).元素分析値 C₂₀H₂₁ClN₂Oとして
計算値：C, 70.48; H, 6.21; N, 8.22.
実験値：C, 70.36; H, 6.40; N, 8.19.
実施例１２５
3-(アミノメチル)-4-(4-メチルフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン塩酸塩
融点 178-180℃(dec.)
¹H-NMR (CDCl₃, free base) δ： 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.48 (2H, br), 2.18-2.37 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.69 (2H, s), 4.22 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.95-7.04 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.37-7.53 (2H, m), 8.43-8.53 (1H, m).
元素分析値 C₂₁H₂₄N₂O・HCl・0.5H₂Oとして
計算値：C, 68.93; H, 7.16; N, 7.66.
実験値：C, 69.25; H, 7.11; N, 7.30.
実施例１２６
3-(アミノメチル)-6-フルオロ-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン¹H-NMR (CDCl₃) δ： 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.12 (2H, br), 2.15-2.38 (1H, m), 3.67 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 2.6 and 10.6 Hz), 7.13 (1H, dt, J = 2.6 and 8.8 Hz), 7.23-7.33 (2H, m), 7.41-7.57 (3H, m), 8.48 (1H, dd, J = 5.8 and 8.8 Hz).
元素分析値 C₂₀H₂₁FN₂O・0.25H₂Oとして
計算値：C, 73.04; H, 6.59; N, 8.52.
実験値：C, 73.32; H, 6.72; N, 8.43.
実施例１２７
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-メトキシ-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン¹H-NMR (CDCl₃) δ： 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (2H, br), 2.15-2.38 (1H, m), 3.65 (2H, s), 3.67 (3H, s), 4.18 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.4 and 8.8 Hz), 7.23-7.34 (2H, m), 7.39-7.57 (3H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz).
元素分析値 C₂₁H₂₄N₂O₂として
計算値：C, 74.97; H, 7.19; N, 8.33.
実験値：C, 74.73; H, 7.40; N, 8.32.
実施例１２８
3-(アミノメチル)-6-エトキシ-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン¹H-NMR (CDCl₃) δ： 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.21 (2H, br), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.13-2.38 (1H, m), 3.65 (2H, s), 3.88 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.18 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.29 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.6 and 8.8 Hz), 7.22-7.32 (2H, m), 7.41-7.55 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz).
元素分析値 C₂₂H₂₆N₂O₂として
計算値：C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99.
実験値：C, 75.43; H, 7.69; N, 8.17.
【０２１１】
実施例１２９
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-6-プロポキシ-1(2H)-イソキノリノン
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 0.95 (3H, t, J = 7.4Hz), 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.32 (2H, br), 1.61-1.82 (2H, m), 2.13-2.38 (1H, m), 3.64 (2H, s), 3.77 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.18 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.28 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.6 and 9.2 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.42-7.56 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 9.2 Hz).
元素分析値 C₂₃H₂₈N₂O₂として
計算値：C, 75.79; H, 7.74; N, 7.69.
実験値：C, 75.81; H, 7.45; N, 7.56.
実施例１３０
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6,7-ジメトキシ-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (2H, br), 2.15-2.40 (1H, m), 3.66 (5H, s), 4.01 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.28 (1H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.40-7.57 (3H, m), 7.87 (1H, s).
元素分析値 C₂₂H₂₆N₂O₃・0.5H₂Oとして
計算値：C, 70.38; H, 7.25; N, 7.46.
実験値：C, 70.56; H, 7.36; N, 7.39.
【０２１２】
実施例 131
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボニトリル 塩酸塩
(1) 3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド (実施例109 (1) に示した方法と同様の方法で合成した。) (0.3 g, 0.67 mmol) と塩化シアヌル (0.37 g, 2 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液を0°Cで１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水、10％ クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル (6-シアノ-2-イソブチル-4-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.28 g, 97 %) の非結晶性固体を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.24 (1H, m), 4.09 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.23 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.43 (1H, bs), 7.21-7.29 (3H, m), 7.51-7.59 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J=1.4,8.0 Hz), 8.55 (1H, d, J=8.0 Hz).
(2) tert-ブチル (6-シアノ-2-イソブチル-4-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメートから実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボニトリル 塩酸塩を合成した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.11 (2H, d, J=7.4Hz), 7.22 (1H, d, J=1.6Hz), 7.42-7.46 (2H, m), 7.58-7.61 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J=1.6,8.4Hz), 8.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.67 (3H, bs).
実施例 132
3-(アミノメチル)-4-フェニル-6-(1-ピロリジニルカルボニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 3- tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 (実施例108 (1) に示した方法と同様の方法で合成した) (100 mg, 0.22 mmol) と塩酸 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (63 mg, 0.33 mmol)、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール (30 mg, 0.22 mmol)、ピロリジン (31 mg, 0.44 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。 反応液を10 % クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-6-(1‐ピロリジニルカルボニル)-1(2H)-イソキノリノン (70 mg, 64 %) の非結晶性固体を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.79-1.99 (4H, m), 2.25 (1H, m), 3.21 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.57 (2H, t, J=6.8Hz), 4.09 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.21 (2H, d, J=6.0Hz), 4.44 (1H, bs), 7.08 (1H, d, J=1.6Hz), 7.21-7.27 (2H, m), 7.45-7.51 (3H, m), 7.56 (1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 8.50 (1H, d, J=8.4Hz).
(2) 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-6-(1‐ピロリジニルカルボニル)-1(2H)-イソキノリノンから実施例１ (7)に示した方法と同様の方法で3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-6-(1‐ピロリジニルカルボニル)-1(2H)-イソキノリノン塩酸塩 を合成した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.70-1.90 (4H, m), 2.11 (1H, m), 3.20 (2H, t, J=6.4Hz), 3.90 (2H, t, J=6.2Hz), 3.88 (2H, s), 4.09 (2H, d, J=7.4Hz), 6.96 (1H, d, J=1.6Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.56-7.64 (3H, m), 7.69 (1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 8.37 (1H, d. J=8.4Hz), 8.55 (3H, bs).
【０２１３】
以下に示す実施例133から実施例141の化合物は、実施例132 に示した方法と同様の方法で合成した。
実施例133
3-アミノメチル- N-ベンジル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.09 (2H, d, J=6.6Hz), 4.36 (2H d, J=6.0Hz), 7.22-7.34 (5H, m), 7.40-7.45 (3H, m), 7.57-7.60 (3H, m), 8.04 (1H, d, J=8.4Hz), 8.41 (1H, d. J=8.4Hz), 8.52 (3H, bs), 9.28 (1H, t, J=6.0Hz).実施例134
3-アミノメチル- 2-イソブチル- N-メチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 2.72 (3H, d, J=4.8Hz), 3.87 (2H, s), 4.09 (2H, d, J=6.8Hz), 7.39-7.43 (3H, m), 7.54-7.60 (3H, m), 7.95 (1H, dd, J=8.6,1.6Hz), 8.39 (1H, d, J=8.6Hz), 8.60 (3H, bs), 8.64 (1H, t, J=4.8Hz).
実施例135
3-アミノメチル- N-シクロプロピル-2-イソブチル-4-フェニル-1(２H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.49-0.59 (2H, m), 0.62-0.71 (2H, m), 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 2.73 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.0Hz), 7.39 (1H, d, J=1.4Hz), 7.40-7.43 (2H, m), 7.58-7.61 (3H, m), 7.94 (1H, dd, J=8.4,1.4Hz), 8.37 (1H, d, J=8.4Hz), 8.46 (3H, bs), 8.66 (1H, t, J=4.0Hz).
実施例136
3-アミノメチル- 2-イソブチル-4-フェニル- N-プロピル-1(２H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.83 (3H, t, J=7.4Hz), 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 2.11 (1H, m), 3.15 (2H, m), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.0Hz), 7.39 (1H, d, J=1.6Hz), 7.39-7.43 (2H, m), 7.57-7.60 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 8.39 (1H, d, J=8.4Hz), 8.45 (3H, bs), 8.66 (1H, t, J=4.8Hz).
実施例137
3-アミノメチル- N-エチル-2-イソブチル-4-フェニル- 1(２H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.0), 2.11 (1H, m), 3.15-3.29 (2H, m), 3.87 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.0Hz), 7.38-7.43 (3H, m), 7.55-7.63 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J=8.4,1.8Hz), 8.38 (1H, d, J=8.4Hz), 8.45 (3H, bs), 8.68 (1H, t, J=5.0Hz).
【０２１４】
実施例138
3-アミノメチル- N,N-ジメチル-2-イソブチル-4-フェニル- 1(２H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.4Hz), 6.84 (1H, d, J=1.0Hz), 7.39-7.43 (2H, m), 7.54-7.61 (4H, m), 8.37 (1H, d, J=8.6Hz), 8.50 (3H, bs).
実施例139
エチル N-[(3-アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル- 1(２H)-イソキノリノン-6-イル)カルボニル]グリシナート 塩酸塩
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.17 (3H, t, J=7.2Hz), 2.11 (1H, m), 3.88 (2H, s), 3.94 (2H, d, J=5.6Hz), 4.08 (2H, q, J=7.2Hz), 4.08 (2H, d, J=7.0Hz), 7.39-7.43 (3H, m), 7.57-7.60 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 8.43 (1H, d, J=8.4Hz), 8.43 (3H, bs), 9.15 (1H, t, J=5.6Hz).
実施例 140
3-(アミノメチル)-6-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.20-1.80 (6H, m), 2.11 (1H, m), 2.90-3.30 (2H, m), 3.67 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.07 (2H, d, J=6.4Hz), 4.80 (1H, bs), 6.83 (1H, m), 7.40-7.43 (2H, m), 7.54-7.61 (4H, m), 8.38 (1H, d, J=8.4Hz), 8.46 (3H, bs).
実施例141
3-アミノメチル- N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-イソブチル-4-フェニル- 1(２H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.12 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.00-4.10 (4H, m), 7.39-7.44 (3H, m), 7.57-7.61 (3H, m), 8.02 (1H, dd, J=8.6,1.4Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4Hz), 8.46 (3H, bs), 9.31 (1H, t, J=6.3Hz).
【０２１５】
実施例142
3-アミノメチル-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩
(1) ４−ブロモフタル酸無水物 (50 g, 220 mmol) のフルオロベンゼン (300 mL) 溶液に塩化アルミニウム (60 g, 450 mmol) を氷冷下に少量ずつ添加した。 得られた混合物を室温で15時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を1規定 塩酸とブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化し、析出結晶をろ取した。 酢酸エチルから再結晶して、2-(4-フルオロベンゾイル)-4-ブロモ安息香酸と2-(4-フルオロベンゾイル)-5-ブロモ安息香酸の混合物(9:1)(7 g, 10 %) の固体を得た。
2-(4-フルオロベンゾイル)-4-ブロモ安息香酸：¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.06-7.17 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=2.0Hz), 7.69-7.79 (3H, m), 7.95 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 2-(4-フルオロベンゾイル)-4-ブロモ安息香酸 (7 g, 22 mmol)から実施例106 (2) に示した方法と同様の方法で6-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イソクロメン-3-カルボン酸 (5.5 g, 69 %) の固体を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.21-7.27 (5H, m), 7.79 (1H, dd, J=8.4,1.8 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 6-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-1H-イソクロメン-3-カルボン酸 (5.4 g, 14.9 mmol) から実施例106 (3) に示した方法と同様の方法で 6-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-3-カルボン酸 (5.3 g, 85 %) の結晶を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.94 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.28 (1H, m), 4.02 (2H, d, J=7.4Hz), 7.12-7.25 (3H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 8.34 (1H, d, J=8.4Hz).
(4) 6-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-3-カルボン酸 (5.3 g, 12.6 mmol)から 実施例106 (4) に示した方法と同様の方法で6-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (4.9 g, 96 %) の結晶を得た。
融点 194-196°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=7.0Hz), 1.94 (1H, t, J=6.0Hz), 2.21 (1H, m), 4.20 (2H, d, J=7.4Hz), 4.44 (2H, d, J=5.6Hz), 7.09 (1H, d, J=1.8Hz), 7.18-7.34 (4H, m), 7.52 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 8.26(1H, d, J=8.6Hz).
(5) 6-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (4.8 g, 11.9 mmol) から実施例106 (5) に示した方法と同様の方法で6-ブロモ-3-クロロメチル-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (4.5 g, 90 %) の結晶を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J=7.0Hz), 2.21 (1H, m), 4.17 (2H, d, J=7.2Hz), 4.36(2H, s), 7.11 (1H, d, J=1.8Hz), 7.19-7.36 (4H, m), 7.60 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 8.34 (1H, d, J=8.4Hz).(6) 6-ブロモ-3-クロロメチル-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (4.5 g, 10.6 mmol) から実施例106 (6)と(7) に示した方法と同様の方法で 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-6-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (4.5 g, 86 %) の結晶を得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ：0.99 (6H, d, J =7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.19 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=7.2Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.0Hz), 4.43 (1H, bs), 7.05 (1H, d, J =1.8Hz), 7.21-7.24 (4H, m), 7.56 (1H, dd, J=8.6,1.8Hz), 8.31 (1H, d, J=8.6Hz).
(7) 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-6-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (4.5 g, 8.9 mmol) から実施例107 (2) に示した方法と同様の方法で3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 メチルエステル (1.4 g, 33 %) の結晶を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=7.0Hz), 1.43 (9H, s), 2.24 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=7.4Hz), 4.21 (2H, d, J=5.0Hz), 4.45 (1H, bs), 7.22-7.26 (4H, m), 7.62 (1H, d, J=2.0Hz), 8.05 (1H, dd, J=8.4,2.0Hz), 8.52 (1H, d, J=8.4Hz).
(8) 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 メチルエステル (1.2 g, 2.5 mmol) から実施例108 (1) に示した方法と同様の方法で3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 (1.1 g, 92 %) の固体を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.17 (2H, m), 3.93 (2H, d, J=7.6Hz), 3.99 (2H, d, J=4.4Hz), 7.33 (1H, bs), 7.37-7.48 (4H, m), 7.51 (1H, d, J=1.4H), 8.00 (1H, dd, J=8.4,1.4Hz), 8.40 (1H, d, J=8.4Hz).
(9) 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 (0.6 g, 1.3 mmol) から実施例109 (1) に示した方法と同様の方法で3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド (0.57 g, 95 %) の固体を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=7.0Hz), 1.44 (9H, s), 2.26 (2H, m), 4.07 (2H, d, J=6.8Hz), 4.20 (2H, d, J=4.8Hz), 4.62 (1H, bs), 5.12 (1H, bs), 6.03 (1H, bs), 7.22-7.26 (4H, m), 7.38 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=8.0Hz), 8.44 (1H, bs).
(10) 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド (0.5 g, 1.1 mmol) のテトラヒドロフラン (2 mL) 溶液に4規定 塩化水素の酢酸エチル (10 mL) 溶液を加えた。 得られた溶液を室温で3時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をジエチルエーテルから結晶化して、3- アミノメチル-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩 (0.37 g, 85 %) の結晶を得た。
融点 218-220°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6Hz), 2.10 (1H, m), 3.86 (2H, d, J=4.6Hz), 4.08 (2H, d, J=7.4Hz), 7.36-7.46 (5H. m), 7.59 (1H, s), 8.00 (1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 8.17 (1H, s), 8.37 (1H, d, J=8.4Hz), 8.55 (3H, bs).
【０２１６】
実施例143
3- アミノメチル-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 メチルエステル 塩酸塩
メチル 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキシレートから実施例142（10）と同様な方法で合成した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.8Hz), 7.39-7.52 (5H, m), 8.08 (1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.50 (3H, s).実施例144
3-アミノメチル-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 塩酸塩
3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸から実施例142（10）と同様な方法で合成した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.14 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.08 (1H, s, J=7.8Hz), 7.39-7.52 (5H, m), 8.06 (1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4Hz), 8.50 (3H, bs).
実施例145
3-アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド ［3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド］
3-アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩 (2.04 g, 5 mmol) の水 (20 mL) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (10 mL) を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチルから再結晶して、3- アミノメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド (0.87 g, 82.9%) の結晶を得た。
融点 208°C.
元素分析値 C₂₁H₂₃N₃O₂として
理論値: C, 72.18; H, 6.63; N, 12.03.
実測値: C, 72.10; H, 6.56; N, 11.88.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (2H, bs), 2.20-2.34 (1H, m), 3.68 (2H, s), 4.23 (2H, d, J=7.6 Hz), 5.72 (1H, bs), 6.01 (1H, bs), 5.89 (1H, bs), 7.26-7.31 (2H, m), 7.20 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.46-7.57 (3H, m), 7.79 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.54 (1H, d, J=8.4 Hz).

同様に酢酸エチルから再結晶して、別の結晶形の結晶を得た。

【０２１７】
実施例146
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド 塩酸塩
(1) ４−ブロモフタル酸無水物 (22.70 g, 100 mmol) と2-(シクロプロピルメチルアミノ)酢酸エチル (18.87 g, 120 mmol) のテトラヒドロフラン (150 mL) 溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をN,N-ジメチルホルムアミド (150 mL) に溶解し、炭酸カリウム (14.82 g, 100 mmol) とヨウ化エチル (9.6 mL, 120 mmol) を添加した。 その混合物を室温で１２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をエタノール (150 mL) に溶解して２０％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液 (68.10 g, 200 mmol) を添加した。 その混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を１規定塩酸 (300 mL) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、先に溶出する成分を濃縮し、7-ブロモ-2-シクロプロピルメチル-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (11.14 g, 30.4%) の結晶を得た。
融点 105-105.5°C.
元素分析値 C₁₆H₁₆NO₄Brとして
理論値: C, 52.48; H, 4.40; N, 3.82.
実測値: C, 52.50; H, 4.31; N, 3.80.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.32-0.54 (4H, m), 0.97-1.14 (1H, m), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.34 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.45 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.85 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.59 (1H, d, J=2.6 Hz), 11.25 (1H, s).
あとに溶出する成分を濃縮し、6-ブロモ-2-シクロプロピルメチル-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (11.02 g, 30.1%) の結晶を得た。
融点 64-65°C.
元素分析値 C₁₆H₁₆NO₄Brとして
理論値: C, 52.48; H, 4.40; N, 3.82.
実測値: C, 52.36; H, 4.31; N, 3.87.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.32-0.54 (4H, m), 0.97-1.13 (1H, m), 1.48 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.33 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.52 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J=2.0, 8.5 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.30 (1H, d, J=2.0 Hz), 11.16 (1H, s).
(2) 6-ブロモ-2-シクロプロピルメチル-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (7.32 g, 20 mmol) と1-ブタノール (2.7 mL, 30 mmol) とトリブチルホスフィン (10.0 mL, 40 mmol) のテトラヒドロフラン (100 mL) 溶液に1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン (10.09 g, 40 mmol) を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6-ブロモ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (7.24 g, 85.8%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.39-0.57 (4H, m), 1.02 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.13-1.31 (1H, m), 1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.46-1.63 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.90 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.29 (1H, dd, J=5.4, 8.6 Hz).
【０２１８】
(3) 6-ブロモ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (7.18 g, 17 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) とエタノール (20 mL) 溶液に水酸化ナトリウム (2.04 g, 51 mmol) の水溶液 ( 10 mL) を添加した。 得られた混合物を１２時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-イソプロピルエーテルから再結晶して、6-ブロモ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (6.41 g, 95.7%) の結晶を得た。
融点 166-167°C.
元素分析値 C₁₈H₂₀NO₄Brとして
理論値: C, 54.84; H, 5.11; N, 3.55.
実測値: C, 54.78; H, 4.98; N, 3.27.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.41-0.57 (4H, m), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.22-1.35 (1H, m), 1.45-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.98-4.08 (4H, m), 7.63 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.68 (1H, bs), 7.82 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz).
(4) 6-ブロモ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (6.31 g, 16 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL)溶液に、オキサリル クロリド (1.7 mL, 19.2 mmol) とN,N-ジメチルホルムアミド (2drops) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン (20 mL) に溶解した。 得られた溶液をテトラヒドロホウ酸ナトリウム (2.11 g, 56 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (30 mL)懸濁液に０°Cで滴下した。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、6-ブロモ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-3-ヒドロキシメチル-1(2H)-イソキノリノン (5.87 g, 96.5%) の結晶を得た。
融点 111-112°C.
元素分析値 C₁₈H₂₂NO₃Brとして
理論値: C, 56.85; H, 5.83; N, 3.68.
実測値: C, 56.69; H, 5.67; N, 3.59.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.42-0.58 (4H, m), 1.04 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.12-1.25 (1H, m), 1.49-1.68 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.48 (1H, bs), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.19 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.83 (2H, s), 7.56 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.79 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) 6-ブロモ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-3-ヒドロキシメチル-1(2H)-イソキノリノン (5.70 g, 15 mmol) のトルエン (50 mL) 溶液に塩化チオニル (2.2 mL, 30 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、6-ブロモ-4-ブトキシ-3-クロロメチル-2-シクロプロピルメチル-1(2H)-イソキノリノン (5.72 g, 95.7%) の結晶を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.44-0.61 (4H, m), 1.02-1.30 (4H, m), 1.53-1.68 (2H, m), 1.71-1.97 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.21 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.84 (2H, s), 7.63 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.4 Hz).
(6) 6-ブロモ-4-ブトキシ-3-クロロメチル-2-シクロプロピルメチル-1(2H)-イソキノリノン (5.58 g, 14 mmol) とフタルイミドカリウム (3.89 g, 21mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (50 mL)溶液を室温で５時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-n-ヘキサンから再結晶して、2-[(6-ブロモ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (6.57 g, 94.7%) の結晶を得た。
融点 156-157°C.
元素分析値 C₂₆H₂₅N₂O₄Brとして
理論値: C, 61.30; H, 4.95; N, 5.50.
実測値: C, 61.39; H, 5.06; N, 5.47.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.45-0.50 (4H, m), 0.97-1.08 (4H, m), 1.44-1.61 (1H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.16 (2H, d, J=6.2 Hz), 5.07 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.71-7.85 (4H, m), 7.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz).
(7) 2-[(6-ブロモ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (6.62 g, 13 mmol) のエタノール (50 mL) 溶液にヒドラジン１水和物 (0.13 mL, 2.7 mmol) を添加した。 得られた混合物を１時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン (30 mL) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (4.5 mL, 19.5 mmol) を添加した。
得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、tert-ブチル (6-ブロモ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (4.41 g, 70.8%) の結晶を得た。
融点 118-119°C.
元素分析値 C₂₃H₃₁N₂O₄Brとして
理論値: C, 57.62; H, 6.52; N, 5.84.
実測値: C, 57.79; H, 6.37; N, 5.71.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.50-0.55 (4H, m), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.13-1.26 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.47-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.09 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.79 (1H, bs), 7.58 (1H, dd, J=2.0, 8,6 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz).
【０２１９】
(8) tert-ブチル (6-ブロモ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (4.08 g, 8.5 mmol) と1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (0.35 g, 0.85 mmol) とトリエチルアミン (1.3 mL, 9.4 mmol)のジメチルスルホキシド (60 mL) とメタノール (40 mL)の混合物を一酸化炭素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。 得られた混合物に酢酸パラジウム (0.19 g, 0.85 mmol)を添加し、一酸化炭素雰囲気下、70°Cで15時間加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (3.41 g, 87.7%) の結晶を得た。
融点 139-140°C.
元素分析値 C₂₅H₃₄N₂O₆として
理論値: C, 65.48; H, 7.47; N, 6.11.
実測値: C, 65.59; H, 7.53; N, 6.13.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.52-0.55 (4H, m), 1.06 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.15-1.30 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.99 (3H, s), 3.91 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.81 (1H, bs), 8.09 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.4 Hz).
(9) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (2.98 g, 6.5 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) とメタノール (10 mL) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (10 mL) を添加した。 得られた混合物を室温で2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-イソプロピルエーテルから再結晶して、4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (2.62 g, 90.7%) の結晶を得た。
融点 197-198°C.
元素分析値 C₂₄H₃₂N₂O₆として
理論値: C, 64.85; H, 7.26; N, 6.30.
実測値: C, 64.95; H, 7.26; N, 6.29.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.51-0.53 (4H, m), 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.13-1.30 (1H, m), 1.50 (9H, s), 1.53-1.72 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 3.91 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.09 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.47 (1H, bs), 8.08 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.30 (1H, bs), 8.39 (1H, d, J=8.5 Hz).
(10) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (0.89 g, 2 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.77 g, 4 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.61 g, 4 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (0.82 g, 93.2%) の結晶を得た。
融点 202-203°C.
元素分析値 C₂₄H₃₃N₃O₅として
理論値: C, 64.99; H, 7.50; N, 9.47.
実測値: C, 64.89; H, 7.68; N, 9.42.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.52-0.56 (4H, m), 1.03 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.18-1.29 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.49-1.66 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.10 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.24 (1H, bs), 6.03 (1H, bs), 6.60 (1H, bs), 7.72 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.04 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.4 Hz).(11) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (0.27 g, 0.6 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド 塩酸塩 (0.21 g, 91.3%) の結晶を得た。
融点 164-165°C.
元素分析値 C₁₉H₂₆N₃O₃Cl 0.5H₂Oとして
理論値: C, 58.68; H, 7.00; N, 10.81.
実測値: C, 59.03; H, 6.85; N, 10.82.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.45-0.49 (4H, m), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.09-1.21 (1H, m), 1.52-1.63 (2H, m), 1.83-1.99 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.08 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.23 (2H, s), 7.71 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.38 (1H, s), 8.68 (3H, bs).
【０２２０】
実施例147
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (実施例146 (9)) (0.45 g, 3.5 mmol) とN-メチルモルホリン (0.13 mL, 1.2 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に０°Cでクロロギ酸エチル (0.12 mL, 1.2 mmol) を添加し、０°Cで10分間撹拌した。 得られた混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム (0.11 g, 3 mmol) およびメタノール (5 mL)を添加し、０°Cで1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 析出した結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル (4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-6-ヒドロキシメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.33 g, 76.7%) の結晶を得た。
融点 171-172°C.
元素分析値 C₂₄H₃₄N₂O₅として
理論値: C, 66.95; H, 7.96; N, 6.51.
実測値: C, 66.65; H, 7.82; N, 6.63.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.51-0.56 (4H, m), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.19-1.26 (1H, m), 1.49-1.57 (11H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.27 (1H, bs), 3.82 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.07 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.80 (2H, s), 5.53 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.46 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=8.2 Hz).
(2) 4 tert-ブチル (4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-6-ヒドロキシメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.45 g, 3.5 mmol)のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に二酸化マンガン (0.12 g) を添加し、室温で12時間撹拌した。二酸化マンガンをろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル (4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-6-ホルミル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.33 g, 76.7%) の結晶を得た。
融点 151-152°C.
元素分析値 C₂₄H₃₂N₂O₅として
理論値: C, 67.27; H, 7.53; N, 6.54.
実測値: C, 67.08; H, 7.55; N, 6.54.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.53-0.56 (4H, m), 1.06 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.16-1.28 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.55-1.68 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.57 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.96 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.19 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 10.19 (1H, s).
(3) tert-ブチル (4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-6-ホルミル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.34 g, 0.8 mmol) とp-トルエンスルホニルメチルイソシアニド (0.16 g, 0.8 mmol) および炭酸カリウム (0.22 g, 1.6 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液を３０分間加熱還流した。
反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、析出した結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.33 g, 76.7%) の結晶を得た。
融点 160-161°C.
元素分析値 C₂₆H₃₃N₃O₅として
理論値: C, 66.79; H, 7.11; N, 8.99.
実測値: C, 66.63; H, 7.14; N, 9.01.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.52-0.56 (4H, m), 1.07 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.12-1.26 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.58-1.71 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.12 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.84 (1H, bs), 7.53 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 7.97 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.02 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.19 g, 0.4 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 mL)溶液を加えて、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.15 g, 93.8%) の結晶を得た。
融点 124-126°C.
元素分析値 C₂₁H₂₆N₃O₃Cl 1.25H₂Oとして
理論値: C, 59.15; H, 6.74; N, 9.85.
実測値: C, 59.12; H, 6.58; N, 9.71.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.46-0.49 (4H, s), 1.03 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.15-1.28 (1H, m), 1.54-1.69 (2H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.08 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.23 (2H, d, J=5.4 Hz), 7.99-8.01 (3H, m), 8.36 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.63 (1H, s), 8.74 (3H, bs).
【０２２１】
実施例148
(E)-3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペナミド 塩酸塩
(1) ジエチルホスホノ酢酸 エチルエステル(0.99 mL, 5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60％油性、0.20 g, 5 mmol）を添加し、室温で10分間撹拌した。得られた混合物にtert-ブチル (4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-6-ホルミル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (実施例２ (２))(2.14 g, 5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶液を添加し、室温で３時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(E)-3-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)-2-プロペン酸 エチルエステル (1.92 g, 77.1%) の結晶を得た。
融点 166-167°C.
元素分析値 C₂₈H₃₈N₂O₆として
理論値: C, 67.45; H, 7.68; N, 5.62.
実測値: C, 67.40; H, 7.65; N, 5.44.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.51-0.55 (4H, m), 1.06 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.14-1.27 (1H, m), 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 1.47-1.69 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.89 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.12 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.30 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.78 (1H, bs), 6.58 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.79 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) (E)-3-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)-2-プロペン酸 エチルエステル (1.00 g, 2 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) とエタノール (10 mL) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (4 mL) を添加した。 得られた混合物を室温で2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-イソプロピルエーテルから再結晶して、(E)-3-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)-2-プロペン酸 (0.92 g, 97.9%) の結晶を得た。
融点 229-230°C.
元素分析値 C₂₆H₃₄N₂O₆として
理論値: C, 66.36; H, 7.28; N, 5.95.
実測値: C, 66.05; H, 7.22; N, 5.66.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.50-0.55 (4H, m), 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.12-1.28 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.49-1.70 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 3.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.10 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.0 Hz), 5.12 (1H, bs), 6.59 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.73 (1H, s), 7.85 (1H, d, J=16.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.2 Hz).
(3) (E)-3-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)-2-プロペン酸 (0.71 g, 1.5 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.58 g, 3 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.46 g, 3 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、(E)-3-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)-2-プロぺナミド (0.67 g, 95.7%) の結晶を得た。
融点 198-199°C.
元素分析値 C₂₆H₃₅N₃O₅ 0.5H₂Oとして
理論値: C, 65.87; H, 7.55; N, 8.86.
実測値: C, 65.86; H, 7.89; N, 8.68.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.50-0.54 (4H, m), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.12-1.26 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.48-1.67 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.10 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.40 (1H, bs), 5.89 (1H, bs), 6.05 (1H, bs), 6.60 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.73 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) (E)-3-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-1-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)-2-プロぺナミド (0.38 g, 0.8 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、(E)-3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペナミド 塩酸塩 (0.31 g, 96.9%) の結晶を得た。
融点 188-190°C.
元素分析値 C₂₁H₂₈N₃O₃Cl 2H₂Oとして
理論値: C, 57.07; H, 7.30; N, 9.51.
実測値: C, 56.82; H, 7.06; N, 9.49.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.45-0.48 (4H, m), 1.02 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.13-1.24 (1H, m), 1.47-1.69 (2H, m), 1.79-1.99 (2H, m), 4.05 (2H, bs), 4.22 (2H, bs), 4.32 (2H, bs), 6.85 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.28 (1H, bs), 7.63 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.80-7.88 (3H, m), 8.30 (1H, d, J=7.0 Hz), 8.68 (3H, bs).
【０２２２】
実施例149
2-[[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩
(1) ４−フルオロフタル酸無水物 (24.99 g, 150 mmol) と2-(シクロプロピルメチルアミノ)酢酸エチル (23.58 g, 150 mmol) のテトラヒドロフラン (200 mL) 溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残留物をN,N-ジメチルホルムアミド (200 mL) に溶解し、炭酸カリウム (20.73 g, 150 mmol) とヨウ化エチル (14.4 mL, 180 mmol) を添加した。 その混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をエタノール (300 mL) に溶解して２０％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液 (102 g, 300 mmol) を添加した。 その混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を１規定塩酸 (300 mL) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、先に溶出する成分を濃縮し、2-シクロプロピルメチル-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (13.11 g, 28.6%) の結晶を得た。
融点 88-89°C.
元素分析値 C₁₆H₁₆NO₄Fとして
理論値: C, 62.94; H, 5.28; N, 4.59.
実測値: C, 62.96; H, 5.23; N, 4.61.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.34-0.52 (4H, m), 1.04-1.13 (1H, m), 1.48 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.35 (2H, d, J=6.9 Hz), 4.51 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.44-7.50 (1H, m), 8.09 (1H, dd, J=2.6, 6.2 Hz), 8.19 (1H, dd, J=6.2, 8.4 Hz), 11.36 (1H, s).
あとに溶出する成分を濃縮し、2-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (9.34 g, 20.4%) の結晶を得た。
融点 61-62°C.
元素分析値 C₁₆H₁₆NO₄Fとして
理論値: C, 62.94; H, 5.28; N, 4.59.
実測値: C, 62.75; H, 5.14; N, 4.64.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.32-0.54 (4H, m), 1.00-1.16 (1H, m), 1.48 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.33 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.52 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.33-7.43 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J=2.6, 9.2 Hz), 8.46 (1H, dd, J=5.4, 8.8 Hz), 11.14 (1H, s).
(2) 2-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (9.16 g, 30 mmol) と1-ブタノール (3.3 mL, 45 mmol) とトリブチルホスフィン (14.9 mL, 60 mmol) のテトラヒドロフラン (100 mL) 溶液に1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン (15.14 g, 60 mmol) を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (9.24 g, 85.2%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.39-0.57 (4H, m), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.12-1.21 (1H, m), 1.41-1.62 (5H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.91 (2H, d, J=6.8 Hz), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.19-7.30 (1H, m), 8.73 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J=5.4, 8.8 Hz).
(3) 4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (9.03 g, 25 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) とエタノール (30 mL) 溶液に水酸化ナトリウム (3.00 g, 75 mmol) を添加した。 得られた混合物を１２時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をベンジルアルコール (20 mL) に溶解し、得られた溶液を水素化ナトリウム (60％油性、5.0 g, 125 mmol)のベンジルアルコール (20 mL) 溶液に滴下した。 得られた混合物を１５０°Cで１２時間撹拌した。 反応液を１規定 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (7.31 g, 69.4%) の結晶を得た。
融点 178-179°C.
元素分析値 C₂₅H₂₇NO₅として
理論値: C, 71.24; H, 6.46; N, 3.32.
実測値: C, 71.21; H, 6.68; N, 3.23.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.41-0.52 (4H, m), 0.97 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.18-1.32 (1H, m), 1.38-1.57 (2H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J=7.0 Hz), 5.17 (2H, s), 6.55 (1H, bs), 6.98 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.30-7.44 (5H, m), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz).
(4) 6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (7.16 g, 17 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液にオキサリル クロリド (1.8 mL, 20.4 mmol) とN,N-ジメチルホルムアミド (3drops) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン (30 mL) に溶解した。 得られた溶液をテトラヒドロホウ酸ナトリウム (2.25 g, 59.5 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (50 mL) 懸濁液に０°Cで滴下した。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-3-ヒドロキシメチル-1(2H)-イソキノリノン (1.72 g, 57.1%) の結晶を得た。
融点 96-97°C.
元素分析値 C₂₅H₂₉NO₄として
理論値: C, 73.68; H, 7.17; N, 3.44.
実測値: C, 73.53; H, 7.10; N, 3.39.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.45-0.55 (4H, m), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.12-1.24 (1H, m), 1.44-1.62 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.79 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.17 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.82 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.19 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.31-7.48 (5H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０２２３】
(5) 6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-3-ヒドロキシメチル-1(2H)-イソキノリノン (6.11 g, 15 mmol) のトルエン (50 mL) 懸濁液に塩化チオニル (2.2 mL, 30 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-3-クロロメチル-2-シクロプロピルメチル-1(2H)-イソキノリノン (6.17 g, 96.7%) の結晶を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.47-0.55 (4H, m), 1.03 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.06-1.18 (1H, m), 1.48-1.63 (2H, m), 1.79-1.86 (2H, m), 3.90 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.20 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.84 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.14-7.26 (2H, m), 7.34-7.47 (5H, m), 8.36 (1H, d, J=9.0 Hz).
(6) 6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-3-クロロメチル-2-シクロプロピルメチル-1(2H)-イソキノリノン (5.96 g, 14 mmol) とフタルイミドカリウム (3.89 g, 21 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (50 mL) 溶液を室温で6時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-[(6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (7.14 g, 95.1%) の結晶を得た。
融点 127-128°C.
元素分析値 C₃₃H₃₂N₂O₅として
理論値: C, 73.86; H, 6.01; N, 5.22.
実測値: C, 73.73; H, 5.79; N, 5.22.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.43-0.48 (4H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.01-1.04 (1H, m), 1.37-1.55 (2H, m), 1.71-1.86 (2H, m), 3.89 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.15 (2H, d, J=6.2 Hz), 5.06 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.12-7.17 (2H, m), 7.30-7.46 (5H, m), 7.70-7.86 (4H, m), 8.32-8.38 (1H, m).
(7) 2-[(6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (6.97 g, 13 mmol) のエタノール (50 mL) 溶液にヒドラジン一水和物 (1.9 mL, 39 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン (50 mL) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (4.5 mL, 19.5 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、tert-ブチル (6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (6.34 g, 96.4%) の結晶を得た。
融点 106-107°C.
元素分析値 C₃₀H₃₈N₂O₅ 0.25H₂Oとして
理論値: C, 70.50; H, 7.59; N, 5.48.
実測値: C, 70.61; H, 7.48; N, 5.45.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.49-0.52 (4H, m), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.15-1.26 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.51-1.62 (2H, m), 1.72-1.87 (2H, m), 3.77 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.08 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.79 (1H, bs), 5.21 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.33-7.49 (5H, m), 8.34 (1H, d, J=8.8 Hz).
(8) tert-ブチル (6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (6.08 g, 12 mmol) と5％パラジウム炭素 (2.0 g) のテトラヒドロフラン (30 mL) とエタノール (30 mL) 懸濁溶液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。 触媒をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル (4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-6-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (4.87 g, 97.6%) の結晶を得た。
融点 164-166°C.
元素分析値 C₂₃H₃₂N₂O₅として
理論値: C, 66.32; H, 7.74; N, 6.73.
実測値: C, 66.16; H, 7.69; N, 6.82.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.48-0.52 (4H, m), 0.96 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.13-1.26 (1H, m), 1.45-1.58 (11H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 3.83 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.12 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.89 (1H, bs), 7.06-7.12 (2H, m), 8.25 (1H, d, J=8.4 Hz), 9.24 (1H, bs).
(9) tert-ブチル (4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-6-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.42 g, 1 mmol) と2-ヨードアセトアミド (0.27 g, 1.5 mmol) と1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン (0.22 mL, 1.5 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を８０°Cで１０時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-(2-アミノ-2オキソエトキシ)-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.36 g, 76.6%) の結晶を得た。
融点 209-210°C.
元素分析値 C₂₅H₃₅N₃O₆として
理論値: C, 63.41; H, 7.45; N, 8.87.
実測値: C, 63.05; H, 7.31; N, 8.61.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.48-0.56 (4H, m), 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.15-1.26 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.48-1.69 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.09 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.62 (2H, s), 4.86 (1H, bs), 5.89 (1H, bs), 6.62 (1H, bs), 7.06-7.12 (2H, m), 8.36 (1H, d, J=9.2 Hz).
(10) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.28 g, 0.6 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4規定 塩化水素の酢酸エチル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-[[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩 (0.23 g, 92.0%) の結晶を得た。
融点 133-134°C.
元素分析値 C₂₀H₂₈N₃O₄Cl 1.5H₂Oとして
理論値: C, 54.98; H, 7.15; N, 9.62.
実測値: C, 54.84; H, 6.90; N, 9.54.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.43-0.46 (4H, m), 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.12-1.21 (1H, m), 1.50-1.63 (2H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.04 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.18 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.23 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.68 (3H, s).
【０２２４】
実施例150
2-[[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩
(1) ４−フルオロフタル酸無水物 (24.99 g, 150 mmol) と2-(イソブチルアミノ)酢酸エチル (23.88 g, 150 mmol) のテトラヒドロフラン (200 mL) 溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をN,N-ジメチルホルムアミド (200 mL) に溶解し、炭酸カリウム (20.73 g, 150 mmol) とヨウ化エチル (14.4 mL, 180 mmol) を添加した。 その混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をエタノール (300 mL) に溶解して２０％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液 (102 g, 300 mmol) を添加した。 その混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を１規定塩酸 (300 mL) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、先に溶出する成分を濃縮し、7-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (19.2 g, 41.7%) の結晶を得た。
融点 104-105°C.
元素分析値 C₁₆H₁₈NO₄Fとして
理論値: C, 62.53; H, 5.90; N, 4.56.
実測値: C, 62.81; H, 5.99; N, 4.67.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.76-1.89 (1H, m), 4.41 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.49 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.43-7.50 (1H, m), 8.08-8.21 (2H, m), 11.34 (1H, s).
あとに溶出する成分を濃縮し、6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (13.41 g, 29.1%) の結晶を得た。
融点 91-92°C.
元素分析値 C₁₆H₁₈NO₄Fとして
理論値: C, 62.53; H, 5.90; N, 4.56.
実測値: C, 62.73; H, 5.83; N, 4.53.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.74-1.86 (1H, m), 4.40 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.49 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.34-7.42 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 8.45-8.51 (1H, m), 11.12 (1H, s).
(2) 6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (9.22 g, 30 mmol) と1-ブタノール (3.3 mL, 45 mmol) とトリブチルホスフィン (14.9 mL, 60 mmol) のテトラヒドロフラン (100 mL) 溶液に1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン (15.14 g, 60 mmol) を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-ブトキシ-6-フルオロ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (9.25 g, 84.9%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.46-1.66 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 2.05-2.18 (1H, m), 3.88 (2H, d, J=7.8 Hz), 3.95 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.46 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.27-7.29 (1H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 8.44-8.48 (1H, m).
【０２２５】
(3) 4-ブトキシ-6-フルオロ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (9.09 g, 25 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) とエタノール (30 mL) 溶液に水酸化ナトリウム (3.00 g, 75 mmol) を添加した。 得られた混合物を１２時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をベンジルアルコール (20 mL) に溶解し、得られた溶液を水素化ナトリウム (60％油性、5.0 g, 125 mmol)のベンジルアルコール (20 mL) 溶液に滴下した。 得られた混合物を１５０°Cで１２時間撹拌した。 反応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (9.32 g, 88.1%) の結晶を得た。
融点 151-152°C.
元素分析値 C₂₅H₂₉NO₅として
理論値: C, 70.90; H, 6.90; N, 3.31.
実測値: C, 70.89; H, 6.91; N, 3.37.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.85 (6H, d, J=7.0 Hz), 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.39-1.58 (2H, m), 1.67-1.81 (2H, m), 2.06-2.19 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.95 (2H, d, J=7.8 Hz), 5.16 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.6, 9.0 Hz), 7.32-7.45 (5H, m), 8.23 (1H, d, J=9.0 Hz).
(4) 6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (7.62 g, 18 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液にオキサリル クロリド (1.9 mL, 21.6 mmol) とN,N-ジメチルホルムアミド (2drops) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン (30 mL) に溶解した。 得られた溶液をテトラヒドロホウ酸ナトリウム (2.38 g, 63 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (50 mL)懸濁液に０°Cで滴下した。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応液を１規定 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (7.11 g, 96.5%) の結晶を得た。
融点 90-91°C.
元素分析値 C₂₅H₃₁NO₄0.25H₂Oとして
理論値: C, 72.53; H, 7.67; N, 3.38.
実測値: C, 72.86; H, 7.71; N, 3.31.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.60 (2H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 2.44 (1H, bs), 3.79 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.05 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.79 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.19 (2H, s), 7.06-7.13 (2H, m), 7.34-7.45 (4H, m), 8.28 (1H, d, J=8.4 Hz).
(5) 6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン(6.96 g, 17 mmol) のトルエン (50 mL) 懸濁液に塩化チオニル (2.5 mL, 34 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-3-クロロメチル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (6.90 g, 94.8%) の結晶を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.09-2.23 (1H, m), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.05 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.80 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.13-7.47 (7H, m), 8.36 (1H, d, J=8.8 Hz).
(6) 6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-3-クロロメチル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン(6.85 g, 16 mmol) とフタルイミドカリウム (4.44 g, 24 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (50 mL)溶液を室温で6時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-[(6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (7.08 g, 82.2%) の非晶質体を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.93-1.01 (9H, m), 1.41-1.55 (2H, m), 1.71-1.85 (2H, m), 2.05-2.22 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.01 (2H, d, J=7.2 Hz), 5.01 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.13-7.17 (2H, m), 7.30-7.46 (5H, m), 7.68-7.87 (2H, m), 8.32-8.36 (1H, m).
【０２２６】
(7) 2-[(6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (7.00 g, 13 mmol) のエタノール (50 mL) 溶液にヒドラジン一水和物 (1.9 mL, 39 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン (50 mL) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (4.5 mL, 19.5 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、tert-ブチル (6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (6.44 g, 97.4%) の結晶を得た。
融点 104-105°C.
元素分析値 C₃₀H₄₀N₂O₅として
理論値: C, 70.84; H, 7.93; N, 5.51.
実測値: C, 70.85; H, 7.70; N, 5.48.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.94 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46-1.62 (11H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 2.05-2.22 (1H, m), 3.75 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.96 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.48 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.73 (1H, bs), 5.21 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.30-7.47 (5H, m), 8.34 (1H, d, J=8.8 Hz).
(8) tert-ブチル (6-ベンジルオキシ-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (6.10 g, 12 mmol) と5％パラジウム炭素 (2.0 g) のテトラヒドロフラン (30 mL) とエタノール (30 mL) 懸濁溶液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。 触媒をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル (4-ブトキシ-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (4.86 g, 96.8%) の結晶を得た。
融点 185-186°C.
元素分析値 C₂₃H₃₄N₂O₅として
理論値: C, 66.00; H, 8.19; N, 6.69.
実測値: C, 66.02; H, 8.14; N, 6.73.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.46-1.58 (11H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 2.06-2.25 (1H, m), 3.82 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.00 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.51 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.84 (1H, bs), 7.09-7.13 (2H, m), 8.27 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.98 (1H, bs).
(9) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.42 g, 1 mmol) と2-ヨードアセトアミド (0.27 g, 1.5 mmol) と1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン (0.22 mL, 1.5 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を８０°Cで１０時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.37 g, 78.7%) の結晶を得た。
融点 180-181°C.
元素分析値 C₂₅H₃₇N₃O₆として
理論値: C, 63.14; H, 7.84; N, 8.84.
実測値: C, 62.90; H, 7.71; N, 8.98.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.51-1.67 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.05-2.23 (2H, m), 3.84 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.62 (2H, s), 4.76 (1H, bs), 5.84 (1H, bs), 6.59 (1H, bs), 7.07-7.13 (2H, m), 8.37 (1H, d, J=9.2 Hz).
(10) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.29 g, 0.6 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-[[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩 (0.23 g, 92.0%) の結晶を得た。
融点 248-250°C.
元素分析値 C₂₀H₃₀N₃O₄Cl 0.5H₂Oとして
理論値: C, 57.07; H, 7.42; N, 9.98.
実測値: C, 57.22; H, 7.67; N, 9.73.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.47-1.65 (2H, m), 1.73-2.04 (3H, m), 3.88-3.95 (4H, m), 4.17 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.46 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.62 (3H, s).
【０２２７】
実施例151
(E)-3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペナミド 塩酸塩
(1) ジエチルホスホノ酢酸 エチルエステル(1.4 mL, 7 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60％油性、0.28 g, ７ mmol)を添加し、室温で10分間撹拌した。得られた混合物にtert-ブチル (4-ブトキシ-6-ホルミル-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (3.01 g, 7 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を添加し、室温で1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(E)-3-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-プロペン酸 エチルエステル (3.11 g, 88.9%) の結晶を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 3.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.30 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.78 (1H, bs), 6.58 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 7.79 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.79 (1H, d, J=16.0 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.1 Hz).
(2) (E)-3-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-プロペン酸 エチルエステル (1.00 g, 2 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) とエタノール (10 mL) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (4 mL) を添加した。 得られた混合物を室温で2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、(E)-3-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-プロペン酸 (0.89 g, 94.7%) の結晶を得た。
融点 207-209°C.
元素分析値 C₂₆H₃₆N₂O₆として
理論値: C, 66.08; H, 7.68; N, 5.93.
実測値: C, 65.85; H, 7.52; N, 5.91.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49 (9H, s), 1.49-1.69 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.05-2.24 (1H, m), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.16 (1H, bs), 6.58 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.71 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=16.0 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.2 Hz).
(3) (E)-3-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)-2-プロペン酸 (0.47 g, 1 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.38 g, 2 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.30 g, 2 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、(E)-3-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)-2-プロぺナミド (0.41 g, 87.2%) の結晶を得た。
融点 149-150°C.
元素分析値 C₂₆H₃₇N₃O₅ 0.5H₂Oとして
理論値: C, 64.98; H, 7.97; N, 8.74.
実測値: C, 64.71; H, 7.68; N, 8.56.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.49-1.67 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.09-2.21 (1H, m), 3.86 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.95 (1H, bs), 5.86 (1H, bs), 6.01 (1H, bs), 6.60 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.71 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=16.2 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) (E)-3-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)-2-プロぺナミド (0.14 g, 0.3 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、(E)-3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペナミド 塩酸塩 (0.11 g, 91.7%) の結晶を得た。
融点 223-225°C.
元素分析値 C₂₁H₃₀N₃O₃Cl 0.5H₂Oとして
理論値: C, 60.49; H, 7.49; N, 10.08.
実測値: C, 60.37; H, 7.77; N, 9.73.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.48-1.66 (2H, m), 1.82-2.08 (3H, m), 3.93-3.99 (4H, m), 4.18 (2H, d, J=4.8 Hz), 6.84 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.28 (1H, bs), 7.64 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.76 (1H, bs), 7.80-7.87 (2H, m), 8.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.64 (3H, bs).
【０２２８】
実施例152
(E)-3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペナミド
(1) (E)-3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペナミド 塩酸塩 (2.04 g, 5 mmol) の水 (20 mL) の懸濁液に１規定 水酸化ナトリウム (20 mL) を添加した。 得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチルから再結晶して、(E)-3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペナミド (1.02 g, 85.0%) の結晶を得た。
融点 173-175°C.
元素分析値 C₂₁H₂₉N₃O₃として
理論値: C, 67.90; H, 7.87; N, 11.31.
実測値: C, 67.73; H, 7.90; N, 11.03.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.42 (2H, bs), 1.47-1.69 (2H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.01 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.89 (1H, bs), 6.04 (1H, bs), 6.65 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 7.76 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.78 (1H, d, J=15.6 Hz), 8.39 (1H, d, J=8.4 Hz).

実施例153
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-ホルミル-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.34 g, 0.8 mmol) とp-トルエンスルホニルメチルイソシアニド (0.16 g, 0.8 mmol) および炭酸カリウム (0.22 g, 1.6 mmol)のメタノール (10 mL) 溶液を３０分間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、析出した結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.34 g, 91.9%) の結晶を得た。
融点 152-153°C.
元素分析値 C₂₆H₃₅N₃O₅として
理論値: C, 66.50; H, 7.51; N, 8.95.
実測値: C, 66.25; H, 7.57; N, 9.00.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.97 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.55-1.73 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.81 (1H, bs), 7.53 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=0.8 Hz), 8.45 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz).
(2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.28 g, 0.6 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.22 g, 91.7%) の結晶を得た。
融点 211-213°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.67 (2H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 3.96-4.01 (4H, m), 4.20 (2H, d, J=5.4 Hz), 8.00-8.02 (3H, m), 8.36 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.64 (1H, s), 8.82 (3H, bs).
【０２２９】
実施例154
2-[[3-(アミノメチル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド
(1) ４−ベンジルオキシフタル酸無水物 (25.42 g, 100 mmol)のメタノール (200 mL) 懸濁溶液に28％ナトリウムメトキシドメタノール溶液 (21.22 g, 110 mmol) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を1規定塩酸 (150 mL) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をN,N-ジメチルホルムアミド (200 mL) に溶解し、2-(イソブチルアミノ)酢酸メチル (17.42 g, 120 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (23.00 g, 120 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (18.34 g, 120 mmol) を添加し、室温で３時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をメタノール (50 mL) に溶解して２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液 (38.59 g, 200 mmol) を添加した。 その混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を１規定塩酸 (200 mL) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、先に溶出する成分を濃縮し、7-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (4.76 g, 12.1%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.78-1.87 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.39 (2H, d, J=7.5 Hz), 5.25 (2H, s), 7.25-7.48 (6H, m), 7.96-7.98 (1H, m), 8.10 (1H, d, J=8.7 Hz), 11.34 (1H, s).
あとに溶出する成分を濃縮し、6-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸メチルエステル (21.41 g, 54.4%) の結晶を得た。
融点 109-110°C.
元素分析値 C₂₂H₂₃NO₅として
理論値: C, 69.28; H, 6.08; N, 3.67.
実測値: C, 69.28; H, 5.93; N, 3.48.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.81 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.66-1.85 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.35 (2H, d, J=7.5 Hz), 5.21 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.38-7.49 (5H, m), 7.60 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 11.12 (1H, s).
(2) 6-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (7.86 g, 20 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (100 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60％油性、0.96 g, 24 mmol) を０°Cで添加し、０°Cで３０分間撹拌した。 得られた混合物にN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド (8.57 g, 24 mmol)を添加し、室温で３時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸メチルエステル (10.50 g, 100%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.88 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.92-2.05 (1H, m), 3.99 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.23-7.48 (2H, m), 8.37 (1H, d, J=9.2 Hz).
(3) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (10.50 g, 20 mmol) と2-フルオロフェニルボロン酸 (3.36 g, 24 mmol) と炭酸ナトリウム (5.30 g, 50 mmol)のトルエン (50 mL) とエタノール (10 mL) と水 (10 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌した。 得られた混合物にテトラキス トリフェニルホスフィンパラジウム (1.16 g, 1 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、１２時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (6.06 g, 65.9%) の結晶を得た。
融点 106-107°C.
元素分析値 C₂₈H₂₆NO₄Fとして
理論値: C, 73.19; H, 5.70; N, 3.05.
実測値: C, 73.18; H, 5.83; N, 2.86.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.05-2.19 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.86 (1H, dd, J=7.6, 13.8 Hz), 4.08 (1H, dd, J=7.6, 13.8 Hz), 4.98 (2H, s), 6.50-6.52 (1H, m), 7.13-7.50 (10H, m), 8.43 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０２３０】
(4) 6-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸メチルエステル (0.46 g, 1 mmol) のメタノール (30 mL) 溶液に水酸化リチウム一水和物 (0.42 g, 10 mmol) の水溶液 (3 mL) を添加した。 得られた混合物を１２時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化して、6-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (0.41 g, 93.2%) の結晶を得た。
融点 178-179°C.
元素分析値 C₂₇H₂₄NO₄F 0.25H₂Oとして
理論値: C, 72.07; H, 5.49; N, 3.11.
実測値: C, 72.28; H, 5.20; N, 2.80.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.85 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.09-2.23 (1H, m), 3.75-3.96 (2H, m), 4.38 (1H, bs), 4.98 (2H, s), 6.49-6.51 (1H, m), 7.10-7.48 (10H, m), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) 6-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (4.90 g, 11 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液にオキサリル クロリド (1.1 mL, 13.2 mmol) とN,N-ジメチルホルムアミド (3drops) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン (30 mL) に溶解した。 得られた溶液をテトラヒドロホウ酸ナトリウム (1.46 g, 38.5 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (30 mL)懸濁液に０°Cで滴下した。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、6-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (4.38 g, 92.4%) の結晶を得た。
融点 191-192°C.
元素分析値 C₂₇H₂₆NO₃F 0.25H₂Oとして
理論値: C, 74.38; H, 6.13; N, 3.21.
実測値: C, 74.52; H, 6.20; N, 3.16.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.85 (1H, bs), 2.18-2.32 (1H, m), 4.08-4.29 (2H, m), 4.44 (2H, s), 4.94 (2H, s), 6.38 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.18-7.36 (7H, m), 7.43-7.54 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz).
(6) 6-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (4.31 g, 10 mmol) のトルエン (50 mL) 懸濁液に塩化チオニル (1.5 mL, 20 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (4.29 g, 95.3%) の結晶を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J=7.9, 13.1 Hz), 4.31 (1H, d, J=12.4 Hz), 4.35 (1H, dd, J=7.9, 13.1 Hz), 4.43 (1H, d, J=12.4 Hz), 4.95 (2H, s), 6.36-6.38 (1H, m), 7.12-7.35 (9H, m), 7.45-7.56 (1H, m), 8.41 (1H, d, J=8.8 Hz).
(7) 6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (4.27 g, 9.5 mmol) とフタルイミドカリウム (2.65 g, 14.3 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (100 mL)溶液を室温で６時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-[[6-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (5.07 g, 95.3%) の非晶質体を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.12-2.27 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J=7.3, 14.8 Hz), 4.33 (1H, dd, J=7.3, 13.9 Hz), 4.57 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.92 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.93 (2H, s), 6.34 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.01-7.45 (10H, m), 7.66-7.76 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０２３１】
(8) 2-[[6-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (5.05 g, 9 mmol) のエタノール (50 mL) 溶液にヒドラジン一水和物 (1.3 mL, 27 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (50 mL) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (3.1 mL, 13.5 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、tert-ブチル [6-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (4.27 g, 89.5%) の結晶を得た。
融点 138-139°C.
元素分析値 C₃₂H₃₅N₂O₄Fとして
理論値: C, 72.43; H, 6.65; N, 5.28.
実測値: C, 72.27; H, 6.38; N, 5.22.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.16-2.30 (1H, m), 3.83-3.94 (1H, m), 3.99-4.38 (3H, m), 4.58 (1H, bs), 4.95 (2H, s), 6.33 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.16-7.38 (8H, m), 7.43-7.54 (1H, m), 8.39 (1H, d, J=9.0 Hz).
(9) tert-ブチル [6-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (3.98 g, 7.5 mmol) と5％パラジウム炭素 (1.5 g) のエタノール (50 mL) 懸濁溶液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。 触媒をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [4-(2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (3.11 g, 94.2%) の結晶を得た。
融点 163-164°C.
元素分析値 C₂₅H₂₉N₂O₄F 0.5H₂Oとして
理論値: C, 66.80; H, 6.73; N, 6.23.
実測値: C, 66.80; H, 6.93; N, 6.28.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.11-2.28 (1H, m), 3.82-3.92 (1H, m), 4.02-4.21 (2H, m), 4.28-4.38 (1H, m), 4.60 (1H, bs), 6.37 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.13-7.23 (4H, m), 7.34-7.47 (1H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz).
(10) tert-ブチル [4-(2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.44 g, 1 mmol) と2-ヨードアセトアミド (0.37 g, 2 mmol) と1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン (0.30 mL, 2 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を８０°Cで１０時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.30 g, 61.2%) の結晶を得た。
融点 186-188°C.
元素分析値 C₂₇H₃₂N₃O₅F 0.25H₂Oとして
理論値: C, 64.59; H, 6.52; N, 8.37.
実測値: C, 64.74; H, 6.32; N, 7.97.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.32 (1H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 4.35 (2H, s), 4.59 (1H, bs), 5.70 (1H, bs), 6.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.50 (1H, bs), 7.07 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.21-7.37 (3H, m), 7.46-7.58 (1H, m), 8.44 (1H, d, J=9.0 Hz).
(11) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.25 g, 0.5 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-[[3-(アミノメチル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド (0.02 g, 10.0%) の非晶質体を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.66 (2H, bs), 2.18-2.32 (1H, m), 4.07-4.28 (3H, m), 4.35 (2H, s), 5.77 (1H, bs), 6.27 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.51 (1H, bs), 7.05 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.22-7.35 (3H, m), 7.45-7.56 (1H, m), 8.44 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０２３２】
実施例155
3-(アミノメチル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [4-(2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例 8(9) ) (2.42 g, 5.5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60％油性、0.33 g, 8.3 mmol) を0°Cで添加し、０°Cで３０分間撹拌した。 得られた混合物にN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド (2.97 g, 8.3 mmol)を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (2.91 g, 92.4%) の非晶質体を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 2.17-2.31 (1H, m), 3.89-3.99 (1H, m), 4.07-4.27 (2H, m), 4.33-4.44 (1H, m), 4.59 (1H, bs), 6.79 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.21-7.44 (1H, m), 7.48-7.60 (1H, m), 8.57 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) tert-ブチル [4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (2.86 g, 5 mmol) と1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.14 g,
0.25 mmol) とトリエチルアミン (0.77 mL, 5.5 mmol) と酢酸パラジウム (56 mg, 0.25 mmol)のテトラヒドロフラン (20 mL) とメタノール (20 mL)の混合物を一酸化炭素雰囲気５気圧下、100°Cで１時間加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (2.23 g, 92.5%) の結晶を得た。
融点 180-181°C.
元素分析値 C₂₇H₃₁N₂O₅Fとして
理論値: C, 67.20; H, 6.48; N, 5.81.
実測値: C, 66.95; H, 6.55; N, 5.75.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.19-2.33 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.89-4.43 (4H, m), 4.62 (1H, bs), 7.23-7.38 (3H, m), 7.47-7.58 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J=8.4 Hz).
【０２３３】
(3) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (1.93 g, 4 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) とメタノール (10 mL) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (8 mL) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-イソプロピルエーテルから再結晶して、3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (1.77 g, 94.7%) の結晶を得た。
融点 213-214°C.
元素分析値 C₂₆H₂₉N₂O₅Fとして
理論値: C, 66.65; H, 6.24; N, 5.98.
実測値: C, 66.51; H, 6.50; N, 5.99.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.19-2.32 (1H, m), 4.84 (1H, bs), 7.22-7.34 (3H, m), 7.46-7.57 (1H, m), 7.65 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.51 (1H, d, J=8.4 Hz).(4) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (0.70 g, 1.5 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.58 g, 3 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.46 g, 3 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を室温で３時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (0.67 g, 95.7%) の結晶を得た。
融点 232-233°C.
元素分析値 C₂₆H₃₀N₃O₄Fとして
理論値: C, 66.79; H, 6.47; N, 8.99.
実測値: C, 66.39; H, 6.75; N, 8.93.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.22-2.30 (1H, m), 3.92-4.19 (3H, m), 4.32-4.40 (1H, m), 4.69 (1H, bs), 5.78 (1H, bs), 6.10 (1H, bs), 7.23-7.35 (3H, m), 7.40 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.47-7.54 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.4 Hz).
(5) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (0.37 g, 0.8 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩 (0.30 g, 93.8%) の結晶を得た。
融点 216-218°C.
元素分析値 C₂₁H₂₃N₃O₂ClF 2H₂Oとして
理論値: C, 57.34; H, 6.19; N, 9.55.
実測値: C, 57.41; H, 5.93; N, 9.71.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.01-2.16 (1H, m), 3.62-3.80 (1H, m), 4.02-4.23 (3H, m), 7.43-7.66 (6H, m), 8.03 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.21 (1H, bs), 8.38 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.72 (3H, bs).
【０２３４】
実施例156
3-(アミノメチル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボニトリル 塩酸塩
(1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (実施例10 (4)) (0.23 g, 0.5 mmol) と塩化シアヌル (0.28 g, 1.5 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mmol) 溶液を０°Cで１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、tert-ブチル [6-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.19 g, 86.4%) の結晶を得た。
融点 191-192°C.
元素分析値 C₂₆H₂₈N₃O₃Fとして
理論値: C, 69.47; H, 6.28; N, 9.35.
実測値: C, 69.37; H, 6.42; N, 9.24.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.18-2.32 (1H, m), 3.89-4.05 (1H, m), 4.07-4.44 (3H, m), 4.58 (1H, bs), 7.20-7.40 (4H, m), 7.50-7.61 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 8.56 (1H, d, J=8.2 Hz).
(2) tert-ブチル [6-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.13 g, 0.3 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボニトリル 塩酸塩 (0.11 g, 91.7%) の結晶を得た。
融点 228-230°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.76-3.83 (1H, m), 3.96-4.22 (3H, m), 7.30 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.41-7.72 (4H, m), 7.99 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.4
Hz), 8.74 (3H, bs).
【０２３５】
実施例157
2-[[3-(アミノメチル)-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩
(1) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (10.26 g, 20 mmol) と3-フルオロフェニルボロン酸 (3.36 g, 24 mmol) と炭酸ナトリウム (5.30 g, 50 mmol)のトルエン (50 mL) とエタノール (10 mL) と水 (10 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌した。 得られた混合物にテトラキス トリフェニルホスフィンパラジウム (1.16 g, 1 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、１２時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6-ベンジルオキシ-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸メチルエステル (6.31 g, 68.7%) の結晶を得た。
融点 127-128°C.
元素分析値 C₂₈H₂₆NO₄Fとして
理論値: C, 73.19; H, 5.70; N, 3.05.
実測値: C, 73.03; H, 5.63; N, 2.77.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.91 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.04-2.19 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.8-4.00 (2H, m), 4.99 (2H, s), 6.57 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.96-7.21 (4H, m), 7.24-7.46 (6H, m), 8.43 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 6-ベンジルオキシ-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸メチルエステル (5.97 g, 13 mmol) のテトラヒドロフラン(50 mL)およびメタノール (50 mL)の溶液に水酸化リチウム一水和物 (1.64 g, 39 mmol) の水溶液 (10 mL) を添加した。 得られた混合物を１２時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (50 mL) に溶解し、オキサリル クロリド (1.0 mL, 12 mmol) とN,N-ジメチルホルムアミド (3drops) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン (30 mL) に溶解した。 得られた溶液をテトラヒドロホウ酸ナトリウム (1.32 g, 35 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (30 mL) 懸濁液に０°Cで滴下した。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6-ベンジルオキシ-4-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (1.39 g, 32.2%) の結晶を得た。
融点 146-146.5°C.
元素分析値 C₂₇H₂₆NO₃Fとして
理論値: C, 75.15; H, 6.07; N, 3.25.
実測値: C, 74.87; H, 6.06; N, 3.12.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11-2.28 (1H, m), 2.58 (1H, bs), 4.16 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.41 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.91 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.95-7.37 (9H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz).
(3) 6-ベンジルオキシ-4-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (3.88 g, 9 mmol) のトルエン (30 mL) 懸濁液に塩化チオニル (1.3 mL, 18 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (3.71 g, 91.8%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.13-2.31 (1H, m), 4.14 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.35 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.37 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.98-7.32 (9H, m), 7.42-7.53 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０２３６】
(4) 6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (3.60 g, 8 mmol) とフタルイミドカリウム (2.22 g, 12 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL)溶液を室温で６時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-[[6-ベンジルオキシ-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (3.95 g, 88.2%) の結晶を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.10-2.27 (1H, m), 4.03 (2H, d, J=4.4 Hz), 4.75 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.32 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.98-7.14 (4H, m), 7.21-7.40 (6H, m), 7.68-7.78 (4H, m), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) 2-[[6-ベンジルオキシ-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (3.92 g, 7 mmol) のエタノール (50 mL) 溶液にヒドラジン一水和物 (1.0 mL, 21 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン (30 mL) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (2.4 mL, 10.5 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [(6-ベンジルオキシ-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (3.47 g, 93.5%) の結晶を得た。
融点 180-181°C.
元素分析値 C₃₂H₃₅N₂O₄Fとして
理論値: C, 72.43; H, 6.65; N, 5.28.
実測値: C, 72.30; H, 6.48; N, 5.32.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.28 (1H, m), 4.02 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.16 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.94 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.89-7.35 (9H, m), 7.41-7.52 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=8.8 Hz).
(6) tert-ブチル [(6-ベンジルオキシ-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (3.18 g, 6 mmol) と5％パラジウム炭素 (1.0 g) のテトラヒドロフラン (20 mL) とエタノール (20 mL) 懸濁溶液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。 触媒をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-n-ヘキサンから結晶化して、tert-ブチル [(4-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (2.54 g, 96.2%) の結晶を得た。
融点 161-163°C.
元素分析値 C₂₅H₂₉N₂O₄Fとして
理論値: C, 68.16; H, 6.64; N, 6.36.
実測値: C, 67.91; H, 6.89; N, 6.38.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.14-2.24 (1H, m), 4.01 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.18 (2H, d, J=4.5 Hz), 4.52 (1H, bs), 6.34 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.94-7.13 (4H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 7.87 (1H, bs), 8.26 (1H, d, J=8.4 Hz).
(7) tert-ブチル [(4-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.44 g, 1 mmol) と2-ヨードアセトアミド (0.37 g, 2 mmol) と1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン (0.3 mL, 2 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド (10 mL) 溶液を７０°Cで１０時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.21 g, 42.9%) の結晶を得た。
融点 241-242°C.
元素分析値 C₂₇H₃₂N₃O₅F 0.25H₂Oとして
理論値: C, 64.59; H, 6.52; N, 8.37.
実測値: C, 64.61; H, 6.66; N, 8.07.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.19-2.34 (1H, m), 4.04 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.35 (2H, s), 4.86 (1H, bs), 6.15 (1H, bs), 6.31 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.59 (1H, bs), 6.99-7.25 (4H, m), 7.45-7.54 (1H, m), 8.42 (1H, d, J=9.2 Hz).
(8) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.15 g, 0.3 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化して、2-[[3-(アミノメチル)-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩 (0.12 g, 92.3%) の結晶を得た。
融点 209-210°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.84 (2H, bs), 3.94-4.08 (2H, m), 4.39 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.18-7.41 (5H, m), 8.27 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.59 (3H, bs).
【０２３７】
実施例158
3-(アミノメチル)-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [4-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例 11 (6) ) (1.76 g, 4 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60％油性、0.19 g, 4.8 mmol)を０°Cで添加し、0°Cで30分間撹拌した。 得られた混合物にN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド (1.71 g, 4.8 mmol)を添加し、室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (2.30 g, 100%)の油状物を得た。¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=9.0 Hz), 4.23 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.50 (1H, bs), 6.80 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.96-7.08 (2H, m), 7.18-7.59 (3H, m), 8.55 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) tert-ブチル [(4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (2.29 g, 4 mmol) と1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.11 g, 0.2 mmol) とトリエチルアミン (0.6 mL, 4.4 mmol) と酢酸パラジウム (45 mg, 0.2 mmol)のテトラヒドロフラン (20 mL) とメタノール (20 mL)の混合物を一酸化炭素雰囲気５気圧下、１００°Cで１時間加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (1.76 g, 91.2%) の結晶を得た。
融点 206-208°C.
元素分析値 C₂₇H₃₁N₂O₅Fとして
理論値: C, 67.20; H, 6.48; N, 5.81.
実測値: C, 66.96; H, 6.63; N, 5.59.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.18-2.30 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.21 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.54 (1H, bs), 6.99-7.08 (2H, m), 7.18-7.27 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J=1.2, 8.4 Hz), 8.50 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (1.45 g, 3 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) とメタノール (10 mL) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (6 mL) を添加した。 得られた混合物を室温で2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物を酢酸エチル-n-ヘキサンで結晶化して、3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (1.34 g, 95.7%) の結晶を得た。
融点 206‐207°C.
元素分析値 C₂₆H₂₉N₂O₅Fとして
理論値: C, 66.65; H, 6.24; N, 5.98.
実測値: C, 66.39; H, 6.33; N, 5.63.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.48 (9H, s), 2.10-2.29 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.17 (2H, d, J=4.4 Hz), 5.49 (1H, bs), 7.05-7.27 (3H, m), 7.44-7.58 (2H, m), 7.86-7.90 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (1.17 g, 2.5 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.96 g, 5 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.76 g, 5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (0.81 g, 69.8%) の結晶を得た。
融点 147-149°C.
元素分析値 C₂₆H₃₀N₃O₄F 0.5H₂Oとして
理論値: C, 65.53; H, 6.56; N, 8.82.
実測値: C, 65.91; H, 6.44; N, 8.87.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.14-2.30 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.73 (1H, bs), 5.77 (1H, bs), 6.11 (1H, bs), 6.98-7.25 (3H, m), 7.37 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.45-7.56 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.4 Hz).
(5) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (0.28 g, 0.6 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩 (0.22 g, 91.7%) の結晶を得た。
融点 292-293°C.
元素分析値 C₂₁H₂₃N₃O₂ClF 0.5H₂Oとして
理論値: C, 61.09; H, 5.86; N, 10.18.
実測値: C, 60.79; H, 6.09; N, 10.04.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-2.19 (1H, m), 3.87 (2H, bs), 4.00-4.20 (2H, m), 7.26-7.45 (4H, m), 7.58-7.69 (2H, m), 8.01 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.19 (1H, bs), 8.38 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.61 (3H, bs).
【０２３８】
実施例159
(E)-3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド 塩酸塩
(1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (6.31 g, 14 mmol) とN-メチルモルホリン (1.8 mL, 16.8 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に０°Cでクロロギ酸エチル (1.6 mL, 16.8 mmol) を添加し、０°Cで10分間撹拌した。 得られた混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム (1.59 g, 42 mmol) およびメタノール (5 mL) を添加し、０°Cで1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 析出した結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル (6-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (4.73 g, 77.4%) の結晶を得た。
融点 169-170°C.
元素分析値 C₂₆H₃₂N₂O₄として
理論値: C, 71.53; H, 7.39; N, 6.42.
実測値: C, 71.25; H, 7.49; N, 6.35.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.04 (1H, bs), 2.16-2.29 (1H, m), 4.06 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.18 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.64 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.66 (1H, bs), 6.89 (1H, s), 7.22-7.27 (2H, m), 7.49-7.54 (4H, m), 8.38 (1H, d, J=8.0 Hz).
(2) tert-ブチル (6-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (4.58 g, 10.5 mmol)のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に二酸化マンガン (13.7 g) を添加し、室温で12時間間撹拌した。二酸化マンガンをろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル (6-ホルミル-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (4.12 g, 90.4%) の結晶を得た。
融点 183-184°C.
元素分析値 C₂₆H₃₀N₂O₄として
理論値: C, 71.87; H, 6.96; N, 6.45.
実測値: C, 71.79; H, 6.84; N, 6.36.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.19-2.32 (1H, m), 4.10 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.24 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.51 (1H, bs), 7.26-7.30 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.51-7.59 (3H, m), 7.92 (1H, dd, J=1.4, 8.2 Hz), 8.59 (1H, d, J=8.2 Hz), 9.95 (1H,s).
(3) ジエチルホスホノ酢酸 エチルエステル(1.0 mL, 5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60％油性、0.20 g, 5 mmol)を添加し、室温で10分間撹拌した。得られた混合物にtert-ブチル (6-ホルミル-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (2.17 g, 5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶液を添加し、室温で1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、(E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸エチルエステル (2.03 g, 71.7%) の非晶質体を得た。
融点 147-148°C.
元素分析値 C₃₀H₃₆N₂O₅として
理論値: C, 71.40; H, 7.19; N, 5.55.
実測値: C, 71.37; H, 7.15; N, 5.43.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.31 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 2.18-2.31 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.13-4.28 (4H, m), 4.53 (1H, bs), 6.37 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.00 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 7.44-7.67 (5H, m), 8.44 (1H, d, J=8.0 Hz).
(4) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸エチルエステル (0.70g, 1.4 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) とエタノール (10 mL) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (3 mL) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、(E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸 (0.56 g, 84.8%) の結晶を得た。
融点 172-173°C.
元素分析値 C₂₈H₃₂N₂O₅として
理論値: C, 70.27; H, 7.16; N, 5.85.
実測値: C, 70.08; H, 6.80; N, 5.65.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.48 (9H, s), 2.16-2.24 (1H, m), 4.06 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.15 (2H, d, J=4.0 Hz), 5.62 (1H, bs), 6.27 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.82 (1H, s), 7.33-7.40 (3H, m), 7.48-7.58 (3H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸 (0.33 g, 0.7 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.27 g, 1.4 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.21 g, 1.4 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、(E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド (0.31 g, 93.9%) の結晶を得た。
融点 146-147°C.
元素分析値 C₂₈H₃₃N₃O₄ 0.25H₂Oとして
理論値: C, 70.05; H, 7.03; N, 8.75.
実測値: C, 70.08; H, 7.09; N, 8.64.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.16-2.24 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.96 (1H, bs), 5.75 (1H, bs), 6.38 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.94 (1H, s), 7.26-7.30 (2H, m), 7.40-7.56 (5H, m), 8.29 (1H, d, J=8.4 Hz).
(6) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド (0.24 g, 0. 5 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、(E)-3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド 塩酸塩 (0.20 g, 95.2%) の結晶を得た。
融点 223-225°C.
元素分析値 C₂₃H₂₆N₃O₂Cl 1.5H₂Oとして
理論値: C, 62.93; H, 6.66; N, 9.57.
実測値: C, 63.15; H, 6.66; N, 9.34.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.06-2.16 (1H, m), 3.87 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.08 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.19 (1H, bs), 7.31 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.42-7.44 (2H, m), 7.54-7.63 (3H, m), 7.69 (1H, bs), 7.78 (1H, dd, J=1.2, 8.8 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.62 (3H, bs).
【０２３９】
実施例160
(E)-3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド
(1) (E)-3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド 塩酸塩 (実施例159 (6))(0.13 g, 0.3 mmol) を水 (10 mL) 溶解させ、飽和炭酸カリウム水溶液 （10mL）を添加し、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 析出した結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、(E)-3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド (0.06 g, 54.5%) の結晶を得た。
融点 228-230°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.47 (2H, bs), 2.19-2.33 (1H, m), 3.69 (2H, s), 4.22 (2H, d, J=7.0 Hz), 5.70 (2H, bs), 6.43 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.99 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.47-7.55 (4H, m), 7.58 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4 Hz).
エタノール-酢酸エチルから再結晶して、別の結晶形の結晶を得た。
融点 275-276°C

【０２４０】
実施例161
2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩
(1) ４−ベンジルオキシフタル酸無水物 (2.54 g, 10 mmol)のエタノール (30 mL) 懸濁溶液に20％ナトリウムエトキシドエタノール溶液(3.74 g, 11 mmol) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を1規定塩酸 (150 mL) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をN,N-ジメチルホルムアミド (200 mL) に溶解し、2-(イソブチルアミノ)酢酸tert-ブチルエステル (2.25 g, 12 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (2.30 g, 12 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.84 g, 12 mmol) を添加し、室温で３時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をエタノール (30 mL) に溶解して20％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液 (6.80 g, 20 mmol) を添加した。 その混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を１規定 塩酸 (20 mL) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、先に溶出する成分を濃縮し、7-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tertブチルエステル (0.40 g, 9.5%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.78-1.87 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.39 (2H, d, J=7.5 Hz), 5.25 (2H, s), 7.25-7.48 (6H, m), 7.96-7.98 (1H, m), 8.10 (1H, d, J=8.7 Hz), 11.34 (1H, s).
あとに溶出する成分を濃縮し、6-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル (1.51 g, 35.7%) の結晶を得た。
融点 133-134°C.
元素分析値 C₂₅H₂₉NO₅として
理論値: C, 70.90; H, 6.90; N, 3.31.
実測値: C, 70.84; H, 6.85; N, 3.11.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.81 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.64 (9H, s), 1.73-1.84 (1H, m), 4.38 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.21 (2H, s), 7.29 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.35-7.51 (5H, m), 7.58 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 11.17 (1H, s).
(2) 6-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル (6.35 g, 15 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (50 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60％油性、0.72 g, 18 mmol)を0°Cで添加し、0°Cで30分間撹拌した。 得られた混合物にN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド (6.43 g, 18 mmol)を添加し、室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル (6.62 g, 81.2%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.64 (9H, s), 2.04-2.15 (1H, m), 4.03 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.18 (2H, s), 7.20-7.56 (7H, m), 8.34 (1H, d, J=9.2 Hz).
(3) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル (6.52 g, 12 mmol) とフェニルボロン酸 (1.76 g, 14.4 mmol) と炭酸ナトリウム (3.18
g, 30 mmol)のトルエン (50 mL) とエタノール (10 mL) と水 (10 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。 得られた混合物にテトラキス トリフェニルホスフィンパラジウム (0.69 g, 0.6 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、１０時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル (5.01 g, 86.4%) の結晶を得た。
融点 138-139°C.
元素分析値 C₃₁H₃₃NO₄として
理論値: C, 76.99; H, 6.88; N, 2.90.
実測値: C, 77.04; H, 6.80; N, 2.70.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.94 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.15 (9H, s), 2.17-2.27 (1H, m), 3.98 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.95 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.25-7.36 (6H, m), 7.40-7.45 (4H, m), 8.41 (1H, d, J=8.8 Hz).
(4) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル (9.03 g, 25 mmol) のトリフルオロ酢酸 (30 mL) 溶液を室温で３時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (3.50 g, 82.0%) の結晶を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.85 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.09-2.14 (1H, m), 3.83 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.96 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.09-7.44 (11H, m), 8.29 (1H, d, J=8.7 Hz).
(5) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (3.42 g, 8 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液にオキサリル クロリド (0.84 mL, 9.6 mmol) とN,N-ジメチルホルムアミド (3drops) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン (20 mL) に溶解した。 得られた溶液をテトラヒドロホウ酸ナトリウム (1.06 g, 28 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (20 mL) 懸濁液に０°Cで滴下した。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応液を１規定 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、6-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (2.92 g, 88.5%) の結晶を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.16-2.40 (2H, m), 4.18 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.43 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.37 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.21-7.34 (7H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 8.30 (1H, d, J=9.0 Hz).
【０２４１】
(6) 6-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (2.89 g, 7 mmol) のトルエン (30 mL) 懸濁液に塩化チオニル (1.0 mL, 14 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (2.61 g, 86.4%) の結晶を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.12-2.31 (1H, m), 4.16 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.37 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.3, 9.0 Hz), 7.19-7.35 (7H, m), 7.45-7.54 (3H, m), 8.41 (1H, d, J=9.0 Hz).
(7) 6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (2.59 g, 6 mmol) とフタルイミドカリウム (1.67 g, 9 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL)溶液を室温で６時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-[(6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (3.04 g, 93.5%) の結晶を得た。
融点 113-114°C.
元素分析値 C₃₅H₃₀N₂O₄ 0.25H₂Oとして
理論値: C, 76.83; H, 5.62; N, 5.12.
実測値: C, 76.68; H, 5.79; N, 4.93.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.4 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 4.04 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.76 (2H, s), 4.91 (2H, s), 6.36 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.20-7.39 (10H, m), 7.66-7.76 (4H, m), 8.39 (1H, d, J=8.8 Hz).
(8) 2-[(6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (2.98 g, 5.5 mmol) のエタノール (30 mL) 溶液にヒドラジン一水和物 (0.8 mL, 16.5 mmol) を添加した。 得られた混合物を１時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン (20 mL) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (1.9 mL, 8.3 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル (6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (2.29 g, 81.2%) の結晶を得た。
融点 141-142°C.
元素分析値 C₃₂H₃₅N₂O₄として
理論値: C, 74.97; H, 7.08; N, 5.46.
実測値: C, 74.60; H, 7.13; N, 5.45.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.16-2.30 (1H, m), 4.03 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.17 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.45 (1H, bs), 4.92 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.17-7.37 (7H, m), 7.47-7.52 (3H, m), 8.38 (1H, d, J=9.0 Hz).
(9) tert-ブチル (6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (2.05 g, 4 mmol) と5％パラジウム炭素 (0.6 g) のテトラヒドロフラン (10 mL) とエタノール (10 mL) 懸濁溶液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。 触媒をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル (6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (1.56 g, 92.3%) の結晶を得た。
融点 218-219°C.
元素分析値 C₂₅H₃₀N₂O₄として
理論値: C, 71.07; H, 7.16; N, 6.63.
実測値: C, 70.85; H, 7.10; N, 6.62.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.42 (9H, s), 2.14-2.24 (1H, m), 4.02 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.18 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.47 (1H, bs), 6.33 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.20-7.27 (2H, m), 7.43-7.46 (3H, m), 7.97 (1H, bs), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz).
(10) tert-ブチル (6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.63 g, 1.5 mmol) と2-ヨードアセトアミド (0.43 g, 2.3 mmol) と1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン (0.34 mL, 2.3 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を８０°Cで１０時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル 6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.32 g, 44.4%) の結晶を得た。
融点 226-227°C.
元素分析値 C₂₇H₃₃N₃O₅として
理論値: C, 67.62; H, 6.94; N, 8.76.
実測値: C, 67.36; H, 6.73; N, 8.60.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.07-2.21 (1H, m), 3.88 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.95 (2H, d, J=4.0 Hz), 4.34 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.34-7.52 (8H, m), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz).
(11) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.24 g, 0.5 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩 (0.19 g, 95.0%) の結晶を得た。
融点 185-186°C.
元素分析値 C₂₂H₂₆N₃O₃Cl 0.5H₂Oとして
理論値: C, 62.23; H, 6.44; N, 9.75.
実測値: C, 62.18; H, 6.40; N, 9.89.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.01-2.18 (1H, m), 3.37 (2H, bs), 3.85 (2H, bs), 4.05 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.36 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.36-7.40 (2H, m), 7.52-7.58 (3H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.55 (3H, s).
【０２４２】
実施例162
2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド
(1) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.38 g, 0.8 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物を１規定 水酸化ナトリウム水溶液に懸濁させ、室温で１０分間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 析出した結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド (0.19 g, 63.3%) の結晶を得た。
融点 161-163°C.
元素分析値 C₂₂H₂₅N₃O₃ 0.25H₂Oとして
理論値: C, 68.82; H, 6.69; N, 10.94.
実測値: C, 69.02; H, 6.71; N, 10.80.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.29 (2H, bs), 2.18-3.66 (2H, s), 4.19 (2H,d, J=7.4 Hz), 4.32 (2H, s), 5.81 (1H, bs), 6.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.51 (1H, bs), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.24-7.29 (2H, m), 7.44-7.56 (3H, m), 8.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.55 (3H, s).
実施例163
(E)-3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド 塩酸塩
(1) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (4.60 g, 10 mmol) とN-メチルモルホリン (1.3 mL, 12 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液に０°Cでクロロギ酸エチル (1.2 mL, 12 mmol) を添加し、０°Cで１０分間撹拌した。 得られた混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム (1.13 g, 30 mmol) およびメタノール (5 mL)を添加し、０°Cで１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 析出した結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル (4-ブトキシ-6-ヒドロキシメチル-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (2.89 g, 64.8%) の結晶を得た。
融点 92-93°C.
元素分析値 C₂₅H₃₈N₂O₅として
理論値: C, 67.24; H, 8.58; N, 6.27.
実測値: C, 67.09; H, 8.43; N, 6.25.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.46-1.63 (11H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 2.80 (1H, bs), 3.85 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.82 (2H, s), 5.15 (1H, bs), 7.42 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) tert-ブチル (4-ブトキシ-2-シクロプロピルメチル-6-ホルミル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (2.27 g, 6.2 mmol)のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液に二酸化マンガン (8.1 g) を添加し、室温で１２時間間撹拌した。二酸化マンガンをろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル (4-ブトキシ-6-ホルミル- 2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (2.52 g, 91.6%) の結晶を得た。
融点 149-150°C.
元素分析値 C₂₅H₃₈N₂O₅ 0.25H₂Oとして
理論値: C, 66.87; H, 8.19; N, 6.24.
実測値: C, 67.09; H, 8.15; N, 6.05.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (9H, s), 1.06 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.71 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.61 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.72 (1H, bs), 7.96 (1H, dd, J=1.7, 8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.55 (1H, d, J=8.4 Hz), 10.19 (1H, s).
【０２４３】
(3) ジエチルホスホノ酢酸 エチルエステル(1.1 mL, 5.5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60％油性、0.22 g, 5.5 mmol)を添加し、室温で１０分間撹拌した。得られた混合物にtert-ブチル (4-ブトキシ-6-ホルミル- 2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート(2.45 g, 5.5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を添加し、室温で1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(E)-3-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸 エチルエステル (2.03 g, 71.7%) の非晶質体を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (9H, s), 1.06 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.66 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.30 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.58 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.71 (1H, bs), 6.58 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.79 (1H, d, J=16.2 Hz), 8.39 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) (E)-3-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸 エチルエステル (0.67g, 1.3 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) とエタノール (5 mL) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (3 mL) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、(E)-3-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸 (0.53 g, 84.1%) の結晶を得た。
融点 138-139°C.
元素分析値 C₂₇H₃₈N₂O₆として
理論値: C, 66.64; H, 7.87; N, 5.76.
実測値: C, 66.57; H, 7.84; N, 5.57.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (9H, s), 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48 (9H, s), 1.49-1.67 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.59 (2H, d, J=4.8 Hz), 5.32 (1H, bs), 6.57 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.68 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=15.7 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.5 Hz).
(5) (E)-3-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸 (0.34 g, 0.7 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.27 g, 1.4 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.21 g, 1.4 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、(E)-3-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド (0.29 g, 87.9%) の結晶を得た。
融点 121-122°C.
元素分析値 C₂₇H₃₉N₃O₅ 0.5H₂Oとして
理論値: C, 65.56; H, 8.15; N, 8.50.
実測値: C, 66.18; H, 8.06; N, 8.59.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 1.53-1.65 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.58 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.92 (1H, bs), 5.74 (1H, bs), 5.91 (1H, bs), 6.60 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.75 (1H, d, J=15.6 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.4 Hz).
(6) (E)-3-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド (0.24 g, 0. 5 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 mL)溶液を加えて、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、(E)-3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド 塩酸塩 (0.19 g, 90.5%) の結晶を得た。
融点 187-188°C.
元素分析値 C₂₂H₃₂N₃O₃Cl 0.75H₂Oとして
理論値: C, 60.68; H, 7.75; N, 9.65.
実測値: C, 60.53; H, 7.74; N, 9.73.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.12 (2H, bs), 4.24 (2H, bs), 4.91 (1H, bs), 6.84 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.29 (1H, bs), 7.63 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.81 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.87 (1H, bs), 8.29 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.58 (3H, bs).
【０２４４】
実施例164
2-[[3-(アミノメチル)- 2-イソブチル-1-オキソ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩
(1) ４−ベンジルオキシフタル酸無水物 (4.07 g, 16 mmol) と2-(イソブチルアミノ)酢酸エチル (2.86 g, 18 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、炭酸カリウム (2.21 g, 16 mmol) とヨウ化エチル (1.5 mL, 19.2 mmol) を添加した。 その混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をエタノール (50 mL) に溶解して２０％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液 (10.9 g, 32 mmol) を添加した。 その混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を１規定塩酸 (70 mL) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、先に溶出する成分を濃縮し、7-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (4.21 g, 66.6%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.45 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.77-1.91 (1H, m), 4.42-4.52 (4H, m), 7.31-7.58 (6H, s), 7.97 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.8 Hz), 11.45 (1H, s).
あとに溶出する成分を濃縮し、6-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (0.80 g, 12.7%) の結晶を得た。
融点 92-93°C.
元素分析値 C₂₃H₂₅NO₅として
理論値: C, 69.86; H, 6.37; N, 3.54.
実測値: C, 69.68; H, 6.20; N, 3.51.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.81 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.73-1.87 (1H, m), 4.39 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.21 (2H, s), 7.28-7.49 (6H, m), 7.60 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 11.23 (1H, s).
(2) 6-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (5.93 g, 15 mmol) と4,4,4-トリフルオロブタノ−ル (2.31 g, 18 mmol) とトリブチルホスフィン (7.5 mL, 30 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン (7.57 g, 30 mmol) を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (6.71 g, 88.5%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.90-2.37 (5H, m), 3.83-3.92 (4H, m), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.22 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.33-7.46 (5H, m), 8.37 (1H, d, J=9.0 Hz).
(3) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (6.57 g, 13 mmol)のエタノール (50 mL) 溶液に水酸化ナトリウム (2.08 g, 52 mmol) の水溶液 (20 mL) を添加した。 得られた混合物を１２時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (4.89 g, 78.7%) の結晶を得た。
融点 130-131°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.85 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.92-2.39 (5H, m), 3.89-3.93 (4H, m), 5.16 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.32-7.41 (5H, m), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０２４５】
(4) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (4.77 g, 10 mmol) をテトラヒドロフラン (50 mL) に溶解し、オキサリル クロリド (1.1 mL, 12 mmol) とN,N-ジメチルホルムアミド (3drops) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン (20 mL) に溶解した。 得られた溶液をテトラヒドロホウ酸ナトリウム (1.32 g, 35 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (50 mL) 懸濁液に０°Cで滴下した。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、6-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1(2H)-イソキノリノン (4.02 g, 84.6%) の結晶を得た。
融点 112-113°C.
元素分析値 C₂₅H₂₈NO₄F₃ として
理論値: C, 65.67; H, 5.94; N, 2.95.
実測値: C, 65.77; H, 6.21; N, 3.03.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.97-2.43 (5H, m), 2.56 (1H, bs), 3.83 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.03 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.76 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.20 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.30-7.45 (5H, m), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) 6-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1(2H)-イソキノリノン (3.80 g, 8 mmol) のトルエン (30 mL) 溶液に塩化チオニル (1.2 mL, 16 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-2-イソブチル-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1(2H)-イソキノリノン (3.42 g, 88.8%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.00-2.46 (5H, m), 3.91 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.04 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.76 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.02 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.12-7.46 (6H, m), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz).
(6) 6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-2-イソブチル-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1(2H)-イソキノリノン(3.37 g, 7 mmol) とフタルイミドカリウム (1.94 g, 10.5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL)溶液を室温で６時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、2-[[6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (3.91 g, 94.4%) の結晶を得た。
融点 131-132°C.
元素分析値 C₃₃H₃₁N₂O₅F₃として
理論値: C, 66.88; H, 5.27; N, 4.73.
実測値: C, 67.25; H, 5.21; N, 4.84.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.95-2.40 (5H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.05 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.97 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.28-7.45 (5H, m), 7.68-7.87 (4H, m), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０２４６】
(7) 2-[[6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (3.85 g, 6.5 mmol) のエタノール (30 mL) 溶液にヒドラジン一水和物 (0.95 mL, 19.5 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン (30 mL) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (2.2 mL, 9.8 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.36 g, 87.8%) の結晶を得た。
融点 117-118°C.
元素分析値 C₃₂H₃₇N₂O₅F₃として
理論値: C, 64.04; H, 6.63; N, 4.98.
実測値: C, 64.33; H, 6.75; N, 5.00.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.94 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 1.98-2.44 (5H, m), 3.78 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.93 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.46 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.72 (1H, bs), 5.22 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.31-7.46 (5H, m), 8.34 (1H, d, J=9.0 Hz).
(8) tert-ブチル [6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (3.09 g, 5.5 mmol) と5％パラジウム炭素 (1.0 g) のテトラヒドロフラン (20 mL) とエタノール (20 mL) 懸濁溶液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。 触媒をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (2.48 g, 95.4%) の結晶を得た。
融点 173-174°C.
元素分析値 C₂₃H₃₁N₂O₅F₃として
理論値: C, 58.47; H, 6.61; N, 5.93.
実測値: C, 58.61; H, 6.66; N, 5.84.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 2.03-2.45 (5H, m), 3.88 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.49 (2H, d, J=4.6 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.08-7.14 (2H, m), 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.86 (1H, bs).
(9) tert-ブチル [6-ヒドロキシ-2-イソブチル-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.47 g, 1 mmol) とヨードアセトアミド (0.27 g, 1.5 mmol) と1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン (0.22 mL, 1.5 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を７０°Cで１２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-イソブチル-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)- 1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.25 g, 48.1%) の結晶を得た。
融点 184-186°C.
元素分析値 C₂₅H₃₄N₃O₆F₃として
理論値: C, 56.70; H, 6.47; N, 7.94.
実測値: C, 56.43; H, 6.55; N, 7.87.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.47 (9H, s), 2.05-2.23 (2H, m), 2.32-2.52 (2H, m), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.96 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.49 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.62 (2H, s), 4.74 (1H, bs), 5.81 (1H, bs), 6.54 (1H, bs), 7.00 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz).
(10) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-イソブチル-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)- 1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.18 g, 0.35 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩 (0.15 g, 93.8%) の結晶を得た。
融点 147-148°C.
元素分析値 C₂₀H₂₇N₃O₄ClF₃ H₂Oとして
理論値: C, 49.64; H, 6.04; N, 8.68.
実測値: C, 49.73; H, 5.97; N, 8.60.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.88 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.96-2.13 (3H, m), 2.56-2.71 (2H, m), 3.93-4.02 (4H, m), 4.15 (2H, d, J=4.2 Hz), 4.67 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.24 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.49 (1H, bs), 7.76 (1H, bs), 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.73 (3H, s).
【０２４７】
実施例165
2-[[3-(アミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩
(1) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (7.70 g, 15
mmol) と4-フルオロフェニルボロン酸 (2.52 g, 18 mmol) と炭酸ナトリウム (3.97 g, 37.5 mmol)のトルエン (50 mL) とメタノール (10 mL) と水 (10 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。 得られた混合物にテトラキス トリフェニルホスフィンパラジウム (0.87 g, 0.9 mmol) を添加し、アルゴン雰囲気下、１２時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6-ベンジルオキシ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (5.16 g, 74.9%) の結晶を得た。
融点 118-119°C.
元素分析値 C₂₈H₂₆NO₄Fとして
理論値: C, 73.19; H, 5.70; N, 3.05.
実測値: C, 72.92; H, 5.79; N, 2.97.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-2.21 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.93 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.99 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.07-7.40 (10H, m), 8.43 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 6-ベンジルオキシ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸メチルエステル (5.05 g, 11 mmol) のメタノール (30 mL) 溶液に水酸化リチウム一水和物 (1.38 g, 33 mmol) の水溶液 (10 mL) を添加した。 得られた混合物を１２時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化して、6-ベンジルオキシ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (3.94 g, 80.5%) の結晶を得た。
融点 236-237°C.
元素分析値 C₂₇H₂₄NO₄Fとして
理論値: C, 72.80; H, 5.43; N, 3.14.
実測値: C, 72.41; H, 5.28; N, 3.02.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.10-2.24 (1H, m), 3.89 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.99 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.04-7.16 (3H, m), 7.24-7.37 (7H, m), 8.25 (1H, d, J=9.2 Hz).
(3) 6-ベンジルオキシ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (3.79 g, 8.5 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液にオキサリル クロリド (0.9 mL, 10.2 mmol) とN,N-ジメチルホルムアミド (3drops) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン (20 mL) に溶解した。 得られた溶液をテトラヒドロホウ酸ナトリウム (1.13 g, 30 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (30 mL) 懸濁液に０°Cで滴下した。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6-ベンジルオキシ-4-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (3.31 g, 90.2%) の結晶を得た。
融点 143-144°C.
元素分析値 C₂₇H₂₆NO₃Fとして
理論値: C, 75.15; H, 6.07; N, 3.25.
実測値: C, 75.04; H, 6.28; N, 3.22.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11-2.25 (1H, m), 2.70 (1H, bs), 4.16 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.41 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.89 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.93-6.98 (1H, m), 7.13-7.34 (9H, m), 8.20-8.26 (1H, m).
(4) 6-ベンジルオキシ-4-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (3.24 g, 7.5 mmol) のトルエン (50 mL) 懸濁液に塩化チオニル (1.1 mL, 15 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (3.18 g, 94.4%) の結晶を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.13-2.31 (1H, m), 4.14 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.35 (2H, s), 4.95 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.11-7.38 (10H, m), 8.41 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０２４８】
(5) 6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (3.15 g, 7 mmol) とフタルイミドカリウム (1.94 g, 10.5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (100 mL)溶液を室温で６時間撹拌した。
反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで結晶化して、2-[[6-ベンジルオキシ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (3.42 g, 87.2%) の結晶を得た。
融点 198-199°C.
元素分析値 C₃₅H₂₉N₂O₄Fとして
理論値: C, 74.98; H, 5.21; N, 5.00.
実測値: C, 74.83; H, 5.01; N, 4.82.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.13-2.27 (1H, m), 4.02 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.94 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.02-7.14 (3H, m), 7.20-7.38 (7H, m), 7.66-7.78 (4H, m), 8.39 (1H, d, J=9.2 Hz).
(6) 2-[[6-ベンジルオキシ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (3.36 g, 6 mmol) のエタノール (30 mL) 溶液にヒドラジン一水和物 (0.9 mL, 18 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (20 mL) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (2.1 mL, 9 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [6-ベンジルオキシ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (3.16 g, 99.4%) の結晶を得た。
融点 184-185°C.
元素分析値 C₃₂H₃₅N₂O₄Fとして
理論値: C, 72.43; H, 6.65; N, 5.28.
実測値: C, 72.07; H, 6.52; N, 5.18.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.14-2.27 (1H, m), 4.02 (2H, d, J=6.9 Hz), 4.15 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.52 (1H, bs), 4.94 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.06-7.11 (1H, m), 7.16-7.36 (9H, m), 8.34-8.38 (1H, m).
(7) tert-ブチル [6-ベンジルオキシ-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (2.65 g, 5 mmol)と5％パラジウム炭素 (0.8 g) のエタノール (20 mL)とテトラヒドロフラン (20 mL) 懸濁溶液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。 触媒をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [4-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (3.11 g, 94.2%) の結晶を得た。
融点 229-230°C.
元素分析値 C₂₅H₂₉N₂O₄Fとして
理論値: C, 68.16; H, 6.64; N, 6.36.
実測値: C, 67.98; H, 6.88; N, 6.20.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.11-2.24 (1H, m), 4.00 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.16 (2H, d, J=3.6 Hz), 4.49 (1H, bs), 6.33 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.06-7.18 (4H, m), 7.90 (1H, bs), 8.26 (1H, d, J=9.0 Hz).
(8) tert-ブチル [4-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.44 g, 1 mmol) と2-ヨードアセトアミド (0.37 g, 2 mmol) と1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン (0.30 mL, 2 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を８０°Cで１０時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.24 g, 49.0%) の結晶を得た。
融点 218-219°C.
元素分析値 C₂₇H₃₂N₃O₅Fとして
理論値: C, 65.18; H, 6.48; N, 8.45.
実測値: C, 64.84; H, 6.75; N, 8.25.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.13-2.30 (1H, m), 4.04 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.17 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.35 (2H, s), 4.54 (1H, bs), 5.75 (1H, bs), 6.28 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.49 (1H, bs), 7.04 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 7.21-7.24 (4H, m), 8.42 (1H, d, J=9.0 Hz).
(9) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.20 g, 0.4 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 mL) 溶液を加えて、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで結晶化して、2-[[3-(アミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩 (0.16 g, 94.1%) の結晶を得た。
融点 189-190°C.
元素分析値 C₂₂H₂₅N₃O₃FClとして
理論値: C, 65.18; H, 6.48; N, 8.45.
実測値: C, 64.84; H, 6.75; N, 8.25.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.84 (2H, bs), 4.04 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.38 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.0, 9.0 Hz), 7.34 (1H, bs), 7.38-7.43 (4H, m), 7.56 (1H, bs), 8.27 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.53 (3H, bs).
【０２４９】
実施例166
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
(1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチル (0.24 g, 0.53 mmol) とヒドラジン一水和物 (0.65 mL, 13.3 mmol)、およびメタノール (6 mL) の混合物を、封管中 75 ℃にて撹拌した。反応液を減圧濃縮した残留物に、メタノール-水 (1:1, 4 mL) を加え固体を析出させた。この固体をろ取し、水洗後、減圧乾燥することで tert-ブチル [6-(ヒドラジノカルボニル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート(0.23 g, 94 %) を無色固体で得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.20 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.70 (1H, br), 7.20-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.69 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.43 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) tert-ブチル [6-(ヒドラジノカルボニル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.23 g, 0.50 mmol) とオルト酢酸トリエチル (2.0 mL, 10.9 mmol)、および n-ブタノール (10 mL) の混合物を、20分間加熱還流した。反応液に 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン (0.075 mL, 0.50 mmol) を添加し、1時間加熱還流した。この反応液に酢酸 (0.040 mL, 0.70 mmol) を添加し、減圧濃縮した。残留物を水 (10 mL) と酢酸エチル (30 mL) とに分液し、有機層を水 (20 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム (9 g) で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1 (v/v))にて精製し、tert-ブチル [2-イソブチル-6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.22 g, 91 %) を無色粉末で得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.02 (6H, d, J=7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.57 (3H, s), 4.10 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.57 (1H, br), 7.20-7.35 (2H, m), 7.50-7.65 (4H, m), 8.05 (1H, dm, J=8.4 Hz), 8.58 (1H, dd, J=2.8, 8.4 Hz).
(3) tert-ブチル [2-イソブチル-6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート(0.20 g, 0.41 mmol) に 4規定塩酸酢酸エチル溶液 (4 mL) を加え、室温で17時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテル (5 mL) を加えて析出した粉末をろ取した。この粉末に飽和重曹水 (30 mL) を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)溶液 (25 mL)で２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水 (25 mL) にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウム (15 g) で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：メタノール＝20:1 (v/v)) で精製し、更にn-ヘキサン-酢酸エチル (5:1) から再結晶することにより、標記化合物 (0.11 g, 72 %) を淡黄色結晶で得た。
元素分析値 C₂₃H₂₄N₄O₂として、
理論値：C, 71.11; H, 6.23; N, 14.42.
実測値：C, 71.09; H, 6.28; N, 14.37.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.15-2.40 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.69 (2H, bs), 4.24 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.62 (1H, d, J=1.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.59 (1H, d, J=8.4 Hz).
融点：179-181℃
【０２５０】
実施例167
6-アセチル-3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン塩酸塩
(1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (0.81 g, 1.8 mmol) と、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (0.211 g, 2.16 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (0.365 g, 2.7 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.517 g, 2.7 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) の混合物に、トリエチルアミン (0.301 mL, 2.16 mmol) を加えて室温で17時間撹拌した。反応液を 0.1 M くえん酸水溶液 (100 mL) にあけ、酢酸エチル (50 mL) で3回抽出した。有機層を合わせて、0.1 M くえん酸水溶液 (50 mL) で1回、飽和重曹水 (50 mL) で2回、飽和食塩水 (50 mL) で1回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム (15 g) で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝３：４ (v/v)) で精製し、tert-ブチル (2-イソブチル-6-[[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル]-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.83 g, 94 %) を無色固体として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.02 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.42 (3H, s), 4.09 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.21 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.43 (1H, br), 7.20-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.69 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 8.50 (1H, d, J=8.2 Hz).
(2) tert-ブチル (2-イソブチル-6-[[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル]-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.175 g, 0.355 mmol) をテトラヒドロフラン (5 mL) に溶解し、氷冷下、3 M メチルマグネシウムブロミド ジエチルエーテル溶液 (0.15 mL, 0.43 mmol) を滴下した。この混合物を室温で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液 (5 mL) を加えて反応を停止した。これを酢酸エチル (10 mL) で抽出し、有機層を 0.1 M くえん酸水溶液 (10 mL)、飽和重曹水 (10 mL)、飽和食塩水 (10 mL) でそれぞれ1回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウム (12 g) で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝５：２ (v/v)) で精製し、tert-ブチル (6-アセチル-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.132 g, 83 %) を無色粉末として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J=7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.27 (3H, s), 4.10 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.23 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.49 (1H, br), 7.20-7.30 (2H, m), 7.45-7.65 (4H, m), 7.96 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.54 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) tert-ブチル (6-アセチル-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.10 g, 0.22 mmol) を酢酸エチル (4 mL) に溶解し、これに 4規定 塩酸 酢酸エチル溶液 (1 mL) を添加して、室温で17時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル (1:10) から析出させて、標記化合物 (0.084 g, 98 %) を淡黄色粉末として得た。
元素分析値 C₂₂H₂₄N₂O₂ HCl H₂Oとして、
理論値：C, 65.58; H, 6.75; N, 6.95.
実測値：C, 66.25; H, 6.73; N, 6.83.
¹H-NMR(CD₃OD) δ: 1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 2.50 (3H, s), 4.05-4.20 (4H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.55-7.70 (4H, m), 8.15 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J=8.4 Hz).融点：179℃（分解）
【０２５１】
実施例168
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (6-ホルミル-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート(0.20 g, 0.45 mmol) をメタノール (10 mL) に溶解し、これに p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド (0.088 g, 0.45 mmol) と炭酸カリウム (0.125 g, 0.90 mmol) とを添加した。この混合物を30分間加熱還流した後、反応液を飽和重曹水 (50 mL) と酢酸エチル-テトラヒドロフラン (1:1 (v/v), 50 mL) とに分液した。有機層を飽和重曹水 (50 mL) と飽和食塩水 (50 mL) とで1回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウム (12 g) で乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝２：１ (v/v)) で精製し、tert-ブチル [2-イソブチル-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.16 g, 75 %) を無色固体として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.02 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.40 (1H, m), 4.09 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.51 (1H, br), 7.20 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.20-7.35 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.45-7.60 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 7.86 (1H, s), 8.51 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) tert-ブチル [2-イソブチル-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.14 g, 0.30 mmol) をメタノール (4 mL) に溶解し、この溶液に 4 規定 塩酸 酢酸エチル溶液 (10 mL) を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した後、析出した結晶をろ取して、標記化合物 (0.084 g, 69 %) を無色粉末として得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.10-2.20 (1H, m), 3.80-4.10 (4H, m), 7.16 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.65 (3H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.30 (3H, br), 8.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.43 (1H, s).融点：217℃（分解）
実施例169
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-6-(2H-テトラゾール-5-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (6-シアノ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート(0.86 g, 2.0 mmol) のトルエン溶液 (30 mL) にアジ化ナトリウム (0.16 g, 2.5 mmol) とトリエチルアミン 塩酸塩 (0.28 g, 2.5 mmol) を添加し、90℃で24時間撹拌した。反応液を水 (100 mL) にあけ、0.1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチル (50 mL) で2回抽出した。抽出液をあわせ、飽和食塩水 (15 mL) で洗浄後、無水硫酸マグネシウム (12 g) で乾燥して、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテル (1:5) から再結晶して、tert-ブチル [2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-6-(2H-テトラゾール-5-イル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.36 g, 37 %) を無色結晶で得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.15 (2H, bd, J=7.4 Hz), 4.22 (2H, bd, J=5.0 Hz), 7.25-7.50 (6H, m), 7.73 (1H, bs), 8.05 (1H, dm, J=8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) tert-ブチル [2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-6-(2H-テトラゾール-5-イル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.15 g, 0.32 mmol) をテトラヒドロフラン (4 mL) に溶解し、この溶液に 4 規定 塩酸 酢酸エチル溶液 (4 mL) を添加した。この混合物を室温で17時間撹拌した後、析出した結晶をろ取して、標記化合物 (0.13 g, 97 %) を無色結晶で得た。
元素分析値 C₂₁H₂₂N₆O HCl 0.5H₂O として、
理論値：C, 57.60; H, 5.98; N, 19.19.
実測値：C, 57.41; H, 5.96; N, 18.73.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.10-2.20 (1H, m), 3.90 (2H, bs), 4.10 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.65 (3H, m), 7.69 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.23 (1H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 8.52 (3H, br), 8.54 (1H, d, J=8.1 Hz).
融点：218-220℃
【０２５２】
実施例170
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(メチルスルファニル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 3-(アミノメチル)-6-ブロモ-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (0.19 g, 0.50 mmol) とナトリウムチオメトキシド (0.043 g, 0.60 mmol)、ジメチルスルフィド (2 mL) の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応液にナトリウムチオメトキシド (0.043 g, 0.60 mmol) をさらに添加し、70℃で2時間撹拌した。反応液を水 (100 mL) と酢酸エチル (25 mL) とに分配し、水層を酢酸エチル (25 mL) で抽出した。抽出液をあわせ、飽和重曹水 (25 mL) と飽和食塩水 (25 mL) とで1回ずつ洗浄した後、無水硫酸マグネシウム (12 g) で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝１：５ (v/v)) で精製し、3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(メチルスルファニル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (0.16 g, 88 %) を油状物で得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.15-2.35 (1H, m), 2.32 (3H, s), 3.66 (2H, bs), 4.19 (2H, d, J=7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 8.36 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(メチルスルファニル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (0.13 g, 0.37 mmol) を酢酸エチル (3 mL) に溶解し、この溶液に4 規定 塩酸 酢酸エチル溶液 (1 mL) を添加した。混合物を5分間撹拌した後、減圧濃縮して、得られた残留物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル (1:2) から再結晶して、標記化合物 (0.14 g, 95 %) を無色結晶で得た。
元素分析値 C₂₁H₂₄N₂OS HClとして、
理論値：C, 64.85; H, 6.48; N, 7.20.
実測値：C, 64.79; H, 6.55; N, 6.99.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.95-2.20 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.86 (2H, bs), 4.00-4.15 (2H, m), 6.59 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.35-7.65 (6H, m), 8.23 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.46 (1H, bs), 8.58 (2H, bs).
融点：252-255℃
実施例171
2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]スルファニル]アセトアミド
2-メルカプトアセトアミド (0.27 g, 3.0 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (2 mL) を窒素雰囲気下氷冷して、水素化ナトリウム (60 % 油性, 0.12 g, 3.0 mmol) を添加した。得られた混合物を氷冷下30分間撹拌した。得られた懸濁液に 3-(アミノメチル)-6-ブロモ-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (1.06 g, 2.74 mmol) を添加し、この混合物を80℃で24時間撹拌した。反応液を水 (100 mL) と酢酸エチル (50 mL) とに分配し、水層を酢酸エチル (50 mL) で2回抽出した。抽出液をあわせ、飽和食塩水 (20 mL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム (12 g) で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：メタノール＝１：０−１０：１ (v/v)) で精製し、更にn-ヘキサン-酢酸エチル (1:1) から再結晶することにより、標記化合物 (0.54 g, 50 %) を無色粉末で得た。
元素分析値 C₂₂H₂₅N₃O₂Sとして、
理論値：C, 66.81; H, 6.37; N, 10.62.
実測値：C, 66.40; H, 6.41; N, 10.26.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.20-2.30 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.66 (2H, bs), 4.19 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.39 (1H, bs), 6.41 (1H, bs), 6.79 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz).
融点：218-220℃
【０２５３】
実施例172
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(メチルスルフィニル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(メチルスルファニル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (0.18 g, 0.52 mmol) と、濃硫酸 (0.0168 mL, 0.31 mmol)、メタノール (2 mL)、水 (5 mL) からなる混合物に、オキソン（登録商標） (0.19 g, 0.31 mmol) を添加し、室温で30分間撹拌した。反応液を飽和重曹水 (50 mL)にあけ、酢酸エチル (25 mL) で3回抽出した。抽出液をあわせて、飽和食塩水 (10 mL) で洗浄後、無水硫酸マグネシウム (9 g) で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：メタノール＝１０：１ (v/v)) で精製し、得られた油状物にジイソプロピルエーテル (1 mL) を加えて固化させることにより、標記化合物 (0.081 g, 42 %) を淡黄色粉末で得た。
元素分析値 C₂₁H₂₄N₂O₂S 2H₂Oとして、
理論値：C, 62.35; H, 6.98; N, 6.93.
実測値：C, 62.27; H, 6.58; N, 6.36.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.69 (2H, bs), 4.24 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 8.63 (1H, d, J=8.6 Hz).融点：167℃（分解）
実施例173
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(メチルスルホニル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (6-ブロモ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.24 g, 0.5 mmol) と、ナトリウムチオメトキシド (0.080 g, 1.1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) の混合物を85℃で1時間撹拌した後、反応液を水 (50 mL) にあけ、酢酸エチル (25 mL)で2回抽出した。抽出液をあわせ、飽和重曹水 (15 mL) および飽和食塩水 (15 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム (12 g) で乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝４：１ (v/v)) で精製し、tert-ブチル [2-イソブチル-6-(メチルスルファニル)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.17 g, 73 %) を無色粉末として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.32 (3H, s), 4.06 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.19 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.46 (1H, br), 6.68 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.40-7.60 (3H, m), 8.34 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) tert-ブチル [2-イソブチル-6-(メチルスルファニル)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.17 g, 0.37 mmol) のジクロロメタン溶液 (5 mL) に、氷冷下、m-クロロ過安息香酸 (0.13 g, 0.77 mmol) を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を5 % チオ硫酸ナトリウム水溶液 (15 mL) で1回、飽和重曹水 (15 mL) で2回洗浄した後、PTFEチューブで分液し、有機層を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝２：１ (v/v)) で精製し、tert-ブチル [2-イソブチル-6-(メチルスルホニル)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.16 g, 93 %) を無色油状物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.99 (3H, s), 4.12 (2H, d, J=6.9 Hz), 4.24 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.42 (1H, br), 7.30-7.35 (2H, m), 7.50-7.60 (4H, m), 7.94 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.66 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) tert-ブチル [2-イソブチル-6-(メチルスルホニル)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.16 g, 0.33 mmol) と4 規定 塩酸 酢酸エチル溶液 (5 mL) との混合物を1時間撹拌した後、減圧濃縮して、得られた残留物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル (1:10) から析出させて、標記化合物 (0.12 g, 87 %) を無色粉末として得た。
元素分析値 C₂₁H₂₄N₂O₃S HCl H₂O 0.25IPEとして、
理論値：C, 58.18; H, 6.62; N, 6.03.
実測値：C, 58.15; H, 6.87; N, 5.89.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.05-2.20 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.90 (2H, bs), 4.11 (2H, bd, J=6.6 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.55-7.70 (3H, m), 8.09 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.60 (1H, br).
融点：209℃（分解）
【０２５４】
実施例174
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(メタンスルホニルアミノ)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
6-アミノ-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (実施例111 (1) に示した方法と同様の方法で合成した)から実施例88に示した方法と同様な方法で合成した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.08 (1H, m),2.98 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.03 (2H, d, J=6.2Hz), 6.75 (1H, d, J=1.8Hz), 7.36-7.44 (3H, m), 7.54-7.58 (3H, m), 7.77 (1H, d, J=8.8Hz), 8.46 (3H, bs), 10.29 (1H, bs).
実施例175
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(メトキシカルボニルアミノ)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
6-アミノ-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (実施例111 (1) に示した方法と同様の方法で合成した)から実施例88に示した方法と同様な方法で合成した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.08 (1H, m),3.59 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.02 (2H, d, J=6.6Hz), 7.22 (1H, d, J=1.8Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.54-7.63 (5H, m), 8.23 (1H, d, J=8.8Hz), 8.40 (3H, bs), 10.04 (1H, s).
実施例176
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(ジメタンスルホニルアミノ)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
6-アミノ-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (実施例111 (1) に示した方法と同様の方法で合成した)から実施例88に示した方法と同様な方法で合成した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.90 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.4Hz), 6.86 (1H, d, J=1.8Hz), 7.41-7.45 (2H, m), 7.57-7.60 (3H, m), 7.73 (1H, dd, J=8.4,1.8Hz), 8.43 (1H, d, J=8.4Hz), 8.44 (3H, bs).
【０２５５】
実施例177
N-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-N'-メチルウレア 塩酸塩
3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 (実施例108 (1) に示した方法と同様の方法で合成した)から実施例80に示した方法と同様な方法で合成した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.07 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.81 (2H, s), 4.00 (2H, d, J=7.0Hz), 6.17 (1H, bs), 6.98 (1H, d, J=2.0Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.54-7.67 (4H, m), 8.17 (1H, d, J=8.8Hz), 8.39 (3H, bs), 9.13 (1H, s).
実施例178
N-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-N',N'-ジメチルウレア 塩酸塩
3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 (実施例108 (1) に示した方法と同様の方法で合成した)から実施例80に示した方法と同様な方法で合成した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.07 (1H, m), 2.86 (6H, s), 3.81 (2H, s), 4.02 (2H, d, J=7.0Hz), 7.13 (1H, s), 7.34-7.38 (2H, m), 7.54-7.57 (3H, m), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 8.17 (1H, d, J=8.8Hz), 8.41 (3H, bs), 8.68 (1H, s).
実施例179
N-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]ウレア 塩酸塩
3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボン酸 (実施例108 (1) に示した方法と同様の方法で合成した)から実施例80に示した方法と同様な方法で合成した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.07 (1H, m), 3.82 (2H, d, J=4.0Hz), 4.02 (2H, d, J=7.2Hz), 5.96 (1H, bs), 6.70 (1H, bs), 6.51 (1H, d, J=1.8Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.51-7.59 (3H, m), 7.79 (1H, dd, J=8.8,1.8Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8Hz), 8.44 (3H, bs), 9.10 (1H, s).
【０２５６】
実施例180
(E)-3-[3-(アミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [4-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (2.00 g, 3.5 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (30 ml) 溶液に水素化ナトリウム (60％油性、0.19 g, 4.8 mmol) を０°Cで添加し、０°Cで１０分間撹拌した。 得られた混合物にN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド (1.71 g, 4.8 mmol)を添加し、室温で３時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (2.02 g, 88.2%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.47 (1H, bs), 6.80 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.22-7.44 (5H, m), 8.55 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) tert-ブチル [4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (2.00 g, 3.5 mmol)、アクリル酸 ブチルエステル (0.76 ml, 5.3 mmol)、炭酸水素ナトリウム (0.45 g, 5.5 mmol) 、テトラブチルアンモニウムクロリド (0.11g, 0.4 mmol) および酢酸パラジウム (90 mg, 0.4 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (30 ml) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、100°Cで２４時間加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸ブチルエステルの非晶質体を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.95 (3H, t, J=7.7 Hz), 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.34-1.47 (11H, m), 1.62-1.72 (2H, m), 2.18-2.28 (1H, m), 4.06 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.13-4.21 (4H, m), 4.50 (1H, bs), 6.39 (1H, d, J=16.5 Hz), 6.98 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.19-7.27 (4H, m), 7.55 (1H, d, J=16.5 Hz), 7.62 (1H, dd, J=1.6, 8.7 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
(3) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸ブチルエステル (0.56g, 1 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml) とメタノール (10 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (2 ml) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、(E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸 (0.36 g, 72.0%) の結晶を得た。
融点 201-202°C.
元素分析値 C₂₈H₃₁N₂O₅F 0.25H₂Oとして
理論値: C, 67.39; H, 6.36; N, 5.61.
実測値: C, 67.69; H, 6.27; N, 5.49.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.49 (9H, s), 2.11-2.24 (1H, m), 4.04 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.13 (2H, d, J=3.0 Hz), 5.74 (1H, bs), 6.28 (1H, d, J=16.4 Hz), 6.77 (1H, s), 7.21-7.34 (5H, m), 7.43 (1H, d, J=16.4 Hz), 8.22 (1H, d, J=8.2 Hz).
(4) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸 (0.20 g, 0.4 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.15 g, 0.8 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.12 g, 0.8 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド (0.13 g, 65.0%) の結晶を得た。
融点 161-163°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.16-2.24 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.96 (1H, bs), 5.75 (1H, bs), 6.38 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.94 (1H, s), 7.26-7.30 (2H, m), 7.40-7.56 (5H, m), 8.29 (1H, d, J=8.4 Hz).
(5) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド (0.10 g, 0.2 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残査を酢酸エチルから結晶化して、(E)-3-[3-(アミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド 塩酸塩 (0.08 g, 88.8%) の結晶を得た。
融点 255-258°C.
元素分析値 C₂₃H₂₅N₃O₂ClF 0.75H₂Oとして
理論値: C, 62.30; H, 6.02; N, 9.48.
実測値: C, 61.90; H, 6.38; N, 9.31.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.86 (2H, d, J=4.0 Hz), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.57 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.00 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.18 (1H, bs), 7.32-7.51 (5H, m), 7.67 (1H, bs), 7.78 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.61 (3H, bs).
【０２５７】
実施例181
2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩
(1) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (9.24 g, 18 mmol) 、4-メチルフェニルボロン酸 (2.94 g, 21.6 mmol) および炭酸ナトリウム (2.86 g, 27 mmol)のトルエン (50 ml)−メタノール (10 ml)−水 (10 ml)混合物をアルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌した。 得られた混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (1.04 g, 1 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、１０時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (6.91 g, 84.4%) の結晶を得た。
融点 142.5-143°C.
元素分析値 C₂₉H₂₉NO₄として
理論値: C, 76.46; H, 6.42; N, 3.07.
実測値: C, 76.35; H, 6.40; N, 2.86.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.04−2.20 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.93 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.97 (2H, s), 6.65 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.11-7.37 (10H, m), 8.42 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸メチルエステル (6.83 g, 15 mmol) のメタノール (50 ml) 懸濁液に水酸化リチウム一水和物 (1.89 g, 45 mmol) の水溶液 (20 ml) を添加した。 得られた混合物を２４時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化して、6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (5.78 g, 87.3%) の結晶を得た。
融点 153−154°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.85 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.03-2.21 (1H, m), 2.42 (3H, s), 3.86 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.13 (1H, bs), 4.96 (2H, s), 6.61 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.13-7.36 (9H, m), 8.28 (1H, d, J=9.0 Hz).
(3) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (5.74 g, 13 mmol) のテトラヒドロフラン (50 ml) 混合液にオキサリル クロリド (1.4 ml, 15.6 mmol) とN,N-ジメチルホルムアミド (3drops) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン (20 ml) に溶解した。 得られた溶液をテトラヒドロホウ酸ナトリウム (1.72 g, 45.5 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (50 ml) 懸濁液に０°Cで滴下した。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、6-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1(2H)-イソキノリノン (4.41 g, 79.5%) の結晶を得た。
融点 74-76°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.16-2.26 (1H, m), 2.41 (1H, bs), 2.47 (3H, s), 4.17 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.43 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.23-7.34 (7H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz).
(4) 6-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1(2H)-イソキノリノン (4.28 g, 10 mmol) のトルエン (50 ml) 懸濁液に塩化チオニル (1.5 ml, 20 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1(2H)-イソキノリノン (4.26 g, 95.5%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.14-2.30 (1H, m), 2.47 (3H, s), 4.15 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.39 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.45 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.09-7.35 (10H, m), 8.40 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０２５８】
(5) 6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1(2H)-イソキノリノン (4.24 g, 9.5 mmol) とフタルイミドカリウム (2.65 g, 14.3 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (50 ml) 溶液を室温で６時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-[[6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (5.07 g, 96.0%) の結晶を得た。
融点 158-159°C.
元素分析値 C₃₆H₃₂N₂O₄として
理論値: C, 77.68; H, 5.79; N, 5.03.
実測値: C, 77.89; H, 5.91; N, 4.96.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 4.01 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.78 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.12-7.19 (4H, m), 7.20-7.35 (5H, m), 7.66-7.76 (4H, m), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz).
(6) 2-[[6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (5.01 g, 9 mmol) のエタノール (50 ml) 懸濁液にヒドラジン一水和物 (1.3 ml, 27 mmol) を添加した。 得られた混合物を１時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (50 ml) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (3.1 ml, 13.5 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (4.48 g, 94.5%) の結晶を得た。
融点 164-164.5°C.
元素分析値 C₃₃H₃₈N₂O₄として
理論値: C, 75.26; H, 7.27; N, 5.32.
実測値: C, 75.17; H, 7.39; N, 5.17.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.13-2.27 (1H, m), 2.46 (3H, s), 4.03 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.18 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.48 (1H, bs), 4.92 (2H, s), 6.38 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.05-7.11 (3H, m), 7.22-7.35 (7H, m), 8.37 (1H, d, J=8.8 Hz).
(7) tert-ブチル [6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (4.21 g, 8 mmol) と5％パラジウム炭素 (2.0 g) のエタノール (20 ml) とテトラヒドロフラン (20 ml) 懸濁液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。 触媒をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-ヒドロキシ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (3.28 g, 94.0%) の結晶を得た。
融点 233-234°C.
元素分析値 C₂₆H₃₂N₂O₄として
理論値: C, 71.53; H, 7.39; N, 6.42.
実測値: C, 71.35; H, 7.35; N, 6.22.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.41 (9H, s), 2.12-2.26 (1H, m), 2.41 (3H, s), 4.02 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.46 (1H, bs), 6.39 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (1H, bs), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz).
(8) tert-ブチル [6-ヒドロキシ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.44 g, 1 mmol) 、2-ヨードアセトアミド (0.37 g, 2 mmol) および1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン (0.30 ml, 2 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド (10 ml) 溶液を８０°Cで１２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.18 g, 36.7%) の結晶を得た。
融点 239-239.5°C.
元素分析値 C₂₈H₃₅N₃O₅として
理論値: C, 68.13; H, 7.15; N, 8.51.
実測値: C, 67.77; H, 7.09; N, 8.21.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.29 (1H, m), 2.47 (3H, s), 4.05 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.33 (2H, s), 4.48 (1H, bs), 5.69 (1H, bs), 6.34 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.52 (1H, bs), 7.04 (1H, dd, J=2.6, 9.0 Hz), 7.10 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J=7.9 Hz), 8.42 (1H, d, J=9.0 Hz).
(9) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.15 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化して、2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド塩酸塩 (0.11 g, 91.7%) の結晶を得た。
融点 278-280°C.
元素分析値 C₂₃H₂₈N₃O₃ 0.5H₂Oとして
理論値: C, 62.93; H, 6.66; N, 9.57.
実測値: C, 62.97; H, 6.53; N, 9.28.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.16 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.86 (2H, s), 4.04 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.36 (2H, s), 6.34 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.35 (1H, bs), 7.37 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.57 (1H, bs), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.48 (3H, s).
【０２５９】
実施例182
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-ヒドロキシ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例 181(7) ) (2.18 g, 5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml) 溶液に水素化ナトリウム (60％油性、0.30 g, 8.3 mmol) を０°Cで添加し、０°Cで３０分間撹拌した。 得られた混合物にN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド (2.68 g, 8.3 mmol)を添加し、室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (2.85 g, 100%)
の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.14-2.27 (1H, m), 2.47 (3H, s), 4.09 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.24 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.45 (1H, t, J=2.6 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.13-7.40 (3H, m), 8.54 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) tert-ブチル [2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (2.84 g, 5 mmol) 、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.14 g, 0.25 mmol)、トリエチルアミン (0.77 ml, 5.5 mmol)および酢酸パラジウム (56 mg, 0.25 mmol)のテトラヒドロフラン (20 ml)−メタノール (20 ml)の混合物を一酸化炭素雰囲気５気圧下、100°Cで１時間加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (2.11 g, 88.3%) の結晶を得た。
融点 193-194.5°C.
元素分析値 C₂₈H₃₄N₂O₅として
理論値: C, 70.27; H, 7.16; N, 5.85.
実測値: C, 69.97; H, 7.22; N, 5.71.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.17-2.32 (1H, m), 2.47 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.09 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.54 (1H, bs), 7.13 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.02 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.2 Hz).
(3) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (1.91 g, 4 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml)−メタノール (10 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (8 ml) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-イソプロピルエーテルから再結晶して、3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸(1.67 g, 90.3%) の結晶を得た。
融点 230-231°C.
元素分析値 C₂₇H₃₂N₂O₅として
理論値: C, 69.81; H, 6.94; N, 6.03.
実測値: C, 69.45; H, 7.09; N, 5.67.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.49 (9H, s), 2.07-2.25 (1H, m), 2.48 (3H, s), 4.05 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.18 (2H, d, J=4.4 Hz), 5.75 (1H, bs), 7.21 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.2 Hz).
(4) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (0.92 g, 2 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.77 g, 4 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.61 g, 4 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (0.82 g, 89.1%) の結晶を得た。
融点 225-226°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.17-2.28 (1H, m), 2.46 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.52 (1H, bs), 5.62 (1H, bs), 6.00 (1H, bs), 7.12 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.4 Hz).
(5) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (0.42 g, 0.9 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩 (0.34 g, 94.4%) の結晶を得た。
融点 286-288°C.
元素分析値 C₂₂H₂₆N₃O₃Cl 1.25H₂Oとして
理論値: C, 62.55; H, 6.80; N, 9.95.
実測値: C, 62.66; H, 6.93; N, 9.99.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-2.16 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.46 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.58 (1H, bs), 7.99 (1H, d, J=1.6, 8.2 Hz), 8.16 (1H, bs), 8.36 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.49 (3H, bs).
【０２６０】
実施例183
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボニトリル 塩酸塩
(1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (実施例3 (4)) (0.37 g, 0.8 mmol) と塩化シアヌル (0.44 g, 2.4 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mmol) 溶液を０°Cで１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-シアノ-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.32 g, 91.4%) の結晶を得た。
融点 156-157°C.
元素分析値 C₂₇H₃₁N₃O₃として
理論値: C, 72.78; H, 7.01; N, 9.43.
実測値: C, 72.66; H, 7.16; N, 9.46.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.14-2.29 (1H, m), 2.48 (3H, s), 4.09 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.24 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.45 (1H, bs), 7.10 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.31 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.35 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.63 (1H, dd, J=1.4, 8.2 Hz), 8.53 (1H, d, J=8.2 Hz).
(2) tert-ブチル [6-シアノ-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.27 g, 0.6 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボニトリル 塩酸塩 (0.22 g, 95.7%) の結晶を得た。
融点 278-279°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.16 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.11 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.25 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.31 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.41 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.96 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.65 (3H, bs).実施例184
(E)-3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例182 (1)) (1.42 g, 2.5 mmol) 、アクリル酸 ブチルエステル (0.54 ml, 3.8 mmol)、炭酸水素ナトリウム (0.32 g, 3.8 mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド (83 mg, 0.3 mmol)および酢酸パラジウム (67 mg, 0.3 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (30 ml) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、１００°Cで２０時間加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸ブチルエステル (0.56 g, 40.3%)の非晶質体を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.95 (3H, t, J=7.8 Hz), 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.35-1.47 (11H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 2.18-2.29 (1H, m), 2.49 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.18 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.22 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.52 (1H, bs), 6.38 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.04 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.55 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J=1.0, 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) ((E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸ブチルエステル (0.50 g, 0.9 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml) −メタノール (10 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (2 ml) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、(E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸 (0.38 g, 84.4%) の結晶を得た。
融点 171-173°C.
元素分析値 C₂₉H₃₄N₂O₅ 0.25H₂Oとして
理論値: C, 70.35; H, 7.02; N, 5.66.
実測値: C, 70.16; H, 6.94; N, 5.49.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.48 (9H, s), 2.08-2.29 (1H, m), 2.50 (3H, s), 4.05 (2H, d, J=6.3 Hz), 4.17 (2H, d, J=4.5 Hz), 5.46 (1H, bs), 6.30 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.88 (1H, s), 7.20 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.34 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J=15.9 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸 (0.25 g, 0.5 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.19 g, 1 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.15 g, 1 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド (0.21 g, 84.0%) の結晶を得た。
融点 152-154°C.
元素分析値 C₂₉H₃₅N₃O₄ 0.75H₂Oとして
理論値: C, 69.23; H, 7.31; N, 8.35.
実測値: C, 69.58; H, 7.29; N, 8.01.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.16-2.28 (1H, m), 2.48 (3H, s), 4.07 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.70 (1H, bs), 5.71 (2H, bs), 6.40 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.00 (1H, s), 7.12 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.44-7.54 (2H, m), 8.36 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド (0.15 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残査を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化して、(E)-3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド 塩酸塩 (0.12 g, 92.3%) の結晶を得た。
融点 264-266°C.
元素分析値 C₂₄H₂₈N₃O₂Cl 1.25H₂Oとして
理論値: C, 64.28; H, 6.85; N, 9.37.
実測値: C, 64.37; H, 6.88; N, 9.08.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.04-2.16 (1H, m), 3.87 (2H, d, J=2.4 Hz), 4.08 (2H, d, J=6.9 Hz), 6.56 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.00 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.18 (1H, bs), 7.25-7.42 (5H, m), 7.67 (1H, bs), 7.77 (1H, dd, J=1.2, 8.7 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.53 (3H, bs).
【０２６１】
実施例185
2-[[3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩
(1) 6-ベンジルオキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (10.27 g, 20 mmol)、4-クロロフェニルボロン酸 (3.75 g, 24 mmol)および炭酸ナトリウム (5.30 g, 50 mmol)のトルエン (50 ml)−メタノール (10 ml)−水 (10 ml)混合液をアルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌した。 得られた混合物にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (1.15 g, 1 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、１０時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6-ベンジルオキシ-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (5.21 g, 54.8%) の結晶を得た。
融点 165.5-166°C.
元素分析値 C₂₈H₂₆NO₄Clとして
理論値: C, 70.66; H, 5.51; N, 2.94.
実測値: C, 70.89; H, 5.68; N, 2.78.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.91 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.03−2.21 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.93 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.99 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.15-7.22 (3H, m), 7.26-7.44 (7H, m), 8.42 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 6-ベンジルオキシ-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (5.00 g, 10.5 mmol) の1,4-ジオキサン (50 ml) 懸濁液に水酸化リチウム一水和物 (1.32 g, 31.5 mmol) の水溶液 (20 ml) を添加した。 得られた混合物を２４時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-n-ヘキサンから再結晶化して、6-ベンジルオキシ-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (4.69 g, 96.7%) の結晶を得た。
融点 200-201°C.
元素分析値 C₂₇H₂₄NO₄Clとして
理論値: C, 70.20; H, 5.24; N, 3.03.
実測値: C, 70.12; H, 5.28; N, 2.97.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.07-2.25 (1H, m), 3.90 (2H, d, J=7.2 Hz), 5.00 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.21-7.40 (9H, m), 8.25 (1H, d, J=9.0 Hz).
(3) 6-ベンジルオキシ-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (4.62 g, 10 mmol) のテトラヒドロフラン (50 ml)混合液 にオキサリル クロリド (1.0 ml, 15.6 mmol) とN,N-ジメチルホルムアミド (3drops) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン (20 ml) に溶解した。 得られた溶液をテトラヒドロホウ酸ナトリウム (1.32 g, 35 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (30 ml) 懸濁液に０°Cで滴下した。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、6-ベンジルオキシ-4-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (4.31 g, 96.4%)
の結晶を得た。
融点 87-88°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11-2.28 (1H, m), 2.39 (1H, bs), 4.16 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.41 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.92 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.21-7.38 (7H, m), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz).
(4) 6-ベンジルオキシ-4-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシメチル-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (4.25 g, 9.5 mmol) のトルエン (50 ml) 懸濁液に塩化チオニル (1.4 ml, 19 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (3.98 g, 89.8%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.13-2.30 (1H, m), 4.14 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.34 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.34 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-7.38 (8H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 8.41 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０２６２】
(5) 6-ベンジルオキシ-3-クロロメチル-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン (3.96 g, 8.5 mmol) とフタルイミドカリウム (2.37 g, 12.8 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (40 ml) 溶液を室温で６時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-[[6-ベンジルオキシ-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (4.72 g, 96.3%) の結晶を得た。
融点 182-183°C.
元素分析値 C₃₅H₂₉N₂O₄Clとして
理論値: C, 72.85; H, 5.07; N, 4.85.
実測値: C, 72.95; H, 5.19; N, 4.70.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.09-2.31 (1H, m), 4.00 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.74 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.19-7.41 (9H, m), 7.66-7.79 (4H, m), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz).
(6) 2-[[6-ベンジルオキシ-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (4.61 g, 8 mmol) のエタノール (50 ml) 懸濁液にヒドラジン一水和物 (1.2 ml, 24 mmol) を添加した。 得られた混合物を１時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (50 ml) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (2.8 ml, 12 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [6-ベンジルオキシ-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (4.16 g, 95.2%) の結晶を得た。
融点 186-187°C.
元素分析値 C₃₂H₃₅N₂O₄Clとして
理論値: C, 70.25; H, 6.45; N, 5.12.
実測値: C, 70.17; H, 6.43; N, 5.00.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 4.02 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.15 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.46 (1H, bs), 4.95 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.07-7.16 (3H, m), 7.22-7.37 (5H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 8.37 (1H, d, J=8.8 Hz).
(7) tert-ブチル [6-ベンジルオキシ-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.54 g, 1 mmol) を48％臭化水素水溶液 (20 ml) に懸濁し、得られた混合物を３時間加熱還流した。 反応液を１ 規定 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (10 ml) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (0.28 ml, 1 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-(4-クロロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.32 g, 71.1%) の結晶を得た。
融点 220-221°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.08-2.29 (1H, m), 4.01 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.13 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.50 (1H, bs), 6.33 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.93 (1H, bs), 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz).
(8) tert-ブチル [4-(4-クロロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.45 g, 1 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液に水素化ナトリウム (60％油性、48 mg, 1.2 mmol) を０°Cで添加し、０°Cで１０分間撹拌した。 得られた混合物に2-ヨードアセトアミド (0.22 g, 1.2 mmol) を添加し、０°Cで２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.27 g, 52.9%) の結晶を得た。
融点 241-242°C.
元素分析値 C₂₇H₃₂N₃O₅Clとして
理論値: C, 63.09; H, 6.27; N, 8.17.
実測値: C, 63.07; H, 6.32; N, 8.22.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.10-2.28 (1H, m), 4.04 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.17 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.35 (2H, s), 4.56 (1H, bs), 5.79 (1H, bs), 6.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.50 (1H, bs), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.17-7.24 (2H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 8.41 (1H, d, J=9.0 Hz).
(9) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.20 g, 0.4 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化して、2-[[3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド塩酸塩 (0.16 g, 88.9%) の結晶を得た。
融点 260-262°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.84 (2H, bs), 4.03 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.39 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.36 (1H, bs), 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.59 (1H, bs), 7.62 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.27 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.51 (3H, s).
【０２６３】
実施例186
3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-ヒドロキシ-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例 185(7) ) (1.83 g, 4 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml) 溶液に水素化ナトリウム (60％油性、0.24 g, 6 mmol) を０°Cで添加し、０°Cで１０分間撹拌した。 得られた混合物にN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド (2.14 g, 6 mmol)を添加し、室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (2.36 g, 100%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.04-2.26 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.21 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.50 (1H, bs), 6.81 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.17-7.26 (2H, m), 7.50-7.57 (3H, m), 8.54 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) tert-ブチル [4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (2.35 g, 4 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.11 g, 0.2 mmol)、トリエチルアミン (0.6 ml, 4.4 mmol)および酢酸パラジウム (45 mg, 0.2 mmol)のテトラヒドロフラン (20 ml)−メタノール (20 ml)混合物を一酸化炭素雰囲気５気圧下、１００°Cで２時間加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (1.71 g, 85.9%) の結晶を得た。
融点 205-207°C.
元素分析値 C₂₇H₃₁N₂O₅Clとして
理論値: C, 64.99; H, 6.26; N, 5.61.
実測値: C, 64.91; H, 6.44; N, 5.34.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.14-2.30 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.20 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.55 (1H, bs), 7.19-7.25 (2H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J=1.5, 8.5 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.5 Hz).
(3) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (1.50 g, 3 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml)−メタノール (10 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (6 ml) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-イソプロピルエーテルから再結晶して、3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (1.41 g, 97.2%) の結晶を得た。
融点 226-227°C.
元素分析値 C₂₆H₂₉N₂O₅Clとして
理論値: C, 64.39; H, 6.03; N, 5.78.
実測値: C, 64.50; H, 6.36; N, 5.37.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.49 (9H, s), 2.10-2.26 (1H, m), 4.04 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, s), 5.65 (1H, bs), 7.29 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.44 (1H, s), 7.52 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.0 Hz).
(4) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (1.21 g, 2.5 mmol) 、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.96 g, 5 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.76 g, 5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。
反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (1.02 g, 85.0%) の結晶を得た。
融点 144-146°C.
元素分析値 C₂₆H₃₀N₃O₄Cl 0.25H₂Oとして
理論値: C, 63.93; H, 6.29; N, 8.60.
実測値: C, 64.06; H, 6.06; N, 8.53.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.14-2.26 (1H, m), 4.06 (2H, d, J=6.9 Hz), 4.18 (2H, d, J=4.5 Hz), 4.92 (1H, bs), 5.89 (1H, bs), 6.22 (1H, bs), 7.24 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (1H, dd, J=1.2, 8.4 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.4
Hz).
(5) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (0.48 g, 1 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボキサミド 塩酸塩 (0.41 g, 97.6%) の結晶を得た。
融点 260-261°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.17 (1H, m), 3.85 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.60 (1H, bs), 7.64 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.01 (1H, d, J=1.5, 8.4 Hz), 8.19 (1H, bs), 8.38 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.56 (3H, bs).
【０２６４】
実施例187
3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボニトリル 塩酸塩
(1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (実施例186 (4)) (0.48 g, 1 mmol) と塩化シアヌル (0.55 g, 3 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mmol) 溶液を０°Cで１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-(4-クロロフェニル)-6-シアノ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.37 g, 80.4%) の結晶を得た。
融点 234-235°C.
元素分析値 C₂₆H₂₈N₃O₃Clとして
理論値: C, 67.02; H, 6.06; N, 9.02.
実測値: C, 67.10; H, 6.09; N, 9.07.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.16-2.30 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.44 (1H, bs), 7.16-7.23 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.51-7.58 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 8.55 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) tert-ブチル [4-(4-クロロフェニル)-6-シアノ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.28 g, 0.6 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン-6-カルボニトリル 塩酸塩 (0.23 g, 95.8%) の結晶を得た。
融点 280-281°C.
元素分析値 C₂₁H₂₁N₃OClとして
理論値: C, 62.69; H, 5.26; N, 10.44.
実測値: C, 62.34; H, 5.31; N, 10.45.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.32 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.64-7.68 (2H, m), 7.97 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.67 (3H, bs).
実施例188
(E)-3-[3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例186 (1)) (2.06 g, 3.5 mmol)、アクリル酸 ブチルエステル (0.76 ml, 5.3 mmol)、炭酸水素ナトリウム (0.45 g, 5.3 mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド (0.11 g, 0.4 mmol)および酢酸パラジウム (0.09 g, 0.4 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、１００°Cで４８時間加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]- 4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸ブチルエステル (0.48 g, 23.8%)の結晶を得た。
融点 149-150°C.
元素分析値 C₃₂H₃₉N₂O₅Cl 0.25H₂Oとして
理論値: C, 67.24; H, 6.97; N, 4.90.
実測値: C, 67.22; H, 7.01; N, 4.93.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.00 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.32-1.50 (11H, m), 1.59-1.71 (2H, m), 2.14-2.30 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.16-4.22 (4H, m), 4.43 (1H, bs), 6.40 (1H, d, J=16.2 Hz), 6.98 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]- 4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸ブチルエステル (0.41 g, 0.7 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml)−メタノール (10 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (2 ml) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、(E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸 (0.34 g, 91.9%) の結晶を得た。
融点 147-149°C.
元素分析値 C₂₈H₃₁N₂O₅Cl 0.25H₂Oとして
理論値: C, 65.24; H, 6.16; N, 5.43.
実測値: C, 65.18; H, 6.15; N, 5.31.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.48 (9H, s), 2.08-2.28 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.14 (2H, s), 5.46 (1H, bs), 6.32 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.82 (1H, s), 7.26-7.31 (2H, m), 7.42-7.56 (4H, m), 8.28 (1H, d, J=7.8 Hz).
(3) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロペン酸 (0.20 g, 0.4 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.15 g, 0.8 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.12 g, 0.8 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンから結晶化して、(E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド (0.18 g, 90.0%) の結晶を得た。
融点 152-154°C.
元素分析値 C₂₈H₃₂N₃O₄Cl 0.25H₂Oとして
理論値: C, 65.36; H, 6.37; N, 8.17.
実測値: C, 65.30; H, 6.27; N, 7.99.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.12-2.28 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.18 (2H, d, J=4.6 Hz), 4.95 (1H, bs), 5.72 (1H, bs), 5.85 (1H, bs), 6.37 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.91 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41-7.54 (4H, m), 8.28 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) (E)-3-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド (0.15 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、(E)-3-[3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺナミド 塩酸塩 (0.12 g, 92.3%) の結晶を得た。
融点 261-263°C.
元素分析値 C₂₃H₂₅N₃O₂Cl₂ 0.75H₂Oとして
理論値: C, 60.07; H, 5.81; N, 9.14.
実測値: C, 59.78; H, 6.14; N, 8.75.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.91-2.21 (1H, m), 3.85 (2H, s), 4.06 (2H, d, J=7.4 Hz), 6.58 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.02 (1H, s), 7.19 (1H, bs), 7.34-7.47 (3H, m), 7.62-7.67 (3H, m), 7.79 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.60 (3H, bs).
【０２６５】
実施例189
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩
(1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (0.44 g, 1 mmol) のトルエン (20 ml) 懸濁液にローソン試薬 (0.24 g, 0.6 mmol)を添加し、１時間加熱還流した。 反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-(アミノチオカルボニル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.18 g, 39.1%) の結晶を得た。
融点 189-190°C.
元素分析値 C₂₄H₃₅N₃O₄Sとして
理論値: C, 62.44; H, 7.64; N, 9.10.
実測値: C, 62.38; H, 7.51; N, 8.89.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.64 (11H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.04−2.18 (1H, m), 3.83 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.96 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.48 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.37 (1H, bs), 7.67 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.83-7.90 (2H, m), 8.05 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.31 (1H, bs).
(2) tert-ブチル [6-(アミノチオカルボニル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.46 g, 1 mmol)、ブロモアセトン (0.20 g, 1.5 mmol)および酢酸ナトリウム (0.12 g, 1.5 mmol) のエタノール (10 ml) 懸濁液を１２時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル[4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.36 g, 73.5%) の非晶質体を得た。
元素分析値 C₂₇H₃₇N₃O₄Sとして
理論値: C, 64.90; H, 7.46; N, 8.41.
実測値: C, 64.63; H, 7.58; N, 8.26.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.56-1.75 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.12−2.26 (1H, m), 2.55 (3H, d, J=0.8 Hz), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.78 (1H, bs), 6.98 (1H, q, J=0.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.22 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) tert-ブチル[4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.30 g, 0.6 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルから結晶化して、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩 (0.27 g, 96.4%) の結晶を得た。
融点 201-202°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.56-1.74 (2H, m), 1.82-2.12 (3H, m), 2.48 (3H, d, J=0.6 Hz), 3.98-4.02 (4H, m), 4.21 (2H, d, J=5.2 Hz), 7.51 (1H, q, J=0.6 Hz), 8.13 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.25 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.76 (3H, bs).
【０２６６】
実施例190
2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-(アミノチオカルボニル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例 189 (1)) (1.38 g, 3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (10 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン (20 ml)に懸濁した。得られた混合物にトリエチルアミン (0.84 ml, 6 mmol) と9-フルオレニルメチルクロロホルメート (1.16 g, 4.5 mmol)を添加し、０°Cで１時間加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、9H-フルオレン-9-イルメチル [6-(アミノカルボチオイル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (1.52 g, 86.9%) の非晶質体を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.94-1.00 (9H, m), 1.47-1.59 (2H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 2.07−2.18 (1H, m), 3.77 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.98 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.25 (1H, t, J=6.6 Hz), 4.51-4.53 (4H, m), 5.79 (1H, bs), 7.26-7.41 (4H, m), 7.63-7.66 (3H, m), 7.75 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.86 (1H, bs), 7.93 (1H, s), 8.00 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J=8.1 Hz).
(2) 9H-フルオレン-9-イルメチル [6-(アミノカルボチオイル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.29 g, 0.5 mmol) とブロモピルビン酸 エチルエステル (0.19 g, 1 mmol)のエタノール (10 ml) 溶液を１時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで結晶化して、2-[4-ブトキシ-3-[[[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステル (0.30 g, 90.9%) の結晶を得た。
融点 203-203.5°C.
元素分析値 C₃₉H₄₁N₃O₆Sとして
理論値: C, 68.90; H, 6.08; N, 6.18.
実測値: C, 68.64; H, 6.10; N, 6.06.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.56-1.75 (2H, m), 1.81-1.98 (2H, m), 2.06-2.24 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.05 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.22 (1H, t, J=6.6 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.49 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.59 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.23 (1H, bs), 7.29-7.43 (4H, m), 7.59 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.14 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.24-8.26 (2H, m), 8.47 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) 2-[4-ブトキシ-3-[[[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステル (1.70 g, 2.5 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (25 ml)−テトラヒドロフラン(25 ml) 溶液にピロリジン (2 ml) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (20 ml) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (0.89 ml, 4 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステル (1.21 g, 87.1%) の結晶を得た。
融点 172-172.5℃.
元素分析値 C₂₉H₃₉N₃O₆Sとして
理論値: C, 62.45; H, 7.05; N, 7.53.
実測値: C, 62.50; H, 7.04; N, 7.53.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 1.62-1.78 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.01 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.77 (1H, bs), 8.16 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.25 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) 2-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステル (0.17 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化して、2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩 (0.13 g, 92.9%) の結晶を得た。
融点 224-226°C.
元素分析値 C₂₄H₃₂N₃O₄ClS H₂Oとして
理論値: C, 56.29; H, 6.69; N, 8.21.
実測値: C, 56.00; H, 6.43; N, 7.99.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.57-1.76 (2H, m), 1.83-2.16 (3H, m), 3.98-4.06 (4H, m), 4.22 (2H, d, J=4.6 Hz), 4.37 (2H, q, J=7.2 Hz), 8.20 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.31 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.66 (3H, bs), 8.73 (1H, s).
【０２６７】
実施例191
2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 塩酸塩
(1) 2-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステル (1.12 g, 2 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml)−エタノール (5 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (4 ml) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (0.97 g, 92.4%) の結晶を得た。
融点 195-196°C.
元素分析値 C₂₇H₃₅N₃O₆Sとして
理論値: C, 61.23; H, 6.66; N, 7.93.
実測値: C, 61.10; H, 6.71; N, 7.65.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.08 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.48 (9H, s), 1.57-1.76 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.13-2.26 (1H, m), 3.93 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.02 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.92 (1H, bs), 8.11 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.24 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.36 (1H, s), 8.49 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 2-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (0.16 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 塩酸塩 (0.13 g, 92.9%) の結晶を得た。
融点 244-246°C.
元素分析値 C₂₂H₂₈N₃O₄ClS 0.5H₂Oとして
理論値: C, 55.63; H, 6.15; N, 8.85.
実測値: C, 55.45; H, 6.49; N, 8.51.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.60-1.72 (2H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 3.99-4.02 (4H, m), 4.22 (2H, s), 8.21 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.63 (3H, bs), 8.66 (1H, s).実施例192
2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
(1) 2-[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (0.79 g, 1.5 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.58 g, 3 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.46 g, 3 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [6-[4-(アミノカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.74 g, 93.7%)の結晶を得た。
融点 195-196°C.
元素分析値 C₂₇H₃₆N₄O₄S 0.5H₂Oとして
理論値: C, 60.31; H, 6.94; N, 10.42.
実測値: C, 60.62; H, 7.08; N, 10.19.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.48 (9H, s), 1.57-1.98 (4H, m), 2.11-2.28 (1H, m), 3.92 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.02 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.91 (1H, bs), 5.89 (1H, bs), 7.29 (1H, bs), 8.04-8.09 (1H, m), 8.24-8.25 (1H, m), 8.46-8.51 (2H, m).
(2) tert-ブチル [6-[4-(アミノカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.32 g, 0.6 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 (0.26 g, 92.6%) の結晶を得た。
融点 274-276°C.
元素分析値 C₂₂H₂₉N₄O₃ClS 0.5H₂Oとして
理論値: C, 55.74; H, 6.38; N, 11.82.
実測値: C, 56.13; H, 6.33; N, 11.86.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.56-1.75 (2H, m), 1.84-2.18 (3H, m), 3.99-4.05 (4H, m), 4.22 (2H, d, J=4.4 Hz), 8.28 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.30 (1H, dd, J=1.6, 9.2 Hz), 8.41 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.46 (1H, s), 8.71 (3H, bs).
【０２６８】
実施例193
2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボニトリル 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-[4-(アミノカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.32 g, 0.6 mmol) と塩化シアヌル (0.33 g, 1.8 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mmol) 溶液を０°Cで１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(4-シアノ-1,3-チアゾール-2-イル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.28 g, 93.3%) の結晶を得た。
融点 160-161°C.
元素分析値 C₂₇H₃₄N₄O₄Sとして
理論値: C, 63.51; H, 6.71; N, 10.97.
実測値: C, 63.47; H, 6.69; N, 10.99.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.08 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.48 (9H, s), 1.60-1.72 (2H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 2.12-2.24 (1H, m), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.01 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.86 (1H, bs), 8.01 (1H, dd, J=1.8, 8.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.2 Hz).
(2) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(4-シアノ-1,3-チアゾール-2-イル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.20 g, 0.4 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボニトリル 塩酸塩 (0.17 g, 94.4%) の結晶を得た。
融点 167-169°C.
元素分析値 C₂₂H₂₇N₄O₂ClS H₂Oとして
理論値: C, 56.82; H, 6.29; N, 12.05.
実測値: C, 56.92; H, 6.29; N, 11.95.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.56-1.74 (2H, m), 1.82-2.18 (3H, m), 3.98-4.05 (4H, m), 4.22 (2H, s), 8.20 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.30 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.70 (3H, bs), 9.06 (1H, s).
実施例194
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
(1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-4-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド (4.05 g, 9 mmol) のトルエン (50 ml) 懸濁液にローソン試薬 (2.19 g, 5.4 mmol)を添加し、１時間加熱還流した。 反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-(アミノチオカルボニル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (3.64 g, 86.9%) の結晶を得た。
融点 228-229°C.
元素分析値 C₂₆H₃₁N₃O₃Sとして
理論値: C, 67.07; H, 6.71; N, 9.02.
実測値: C, 66.88; H, 6.66; N, 8.85.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.12-2.29 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=6.9 Hz), 4.20 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.79 (1H, bs), 7.23-7.27 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.37 (1H, bs), 7.46-7.56 (3H, m), 7.74 (1H, bs), 7.76 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) tert-ブチル [6-(アミノチオカルボニル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (3.26 g, 7 mmol) を4規定 塩化水素の酢酸エチル (20 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン (20 ml) に懸濁した。得られた混合物にトリエチルアミン (2.0 ml, 14 mmol) と9-フルオレニルメチルクロロホルメート (2.72 g, 10.5 mmol)を添加し、０°Cで１時間加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、9H-フルオレン-9-イルメチル [6-(アミノカルボチオイル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (3.21 g, 78.1%) の非晶質体を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.07-2.24 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.19 (1H, t, J=6.8 Hz), 4.25 (2H, d, J=2.6 Hz), 4.41 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.35 (1H, bs), 7.21-7.60 (13H, m), 7.72-7.76 (3H, m), 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 9H-フルオレン-9-イルメチル [6-(アミノカルボチオイル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.47 g, 0.8 mmol) とブロモアセトン (0.22 g, 1.6 mmol) のエタノール (10 ml) 懸濁液を１時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、9H-フルオレン-9-イルメチル [2-イソブチル-6-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.41 g, 82.0%) の非晶質体を得た。
元素分析値 C₃₉H₃₅N₃O₃S 0.25H₂Oとして
理論値: C, 74.32; H, 5.68; N, 6.67.
実測値: C, 74.36; H, 5.44; N, 6.62.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.12-2.29 (1H, m), 2.44 (3H, d, J=0.8 Hz), 4.06 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.19 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.27 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.44 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.86 (1H, bs), 6.86 (1H, q, J=0.8 Hz), 7.26-7.44 (7H, m), 7.52-7.57 (5H, m), 7.75 (2H, d, J=7.0 Hz), 8.02 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.50 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) 9H-フルオレン-9-イルメチル [2-イソブチル-6-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート(0.38 g, 0.6 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液にピロリジン (0.5 ml) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (0.13 g, 54.2%) の結晶を得た。
融点 162-163°C.
元素分析値 C₂₄H₂₄N₃OS 0.25H₂Oとして
理論値: C, 70.64; H, 6.30; N, 10.30.
実測値: C, 70.96; H, 6.38; N, 10.16.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.02 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.35 (2H, bs), 2.13-2.35 (1H, m), 2.45 (3H, d, J=1.2 Hz), 3.69 (2H, s), 4.23 (2H, d, J=7.2 Hz), 6.85 (1H, q, J=1.2 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.48-7.59 (3H, m), 8.03 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J=8.4 Hz).
【０２６９】
実施例195
2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩
(1) 9H-フルオレン-9-イルメチル [6-(アミノカルボチオイル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (実施例 194(2)) (2.35 g, 4 mmol) およびブロモピルビン酸エチル（1.56 g, 8 mmol)のエタノール (20 ml) 溶液を１時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-[3-[[[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステル (1.92 g, 70.3%) の結晶を得た。
融点 151-152°C.
元素分析値 C₄₁H₃₇N₃O₅Sとして
理論値: C, 72.01; H, 5.45; N, 6.14.
実測値: C, 71.79; H, 5.59; N, 6.02.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.41 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.19 (1H, t, J=6.6 Hz), 4.28 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.38-4.45 (4H, m), 4.86 (1H, bs), 7.28-7.45 (7H, m), 7.75 (2H, d, J=7.1 Hz), 8.11 (1H, s), 8.13 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 2-[3-[[[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステル (1.84 g, 2.7 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml) 溶液にピロリジン (1 ml) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (20 ml) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (0.9 ml, 4 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステル (1.41 g, 93.4%) の結晶を得た。
融点 170.5-171°C.
元素分析値 C₂₉H₃₉N₃O₆Sとして
理論値: C, 62.45; H, 7.05; N, 7.53.
実測値: C, 62.50; H, 7.04; N, 7.53.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.41 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.11-2.38 (1H, m), 4.19 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.23 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.42(2H, q, J=7.0 Hz), 4.60 (1H, bs), 7.28-7.33 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.51-7.61 (3H, m), 8.11 (1H, s), 8.13 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) 2-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステル (0.17 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-[3-(アミノメチル)- 2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩 (0.13 g, 92.9%) の結晶を得た。
融点 265-267°C.
元素分析値 C₂₆H₂₈N₃O₃ClS 0.5H₂Oとして
理論値: C, 61.59; H, 5.76; N, 8.29.
実測値: C, 61.75; H, 5.77; N, 8.40.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.91 (2H, s), 4.11 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.30 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.46-7.50 (3H, m), 7.60-7.72 (3H, m), 8.15 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.59 (1H, s), 8.40 (3H, bs).
実施例196
2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 塩酸塩
(1) 2-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステル(1.12 g, 2 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml)−エタノール (10 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (4 ml) を添加し、室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (1.02 g, 96.2%) の結晶を得た。
融点 213-214°C.
元素分析値 C₂₉H₃₁N₃O₅Sとして
理論値: C, 65.27; H, 5.86; N, 7.87.
実測値: C, 65.01; H, 5.65; N, 7.65.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.18-2.34 (1H, m), 4.10 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.23 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.88 (1H, bs), 6.40 (1H, bs), 7.33-7.41 (3H, m), 7.47-7.58 (3H, m), 8.03 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.21 (1H, s), 8.49 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 2-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (0.16 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 塩酸塩 (0.13 g, 92.9%) の結晶を得た。
融点 281-283°C.
元素分析値 C₂₄H₂₄N₃O₃ClS H₂Oとして
理論値: C, 59.07; H, 5.37; N, 8.61.
実測値: C, 59.32; H, 5.42; N, 8.57.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.01-2.21 (1H, m), 3.90 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.45-7.51 (3H, m), 7.56-7.64 (3H, m), 8.41 (1H, dd, J=1.7, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.53 (1H, s), 8.57 (3H, bs).
【０２７０】
実施例197
2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
(1) 2-[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (0.80 g, 1.5 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.58 g, 3 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.46 g, 3 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル[6-[4-(アミノカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.75 g, 93.8%) の結晶を得た。
融点 248-249°C.
元素分析値 C₂₉H₃₂N₄O₄S 0.25H₂Oとして
理論値: C, 64.84; H, 6.10; N, 10.43.
実測値: C, 64.98; H, 6.21; N, 10.23.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.02 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.44 (9H, s), 2.19-2.34 (1H, m), 4.10 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.24 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.65 (1H, bs), 5.84 (1H, bs), 7.29-7.34 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.51-7.61 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.11 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) tert-ブチル[6-[4-(アミノカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.32 g, 0.6 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 (0.27 g, 96.4%) の結晶を得た。
融点 235-237°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.05-2.21 (1H, m), 3.92 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.45-7.50 (2H, m), 7.60-7.66 (3H, m), 7.70 (1H, bs), 7.79 (1H, bs), 8.28 (1H, d, J=1.6, 8.4 Hz), 8.30 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.58 (3H, bs).
実施例198
2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボニトリル 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-[4-(アミノカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.32 g, 0.6 mmol) と塩化シアヌル (0.33 g, 1.8 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mmol) 溶液を０°Cで１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-(4-シアノ-1,3-チアゾール-2-イル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.28 g, 90.3%) の結晶を得た。
融点 209-211°C.
元素分析値 C₂₉H₃₀N₄O₃Sとして
理論値: C, 67.68; H, 5.88; N, 10.89.
実測値: C, 67.72; H, 5.92; N, 10.62.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.02 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.44 (9H, s), 2.19-2.38 (1H, m), 4.10 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.24 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.58 (1H, bs), 7.28-7.32 (2H, m), 7.49 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.52-7.63 (3H, m), 7.95 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.54 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) tert-ブチル [6-(4-シアノ-1,3-チアゾール-2-イル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.21 g, 0.4 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-カルボニトリル 塩酸塩 (0.17 g, 94.4%) の結晶を得た。
融点 274-276°C.
元素分析値 C₂₄H₂₃N₄OClS 0.5H₂Oとして
理論値: C, 62.67; H, 5.26; N, 12.18.
実測値: C, 62.57; H, 5.06; N, 12.08.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.01-2.21 (1H, m), 3.89 (2H, m), 4.11 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.45-7.51 (3H, m), 7.61-7.64 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.62 (3H, bs), 8.95 (1H, s).
【０２７１】
実施例199
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1H-ピロール-1-イル)-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩
(1) tert-ブチル (6-アミノ-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.41 g, 1 mmol) と2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン (0.19 ml, 1.5 mmol) の酢酸 (10 ml) 溶液を８０°Cで２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-(1H-ピロール-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.31 g, 67.4%) の結晶を得た。
融点 164-166°C.
元素分析値 C₂₇H₃₇N₃O₄として
理論値: C, 69.35; H, 7.98; N, 8.99.
実測値: C, 69.29; H, 8.28; N, 8.87.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.04-2.25 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.80 (1H, bs), 6.41-6.43 (2H, m), 7.21-7.23 (2H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.43-8.48 (1H, m).
(2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-(1H-ピロール-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.23 g, 0.5 mmol) を4規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、得られた結晶をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1H-ピロール-1-イル)-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩(0.19 g, 95.0%) の結晶を得た。
融点 156-157°C.
元素分析値 C₂₂H₃₀N₃O₂Cl 0.5H₂Oとして
理論値: C, 63.99; H, 7.57; N, 10.18.
実測値: C, 64.23; H, 7.86; N, 10.25.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.66 (2H, m), 1.81-2.13 (3H, m), 3.96-4.03 (4H, m), 4.19 (2H, bs), 6.39 (2H, t, J=2.2 Hz), 7.55 (2H, t, J=2.2 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.89 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.72 (3H, bs).実施例200
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1H-テトラゾール-1-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (6-アミノ-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.41 g, 1 mmol) の酢酸 (5 ml) 溶液にオルトギ酸トリメチル (0.33 ml, 3 mmol) を添加し、室温で３０分間撹拌した。 得られた混合物にアジ化ナトリウム (0.10 g, 1.5 mmol) を添加し、８０°Cで２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-(1H-テトラゾール-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.31 g, 66.0%) の結晶を得た。
融点 199-200°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48 (9H, s), 1.54-1.69 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.03 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.80 (1H, bs), 7.78 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 8.09 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.62 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.15 (1H, s).
(2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-(1H-テトラゾール-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.24 g, 0.5 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、得られた結晶をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1H-テトラゾール-1-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩(0.19 g, 95.0%) の結晶を得た。
融点 177-179°C.
元素分析値 C₁₉H₂₇N₆O₂Cl 0.5H₂Oとして
理論値: C, 54.87; H, 6.79; N, 20.21.
実測値: C, 55.08; H, 7.19; N, 20.00.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.43-1.67 (2H, m), 1.82-2.10 (3H, m), 3.98-4.04 (4H, m), 4.23 (2H, bs), 8.17 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.23 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.52 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.73 (3H, bs), 10.38 (1H, s).
【０２７２】
実施例201
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (6-アミノ-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.41 g, 1 mmol) のメタノール (10 ml) 溶液にN'-(2,2-ジクロロエチリデン)-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド (0.28 g, 1 mmol) を添加し、０°Cで１時間、室温で１２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.21 g, 45.7%) の結晶を得た。
融点 190-191°C.
元素分析値 C₂₅H₃₅N₅O₄として
理論値: C, 63.97; H, 7.51; N, 14.91.
実測値: C, 64.95; H, 7.69; N, 14.63.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.48 (9H, s), 1.54-1.69 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.04-2.24 (1H, m), 3.92 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.02 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.81 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.91 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.12 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.13 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.56 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.14 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩(81 mg, 62.3%) の非晶質体を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.68 (2H, m), 1.82-2.12 (3H, m), 3.89-4.03 (4H, m), 4.22 (2H, d, J=4.4 Hz), 8.09 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.18 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.24 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.75 (3H, bs), 9.11 (1H, d, J=1.3 Hz).
実施例202
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-シアノ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.85 g, 2 mmol) 、炭酸ナトリウム (0.85 g, 8 mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン (0.42 g, 6 mmol) のエタノール (20 ml) 溶液を１２時間還流撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.81 g, 88.0%) の結晶を得た。
融点 209-210°C.
元素分析値 C₂₄H₃₆N₄O₅として
理論値: C, 62.59; H, 7.88; N, 12.16.
実測値: C, 62.49; H, 7.93; N, 11.98.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.66 (11H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.09-2.24 (1H, m), 3.68-3.84 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.51 (2H, d, J=4.8 Hz), 5.02 (2H, s), 5.16 (1H, bs), 5.37 (1H, bs), 7.62 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.82 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8.3 Hz).
(2) tert-ブチル [6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.78 g, 1.7 mmol) の酢酸エチル (10 ml)−テトラヒドロフラン (10 ml) 溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール (0.83 g, 5.1 mmol) を添加し、８０°Cで２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化して、tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.54 g, 65.9%) の結晶を得た。
融点 223-224°C.
元素分析値 C₂₅H₃₄N₄O₆ 0.25H₂Oとして
理論値: C, 61.15; H, 7.08; N, 11.41.
実測値: C, 61.00; H, 7.11; N, 11.13.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.43-1.61 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.04-2.15 (1H, m), 3.86-3.92 (4H, m), 4.39 (2H, d, J=4.4 Hz), 7.36 (1H, bs), 7.94 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.15 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.44 g, 0.9 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (10 ml) 溶液に溶解し、室温で３時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、得られた結晶をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩(0.36 g, 94.7%) の結晶を得た。
融点 256-258°C.
元素分析値 C₂₀H₂₇N₄O₄Cl 0.25H₂Oとして
理論値: C, 56.20; H, 6.49; N, 13.11.
実測値: C, 56.23; H, 6.65; N, 12.98.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.83-2.16 (3H, m), 3.95-4.02 (4H, m), 4.21 (2H, s), 8.03 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.21 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.43 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.68 (3H, bs).
【０２７３】
実施例203
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.46 g, 1 mmol) 、無水酢酸 (0.14 ml, 1.5 mmol)および触媒量の酢酸のテトラヒドロフラン (10 ml) 溶液を１０時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化して、tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.22 g, 45.8%) の結晶を得た。
融点 151.5-152°C.
元素分析値 C₂₆H₃₆N₄O₆として
理論値: C, 64.44; H, 7.49; N, 11.56.
実測値: C, 64.12; H, 7.74; N, 11.54.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.56-1.68 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.70 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.02 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.78 (1H, bs), 8.15 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 8.42 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.51 (1H, d, J=8.7 Hz).
(2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.15 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で３時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、得られた結晶をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩(0.11 g, 91.7%) の結晶を得た。
融点 230-232°C.
元素分析値 C₂₁H₂₉N₄O₃Cl 0.25H₂Oとして
理論値: C, 59.29; H, 6.99; N, 13.17.
実測値: C, 59.50; H, 7.02; N, 12.95.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.67 (2H, m), 1.70-1.99 (2H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.95-4.02 (4H, m), 4.22 (2H, s), 8.18 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.39 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.67 (3H, bs).
実施例204
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-シアノ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.85 g, 2 mmol)、トリエチルアミン塩酸塩 (0.34 g, 2.5 mmol)およびアジ化ナトリウム (0.16 g, 2.5 mmol) のトルエン (20 ml) 溶液を９０°Cで２４時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン−ジイソプロピルエーテルで再結晶して、tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.50 g, 53.2%) の結晶を得た。
融点 152-153°C.
元素分析値 C₂₄H₃₄N₆O₄ 0.25H₂Oとして
理論値: C, 60.68; H, 7.32; N, 17.69.
実測値: C, 60.98; H, 7.20; N, 17.29.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.95-1.02 (9H, m), 1.48-1.61 (11H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 2.14-2.27 (1H, m), 3.91 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.08 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.57 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.79 (1H, bs), 5.39 (1H, bs), 8.12 (1H, dd, J=1.5, 8.5 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.46 (1H, d, J=1.5 Hz).
(2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.47 g, 1 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、得られた結晶をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.38 g, 92.7%) の結晶を得た。
融点 252-254°C.
元素分析値 C₁₉H₂₇N₆O₂Cl 0.25H₂Oとして
理論値: C, 55.47; H, 6.74; N, 20.43.
実測値: C, 55.63; H, 6.67; N, 20.21.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.85-2.10 (3H, m), 3.98-4.02 (4H, m), 4.22 (2H, s), 8.30 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.51 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.63 (3H, bs).
【０２７４】
実施例205
2-(アミノメチル)-4-イソブチル-5-フェニル[1,7]ナフチリジン-8(7H)-オン 二塩酸塩
(1) 3-ベンゾイルピリジン-2-カルボン酸 (2.27 g, 10 mmol) のトルエン (20 ml) 懸濁液に塩化チオニル (0.88 ml, 12 mmol) を添加し、１００°Cで２時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン (20 ml) に溶解した。 得られた溶液を (イソブチルアミノ)アセトニトリル (1.68 g, 15 mmol) のN,N-ジメチルアセトアミド (20 ml) 溶液に滴下し、７０°Cで１２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣と無水酢酸 (1.1 ml, 12 mmol) のアセトニトリル (30 ml) 溶液に1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン (6.0 ml, 40 mmol) を０°Cで添加し、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、室温で３０分間撹拌し、析出した結晶を濾取した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン−ジイソプロピルエーテルで再結晶して、7-イソブチル-8-オキソ-5-フェニル-7,8-ジヒドロ[1,7]ナフチリジン-6-カルボニトリル (2.65 g, 87.5%) の結晶を得た。
融点 221-222°C.
元素分析値 C₁₉H₁₇N₃Oとして
理論値: C, 75.23; H, 5.65; N, 13.85.
実測値: C, 75.20; H, 5.72; N, 13.85.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.06 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.30-2.51 (1H, m), 4.24 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.37-7.46 (2H, m), 7.52-7.61 (4H, m), 7.72 (1H, dd, J=1.8, 8.3 Hz), 9.01 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz).
(2) 7-イソブチル-8-オキソ-5-フェニル-7,8-ジヒドロ[1,7]ナフチリジン-6-カルボニトリル (2.43 g, 8 mmol)、ラネ−コバルト (2.4 ml)および２５％アンモニア水 (3.2 ml) のテトラヒドロフラン (100 ml)懸濁液を、水素雰囲気下、５気圧、６０°Cで３時間撹拌した。 ラネ−コバルトを濾取し、ろ液を減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (30 ml) に溶解した。得られる溶液に二炭酸ジ t-ブチル (2.3 ml, 10 mmol) を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル (7-イソブチル-8-オキソ-5-フェニル-7,8-ジヒドロ[1,7]ナフチリジン-6-イル)メチルカルバメート (0.21 g, 6.4%) の結晶を得た。
融点 176-177°C.
元素分析値 C₂₄H₂₉N₃O₃として
理論値: C, 70.74; H, 7.17; N, 10.31.
実測値: C, 70.59; H, 7.18; N, 10.26.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.23-2.32 (1H, m), 4.14 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.93 (1H, bs), 7.26-7.33 (4H, m), 7.45-7.57 (3H, m), 8.76-8.77 (1H, m).
(3) tert-ブチル (7-イソブチル-8-オキソ-5-フェニル-7,8-ジヒドロ[1,7]ナフチリジン-6-イル)メチルカルバメート(0.16 g, 0.4 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル (5 ml) 溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、得られた結晶をメタノール−酢酸エチルから再結晶して、2-(アミノメチル)-4-イソブチル-5-フェニル[1,7]ナフチリジン-8(7H)-オン 二塩酸塩 (0.12 g, 80.0%) の結晶を得た。
融点 293°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.06-2.19 (1H, m), 3.91 (2H, d, J=3.9 Hz), 4.14 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.41-7.44 (3H, m), 7.50-7.62 (3H, m), 7.71-7.76 (1H, m), 8.79 (3H, bs), 8.88-8.90 (1H, m).
実施例206
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (6-シアノ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.86 g, 2.0 mmol) 、ヒドロキシルアミン 塩酸塩 (0.21 g, 3.0 mmol)およびエタノール (20 mL) の混合物に、室温で カリウムtert-ブトキシド (0.34 g, 3.0 mmol) を加えた後、75-80°C で３時間撹拌した。反応液を水 (100 mL) に加え、酢酸エチル (50 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウム (6 g) で乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル=1:1 (v/v))にて精製し、tert-ブチル [6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.57 g, 62%) を無色粉末として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.05-2.20 (1H, m), 3.85-4.00 (4H, s), 5.84 (2H, bs), 7.29 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.31 (1H, br), 7.35-7.55 (5H, m), 7.55 (1H, dd, J= 1.8, 8.4 Hz), 9.83 (1H, s).
(2) tert-ブチル [6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.25 g, 0.54 mmol) を酢酸エチル (10 mL) に溶解後、N,N'-カルボニルジイミダゾール (0.26 g, 1.6 mmol) を加えて、3時間加熱還流した。反応液に0.1M-クエン酸水溶液 (25 mL)および酢酸エチル (50 mL)を加えた。、有機層を0.1M-クエン酸水溶液 (25 mL)、続いて飽和食塩水 (25 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム (12 g) で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル-酢酸エチル=2:1 (v/v) から再結晶して、tert-ブチル [2-イソブチル-1-オキソ-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート(0.24 g, 93%) を無色粉末として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.10 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.64 (1H, br), 7.25-7.35 (3H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.82 (1H, dd, J=1.7, 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) tert-ブチル [2-イソブチル-1-オキソ-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.18 g, 0.37 mmol) をエタノール (4 mL) に溶解後、4規定 塩酸の酢酸エチル溶液 (4 mL) を添加して、室温で30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル (2 mL) で洗浄した後、酢酸エチル-エタノール (20:1) から再結晶して、3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩(0.12 g, 80%) を無色粉末として得た。
元素分析値 C₂₂H₂₂N₄O₃ HCl 0.5H₂Oとして、
理論値：C, 60.62; H, 5.55; N, 12.85.
実測値：C, 61.01; H, 5.49; N, 12.21.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.00-2.25 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.35-7.45 (3H, m), 7.55-7.65 (3H, m), 7.96 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.46 (3H, br), 8.50 (1H, d, J=8.4 Hz).
融点：253℃（分解）
【０２７５】
実施例207
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.50 g, 1.1 mmol) 、酢酸 (5 mL)および無水酢酸 (0.12 mL, 1.3 mmol) の混合物を室温で20分間撹拌した。反応液に、窒素雰囲気下で 10% パラジウム-活性炭素 (0.05 g) を添加し、室温で1気圧の水素雰囲気下、12時間撹拌した。不溶物をろ去し、溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテル (2 mL) を加えて、tert-ブチル [6-[アミノ(イミノ)メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート 二酢酸塩 (0.92 g, 85%) を褐色粉末として得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.80 (6H, s), 2.05-2.25 (1H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 7.23 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.30-7.45 (3H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.76 (1H, dd, J=1.4, 8.2 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.2 Hz), 10.59 (2H, br).
(2) tert-ブチル [6-[アミノ(イミノ)メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート 二酢酸塩 (0.25 g, 0.43 mmol)、炭酸ナトリウム (0.40 g, 3.8 mmol)、水 (5 mL)およびテトラヒドロフラン (5 mL) の混合物を氷冷下激しく撹拌しながら、クロロカルボニルスルフェニルクロリド (0.04 mL, 0.45 mmol) を添加した。反応液を3時間撹拌後、室温に昇温して更に1時間撹拌した。反応液を1規定塩酸 (30 mL) に加え、酢酸エチル (30 mL) で2回抽出した。有機層を合わせ、1規定塩酸 (10 mL)、次いで飽和食塩水 (10 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム (12 g) で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル=1:1 (v/v))にて精製し、tert-ブチル [2-イソブチル-1-オキソ-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.084 g, 39%) を黄色粉末として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.03 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.73 (1H, br), 7.25-7.35 (3H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J=8.4 Hz), 11.44 (1H, bs).
(3) tert-ブチル [2-イソブチル-1-オキソ-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.050 g, 0.10 mmol) をテトラヒドロフラン (3 mL) に溶解後、4規定塩酸の酢酸エチル溶液 (2 mL) を加え、室温で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物にジイソプロピルエーテル-酢酸エチル (2:1)を加えて、3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.041 g, 94%) を淡黄色粉末として得た。
元素分析値 C₂₂H₂₂N₄O₂S HCl 0.75H₂Oとして、
理論値：C, 57.89; H, 5.41; N, 12.27.
実測値：C, 57.95; H, 5.41; N, 11.58.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.93 (2H, s), 4.09 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.35-7.50 (2H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.86 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.32 (1H, dd, J=1.8, 8.2 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.50 (3H, bs).
融点：232-237℃
【０２７６】
実施例208
６−ブロモ−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル
２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸（5.0g）、トルエン（65ml）およびジメチルホルムアミド（0.1ml）の混合物に、窒素雰囲気下、チオニルクロリド（1.42ml）を滴下し、50℃で1.5時間撹拌した。溶媒を留去後、残留物にトルエン（10ml）を添加し、90℃付近まで加熱した。得られる溶液にジイソプロピルエチルアミン（4.21ml）を添加して約5分間攪拌した後、イソブチルアミノアセトニトリル（2.75g）を添加し、同温度付近で3時間撹拌した。反応液を25℃に冷却後、1N塩酸（50ml）を添加して攪拌した。有機層を分取し、10%食塩水（50ml）で洗浄後、溶媒を留去し、２−ベンゾイル−４−ブロモ−（Ｎ−シアノメチル）−Ｎ−（イソブチル）ベンズアミドを得た。残留物にアセトニトリル（15ml）およびエタノール（15ml）を添加し、40℃以下で無水酢酸（1.85ml）および１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]−７−ウンデセン（4.90ml）を順次滴下した。反応液を50℃に加熱し、1時間撹拌した。ついで、反応液を25℃付近に冷却し、水（12.5ml）を滴下後、同温度で1時間攪拌した。析出する結晶をろ取し、70%エタノールで洗浄して、表題化合物を得た（5.31g、収率85%）。
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ：1.04(6H,d,J=6.7Hz), 2.30-2.39(1H,m), 4.15(2H,d,J=7.5Hz), 7.39-7.44(3H,m), 7.55-7.60(3H,m), 7.76(1H,dd,J=1.9Hz,8.6Hz), 8.39(1H,d,J=8.6Hz)
実施例209
３−（アミノメチル）−６−ブロモ−２−イソブチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
６−ブロモ−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニトリル（16.0g）、展開コバルト（川研ファインケミカル製；商品名：ODHT-60）（4ml）、25%アンモニア水（2ml）およびテトラヒドロフラン（80ml）の混合物を60℃で1MPaの水素圧で4時間撹拌後、触媒をろ去した。溶媒を留去して、残留物にアセトニトリル（48ml）を添加後、約70℃まで加熱した。得られる溶液を25℃まで冷却して結晶を得、水（80ml）を滴下した。得られる混合物を5℃付近に冷却後、1時間攪拌した。析出する結晶をろ取して、表題化合物を得た（14.8g、収率91.4%）。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.00(6H,d,J=6.7Hz), 1.10(2H,br), 2.25(1H,m), 3.65(2H,s), 4.20(2H,d J=7.4Hz), 7.07(1H,d,J=1.9Hz), 7.08-7.28(2H,m), 7.45-7.54(4H,m), 8.32(1H,d,J=8.6Hz)
実施例210
３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル
３−（アミノメチル）−６−ブロモ−２−イソブチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（15.0g）、シアン化亜鉛（2.74g）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（1.35g）、N-メチルピロリドン（75ml）および水（0.75ml）の混合物を窒素雰囲気下、内温54〜56℃で攪拌した。反応液に、同温度で、飽和塩化アンモニウム−25%アンモニア水−水（4：1：4、37.5ml）を30分間かけて滴下し、1時間攪拌後、さらに5℃以下で1時間攪拌した。得られる結晶をろ取し、アセトニトリル（105ml）に懸濁後、80℃で溶解した。得られる溶液に活性炭（0.75g）を添加して10分間攪拌後、活性炭をろ去した。活性炭をアセトニトリル（15ml）で洗浄し、ろ液を合わせて25℃まで冷却して結晶を得た後、水（120ml）を滴下した。得られる混合物を5℃に冷却後、1時間攪拌した。得られる結晶をろ取し、表題化合物を得た（9.6g、収率74.5%）。
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ：1.01(6H,d,J=6.8Hz), 1.13(2H,br), 2.22-2.31(1H,m), 3.69(2H,s), 4.23(2H,d,J=7.5Hz), 5.55-5.95(2H,br), 7.24-7.28(3H,m), 7.50-7.56(3H,m), 7.61(1H,dd,J=1.5Hz,8.3Hz), 8.55(1H,d,J=8.3Hz)
【０２７７】
実施例211
３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド 1/2ジメチルスルホキシド溶媒和物
３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル（20.0g）、2N水酸化ナトリウム水溶液（6ml）、ジメチルスルホキシド（100ml）および水（40ml）の混合物を内温85℃で30分撹拌した。反応液を40℃に冷却し、さらに5℃以下に冷却後、1時間撹拌した。析出する結晶をろ取し、水（40ml）で2回洗浄して、表題化合物（21.7g）を微黄色結晶として得た。
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ：1.01(6H,d,J=6.7Hz), 2.20-2.32(1H,m), 2.62(6H,s; DMSO), 3.68(2H,s), 4.24(2H,d,J=7.4Hz), 5.55-5.95(2H,br), 7.25-7.30(2H,m), 7.39(1H,d,J=1.6Hz), 7.45-7.55(3H,m), 7.79(1H,dd,J=1.5Hz,8.3Hz), 8.54(1H,d,J=8.3Hz)
実施例212
３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド
３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（10g）、メタノール（40ml）および1N塩酸（20ml）の混合物を60℃に加熱した。同温度付近で、反応液に1N塩酸（約7ml）を加えてpHを2.0にした後、活性炭（0.5g）を添加して約10分間攪拌した。活性炭をろ去後、得られる溶液をメタノール−水（２：１）（10ml）で洗浄し、攪拌下再び60℃付近まで加熱した。同温度を保ちながら、反応液に5%アンモニア水を加えてpHを7.3にした後、水（10ml）を滴下した。得られる混合物を25℃に冷却し、さらに氷冷して、5℃付近で1時間撹拌した。析出する結晶（8.48g）をろ取し、酢酸エチル（85ml）に懸濁後、75℃付近で2時間攪拌した。得られる混合物を1時間放冷後、氷冷し、5℃付近で1時間攪拌した。析出する結晶をろ取し、予め冷却した酢酸エチル（17ml）で洗浄して、表題化合物の結晶を得た（8.02g）。

【０２７８】
実施例213
7-(アミノメチル)-6-イソブチル-8-フェニル[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-5(6H)-オン
実施例106に示した方法と同様の方法で合成した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J =6.6 Hz), 1.32 (2H, br), 2.26 (1H, m), 3.64 (2H, s), 4.19 (2H, d, J=7.6Hz), 6.00 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.23-7.28 (2H, m), 7.40-7.54 (3H, m), 7.83 (1H, s).
【０２７９】
実施例214
2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-5-カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩(1) 9H-フルオレン-9-イルメチル [6-(アミノカルボチオイル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (1.76 g, 3 mmol) と2‐クロロアセト酢酸 エチルエステル(0.99 g, 6 mmol)のエタノール (20 ml) 溶液を１２時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-[3-([[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ]メチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル (1.46 g, 69.9%) の結晶を得た。
融点 157-158°C.
元素分析値 C₄₂H₃₉N₃O₅Sとして
理論値: C, 72.29; H, 5.63; N, 6.02.
実測値: C, 72.12; H, 5.69; N, 5.79.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.12-2.29 (1H, m), 2.69 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.21 (1H, t, J=6.9 Hz), 4.26 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.33 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.44 (2H, d, J=6.9 Hz), 5.23 (1H, bs), 7.26-7.45 (7H, m), 7.51-7.60 (5H, m), 7.75 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.97 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 2-[3-([[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ]メチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル (1.40 g, 2 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml) 溶液にピぺリジン (1 ml) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (20 ml) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (0.69 ml, 3 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル (0.88 g, 76.5%) の結晶を得た。
融点 201-202°C.
元素分析値 C₃₀H₃₇N₃O₅Sとして
理論値: C, 66.76; H, 6.48; N, 7.30.
実測値: C, 66.85; H, 6.56; N, 7.27.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.18-2.32 (1H, m), 2.71 (3H, s), 4.19 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.33 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.69 (1H, bs), 7.28-7.34 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.51-7.62 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) 2-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル (0.14 g, 0.5 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-5-カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩 (0.11 g, 91.7%) の結晶を得た。
融点 286-287°C.
元素分析値 C₂₇H₃₀N₃O₃ClS 0.25H₂Oとして
理論値: C, 62.78; H, 5.95; N, 8.13.
実測値: C, 62.94; H, 6.35; N, 8.11.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.02-2.21 (1H, m), 2.63 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.44-7.52 (3H, m), 7.61-7.65 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.59 (3H, bs).
【０２８０】
実施例215
2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-5-カルボン酸 塩酸塩
(1) 2-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル(0.69 g, 1.2 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml) とエタノール (10 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (3 ml) を添加した。 得られた混合物を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残査を酢酸エチル-n-ヘキサンから結晶化して、2-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸 (0.61 g, 93.8%) の結晶を得た。
融点 184-186°C.
元素分析値 C₃₀H₃₃N₃O₅Sとして
理論値: C, 65.79; H, 6.07; N, 7.67.
実測値: C, 65.60; H, 6.23; N, 7.46.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.50 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 2.67 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.17 (2H, s), 5.84 (1H, bs), 7.38-7.44 (2H, m), 7.51-7.71 (5H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 2-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸 (0.17 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-5-カルボン酸 塩酸塩(0.12 g, 92.3%) の結晶を得た。
融点 239-241°C.
元素分析値 C₂₅H₂₆N₃O₃ClS H₂Oとして
理論値: C, 59.82; H, 5.62; N, 8.37.
実測値: C, 59.64; H, 5.46; N, 8.08.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-2.21 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44-7.49 (3H, m), 7.61-7.66 (3H, m), 8.12 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.64 (3H, bs).
【０２８１】
実施例216
2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-5-カルボキサミド 塩酸塩
(1) 2-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸 (0.44 g, 0.8 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.31 g, 1.6 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.24 g, 1.6 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [6-[5-(アミノカルボニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.38 g, 86.4%) の結晶を得た。
融点 227-228°C.
元素分析値 C₃₀H₃₄N₄O₄Sとして
理論値: C, 65.91; H, 6.27; N, 10.25.
実測値: C, 65.70; H, 6.19; N, 10.35.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.45 (9H, s), 2.12-2.31 (1H, m), 2.66 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.20 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.00 (1H, bs), 5.84 (2H, bs), 7.31-7.37 (3H, m), 7.52-7.61 (3H, m), 7.92 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) tert-ブチル [6-[5-(アミノカルボニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.14 g, 0.25 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、得られた結晶をメタノール−酢酸エチルから再結晶して、2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-5-カルボキサミド 塩酸塩 (0.11 g, 91.7%) の結晶を得た。融点 222-224°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-2.21 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=6.4 Hz), 7.42-7.49 (3H, m), 7.61-7.78 (5H, m), 8.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.54 (3H, bs).
【０２８２】
実施例217
2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-5-カルボニトリル 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-[5-(アミノカルボニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.16 g, 0.3 mmol) と塩化シアヌル (0.17 g, 0.9 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mmol) 溶液を０°Cで１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-(5-シアノ-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート(0.15 g, 93.8%) の結晶を得た。
融点 209-211°C.
元素分析値 C₃₀H₃₂N₄O₃Sとして
理論値: C, 68.16; H, 6.10; N, 10.60.
実測値: C, 68.17; H, 5.99; N, 10.70.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.04 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.14-2.36 (1H, m), 2.61 (3H, s), 4.10 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.23 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.63 (1H, bs), 7.27-7.32(2H, m), 7.42 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.53-7.60 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) tert-ブチル [6-(5-シアノ-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.21 g, 0.4 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-5-カルボニトリル 塩酸塩 (0.11 g, 91.7%) の結晶を得た。
融点 284-285°C.
元素分析値 C₂₅H₂₅N₄OClS 0.25H₂Oとして
理論値: C, 63.95; H, 5.47; N, 11.93.
実測値: C, 64.00; H, 5.45; N, 11.73.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.06-2.21 (1H, m), 2.54 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.11 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.60-7.63 (3H, m), 8.11 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.63 (3H, bs).
【０２８３】
実施例218
2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-5-カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩
(1) 9H-フルオレン-9-イルメチル [6-(アミノカルボチオイル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (2.33 g, 4 mmol) と2-クロロアセト酢酸エチルエステル (1.32 g, 8 mmol)のエタノール (20 ml) 溶液を１０時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-[4-ブトキシ-3-([[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ]メチル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル (1.81 g, 65.3%) の結晶を得た。
融点 203-204°C.
元素分析値 C₄₀H₄₃N₃O₆Sとして
理論値: C, 69.24; H, 6.25; N, 6.06.
実測値: C, 69.08; H, 6.11; N, 5.99.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.58-1.75 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.04-2.23 (1H, m), 2.81 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.23 (1H, t, J=6.8 Hz), 4.39 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.49 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.59 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.29 (1H, bs), 7.28-7.43 (4H, m), 7.60 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.75 (2H, d, J=7.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.24 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 2-[4-ブトキシ-3-([[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ]メチル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル (1.73 g, 2.5 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml) とテトラヒドロフラン(10 ml) 溶液にピロリジン (2 ml)を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (20 ml) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (0.9 ml, 3.8 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル (1.15 g, 80.4%) の結晶を得た。
融点 145.5-147°C.
元素分析値 C₃₀H₄₁N₃O₆Sとして
理論値: C, 63.02; H, 7.23; N, 7.35.
実測値: C, 63.00; H, 7.30; N, 7.28.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.08 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 1.57-1.76 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.08-2.24 (1H, m), 2.81 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.38 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.87 (1H, bs), 8.05 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 2-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル (0.17 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し残渣を酢酸エチルから結晶化して、2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-5-カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩(0.14 g, 93.3%) の結晶を得た。
融点 250-254°C.
元素分析値 C₂₅H₃₄N₃O₄ClSとして
理論値: C, 59.10; H, 6.75; N, 8.27.
実測値: C, 58.90; H, 6.84; N, 8.25.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.57-1.76 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 1.00-2.18 (1H, m), 2.74 (3H, s), 3.97-4.00 (4H, m), 4.21 (2H, s), 4.33 (2H, q, J=7.0 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.32 (1H, s), 8.39 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.67 (3H, bs).
【０２８４】
実施例219
2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-5-カルボン酸 塩酸塩
(1) 2-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル (0.91 g, 1.6 mmol) のテトラヒドロフラン (5 ml) とエタノール (5 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (3 ml) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸 (0.78 g, 89.7%) の結晶を得た。
融点 107-109°C.
元素分析値 C₂₈H₃₇N₃O₆S 0.5H₂Oとして
理論値: C, 60.85; H, 6.93; N, 7.60.
実測値: C, 60.73; H, 6.92; N, 7.41.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.11 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.52 (9H, s), 1.60-1.78 (2H, m), 1.87-2.01 (2H, m), 2.04-2.21 (1H, m), 2.82 (3H, s), 3.89-3.98 (4H, m), 4.54 (2H, d, J=4.8 Hz), 5.71 (1H, bs), 7.91 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.10 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=8.3 Hz).
(2) 2-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸 (0.16 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-5-カルボン酸 塩酸塩 (0.13 g, 92.9%) の結晶を得た。
融点 275-276°C.
元素分析値 C₂₃H₃₀N₃O₄ClS 0.25H₂Oとして
理論値: C, 57.01; H, 6.34; N, 8.67.
実測値: C, 57.03; H, 6.28; N, 8.51.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.59-1.72 (2H, m), 1.83-1.91 (2H, m), 1.99-2.16 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.98-4.06 (4H, m), 4.21 (2H, s), 8.18 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.31 (1H, s), 8.39 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.65 (3H, bs).
【０２８５】
実施例220
2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-5-カルボキサミド 塩酸塩
(1) 2-(4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸 (0.60 g, 1.1 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.42 g, 2.2 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.33 g, 2.2 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [6-[5-(アミノカルボニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.58 g, 96.7%) の結晶を得た。
融点 233.5-234°C.
元素分析値 C₂₈H₃₈N₄O₄Sとして
理論値: C, 61.97; H, 7.06; N, 10.32.
実測値: C, 61.95; H, 7.07; N, 10.19.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49 (9H, s), 1.55-1.71 (2H, m), 1.80-1.98 (2H, m), 2.05-2.24 (1H, m), 2.78 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.0 Hz), 5.05 (1H, bs), 5.94 (2H, bs), 7.98 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 8.19 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) tert-ブチル [6-[5-(アミノカルボニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.22 g, 0.4 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-4-カルボキサミド 塩酸塩 (0.18 g, 94.7%) の結晶を得た。
融点 270-271°C.
元素分析値 C₂₃H₃₁N₄O₃ClSとして
理論値: C, 57.67; H, 6.52; N, 11.70.
実測値: C, 57.37; H, 6.46; N, 11.62.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.56-1.74 (2H, m), 1.82-2.18 (3H, m), 2.67 (3H, s), 3.97-4.00 (4H, m), 4.21 (2H, s), 7.77 (2H, bs), 8.27 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.39 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.66 (3H, bs).
【０２８６】
実施例221
2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-4-カルボニトリル 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-[5-(アミノカルボニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.33 g, 0.6 mmol) と塩化シアヌル (0.33 g, 1.8 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mmol) 溶液を０°Cで１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(5-シアノ-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-2-イル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.25 g, 80.6%) の結晶を得た。
融点 148.5-149.5°C.
元素分析値 C₂₈H₃₆N₄O₄Sとして
理論値: C, 64.10; H, 6.92; N, 10.68.
実測値: C, 64.04; H, 6.96; N, 10.63.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.08 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.57-1.75 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.08-2.28 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.01 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.80 (1H, bs), 8.02 (1H, dd, J=1.8, 8.2 Hz), 8.24 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.2 Hz).
(2) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(5-シアノ-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-2-イル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.21 g, 0.4 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化して、2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-4-メチル-1,3-チアゾ−ル-4-カルボニトリル 塩酸塩 (0.17 g, 94.4%) の結晶を得た。
融点 166-168°C.
元素分析値 C₂₃H₂₉N₄O₂ClS 0.5H₂Oとして
理論値: C, 58.77; H, 6.43; N, 11.92.
実測値: C, 58.58; H, 6.45; N, 11.91.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.55-1.73 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 1.98-2.16 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.98-4.01 (4H, m), 4.22 (2H, s), 8.17 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
【０２８７】
実施例222
3-(アミノメチル)-6-(4-アミノ-1,3-チアゾール-2-イル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩
(1) 2-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)- 1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (1.60 g, 3 mmol) とアジ化ジフェニルホスホリル (0.78 ml, 3.6 mmol) とトリエチルアミン (0.50 ml, 3.6 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残査をトルエン (20 ml) に溶解し、１時間加熱還流した。 得られた混合物に９−フルオレニルメタノール (0.88 g 4.5 mmol) を添加し、１００℃で３時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、9H-フルオレン-9-イルメチル 2-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-1,3-チアゾ−ル-4-イル カルバメート (1.12 g, 51.4%) の非晶質体を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.19-2.32 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.11-4.22 (3H, m), 4.45 (2H, s), 4.63 (1H, bs), 7.24-7.56 (13H, m), 7.77 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.88 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.97 (1H, bs), 8.47 (1H, d, J=7.8 Hz).
(2) 9H-フルオレン-9-イルメチル 2-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-1,3-チアゾ−ル-4-イル カルバメート (1.09 g, 1.5 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml) 溶液にピロリジン (1 ml) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-(4-アミノ-1,3-チアゾール-2-イル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.59 g, 78.7%) の結晶を得た。
融点 195-196°C.
元素分析値 C₂₈H₃₂N₄O₃S 0.25H₂Oとして
理論値: C, 66.05; H, 6.43; N, 11.00.
実測値: C, 66.20; H, 6.54; N, 10.96.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.98-2.35 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.21 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.58 (1H, bs), 5.95 (1H, s), 7.27-7.31 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.48-7.59 (3H, m), 7.91 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.2 Hz).
(3) tert-ブチル [6-(4-アミノ-1,3-チアゾール-2-イル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.14 g, 0.5 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残査を酢酸エチルから結晶化して、3-(アミノメチル)-6-(4-アミノ-1,3-チアゾール-2-イル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩 (0.13 g, 92.9%) の結晶を得た。
融点 230°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.99-2.21 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=8.2 Hz), 5.48 (3H, bs), 7.10 (1H, s), 7.16-7.62 (6H, m), 8.03 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.67 (3H, bs).
【０２８８】
実施例223
N-[2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-イル]アセトアミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-(4-アミノ-1,3-チアゾール-2-イル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.20 g, 0.4 mmol) と塩化アセチル (0.04 ml, 0.6 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド (10 ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-[4-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.18 g, 85.7%) の結晶を得た。
融点 227-228°C.
元素分析値 C₃₀H₃₄N₄O₄Sとして
理論値: C, 65.91; H, 6.27; N, 10.25.
実測値: C, 65.66; H, 6.44; N, 10.17.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.47 (9H, s), 2.18-2.39 (4H, m), 4.10 (2H, bs), 4.19 (2H, bs), 7.06-7.38 (4H, m), 7.41-7.56 (3H, m), 7.61 (1H, s), 8.13 (1H, bs), 8.69 (1H, bs).
(2) tert-ブチル [6-[4-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.14 g, 0.25 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、N-[2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1,3-チアゾール-4-イル]アセトアミド塩酸塩 (0.11 g, 91.7%) の結晶を得た。
融点 242-244°C.
元素分析値 C₂₅H₂₇N₄O₂ClS 2H₂Oとして
理論値: C, 57.85; H, 6.02; N, 10.79.
実測値: C, 57.70; H, 5.69; N, 10.69.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (4H, m), 3.86 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=6.3 Hz), 7.45-7.48 (3H, m), 7.54-7.66 (4H, m), 8.05 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.65 (3H, bs), 11.03 (1H, s).
【０２８９】
実施例224
2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]-2-メチルプロパン酸 メチルエステル 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.42 g, 1 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液に水素化ナトリウム (60％油性, 48 mg, 1.2 mmol) を添加し、０°Cで１０分間撹拌した。 得られた混合物に2-ブロモイソ酪酸メチル (0.22 g, 1.2 mmol)を添加し、室温で１２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-[(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)オキシ]-2-メチルプロパン酸メチルエステル (0.31 g, 59.6%) の結晶を得た。
融点 207-209°C.
元素分析値 C₃₀H₃₈N₂O₆ 0.25H₂Oとして
理論値: C, 68.35; H, 7.36; N, 5.31.
実測値: C, 68.39; H, 7.54; N, 5.31.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 1.51 (6H, s), 2.11-2.31 (1H, m), 3.53 (3H, s), 4.04 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.18 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.42 (1H, bs), 6.14 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.19-7.24 (2H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 2-[(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)オキシ]-2-メチルプロパン酸メチルエステル (0.16 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml)に溶解して、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化して、2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]-2-メチルプロパン酸 メチルエステル 塩酸塩(0.10 g, 71.4%) の結晶を得た。
融点 236-237°C.
元素分析値 C₂₅H₃₁N₂O₄Cl 1.25H₂Oとして
理論値: C, 62.36; H, 7.01; N, 5.82.
実測値: C, 62.32; H, 6.73; N, 5.58.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (6H, s), 1.99-2.18 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.05 (2H, d, J=7.0 Hz), 5.99 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.55-7.62 (3H, m), 8.23 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.57 (3H, bs).
【０２９０】
実施例225
2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]-2-メチルプロパン酸 塩酸塩
(1) 2-[(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)オキシ]-2-メチルプロパン酸メチルエステル (0.37 g, 0.7 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml) とメタノール (10 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (2 ml) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-[(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)オキシ]-2-メチルプロパン酸 (0.32 g, 91.4%) の結晶を得た。
融点 219-220°C.
元素分析値 C₂₉H₃₆N₂O₆として
理論値: C, 68.48; H, 7.13; N, 5.51.
実測値: C, 68.48; H, 7.19; N, 5.28.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 1.59 (6H, s), 2.16-2.32 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.58 (1H, bs), 6.41 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.41-7.56 (3H, m), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 2-[(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)オキシ]-2-メチルプロパン酸 (0.13 g, 0.25 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]-2-メチルプロパン酸 塩酸塩 (0.10 g, 90.9%) の結晶を得た。
融点 256-257°C.
元素分析値 C₂₄H₂₉N₂O₄Cl 0.5H₂Oとして
理論値: C, 63.50; H, 6.66; N, 6.17.
実測値: C, 63.25; H, 6.66; N, 5.86.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (6H, s), 1.99-2.14 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.03 (2H, d, J=6.9 Hz), 6.17 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.2, 8.7 Hz), 7.34-7.37 (2H, m), 7.49-7.58 (3H, m), 8.22 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.49 (3H, bs).
【０２９１】
実施例226
2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]-2-メチルプロパンアミド 塩酸塩
(1) 2-[(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)オキシ]-2-メチルプロパン酸 (0.20 g, 0.4 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.15 g, 0.8 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.12 g, 0.8 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [6-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエトキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.19 g, 95.0%) の結晶を得た。
融点 219-220°C.
元素分析値 C₂₉H₃₇N₃O₅ 0.25H₂Oとして
理論値: C, 68.01; H, 7.38; N, 8.21.
実測値: C, 68.04; H, 7.46; N, 7.97.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.42 (9H, s), 1.46 (6H, s), 2.12-2.31 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.20 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.45 (1H, bs), 5.36 (1H, bs), 6.34 (1H, bs), 6.39 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.48-7.58 (3H, m), 8.39 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) tert-ブチル [6-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエトキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.15 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]-2-メチルプロパンアミド 塩酸塩 (0.12 g, 92.3%) の結晶を得た。
融点 182-184°C.
元素分析値 C₂₄H₃₀N₃O₃Cl AcOEtとして
理論値: C, 63.21; H, 7.20; N, 7.90.
実測値: C, 63.31; H, 7.47; N, 8.11.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.38 (6H, s), 1.99-2.18 (1H, m), 3.85 (2H, s), 4.04 (2H, d, J=6.8 Hz), 6.27 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.17 (1H, bs), 7.34-7.38 (2H, m), 7.44 (1H, bs), 7.54-7.61 (3H, m), 8.22 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.55 (3H, bs).
【０２９２】
実施例227
6-アセチル-3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン塩酸塩
(1) 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (4.46 g, 10 mmol) とN,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩 (1.17 g, 12 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (2.30 g, 12 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.84 g, 12 mmol) とトリエチルアミン (1.7 ml, 12 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル (4-ブトキシ-2-イソブチル-6-[[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (4.15 g, 84.9%) の結晶を得た。
融点 142-143°C.
元素分析値 C₂₆H₃₉N₃O₆として
理論値: C, 63.78; H, 8.03; N, 8.58.
実測値: C, 63.59; H, 8.10; N, 8.58.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.97 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.62 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.01 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.74 (1H, bs), 7.74 (1H, dd, J=1.4, 8.6 Hz), 7.99 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) tert-ブチル (4-ブトキシ-2-イソブチル-6-[[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.49 g, 1 mmol)のテトラヒドロフラン (10 ml) 溶液に1.0規定 メチルマグネシウムブロミド (5 ml) を０℃で添加した。 得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル (6-アセチル-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.37 g, 84.1%) の結晶を得た。
融点 161-162°C.
元素分析値 C₂₅H₃₆N₂O₅として
理論値: C, 67.54; H, 8.16; N, 6.30.
実測値: C, 67.30; H, 8.14; N, 6.21.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 1.53-1.72 (2H, m), 1.82-1.97 (2H, m), 2.12-2.25 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.90 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.01 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.78 (1H, bs), 8.01 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 8.28 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) tert-ブチル (6-アセチル-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.13 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、6-アセチル-3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.10 g, 90.9%) の結晶を得た。
融点 171.5-173°C.
元素分析値 C₂₀H₂₉N₂O₃Clとして
理論値: C, 63.06; H, 7.67; N, 7.35.
実測値: C, 62.77; H, 7.77; N, 7.26.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.52-1.70 (2H, m), 1.84-2.16 (3H, m), 2.72 (3H, s), 3.92-4.01 (4H, m), 4.20 (2H, s), 8.12 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.26 (1H, s), 8.39 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.70 (3H, bs).
【０２９３】
以下に示す実施例228から252の化合物は、N-Boc中間体から実施例214(2)に示した方法と同様の方法で合成した。
【０２９４】
実施例228
(E)-3-[3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺン酸 塩酸塩
融点 268-270°C.
元素分析値 C₂₃H₂₄N₂O₃Cl₂ 0.5H₂Oとして
理論値: C, 60.53; H, 5.52; N, 6.14.
実測値: C, 60.49; H, 5.75; N, 5.81.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.04-2.18 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.07 (2H, d, J=6.6 Hz), 6.52 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.09 (1H, s), 7.44 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.56 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.53 (3H, bs).
【０２９５】
実施例229
3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸メチルエステル 塩酸塩
融点 177-179°C.
元素分析値 C₂₂H₂₄N₂O₃Cl₂ 0.25H₂Oとして
理論値: C, 60.07; H, 5.61; N, 6.37.
実測値: C, 60.00; H, 5.89; N, 6.24.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-2.18 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.08 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.52 (3H, bs).
【０２９６】
実施例230
3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 塩酸塩
融点 263-265°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.06 (1H, dd, J=1.4, 8.2 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.46 (3H, bs).
【０２９７】
実施例231
3-(アミノメチル)- 2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボチオアミド 塩酸塩
融点 257-259°C.
元素分析値 C₂₁H₂₄N₃OClS 0.5H₂Oとして
理論値: C, 61.37; H, 6.13; N, 10.22.
実測値: C, 61.04; H, 5.99; N, 9.85.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.06 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.37-7.43 (3H, m), 7.56-7.59 (3H, m), 7.85 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.52 (3H, bs), 9.67 (1H, bs), 10.02 (1H, bs).
【０２９８】
実施例232
3-(アミノメチル)-6-ベンジルオキシ-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
融点 162-164°C.
元素分析値 C₂₇H₂₈N₂O₃Cl₂ 0.25H₂Oとして
理論値: C, 66.46; H, 5.89; N, 5.74.
実測値: C, 66.26; H, 5.87; N, 5.49.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.98-2.13 (1H, m), 3.82 (2H, s), 4.03 (2H, d, J=7.0 Hz), 5.04 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.23-7.59 (8H, m), 7.61 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
【０２９９】
実施例233
3-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
融点 247-249°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.99-2.13 (1H, m), 3.82 (2H, s), 3.99 (2H, d, J=7.4 Hz), 6.19 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.42 (3H, bs), 10.30 (1H, s).
【０３００】
実施例234
(E)-3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺン酸 塩酸塩
融点 230-231°C.
元素分析値 C₂₅H₂₇N₂O₃Cl H₂Oとして
理論値: C, 64.78; H, 6.57; N, 6.30.
実測値: C, 64.73; H, 6.63; N, 5.86.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.06-2.18 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.07 (2H, d, J=6.6 Hz), 6.47 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.05 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.49 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J=1.2, 8.1 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.50 (3H, bs).
【０３０１】
実施例235
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸メチルエステル 塩酸塩
融点 254-256°C.
元素分析値 C₂₃H₂₇N₂O₃Cl 0.25H₂Oとして
理論値: C, 65.86; H, 6.61; N, 6.68.
実測値: C, 66.03; H, 6.67; N, 6.50.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.06-2.16 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.31 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.57 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.57 (3H, bs).
【０３０２】
実施例236
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 塩酸塩
融点 259-261°C.
元素分析値 C₂₂H₂₅N₂O₃Cl 0.75H₂Oとして
理論値: C, 63.76; H, 6.45; N, 6.76.
実測値: C, 63.66; H, 6.49; N, 6.50.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.14 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.09 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.31 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.42 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.57 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.05 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.53 (3H, bs).
【０３０３】
実施例237
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボチオアミド 塩酸塩
融点 200-202°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.88 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.79-2.08 (3H, m), 3.95-4.01 (4H, m), 4.19 (2H, bs), 7.98 (1H, dd, J=1.5, 8.5 Hz), 8.20 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.51 (3H, bs), 9.87 (1H, bs), 10.20 (3H, bs).
【０３０４】
実施例238
3-(アミノメチル)-6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
融点 244-246°C.
元素分析値 C₂₈H₃₁N₂O₂Clとして
理論値: C, 72.63; H, 6.75; N, 6.05.
実測値: C, 72.31; H, 6.84; N, 5.93.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.98-2.18 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.02 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.01 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.18-7.38 (10H, m), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.45 (3H, bs).
【０３０５】
実施例239
3-(アミノメチル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
融点 255-256°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.99-2.13 (1H, m), 2.42 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.02 (2H, d, J=7.4 Hz), 6.23 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.4, 8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.50 (3H, bs), 10.27 (1H, s).
【０３０６】
実施例240
(E)-3-[3-(アミノメチル)- 4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-2-プロぺン酸 塩酸塩
融点 255-256°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.50 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.07 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.36-7.48 (4H, m), 7.55 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.95 (1H, dd, J=1.2, 8.0 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.59 (3H, bs).
【０３０７】
実施例241
3-(アミノメチル)-6-(ベンジルオキシ)-4-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
融点 226-227°C.
元素分析値 C₂₇H₂₈N₂O₂ClFとして
理論値: C, 69.44; H, 6.04; N, 6.00.
実測値: C, 69.44; H, 5.89; N, 6.12.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.14 (1H, m), 3.83 (2H, s), 4.04 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.04 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.23-7.44 (10H, m), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.56 (3H, bs).
【０３０８】
実施例242
3-(アミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
融点 249-251°C.
元素分析値 C₂₀H₂₂N₂O₂ClF 1.5H₂Oとして
理論値: C, 59.48; H, 6.24; N, 6.94.
実測値: C, 59.21; H, 5.99; N, 6.68.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.98-2.16 (1H, m), 3.82 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.03 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.19 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.98 (1H, bs), 7.01 (1H, d, J=2.2, 8.8 Hz), 7.34-7.48 (4H, m), 8.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.61 (3H, bs).
【０３０９】
実施例243
3-(アミノメチル)-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸メチルエステル 塩酸塩
融点 177-179°C.
元素分析値 C₂₂H₂₄N₂O₃ClF 0.5H₂Oとして
理論値: C, 61.75; H, 5.89; N, 6.55.
実測値: C, 61.55; H, 6.04; N, 6.34.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.04-2.18 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.89 (2H, s), 3.89 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.27-7.47 (3H, m), 7.51 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.62-7.70 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J=1.3, 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.59-8.67 (3H, m).
【０３１０】
実施例244
3-(アミノメチル)-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 塩酸塩
融点 252-254°C.
元素分析値 C₂₁H₂₂N₂O₃ClF 0.75H₂Oとして
理論値: C, 60.29; H, 5.66; N, 6.70.
実測値: C, 60.29; H, 5.97; N, 6.53.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.89 (2H, bs), 4.04-4.17 (2H, m), 7.27-7.52 (4H, m), 7.60-7.71 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J=1.2, 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.63 (3H, bs).
【０３１１】
実施例245
3-(アミノメチル)-6-(ベンジルオキシ)-4-(3-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
融点 178-180°C.
元素分析値 C₂₇H₂₈N₂O₂ClF 0.25H₂Oとして
理論値: C, 68.78; H, 6.09; N, 5.94.
実測値: C, 68.57; H, 6.20; N, 5.84.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.11 (1H, m), 3.77-3.90 (2H, m), 3.96-4.13 (2H, m), 5.04 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.16-7.43 (9H, m), 7.57-7.65 (1H, m), 8.25 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.60 (3H, bs).
【０３１２】
実施例246
3-(アミノメチル)-4-(3-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
融点 226-227°C.
元素分析値 C₂₀H₂₂N₂O₂ClF 1.5H₂Oとして
理論値: C, 59.48; H, 6.24; N, 6.94.
実測値: C, 59.28; H, 6.09; N, 6.85.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.98-2.12 (1H, m), 3.82 (2H, bs), 3.92-4.14 (2H, m), 6.20 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.02 (1H, d, J=2.4, 8.6 Hz), 7.20-7.41 (3H, m), 7.56-7.67 (1H, m), 8.16 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.60 (3H, bs).
【０３１３】
実施例247
[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]酢酸メチルエステル 塩酸塩
融点 228-229°C.
元素分析値 C₂₃H₂₇N₂O₄Cl 0.25H₂Oとして
理論値: C, 63.44; H, 6.37; N, 6.43.
実測値: C, 63.53; H, 6.27; N, 6.30.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.86 (2H, s), 4.04 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.71 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.54-7.60 (3H, m), 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.47 (3H, bs).
【０３１４】
実施例248
[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]酢酸 塩酸塩
融点 255-257°C.
元素分析値 C₂₂H₂₅N₂O₄Cl 0.5H₂Oとして
理論値: C, 62.04; H, 6.15; N, 6.58.
実測値: C, 62.15; H, 6.28; N, 6.36.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.05 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.61 (2H, s), 6.20 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 7.52-7.63 (3H, m), 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.55 (3H, bs).
【０３１５】
実施例249
3-(アミノメチル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸メチルエステル 塩酸塩
融点 243-245°C.
元素分析値 C₂₂H₂₄N₂O₃ClF 1.0H₂Oとして
理論値: C, 63.23; H, 6.27; N, 6.70.
実測値: C, 63.08; H, 5.89; N, 6.46.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.94 (3H, d, J=5.7 Hz), 2.04-2.18 (1H, m), 3.77-3.80 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.97-4.05 (2H, m), 4.13-4.21 (1H, m), 7.44-7.58 (4H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 8.10 (1H, dd, J=1.6, 8.7 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.66 (3H, bs).
【０３１６】
実施例250
3-(アミノメチル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 塩酸塩
融点 222-224°C.
元素分析値 C₂₁H₂₂N₂O₃ClF 0.75H₂Oとして
理論値: C, 60.29; H, 5.66; N, 6.70.
実測値: C, 60.37; H, 5.76; N, 6.31.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.05-2.17 (1H, m), 3.77-3.84 (1H, m), 3.95-4.22 (3H, m), 7.42-7.73 (5H, m), 8.08 (1H, dd, J=1.4, 8.2 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.66 (3H, bs).
【０３１７】
実施例251
3-(アミノメチル)-6-(ベンジルオキシ)-4-(2-フルオロフェニル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
融点 144-145°C.
元素分析値 C₂₇H₂₈N₂O₂ClF 0.5H₂Oとして
理論値: C, 68.13; H, 6.14; N, 5.89.
実測値: C, 68.08; H, 6.43; N, 5.83.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.89 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.16 (1H, m), 3.69-4.18 (4H, m), 5.04 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.22-7.47 (9H, m), 7.59-7.68 (1H, m), 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
【０３１８】
実施例252
3-(アミノメチル)-4-(2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
融点 259-260°C.
元素分析値 C₂₀H₂₂N₂O₂Clとして
理論値: C, 63.74; H, 5.88; N, 7.43.
実測値: C, 63.38; H, 5.71; N, 7.43.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.89 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.01-2.18 (1H, m), 3.68-4.16 (4H, m), 6.20 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.37-7.67 (4H, m), 8.17 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.55 (3H, bs), 10.37 (3H, bs).
【０３１９】
実施例253
3-(アミノメチル)-6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-4-(2-チエニル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (10.26 g, 20 mmol) と2-チオフェンボロン酸 (3.07 g, 24 mmol) と炭酸ナトリウム (5.30 g, 50 mmol)のトルエン (50 ml) とメタノール (10 ml) と水 (10 ml) の混合溶液をアルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌した。 得られた混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (1.16 g, 1 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、１０時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (2.11 g, 23.6%) の結晶を得た。
融点 143-144°C.
元素分析値 C₂₆H₂₅NO₄Sとして
理論値: C, 69.78; H, 5.63; N, 3.13.
実測値: C, 69.77; H, 5.76; N, 3.15.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.92 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.05−2.21 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.92 (2H, d, J=7.8 Hz), 5.02 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J=1.2, 3.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J=3.4, 5.1 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.4, 9.1 Hz), 7.29-7.42 (5H, m), 7.46 (1H, dd, J=1.2, 5.1 Hz), 8.39 (1H, d, J=9.1 Hz).
(2) 6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (2.01 g, 4.5 mmol) のメタノール (30 ml) 縣濁液に水酸化リチウム一水和物 (0.57 g, 13.5 mmol) の水溶液 (10 ml) を添加した。 得られた混合物を４８時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-n-ヘキサンから結晶化して、6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (1.71 g, 87.7%) の結晶を得た。
融点 171-172°C.
元素分析値 C₂₅H₂₃NO₄S 0.3H₂Oとして
理論値: C, 68.41; H, 5.42; N, 3.19.
実測値: C, 68.51; H, 5.84; N, 2.93.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.13-2.26 (1H, m), 3.89 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.00 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.08-7.13 (3H, m), 7.27-7.45 (5H, m), 7.46-7.48 (1H, m), 8.26 (1H, dd, J=1.4, 9.0 Hz).
(3) 6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (1.52 g, 3.5 mmol) のテトラヒドロフラン (20 ml) にオキサリル クロリド (0.37 ml, 4.2 mmol) とN,N-ジメチルホルムアミド (2drops) を添加し、室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン (10 ml) に溶解した。 得られた溶液をテトラヒドロホウ酸ナトリウム (0.47 g, 12.3 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (20 ml)懸濁液 に０°Cで滴下した。 得られた混合物を０°Cで１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6-(ベンジルオキシ)-3-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-4-(2-チエニル)-1(2H)-イソキノリノン (1.36 g, 92.5%) の結晶を得た。
元素分析値 C₂₅H₂₅NO₃Sとして
理論値: C, 71.57; H, 6.01; N, 3.34.
実測値: C, 71.32; H, 6.08; N, 3.25.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.96 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.11-2.35 (1H, m), 4.18 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.53 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.94 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J=3.5, 5.2 Hz), 7.23-7.38 (5H, m), 7.48 (1H, dd, J=1.0, 5.2 Hz), 8.30 (1H, d, J=9.0 Hz).
(4) 6-(ベンジルオキシ)-3-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-4-(2-チエニル)-1(2H)-イソキノリノン (1.26 g, 3 mmol) のトルエン (20 ml) 懸濁液に塩化チオニル (0.44 ml, 6 mmol) を添加した。 得られた混合物を２時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、6-(ベンジルオキシ)-3-(クロロメチル)-2-イソブチル-4-(2-チエニル)-1(2H)-イソキノリノン (1.30 g, 100%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.12-2.31 (1H, m), 4.14 (2H, bs), 4.48 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.61 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J=1.6, 3.5 Hz), 7.11-7.38 (7H, m), 7.51 (1H, dd, J=1.6, 5.1 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) 6-(ベンジルオキシ)-3-(クロロメチル)-2-イソブチル-4-(2-チエニル)-1(2H)-イソキノリノン (1.31 g, 3 mmol) とフタルイミドカリウム (0.83 g, 4.5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml) 溶液を室温で３時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-[[6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (1.42 g, 86.6%) の非晶質体を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.12-2.25 (1H, m), 4.02 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.87 (2H, d, J=3.2 Hz), 4.97 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J=1.3, 3.5 Hz), 7.08-7.14 (2H, m), 7.28-7.39 (5H, m), 7.43 (1H, dd, J=1.3, 5.3 Hz), 7.68-7.80 (4H, m), 8.36 (1H, d, J=9.2 Hz).
(6) 2-[[6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (1.37 g, 2.5 mmol) のエタノール (20 ml) 縣濁液にヒドラジン一水和物 (0.36 ml, 7.5 mmol) を添加した。 得られた混合物を１時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をテトラヒドロフラン (20 ml) に溶解し、二炭酸ジ t-ブチル (0.69 ml, 3 mmol) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (1.19 g, 92.2%)の結晶を得た。
融点 176-177°C.
元素分析値 C₃₀H₃₄N₂O₄Sとして
理論値: C, 69.47; H, 6.61; N, 5.40.
実測値: C, 69.44; H, 6.68; N, 5.36.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 4.05 (2H, bs), 4.30 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.56 (1H, bs), 4.98 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J=1.2, 3.5 Hz), 7.10 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J=3.5, 5.4 Hz), 7.26-7.39 (5H, m), 7.48 (1H, dd, J=1.2, 5.4 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz).
(7) tert-ブチル [6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.15 g, 0.3 mmol) を4規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化して、3-(アミノメチル)-6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-4-(2-チエニル)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.11 g, 84.6%) の結晶を得た。
融点 139-141°C.
元素分析値 C₂₅H₂₇N₂O₂ClS 0.5H₂Oとして
理論値: C, 64.71; H, 6.08; N, 6.04.
実測値: C, 65.01; H, 6.18; N, 5.74.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.09 (1H, m), 3.98 (2H, bs), 4.08 (2H, bs), 5.06 (2H,bs), 6.49 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.20-7.41 (8H, m), 7.85 (1H, dd, J=1.1, 5.1 Hz), 8.23 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.59 (3H, bs).
【０３２０】
実施例254
3-(アミノメチル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-4-(2-チエニル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (1.04 g, 2 mmol) と5％パラジウム炭素 (1.0 g) のエタノール (10 ml) とテトラヒドロフラン (10 ml)懸濁溶液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。 触媒をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.82 g, 96.5%) の結晶を得た。
融点 216-217°C.
元素分析値 C₂₃H₂₈N₂O₄Sとして
理論値: C, 64.46; H, 6.59; N, 6.54.
実測値: C, 64.38; H, 6.60; N, 6.33.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.13-2.25 (1H, m), 4.04 (2H, bs), 4.30 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.57 (1H, bs), 6.53 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.97 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.8, 5.6 Hz), 7.40 (1H, bs), 7.42 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) tert-ブチル [6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.15 g, 0.35 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化して、3-(アミノメチル)-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-4-(2-チエニル)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.10 g, 83.3%) の結晶を得た。
融点 249-251°C.
元素分析値 C₁₈H₂₁N₂O₂ClS H₂Oとして
理論値: C, 56.46; H, 6.05; N, 7.32.
実測値: C, 56.54; H, 6.35; N, 7.06.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.12 (1H, m), 3.98 (2H, bs), 4.08 (2H, bs), 6.41 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.06 (1H, bs), 7.26-7.29 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J=2.8, 3.8 Hz), 8.14 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.67 (3H, bs).
【０３２１】
実施例255
2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.43 g, 1 mmol) と2-ヨードアセトアミド (0.37 g, 2 mmol) と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン (0.30 ml, 2 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド (10 ml) 溶液を８０°Cで１０時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.19 g, 39.6%) の結晶を得た。
融点 219-221°C.
元素分析値 C₂₅H₃₁N₃O₅S 0.25H₂Oとして
理論値: C, 61.27; H, 6.48; N, 8.57.
実測値: C, 61.02; H, 6.38; N, 8.37.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.16-2.26 (1H, m), 4.07 (2H, bs), 4.31 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.39 (2H, s), 4.61 (1H, bs), 5.72 (1H, bs), 6.50 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.51 (1H, bs), 7.01 (1H, dd, J=1.2, 3.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J=3.6, 5.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J=1.2, 5.4 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.9 Hz).
(2) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.14 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩 (0.11 g, 91.7%) の非晶質体を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.1４ (1H, m), 3.98-4.09 (4H, m), 4.41 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.6, 9.0 Hz), 7.26-7.30 (2H, m), 7.35 (1H, bs), 7.60 (1H, bs), 7.83 (1H, dd, J=2.6, 4.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.63 (3H, s).
【０３２２】
実施例256
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸メチルエステル 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (1.07 g, 2.5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液に水素化ナトリウム (60％油性, 0.12 g, 3 mmol) を０°Cで添加し、０°Cで３０分間撹拌した。 得られた混合物にN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド (1.07 g, 3 mmol)を添加し、室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (1.40 g, 100%) の油状物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.15-2.27 (1H, m), 4.11 (2H, bs), 4.35 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.58 (1H, bs), 7.00-7.06 (2H, m), 7.20-7.45 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J=1.2, 5.3 Hz), 8.52 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) tert-ブチル [2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (1.40 g, 2.5 mmol) と1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (66 mg, 0.12 mmol) とトリエチルアミン (0.39 ml, 2.8 mmol) と酢酸パラジウム (27 mg, 0.12 mmol)のテトラヒドロフラン (20 ml) とメタノール (20 ml)の混合溶液を一酸化炭素雰囲気５気圧下、100°Cで３時間加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (1.02 g, 87.2%) の結晶を得た。
融点 170-171°C.
元素分析値 C₂₅H₃₀N₂O₅Sとして
理論値: C, 63.81; H, 6.43; N, 5.95.
実測値: C, 63.68; H, 6.68; N, 5.68.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.17-2.31 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.10 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.34 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.64 (1H, bs), 7.05 (1H, dd, J=1.1, 3.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J=3.4, 5.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J=1.1, 5.2 Hz), 7.82 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.04 (1H, dd, J=1.3, 8.4 Hz), 8.48 (1H, dd, J=0.8, 8.4 Hz).
(3) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (0.14 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残査を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化して、3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸メチルエステル 塩酸塩 (0.11 g, 91.7%) の結晶を得た。
融点 227-229°C.
元素分析値 C₂₀H₂₃N₂O₃ClS 0.25H₂Oとして
理論値: C, 58.39; H, 5.76; N, 6.81.
実測値: C, 58.28; H, 6.09; N, 6.41.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.35 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.03 (2H, bs), 7.29-7.33 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.88 (1H, dd, J=2.6, 4.0 Hz), 8.08 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
【０３２３】
実施例257
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 塩酸塩
(1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (0.85 g, 1.8 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml) とメタノール (10 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (4 ml) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-イソプロピルエーテルから再結晶して、3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (0.79 g, 96.3%) の結晶を得た。
融点 224-226°C.
元素分析値 C₂₄H₂₈N₂O₅Sとして
理論値: C, 63.14; H, 6.18; N, 6.14.
実測値: C, 63.00; H, 6.04; N, 5.94.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.49 (9H, s), 2.12-2.26 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.30 (2H, d, J=4.4 Hz), 5.61 (1H, bs), 7.09 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J=3.5, 5.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J=0.9, 5.2 Hz), 7.65 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (0.14 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残査を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化して、3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 塩酸塩 (0.10 g, 90.9%) の結晶を得た。
融点 208-210°C.
元素分析値 C₁₉H₂₁N₂O₃ClS H₂Oとして
理論値: C, 55.54; H, 5.64; N, 6.82.
実測値: C, 55.37; H, 5.74; N, 6.60.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.33 (2H, s), 4.04 (2H, s), 7.28-7.32 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.86-7.89 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J=1.7, 8.2 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.60 (3H, bs).
【０３２４】
実施例258
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド 塩酸塩
(1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸(0.59 g, 1.3 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.50 g, 2.6 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.40 g, 2.6 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶をテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [6-(アミノカルボニル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.56 g, 94.9%) の結晶を得た。
融点 248-250°C
元素分析値 C₂₄H₂₉N₃O₄Sとして
理論値: C, 63.27; H, 6.42; N, 9.22.
実測値: C, 62.99; H, 6.62; N, 9.00.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 2.14-2.27 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.31 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.01 (1H, bs), 6.23 (2H, bs), 7.06 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.6, 5.2 Hz), 7.48 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.52 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J=1.7, 8.4 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) tert-ブチル [6-(アミノカルボニル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.23 g, 0.5 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、析出した結晶をメタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミド 塩酸塩(0.18 g, 94.7%) の結晶を得た。
融点 246-248°C.
元素分析値 C₁₉H₂₂N₃O₃ClS 0.75H₂Oとして
理論値: C, 56.29; H, 5.84; N, 10.36.
実測値: C, 56.19; H, 5.97; N, 10.22.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-2.18 (1H, m), 3.43 (2H, bs), 4.02 (2H, bs), 7.29-7.33 (2H, m), 7.61-7.63 (2H, m), 7.84-7.87 (1H, m), 8.01 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.19 (1H, bs), 8.35 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.60 (3H, bs).
【０３２５】
実施例259
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボニトリル 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-(アミノカルボニル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.23 g, 0.5 mmol) と塩化シアヌル (0.28 g, 1.5 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mmol) 溶液を０°Cで１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [6-シアノ-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.20 g, 95.2%) の結晶を得た。
融点 189-190°C.
元素分析値 C₂₄H₂₇N₃O₃Sとして
理論値: C, 65.88; H, 6.22; N, 9.60.
実測値: C, 65.96; H, 6.14; N, 9.51.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.14-2.31 (1H, m), 4.10 (2H, bs), 4.36 (2H, bs), 4.57 (1H, bs), 7.03 (1H, dd, J=1.2, 3.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J=3.6, 5.1 Hz), 7.46 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.55 (1H, dd, J=1.2, 5.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J=1.5, 8.2 Hz), 8.52 (1H, d, J=8.2 Hz).(2) tert-ブチル [6-シアノ-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.17 g, 0.4mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残査を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化して、3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボニトリル 塩酸塩 (0.14 g, 93.3%) の結晶を得た。
融点 202-203°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) : 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.06-2.16 (1H, m), 3.98-4.09 (4H, m), 7.29-7.33 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.87-7.91 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J=1.1, 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
【０３２６】
実施例260
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(2-ピリジル)-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩
(1) tert-ブチル (6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.48 g, 1 mmol) とトリブチル(2-ピリジル)スズ (0.37 g, 1 mmol) とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (58 mg, 0.05 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml)の溶液を100°Cで１０時間加熱撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-(2-ピリジル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.36 g, 75.0%) の結晶を得た。
融点 123-124°C.
元素分析値 C₂₈H₃₇N₃O₄として
理論値: C, 70.12; H, 7.78; N, 8.76.
実測値: C, 69.91; H, 8.07; N, 8.71.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.53-1.72 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.05-2.27 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.01 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.28-7.37 (1H, m), 7.77-7.85 (2H, m), 8.13 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.32 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.50 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.74-8.78 (1H, m).
(2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-(2-ピリジル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.31 g, 0.65 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(2-ピリジル)-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩(0.27 g, 93.1%) の非晶質体を得た。
元素分析値 C₂₃H₃₁N₃O₂Cl₂ H₂Oとして
理論値: C, 58.72; H, 7.07; N, 8.93.
実測値: C, 59.20; H, 7.46; N, 8.91.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.3 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.56-1.64 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 1.99-2.18 (1H, m), 4.02-4.06 (4H, m), 4.23 (2H, bs), 7.73 (1H, bs), 8.27-8.28 (3H, m), 8.42-8.44 (2H, m), 8.46 (4H, bs).
【０３２７】
実施例261
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(2-チエニル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.48 g, 1 mmol) とトリブチル(2-チエニル)スズ (0.32 ml, 1 mmol) とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (58 mg, 0.05 mmol)のテトラヒドロフラン (20 ml)の溶液を１２時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.22 g, 45.8%) の結晶を得た。
融点 130-131°C.
元素分析値 C₂₇H₃₆N₂O₄Sとして
理論値: C, 66.91; H, 7.49; N, 5.78.
実測値: C, 66.85; H, 7.56; N, 5.70.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.55-1.73 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.75 (1H, bs), 7.15 (1H, dd, J=3.6, 5.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J=1.1, 5.2 Hz), 7.48 (1H, dd, J=1.1, 3.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-(2-チエニル)-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.15 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、得られた結晶をメタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-(2-チエニル)-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.11 g, 91.7%) の結晶を得た。
融点 167-170°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.73 (2H, m), 1.82-2.11 (3H, m), 3.95-4.01 (4H, m), 4.20 (2H, s), 7.24 (1H, dd, J=3.7, 5.1 Hz), 7.72-7.76 (2H, m), 7.90 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.96 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.64 (3H, bs).
【０３２８】
実施例262
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(2-フリル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.48 g, 1 mmol) とトリブチル(2-フリル)スズ (0.31 ml, 1 mmol) とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (58 mg, 0.05 mmol)のテトラヒドロフラン (20 ml)の溶液を８０℃で１２時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(2-フリル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.35 g, 76.1%) の結晶を得た。
融点 157-158°C.
元素分析値 C₂₇H₃₆N₂O₅として
理論値: C, 69.21; H, 7.74; N, 5.98.
実測値: C, 68.88; H, 7.98; N, 5.75.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.57-1.70 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.14-2.23 (1H, m), 3.91 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.78 (1H, bs), 6.54 (1H, dd, J=1.5, 3.3 Hz), 6.85 (1H, dd, J=0.6, 3.3 Hz), 7.56 (1H, dd, J=0.6, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 7.97 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(2-フリル)-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.28 g, 0.6 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残査を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化して、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-6-(2-フリル)-2-イソブチル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.22 g, 91.7%) の結晶を得た。
融点 189-191°C.
元素分析値 C₂₂H₂₉N₂O₃Cl 1.75H₂Oとして
理論値: C, 60.54; H, 7.51; N, 6.42.
実測値: C, 60.46; H, 7.07; N, 6.33.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.88 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-2.08 (3H, m), 3.93-3.99 (4H, m), 4.18 (2H, d, J=4.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J=1.8, 3.3 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.90-7.97 (3H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.75 (3H, bs).
【０３２９】
実施例263
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
塩酸塩
(1) tert-ブチル (6-ブロモ-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.48 g, 1 mmol) とフェニルボロン酸 (0.15g, 1.2 mmol) と炭酸ナトリウム (0.26 g, 2.5 mmol)のトルエン (10 ml) とエタノール (2 ml) と水 (2 ml) の混合溶液をアルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌した。 得られた混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (58 mg, 0.05 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、１０時間加熱還流した。
反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.42 g, 89.4%) の結晶を得た。
融点 155-159°C.
元素分析値 C₂₉H₃₈N₂O₄として
理論値: C, 72.77; H, 8.00; N, 5.85.
実測値: C, 72.52; H, 7.81; N, 5.73.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.69 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.13-2.26 (1H, m), 3.92 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.02 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.78 (1H, bs), 7.39-7.56 (3H, m), 7.66-7.75 (3H, m), 7.89 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.34 g, 0.7 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残査をメタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.28 g, 96.6%) の結晶を得た。
融点 180-181°C.
元素分析値 C₂₄H₃₁N₂O₂Clとして
理論値: C, 69.46; H, 7.53; N, 6.75.
実測値: C, 69.15; H, 7.70; N, 6.81.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.80-2.12 (3H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 4.22 (2H, s), 7.45-7.62 (3H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 7.91-7.95 (2H, m), 8.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.71 (3H, bs).
【０３３０】
実施例264
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-[(E)-2-(1,3-チアゾール-4-イル)エテニル]-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) トリフェニル(1,3-チアゾール-4-イルメチル)ホスホニウム クロリド (0.44 g, 1.1 mmol) と炭酸カリウム (0.15 g, 1.1 mmol) と tert-ブチル (4-ブトキシ-6-ホルミル-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.47 g, 1.1 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を添加し、室温で１０時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-[(E)-2-(1,3-チアゾール-4-イル)エテニル]-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.46 g, 80.7%) の結晶を得た。
融点 141-142°C.
元素分析値 C₂₉H₃₇N₃O₄S 0.5H₂Oとして
理論値: C, 65.39; H, 7.19; N, 7.89.
実測値: C, 65.58; H, 7.33; N, 8.11.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.97 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.06 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.69 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.31 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.32 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.32 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.62-7.74 (3H, m), 8.39 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.87 (1H, d, J=1.4 Hz).
(2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-[(E)-2-(1,3-チアゾール-4-イル)エテニル]-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.16 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残査をメタノール-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-[(E)-2-(1,3-チアゾール-4-イル)エテニル]-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.11 g, 84.6%) の結晶を得た。
融点 164-166°C.
元素分析値 C₂₄H₃₀N₃O₂ClS 0.75H₂Oとして
理論値: C, 56.52; H, 6.42; N, 8.24.
実測値: C, 56.44; H, 6.41; N, 8.21.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.83-2.10 (3H, m), 3.91-4.00 (4H, m), 4.18 (2H, d, J=4.4 Hz), 7.56 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.67 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.84 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.69 (3H, bs), 9.22 (1H, s).
【０３３１】
実施例265
3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチル]-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-[(E)-2-(1,3-チアゾール-4-イル)エテニル]-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.21 g, 0.4 mmol) と5％パラジウム炭素 (0.2 g) のテトラヒドロフラン (10 ml)懸濁溶液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。 触媒をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-[(E)-2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.20 g, 95.2%) の結晶を得た。
融点 103-104°C.
元素分析値 C₂₉H₃₉N₂C₄S 0.5H₂Oとして
理論値: C, 65.14; H, 7.54; N, 7.86.
実測値: C, 65.34; H, 7.53; N, 8.12.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.46-1.65 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.09-2.24 (1H, m), 3.22 (4H, s), 3.79 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.89 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.50 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.70 (1H, bs), 6.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 7.44 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.78 (1H, d, J=2.0 Hz).
(2) tert-ブチル [4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-6-[(E)-2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチル]-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.16 g, 0.3 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-6-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチル]-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.13 g, 92.9%) の非晶質体を得た。
元素分析値 C₂₄H₃₂N₃O₂ClS 2.5H₂Oとして
理論値: C, 56.85; H, 7.35; N, 8.29.
実測値: C, 56.80; H, 7.20; N, 8.13.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48-1.67 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 3.16-3.21 (4H, m), 3.84 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.94 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.15 (2H, d, J=5.1 Hz), 7.35-7.38 (1H, m), 7.49-7.51 (2H, m), 8.18 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.56 (3H, bs), 9.11-9.18 (1H, m).
【０３３２】
実施例266
6-アミノ-3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン二塩酸塩
(1) 9H-フルオレン-9-イルメチル 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニルカルバメート (1.14 g, 87.7%)，非晶質体。
[4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボン酸 (0.92 g, 2 mmol) から実施例82(1)に示した方法と同様の方法で合成した。]
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44 (9H, s), 1.45-1.62 (2H, m), 1.79-1.90 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.29 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.54-4.62(4H, m), 4.72 (1H, bs), 7.10 (1H, bs), 7.26-7.46 (5H, m), 7.63 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.79 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.78 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) tert-ブチル (6-アミノ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.66 g, 90.4%)、非晶質体。
[9H-フルオレン-9-イルメチル 4-ブトキシ-3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニルカルバメート (1.11 g, 1.7 mmol) から実施例82(2)に示した方法と同様の方法で合成した。]
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 1.70-1.88 (2H, m), 3.83 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.19 (2H, bs), 4.53 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.67 (1H, bs), 6.78-6.81 (2H, m), 8.20 (1H, d, J=9.0 Hz).
(3) 6-アミノ-3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩 (0.19 g, 95.0%), 非晶質体。 [tert-ブチル (6-アミノ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.21 g, 0.5 mmol) から実施例82(3)に示した方法と同様の方法で合成した。]
元素分析値 C₁₉H₃₁N₃O₂Cl₂として
理論値: C, 56.43; H, 7.73; N, 10.39.
実測値: C, 56.71; H, 8.05; N, 10.00.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.88 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=6.2 Hz), 1.48-1.59 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.88 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.00 (2H, bs), 4.19 (2H, bs), 6.53 (3H, bs), 6.98-7.04 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.54 (3H, bs).
【０３３３】
実施例267
N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトアミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-(アセチルアミノ)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.30 g, 63.8%), 結晶。[tert-ブチル (6-アミノ-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.43 g, 1 mmol) から実施例88(1)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 120-121°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.47-1.66 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.86 (1H, bs), 7.34 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.88 (1H, bs), 8.15 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) N-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトアミド (0.19 g, 95.0%) ,結晶。[[6-(アセチルアミノ)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバミン酸tert-ブチル (0.24 g, 0.5 mmol) から実施例88(2)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 191-193°C.
元素分析値 C₂₁H₃₂N₃O₃Cl 0.5H₂Oとして
理論値: C, 60.20; H, 7.94; N, 10.03.
実測値: C, 60.43; H, 8.07; N, 9.90.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=6.2 Hz), 1.43-1.67(2H, m), 1.72-1.93 (2H, m), 2.13 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.05 (2H, bs), 4.22 (2H, s), 7.70 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.27 (1H, s), 8.52 (3H, bs), 10.63 (1H, s).
【０３３４】
実施例268
3-(アミノメチル)-7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) 7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (24.01 g, 91.0%), 結晶。[7-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (19.77 g, 50 mmol) から実施例154(2)に示した方法と同様の方法で合成した。]
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.96-2.07 (1H, m), 4.12 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.45 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.21 (2H, s), 7.30-7.48 (6H, m), 7.74 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=9.0 Hz).
(2) 7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (16.21 g, 79.1%), 結晶。[7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (23.74 g, 45 mmol) とフェニルボロン酸 (6.58 g, 54 mmol) から実施例154(3)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 107-108°C.
元素分析値 C₂₉H₂₉NO₄として
理論値: C, 76.46; H, 6.42; N, 3.07.
実測値: C, 76.45; H, 6.54; N, 3.06.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.87 (3H, d, J=7.2 Hz), 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.05−2.23 (1H, m), 3.93 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.05 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.21 (2H, s), 7.13-7.50 (12H, m), 8.03 (1H, d, J=2.2 Hz).
(3) 7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (11.21 g, 74.9%), 非晶質体。[7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 エチルエステル (15.94 g, 35 mmol) から実施例154(4)に示した方法と同様の方法で合成した。]
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.90 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 4.01 (2H, d, J=7.8 Hz), 5.15 (2H, s), 7.11-7.48 (12H, m), 7.66 (1H, d, J=1.8 Hz).(4) 7-(ベンジルオキシ)-3-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (9.31 g, 90.1%), 結晶。[7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 (10.69 g, 25 mmol) から実施例154(5)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 125-126°C.
元素分析値 C₂₇H₂₇NO₃ 0.5H₂Oとして
理論値: C, 76.75; H, 6.68; N, 3.32.
実測値: C, 76.36; H, 6.46; N, 3.24.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.05 (1H, bs), 2.20-2.34 (1H, m), 4.25 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.46 (2H, d, J=3.6 Hz), 5.11 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.29-7.56 (10H, m), 7.91
(1H, d, J=2.6 Hz).
(5) 7-(ベンジルオキシ)-3-(クロロメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (7.44 g, 86.2%), 油状物。[7-(ベンジルオキシ)-3-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (8.27 g, 20 mmol) から実施例154(6)に示した方法と同様の方法で合成した。]
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.02 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.16-2.31 (1H, m), 4.20 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.42 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13-7.54 (11H, m), 8.01 (1H, d, J=2.8 Hz).(6) 2-[[7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (8.74 g, 94.8%), 非晶質体。[7-(ベンジルオキシ)-3-(クロロメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (7.34 g, 17 mmol) から実施例154(7)に示した方法と同様の方法で合成した。]
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.17-2.31 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.78 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.8, 9.0 Hz), 7.21-7.49 (10H, m), 7.66-7.78 (4H, m), 7.98 (1H, d, J=2.8 Hz).
(7) tert-ブチル [7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (7.56 g, 92.2%), 結晶。[2-[[7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (8.68 g, 16 mmol) から実施例154(8)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 181-182°C.
元素分析値 C₃₂H₃₆N₂O₄として
理論値: C, 74.97; H, 7.08; N, 5.46.
実測値: C, 74.94; H, 7.14; N, 5.31.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.43 (9H, s), 2.20-2.31 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.55 (1H, bs), 5.16 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.24-7.55 (10H, m), 7.96 (1H, d, J=2.8 Hz).
(8) 3-(アミノメチル)-7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-4-フェニル-イソキノリノン 塩酸塩 (0.21 g, 95.5%), 結晶。[tert-ブチル [7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.26 g, 0.5 mmol) から実施例214(3)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 242-243°C.
元素分析値 C₂₇H₂₉N₂C₂Clとして
理論値: C, 72.23; H, 6.51; N, 6.24.
実測値: C, 71.99; H, 6.54; N, 6.05.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.85 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.09 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.33-7.57 (11H, m), 7.85 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.58 (3H, bs).
【０３３５】
実施例269
3-(アミノメチル)-7-ヒドロキシ-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (7-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (5.75 g, 97.3%), 結晶。[tert-ブチル [7-(ベンジルオキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (7.14 g, 14 mmol) から実施例154(9)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 232-233°C.
元素分析値 C₂₅H₃₀N₂O₄として
理論値: C, 71.07; H, 7.16; N, 6.63.
実測値: C, 70.81; H, 7.22; N, 6.35.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.02 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.21-2.35 (1H, m), 4.11 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.52 (1H, bs), 6.91 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.23-7.28 (2H, m), 7.44-7.55 (3H, m), 8.52 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.90 (1H, s).
(2) 3-(アミノメチル)-7-ヒドロキシ-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.17 g, 94.4%), 結晶。[tert-ブチル (7-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.21 g, 0.5 mmol) から実施例214(3)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 259-261°C.
元素分析値 C₂₀H₂₃N₂C₂Cl 0.25H₂Oとして
理論値: C, 66.11; H, 6.52; N, 7.71.
実測値: C, 66.00; H, 6.51; N, 7.53.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.00-2.16 (1H, m), 3.85 (2H, s), 4.05 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.47-7.60 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.48 (3H, bs), 10.27 (1H, bs).
【０３３６】
実施例270
3-(アミノメチル)-7-エトキシ-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
塩酸塩
(1) tert-ブチル (7-エトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.39 g, 86.7%)、結晶。[tert-ブチル (7-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.42 g, 1 mmol) と2-ヨードエタン (0.12 ml, 1.5 mmol) から実施例154(10)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 163-164°C.
元素分析値 C₂₇H₃₄N₂O₄として
理論値: C, 71.97; H, 7.61; N, 6.22.
実測値: C, 71.67; H, 7.41; N, 6.28.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 1.44 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.19-2.35 (1H, m), 4.06-4.21 (6H, m), 4.48 (1H, bs), 6.88 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.7, 9.0 Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.46-7.53 (3H, m), 7.86 (1H, d, J=2.6 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-7-エトキシ-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.18 g, 66.7%), 結晶。[tert-ブチル (7-エトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.32 g, 0.7 mmol) から実施例214(3)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 154-155°C.
元素分析値 C₂₂H₂₇N₂O₂Cl 0.25H₂Oとして
理論値: C, 67.51; H, 7.08; N, 7.16.
実測値: C, 67.30; H, 7.04; N, 7.10.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.37 (3H, t, J=6.8 Hz), 2.01-2.19 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.07-4.20 (4H, m), 6.83 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J=2.8, 9.0 Hz), 7.37-7.41 (2H, m), 7.54-7.57 (3H, m), 7.73
(1H, d, J=2.8 Hz), 8.53 (3H, s).
【０３３７】
実施例271
3-(アミノメチル)- 2-イソブチル-7-(2-メトキシエトキシ)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩
(1) tert-ブチル [2-イソブチル-7-(2-メトキシエトキシ)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.34 g, 70.8%), 結晶。[tert-ブチル (7-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (0.42 g, 1 mmol) とブロモエチル メチルエーテル (0.14 ml, 1.5 mmol) から実施例154(10)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 124-125°C.
元素分析値 C₂₈H₃₆N₂O₅として
理論値: C, 69.98; H, 7.55; N, 5.83.
実測値: C, 69.81; H, 7.37; N, 5.96.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.19-2.35 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.74-3.80 (2H, m), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.19-4.27 (4H, m), 4.51 (1H, bs), 6.89 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.8, 8.6 Hz), 7.19-7.27 (2H, m), 7.47-7.52 (3H, m), 7.86 (1H, d, J=2.8 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-7-(2-メトキシエトキシ)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 塩酸塩 (0.21 g, 84.0%), 結晶。[tert-ブチル [2-イソブチル-7-(2-メトキシエトキシ)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.28 g, 0.6 mmol) から実施例214(3)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 148-149°C.
元素分析値 C₂₃H₂₉N₂O₃Cl 0.5H₂Oとして
理論値: C, 64.85; H, 7.10; N, 6.58.
実測値: C, 65.25; H, 7.21; N, 6.73.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.99-2.21 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.63-3.69 (2H, m), 3,86 (2H, s), 4.07-4.10 (2H, m), 4.22 (2H, s), 6.84 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.28-7.40 (3H, m), 7.54-7.62 (3H, m), 7.74 (1H, s), 8.56 (3H, s).
【０３３８】
実施例272
2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-7-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [7-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.19 g, 40.4%), 結晶。[tert-ブチル [7-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.42 g, 1 mmol) と2-ヨードアセトアミド (0.27 g, 1.5 mmol) から実施例154(10)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 211-212°C.
元素分析値 C₂₇H₃₃N₃O₅として
理論値: C, 67.62; H, 6.94; N, 8.76.
実測値: C, 67.38; H, 6.69; N, 8.87.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.18-2.34 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.20 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.51 (1H, bs), 4.58 (2H, s), 5.86 (1H, bs), 6.57 (1H, bs), 6.94 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.49-7.52 (3H, m), 7.90 (1H, s).
(2) 2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-7-イソキノリニル]オキシ]アセトアミド 塩酸塩 (0.11 g, 91.2%),結晶。[tert-ブチル [7-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.14 g, 0.3 mmol) から実施例214(3)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 244-245°C.
元素分析値 C₂₂H₂₆N₃O₃Cl 1.75H₂Oとして
理論値: C, 59.06; H, 6.65; N, 9.39.
実測値: C, 59.21; H, 6.52; N, 9.33.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.85 (2H, d, J=4.2 Hz), 4.09 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.58 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.36-7.41 (2H, m), 7.56-7.60 (3H, m), 7.69 (1H, bs), 7.72 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.64 (3H, s).
【０３３９】
実施例273
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-7-イソキノリンカルボキサミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル (2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-7-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (5.01 g, 90.4%), 非晶質体。[tert-ブチル (7-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (4.22 g, 10 mmol) から実施例155(1)に示した方法と同様の方法で合成した。]
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.20-2.29 (1H, m), 4.09 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.23 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.46 (1H, bs), 7.06 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.22-7.27 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J=2.7, 9.0 Hz), 7.42-7.56 (3H, m), 8.34 (1H, d, J=2.7 Hz).
(2) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-7-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (3.11 g, 74.4%), 結晶。[tert-ブチル (2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-7-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (4.99 g, 9 mmol) から実施例155(2)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 134-135°C.
元素分析値 C₂₇H₃₂N₂O₅として
理論値: C, 69.81; H, 6.94; N, 6.03.
実測値: C, 69.46; H, 7.04; N, 5.81.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.05-2.28 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.10 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.61 (1H, bs), 6.98 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 8.02 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 9.10 (1H, d, J=1.8 Hz).
(3) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-7-イソキノリンカルボン酸 (2.49 g, 92.2%), 結晶。[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-7-イソキノリンカルボン酸 メチルエステル (2.79 g, 6 mmol) から実施例155(3)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 246°C.
元素分析値 C₂₆H₃₀N₂O₅ 0.25H₂Oとして
理論値: C, 68.62; H, 6.76; N, 6.16.
実測値: C, 68.88; H, 6.83; N, 5.87.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.12-2.26 (1H, m), 3.91 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J=4.2 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (1H, bs), 7.39-7.42 (2H, m), 7.46-7.56 (3H, m), 8.09 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 8.87 (1H, d, J=2.0 Hz).
(4) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-7-イソキノリンカルボキサミド (0.86 g, 95.6%), 結晶。[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-7-イソキノリンカルボン酸 (0.90 g, 2 mmol) から実施例155(4)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 232-233°C.
元素分析値 C₂₆H₃₁N₃O₄ 0.5H₂Oとして
理論値: C, 68.10; H, 7.03; N, 9.16.
実測値: C, 68.31; H, 7.07; N, 8.75.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.10-2.24 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.76 (1H, bs), 5.96 (1H, bs), 6.74 (1H, bs), 7.02 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.25-7.30 (2H, m), 7.45-7.56 (3H, m), 8.05 (1H, dd, J=1.4, 8.6 Hz), 8.78 (1H, d, J=1.4 Hz).
(5) 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-7-イソキノリンカルボキサミド 塩酸塩(0.18 g, 94.7%), 結晶。[3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-7-イソキノリンカルボキサミド (0.23 g, 0.5 mmol) から実施例155(5)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 254-256°C.
元素分析値 C₂₁H₂₄N₃O₂Cl H₂Oとして
理論値: C, 63.87; H, 6.38; N, 10.64.
実測値: C, 63.76; H, 6.29; N, 10.30.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.04-2.19 (1H, m), 3.89 (2H, d, J=4.4 Hz), 4.13 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.37-7.44 (2H, m), 7.54-7.64 (4H, m), 8.16 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 8.30 (1H, bs), 8.67 (3H, bs), 8.85 (1H, d, J=1.8 Hz).
【０３４０】
実施例274
3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]プロパンアミド 塩酸塩
(1) (E)-3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-プロペン酸エチルエステル (0.90g, 1.8 mmol) と5％パラジウム炭素 (0.5 g) のエタノール (10 ml) とテトラヒドロフラン (10 ml) 懸濁溶液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。 触媒をろ取した後、ろ液を減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-プロパン酸エチルエステル (0.82 g, 90.1%) の非晶質体を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.42 (9H, s), 2.18-2.29 (1H, m), 2.51 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.90 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.01-4.12 (4H, m), 4.19 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.40 (1H, bs), 6.74 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.46-7.53 (3H, m), 8.39 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-プロパン酸エチルエステル (0.61g, 1.2 mmol) のテトラヒドロフラン (5 ml) とエタノール (5 ml) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (3 ml) を添加した。 得られた混合物を室温で１時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、1 規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-プロパン酸 (0.52 g, 91.2%) の結晶を得た。
融点 182-183°C.
元素分析値 C₂₈H₃₄N₂O₅として
理論値: C, 70.12; H, 7.36; N, 5.84.
実測値: C, 70.21; H, 7.55; N, 5.68.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.42 (9H, s), 2.15-2.27 (1H, m), 2.58 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.91 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.06 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.53 (1H, bs), 6.76 (1H, s), 7.22-7.25 (2H, m), 7.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.46-7.52 (3H, m), 8.37 (1H, d, J=8.8 Hz).
(3) 3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-プロパン酸 (0.33 g, 0.7 mmol) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.27 g, 1.4 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.21 g, 1.4 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-プロパンアミド (0.31 g, 93.9%) の結晶を得た。
融点 239-240°C.
元素分析値 C₂₈H₃₅N₃O₄ 0.25H₂Oとして
理論値: C, 69.76; H, 7.42; N, 8.72.
実測値: C, 69.54; H, 7.41; N, 8.58.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.13-2.29 (1H, m), 2.43 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.92 (2H, t, J=8.0 Hz), 4.05 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.54 (1H, bs), 5.42 (2H, bs), 6.75 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.21-7.30 (3H, m), 7.21-7.30 (3H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 8.33-8.37 (1H, m).
(4) 3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]プロパンアミド 塩酸塩 (0.20 g, 95.3%), 結晶。[3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-プロパンアミド (0.24 g, 0.5 mmol) から実施例214(3)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 186-187°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-2.16 (1H, m), 2.26 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.76 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.86 (2H, s), 4.08 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.75 (1H, bs), 7.29 (1H, bs), 7.38-7.40 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.55-7.59 (3H, m), 8.25 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.57 (3H, bs).
【０３４１】
実施例275
2-(2-[[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]エチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 塩酸塩
(1) tert-ブチル (4-ブトキシ-6-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (2.09 g, 5 mmol) と2-ヒドロキシエチルフタルイミド (1.15 g, 6 mmol) とトリブチルホスフィン (2.5 ml, 10 mmol) のテトラヒドロフラン (30 ml) 溶液に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (2.52 g, 10 mmol) を添加し、その混合物を室温で６時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた結晶を、4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残査をメタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化して、2-(2-[[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ]エチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 塩酸塩 (0.14 g, 93.3%) の結晶を得た。
融点 176-177°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.77-2.06 (3H, m), 3.88-3.94 (4H, m), 4.04 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.15 (2H, s), 4.41 (2H, t, J=5.5 Hz), 7.05 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.82-7.92 (4H, m), 8.15 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.53 (3H, bs).
【０３４２】
実施例276
3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]プロパンアミド 塩酸塩
(1) 3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]- 4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-プロパン酸エチルエステル (0.68 g, 88.3%), 油状物。[(E)-3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-プロペン酸エチルエステル (0.77 g, 1.5 mmol) から実施例274(1)に示した方法と同様の方法で合成した。]
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.49-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.70 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.11 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.14 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.58 (2H, s), 4.62 (1H, bs), 7.35 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-プロパン酸 (0.40 g, 90.9%), 結晶。[3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-プロパン酸エチルエステル (0.46g, 0.9 mmol) から実施例274(2)に示した方法と同様の方法で合成した。]
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.67 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.11 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.84 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.57 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.75 (1H, bs), 7.34 (1H, dd, J=1.6, 8.5 Hz), 7.52 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.5 Hz).
(3) 3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-プロパンアミド (0.19 g, 86.4%), 結晶。[3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-プロパン酸(0.22 g, 0.45 mmol) から実施例274(3)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 87-88°C.
元素分析値 C₂₇H₄₁N₃O₅として
理論値: C, 66.50; H, 8.47; N, 8.62.
実測値: C, 66.25; H, 8.35; N, 8.54.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.72 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.60 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.13 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.73 (1H, bs), 5.50 (2H, bs), 7.32 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.52 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=8.2 Hz).
(4) 3-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]プロパンアミド 塩酸塩 (0.11 g, 91.7%),結晶。[3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル)-2-プロパンアミド (0.14 g, 0.3 mmol) から実施例274(4)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 151-153°C.
元素分析値 C₂₇H₄₁N₃O₅Clとして
理論値: C, 66.50; H, 8.47; N, 8.62.
実測値: C, 66.25; H, 8.35; N, 8.54.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.46 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.00 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, d, J=4.0 Hz), 6.82 (1H, bs), 7.44 (1H, bs), 7.47 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.58 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.53 (3H, bs).
【０３４３】
実施例277
[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトニトリル 塩酸塩
(1) p-トシルメチルイソシアニド (0.94 g, 4.8 mmol) の1,2-ジメトキシエタン (20 ml) 溶液にt-ブトキシカリウム (0.90 g, 8 mmol) とtert-ブチル (4-ブトキシ-6-ホルミル-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル)メチルカルバメート (1.78 g, 4 mmol) を−７０℃で添加し、−７０℃で1時間撹拌した。得られた混合物にメタノール (30 ml) を添加し、３０分間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(シアノメチル)-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.66 g, 36.3%) の非晶質体を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.66 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.92 (2H, s), 4.18 (2H, bs), 4.58 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.72 (1H, bs), 7.40 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) [3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトニトリル 塩酸塩 (0.10 g, 90.9%), 結晶。[tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(シアノメチル)-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.14 g, 0.3 mmol) から実施例214(3)に示した方法と同様の方法で合成した。]
融点 169-171°C.
元素分析値 C₂₁H₃₀N₃O₂Cl 0.25H₂Oとして
理論値: C, 63.62; H, 7.73; N, 10.60.
実測値: C, 63.70; H, 7.85; N, 10.59.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.26 (2H, bs), 4.33 (2H, s), 7.57 (1H, dd, J=1.4, 8.0 Hz), 7.78 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.54 (3H, bs).
【０３４４】
実施例278
2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトアミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [4-ブトキシ-6-(シアノメチル)-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.45g, 1 mmol) のエタノール (20 ml) 溶液に水酸化カリウム (0.40 g, 10 mmol) の水溶液 (5 ml) を添加した。 得られた混合物を１０時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、1 規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた非晶質体と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.19 g, 1 mmol) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩 (0.15 g, 1 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液を室温で２時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (0.13 g, 54.2%) の結晶を得た。
融点 197-198°C.
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.64 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 3.74 (2H, s), 3.87 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.57 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.71 (1H, bs), 5.47 (1H, bs), 5.54 (1H, bs), 7.40 (1H, dd, J=1.4, 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.0 Hz).
(2) tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリニル]メチルカルバメート (95 mg, 0.2 mmol) を4 規定 塩化水素の酢酸エチル溶液 (5 ml) に溶解して、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残査をメタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化して、2-[3-(アミノメチル)-4-ブトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトアミド 塩酸塩 (75 mg, 91.5%) の結晶を得た。
融点 163-165°C.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.52-1.59 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.93 (2H, s), 4.02 (2H, bs), 4.24 (2H, s), 7.03 (1H, bs), 7.50 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.67 (1H, s), 7.69 (1H, bs), 8.20 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０３４５】
実施例279
[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトニトリル塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.33 g, 0.75 mmol) と、トリエチルアミン (0.18 mL, 1.1 mmol)、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン (0.011 mL, 0.075 mmol)、トルエン (6 mL)、テトラヒドロフラン (6 mL) の混合物に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド (0.088 mL, 1.1 mmol) のトルエン溶液 (4 mL) を滴下した。混合物を氷冷下30分間撹拌した後、0.1規定塩酸 (50 mL) に加え、酢酸エチル (50 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (15 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム (5 g) で乾燥し、溶媒を留去して、メタンスルホン酸(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)メチルエステル (0.39 g, 100 %) を無色粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J= 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 2.91 (3H, s), 4.09 (2H, d, J= 7.0 Hz), 4.22 (2H, d, J= 6.0 Hz), 4.45 (1H, br), 5.18 (2H, s), 6.93 (1H, d, J= 1.0 Hz), 7.15-7.30 (2H, m), 7.45-7.60 (4H, m), 8.51 (1H, d, J= 8.6 Hz).
(2) メタンスルホン酸(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)メチルエステル (0.39 g, 0.75 mmol) と、アセトニトリル (5 mL)、テトラヒドロフラン (4 mL) の混合物に、トリメチルシリルシアニド (0.15 mL, 1.1 mmol) と1.0 Mテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液 (1.1 mL) を添加し、80℃で30分間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル= 5:2 (v/v))にて精製して、tert-ブチル [6-(シアノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.25 g, 75%) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.01 (6H, d, J= 6.8 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 3.71 (2H, s), 4.09 (2H, d, J= 6.8 Hz), 4.21 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.46 (1H, br), 6.86 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J= 1.8, 8.4 Hz), 7.50-7.60 (3H, m), 8.49 (1H, d, J= 8.4 Hz).
(3) tert-ブチル [6-(シアノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.13 g, 0.29 mmol) の酢酸エチル溶液 (4 mL) に、4規定塩化水素の酢酸エチル溶液 (1 mL) を添加して、室温で12時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル (5 mL) で2回洗浄することにより、[3-(アミノエチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトニトリル 塩酸塩 (0.096 g, 88%) を淡黄色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.95-2.20 (1H, m), 3.87 (2H, bs), 4.06 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.13 (2H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 8.36 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.43 (3H, bs).融点：142-144℃
【０３４６】
実施例 280
N-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-N'-メトキシウレア塩酸塩
(1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-カルボン酸 (0.15 g, 0.33 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (5 mL) にジフェニルホスホニルアジド (0.09 mL, 0.40 mmol) とトリエチルアミン (0.056 mL, 0.40 mmol) を添加し、室温で2時間撹拌した。反応液を水 (50 mL) に加え、酢酸エチル (30 mL) で2回抽出した。有機層を合わせて、水 (50 mL)、次いで飽和食塩水 (20 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム (12 g) で乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をトルエン (20 mL) に溶解して、1時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (0.088 g, 0.40 mmol) と、トリエチルアミン (0.056 mL, 0.40 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) の混合物を添加し、室温で1時間撹拌した。反応液を水 (100 mL) に加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル (20 mL) で抽出した。有機層を合わせて、0.1Mくえん酸水溶液 (20 mL) 、次いで飽和食塩水 (10 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム (8 g) で乾燥して、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル= 1:1 (v/v))にて精製し、tert-ブチル (2-イソブチル-6-[[(メトキシアミノ)カルボニル]アミノ]-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)メチルカルバメート (0.13 g, 81%) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.9 Hz), 1.43 (9H, s), 2.20-2.35 (1H, m), 3.74 (3H, d, J= 0.6 Hz), 4.05 (2H, d, J= 6.9 Hz), 4.19 (2H, d, J= 5.5 Hz), 4.59 (1H, br), 6.95 (1H, bs), 7.22 (1H, br), 7.25-7.30 (3H, m), 7.45-7.70 (4H, m), 8.40 (1H, d, J= 8.7 Hz).
(2) tert-ブチル (2-イソブチル-6-[[(メトキシアミノ)カルボニル]アミノ]-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)メチルカルバメート (0.12 g, 0.25 mmol) の酢酸エチル溶液 (4 mL) に、4規定塩化水素の酢酸エチル溶液 (2 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル (2 mL) で2回洗浄して、N-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-N'-メトキシウレア塩酸塩 (0.049 g, 46%) を淡黄色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J= 6.6 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.83 (2H, bs), 4.02 (2H, d, J= 6.6 Hz), 7.25 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.82 (1H, dd, J= 1.8, 8.8 Hz), 8.21 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.39 (3H, bs), 9.29 (1H, s), 9.60 (1H, s).融点：297-299℃
【０３４７】
実施例281
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボヒドラジド 二塩酸塩
(1) 3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-カルボン酸 メチルエステル (0.12 g, 0.27 mmol) と、ヒドラジン一水和物 (0.65 mL, 13 mmol)、メタノール (6 mL) の混合物を封管中、75℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を水-メタノールから再結晶して、tert-ブチル [6-(ヒドラジノカルボニル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.12 g, 96%) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J= 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.20-2.30 (1H, m), 2.48 (3H, br), 4.08 (2H, d, J= 7.0 Hz), 4.20 (2H, d, J= 5.2 Hz), 4.70 (1H, br), 7.20-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.69 (1H, d, J= 5.4 Hz), 8.43 (1H, d, J= 8.6 Hz).
(2) tert-ブチル [6-(ヒドラジノカルボニル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.11 g, 0.29 mmol) のメタノール溶液 (4 mL) に4規定塩化水素の酢酸エチル溶液 (1 mL) を添加して、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル (5 mL) で洗浄して、3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボヒドラジド 二塩酸塩 (0.095 g, 95%) を淡黄色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J= 6.6 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.88 (2H, bs), 4.09 (2H, d, J= 7.0 Hz), 7.35-7.45 (3H, m), 7.55-7.65 (3H, m), 8.00 (1H, dm, J= 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.56 (3H, bs), 11.62 (1H, bs).
融点：291-292℃
【０３４８】
実施例282
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン
(1) tert-ブチル [6-(ヒドラジノカルボニル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.23 g, 0.50 mmol) と、オルト酢酸トリメチル (2.0 mL, 11 mmol)、1-ブタノール (10 mL) の混合物を、20分間加熱還流した。反応液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン (0.075 mL, 0.50 mmol) を添加し、更に1時間加熱還流した。反応液に酢酸 (0.040 mL, 0.70 mmol) を加えて中和した後、濃縮して得た残留物を水 (10 mL) と酢酸エチル (30 mL) とに分配した。有機層を水 (20 mL)、次いで飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウム (9 g) で乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル= 2:1 (v/v))にて精製し、tert-ブチル [2-イソブチル-6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.22 g, 91%) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (6H, d, J= 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.57 (3H, s), 4.10 (2H, d, J= 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.57 (1H, br), 7.20-7.35 (2H, m), 7.50-7.65 (4H, m), 8.05 (1H, dm, J= 8.4 Hz), 8.58 (1H, dd, J= 1.4, 8.4 Hz).
(2) tert-ブチル [2-イソブチル-6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.20 g, 0.41 mmol) と4規定塩化水素の酢酸エチル溶液 (4 mL) との混合物を、室温で17時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル (5 mL) で2回洗浄して、淡黄色粉末を得た。この粉末に飽和重曹水 (30 mL) を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン (1:1, v/v, 50 mL) で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水 (25 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウム (15 g) で乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:メタノール= 20:1 (v/v))にて精製、次いでn-ヘキサン-酢酸エチルから再結晶して、3-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン (0.11 g, 72%) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (6H, d, J= 6.6 Hz), 2.15-2.40 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.69 (2H, bs), 4.24 (2H, d, J= 7.4 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.62 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J= 1.6, 8.4 Hz), 8.59 (1H, d, J=8.4 Hz).
融点：179-181℃
【０３４９】
実施例283
2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトアミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-(シアノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.13 g, 0.29 mmol) と、2規定水酸化カリウム水溶液 (5 mL)、エタノール (5 mL) の混合物を、4時間加熱還流した。反応液を0.1規定水酸化ナトリウム水溶液 (100 mL) に加え、酢酸エチル (20 mL) で2回洗浄した。水層を分離し、1規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチル (100 mL) で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水 (20 mL) で洗浄後、無水硫酸マグネシウム (12 g) で乾燥し、溶媒を留去することで、(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸 (0.36 g, 87%) を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 3.60 (2H, s), 3.95-4.25 (4H, m), 4.48 (1H, br), 6.81 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.10-7.30 (3H, m), 7.38 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 8.40 (1H, dm, J= 7.5 Hz).
(2) (3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)酢酸 (0.15 g, 0.32 mmol) と、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩(0.074 g, 0.48 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (0.093 g, 0.48 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) の混合物を、室温で17時間撹拌した。反応液を0.1規定くえん酸水溶液 (50 mL) に加え、酢酸エチル (25 mL) で2回抽出した。有機層を合わせ、0.1規定くえん酸水溶液 (50 mL) で1回、飽和重曹水 (50 mL) で1回、飽和食塩水 (20 mL) で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウム (12 g)で乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル)にて精製し、tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.12 g, 81%) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 3.54 (2H, s), 4.00-4.25 (4H, m), 4.44 (1H, br), 5.31 (2H, br), 6.82 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.55 (4H, m), 8.46 (1H, dm, J= 8.0 Hz).
(3) 2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]アセトアミド 塩酸塩 (0.090 g, 90%), 淡黄色結晶。[tert-ブチル [6-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.11 g, 0.25 mmol) から実施例279(3)に示した方法と同様の方法で合成した。]
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 3.52 (2H, s), 4.05-4.20 (4H, m), 7.00 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.65 (5H, m), 8.37 (1H, d, J= 8.0 Hz).融点：231-233℃
【０３５０】
実施例284
2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸塩
(1) メタンスルホン酸(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)メチルエステル (1.1 g, 2.11 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (20 mL) に、フタルイミドカリウム (0.47 g, 2.5 mmol) を加え、室温で17時間撹拌した。反応液を水 (200 mL) に加え、酢酸エチル (100 mL) で2回抽出した。有機層を合わせて、0.2規定塩酸 (100 mL) で1回、飽和重曹水 (50 mL) で1回、飽和食塩水 (50 mL) で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウム (21 g) で乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル= 5:2 (v/v))にて精製してtert-ブチル [6-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.99 g, 84%) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.10-2.30 (1H, m), 4.05 (2H, d, J= 7.4 Hz), 4.20 (2H, d, J= 7.4 Hz), 4.42 (1H, br), 4.80 (2H, s), 6.90 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.35-7.45 (4H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 8.40 (1H, d, J= 8.0 Hz).
(2) 2-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 塩酸塩 (0.10 g, 100%), 無色粉末。[tert-ブチル [6-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.11 g, 0.20 mmol) から実施例279(3)に示した方法と同様の方法で合成した。]
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.95-2.20 (1H, m), 3.87 (2H, bs), 4.04 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.77 (2H, s), 6.65-6.75 (1H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.52 (1H, dm, J= 8.2 Hz), 7.87 (4H, s), 8.29 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.31 (3H, bs).融点：196-199℃
【０３５１】
実施例285
N-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メチル]アセトアミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.85 g, 1.5 mmol) と、ヒドラジン一水和物 (0.6 mL, 12 mmol)、エタノール (20 mL)、テトラヒドロフラン (10 mL) の混合物を、室温で17時間撹拌した。反応液をろ過して不溶物を除き、ろ液を濃縮した。残留物に酢酸エチル (50 mL) を加えた後、再びろ過して不溶物を除いた。ろ液を濃縮して、tert-ブチル [6-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメートの粗精製物 (0.82 g) を淡黄色油状物で得た。この粗精製物 (0.16 g) のテトラヒドロフラン溶液 (2 mL) に、無水酢酸 (0.034 mL, 0.36 mmol) を添加し、室温で4時間撹拌した。反応液を水 (4 mL) で洗浄し、有機層を濃縮した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル= 4:1 (v/v))にて精製して、tert-ブチル [6-[(アセチルアミノ)メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.090 g, 63%) を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.96 (3H, s), 2.25-2.35 (1H, m), 4.06 (2H, d, J= 7.6 Hz), 4.19 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.38 (2H, d, J= 6.6 Hz), 4.59 (1H, br), 5.84 (1H, br), 6.76 (1H, m), 7.20-7.55 (6H, m), 8.38 (1H, dm, J= 8.4 Hz).
(2) N-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メチル]アセトアミド 塩酸塩 (0.068 g, 96%), 淡黄色粉末。[ert-ブチル [6-[(アセチルアミノ)メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.082 g, 0.17 mmol) から実施例279(3)に示した方法と同様の方法で合成した。]
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.75 (3H, s), 1.95-2.20 (1H, m), 3.87 (2H, bs), 4.04 (2H, d, J= 6.6 Hz), 4.20 (2H, d, J= 6.6 Hz), 6.73 (1H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J= 1.6, 8.4 Hz ), 7.50-7.60 (3H, m), 8.28 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.30-8.45 (4H, m).融点：134-139℃
【０３５２】
実施例286
N-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メチル]-2-メチルプロパンアミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメートの粗精製物 (0.16 g)(実施例285) のテトラヒドロフラン溶液 (2 mL) に、塩化イソブチリル (0.038 mL, 0.36 mmol) と、トリエチルアミン (0.050 mL, 0.36 mmol) を添加し、室温で4時間撹拌した。反応液を水 (4 mL) で洗浄し、有機層を濃縮した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル= 4:1 (v/v))にて精製して、tert-ブチル [2-イソブチル-6-[(イソブチリルアミノ)メチル]-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.11 g, 75%) を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.07 (6H, d, J= 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (2H, m), 4.06 (2H, d, J= 7.2 Hz), 4.20 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.41 (2H, d, J= 6.2 Hz), 4.58 (1H, br), 5.79 (1H, br), 6.77 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.20-7.60 (6H, m), 8.38 (1H, dm, J= 8.2 Hz).
(2) N-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メチル]-2-メチルプロパンアミド 塩酸塩 (0.091 g, 98%), 淡黄色粉末。[tert-ブチル [2-イソブチル-6-[(イソブチリルアミノ)メチル]-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.11 g, 0.21 mmol) から実施例279(3)に示した方法と同様の方法で合成した。]
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.86 (6H, d, J= 6.6 Hz), 0.91 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.95-2.35 (2H, m), 3.84 (2H, bs), 4.06 (2H, d, J= 7.0 Hz), 4.24 (2H, d, J= 5.8 Hz), 6.75 (1H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J= 1.0, 8.4 Hz ), 7.45-7.60 (3H, m), 8.27 (1H, bs), 8.27 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.52 (3H, bs).
融点：189-191℃
【０３５３】
実施例287
エチル [3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メチルカルバメート 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメートの粗精製物 (0.16 g)（実施例285） のテトラヒドロフラン溶液 (2 mL) に、クロロ炭酸エチル (0.035 mL, 0.36 mmol) と、トリエチルアミン (0.050 mL, 0.36 mmol) を添加し、室温で4時間撹拌した。反応液を水 (4 mL) で洗浄し、有機層を濃縮した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル= 4:1 (v/v))にて精製して、 エチル (3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)メチルカルバメート (0.13 g, 87%) を淡黄色粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.21 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.07 (2H, d, J= 7.8 Hz), 4.09 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.19 (2H, d, J= 7.4 Hz), 4.31 (2H, d, J= 6.6 Hz), 4.49 (1H, br), 4.96 (1H, br), 6.79 (1H, s), 7.20-7.55 (6H, m), 8.42 (1H, d, J= 8.4 Hz).
(2) [3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メチルカルバミド酸エチル 塩酸塩 (0.092 g, 88%), 無色粉末。[エチル (3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)メチルカルバメート (0.12 g, 0.24 mmol) から実施例279(3)に示した方法と同様の方法で合成した。]
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.11 (3H, t, J= 7.4 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.86 (2H, bs), 3.91 (2H, q, J= 7.4 Hz), 4.07 (2H, d, J= 7.8 Hz), 4.13 (2H, d, J= 6.0 Hz), 6.77 (1H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J= 1.6, 8.2 Hz ), 7.50-7.60 (3H, m), 7.64 (1H, d, J= 6.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.55 (3H, bs).
融点：184-187℃
【０３５４】
実施例288
N-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メチル]メタンスルホンアミド 塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメートの粗精製物 (0.16 g)（実施例285） のテトラヒドロフラン溶液 (2 mL) に、メタンスルホニルクロリド (0.028 mL, 0.36 mmol) と、トリエチルアミン (0.050 mL, 0.36 mmol) を添加し、室温で4時間撹拌した。反応液を水 (4 mL) で洗浄し、有機層を濃縮した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル= 2:1 (v/v))にて精製して、 tert-ブチル (2-イソブチル-6-[[(メチルスルホニル)アミノ]メチル]-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)メチルカルバメート (0.13 g, 84%) を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.80 (3H, s), 4.07 (2H, d, J= 7.2 Hz), 4.20 (2H, d, J= 5.8 Hz), 4.29 (2H, d, J= 6.6 Hz), 4.52 (1H, br), 4.71 (1H, bt, J= 5.8 Hz), 6.86 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J= 1.6 8.0 Hz), 7.45-7.60 (3H, m), 8.44 (1H, d, J= 8.0 Hz).
(2) N-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]メチル]メタンスルホンアミド 塩酸塩 (0.097 g, 100%), 淡黄色粉末。[tert-ブチル (2-イソブチル-6-[[(メチルスルホニル)アミノ]メチル]-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)メチルカルバメート (0.11 g, 0.21 mmol) から実施例279(3)に示した方法と同様の方法で合成した。]
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.95-2.20 (1H, m), 2.80 (3H, s), 3.86 (2H, bs), 4.07 (2H, d, J= 7.0 Hz), 4.14 (2H, d, J= 6.2 Hz), 6.88 (1H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.65 (4H, m), 7.63 (1H, t, J= 6.2 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.55 (3H, bs).融点：117-120℃
【０３５５】
実施例289
3,6-ビス(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメートの粗精製物 (0.16 g)（実施例285） のテトラヒドロフラン溶液 (2 mL) に、二炭酸ジ(tert-ブチル) (0.086 mL, 0.36 mmol) を添加し、室温で4時間撹拌した。反応液を水 (4 mL) で洗浄し、有機層を濃縮した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル= 4:1 (v/v))にて精製して、tert-ブチル (3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)メチルカルバメート (0.14 g, 93%) を無色粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 1.42 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.07 (2H, d, J= 7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J= 6.6 Hz), 4.26 (2H, d, J= 6.6 Hz), 4.45 (1H, br), 4.81 (1H, br), 6.81 (1H, d, J= 1.1 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 8.42 (1H, d, J= 8.0 Hz).
(2) 3,6-ビス(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩 (0.080 g, 76%), 無色粉末。[tert-ブチル (3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)メチルカルバメート (0.14 g, 0.26 mmol) から実施例279(3)に示した方法と同様の方法で合成した。]
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.95-2.20 (1H, m), 3.85 (2H, bs), 4.01 (2H, bs), 4.10 (2H, d, J= 6.6 Hz), 7.02 (1H, d, J= 1.0 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.72 (1H, dm, J= 8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.45 (3H, bs), 8.62 (3H, bs).融点：282-285℃
【０３５６】
実施例290
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-6-[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩
(1) トリフルオロ酢酸エチル (0.038 mL, 0.31 mmol) と、ヒドラジン一水和物 (0.026 mL, 0.50 mmol)、テトラヒドロフラン (3 mL) の混合物を、封管中1時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、tert-ブチル [6-[アミノ(イミノ)メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート 二酢酸塩 (0.14 g, 0.25 mmol) と、水酸化ナトリウム (0.027 g, 0.55 mmol) を添加し、3時間加熱還流した。反応液を水 (10 mL) と酢酸エチル (30 mL) とに分配し、有機層を分離して、飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウム (9 g) で乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル= 3:1 (v/v))にて精製して、tert-ブチル [2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-6-[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.074 g, 55%) を無色粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.10-2.35 (1H, m), 4.08 (2H, d, J= 7.4 Hz), 4.18 (2H, d, J= 5.2 Hz), 4.71 (1H, br), 7.20-7.30 (3H, m), 7.35-7.50 (4H, m), 8.02 (1H, dd, J= 1.6, 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J= 8.6 Hz).
(2) 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-6-[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1(2H)-イソキノリノン 二塩酸塩 (0.063 g, 100%), 黄色結晶。[tert-ブチル [2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-6-[5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.065 g, 0.12 mmol) から実施例279(3)に示した方法と同様の方法で合成した。]
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.72 (1H, br), 2.05-2.20 (1H, m), 3.88 (2H, bs), 4.09 (2H, d, J= 7.2 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.70 (4H, m), 8.23 (1H, dd, J= 1.6, 8.4 Hz), 8.50 (3H, bs), 8.52 (1H, d, J=8.4 Hz).
融点：140-143℃
【０３５７】
実施例291
3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリンカルボキサミジン 二塩酸塩
tert-ブチル [6-[アミノ(イミノ)メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート 二酢酸塩から実施例279(3)に示した方法と同様の方法で合成した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J= 6.6 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.90 (2H, bs), 4.12 (2H, d, J= 7.0 Hz), 7.24 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J= 1.6, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.69 (3H, bs), 9.26 (2H, bs), 9.52 (2H, bs).
融点：171-173℃
【０３５８】
実施例292
2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸 メチルエステル 二塩酸塩
(1) tert-ブチル [6-[(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.47 g, 1.0 mmol) と、トリエチルアミン (0.17 mL, 1.2 mmol)、酢酸エチル (10 mL)の混合物に、プロピオル酸メチル (0.10 g, 1.2 mmol) を添加して、室温で17時間撹拌した。反応液を水 (5 mL) に加え、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム (5 g) で乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をp-キシレン (10 mL) に溶解し、40時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル (100 mL) を加え、水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウム (9 g) で乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル= 1:1 (v/v))にて精製して、2-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル (0.22 g, 42%) を橙色粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.98 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.53 (9H, s), 2.00-2.25 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.00-4.25 (4H, m), 6.37 (1H, br), 7.15-7.25 (1H, m), 7.25-7.55 (7H, m), 7.82 (1H, dm, J= 8.4 Hz), 8.23 (1H, d, J= 8.4 Hz).(2) 2-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル (0.10 g, 0.19 mmol) をトリフルオロ酢酸 (3 mL) に溶解し、室温で5分間撹拌した。反応液を濃縮し、ジメチルスルホキシド (1.2 mL) に溶解して、これをHPLCにより精製した。目的画分を集め、濃縮した後、残留物に4規定塩化水素の酢酸エチル溶液 (1 mL) を添加した。溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチル-エタノール (10:1, v/v, 2 mL) から再結晶して2-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸 メチルエステル 二塩酸塩 (0.050g, 53%) を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J= 6.6 Hz), 2.00-2.25 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.08 (2H, d, J= 7.2 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.55-7.65 (4H, m), 7.90 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J= 1.8, 8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.51 (3H, bs).
融点：266-270℃
【０３５９】
実施例293
3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸 エチルエステル
(1) tert-ブチル [6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メチルカルバメート (0.23 g, 0.50 mmol) と、ピリジン (0.043 mL, 0.53 mmol)、トルエン (20 mL) の混合物に、クロロオキソ酢酸エチル (0.059 mL, 0.53 mmol) を添加し、室温で1時間、80℃で1時間撹拌した。反応液を水 (50 mL) と酢酸エチル (50 mL) とに分配し、有機層を分離して、飽和食塩水 (20 mL) で洗浄、無水硫酸マグネシウム (9 g) で乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル= 20:1 - 1:3 (v/v))にて精製して、更にジイソプロピルエーテル-酢酸エチル (20:1, v/v, 5 mL) から再結晶することにより、3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸 エチルエステル (0.13 g, 48%) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.47 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.15-2.35 (1H, m), 4.11 (2H, d, J= 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J= 5.6 Hz), 4.45-4.60 (1H, br), 4.54 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.74 (1H, d, J= 1.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J= 1.2, 8.4 Hz), 8.60 (1H, d, J= 8.4 Hz).
(2) 3-(3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸 エチルエステル (0.070 g, 0.13 mmol) をトリフルオロ酢酸 (3 mL) に溶解し、室温で5分間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残留物に、4規定塩化水素の酢酸エチル溶液 (3 mL) を添加した。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエーテル-酢酸エチル-メタノール (15:40:1, v/v, 5 mL) から再結晶して、3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸 エチルエステル (0.061 g, 100%) を無色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.34(3H, t, J= 7.2 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.90 (2H, bs), 4.10 (2H, d, J= 5.0 Hz), 4.43 (2H, d, J= 7.2 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.70 (4H, m), 8.22 (1H, dd, J= 1.4, 8.4 Hz), 8.30-8.60 (3H, br), 8.55 (1H, d, J= 8.4 Hz).融点：266-270℃
【０３６０】
参考例１
２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸
ベンゼン（2.94ml）、o-ジクロロベンゼン（20ml）および塩化アルミニウム（5.87g）の混合物を5℃に冷却後、混合物の温度を10℃以下に保ちながら、５−ブロモ無水フタル酸（5.0g）を少量づつ添加し、25℃付近で1時間、ついで80℃で1時間攪拌した。反応液を5℃付近まで冷却し、酢酸エチル（40ml）を滴下後、水（20ml）を40℃以下で滴下した。有機層を分取し、4N塩酸（20ml）を添加して析出する固体が溶解するまで攪拌した。有機層を分取し、水（20ml）で洗浄後、溶媒を留去した。残留物にトルエン（30ml）および酢酸エチル（3ml）を添加し、80℃に加熱した。得られる溶液を30分間かけて25℃に冷却し、析出する結晶をろ取した。該結晶をトルエン（30ml）および酢酸エチル（1.5ml）の混合物に加熱溶解後、得られる溶液を25℃まで冷却し、さらに5℃まで冷却した。析出する結晶をろ取し、トルエンで洗浄して、表題化合物を得た（2.81g、収率41.8%）。
¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ：7.41-7.46(2H,m), 7.51-7.60(2H,m), 7.69-7.72(3H,m), 7.94(1H,d,J=8.4Hz)
参考例２
イソブチルアミノアセトニトリル
イソブチルアミン（180.3g）、トリエチルアミン（274.9g）および酢酸エチル（900ml）の混合物に、氷冷下30℃以下でブロモアセトニトリル（304.8g）を約2時間かけて滴下した。反応液を25℃に調整し、3時間攪拌後、水（900ml）および10%食塩水（900ml）で洗浄した。溶媒を留去して得られる薄黄色油状物を減圧蒸留し、bp_10mmHg 82℃の留分を集めて、表題化合物（198.3g）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.94(6H,d,J=6.6Hz), 1.17(1H,br), 1.74(1H,m), 2.54(2H,d, J=6.6Hz), 3.59(2H,s)
【０３６１】
実験例１
１）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ粗酵素溶液の調製
ヒト結腸腺癌由来細胞株Ｃａｃｏ−２細胞膜に存在するジペプチジルペプチダーゼＩＶの酵素活性については、すでにチャン（Ｙｏｎｇ Ｓ． Ｃｈｕｎｇ）らによって報告（カンサー リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅｒｃｈ）、４５巻、２９７６−２９８２頁、１９８５年）されている。
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ粗酵素溶液をＣａｃｏ−２（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−３７）の培養細胞より調製した。Ｃａｃｏ−２細胞は、１０％ＦＢＳ（牛胎児血清、ギブコ（ＧＩＢＣＯ）社製）を含有したＤ−ＭＥＭ培地（日水製）で培養した。細胞抽出液は、培地を除いて集めた細胞を０．５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）に浸し、氷浴中３０分抽出し、１５００ｇで３０分遠心した上清を分離して調製した。細胞抽出液２２ｍｌを２０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）で調製したセファデックスＧ−２００（６００ｍｌ、ファルマシア社製）に付し、同緩衝液で展開溶出した。１０ｍｌずつ分画し、酵素活性を調べ、１９０ｍｌ〜２８０ｍｌの画分（９０ｍｌ）を集めた。同緩衝液２６０ｍｌを加えて希釈し、粗酵素溶液（１４ｍＵ／ｍｌ、３５０ｍｌ）とした。但し、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性１Ｕは、グリシル・プロリル−ｐ−ニトロアニリドから１分間あたり、１μｍｏｌのｐ−ニトロアニリンを生成する酵素量とする。
２）Ｃａｃｏ−２由来のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性の測定
反応は、ナガツらの方法（アナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、７４巻、４６６−４６７頁、１９７６年）に準じて、９６穴平底プレートを用いて３７℃で実施した。
水２５μｌ、１Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）１０μｌ、１ｍＭグリシル・プロリル−ｐ−ニトロアニリド（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ＮＡ；バッケム社製）水溶液５０μｌに試験化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液５μｌを添加し、混合溶液を調製した。次いで前記１）で得られたＣａｃｏ−２由来のジペプチジルペプチダーゼＩＶ粗酵素溶液１０μｌを上記混合溶液に加え、３７℃で酵素反応を開始した。０時間および３時間後の吸光度をマイクロプレートリーダー（マルチスキャン バイクロマティック；ラボシステムズ社製）を用いて波長４０５ｎｍで測定しその増加（△ＯＤｓ）を求めた。同時に、試験化合物を含まない反応液における吸光度の増加（△ＯＤｃ）、試験化合物および酵素を含まない反応液における吸光度の増加（△ＯＤｂ）を求め、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害率を計算式：
｛１−［（△ＯＤｓ−△ＯＤｂ）／（△ＯＤｃ−△ＯＤｂ）］｝×１００
により求めた。
試験化合物群のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性は、ＩＣ₅₀値（μＭ）で表し、［表８］に示した。
［表８］

このように、本発明化合物は、優れたジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素阻害活性を有するため、糖尿病の予防または治療剤などとして有用である。
【０３６２】
実験例２
ラット血漿中のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性の測定
反応はレイモンド（Ｒａｙｍｏｎｄ）らの方法（ダイアビーティーズ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、４７巻、１２５３−１２５８頁、１９９８年）に準じて９６穴平底プレートを用いて３０℃で実施した。水６９μｌ、１Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）１０μｌ、１ｍＭＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ＮＡ水溶液１００μｌに、試験化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１μｌを添加し、混合溶液を調製した。次いでＳＤラット血液より常法で調製した血漿２０μｌを上記混合溶液に加え、３０℃で酵素反応を開始した。０時間および１時間後の吸光度をマイクロプレートリーダーを用いて波長４０５ｎｍで測定しその増加（△ＯＤｓ）を求めた。同時に、試験化合物を含まない反応液における吸光度の増加（△ＯＤｃ ）、試験化合物および酵素を含まない反応液における吸光度の増加（△ＯＤｂ）を求め、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害率を計算式：
｛１−［（△ＯＤｓ−△ＯＤｂ）／（△ＯＤｃ−△ＯＤｂ）］｝×１００
により求めた。
試験化合物群のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性は、ＩＣ₅₀値（μＭ）で表し、［表９］に示した。
［表９］

このように、本発明化合物は、優れたジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素阻害活性を有するため、糖尿病の予防または治療剤などとして有用である。
【０３６３】
実験例３
ラットにおける血糖低下作用およびインスリン分泌促進作用
雌のWistar fattyラット（１７週齢、１群６匹）を一晩絶食し、尾静脈より採血して、試験化合物投与前の血糖値を測定した。ついで０．５％メチルセルロースに懸濁した試験化合物（３ｍｇ/ｋｇ体重/５ｍＬ）を、胃ゾンデを用いて、ラットに経口投与し、６０分後に経口グルコース負荷（１ｇ/ｋｇ体重/５ｍＬ）を開始した。糖負荷後３０分の時点で採血し、血漿中の血糖値およびインスリン値を測定した。血糖値は、自動測定装置（日立７０７０）を用い、インスリン値はラジオイムノアッセイキット（商品名：シオノリアインスリンキット（塩野義製薬製））を用いて測定した。
試験化合物群の血糖値およびインスリン値は、対照群に対する相対値（％）で表し、［表１０］に示した。

このように、本発明化合物は、優れた血糖（血中グルコース）低下作用およびインスリン分泌促進作用を有するため、糖尿病の予防または治療剤などとして有用である。
【０３６４】

１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。

１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例９５の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【０３６５】
【発明の効果】
本発明化合物および本発明の医薬は、優れたペプチダーゼ（好ましくはジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害作用を有し、糖尿病の予防または治療剤などとして有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel condensed heterocyclic compound having a peptidase (preferably dipeptidyl peptidase-IV) inhibitory effect and useful as a preventive or therapeutic agent for diabetes.
[0002]
[Prior art]
Peptidases are known to be associated with various diseases. Dipeptidyl peptidase-IV (hereinafter sometimes abbreviated as DPP-IV), which is a kind of peptidase, specifically binds to a peptide containing proline (or alanine) second from the N-terminus, and the proline ( Alternatively, it is a serine protease that cleaves the C-terminal side of alanine) to produce a dipeptide. It has also been shown that DPP-IV is the same molecule as CD26 and has been reported to be related to the immune system. Although the role of DPP-IV in mammals is not completely clarified, it plays an important role in neuropeptide metabolism, T cell activation, cancer cell adhesion to endothelial cells, and HIV invasion into cells. It is thought that he plays. Particularly in terms of sugar metabolism, DPP-IV plays a role in inactivation of incretins GLP-1 (glucagon-like peptide-1) or GIP (Gastric inhibitory peptide / Glucose-dependent insulinotropic peptide). For GLP-1, the plasma half-life is as short as 1-2 minutes, and GLP-1 (9-36) amide, a degradation product of DPP-IV, acts as an antagonist to the GLP-1 receptor. It is known that its physiological activity is significantly impaired by being decomposed into DPP-IV, such as working. It is also known that if the degradation of GLP-1 is inhibited by inhibiting DPP-IV activity, the physiological activity of GLP-1 is enhanced, such as promoting insulin secretion in a glucose concentration-dependent manner. Based on these facts, compounds having DPP-IV inhibitory activity are effective for impaired glucose tolerance, postprandial hyperglycemia, fasting hyperglycemia and associated obesity / diabetic complications observed in type I and type II diabetes It is expected.
On the other hand, sulfonylurea agents, biguanide agents, α-glucosidase inhibitors, and the like are currently used as therapeutic agents for diabetes. However, although sulfonylurea has a strong hypoglycemic action, it often causes severe hypoglycemia and requires attention in use. Biguanides tend to cause relatively severe lactic acidosis as a side effect. In addition, α-glucosidase inhibitors delay the digestion and absorption of carbohydrates in the gastrointestinal tract and suppress postprandial blood sugar elevation, but side effects such as bloating or diarrhea are problematic (JOSLIN'S DIABETES MELLITUS 13Th Edition 521- 522).
[0003]
On the other hand, isoquinolone compounds are described in the following documents.
(1) Japanese Patent Laid-Open No. 7-76573 discloses a formula
Embedded image

[Wherein, the A ring and the B ring are benzene rings which may have a substituent; Q is an oxygen atom or a sulfur atom; R is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, etc .; Is -CH₂OH, -CH₂NHR¹, -CH₂CH₂NHR¹  (R¹Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, etc.)] is represented as a raw material compound of a compound having a calcium antagonistic action,
Embedded image

Are described as specific examples.
(2) Archiv der Pharmazie, 324, 809-814 (1991)
Embedded image

Is described as a raw material compound of a compound having an anticonvulsant action.
(3) Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-10844 discloses a formula
Embedded image

[Wherein, A ring may have a substituent; B ring may have a substituent; either X or Y is —NR¹-(R¹Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or the like), —O— or —S—, the other is —CO—, —CS— or the like;---- Is a single or double bond; Z is a carbon atom, etc .; D ′ is C_1-3Alkylene group; R^FiveIs a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent] is described as a raw material compound of a compound having an acyl-CoA cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitory action and the like.
However, there is no report that these compounds have a peptidase (preferably DPP-IV) inhibitory action.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, a compound having a peptidase (preferably DPP-IV) inhibitory effect, useful as a preventive or therapeutic agent for diabetes, and the like, having excellent properties in terms of drug efficacy, action time, specificity, low toxicity and the like. Development is desired.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The inventors of the present invention have a chemical structure characteristic in that an amino group is bonded to a condensed heterocyclic ring via a divalent hydrocarbon group.
Embedded image

[Wherein the A ring represents an optionally substituted 5-10 membered aromatic ring,
R¹And R²Are the same or different and each represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group,
X is a bond, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-Or -NR^Three-(R^ThreeRepresents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group);
L represents a divalent hydrocarbon group. It has been found for the first time that the compound represented by the above formula or a salt thereof has an excellent peptidase (preferably DPP-IV) inhibitory action and is useful as a prophylactic or therapeutic agent for diabetes. Based on this knowledge, the present inventor has conducted intensive research and has completed the present invention.
That is, the present invention
1) A compound represented by the general formula (I) or a salt thereof (provided that 3- (aminomethyl) -2,6,7-trimethyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone; 3- (aminomethyl) 2-methyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone; 3- (aminomethyl) -6-chloro-2-methyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone; and 3- (aminomethyl)- 2-except isopropyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone);
2) The compound according to 1) above, wherein the 5- to 10-membered aromatic ring represented by the A ring is a benzene ring;
3) Ring A is
a) a halogen atom;
b) a nitro group;
c) a cyano group;
d) C_1-3An alkylenedioxy group;
e) Halogen atom, hydroxy group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, carbamoyl group, cyano group, amino group, alkanoylamino group having 2 to 8 carbon atoms, alkoxycarbonylamino group having 2 to 8 carbon atoms Each having 1 to 3 substituents selected from alkylsulfonylamino groups having 1 to 8 carbon atoms._1-10An alkyl group or C_2-10An alkenyl group;
f) an optionally substituted hydroxy group;
g) an acyl group;
h) an optionally substituted amino group;
i) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms;
j) an optionally substituted thiol group; and
k) The compound according to 1) above, which is a 5- to 10-membered aromatic ring optionally having 1 to 3 substituents selected from optionally substituted heterocyclic groups;
4) R¹Wherein 1 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms;
5) R¹Wherein the compound is an alkyl group having 4 to 10 carbon atoms;
6) The compound according to 1) above, wherein X is a bond or -O-;
7) The compound according to 1) above, wherein the divalent hydrocarbon group represented by L is an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms;
8) R²Wherein 1 is a hydrocarbon group which may be substituted;
9) R²Is a halogen atom, a hydroxy group, a nitro group, an amino group, an optionally halogenated alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an aromatic heterocyclic group, and an alkyl group having 3 to 10 carbon atoms. Each optionally having 1 to 3 substituents selected from a cycloalkyl group,
The compound according to 1) above, which is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms.
10) 2- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -1,3-thiazole-4-carbonitrile;
2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid;
2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -1,3-thiazole-4-carboxamide;
Ethyl 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -1,3-thiazole-4-carboxylate;
(E) -3- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -2-propenamide;
(E) -3- [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -2-propenamide;
3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamide;
2-[[3- (aminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] oxy] acetamide; or a compound thereof according to 1) above, which is a salt thereof;
11) Crystals of 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -1,3-thiazole-4-carbonitrile or a salt thereof ;
12) Crystals of 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -1,3-thiazole-4-carboxamide or a salt thereof;
13) Crystals of 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -1,3-thiazole-4-carboxamide or a salt thereof;
14) of 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -1,3-thiazole-4-carboxylate or a salt thereof crystal;
15) Crystals of (E) -3- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -2-propenamide or a salt thereof;
16) Crystals of (E) -3- [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -2-propenamide or a salt thereof;
17) Crystals of 3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamide or a salt thereof;
18) 2-[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] oxy] acetamide or a salt thereof;
19) A medicament comprising a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof;
20) A pharmaceutical comprising a combination of the pharmaceutical described in 19) and at least one selected from an insulin preparation, an insulin resistance improving agent, an α-glucosidase inhibitor, a biguanide, and an insulin secretagogue;
21) A prophylactic or therapeutic agent for diabetes comprising a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof;
22) A prophylactic or therapeutic agent for diabetic complications comprising a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof;
23) A prophylactic or therapeutic agent for impaired glucose tolerance comprising a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof;
24) A prophylactic or therapeutic agent for obesity comprising a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof;
25) A peptidase inhibitor comprising a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof;
26) The inhibitor according to the above 25), wherein the peptidase is dipeptidyl peptidase-IV;
27) A method for preventing or treating diabetes in a mammal, which comprises administering the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof to the mammal;
28) A method for preventing or treating diabetic complications in a mammal, comprising administering the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof to the mammal;
29) A method for preventing or treating impaired glucose tolerance in a mammal, which comprises administering the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof to the mammal;
30) A method for preventing or treating obesity in a mammal, which comprises administering the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof to the mammal;
31) A method for inhibiting a peptidase in a mammal, which comprises administering the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof to the mammal;
32) Use of a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof for producing a prophylactic or therapeutic agent for diabetes;
33) Use of a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof for producing a prophylactic or therapeutic agent for diabetic complications;
34) Use of a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof for producing an agent for preventing or treating glucose intolerance;
35) Use of a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof for the manufacture of an agent for preventing or treating obesity;
36) Use of a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof for producing a peptidase inhibitor;
37) General formula
Embedded image

[Wherein the A ring is a 5-10 membered aromatic ring,
R¹And R²Are the same or different and each represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group,
X is a bond, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-Or -NR^Three-(R^ThreeRepresents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group)] or a salt thereof, which is subjected to a hydrolysis reaction,
Embedded image

[The symbol in the formula represents the same meaning as described above] or a method for producing the salt thereof;
38) General formula
Embedded image

[Wherein the A ring is a 5-10 membered aromatic ring,
R¹And R²Are the same or different and each represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group,
X is a bond, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-Or -NR^Three-(R^ThreeRepresents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group),
Y represents a halogen atom] or a salt thereof;
39) General formula
Embedded image

[Wherein the A ring is a 5-10 membered aromatic ring,
R¹And R²Are the same or different and each represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group,
X is a bond, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-Or -NR^Three-(R^ThreeRepresents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group),
Y represents a halogen atom] or a salt thereof;
And so on.
[0006]
Hereinafter, the definition of each symbol in general formula (I) is explained in full detail.
Examples of the “5-10 membered aromatic ring” in the “optionally substituted 5-10 membered aromatic ring” represented by A ring include a 5-10 membered aromatic hydrocarbon ring and a 5-10 membered aromatic heterocyclic ring. Is mentioned.
Preferable examples of the 5-10 membered aromatic hydrocarbon ring include benzene, naphthalene and the like.
A preferred example of the 5-10 membered aromatic heterocycle is a 5-10 membered aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms. Rings such as furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, furazane, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,3-triazole Pyridine, pyridazine, pyrimidine, triazine, benzofuran, isobenzofuran, benzo [b] thiophene, indole, isoindole, 1H-indazole, benzimidazole, benzoxazole, 1,2-benzisoxazole, benzothiazole, 1,2- Benzisothiazole, 1H-Be Zotoriazoru, quinoline, isoquinoline, and the like.
The “5-10 membered aromatic ring” is preferably a benzene ring, a naphthalene ring, a thiophene ring, a pyridine ring or the like. Of these, a benzene ring is preferred.
[0007]
The “5-10 membered aromatic ring” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such substituents include “halogen atom”, “nitro group”, “cyano group”, “C”_1-3"Alkylenedioxy group", "optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms", "optionally substituted C2-C10 alkenyl group", "optionally substituted carbon number 2" -10 alkynyl group "," optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms "," optionally substituted cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms "," optionally substituted. “C4-C10 cycloalkadienyl group”, “optionally substituted aryl group having 6 to 14 carbon atoms”, “optionally substituted heterocyclic group”, “acyl group”, “substituted” And optionally substituted amino group, “optionally substituted hydroxy group”, “optionally substituted thiol group”, “amidino group” and the like.
[0008]
Here, examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like, among which fluorine, chlorine and bromine are preferable.
"C_1-3Examples of the “alkylenedioxy group” include methylenedioxy and ethylenedioxy.
As the `` alkyl group having 1 to 10 carbon atoms '' in the `` optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms '', for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t. -Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl Etc.
Examples of the “alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms” in the “optionally substituted alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1 -Butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl , 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl and the like.
Examples of the “alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms” in the “optionally substituted alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3 -Butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl and the like .
[0009]
The “alkyl group having 1 to 10 carbon atoms”, “alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms”, and “alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms” have 1 to 3 substituents at substitutable positions. It may be.
Examples of such a substituent include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl, etc.), an aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, furyl, pyridyl, Oxazolyl, thiazolyl, quinolyl, etc.), non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl, piperazinyl, etc.), C 7-13 aralkyl group, C 1-4 alkyl group Alternatively, an amino group which may be mono- or di-substituted with an acyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, alkanoyl group, alkoxycarbonyl group, etc.), an alkylsulfonylamino group having 1 to 8 carbon atoms, an amidino group, or 2 carbon atoms. ˜8 acyl groups (eg, alkanoyl group, alkoxycarbonyl group, etc.), C 1-8 alkyl sulfo Group, a carbamoyl group which may be mono- or di-substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a sulfamoyl group which may be mono- or di-substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a carboxyl group, a hydroxy group 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, etc.) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) C 2-5 alkenyloxy group, C 3-7 cycloalkyloxy group, C 7-13 aralkyloxy group, C 6-14 aryl optionally substituted with bromine, iodine, etc.) Carbons optionally substituted with oxy groups (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.), thiol groups, 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) 1 to 6 alkylthio groups, 7 to 13 aralkylthio groups, 6 to 14 arylthio groups (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.), sulfo groups, cyano groups, azido groups, nitro groups, nitroso groups, halogens Atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the like.
[0010]
Examples of the “cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms” in the “optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and bicyclo [ 2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [ 4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl and the like.
Examples of the “cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms” in the “optionally substituted cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms” include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2 -Cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl, etc. are mentioned.
Examples of the “cycloalkadienyl group having 4 to 10 carbon atoms” in the “optionally substituted cycloalkadienyl group having 4 to 10 carbon atoms” include 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2, 4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadien-1-yl and the like can be mentioned.
Examples of the “aryl group having 6 to 14 carbon atoms” in the “optionally substituted aryl group having 6 to 14 carbon atoms” include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl and the like. Of these, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are preferable.
[0011]
Examples of the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” include non-aromatic heterocyclic groups and aromatic heterocyclic groups.
Examples of the non-aromatic heterocyclic group include 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms. A cyclic group or a condensed non-aromatic heterocyclic group can be mentioned. Examples of the non-aromatic fused heterocyclic group include these 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic groups, a 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, a benzene ring or one sulfur atom. And a group condensed with a 5-membered ring to be included.
Preferred examples of the non-aromatic heterocyclic group include 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-piperazinyl, hexamethyleneimin-1-yl, oxazolidine-3-yl, thiazolidin-3-yl, and imidazolidine. -3-yl, 2-oxoimidazolidin-1-yl, 2,4-dioxoimidazolidin-3-yl, 2,4-dioxooxazolidine-3-yl, 2,4-dioxothiazolidine-3- Yl, 1,3-dioxoisoindol-2-yl, 5-oxooxadiazol-3-yl, 5-oxothiadiazol-3-yl and the like.
[0012]
Examples of the aromatic heterocyclic group include 5 to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms. Or a condensed aromatic heterocyclic group is mentioned. Examples of the condensed aromatic heterocyclic group include these 5 to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups and a 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, a benzene ring or one sulfur atom. And a group condensed with a 5-membered ring.
Preferable examples of the aromatic heterocyclic group include 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5- Pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1, 2,3-triazol-4-yl, tetrazol-1-yl, tetrazol-5-yl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl, 2-quinoxalyl, 2-benzofuryl, 3-benzofuryl, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, benzimidazol-1-yl, benzimidazol-2-yl, indol-1-yl, indol-3-yl 1H-indazol-3-yl, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-2-yl, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-6-i 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl, 1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl, 1H-imidazo [4,5-b] pyrazin-2-yl and the like Can be mentioned.
[0013]
The "optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms", "optionally substituted cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms", "optionally substituted 4 to 10 carbon atoms". Examples of the substituent in the “cycloalkadienyl group”, “optionally substituted aryl group having 6 to 14 carbon atoms” and “optionally substituted heterocyclic group” include 1 to 3 halogen atoms ( Eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) optionally substituted with 1 to 6 carbon atoms; substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) An alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms; a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms; an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl, etc.); an aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, furyl). , Pyridyl, oki Non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl, piperazinyl, etc.); an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms; an alkyl group or carbon having 1 to 4 carbon atoms An amino group (amino, mono- or di-C) which may be mono- or di-substituted with an acyl group (eg, alkanoyl group, etc.) having 1 to 15 (preferably 2 to 8 carbon atoms)._2-10Alkanoylamino, C_1-10Alkoxy-carbonylamino, carbamoylamino, mono- or di-C_1-10Alkyl-carbamoylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_3-10Cycloalkyl-carbonylamino, C_7-13Aralkyloxy-carbonylamino, mono- or di-C_1-10Alkylsulfonylamino, C_6-14Arylsulfonylamino, C_1-6An amidino group; an acyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, an alkanoyl group); a carbamoyl group optionally mono- or disubstituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; A sulfamoyl group optionally mono- or di-substituted with ˜4 alkyl groups; a carboxyl group; an alkoxycarbonyl group with 2 to 8 carbon atoms; a hydroxy group; and 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms that may be substituted with iodine or the like; 2 to 5 carbon atoms that may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) An alkenyloxy group having 3 to 7 carbon atoms; an aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms; an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl Oxy, naphthyloxy, etc.); thiol group; C 1-6 alkylthio group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.); C 7-13 Aralkylthio group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.); sulfo group; cyano group; azide group; nitro group; nitroso group; halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) Etc. The number of substituents is, for example, 1 to 3.
[0014]
As the “acyl group”, for example, the formula: —COR^Four, -CO-OR^Four, -SO₂R^Four, -SOR^Four, -PO_ThreeR^FourR^Five, -CO-NR^4aR^5a, -CS-NR^4aR^5a[Wherein R^FourAnd R^FiveAre the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group. R^4aAnd R^5aAre the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or R^4aAnd R^5aMay form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted together with an adjacent nitrogen atom].
R^Four, R^Five, R^4aOr R^5aAs the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by the above, the “optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms” and “optionally substituted carbon” exemplified as the substituent in the A ring "Alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms", "Alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms which may be substituted", "Cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms which may be substituted", " Good C3-C10 cycloalkenyl group "," optionally substituted C4-C10 cycloalkadienyl group "and" optionally substituted C6-C14 aryl group ", and Examples thereof include “optionally substituted aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms” and “optionally substituted arylalkenyl group having 8 to 13 carbon atoms”.
[0015]
Examples of the “aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms” in the “optionally substituted aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl and the like.
Examples of the “arylalkenyl group having 8 to 13 carbon atoms” in the “optionally substituted arylalkenyl group having 8 to 13 carbon atoms” include styryl and the like.
Examples of the substituent in these “optionally substituted aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms” and “optionally substituted arylalkenyl group having 8 to 13 carbon atoms” include “optionally substituted”. What was illustrated as substituents, such as a C3-C10 cycloalkyl group, is mentioned. The number of substituents is, for example, 1 to 3.
R^Four, R^Five, R^4aOr R^5aExamples of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by the above include those exemplified as the substituent in the A ring.
R^4aAnd R^5aThe “nitrogen-containing heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” formed together with the adjacent nitrogen atom includes, for example, at least one nitrogen atom in addition to the carbon atom as a ring-constituting atom, and oxygen Examples thereof include a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may contain 1 to 2 heteroatoms selected from an atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. Preferable examples of the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine and the like.
The nitrogen-containing heterocycle may have 1 to 2 substituents at substitutable positions. As such a substituent, C may be substituted with a hydroxy group and 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._1-6Alkyl group, C_7-13Aralkyl groups (eg, benzyl, diphenylmethyl, etc.) and the like can be mentioned.
[0016]
Suitable examples of the “acyl group” include formyl, carboxyl, carbamoyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, isobutanoyl, isopentanoyl, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), C_6-14Aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.), C_6-14Aryloxy-carbonyl (eg, phenyloxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl, etc.), C_7-13Aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc.), mono- or di- (halogen atom and C_1-6Optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy-carbonyl_1-6Alkyl) -carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, trifluoroethylcarbamoyl, etc.), C_6-14Aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl, etc.), C_3-10Cycloalkyl-carbamoyl (eg, cyclopropylcarbamoyl, etc.), C_7-13Aralkyl-carbamoyl (eg, benzylcarbamoyl, etc.), C_1-6Alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl), C_6-14Arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, etc.), nitrogen-containing heterocyclic-carbonyl optionally substituted with hydroxy-carbonyl (eg, pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, etc.), C_1-6Alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, etc.), C_1-6Examples include alkoxy-carbamoyl (eg, methoxycarbamoyl), aminocarbamoyl, hydroxycarbamoyl, thiocarbamoyl and the like.
[0017]
Examples of the “optionally substituted amino group” include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and a cycloalkenyl having 3 to 10 carbon atoms. And an amino group which may be substituted with one or two substituents selected from a group, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms and an acyl group.
Here, “C1-C10 alkyl group”, “C2-C10 alkenyl group”, “C3-C10 cycloalkyl group”, “C3-C10 cycloalkenyl group”, “ Examples of the “C6-C14 aryl group” and “acyl group” include those exemplified as the substituent in the A ring.
Suitable examples of substituted amino groups include mono- or di-C_1-10Alkylamino (eg, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C_2-10Alkenylamino (eg diallylamino), mono- or di-C_3-10Cycloalkylamino (eg, cyclohexylamino), mono- or di-C_2-10Alkanoylamino (eg, acetylamino, propionylamino, butanoylamino, isobutanoylamino, isopentanoylamino), C_6-14Aryl-carbonylamino (eg, benzoylamino), C_6-14Arylamino (eg, phenylamino), carbamoylamino, mono- or di-C_1-10Alkyl-carbamoylamino (eg, methylcarbamoylamino, dimethylcarbamoylamino), C_1-10Alkoxy-carbonylamino (eg, methoxycarbonylamino), C_7-13Aralkyloxy-carbonylamino (eg, benzyloxycarbonylamino), C_3-10Cycloalkyl-carbonylamino (eg, cyclopentylcarbonylamino, cyclohexylcarbonylamino), mono- or di-C_1-10Alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, dimethylsulfonylamino), C_6-14Arylsulfonylamino (eg, phenylsulfonylamino), C_1-6And alkoxy-carbamoylamino (eg, methoxycarbamoylamino) and the like.
[0018]
Examples of the “optionally substituted hydroxy group” include, for example, an optionally substituted “alkyl group having 1 to 10 carbon atoms”, “an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms”, and “2 to 10 carbon atoms”. An alkynyl group, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms. Examples thereof include an optionally substituted hydroxy group.
Here, "C1-C10 alkyl group", "C2-C10 alkenyl group", "C2-C10 alkynyl group", "C3-C10 cycloalkyl group", "Carbon The “C3-C10 cycloalkenyl group”, “C6-C14 aryl group” or “C7-C13 aralkyl group” includes the R^FourAnd the like.
These “alkyl group having 1 to 10 carbon atoms”, “alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms”, “alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms”, “cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms”, “3 carbon atoms” -10 cycloalkenyl group "," C6-C14 aryl group "and" C7-C13 aralkyl group "may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Good. Examples of such a substituent include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, and an alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms. Group, cyano group, carbamoyl group, hydroxy group, cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, carboxyl group, amino group, alkanoylamino group having 2 to 5 carbon atoms, and the like.
[0019]
The substituted hydroxy group is preferably a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, or an alkyl group having 2 to 5 carbon atoms. It has 1 to 3 substituents each selected from an alkanoyl group, a cyano group, a carbamoyl group, a hydroxy group, a carboxyl group, an amino group, an alkanoylamino group having 2 to 5 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms. "C1-C10 alkoxy group", "C2-C10 alkenyloxy group", "C2-C10 alkynyloxy group", "C3-C10 cycloalkyl" "Oxy group", "cycloalkenyloxy group having 3 to 10 carbon atoms", "aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms", "aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms", etc. A.
Here, as the “C1-C10 alkoxy group”, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, t.-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy Hexyloxy, heptyloxy, nonyloxy and the like.
Examples of the “alkenyloxy group having 2 to 10 carbon atoms” include allyloxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy and the like.
Examples of the “C2-C10 alkynyloxy group” include ethynyloxy, propynyloxy, pentynyloxy and the like.
Examples of the “C3-C10 cycloalkyloxy group” include cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
Examples of the “C3-C10 cycloalkenyloxy group” include 2-cyclopentenyloxy and 2-cyclohexenyloxy.
Examples of the “C6-C14 aryloxy group” include phenoxy and naphthyloxy.
Examples of the “aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms” include benzyloxy, phenethyloxy, naphthylmethyloxy and the like.
[0020]
The substituted hydroxy group is more preferably a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, or 2 to 5 carbon atoms. Each having 1 to 3 substituents selected from an alkanoyl group, a cyano group, a carbamoyl group, a hydroxy group, a carboxyl group, an amino group, an alkanoylamino group having 2 to 5 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms It may be a “C 1-10 alkoxy group”, “C 3-10 cycloalkyloxy group” or “C 7-13 aralkyloxy group”.
[0021]
Examples of the “optionally substituted thiol group” include, for example, an optionally substituted “alkyl group having 1 to 10 carbon atoms”, “an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms”, and “2 to 10 carbon atoms”. An alkynyl group, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms. The thiol group which may be substituted is mentioned.
Here, "C1-C10 alkyl group", "C2-C10 alkenyl group", "C2-C10 alkynyl group", "C3-C10 cycloalkyl group", "Carbon The “C3-C10 cycloalkenyl group”, “C6-C14 aryl group” or “C7-C13 aralkyl group” includes the R^FourAnd the like.
These “alkyl group having 1 to 10 carbon atoms”, “alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms”, “alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms”, “cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms”, “3 carbon atoms” -10 cycloalkenyl group "," C6-C14 aryl group "and" C7-C13 aralkyl group "may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Good. Examples of such a substituent include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, and an alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms. Group, cyano group, carbamoyl group, hydroxy group, cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, carboxyl group, amino group, alkanoylamino group having 2 to 5 carbon atoms, and the like.
[0022]
The substituted thiol group is preferably a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, or an alkyl group having 2 to 5 carbon atoms. It has 1 to 3 substituents each selected from an alkanoyl group, a cyano group, a carbamoyl group, a hydroxy group, a carboxyl group, an amino group, an alkanoylamino group having 2 to 5 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms. "C1-C10 alkylthio group", "C2-C10 alkenylthio group", "C2-C10 alkynylthio group", "C3-C10 cycloalkylthio" Group "," C3-C10 cycloalkenylthio group "," C6-C14 arylthio group "," C7-C13 aralkylthio group "and the like.
Examples of the “C1-C10 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec.-butylthio, t.-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, hexylthio, Examples include heptylthio and nonylthio.
Examples of the “alkenylthio group having 2 to 10 carbon atoms” include allylthio, crotylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio and the like.
Examples of the “C2-C10 alkynylthio group” include ethynylthio, propynylthio, pentynylthio and the like.
Examples of the “C3-C10 cycloalkylthio group” include cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio and the like.
Examples of the “C3-C10 cycloalkenylthio group” include 2-cyclopentenylthio, 2-cyclohexenylthio and the like.
Examples of the “C6-C14 arylthio group” include phenylthio, naphthylthio and the like.
Examples of the “aralkylthio group having 7 to 13 carbon atoms” include benzylthio, phenethylthio, naphthylmethylthio and the like.
The substituted thiol group is more preferably an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a carbamoyl group.
[0023]
As preferable specific examples of the “substituent” in the “5-10 membered aromatic ring” represented by the A ring,
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.);
2) a nitro group;
3) a cyano group;
4) C_1-3An alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy);
5) Halogen atom, hydroxy group, carboxyl group, C2-C8 alkoxycarbonyl group (e.g., ethoxycarbonyl), carbamoyl group, cyano group, amino group, C2-C8 alkanoylamino group (e.g., acetylamino) , Isobutanoylamino), a C2-C8 alkoxycarbonylamino group (e.g., ethoxycarbonylamino), and a C1-C8 alkylsulfonylamino group (e.g., methylsulfonylamino). C that you may have 3_1-10An alkyl group (eg, methyl, ethyl) or C_2-10An alkenyl group (eg, ethenyl);
6) optionally substituted hydroxy group [eg, halogen atom, alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms (eg, methoxy), alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), carbon An alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms (eg, pivaloyl), a cyano group, a carbamoyl group, a hydroxy group, a carboxyl group, an amino group, an alkanoylamino group having 2 to 5 carbon atoms (eg, acetylamino), and 3 to 10 carbon atoms Each may have 1 to 3 substituents selected from a cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl),
An alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy), a cycloalkyloxy group having 3 to 10 carbon atoms (eg, cyclopentyloxy) or an aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms Group (eg, benzyloxy); hydroxy group];
7) Acyl group [eg, formyl, carboxyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl), C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl), carbamoyl, aminocarbamoyl, hydroxycarbamoyl, mono- or di- (halogen atom and C_1-6C optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy-carbonyl (eg, ethoxycarbonyl)_1-6Alkyl) -carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, trifluoroethylcarbamoyl, ethoxycarbonylmethylcarbamoyl, etc.), C_3-10Cycloalkyl-carbamoyl (eg, cyclopropylcarbamoyl), C_7-13Aralkyl-carbamoyl (eg, benzylcarbamoyl), nitrogen-containing heterocyclic-carbonyl optionally substituted with hydroxy-carbonyl (eg, pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl), C_1-6Alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl), C_1-6Alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl), thiocarbamoyl];
8) An optionally substituted amino group [eg, amino, mono- or di-C_2-10Alkanoylamino (eg, acetylamino, propionylamino, isobutanoylamino, isopentanoylamino), C_1-10Alkoxy-carbonylamino (eg methoxycarbonylamino), carbamoylamino, mono- or di-C_1-10Alkyl-carbamoylamino (eg, methylcarbamoylamino, dimethylcarbamoylamino), C_6-14Aryl-carbonylamino (eg, benzoylamino), C_3-10Cycloalkyl-carbonylamino (eg, cyclopentylcarbonylamino), C_7-13Aralkyloxy-carbonylamino (eg, benzyloxycarbonylamino), mono- or di-C_1-10Alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, dimethylsulfonylamino), C_6-14Arylsulfonylamino (eg, phenylsulfonylamino), C_1-6Alkoxy-carbamoylamino (eg, methoxycarbamoylamino)];
9) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl);
10) An optionally substituted thiol group [eg, an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms that may be substituted with a carbamoyl group (eg, methylthio)];
11) An optionally substituted heterocyclic group [eg, C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms]_1-6Alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl), carboxyl group, C2-C8 alkoxycarbonyl group (preferably ethoxycarbonyl), cyano group, carbamoyl group, amino group, mono- or di-C_2-10Alkanoylamino group (eg, acetylamino, isopentanoylamino), C_1-10Alkoxy-carbonylamino group (eg methoxycarbonylamino), carbamoylamino group, mono- or di-C_1-10Alkyl-carbamoylamino group (eg, methylcarbamoylamino, dimethylcarbamoylamino), C_6-14Aryl-carbonylamino group (eg, benzoylamino), C_3-10A cycloalkyl-carbonylamino group, C_7-13Aralkyloxy-carbonylamino group, mono- or di-C_1-10Alkylsulfonylamino group (eg, methylsulfonylamino, dimethylsulfonylamino), C_6-14Arylsulfonylamino group and C_1-6An aromatic heterocyclic group (preferably furyl, thienyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, tetrazolyl) each optionally having 1 to 2 substituents selected from alkoxy-carbamoylamino groups (eg, methoxycarbamoylamino) , Pyridyl, pyrrolyl, triazolyl) or a non-aromatic heterocyclic group (preferably dioxoisoindole, 5-oxooxadiazol-3-yl, 5-oxothiadiazol-3-yl)];
12) an amidino group;
Etc.
The number of substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2.
[0024]
The “substituent” in the “5-10 membered aromatic ring” represented by the A ring is preferably
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.);
2) a nitro group;
3) a cyano group;
4) C_1-3An alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy);
5) Halogen atom, hydroxy group, carboxyl group, C2-C8 alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, cyano group, amino group, C2-C8 alkanoylamino group, C2-C8 alkoxycarbonylamino group Each having 1 to 3 substituents selected from alkylsulfonylamino groups having 1 to 8 carbon atoms._1-10An alkyl group or C_2-10An alkenyl group;
6) An optionally substituted hydroxy group (eg, halogen atom, alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms, cyano group, carbamoyl group, An alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms and a cyclohexane having 3 to 10 carbon atoms, each optionally having 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group, a carboxyl group, and a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms An alkyloxy group or an aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms; a hydroxy group);
7) Acyl group (eg, carboxyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, carbamoyl, mono- or di- (halogen atoms and C_1-6Optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy-carbonyl_1-6Alkyl) -carbamoyl, C_3-10Cycloalkyl-carbamoyl, C_7-13Aralkyl-carbamoyl, nitrogen-containing heterocycle optionally substituted with hydroxy-carbonyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, thiocarbamoyl, C_1-6Alkylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfinyl);
8) An optionally substituted amino group (eg, amino, mono- or di-C_2-10Alkanoylamino, C_1-10Alkoxy-carbonylamino, mono- or di-C_1-10Alkyl-carbamoylamino, C_6-14Aryl-carbonylamino, C_3-10Cycloalkyl-carbonylamino, C_7-13Aralkyloxy-carbonylamino, mono- or di-C_1-10Alkylsulfonylamino, C_6-14Arylsulfonylamino, carbamoylamino); or
9) An optionally substituted heterocyclic group [eg, optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms]_1-6Alkyl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, cyano group, carbamoyl group, amino group, mono- or di-C_2-10Alkanoylamino group, C_1-10Alkoxy-carbonylamino group, carbamoylamino group, mono- or di-C_1-10Alkyl-carbamoylamino group, C_6-14Aryl-carbonylamino group, C_3-10A cycloalkyl-carbonylamino group, C_7-13Aralkyloxy-carbonylamino group, mono- or di-C_1-10Alkylsulfonylamino group, C_6-14Arylsulfonylamino group and C_1-6Aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 2 substituents selected from alkoxy-carbamoylamino groups (preferably furyl, thienyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrrolyl, triazolyl) Or a non-aromatic heterocyclic group (preferably dioxoisoindole, 5-oxooxadiazol-3-yl, 5-oxothiadiazol-3-yl)].
The number of substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2.
[0025]
The “substituent” in the “5-10 membered aromatic ring” represented by the A ring is more preferably
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.);
2) a nitro group;
3) a cyano group;
4) C_1-3An alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy);
5) an optionally substituted hydroxy group (preferably methoxy, carbamoylmethoxy, etc.);
6) an acyl group (preferably carbamoyl, methoxycarbonyl, etc.);
7) an optionally substituted amino group (preferably acetylamino, etc.);
8) C optionally substituted with a carbamoyl group_1-10An alkyl group (preferably ethyl) or C_2-10An alkenyl group (preferably ethenyl);
9) An optionally substituted heterocyclic group [eg, optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms]_1-6Alkyl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, cyano group, carbamoyl group, amino group, mono- or di-C_2-10Alkanoylamino group, C_1-10Alkoxy-carbonylamino group, carbamoylamino group, mono- or di-C_1-10Alkyl-carbamoylamino group, C_6-14Aryl-carbonylamino group, C_3-10A cycloalkyl-carbonylamino group, C_7-13Aralkyloxy-carbonylamino group, mono- or di-C_1-10Alkylsulfonylamino group, C_6-14Arylsulfonylamino group and C_1-6Aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 2 substituents selected from alkoxy-carbamoylamino groups (preferably furyl, thienyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrrolyl, triazolyl) Or a non-aromatic heterocyclic group (preferably dioxoisoindole, 5-oxooxadiazol-3-yl, 5-oxothiadiazol-3-yl)]. The number of substituents is preferably 1 to 2.
[0026]
Ring A is preferably
1) a cyano group;
2) C optionally having 1 to 3 substituents selected from a carbamoyl group, a carboxyl group, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms (preferably methoxycarbonyl)_1-10An alkyl group (preferably ethyl) or C_2-10An alkenyl group (preferably ethenyl);
3) An optionally substituted hydroxy group [preferably having 1 to 3 substituents selected from a carbamoyl group, a carboxyl group, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms (preferably methoxycarbonyl). An alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms (preferably methoxy, isopropoxy); a hydroxy group; an aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms (preferably benzyloxy)] [more preferably, carbamoylmethoxy];
4) Acyl group [preferably C_1-6Alkyl-carbonyl (preferably acetyl), carbamoyl, mono- or di- (halogen atoms and C_1-6Optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy-carbonyl_1-6Alkyl) -carbamoyl (preferably methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, trifluoroethylcarbamoyl, ethoxycarbonylmethylcarbamoyl, etc.), C_3-10Cycloalkyl-carbamoyl (preferably cyclopropylcarbamoyl), C_7-13Aralkyl-carbamoyl (preferably benzylcarbamoyl), nitrogen-containing heterocyclic-carbonyl optionally substituted with hydroxy-carbonyl (preferably pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl), C_1-6Alkylsulfonyl (preferably methylsulfonyl), C_1-6Alkylsulfinyl (preferably methylsulfinyl), carboxyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl (preferably methoxycarbonyl), thiocarbamoyl];
5) an optionally substituted amino group (preferably carbamoylamino);
6) An optionally substituted thiol group [preferably an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a carbamoyl group (preferably methylthio)];
7) An optionally substituted heterocyclic group [preferably C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms_1-6Alkyl group (preferably methyl, trifluoromethyl), carboxyl group, C2-C8 alkoxycarbonyl group (preferably ethoxycarbonyl), cyano group, carbamoyl group, amino group, mono- or di-C_2-10Alkanoylamino group (eg, acetylamino, isopentanoylamino), C_1-10Alkoxy-carbonylamino group (eg methoxycarbonylamino), carbamoylamino group, mono- or di-C_1-10Alkyl-carbamoylamino group (eg, methylcarbamoylamino, dimethylcarbamoylamino), C_6-14Aryl-carbonylamino group (eg, benzoylamino), C_3-10A cycloalkyl-carbonylamino group, C_7-13Aralkyloxy-carbonylamino group, mono- or di-C_1-10Alkylsulfonylamino group (eg, methylsulfonylamino, dimethylsulfonylamino), C_6-14Arylsulfonylamino group and C_1-6An aromatic heterocyclic group (preferably furyl, thienyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, tetrazolyl) each optionally having 1 to 2 substituents selected from alkoxy-carbamoylamino groups (eg, methoxycarbamoylamino) , Pyridyl, pyrrolyl, triazolyl) or a non-aromatic heterocyclic group (preferably dioxoisoindole, 5-oxooxadiazol-3-yl, 5-oxothiadiazol-3-yl)];
8) an amidino group;
It is a benzene ring optionally having 1 to 2 substituents selected from
[0027]
Ring A is more preferably
1) C having 1 to 3 substituents each selected from a carbamoyl group, a carboxyl group, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms (preferably methoxycarbonyl)_1-10An alkyl group (preferably ethyl) or C_2-10An alkenyl group (preferably ethenyl);
2) An optionally substituted hydroxy group [preferably having 1 to 3 substituents selected from a carbamoyl group, a carboxyl group, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms (preferably methoxycarbonyl). An alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms (preferably methoxy, isopropoxy); a hydroxy group; an aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms (preferably benzyloxy)] [more preferably, carbamoylmethoxy];
3) Acyl group [preferably C_1-6Alkyl-carbonyl (preferably acetyl), carbamoyl, mono- or di- (halogen atoms and C_1-6Optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy-carbonyl_1-6Alkyl) -carbamoyl (preferably methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, trifluoroethylcarbamoyl, ethoxycarbonylmethylcarbamoyl, etc.), C_3-10Cycloalkyl-carbamoyl (preferably cyclopropylcarbamoyl), C_7-13Aralkyl-carbamoyl (preferably benzylcarbamoyl), nitrogen-containing heterocyclic-carbonyl optionally substituted with hydroxy-carbonyl (preferably pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl), C_1-6Alkylsulfonyl (preferably methylsulfonyl), C_1-6Alkylsulfinyl (preferably methylsulfinyl), carboxyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl (preferably methoxycarbonyl), thiocarbamoyl];
4) An optionally substituted heterocyclic group [preferably C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms_1-6Alkyl group (preferably methyl, trifluoromethyl), carboxyl group, C2-C8 alkoxycarbonyl group (preferably ethoxycarbonyl), cyano group, carbamoyl group, amino group, mono- or di-C_2-10Alkanoylamino group (eg, acetylamino, isopentanoylamino), C_1-10An alkoxy-carbonylamino group (eg methoxycarbonylamino), carbamoylamino, mono- or di-C_1-10Alkyl-carbamoylamino group (eg, methylcarbamoylamino, dimethylcarbamoylamino), C_6-14Aryl-carbonylamino group (eg, benzoylamino), C_3-10A cycloalkyl-carbonylamino group, C_7-13Aralkyloxy-carbonylamino group, mono- or di-C_1-10Alkylsulfonylamino group (eg, methylsulfonylamino, dimethylsulfonylamino), C_6-14Arylsulfonylamino group and C_1-6An aromatic heterocyclic group (preferably furyl, thienyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, tetrazolyl) each optionally having 1 to 2 substituents selected from alkoxy-carbamoylamino groups (eg, methoxycarbamoylamino) , Pyridyl, pyrrolyl, triazolyl) or a non-aromatic heterocyclic group (preferably dioxoisoindole, 5-oxooxadiazol-3-yl, 5-oxothiadiazol-3-yl)];
A benzene ring having 1 to 2 substituents selected from:
[0028]
R¹And R²As the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by the above,^FourAnd the like.
R¹And R²Examples of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by the above include those exemplified as the substituent in the A ring.
R¹Is preferably an optionally substituted hydrocarbon group, more preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms (eg, cyclopropyl etc.). It is. R¹Is particularly preferably an alkyl group having 4 to 10 carbon atoms and a cycloalkylalkyl group having 4 to 10 carbon atoms (preferably cyclopropylmethyl), and among them, an alkyl group having 4 to 5 carbon atoms (eg, butyl, isobutyl). Sec.-butyl, t.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, etc.).
R²Is preferably an optionally substituted hydrocarbon group. R²Is more preferably a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, etc.), a hydroxy group, a nitro group, an amino group, an optionally halogenated alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, trifluoromethyl, methyl, etc.). ), An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxy, etc.), an aromatic heterocyclic group (eg, quinolyl, thienyl, etc.) and a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms (eg, cyclopentyl, etc.) Each may have 3 to 3 (preferably 1 to 2) substituents,
C1-C10 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl, pentyl, etc.), C6-C14 aryl group (eg, phenyl, etc.) Or an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms (eg, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, etc.).
[0029]
X is a bond, -O-, -S-, -SO-, -SO.₂-Or -NR^Three-(R^ThreeRepresents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.
R^ThreeAs the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by the above,^FourAnd the like. The “optionally substituted hydrocarbon group” is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, etc.) and the like.
[0030]
In the general formula (I), when X is a bond, R²Is preferably a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, etc.), a hydroxy group, a nitro group, an amino group, an optionally halogenated alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, trifluoromethyl, methyl, etc.) 1 to 6 selected from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxy, etc.), an aromatic heterocyclic group (eg, quinolyl, thienyl, etc.) and a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms (eg, cyclopentyl, etc.). May have two substituents,
An aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl);
In the general formula (I), X is —O—, —S—, —SO—, —SO.₂-Or -NR^Three-If R²Is preferably a halogen atom (eg, fluorine, etc.), a hydroxy group, a nitro group, an optionally halogenated alkyl group (eg, trifluoromethyl, etc.), a C 1-6 carbon atom, etc. 1 to 3 (preferably 1 to 3) selected from an alkoxy group (eg, methoxy, etc.), an aromatic heterocyclic group (eg, quinolyl, thienyl, etc.) and a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms (eg, cyclopentyl, etc.). 2) each may have a substituent,
An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl, pentyl, etc.) or an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms (eg, benzyl, etc.) ).
X is preferably a bond or —O—.
[0031]
As the “divalent hydrocarbon group” represented by L, for example
(1) C_1-10Alkylene (eg, —CH₂-,-(CH₂)₂-,-(CH₂)_Three-,-(CH₂)_Four-,-(CH₂)_Five-,-(CH₂)₆-, -CHCH_Three-, -C (CH_Three)₂-,-(CH (CH_Three))₂-,-(CH₂)₂C (CH_Three)₂-,-(CH₂)_ThreeC (CH_Three)₂-Etc.);
(2) C_2-10Alkenylene (eg, —CH═CH—, —CH₂-CH = CH-, -CH = CH-CH₂-, -CH = CH-CH₂-CH₂-, -C (CH_Three)₂-CH = CH-, -CH₂-CH = CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH = CH-, -CH = CH-CH = CH-, -CH = CH-CH₂-CH₂-CH₂-Etc.);
(3) C_2-10Alkynylene (eg, —C≡C—, —CH₂-C≡C-, -CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-Etc.).
The “divalent hydrocarbon group” is preferably C_1-10Alkylene, more preferably -CH₂-,-(CH₂)₂-Etc. Especially -CH₂-Is preferred.
[0032]
Preferable examples of compound (I) include the following compounds.
[Compound A]
Ring A is
1) a halogen atom;
2) a nitro group;
3) a cyano group;
4) C_1-3An alkylenedioxy group;
5) an optionally substituted hydroxy group (preferably methoxy, carbamoylmethoxy, etc.);
6) an acyl group (preferably carbamoyl, methoxycarbonyl, etc.); and 7) an optionally substituted amino group (preferably acetylamino, etc.). Good,
A benzene ring, naphthalene ring or thiophene ring;
R¹Is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (preferably an alkyl group having 4 to 10 carbon atoms);
R²Is a halogen atom, a hydroxy group, a nitro group, an optionally halogenated alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an aromatic heterocyclic group (eg, quinolyl etc.) and 3 carbon atoms. Each may have 1 to 2 substituents selected from 10 to cycloalkyl groups,
An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms;
X is a bond or -O-;
L is C_1-10A compound which is alkylene;
[0033]
[Compound B]
Ring A is
1) a cyano group;
2) C optionally substituted with a carbamoyl group or a carboxyl group_1-10An alkyl group (preferably ethyl) or C_2-10An alkenyl group (preferably ethenyl);
3) An optionally substituted hydroxy group [preferably having 1 to 3 substituents selected from a carbamoyl group, a carboxyl group, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms (preferably methoxycarbonyl). An alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms (preferably methoxy, isopropoxy); a hydroxy group; an aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms (preferably benzyloxy)] [more preferably, carbamoylmethoxy];
4) Acyl group [preferably C_1-6Alkyl-carbonyl (preferably acetyl), carbamoyl, mono- or di- (halogen atoms and C_1-6Optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy-carbonyl_1-6Alkyl) -carbamoyl (preferably methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, trifluoroethylcarbamoyl, ethoxycarbonylmethylcarbamoyl, etc.), C_3-10Cycloalkyl-carbamoyl (preferably cyclopropylcarbamoyl), C_7-13Aralkyl-carbamoyl (preferably benzylcarbamoyl), nitrogen-containing heterocyclic-carbonyl optionally substituted with hydroxy-carbonyl (preferably pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl), C_1-6Alkylsulfonyl (preferably methylsulfonyl), C_1-6Alkylsulfinyl (preferably methylsulfinyl), carboxyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl (preferably methoxycarbonyl), thiocarbamoyl];
5) an optionally substituted amino group (preferably carbamoylamino);
6) An optionally substituted thiol group [preferably an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a carbamoyl group (preferably methylthio);
7) An optionally substituted heterocyclic group [preferably C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms_1-6Alkyl group (preferably methyl, trifluoromethyl), carboxyl group, C2-C8 alkoxycarbonyl group (preferably ethoxycarbonyl), cyano group, carbamoyl group, amino group, mono- or di-C_2-10Alkanoylamino group (eg, acetylamino, isopentanoylamino), C_1-10Alkoxy-carbonylamino group (eg methoxycarbonylamino), carbamoylamino group, mono- or di-C_1-10Alkyl-carbamoylamino group (eg, methylcarbamoylamino, dimethylcarbamoylamino), C_6-14Aryl-carbonylamino group (eg, benzoylamino), C_3-10A cycloalkyl-carbonylamino group, C_7-13Aralkyloxy-carbonylamino group, mono- or di-C_1-10Alkylsulfonylamino group (eg, methylsulfonylamino, dimethylsulfonylamino), C_6-14Arylsulfonylamino group and C_1-6An aromatic heterocyclic group (preferably furyl, thienyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, tetrazolyl) each optionally having 1 to 2 substituents selected from alkoxy-carbamoylamino groups (eg, methoxycarbamoylamino) , Pyridyl, pyrrolyl, triazolyl) or a non-aromatic heterocyclic group (preferably dioxoisoindole, 5-oxooxadiazol-3-yl, 5-oxothiadiazol-3-yl)];
8) an amidino group;
A benzene ring optionally having 1 to 2 substituents selected from:
R¹Is an alkyl group having 4 to 10 carbon atoms (preferably isobutyl, neopentyl) or a cycloalkylalkyl group having 4 to 10 carbon atoms (preferably cyclopropylmethyl);
R²Is a halogen atom (preferably fluorine, chlorine) and C_1-6An aryl group having 6 to 14 carbon atoms (preferably phenyl) optionally having 1 to 2 substituents selected from alkyl (preferably methyl);
X is a bond;
L is C_1-10Alkylene (preferably -CH₂-);
[0034]
[Compound C]
Ring A is
1) C which may be substituted with an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms (preferably ethoxycarbonyl) or a carbamoyl group._1-10An alkyl group (preferably ethyl) or C_2-10An alkenyl group (preferably ethenyl);
2) an optionally substituted hydroxy group [preferably an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms (preferably methoxy) optionally substituted with a carbamoyl group; more preferably carbamoylmethoxy];
3) an acyl group (preferably carbamoyl, thiocarbamoyl, carboxyl);
4) an optionally substituted heterocyclic group [preferably C_1-6Alkyl group (preferably methyl), carboxyl group, C2-C8 alkoxycarbonyl group (preferably ethoxycarbonyl), cyano group, carbamoyl group, amino group, mono- or di-C_2-10Alkanoylamino group (eg, acetylamino, isopentanoylamino), C_1-10Alkoxy-carbonylamino group (eg methoxycarbonylamino), carbamoylamino group, mono- or di-C_1-10Alkyl-carbamoylamino group (eg, methylcarbamoylamino, dimethylcarbamoylamino), C_6-14Aryl-carbonylamino group (eg, benzoylamino), C_3-10A cycloalkyl-carbonylamino group, C_7-13Aralkyloxy-carbonylamino group, mono- or di-C_1-10Alkylsulfonylamino group (eg, methylsulfonylamino, dimethylsulfonylamino), C_6-14Arylsulfonylamino group and C_1-6An aromatic heterocyclic group (preferably furyl, thienyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, tetrazolyl) optionally having 1 to 2 substituents selected from an alkoxy-carbamoylamino group (eg, methoxycarbamoylamino) Pyridyl, pyrrolyl, triazolyl) or a non-aromatic heterocyclic group (preferably 5-oxooxadiazol-3-yl)];
A benzene ring optionally having 1 to 2 substituents selected from:
R¹Is an alkyl group having 4 to 10 carbon atoms (preferably isobutyl, neopentyl) or a cycloalkylalkyl group having 4 to 10 carbon atoms (preferably cyclopropylmethyl);
R²Is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably butyl);
X is -O-;
L is C_1-10Alkylene (preferably -CH₂-);
[0035]
Preferable examples of compound (I) include compounds represented by the following formula.
Embedded image

[Table 1]

[Table 2]

[Table 3]

[Table 4]

[Table 5]

[Table 6]

[Table 7]

In addition, the symbol in a table | surface shows the following meaning.
Embedded image

Me: methyl, Et: ethyl, CF_Three: Trifluoromethyl, neo-Pent: neopentyl, n-Bu: n-butyl, i-Bu: isobutyl, i-Pr: isopropyl, Ph: phenyl, n-Pr: n-propyl, 4-NO₂Ph: 4-nitrophenyl, 4-MeOPh: 4-methoxyphenyl, 4-MePh: 4-methylphenyl, 4-HOPh: 4-hydroxyphenyl, 3-MeOPh: 3-methoxyphenyl, 3-HOPh: 3-hydroxy Phenyl, 4-FPh: 4-fluorophenyl, 4-CF_ThreePh: 4-trifluoromethylphenyl, 3-NO₂Ph: 3-nitrophenyl, 3-NH₂Ph: 3-aminophenyl, n-Pent: n-pentyl, i-Pent: isopentyl, c-Pr: cyclopropyl, c-Hex: cyclohexyl, 4-ClPh: 4-chlorophenyl, 2-FPh: 2-fluorophenyl , 3-FPh: 3-fluorophenyl, Cbz: benzyloxycarbonyl, Ac: acetyl, Ms: methanesulfonyl
[0036]
As more preferred examples of compound (I),
2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -1,3-thiazole-4-carbonitrile;
2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid;
2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -1,3-thiazole-4-carboxamide;
Ethyl 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -1,3-thiazole-4-carboxylate;
(E) -3- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -2-propenamide;
(E) -3- [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -2-propenamide;
3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamide;
2-[[3- (aminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] oxy] acetamide; and the like.
[0037]
As the salt of the compound represented by the general formula (I) (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)), a pharmacologically acceptable salt is preferable. Examples of such a salt include an inorganic base. Salt with organic base, salt with inorganic acid, salt with organic acid, salt with basic or acidic amino acid, and the like.
Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt and the like.
Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- And salts with toluenesulfonic acid.
Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
Among the above-mentioned salts, sodium salt, potassium salt, hydrochloride and the like are preferable.
[0038]
A prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. A compound that changes to compound (I) upon hydrolysis by gastric acid or the like. Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated (eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); Compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanyl Compound, dimethylaminomethylcarbonylated compound, etc.); carboxyl group of compound (I) is ester , Amidated compounds (eg, the carboxyl group of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl esterified , Phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, and the like). These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
In addition, the prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
Compound (I) is an isotope (eg,^ThreeH,¹⁴C,³⁵S,¹²⁵I) etc. may be labeled.
Furthermore, compound (I) may be an anhydride or a hydrate.
[0039]
Compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof (hereinafter, sometimes simply abbreviated as a compound of the present invention) has a low toxicity and is used as it is or mixed with a pharmacologically acceptable carrier or the like. Thus, it can be used as a preventive or therapeutic agent for various diseases described below for mammals (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, monkeys, etc.).
Here, as the pharmacologically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations , Solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. Further, if necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can be used.
Preferable examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, dextrin, pullulan And light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate and the like.
Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Preferable examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxy Examples thereof include propylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
Preferable examples of the disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, low substituted hydroxypropyl cellulose and the like.
[0040]
Preferable examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
Preferable examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate. Etc.
Suitable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl Examples include hydrophilic polymers such as pyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
Preferable examples of the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and the like.
Preferable examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate and citrate.
Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
Preferable examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbate.
Suitable examples of the coloring agent include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, and water-insoluble lake dyes ( Examples thereof include aluminum salts of the water-soluble edible tar pigments, natural pigments (eg, β-carotene, chlorophyll, bengara, etc.).
Preferable examples of the sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia and the like.
[0041]
Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, troches, syrups, emulsions, suspensions. Oral preparations such as turbids; and injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions, etc.), external preparations (eg, transdermal preparations, ointments, etc.) Suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), ophthalmic preparations and the like, and these are oral or parenteral, respectively. Safe to administer.
These preparations may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules).
The pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, such as the method described in the Japanese Pharmacopoeia. Below, the specific manufacturing method of a formulation is explained in full detail.
The content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is, for example, about 0.1 to 100% by weight.
[0042]
For example, oral preparations contain active ingredients, excipients (eg, lactose, sucrose, starch, D-mannitol, etc.), disintegrants (eg, carboxymethylcellulose calcium, etc.), binders (eg, pregelatinized starch, gum arabic) , Carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.) or a lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.), etc., and then compression molded, and if necessary, taste masking, enteric or For the purpose of durability, it is produced by coating with a coating base by a method known per se.
Examples of the coating base include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base, sustained-release film coating base and the like.
As the sugar coating base, sucrose is used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
Examples of the water-soluble film coating base include cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; polysaccharides such as pullulan.
Examples of enteric film coating bases include cellulose-based polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name), Acrylic polymers such as Rohm Pharma Co.], methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], and methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.]; Examples include natural products such as shellac.
Examples of the sustained-release film coating base include cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer suspension Examples thereof include acrylic polymers such as liquid [Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.].
Two or more of the coating bases described above may be mixed and used at an appropriate ratio. Moreover, you may use light-shielding agents, such as a titanium oxide, ferric oxide, etc. in the case of coating.
[0043]
For injections, the active ingredient is a dispersant (eg, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, etc.), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc.), preservatives (eg, methyl paraben, propyl paraben, benzyl alcohol, chloro) Butanol, phenol, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose, etc.), etc. and aqueous solvents (eg, distilled water, physiological saline, Ringer's solution, etc.) or oily solvents (Eg, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, vegetable oils such as corn oil, propylene glycol, etc.) and the like are produced by dissolving, suspending or emulsifying. At this time, additives such as a solubilizing agent (eg, sodium salicylate, sodium acetate, etc.), a stabilizer (eg, human serum albumin, etc.), a soothing agent (eg, benzyl alcohol, etc.) may be used as desired.
[0044]
The compound of the present invention and the medicament of the present invention have low toxicity and few side effects, and prevent various diseases against mammals (for example, humans, cows, horses, dogs, cats, monkeys, mice, rats, etc., particularly humans). Alternatively, it can be used as a therapeutic agent or a diagnostic agent.
The compound of the present invention and the medicament of the present invention have an excellent peptidase inhibitory action, and can suppress degradation of physiologically active substances such as peptide hormones, cytokines, and neurotransmitters by peptidases.
Examples of the peptide hormone include glucagon-like peptide-1 (GLP-1), glucagon-like peptide-2 (GLP-2), GIP, growth hormone releasing hormone (GHRH), and the like.
Cytokines include chemokines such as RANTES.
Neurotransmitters include neuropeptide Y (neuropeptide Y) and the like.
[0045]
For example, EC 3.4.11.1 (Leucyl aminopeptidase), EC 3.4.11.2 (Membrane alanine aminopeptidase), EC 3.4.11.3 (Cystinyl aminopeptidase), EC 3.4.11.4 (Tripeptide aminopeptidase), EC 3.4.11.5 (Prolyl aminopeptidase), EC 3.4.11.6 (Aminopeptidase B), EC 3.4.11.7 (Glutamyl aminopeptidase), EC 3.4.11.9 (Xaa-Pro aminopeptidase), EC 3.4.11.10 (Bacterial leucyl aminopeptidase), EC 3.4.11.13 (Clostridial aminopeptidase), EC 3.4.11.14 (Cytosol alanyl aminopeptidase), EC 3.4.11.15 (Lysyl aminopeptidase), EC 3.4.11.16 (Xaa-Trp aminopeptidase), EC 3.4.11.17 ( Tryptophanyl aminopeptidase), EC 3.4.11.18 (Methionyl aminopeptidase), EC 3.4.11.19 (D-stereospecific aminopeptidase), EC 3.4.11.20 (Aminopeptidase Ey), EC 3.4.11.21 (Aspartyl aminopeptidase), EC 3.4.11.22 (Aminopeptidase I) , EC 3.4.13.3 (Xaa-His dipeptidase), EC 3.4.13.4 (Xaa-Arg dipeptidase), EC 3.4.13.5 (Xaa-methyl-His dipeptidase), EC 3.4.13.7 (Glu-G lu dipeptidase), EC 3.4.13.9 (Xaa-Pro dipeptidase), EC 3.4.13.12 (Met-Xaa dipeptidase), EC 3.4.13.17 (Non-stereospecific dipeptidase), EC 3.4.13.18 (Cytosol nonspecific dipeptidase), EC 3.4. 13.19 (Membrane dipeptidase), EC 3.4.13.20 (Beta-Ala-His dipeptidase), EC 3.4.14.1 (Dipeptidyl-peptidase I), EC 3.4.14.2 (Dipeptidyl-peptidase II), EC 3.4.14.4 (Dipeptidyl-peptidase III) ), EC 3.4.14.5 (Dipeptidyl-peptidase IV), EC 3.4.14.6 (Dipeptidyl-dipeptidase), EC 3.4.14.9 (Tripeptidyl-peptidase I), EC 3.4.14.10 (Tripeptidyl-peptidase II), EC 3.4.14.11 ( Xaa-Pro dipeptidyl-peptidase) and the like.
Among these, EC 3.4.14.1, EC 3.4.14.2, EC 3.4.14.4, EC 3.4.14.5, EC 3.4.14.6, EC 3.4.14.9, EC 3.4.14.10, EC 3.4.14.11 are preferable, especially EC 3.4. .14.5 is preferred.
[0046]
The compound of the present invention and the medicament of the present invention are prophylactic or therapeutic agents for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.); hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, low Preventive or therapeutic agents for HDL, postprandial hyperlipidemia, etc .; preventive or therapeutic agents for arteriosclerosis; preventive or therapeutic agents for impaired glucose tolerance [IGT (Impaired Glucose Tolerance)]; insulin secretagogues; and glucose tolerance It can be used as a transition inhibitor from failure to diabetes.
Regarding the criteria for determining diabetes, a new criterion was reported in 1999 by the Japan Diabetes Society.
According to this report, diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, and a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher. This is a state in which the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is at least 200 mg / dl as needed. In addition, it does not correspond to the above-mentioned diabetes, and “a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 110 mg / dl or a 75 g oral glucose tolerance test (75 g OGTT) 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl. A state that is not “a state indicating less than dl” (normal type) is called a “boundary type”.
As for the criteria for determining diabetes, new criteria were reported from ADA (American Diabetes Association) in 1997 and from WHO in 1998.
According to these reports, diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or more, and a 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 200 mg / dl. This is a state showing dl or more.
[0047]
According to the above report, glucose intolerance is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of less than 126 mg / dl, and a 75-g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma). Is a state showing 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl. Furthermore, according to the report of ADA, the state where the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dl or more and less than 126 mg / dl is called IFG (Impaired Fasting Glucose). On the other hand, according to the report of WHO, the IFG (Impaired Fasting Glucose) is a state where the 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is less than 140 mg / dl as IFG (Impaired Fasting Glycemia). Call.
The compound of the present invention and the medicament of the present invention are also used as a preventive or therapeutic agent for diabetes, borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by the above-mentioned new criteria. It is done. Furthermore, the compound of the present invention and the medicament of the present invention can also prevent progression from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes.
[0048]
The compound of the present invention and the medicament of the present invention can be used, for example, for diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infection (respiratory infection) , Urinary tract infection, digestive tract infection, skin soft tissue infection, lower limb infection, etc.), diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, cerebrovascular disorder, peripheral blood circulation disorder, etc.], obesity, osteoporosis, Cachexia (eg, cancer cachex, tuberculosis cachex, diabetic cachexia, hematological cachexia, endocrine cachexia, infectious cachexia or acquired immunodeficiency syndrome), Fatty liver, hypertension, polycystic ovary syndrome, kidney disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, end-stage renal disease, etc.), muscular dystrophy, myocardial infarction, narrow Heart disease, cerebrovascular disorder (eg, cerebral infarction, brain Middle), insulin resistance syndrome, syndrome X, hyperinsulinemia, sensory disturbance in hyperinsulinemia, tumor (eg, leukemia, breast cancer, prostate cancer, skin cancer, etc.), irritable bowel syndrome, acute or chronic diarrhea, Inflammatory disorders (eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, back pain, gout, inflammation after surgery or trauma, swelling relief, neuralgia, sore throat, cystitis, hepatitis (nonalcoholic fatty (Including hepatitis), pneumonia, pancreatitis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, gastric mucosal damage (including gastric mucosal damage caused by aspirin), etc., and also used as a preventive or therapeutic agent for visceral obesity syndrome Can do.
The compound of the present invention and the medicament of the present invention are used to reduce visceral fat, suppress visceral fat accumulation, improve sugar metabolism, improve lipid metabolism, suppress oxidized LDL production, improve lipoprotein metabolism, improve coronary artery metabolism, prevent cardiovascular complications or Treatment, prevention or treatment of heart failure complications, decreased blood remnants, prevention or treatment of anovulation, prevention or treatment of hirsutism, prevention or treatment of hyperandrogenemia, improvement of pancreatic (β cell) function, pancreas (β Cell) regeneration and pancreatic (β cell) regeneration promotion.
The compound of the present invention and the medicament of the present invention are also used for secondary prevention and progression suppression of the various diseases described above (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
[0049]
The compound of the present invention and the medicament of the present invention are used in hyperglycemic patients (for example, patients having a fasting blood glucose level of 126 mg / dl or higher or a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2-hour value of 140 mg / dl or higher). It is a glucose-dependent insulin secretagogue that selectively exerts an insulin secretagogue action. Therefore, the compound of the present invention and the medicament of the present invention are useful as a safe preventive or therapeutic agent for diabetes with low risk of vascular complications and hypoglycemia induction, which are harmful effects of insulin.
[0050]
The dose of the compound of the present invention and the medicament of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc., but for example, when orally administered to an adult diabetic patient, the compound of the present invention which is an active ingredient is usually 1 The dosage is about 0.01 to 100 mg / kg body weight, preferably 0.05 to 30 mg / kg body weight, more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, and this amount is administered once to 3 times a day. Is desirable.
[0051]
The compound of the present invention comprises a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, an antihyperlipidemic agent, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, an antithrombotic agent, an osteoporosis therapeutic agent, It can be used in combination with a drug (hereinafter abbreviated as a concomitant drug) such as a dementia agent, an erectile dysfunction-improving agent, or a urinary incontinence / frequent urinary agent. In this case, the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. Furthermore, the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients.
The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
[0052]
The therapeutic agent for diabetes includes insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli or yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin Fragments or derivatives (eg, INS-1 etc.), insulin resistance improvers (eg, pioglitazone hydrochloride, rosiglitazone (maleic acid), GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP -297, CS-011, FK-614, NN-622, AZ-242, BMS-298585, EML-16336, WO99 / 58510 (for example, (E) -4- [4- (5-methyl- 2-Phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxyimino] 4-phenylbutyric acid etc.), PPARγ agonist, PPARγ antagonist, PPARγ / α dual agonist, α-glucosidase inhibitor (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanide (eg, phenformin, metformin, buformin, etc.) ), Insulin secretagogues [sulfonylureas (eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, glipizide, glybsol, etc.), repaglinide, senaglinide, nateglinide, mitiglinide or calcium Salt hydrate], GLP-1 receptor agonist [eg, GLP-1, NN-2211, AC-2993 (exendin-4), BIM-51077, Aib (8,35) hGLP-1 (7,37) NH₂Etc.], amylin agonist (eg, pramlintide, etc.), phosphotyrosine phosphatase inhibitor (eg, vanadic acid, etc.), dipeptidyl peptidase IV inhibitor (eg, NVP-DPP-278, PT-100, P32 / 98, LAF) -237 etc.), β3 agonists (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9679, BMS-196085, AZ40140, etc.), gluconeogenesis inhibitors (eg, glycogen) Phosphorylase inhibitors, glucose-6-phosphatase inhibitors, glucagon antagonists, somatostatin receptor agonists, etc.), SGLT (sodium-glucose cotransporter) inhibitors (eg, T-1095 etc.) and the like.
[0053]
As therapeutic agents for diabetic complications, aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, SNK-860, CT-112, etc.), neurotrophic factor and its increase drug (For example, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion promoter described in WO01 / 14372 (eg 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [ 3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole, etc.), nerve regeneration promoters (eg, Y-128, etc.), PKC inhibitors (eg, LY-333531, etc.), AGE inhibitors (eg, ALT946, pimagedin, etc.) , Pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT766), EXO- 26, etc.), active oxygen scavengers (e.g., thioctic acid etc.), cerebral vasodilators (e.g., tiapride, mexiletine etc.).
Antihyperlipidemic agents include statins that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, cerivastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin or their salts (eg, sodium salt)), squalene Synthetic enzyme inhibitors (eg, compounds described in WO 97/10224 such as N-[[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2, 3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid) or fibrates with triglyceride lowering action Compounds (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.), ACAT inhibitors (eg, Avasimibe, eflucimate (E flucimibe), anion exchange resin (eg, cholestyramine), probucol, nicotinic acid drugs (eg, nicomol, niceritrol), ethyl icosapentate, plant sterols (eg, soysterol) (soysterol), gamma oryzanol, etc.).
Antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.) or angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsantan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, etc.), calcium antagonists ( Examples include manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine, etc.), potassium channel openers (eg, lebucromakalim, L-27152, AL 0671, NIP-121, etc.), clonidine and the like.
Examples of anti-obesity agents include central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, amphetopramone, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex, etc.), pancreatic lipase inhibition Drug (eg, orlistat, etc.), β3 agonist (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140, etc.), peptidic appetite suppressant (Eg, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.), cholecystokinin agonists (eg, lynchtrypto, FPL-15849, etc.) and the like.
[0054]
Examples of diuretics include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide. , Methiclotiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide , Ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.
Examples of chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin, etc.), Plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.), cisplatin, carboplatin, etopoxide and the like can be mentioned. Of these, 5-fluorouracil derivatives such as furuluron or neofluturon are preferable.
Examples of immunotherapeutic agents include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), cytokines obtained by genetic engineering techniques ( Examples include interferon, interleukin (IL), etc., colony stimulating factors (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.), among which IL-1, IL-2, IL-12 and the like are preferable.
[0055]
Examples of antithrombotic agents include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, argatroban), thrombus Soluble drugs (eg, urokinase, tisokinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamitepase), platelet aggregation inhibitors (eg, ticlopidine hydrochloride) Cilostazol, ethyl icosapentate, beraprost sodium, sarpogrelate hydrochloride, etc.).
Examples of osteoporosis therapeutic agents include alfacalcidol, calcitriol, elcaltonin, salmon calcitonin salmon, estriol, ipriflavone, pamidronate disodium. ), Alendronate sodium hydrate, incadronate disodium, and the like.
Examples of the anti-dementia agent include tacrine, donepezil, rivastigmine, galantamine and the like.
Examples of the erectile dysfunction ameliorating agent include apomorphine, sildenafil citrate, and the like.
Examples of the urinary incontinence / frequent urination therapeutic agent include flavoxate hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride and the like.
[0056]
Furthermore, drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinically, ie, cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin, etc.) [Cancer Research, 49, 5935-5939, 1989] ], Progesterone derivatives (eg, megesterol acetate) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, 213-225, 1994], carbohydrate steroids (eg, dexamethasone, etc.), metoclopramide Drugs, tetrahydrocannabinol drugs (the literature is the same as above), fat metabolism improving agents (eg, eicosapentaenoic acid, etc.) [British Journal of Cancer, Vol. 68, 314 -318, 1993], growth hormone, IG -1, or TNF-alpha is a factor which induce cachexia, LIF, IL-6, or oncostatin M, can also be used in combination with the compounds of the present invention.
[0057]
The concomitant drug is preferably an insulin preparation, an insulin resistance improving agent, an α-glucosidase inhibitor, a biguanide agent, an insulin secretagogue (preferably a sulfonylurea agent) and the like.
Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio. Examples of preferable combinations when two or more kinds of concomitant drugs are used include the following.
1) an insulin secretagogue (preferably sulfonylurea) and an α-glucosidase inhibitor;
2) Insulin secretion promoter (preferably sulfonylurea) and biguanide;
3) Insulin secretion promoter (preferably sulfonylurea), biguanide and α-glucosidase inhibitor;
4) Insulin resistance improving agent and α-glucosidase inhibitor;
5) Insulin resistance improving agent and biguanide agent;
6) Insulin resistance improving agent, biguanide agent and α-glucosidase inhibitor.
When the compound of the present invention or the medicament of the present invention is used in combination with a concomitant drug, the amount of each agent can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of these agents. In particular, the insulin resistance improving agent, insulin secretagogue (preferably sulfonylurea) and biguanide can be reduced from the usual dose. Thus, the adverse effects that would be caused by these agents can be safely prevented. In addition, the doses of anti-diabetic complications, antihyperlipidemic agents, and antihypertensive agents can be reduced, thereby effectively preventing the adverse effects that would be caused by these agents.
[0058]
Hereafter, the manufacturing method of this invention compound is demonstrated.
The compound of the present invention can be produced according to a method known per se, for example, the method described in detail below or a method analogous thereto.
For example, compound (Ia) in which L is alkylene in general formula (I) can be produced by the following method A or a method analogous thereto.
[Method A]
Embedded image

[Wherein La represents a bond or alkylene, L¹Represents a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
As the alkylene represented by La, those exemplified as the aforementioned L can be mentioned. When L is alkylene, L is La (CH₂).
L¹As a leaving group represented by, for example, a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C_1-6Alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), optionally substituted C_6-10Arylsulfonyloxy, hydroxy and the like can be mentioned.
The “optionally substituted C_6-10As the “substituent” in “arylsulfonyloxy”, for example, a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C_1-6Alkyl or C_1-6Examples include alkoxy. The number of substituents is, for example, 1 to 3. “C which may have a substituent_6-10Specific examples of “arylsulfonyloxy” include benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, 1-naphthalenesulfonyloxy, 2-naphthalenesulfonyloxy and the like.
The “leaving group” is preferably a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.), methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
[0059]
(Process 1)
This reaction can be directly reduced with a reducing agent (eg, borane, lithium aluminum hydride, etc.) in a solvent that does not adversely affect the reaction, or the carboxyl group is its reactive derivative (eg, acid halide, mixed). Acid anhydride, active ester, ester, etc.) and then reduced with a reducing agent (eg sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, etc.) .
The amount of the reducing agent to be used is preferably about 0.5 to about 10 molar equivalents relative to compound (II).
The solvent that does not adversely influence the reaction varies depending on the reducing agent used, but for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; tetrahydrofuran, 1, Examples include ethers such as 2-dimethoxyethane, dioxane, and diethyl ether; water; alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
The compound (III) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like.
[0060]
(Process 2)
L¹When is a halogen atom, this reaction is carried out using a halogenating agent in a solvent that does not affect the reaction.
Examples of the halogenating agent include thionyl chloride and phosphorus tribromide.
The amount of the halogenating agent to be used is preferably 1 to about 20 molar equivalents relative to compound (III).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. It is done. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. An excess halogenating agent may be used as a solvent.
The reaction temperature is generally about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C.
The reaction time is usually about 0.1 to about 20 hours.
[0061]
L¹C may be halogenated_1-6Alkylsulfonyloxy or optionally substituted C_6-10In the case of arylsulfonyloxy, this reaction is carried out using a sulfonylating agent in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the sulfonylating agent include mesyl chloride, tosyl chloride, benzenesulfonyl chloride, and the like.
Examples of the base include amines such as triethylamine, N-methylmorpholine and N, N-dimethylaniline; and alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate.
The amount of the sulfonylating agent and the base to be used is preferably 1 to about 2 molar equivalents relative to compound (III).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; ethyl acetate Etc. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about −20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C.
The reaction time is usually about 0.1 to about 20 hours.
The compound (IV) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like.
[0062]
(Process 3)
This reaction is carried out by reacting compound (IV) with an aminating agent in a solvent that does not adversely influence the reaction, and subjecting the resulting compound to an amino group deprotection reaction, if necessary.
Examples of the aminating agent include ammonia, hexamethylenetetramine, potassium phthalimide, imide dicarboxylic acid di-t-butyl ester, and the like.
The amount of the aminating agent to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (IV).
Examples of the solvent that does not affect the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; methanol, Examples thereof include alcohols such as ethanol and isopropanol; ketones such as acetone and 2-butanone; amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about 0 to about 200 ° C, preferably about 20 to 120 ° C.
The reaction time is usually about 0.5 to 20 hours.
The deprotection reaction of the amino group is performed according to a method known per se.
The compound (Ia) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like.
[0063]
Compound (II) used as a raw material compound in Method A can be produced according to a method known per se, for example, the method described in detail below or a method analogous thereto.
Compound (II-a) in which La is a bond in the general formula (II) and X is —O— is, for example, Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 7, page 1057 (1970). Can be produced by the method described in 1., the following method B or a method analogous thereto.
[Method B]
Embedded image

[Wherein R is C_1-6An alkyl group R^TenRepresents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, L²Represents a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
C indicated by R_1-6Examples of the alkyl group include methyl and ethyl.
R^TenAs the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by the above,^ThreeAre exemplified.
L²As the leaving group represented by L,¹Are exemplified. L²The leaving group represented by may be a hydroxy group.
[0064]
(Process 4)
In this reaction, for example, a method of directly condensing compound (V) and glycine derivative (X) using a condensing agent (eg, dicyclohexylcarbodiimide), or a reactive derivative of compound (V) and a glycine derivative It is carried out using a method of reacting as appropriate. Examples of the reactive derivative include acid anhydride, acid halide (eg, acid chloride, acid bromide), imidazolide, or mixed acid anhydride (eg, anhydride with methyl carbonate, ethyl carbonate, isobutyl carbonate, etc.). Can be mentioned.
For example, when an acid halide is used as the reactive derivative of compound (V), the reaction is performed in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction.
Examples of the base include amines such as triethylamine, N-methylmorpholine and N, N-dimethylaniline; and alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate.
Examples of the solvent that does not affect the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether, ethyl acetate, Water etc. are mentioned. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The usage-amount of glycine derivative (X) is 0.1-10 molar equivalent with respect to compound (V), Preferably it is 1-3 molar equivalent.
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
[0065]
When a mixed acid anhydride is used as the reactive derivative of compound (V), the reaction is carried out by reacting compound (V) with a chlorocarbonate (eg, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate). The reaction is carried out by reacting in the presence and further with the glycine derivative (X).
Examples of the base include amines such as triethylamine, N-methylmorpholine and N, N-dimethylaniline; and alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate.
The usage-amount of glycine derivative (X) is 0.1-10 molar equivalent normally with respect to compound (V), Preferably it is 0.3-3 molar equivalent.
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
The compound (VI) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like.
In addition, the compound (V) and glycine derivative (X) used as a raw material compound in the step 4 can be produced according to a method known per se.
[0066]
(Process 5)
This reaction is carried out according to a conventional method in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the base include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide; potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate And other amines such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene).
The amount of the base to be used is preferably about 0.1 to about 2 molar equivalents relative to compound (VI).
Examples of the solvent that does not affect the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; water; Examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ketones such as acetone and 2-butanone; amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about −10 to about 150 ° C., preferably 0 to 110 ° C.
The reaction time is usually about 0.5 to 20 hours.
The compound (VII) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography, and the like.
[0067]
(Step 6)
L²When is a hydroxy group, this reaction is carried out according to a method known per se, for example, the method described in Synthesis page 1 (1981), or a method analogous thereto.
This reaction is usually performed in the presence of an organic phosphorus compound and an electrophilic agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the organic phosphorus compound include triphenylphosphine and tributylphosphine.
Examples of the electrophilic agent include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, azodicarbonyldipiperazine, and the like.
The amount of the organic phosphorus compound and electrophilic agent used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (VII).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Examples include amides such as N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
[0068]
L²Is a halogen atom or C which may be halogenated_1-6Alkylsulfonyloxy or optionally substituted C_6-10In the case of arylsulfonyloxy, this reaction is performed according to a conventional method in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undeca- Examples include amines such as 7-ene; metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t.-butoxide.
The amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (VII).
Examples of solvents that do not adversely affect the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; ketones such as acetone and 2-butanone; chloroform and dichloromethane Halogenated hydrocarbons such as: Amides such as N, N-dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
If necessary, the compound (II-a) can be produced by hydrolyzing the compound obtained in Step 6 according to a method known per se.
The compound (II-a) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0069]
Compound (VI) used in Method B can also be produced according to Method C below.
[Method C]
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above]
(Step 7)
This reaction is performed according to a conventional method in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether, ethyl acetate and the like Is mentioned. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of the glycine derivative (X) to be used is about 1 to about 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to compound (VIII).
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
The compound (IX) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like.
In addition, the compound (VIII) used as a raw material compound in the step 7 can be produced according to a method known per se.
[0070]
(Process 8)
This reaction is carried out according to a conventional method using base and C_1-6The reaction is carried out in the presence of an alkyl halide in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undeca- Examples include amines such as 7-ene.
The amount of the base to be used is preferably about 1 to about 2 molar equivalents relative to compound (IX).
C_1-6Examples of the alkyl halide include iodomethane and iodoethane.
C_1-6The amount of the alkyl halide to be used is preferably about 1 to about 2 molar equivalents relative to compound (IX).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; acetone, Ketones such as 2-butanone; amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about −10 to about 150 ° C., preferably 0 to 110 ° C.
The reaction time is usually about 0.5 to 20 hours.
The compound (VI) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0071]
The compound (II-b) in which La is a bond and X is a bond in the general formula (II) is, for example, a method described in JP-A-7-76573, JP-A-2000-72751 or JP-A-2000-72675, It can be produced by the following method D or a method analogous thereto.
[Method D]
Embedded image

[Where L^ThreeRepresents a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
L^ThreeAs the leaving group represented by L,¹Are exemplified.
(Step 9)
For example, L^ThreeC may be halogenated_1-6Alkylsulfonyloxy or optionally substituted C_6-10In the case of arylsulfonyloxy, this reaction is carried out according to a conventional method in the presence of a base and a sulfonylating agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the base include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide; potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate And other amines such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene.
The amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (VII).
Examples of the sulfonylating agent include N-phenyltrifluoromethanesulfonimide and trifluoromethanesulfonic anhydride.
The amount of the sulfonylating agent to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (VII).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. It is done. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to 20 ° C.
The reaction time is usually about 0.5 to 20 hours.
Thus obtained compound (XI) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0072]
(Process 10)
This reaction is performed in the presence of a base and a metal catalyst in an inert gas atmosphere in a solvent that does not adversely influence the reaction, according to a conventional method.
Examples of the base include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide; potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and sodium carbonate And alkali metal salts such as potassium carbonate; amines such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene. Of these, alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate are preferred.
The amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (XI).
Examples of the metal catalyst include palladium complexes such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
The amount of the metal catalyst to be used is preferably about 0.01 to about 0.5 molar equivalent relative to compound (XI).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; water; Examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ketones such as acetone and 2-butanone; amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
Examples of the inert gas include argon and nitrogen.
The reaction temperature is generally about −10 to about 150 ° C., preferably about 0 to 100 ° C.
The reaction time is usually about 0.5 to 20 hours.
Compound (II-b) can be produced by hydrolyzing the compound obtained in step 10 according to a method known per se.
Compound (II-b) can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0073]
Ring A is substituted with the formula: —CO—OR^Four  (R^FourThe compound (I-aa) having a group represented by the above formula can also be produced by the following method E.
[E method]
Embedded image

[Where L^FourIs a leaving group, Boc is a t-butoxycarbonyl group, and other symbols are as defined above]
L^FourAs the leaving group represented by L,¹Are exemplified.
(Step 11)
This reaction is performed in the presence of carbon monoxide, a metal catalyst, a reaction reagent and an alcohol in a solvent that does not adversely influence the reaction.
As a metal catalyst, a palladium catalyst (for example, palladium acetate etc.) is mentioned, for example.
The amount of the metal catalyst to be used is preferably about 0.01 to about 1 molar equivalent relative to compound (XII).
Examples of the reaction reagent include organic phosphorus compounds (eg, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane), bases (eg, amines such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, etc.) and the like. .
The amount of the reaction reagent to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (XII).
As the alcohol, excess ethanol or methanol is usually used.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; N, Examples include amides such as N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about 0 to about 150 ° C, preferably about 50 to about 100 ° C.
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
Compound (I-aa) can be produced by removing the Boc group from compound (XII-a) obtained in step 11 by a method known per se.
Thus obtained compound (I-aa) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
Compound (XII) used as a raw material compound in Method E can be produced, for example, according to Method A or a method analogous thereto.
[0074]
The compound (I-ab) having a hydroxy group optionally substituted as a substituent in the A ring can also be produced by the following Method F.
[F method]
Embedded image

[Where L^FiveAnd L⁶Is the leaving group, R¹²Is an optionally substituted hydrocarbon group, and other symbols are as defined above]
L^FiveAnd L⁶As the leaving group represented by L,¹Are exemplified.
R¹²As the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by the above formula, examples of the “optionally substituted hydroxy group” which is the substituent of the A ring, each of which may be substituted, “10 alkyl groups”, “C 2-10 alkenyl groups”, “C 2-10 alkynyl groups”, “C 3-10 cycloalkyl groups”, “C 3-10 cycloalkenyl groups” ", An aryl group having 6 to 14 carbon atoms" and an "aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms".
[0075]
(Step 12)
This reaction is performed using benzyl alcohol in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undeca- Examples include amines such as 7-ene; metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t.-butoxide.
The amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (XIII).
The amount of benzyl alcohol to be used is preferably about 1 to about 3 molar equivalents relative to compound (XIII).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; N, Examples include amides such as N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about 0 to about 150 ° C, preferably about 50 to about 100 ° C.
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
The thus obtained compound (XIII-a) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like.
[0076]
(Step 13)
This reaction is performed by introducing a Boc group according to a method known per se after the same reaction as in Steps 1 to 3 above.
Thus obtained compound (XII-b) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0077]
(Step 14)
This reaction is performed according to a hydrogenation reaction known per se in a solvent that does not adversely influence the reaction in a hydrogen atmosphere or in the presence of a hydrogen source such as formic acid and a metal catalyst.
Examples of the metal catalyst include transition metal catalysts such as palladium-carbon, palladium black, platinum oxide, Raney nickel, and Wilkinson catalyst.
The amount of the metal catalyst to be used is preferably about 0.01 to about 10 molar equivalents relative to compound (XII-b).
Examples of solvents that do not adversely affect the reaction include lower organic acids such as acetic acid; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; amides such as N, N-dimethylformamide; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol And the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about 0 to about 150 ° C, preferably about 0 to about 100 ° C.
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
Thus obtained compound (XII-c) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
(Step 15)
This reaction is carried out by the same reaction as in Step 8.
The thus obtained compound (XII-d) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
Compound (I-ab) can be produced from compound (XII-d) by removing the Boc group by a method known per se.
Compound (I-ab) can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
Compound (XIII) used as a starting compound in Method F can be produced, for example, according to Method A or a method analogous thereto.
[0078]
The compound (I-ac) having an amino group in which the A ring may be substituted as a substituent can also be produced by the following Method G.
[G method]
Embedded image

[In the formula, R¹³Represents a hydrocarbon group or an acyl group, and other symbols are as defined above. ]
R¹³As the “hydrocarbon group” represented by the above, “the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms” and “the carbon group having 2 to 10 carbon atoms” exemplified in the “optionally substituted amino group” which is a substituent of the A ring Examples thereof include “alkenyl group”, “cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms”, “cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms”, and “aryl group having 6 to 14 carbon atoms”. R¹³Examples of the “acyl group” represented by the above include those exemplified as the substituent in the A ring.
[0079]
(Step 16)
In this step, the acyl azide product obtained by reacting compound (XII-e) and diphenylphosphoryl azide in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction is converted into a Curtius transfer reaction. By attaching, isocyanic acid derivative (XII-f) is produced.
The amount of diphenylphosphoryl azide to be used is 1 to 10 molar equivalents, preferably 1.5 to 3 molar equivalents, relative to compound (XII-e).
Examples of the base include amines such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, triethylenediamine, and tetramethylethylenediamine.
The amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (XII-e).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform; dimethylformamide and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is -20 to 50 ° C, preferably 0 to 20 ° C.
The reaction time is 0.5 to 5 hours, preferably 1 to 2 hours.
The Curtius rearrangement reaction is carried out according to a method known per se in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of solvents that do not adversely influence the reaction include hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform; dimethylformamide And amides. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually 50 to 200 ° C, preferably 80 to 150 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 3 hours.
The thus obtained compound (XII-f) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0080]
(Step 17)
This reaction is carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Formula: R^FourThe amount of the compound represented by —OH (wherein the symbols are as defined above) is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (XII-f).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; N, Examples include amides such as N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about 0 to about 150 ° C, preferably about 50 to about 100 ° C.
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
This reaction may be performed in the presence of a catalytic amount of N, N-dimethylaminopyridine or the like.
Thus obtained compound (XII-g) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
In addition, the above formula: R^FourIn place of the compound represented by —OH (wherein the symbols are as defined above), the formula: HNR^4aR^5a(Wherein the symbols are as defined above), a substituent of the compound (XII-g): R^FourOCONH- is R^4aR^5aCompounds substituted with NCONH- can be prepared.
[0081]
(Step 18)
This reaction is performed by a deprotection reaction (for example, catalytic reduction, piperidine treatment, etc.) generally used in peptide chemistry.
The thus obtained compound (XII-h) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like.
(Step 19)
This reaction is performed according to a conventional method using an alkylating agent, an acylating agent and the like in the presence of a condensing agent or a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the alkylating agent include alkyl halides and alkyl sulfonic acid esters.
The amount of the alkylating agent to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (XII-h).
Examples of the acylating agent include carboxylic acid, sulfonic acid, phosphoric acid, carbonic acid or reactive derivatives thereof (for example, acid halide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active ester, etc.), isocyanate ester, isothiocyanate ester, etc. Is mentioned.
The amount of the acylating agent to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (XII-h).
Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphate, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide and the like.
The amount of the condensing agent to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (XII-h).
Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undeca- Examples include amines such as 7-ene; metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t.-butoxide.
The amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (XII-h).
Examples of solvents that do not adversely affect the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; ketones such as acetone and 2-butanone; chloroform and dichloromethane Halogenated hydrocarbons such as: Amides such as N, N-dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −10 to about 100 ° C.
The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
The compound (XII-i) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like.
Compound (I-ac) can be produced by removing the Boc group from compound (XII-i) thus obtained by a method known per se.
Compound (I-ac) can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0082]
Further, by removing the Boc group from the aforementioned compound (XII-g) and compound (XII-h) by a method known per se, the substituent of the compound (I-ac): R¹³HN- is R^FourCompounds substituted with OCONH- or amino groups can be prepared.
In addition, the compound (XII-e) used as a raw material compound in Method G can be produced, for example, according to the above-mentioned Method A, Method E, or a method analogous thereto.
[0083]
In general formula (I), compound (I-ae) in which ring A has a carbamoyl group as a substituent and L is methylene can also be produced, for example, by the following Method H.
[Method H]
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above]
The hydrolysis reaction can usually be performed in the presence of an acid or a base.
Examples of the acid include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.), and the like. Of these, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like are preferable.
Examples of the base include alkali metal salts such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate; alkaline earth metals such as calcium hydroxide and barium hydroxide Salts; amines such as trimethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, and the like. Of these, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like are preferable.
The amount of the acid or base to be used is, for example, 0.01 to 100 molar equivalents, preferably 0.1 to 50 molar equivalents, relative to compound (I-ad).
The hydrolysis reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; fats such as hexane and heptane. Group hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; water and the like . These solvents may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 10 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 10 hours.
The thus obtained compound (I-ae) can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0084]
Compound (I-ad) used as a raw material compound in the above-described Method H can be produced, for example, by Method I below.
[Method I]
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above]
In this method, compound (XV) is first produced by reacting compound (XVI) with compound (XVII).
This reaction is performed according to an amidation reaction known per se. Examples of such a method include a method of directly condensing compound (XVI) and compound (XVII) using a condensing agent, or a method of reacting a reactive derivative of compound (XVI) with compound (XVII). Etc.
Examples of the condensing agent include carbodiimide-based condensing reagents such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide and its hydrochloride; phosphorus cyanophosphate such as diethyl cyanophosphate and diphenylphosphoryl azide. Acid-based condensation reagents; carbonyldiimidazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolium tetrafluoroborate and the like.
Examples of the solvent used in the reaction using a condensing agent include amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; halogens such as chloroform and dichloromethane. Hydrocarbons; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether and dimethoxyethane; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; Water etc. are mentioned. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of compound (XVII) to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to compound (XVI).
The amount of the condensing agent to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (XVI).
When a carbodiimide-based condensing reagent is used as the condensing agent, an appropriate condensation accelerator (eg, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide) Etc.) can be used to improve the reaction efficiency. Moreover, when using a phosphoric acid-type condensing reagent as a condensing agent, reaction efficiency can be improved by adding organic amine bases, such as a triethylamine.
The amount of the above condensation accelerator or organic amine base used is usually 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (XVI).
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 120 ° C. Preferably it is -10-100 degreeC.
The reaction time is usually 0.5 to 60 hours.
[0085]
Examples of reactive derivatives of compound (XVI) include acid anhydrides, acid halides (acid chlorides, acid bromides), imidazolides, mixed acid anhydrides (eg, anhydrides with methyl carbonate, ethyl carbonate, isobutyl carbonate, etc.) Is mentioned.
For example, when an acid anhydride or acid halide is used, the reaction is usually performed in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the base include amines such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine; lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, Examples include alkali metal salts such as potassium carbonate.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; halogens such as chloroform and dichloromethane Hydrocarbons; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether and dimethoxyethane; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; Water etc. are mentioned. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
In addition, when using the said amides as a solvent which does not exert a bad influence on reaction, reaction can also be performed in absence of a base.
The amount of compound (XVII) to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to compound (XVI).
The amount of the base to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to compound (XVI).
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C. Preferably it is -10-100 degreeC.
The reaction time is usually 0.5 to 30 hours.
[0086]
When a mixed acid anhydride is used, compound (XVI) is reacted with chlorocarbonate (eg, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate) in the presence of a base, and further reacted with compound (XVII). Let
Examples of the base include amines such as triethylamine, aniline, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine; sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate And alkali metal salts such as potassium carbonate.
The amount of compound (XVII) to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to compound (XVI).
The amount of the base to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to compound (XVI).
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 120 ° C. Preferably it is -10-100 degreeC.
The reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
The compound (XV) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like. Further, the reaction mixture containing compound (XV) may be subjected to the next reaction without isolating compound (XV).
[0087]
Compound (XIV) is produced by subjecting compound (XV) to a ring-closing reaction.
The ring closure reaction is usually performed in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the base include triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene (DBN), 1,8. -Amines such as diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU); alkali metal salts such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. It is done.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; halogens such as chloroform and dichloromethane Hydrocarbons; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether and dimethoxyethane; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; Water etc. are mentioned. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of the base to be used is generally 0.01 to 10 molar equivalents, preferably 0.1 to 3 molar equivalents, relative to compound (XV).
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 120 ° C. Preferably it is -10-100 degreeC.
The reaction time is usually 0.5 to 40 hours.
The compound (XIV) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. Further, the reaction mixture containing compound (XIV) may be subjected to the next reaction without isolating compound (XIV).
[0088]
Compound (I-af) is produced by subjecting compound (XIV) to a reduction reaction.
The reduction reaction is performed according to a conventional method in the presence of a reducing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the reducing agent include metal hydride compounds such as sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride; sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride and the like. Examples thereof include metal hydrogen complex compounds.
The amount of the reducing agent to be used is generally 0.1 to 20 molar equivalents relative to compound (XIV).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate, tert-butyl acetate, etc. Esters such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and the like are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally −70 to 150 ° C., preferably −20 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 40 hours.
The reduction reaction is a solvent that does not adversely affect the reaction in the presence of a metal catalyst such as palladium-carbon, palladium black, palladium chloride, platinum oxide, platinum black, platinum-palladium, Raney nickel, Raney cobalt, and a hydrogen source. It can also be done inside.
The amount of the metal catalyst to be used is generally 0.001 to 1000 molar equivalents, preferably 0.01 to 100 molar equivalents, relative to compound (XIV).
Examples of the hydrogen source include hydrogen gas, formic acid, amine formate, phosphinate, hydrazine and the like.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include those used in the reduction reaction using the reducing agent.
The reaction temperature and reaction time are the same as in the reduction reaction using the reducing agent.
This reaction may be performed in the presence of ammonia (eg, aqueous ammonia, ammonia-ethanol, etc.) as necessary. By carrying out the reaction in the presence of ammonia, side reactions are suppressed and compound (I-af) can be produced in high yield.
The thus obtained compound (I-af) can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. In addition, the reaction mixture containing the compound (I-af) may be subjected to the next reaction without isolating the compound (I-af).
[0089]
Compound (I-ad) is produced by reacting compound (I-af) with a metal cyano compound.
Examples of the metal cyano compound include potassium cyanide, sodium cyanide, zinc cyanide and the like.
The reaction is usually carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; halogens such as chloroform and dichloromethane Hydrocarbons; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether and dimethoxyethane; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; Water etc. are mentioned. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
In this reaction, a catalyst may be used if necessary. Such catalysts include transition metal compounds such as rhodium, palladium on carbon, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tetrakis (tri- (2-tolyl) phosphine) palladium, tetrakis (tri- (2-furyl) phosphine. ) Palladium, bis (acetylacetone) nickel, dichlorobis (triphenylphosphine) nickel, bis (1,5-cyclooctadiene) nickel, bis (1,10-phenanthroline) nickel, Raney nickel, Raney cobalt and the like.
The amount of the metal cyano compound to be used is generally 1 to 100 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (I-af).
The amount of the catalyst to be used is generally 0.00001 to 10 molar equivalents, preferably 0.001 to 1 molar equivalents, relative to compound (I-af).
The reaction temperature is usually −10 to 250 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 40 hours.
The compound (I-ad) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography, and the like.
Compound (XVI) used as a starting compound in Method I can be produced according to a method known per se.
[0090]
In each of the above reactions, when the raw material compound has amino, carboxy, hydroxy, carbonyl as a substituent, a protective group generally used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups. The target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary.
Examples of amino protecting groups include formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), benzoyl, C_7-13Aralkyl-carbonyl (eg, benzylcarbonyl, etc.), C_7-13Aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, etc.), trityl, phthaloyl, N, N-dimethylaminomethylene, silyl (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethyl) Silyl, tert-butyldiethylsilyl, etc.), C_2-6Examples include alkenyl (eg, 1-allyl). These groups have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6It may be substituted with alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro.
Examples of the protecting group for carboxy include C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), C_7-13Aralkyl (eg, benzyl, etc.), phenyl, trityl, silyl (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl, etc.), C_2-6Examples include alkenyl (eg, 1-allyl). These groups have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6It may be substituted with alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro.
[0091]
Examples of hydroxy protecting groups include C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl, C_7-13Aralkyl (eg, benzyl, etc.), formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), benzoyl, C_7-13Aralkyl-carbonyl (eg, benzylcarbonyl, etc.), 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, silyl (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl, etc.), C_2-6Examples include alkenyl (eg, 1-allyl). These groups have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), C_1-6It may be substituted with alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro.
Examples of the carbonyl protecting group include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, di-C)._1-6Alkyl acetal, etc.).
In addition, a method for introducing or removing these protecting groups is a method known per se, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980), etc. Just do it. For example, a method using acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide, etc.) A reduction method or the like is used.
[0092]
In each of the reactions described above, when the starting compound can form a salt, the compound may be used as a salt. As such salt, for example, those exemplified as the salt of compound (I) are used.
[0093]
When compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and are synthesized by a known synthesis method and separation method, respectively. Can be obtained as a single product. For example, when compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
The optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
As the optical resolution method, a method known per se, for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
1) Fractional recrystallization method
Racemates and optically active compounds (for example, (+)-mandelic acid, (−)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (−)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (−)-1- A salt with phenethylamine, cinchonine, (−)-cinchonidine, brucine, etc.), which is separated by fractional recrystallization, and if desired, a free optical isomer is obtained through a neutralization step.
[0094]
2) Chiral column method
A method in which a racemate or a salt thereof is separated through a column for separation of optical isomers (chiral column). For example, in the case of liquid chromatography, a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series manufactured by Daicel Corporation, and water, various buffers (eg, phosphate buffer), Optical isomers are separated by developing an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.) as a single or mixed solution. Further, for example, in the case of gas chromatography, separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Science).
3) Diastereomer method
The racemic mixture is made into a mixture of diastereomers by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through normal separation means (eg fractional recrystallization, chromatography, etc.), followed by hydrolysis. A method for obtaining an optical isomer by separating an optically active reagent site by chemical treatment such as reaction. For example, when the compound (I) has hydroxy or primary, secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [α-methoxy-α- (trifluoromethyl) phenylacetic acid], ( -)-Menthoxyacetic acid and the like) are subjected to a condensation reaction to obtain ester or amide diastereomers, respectively. On the other hand, when the compound (I) has a carboxylic acid group, an amide or ester diastereomer is obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted into the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
[0095]
Compound (I) or a salt thereof may be a crystal.
A crystal of compound (I) or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as a crystal of the present invention) is produced by crystallization by applying a known crystallization method to compound (I) or a salt thereof. can do.
Here, examples of the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, and a crystallization method from a melt.
The “crystallization from solution” includes a state in which the compound is not saturated by changing factors relating to the solubility of the compound (solvent composition, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of the solvent. In general, a method of shifting from a supersaturated state to a supersaturated state is exemplified, and specific examples include a concentration method, a cooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, and a flux method. Examples of the solvent used include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, cyclohexane). Etc.), ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), ketones (eg, acetone, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), acid amides (Eg, N, N-dimethylformamide, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), water and the like are used. These solvents may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100 (volume ratio)).
Examples of the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
Examples of the “crystallization from melt” include normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method, Liquid phase epitaxy method).
As a suitable example of the crystallization method, compound (I) or a salt thereof is dissolved in a suitable solvent (eg, alcohols such as methanol and ethanol) at a temperature of 20 to 120 ° C., and the resulting solution is dissolved. The method of cooling to the temperature at the time of melt | dissolution or less (for example, 0-50 degreeC, Preferably it is 0-20 degreeC) etc. are mentioned.
The crystals of the present invention thus obtained can be isolated by, for example, filtration.
In the present specification, the melting point means a melting point measured using, for example, a trace melting point measuring device (Yanako, MP-500D type) or a DSC (Differential Scanning Calorimetry) apparatus (SEIKO, EXSTAR6000).
Moreover, in this specification, the peak by powder X-ray diffraction is measured, for example, using a Cu-Kα1 line (tube voltage: 40 KV; tube current: 50 mA) as a radiation source and using a RINT2100 type (Rigaku Denki) or the like. Means a peak.
In general, the melting point and the peak due to powder X-ray diffraction may vary depending on the measuring instrument, measurement conditions, and the like. The crystal in the present specification may be a crystal having a value different from the melting point or the peak by powder X-ray diffraction described in the present specification as long as it is within a normal error range.
The crystal of the present invention is excellent in physicochemical properties (eg, melting point, solubility, stability, etc.) and biological properties (eg, pharmacokinetics (absorption, distribution, metabolism, excretion), drug efficacy, etc.), and pharmaceuticals. As extremely useful.
[0096]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, reference examples, experimental examples and formulation examples, which are not intended to limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention. Also good.
In addition, the symbol in an Example and a reference example has the following meaning.
s: singlet, d: doublet, t: triplet, q: quartet, dd: double doublet, dt: double triplet, m: multiplet, bs: wide singlet, tt: triple triplet, J: coupling constant, room temperature: 0 ~ 30 ℃
[0097]
【Example】
Example 1
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6-ethoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) A solution of 4-fluorophthalic anhydride (8.31 g, 50 mmol) and ethyl 2- (neopentylamino) acetate (10.40 g, 60 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (50 ml), and potassium carbonate (6.91 g, 50 mmol) and ethyl iodide (4.8 ml, 60 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (50 ml) and 20% sodium ethoxide-ethanol solution (34.04 g, 100 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid (150 ml) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, the previously eluted component was concentrated, and 7-fluoro-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (5.12 g, 31.9%) of crystals were obtained.
Melting point 92-93 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₂₀NO_FourAs F
Theoretical values: C, 63.54; H, 6.27; N, 4.36.
Found: C, 63.56; H, 6.19; N, 4.16.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.85 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.54 (2H, bs), 7.42-7.52 (1H, m), 8.10 (1H, dd, J = 2.7, 9.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 5.5, 9.2 Hz), 10.19 (1H, s).
The components eluted later were concentrated to obtain crystals of 6-fluoro-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (3.85 g, 24.0%).
Melting point 115-115.5 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₂₀NO_FourAs F
Theoretical values: C, 63.54; H, 6.27; N, 4.36.
Found: C, 63.54; H, 6.19; N, 4.11.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.85 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, bs), 7.32-7.42 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 2.9, 9.2 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 5.5, 9.2 Hz), 10.70 (1H, s).
(2) 6-Fluoro-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (3.21 g, 10 mmol) and 1-butanol (1.4 ml, 15 mmol) 1,1 '-(Azodicarbonyl) dipiperidine (5.05 g, 20 mmol) was added to a tetrahydrofuran (30 ml) solution of tributylphosphine (5.0 ml, 20 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 4-butoxy-6-fluoro-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester ( 3.55 g, 94.2%) of oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48-1.59 (2H, m), 1.73-1.89 (2H, m ), 3.94 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.21-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 2.5, 9.1 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 5.6, 8.8 Hz).
(3) 4-Butoxy-6-fluoro-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (3.40 g, 9 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) and ethanol (20 ml ) Sodium hydroxide (1.08 g, 27 mmol) was added to the solution. The resulting mixture was heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), oxalyl chloride (0.9 ml, 10.8 mmol) and N, N-dimethylformamide (2drops) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml). The obtained solution was added dropwise at 0 ° C. to a suspension of sodium tetrahydroborate (1.13 g, 30 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (20 ml). The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and the previously eluted component was concentrated to give 4-butoxy-6-fluoro-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (1.72 g, 57.1% ) Was obtained.
Melting point: 143-143.5 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₆NO_ThreeAs F
Theoretical values: C, 68.04; H, 7.81; N, 4.18.
Found: C, 67.85; H, 7.72; N, 4.20.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.46 (1H, bs), 3.88 (2H , t, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.87 (2H, bs), 7.08-7.18 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 8.28-8.37 (1H, m).
The component eluted later was concentrated to obtain crystals of 4-butoxy-6-ethoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (0.51 g, 15.7%).
Melting point 92.5-93.0 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₃₁NO_FourAs
Theoretical values: C, 69.78; H, 8.64; N, 3.87.
Found: C, 69.84; H, 8.65; N, 3.68.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.54-1.66 (2H, m), 1.79-1.89 (2H, m ), 2.77 (1H, bs), 3.89 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.85 (2H, bs), 6.93-6.98 (2H, m), 8.17-8.22 (1H, m).
(4) Thionyl chloride in a solution of 4-butoxy-6-ethoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (0.43 g, 1.2 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) and toluene (10 ml) 0.18 ml, 2.4 mmol) was added. The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 4-butoxy-6-ethoxy-3-chloromethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (0.41 g, 91.1% ) Oil was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m ), 3.95 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.87 (2H, bs), 7.05-7.30 (2H, m), 8.34 (1H, d, J = 9.4 Hz).
(5) N, N-dimethylformamide of 4-butoxy-6-ethoxy-3-chloromethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (0.38 g, 1 mmol) and potassium phthalimide (0.28 g, 1.5 mmol) The (10 ml) solution was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2-[(4-butoxy-6-ethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole- An amorphous product of 1,3 (2H) -dione (0.48 g, 98.0%) was obtained.
Elemental analysis value C₂₉H₃₄N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 71.00; H, 6.99; N, 5.71.
Found: C, 71.41; H, 7.15; N, 5.64.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.50-1.61 (2H, m), 1.81-1.94 (2H, m ), 3.99 (2H, bs), 4.02 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.07 (2H, s), 7.02-7.10 (2H, m), 7.69 -7.80 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(6) 2-[(4-Butoxy-6-ethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione ( Hydrazine monohydrate (0.13 ml, 2.7 mmol) was added to a solution of 0.43 g, 1.2 mmol) in ethanol (20 ml). The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and di-t-butyl dicarbonate (0.31 g, 1.4 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give tert-butyl (4-butoxy-6-ethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.36 g, 87.8% ) Was obtained.
Melting point 138-139 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₄₀N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 67.80; H, 8.75; N, 6.08.
Found: C, 67.76; H, 8.91; N, 5.87.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.49 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.52-1.64 (2H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.6 Hz ), 4.67 (1H, bs), 7.02-7.08 (2H, m), 8.29-8.34 (1H, m).
(7) tert-butyl (4-butoxy-6-ethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.28 g, 0.6 mmol) in ethyl acetate (5 ml) 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) was added thereto, and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diisopropyl ether to give 3- (aminomethyl) -4-butoxy-6-ethoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride ( 0.23 g, 95.8%) of crystals were obtained.
Melting point 195.5-201 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₃₃N₂O_ThreeCl 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 62.83; H, 8.41; N, 6.98.
Found: C, 62.79; H, 8.52; N, 6.72.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m ), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.2 Hz) ), 7.18 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.56 (3H, bs).
[0098]
Example 2
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-7-fluoro-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 7-fluoro-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (5.12 g, 31.9%) (from Example 1 (1)) (3.21 g, 10 mmol), 1-butanol (1.4 ml, 15 mmol) and tributylphosphine (5.0 ml, 20 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) in 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine (5.05 g, 20 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 4-butoxy-7-fluoro-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester ( 3.55 g, 94.2%) of oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51-1.63 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m ), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J = 5.2, 8.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 2.8, 9.4 Hz).
(2) 4-Butoxy-7-fluoro-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (3.40 g, 9 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) and ethanol (20 ml ) Sodium hydroxide (1.08 g, 27 mmol) was added to the solution. The resulting mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give 4-butoxy-7-fluoro-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (3.04 g, 96.8%). Crystals were obtained.
Melting point 184-185 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty four}NO_FourAs F
Theoretical values: C, 65.31; H, 6.92; N, 4.01.
Found: C, 65.49; H, 7.11; N, 3.77.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 4.03 (2H, t, J = 6.6 Hz) ), 4.30 (2H, bs), 5.67 (1H, bs), 7.42-7.52 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J = 5.2, 8.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 2.6, 9.2 Hz).
(3) 4-Butoxy-7-fluoro-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (2.97 g, 8.5 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (30 ml) and oxalyl chloride ( 0.9 ml, 10.2 mmol) and N, N-dimethylformamide (2 drops) were added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml). The obtained solution was added dropwise at 0 ° C. to a suspension of sodium tetrahydroborate (1.13 g, 30 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (20 ml). The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to obtain crystals of 4-butoxy-7-fluoro-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (2.52 g, 88.4%) . Melting point 149-150 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₆NO_ThreeAs F
Theoretical values: C, 68.04; H, 7.81; N, 4.18.
Found: C, 67.80; H, 8.00; N, 4.19.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.71-1.94 (2H, m), 2.93 (1H, bs), 3.91 (2H , t, J = 6.6 Hz), 4.21 (2H, bs), 4.87 (2H, bs), 7.27-7.36 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 5.0, 8.8 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz).
(4) Thionyl chloride in a solution of 4-butoxy-7-fluoro-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (2.35 g, 7 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) and toluene (10 ml) 1.0 ml, 14 mmol) was added and the resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 4-butoxy-7-fluoro-3-chloromethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (2.04 g, 82.6% ) Oil was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.20 (2H, bs), 4.88 (2H, bs), 7.38-7.48 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 5.0, 8.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 2.6, 9.0 Hz).
(5) N, N-dimethylformamide of 4-butoxy-7-fluoro-3-chloromethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (1.95 g, 5.5 mmol) and potassium phthalimide (1.54 g, 8.3 mmol) The (20 ml) solution was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2-[(4-butoxy-7-fluoro-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H Crystals of -isoindole-1,3 (2H) -dione (2.46 g, 96.5%) were obtained.
Melting point 155-156 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₂₉N₂O_FourAs F
Theoretical values: C, 69.81; H, 6.29; N, 6.03.
Found: C, 69.84; H, 6.17; N, 5.88.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.01 (9H, s), 1.45-1.62 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.7 Hz) ), 4.13 (2H, bs), 5.07 (2H, bs), 7.36-7.45 (1H, m), 7.69-7.83 (5H, m), 8.05 (1H, dd, J = 2.6, 9.4 Hz).
(6) 2-[(4-Butoxy-7-fluoro-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione ( To a suspension of 2.32 g, 5 mmol) in ethanol (20 ml) was added hydrazine monohydrate (0.73 ml, 15 mmol). The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and di-t-butyl dicarbonate (1.64 g, 7.5 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl (4-butoxy-7-fluoro-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (1.93 g, 88.9%).
Melting point 149-150 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₅N₂O_FourAs F
Theoretical values: C, 66.34; H, 8.12; N, 6.45.
Found: C, 66.33; H, 8.14; N, 6.33.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.67 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.86 (2H , t, J = 6.4 Hz), 4.13 (2H, bs), 4.57 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.68 (1H, bs), 7.36-7.45 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J = 5.1, 8.7 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 2.7, 9.3 Hz).
(7) tert-butyl (4-butoxy-7-fluoro-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (1.74 g, 4 mmol) in ethyl acetate (5 ml) 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) was added to the solution, and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diisopropyl ether to give 3- (aminomethyl) -4-butoxy-7-fluoro-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride ( 1.42 g, 95.9%) of crystals were obtained.
Melting point 198-199 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₈N₂O₂ClF 1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 60.07; H, 7.69; N, 7.37.
Found: C, 60.33; H, 7.57; N, 7.42.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.12 (2H, bs), 4.25 (2H, bs), 7.70-7.80 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 5.4, 9.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 2.5, 9.5 Hz), 8.60 (3H, bs).
[0099]
Example 3
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6-fluoro-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 4-Butoxy-6-fluoro-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (from Example 1 (3)) (1.68 g, 5 mmol) of tetrahydrofuran (10 ml) and toluene (10 ml) To the solution was added thionyl chloride (0.73 ml, 10 mmol) and the resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 4-butoxy-6-fluoro-3-chloromethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (1.62 g, 92.0% ) Oil was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz) ), 4.17 (2H, bs), 4.87 (2H, bs), 7.12-7.30 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 2.6, 9.6 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 5.8, 9.0 Hz).
(2) N, N-dimethylformamide of 4-butoxy-6-fluoro-3-chloromethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (1.59 g, 4.5 mmol) and potassium phthalimide (1.26 g, 6.8 mmol) The (20 ml) solution was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2-[(4-butoxy-6-fluoro-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H Crystals of -isoindole-1,3 (2H) -dione (1.81 g, 86.6%) were obtained.
Melting point 162-164 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₂₉N₂O_FourAs F
Theoretical values: C, 69.81; H, 6.29; N, 6.03.
Found: C, 69.47; H, 6.10; N, 6.02.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.62 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.8 Hz) ), 4.04 (2H, bs), 5.07 (2H, bs), 7.13-7.23 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 2.4, 9.8 Hz), 7.70-7.86 (4H, m), 8.42 ( (1H, dd, J = 5.6, 8.8 Hz).
(3) 2-[(4-Butoxy-6-fluoro-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione ( Hydrazine monohydrate (0.54 ml, 11.1 mmol) was added to a suspension of ethanol (20 ml) in 1.71 g, 3.7 mmol). The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and di-t-butyl dicarbonate (1.22 g, 5.6 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give tert-butyl (4-butoxy-6-fluoro-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate ( 1.35 g, 83.9%) of crystals were obtained.
Melting point 168-169 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₅N₂O_FourAs F
Theoretical values: C, 66.34; H, 8.12; N, 6.45.
Found: C, 66.18; H, 8.26; N, 6.34.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.67 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.85 (2H , t, J = 6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.68 (1H, bs), 7.14-7.24 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J = 2.6, 10.0 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 5.4, 8.8 Hz).
(4) tert-butyl (4-butoxy-6-fluoro-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (1.22 g, 2.8 mmol) in ethyl acetate (5 ml) 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) was added to the solution, and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diisopropyl ether to give 3- (aminomethyl) -4-butoxy-6-fluoro-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinoline hydrochloride ( 1.01 g, 98.1%) of crystals were obtained.
Melting point 195.5-201 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₈N₂O₂ClF 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 62.83; H, 8.41; N, 6.98.
Found: C, 62.79; H, 8.52; N, 6.72.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m ), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.2 Hz) ), 7.18 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.56 (3H, bs).
[0100]
Example 4
3- (Aminomethyl) -6-chloro-4-methoxy-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) To a solution of 4-chlorophthalic anhydride (9.13 g, 50 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) was added 28% sodium methoxide-methanol solution (11.6 ml, 60 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml), oxalyl chloride (5.2 ml, 60 mmol) and N, N-dimethylformamide (3 drops) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in N, N-dimethylacetamide (100 ml). Sarcosine ethyl ester hydrochloride (9.22 g, 60 mmol) was added to the resulting solution. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
The residue was dissolved in ethanol (100 ml) and 20% sodium ethoxide-ethanol solution (27.2 g, 80 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid (100 ml) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, the previously eluted component was concentrated, and 7-chloro-4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (2.24 g, 20.9%) of crystals were obtained.
Melting point 109-110 ° C.
Elemental analysis value C₁₃H₁₂NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 55.43; H, 4.29; N, 4.97.
Found: C, 55.54; H, 4.22; N, 5.12.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.68 (3H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.09 ( 1H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.25 (1H, s).
The later eluting component was concentrated to obtain crystals of 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (2.82 g, 26.4%).
Melting point 110-111 ° C.
Elemental analysis value C₁₃H₁₂NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 55.43; H, 4.29; N, 4.97.
Found: C, 55.49; H, 4.30; N, 5.11.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.68 (3H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 1.9, 8.7 Hz), 8.17 ( 1H, d, J = 1.9 Hz), 8.38 (1H,
 d, J = 8.7 Hz), 11.16 (1H, s).
(2) 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (1.41 g, 5 mmol) and methyl iodide (0.47 ml, 7.5 mmol) And a suspension of potassium carbonate (1.04 g, 7.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 6-chloro-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester ( 1.11 g, 75.5%) of crystals were obtained.
Melting point 122-123 ° C.
Elemental analysis value C₁₄H₁₄NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 56.86; H, 4.77; N, 4.74.
Found: C, 56.85; H, 4.76; N, 4.57.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.52 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.2 , 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(3) 6-chloro-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (1.03 g, 3.5 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) and ethanol (10 ml 1N Sodium hydroxide (5 ml) was added to the solution. The resulting mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diethyl ether to give 6-chloro-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (0.72 g, 77.4%) Crystal was obtained.
Melting point 216-217 ° C.
Elemental analysis value C₁₂H_TenNO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 53.85; H, 3.77; N, 5.23.
Found: C, 53.78; H, 3.74; N, 5.03.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.58 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.78 (1H, bs), 7.49 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(4) 6-Chloro-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (0.67 g, 2.5 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) and oxalyl chloride ( 0.26 ml, 3 mmol) and N, N-dimethylformamide (2 drops) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml). The obtained solution was added dropwise at 0 ° C. to a suspension of sodium tetrahydroborate (0.33 g, 8.8 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (20 ml). The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to obtain 6-chloro-3-hydroxymethyl-4-methoxy-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (0.42 g, 66.7%) crystals. It was.
Melting point 195-196 ° C.
Elemental analysis value C₁₂H₁₂NO_ThreeAs Cl
Theoretical values: C, 56.81; H, 4.77; N, 5.52.
Found: C, 56.69; H, 4.88; N, 5.44.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.70 (1H, bs), 3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.82 (2H, s), 7.40 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.61 (1H, d , J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(5) Thionyl chloride (0.26 ml, 3.6 mmol) was added to a solution of 6-chloro-3-hydroxymethyl-4-methoxy-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (0.76 g, 3 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml). Was added. The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 6-chloro-3-chloromethyl-4-methoxy-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (0.73 g, 90.1% ) Crystals were obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.73 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.80 (2H, s), 7.49 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(6) N, N-dimethylformamide of 6-chloro-3-chloromethyl-4-methoxy-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (0.81 g, 3 mmol) and potassium phthalimide (0.83 g, 4.5 mmol) The (20 ml) solution was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2-[(6-chloro-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole- Crystals of 1,3 (2H) -dione (0.59 g, 51.8%) were obtained.
Melting point 248-249 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₁₅N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 62.75; H, 3.95; N, 7.32.
Found: C, 62.73; H, 3.94; N, 7.32.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.61 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.07 (2H, s), 7.45 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.73-7.88 (5H, m), 8.36 (1H , d, J = 8.6 Hz).
(7) 2-[(6-Chloro-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione ( Hydrazine monohydrate (0.14 ml, 3 mmol) was added to a solution of 0.38 g, 1 mmol) in ethanol (10 ml) and tetrahydrofuran (10 ml). The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours.
The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (2 ml) was added to the residue, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diethyl ether to give 3- (aminomethyl) -6-chloro-4-methoxy-2- Crystals of methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (0.08 g, 28.6%) were obtained.
Melting point 236-237 ° C.
Elemental analysis value C₁₂H₁₄N₂O₂Cl₂As
Theoretical values: C, 49.84; H, 4.88; N, 9.69.
Found: C, 49.67; H, 4.71; N, 9.48.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.61 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.24 (2H, s), 7.66 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.75 (3H, bs).
[0101]
Example 5
3- (Aminomethyl) -7-chloro-4-methoxy-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 7-chloro-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (synthesized in the same manner as described in Example 4 (2)) .)
Melting point 114-115 ° C.
Elemental analysis value C₁₄H₁₄NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 56.86; H, 4.77; N, 4.74.
Found: C, 56.77; H, 4.74; N, 4.64.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 2.0 , 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz).
(2) 7-chloro-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (3))
Melting point 163-164 ° C.
Elemental analysis value C₁₂H_TenNO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 53.85; H, 3.77; N, 5.23.
Found: C, 53.78; H, 3.74; N, 5.03.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.60 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.66 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.2 Hz).
(3) 7-chloro-3-hydroxymethyl-4-methoxy-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as in Example 4 (4))
Melting point 151-152 ° C.
Elemental analysis value C₁₂H₁₂NO_ThreeCl 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 55.83; H, 4.88; N, 5.43.
Found: C, 55.88; H, 4.84; N, 5.55.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.57 (1H, bs), 3.73 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.83 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.66 (1H, d , J = 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.0 Hz).
(4) 7-chloro-3-chloromethyl-4-methoxy-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.74 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.81 (2H, s), 7.66 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.2 Hz).
(5) 2-[(7-Chloro-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione ( Synthesis was performed in the same manner as in Example 4 (6).)
Melting point 262-263 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₁₅N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 62.75; H, 3.95; N, 7.32.
Found: C, 62.41; H, 3.91; N, 7.20.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.56 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.02 (2H, s), 7.81-7.86 (6H, m), 8.18 (1H, s).
(6) 3- (Aminomethyl) -7-chloro-4-methoxy-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized in the same manner as described in Example 4 (7))
Melting point 225-226 ° C.
Elemental analysis value C₁₂H₁₄N₂O₂Cl₂As
Theoretical values: C, 49.84; H, 4.88; N, 9.69.
Found: C, 49.82; H, 4.88; N, 10.12.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.62 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.23 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.83-7.88 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.72 (3H, bs).
[0102]
Example 6
3- (Aminomethyl) -6-chloro-4-isopropoxy-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6-chloro-4-isopropoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (synthesized in the same manner as in Example 4 (2)) did.)
Melting point 66-67 ° C.
Elemental analysis value C₁₆H₁₈NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 59.35; H, 5.60; N, 4.33.
Found: C, 59.22; H, 5.56; N, 4.33.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.32 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.52 (3H, s), 4.28-4.40 (1H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(2) 6-chloro-4-isopropoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as described in Example 4 (3)). )
Melting point 229-230 ° C.
Elemental analysis value C₁₄H₁₄NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 56.86; H, 4.77; N, 4.74.
Found: C, 56.86; H, 4.79; N, 4.48.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.34 (6H, d, J = 6.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.34-4.46 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.77 (1H, d , J = 2.2 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(3) 6-chloro-3-hydroxymethyl-4-isopropoxy-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (4))
Melting point: 146-147 ° C.
Elemental analysis value C₁₄H₁₆NO_ThreeAs Cl
Theoretical values: C, 59.68; H, 5.72; N, 4.97.
Found: C, 59.43; H, 5.70; N, 5.06.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.35 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.34 (1H, bs), 3.74 (3H, s), 4.12-4.24 (1H, m), 4.83 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(4) 2-[(6-Chloro-4-isopropoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (Synthesis was performed in the same manner as in Example 4 (6).)
Melting point 175-176 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₁₉N₂O_FourCl 1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 62.93; H, 4.80; N, 6.67.
Found: C, 62.78; H, 4.65; N, 6.41.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.41 (6H, d, J = 5.8 Hz), 3.60 (3H, s), 4.27-4.39 (1H, m), 5.08 (2H, s), 7.43 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz) ), 7.68-7.90 (5H, m), 8.34 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(5) 3- (Aminomethyl) -6-chloro-4-isopropoxy-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (7)). )
Melting point 218-220 ° C.
Elemental analysis value C₁₄H₁₈N₂O₂Cl₂1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 52.27; H, 5.80; N, 8.71.
Found: C, 52.37; H, 5.84; N, 8.70.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.34 (6H, d, J = 5.8 Hz), 3.61 (3H, s), 4.21-4.30 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.72 (1H, d , J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.73 (3H, bs).
[0103]
Example 7
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6-chloro-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 4-Butoxy-6-chloro-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (2)) .)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51-1.63 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.52 (3H, s ), 3.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz) ), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(2) 4-Butoxy-6-chloro-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as described in Example 4 (3))
Melting point 160-161 ° C.
Elemental analysis value C₁₅H₁₆NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 58.16; H, 5.21; N, 4.52.
Found: C, 58.34; H, 5.42; N, 4.58.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39-1.57 (2H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 7.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(3) 4-Butoxy-6-chloro-3-hydroxymethyl-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as in Example 4 (4))
Melting point 110-111 ° C.
Elemental analysis value C₁₅H₁₈NO_ThreeAs Cl
Theoretical values: C, 60.91; H, 6.18; N, 4.74.
Found: C, 61.06; H, 6.09; N, 4.92.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.82 (1H, bs), 3.69 (3H, s), 3.82 (2H , t, J = 6.4 Hz), 4.79 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.1, 8.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.24 (1H , d, J = 8.5 Hz).
(4) 4-Butoxy-6-chloro-3-chloromethyl-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.56-1.71 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.99 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.80 (2H, s), 7.46 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(5) 2-[(4-Butoxy-6-chloro-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl)]-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione Example 4 Synthesis was performed in the same manner as shown in (6).)
Melting point 200-201 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H_{twenty one}N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 65.02; H, 4.98; N, 6.59.
Found: C, 64.85; H, 5.07; N, 6.60.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40-1.51 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz) ), 5.03 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.87 (4H, s), 8.25 (1H, d, J = (8.4 Hz).
(6) 3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6-chloro-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (7))
Melting point 222-223 ° C.
Elemental analysis value C₁₅H₂₀N₂O₂Cl₂1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 60.91; H, 6.13; N, 4.74.
Found: C, 61.06; H, 6.09; N, 4.92.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.77-1.99 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.23 (2H, bs), 7.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.74 (3H , bs).
[0104]
Example 8
3- (Aminomethyl) -4-benzyloxy-6-chloro-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 4-benzyloxy-6-chloro-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (2)) did.)
Melting point 114-115 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₁₈NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 64.61; H, 4.88; N, 3.77.
Found: C, 64.67; H, 5.04; N, 4.00.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.54 (3H, s), 3.97 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.03 (2H, s), 7.39-7.54 (6H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) 4-Benzyloxy-6-chloro-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as described in Example 4 (3)). )
Melting point 226-227 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H₁₄NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 62.89; H, 4.10; N, 4.07.
Found: C, 62.84; H, 4.16; N, 4.20.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.61 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.36 (1H, bs), 7.32-7.54 (6H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.37 (1H, d , J = 8.4 Hz).
(3) 4-Benzyloxy-6-chloro-3-hydroxymethyl-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as in Example 4 (4))
Melting point 207-208 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H₁₆NO_ThreeAs Cl
Theoretical values: C, 65.56; H, 4.89; N, 4.25.
Found: C, 65.48; H, 4.96; N, 4.39.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.22 (1H, t, J = 5.8Hz), 3.64 (3H, s), 4.52 (2H, d, J = 5.8Hz), 4.96 (2H, s), 7.35-7.48 (6H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(4) 4-Benzyloxy-6-chloro-3-chloromethyl-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.74 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.04 (2H, s), 7.43-7.52 (6H, m), 7.75 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.40 (1H, d , J = 8.8 Hz).
(5) 2- (4-Benzyloxy-6-chloro-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (Example) 4 Synthesis was performed in the same manner as shown in (6).)
Melting point 243-244 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₁₉N₂O_FourCl H₂As O
Theoretical values: C, 65.48; H, 4.44; N, 5.87.
Found: C, 65.27; H, 4.22; N, 5.99.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.48 (3H, s), 5.06 (4H, s), 7.38-7.64 (7H, m), 7.85 (4H, s), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(6) 3- (Aminomethyl) -4-benzyloxy-6-chloro-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized in the same manner as described in Example 4 (7)). )
Melting point 221-223 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H₁₈N₂O₂Cl₂1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 52.95; H, 6.22; N, 8.23.
Found: C, 53.21; H, 6.25; N, 8.28.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.62 (3H, s), 4.25 (2H, s), 5.02 (2H, s), 7.42-7.52 (7H, m), 7.59-7.69 (4H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.72 (3H, bs).
[0105]
Example 9
3- (Aminomethyl) -6-chloro-2-methyl-4- (2-quinolinylmethoxy) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6-chloro-2-methyl-1-oxo-4- (2-quinolinylmethoxy) -1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (method shown in Example 4 (2)) Was synthesized in the same manner as above.)
Melting point 164-165 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₁₉N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 65.33; H, 4.53; N, 6.62.
Found: C, 65.29; H, 4.52; N, 6.33.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.56 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.33 (2H, s), 7.52 (1H, dd, J = 1.9 , 8.6 Hz), 7.55-7.63 (1H, m), 7.72-7.82 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.11 (1H , d, J = 8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) 6-chloro-2-methyl-1-oxo-4- (2-quinolinylmethoxy) -1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (similar to the method described in Example 4 (3)) It was synthesized by the method of
Melting point 268-268 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.51 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.43 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.59-7.67 (1H, m), 7.75-7.84 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.00-8.06 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(3) 6-chloro-3-hydroxymethyl-2-methyl-4- (2-quinolinylmethoxy) -1 (2H) -isoquinolinone (Synthesis by a method similar to that shown in Example 4 (4) did.)
Melting point 206-207 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₁₇N₂O_ThreeCl 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 65.46; H, 4.58; N, 7.27.
Found: C, 65.40; H, 4.47; N, 7.23.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.78 (3H, s), 4.80 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.42 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.57-7.93 (5H, m), 8.12 (1H , d, J = 8.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(4) 6-chloro-3-chloromethyl-2-methyl-4- (2-quinolinylmethoxy) -1 (2H) -isoquinolinone (Synthesis by a method similar to that shown in Example 4 (5) did.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.76 (3H, s), 4.89 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.57-7.65 (1H, m), 7.74-7.92 (3H, m), 7.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = (8.4 Hz).
(5) 2-[(6-Chloro-2-methyl-1-oxo-4- (2-quinolinylmethoxy) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1, 3 (2H) -dione (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (6))
Melting point 249-250 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.53 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.59-7.67 (2H, m), 7.80-7.83 (6H, m), 8.00-8.08 (3H, m) , 8.27 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(6) 3- (Aminomethyl) -6-chloro-2-methyl-4- (2-quinolinylmethoxy) -1 (2H) -isoquinolinone dihydrochloride (Example 4 and the method shown in (7)) It was synthesized in the same way.)
Melting point 236 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₂₀N_ThreeO₂Cl_Three1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 55.16; H, 4.52; N, 9.19.
Found: C, 55.29; H, 4.54; N, 9.12.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.65 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.44 (2H, s), 7.67 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.96 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.15-8.20 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.87 (3H, bs).
[0106]
Example 10
3- (Aminomethyl) -6-chloro-2-methyl-4- (2-phenylethoxy) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6-chloro-2-methyl-1-oxo-4- (2-phenylethoxy) -1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (similar to the method described in Example 1 (2)) It was synthesized by the method of
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.49 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.24-7.40 (6H, m), 7.44 (1H, dd, J = 2.1, 8.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.5 Hz).
(2) 6-chloro-2-methyl-1-oxo-4- (2-phenylethoxy) -1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (the same method as shown in Example 4 (3)) Was synthesized.)
Melting point 168-169 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₁₆NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 63.78; H, 4.51; N, 3.91.
Found: C, 63.73; H, 4.56; N, 3.86.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.06 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.43 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.0 Hz), 7.28-7.36 ( 5H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(3) 6-chloro-3-hydroxymethyl-2-methyl-4- (2-phenylethoxy) -1 (2H) -isoquinolinone (synthesized by the same method as shown in Example 4 (4)). )
Melting point 170-171 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₁₈NO_ThreeAs Cl
Theoretical values: C, 66.38; H, 5.28; N, 4.07.
Found: C, 66.18; H, 5.20; N, 3.93.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.08 (1H, bs), 3.14 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.67 (3H, s), 4.08 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.26-7.43 (7H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(4) 6-chloro-3-chloromethyl-2-methyl-4- (2-phenylethoxy) -1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5)). )
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.19 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.69 (3H, s), 4.20 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.58 (2H, s), 7.34-7.42 (6H, m), 7.46 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(5) 2-[(6-Chloro-2-methyl-1-oxo-4- (2-phenylethoxy) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 ( 2H) -Dione (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (6))
Melting point 219-220 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H_{twenty one}N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 68.57; H, 4.48; N, 5.92.
Found: C, 68.29; H, 4.54; N, 5.97.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.06 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.49 (3H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.96 (2H, s), 7.19-7.30 (6H, m), 7.52 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.89 (4H, s), 8.19 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(6) tert-butyl (6-chloro-2-methyl-1-oxo-4- (2-phenylethoxy) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (shown in Example 1 (6) It was synthesized in the same way as the method.)
Melting point 163-164 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₂₇N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 65.08; H, 6.14; N, 6.32.
Found: C, 65.16; H, 6.32; N, 6.15.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.47 (9H, s), 3.15 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.59 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.34 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.60 (1H, bs), 7.27-7.41 (7H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(7) 3- (Aminomethyl) -6-chloro-2-methyl-4- (2-phenylethoxy) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (Method similar to that shown in Example 1 (7) Was synthesized.)
Melting point 200-201 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₀N₂O₂Cl₂3 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 58.10; H, 5.52; N, 7.13.
Found: C, 58.23; H, 5.77; N, 7.11.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.16 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.58 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29-7.45 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.68 (3H, bs).
[0107]
Example 11
3- (Aminomethyl) -6-chloro-2-methyl-4- (1-naphthylmethoxy) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6-chloro-2-methyl-4- (1-naphthylmethoxy) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (similar to the method described in Example 1 (2)) It was synthesized by the method of
Melting point 158-159 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₂₀NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 68.33; H, 4.78; N, 3.32.
Found: C, 68.25; H, 4.559; N, 3.21.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.53 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.50 (2H, s), 7.45-7.63 (5H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87-7.95 (2H, m), 8.09-8.14 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) 6-chloro-2-methyl-4- (1-naphthylmethoxy) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (Method similar to that shown in Example 4 (3) Was synthesized.)
Melting point 166-167 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₁₆NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 67.10; H, 4.10; N, 3.56.
Found: C, 66.93; H, 3.95; N, 3.49.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.50 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.51-7.68 (6H, m), 7.96-8.04 (2H, m), 8.20-8.28 (2H, m).
(3) 6-chloro-3-hydroxymethyl-2-methyl-4- (1-naphthylmethoxy) -1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4)). )
Melting point 202-203 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₁₈NO_ThreeAs Cl
Theoretical values: C, 69.57; H, 4.78; N, 3.69.
Found: C, 69.18; H, 5.11; N, 3.61.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.64 (3H, s), 4.63 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.47 (2H, s), 5.59 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.50-7.69 (6H, m), 7.96-8.04 (2H, m), 8.21-8.25 (2H, m).
(4) 6-chloro-3-chloromethyl-2-methyl-4- (1-naphthylmethoxy) -1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5)). )
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.72 (3H, s), 4.67 (2H, s), 5.52 (2H, s), 7.45-7.67 (6H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.89-7.97 (2H , m), 8.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(5) 2-[(6-Chloro-2-methyl-4- (1-naphthylmethoxy) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 ( 2H) -Dione (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (6))
Melting point 211-212 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.49 (3H, s), 5.09 (2H, s), 5.58 (2H, s), 7.45-7.68 (6H, m), 7.84 (4H, s), 7.91-8.01 (2H, m), 8.14 -8.19 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(6) tert-butyl (6-chloro-2-methyl-4- (1-naphthylmethoxy) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (shown in Example 1 (6) It was synthesized in the same way as the method.)
Melting point 205-206 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₂₇N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 67.71; H, 5.68; N, 5.85.
Found: C, 67.50; H, 5.90; N, 5.70.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.37 (9H, s), 3.14 (1H, bs), 3.45 (3H, s), 4.02 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.44 (2H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.41-7.51 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.55-7.69 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.91-7.95 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(7) 3- (Aminomethyl) -6-chloro-2-methyl-4- (1-naphthylmethoxy) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (Method similar to that shown in Example 1 (7) Was synthesized.)
Melting point 226-227 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₂₀N₂O₂Cl₂1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 62.94; H, 4.92; N, 6.67.
Found: C, 63.01; H, 4.79; N, 6.59.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.65 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 4.2 Hz), 5.55 (2H, s), 7.52-7.78 (6H, m), 7.98-8.06 (2H, m), 8.22-8.30 (2H, m), 8.81 (3H, bs).
[0108]
Example 12
3- (Aminomethyl) -7-chloro-2-methyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 7-chloro-4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (synthesized by the same method as shown in Example 5 (1)) ) (2.82 g, 10 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) was added sodium hydride (60% oily, 0.48 g, 12 mmol) at 0 ° C. and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. N-phenyltrifluoromethanesulfonimide (4.29 g, 12 mmol) was added to the resulting mixture and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel column chromatography to give 7-chloro-2-methyl-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (2.95 g, 71.4% ) Oil was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.45 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.61 (3H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.75-7.76 (2H, m), 8.44-8.45 (1H, m ).
(2) 7-chloro-2-methyl-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (2.90 g, 7 mmol) and phenylboronic acid (1.02 g, (8.4 mmol) and a mixture of sodium carbonate (1.85 g, 17.5 mmol) in toluene (20 ml), ethanol (4 ml) and water (4 ml) were stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.46 g, 4 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was heated to reflux for 12 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain crystals of 7-chloro-2-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (1.70 g, 71.1%) Got.
Melting point 152-153 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.62 (3H, s), 4.02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.8 Hz), 7.28-7.33 ( 2H, m), 7.41-7.53 (4H, m), 8.48 (1H, d, J = 2.2 Hz).
(3) 7-Chloro-2-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (3))
Melting point 261-262 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.68 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.51 (6H, m), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).
(4) 7-chloro-3-hydroxymethyl-2-methyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as in Example 4 (4))
Melting point 199-200 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₄NO₂As Cl
Theoretical values: C, 68.12; H, 4.71; N, 4.67.
Found: C, 68.25; H, 4.71; N, 4.49.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.17 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.82 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.33 ( 2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.45-7.54 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz).
(5) 7-chloro-3-chloromethyl-2-methyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.84 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.35 (2H, m), 7.42-7.56 (4H, m), 8.47 (1H) , d, J = 2.2 Hz).
(6) 2-[(7-Chloro-2-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione ( Synthesis was performed in the same manner as in Example 4 (6).)
Melting point: 241-242 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₁₇N₂O_ThreeAs Cl
Theoretical values: C, 70.01; H, 4.00; N, 6.53.
Found: C, 69.69; H, 4.13; N, 6.56.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.61 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 7.40-7.43 (3H, m), 7.66 (1H , dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.74-7.83 (4H, m), 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz).
(7) 3- (Aminomethyl) -7-chloro-2-methyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (7))
Melting point 242-243 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₆N₂OCl₂1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 59.31; H, 4.98; N, 8.14.
Found: C, 59.50; H, 4.97; N, 8.14.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.72 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37-7.41 (2H, m), 7.56-7.59 (3H, m), 7.72 (1H , dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.65 (3H, bs).
[0109]
Example 13
3- (Aminomethyl) -6-chloro-2-methyl-4-propoxy-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6-chloro-2-methyl-4-propoxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (synthesized by the same method as shown in Example 1 (2)) .)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.76-1.89 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(2) 6-chloro-2-methyl-1-oxo-4-propoxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (3))
Melting point 164-165 ° C.
Elemental analysis value C₁₄H₁₄NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 56.86; H, 4.77; N, 4.74.
Found: C, 56.82; H, 4.70; N, 4.52.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.77-1.95 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67 (1H, bs), 8.31 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(3) 6-chloro-3-hydroxymethyl-2-methyl-4-propoxy-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4))
Melting point 95.5-96.5 ° C.
Elemental analysis value C₁₄H₁₆NO_ThreeAs Cl
Theoretical values: C, 59.68; H, 5.72; N, 4.97.
Found: C, 59.38; H, 5.69; N, 4.87.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.79-1.93 (2H, m), 2.89 (1H, bs), 3.69 (3H, s), 3.79 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.79 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 3.8, 8.6 Hz) ).
(4) 6-chloro-3-chloromethyl-2-methyl-4-propoxy-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.86-2.00 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.80 (2H, s), 7.48 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(5) 2-[(6-Chloro-2-methyl-4-propoxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione ( Synthesis was performed in the same manner as in Example 4 (6).)
Melting point 193-194 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₁₉N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 64.31; H, 4.66; N, 6.82.
Found: C, 63.96; H, 4.51; N, 6.48.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.72-1.86 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.90 (2H, t, J = 6.7 Hz), 5.03 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.86 (4H, s), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(6) tert-butyl [6-chloro-2-methyl-4-propoxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl carbamate (Method similar to the method shown in Example 1 (6)) Was synthesized.)
Melting point 104-105 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty five}N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 59.92; H, 6.62; N, 7.36.
Found: C, 59.87; H, 6.34; N, 7.23.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.85-1.96 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.80 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.43 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.33 (1H, d , J = 8.6 Hz).
(7) 3- (Aminomethyl) -6-chloro-2-methyl-4-propoxy-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized in the same manner as shown in Example 1 (7))
Melting point 226-227 ° C.
Elemental analysis value C₁₄H₁₈N₂O₂Cl₂1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 51.55; H, 5.87; N, 8.59.
Found: C, 51.61; H, 6.13; N, 8.44.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.09 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.79-1.93 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.24 (2H, s), 7.66 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.78 (3H, bs).
[0110]
Example 14
3- (Aminomethyl) -6-chloro-4-cyclopentylmethoxy-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6-chloro-4-cyclopentylmethoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (synthesized in the same manner as shown in Example 1 (2)) did.)
Melting point 89-90 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty two}NO_FourCl 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 61.96; H, 6.15; N, 3.80.
Found: C, 61.91; H, 6.03; N, 3.93.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.33-1.43 (2H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61-1.72 (4H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 2.32-2.47 (1H, m) , 3.51 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(2) 6-chloro-4-cyclopentylmethoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as described in Example 4 (3)). )
Melting point 191-192 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₈NO_FourCl 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 60.00; H, 5.48; N, 4.12.
Found: C, 60.20; H, 5.28; N, 4.09.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.33-1.46 (2H, m), 1.58-1.60 (4H, m), 1.71-1.86 (2H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz)
(3) 6-chloro-4-cyclopentylmethoxy-3-hydroxymethyl-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (4))
Melting point 127-128 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₂₀NO_ThreeCl 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 62.57; H, 6.33; N, 4.29.
Found: C, 62.61; H, 6.21; N, 4.23.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.35-1.51 (2H, m), 1.61-1.74 (4H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.36-2.51 (1H, m), 3.71 (5H, s), 4.81 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(4) 6-chloro-3-chloromethyl-4-cyclopentylmethoxy-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.36-1.71 (6H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.37-2.57 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.87 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.80 (2H, s), 7.48 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(5) 2-[(6-Chloro-4-cyclopentylmethoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (Synthesis was performed in the same manner as in Example 4 (6).)
Melting point 204-205 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H_{twenty three}N₂O_FourCl 3 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 64.65; H, 5.32; N, 6.03.
Found: C, 64.85; H, 5.08; N, 6.09.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.23-1.63 (6H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 2.33-2.46 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.82-7.91 (4H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(6) tert-butyl (6-chloro-4-cyclopentylmethoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (similar to the method shown in Example 1 (6)) Synthesized by the method.)
Melting point 161-162 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₂₉N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 62.77; H, 6.94; N, 6.66.
Found: C, 62.49; H, 7.15; N, 6.60.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.26-1.44 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.60-1.71 (4H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 2.38-2.53 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.72 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(7) 3- (Aminomethyl) -6-chloro-4-cyclopentylmethoxy-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized by the same method as shown in Example 1 (7)). ) Melting point 217-219 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H_{twenty two}N₂O₂Cl₂1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 55.74; H, 6.33; N, 7.65.
Found: C, 55.75; H, 6.32; N, 7.69.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.37-1.68 (6H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 2.39-2.54 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.77 (3H, bs).
[0111]
Example 15
3- (Aminomethyl) -6-chloro-2-methyl-4- (4-nitrophenoxy) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6-chloro-2-methyl-4- (4-nitrophenoxy) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (similar to the method shown in Example 4 (2)) It was synthesized by the method of
Melting point 184-185 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₁₅N₂O₆Cl 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 56.66; H, 3.75; N, 6.95.
Found: C, 56.70; H, 3.85; N, 6.81.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) 6-chloro-2-methyl-4- (4-nitrophenoxy) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (Method similar to that shown in Example 4 (3) Was synthesized.)
Melting point 240-241 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₁N₂O₆As Cl 1 / 2AcOEt
Theoretical values: C, 54.49; H, 3.61; N, 6.69.
Found: C, 54.63; H, 3.64; N, 6.69.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.51 (3H, s), 7.28 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.22 ( 2H, d, J = 9.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(3) 6-chloro-3-hydroxymethyl-2-methyl-4- (4-nitrophenoxy) -1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4)). )
Melting point 249-250 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₃N₂O_FiveAs Cl
Theoretical values: C, 56.60; H, 3.63; N, 7.77.
Found: C, 56.68; H, 3.83; N, 7.65.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.80 (3H, s), 4.35 (1H, bs), 4.64 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.22 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(4) 6-chloro-3-chloromethyl-2-methyl-4- (4-nitrophenoxy) -1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5)). )
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 4.65 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 1.8 , 8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(5) 2-[(6-Chloro-2-methyl-4- (4-nitrophenoxy) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 ( 2H) -Dione (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (6))
Melting point 257-258 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₁₆N_ThreeO₆As Cl
Theoretical values: C, 61.30; H, 3.29; N, 8.58.
Found: C, 61.10; H, 3.38; N, 8.41.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.81 (3H, s), 4.94 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.60-7.72 (5H, m), 7.88 (2H, d, J = 9.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(6) tert-butyl (6-chloro-2-methyl-4- (4-nitrophenoxy) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (shown in Example 1 (6) It was synthesized in the same way as the method.)
Melting point 198-199 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H_{twenty two}N_ThreeO₆As Cl
Theoretical values: C, 57.46; H, 4.82; N, 9.14.
Found: C, 57.44; H, 4.80; N, 9.25.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.41 (9H, s), 3.70 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.64 (1H, bs), 7.03 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.29 ( 1H, d, J = 2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.24 (2H, d, J = 9.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(7) 3- (Aminomethyl) -6-chloro-2-methyl-4- (4-nitrophenoxy) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (Method similar to that shown in Example 1 (7) Was synthesized.)
Melting point 242-243 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₅N_ThreeO_FourCl₂1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 50.95; H, 3.90; N, 10.49.
Found: C, 51.05; H, 3.92; N, 10.23.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.68 (3H, s), 4.08 (2H, bs), 7.35 (2H, d, J = 9.4Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 , 8.6 Hz), 8.26 (2H, d, J = 9.4Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.83 (3H, bs).
[0112]
Example 16
3- (Aminomethyl) -6-chloro-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (synthesized in the same manner as shown in Example 5 (1)) ) (8.45 g, 30 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml) was added sodium hydride (60% oily, 1.44 g, 36 mmol) at 0 ° C and stirred at 0 ° C for 30 minutes. N-phenyltrifluoromethanesulfonimide (12.86 g, 36 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 6-chloro-2-methyl-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (8.54 g, 68.8% ) Was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.60 (3H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.75 ( 1H, d, J = 2.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(2) 6-chloro-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (similar to the method shown in Example 12 (2)) It was synthesized by the method of
Melting point 135-136 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₁₈NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 64.61; H, 4.88; N, 3.77.
Found: C, 64.81; H, 4.87; N, 3.57.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.59 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.232 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(3) 6-chloro-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (Method similar to that shown in Example 4 (3) Was synthesized.)
Melting point 242-243 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H₁₄NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 62.89; H, 4.10; N, 4.07.
Found: C, 63.06; H, 4.18; N, 4.01.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.52 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2, 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(4) 6-chloro-4- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxymethyl-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4)). )
Melting point 187-188 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H₁₆NO_ThreeAs Cl
Theoretical values: C, 65.56; H, 4.89; N, 4.25.
Found: C, 65.62; H, 5.04; N, 4.09.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.26 (1H, bs), 3.80 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.01-7.06 (3H, m), 7.18-7.25 (3H , m), 7.35 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(5) 6-chloro-3-chloromethyl-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5)). )
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.82 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.03-7.08 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, dd , J = 2.0, 8.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(6) 2-[(6-Chloro-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 ( 2H) -Dione (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (6))
Melting point 207-208 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₁₉N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 68.05; H, 4.17; N, 6.10.
Found: C, 68.24; H, 4.25; N, 5.96.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.58 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 ( 2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.75-7.85 (4H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(7) tert-butyl [6-chloro-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (shown in Example 1 (6)) It was synthesized in the same way as the method.)
Melting point 187-188 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H_{twenty five}N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 64.41; H, 5.88; N, 6.53.
Found: C, 64.72; H, 5.96; N, 6.51.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.43 (9H, s), 3.69 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.65 (1H, bs), 6.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(8) 3- (Aminomethyl) -6-chloro-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (Method similar to that shown in Example 1 (7) Was synthesized.)
Melting point 249-250 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H₁₈N₂O₂Cl₂As
Theoretical values: C, 59.19; H, 4.97; N, 7.67.
Found: C, 59.23; H, 4.81; N, 7.30.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.71 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.95 (2H, bs), 6.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 ( 2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.66 (3H, bs).
[0113]
Example 17
3- (Aminomethyl) -6-chloro-4- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6-chloro-4- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (similar to the method shown in Example 12 (2)) It was synthesized by the method of
Melting point: 146-147 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₁₈NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 64.61; H, 4.88; N, 3.77.
Found: C, 64.55; H, 4.84; N, 3.69.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.84-7.09 (3H, m), 7.23 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.6 Hz). (2) 6-chloro-4- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (the same method as shown in Example 4 (3)) Was synthesized.)
Melting point 212-213 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H₁₄NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 62.89; H, 4.10; N, 4.07.
Found: C, 63.14; H, 4.22; N, 3.90.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.52 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.90-6.94 (2H, m), 7.03-7.07 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.62 (1H , dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.6 Hz)
(3) 6-chloro-4- (3-methoxyphenyl) -3-hydroxymethyl-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4)). )
Melting point 127-128 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H₁₆NO_ThreeAs Cl
Theoretical values: C, 65.56; H, 4.89; N, 4.25.
Found: C, 65.72; H, 5.14; N, 4.04.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.00 (1H, bs), 3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.82-6.89 (2H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 2.1, 8.6 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(4) 6-chloro-3-chloromethyl-4- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5)). )
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.88-6.92 (1H, m), 7.01-7.07 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(5) 2-[(6-Chloro-4- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 ( 2H) -Dione (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (6))
Melting point 184-185 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₁₉N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 68.05; H, 4.17; N, 6.10.
Found: C, 67.69; H, 4.40; N, 5.82.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.61 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.08-6.84 (3H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.74-7.84 (4H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(6) tert-butyl [6-chloro-4- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (shown in Example 1 (6) It was synthesized in the same way as the method.)
Melting point 231-232 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H_{twenty five}N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 64.41; H, 5.88; N, 6.53.
Found: C, 64.25; H, 5.49; N, 6.34.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.43 (9H, s), 3.70 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.21-4.23 (2H, m), 4.60 (1H, bs), 6.77-6.84 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.99-7.05 (1H, m), 7.35-7.48 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz). (7) 3- (Aminomethyl) -6-Chloro-4- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized by the same method as shown in Example 1 (7))
Melting point 237-238 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H₁₈N₂O₂Cl₂1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 57.77; H, 5.12; N, 7.67.
Found: C, 57.62; H, 5.23; N, 7.40.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.92-3.98 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01 (1H, bs), 7.11 (1H, dd, J = 2.6, 8.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.5, 8.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.63 (3H, bs).
[0114]
Example 18
3- (Aminomethyl) -6-chloro-4- (4-hydroxyphenyl) -2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 2-[(6-Chloro-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 ( 2H) -dione (synthesized in the same manner as shown in Example 16 (7)) (0.92 g, 2 mmol) in dichloromethane (10 ml) with boron tribromide (0.76 ml, 36 mmol) The mixture was added at 0 ° C and stirred at 0 ° C for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give 2-[(6-chloro-4- (4-hydroxyphenyl) -2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl]- Crystals of 1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (0.83 g, 94.3%) were obtained.
Melting point 307-308 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₁₇N₂O_FourCl H₂As O
Theoretical values: C, 64.87; H, 4.14; N, 6.05.
Found: C, 64.44; H, 3.88; N, 5.66.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.67 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.75-7.85 (4H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.60 (1H, s).
(2) 4- [3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -6-chloro-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] phenyl tert-butyl carbonate ( Synthesis was performed in the same manner as in Example 1 (6).)
Melting point 195-196 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₁N₂O₆As Cl
Theoretical values: C, 62.97; H, 6.07; N, 5.44.
Found: C, 63.02; H, 6.28; N, 5.34.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.41 (9H, s), 1.61 (9H, s), 3.69 (3H, s), 4.20 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.62 (1H, bs), 6.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.24-7.40 (5H, m), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(3) 3- (aminomethyl) -6-chloro-4- (4-hydroxyphenyl) -2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (Method similar to the method shown in Example 1 (7)) ) Melting point 253-254 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₆N₂O₂Cl₂As
Theoretical values: C, 58.13; H, 4.59; N, 7.98.
Found: C, 57.99; H, 4.57; N, 7.88.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.70 (3H, s), 3.97 (2H, bs), 6.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.62 (3H, bs), 9.89 (1H, bs).
[0115]
Example 19
3- (Aminomethyl) -6-chloro-4- (3-hydroxyphenyl) -2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 2-[(6-Chloro-4- (3-hydroxyphenyl) -2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 ( 2H) -Dione (synthesized by the same method as shown in Example 18 (1))
Melting point 297-298 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₁₇N₂O_FourCl 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 66.82; H, 4.00; N, 6.23.
Found: C, 66.52; H, 4.34; N, 5.85.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.58 (3H, s), 4.73 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.82 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.65-6.70 (2H, m), 6.76-6.80 (1H, m ), 6.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.75-7.85 (4H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.57 (1H, s).
(2) tert-butyl [6-chloro-4- (3-hydroxyphenyl) -2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (shown in Example 1 (6)) It was synthesized in the same way as the method.)
Melting point 244-245 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H_{twenty three}N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 63.69; H, 5.59; N, 6.75.
Found: C, 63.76; H, 5.75; N, 6.52.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.44 (9H, s), 3.69 (3H, s), 4.23 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.86 (1H, bs), 6.69-6.75 (2H, m), 6.95-7.00 (1H) , m), 7.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.87 (1H, s).
(3) 3- (Aminomethyl) -6-chloro-4- (3-hydroxyphenyl) -2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (Method similar to that shown in Example 1 (7)) ) Melting point 277 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₆N₂O₂Cl₂As
Theoretical values: C, 58.13; H, 4.59; N, 7.98.
Found: C, 57.96; H, 4.66; N, 8.01.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.69 (3H, s), 3.97 (2H, bs), 6.78-6.81 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.94-6.99 (1H, m), 7.38 (1H) , t, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.60 (3H, bs), 9.87 (1H, bs).
[0116]
Example 20
3- (Aminomethyl) -6-chloro-4- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6-chloro-4- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (similar to the method shown in Example 12 (2)) It was synthesized by the method of
Melting point 159-160 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₁₅NO_ThreeAs ClF
Theoretical values: C, 63.43; H, 4.20; N, 3.89.
Found: C, 63.56; H, 3.96; N, 3.66.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.59 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.17-7.21 ( 2H, m), 7.27-7.347 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(2) 6-chloro-4- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (the same method as shown in Example 4 (3)) Was synthesized.)
Melting point 239-240 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₁NO_ThreeAs ClF
Theoretical values: C, 61.55; H, 3.34; N, 4.22.
Found: C, 61.82; H, 3.52; N, 4.02.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.52 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30-7.45 (4H, m), 7.63 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.33 (1H, d , J = 8.6 Hz).
(3) 6-chloro-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethyl-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (4)). )
Melting point 167-168 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₃NO₂As ClF
Theoretical values: C, 64.26; H, 4.12; N, 4.41.
Found: C, 64.33; H, 4.08; N, 4.36.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.08 (1H, bs), 3.81 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.17-7.33 (4H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(4) 6-chloro-3-chloromethyl-4- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5)). )
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.82 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20-7.37 (4H, m), 7.45 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz) ), 8.43 (1H, d, J = 8.6 Hz). (5) 2-[(6-Chloro-4- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3- Isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (6))
Melting point 190-191 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₁₆N₂O_ThreeAs ClF
Theoretical values: C, 67.20; H, 3.61; N, 6.27.
Found: C, 67.40; H, 3.42; N, 6.24.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.61 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.23-7.39 (4H, m), 7.57 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz) ), 7.76-7.85 (4H, m), 7.86 (4H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(6) tert-butyl [6-chloro-4- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (shown in Example 1 (6) It was synthesized in the same way as the method.)
Melting point 206-207 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H_{twenty two}N₂O_ThreeAs ClF
Theoretical values: C, 63.39; H, 5.32; N, 6.72.
Found: C, 63.56; H, 5.27; N, 6.61.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.44 (9H, s), 3.69 (3H, s), 4.19 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.67 (1H, bs), 6.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22- 7.27 (4H, m), 7.38 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(7) 3- (Aminomethyl) -6-chloro-4- (4-fluorophenyl) -2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (Method similar to the method shown in Example 1 (7)) Was synthesized.)
Melting point 277-278 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₅N₂OCl₂As F
Theoretical values: C, 57.81; H, 4.28; N, 7.93.
Found: C, 57.98; H, 4.29; N, 7.84.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.71 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.37-7.46 (4H, m), 7.62 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz) ), 8.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.73 (3H, bs).
[0117]
Example 21
3- (Aminomethyl) -6-chloro-2-methyl-4- (4-trifluoromethylphenyl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6-chloro-2-methyl-1-oxo-4- (4-trifluoromethylphenyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (method shown in Example 12 (2)) Was synthesized in the same manner as above.)
Melting point 170-171 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₁₅NO_ThreeClF_ThreeAs
Theoretical values: C, 58.62; H, 3.69; N, 3.40.
Found: C, 58.83; H, 3.71; N, 3.22.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.46 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.75 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) 6-chloro-2-methyl-1-oxo-4- (4-trifluoromethylphenyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (similar to the method shown in Example 4 (3)) It was synthesized by the method of
Melting point 285-286 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H₁₁NO_ThreeClF_ThreeAs
Theoretical values: C, 56.63; H, 2.90; N, 3.67.
Found: C, 56.73; H, 2.68; N, 3.49.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.53 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.89 ( 2H, d, J = 8.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(3) 6-chloro-3-hydroxymethyl-2-methyl-4- (4-trifluoromethylphenyl) -1 (2H) -isoquinolinone (Synthesis by a method similar to that shown in Example 4 (4) did.)
Melting point 219-220 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H₁₃NO₂ClF_ThreeAs
Theoretical values: C, 58.79; H, 3.56; N, 3.81.
Found: C, 58.94; H, 3.52; N, 3.65.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.13 (1H, bs), 3.82 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(4) 6-chloro-3-chloromethyl-2-methyl-4- (4-trifluoromethylphenyl) -1 (2H) -isoquinolinone (Synthesis by the same method as described in Example 4 (5)) did.) ¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.83 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.83 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(5) 2-[(6-Chloro-2-methyl-1-oxo-4- (4-trifluoromethylphenyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1, 3 (2H) -dione (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (6))
Melting point 236-237 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₁₆N₂O_ThreeClF_ThreeAs
Theoretical values: C, 62.85; H, 3.25; N, 5.64.
Found: C, 62.92; H, 3.07; N, 5.52.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.62 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.8 , 8.4 Hz), 7.73-7.84 (6H, m), 8.32 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(6) tert-butyl [6-chloro-2-methyl-1-oxo-4- (4-trifluoromethylphenyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (in Example 1 (6)) It was synthesized by the same method as shown.)
Melting point 193-194 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H_{twenty two}N₂O_ThreeClF_ThreeAs
Theoretical values: C, 59.17; H, 4.75; N, 6.00.
Found: C, 59.35; H, 4.76; N, 5.92.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.43 (9H, s), 3.70 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.67 (1H, bs), 6.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.39 ( 1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(7) 3- (Aminomethyl) -6-chloro-2-methyl-4- (4-trifluoromethylphenyl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (similar to the method described in Example 1 (7)) It was synthesized by the method of
Melting point 261-262 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H₁₅N₂OCl₂F_Three1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 52.44; H, 3.91; N, 6.80.
Found: C, 52.57; H, 4.09; N, 7.02.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.71 (3H, s), 3.90 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.70 (3H, bs).
[0118]
Example 22
3- (Aminomethyl) -6,7-dichloro-2-methyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6,7-dichloro-4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (In the same manner as shown in Example 4 (1)) Synthesized.)
Melting point 127-128 ° C.
Elemental analysis value C₁₃H₁₁NO_FourCl₂As
Theoretical values: C, 49.39; H, 3.51; N, 4.43.
Found: C, 49.31; H, 3.50; N, 4.36.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.21 (1H, s), 8.51 (1H, bs), 11.17 ( 1H, s).
(2) 6,7-dichloro-2-methyl-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (similar to the method shown in Example 12 (1)) It was synthesized by the method of
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.86 (1H, s), 8.53 (1H, s).
(3) 6,7-Dichloro-2-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (In the same manner as shown in Example 12 (2)) Synthesized.)
Melting point 288-289 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₁₅NO_ThreeCl₂As
Theoretical values: C, 60.65; H, 4.02; N, 3.72.
Found: C, 60.96; H, 4.04; N, 3.62.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.02 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.28-7.32 (3H, m), 7.45-7.48 (3H, m ), 8.57 (1H, s).
(4) 6,7-Dichloro-2-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (3)) .)
Melting point 261-262 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.68 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.51 (6H, m), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).
(5) 6,7-Dichloro-3-hydroxymethyl-2-methyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (4))
Melting point 211-212 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₃NO₂Cl₂As
Theoretical values: C, 61.10; H, 3.92; N, 4.19.
Found: C, 61.21; H, 3.80; N, 4.12.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.22 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.81 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.09 (1H, s), 7.27-7.33 (2H, m), 7.48-7.56 (3H, m), 8.47 (1H, s).
(6) 6,7-Dichloro-3-chloromethyl-2-methyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.82 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.31-7.34 (2H, m), 7.49-7.56 (3H, m), 8.57 (1H, s).
(7) 2-[(6,7-Dichloro-2-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H)- Dione (synthesized by the same method as shown in Example 4 (6))
Melting point 234-235 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₁₆N₂O_ThreeCl₂As
Theoretical values: C, 64.81; H, 3.48; N, 6.05.
Found: C, 64.68; H, 3.56; N, 5.86.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.61 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.28-7.32 (2H, m), 7.41-7.48 (3H, m), 8.40 (1H, s).
(8) tert-butyl [6,7-dichloro-2-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (similar to the method described in Example 1 (6)) It was synthesized by the method of
Melting point 226-227 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H_{twenty two}N₂O_ThreeCl₂As
Theoretical values: C, 60.98; H, 5.12; N, 6.46.
Found: C, 61.10; H, 5.30; N, 6.37.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.43 (9H, s), 3.70 (3H, s), 4.19 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.02 (1H, s), 7.22-7.27 (2H, m ), 7.49-7.53 (3H, m), 8.47 (1H, s).
(9) 3- (Aminomethyl) -6,7-dichloro-2-methyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (7)) .)
Melting point 266-267 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₅N₂OCl_ThreeAs
Theoretical values: C, 55.23; H, 4.09; N, 7.58.
Found: C, 55.40; H, 4.21; N, 7.33.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.72 (3H, s), 3.93 (2H, bs), 6.99 (1H, s), 7.39-7.44 (2H, m), 7.55-7.64 (3H, m), 8.43 (1H, s), 8.73 (3H, bs).
[0119]
Example 23
3- (Aminomethyl) -6-chloro-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6-chloro-2-methyl-1-oxo-4- (3-nitrophenyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (similar to the method shown in Example 12 (2)) It was synthesized by the method of
Melting point 211-212 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₁₅N₂O_FiveAs Cl
Theoretical values: C, 59.00; H, 3.91; N, 7.24.
Found: C, 59.13; H, 3.86; N, 7.32.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.61 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.68-7.71 (2H, m), 8.23-8.25 (1H, m), 8.32-8.38 (1H, m), 8.47 (1H, d, J = 8.6 Hz). 2) 6-Chloro-2-methyl-1-oxo-4- (3-nitrophenyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (In the same manner as shown in Example 4 (3)) Synthesized.)
Melting point 259-260 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.54 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.82-7.85 (2H, m), 8.19-8.21 (1H , m), 8.33-8.39 (2H, m).
(3) 6-chloro-3-hydroxymethyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4)). )
Melting point 227-228 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₃N₂O_FourCl 1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 57.72; H, 3.99; N, 7.92.
Found: C, 57.96; H, 3.88; N, 7.63.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.85 (3H, s), 4.34 (2H, d, J = 3.2 Hz), 4.80 (1H, bs), 6.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.0 , 8.6 Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 8.27-8.38 (2H, m), 8.43 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(4) 6-chloro-3-chloromethyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5)). )
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.84 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.73-7.79 (2H, m ), 8.25-8.26 (1H, m), 8.39-8.43 (1H, m), 8.46 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(5) 2-[(6-Chloro-2-methyl-1-oxo-4- (3-nitrophenyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 ( 2H) -Dione (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (6))
Melting point 246-247 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₁₆N_ThreeO_FiveAs Cl
Theoretical values: C, 63.37; H, 3.40; N, 8.87.
Found: C, 63.14; H, 3.33; N, 8.50. .
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.65 (3H, s), 4.71 (1H, d, J = 16.3 Hz), 4.80 (1H, d, J = 16.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.69-7.84 (5H, m), 8.13-8.14 (1H, m), 8.23-8.29 (4H, m), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(6) tert-butyl [6-chloro-2-methyl-1-oxo-4- (3-nitrophenyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (shown in Example 1 (6)) It was synthesized in the same way as the method.)
Melting point 231-232 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H_{twenty two}N_ThreeO_FiveAs Cl
Theoretical values: C, 59.53; H, 5.00; N, 9.47.
Found: C, 59.51; H, 5.01; N, 9.25.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.42 (9H, s), 3.71 (3H, s), 4.14-4.17 (2H, m), 4.81 (1H, bs), 6.77 (1H, s), 7.18-7.23 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.17 (1H, s), 8.36-8.42 (2H, m).
(7) 3- (Aminomethyl) -6-chloro-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (Method similar to that shown in Example 1 (7) Was synthesized.)
Melting point 263-264 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₅N_ThreeO_ThreeCl₂As
Theoretical values: C, 53.70; H, 3.98; N, 11.05.
Found: C, 53.56; H, 4.09; N, 10.95.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.71 (3H, s), 3.83-3.93 (2H, m), 36.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.82-7.93 (2H , m), 8.23-8.25 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.39-8.44 (1H, m), 8.66 (3H, bs).
[0120]
Example 24
3- (Aminomethyl) -4- (3-aminophenyl) -6-chloro-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl [6-chloro-2-methyl-1-oxo-4- (3-nitrophenyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (shown in Example 23 (6) (0.89 g, 2 mmol) was added to an aqueous solution (10 ml) of potassium carbonate (2.90 g, 21 mmol) and sodium hydrosulfite (2.44 g, 14 mmol) at room temperature. Stir for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [4- (3-aminophenyl) -6-chloro-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate ( 0.48 g, 58.5%) of crystals were obtained.
Melting point 157-158 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.43 (9H, s), 3.69 (3H, s), 4.22 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.65 (1H, bs), 6.54-6.62 (1H, m), 6.76-6.83 (1H) , m), 6.90-7.03 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.34-7.45 (2H, m), 8.35 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(2) 3- (aminomethyl) -4- (3-aminophenyl) -6-chloro-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (Method similar to the method shown in Example 1 (7)) Was synthesized.)
Melting point 255 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₈N_ThreeOCl_Three1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 51.60; H, 4.84; N, 10.62.
Found: C, 51.76; H, 4.64; N, 10.29.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.70 (3H, s), 3.91 (2H, bs), 6.87-6.93 (2H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 7.57-7.75 (3H, m), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.73-8.87 (6H, m).
[0121]
Example 25
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6-chloro-2-propyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6-chloro-4-hydroxy-1-oxo-2-propyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (synthesized by the same method as shown in Example 1 (1)) .)
Melting point 61-62 ° C.
Elemental analysis value C₁₅H₁₆NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 58.16; H, 5.21; N, 4.52.
Found: C, 58.22; H, 5.28; N, 4.45.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.69-1.84 (2H, m), 4.17-4.24 (2H, m), 4.51 (2H, q , J = 7.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.28 (1H, s ).
(2) 4-Butoxy-6-chloro-1-oxo-2-propyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (synthesized by the same method as shown in Example 1 (2)) .)
Melting point 72-73 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty four}NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 62.38; H, 6.61; N, 3.83.
Found: C, 62.32; H, 6.55; N, 3.56.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48-1.62 (2H, m), 1.68- 1.86 (4H, m), 3.85-3.98 (4H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 2.0, 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz).
(3) 4-Butoxy-6-chloro-1-oxo-2-propyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as described in Example 4 (3))
Melting point 175-176 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₂₀NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 60.45; H, 5.97; N, 4.15.
Found: C, 60.45; H, 6.27; N, 3.98.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.91-1.06 (6H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 1.80-1.85 (4H, m), 3.95-4.04 (4H, m), 7.46 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(4) 4-Butoxy-6-chloro-3-hydroxymethyl-2-propyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as in Example 4 (4))
Melting point 108-109 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H_{twenty two}NO_ThreeAs Cl
Theoretical values: C, 63.06; H, 6.85; N, 4.33.
Found: C, 62.75; H, 6.89; N, 4.12.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49-1.92 (6H, m), 2.43 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.79 ( 1H, t, J = 5.6 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.12-4.20 (2H, m), 4.79 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(5) 4-Butoxy-6-chloro-3-chloromethyl-2-propyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56-1.97 (6H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.11- 4.19 (2H, m), 4.78 (2H, s), 7.47 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.6 Hz) ).
(6) 2-[(4-Butoxy-6-chloro-1-oxo-2-propyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione ( Synthesis was performed in the same manner as in Example 4 (6).)
Melting point 153-154 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H_{twenty five}N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 66.29; H, 5.56; N, 6.18.
Found: C, 66.31; H, 5.48; N, 6.08.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.80 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.38-1.58 (4H, m), 1.69-1.82 (2H, m), 3.89-4.02 (4H , m), 5.02 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83-7.92 (4H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(7) tert-butyl (4-butoxy-6-chloro-1-oxo-2-propyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (Method similar to that shown in Example 1 (6)) Was synthesized.)
Melting point 120-121 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₃₁N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 62.48; H, 7.39; N, 6.62.
Found: C, 62.53; H, 7.40; N, 6.49.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.04 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.47 (9H, s), 1.52-1.90 (4H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.01-4.08 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.43 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.64 (1H , d, J = 2.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(8) 3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6-chloro-2-propyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized in the same manner as shown in Example 1 (7))
Melting point 124-125 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H_{twenty four}N₂O₂Cl₂1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 56.13; H, 6.79; N, 7.70.
Found: C, 56.15; H, 6.82; N, 7.53.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46-1.68 (4H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.93 (2H, t , J = 6.6 Hz), 3.93-4.02 (2H, m), 4.16 (2H, s), 7.66 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.75 (3H, bs).
[0122]
Example 26
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6,7-dichloro-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (in the same manner as shown in Example 1 (1)) Synthesized.)
Melting point 111-112 ° C.
Elemental analysis value C₁₆H₁₇NO_FourCl₂As
Theoretical values: C, 53.65; H, 4.78; N, 3.91.
Found: C, 53.62; H, 4.65; N, 3.66.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.82 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.73-1.87 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.50 ( 2H, q, J = 7.2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.53 (1H, s), 11.16 (1H, s).
(2) 4-Butoxy-6,7-dichloro-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (In the same manner as shown in Example 1 (2)) Synthesized.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48-1.62 (2H, m), 1.72- 1.85 (2H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 3.88 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz ), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(3) 4-Butoxy-6,7-dichloro-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (3)) .)
Melting point 104-105 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H_{twenty one}NO_FourCl₂As
Theoretical values: C, 55.97; H, 5.48; N, 3.63.
Found: C, 55.82; H, 5.43; N, 3.46.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.08-2.22 (1H m), 3.97-4.05 (4H, m), 7.65 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(4) 4-Butoxy-6,7-dichloro-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4))
Melting point 99-100 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H_{twenty three}NO_ThreeCl₂As
Theoretical values: C, 58.07; H, 6.23; N, 3.76.
Found: C, 57.90; H, 6.09; N, 3.46.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.04-2.21 (1H , m), 2.57 (1H, bs), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.09 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.79 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.69 (1H , d, J = 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.0 Hz).
(5) 4-Butoxy-3-chloromethyl-6,7-dichloro-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.04-2.21 (1H , m), 3.97 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.06 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.77 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s). 6) 2-[(4-Butoxy-6,7-dichloro-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (Synthesis was performed in the same manner as in Example 4 (6).)
Melting point 103-104 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₂₆N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 62.28; H, 5.23; N, 5.59.
Found: C, 62.18; H, 5.03; N, 5.53.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43-1.58 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 2.07-2.21 (1H , m), 3.94-4.04 (4H, m), 5.01 (2H, s), 7.70-7.90 (5H, m), 8.49 (1H, s).
(7) tert-butyl (4-butoxy-6,7-dichloro-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (similar to the method described in Example 1 (6)) It was synthesized by the method of
Melting point 138-139 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₂N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 58.85; H, 6.44; N, 5.97.
Found: C, 58.60; H, 6.64; N, 5.72.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.47-1.67 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m ), 2.07-2.21 (1H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.49 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.80 (1H , bs), 7.75 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(8) 3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized by the same method as shown in Example 1 (7)) .)
Melting point 168-170 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H_{twenty five}N₂O₂Cl_ThreeAs
Theoretical values: C, 53.02; H, 6.18; N, 6.87.
Found: C, 53.28; H, 6.13; N, 6.76.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.88 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.78-1.96 (2H, m), 1.99-2.09 (1H , m), 3.91-3.99 (4H, m), 4.17 (2H, s), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.68 (3H, bs).
[0123]
Example 27
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6,7-dichloro-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (in the same manner as shown in Example 1 (1)) Synthesized.)
Melting point 117-118 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₉NO_FourCl₂As
Theoretical values: C, 54.85; H, 5.14; N, 3.76.
Found: C, 54.89; H, 5.14; N, 3.62.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.84 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 (2H, bs), 8.22 (1H, s), 8.52 ( 1H, s), 10.73 (1H, s).
(2) 4-Butoxy-6,7-dichloro-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (In the same manner as shown in Example 1 (2)) Synthesized.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.93 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48-1.59 (2H, m), 1.73-1.83 (2H, m ), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.83 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(3) 4-butoxy-6,7-dichloro-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (3)) .)
Melting point 138-139 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty three}NO_FourCl₂As
Theoretical values: C, 57.01; H, 5.79; N, 3.50.
Found: C, 57.03; H, 5.86; N, 3.30.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.93 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.6 Hz) ), 4.23 (2H, bs), 5.81 (1H, bs), 7.77 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(4) 4-Butoxy-6,7-dichloro-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4))
Melting point 178-179 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty five}NO_ThreeCl₂As
Theoretical values: C, 59.07; H, 6.52; N, 3.63.
Found: C, 59.00; H, 6.39; N, 3.33.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.93 (9H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.56-1.67 (2H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 3.08 (1H, t, J = 5.9 Hz) ), 3.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.20 (2H, bs), 4.84 (2H, bs), 7.66 (1H, s), 8.22 (1H, s).
(5) 4-Butoxy-3-chloromethyl-6,7-dichloro-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz) ), 4.17 (2H, bs), 4.84 (2H, bs), 7.80 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(6) 2-[(4-Butoxy-6,7-dichloro-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H)- Dione (synthesized by the same method as shown in Example 4 (6))
Melting point 145-146 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₂₈N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 62.92; H, 5.48; N, 5.43.
Found: C, 62.76; H, 5.76; N, 5.22.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49-1.61 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.8 Hz) ), 4.07 (2H, bs), 5.05 (2H, s), 7.70-7.86 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(7) tert-butyl (4-butoxy-6,7-dichloro-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (similar to the method described in Example 1 (6)) It was synthesized by the method of
Melting point 152-153 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₄N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 59.39; H, 7.06; N, 5.77.
Found: C, 59.15; H, 7.10; N, 5.54.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.85 (2H , t, J = 6.6 Hz), 4.11-4.28 (2H, m), 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.83 (1H, bs), 7.74 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.7 Hz).
(8) 3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized by the same method as shown in Example 1 (7)) .)
Melting point 157-158 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₇N₂O₂Cl_Three1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 52.97; H, 6.55; N, 6.50.
Found: C, 53.04; H, 6.59; N, 6.46.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45-1.60 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.11 (2H, bs), 4.24 (2H, bs), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.62 (3H, bs).
[0124]
Example 28
3- (Aminomethyl) -2-benzyl-4-butoxy-6,7-dichloro-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 2-Benzyl-6,7-dichloro-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (In the same manner as shown in Example 1 (1)) Synthesized.)
Melting point 140-141 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₁₅NO_FourCl₂As
Theoretical values: C, 58.18; H, 3.85; N, 3.57.
Found: C, 58.22; H, 3.98; N, 3.27.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.60 (2H, s), 7.03-7.07 (2H, m), 7.20-7.32 (3H, m ), 8.26 (1H, s), 8.57 (1H, s), 11.20 (1H, s).
(2) 2-benzyl-4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (in the same manner as shown in Example 1 (2)) Synthesized.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.59 (2H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 3.92 (2H, t , J = 6.4 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.34 (2H, s), 7.16-7.31 (5H, m), 7.83 (1H, s), 8.56 (1H, s).
(3) 2-Benzyl-4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (3)) .)
Melting point 128-129 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₁₉NO_FourCl₂As
Theoretical values: C, 60.01; H, 4.59; N, 3.33.
Found: C, 60.00; H, 4.40; N, 3.11.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41-1.60 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.83 (1H, bs ), 5.42 (2H, s), 7.18-7.26 (5H, m), 7.83 (1H, s), 8.53 (1H, s).
(4) 2-Benzyl-4-butoxy-6,7-dichloro-3-hydroxymethyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4))
Melting point 110-111 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H_{twenty one}NO_ThreeCl₂As
Theoretical values: C, 62.08; H, 5.21; N, 3.45.
Found: C, 62.01; H, 5.28; N, 3.25.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.23 (1H, bs), 3.87 (2H, t, J = 6.6 Hz) ), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.59 (2H, s), 7.12-7.16 (2H, m), 7.25-7.34 (3H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 8.50 (1H, d, J = 1.7 Hz).
(5) 2-Benzyl-4-butoxy-3-chloromethyl-6,7-dichloro-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.53-1.64 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.60 (2H, s ), 5.60 (2H, s), 7.10-7.34 (5H, m), 7.85 (1H, s), 8.58 (1H, s).
(6) 2-[(2-Benzyl-4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H)- Dione (synthesized by the same method as shown in Example 4 (6))
Melting point 161-162 ° C.
Elemental analysis value C₂₉H₂₈N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 65.05; H, 4.52; N, 5.23.
Found: C, 64.98; H, 4.64; N, 5.07.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.7 Hz), 5.02 (2H, s ), 5.37 (2H, s), 6.65-6.72 (1H, m), 6.78-6.92 (4H, m), 7.51-7.60 (4H, m), 7.90 (1H, s), 8.53 (1H, s).
(7) tert-butyl (2-benzyl-4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (similar to the method shown in Example 1 (6)) It was synthesized by the method of
Melting point 151-152 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₀N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 61.78; H, 5.98; N, 5.54.
Found: C, 61.73; H, 6.17; N, 5.45.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.47-1.60 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 3.83 (2H, t, J = 6.6 Hz) ), 4.38 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.74 (1H, bs), 5.45 (2H, s), 7.19-7.35 (5H, m), 7.78 (1H, s), 8.53 (1H, s) .
(8) 3- (Aminomethyl) -2-benzyl-4-butoxy-6,7-dichloro-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized in the same manner as shown in Example 1 (7)) .)
Melting point 191-192 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H_{twenty three}N₂O₂Cl_ThreeAs
Theoretical values: C, 57.09; H, 5.25; N, 6.34.
Found: C, 56.77; H, 5.14; N, 6.04.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43-1.59 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 3.91-3.98 (4H, m), 5.47 (2H, s), 7.18 -7.22 (2H, m), 7.28-7.39 (3H, m), 7.96 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.89 (3H, bs).
[0125]
Example 29
3- (Aminomethyl) -6,7-dichloro-2-isobutyl-4-pentyloxy-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6,7-Dichloro-2-isobutyl-1-oxo-4-pentyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (Method similar to that shown in Example 1 (2) Was synthesized.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.29-1.54 (7H, m), 1.74-1.87 (2H, m), 2.05-2.17 (1H , m), 3.90 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H , s).
(2) 6,7-dichloro-2-isobutyl-1-oxo-4-pentyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (3)) did.)
Melting point 124-125 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty three}NO_FourCl₂As
Theoretical values: C, 57.01; H, 5.79; N, 3.50.
Found: C, 57.13; H, 5.72; N, 3.40.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.95 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.31-1.57 (4H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.07-2.21 (1H m), 3.95-4.04 (4H, m), 4.35 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(3) 6,7-Dichloro-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-pentyloxy-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (4))
Melting point 86-87 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty five}NO_ThreeCl₂As
Theoretical values: C, 59.07; H, 6.52; N, 3.63.
Found: C, 58.91; H, 6.65; N, 3.48.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.82 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.39-1.59 (4H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.07-2.17 (1H , m), 2.67 (1H, bs), 3.87 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.78 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.69 (1H , s), 8.35 (1H, s).
(4) 3-Chloromethyl-6,7-dichloro-2-isobutyl-4-pentyloxy-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.36-1.61 (4H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.05-2.22 (1H , m), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.07 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.78 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s). 5) 2-[(6,7-Dichloro-2-isobutyl-1-oxo-4-pentyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H)- Dione (synthesized by the same method as shown in Example 4 (6))
Melting point 119-120 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₂₈N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 62.92; H, 5.48; N, 5.43.
Found: C, 62.95; H, 5.43; N, 5.55.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.88-1.04 (9H, m), 1.30-1.54 (4H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 5.06 ( 2H, s), 7.70-7.89 (5H, m), 8.49 (1H, s).
(6) tert-butyl (6,7-dichloro-2-isobutyl-1-oxo-4-pentyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (the method shown in Example 1 (6)) It was synthesized in the same way.)
Melting point 113-114 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₄N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 59.39; H, 7.06; N, 5.77.
Found: C, 59.39; H, 7.00; N, 5.67.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.38-1.57 (13H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.07-2.21 (1H , m), 3.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.97 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.49 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.81 (1H, bs), 7.75 (1H , s), 8.46 (1H, s).
(7) 3- (Aminomethyl) -6,7-dichloro-2-isobutyl-4-pentyloxy-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (Synthesis by a method similar to that shown in Example 1 (7) Melting point 167-169 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₇N₂O₂Cl_ThreeAs
Theoretical values: C, 54.10; H, 6.45; N, 6.64.
Found: C, 54.09; H, 6.45; N, 6.54.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.88 (6H, d, J = 7.0 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.31-1.57 (4H, m), 1.80-2.10 (3H, m), 3.91-3.99 (4H m), 4.17 (2H, s), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.72 (3H, bs).
[0126]
Example 30
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-isopropyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6,7-dichloro-4-hydroxy-2-isopropyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (In the same manner as shown in Example 1 (1)) Synthesized.)
Melting point 124-125 ° C.
Elemental analysis value C₁₅H₁₅NO_FourCl₂1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 51.01; H, 4.57; N, 3.97.
Found: C, 51.23; H, 4.25; N, 3.86.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.62 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.19-4.33 (1H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.17 ( 1H, s), 8.46 (1H, s), 10.64 (1H, s).
(2) 4-Butoxy-6,7-dichloro-2-isopropyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (In the same manner as shown in Example 1 (2)) Synthesized.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46-1.59 (2H, m), 1.64 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.71- 1.85 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.01-4.18 (1H, m), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.77 (1H, s), 8.47 (1H , s).
(3) 4-Butoxy-6,7-dichloro-2-isopropyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as described in Example 4 (3)) .)
Melting point 186-187 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₉NO_FourCl₂As
Theoretical values: C, 54.85; H, 5.14; N, 3.76.
Found: C, 54.90; H, 5.12; N, 3.68.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.62 (2H, m), 1.68 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.74-1.88 (2H, m), 4.00 (2H, t , J = 6.4 Hz), 4.21-4.34 (1H, m), 5.11 (1H, bs), 7.80 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(4) 4-Butoxy-6,7-dichloro-3-hydroxymethyl-2-isopropyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4))
Melting point 150-151 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H_{twenty one}NO_ThreeCl₂1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 56.29; H, 5.97; N, 3.86.
Found: C, 56.53; H, 6.01; N, 3.96.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44-1.66 (2H, m), 1.67 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.78-1.92 (2H, m), 2.04 (1H, bs ), 3.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.64-4.74 (1H, m), 4.81 (2H, s), 7.73 (1H, s), 8.44 (1H, s).
(5) 4-Butoxy-3-chloromethyl-6,7-dichloro-2-isopropyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.70 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.78-1.95 (2H, m), 3.96 (2H, t , J = 6.4 Hz), 4.47-4.60 (1H, m), 4.77 (2H, s), 7.77 (1H, s), 8.46 (1H, s).
(6) 2-[(4-Butoxy-6,7-dichloro-2-isopropyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H)- Dione (synthesized by the same method as shown in Example 4 (6))
Melting point 185-186 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H_{twenty four}N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 61.61; H, 4.96; N, 5.75.
Found: C, 61.71; H, 4.89; N, 5.66.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.48-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 4.05 (2H, t , J = 6.6 Hz), 4.19-4.32 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.73-7.89 (5H, m), 8.43 (1H, s).
(7) tert-butyl (4-butoxy-6,7-dichloro-2-isopropyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (similar to the method described in Example 1 (6)) It was synthesized by the method of
Melting point 169.5-170 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₃₀N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 57.77; H, 6.61; N, 6.12.
Found: C, 57.74; H, 6.76; N, 6.13.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.62 (2H, m), 1.63 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.71-1.92 (2H, m ), 3.81 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.41-4.52 (1H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.67 (1H, bs), 7.73 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(8) 3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-isopropyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized by the same method as shown in Example 1 (7)) .)
Melting point 264-265 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H_{twenty three}N₂O₂Cl_ThreeAs
Theoretical values: C, 51.86; H, 5.89; N, 7.11.
Found: C, 52.00; H, 5.70; N, 7.18.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45-1.56 (2H, m), 1.57 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.77-1.91 (2H, m), 3.90 (2H, t , J = 6.4 Hz), 4.23 (2H, s), 4.36-4.49 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.85 (3H, bs).
[0127]
Example 31
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-cyclopropyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 2-cyclopropyl-6,7-dichloro-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (Method similar to the method shown in Example 1 (1)) Was synthesized.)
Melting point 119.5-120 ° C.
Elemental analysis value C₁₅H₁₃NO_FourCl₂As
Theoretical values: C, 52.63; H, 3.83; N, 4.09.
Found: C, 52.97; H, 3.90; N, 3.78.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.62-0.70 (2H, m), 1.05-1.16 (2H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.33-3.44 (1H, m), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.16 (1H, s), 8.47 (1H, s), 10.58 (1H, s).
(2) 4-Butoxy-6,7-dichloro-2-cyclopropyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (Method similar to that shown in Example 1 (2) Was synthesized.)
Melting point 72.5-73.5 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty one}NO_FourCl₂As
Theoretical values: C, 57.30; H, 5.31; N, 3.52.
Found: C, 57.24; H, 5.24; N, 3.47.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.82-0.91 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.01-1.15 (2H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43-1.60 (2H , m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.10-3.22 (1H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.80 (1H, s), 8.47 (1H, s).
(3) 4-butoxy-6,7-dichloro-2-cyclopropyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (3)) did.)
Melting point 198-201 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₇NO_FourCl₂As
Theoretical values: C, 55.15; H, 4.68; N, 3.78.
Found: C, 55.14; H, 4.47; N, 3.73.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.85-0.94 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.14-1.30 (2H, m), 1.42-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m) , 3.26-3.35 (1H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.55 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.41 (1H, s).
(4) 4-Butoxy-6,7-dichloro-2-cyclopropyl-3-hydroxymethyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4))
Melting point 145-146 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₉NO_ThreeCl₂As
Theoretical values: C, 57.32; H, 5.38; N, 3.93.
Found: C, 57.28; H, 5.17; N, 3.97.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.82-0.91 (2H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.21-1.32 (2H, m), 1.51-1.70 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m) , 3.04 (1H, bs), 3.13-3.22 (1H, m), 3.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.98 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.65 (1H, s), 8.25 ( 1H, s).
(5) 4-butoxy-3-chloromethyl-6,7-dichloro-2-cyclopropyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.87-0.95 (2H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.37 (2H, m), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m) , 3.14-3.25 (1H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.03 (2H, s), 7.76 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(6) 2- (4-Butoxy-6,7-dichloro-2-cyclopropyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (Synthesis was performed in the same manner as in Example 4 (6).)
Melting point 197-198 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H_{twenty two}N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 61.87; H, 4.57; N, 5.77.
Found: C, 61.93; H, 4.50; N, 5.84.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.82-0.91 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26-1.37 (2H, m), 1.43-1.61 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m) , 2.84-2.95 (1H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.25 (2H, s), 7.69-7.84 (5H, m), 8.42 (1H, s).
(7) tert-butyl (4-butoxy-6,7-dichloro-2-cyclopropyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (the method shown in Example 1 (6)) It was synthesized in the same way.)
Melting point 143-144 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₂₈N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 58.03; H, 6.20; N, 6.15.
Found: C, 58.09; H, 6.33; N, 5.95.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.79-0.88 (2H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25-1.39 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.48-1.67 (2H, m), 1.76 -1.93 (2H, m), 2.97-3.08 (1H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.73 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.95 (1H, bs), 7.71 ( 1H, s), 8.38 (1H, s).
(8) 3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-cyclopropyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (Synthesis by a method similar to that shown in Example 1 (7) did.)
Melting point 238 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H_{twenty one}N₂O₂Cl_ThreeAs
Theoretical values: C, 52.12; H, 5.40; N, 7.15.
Found: C, 51.96; H, 5.30; N, 6.99.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.84-0.92 (2H, m), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19-1.30 (2H, m), 1.44-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m) , 3.13-3.21 (1H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.38 (2H, bs), 7.85 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.78 (3H,
bs).
[0128]
Example 32
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-cyclopropylmethyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6,7-dichloro-2-cyclopropylmethyl-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (similar to the method shown in Example 1 (1)) Synthesized by the method.)
Melting point 109.5-110 ° C.
Elemental analysis value C₁₆H₁₅NO_FourCl₂As
Theoretical values: C, 53.95; H, 4.24; N, 3.93.
Found: C, 54.03; H, 4.04; N, 3.95.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.32-0.54 (4H, m), 0.96-1.16 (1H, m), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.52 (2H, q , J = 7.2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.51 (1H, s), 11.17 (1H, s).
(2) 4-Butoxy-6,7-dichloro-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (similar to the method shown in Example 1 (2)) Synthesized by the method.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.38-0.57 (4H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.16-1.26 (1H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47-1.62 (2H , m), 1.68-1.86 (2H, m), 3.89-3.99 (4H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s). ) 4-Butoxy-6,7-dichloro-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in a manner similar to that shown in Example 4 (3) .)
Melting point 150-151 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H₁₉NO_FourCl₂As
Theoretical values: C, 56.26; H, 4.98; N, 3.65.
Found: C, 56.45; H, 5.02; N, 3.67.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.41-0.58 (4H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.33 (1H, m), 1.45-1.64 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m) , 4.01 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.06 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.74 (1H, s), 8.46 (1H, s).
(4) 4-butoxy-6,7-dichloro-2-cyclopropylmethyl-3-hydroxymethyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4)) Melting point 130-130.5 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H_{twenty one}NO_ThreeCl₂As
Theoretical values: C, 58.39; H, 5.72; N, 3.78.
Found: C, 58.46; H, 5.84; N, 3.77.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.46-0.58 (4H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.08-1.24 (1H, m), 1.50-1.68 (2H, m), 1.79-1.94 (2H, m) , 2.33 (1H, bs), 3.88 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.19 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.83 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.72 (1H, s) , 8.42 (1H, s).
(5) 4-Butoxy-3-chloromethyl-6,7-dichloro-2-cyclopropylmethyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.44-0.62 (4H, m), 1.02-1.15 (4H, m), 1.52-1.71 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 4.20 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.83 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(6) 2- (4-Butoxy-6,7-dichloro-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl-1H-isoindole-1,3 (2H)- Dione (synthesized by the same method as shown in Example 4 (6))
Melting point 162-163 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H_{twenty four}N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 62.53; H, 4.84; N, 5.61.
Found: C, 62.64; H, 4.77; N, 5.61.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.47-0.50 (4H, m), 0.95-1.08 (4H, m), 1.43-1.62 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.7 Hz) , 4.15 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.05 (2H, s), 7.71-7.86 (5H, m), 8.49 (1H, s).
(7) tert-butyl (4-butoxy-6,7-dichloro-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl carbamate (method shown in Example 1 (6)) Was synthesized in the same manner as above.)
Melting point 141.5-142.5 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₀N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 58.85; H, 6.44; N, 5.97.
Found: C, 58.84; H, 6.32; N, 6.04.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.50-0.59 (4H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.08-1.28 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.80 -1.94 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.08 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.87 (1H, bs) , 7.74 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(8) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-cyclopropylmethyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (in the same manner as shown in Example 1 (7)) Synthesized.)
Melting point 227-228 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H_{twenty three}N₂O₂Cl_ThreeAs
Theoretical values: C, 53.28; H, 5.71; N, 6.90.
Found: C, 53.18; H, 5.71; N, 6.75.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.47 (4H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.13-1.26 (1H, m), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (4H , m), 3.96 (3H, t, J = 6.4 Hz), 4.06 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.20 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.92 (1H, s), 8.39 (1H , s), 8.72 (3H, bs).
[0129]
Example 33
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-isopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6,7-Dichloro-4-hydroxy-2-isopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (In the same manner as shown in Example 1 (1)) Synthesized.)
Melting point 118-120 ° C.
Elemental analysis value C₁₆H₁₅NO_FourCl₂As
Theoretical values: C, 54.85; H, 5.14; N, 3.76.
Found: C, 54.63; H, 5.03; N, 3.52.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58-1.65 (3H, m), 4.26-4.34 (2H, m), 4.52 (2H, q , J = 7.2 Hz), 8.22 (1H, s), 8.51 (1H, s), 11.24 (1H, s).
(2) 4-Butoxy-6,7-dichloro-2-isopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (In the same manner as shown in Example 1 (2)) Synthesized.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.39-1.86 (10H, m), 3.91-3.98 (4H, m), 4.46 (2H, q , J = 7.2 Hz), 7.80 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(3) 4-butoxy-6,7-dichloro-2-isopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (3)) .)
Melting point 100-101 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty three}NO_FourCl₂As
Theoretical values: C, 57.01; H, 5.79; N, 3.50.
Found: C, 56.83; H, 5.88; N, 3.51.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94-1.03 (98H, m), .45-1.88 (7H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.04-4.11 (2H, m), 5.59 (1H, bs), 7.76 (1H, s), 8.46 (1H, s).
(4) 4-Butoxy-6,7-dichloro-3-hydroxymethyl-2-isopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4))
Melting point 102-103.5 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty five}NO_ThreeCl₂As
Theoretical values: C, 59.07; H, 6.52; N, 3.63.
Found: C, 58.78; H, 6.64; N, 3.60.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.49-1.92 (7H, m), 2.56 (1H, bs), 3.86 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.18-4.26 (2H, m), 4.76 (2H, s), 7.69 (1H, s), 8.38 (1H, s).
(5) 4-Butoxy-3-chloromethyl-6,7-dichloro-2-isopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.96 (7H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.10- 4.25 (2H, m), 4.75 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(6) 2-[(4-Butoxy-6,7-dichloro-2-isopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H)- Dione (Example 4)
It was synthesized by the same method as shown in (6). )
Melting point 115-119 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₂₈N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 62.92; H, 5.48; N, 5.43.
Found: C, 63.10; H, 5.30; N, 5.76.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.85 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38-1.63 (5H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.99 (2H, t , J = 6.8 Hz), 4.07-4.15 (2H, m), 5.02 (2H, s), 7.73-7.90 (5H, m), 8.48 (1H, s).
(7) tert-butyl (4-butoxy-6,7-dichloro-2-isopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (similar to the method described in Example 1 (6)) It was synthesized by the method of
Melting point 129-129.5 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₄N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 59.38; H, 7.06; N, 5.77.
Found: C, 59.48; H, 7.32; N, 5.80.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.52-1.69 (4H, m), 1.73-1.93 (3H, m ), 3.83 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.06-4.14 (2H, m), 4.47 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.72 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.47 (1H, s).
(8) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-isopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized by the same method as shown in Example 1 (7)) .)
Melting point 251-253 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₇N₂O₂Cl_ThreeAs
Theoretical values: C, 54.10; H, 6.45; N, 6.64.
Found: C, 54.13; H, 6.44; N, 6.64.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42-1.92 (7H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.05- 4.13 (4H, m), 7.91 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.79 (3H, bs).
[0130]
Example 34
3- (Aminomethyl) -6,7-dichloro-4-isobutoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6,7-dichloro-4-isobutoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (in the same manner as shown in Example 1 (2)) Synthesized.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.93 (9H, s), 1.08 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.04-2.19 (1H, m), 3.70 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.04 (2H, bs), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.83 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(2) 6,7-Dichloro-4-isobutoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (3)) .)
Melting point 156-157 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty three}NO_FourCl₂As
Theoretical values: C, 57.01; H, 5.79; N, 3.50.
Found: C, 57.14; H, 5.55; N, 3.58.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.93 (9H, s), 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.24 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.21 (2H, bs), 7.76 (1H, s), 8.43 (1H, s).
(3) 6,7-Dichloro-3-hydroxymethyl-4-isobutoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (4))
Melting point 180-180.5 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty five}NO_ThreeCl₂1 / 2H₂O As
Theoretical values: C, 58.39; H, 6.58; N, 3.58.
Found: C, 58.52; H, 6.68; N, 3.57.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (9H, s), 1.16 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.29 (1H, m), 3.09 (1H, bs), 3.67 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.21 (2H, bs), 4.83 (2H, bs), 7.67-7.68 (1H, m), 8.22-8.26 (1H, m).
(4) 3-chloromethyl-6,7-dichloro-4-isobutoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 1.15 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.25 (1H, m), 3.71 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.19 (2H, bs), 4.85 (2H, bs), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(5) 2- (6,7-Dichloro-1-oxo-4-isobutoxy-2-neopentyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione ( Synthesis was performed in the same manner as in Example 4 (6).)
Melting point 147-148 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₂₈N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 62.92; H, 5.48; N, 5.43.
Found: C, 62.85; H, 5.59; N, 5.42.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.11 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.31 (1H, m), 3.76 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.03 (2H, bs), 5.05 (2H, s), 7.71-7.84 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(6) tert-butyl (6,7-dichloro-4-isobutoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl carbamate (similar to the method shown in Example 1 (6)) It was synthesized by the method of
Melting point 171-172 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₄N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 59.38; H, 7.06; N, 5.77.
Found: C, 59.49; H, 6.96; N, 5.91.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 1.13 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (9H, s), 2.13-2.27 (1H, m), 3.61 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.12 (2H, bs), 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.76 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(7) 3- (aminomethyl) -6,7-dichloro-4-isobutoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized by the same method as shown in Example 1 (7)) .)
Melting point 254-256 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₇N₂O₂Cl_ThreeAs
Theoretical values: C, 54.10; H, 6.45; N, 6.64.
Found: C, 53.76; H, 6.40; N, 6.47.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (9H, s), 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 3.73 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.24 (2H, s), 7.89 (1H, s),
8.38 (1H, s), 8.63 (3H, bs).
[0131]
Example 35
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2- [3-oxo- (1-pyrrolidinyl) propyl] -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6,7-Dichloro-2- (3-ethoxy-3-oxopropyl) -4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid tert-butyl ester (Example 1 ( It was synthesized by the same method as shown in 1).)
Melting point 114-115 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty one}NO₆Cl₂As
Theoretical values: C, 53.04; H, 4.92; N, 3.26.
Found: C, 53.04; H, 4.94; N, 3.16.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.66 (9H, s), 2.86-2.93 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.39-4.47 (2H, m ), 8.22 (1H, s), 8.49 (1H, s), 11.30 (1H, s).
(2) 4-Butoxy-6,7-dichloro-2- (3-ethoxy-3-oxopropyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid tert-butyl ester (Example 1 ( It was synthesized by the same method as shown in 2).)
Melting point 89-90 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₂₉NO₆Cl₂As
Theoretical values: C, 56.80; H, 6.01; N, 2.88.
Found: C, 56.84; H, 5.93; N, 2.92.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48-1.61 (2H, m), 1.64 (9H, s), 1.74-1.85 (2H, m ), 2.82-2.90 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.12-4.22 (4H, m), 7.80 (1H, s), 8.48 (1H, s).
(3) 4-Butoxy-6,7-dichloro-2- (3-ethoxy-3-oxopropyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid tert-butyl ester (2.43 g, 5 mmol) in trifluoroacetic acid (10 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 4-butoxy-6,7-dichloro-2- (3-ethoxy-3-oxopropyl) -1-oxo-1 , 2-Dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (2.06 g, 95.8%) crystals were obtained.
Melting point 117.5-118 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty one}NO₆Cl₂As
Theoretical values: C, 53.04; H, 4.92; N, 3.26.
Found: C, 53.20; H, 4.83; N, 3.30.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 2.96 (2H, t , J = 7.3 Hz), 4.00 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.15 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.30 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.01 (1H, bs), 7.83 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(4) 3- [4-Butoxy-6,7-dichloro-3-hydroxymethyl-1-oxo-2 (1H) -isoquinolinyl] propionic acid ethyl ester (similar to the method shown in Example 4 (4)) Synthesized by the method.)
Melting point 122-123 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty three}NO_FiveCl₂As
Theoretical values: C, 54.82; H, 5.57; N, 3.36.
Found: C, 54.71; H, 5.51; N, 3.37.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.82 (1H, bs ), 2.92 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.89 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.43 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.86 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.44 (1H, s).
(5) 3- [4-Butoxy-3-chloromethyl-6,7-dichloro-1-oxo-2 (1H) -isoquinolinyl] propionic acid ethyl ester (similar to the method shown in Example 4 (5) Synthesized by the method.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.70-1.95 (2H, m), 2.89 (2H, t , J = 6.8 Hz), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.42 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.95 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.49 (1H, s).
(6) 3- [4-Butoxy-6,7-dichloro-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methyl] -1-oxo-2 ( 1H) -Isoquinolinyl] propionic acid ethyl ester
Melting point 167-169 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₂₆N₂O₆Cl₂As
Theoretical values: C, 59.46; H, 4.80; N, 5.14.
Found: C, 59.54; H, 4.66; N, 5.11.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47-1.61 (2H, m), 1.78-1.93 (2H, m), 2.77 (2H, t , J = 7.0 Hz), 3.97 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.13 (2H, s), 7.72-7.87 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(7) 3- [4-Butoxy-6,7-dichloro-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methyl] -1-oxo-2 ( 1H) -Isoquinolinyl] propionic acid ethyl ester (1.36 g, 2.5 mmol) in 6N hydrochloric acid (15 ml) and acetic acid (15 ml) was stirred at reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give 3- [4-butoxy-6,7-dichloro-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro- 2H-Isoindol-2-yl) methyl] -1-oxo-2 (1H) -isoquinolinyl] propionic acid (1.08 g, 83.7%) was obtained.
Melting point 196-197 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H_{twenty two}N₂O₆Cl₂ 2H₂As O
Theoretical values: C, 54.26; H, 4.74; N, 5.06.
Found: C, 54.32; H, 4.38; N, 5.13.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42-1.60 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.94 (2H, t , J = 6.8 Hz), 4.41 (2H, t, J = 7.1 Hz), 5.13 (2H, s), 7.73-7.86 (5H, m), 8.44 (1H, s).
(8) 3- [4-Butoxy-6,7-dichloro-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methyl] -1-oxo-2 ( 1H) -Isoquinolinyl] propionic acid (1.03 g, 2.4 mmol), pyrrolidine (0.20 ml, 2.4 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.46 g, 2.4 mmol) and 1- A solution of hydroxybenzotriazole (0.37 g, 2.4 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give 2-[[4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-2- [3-oxo-3- (1-pyrrolidinyl) propyl] -1, Crystals of 2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (0.72 g, 66.1%) were obtained.
Melting point 222-222.5 ° C.
Elemental analysis value C₂₉H₂₉N_ThreeO_FiveCl₂As
Theoretical values: C, 61.01; H, 5.12; N, 7.37.
Found: C, 60.91; H, 5.16; N, 7.21.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41-1.59 (2H, m), 1.74-1.92 (6H, m), 2.78 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.25-3.38 (4H , m), 3.94 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.46 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.23 (2H, s), 7.70-7.85 (5H, m), 8.47 (1H, s) .
(9) tert-butyl [4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo- [3-oxo-3- (1-pyrrolidinyl) propyl] -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate Example 1 Synthesis was performed in the same manner as shown in (6).)
Melting point 215-217 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₅N_ThreeO_FiveCl₂As
Theoretical values: C, 57.78; H, 6.53; N, 7.77.
Found: C, 57.95; H, 6.43; N, 7.60.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.51-1.62 (2H, m), 1.79-1.95 (6H, m), 2.86 (2H, t, J = 6.8 Hz) ), 3.36-3.45 (4H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.73 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.80 (1H , bs), 7.79 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(10) 3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2- [3-oxo- (1-pyrrolidinyl) propyl] -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (Example 1 (7) It was synthesized by the same method as shown in (1).
Melting point 206-206.5 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₂₈N_ThreeO_ThreeCl_Three3 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 50.06; H, 6.20; N, 8.34.
Found: C, 49.72; H, 6.02; N, 8.23.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.99 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.71-1.88 (6H, m), 2.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.23-3.38 (4H , m), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.21-4.28 (4H, m), 7.91 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.79 (3H, bs).
[0132]
Example 36
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 4-Butoxy-6,7-dichloro-4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (the method shown in Example 1 (1)) It was synthesized in the same way.)
Melting point 78-80 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₉NO₆Cl₂1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 54.20; H, 5.22; N, 3.72.
Found: C, 54.16; H, 5.06; N, 3.61.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47-1.58 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.51 (3H, s ), 3.95 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.82 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(2) 4-butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (3)) .)
Melting point 209-210 ° C.
Elemental analysis value C₁₅H₁₅NO_FourCl₂As
Theoretical values: C, 52.34; H, 4.39; N, 4.07.
Found: C, 52.21; H, 4,27; N, 3.78.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.60 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.99 (2H, t, J = 6.6 Hz) ), 5.03 (1H, bs), 7.83 (1H, s), 8.49 (1H, s).
(3) 4-Butoxy-6,7-dichloro-3-hydroxymethyl-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4))
Melting point: 146-147 ° C.
Elemental analysis value C₁₅H₁₇NO_ThreeCl₂As
Theoretical values: C, 54.56; H, 5.19; N, 4.24.
Found: C, 54.32; H, 4.98; N, 4.14.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.67 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.52 (1H, bs), 3.71 (3H, s), 3.83 (2H , t, J = 6.6 Hz), 4.79 (2H, s), 7.66 (1H, s), 8.38 (1H, s).
(4) 4-Butoxy-3-chloromethyl-6,7-dichloro-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52-1.76 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.5 Hz) ), 4.77 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(5) 2-[(4-Butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H)- Dione (synthesized by the same method as shown in Example 4 (6))
Melting point 228-228.5 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₂₀N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 60.14; H, 4.39; N, 6.10.
Found: C, 59.92; H, 4.35; N, 6.13.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.56 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.8 Hz) ), 5.06 (2H, s), 7.73-7.88 (5H, m), 8.48 (1H, s).
(6) tert-butyl (4-butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (similar to the method described in Example 1 (6)) It was synthesized by the method of
Melting point 159.5-160 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₆N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 55.95; H, 6.10; N, 6.52.
Found: C, 55.93; H, 6.18; N, 6.29.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 (9H, s), 1.49-1.63 (2H, m), 1.73-1.93 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.83 (2H) , t, J = 6.6 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.46 (1H, s).
(7) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized by the same method as shown in Example 1 (7)) .)
Melting point 251-252 ° C.
Elemental analysis value C₁₅H₁₉N₂O₂Cl_Three 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 48.67; H, 5.31; N, 7.57.
Found: C, 48.69; H, 5.37; N, 7.79.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.23 (2H, s), 7.91 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.79 (3H, bs).
[0133]
Example 37
3- (1-Aminoethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) Oxalyl chloride (1.05 ml, 12 mmol) was added to a solution of dimethyl sulfoxide (1.7 ml, 24 mmol) in tetrahydrofuran (10 mmol) at -78 ° C, and the resulting mixture was added at -78 ° C. Stir for 15 minutes. 4-Butoxy-6,7-dichloro-3-hydroxymethyl-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 36 (3)) was added to the mixture (2,43 g, 5 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at −78 ° C. for 5 min. To the mixture was added triethylamine (5.6 ml, 40 mmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give crystals of 4-butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinaldehyde (2.14 g, 81.7%) Got.
Melting point 114-115 ° C.
Elemental analysis value C₁₅H₁₅NO_ThreeCl₂As
Theoretical values: C, 54.90; H, 4.61; N, 4.27.
Found: C, 54.71; H, 4.39; N, 4.21.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.68 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.05 (2H, t, J = 6.6 Hz) ), 7.96 (2H, s), 8.56 (1H, s), 10.24 (1H, s).
(2) 4-Butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinaldehyde (0.98 g, 24 mmol) in tetrahydrofuran (20 mmol) in 3N methylmagnesium A solution of bromide (1.5 ml, 4.5 mmol) in tetrahydrofuran was added at 0 ° C, and the resulting mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 4-butoxy-6,7-dichloro-3- (1-hydroxyethyl) -2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (0.95 g, 92.2% ) Was obtained.
Melting point 123-123.5 ° C.
Elemental analysis value C₁₆H₁₉NO_ThreeCl₂As
Theoretical values: C, 55.83; H, 5.56; N, 4.07.
Found: C, 55.81; H, 5.59; N, 3.86.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.63 (2H, m), 1.64 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.78-1.92 (2H, m), 3.26 (1H, bs ), 3.70-3.84 (5H, m), 5.63 (1H, q, J = 7.0 Hz), 7.59 (1H, s), 8.36 (1H, s).
(3) 4-butoxy-3- (1-chloroethyl) -6,7-dichloro-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5)). )
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 1.96 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.83 (3H, s ), 3.88-3.96 (2H, m), 5.92-6.00 (1H, m), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(4) 2- [1- (4-Butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) ethyl] -1H-isoindole-1,3 (2H ) -Dione (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (6))
Elemental analysis value C_{twenty four}H_{twenty two}N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 60.90; H, 4.68; N, 5.92.
Found: C, 60.76; H, 4.38; N, 5.72.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41-1.52 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.08 (3H, d, J = 7.6 Hz), 3.67 (3H, s ), 3.84-3.95 (1H, m), 4.05-4.16 (1H, m), 5.81 (1H, q, J = 7.6 Hz), 7.72-7.87 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(5) tert-butyl 1- (4-butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) ethylcarbamate (method shown in Example 1 (6)) Was synthesized in the same manner as above.)
Melting point 118-118.5 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₂₈N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 56.89; H, 6.37; N, 6.32.
Found: C, 57.11; H, 6.58; N, 6.13.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.54 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.56-1.74 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m ), 3.73 (3H, s), 3.82-4.03 (2H, m), 5.20-5.29 (1H, m), 5.57 (1H, bs), 7.72 (1H, s), 8.48 (1H, s).
(6) 3- (1-aminoethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (in the same manner as shown in Example 1 (7)) Synthesized.)
Melting point 224-225 ° C.
Elemental analysis value C₁₆H_{twenty one}N₂O₂Cl_ThreeAs
Theoretical values: C, 50.61; H, 5.57; N, 7.38.
Found: C, 50.38; H, 5.63; N, 7.28.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.62 (2H, m), 1.69 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.81-1.92 (2H, m), 3.61 (3H, s ), 3.92 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.95 (2H, bs), 7.87 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.87 (3H, bs).
[0134]
Example 38
3- (1-Aminobutyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 4-Butoxy-6,7-dichloro-3- (1-hydroxybutyl) -2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized by the same method as shown in Example 37 (2)) .)
Melting point 105.5-106 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H_{twenty three}NO_ThreeCl₂As
Theoretical values: C, 58.07; H, 6.23; N, 3.76.
Found: C, 58.09; H, 6.53; N, 3.57.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-2.10 (8H, m), 2.98 (1H, bs), 3.75 (3H, s), 3.82 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.31-5.40 (1H, m), 7.66 (1H, s), 8.41 (1H, s).
(2) 4-Butoxy-3- (1-chlorobutyl) -6,7-dichloro-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5)). )
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22-1.76 (4H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.17-2.35 (2H , m), 3.79 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.2 Hz), 5.79 (1H, bs), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(3) 2- [1- (4-Butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) butyl] -1H-isoindole-1,3 (2H ) -Dione (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (6))
Elemental analysis value C₂₆H₂₆N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 62.28; H, 5.23; N, 5.59.
Found: C, 62.05; H, 5.02; N, 5.60.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37-1.62 (4H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 1.99-2.17 (1H , m), 2.89-3.08 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.75-3.93 (1H, m), 4.08-4.19 (1H, m), 5.64-5.72 (1H, m), 7.70-7.90 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(4) tert-butyl 1- (4-butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) butylcarbamate (method shown in Example 1 (6)) Was synthesized in the same manner as above.)
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₂N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 58.60; H, 6.84; N, 5.94.
Found: C, 58.67; H, 6.62; N, 5.82.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.87 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.44-1.98 (8H, m), 3.74 (3H, s), 3.82-3.97 (2H, m), 5.12 (1H, bs), 5.37 (1H, bs), 7.71 (1H, s), 8.48 (1H, s).
(5) 3- (1-aminobutyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (in the same manner as shown in Example 1 (7)) Synthesized.)
Melting point 217-218 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H_{twenty five}N₂O₂Cl_Three 1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 51.87; H, 6.29; N, 6.72.
Found: C, 51.66; H, 6.44; N, 6.62.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26-1.59 (4H, m), 1.83-2.21 (4H, m), 3.59 (3H, s ), 3.82-3.93 (2H, m), 4.88 (1H, bs), 7.88 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.06 (3H, bs).
[0135]
Example 39
3- (1-Amino-3-methylbutyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 4-Butoxy-6,7-dichloro-3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (Method similar to the method shown in Example 37 (2)) Was synthesized.)
Melting point 121-122 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty five}NO_ThreeCl₂As
Theoretical values: C, 59.07; H, 6.52; N, 3.63.
Found: C, 59.13; H, 6.54; N, 3.51.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.50-1.67 (3H, m), 1.79-2.04 (4H, m), 2.90 (1H, bs ), 3.74 (3H, s), 3.77-3.89 (2H, m), 5.39-5.46 (1H, m), 7.66 (1H, s), 8.41 (1H, s).
(2) 4-Butoxy-3- (1-chloro-3-methylbutyl) -6,7-dichloro-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (Example 4) The same method as shown in (5) Was synthesized.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.99 (5H, m), 2.13- 2.26 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.90 (1H, bs), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(3) 2- [1- (4-Butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) -3-methylbutyl] -1H-isoindole-1, 3 (2H) -dione (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (6))
Elemental analysis value C₂₇H₂₈N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 62.69; H, 5.48; N, 5.43.
Found: C, 62.92; H, 5.29; N, 5.39.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.81-1.07 (9H, m), 1.40-1.54 (2H, m), 1.63-1.92 (4H, m), 3.03-3.15 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.79-3.90 ( 1H, m), 4.07-4.19 (1H, m), 5.74-5.82 (1H, m), 7.72-7.85 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(4) tert-butyl 1- (4-butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) -3-methylbutylcarbamate (Example 1 (6) It was synthesized by the same method as shown in (1).
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₄N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 59.38; H, 7.06; N, 5.77.
Found: C, 59.31; H, 6.96; N, 5.53.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.46-1.69 ( 4H, m), 1.74-1.95 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.83-3.98 (2H, m), 5.21 (1H, bs), 5.31 (1H, bs), 7.71 (1H, s) , 8.48 (1H, s).
(5) 3- (1-Amino-3-methylbutyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (similar to the method described in Example 1 (7)) The melting point was 212.5-213.5 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₇N₂O₂Cl_ThreeAs
Theoretical values: C, 54.10; H, 6.45; N, 6.64.
Found: C, 53.92; H, 6.55; N, 6.47.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93-0.97 (6H, m), 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42-2.18 (7H, m), 3.59 (3H, s), 3.89 (2H, bs), 5.05 (1H , bs), 7.89 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.18 (3H, bs).
[0136]
Example 40
3- (1-Aminohexyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 4-Butoxy-6,7-dichloro-3- (1-hydroxyhexyl) -2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as shown in Example 37 (2)) .)
Melting point 95-96 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₇NO_ThreeCl₂As
Theoretical values: C, 60.00; H, 6.80; N, 3.50.
Found: C, 59.90; H, 6.75; N, 3.45.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.87-0.93 (3H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.33-1.35 (4H, m), 1.49-2.05 (8H, m), 2.99 (1H, bs), 3.74 (3H, s), 3.81 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.28-5.38 (1H, m), 7.64 (1H, s), 8.40 (1H, s).
(2) 4-butoxy-3- (1-chlorohexyl) -6,7-dichloro-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (5)) .)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.82-0.91 (3H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22-1.39 (6H, m), 1.51-1.76 (4H, m), 1.80-1.95 (2H, m) , 3.79 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.2 Hz), 5.78 (1H, bs), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(3) 2- [1- (4-Butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) hexyl] -1H-isoindole-1,3 (2H ) -Dione (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (6))
Elemental analysis value C₂₈H₃₀N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 63.52; H, 5.71; N, 5.29.
Found: C, 63.25; H, 5.78; N, 5.03.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.59 (8H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.01-2.14 (1H , m), 2.97-3.04 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.80-3.92 (1H, m), 4.07-4.18 (1H, m), 5.61-5.69 (1H, m), 7.72-7.85 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(4) tert-butyl 1- (4-butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) -hexyl carbamate (shown in Example 1 (6)) It was synthesized in the same way as the method.)
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₆N₂O_FourCl₂As
Theoretical values: C, 60.12; H, 7.26; N, 5.61.
Found: C, 59.95; H, 7.04; N, 5.53.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.0 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.32 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.50-1.69 (4H, m ), 1.74-1.98 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.82-3.96 (2H, m), 5.10-5.12 (1H, m), 5.37 (1H, bs), 7.71 (1H, s), 8.48 (1H, s).
(5) 3- (1-Aminohexyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2-methyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (in the same manner as shown in Example 1 (7)) Synthesized.)
Melting point 199.5-200 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₉N₂O₂Cl_Three 1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 54.00; H, 6.80; N, 6.30.
Found: C, 54.18; H, 6.87; N, 6.14.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.85-0.88 (3H, m), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26-1.62 (7H, m), 1.83-2.18 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.81 -3.92 (2H, m), 4.87 (1H, bs), 7.89 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.09 (3H, bs).
[0137]
Example 41
3-[(Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-2 (1H) -isoquinolinyl] -N-isopropylpropanamide hydrochloride
(1) 3- [4-Butoxy-6,7-dichloro-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methyl] -1-oxo-1, 2-Dihydro-3-isoquinolinyl] -N-isopropylpropanamide (synthesized in the same manner as described in Example 35 (8))
Melting point 232-232.5 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₂₉N_ThreeO_FiveCl₂As
Theoretical values: C, 60.22; H, 5.23; N, 7.52.
Found: C, 59.98; H, 5.48; N, 7.41.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44-1.59 (2H, m), 1.74-1.91 (2H, m), 2.66 (2H, t , J = 6.8 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.92-4.02 (1H, m), 4.47 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.15 (2H, s), 5.76 (2H , d, J = 7.6 Hz), 7.70-7.86 (5H, m), 8.43 (1H, s).
(2) tert-butyl [4-butoxy-6,7-dichloro-2- [3- (isopropylamino) -3-oxopropyl] -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl carbamate ( Synthesis was performed in the same manner as in Example 1 (6).)
Melting point 221-221.5 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₅N_ThreeO_FiveCl₂As
Theoretical values: C, 56.82; H, 6.68; N, 7.95.
Found: C, 56.72; H, 6.51; N, 7.93.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (9H, s), 1.51-1.66 (2H, m), 1.74-1.94 (2H, m ), 2.71 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.87 (3H, t, J = 6.6 Hz), 3.94-4.08 (1H, m), 4.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.56 (2H , d, J = 5.8 Hz), 5.69 (1H, bs), 6.01 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 8.43 (1H, s).
(3) 3-[(Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-2 (1H) -isoquinolinyl] -N-isopropylpropanamide hydrochloride (shown in Example 1 (7) It was synthesized in the same way as the method.)
Melting point 189-191 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₈N_ThreeO_ThreeCl_Three2H₂As O
Theoretical values: C, 47.96; H, 6.44; N, 8.39.
Found: C, 48.07; H, 6.05; N, 8.36.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.56 (2H, t , J = 6.6 Hz), 3.71-3.82 (1H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.20-4.31 (4H, m), 4.84 (2H, s), 7.92 (1H, s) , 8.02 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.38 (1H, s), 8.75 (3H, bs).
[0138]
Example 42
3- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-2 (1H) -isoquinolinyl] -N-phenylpropanamide hydrochloride
(1) 3- [4-Butoxy-6,7-dichloro-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methyl] -1-oxo-1, 2-Dihydro-3-isoquinolinyl] -N-phenylpropanamide (synthesized in the same manner as described in Example 35 (8))
Melting point 204-206 ° C.
Elemental analysis value C₃₁H₂₇N_ThreeO_FiveCl₂As
Theoretical values: C, 62.84; H, 4.59; N, 7.09.
Found: C, 62.46; H, 4.66; N, 7.08.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38-1.57 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.87 (2H, t , J = 6.8 Hz), 4.57 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.16 (2H, s), 7.03-7.10 (1H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.69-7.85 (5H, m), 8.34 (1H, s), 8.52 (1H, s).
(2) tert-butyl [2- (2-anilino-3-oxopropyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl carbamate (Example 1) It was synthesized by the same method as shown in (6).)
Melting point 219-220 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₃₃N_ThreeO_FiveCl₂As
Theoretical values: C, 59.79; H, 5.91; N, 7.47.
Found: C, 59.92; H, 5.84; N, 7.42.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.47-1.65 (2H, m), 1.78-1.93 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.2 Hz) ), 3.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.48 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.34 (1H, bs), 7.04-7.11 (1H , m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.55-7.59 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.72 (1H, bs).
(3) 3- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-2 (1H) -isoquinolinyl] -N-phenylpropanamide hydrochloride (in Example 1 (7) It was synthesized by the same method as shown.)
Melting point 243-244 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₂₆N_ThreeO_ThreeCl_ThreeAs
Theoretical values: C, 55.38; H, 5.25; N, 8.42.
Found: C, 55.31; H, 5.45; N, 8.27.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.84 (2H, t , J = 6.4 Hz), 4.31-4.34 (4H, m), 6.99-7.06 (1H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.54-7.58 (2H, m), 7.91 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.65 (3H, bs), 10.23 (1H, s).
[0139]
Example 43
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2- [3-oxo-3- (1,3-thiazolidin-3-yl) propyl] -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 2- [4-Butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-2- [3-oxo-3- (1,3-thiazolidin-3-yl) propyl] methyl] -1H-isoindole- 1,3 (2H) -dione (synthesized by the same method as shown in Example 35 (8))
Melting point 218-220 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₂₇N_ThreeO_FiveCl₂S 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 56.71; H, 4.67; N, 7.09.
Found: C, 56.66; H, 4.58; N, 6.92.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42-1.60 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.80-2.94 (2H, m), 2.98 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.60 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.72 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.35-4.47 (4H, m), 5.21 (2H, s), 7.71-7.86 (5H, m), 8.46 (1H, s).
(2) tert-butyl [4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-2- [3-oxo-3- (1,3-thiazolidin-3-yl) propyl] -1,2-dihydro- 3-Isoquinolinyl] methylcarbamate (synthesized in the same manner as shown in Example 1 (6))
Melting point 218-218.5 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₃N_ThreeO_FiveCl₂As S
Theoretical values: C, 53.71; H, 5.96; N, 7.52.
Found: C, 54.08; H, 6.20; N, 7.35.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.63 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.89-3.00 (2H, m), 3.06 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.69-3.91 (4H, m), 4.38 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.46 (1H, s), 4.54 (1H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.40 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(3) 3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2- [3-oxo-3- (1,3-thiazolidin-3-yl) propyl] -1 (2H) -isoquinolinone Hydrochloric acid Salt (synthesized in the same manner as shown in Example 1 (7))
Melting point 206-207 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₆N_ThreeO_ThreeCl_ThreeAs S
Theoretical values: C, 48.54; H, 5.30; N, 8.49.
Found: C, 48.19; H, 5.19; N, 8.36.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.84 (2H, bs), 2.97 (1H, t, J = 6.2 Hz) ), 3.06 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.46 (2H, s), 3.65 (2H, q, J = 6.2 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.27 (2H, d , J = 6.6 Hz), 4.44 (1H, s), 4.50 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.66 (3H, bs).
[0140]
Example 44
(2S) -1- [3- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-2 (1H) -isoquinolinyl] propanoyl] -2-pyrrolidinecarboxamide hydrochloride
(1) (2S) -1- [3- [4-Butoxy-6,7-dichloro-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methyl] 1-oxo-2 (1H) -isoquinolinyl] propanoyl] -2-pyrrolidinecarboxamide (synthesized in the same manner as described in Example 35 (8))
Melting point 235-236.5 ° C.
Elemental analysis value C₃₀H₃₀N_FourO₆Cl₂ 1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 57.88; H, 5.02; N, 9.00.
Found: C, 57.86; H, 4.94; N, 8.90.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43-1.62 (2H, m), 1.69-1.99 (4H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 2.67-2.89 (2H, m) , 3.22-3.29 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.35-4.49 (2H, m), 5.16 (2H, d, J = 2.2 Hz), 5.37 (1H, bs), 7.06 (1H, bs), 7.72-7.86 (5H, m), 8.44 (1H, s).
(2) (2- [3-[(2S) -2- (Aminocarbonyl) pyrrolidinyl] -3-oxopropyl] -4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-1,2-dihydro-3 -Isoquinolinyl) methylcarbamate tert-butyl (synthesized in the same manner as described in Example 1 (6))
Melting point 159-160 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₅N_ThreeO_FiveCl₂As
Theoretical values: C, 57.78; H, 6.53; N, 7.77.
Found: C, 57.95; H, 6.43; N, 7.60.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 1.53-1.73 (4H, m), 1.83-2.00 (4H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 2.79 -2.98 (2H, m), 3.37-3.65 (2H, m), 3.87 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.24-4.44 (2H, m), 4.55 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.34 (1H, bs), 5.41 (1H, bs), 7.13 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 8.42 (1H, s).
(3) (2S) -1- [3- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-2 (1H) -isoquinolinyl] propanoyl] -2-pyrrolidinecarboxamide hydrochloride (Synthesis was carried out in the same manner as shown in Example 1 (7).)
Melting point 185-185.5 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₂₉N_FourO_FourCl_Three1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 49.96; H, 5.72; N, 10.59.
Found: C, 50.12; H, 5.79; N, 10.29.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.72-1.99 (5H, m), 2.65-2.83 (2H, m), 3.33-3.55 (4H, m) , 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.08-4.28 (4H, m), 6.94 (1H, bs), 7.35 (1H, bs), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.72 (3H, bs).
[0141]
Example 45
(2S) -1- [3- [3- (3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-2 (1H) -isoquinolinyl] propanoyl] -2-pyrrolidinecarbonitrile hydrochloride
(1) (2- [3-[(2S) -2- (Aminocarbonyl) pyrrolidinyl] -3-oxopropyl] -4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-1,2-dihydro-3 -Isoquinolinyl) methylcarbamate tert-butyl (Example 44 (1)) (0.58 g, 1 mmol) and cyanuric chloride (0.54 g, 3 mmol) in N, N-dimethylformamide (50 mmol) at 0 ° C. Stir for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give (4-butoxy-6,7-dichloro-2- [3-[(2S) -2-cyanopyrrolidinyl] -3-oxopropyl] -1- Crystals of tert-butyl oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.39 g, 69.6%) were obtained.
Melting point 181-183 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₄N_FourO_FiveCl₂As
Theoretical values: C, 57.35; H, 6.06; N, 9.91.
Found: C, 57.16; H, 6.24; N, 9.61.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.63 (2H, m), 1.76-1.94 (2H, m), 2.11-2.32 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.44-3.51 (1H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.61 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.63-4.72 (1H, m), 5.38 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.44 (1H, s).
(2) (2S) -1- [3- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-2 (1H) -isoquinolinyl] propanoyl] -2-pyrrolidinecarbonitrile Hydrochloric acid Salt (synthesized in the same manner as shown in Example 1 (7))
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47-1.64 (2H, m), 1.71-2.19 (6H, m), 2.78-2.88 (2H, m), 3.36-3.82 (2H, m) , 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.16-4.58 (5H, m), 7.93 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.64 (3H, bs).
[0142]
Example 46
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (1) Ethyl 4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylate Ester (synthesized in the same manner as shown in Example 1 (1))
Melting point 72-72.5 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H_{twenty one}NO_Four 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 66.32; H, 7.04; N, 4.55.
Found: C, 66.40; H, 7.14; N, 4.54.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.85 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, bs), 7.69-7.80 (2H, m), 8.13-8.18 (1H, m), 8.44-8.49 (1H, m), 10.85 (1H, s).
(2) 4-Butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (synthesized in the same manner as shown in Example 1 (2))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.60 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m ), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.51-7.61 (1H, m), 7.68-7.81 (2H, m) , 8.43-8.47 (1H, m).
(3) 4-Butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as described in Example 4 (3))
Melting point 146-148 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.6 Hz) ), 4.19 (2H, bs), 5.71 (1H, bs), 7.51-7.60 (1H, m), 7.67-7.86 (2H, m), 8.41-8.45 (1H, m).
(4) 4-Butoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4))
Melting point 123-124 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₇NO_ThreeAs
Theoretical values: C, 70.89; H, 8.61; N, 4.35.
Found: C, 71.29; H, 8.23; N, 4.36.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.35 (1H, bs), 3.91 (2H , t, J = 6.4 Hz), 4.22 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.42-7.50 (1H, m), 7.60-7.72 (2H, m), 8.35 (1H, d, J = 8.1 Hz).
(5) 4-Butoxy-3-chloromethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52-1.69 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz) ), 4.18 (2H, bs), 4.90 (2H, bs), 7.50-7.58 (1H, m), 7.66-7.78 (2H, m), 8.42-8.46 (1H, m).
(6) 2-[(4-Butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (Example 4 ( It was synthesized by the same method as shown in 6).
Melting point 132.5-133 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₀N₂O_Four1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 71.90; H, 6.82; N, 6.21.
Found: C, 72.18; H, 6.73; N, 6.12.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.01 (9H, s), 1.45-1.60 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 4.03 (2H, t, J = 6.8 Hz) ), 4.14 (2H, bs), 5.09 (2H, s), 7.46-7.54 (1H, m), 7.64-7.83 (6H, m), 8.39-8.43 (1H, m).
(7) tert-butyl (4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (synthesized in the same manner as described in Example 1 (6). )
Melting point 138-139 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₆N₂O_FourAs
Theoretical values: C, 69.20; H, 8.71; N, 6.73.
Found: C, 69.30; H, 8.80; N, 6.70.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.65 (2H, m), 1.76-1.94 (2H, m), 3.87 (2H , t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.58 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.66 (1H, bs), 7.46-7.54 (1H, m), 7.64-7.73 (2H, m), 8.40-8.44 (1H, m).
(8) 3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized by the same method as shown in Example 1 (7))
Melting point 231-232 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₉N₂O₂As Cl
Theoretical values: C, 64.67; H, 8.28; N, 7.94.
Found: C, 64.61; H, 8.44; N, 7.76.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.62 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.11 (2H, bs), 4.25 (2H, bs), 7.58-7.67 (1H, m), 7.77-7.90 (2H, m), 8.27-8.30 (1H, m), 8.59 (3H, bs).
[0143]
Example 47
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2- (2-furylmethyl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6,7-Dichloro-2- (2-furylmethyl) -4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (method shown in Example 1 (1)) Was synthesized in the same manner as above.)
Melting point 134-135 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₃NO_FiveCl₂As
Theoretical values: C, 53.42; H, 3.43; N, 3.66.
Found: C, 53.84; H, 3.53; N, 3.44.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.68 (2H, s), 6.16 (1H, dd, J = 0.8, 3.1 Hz), 6.27 ( 1H, dd, J = 2.0, 3.1 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 0.8, 2.0 Hz), 8.21 (1H, s), 8.54 (1H, s), 11.11 (1H, s).
(2) 4-Butoxy-6,7-dichloro-2- (2-furylmethyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (method shown in Example 1 (2)) Was synthesized in the same manner as above.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42-1.61 (2H, m), 1.71-1.85 (2H, m), 3.92 (2H, t , J = 6.4 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.36 (2H, s), 6.28-6.32 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.81 (1H , s), 8.53 (1H, s).
(3) 4-Butoxy-6,7-dichloro-2- (2-furylmethyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (similar to the method shown in Example 4 (3)) It was synthesized by the method of
Melting point 147.5-148 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₁₇NO_FiveCl₂As
Theoretical values: C, 57.59; H, 4.83; N, 3.53.
Found: C, 57.40; H, 4.79; N, 3.37.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47-1.62 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.16 (1H, bs ), 5.52 (2H, s), 6.28 (1H, dd, J = 1.8, 3.2 Hz), 6.35 (1H, dd, J = 0.8, 3.2 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 0.8, 1.8 Hz) , 7.82 (1H, s), 8.54 (1H, s).
(4) 4-Butoxy-6,7-dichloro-2- (2-furylmethyl) -3-hydroxymethyl-1 (2H) -isoquinolinone (Synthesis by a method similar to that shown in Example 4 (4) did.)
Melting point 120-121 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₁₉NO_FiveCl₂As
Theoretical values: C, 57.59; H, 4.83; N, 3.53.
Found: C, 57.40; H, 4.79; N, 3.37.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.62 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.97 (2H, d , J = 5.4 Hz), 5.49 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 1.8, 2.9 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 0.8, 2.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 0.8, 1.8 Hz), 7.75 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(5) 4-Butoxy-3-chloromethyl-6,7-dichloro-2- (2-furylmethyl) -1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in a manner similar to that shown in Example 4 (5) did.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.79 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.00 (2H, s ), 5.46 (2H, s), 6.31 (1H, dd, J = 1.9, 3.2 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 1.1, 3.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 1.1, 1.9 Hz) , 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(6) 2-[(4-Butoxy-6,7-dichloro-2- (2-furylmethyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1, 3 (2H) -dione (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (6))
Melting point 148-149 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H_{twenty two}N₂O_FiveCl₂As
Theoretical values: C, 61.72; H, 4.22; N, 5.33.
Found: C, 61.95; H, 4.51; N, 5.47.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.15 (2H, s ), 5.36 (2H, s), 6.05 (1H, dd, J = 1.8, 3.2 Hz), 6.17 (1H, dd, J = 0.8, 3.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 0.8, 1.8 Hz) , 7.69-7.80 (4H, bs), 7.82 (1H, s), 8.49 (1H, s).
(7) tert-butyl (4-butoxy-6,7-dichloro-2- (2-furylmethyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (Example 1 in (6)) It was synthesized by the same method as shown.)
Melting point 143-144 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₂₈N₂O_FiveCl₂As
Theoretical values: C, 58.19; H, 5.70; N, 5.65.
Found: C, 58.31; H, 5.53; N, 5.70.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.51-1.67 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.5 Hz) ), 4.66 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.91 (1H, bs), 5.37 (2H, s), 6.30 (1H, dd, J = 2.0, 3.4 Hz), 6.44 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.75 (1H, s), 8.47 (1H, s).
(8) 3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2- (2-furylmethyl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (similar to the method described in Example 1 (7)) The melting point was 223-224 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty one}N₂O_ThreeCl_ThreeAs
Theoretical values: C, 52.86; H, 4.90; N, 6.49.
Found: C, 52.55; H, 4.97; N, 6.58.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.26 (2H, s ), 5.40 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J = 1.8, 3.2 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 1.0, 3.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.0, 1.8 Hz) , 7.93 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.82 (3H, bs).
[0144]
Example 48
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2- (2-methoxyethyl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6,7-Dichloro-4-hydroxy-2- (2-methoxyethyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (method shown in Example 1 (1)) Was synthesized in the same manner as above.)
Melting point 110.5-111 ° C.
Elemental analysis value C₁₅H₁₅NO_FiveCl₂As
Theoretical values: C, 50.02; H, 4.20; N, 3.89.
Found: C, 49.86; H, 4.44; N, 3.76.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.30 (3H, s), 3.62 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.61 (2H, t, J = 5.8 Hz), 8.22 (1H, s), 8.51 (1H, s), 10.95 (1H, s).
(2) 4-Butoxy-6,7-dichloro-2- (2-methoxyethyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (method shown in Example 1 (2)) Was synthesized in the same manner as above.)
Melting point 102-103 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty three}NO_FiveCl₂As
Theoretical values: C, 54.82; H, 5.57; N, 3.36.
Found: C, 54.81; H, 5.35; N, 3.36.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.62 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.31 (3H, s ), 3.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.26 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.82 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(3) 4-Butoxy-6,7-dichloro-2- (2-methoxyethyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (similar to the method described in Example 4 (3)) It was synthesized by the method of
Melting point 142-143 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₁₉NO_FiveCl₂As
Theoretical values: C, 52.59; H, 4.93; N, 3.61.
Found: C, 52.58; H, 4.94; N, 3.41.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.74-1.89 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.85 (2H, t, J = 5.3 Hz) ), 4.00 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.37-4.40 (2H, m), 7.82 (1H, s), 8.48 (1H, s).
(4) 4-Butoxy-6,7-dichloro-3-hydroxymethyl-2- (2-methoxyethyl) -1 (2H) -isoquinolinone (Synthesis by the same method as shown in Example 4 (4)) did.)
Melting point 122-123 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H_{twenty one}NO_FourCl₂As
Theoretical values: C, 54.56; H, 5.66; N, 3.74.
Found: C, 54.34; H, 5.59; N, 3.57.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.83 (2H, t, J = 5.5 Hz) ), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.38 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.46 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.79 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.84 (1H, s), 8.47 (1H, s).
(5) 4-butoxy-3-chloromethyl-6,7-dichloro-2- (2-methoxyethyl) -1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (5)) did.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.69 (2H, t, J = 4.8 Hz) ), 3.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.43 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.99 (2H, s), 7.82 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(6) 2-[(4-Butoxy-6,7-dichloro-2- (2-methoxyethyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1, 3 (2H) -dione (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (6))
Melting point 151-152 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H_{twenty four}N₂O_FiveCl₂As
Theoretical values: C, 59.65; H, 4.81; N, 5.57.
Found: C, 59.52; H, 4.85; N, 5.55.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.62 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 4.9 Hz) ), 3.98 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.37 (2H, t, J = 4.9 Hz), 5.10 (2H, s), 7.68-7.87 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(7) tert-butyl [4-butoxy-6,7-dichloro-2- (2-methoxyethyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl carbamate (in Example 1 (6) It was synthesized by the same method as shown.)
Melting point 137-138 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₃₀N₂O_FiveCl₂As
Theoretical values: C, 55.82; H, 6.39; N, 5.92.
Found: C, 55.99; H, 6.33; N, 5.76.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.51-1.64 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.80 (2H , t, J = 4.5 Hz), 3.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.30 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.15 (1H, bs ), 7.80 (1H, s), 8.46 (1H, s).
(8) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-2- (2-methoxyethyl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (similar to the method described in Example 1 (7)) It was synthesized by the method of
Melting point 241.5-242 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H_{twenty three}N₂O_ThreeCl_ThreeAs
Theoretical values: C, 49.83; H, 5.66; N, 6.84.
Found: C, 49.80; H, 5.91; N, 6.81.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.61 (2H, d, J = 4.9 Hz) ), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.23-4.32 (4H, m), 7.91 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.68 (3H, bs).
[0145]
Example 49
3- (Aminomethyl) -4- (2-methoxyethoxy) -2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 4- (2-methoxyethoxy) -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (synthesized in the same manner as shown in Example 1 (2)) did.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (9H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.48 (3H, s), 3.71-3.75 (2H, m), 4.07-4.17 (2H, m), 4.43 (2H , q, J = 7.2 Hz), 7.53-7.61 (1H, m), 7.69-7.77 (1H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 8.42-8.47 (1H, m).
(2) 4- (2-methoxyethoxy) -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as described in Example 4 (3)). ) Melting point 148-149 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H_{twenty three}NO_FiveAs
Theoretical values: C, 64.85; H, 6.95; N, 4.20.
Found: C, 64.79; H, 6.96; N, 4.09.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (9H, s), 3.49 (3H, s), 3.76-3.81 (2H, m), 4.27-4.32 (4H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 7.70-7.78 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J = 0.8, 8.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 1.0, 8.0 Hz), 9.79 (1H, bs).
(3) 3-hydroxymethyl-4- (2-methoxyethoxy) -2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as in Example 4 (4))
Melting point 145-145.5 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H_{twenty five}NO_FourAs
Theoretical values: C, 67.69; H, 7.89; N, 4.39.
Found: C, 67.54; H, 8.06; N, 4.28.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 3.45 (3H, s), 3.58 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.75-3.79 (2H, m), 4.14-4.18 (2H, m), 4.23 (2H , bs), 4.90 (2H, bs), 7.44-7.52 (1H, m), 7.63-7.76 (2H, m), 8.40 (1H, dd, J = 0.8, 8.0 Hz).
(4) 3-chloromethyl-4- (2-methoxyethoxy) -2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 3.52 (3H, s), 3.76-3.82 (2H, m), 4.11-4.18 (2H, m), 4.21 (2H, bs), 4.96 (2H, bs), 7.50 -7.58 (1H, m), 7.67-7.76 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 0.8, 8.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 0.8, 8.0 Hz).
(5) 2-[[4- (2-Methoxyethoxy) -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (Synthesis was performed in the same manner as in Example 4 (6).)
Melting point 145-146 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₂₈N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 68.93; H, 6.34; N, 6.18.
Found: C, 69.07; H, 6.06; N, 6.53.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 3.47 (3H, s), 3.78-3.82 (2H, m), 4.24-4.29 (2H, m), 4.31 (2H, bs), 5.12 (2H, bs), 7.45 -7.54 (1H, m), 7.65-7.92 (6H, m), 8.41 (1H, dd, J = 0.7, 8.1 Hz).
(6) tert-butyl [4- (2-methoxyethoxy) -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (similar to the method shown in Example 1 (6)) Synthesized by the method.)
Melting point 143-144 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₄N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 66.00; H, 8.19; N, 6.69.
Found: C, 65.73; H, 8.14; N, 6.78.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.44 (9H, s), 3.48 (3H, s), 3.74-3.79 (2H, m), 4.07-4.12 (2H, m), 4.19 (2H, bs), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.17 (1H, bs), 7.46-7.54 (1H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.42 ( (1H, dd, J = 0.7, 8.2 Hz).
(7) 3- (Aminomethyl) -4- (2-methoxyethoxy) -2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized in the same manner as shown in Example 1 (7)). )
Melting point 205-206 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H₂₇N₂O_ThreeCl 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 60.16; H, 7.71; N, 7.80.
Found: C, 59.84; H, 7.52; N, 7.82.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (9H, s), 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 3.73 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.24 (2H, s), 7.89 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.63 (3H, bs).
[0146]
Example 50
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-7-methyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 4-hydroxy-7-methyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (synthesized by the same method as shown in Example 1 (1)) .)
Melting point 90-91 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H_{twenty three}NO_FourAs
Theoretical values: C, 68.12; H, 7.30; N, 4.41.
Found: C, 67.98; H, 7.10; N, 4.22.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.84 (9H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.54 (3H, s), 4.42 (2H, bs), 4.49 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.57 ( 1H, dd, J = 1.9, 8.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.90 (1H, s).
(2) 4-Butoxy-7-methyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (synthesized by the same method as shown in Example 1 (2)) .)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.93 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47-1.62 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m ), 2.51 (3H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 1.7, 8.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.7 Hz).
(3) 4-Butoxy-7-methyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as described in Example 4 (3))
Melting point 160.5-161 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₇NO_FourAs
Theoretical values: C, 69.54; H, 7.88; N, 4.05.
Found: C, 69.45; H, 8.10; N, 3.98.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.50 (3H, s), 4.00 (2H) , t, J = 6.6 Hz), 4.26 (2H, bs), 5.92 (1H, bs), 7.45-7.56 (2H, m), 8.13 (1H, s).
(4) 4-Butoxy-3-hydroxymethyl-7-methyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4))
Melting point 109-110 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₉NO_ThreeAs
Theoretical values: C, 72.47; H, 8.82; N, 4.23.
Found: C, 72.18; H, 8.75; N, 4.26.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.49-1.68 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.61 (1H , bs), 3.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.22 (2H, bs), 4.87 (2H, bs), 7.43 (1H, dd, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz).
(5) 4-Butoxy-3-chloromethyl-7-methyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.95 (2H , t, J = 6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.90 (2H, bs), 7.52 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.8 Hz).
(6) 2-[(4-Butoxy-7-methyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione ( Synthesis was performed in the same manner as in Example 4 (6).)
Melting point 174-175 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₃₂N₂O_Four1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 72.31; H, 7.04; N, 6.02.
Found: C, 72.57; H, 7.35; N, 6.04.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.59 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.48 (3H, s), 4.02 (2H , t, J = 6.8 Hz), 4.10 (2H, bs), 5.08 (2H, s), 7.50 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 7.63-7.82 (5H, m), 8.22 (1H, d, J = 1.7 Hz).
(7) tert-butyl (4-butoxy-7-methyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (Method similar to the method shown in Example 1 (6)) Was synthesized.)
Melting point 153-154 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₈N₂O_FourAs
Theoretical values: C, 69.74; H, 8.90; N, 6.51.
Found: C, 69.65; H, 9.13; N, 6.56.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.63 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.49 (3H , s), 3.86 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.56 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.68 (1H, bs), 7.50 (1H, dd, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.8 Hz).
(8) 3- (Aminomethyl) -4-butoxy-7-methyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized in the same manner as shown in Example 1 (7))
Melting point 231-233 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₃₁N₂O₂As Cl
Theoretical values: C, 65.47; H, 8.52; N, 7.63.
Found: C, 65.44; H, 8.53; N, 7.86.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.99 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.92 (2H , t, J = 6.6 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.23 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.63-7.72 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.56 (3H, bs) .
[0147]
Example 51
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6-methyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 4-hydroxy-6-methyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (synthesized by the same method as shown in Example 1 (1)) .)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.84 (9H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.54 (3H, s), 4.42 (2H, bs), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.51 ( 1H, dd, J = 1.9, 8.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.86 (1H, s).
(2) 4-Butoxy-6-methyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (synthesized in the same manner as shown in Example 1 (2)) .)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47-1.60 (2H, m), 1.74-1.91 (2H, m ), 2.52 (3H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.0, 8.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(3) 4-Butoxy-6-methyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (3))
Melting point 153-154 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₇NO_FourAs
Theoretical values: C, 69.54; H, 7.88; N, 4.05.
Found: C, 69.59; H, 8.16; N, 4.06.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.91 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48-1.65 (2H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 2.52 (3H, s), 4.02 (2H , t, J = 6.4 Hz), 4.22 (2H, bs), 6.42 (1H, bs), 7.38 (1H, dd, J = 1.3, 8.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(4) 4-Butoxy-3-hydroxymethyl-6-methyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4))
Melting point 133-134 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₉NO_ThreeAs
Theoretical values: C, 72.47; H, 8.82; N, 4.23.
Found: C, 72.43; H, 8.80; N, 4.24.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.38 (1H, bs), 2.49 (3H , s), 3.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.20 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 7.27 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(5) 4-Butoxy-3-chloromethyl-6-methyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.71 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.52 (3H, s), 3.95 (2H , t, J = 6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.88 (2H, bs), 7.35 (1H, dd, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(6) 2-[(4-Butoxy-6-methyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione ( Synthesis was performed in the same manner as in Example 4 (6).)
Melting point 170-172 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₃₂N₂O_FourAs
Theoretical values: C, 73.02; H, 7.00; N, 6.08.
Found: C, 72.72; H, 7.05; N, 6.25.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.50 (3H, s), 4.03 (2H , t, J = 6.8 Hz), 4.06 (2H, bs), 5.08 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J = 1.4, 8.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.68 -7.82 (4H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(7) tert-butyl (4-butoxy-6-methyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (Method similar to that shown in Example 1 (6)) Was synthesized.)
Melting point 127-129 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₈N₂O_FourAs
Theoretical values: C, 69.74; H, 8.90; N, 6.51.
Found: C, 69.80; H, 8.75; N, 6.46.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.75-1.94 (2H, m), 2.51 (3H , s), 3.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.65 (1H, bs), 7.32 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(8) 3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6-methyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized in the same manner as shown in Example 1 (7))
Melting point 201-203 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₃₁N₂O₂As Cl
Theoretical values: C, 65.47; H, 8.52; N, 7.63.
Found: C, 65.50; H, 8.59; N, 7.56.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.93 (2H , t, J = 6.2 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.58 (3H, bs).
[0148]
Example 52
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-7-trifluoromethyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-7-trifluoromethyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (In the same manner as shown in Example 1 (1)) Synthesized.)
Melting point 133.5-134 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H₂₀NO_FourF_ThreeAs
Theoretical values: C, 58.22; H, 5.43; N, 3.77.
Found: C, 58.24; H, 5.48; N, 3.76.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.86 (9H, s), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.45 (2H, bs), 4.50 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 1.8 , 8.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.71 (1H, s).
(2) 4-Butoxy-2-neopentyl-1-oxo-7-trifluoromethyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (in the same manner as shown in Example 1 (2)) Synthesized.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m ), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.45 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.90-7.94 (2H, m), 8.73-8.75 (1H, m) .
(3) 4-Butoxy-2-neopentyl-1-oxo-7-trifluoromethyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (3)) .)
Melting point 169-170 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H_{twenty four}NO_FourF_ThreeAs
Theoretical values: C, 60.14; H, 6.06; N, 3.51.
Found: C, 60.17; H, 5.94; N, 3.45.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 4.03 (2H, t, J = 6.6 Hz) ), 4.26 (2H, bs), 5.02 (1H, bs), 7.84-7.95 (2H, m), 8.70 (1H, s).
(4) 4-Butoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-7-trifluoromethyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4)) Melting point 98 -99 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₆NO_ThreeF_Three 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 61.31; H, 6.85; N, 3.59.
Found: C, 61.54; H, 6.83; N, 3.79.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.70 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.02 (1H, bs), 3.91 (2H , t, J = 6.4 Hz), 4.25 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.70-7.75 (2H, m), 8.45 (1H, s).
(5) 4-Butoxy-3-chloromethyl-2-neopentyl-7-trifluoromethyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.52-1.76 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.22 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.83-7.93 (2H, m), 8.72-8.74 (1H, m).
(6) 2-[(4-Butoxy-2-neopentyl-1-oxo-7-trifluoromethyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H)- Dione (synthesized by the same method as shown in Example 4 (6))
Melting point 132-133 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₂₉N₂O_FourF_ThreeAs
Theoretical values: C, 65.36; H, 5.68; N, 5.44.
Found: C, 65.34; H, 5.38; N, 5.49.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.02 (9H, s), 1.46-1.62 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.8 Hz) ), 4.05 (2H, bs), 5.09 (2H, s), 7.70-7.86 (6H, m), 8.70 (1H, s).
(7) tert-butyl (4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-7-trifluoromethyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (similar to the method described in Example 1 (6)) It was synthesized by the method of
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₅N₂O_FourF_ThreeAs
Theoretical values: C, 61.97; H, 7.28; N, 5.78.
Found: C, 61.86; H, 7.38; N, 5.73.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.87 (2H , t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.59 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.77-7.88 (2H, m), 8.66 (1H, d, J = 0.6 Hz).
(8) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-7-trifluoromethyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized by the same method as shown in Example 1 (7)) .)
Melting point 224-225 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₈N₂O₂ClF_ThreeAs
Theoretical values: C, 57.07; H, 6.71; N, 6.66.
Found: C, 56.77; H, 6.69; N, 6.73.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.61 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.15 (2H, bs), 4.29 (2H, bs), 8.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.66 (3H, bs).
[0149]
Example 53
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-6-trifluoromethyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-6-trifluoromethyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (In the same manner as in Example 1 (1)) Synthesized.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.86 (9H, s), 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, bs), 4.51 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 2.0 , 8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.79 (1H, s).
(2) 4-Butoxy-2-neopentyl-1-oxo-6-trifluoromethyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (in the same manner as shown in Example 1 (2)) Synthesized.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49-1.66 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m ), 3.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.05 (1H , d, J = 1.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(3) 4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-6-trifluoromethyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (3)) .)
Melting point 164-166 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H_{twenty four}NO_FourF_ThreeAs
Theoretical values: C, 60.14; H, 6.06; N, 3.51.
Found: C, 60.15; H, 5.86; N, 3.43.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48-1.66 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 4.04 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.28 (2H, bs), 5.01 (1H, bs), 7.79 (1H, dd, J = 1.4, 8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = (8.6 Hz).
(4) 4-Butoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-6-trifluoromethyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4))
Melting point 107-108 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₆NO_ThreeF_ThreeAs
Theoretical values: C, 62.33; H, 6.80; N, 3.63.
Found: C, 62.31; H, 6.74; N, 3.74.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (9H, s), 1.08 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.52-1.71 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.48 (1H, bs), 3.91 (2H , t, J = 6.4 Hz), 4.23 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.94 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8.5 Hz).
(5) 4-Butoxy-3-chloromethyl-2-neopentyl-6-trifluoromethyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54-1.72 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.22 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.74 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = (8.6 Hz).
(6) 2-[(4-Butoxy-2-neopentyl-1-oxo-6-trifluoromethyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H)- Dione (synthesized by the same method as shown in Example 4 (6))
Melting point 123-124 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₂₉N₂O_FourF_ThreeAs
Theoretical values: C, 65.36; H, 5.68; N, 5.44.
Found: C, 65.44; H, 5.77; N, 5.48.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.67 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 4.04 (2H, t, J = 6.6 Hz) ), 4.07 (2H, bs), 5.09 (2H, s), 7.67-7.84 (5H, m), 8.03 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(7) tert-butyl (4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-6-trifluoromethyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (similar to the method described in Example 1 (6)) It was synthesized by the method of
Melting point 153-154 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₅N₂O_FourF_ThreeAs
Theoretical values: C, 61.97; H, 7.28; N, 5.78.
Found: C, 61.71; H, 7.09; N, 5.75.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.70 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.88 (2H , t, J = 6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.59 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.73 (1H, bs), 7.69 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(8) 3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-6-trifluoromethyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized by the same method as shown in Example 1 (7)) .)
Melting point 206-208 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₈N₂O₂ClF_Three 1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 55.88; H, 6.80; N, 6.52.
Found: C, 55.71; H, 6.58; N, 6.19.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.52-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.5 Hz) ), 4.14 (2H, bs), 4.29 (2H, bs), 7.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.61 (3H , bs).
[0150]
Example 54
Methyl 3- [2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-2 (1H) -isoquinolinyl] ethylcarbamate hydrochloride
(1) 3- [4-Butoxy-6,7-dichloro-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methyl] -1-oxo-2 ( 1H) -Isoquinolinyl] propionic acid (0.78 g, 1.5 mmol), azide diphenylphosphoryl (0.39 ml, 1.8 mmol) and triethylamine (0.25 ml, 1.8 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) at room temperature. Stir for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in toluene (20 ml) and stirred at reflux for 1 hour. Methanol (1 ml) was added to the resulting mixture and stirred at reflux for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give methyl 2- [4-butoxy-6,7-dichloro-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindole-2- Crystals of (yl) methyl] -1-oxo-2 (1H) -isoquinolinyl] ethylcarbamate (0.30 g, 36.6%) were obtained.
Melting point 241-243 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43-1.58 (2H, m), 1.72-1.91 (2H, m), 3.51 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.61 (3H, s ), 3.91 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.45 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.07 (2H, s), 5.47 (1H, bs), 7.71-7.88 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(2) Methyl 2- [4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -6,7-dichloro-1-oxo-2 (1H) -isoquinolinyl] ethyl carbamate (Example 1 ( It was synthesized by the same method as shown in 6).
Melting point 185.5-186 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₁N_ThreeO₆Cl₂As
Theoretical values: C, 53.49; H, 6.05; N, 8.14.
Found: C, 53.64; H, 6.11; N, 8.30.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.52-1.67 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.54 (2H, t, J = 6.2 Hz) ), 3.59 (3H, s), 3.85 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.29 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.34 (1H, s ), 5.51 (1H, bs), 7.78 (1H, s), 8.46 (1H, s).
(3) Methyl 3- [2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-2 (1H) -isoquinolinyl] ethylcarbamate hydrochloride (in Example 1 (7) It was synthesized by the same method as shown.)
Melting point 230-231 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H_{twenty four}N_ThreeO_FourCl_ThreeAs
Theoretical values: C, 47.75; H, 5.34; N, 9.28.
Found: C, 47.47; H, 5.47; N, 9.10.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 3.29 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.47 (3H, s ), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.44 (1H, bs), 7.93 (1H, s ), 8.39 (1H, s), 8.72 (3H, bs).
[0151]
Example 55
N- [2- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-2 (1H) -isoquinolinyl] ethyl] -1-pyrrolidinecarboxamide hydrochloride
(1) N- [2- [4-Butoxy-6,7-dichloro-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methyl] -1-oxo -2 (1H) -isoquinolinyl] ethyl] -1-pyrrolidinecarboxamide (synthesized in the same manner as described in Example 4 (6))
Melting point 197-198 ° C.
Elemental analysis value C₂₉H₃₀N_FourO_FiveCl₂ 1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 58.59; H, 5.26; N, 9.42.
Found: C, 58.58; H, 5.54; N, 9.32.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38-1.57 (2H, m), 1.76-1.89 (6H, m), 3.23-3.30 (4H, m), 3.56 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.89 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.53 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.08 (1H, bs), 5.12 (2H, s), 7.70-7.85 (5H, m) , 8.47 (1H, s).
(2) tert-butyl [4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-2- [2- (1-pyrrolidinylcarbonyl) amino] ethyl] -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl Carbamate (synthesized by the same method as shown in Example 1 (6))
Melting point 161-162 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₆N_FourO_FiveCl₂As
Theoretical values: C, 56.22; H, 6.53; N, 10.09.
Found: C, 56.61; H, 6.24; N, 9.99.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.66 (2H, m), 1.80-1.91 (8H, m), 3.17-3.24 (4H, m), 3.61 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.09 (1H , bs), 6.07 (1H, bs), 7.81 (1H, s), 8.44 (1H, s).
(3) N- [2- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dichloro-1-oxo-2 (1H) -isoquinolinyl] ethyl] -1-pyrrolidinecarboxylic acid hydrochloride (Examples) 1 (synthesized in the same manner as shown in (7))
Melting point 190-192 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₂₉N_FourO_ThreeCl_Three 3 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 48.61; H, 6.17; N, 10.80.
Found: C, 48.85; H, 6.06; N, 10.81.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.63 (2H, m), 1.79-1.91 (6H, m), 3.16-3.28 (6H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.09 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.31 (2H, bs), 6.80 (1H, bs), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.95 (3H, bs) .
[0152]
Example 56
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentylbenzo [g] isoquinolin-1 (2H) -one hydrochloride
(1) 4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydrobenzo [g] isoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester (synthesized by the same method as shown in Example 1 (1)) .)
Melting point 140-141.5 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H_{twenty three}NO_FourAs
Theoretical values: C, 71.37; H, 6.56; N, 3.96.
Found: C, 71.08; H, 6.36; N, 3.72.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.87 (9H, s), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.55 (2H, bs), 7.59-7.69 (2H, m), 8.05-8.12 (2H, m), 8.67 (1H, s), 9.03 (1H, s), 11.11 (1H, s).
(2) 4-Butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydrobenzo [g] isoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester (synthesized by the same method as shown in Example 1 (2) .)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55-1.66 (2H, m), 1.74-1.95 (2H, m ), 4.06 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.52-7.67 (2H, m), 7.98-8.09 (2H, m) , 8.24 (1H, s), 9.05 (1H, s).
(3) 4-Butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydrobenzo [g] isoquinoline-3-carboxylic acid (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (3))
Melting point 203-205 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₂₇NO_FourAs
Theoretical values: C, 72.42; H, 7.13; N, 3.67.
Found: C, 72.39; H, 7.05; N, 3.53.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48-1.66 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.6 Hz) ), 4.28 (2H, bs), 7.55-7.67 (2H, m), 7.74-7.82 (2H, m), 8.03-8.08 (1H, m), 8.89 (1H, s).
(4) 4-Butoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-benzo [g] isoquinolin-1 (2H) -one (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4))
Melting point 147-148 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₂₉NO_ThreeAs
Theoretical values: C, 75.17; H, 7.95; N, 3.81.
Found: C, 75.12; H, 8.10; N, 3.65.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.56-1.75 (2H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 2.73 (1H, bs), 3.97 (2H , t, J = 6.6 Hz), 4.25 (2H, bs), 4.92 (2H, bs), 7.45-7.57 (2H, m), 7.76-7.80 (1H, m), 7.91 (1H, s), 7.94- 7.99 (1H, m), 8.85 (1H, s).
(5) 4-Butoxy-3-chloromethyl-2-neopentyl-benzo [g] isoquinolin-1 (2H) -one (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57-1.76 (2H, m), 1.89-2.02 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.5 Hz) ), 4.21 (2H, bs), 4.95 (2H, bs), 7.50-7.66 (2H, m), 7.98-8.09 (2H, m), 8.20 (1H, s), 9.04 (1H, s).
(6) 2-[(4-Butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydrobenzo [g] isoquinolin-3-yl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (Synthesis was performed in the same manner as in Example 4 (6).)
Melting point 244-245 ° C.
Elemental analysis value C₃₁H₃₂N₂O_FourAs
Theoretical values: C, 74.98; H, 6.50; N, 5.64.
Found: C, 74.73; H, 6.58; N, 5.60.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.53-1.71 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 4.12 (2H, bs), 4.15 (2H , t, J = 6.8 Hz), 5.14 (2H, s), 7.48-7.64 (2H, m), 7.68-7.83 (4H, m), 7.96-8.06 (2H, m), 8.21 (1H, s), 9.01 (1H, s).
(7) tert-butyl (4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydrobenzo [g] isoquinolin-3-yl) methylcarbamate (similar to the method shown in Example 1 (6)) Synthesized by the method.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (9H, s), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.50-1.73 (2H, m), 1.87-2.01 (2H, m), 3.96 (2H , t, J = 6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.62 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.73 (1H, bs), 7.48-7.64 (2H, m), 7.94-8.06 (2H, m), 8.11 (1H, s), 9.00 (1H, s).
(8) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentylbenzo [g] isoquinolin-1 (2H) -one hydrochloride (synthesized by the same method as shown in Example 1 (7)) .)
Melting point 231-232 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₁N₂O₂As Cl
Theoretical values: C, 68.55; H, 7.55; N, 6.95.
Found: C, 68.30; H, 7.80; N, 7.02.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.67 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 4.05 (2H, bs), 4.14 (2H , bs), 4.30 (2H, bs), 7.64-7.75 (2H, m), 8.19-8.27 (2H, m), 8.32 (1H, s), 8.63 (3H, bs), 8.99 (1H, s).
[0153]
Example 57
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6-methoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 4-hydroxy-2-neopentyl-6-fluoro-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinoline-3-carboxylic acid tert-butyl ester (similar to the method described in Example 1 (1)) It was synthesized by the method of
Melting point 130-131 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty four}NO_FourAs F
Theoretical values: C, 65.31; H, 6.92; N, 4.01.
Found: C, 65.32; H, 7.19; N, 3.92.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.86 (9H, s), 1.65 (9H, s), 4.51 (2H, bs), 7.30-7.40 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 8.46 (1H , dd, J = 5.4, 9.0 Hz), 10.68 (1H, s).
(2) 4-Butoxy-2-neopentyl-6-fluoro-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinoline-3-carboxylic acid tert-butyl ester (similar to the method described in Example 1 (2)) It was synthesized by the method of
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.49-1.60 (2H, m), 1.63 (9H, s), 1.73-1.86 (2H, m), 3.96 (2H , t, J = 6.6 Hz), 4.00 (2H, bs), 7.18-7.27 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 2.4, 9.4 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 5.4, 8.8 Hz).
(3) 4-Butoxy-2-neopentyl-6-fluoro-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinoline-3-carboxylic acid tert-butyl ester (6.08 g, 15 mmol) in trifluoroacetic acid (20 ml) The solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 4-butoxy-2-neopentyl-6-fluoro-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinoline-3. -Crystals of carboxylic acid (4.98 g, 95.0%) were obtained.
Melting point 141-142 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty four}NO_FourAs F
Theoretical values: C, 65.31; H, 6.92; N, 4.01.
Found: C, 65.38; H, 6.86; N, 3.90.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48-1.60 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.5 Hz) ), 4.23 (2H, bs), 7.23-7.38 (2H, m), 8.43 (1H, dd, J = 5.5, 9.1 Hz).
(4) 4-Butoxy-2-neopentyl-6-fluoro-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinoline-3-carboxylic acid (1.05 g, 3 mmol) and 20% sodium methoxide in methanol ( 8.68 g, 45 mmol) was heated to reflux for 6 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from tetrahydrofuran-diethyl ether to give 4-butoxy-6-methoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinoline-3-carboxylic acid (0.96 g, 88.9%) Crystal was obtained.
Melting point 194-196 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₇NO_FiveAs
Theoretical values: C, 66.46; H, 7.53; N, 3.88.
Found: C, 66.39; H, 7.45; N, 3.88.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.91 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.01 (2H , t, J = 6.4 Hz), 4.13 (2H, bs), 6.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(5) 4-Butoxy-3-hydroxymethyl-6-methoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4))
Melting point 124-125 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₉NO_FourAs
Theoretical values: C, 69.14; H, 8.41; N, 4.03.
Found: C, 69.06; H, 8.41; N, 3.96.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.56-1.67 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.01 (1H, bs), 3.89 (2H , t, J = 6.2 Hz), 3.90 (3H, s), 4.17 (2H, bs), 4.85 (2H, bs), 6.94-6.98 (2H, m), 8.15-8.21 (1H, m). ) 4-Butoxy-3-chloromethyl-6-methoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.53-1.71 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.96 (2H , t, J = 6.2 Hz), 4.24 (2H, bs), 4.88 (2H, bs), 7.07-7.30 (2H, m), 8.33-8.38 (1H, m).
(7) 2-[(4-Butoxy-6-methoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione ( Synthesis was performed in the same manner as in Example 4 (6).)
Melting point 145-146 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₃₂N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 70.57; H, 6.77; N, 5.88.
Found: C, 70.60; H, 6.83; N, 5.93.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.03 (2H , t, J = 6.7 Hz), 4.24 (2H, bs), 5.07 (2H, bs), 7.06 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.63 -7.83 (4H, m), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(8) tert-butyl (4-butoxy-6-methoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl carbamate (Method similar to that shown in Example 1 (6)) Was synthesized.)
Melting point 138.5-139 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₈N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 67.24; H, 8.58; N, 6.27.
Found: C, 67.31; H, 8.85; N, 6.43.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.64 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.87 (2H , t, J = 6.4 Hz), 3.93 (3H, s), 4.11 (2H, bs), 4.56 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.68 (1H, bs), 7.03-7.09 (2H, m) , 8.33 (1H, d, J = 9.6 Hz).
(9) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-6-methoxy-2-neopentyl-1 (2H) -1-oxo-isoquinolinone hydrochloride (in the same manner as shown in Example 1 (7)) Synthesized.)
Melting point 172-174 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₃₁N₂O_ThreeCl 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 62.00; H, 8.20; N, 7.23.
Found: C, 61.90; H, 8.11; N, 7.35.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52-1.64 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.94 (2H , t, J = 6.4 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.59 (3H, bs).
[0154]
Example 58
3- (Aminomethyl) -6-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6-Benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinoline-3-carboxylic acid (In the same manner as shown in Example 57 (4)) Synthesized.)
Melting point 163-164 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₁NO_FiveAs
Theoretical values: C, 71.37; H, 7.14; N, 3.20.
Found: C, 71.13; H, 7.10; N, 2.94.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.89 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41-1.59 (2H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.13 (2H, bs), 5.17 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.33-7.44 (5H, m) , 8.22 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(2) 6-Benzyloxy-4-butoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (4))
Melting point 95-95.5 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₃NO_FourAs
Theoretical values: C, 73.73; H, 7.85; N, 3.31.
Found: C, 73.44; H, 7.77; N, 3.38.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.73-1.86 (2H, m), 2.57 (1H, bs), 3.80 (2H) , t, J = 6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.84 (2H, bs), 5.18 (2H, s), 7.06-7.11 (2H, m), 7.31-7.47 (5H, m), 8.23 ( (1H, d, J = 8.0 Hz).
(3) 6-Benzyloxy-4-butoxy-3-chloromethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized by the same method as shown in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.14 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 5.21 (2H, s), 7.12-7.48 (7H, m), 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz).
(4) 2-[(6-Benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (Synthesis was performed in the same manner as in Example 4 (6).)
Elemental analysis value C₃₄H₃₆N₂O_Five1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 72.71; H, 6.64; N, 4.99.
Found: C, 72.74; H, 6.42; N, 5.26.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.00 (9H, s), 1.39-1.58 (2H, m), 1.64-1.89 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.7 Hz) ), 4.10 (2H, bs), 5.06 (2H, bs), 5.20 (2H, s), 7.11-7.17 (2H, m), 7.31-7.47 (5H, m), 7.70-7.90 (4H, m), 8.30-8.35 (1H, m).
(5) tert-butyl (6-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (similar to the method shown in Example 1 (6)) Synthesized by the method.)
Melting point 114-115 ° C.
Elemental analysis value C₃₁H₄₂N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 71.42; H, 8.10; N, 5.36.
Found: C, 71.34; H, 8.40; N, 5.39.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.59 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.76 (2H , t, J = 6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.54 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.66 (1H, bs), 5.21 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.32-7.48 (5H, m), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(6) 3- (Aminomethyl) -6-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1 (2H) -1-oxo-isoquinolinone hydrochloride (Method similar to that shown in Example 1 (7) Was synthesized.)
Melting point 234-236 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₅N₂O_ThreeAs Cl
Theoretical values: C, 68.03; H, 7.69; N, 6.10.
Found: C, 67.96; H, 7.64; N, 5.93.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (9H, s), 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.45-1.56 (2H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.2 Hz) ), 4.07 (2H, bs), 4.21 (2H, bs), 5.33 (2H, bs), 7.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.34 -7.50 (5H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
[0155]
Example 59
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6-hydroxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl (6-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (2.61 g, 5 mmol) and 5% palladium on carbon (1.5 A suspension of g) in tetrahydrofuran (10 ml) and ethanol (10 ml) was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give tert-butyl (4-butoxy-6-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (4.98 g , 95.0%).
Melting point 195.5-197 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₆N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 66.64; H, 8.39; N, 6.48.
Found: C, 66.57; H, 8.58; N, 6.49.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.99 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.46-1.55 (2H, m), 1.72-1.81 (2H, m), 3.82 (2H , t, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.78 (1H, bs), 7.06-7.11 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.79 (1H, bs).
(2) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-6-hydroxy-2-neopentyl-1 (2H) -1-oxo-isoquinolinone hydrochloride (in the same manner as shown in Example 1 (7)) Synthesized.)
Melting point 264-266 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₉N₂O_ThreeCl 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 61.11; H, 7.96; N, 7.50.
Found: C, 61.22; H, 7.77; N, 7.56.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-1.61 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.2 Hz) ), 4.05 (2H, bs), 4.20 (2H, bs), 7.03-7.08 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.50 (1H, s), 10.67 (1H, bs) .
[0156]
Example 60
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-6-propoxy-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl (4-butoxy-6-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.52 g, 1.2 mmol) and 1-bromopropane (0.16 ml) , 1.2 mmol) and potassium carbonate (0.16 g, 1.2 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) were stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl (4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-6-propoxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.50 g, 89.3% ) Was obtained.
Elemental analysis value C₂₇H₄₂N₂O_Five1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 67.68; H, 8.94; N, 5.85.
Found: C, 67.87; H, 8.89; N, 5.95.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.50-1.65 (2H, m), 1.79-1.93 (4H, m), 3.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.01 (2H, bs), 4.04 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.2 Hz ), 4.67 (1H, bs), 7.02-7.08 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 9.6 Hz).
(2) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-6-propoxy-1 (2H) -1-oxo-isoquinolinone hydrochloride (in the same manner as shown in Example 1 (7)) Synthesized.)
Melting point 202-204 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₃₅N₂O_ThreeAs Cl
Theoretical values: C, 64.29; H, 8.58; N, 6.82.
Found: C, 64.05; H, 8.29; N, 6.64.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.53-1.63 (2H, m), 1.72-1.86 (4H, m ), 3.94 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.10 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.23 (2H, bs), 7.07 (1H, d, J = 2.5 Hz) ), 7.19 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.51 (3H, bs).
[0157]
Example 61
3- (Aminomethyl) -4,6-dibutoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl (4,6-dibutoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (Synthesis by the same method as shown in Example 60 (1)) did.)
Elemental analysis value C₂₈H₄₄N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 68.82; H, 9.08; N, 5.73.
Found: C, 68.66; H, 8.87; N, 5.54.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.64 (4H, m), 1.77-1.90 (4H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.2 Hz) ), 4.67 (1H, bs), 7.02-7.08 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 9.4 Hz).
(2) 3- (aminomethyl) -4,6-dibutoxy-2-neopentyl-1 (2H) -1-oxo-isoquinolinone hydrochloride (synthesized by the same method as shown in Example 1 (7)) .)
Melting point 184-186 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₇N₂O_ThreeCl 3 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 63.00; H, 8.85; N, 6.39.
Found: C, 62.85; H, 8.88; N, 6.14.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (9H, s), 0.96 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42-1.60 (4H, m), 1.63-1.92 (4H, m ), 3.94 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.15 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.23 (2H, bs), 7.07 (1H, d, J = 2.4 Hz) ), 7.18 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.57 (3H, bs).
[0158]
Example 62
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6- (2-methoxyethoxy) -2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl [4-butoxy-6- (2-methoxyethoxy) -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl carbamate (shown in Example 60 (1)) It was synthesized in the same way as the method.)
Elemental analysis value C₂₇H₄₂N₂O₆As
Theoretical values: C, 66.10; H, 8.63; N, 5.71.
Found: C, 66.22; H, 8.59; N, 5.41.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.64 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 3.49 (3H , s), 3.80-3.88 (4H, m), 4.20 (2H, bs), 4.22-4.25 (2H, m), 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.66 (1H, bs), 7.08- 7.13 (2H, m), 8.30-8.35 (1H, m).
(2) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-6- (2-methoxyethoxy) -2-neopentyl-1 (2H) -1-oxo-isoquinolinone hydrochloride (method shown in Example 1 (7) Was synthesized in the same manner as above.)
Melting point 188-189 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₃₅N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 61.89; H, 8.26; N, 6.56.
Found: C, 61.55; H, 8.34; N, 6.59.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.71-3.75 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.25-4.30 (4H, m), 7.09 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (3H, bs).
[0159]
Example 63
3- (Aminomethyl) -7-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 5-Benzyloxy-2- (ethoxycarbonyl) benzoic acid (21.86 g, 120 mmol) and ethyl 2- (neopentylamino) acetate (20.79 g, 120 mmol) and 1-ethyl-3- (3- A solution of dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (28.76 g, 150 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (22.97 g, 150 mmol) in N, N-dimethylformamide (200 ml) was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (300 ml), and potassium carbonate (33.17 g, 240 mmol) and benzyl bromide (35.7 ml, 300 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (50 ml) and 20% sodium ethoxide-ethanol solution (34.04 g, 100 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid (150 ml) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, the previously eluted component was concentrated, and ethyl 7-benzyloxy-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylate An ester oil was obtained.
Obtained 7-benzyloxy-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (3.26 g, 8 mmol) and 1-butanol (1.1 ml, 12 mmol) ) And tributylphosphine (4.0 ml, 16 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) were added 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine (4.04 g, 16 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. 7-Benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (3.61 g, 97.0%) of an oil was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m ), 3.94 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.20 (2H, bs), 7.34-7.50 (6H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz).
(2) 7-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinoline-3-carboxylic acid (in the same manner as in Example 57 (4)) Synthesized.)
Elemental analysis value C₂₆H₃₁NO_FiveAs
Theoretical values: C, 71.37; H, 7.14; N, 3.20.
Found: C, 71.11; H, 7.35; N, 3.08.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.91 (9H, s), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44-1.59 (2H, m), 1.74-1.89 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.6 Hz) ), 4.35 (2H, bs), 5.20 (2H, s), 7.31-7.51 (6H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.6 Hz).
(3) 7-Benzyloxy-4-butoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (4))
Melting point 156.5-157 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₃NO_FourAs
Theoretical values: C, 73.73; H, 7.85; N, 3.31.
Found: C, 73.76; H, 7.62; N, 3.42.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47-1.64 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.57 (1H, bs), 3.87 (2H , t, J = 6.4 Hz), 4.23 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 5.17 (2H, s), 7.25-7.51 (6H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.82 (1H, d, J = 2.2 Hz).
(4) 7-Benzyloxy-4-butoxy-3-chloromethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.54-1.69 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.17 (2H, bs), 4.90 (2H, bs), 5.20 (2H, s), 7.33-7.50 (6H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz).
(5) 2-[(7-Benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (Synthesis was performed in the same manner as in Example 4 (6).)
Melting point 120-121 ° C.
Elemental analysis value C₃₄H₃₆N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 73.89; H, 6.57; N, 5.07.
Found: C, 73.77; H, 6.28; N, 5.29.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.02 (9H, s), 1.44-1.62 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.8 Hz) ), 4.06 (2H, bs), 5.08 (2H, bs), 5.18 (2H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.67-7.90 (5H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz).
(6) tert-butyl (7-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (similar to the method shown in Example 1 (6)) Synthesized by the method.)
Melting point 122-123 ° C.
Elemental analysis value C₃₁H₄₂N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 71.42; H, 8.10; N, 5.36.
Found: C, 71.31; H, 8.19; N, 5.39.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.86 (2H , t, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.56 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.65 (1H, bs), 5.19 (2H, s), 7.30-7.50 (6H, m) , 7.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz).
(7) 3- (Aminomethyl) -7-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1 (2H) -1-oxo-isoquinolinone hydrochloride (Method similar to that shown in Example 1 (7) Was synthesized.)
Melting point 202-204 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₅N₂O_ThreeCl H₂As O
Theoretical values: C, 65.46; H, 7.82; N, 5.87.
Found: C, 65.57; H, 7.47; N, 5.49.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.60 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 5.27 (2H, s), 7.31-7.55 (6H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.51 (3H, bs).
[0160]
Example 64
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-7-hydroxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl (4-butoxy-7-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (Method similar to the method shown in Example 59 (1)) Was synthesized.)
Melting point 237-238 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₆N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 66.64; H, 8.39; N, 6.48.
Found: C, 66.54; H, 8.41; N, 6.36.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.88 (9H, s), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (2H, m), 1.44-1.59 (9H, s), 1.40-1.55 (2H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 3.80 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.94 (2H, bs), 4.39 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.21 (1H, bs), 7.24 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.15 (1H, s).
(2) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-7-hydroxy-2-neopentyl-1 (2H) -1-oxo-isoquinolinone hydrochloride (in the same manner as shown in Example 1 (7)) Synthesized.)
Melting point 238-239 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₉N₂O_ThreeAs Cl
Theoretical values: C, 61.86; H, 7.92; N, 7.59.
Found: C, 61.80; H, 7.84; N, 7.52.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (9H, s), 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.5 Hz) ), 4.08 (2H, bs), 4.20 (2H, bs), 7.31 (1H, dd, J = 2.8, 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (3H, bs), 10.33 (1H, s).
[0161]
Example 65
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-7-methoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl (4-butoxy-7-methoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl carbamate (Method similar to the method shown in Example 60 (1)) Was synthesized.)
Melting point 171-172 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₈N₂O_Five 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 66.57; H, 8.60; N, 6.21.
Found: C, 66.65; H, 8.77; N, 6.15.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.66 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.86 (2H , t, J = 6.4 Hz), 3.93 (3H, s), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.66 (1H, bs), 7.28 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.6 Hz).
(2) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-7-methoxy-2-neopentyl-1 (2H) -1-oxo-isoquinolinone hydrochloride (in the same manner as shown in Example 1 (7)) Synthesized.)
Melting point 210-212 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₃₁N₂O_ThreeAs Cl
Theoretical values: C, 62.00; H, 8.20; N, 7.23.
Found: C, 61.97; H, 8.07; N, 7.28.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.92 (2H , t, J = 6.2 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.45 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
[0162]
Example 66
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-7-ethoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl (4-butoxy-7-ethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl carbamate (Method similar to the method shown in Example 60 (1)) Was synthesized.)
Melting point 140-142 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₄₀N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 67.80; H, 8.75; N, 6.08.
Found: C, 67.57; H, 8.51; N, 6.10.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44 (9H, s), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.2 Hz ), 4.65 (1H, bs), 7.27 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.4 Hz).
(2) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-7-ethoxy-2-neopentyl-1 (2H) -1-oxo-isoquinolinone hydrochloride (in the same manner as shown in Example 1 (7)) Synthesized.)
Elemental analysis value C_{twenty one}H₃₃N₂O_ThreeCl 1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 62.13; H, 8.44; N, 6.90.
Found: C, 62.21; H, 8.40; N, 7.15.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.49-1.60 (2H, m), 1.69-1.92 (2H, m ), 3.92 (2H, bs), 4.12-4.22 (6H, m), 7.44 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.62-7.75 (2H, m), 8.54 (3H, bs).
[0163]
Example 67
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-7-propoxy-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl (4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-7-propoxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (Method similar to the method shown in Example 60 (1)) Was synthesized.)
Melting point 143.5-144.5 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₄₂N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 68.32; H, 8.92; N, 5.90.
Found: C, 68.30; H, 8.95; N, 6.02.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.65 (2H, m), 1.76-1.92 (4H, m), 3.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 4.4 Hz) ), 4.62 (1H, bs), 7.28 (1H, dd, J = 2.7, 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.7 Hz).
(2) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-7-propoxy-1 (2H) -1-oxo-isoquinolinone hydrochloride (in the same manner as shown in Example 1 (7)) Synthesized.)
Melting point 216-218 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₃₅N₂O_ThreeCl 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 63.60; H, 8.61; N, 6.74.
Found: C, 63.84; H, 8.67; N, 6.80.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.70 (2H, m), 1.73-1.90 (4H, m ), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.45 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.51 (3H, bs).
[0164]
Example 68
3- (Aminomethyl) -4,7-dibutoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl (4-butoxy-7-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (Method similar to that shown in Example 60 (1)) Was synthesized.)
Elemental analysis value C₂₈H₄₄N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 68.82; H, 9.08; N, 5.73.
Found: C, 68.79; H, 9.34; N, 5.72.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.64 (4H, m), 1.74-1.89 (4H, m), 3.85 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.10 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.55 (2H, d, J = 4.4 Hz ), 4.61 (1H, bs), 7.28 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.8 Hz).
(2) 3- (aminomethyl) -4,7-dibutoxy-2-neopentyl-1 (2H) -1-oxo-isoquinolinone hydrochloride (synthesized in the same manner as shown in Example 1 (7)) .)
Melting point 192.5-193 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₇N₂O_ThreeCl 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 64.32; H, 8.80; N, 6.52.
Found: C, 64.38; H, 8.83; N, 6.49.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (9H, s), 0.95-1.02 (6H, m), 1.41-1.60 (4H, m), 1.68-1.87 (4H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.44 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.54 (3H, bs).
[0165]
Example 69
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-5,6-dimethoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6-formyl-2,3-dimethoxybenzoic acid ethyl ester (5.24 g, 22 mmol), sodium dihydrogen phosphate (3.60 g, 30 mmol) and 2-methyl-2-butene (10.3 ml, 96.8 mmol) ) In t-butanol (20 ml), tetrahydrofuran (20 ml) and water (20 ml) were stirred at room temperature for 10 minutes. Sodium chlorite (6.76 g, 74.8 mmol) was added to the obtained mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to obtain 2- (ethoxycarbonyl) -3,4-dimethoxybenzoic acid (4.51 g, 80.7%) crystals.
Melting point 148-149 ° C.
Elemental analysis value C₁₂H₁₄O₆As
Theoretical values: C, 56.69; H, 5.55.
Found: C, 56.52; H, 5.64.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz). (2) 2- (Ethoxycarbonyl) -3,4-dimethoxybenzoic acid (4.45 g, 17.5 mmol) and ethyl 2- (neopentylamino) acetate ( 3. A solution of 3.47 g, 20 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (3.83 g, 20 mmol) in N, N-dimethylformamide (50 ml) was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (50 ml) and 20% sodium ethoxide-ethanol solution (34.04 g, 100 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid (150 ml) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 5,6-dimethoxy-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (3.21 g, 50.6%) Oil was obtained.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty five}NO₆1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 61.28; H, 7.04; N, 3.76.
Found: C, 61.61; H, 6.67; N, 3.85.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.90 (9H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.01 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.21 (2H, bs), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.56 (1H, s).
(3) 4-Butoxy-5,6-dimethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (in the same manner as shown in Example 1 (2)) Synthesized.)
Melting point 70-71 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₃NO₆As
Theoretical values: C, 65.85; H, 7.93; N, 3.34.
Found: C, 65.64; H, 7.79; N, 3.45.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (9H, s), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.34-1.52 (5H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.89-3.96 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(4) 4-butoxy-5,6-dimethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (3)) .)
Melting point: 144-145.5 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₂₉NO₆1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 63.70; H, 7.51; N, 3.54.
Found: C, 63.81; H, 7.28; N, 3.60.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.91 (9H, s), 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37-1.52 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.89-3.97 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.10 (2H, bs), 7.22 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.9 Hz).
(5) 4-Butoxy-5,6-dimethoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4))
Melting point 140-141 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₃₁NO_Five1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 66.03; H, 8.31; N, 3.67.
Found: C, 66.13; H, 8.22; N, 3.77.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 2.39 (1H, s), 3.84 (3H , s), 3.86 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.98 (3H, s), 4.17 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 7.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(6) 4-Butoxy-3-chloromethyl-5,6-dimethoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized by the same method as shown in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47-1.64 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.89 (2H , t, J = 6.2 Hz), 3.99 (3H, s), 4.12 (2H, bs), 4.92 (2H, bs), 7.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(7) 2-[(4-Butoxy-5,6-dimethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H)- Dione (Example 4)
It was synthesized by the same method as shown in (6). )
Melting point 122-123 ° C.
Elemental analysis value C₂₉H₃₄N₂O₆As
Theoretical values: C, 68.76; H, 6.76; N, 5.53.
Found: C, 68.72; H, 6.71; N, 5.58.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.99 (9H, s), 1.41-1.53 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.94-3.95 (4H, m), 3.99 (3H, s), 5.13 (2H, bs), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.67-7.84 (4H, m), 8.25 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(8) tert-butyl (4-butoxy-5,6-dimethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (similar to the method shown in Example 1 (6)) It was synthesized by the method of
Elemental analysis value C₂₆H₄₀N₂O₆As
Theoretical values: C, 65.52; H, 8.46; N, 5.88.
Found: C, 65.17; H, 8.30; N, 5.89.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.55 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 3.80 (2H , t, J = 6.2 Hz), 3.85 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.67 (1H, bs), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(9) 3- (Aminomethyl) -4-butoxy-5,6-dimethoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized by the same method as shown in Example 1 (7)) .)
Melting point 156-157 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₃₃N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 61.08; H, 8.05; N, 6.78.
Found: C, 60.71; H, 8.05; N, 6.78.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.88 (9H, s), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43-1.54 (2H, m), 1.76-1.83 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.79 (2H , bs), 3.94 (3H, s), 4.07 (2H, bs), 4.22 (2H, s), 7.40 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.52 (3H, bs).
[0166]
Example 70
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dimethoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 2- (Ethoxycarbonyl) -4,5-dimethoxybenzoic acid (synthesized by the same method as described in Example 69 (1))
Melting point 130-131 ° C.
Elemental analysis value C₁₂H₁₄O₆1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 55.70; H, 5.65.
Found: C, 56.06; H, 5.53.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.98 (6H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.22 (1H, s), 7.50 (1H, s), 8.01 ( 1H, s).
(2) 6,7-dimethoxy-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (In the same manner as shown in Example 69 (2)) Synthesized.)
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty five}NO₆As
Theoretical values: C, 62.80; H, 6.93; N, 3.85.
Found: C, 62.58; H, 6.89; N, 3.82.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.85 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.04 (6H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.55 (2H, bs), 7.49 ( 1H, s), 7.85 (1H, s), 11.04 (1H, s).
(3) 4-Butoxy-6,7-dimethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (In the same manner as shown in Example 1 (2)) Synthesized.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.74-1.87 (2H, m ), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.01 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.14 (2H, bs), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.15 (1H , s), 7.83 (1H, s).
(4) 4-butoxy-6,7-dimethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (3)) .)
Melting point 209-210 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₂₉NO₆As
Theoretical values: C, 64.43; H, 7.47; N, 3.58.
Found: C, 64.14; H, 7.34; N, 3.46.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.91 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.65 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.03-4.18 (7H, m), 6.60 (1H, s), 7.31 (1H, s).
(5) 4-butoxy-6,7-dimethoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4))
Melting point 142-143 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₃₁NO_Five1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 66.03; H, 8.31; N, 3.67.
Found: C, 66.32; H, 8.46; N, 3.83.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.67 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 3.65 (1H, bs), 3.80 (2H , t, J = 6.2 Hz), 3.95 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.22 (2H, bs), 4.84 (2H, bs), 6.76 (1H, s), 7.57 (1H, s) .
(6) 4-Butoxy-3-chloromethyl-6,7-dimethoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized by the same method as shown in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58-1.73 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.02 (6H, s), 4.21 (2H, bs), 4.90 (2H, bs), 7.12 (1H, s), 7.82 (1H, s).
(7) 2-[(4-Butoxy-6,7-dimethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H)- Dione (Example 4)
It was synthesized by the same method as shown in (6). )
Melting point 210-212 ° C.
Elemental analysis value C₂₉H₃₄N₂O₆As
Theoretical values: C, 68.76; H, 6.76; N, 5.53.
Found: C, 68.61; H, 6.65; N, 5.55.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.02 (9H, s), 1.49-1.67 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.00 (3H , s), 4.03 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.10 (2H, bs), 5.07 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.68-7.83 (5H, m).
(8) tert-butyl (4-butoxy-6,7-dimethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (similar to the method described in Example 1 (6)) It was synthesized by the method of
Melting point 197-198 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₄₀N₂O₆ 1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 64.31; H, 8.51; N, 5.77.
Found: C, 64.68; H, 8.43; N, 5.62.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.86 (2H , t, J = 6.4 Hz), 4.00 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.10 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.80 (1H, bs), 7.03 (1H, s), 7.77 (1H, s).
(9) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-6,7-dimethoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized by the same method as shown in Example 1 (7)) .)
Melting point 231-233 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₃₃N₂O_FourCl H₂As O
Theoretical values: C, 58.53; H, 8.19; N, 6.50.
Found: C, 58.77; H, 8.23; N, 6.61.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.53-1.65 (2H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.94 (3H , s), 3.95 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.22 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.56 (3H, bs) .
[0167]
Example 71
5- (Aminomethyl) -4-butoxy-6-neopentylthieno [2,3-c] pyridin-7 (6H) -one hydrochloride
(1) 3- (Ethoxycarbonyl) -2-thiophenecarboxylic acid (synthesized by the same method as shown in Example 69 (1))
Melting point 80-81 ° C.
Elemental analysis value C₈H₈O_FourAs S
Theoretical values: C, 47.99; H, 4.03.
Found: C, 47.91; H, 3.79.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 5.3 Hz) .
(2) 4-hydroxy-6-neopentyl-7-oxo-6,7-dihydrothieno [2,3-c] pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester (Method similar to the method shown in Example 69 (2)) Was synthesized.)
Melting point 95.5-97 ° C.
Elemental analysis value C₁₅H₁₉NO_FourAs S
Theoretical values: C, 58.23; H, 6.19; N, 4.53.
Found: C, 58.12; H, 6.01; N, 4.48.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.85 (9H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, bs), 7.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.66 (1H, s).
(3) 4-Butoxy-6-neopentyl-7-oxo-6,7-dihydrothieno [2,3-c] pyridine-5-carboxylic acid ethyl ester (Method similar to that shown in Example 1 (2) Was synthesized.)
Melting point 74-74.5 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₇NO_FourAs S
Theoretical values: C, 62.44; H, 7.45; N, 3.83.
Found: C, 62.48; H, 7.70; N, 3.89.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49-1.60 (2H, m), 1.70-1.84 (2H, m ), 4.00 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.72 (1H, d , J = 5.2Hz).
(4) 4-Butoxy-6-neopentyl-7-oxo-6,7-dihydrothieno [2,3-c] pyridine-5-carboxylic acid (Synthesis by a method similar to that shown in Example 4 (3) did.)
Melting point 111-112 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H_{twenty three}NO_FourAs S
Theoretical values: C, 60.51; H, 6.87; N, 4.15.
Found: C, 60.53; H, 6.87; N, 4.29.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (9H, s), 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43-1.61 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.31 (2H, bs), 5.98 (1H, bs), 7.34 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 5.2 Hz).
(5) 4-Butoxy-5-hydroxymethyl-6-neopentylthieno [2,3-c] pyridin-7 (6H) -one (synthesized in the same manner as in Example 4 (4)) .)
Melting point 110-111 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H_{twenty five}NO_ThreeAs S
Theoretical values: C, 63.13; H, 7.79; N, 4.33.
Found: C, 63.11; H, 7.59; N, 4.44.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47-1.68 (2H, m), 1.76-1.89 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.6 Hz) ), 4.22 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 7.24 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 5.4 Hz).
(6) 4-butoxy-5-chloromethyl-6-neopentylthieno [2,3-c] pyridin-7 (6H) -one (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (5)) .)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.20 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.30 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 5.2 Hz).
(7) 2-[(4-Butoxy-6-neopentyl-7-oxo-6,7-dihydrothieno [2,3-c] pyridin-5-yl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H ) -Dione (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (6))
Melting point 118-119 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₂₈N₂O_FourAs S
Theoretical values: C, 66.35; H, 6.24; N, 6.19.
Found: C, 66.26; H, 6.17; N, 6.27.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.03 (9H, s), 1.41-1.60 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.8 Hz) ), 4.14 (2H, bs), 5.08 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.69-7.84 (4H, m).
(8) tert-butyl (4-butoxy-6-neopentyl-7-oxo-6,7-dihydrothieno [2,3-c] pyridin-5-yl) methylcarbamate (Method shown in Example 1 (6) Was synthesized in the same manner as above.)
Melting point 131-131.5 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₃₄N₂O_FourAs S
Theoretical values: C, 62.53; H, 8.11; N, 6.63.
Found: C, 62.47; H, 8.13; N, 6.63.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 1.46-1.68 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.93 (2H , t, J = 6.4 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.70 (1H, bs), 7.27 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.68 (1H , d, J = 5.5 Hz).
(9) 5- (aminomethyl) -4-butoxy-6-neopentylthieno [2,3-c] pyridin-7 (6H) -one hydrochloride (similar to the method shown in Example 1 (7)) Synthesized by the method.)
Elemental analysis value C₁₇H₂₇N₂O₂ClS 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 56.18; H, 7.63; N, 7.71.
Found: C, 56.01; H, 7.64; N, 7.67.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (9H, s), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.56 (2H, m), 1.73-1.83 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.2 Hz) ), 4.13 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.53 (3H, bs).
[0168]
Example 72
6- (Aminomethyl) -7-butoxy-5-neopentylthieno [3,2-c] pyridin-4 (5H) -one hydrochloride
(1) 2- (Ethoxycarbonyl) -3-thiophenecarboxylic acid (synthesized by the same method as shown in Example 69 (1))
Melting point 94-95 ° C.
Elemental analysis value C₈H₈O_FourAs S
Theoretical values: C, 47.99; H, 4.03.
Found: C, 47.91; H, 3.79.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 5.1 Hz) .
(2) 7-hydroxy-5-neopentyl-4-oxo-4,5-dihydrothieno [3,2-c] pyridine-6-carboxylic acid ethyl ester (method similar to the method shown in Example 69 (2)) Was synthesized.)
Melting point 110-111 ° C.
Elemental analysis value C₁₅H₁₉NO_FourAs S
Theoretical values: C, 58.23; H, 6.19; N, 4.53.
Found: C, 58.28; H, 6.19; N, 4.50.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.86 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.2 Hz), 10.62 (1H, s).
(3) 7-butoxy-5-neopentyl-4-oxo-4,5-dihydrothieno [3,2-c] pyridine-6-carboxylic acid ethyl ester (Method similar to that shown in Example 1 (2) Was synthesized.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43-1.61 (2H, m), 1.70-1.84 (2H, m ), 4.07 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.68 (1H, d , J = 5.3Hz).
(4) 7-Butoxy-5-neopentyl-4-oxo-4,5-dihydrothieno [3,2-c] pyridine-6-carboxylic acid (Synthesis by a method similar to that shown in Example 4 (3) did.)
Melting point 137-138 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H_{twenty three}NO_FourAs S
Theoretical values: C, 60.51; H, 6.87; N, 4.15.
Found: C, 60.66; H, 6.86; N, 4.10.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.93 (9H, s), 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43-1.61 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 4.14 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.21 (2H, bs), 6.83 (1H, bs), 7.44 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 5.3 Hz).
(5) 7-butoxy-6-hydroxymethyl-5-neopentylthieno [3,2-c] pyridin-4 (5H) -one (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (4)) .)
Melting point 102-103 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H_{twenty five}NO_ThreeS 1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 61.42; H, 7.88; N, 4.21.
Found: C, 61.39; H, 7.61; N, 4.36.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47-1.66 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.10 (1H, bs), 4.04 (2H , t, J = 6.5 Hz), 4.15 (2H, bs), 4.83 (2H, bs), 7.22-7.26 (1H, m), 7.52-7.56 (1H, m).
(6) 7-butoxy-6-chloromethyl-5-neopentylthieno [3,2-c] pyridin-4 (5H) -one (synthesized by the same method as shown in Example 4 (5)) .)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.14 (2H, bs), 4.87 (2H, bs), 7.35 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 5.5 Hz).
(7) 2-[(7-Butoxy-5-neopentyl-4-oxo-4,5-dihydrothieno [3,2-c] pyridin-6-yl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H ) -Dione (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (6))
Melting point 136-137 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₂₈N₂O_FourAs S
Theoretical values: C, 66.35; H, 6.24; N, 6.19.
Found: C, 66.27; H, 6.14; N, 6.22.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.02 (9H, s), 1.45-1.60 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 4.14 (2H, bs), 4.16 (2H , t, J = 6.6 Hz), 5.07 (2H, s), 7.29 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.69-7.83 (4H, m).
(8) tert-butyl (7-butoxy-5-neopentyl-4-oxo-4,5-dihydrothieno [3,2-c] pyridin-6-yl) methylcarbamate (method shown in Example 1 (6)) Was synthesized in the same manner as above.)
Melting point 141-142 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₃₄N₂O_FourAs S
Theoretical values: C, 62.53; H, 8.11; N, 6.63.
Found: C, 62.50; H, 8.08; N, 6.66.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 1.49-1.64 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 4.00 (2H , t, J = 6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.70 (1H, bs), 7.29 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.64 (1H , d, J = 5.1 Hz).
(9) 6- (Aminomethyl) -7-butoxy-5-neopentylthieno [3,2-c] pyridin-4 (5H) -one hydrochloride (similar to the method shown in Example 1 (7) Synthesized by the method.)
Melting point 204-206 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₂₇N₂O₂As ClS
Theoretical values: C, 56.89; H, 7.58; N, 7.80.
Found: C, 56.98; H, 7.46; N, 7.61.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (9H, s), 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44-1.59 (2H, m), 1.71-1.92 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.09 (2H, bs), 4.24 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.58 (3H, bs ).
[0169]
Example 74
3- (Aminomethyl) -6-bromo-4-butoxy-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6-bromo-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (synthesized by the same method as shown in Example 1 (1)) .)
Melting point 74-75 ° C.
Elemental analysis value C₁₆H₁₈NO_FourAs Br
Theoretical values: C, 52.19; H, 4.93; N, 3.80.
Found: C, 52.15; H, 4.89; N, 3.85.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.82 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.78-1.88 (1H, m), 4.39 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.49 ( 2H, q, J = 7.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.14 ( 1H, s).
(2) 6-bromo-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (synthesized in the same manner as in Example 1 (2)) .)
Melting point 88-89 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₆NO_FourAs Br
Theoretical values: C, 56.61; H, 6.18; N, 3.30.
Found: C, 56.64; H, 6.13; N, 3.38.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.90 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48-1.63 (2H, m), 1.72- 1.83 (2H, m), 2.05-2.19 (1H, m), 3.88 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz) ), 7.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(3) 6-Bromo-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (3))
Melting point 177-178 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H_{twenty two}NO_FourAs Br
Theoretical values: C, 54.56; H, 5.60; N, 3.53.
Found: C, 54.57; H, 5.63; N, 3.57.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 2.07-2.23 (1H) , m), 4.01 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.81 (1H, bs), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(4) 6-Bromo-4-butoxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (4))
Melting point 92-93 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H_{twenty four}NO_ThreeBr 1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 55.25; H, 6.43; N, 3.58.
Found: C, 55.62; H, 6.35; N, 3.75.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.11-2.28 (1H , m), 2.47 (1H, bs), 3.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.08 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.80 (2H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(5) 6-Bromo-4-butoxy-3-chloromethyl-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52-1.75 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.04-2.23 (1H , m), 3.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.07 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.80 (2H, s), 7.63 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(6) 2-[(6-Bromo-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione ( Synthesis was performed in the same manner as in Example 4 (6).)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.58 (2H, m), 1.79-1.95 (2H, m), 2.08-2.22 (1H , m), 3.95-4.05 (4H, m), 5.02 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.71-7.90 (5H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(7) tert-butyl (6-bromo-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (Method similar to that shown in Example 1 (6)) Was synthesized.)
Melting point 138-139 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₃N₂O_FourAs Br
Theoretical values: C, 57.38; H, 6.91; N, 5.82.
Found: C, 57.41; H, 6.79; N, 5.76.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.53-1.67 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m ), 2.05-2.23 (1H, m), 3.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.41 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.73 (1H , bs), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(8) 3- (Aminomethyl) -6-bromo-4-butoxy-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized by the same method as shown in Example 1 (7))
Melting point 133-134 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H₂₆N₂O₂BrCl 1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 50.66; H, 6.38; N, 6.56.
Found: C, 51.05; H, 6.56; N, 6.68.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.88 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 1.96-2.10 (1H , m), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.96 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.18 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.69 (3H, bs).
[0170]
Example 75
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester hydrochloride
(1) tert-butyl (6-bromo-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (Method similar to that shown in Example 74 (7) (2.41 g, 5 mmol), 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (0.21 g, 0.5 mmol) and triethylamine (0.77 ml, 5.5 mmol) in dimethyl sulfoxide (30 ml) and methanol (20 ml) was stirred for 10 minutes at room temperature under a carbon monoxide atmosphere. Palladium acetate (0.11 g, 0.5 mmol) was added to the obtained mixture, and the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 12 hours under a carbon monoxide atmosphere. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid Crystals of methyl ester (1.92 g, 83.5%) were obtained.
Melting point 148-149 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₆N₂O₆As
Theoretical values: C, 65.20; H, 7.88; N, 6.08.
Found: C, 65.30; H, 7.67; N, 6.17.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, S), 1.56-1.71 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m ), 2.05-2.25 (1H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.99 (3H, s), 4.01 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 8.09 (1H, dd, J = 1.9, 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester hydrochloride (similar to the method described in Example 1 (7)) It was synthesized by the method of
Melting point 135-136 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₉N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 60.52; H, 7.36; N, 7.06.
Found: C, 60.20; H, 7.48; N, 7.02.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.70 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 1.99-2.11 (1H , m), 3.95-4.01 (7H, m), 4.21 (2H, s), 8.11 (1H, dd, J = 1.4, 8.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.70 (3H, bs).
[0171]
Example 76
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride
(1) 4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (Example 75 (1) 1N sodium hydroxide (5 ml) was added to a solution of (1.61 g, 3.5 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) and methanol (10 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diethyl ether to give 4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6 -Crystals of isoquinolinecarboxylic acid (1.54 g, 98.7%) were obtained.
Melting point 185-186 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₄N₂O₆As
Theoretical values: C, 64.55; H, 7.67; N, 6.27.
Found: C, 64.77; H, 7.40; N, 6.10.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.49 (9H, S), 1.50-1.72 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m ), 2.14-2.21 (1H, m), 3.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.37 (1H , bs), 8.08-8.13 (1H, m), 8.35-8.46 (2H, m). (2) 3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro- 6-Isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride (synthesized by the same method as shown in Example 1 (7))
Melting point 238-239 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₇N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 59.60; H, 7.11; N, 7.32.
Found: C, 59.42; H, 7.04; N, 7.18.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 1.99-2.12 (1H , m), 3.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.21 (2H, s), 8.09 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
[0172]
Example 77
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamide hydrochloride
(1) 4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (Example 76 (1)) ( 0.45 g, 3.5 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.38 g, 2 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.30 g, 2 mmol) in N, N- The dimethylformamide (10 ml) solution was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl [(6-aminocarbonyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate ( 0.35 g, 79.5%) of crystals were obtained.
Melting point 159-160 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₅N_ThreeO_FiveAs
Theoretical values: C, 64.70; H, 7.92; N, 9.43.
Found: C, 64.53; H, 8.01; N, 9.53.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (9H, S), 1.49-1.63 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m ), 2.10-2.21 (1H, m), 3.87 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.07 (1H , bs), 5.99 (1H, bs), 6.48 (1H, bs), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(2) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamide hydrochloride (in the same manner as in Example 1 (7)) Synthesized.)
Melting point 171-173 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₈N_ThreeO_ThreeCl H₂As O
Theoretical values: C, 57.06; H, 7.56; N, 10.51.
Found: C, 57.41; H, 7.62; N, 10.59.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.66 (2H, m), 1.80-2.07 (3H, m), 3.94-4.00 (4H , m), 4.20 (2H, s), 7.70 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.35 (1H, s), 8.60 (3H, bs).
[0173]
Example 78
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarbonitrile hydrochloride
(1) tert-butyl [(6-aminocarbonyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (Example 77 (1)) (0.54 g, 1.2 mmol) and cyanuric chloride (0.66 g, 3.6 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mmol) were stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give tert-butyl (4-butoxy-6-cyano-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.41 g , 80.4%).
Melting point 126-127 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.67 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m ), 2.11-2.25 (1H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.02 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.73 (1H , bs), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.01 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(2) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarbonitrile hydrochloride (Method similar to that shown in Example 1 (7) Was synthesized.)
Melting point 135-136 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41-1.64 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 1.99-2.08 (1H , m), 3.93-4.02 (4H, m), 4.20 (2H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.24 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 8.74 (3H, bs).
[0174]
Example 79
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 4-Butoxy-3-[[((tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (shown in Example 76 (1)) (0.45 g, 3.5 mmol) and N-methylmorpholine (0.13 ml, 1.2 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) at 0 ° C with ethyl chloroformate (0.12 ml, 1.2 mmol). ) Was added and stirred at 0 ° C. for 10 minutes. Sodium tetrahydroborate (0.11 g, 3 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl (4-butoxy-6-hydroxymethyl-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.33 g , 76.7%).
Melting point 153-154 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₆N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 66.64; H, 8.39; N, 6.48.
Found: C, 66.61; H, 8.21; N, 6.44.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40-1.57 (11H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.11-2.24 (1H , m), 3.80 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.97 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.82 (2H, s), 5.25 (1H , bs), 7.39-7.51 (2H, m), 8.17-8.21 (1H, m).
(2) 3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized by the same method as shown in Example 1 (7)). )
Elemental analysis value C₁₉H₂₉N₂O_ThreeCl 1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 60.39; H, 8.00; N, 7.41.
Found: C, 60.00; H, 7.07; N, 7.07.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.82-2.02 (3H, m), 3.91-3.99 (4H , m), 4.69 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.30 (2H, s), 5.53 (1H, bs), 7.52-7.62 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.21-8.30 ( 1H, m), 8.64 (3H, bs).
[0175]
Example 80
N- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -N'-methylurea hydrochloride
(1) 4-Butoxy-3-[[((tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (shown in Example 76 (1)) (0.45 g, 1 mmol), diphenylphosphoryl (0.26 ml, 1.2 mmol) and triethylamine (0.17 ml, 1.2 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) Was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in toluene (20 ml) and stirred at reflux for 1 hour. To the obtained mixture was added 2N methylamine in tetrahydrofuran (1 ml, 2 mmol), and the mixture was stirred at reflux for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-6-[[(methylamino) carbonyl] amino] -1-oxo-1,2-dihydro-3- An amorphous form of isoquinolinyl] methylcarbamate (0.39 g, 83.0%) was obtained.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₈N_FourO_FiveAs
Theoretical values: C, 63.27; H, 8.07; N, 11.81.
Found: C, 62.96; H, 8.35; N, 11.55.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.93 (6H, d, J = 5.8 Hz), 0.95 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.45-1.54 (11H, m), 1.64-1.82 (2H, m), 2.05-2.17 (1H , m), 2.86 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.83 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.2 Hz) ), 5.02 (1H, bs), 5.98 (1H, bs), 6.99-7.04 (2H, m), 8.06-8.10 (1H, m), 8.39 (1H, s).
(2) N- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -N′-methylurea hydrochloride (in Example 1 (7) It was synthesized by the same method as shown.)
Melting point 181-183 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₃₁N_FourO_ThreeCl 1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 57.20; H, 7.68; N, 13.34.
Found: C, 57.13; H, 7.66; N, 13.40.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.78-2.07 (3H, m), 3.87-3.93 (4H , m), 4.14 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.74 (1H, bs), 7.48 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.53 (3H, bs), 9.60 (1H, s).
[0176]
Example 81
Methyl 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinylcarbamate hydrochloride
(1) Methyl 4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinylcarbamate (Example 80 (1 It was synthesized by the same method as shown in the above).)
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₈N_FourO_FiveAs
Theoretical values: C, 63.14; H, 7.84; N, 8.84.
Found: C, 62.99; H, 7.87; N, 9.01.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 1.52-1.67 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m ), 2.09-2.23 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.80 (1H, bs), 7.09 (1H, bs), 7.36 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) Methyl 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinylcarbamate hydrochloride (the method described in Example 1 (7) and It was synthesized in the same way.)
Melting point 166-168 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₃₀N_ThreeO_FourCl 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 57.69; H, 7.38; N, 10.09.
Found: C, 57.59; H, 7.66; N, 10.02.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.79-2.04 (3H, m), 3.73 (3H, s ), 3.89-3.94 (4H, m), 4.15 (2H, d, J = 4.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.62 (3H, bs), 10.28 (1H, s).
[0177]
Example 82
6-amino-3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone dihydrochloride
(1) 4-Butoxy-3-[[((tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (shown in Example 76 (1)) (0.45 g, 1 mmol), diphenylphosphoryl (0.26 ml, 1.2 mmol) and triethylamine (0.17 ml, 1.2 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) Was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in toluene (20 ml) and stirred at reflux for 1 hour. 9H-fluorenylmethanol (0.29 g, 1.5 mmol) was added to the resulting mixture and stirred at reflux for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give 9H-fluoren-9-ylmethyl 4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2- Crystals of isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl carbamate (0.53 g, 82.8%) were obtained.
Melting point 137-138 ° C.
Elemental analysis value C₃₈H₄₅N_ThreeO₆As
Theoretical values: C, 71.34; H, 7.09; N, 6.57.
Found: C, 71.09; H, 7.03; N, 6.63.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46 (9H, s), 1.47-1.61 (2H, m), 1.79-1.90 (2H, m ), 2.09-2.23 (1H, m), 3.85 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.97 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.28 (1H, t, J = 6.2 Hz), 4.50 (2H , d, J = 5.2 Hz), 4.61 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.80 (2H, bs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.29-7.46 (4H, m), 7.63 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.79 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) 9H-Fluoren-9-ylmethyl 4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl carbamate Pyrrolidine (0.5 ml) was added to a solution of (0.45 g, 0.7 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl (6-amino-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.23 g, 79.3% ) Was obtained.
Melting point 175-176 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₅N_ThreeO_FourAs
Theoretical values: C, 66.16; H, 8.45; N, 10.06.
Found: C, 66.10; H, 8.74; N, 10.05.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46 (9H, s), 1.50-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m ), 2.05-2.22 (1H, m), 3.82 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.93 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.16 (2H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.69 (1H, bs), 6.778-6.83 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 9.2 Hz).
(3) 6-amino-3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone dihydrochloride (Synthesis was carried out in the same manner as shown in Example 1 (7). )
Melting point: 245-247 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H₂₉N_ThreeO₂Cl₂As
Theoretical values: C, 55.38; H, 7.49; N, 10.76.
Found: C, 55.02; H, 7.47; N, 10.72.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.86 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.77-2.02 (3H, m), 3.84-3.90 (4H , m), 4.11 (2H, d, J = 4.0 Hz), 6.30 (3H, bs), 6.91-7.01 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.60 (3H, bs) .
[0178]
Example 83
3- (Aminomethyl) -6-bromo-4-butoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6-bromo-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (synthesized by the same method as shown in Example 1 (1)) .)
Melting point 105-106 ° C.
Elemental analysis value C₁₇H₂₀NO_FourAs Br
Theoretical values: C, 53.42; H, 5.37; N, 3.66.
Found: C, 53.75; H, 5.25; N, 3.61.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.84 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, bs), 7.78 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.72 (1H, s).
(2) 6-bromo-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (synthesized in the same manner as in Example 1 (2)) .)
Melting point 107.5-108 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₂₈NO_FourAs Br
Theoretical values: C, 57.54; H, 6.44; N, 3.20.
Found: C, 57.54; H, 6.48; N, 3.18.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.93 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.61 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m ), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.06 (2H, bs), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.89 (1H , d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(3) 6-Bromo-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (3))
Melting point 152-153 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty four}NO_FourAs Br
Theoretical values: C, 55.62; H, 5.90; N, 3.41.
Found: C, 55.58; H, 5.80; N, 3.35.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.93 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.22 (2H, bs), 6.50 (1H, bs), 7.67 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = (8.6 Hz).
(4) 6-bromo-4-butoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as shown in Example 4 (4))
Melting point 162-163 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₆NO_ThreeAs Br
Theoretical values: C, 57.58; H, 6.61; N, 3.53.
Found: C, 57.60; H, 6.55; N, 3.49.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.88 (1H, t, J = 5.8 Hz) ), 3.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 7.49 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(5) 6-Bromo-4-butoxy-3-chloromethyl-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 4 (5))
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.70 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.18 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 7.67 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(6) 2-[(6-Bromo-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione ( Synthesis was performed in the same manner as in Example 4 (6).)
Melting point 134-136 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₂₉N₂O_FourAs Br
Theoretical values: C, 61.72; H, 5.56; N, 5.33.
Found: C, 61.92; H, 5.49; N, 5.32.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.8 Hz) ), 4.05 (2H, bs), 5.07 (2H, s), 7.58 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.60-7.84 (4H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(7) tert-butyl (6-bromo-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl carbamate (Method similar to that shown in Example 1 (6) Was synthesized.)
Melting point 130-131 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₅N₂O_FourAs Br
Theoretical values: C, 58.18; H, 7.12; N, 5.65.
Found: C, 58.50; H, 7.09; N, 5.56.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.68 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 3.85 (2H , t, J = 6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.71 (1H, bs), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(8) 3- (Aminomethyl) -6-bromo-4-butoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized in the same manner as described in Example 1 (7))
Melting point 114-115 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₈N₂O₂As BrCl
Theoretical values: C, 52.85; H, 6.54; N, 6.49.
Found: C, 52.60; H, 6.62; N, 6.44.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.0 Hz) ), 4.12 (2H, bs), 4.24 (2H, s), 7.79 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.19 (1H, d,
J = 8.4 Hz), 8.52 (3H, bs).
[0179]
Example 84
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester hydrochloride
(1) 4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (Example 75 (1) It was synthesized by the same method as shown in (1).
Elemental analysis value C₂₆H₃₈N₂O₆As
Theoretical values: C, 65.80; H, 8.07; N, 5.90.
Found: C, 66.03; H, 8.33; N, 6.05.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 10.6 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46 (9H, S), 1.53-1.71 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.90 (2H , t, J = 6.4 Hz), 3.99 (3H, s), 4.14 (2H, bs), 4.59 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.79 (1H, bs), 8.06 (1H, dd, J = 1.7, 8.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester hydrochloride (similar to the method described in Example 1 (7)) It was synthesized by the method of
Melting point 123-124 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₃₁N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 61.38; H, 7.60; N, 6.82.
Found: C, 61.08; H, 7.82; N, 6.82.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.66 (2H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.97 (2H , t, J = 6.2 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.28 (2H, s), 8.11 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.56 (3H, bs).
[0180]
Example 85
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride
(1) 4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (shown in Example 76 (1)) It was synthesized by the same method as that described above.)
Melting point 130-131 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₆N₂O₆As
Theoretical values: C, 65.20; H, 7.88; N, 6.08.
Found: C, 64.92; H, 7.88; N, 6.04.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50 (9H, S), 1.56-1.73 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 3.90 (2H , t, J = 6.2 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.61 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.64 (1H, bs), 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.28-8.33 (2H, m).
(2) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride (the same method as shown in Example 1 (7)) Was synthesized.)
Melting point 255-257 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₉N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 60.52; H, 7.36; N, 7.06.
Found: C, 60.42; H, 7.35; N, 7.01.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.54-1.66 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.3 Hz) ), 4.13 (2H, bs), 4.28 (2H, s), 8.09 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.33 (1H, bs), 8.34 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.60 (3H, bs).
[0181]
Example 86
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamide hydrochloride
(1) tert-butyl [(6-aminocarbonyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (the method shown in Example 77 (1)) It was synthesized in the same way.)
Melting point 172-173 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₇N_ThreeO_Five1/2 (i-Pr)₂As O
Theoretical values: C, 65.86; H, 8.49; N, 8.23.
Found: C, 65.53; H, 8.75; N, 8.17.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, S), 1.47-1.68 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.71 (2H , t, J = 6.2 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.58 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.97 (1H, bs), 5.91 (1H, bs), 6.39 (1H, bs), 7.75 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamide hydrochloride (in the same manner as shown in Example 1 (7)) Synthesized.)
Melting point 237-238 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₃₀N_ThreeO_ThreeCl 1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 59.32; H, 7.72; N, 10.38.
Found: C, 59.45; H, 7.63; N, 10.20.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.48-1.67 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.12 (2H, bs), 4.26 (2H, s), 7.70 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J = 1.2, 8.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.37 (1H, s), 8.58 (3H, bs).
[0182]
Example 87
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarbonitrile hydrochloride
(1) tert-butyl (4-butoxy-6-cyano-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (Method similar to that shown in Example 78 (7)) Was synthesized.)
Melting point 162-163 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₅N_ThreeO_FourAs
Theoretical values: C, 68.00; H, 7.99; N, 9.52.
Found: C, 67.97; H, 8.13; N, 9.44.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 3.86 (2H , t, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.58 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.70 (1H, bs), 7.68 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(2) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarbonitrile hydrochloride (Method similar to the method shown in Example 1 (7) Was synthesized.)
Elemental analysis value C₂₀H₂₈N_ThreeO₂Cl 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 62.81; H, 7.51; N, 10.99.
Found: C, 62.98; H, 7.75; N, 10.95.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.14 (2H, bs), 4.27 (2H, bs), 7.97 (1H, dd, J = 1.2, 8.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.68 (3H, bs).
[0183]
Example 88
N- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] acetamide hydrochloride
(1) tert-butyl (6-amino-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (Method similar to the method shown in Example 82 (2)) (0.21 g, 0.5 mmol) and acetyl chloride (0.04 ml, 0.6 mmol) in N, N-dimethylacetamide (10 ml) were stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl [6- (acetylamino) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate ( 0.19 g, 80.8%) of crystals were obtained.
Melting point 174-175 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₇N_ThreeO_FiveAs
Theoretical values: C, 65.34; H, 8.11; N, 9.14.
Found: C, 65.32; H, 8.05; N, 9.21.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (9H, S), 1.47-1.65 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m ), 2.09-2.20 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, bs), 8.17 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(2) N- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] acetamide hydrochloride (the method described in Example 1 (7) and It was synthesized in the same way.)
Melting point 176-177 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₃₀N_ThreeO_ThreeCl H₂As O
Theoretical values: C, 58.03; H, 7.79; N, 10.15.
Found: C, 58.26; H, 8.11; N, 10.08.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.62 (2H, m), 1.79-2.04 (3H, m), 2.14 (3H, s ), 3.91 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.93 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz) ), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.56 (3H, bs), 10.59 (1H, s).
[0184]
Example 89
N- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] propanamide hydrochloride
(1) tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6- (propionylamino) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (the method shown in Example 88 (1)) It was synthesized in the same way.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.46 (9H, S), 1.47-1.67 ( 2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.09-2.27 (1H, m), 2.48 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.98 (2H , d, J = 7.4 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.83 (1H, bs), 7.37 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.69 (1H, bs), 8.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) N- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] propanamide hydrochloride (method shown in Example 1 (7)) Was synthesized in the same manner as above.)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.87 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.00 (6H, m), 1.46-1.64 (2H, m), 1.72-2.14 (3H, m), 2.41-2.50 (2H, m), 3.91 (4H, bs), 4.16 (2H, s), 7.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.27 (1H, s), 8.55 (3H, bs) , 10.49 (1H, s).
[0185]
Example 90
N- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-methylpropanamide hydrochloride
(1) tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-6- (isobutyrylamino) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (shown in Example 88 (1) It was synthesized in the same way as the method.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, S), 1.47-1.66 ( 2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.53-2.66 (1H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.79 (1H, bs), 7.41 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.62 (1H, bs), 8.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz). (2) N- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro -6-Isoquinolinyl] -2-methylpropanamide hydrochloride (synthesized by the same method as shown in Example 1 (7))
Melting point 181-183 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.88 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.14 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.48-1.64 (2H, m), 1.83- 2.12 (3H, m), 2.62-2.78 (1H, m), 3.92-3.95 (4H, m), 4.16 (2H, bs), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1H, s), 8.57 (3H, bs), 10.47 (1H, s).
[0186]
Example 91
N- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] benzamide hydrochloride
(1) tert-butyl [4-butoxy-6- (benzoylamino) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (as shown in Example 88 (1)) It was synthesized in the same way.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (9H, S), 1.48-1.68 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m ), 2.07-2.23 (1H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.89 (1H , bs), 7.45-7.62 (4H, m), 7.90-7.94 (2H, m), 8.25 (1H, bs), 7.56 (1H, bs), 8.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.32 ( (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) N- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] benzamide hydrochloride (the method described in Example 1 (7) and It was synthesized in the same way.)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.83-2.06 (3H, m), 3.93-3.98 (4H , m), 4.19 (2H, s), 7.54-7.68 (3H, m), 7.95-8.03 (3H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.58 (3H, bs), 10.77 (1H, s).
[0187]
Example 92
N- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] cyclopentanecarboxamide hydrochloride
(1) tert-butyl [4-butoxy-6-[(cyclopentylcarbonyl) amino] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (shown in Example 88 (1) It was synthesized by the same method as that described above.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, S), 1.47-1.74 (4H, m), 1.78-2.20 (9H, m ), 2.67-2.80 (1H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.78 (1H , bs), 7.42 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.56 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) N- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] cyclopentanecarboxamide (the method described in Example 1 (7) and It was synthesized in the same way.)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.2 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54-2.11 (11H, m), 2.79-2.92 (1H, m), 3.91-3.95 (4H , m), 4.16 (2H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, s), 8.55 (3H, bs), 10.49 (1H, s).
[0188]
Example 93
N- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] methanesulfonamide hydrochloride
(1) tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-6-[(methylsulfonyl) amino] -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (shown in Example 88 (1) It was synthesized by the same method as that described above.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.47-1.64 (2H, m), 1.79-1.94 (2H, m ), 2.10-2.23 (1H, m), 3.11 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.23 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.31 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(2) N- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] methanesulfonamide (the method shown in Example 1 (7) It was synthesized in the same way.)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-2.09 (3H, m), 3.13 (3H, s ), 3.88-3.94 (4H, m), 4.17 (2H, bs), 7.40 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.58 (3H, bs), 10.57 (1H, s).
[0189]
Example 94
N- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] benzenesulfonamide hydrochloride
(1) tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-[(phenylsulfonyl) amino] -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (shown in Example 88 (1) It was synthesized by the same method as that described above.)
Melting point 160-161 ° C.
Elemental analysis value C₂₉H₃₉N_ThreeO₆As S
Theoretical values: C, 62.45; H, 7.05; N, 7.53.
Found: C, 62.35; H, 6.97; N, 7.50.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.47-1.63 (2H, m), 1.72-1.90 (2H, m ), 2.07-2.20 (1H, m), 3.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.96 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.48 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.78 (1H , bs), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41-7.58 (4H, m), 7.81-7.99 (3H, m), 8.25 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz).
(2) N- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] benzenesulfonamide (the method shown in Example 1 (7)) It was synthesized in the same way.)
Melting point 166-167 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₂N_ThreeO_FourClS 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 57.82; H, 6.57; N, 8.43.
Found: C, 57.83; H, 6.49; N, 8.26.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.84 (6H, d, J = 7.4 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43-1.62 (2H, m), 1.75-1.99 (3H, m), 3.76 (2H, t , J = 6.6 Hz), 3.89 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.11 (2H, bs), 7.35 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.53-7.65 (3H, m), 7.83 -7.88 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.52 (3H, bs), 11.18 (1H, s).
[0190]
Example 95
2-[[3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride
(1) tert-butyl (4-butoxy-6-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (Example 59 (1)) (0.43 g, 1 mmol) And iodoacetamide (0.22 g, 1.2 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (0.18 ml, 1.2 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) at 70 ° C for 12 Stir for hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl [6- (2-amino-2-oxoethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3- Crystals of isoquinolinyl] methylcarbamate (0.29 g, 60.4%) were obtained.
Melting point 114-115 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₉N_ThreeO₆As
Theoretical values: C, 63.78; H, 8.03; N, 8.58.
Found: C, 63.61; H, 7.91; N, 8.43.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, S), 1.45-1.67 (2H, m), 1.79-1.90 (2H, m), 3.85 (2H , t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.57 (1H, bs), 7.07-7.12 (2H, m), 8.36 (1H, d, J = 9.4 Hz).
(2) 2-[[3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride (shown in Example 1 (7) It was synthesized by the same method as that described above.)
Melting point 233-235 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₃₂N_ThreeO_FourCl 1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 57.99; H, 7.65; N, 9.66.
Found: C, 58.18; H, 7.68; N, 9.63.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.07 (2H, bs), 4.22 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.64 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.46 (1H, bs), 7.73 (1H, bs), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.54 (3H, bs).
[0191]
Example 96
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6-isopropoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl (4-butoxy-6-isopropoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (similar to the method shown in Example 95 (1)) Synthesized by the method.)
Melting point 130-130.5 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₄₂N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 68.32; H, 8.92; N, 5.90.
Found: C, 68.28; H, 8.75; N, 5.99.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.41 (6H, d, J = 5.8 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.65 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.55 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.64-4.76 (2H, m), 7.00 -7.04 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 9.6 Hz).
(2) 3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6-isopropoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized by the same method as shown in Example 1 (7)). )
Melting point 181-182 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₃₅N₂O_ThreeAs Cl
Theoretical values: C, 64.29; H, 8.58; N, 6.82.
Found: C, 64.10; H, 8.80; N, 6.78.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.77-1.90 (2H, m ), 3.93 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.22 (2H, bs), 4.74-4.86 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
[0192]
Example 97
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-6- (2,2,2-trifluoroethoxy) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl [4-butoxy-2-neopentyl-6- (2,2,2-trifluoroethoxy) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl carbamate (Example 95 ( It was synthesized by the same method as shown in 1).)
Melting point 154.5-155 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₇N₂O_FiveF_ThreeAs
Theoretical values: C, 60.69; H, 7.25; N, 5.44.
Found: C, 60.44; H, 7.16; N, 5.48.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.64 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 3.86 (2H , t, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.48 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.71 (1H, bs), 7.09-7.13 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(2) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-6- (2,2,2-trifluoroethoxy) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (shown in Example 1 (7)) It was synthesized in the same way as the method.)
Melting point 145.5-146 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₃₀N₂O_ThreeClF_Three1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 54.84; H, 6.79; N, 6.09.
Found: C, 54.75; H, 6.77; N, 6.22.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.08 (2H, bs), 4.24 (2H, bs), 5.02 (2H, q, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
[0193]
Example 98
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6- (cyclopropylmethoxy) -2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl [4-butoxy-6- (cyclopropylmethoxy) -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl carbamate (method shown in Example 95 (1)) Was synthesized in the same manner as above.)
Melting point 154-155 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₄₂N₂O_Five1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 67.85; H, 8.74; N, 5.65.
Found: C, 68.08; H, 8.65; N, 5.47.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.36-0.42 (2H, m), 0.65-0.75 (2H, m), 0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.37 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.68 (2H, m), 1.78-1.93 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.92 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.10 ( 2H, bs), 4.55 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.63 (1H, bs), 7.04-7.10 (2H, m), 8.30-8.34 (1H, m).
(2) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-6- (cyclopropylmethoxy) -2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (in the same manner as shown in Example 1 (7)) Synthesized.)
Melting point 203-205 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₅N₂O_ThreeCl As
Theoretical values: C, 65.31; H, 8.34; N, 6.62.
Found: C, 65.23; H, 8.25; N, 6.71.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.34-0.42 (2H, m), 0.58-0.67 (2H, m), 0.89 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23-1.33 (1H, m), 1.52 -1.63 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.03 (2H, bs), 4.23 ( 2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.50 (3H, bs).
[0194]
Example 99
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-6- (2-propynyloxy) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl [4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-6- (2-propynyloxy) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (shown in Example 95 (1) It was synthesized in the same way as the method.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.57 (1H , t, J = 2.2 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.63 (1H, bs), 4.82 (2H , d, J = 2.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-6- (2-propynyloxy) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (Method similar to that shown in Example 1 (7) Was synthesized.)
Elemental analysis value C_{twenty two}H₃₁N₂O_ThreeCl 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 64.22; H, 7.72; N, 6.81.
Found: C, 64.36; H, 7.73; N, 6.66.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.53-1.64 (2H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 3.71 (1H, t, J = 2.2 Hz) ), 3.95 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, s), 5.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.19-7.23 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.50 (3H, bs).
[0195]
Example 100
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6-isobutoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl (4-butoxy-6-isobutoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (Method similar to that shown in Example 95 (1)) Was synthesized.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.06 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.69 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.09-2.22 (1H, m), 3.84 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.69 (1H, bs), 7.04-7.08 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 9.4 Hz).
(2) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-6-isobutoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized by the same method as shown in Example 1 (7))
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₇N₂O_ThreeCl 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 64.32; H, 8.80; N, 6.52.
Found: C, 64.31; H, 8.87; N, 6.60.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m ), 2.03-2.16 (1H, m), 3.92 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.04 (2H, bs), 4.23 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (3H, bs).
[0196]
Example 101
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6- (cyclopentyloxy) -2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl [4-butoxy-6- (cyclopentyloxy) -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (as described in Example 95 (1)) It was synthesized in the same way.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.50-1.70 (4H, m), 1.73-1.98 (8H, m), 3.86 (2H , t, J = 6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.55 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.68 (1H, bs), 4.86-4.90 (1H, m), 6.98-7.04 (2H, m), 8.27-8.32 (1H, m).
(2) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-6- (cyclopentyloxy) -2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized in the same manner as shown in Example 1 (7)) did.)
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₇N₂O_ThreeCl 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 65.29; H, 8.56; N, 6.34.
Found: C, 65.27; H, 8.53; N, 6.18.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-2.05 (12H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.05 (2H, bs), 4.23 (2H, s), 4.99 (1H, bs), 7.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.0 Hz) ), 8.51 (3H, bs).
[0197]
Example 102
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6- (cyclohexylmethoxy) -2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl [4-butoxy-6- (cyclohexylmethoxy) -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (as described in Example 95 (1)) It was synthesized in the same way.)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.07-1.35 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.93 (8H, m), 3.83-3.89 (4H, m), 4.10 (2H, bs), 4.55 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.63 (1H, bs), 7.03-7.08 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-6- (cyclohexylmethoxy) -2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (synthesized in the same manner as shown in Example 1 (7)) did.)
Elemental analysis value C₂₆H₄₁N₂O_ThreeCl As
Theoretical values: C, 67.15; H, 8.89; N, 6.02.
Found: C, 67.00; H, 8.83; N, 6.03.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.09-1.30 (3H, m), 1.53-1.84 (12H, m), 3.90-3.97 (4H, m), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.3, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.47 (3H, bs).
[0198]
Example 103
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6- (3,3-dimethyl-2-oxobutoxy) -2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl [4-butoxy-6- (3,3-dimethyl-2-oxobutoxy) -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (Example 95) It was synthesized by the same method as shown in (1).)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.51-1.65 (2H, m), 1.76-1.87 (2H , m), 3.87 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.54 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.69 (1H, bs), 5.01 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) 3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6- (3,3-dimethyl-2-oxobutoxy) -2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (shown in Example 1 (7) It was synthesized by the same method as that described above.)
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₉N₂O_FourCl 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 63.68; H, 8.44; N, 5.94.
Found: C, 63.64; H, 8.32; N, 5.99.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (9H, s), 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.21 (9H, s), 1.48-1.59 (2H, m), 1.73-1.84 (2H, m), 3.90 (2H , t, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, bs), 4.21 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.43 (3H, bs).
[0199]
Example 104
[[3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetic acid ethyl ester hydrochloride
(1) [4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetic acid ethyl ester (Example 95) It was synthesized by the same method as shown in (1).)
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.67 (4H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.2 Hz ), 4.64 (1H, bs), 4.74 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.5, 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) [[3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetic acid ethyl ester hydrochloride (shown in Example 1 (7) It was synthesized by the same method as that described above.)
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₅N₂O_FiveCl 1 / 2H₂As O
Theoretical values: C, 59.54; H, 7.82; N, 6.04.
Found: C, 59.81; H, 7.70; N, 5.99.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-1.61 (4H, m), 1.78-1.91 (2H, m ), 3.91 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.01 (2H, bs), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.21 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.99 (1H , d, J = 2.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.42 (3H, bs).
[0200]
Example 105
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6- (1-methyl-2-oxopropoxy) -2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl [4-butoxy-6- (1-methyl-2-oxopropoxy) -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl carbamate (Example 95 (1 It was synthesized by the same method as shown in the above).)
32-11
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.52-1.70 (5H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.19 (3H , s), 3.89 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.57 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.73 (1H, bs), 7.08-7.17 (2H, m) , 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) 3- (aminomethyl) -4-butoxy-6- (1-methyl-2-oxopropoxy) -2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (method shown in Example 1 (7)) Was synthesized in the same manner as above.)
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₅N₂O_FourCl As
Theoretical values: C, 62.93; H, 8.04; N, 6.38.
Found: C, 62.70; H, 8.29; N, 6.39.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.60 (5H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.20 (3H, s), 3.83-4.05 (4H, m), 4.21 (2H, bs), 5.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz) , 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (3H, bs).
[0201]
Example 106
3-Aminomethyl-6-bromo-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone
(1) To a solution of 4-bromophthalic anhydride (50 g, 220 mmol) in benzene (500 mL), aluminum chloride (60 g, 450 mmol) was added little by little under ice cooling. The resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with a mixed solvent of ethyl acetate-tetrahydrofuran (1/1). The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 2-benzoyl-4-bromobenzoic acid (33 g, 49%) crystals.
Melting point 185-187 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.36-7.73 (7H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.4 Hz). (2) 2-Benzoyl-4-bromobenzoic acid (25 g, 82 mmol), potassium carbonate (12 g, 87 mmol), diethyl bromomalonate (22 g, 92 mmol), acetone (450 mL) and N, N-dimethylformamide (8 mL) were stirred at room temperature for 15 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was poured into water and extracted with ethyl acetate. The residue was crystallized from hexane and the crystals were collected by filtration. The obtained crystals were added to a mixture of acetic acid (235 mL) and concentrated hydrochloric acid (360 mL), and the mixture was stirred at 120 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was cooled and concentrated, and the residue was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with diisopropyl ether and dried. Crystals of 6-bromo-4-phenyl-1H-isochromene-3-carboxylic acid (17 g, 60%) were obtained.
Melting point 205-206 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.20-7.28 (3H, m), 7.47-7.55 (3H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(3) A solution of 6-bromo-4-phenyl-1H-isochromene-3-carboxylic acid (8.0 g, 23 mmol) and isobutylamine (23 mL, 230 mmol) in methanol (120 mL) was stirred at room temperature for 15 hours. . After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 4N Hydrogen chloride in ethyl acetate (150 mL) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the precipitated crystals were collected by filtration with water. The crystals were washed with water and dried to obtain crystals of 6-bromo-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-3-carboxylic acid (8.1 g, 87%).
Melting point 233-235 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21 (1H, m), 3.99 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.32-7.38 (3H, m), 7.42-7.47 (3H, m ), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 2.0Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.4Hz).
(4) 6-Bromo-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-3-carboxylic acid (12.3 g, 30.7 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (100 mL), and oxalyl chloride (3.2 mL, 36.8) was dissolved. mmol) and N, N-dimethylformamide (5 drops) were added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL). The obtained solution was added dropwise at 0 ° C. to a suspension of sodium tetrahydroborate (4.0 g, 107 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (50 mL). The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from diethyl ether-hexane to give 6-bromo-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (10.7 g, 90%) crystals.
Melting point 176-177 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6Hz), 2.22 (1H, m), 2.35 (1H, t, J = 5.8Hz), 4.21 (2H, d, J = 7.6Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.8Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 7.50-7.56 (3H, m ), 8.20 (1H, d, J = 8.4Hz).
(5) 6-Bromo-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (8.7 g, 22.5 mmol) and pyridine (5 drops) in tetrahydrofuran (30 mL) and toluene (30 mL ) To the solution was added thionyl chloride (3.4 mL, 47.3 mmol).
The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 6-bromo-3-chloromethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (8.2 g, 90% ) Was obtained.
Melting point 145-146 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6Hz), 2.22 (1H, m), 4.17 (2H, d, J = 7.6Hz), 4.37 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 1.8) Hz), 7.31-7.37 (2H, m), 7.49-7.55 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4Hz).
(7) 6-Bromo-3-chloromethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (10 g, 24.7 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) and 2M ammonia in ethanol (200 mL) Was sealed in a stainless steel tube and stirred at 140 ° C. for 5 hours. The reaction solution was cooled and concentrated. The residue was poured into water and extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from diethyl ether, and the precipitated crystals were collected by filtration. Crystals of 3-aminomethyl-6-bromo-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (5.6 g, 53%) were obtained.
Melting point 129-130 ℃
¹H NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.33 (2H, br), 2.12-2.38 (1H, m), 3.65 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.21-7.35 (2H, m), 7.42-7.60 (4H, m), 8.32 (1H, d, J = 9.0 Hz).
Elemental analysis value C₂₀H_{twenty one}BrN₂As O
Calculated values: C, 62.35; H, 5.49; N, 7.27.
Experimental values: C, 62.36; H, 5.64; N, 7.44.
[0202]
Example 107
3-Aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid methyl ester hydrochloride
(1) 3-aminomethyl-6-bromo-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized by the same method as described in Example 106 (7)) (5.6 g, 14.5 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (20 mg) in tetrahydrofuran (50 mL) and di-t-butyl dicarbonate (6.3 g, 2.9 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from diethyl ether to give crystals of 3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-6-bromo-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (6.6 g, 94%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.23 (1H, m), 4.06 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.50 (1H, bs), 7.08 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.21-7.25 (2H, m), 7.48-7.56 (4H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.8Hz ).
(2) 3-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-6-bromo-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (3.0 g, 6.2 mmol) and 1,3-bis (diphenylphosphino) propane ( A mixture of dimethylsulfoxide (30 ml) and methanol (15 ml) of 0.45 g, 1.1 mmol) and triethylamine (0.69 g, 6.8 mmol) was stirred at room temperature for 30 minutes in a carbon monoxide atmosphere. Palladium acetate (0.25 g, 1.1 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was heated with stirring at 80 ° C. for 15 hours under a carbon monoxide atmosphere. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid methyl ester (1.92 g, 83.5%). Crystals were obtained.
Melting point 205-206 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₂N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 69.81; H, 6.94; N, 6.03.
Found: C, 69.71; H, 6.80; N, 6.13.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, S), 2.26 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.22 ( 2H, d, J = 5.6 Hz), 4.47 (1H, bs), 7.23-7.28 (2H, m), 7.49-7.56 (3H, m), 7.66 (1H, d, J = 1.0Hz), 8.05 (1H , dd, J = 1.7, 8.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(3) 10% of 3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid methyl ester (0.2 g, 0.43 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) A solution of hydrogen chloride in methanol (20 mL) was added. The resulting solution was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from diethyl ether to give 3-aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid methyl ester hydrochloride (0.17 g, 99%) of crystals were obtained.
Elemental analysis value C_{twenty two}H_{twenty four}N₂O_ThreeHCl 1 / 4H₂As O
Theoretical values: C, 65.18; H, 6.34; N, 6.91.
Found: C, 65.08; H, 6.29; N, 6.86.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.42- 7.46 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.54-7.62 (3H, m), 8.07 (1H, dd, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz) ), 8.58 (3H, s).
[0203]
Example 108
3-Aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid hydrochloride
(1) 3-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid methyl ester (Synthesis by a method similar to that shown in Example 107 (2) 1N sodium hydroxide (5 ml) was added to a solution of (0.28 g, 0.6 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) and methanol (10 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diethyl ether to give 3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid (1.54 g, 98.7% ) Was obtained.
Elemental analysis value C₂₆H₃₀N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 69.31; H, 6.71; N, 6.22.
Found: C, 69.17; H, 6.59; N, 6.27.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.49 (9H, S), 1.50-1.72 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m ), 2.14-2.21 (1H, m), 3.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.37 (1H , bs), 8.08-8.13 (1H, m), 8.35-8.46 (2H, m).
(2) 4-N hydrogen chloride in a solution of 3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid (0.15 g, 0.33 mmol) in tetrahydrofuran (6 mL) Of dioxane (10 mL) was added. The resulting solution was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from diethyl ether to give 3-aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid hydrochloride (0.09 g, 69% ) Was obtained.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 1.99-2.12 (1H , m), 3.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.21 (2H, s), 8.09 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
[0204]
Example 109
3-aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide hydrochloride [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro -6-Isoquinolinecarboxamide hydrochloride]
(1) 3-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid (synthesized by the same method as shown in Example 108 (1)) N, N of (0.6 g, 1.3 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.5 g, 2.6 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.4 g, 2.6 mmol) -The dimethylformamide (3 ml) solution was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from diethyl ether-hexane to give crystals of 3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide (0.5 g, 86%). It was.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.24 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.68 (1H, bs), 5.73 (1H, bs), 6.08 (1H, bs), 7.24-7.29 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.47-7.56 (3H , m), 7.74 (1H, dd, J = 8.8, 2.0Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.8Hz).
(2) Add 4-N hydrogen chloride to a solution of 3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide (0.15 g, 0.33 mmol) in tetrahydrofuran (6 mL). Dioxane (10 mL) solution was added. The resulting solution was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from diethyl ether to give 3-aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide hydrochloride (0.11 g, 85%) Crystal was obtained.
Melting point 240-242 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6Hz), 2.11 (1H, m), 3.87 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.10 (2H, d, J = 7.2Hz), 7.39 (1H, d, 1.4Hz), 7.40-7.43 (2H, m), 7.56-7.62 (4H, m), 8.00 (1H, dd, J = 8.4, 1.4Hz), 8.16 (1H, s), 8.37 (1H, d , J = 8.4Hz), 8.61 (3H, bs).
[0205]
Example 110
3-Aminomethyl-6-benzyloxycarbonylamino-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 3-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid (synthesized by the same method as shown in Example 108 (1)) (0.5 g, 1.1 mmol), azide Diphenylphosphoryl (0.28 ml, 1.3 mmol) and triethylamine (0.18 ml, 1.3 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 ml) were stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in toluene (20 ml) and stirred with heating at 100 ° C. for 2 hours.
Benzyl alcohol (0.14 ml, 1.3 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was stirred with heating at 100 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was cooled, poured into water, and extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from diisopropyl ether to give crystals of 6-benzyloxycarbonylamino-3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (0.47 g, 77%). Obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.23 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.47 (1H, bs), 5.13 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 1.8Hz), 6.76 (1H, s), 7.21-7.26 (2H, m), 7.34-7.75 (5H , m), 7.45-7.56 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 8.8, 1.8Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.8Hz).
(2) 6N benzyloxycarbonylamino-3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (0.07 g, 0.13 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL) A solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (10 mL) was added. The resulting solution was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from diethyl ether to give 3-aminomethyl-6-benzyloxycarbonylamino-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (0.05 g, 81 %) Crystals were obtained.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.08 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.03 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.08 (2H, s), 7.22 ( 1H, d, J = 1.8 Hz), 7.35-7.37 (7H, s), 7.54-7.58 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.8, 1.8Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.44 (3H, s), 10.16 (1H, s).
[0206]
Example 111
6-Amino-3-aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone dihydrochloride
(1) 6-benzyloxycarbonylamino-3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (Synthesis by a method similar to that shown in Example 110 (1) 5% Palladium on carbon (0.1 g) was added to a mixture of (0.45 g, 0.81 mmol) of tetrahydrofuran (20 ml) and ethanol (20 ml). The resulting mixture was hydrogenated under normal temperature and normal pressure conditions. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 6-amino-3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (0.31 g, 87.0%) crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.42 (9H, s), 2.22 (1H, m), 3.94 (2H, bs), 4.02 (2H, d, J = 7.4Hz), 4.15 ( 2H, d, J = 5.4Hz), 4.40 (1H, bs), 6.12 (1H, d, J = 2.2Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.8, 2,2Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.44-7.53 (3H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.8Hz).
(2) 6-amino-3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone to 6-amino-3-aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 ( 2H) -Isoquinolinone dihydrochloride was synthesized by a method similar to that shown in Example 110 (2).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.05 (1H, m), 3.76 (2H, bs), 3.99 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.44 (3H, bs), 6.00 ( 1H, d, J = 2.0Hz), 6.84 (1H, dd, t, J = 8.8, 2.0Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.50-7.59 (3H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (3H, bs).
[0207]
Example 112
6-acetylamino-3-aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6-amino-3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in the same manner as described in Example 111 (1)) A mixture of 0.1 g, 0.24 mmol), acetyl chloride (38 mg, 0.48 mmol), sodium hydrogen carbonate (81 mg, 0.96 mmol), water (0.5 ml) and ethyl acetate (5 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from diisopropyl ether to give crystals of 6-acetylamino-3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (80 mg, 73%) .
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.87 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.23 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.19 ( 2H, d, J = 5.6Hz), 4.60 (1H, bs), 6.95 (1H, s), 7.24-7.28 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.47-7.55 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.8Hz).
(2) 6-acetylamino-3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone to 6-acetylamino-3-aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl- 1 (2H) -isoquinolinone Hydrochloric acid was synthesized in the same manner as in Example 110 (2).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.98 (3H, s), 2.08 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.03 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.19 ( 1H, d, J = 1.8Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.49-7.58 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J = 8.8, 1.8Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.45 (3H, bs), 10.28 (1H, s).
[0208]
The compounds of Examples 113 to 130 shown below were synthesized by the same method as that shown in Example 106.
Example 113
3- (Aminomethyl) -6-chloro-2-ethyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone
Melting point 126-127 ℃
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.39 (2H, br), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.64 (2H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.23-7.31 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 2.2 and 8.4 Hz), 7.45-7.57 (3H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Elemental analysis value C₁₈H₁₇ClN₂O ・ 0.125H₂As O
Calculated values: C, 68.62; H, 5.51; N, 8.89.
Experimental value: C, 68.61; H, 5.40; N, 8.84.
Example 114
3- (Aminomethyl) -6-chloro-4-phenyl-2-propyl-1 (2H) -isoquinolinone
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (2H, br), 1.71-1.93 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.28 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.21-7.32 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.2 and 8.4 Hz), 7.41-7.58 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Elemental analysis value C₁₉H₁₉ClN₂As O
Calculated values: C, 69.83; H, 5.86; N, 8.57.
Experimental value: C, 69.97; H, 5.90; N, 8.49.
Example 115
3- (Aminomethyl) -2-butyl-6-chloro-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (2H, br), 1.38-1.60 (2H, m), 1.68-1.84 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.33 (2H , t, J = 7.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8 Hz), 7.45-7.58 (3H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz).
Elemental analysis value C₂₀H_{twenty one}ClN₂As O
Calculated values: C, 70.48; H, 6.21; N, 8.22.
Experimental value: C, 70.27; H, 6.18; N, 8.09.
Example 116
3- (Aminomethyl) -6-bromo-2-methyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.30 (2H, br), 3.66 (2H, s), 3.84 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20-7.32 (2H, m), 7.45-7.59 (4H , m), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz).
Elemental analysis value C₁₇H₁₅BrN₂As O
Calculated values: C, 59.49; H, 4.41; N, 8.16.
Experimental value: C, 59.61; H, 4.65; N, 7.78.
Example 117
3- (Aminomethyl) -6-chloro-2-pentyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.20-1.53 (6H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.31 (2H, t, J = 8.0 Hz) ), 6.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.2 and 8.4 Hz), 7.45-7.58 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Elemental analysis value C_{twenty one}H_{twenty three}ClN₂As O
Calculated values: C, 71.07; H, 6.53; N, 7.89.
Experimental values: C, 70.82; H, 6.34; N, 7.72.
Example 118
3- (Aminomethyl) -6-chloro-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone
Melting point 123-124 ℃
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.18 (2H, br), 2.12-2.38 (1H, m), 3.66 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 1.6 and 8.4 Hz), 7.45-7.58 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Elemental analysis value C₂₀H_{twenty one}ClN₂As O
Calculated values: C, 70.48; H, 6.21; N, 8.22.
Experimental value: C, 70.35; H, 6.07; N, 8.10.
[0209]
Example 119
3- (Aminomethyl) -6-chloro-2- (cyclohexylmethyl) -4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00-1.47 (8H, m), 1.56-2.00 (5H, m), 3.66 (2H, s), 4.21 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz) ), 7.22-7.32 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8 Hz), 7.47-7.58 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.8 Hz).
Elemental analysis value C_{twenty three}H_{twenty five}ClN₂As O
Calculated values: C, 72.52; H, 6.62; N, 7.35.
Experimental value: C, 72.34; H, 6.76; N, 7.21.
Example 120
3- (Aminomethyl) -6,7-dichloro-4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
¹H-NMR (CDCl_Three, free base) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.36 (2H, br), 2.10-2.35 (1H, m), 3.65 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.99 (1H, s), 7.24 (4H, d, J = 7.4 Hz), 8.53 (1H, s).
Elemental analysis value C₂₀H₁₉Cl₂N₂OF ・ HCl ・ H₂As O
Calculated values: C, 53.65; H, 4.95; N, 6.26.
Experimental value: C, 53.69; H, 4.84; N, 5.96.
Example 121
3- (Aminomethyl) -6,7-dichloro-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.13 (2H, br), 2.10-2.36 (1H, m), 3.65 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.02 (1H, s), 7.20-7.32 (2H, m), 7.45-7.59 (3H, m), 8.54 (1H, s) Elemental analysis C₂₀H₂₀Cl₂N₂As O
Calculated values: C, 64.01; H, 5.37; N, 7.46.
Experimental value: C, 63.71; H, 5.39; N, 7.23.
Example 122
3- (Aminomethyl) -6-chloro-2-neopentyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone melting point 173-174 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (9H, s), 1.23 (2H, br), 3.71 (2H, s), 4.30 (2H, br), 6.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.20-7.30 (2H, m ), 7.37 (1H, dd, J = 2.2 and 8.4 Hz), 7.42-7.68 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz) Elemental analysis C_{twenty one}H_{twenty three}ClN₂As O
Calculated values: C, 71.07; H, 6.53; N, 7.89.
Experimental value: C, 70.89; H, 6.54; N, 7.61.
Example 123
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone
Melting point 129-130 ℃
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.23 (2H, br), 2.17-2.40 (1H, m), 3.68 (2H, s), 4.22 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.23-7.34 (2H, m), 7.38-7.57 (5H, m), 8.44-8.52 (1H, m) Elemental analysis C₂₀H_{twenty two}N₂As O
Calculated values: C, 78.40; H, 7.24; N, 9.14.
Experimental value: C, 78.30; H, 7.50; N, 9.06.
[0210]
Example 124
3- (aminomethyl) -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone melting point 119-120 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.15 (1H, br), 1.61 (1H, br), 2.14-2.39 (1H, m), 3.67 (2H, s), 4.21 (2H, d , J = 7.8 Hz), 6.88-6.97 (1H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.40-7.56 (4H, m), 8.43-8.52 (1H, m).₂₀H_{twenty one}ClN₂As O
Calculated values: C, 70.48; H, 6.21; N, 8.22.
Experimental values: C, 70.36; H, 6.40; N, 8.19.
Example 125
3- (Aminomethyl) -4- (4-methylphenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
Melting point 178-180 ℃ (dec.)
¹H-NMR (CDCl_Three, free base) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.48 (2H, br), 2.18-2.37 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.69 (2H, s), 4.22 ( 2H, d, J = 7.8 Hz), 6.95-7.04 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.37-7.53 (2H, m ), 8.43-8.53 (1H, m).
Elemental analysis value C_{twenty one}H_{twenty four}N₂O ・ HCl ・ 0.5H₂As O
Calculated values: C, 68.93; H, 7.16; N, 7.66.
Experimental value: C, 69.25; H, 7.11; N, 7.30.
Example 126
3- (Aminomethyl) -6-fluoro-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.12 (2H, br), 2.15-2.38 (1H, m), 3.67 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 2.6 and 10.6 Hz), 7.13 (1H, dt, J = 2.6 and 8.8 Hz), 7.23-7.33 (2H, m), 7.41-7.57 (3H, m), 8.48 (1H, dd, J = 5.8 and 8.8 Hz).
Elemental analysis value C₂₀H_{twenty one}FN₂O ・ 0.25H₂As O
Calculated values: C, 73.04; H, 6.59; N, 8.52.
Experimental value: C, 73.32; H, 6.72; N, 8.43.
Example 127
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-6-methoxy-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (2H, br), 2.15-2.38 (1H, m), 3.65 (2H, s), 3.67 (3H, s), 4.18 (2H, d , J = 7.2 Hz), 6.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.4 and 8.8 Hz), 7.23-7.34 (2H, m), 7.39-7.57 (3H, m) , 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz).
Elemental analysis value C_{twenty one}H_{twenty four}N₂O₂As
Calculated values: C, 74.97; H, 7.19; N, 8.33.
Experimental values: C, 74.73; H, 7.40; N, 8.32.
Example 128
3- (Aminomethyl) -6-ethoxy-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.21 (2H, br), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.13-2.38 (1H, m), 3.65 (2H, s), 3.88 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.18 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.29 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.6 and 8.8 Hz), 7.22-7.32 (2H, m), 7.41-7.55 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz).
Elemental analysis value C_{twenty two}H₂₆N₂O₂As
Calculated values: C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99.
Experimental values: C, 75.43; H, 7.69; N, 8.17.
[0211]
Example 129
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-6-propoxy-1 (2H) -isoquinolinone
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.4Hz), 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.32 (2H, br), 1.61-1.82 (2H, m), 2.13-2.38 (1H, m ), 3.64 (2H, s), 3.77 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.18 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.28 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.01 (1H, dd , J = 2.6 and 9.2 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.42-7.56 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 9.2 Hz).
Elemental analysis value C_{twenty three}H₂₈N₂O₂As
Calculated values: C, 75.79; H, 7.74; N, 7.69.
Experimental value: C, 75.81; H, 7.45; N, 7.56.
Example 130
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-6,7-dimethoxy-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (2H, br), 2.15-2.40 (1H, m), 3.66 (5H, s), 4.01 (3H, s), 4.21 (2H, d , J = 7.4 Hz), 6.28 (1H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.40-7.57 (3H, m), 7.87 (1H, s).
Elemental analysis value C_{twenty two}H₂₆N₂O_Three・ 0.5H₂As O
Calculated values: C, 70.38; H, 7.25; N, 7.46.
Experimental values: C, 70.56; H, 7.36; N, 7.39.
[0212]
Example 131
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carbonitrile hydrochloride
(1) 3-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide (synthesized in the same manner as described in Example 109 (1)) A solution of (0.3 g, 0.67 mmol) and cyanuric chloride (0.37 g, 2 mmol) in N, N-dimethylformamide (3 mL) was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water, 10% aqueous citric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and tert-butyl (6-cyano-2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.28 g, 97%) Of an amorphous solid.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.24 (1H, m), 4.09 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.43 (1H, bs), 7.21-7.29 (3H, m), 7.51-7.59 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.4,8.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(2) A method similar to that shown in Example 1 (7) from tert-butyl (6-cyano-2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate 3- (aminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carbonitrile hydrochloride was synthesized.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.11 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.42-7.46 (2H, m), 7.58-7.61 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J = 1.6,8.4Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.67 (3H , bs).
Example 132
3- (Aminomethyl) -4-phenyl-6- (1-pyrrolidinylcarbonyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 3-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid (synthesized in the same manner as described in Example 108 (1)) (100 mg, 0.22 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (63 mg, 0.33 mmol), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (30 mg, 0.22 mmol), pyrrolidine ( A mixture of 31 mg, 0.44 mmol) and N, N-dimethylformamide (3 mL) was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into 10% aqueous citric acid solution and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 3- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-6- (1-pyrrolidinylcarbonyl) -1 (2H) -isoquinolinone (70 mg, 64%) of an amorphous solid.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.79-1.99 (4H, m), 2.25 (1H, m), 3.21 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.57 (2H, t, J = 6.8Hz), 4.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6.0Hz), 4.44 (1H, bs), 7.08 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.21-7.27 (2H, m), 7.45-7.51 (3H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.4Hz).
(2) Method shown in Example 1 (7) from 3- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-6- (1-pyrrolidinylcarbonyl) -1 (2H) -isoquinolinone In the same manner, 3- (aminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-6- (1-pyrrolidinylcarbonyl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride was synthesized.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.70-1.90 (4H, m), 2.11 (1H, m), 3.20 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.88 (2H, s), 4.09 (2H, d, J = 7.4Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.56-7.64 (3H m), 7.69 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.37 (1H, d. J = 8.4Hz), 8.55 (3H, bs).
[0213]
The compounds of Examples 133 to 141 shown below were synthesized by the same method as that shown in Example 132.
Example 133
3-Aminomethyl-N-benzyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide hydrochloride
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.09 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.36 (2H d, J = 6.0 Hz) ), 7.22-7.34 (5H, m), 7.40-7.45 (3H, m), 7.57-7.60 (3H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.41 (1H, d. J = 8.4 Hz), 8.52 (3H, bs), 9.28 (1H, t, J = 6.0 Hz) Example 134
3-Aminomethyl-2-isobutyl-N-methyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide hydrochloride
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 2.72 (3H, d, J = 4.8Hz), 3.87 (2H, s), 4.09 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.39-7.43 (3H, m), 7.54-7.60 (3H, m), 7.95 (1H, dd, J = 8.6, 1.6Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.60 (3H , bs), 8.64 (1H, t, J = 4.8Hz).
Example 135
3-Aminomethyl-N-cyclopropyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide hydrochloride
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.49-0.59 (2H, m), 0.62-0.71 (2H, m), 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 2.73 (1H, m), 3.88 (2H , s), 4.08 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.40-7.43 (2H, m), 7.58-7.61 (3H, m), 7.94 (1H, dd, J = 8.4,1.4Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.46 (3H, bs), 8.66 (1H, t, J = 4.0Hz).
Example 136
3-Aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-N-propyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide hydrochloride
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.83 (3H, t, J = 7.4Hz), 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 2.11 (1H, m), 3.15 (2H, m), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.39-7.43 (2H, m), 7.57-7.60 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.45 (3H, bs), 8.66 (1H, t, J = 4.8Hz).
Example 137
3-Aminomethyl-N-ethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide hydrochloride
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.0), 2.11 (1H, m), 3.15-3.29 (2H, m), 3.87 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.38-7.43 (3H, m), 7.55-7.63 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.45 (3H, bs), 8.68 (1H, t, J = 5.0Hz).
[0214]
Example 138
3-Aminomethyl-N, N-dimethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide hydrochloride
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.4Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.39-7.43 (2H, m), 7.54-7.61 (4H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.50 (3H , bs).
Example 139
Ethyl N-[(3-aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-yl) carbonyl] glycinate hydrochloride
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11 (1H, m), 3.88 (2H, s), 3.94 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.08 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.39-7.43 (3H, m), 7.57-7.60 (3H, m), 8.00 (1H, dd , J = 8.4,1.6Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.43 (3H, bs), 9.15 (1H, t, J = 5.6Hz).
Example 140
3- (Aminomethyl) -6-[(4-hydroxypiperidin-1-yl) carbonyl] -2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.20-1.80 (6H, m), 2.11 (1H, m), 2.90-3.30 (2H, m), 3.67 (1H, m), 3.89 (2H , s), 4.07 (2H, d, J = 6.4Hz), 4.80 (1H, bs), 6.83 (1H, m), 7.40-7.43 (2H, m), 7.54-7.61 (4H, m), 8.38 ( 1H, d, J = 8.4Hz), 8.46 (3H, bs).
Example 141
3-Aminomethyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide hydrochloride
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.00-4.10 (4H, m), 7.39-7.44 (3H, m), 7.57-7.61 (3H, m), 8.02 (1H, dd, J = 8.6,1.4Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.46 (3H, bs), 9.31 (1H, t, J = 6.3Hz) .
[0215]
Example 142
3-Aminomethyl-4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide hydrochloride
(1) To a solution of 4-bromophthalic anhydride (50 g, 220 mmol) in fluorobenzene (300 mL), aluminum chloride (60 g, 450 mmol) was added little by little under ice cooling. The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1N hydrochloric acid and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether, and the precipitated crystals were collected by filtration. Recrystallized from ethyl acetate to give a mixture of 2- (4-fluorobenzoyl) -4-bromobenzoic acid and 2- (4-fluorobenzoyl) -5-bromobenzoic acid (9: 1) (7 g, 10% ) Solid was obtained.
2- (4-Fluorobenzoyl) -4-bromobenzoic acid:¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.06-7.17 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.69-7.79 (3H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) 2- (4-Fluorobenzoyl) -4-bromobenzoic acid (7 g, 22 mmol) was used in the same manner as in Example 106 (2) to give 6-bromo-4- (4-fluoro A solid of phenyl) -1H-isochromene-3-carboxylic acid (5.5 g, 69%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.21-7.27 (5H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(3) 6-Bromo-4- (4-fluorophenyl) -1H-isochromene-3-carboxylic acid (5.4 g, 14.9 mmol) was used in the same manner as in Example 106 (3) to give 6-bromo Crystals of -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-3-carboxylic acid (5.3 g, 85%) were obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.28 (1H, m), 4.02 (2H, d, J = 7.4Hz), 7.12-7.25 (3H, m), 7.33-7.41 (2H, m ), 7.61 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4Hz).
(4) From 6-bromo-4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-3-carboxylic acid (5.3 g, 12.6 mmol) and the method shown in Example 106 (4) In the same manner, 6-bromo-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (4.9 g, 96%) crystals were obtained.
Melting point 194-196 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 7.0Hz), 1.94 (1H, t, J = 6.0Hz), 2.21 (1H, m), 4.20 (2H, d, J = 7.4Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.6Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.18-7.34 (4H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 1.8Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6Hz).
(5) 6-Bromo-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (4.8 g, 11.9 mmol) was used for the method shown in Example 106 (5) and In the same manner, 6-bromo-3-chloromethyl-4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (4.5 g, 90%) crystals were obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 7.0Hz), 2.21 (1H, m), 4.17 (2H, d, J = 7.2Hz), 4.36 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.19-7.36 (4H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4Hz). (6) 6-Bromo-3-chloromethyl- 4- (4-Fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (4.5 g, 10.6 mmol) was used in the same manner as described in Example 106 (6) and (7). Crystals of -butoxycarbonylaminomethyl) -6-bromo-4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (4.5 g, 86%) were obtained.
¹H NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.19 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.0) Hz), 4.43 (1H, bs), 7.05 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.21-7.24 (4H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.6,1.8Hz), 8.31 (1H, d , J = 8.6Hz).
(7) Example 107 (2) from 3- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) -6-bromo-4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (4.5 g, 8.9 mmol) ) 3- (tert-Butoxycarbonylaminomethyl) -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid methyl ester (1.4 g , 33%) crystals were obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0Hz), 1.43 (9H, s), 2.24 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.4Hz), 4.21 ( 2H, d, J = 5.0Hz), 4.45 (1H, bs), 7.22-7.26 (4H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.4, 2.0Hz ), 8.52 (1H, d, J = 8.4Hz).
(8) Example from 3- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid methyl ester (1.2 g, 2.5 mmol) 108 3- (tert-Butoxycarbonylaminomethyl) -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid (1.1 g, 92%) of a solid.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.17 (2H, m), 3.93 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.99 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.33 (1H, bs), 7.37-7.48 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.4H), 8.00 (1H, dd, J = 8.4,1.4Hz), 8.40 (1H, d , J = 8.4Hz).
(9) Example 109 (from 3- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid (0.6 g, 1.3 mmol) 1) 3- (tert-Butoxycarbonylaminomethyl) -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide (0.57 g, 95 %) Of a solid.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0Hz), 1.44 (9H, s), 2.26 (2H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.8Hz), 4.20 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.62 (1H, bs), 5.12 (1H, bs), 6.03 (1H, bs), 7.22-7.26 (4H, m), 7.38 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.0Hz ), 8.44 (1H, bs).
(10) Tetrahydrofuran (2 mL) of 3- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide (0.5 g, 1.1 mmol) To the solution was added 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (10 mL). The resulting solution was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from diethyl ether to give 3-aminomethyl-4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide hydrochloride (0.37 g, 85%).
Melting point 218-220 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6Hz), 2.10 (1H, m), 3.86 (2H, d, J = 4.6Hz), 4.08 (2H, d, J = 7.4Hz), 7.36-7.46 ( M), 7.59 (1H, s), 8.00 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.17 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.55 (3H, bs ).
[0216]
Example 143
3-Aminomethyl-4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid methyl ester hydrochloride
Methyl 3- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylate was synthesized in the same manner as in Example 142 (10). .
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.39- 7.52 (5H, m), 8.08 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.50 (3H, s) Example 144
3-Aminomethyl-4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid hydrochloride
Synthesis was performed in the same manner as in Example 142 (10) from 3- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.08 (1H, s, J = 7.8Hz), 7.39-7.52 (5H, m), 8.06 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.50 (3H, bs).
Example 145
3-aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6 -Isoquinolinecarboxamide]
Add 1N sodium hydroxide (10 mL) to a solution of 3-aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide hydrochloride (2.04 g, 5 mmol) in water (20 mL). And the resulting mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate to obtain crystals of 3-aminomethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide (0.87 g, 82.9%).
Melting point 208 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H_{twenty three}N_ThreeO₂As
Theoretical values: C, 72.18; H, 6.63; N, 12.03.
Found: C, 72.10; H, 6.56; N, 11.88.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (2H, bs), 2.20-2.34 (1H, m), 3.68 (2H, s), 4.23 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.72 (1H, bs), 6.01 (1H, bs), 5.89 (1H, bs), 7.26-7.31 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46-7.57 (3H, m) , 7.79 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.4 Hz).

Similarly, recrystallization from ethyl acetate gave another crystal form of crystal.

[0217]
Example 146
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamide hydrochloride
(1) A solution of 4-bromophthalic anhydride (22.70 g, 100 mmol) and ethyl 2- (cyclopropylmethylamino) acetate (18.87 g, 120 mmol) in tetrahydrofuran (150 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (150 mL), and potassium carbonate (14.82 g, 100 mmol) and ethyl iodide (9.6 mL, 120 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (150 mL) and 20% sodium ethoxide-ethanol solution (68.10 g, 200 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid (300 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, the previously eluted component was concentrated, and 7-bromo-2-cyclopropylmethyl-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid Crystals of ethyl ester (11.14 g, 30.4%) were obtained.
Melting point 105-105.5 ° C.
Elemental analysis value C₁₆H₁₆NO_FourAs Br
Theoretical values: C, 52.48; H, 4.40; N, 3.82.
Found: C, 52.50; H, 4.31; N, 3.80.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.32-0.54 (4H, m), 0.97-1.14 (1H, m), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.34 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.45 (2H, d , J = 7.2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.6 Hz), 11.25 (1H, s ).
Concentrate the components that elute later, and crystallize 6-bromo-2-cyclopropylmethyl-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (11.02 g, 30.1%). Obtained.
Melting point 64-65 ° C.
Elemental analysis value C₁₆H₁₆NO_FourAs Br
Theoretical values: C, 52.48; H, 4.40; N, 3.82.
Found: C, 52.36; H, 4.31; N, 3.87.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.32-0.54 (4H, m), 0.97-1.13 (1H, m), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.52 (2H, d , J = 7.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.16 (1H, s ).
(2) 6-bromo-2-cyclopropylmethyl-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (7.32 g, 20 mmol) and 1-butanol (2.7 mL, 30 mmol) and tributylphosphine (10.0 mL, 40 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL) was added 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine (10.09 g, 40 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. did. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain ethyl 6-bromo-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylate. An oil of ester (7.24 g, 85.8%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.39-0.57 (4H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.13-1.31 (1H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46-1.63 (2H , m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.90 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 5.4, 8.6 Hz).
[0218]
(3) 6-Bromo-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (7.18 g, 17 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) and ethanol ( An aqueous solution (10 mL) of sodium hydroxide (2.04 g, 51 mmol) was added to the solution. The resulting mixture was heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether to give 6-bromo-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (6.41 g, 95.7 %) Crystals were obtained.
Melting point 166-167 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H₂₀NO_FourAs Br
Theoretical values: C, 54.84; H, 5.11; N, 3.55.
Found: C, 54.78; H, 4.98; N, 3.27.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.41-0.57 (4H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.35 (1H, m), 1.45-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m) , 3.98-4.08 (4H, m), 7.63 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.68 (1H, bs), 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(4) To a solution of 6-bromo-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (6.31 g, 16 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL), add oxalyl chloride. (1.7 mL, 19.2 mmol) and N, N-dimethylformamide (2drops) were added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). The resulting solution was added dropwise at 0 ° C. to a suspension of sodium tetrahydroborate (2.11 g, 56 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (30 mL). The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give crystals of 6-bromo-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-3-hydroxymethyl-1 (2H) -isoquinolinone (5.87 g, 96.5%) Got.
Melting point 111-112 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H_{twenty two}NO_ThreeAs Br
Theoretical values: C, 56.85; H, 5.83; N, 3.68.
Found: C, 56.69; H, 5.67; N, 3.59.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.42-0.58 (4H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.12-1.25 (1H, m), 1.49-1.68 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m) , 2.48 (1H, bs), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.83 (2H, s), 7.56 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(5) Thionyl chloride (2.2 mL, 30 mL) in a solution of 6-bromo-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-3-hydroxymethyl-1 (2H) -isoquinolinone (5.70 g, 15 mmol) in toluene (50 mL) mmol) was added. The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 6-bromo-4-butoxy-3-chloromethyl-2-cyclopropylmethyl-1 (2H) -isoquinolinone (5.72 g, 95.7%) of crystals were obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.44-0.61 (4H, m), 1.02-1.30 (4H, m), 1.53-1.68 (2H, m), 1.71-1.97 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 4.21 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.84 (2H, s), 7.63 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(6) N, N-dimethyl of 6-bromo-4-butoxy-3-chloromethyl-2-cyclopropylmethyl-1 (2H) -isoquinolinone (5.58 g, 14 mmol) and potassium phthalimide (3.89 g, 21 mmol) The formamide (50 mL) solution was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-n-hexane to give 2-[(6-bromo-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] Crystals of -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (6.57 g, 94.7%) were obtained.
Melting point 156-157 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H_{twenty five}N₂O_FourAs Br
Theoretical values: C, 61.30; H, 4.95; N, 5.50.
Found: C, 61.39; H, 5.06; N, 5.47.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.45-0.50 (4H, m), 0.97-1.08 (4H, m), 1.44-1.61 (1H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.7 Hz) , 4.16 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.07 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.71-7.85 (4H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(7) 2-[(6-Bromo-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H)- Hydrazine monohydrate (0.13 mL, 2.7 mmol) was added to a solution of dione (6.62 g, 13 mmol) in ethanol (50 mL). The resulting mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL) and di-t-butyl dicarbonate (4.5 mL, 19.5 mmol) was added.
The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give tert-butyl (6-bromo-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl. Crystals of carbamate (4.41 g, 70.8%) were obtained.
Melting point 118-119 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₁N₂O_FourAs Br
Theoretical values: C, 57.62; H, 6.52; N, 5.84.
Found: C, 57.79; H, 6.37; N, 5.71.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.50-0.55 (4H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.13-1.26 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.47-1.68 (2H, m), 1.80 -1.94 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.09 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.79 (1H, bs) , 7.58 (1H, dd, J = 2.0, 8,6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz).
[0219]
(8) tert-butyl (6-bromo-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (4.08 g, 8.5 mmol) and 1,3-bis A mixture of (diphenylphosphino) propane (0.35 g, 0.85 mmol) and triethylamine (1.3 mL, 9.4 mmol) in dimethyl sulfoxide (60 mL) and methanol (40 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes in a carbon monoxide atmosphere. . Palladium acetate (0.19 g, 0.85 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was heated with stirring at 70 ° C. for 15 hours under a carbon monoxide atmosphere. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinoline Crystals of carboxylic acid methyl ester (3.41 g, 87.7%) were obtained.
Melting point 139-140 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₄N₂O₆As
Theoretical values: C, 65.48; H, 7.47; N, 6.11.
Found: C, 65.59; H, 7.53; N, 6.13.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.52-0.55 (4H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.15-1.30 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.83 -1.97 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.99 (3H, s), 3.91 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.4 Hz) , 4.81 (1H, bs), 8.09 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(9) 4-Butoxy-3-[[((tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (2.98 g, 6.5 1N sodium hydroxide (10 mL) was added to a solution of mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) and methanol (10 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether to give 4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro Crystals of -6-isoquinolinecarboxylic acid (2.62 g, 90.7%) were obtained.
Melting point 197-198 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₂N₂O₆As
Theoretical values: C, 64.85; H, 7.26; N, 6.30.
Found: C, 64.95; H, 7.26; N, 6.29.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.51-0.53 (4H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.13-1.30 (1H, m), 1.50 (9H, s), 1.53-1.72 (2H, m), 1.85 -1.99 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.09 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.47 (1H, bs) , 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.30 (1H, bs), 8.39 (1H, d, J = 8.5 Hz).
(10) 4-Butoxy-3-[[((tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (0.89 g, 2 mmol) And 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.77 g, 4 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.61 g, 4 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL) The solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro Crystals of -6-isoquinolinecarboxamide (0.82 g, 93.2%) were obtained.
Melting point 202-203 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₃N_ThreeO_FiveAs
Theoretical values: C, 64.99; H, 7.50; N, 9.47.
Found: C, 64.89; H, 7.68; N, 9.42.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.52-0.56 (4H, m), 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.18-1.29 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.49-1.66 (2H, m), 1.86 -1.94 (2H, m), 3.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.10 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.24 (1H, bs) , 6.03 (1H, bs), 6.60 (1H, bs), 7.72 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz). (11) 4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamide (0.27 g, 0.6 mmol) in ethyl acetate (5 mL) was added 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diethyl ether to give 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6. -Crystals of isoquinolinecarboxamide hydrochloride (0.21 g, 91.3%) were obtained.
Melting point 164-165 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₆N_ThreeO_ThreeCl 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 58.68; H, 7.00; N, 10.81.
Found: C, 59.03; H, 6.85; N, 10.82.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.45-0.49 (4H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.09-1.21 (1H, m), 1.52-1.63 (2H, m), 1.83-1.99 (2H, m) , 3.99 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.08 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.23 (2H, s), 7.71 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 8.23 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.38 (1H, s), 8.68 (3H, bs).
[0220]
Example 147
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6- (1,3-oxazol-5-yl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (Example 146 (9) ) (0.45 g, 3.5 mmol) and N-methylmorpholine (0.13 mL, 1.2 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) at 0 ° C with ethyl chloroformate (0.12 mL, 1.2 mmol) at 0 ° C. Stir for 10 minutes. Sodium tetrahydroborate (0.11 g, 3 mmol) and methanol (5 mL) were added to the resulting mixture, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The precipitated crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl (4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-hydroxymethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate. (0.33 g, 76.7%) of crystals were obtained.
Melting point 171-172 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₄N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 66.95; H, 7.96; N, 6.51.
Found: C, 66.65; H, 7.82; N, 6.63.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.51-0.56 (4H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19-1.26 (1H, m), 1.49-1.57 (11H, m), 1.79-1.93 (2H, m) , 2.27 (1H, bs), 3.82 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.07 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.80 (2H, s) , 5.53 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(2) 4 tert-butyl (4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-hydroxymethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.45 g, 3.5 mmol) in tetrahydrofuran (10 To the solution was added manganese dioxide (0.12 g), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After manganese dioxide was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl (4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-formyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.33 g, 76.7%) of crystals were obtained.
Melting point 151-152 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₂N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 67.27; H, 7.53; N, 6.54.
Found: C, 67.08; H, 7.55; N, 6.54.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.53-0.56 (4H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.16-1.28 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.55-1.68 (2H, m), 1.87 -1.96 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.14 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.82 (1H, bs) , 7.96 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.19 (1H, s).
(3) tert-butyl (4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-formyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.34 g, 0.8 mmol) and p-toluenesulfonylmethyl A solution of isocyanide (0.16 g, 0.8 mmol) and potassium carbonate (0.22 g, 1.6 mmol) in methanol (10 mL) was heated to reflux for 30 minutes.
The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and the precipitated crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl [4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6- (1,3-oxazole- Crystals of 5-yl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.33 g, 76.7%) were obtained.
Melting point 160-161 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₃N_ThreeO_FiveAs
Theoretical values: C, 66.79; H, 7.11; N, 8.99.
Found: C, 66.63; H, 7.14; N, 9.01.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.52-0.56 (4H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.12-1.26 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.58-1.71 (2H, m), 1.87 -1.96 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.12 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.84 (1H, bs) , 7.53 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.02 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(4) tert-butyl [4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6- (1,3-oxazol-5-yl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.19 g , 0.4 mmol) in ethyl acetate (5 mL) was added 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diethyl ether to give 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6- (1,3-oxazole-5- Yl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (0.15 g, 93.8%) was obtained.
Melting point 124-126 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₂₆N_ThreeO_ThreeCl 1.25H₂As O
Theoretical values: C, 59.15; H, 6.74; N, 9.85.
Found: C, 59.12; H, 6.58; N, 9.71.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.46-0.49 (4H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.15-1.28 (1H, m), 1.54-1.69 (2H, m), 1.83-1.95 (2H, m) , 3.99 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.08 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.99-8.01 (3H, m), 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.63 (1H, s), 8.74 (3H, bs).
[0221]
Example 148
(E) -3- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide hydrochloride
(1) Sodium hydride (60% oily, 0.20 g, 5 mmol) was added to a solution of diethylphosphonoacetic acid ethyl ester (0.99 mL, 5 mmol) in N, N-dimethylformamide (30 mL) at room temperature. Stir for minutes. To the resulting mixture was added tert-butyl (4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-formyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (Example 2 (2)) (2.14 g , 5 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 mL) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (E) -3- (4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1, Crystals of 2-dihydro-3-isoquinolinyl) -2-propenoic acid ethyl ester (1.92 g, 77.1%) were obtained.
Melting point 166-167 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₃₈N₂O₆As
Theoretical values: C, 67.45; H, 7.68; N, 5.62.
Found: C, 67.40; H, 7.65; N, 5.44.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.51-0.55 (4H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.14-1.27 (1H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s ), 1.47-1.69 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.78 (1H, bs), 6.58 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz) , 7.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 15.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) (E) -3- (4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl)- To a solution of 2-propenoic acid ethyl ester (1.00 g, 2 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) and ethanol (10 mL) was added 1N sodium hydroxide (4 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-isopropyl ether to give (E) -3- (4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-cyclopropylmethyl-1-oxo Crystals of 1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) -2-propenoic acid (0.92 g, 97.9%) were obtained.
Melting point 229-230 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₄N₂O₆As
Theoretical values: C, 66.36; H, 7.28; N, 5.95.
Found: C, 66.05; H, 7.22; N, 5.66.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.50-0.55 (4H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.12-1.28 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.49-1.70 (2H, m), 1.84 -1.98 (2H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.10 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.12 (1H, bs) , 6.59 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.73 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 16.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(3) (E) -3- (4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl)- 2-propenoic acid (0.71 g, 1.5 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.58 g, 3 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.46 g, 3 mmol) Of N, N-dimethylformamide (10 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give (E) -3- (4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-cyclopropylmethyl-1-oxo. Crystals of 1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) -2-propenamide (0.67 g, 95.7%) were obtained.
Melting point 198-199 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₅N_ThreeO_Five 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 65.87; H, 7.55; N, 8.86.
Found: C, 65.86; H, 7.89; N, 8.68.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.50-0.54 (4H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.12-1.26 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.48-1.67 (2H, m), 1.81 -1.95 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.10 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.40 (1H, bs) , 5.89 (1H, bs), 6.05 (1H, bs), 6.60 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 15.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(4) (E) -3- (4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -1-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl)- To a solution of 2-propenamide (0.38 g, 0.8 mmol) in ethyl acetate (5 mL) was added 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL), and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diisopropyl ether to give (E) -3- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo- Crystals of 1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide hydrochloride (0.31 g, 96.9%) were obtained.
Melting point 188-190 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₂₈N_ThreeO_ThreeCl 2H₂As O
Theoretical values: C, 57.07; H, 7.30; N, 9.51.
Found: C, 56.82; H, 7.06; N, 9.49.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.45-0.48 (4H, m), 1.02 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.13-1.24 (1H, m), 1.47-1.69 (2H, m), 1.79-1.99 (2H, m) , 4.05 (2H, bs), 4.22 (2H, bs), 4.32 (2H, bs), 6.85 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.28 (1H, bs), 7.63 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.80-7.88 (3H, m), 8.30 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.68 (3H, bs).
[0222]
Example 149
2-[[3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride
(1) A solution of 4-fluorophthalic anhydride (24.99 g, 150 mmol) and ethyl 2- (cyclopropylmethylamino) acetate (23.58 g, 150 mmol) in tetrahydrofuran (200 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
The residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (200 mL), and potassium carbonate (20.73 g, 150 mmol) and ethyl iodide (14.4 mL, 180 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (300 mL) and 20% sodium ethoxide-ethanol solution (102 g, 300 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid (300 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and the previously eluted component was concentrated to give 2-cyclopropylmethyl-7-fluoro-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid Crystals of ethyl ester (13.11 g, 28.6%) were obtained.
Melting point 88-89 ° C.
Elemental analysis value C₁₆H₁₆NO_FourAs F
Theoretical values: C, 62.94; H, 5.28; N, 4.59.
Found: C, 62.96; H, 5.23; N, 4.61.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.34-0.52 (4H, m), 1.04-1.13 (1H, m), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.35 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.51 (2H, d , J = 7.2 Hz), 7.44-7.50 (1H, m), 8.09 (1H, dd, J = 2.6, 6.2 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 6.2, 8.4 Hz), 11.36 (1H, s) .
Concentrate the components that elute later, and crystallize 2-cyclopropylmethyl-6-fluoro-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (9.34 g, 20.4%). Obtained.
Melting point 61-62 ° C.
Elemental analysis value C₁₆H₁₆NO_FourAs F
Theoretical values: C, 62.94; H, 5.28; N, 4.59.
Found: C, 62.75; H, 5.14; N, 4.64.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.32-0.54 (4H, m), 1.00-1.16 (1H, m), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.52 (2H, d , J = 7.2 Hz), 7.33-7.43 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J = 2.6, 9.2 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 5.4, 8.8 Hz), 11.14 (1H, s) .
(2) 2-cyclopropylmethyl-6-fluoro-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (9.16 g, 30 mmol) and 1-butanol (3.3 mL, 45 mmol) and tributylphosphine (14.9 mL, 60 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL) was added 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine (15.14 g, 60 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. did. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain ethyl 4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-fluoro-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylate. An oil of ester (9.24 g, 85.2%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.39-0.57 (4H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.12-1.21 (1H, m), 1.41-1.62 (5H, m), 1.73-1.87 (2H, m) , 3.91 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.19-7.30 (1H, m), 8.73 (1H, dd, J = 2.4, 9.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 5.4, 8.8 Hz).
(3) 4-Butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-fluoro-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (9.03 g, 25 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) and ethanol ( To the solution was added sodium hydroxide (3.00 g, 75 mmol). The resulting mixture was heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in benzyl alcohol (20 mL), and the resulting solution was added dropwise to a solution of sodium hydride (60% oily, 5.0 g, 125 mmol) in benzyl alcohol (20 mL). The resulting mixture was stirred at 150 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give 6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (7.31 g, 69.4 %) Crystals were obtained.
Melting point 178-179 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₂₇NO_FiveAs
Theoretical values: C, 71.24; H, 6.46; N, 3.32.
Found: C, 71.21; H, 6.68; N, 3.23.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.41-0.52 (4H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.18-1.32 (1H, m), 1.38-1.57 (2H, m), 1.67-1.80 (2H, m) , 3.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.17 (2H, s), 6.55 (1H, bs), 6.98 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 7.16 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.30-7.44 (5H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(4) 6-Benzyloxy-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (7.16 g, 17 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) in oxalyl chloride (1.8 mL, 20.4 mmol) and N, N-dimethylformamide (3 drops) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL). The resulting solution was added dropwise at 0 ° C. to a suspension of sodium tetrahydroborate (2.25 g, 59.5 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (50 mL). The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-3-hydroxymethyl-1 (2H) -isoquinolinone (1.72 g, 57.1%) Crystal was obtained.
Melting point 96-97 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₂₉NO_FourAs
Theoretical values: C, 73.68; H, 7.17; N, 3.44.
Found: C, 73.53; H, 7.10; N, 3.39.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.45-0.55 (4H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.12-1.24 (1H, m), 1.44-1.62 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m) , 3.79 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.82 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.19 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.31-7.48 (5H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0223]
(5) Thionyl chloride (2.2 mL) in a suspension of 6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-3-hydroxymethyl-1 (2H) -isoquinolinone (6.11 g, 15 mmol) in toluene (50 mL) mL, 30 mmol) was added. The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 6-benzyloxy-4-butoxy-3-chloromethyl-2-cyclopropylmethyl-1 (2H) -isoquinolinone (6.17 g , 96.7%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.47-0.55 (4H, m), 1.03 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.06-1.18 (1H, m), 1.48-1.63 (2H, m), 1.79-1.86 (2H, m) , 3.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.20 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.84 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.14-7.26 (2H, m), 7.34- 7.47 (5H, m), 8.36 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(6) N, N of 6-benzyloxy-4-butoxy-3-chloromethyl-2-cyclopropylmethyl-1 (2H) -isoquinolinone (5.96 g, 14 mmol) and potassium phthalimide (3.89 g, 21 mmol) -The dimethylformamide (50 mL) solution was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2-[(6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl. ] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (7.14 g, 95.1%) was obtained.
Melting point 127-128 ° C.
Elemental analysis value C₃₃H₃₂N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 73.86; H, 6.01; N, 5.22.
Found: C, 73.73; H, 5.79; N, 5.22.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.43-0.48 (4H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.01-1.04 (1H, m), 1.37-1.55 (2H, m), 1.71-1.86 (2H, m) , 3.89 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.15 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.06 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.12-7.17 (2H, m), 7.30- 7.46 (5H, m), 7.70-7.86 (4H, m), 8.32-8.38 (1H, m).
(7) 2-[(6-Benzyloxy-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) To a solution of -dione (6.97 g, 13 mmol) in ethanol (50 mL) was added hydrazine monohydrate (1.9 mL, 39 mmol). The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL) and di-t-butyl dicarbonate (4.5 mL, 19.5 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give tert-butyl (6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) Crystals of methyl carbamate (6.34 g, 96.4%) were obtained.
Melting point 106-107 ° C.
Elemental analysis value C₃₀H₃₈N₂O_Five0.25H₂As O
Theoretical values: C, 70.50; H, 7.59; N, 5.48.
Found: C, 70.61; H, 7.48; N, 5.45.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.49-0.52 (4H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.15-1.26 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.51-1.62 (2H, m), 1.72 -1.87 (2H, m), 3.77 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.08 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.79 (1H, bs) , 5.21 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.33-7.49 (5H, m), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(8) tert-butyl (6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (6.08 g, 12 mmol) and 5% palladium on carbon A suspension of (2.0 g) in tetrahydrofuran (30 mL) and ethanol (30 mL) was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give tert-butyl (4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate ( 4.87 g, 97.6%) of crystals were obtained.
Melting point 164-166 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₂N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 66.32; H, 7.74; N, 6.73.
Found: C, 66.16; H, 7.69; N, 6.82.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.48-0.52 (4H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.13-1.26 (1H, m), 1.45-1.58 (11H, m), 1.69-1.84 (2H, m) , 3.83 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.12 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.89 (1H, bs), 7.06-7.12 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.24 (1H, bs).
(9) tert-Butyl (4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.42 g, 1 mmol) and 2-iodoacetamide ( 0.27 g, 1.5 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (0.22 mL, 1.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL) were stirred at 80 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [6- (2-amino-2oxoethoxy) -4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3- Crystals of isoquinolinyl] methylcarbamate (0.36 g, 76.6%) were obtained.
Melting point 209-210 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₅N_ThreeO₆As
Theoretical values: C, 63.41; H, 7.45; N, 8.87.
Found: C, 63.05; H, 7.31; N, 8.61.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.48-0.56 (4H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.15-1.26 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.48-1.69 (2H, m), 1.80 -1.91 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.09 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.62 (2H, s) , 4.86 (1H, bs), 5.89 (1H, bs), 6.62 (1H, bs), 7.06-7.12 (2H, m), 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz).
(10) tert-butyl [6- (2-amino-2-oxoethoxy) -4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.28 g, To a solution of 0.6 mmol) in ethyl acetate (5 mL) was added 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL), and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diisopropyl ether to give 2-[[3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-1,2 Crystals of -dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride (0.23 g, 92.0%) were obtained.
Melting point 133-134 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₈N_ThreeO_FourCl 1.5H₂As O
Theoretical values: C, 54.98; H, 7.15; N, 9.62.
Found: C, 54.84; H, 6.90; N, 9.54.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.43-0.46 (4H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.12-1.21 (1H, m), 1.50-1.63 (2H, m), 1.81-1.92 (2H, m) , 3.93 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.04 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.18 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.47 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (3H, s).
[0224]
Example 150
2-[[3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride
(1) A solution of 4-fluorophthalic anhydride (24.99 g, 150 mmol) and ethyl 2- (isobutylamino) acetate (23.88 g, 150 mmol) in tetrahydrofuran (200 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (200 mL), and potassium carbonate (20.73 g, 150 mmol) and ethyl iodide (14.4 mL, 180 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (300 mL) and 20% sodium ethoxide-ethanol solution (102 g, 300 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid (300 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, the previously eluted component was concentrated, and 7-fluoro-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (19.2 g, 41.7%) of crystals were obtained.
Melting point 104-105 ° C.
Elemental analysis value C₁₆H₁₈NO_FourAs F
Theoretical values: C, 62.53; H, 5.90; N, 4.56.
Found: C, 62.81; H, 5.99; N, 4.67.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.82 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.76-1.89 (1H, m), 4.41 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.49 ( 2H, d, J = 7.2 Hz), 7.43-7.50 (1H, m), 8.08-8.21 (2H, m), 11.34 (1H, s).
The components to be eluted later were concentrated to obtain crystals of 6-fluoro-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (13.41 g, 29.1%) .
Melting point 91-92 ° C.
Elemental analysis value C₁₆H₁₈NO_FourAs F
Theoretical values: C, 62.53; H, 5.90; N, 4.56.
Found: C, 62.73; H, 5.83; N, 4.53.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.82 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.74-1.86 (1H, m), 4.40 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.49 ( 2H, d, J = 7.2 Hz), 7.34-7.42 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 8.45-8.51 (1H, m), 11.12 (1H, s).
(2) 6-Fluoro-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (9.22 g, 30 mmol) and 1-butanol (3.3 mL, 45 mmol) 1,1 ′-(Azodicarbonyl) dipiperidine (15.14 g, 60 mmol) was added to a solution of benzene and tributylphosphine (14.9 mL, 60 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 4-butoxy-6-fluoro-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester ( 9.25 g, 84.9%) of oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46-1.66 (2H, m), 1.74- 1.84 (2H, m), 2.05-2.18 (1H, m), 3.88 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz) ), 7.27-7.29 (1H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 8.44-8.48 (1H, m).
[0225]
(3) 4-Butoxy-6-fluoro-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (9.09 g, 25 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) and ethanol (30 mL ) Sodium hydroxide (3.00 g, 75 mmol) was added to the solution. The resulting mixture was heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in benzyl alcohol (20 mL), and the resulting solution was added dropwise to a solution of sodium hydride (60% oily, 5.0 g, 125 mmol) in benzyl alcohol (20 mL). The resulting mixture was stirred at 150 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give 6-benzyloxy-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (9.32 g, 88.1%) Crystal was obtained.
Melting point 151-152 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₂₉NO_FiveAs
Theoretical values: C, 70.90; H, 6.90; N, 3.31.
Found: C, 70.89; H, 6.91; N, 3.37.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.85 (6H, d, J = 7.0 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39-1.58 (2H, m), 1.67-1.81 (2H, m), 2.06-2.19 (1H , m), 3.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.95 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.16 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.17 (1H , dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 7.32-7.45 (5H, m), 8.23 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(4) Oxalyl chloride (1.9 mL) was added to a solution of 6-benzyloxy-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (7.62 g, 18 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL). (mL, 21.6 mmol) and N, N-dimethylformamide (2drops) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL). The resulting solution was added dropwise at 0 ° C. to a suspension of sodium tetrahydroborate (2.38 g, 63 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (50 mL). The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to obtain crystals of 6-benzyloxy-4-butoxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (7.11 g, 96.5%). Obtained.
Melting point 90-91 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₁NO_Four0.25H₂As O
Theoretical values: C, 72.53; H, 7.67; N, 3.38.
Found: C, 72.86; H, 7.71; N, 3.31.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48-1.60 (2H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 2.11-2.25 (1H , m), 2.44 (1H, bs), 3.79 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.79 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.19 (2H , s), 7.06-7.13 (2H, m), 7.34-7.45 (4H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(5) Thionyl chloride (2.5 mL, 6 mL) in a suspension of 6-benzyloxy-4-butoxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (6.96 g, 17 mmol) in toluene (50 mL) 34 mmol) was added. The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 6-benzyloxy-4-butoxy-3-chloromethyl-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (6.90 g, 94.8 %) Crystals were obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.09-2.23 (1H , m), 3.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.80 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.13-7.47 (7H, m) , 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(6) N, N-dimethyl of 6-benzyloxy-4-butoxy-3-chloromethyl-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (6.85 g, 16 mmol) and potassium phthalimide (4.44 g, 24 mmol) The formamide (50 mL) solution was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2-[(6-benzyloxy-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole An amorphous form of -1,3 (2H) -dione (7.08 g, 82.2%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.93-1.01 (9H, m), 1.41-1.55 (2H, m), 1.71-1.85 (2H, m), 2.05-2.22 (1H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 4.01 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.01 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.13-7.17 (2H, m), 7.30-7.46 (5H, m), 7.68-7.87 (2H , m), 8.32-8.36 (1H, m).
[0226]
(7) 2-[(6-Benzyloxy-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione Hydrazine monohydrate (1.9 mL, 39 mmol) was added to a solution of (7.00 g, 13 mmol) in ethanol (50 mL). The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL) and di-t-butyl dicarbonate (4.5 mL, 19.5 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give tert-butyl (6-benzyloxy-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate. (6.44 g, 97.4%) of crystals were obtained.
Melting point 104-105 ° C.
Elemental analysis value C₃₀H₄₀N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 70.84; H, 7.93; N, 5.51.
Found: C, 70.85; H, 7.70; N, 5.48.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46-1.62 (11H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 2.05-2.22 (1H , m), 3.75 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.96 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.48 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.73 (1H, bs), 5.21 (2H , s), 7.08 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.30-7.47 (5H, m), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz) .
(8) tert-butyl (6-benzyloxy-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (6.10 g, 12 mmol) and 5% palladium on carbon (2.0 A suspension of g) in tetrahydrofuran (30 mL) and ethanol (30 mL) was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl (4-butoxy-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (4.86 g, 96.8%).
Melting point 185-186 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₄N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 66.00; H, 8.19; N, 6.69.
Found: C, 66.02; H, 8.14; N, 6.73.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46-1.58 (11H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 2.06-2.25 (1H , m), 3.82 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.51 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.84 (1H, bs), 7.09-7.13 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.98 (1H, bs).
(9) tert-butyl (4-butoxy-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.42 g, 1 mmol) and 2-iodoacetamide (0.27 g , 1.5 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (0.22 mL, 1.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL) were stirred at 80 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl [6- (2-amino-2-oxoethoxy) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro Crystals of -3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.37 g, 78.7%) were obtained.
Melting point 180-181 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₇N_ThreeO₆As
Theoretical values: C, 63.14; H, 7.84; N, 8.84.
Found: C, 62.90; H, 7.71; N, 8.98.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.51-1.67 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m ), 2.05-2.23 (2H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.62 (2H , s), 4.76 (1H, bs), 5.84 (1H, bs), 6.59 (1H, bs), 7.07-7.13 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz).
(10) tert-Butyl [6- (2-amino-2-oxoethoxy) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.29 g, 0.6 mmol ) In ethyl acetate (5 mL) was added 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL), and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diisopropyl ether to give 2-[[3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro Crystals of -6-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride (0.23 g, 92.0%) were obtained.
Melting point 248-250 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₃₀N_ThreeO_FourCl 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 57.07; H, 7.42; N, 9.98.
Found: C, 57.22; H, 7.67; N, 9.73.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.47-1.65 (2H, m), 1.73-2.04 (3H, m ), 3.88-3.95 (4H, m), 4.17 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz) , 7.46 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.62 (3H, s).
[0227]
Example 151
(E) -3- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide hydrochloride
(1) Sodium hydride (60% oily, 0.28 g, 7 mmol) was added to a solution of diethylphosphonoacetic acid ethyl ester (1.4 mL, 7 mmol) in N, N-dimethylformamide (30 mL) at room temperature. Stir for minutes. The resulting mixture was mixed with tert-butyl (4-butoxy-6-formyl-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (3.01 g, 7 mmol) in N, N-dimethyl Formamide (10 mL) solution was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give (E) -3- (4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2- Crystals of dihydro-6-isoquinolinyl) -2-propenoic acid ethyl ester (3.11 g, 88.9%) were obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 1.53-1.68 ( 2H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 3.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.30 (2H , q, J = 7.2 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.78 (1H, bs), 6.58 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 16.0 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.1 Hz).
(2) (E) -3- (4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -2- To a solution of propenoic acid ethyl ester (1.00 g, 2 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) and ethanol (10 mL) was added 1N sodium hydroxide (4 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -3- (4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo- Crystals of 1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -2-propenoic acid (0.89 g, 94.7%) were obtained.
Melting point 207-209 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₆N₂O₆As
Theoretical values: C, 66.08; H, 7.68; N, 5.93.
Found: C, 65.85; H, 7.52; N, 5.91.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49 (9H, s), 1.49-1.69 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m ), 2.05-2.24 (1H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.16 (1H , bs), 6.58 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 16.0 Hz), 8.36 (1H , d, J = 8.2 Hz).
(3) (E) -3- (4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) -2- N of propenoic acid (0.47 g, 1 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.38 g, 2 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.30 g, 2 mmol) , N-dimethylformamide (10 mL) solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give (E) -3- (4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo. Crystals of 1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) -2-propenamide (0.41 g, 87.2%) were obtained.
Melting point 149-150 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₇N_ThreeO_Five 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 64.98; H, 7.97; N, 8.74.
Found: C, 64.71; H, 7.68; N, 8.56.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.49-1.67 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.09 -2.21 (1H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.95 (1H, bs) , 5.86 (1H, bs), 6.01 (1H, bs), 6.60 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 16.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(4) (E) -3- (4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) -2- To a solution of propenamide (0.14 g, 0.3 mmol) in ethyl acetate (5 mL) was added 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL), and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diisopropyl ether to give (E) -3- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1, Crystals of 2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide hydrochloride (0.11 g, 91.7%) were obtained.
Melting point 223-225 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₃₀N_ThreeO_ThreeCl 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 60.49; H, 7.49; N, 10.08.
Found: C, 60.37; H, 7.77; N, 9.73.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48-1.66 (2H, m), 1.82-2.08 (3H, m), 3.93-3.99 (4H , m), 4.18 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.84 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.28 (1H, bs), 7.64 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.76 (1H , bs), 7.80-7.87 (2H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.64 (3H, bs).
[0228]
Example 152
(E) -3- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide
(1) (E) -3- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide hydrochloride (2.04 g, 5 1 N sodium hydroxide (20 mL) was added to a suspension of mmol) in water (20 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate to give (E) -3- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl]- Crystals of 2-propenamide (1.02 g, 85.0%) were obtained.
Melting point 173-175 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₂₉N_ThreeO_ThreeAs
Theoretical values: C, 67.90; H, 7.87; N, 11.31.
Found: C, 67.73; H, 7.90; N, 11.03.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (2H, bs), 1.47-1.69 (2H, m), 1.81-1.95 (1H, m ), 3.89 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.01 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.89 (1H, bs), 6.04 (1H, bs), 6.65 (1H , d, J = 15.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.39 (1H , d, J = 8.4 Hz).

Example 153
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- (1,3-oxazol-5-yl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-Butyl (4-butoxy-6-formyl-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.34 g, 0.8 mmol) and p-toluenesulfonylmethyl isocyanide ( A solution of 0.16 g, 0.8 mmol) and potassium carbonate (0.22 g, 1.6 mmol) in methanol (10 mL) was heated to reflux for 30 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and the precipitated crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-6- (1,3-oxazole-5- Yl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.34 g, 91.9%).
Melting point 152-153 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₅N_ThreeO_FiveAs
Theoretical values: C, 66.50; H, 7.51; N, 8.95.
Found: C, 66.25; H, 7.57; N, 9.00.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.55-1.73 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m ), 2.12-2.26 (1H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.81 (1H , bs), 7.53 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz).
(2) tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-6- (1,3-oxazol-5-yl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.28 g, 0.6 mmol) in ethyl acetate (5 mL) was added 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diisopropyl ether to give 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- (1,3-oxazol-5-yl). Crystals of -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (0.22 g, 91.7%) were obtained.
Melting point 211-213 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.67 (2H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 2.02-2.12 (1H , m), 3.96-4.01 (4H, m), 4.20 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.00-8.02 (3H, m), 8.36 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.64 (1H, s), 8.82 (3H, bs).
[0229]
Example 154
2-[[3- (Aminomethyl) -4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetamide
(1) To a suspension of 4-benzyloxyphthalic anhydride (25.42 g, 100 mmol) in methanol (200 mL) was added 28% sodium methoxide methanol solution (21.22 g, 110 mmol), and at room temperature for 1 hour. Stir. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid (150 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (200 mL) and methyl 2- (isobutylamino) acetate (17.42 g, 120 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride ( 23.00 g, 120 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (18.34 g, 120 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (50 mL) and 28% sodium methoxide methanol solution (38.59 g, 200 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid (200 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, the previously eluted component was concentrated, and methyl 7-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylate An oil of ester (4.76 g, 12.1%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.82 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.78-1.87 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 7.5 Hz), 5.25 (2H, s), 7.25-7.48 (6H, m), 7.96-7.98 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.34 (1H, s).
Concentrate the later eluted components to obtain crystals of 6-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (21.41 g, 54.4%) It was.
Melting point 109-110 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H_{twenty three}NO_FiveAs
Theoretical values: C, 69.28; H, 6.08; N, 3.67.
Found: C, 69.28; H, 5.93; N, 3.48.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.81 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.66-1.85 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.35 (2H, d, J = 7.5 Hz), 5.21 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.38-7.49 (5H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.12 (1H , s).
(2) 6-Benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (7.86 g, 20 mmol) in N, N-dimethylformamide (100 mL ) Sodium hydride (60% oily, 0.96 g, 24 mmol) was added to the solution at 0 ° C. and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. N-phenyltrifluoromethanesulfonimide (8.57 g, 24 mmol) was added to the resulting mixture and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (10.50 g, 100 %) Oil was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.88 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.92-2.05 (1H, m), 3.99 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.23-7.48 (2H, m), 8.37 (1H , d, J = 9.2 Hz).
(3) 6-Benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (10.50 g, 20 mmol) and 2-fluorophenylboronic acid A mixture of toluene (50 mL), ethanol (10 mL) and water (10 mL) of (3.36 g, 24 mmol) and sodium carbonate (5.30 g, 50 mmol) was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Tetrakis triphenylphosphine palladium (1.16 g, 1 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was heated to reflux for 12 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 6-benzyloxy-4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (6.06 g , 65.9%) crystals were obtained.
Melting point 106-107 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₂₆NO_FourAs F
Theoretical values: C, 73.19; H, 5.70; N, 3.05.
Found: C, 73.18; H, 5.83; N, 2.86.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.05-2.19 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.86 (1H, dd, J = 7.6, 13.8 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 7.6, 13.8 Hz), 4.98 (2H, s), 6.50-6.52 (1H, m), 7.13-7.50 (10H, m), 8.43 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0230]
(4) 6-Benzyloxy-4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (0.46 g, 1 mmol) in methanol (30 mL ) To the solution was added an aqueous solution (3 mL) of lithium hydroxide monohydrate (0.42 g, 10 mmol). The resulting mixture was heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 6-benzyloxy-4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (0.41 g, 93.2%).
Melting point 178-179 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H_{twenty four}NO_FourF 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 72.07; H, 5.49; N, 3.11.
Found: C, 72.28; H, 5.20; N, 2.80.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.85 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.09-2.23 (1H, m), 3.75-3.96 (2H, m), 4.38 (1H, bs), 4.98 (2H, s), 6.49-6.51 (1H, m), 7.10-7.48 (10H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(5) 6-Benzyloxy-4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (4.90 g, 11 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) To the mixture were added oxalyl chloride (1.1 mL, 13.2 mmol) and N, N-dimethylformamide (3 drops), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL). The resulting solution was added dropwise at 0 ° C. to a suspension of sodium tetrahydroborate (1.46 g, 38.5 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (30 mL). The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 6-benzyloxy-4- (2-fluorophenyl) -3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (4.38 g, 92.4 %) Crystals were obtained.
Melting point 191-192 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₂₆NO_ThreeF 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 74.38; H, 6.13; N, 3.21.
Found: C, 74.52; H, 6.20; N, 3.16.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.85 (1H, bs), 2.18-2.32 (1H, m), 4.08-4.29 (2H, m), 4.44 (2H, s), 4.94 (2H , s), 6.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 7.18-7.36 (7H, m), 7.43-7.54 (1H, m), 8.36 ( (1H, d, J = 8.6 Hz).
(6) 6-Benzyloxy-4- (2-fluorophenyl) -3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (4.31 g, 10 mmol) in a suspension in toluene (50 mL) Thionyl (1.5 mL, 20 mmol) was added. The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 6-benzyloxy-3-chloromethyl-4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (4.29 g, 95.3%) of crystals were obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J = 7.9, 13.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.35 (1H, dd, J = 7.9, 13.1 Hz), 4.43 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.95 (2H, s), 6.36-6.38 (1H , m), 7.12-7.35 (9H, m), 7.45-7.56 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(7) 6-Benzyloxy-3-chloromethyl-4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (4.27 g, 9.5 mmol) and potassium phthalimido (2.65 g, 14.3 mmol) A solution of N, N-dimethylformamide (100 mL) was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2-[[6-benzyloxy-4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl] An amorphous form of -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (5.07 g, 95.3%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.12-2.27 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J = 7.3, 14.8 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 7.3, 13.9 Hz), 4.57 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.92 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.93 (2H, s), 6.34 (1H, d , J = 2.6 Hz), 7.01-7.45 (10H, m), 7.66-7.76 (4H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0231]
(8) 2-[[6-Benzyloxy-4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl] -1H-isoindole-1,3 Hydrazine monohydrate (1.3 mL, 27 mmol) was added to a solution of (2H) -dione (5.05 g, 9 mmol) in ethanol (50 mL). The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL) and di-t-butyl dicarbonate (3.1 mL, 13.5 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give tert-butyl [6-benzyloxy-4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3 Crystals of -isoquinolinyl] methylcarbamate (4.27 g, 89.5%) were obtained.
Melting point 138-139 ° C.
Elemental analysis value C₃₂H₃₅N₂O_FourAs F
Theoretical values: C, 72.43; H, 6.65; N, 5.28.
Found: C, 72.27; H, 6.38; N, 5.22.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.16-2.30 (1H, m), 3.83-3.94 (1H, m), 3.99-4.38 (3H, m), 4.58 (1H, bs), 4.95 (2H, s), 6.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.16-7.38 (8H, m), 7.43- 7.54 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(9) tert-Butyl [6-benzyloxy-4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (3.98 g, 7.5 mmol) and 5 A suspension solution of% palladium on carbon (1.5 g) in ethanol (50 mL) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 hours. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give tert-butyl [4- (2-fluorophenyl) -6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] Crystals of methyl carbamate (3.11 g, 94.2%) were obtained.
Melting point 163-164 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₂₉N₂O_FourF 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 66.80; H, 6.73; N, 6.23.
Found: C, 66.80; H, 6.93; N, 6.28.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.11-2.28 (1H, m), 3.82-3.92 (1H, m), 4.02-4.21 (2H, m), 4.28 -4.38 (1H, m), 4.60 (1H, bs), 6.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.13-7.23 (4H, m), 7.34-7.47 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(10) tert-butyl [4- (2-fluorophenyl) -6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.44 g, 1 mmol) and 2- A solution of iodoacetamide (0.37 g, 2 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (0.30 mL, 2 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL) at 80 ° C. for 10 hours. Stir. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [6- (2-amino-2-oxoethoxy) -4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2- Crystals of dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.30 g, 61.2%) were obtained.
Melting point 186-188 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₂N_ThreeO_FiveF 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 64.59; H, 6.52; N, 8.37.
Found: C, 64.74; H, 6.32; N, 7.97.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.32 (1H, m), 3.85-4.00 (4H, m ), 4.35 (2H, s), 4.59 (1H, bs), 5.70 (1H, bs), 6.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.50 (1H, bs), 7.07 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.21-7.37 (3H, m), 7.46-7.58 (1H, m), 8.44 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(11) tert-butyl [6- (2-amino-2-oxoethyl) -4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl carbamate (0.25 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL) was added to a solution of g, 0.5 mmol) in ethyl acetate (5 mL), and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2-[[3- (aminomethyl) -4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] An amorphous form of oxy] acetamide (0.02 g, 10.0%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.66 (2H, bs), 2.18-2.32 (1H, m), 4.07-4.28 (3H, m ), 4.35 (2H, s), 5.77 (1H, bs), 6.27 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.51 (1H, bs), 7.05 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.22 -7.35 (3H, m), 7.45-7.56 (1H, m), 8.44 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0232]
Example 155
3- (Aminomethyl) -4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide hydrochloride
(1) tert-butyl [4- (2-fluorophenyl) -6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (Example 8 (9)) (2.42 g, 5.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (30 mL) was added sodium hydride (60% oily, 0.33 g, 8.3 mmol) at 0 ° C and stirred at 0 ° C for 30 minutes. N-phenyltrifluoromethanesulfonimide (2.97 g, 8.3 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-6-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] An amorphous form of methyl carbamate (2.91 g, 92.4%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 2.17-2.31 (1H, m), 3.89-3.99 (1H, m ), 4.07-4.27 (2H, m), 4.33-4.44 (1H, m), 4.59 (1H, bs), 6.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.21-7.44 (1H, m), 7.48- 7.60 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) tert-butyl [4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-6-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (2.86 g, 5 mmol) And 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (0.14 g,
0.25 mmol), triethylamine (0.77 mL, 5.5 mmol), palladium acetate (56 mg, 0.25 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) and methanol (20 mL) at 100 ° C under 5 atmospheres of carbon monoxide. Stir for hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro- Crystals of 6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (2.23 g, 92.5%) were obtained.
Melting point 180-181 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₁N₂O_FiveAs F
Theoretical values: C, 67.20; H, 6.48; N, 5.81.
Found: C, 66.95; H, 6.55; N, 5.75.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.19-2.33 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.89-4.43 (4H, m), 4.62 (1H, bs), 7.23-7.38 (3H, m), 7.47-7.58 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0233]
(3) 3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (1.93 1N Sodium hydroxide (8 mL) was added to a solution of g, 4 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) and methanol (10 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether to give 3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1, Crystals of 2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (1.77 g, 94.7%) were obtained.
Melting point 213-214 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₂₉N₂O_FiveAs F
Theoretical values: C, 66.65; H, 6.24; N, 5.98.
Found: C, 66.51; H, 6.50; N, 5.99.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.19-2.32 (1H, m), 4.84 (1H, bs), 7.22-7.34 (3H, m), 7.46-7.57 (1H, m), 7.65 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.4 Hz). 4) 3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (0.70 g, 1.5 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.58 g, 3 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.46 g, 3 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL) The solution was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give 3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2 Crystals of -dihydro-6-isoquinolinecarboxamide (0.67 g, 95.7%) were obtained.
Melting point 232-233 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₀N_ThreeO_FourAs F
Theoretical values: C, 66.79; H, 6.47; N, 8.99.
Found: C, 66.39; H, 6.75; N, 8.93.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.22-2.30 (1H, m), 3.92-4.19 (3H, m ), 4.32-4.40 (1H, m), 4.69 (1H, bs), 5.78 (1H, bs), 6.10 (1H, bs), 7.23-7.35 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.47-7.54 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(5) 3-[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamide (0.37 g, 0.8 mmol) in ethyl acetate (5 mL) was added 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diethyl ether to give 3- (aminomethyl) -4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6. -Crystals of carboxamide hydrochloride (0.30 g, 93.8%) were obtained.
Melting point 216-218 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H_{twenty three}N_ThreeO₂ClF 2H₂As O
Theoretical values: C, 57.34; H, 6.19; N, 9.55.
Found: C, 57.41; H, 5.93; N, 9.71.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.01-2.16 (1H, m), 3.62-3.80 (1H, m), 4.02-4.23 (3H , m), 7.43-7.66 (6H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, bs), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.72 (3H, bs) .
[0234]
Example 156
3- (Aminomethyl) -4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carbonitrile hydrochloride
(1) 3-[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamide (Example 10 ( 4)) A solution of (0.23 g, 0.5 mmol) and cyanuric chloride (0.28 g, 1.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mmol) was stirred at 0 ° C for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give tert-butyl [6-cyano-4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] Crystals of methyl carbamate (0.19 g, 86.4%) were obtained.
Melting point 191-192 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₂₈N_ThreeO_ThreeAs F
Theoretical values: C, 69.47; H, 6.28; N, 9.35.
Found: C, 69.37; H, 6.42; N, 9.24.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.18-2.32 (1H, m), 3.89-4.05 (1H, m ), 4.07-4.44 (3H, m), 4.58 (1H, bs), 7.20-7.40 (4H, m), 7.50-7.61 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 8.56 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(2) tert-butyl [6-cyano-4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.13 g, 0.3 mmol) in ethyl acetate (5 mL) A solution of 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL) was added to the solution, and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diethyl ether to give 3- (aminomethyl) -4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6. -Crystals of carbonitrile hydrochloride (0.11 g, 91.7%) were obtained.
Melting point 228-230 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.76-3.83 (1H, m), 3.96-4.22 (3H , m), 7.30 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.41-7.72 (4H, m), 7.99 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.4
Hz), 8.74 (3H, bs).
[0235]
Example 157
2-[[3- (Aminomethyl) -4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride
(1) 6-Benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (10.26 g, 20 mmol) and 3-fluorophenylboronic acid A mixture of toluene (50 mL), ethanol (10 mL) and water (10 mL) of (3.36 g, 24 mmol) and sodium carbonate (5.30 g, 50 mmol) was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Tetrakis triphenylphosphine palladium (1.16 g, 1 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was heated to reflux for 12 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel column chromatography to give 6-benzyloxy-4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (6.31 g , 68.7%).
Melting point 127-128 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₂₆NO_FourAs F
Theoretical values: C, 73.19; H, 5.70; N, 3.05.
Found: C, 73.03; H, 5.63; N, 2.77.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.91 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.04-2.19 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.8-4.00 (2H, m), 4.99 (2H, s), 6.57 (1H) , d, J = 2.4 Hz), 6.96-7.21 (4H, m), 7.24-7.46 (6H, m), 8.43 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) 6-Benzyloxy-4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (5.97 g, 13 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL ) And methanol (50 mL) was added an aqueous solution (10 mL) of lithium hydroxide monohydrate (1.64 g, 39 mmol). The resulting mixture was heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL), oxalyl chloride (1.0 mL, 12 mmol) and N, N-dimethylformamide (3drops) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL). The obtained solution was added dropwise at 0 ° C. to a suspension of sodium tetrahydroborate (1.32 g, 35 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (30 mL). The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain crystals of 6-benzyloxy-4- (3-fluorophenyl) -3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (1.39 g, 32.2%) Got.
Melting point: 146-146.5 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₂₆NO_ThreeAs F
Theoretical values: C, 75.15; H, 6.07; N, 3.25.
Found: C, 74.87; H, 6.06; N, 3.12.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.28 (1H, m), 2.58 (1H, bs), 4.16 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.41 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.91 (2H, s), 6.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.95-7.37 (9H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(3) 6-Benzyloxy-4- (3-fluorophenyl) -3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (3.88 g, 9 mmol) in a suspension of toluene (30 mL) Thionyl (1.3 mL, 18 mmol) was added. The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 6-benzyloxy-3-chloromethyl-4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (3.71 g, 91.8%) of an oil was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.31 (1H, m), 4.14 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.35 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.98-7.32 (9H, m), 7.42-7.53 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0236]
(4) of 6-benzyloxy-3-chloromethyl-4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (3.60 g, 8 mmol) and potassium phthalimide (2.22 g, 12 mmol) A solution of N, N-dimethylformamide (30 mL) was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2-[[6-benzyloxy-4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3- Crystals of isoquinolinyl] methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (3.95 g, 88.2%) were obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.27 (1H, m), 4.03 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.75 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.98-7.14 (4H, m), 7.21-7.40 (6H, m), 7.68-7.78 (4H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz) .
(5) 2-[[6-Benzyloxy-4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl] -1H-isoindole-1,3 Hydrazine monohydrate (1.0 mL, 21 mmol) was added to a solution of (2H) -dione (3.92 g, 7 mmol) in ethanol (50 mL). The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL) and di-t-butyl dicarbonate (2.4 mL, 10.5 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [(6-benzyloxy-4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl. Crystals of carbamate (3.47 g, 93.5%) were obtained.
Melting point 180-181 ° C.
Elemental analysis value C₃₂H₃₅N₂O_FourAs F
Theoretical values: C, 72.43; H, 6.65; N, 5.28.
Found: C, 72.30; H, 6.48; N, 5.32.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.28 (1H, m), 4.02 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.16 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.94 (2H, s), 6.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.89-7.35 (9H, m), 7.41-7.52 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(6) tert-butyl [(6-benzyloxy-4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (3.18 g, 6 mmol) and A suspension of 5% palladium on carbon (1.0 g) in tetrahydrofuran (20 mL) and ethanol (20 mL) was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were crystallized from ethyl acetate-n-hexane to give tert-butyl [(4- (3-fluorophenyl) -6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3- Crystals of isoquinolinyl) methylcarbamate (2.54 g, 96.2%) were obtained.
Melting point 161-163 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₂₉N₂O_FourAs F
Theoretical values: C, 68.16; H, 6.64; N, 6.36.
Found: C, 67.91; H, 6.89; N, 6.38.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.14-2.24 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.18 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.52 (1H, bs), 6.34 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.94-7.13 (4H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 7.87 (1H, bs), 8.26 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(7) tert-butyl [(4- (3-fluorophenyl) -6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.44 g, 1 mmol) and 2 -Iodoacetamide (0.37 g, 2 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (0.3 mL, 2 mmol) in N, N-dimethylacetamide (10 mL) at 70 ° C for 10 Stir for hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [6- (2-amino-2-oxoethoxy) -4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2- Crystals of dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.21 g, 42.9%) were obtained.
Melting point: 241-242 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₂N_ThreeO_FiveF 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 64.59; H, 6.52; N, 8.37.
Found: C, 64.61; H, 6.66; N, 8.07.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.19-2.34 (1H, m), 4.04 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.35 (2H, s), 4.86 (1H, bs), 6.15 (1H, bs), 6.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.59 (1H, bs), 6.99-7.25 (4H, m), 7.45-7.54 (1H, m) , 8.42 (1H, d, J = 9.2 Hz).
(8) tert-butyl [6- (2-amino-2-oxoethoxy) -4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl carbamate ( To a solution of 0.15 g, 0.3 mmol) in ethyl acetate (5 mL) was added 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL), and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2-[[3- (aminomethyl) -4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2- Crystals of dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride (0.12 g, 92.3%) were obtained.
Melting point 209-210 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.84 (2H, bs), 3.94-4.08 (2H, m), 4.39 (2H, s), 6.29 (1H , d, J = 2.2 Hz), 7.18-7.41 (5H, m), 8.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.59 (3H, bs).
[0237]
Example 158
3- (Aminomethyl) -4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide hydrochloride
(1) tert-butyl [4- (3-fluorophenyl) -6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (Example 11 (6)) (1.76 g, 4 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 mL) was added sodium hydride (60% oily, 0.19 g, 4.8 mmol) at 0 ° C and stirred at 0 ° C for 30 minutes. N-phenyltrifluoromethanesulfonimide (1.71 g, 4.8 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-6-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] An oily product of methyl carbamate (2.30 g, 100%) was obtained.¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.50 (1H, bs), 6.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.96-7.08 (2H, m), 7.18-7.59 (3H, m), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) tert-butyl [(4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-6-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (2.29 g, 4 mmol ), 1,3-bis (diphenylphosphino) ferrocene (0.11 g, 0.2 mmol), triethylamine (0.6 mL, 4.4 mmol) and palladium acetate (45 mg, 0.2 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) and methanol (20 mL) The mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 1 hour under a carbon monoxide atmosphere of 5 atm. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro- Crystals of 6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (1.76 g, 91.2%) were obtained.
Melting point 206-208 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₁N₂O_FiveAs F
Theoretical values: C, 67.20; H, 6.48; N, 5.81.
Found: C, 66.96; H, 6.63; N, 5.59.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.18-2.30 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.54 (1H, bs), 6.99-7.08 (2H, m), 7.18-7.27 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(3) 3-[[((tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (1.45 1N Sodium hydroxide (6 mL) was added to a solution of g, 3 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) and methanol (10 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized with ethyl acetate-n-hexane to give 3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2- Crystals of dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (1.34 g, 95.7%) were obtained.
Melting point 206-207 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₂₉N₂O_FiveAs F
Theoretical values: C, 66.65; H, 6.24; N, 5.98.
Found: C, 66.39; H, 6.33; N, 5.63.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.48 (9H, s), 2.10-2.29 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.17 (2H, d, J = 4.4 Hz), 5.49 (1H, bs), 7.05-7.27 (3H, m), 7.44-7.58 (2H, m), 7.86-7.90 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz) .
(4) 3-[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (1.17 g, 2.5 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.96 g, 5 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.76 g, 5 mmol) in N, N-dimethylformamide ( The solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give 3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2 Crystals of -dihydro-6-isoquinolinecarboxamide (0.81 g, 69.8%) were obtained.
Melting point 147-149 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₀N_ThreeO_FourF 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 65.53; H, 6.56; N, 8.82.
Found: C, 65.91; H, 6.44; N, 8.87.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.14-2.30 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.73 (1H, bs), 5.77 (1H, bs), 6.11 (1H, bs), 6.98-7.25 (3H, m), 7.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.45-7.56 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(5) 3-[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamide (0.28 g, 0.6 mmol) in ethyl acetate (5 mL) was added 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diethyl ether to give 3- (aminomethyl) -4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6. -Crystals of carboxamide hydrochloride (0.22 g, 91.7%) were obtained.
Melting point 292-293 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H_{twenty three}N_ThreeO₂ClF 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 61.09; H, 5.86; N, 10.18.
Found: C, 60.79; H, 6.09; N, 10.04.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.02-2.19 (1H, m), 3.87 (2H, bs), 4.00-4.20 (2H, m), 7.26-7.45 (4H, m), 7.58 -7.69 (2H, m), 8.01 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.19 (1H, bs), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.61 (3H, bs).
[0238]
Example 159
(E) -3- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide hydrochloride
(1) 3-[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (6.31 g, 14 mmol) and N -To a solution of methylmorpholine (1.8 mL, 16.8 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) was added ethyl chloroformate (1.6 mL, 16.8 mmol) at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 10 min. Sodium tetrahydroborate (1.59 g, 42 mmol) and methanol (5 mL) were added to the resulting mixture, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The precipitated crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl (6-hydroxymethyl-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (4.73 g, 77.4%).
Melting point 169-170 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₂N₂O_FourAs
Theoretical values: C, 71.53; H, 7.39; N, 6.42.
Found: C, 71.25; H, 7.49; N, 6.35.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.04 (1H, bs), 2.16-2.29 (1H, m), 4.06 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.64 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.66 (1H, bs), 6.89 (1H, s), 7.22-7.27 (2H, m), 7.49-7.54 (4H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(2) Tetrabutyl (6-hydroxymethyl-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (4.58 g, 10.5 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) To this was added manganese dioxide (13.7 g), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After manganese dioxide was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl (6-formyl-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (4.12 g, 90.4% ) Was obtained.
Melting point 183-184 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₀N₂O_FourAs
Theoretical values: C, 71.87; H, 6.96; N, 6.45.
Found: C, 71.79; H, 6.84; N, 6.36.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.19-2.32 (1H, m), 4.10 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.51 (1H, bs), 7.26-7.30 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.51-7.59 (3H, m), 7.92 (1H, dd, J = 1.4, 8.2 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 9.95 (1H, s).
(3) Sodium hydride (60% oily, 0.20 g, 5 mmol) was added to a solution of diethylphosphonoacetic acid ethyl ester (1.0 mL, 5 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 mL) at room temperature. Stir for minutes. The resulting mixture was mixed with tert-butyl (6-formyl-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (2.17 g, 5 mmol) in N, N-dimethyl Formamide (20 mL) solution was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -3- [3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl- An amorphous form of 1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenoic acid ethyl ester (2.03 g, 71.7%) was obtained.
Melting point 147-148 ° C.
Elemental analysis value C₃₀H₃₆N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 71.40; H, 7.19; N, 5.55.
Found: C, 71.37; H, 7.15; N, 5.43.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 2.18-2.31 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.13-4.28 (4H, m), 4.53 (1H, bs), 6.37 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.18-7.28 (2H , m), 7.44-7.67 (5H, m), 8.44 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(4) (E) -3- [3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2- 1N sodium hydroxide (3 mL) was added to a solution of propenoic acid ethyl ester (0.70 g, 1.4 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) and ethanol (10 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give (E) -3- [3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl Crystals of 1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenoic acid (0.56 g, 84.8%) were obtained.
Melting point 172-173 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₃₂N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 70.27; H, 7.16; N, 5.85.
Found: C, 70.08; H, 6.80; N, 5.65.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.48 (9H, s), 2.16-2.24 (1H, m), 4.06 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.15 (2H, d, J = 4.0 Hz), 5.62 (1H, bs), 6.27 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.82 (1H, s), 7.33-7.40 (3H, m), 7.48-7.58 (3H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(5) (E) -3- [3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2- N of propenoic acid (0.33 g, 0.7 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.27 g, 1.4 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.21 g, 1.4 mmol) , N-dimethylformamide (10 mL) solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -3- [3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl- Crystals of 1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide (0.31 g, 93.9%) were obtained.
Melting point: 146-147 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₃₃N_ThreeO_Four 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 70.05; H, 7.03; N, 8.75.
Found: C, 70.08; H, 7.09; N, 8.64.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.16-2.24 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.96 (1H, bs), 5.75 (1H, bs), 6.38 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.94 (1H, s), 7.26-7.30 (2H, m), 7.40-7.56 (5H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(6) (E) -3- [3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2- To a solution of propenamide (0.24 g, 0.5 mmol) in ethyl acetate (5 mL) was added 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL), and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diisopropyl ether to give (E) -3- [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1, Crystals of 2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide hydrochloride (0.20 g, 95.2%) were obtained.
Melting point 223-225 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₂₆N_ThreeO₂Cl 1.5H₂As O
Theoretical values: C, 62.93; H, 6.66; N, 9.57.
Found: C, 63.15; H, 6.66; N, 9.34.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.06-2.16 (1H, m), 3.87 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.08 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.19 (1H, bs), 7.31 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.42-7.44 (2H, m), 7.54-7.63 (3H, m), 7.69 (1H, bs), 7.78 (1H, dd, J = 1.2, 8.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.62 (3H, bs).
[0239]
Example 160
(E) -3- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide
(1) (E) -3- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide hydrochloride (Examples) 159 (6)) (0.13 g, 0.3 mmol) was dissolved in water (10 mL), saturated aqueous potassium carbonate solution (10 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The precipitated crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -3- [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl ] -2-Propenamide (0.06 g, 54.5%) crystals were obtained.
Melting point 228-230 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (2H, bs), 2.19-2.33 (1H, m), 3.69 (2H, s), 4.22 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.70 (2H, bs), 6.43 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.47-7.55 (4H, m), 7.58 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Recrystallization from ethanol-ethyl acetate gave another crystalline form.
Melting point 275-276 ° C

[0240]
Example 161
2-[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride
(1) To a suspension of 4-benzyloxyphthalic anhydride (2.54 g, 10 mmol) in ethanol (30 mL) was added 20% sodium ethoxide ethanol solution (3.74 g, 11 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Stir. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid (150 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in N, N-dimethylformamide (200 mL) and add 2- (isobutylamino) acetic acid tert-butyl ester (2.25 g, 12 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide Hydrochloride (2.30 g, 12 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (1.84 g, 12 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (30 mL) and 20% sodium ethoxide-ethanol solution (6.80 g, 20 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid (20 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and the previously eluted component was concentrated to give 7-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid tert An oil of butyl ester (0.40 g, 9.5%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.82 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.78-1.87 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 7.5 Hz), 5.25 (2H, s), 7.25-7.48 (6H, m), 7.96-7.98 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.34 (1H, s).
Concentrate the components that elute later and crystallize 6-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid tert-butyl ester (1.51 g, 35.7%) Got.
Melting point 133-134 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₂₉NO_FiveAs
Theoretical values: C, 70.90; H, 6.90; N, 3.31.
Found: C, 70.84; H, 6.85; N, 3.11.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.81 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.64 (9H, s), 1.73-1.84 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.21 (2H, s), 7.29 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.35-7.51 (5H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.17 (1H , s).
(2) 6-Benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid tert-butyl ester (6.35 g, 15 mmol) in N, N-dimethylformamide ( 50 mL) To the solution was added sodium hydride (60% oily, 0.72 g, 18 mmol) at 0 ° C and stirred at 0 ° C for 30 minutes. N-phenyltrifluoromethanesulfonimide (6.43 g, 18 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid tert-butyl ester (6.62 g , 81.2%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.64 (9H, s), 2.04-2.15 (1H, m), 4.03 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.18 (2H, s), 7.20-7.56 (7H, m), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz).
(3) 6-Benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy 1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid tert-butyl ester (6.52 g, 12 mmol) and phenylboronic acid (1.76 g, 14.4 mmol) and sodium carbonate (3.18
g, 30 mmol) of toluene (50 mL), ethanol (10 mL) and water (10 mL) were stirred at room temperature for 10 minutes under an argon atmosphere. Tetrakis triphenylphosphine palladium (0.69 g, 0.6 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was heated to reflux for 10 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid tert-butyl ester (5.01 g, 86.4% ) Was obtained.
Melting point 138-139 ° C.
Elemental analysis value C₃₁H₃₃NO_FourAs
Theoretical values: C, 76.99; H, 6.88; N, 2.90.
Found: C, 77.04; H, 6.80; N, 2.70.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.15 (9H, s), 2.17-2.27 (1H, m), 3.98 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.95 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.25-7.36 (6H, m), 7.40-7.45 (4H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(4) 6-Benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid tert-butyl ester (9.03 g, 25 mmol) in trifluoroacetic acid (30 mL) The solution was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinoline. Crystals of carboxylic acid (3.50 g, 82.0%) were obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.85 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.09-2.14 (1H, m), 3.83 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.96 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.09-7.44 (11H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.7 Hz).
(5) 6-Benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (3.42 g, 8 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) in oxalyl chloride (0.84 mL, 9.6 mmol) and N, N-dimethylformamide (3 drops) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). The resulting solution was added dropwise at 0 ° C. to a suspension of sodium tetrahydroborate (1.06 g, 28 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (20 mL). The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to obtain 6-benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (2.92 g, 88.5%) crystals. It was.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.40 (2H, m), 4.18 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.43 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.21-7.34 (7H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 8.30 (1H, d, J = 9.0 Hz).
[0241]
(6) Thionyl chloride (1.0 mL, 6 mL) in a suspension of 6-benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (2.89 g, 7 mmol) in toluene (30 mL) 14 mmol) was added. The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 6-benzyloxy-3-chloromethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (2.61 g, 86.4 %) Crystals were obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.12-2.31 (1H, m), 4.16 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.37 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.3, 9.0 Hz), 7.19-7.35 (7H, m), 7.45-7.54 (3H, m), 8.41 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(7) 6-Benzyloxy-3-chloromethyl-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (2.59 g, 6 mmol) and potassium phthalimide (1.67 g, 9 mmol) in N, N-dimethyl The formamide (30 mL) solution was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2-[(6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl]- Crystals of 1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (3.04 g, 93.5%) were obtained.
Melting point 113-114 ° C.
Elemental analysis value C₃₅H₃₀N₂O_Four0.25H₂As O
Theoretical values: C, 76.83; H, 5.62; N, 5.12.
Found: C, 76.68; H, 5.79; N, 4.93.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 4.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.76 (2H, s), 4.91 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.20-7.39 (10H, m), 7.66-7.76 (4H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(8) 2-[(6-Benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione Hydrazine monohydrate (0.8 mL, 16.5 mmol) was added to a solution of (2.98 g, 5.5 mmol) in ethanol (30 mL). The resulting mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL) and di-t-butyl dicarbonate (1.9 mL, 8.3 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl (6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate ( 2.29 g, 81.2%) of crystals were obtained.
Melting point 141-142 ° C.
Elemental analysis value C₃₂H₃₅N₂O_FourAs
Theoretical values: C, 74.97; H, 7.08; N, 5.46.
Found: C, 74.60; H, 7.13; N, 5.45.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.16-2.30 (1H, m), 4.03 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.17 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.45 (1H, bs), 4.92 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.17-7.37 (7H , m), 7.47-7.52 (3H, m), 8.38 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(9) tert-butyl (6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (2.05 g, 4 mmol) and 5% palladium on carbon (0.6 A suspension of g) in tetrahydrofuran (10 mL) and ethanol (10 mL) was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl (6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (1.56 g, 92.3%) of crystals were obtained.
Melting point 218-219 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₀N₂O_FourAs
Theoretical values: C, 71.07; H, 7.16; N, 6.63.
Found: C, 70.85; H, 7.10; N, 6.62.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.42 (9H, s), 2.14-2.24 (1H, m), 4.02 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.47 (1H, bs), 6.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.20-7.27 (2H, m), 7.43-7.46 (3H, m), 7.97 (1H, bs), 8.30 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(10) tert-butyl (6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.63 g, 1.5 mmol) and 2-iodoacetamide (0.43 g , 2.3 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (0.34 mL, 2.3 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL) were stirred at 80 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl 6- (2-amino-2-oxoethoxy) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] Crystals of methyl carbamate (0.32 g, 44.4%) were obtained.
Melting point 226-227 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₃N_ThreeO_FiveAs
Theoretical values: C, 67.62; H, 6.94; N, 8.76.
Found: C, 67.36; H, 6.73; N, 8.60.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.07-2.21 (1H, m), 3.88 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.95 (2H, d, J = 4.0 Hz), 4.34 (2H, s), 6.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.34-7.52 (8H, m), 8.24 (1H , d, J = 8.8 Hz).
(11) tert-Butyl [6- (2-amino-2-oxoethoxy) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.24 g, 0.5 mmol ) In ethyl acetate (5 mL) was added 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL), and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diethyl ether to give 2-[[3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro Crystals of -6-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride (0.19 g, 95.0%) were obtained.
Melting point 185-186 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₂₆N_ThreeO_ThreeCl 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 62.23; H, 6.44; N, 9.75.
Found: C, 62.18; H, 6.40; N, 9.89.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.01-2.18 (1H, m), 3.37 (2H, bs), 3.85 (2H, bs), 4.05 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.36 (2H, s), 6.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.36-7.40 (2H, m), 7.52-7.58 (3H, m) , 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (3H, s).
[0242]
Example 162
2-[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetamide
(1) tert-butyl [6- (2-amino-2-oxoethoxy) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.38 g, 0.8 mmol ) Was added to a solution of 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL), and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was suspended in 1N aqueous sodium hydroxide solution and stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The precipitated crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2-[[3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy]. Crystals of acetamide (0.19 g, 63.3%) were obtained.
Melting point 161-163 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H_{twenty five}N_ThreeO_Three 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 68.82; H, 6.69; N, 10.94.
Found: C, 69.02; H, 6.71; N, 10.80.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.29 (2H, bs), 2.18-3.66 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.32 (2H, s), 5.81 (1H, bs), 6.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.51 (1H, bs), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.24-7.29 (2H, m), 7.44 -7.56 (3H, m), 8.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (3H, s).
Example 163
(E) -3- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide hydrochloride
(1) 4-Butoxy-3-[[((tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (4.60 g, 10 mmol) and N -To a solution of methylmorpholine (1.3 mL, 12 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) was added ethyl chloroformate (1.2 mL, 12 mmol) at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes. Sodium tetrahydroborate (1.13 g, 30 mmol) and methanol (5 mL) were added to the resulting mixture, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The precipitated crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl (4-butoxy-6-hydroxymethyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (2.89 g, 64.8%) of crystals were obtained.
Melting point 92-93 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₈N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 67.24; H, 8.58; N, 6.27.
Found: C, 67.09; H, 8.43; N, 6.25.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46-1.63 (11H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 2.80 (1H, bs), 3.85 (2H , t, J = 6.8 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.82 (2H, s), 5.15 (1H, bs), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) tert-butyl (4-butoxy-2-cyclopropylmethyl-6-formyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (2.27 g, 6.2 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) Manganese dioxide (8.1 g) was added to the solution and stirred at room temperature for 12 hours. After manganese dioxide was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl (4-butoxy-6-formyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (2.52 g, 91.6% ) Was obtained.
Melting point 149-150 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₈N₂O_Five0.25H₂As O
Theoretical values: C, 66.87; H, 8.19; N, 6.24.
Found: C, 67.09; H, 8.15; N, 6.05.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (9H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.71 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 3.91 (2H , t, J = 6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.61 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.72 (1H, bs), 7.96 (1H, dd, J = 1.7, 8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.19 (1H, s).
[0243]
(3) Sodium hydride (60% oily, 0.22 g, 5.5 mmol) was added to a solution of diethylphosphonoacetic acid ethyl ester (1.1 mL, 5.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (30 mL) and 10% at room temperature. Stir for minutes. The resulting mixture was mixed with tert-butyl (4-butoxy-6-formyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (2.45 g, 5.5 mmol) N, N-dimethyl Formamide (10 mL) solution was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (E) -3- [4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-neopentyl-1-oxo-1,2- An amorphous form of dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenoic acid ethyl ester (2.03 g, 71.7%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.66 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.2 Hz) ), 4.71 (1H, bs), 6.58 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.79 (1H , d, J = 16.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(4) (E) -3- [4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2- 1N sodium hydroxide (3 mL) was added to a solution of propenoic acid ethyl ester (0.67 g, 1.3 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) and ethanol (5 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give (E) -3- [4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-neopentyl-1-oxo Crystals of 1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenoic acid (0.53 g, 84.1%) were obtained.
Melting point 138-139 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₈N₂O₆As
Theoretical values: C, 66.64; H, 7.87; N, 5.76.
Found: C, 66.57; H, 7.84; N, 5.57.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (9H, s), 1.49-1.67 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.59 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.32 (1H, bs), 6.57 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.5 Hz).
(5) (E) -3- [4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2- N of propenoic acid (0.34 g, 0.7 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.27 g, 1.4 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.21 g, 1.4 mmol) , N-dimethylformamide (10 mL) solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -3- [4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-neopentyl-1-oxo- Crystals of 1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide (0.29 g, 87.9%) were obtained.
Melting point 121-122 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₉N_ThreeO_Five0.5H₂As O
Theoretical values: C, 65.56; H, 8.15; N, 8.50.
Found: C, 66.18; H, 8.06; N, 8.59.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 1.53-1.65 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.58 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.92 (1H, bs), 5.74 (1H, bs), 5.91 (1H, bs), 6.60 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(6) (E) -3- [4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2- To a solution of propenamide (0.24 g, 0.5 mmol) in ethyl acetate (5 mL) was added 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL), and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diethyl ether to give (E) -3- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1, Crystals of 2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide hydrochloride (0.19 g, 90.5%) were obtained.
Melting point 187-188 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₃₂N_ThreeO_ThreeCl 0.75H₂As O
Theoretical values: C, 60.68; H, 7.75; N, 9.65.
Found: C, 60.53; H, 7.74; N, 9.73.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.3 Hz) ), 4.12 (2H, bs), 4.24 (2H, bs), 4.91 (1H, bs), 6.84 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.29 (1H, bs), 7.63 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (1H, bs), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.58 (3H, bs).
[0244]
Example 164
2-[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) -1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride
(1) A solution of 4-benzyloxyphthalic anhydride (4.07 g, 16 mmol) and ethyl 2- (isobutylamino) acetate (2.86 g, 18 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (30 mL), and potassium carbonate (2.21 g, 16 mmol) and ethyl iodide (1.5 mL, 19.2 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (50 mL) and 20% sodium ethoxide-ethanol solution (10.9 g, 32 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid (70 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, the previously eluted component was concentrated, and ethyl 7-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylate An oil of ester (4.21 g, 66.6%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.82 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.77-1.91 (1H, m), 4.42-4.52 (4H, m), 7.31-7.58 (6H , s), 7.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.45 (1H, s).
Concentrate the later eluted components to obtain crystals of 6-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (0.80 g, 12.7%) It was.
Melting point 92-93 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H_{twenty five}NO_FiveAs
Theoretical values: C, 69.86; H, 6.37; N, 3.54.
Found: C, 69.68; H, 6.20; N, 3.51.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.81 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.73-1.87 (1H, m), 4.39 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.48 ( 2H, q, J = 7.2 Hz), 5.21 (2H, s), 7.28-7.49 (6H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.23 (1H, s).
(2) 6-Benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (5.93 g, 15 mmol) and 4,4,4-trifluorobutano 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine (7.57 g, 30 mmol) was added to a solution of -l (2.31 g, 18 mmol) and tributylphosphine (7.5 mL, 30 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) -1,2 An oil of -dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (6.71 g, 88.5%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.90-2.37 (5H, m), 3.83-3.92 (4H, m), 4.43 (2H, q , J = 7.2 Hz), 5.22 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.33-7.46 (5H, m), 8.37 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(3) 6-Benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) -1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (6.57 g, 13 mmol) To an ethanol (50 mL) solution of sodium hydroxide (2.08 g, 52 mmol) in water (20 mL) was added. The resulting mixture was heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) -1,2-dihydro- Crystals of 3-isoquinolinecarboxylic acid (4.89 g, 78.7%) were obtained.
Melting point 130-131 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.85 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.92-2.39 (5H, m), 3.89-3.93 (4H, m), 5.16 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 2.6 Hz) ), 7.71 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.32-7.41 (5H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0245]
(4) 6-Benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) -1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (4.77 g, 10 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL), oxalyl chloride (1.1 mL, 12 mmol) and N, N-dimethylformamide (3 drops) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). The resulting solution was added dropwise at 0 ° C. to a suspension of sodium tetrahydroborate (1.32 g, 35 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (50 mL). The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 6-benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) -1 (2H)- Crystals of isoquinolinone (4.02 g, 84.6%) were obtained.
Melting point 112-113 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₂₈NO_FourF_ThreeAs
Theoretical values: C, 65.67; H, 5.94; N, 2.95.
Found: C, 65.77; H, 6.21; N, 3.03.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.97-2.43 (5H, m), 2.56 (1H, bs), 3.83 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.03 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.76 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.20 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.30-7.45 (5H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(5) 6-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) -1 (2H) -isoquinolinone (3.80 g, 8 mmol) in toluene (30 mL) To the solution was added thionyl chloride (1.2 mL, 16 mmol). The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 6-benzyloxy-3-chloromethyl-2-isobutyl-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) -1 An oil of (2H) -isoquinolinone (3.42 g, 88.8%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.46 (5H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.04 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.76 ( 2H, s), 5.23 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.12-7.46 (6H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(6) 6-Benzyloxy-3-chloromethyl-2-isobutyl-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) -1 (2H) -isoquinolinone (3.37 g, 7 mmol) and potassium phthalimide (1.94 g , 10.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (30 mL) was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 2-[[6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) -1, Crystals of 2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (3.91 g, 94.4%) were obtained.
Melting point 131-132 ° C.
Elemental analysis value C₃₃H₃₁N₂O_FiveF_ThreeAs
Theoretical values: C, 66.88; H, 5.27; N, 4.73.
Found: C, 67.25; H, 5.21; N, 4.84.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.95-2.40 (5H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.97 ( 2H, s), 5.21 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.28-7.45 (5H, m), 7.68-7.87 (4H, m), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0246]
(7) 2-[[6-Benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl] -1H-iso Hydrazine monohydrate (0.95 mL, 19.5 mmol) was added to a solution of indole-1,3 (2H) -dione (3.85 g, 6.5 mmol) in ethanol (30 mL). The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL) and di-t-butyl dicarbonate (2.2 mL, 9.8 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl [6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) -1,2 Crystals of -dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.36 g, 87.8%) were obtained.
Melting point 117-118 ° C.
Elemental analysis value C₃₂H₃₇N₂O_FiveF_ThreeAs
Theoretical values: C, 64.04; H, 6.63; N, 4.98.
Found: C, 64.33; H, 6.75; N, 5.00.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 1.98-2.44 (5H, m), 3.78 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.93 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.72 (1H, bs), 5.22 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.31-7.46 (5H, m), 8.34 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(8) tert-butyl [6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (3.09 g, A suspension of 5.5 mmol) and 5% palladium on carbon (1.0 g) in tetrahydrofuran (20 mL) and ethanol (20 mL) was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) -1,2-dihydro-3- Crystals of isoquinolinyl] methylcarbamate (2.48 g, 95.4%) were obtained.
Melting point 173-174 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₁N₂O_FiveF_ThreeAs
Theoretical values: C, 58.47; H, 6.61; N, 5.93.
Found: C, 58.61; H, 6.66; N, 5.84.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 2.03-2.45 (5H, m), 3.88 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.49 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.08-7.14 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.86 (1H, bs ).
(9) tert-butyl [6-hydroxy-2-isobutyl-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.47 g, 1 mmol), iodoacetamide (0.27 g, 1.5 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (0.22 mL, 1.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL) at 70 ° C. For 12 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [6- (2-amino-2-oxoethoxy) -2-isobutyl-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) -1-oxo Crystals of 1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.25 g, 48.1%) were obtained.
Melting point 184-186 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₄N_ThreeO₆F_ThreeAs
Theoretical values: C, 56.70; H, 6.47; N, 7.94.
Found: C, 56.43; H, 6.55; N, 7.87.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.47 (9H, s), 2.05-2.23 (2H, m), 2.32-2.52 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 3.96 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.49 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.62 (2H, s), 4.74 (1H, bs), 5.81 (1H, bs), 6.54 (1H , bs), 7.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(10) tert-butyl [6- (2-amino-2-oxoethoxy) -2-isobutyl-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) -1-oxo-1,2-dihydro-3- To a solution of isoquinolinyl] methylcarbamate (0.18 g, 0.35 mmol) in ethyl acetate (5 mL) was added 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL), and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diisopropyl ether to give 2-[[3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4- (4,4,4- Crystals of (trifluorobutoxy) -1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride (0.15 g, 93.8%) were obtained.
Melting point 147-148 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₇N_ThreeO_FourClF_Three H₂As O
Theoretical values: C, 49.64; H, 6.04; N, 8.68.
Found: C, 49.73; H, 5.97; N, 8.60.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.88 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.96-2.13 (3H, m), 2.56-2.71 (2H, m), 3.93-4.02 (4H, m), 4.15 (2H, d, J = 4.2 Hz), 4.67 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.49 (1H, bs), 7.76 (1H, bs) , 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.73 (3H, s).
[0247]
Example 165
2-[[3- (Aminomethyl) -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride
(1) 6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (7.70 g, 15
mmol), 4-fluorophenylboronic acid (2.52 g, 18 mmol), sodium carbonate (3.97 g, 37.5 mmol) in toluene (50 mL), methanol (10 mL) and water (10 mL) under an argon atmosphere. And stirred at room temperature for 30 minutes. Tetrakis triphenylphosphine palladium (0.87 g, 0.9 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was heated to reflux for 12 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 6-benzyloxy-4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (5.16 g , 74.9%).
Melting point 118-119 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₂₆NO_FourAs F
Theoretical values: C, 73.19; H, 5.70; N, 3.05.
Found: C, 72.92; H, 5.79; N, 2.97.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.02-2.21 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.93 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.99 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.07-7.40 (10H, m), 8.43 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) 6-Benzyloxy-4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (5.05 g, 11 mmol) in methanol (30 mL ) To the solution was added an aqueous solution (10 mL) of lithium hydroxide monohydrate (1.38 g, 33 mmol). The resulting mixture was heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 6-benzyloxy-4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (3.94 g, 80.5%).
Melting point 236-237 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H_{twenty four}NO_FourAs F
Theoretical values: C, 72.80; H, 5.43; N, 3.14.
Found: C, 72.41; H, 5.28; N, 3.02.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.86 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.24 (1H, m), 3.89 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.99 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.04-7.16 (3H, m), 7.24-7.37 (7H, m), 8.25 (1H, d, J = 9.2 Hz).
(3) 6-Benzyloxy-4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (3.79 g, 8.5 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) To the mixture, oxalyl chloride (0.9 mL, 10.2 mmol) and N, N-dimethylformamide (3 drops) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL). The resulting solution was added dropwise at 0 ° C. to a suspension of sodium tetrahydroborate (1.13 g, 30 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (30 mL). The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain crystals of 6-benzyloxy-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (3.31 g, 90.2%) Got.
Melting point 143-144 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₂₆NO_ThreeAs F
Theoretical values: C, 75.15; H, 6.07; N, 3.25.
Found: C, 75.04; H, 6.28; N, 3.22.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.25 (1H, m), 2.70 (1H, bs), 4.16 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.41 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.89 (2H, s), 6.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.93-6.98 (1H, m), 7.13-7.34 (9H, m), 8.20-8.26 (1H, m) .
(4) 6-Benzyloxy-4- (4-fluorophenyl) -3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (3.24 g, 7.5 mmol) in a suspension of toluene (50 mL) Thionyl (1.1 mL, 15 mmol) was added. The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 6-benzyloxy-3-chloromethyl-4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (3.18 g, 94.4%) of crystals were obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.13-2.31 (1H, m), 4.14 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.35 (2H, s), 4.95 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.11-7.38 (10H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0248]
(5) of 6-benzyloxy-3-chloromethyl-4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (3.15 g, 7 mmol) and potassium phthalimide (1.94 g, 10.5 mmol) A solution of N, N-dimethylformamide (100 mL) was stirred at room temperature for 6 hours.
The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized with ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2-[[6-benzyloxy-4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl. ] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (3.42 g, 87.2%) was obtained.
Melting point 198-199 ° C.
Elemental analysis value C₃₅H₂₉N₂O_FourAs F
Theoretical values: C, 74.98; H, 5.21; N, 5.00.
Found: C, 74.83; H, 5.01; N, 4.82.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.27 (1H, m), 4.02 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.94 (2H, s), 6.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.02-7.14 (3H, m), 7.20-7.38 (7H, m), 7.66-7.78 (4H, m), 8.39 (1H, d, J = 9.2 Hz).
(6) 2-[[6-Benzyloxy-4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl] -1H-isoindole-1,3 Hydrazine monohydrate (0.9 mL, 18 mmol) was added to a solution of (2H) -dione (3.36 g, 6 mmol) in ethanol (30 mL). The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL) and di-t-butyl dicarbonate (2.1 mL, 9 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl [6-benzyloxy-4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3- Crystals of isoquinolinyl] methylcarbamate (3.16 g, 99.4%) were obtained.
Melting point 184-185 ° C.
Elemental analysis value C₃₂H₃₅N₂O_FourAs F
Theoretical values: C, 72.43; H, 6.65; N, 5.28.
Found: C, 72.07; H, 6.52; N, 5.18.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.14-2.27 (1H, m), 4.02 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.15 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.52 (1H, bs), 4.94 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06-7.11 (1H, m), 7.16-7.36 (9H, m), 8.34 -8.38 (1H, m).
(7) tert-butyl [6-benzyloxy-4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (2.65 g, 5 mmol) and 5 A suspension of% palladium on carbon (0.8 g) in ethanol (20 mL) and tetrahydrofuran (20 mL) was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give tert-butyl [4- (4-fluorophenyl) -6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] Crystals of methyl carbamate (3.11 g, 94.2%) were obtained.
Melting point 229-230 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₂₉N₂O_FourAs F
Theoretical values: C, 68.16; H, 6.64; N, 6.36.
Found: C, 67.98; H, 6.88; N, 6.20.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.11-2.24 (1H, m), 4.00 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.16 (2H, d, J = 3.6 Hz), 4.49 (1H, bs), 6.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.06-7.18 (4H, m), 7.90 (1H , bs), 8.26 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(8) tert-butyl [4- (4-fluorophenyl) -6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.44 g, 1 mmol) and 2- A solution of iodoacetamide (0.37 g, 2 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (0.30 mL, 2 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL) at 80 ° C. for 10 hours. Stir. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [6- (2-amino-2-oxoethoxy) -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2- Crystals of dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.24 g, 49.0%) were obtained.
Melting point 218-219 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₂N_ThreeO_FiveAs F
Theoretical values: C, 65.18; H, 6.48; N, 8.45.
Found: C, 64.84; H, 6.75; N, 8.25.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.13-2.30 (1H, m), 4.04 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.17 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.35 (2H, s), 4.54 (1H, bs), 5.75 (1H, bs), 6.28 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.49 (1H, bs), 7.04 (1H, dd , J = 2.5, 9.0 Hz), 7.21-7.24 (4H, m), 8.42 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(9) tert-butyl [6- (2-amino-2-oxoethoxy) -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl carbamate ( To a solution of 0.20 g, 0.4 mmol) in ethyl acetate (5 mL) was added 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 mL), and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2-[[3- (aminomethyl) -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1 , 2-Dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride (0.16 g, 94.1%) was obtained.
Melting point 189-190 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H_{twenty five}N_ThreeO_ThreeAs FCl
Theoretical values: C, 65.18; H, 6.48; N, 8.45.
Found: C, 64.84; H, 6.75; N, 8.25.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.84 (2H, bs), 4.04 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.38 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.0, 9.0 Hz), 7.34 (1H, bs), 7.38-7.43 (4H, m), 7.56 (1H, bs), 8.27 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.53 (3H, bs).
[0249]
Example 166
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-6- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-3-yl) -4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone
(1) methyl 3-[[((tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylate (0.24 g, 0.53 mmol) A mixture of hydrazine monohydrate (0.65 mL, 13.3 mmol) and methanol (6 mL) was stirred in a sealed tube at 75 ° C. Methanol-water (1: 1, 4 mL) was added to the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure to precipitate a solid. The solid was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give tert-butyl [6- (hydrazinocarbonyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl The carbamate (0.23 g, 94%) was obtained as a colorless solid.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.70 (1H, br), 7.20-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = (8.6 Hz).
(2) tert-butyl [6- (hydrazinocarbonyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.23 g, 0.50 mmol) and triethyl orthoacetate A mixture of (2.0 mL, 10.9 mmol) and n-butanol (10 mL) was heated to reflux for 20 minutes. 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (0.075 mL, 0.50 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. Acetic acid (0.040 mL, 0.70 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between water (10 mL) and ethyl acetate (30 mL), and the organic layer was washed with water (20 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate (9 g), and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 2: 1 (v / v)), and tert-butyl [2-isobutyl-6- (5-methyl-1,3,4- Oxadiazol-3-yl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.22 g, 91%) was obtained as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.57 (3H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.57 (1H, br), 7.20-7.35 (2H, m), 7.50-7.65 (4H, m), 8.05 (1H, dm, J = 8.4 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 2.8, 8.4 Hz).
(3) tert-butyl [2-isobutyl-6- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-3-yl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl ] 4N Hydrochloric acid ethyl acetate solution (4 mL) was added to methyl carbamate (0.20 g, 0.41 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diisopropyl ether (5 mL) was added to the residue, and the precipitated powder was collected by filtration. To this powder was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (30 mL), and the mixture was extracted twice with an ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1) solution (25 mL). The organic layers were combined, washed with saturated brine (25 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate (15 g), and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 20: 1 (v / v)) and recrystallized from n-hexane-ethyl acetate (5: 1) to give the title compound (0.11 g 72%) was obtained as pale yellow crystals.
Elemental analysis value C_{twenty three}H_{twenty four}N_FourO₂As
Theoretical values: C, 71.11; H, 6.23; N, 14.42.
Found: C, 71.09; H, 6.28; N, 14.37.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.40 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.69 (2H, bs), 4.24 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Melting point: 179-181 ° C
[0250]
Example 167
6-acetyl-3- (aminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 3-[[((tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (0.81 g, 1.8 mmol); N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (0.211 g, 2.16 mmol), 1-hydroxy-1H-benzotriazole monohydrate (0.365 g, 2.7 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) Triethylamine (0.301 mL, 2.16 mmol) was added to a mixture of carbodiimide hydrochloride (0.517 g, 2.7 mmol) and N, N-dimethylformamide (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was poured into 0.1 M citric acid aqueous solution (100 mL), and extracted three times with ethyl acetate (50 mL). The organic layers were combined, washed once with 0.1 M aqueous citric acid solution (50 mL), twice with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 mL), and once with saturated brine (50 mL), and then anhydrous magnesium sulfate (15 g ) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 3: 4 (v / v)), and tert-butyl (2-isobutyl-6-[[methoxy (methyl) amino] carbonyl] -1 -Oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.83 g, 94%) was obtained as a colorless solid.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.42 (3H, s), 4.09 (2H, d , J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.43 (1H, br), 7.20-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.69 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(2) tert-butyl (2-isobutyl-6-[[methoxy (methyl) amino] carbonyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.175 g, 0.355 mmol ) Was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL), and 3 M methylmagnesium bromide diethyl ether solution (0.15 mL, 0.43 mmol) was added dropwise under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then quenched with saturated aqueous ammonium chloride (5 mL). This was extracted with ethyl acetate (10 mL), and the organic layer was washed once with 0.1 M citric acid aqueous solution (10 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (10 mL), and saturated brine (10 mL), respectively. Dried over magnesium sulfate (12 g) and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 5: 2 (v / v)), and tert-butyl (6-acetyl-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1, 2-Dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.132 g, 83%) was obtained as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.27 (3H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.49 (1H, br), 7.20-7.30 (2H, m), 7.45-7.65 (4H, m), 7.96 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz) , 8.54 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(3) Turn tert-butyl (6-acetyl-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.10 g, 0.22 mmol) into ethyl acetate (4 mL) Dissolved, 4N hydrochloric acid ethyl acetate solution (1 mL) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was precipitated from ethyl acetate-diisopropyl ether (1:10) to give the title compound (0.084 g, 98%) as a pale yellow powder.
Elemental analysis value C_{twenty two}H_{twenty four}N₂O₂ HCl H₂As O
Theoretical values: C, 65.58; H, 6.75; N, 6.95.
Found: C, 66.25; H, 6.73; N, 6.83.
¹H-NMR (CD_ThreeOD) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 2.50 (3H, s), 4.05-4.20 (4H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.55-7.70 (4H, m), 8.15 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.4 Hz). Melting point: 179 ° C (decomposition)
[0251]
Example 168
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-6- (1,3-oxazol-5-yl) -4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) Dissolve tert-butyl (6-formyl-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.20 g, 0.45 mmol) in methanol (10 mL) To this, p-toluenesulfonylmethyl isocyanide (0.088 g, 0.45 mmol) and potassium carbonate (0.125 g, 0.90 mmol) were added. The mixture was heated to reflux for 30 minutes, and the reaction mixture was partitioned between saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 mL) and ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1 (v / v), 50 mL). The organic layer was washed once with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 mL) and saturated brine (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate (12 g), and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 2: 1 (v / v)), and tert-butyl [2-isobutyl-6- (1,3-oxazol-5-yl)- 1-Oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.16 g, 75%) was obtained as a colorless solid.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.40 (1H, m), 4.09 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.51 (1H, br), 7.20 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.20-7.35 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.45-7.60 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 7.86 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) tert-butyl [2-isobutyl-6- (1,3-oxazol-5-yl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.14 g, 0.30 mmol) was dissolved in methanol (4 mL), and 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (10 mL) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (0.084 g, 69%) as a colorless powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.20 (1H, m), 3.80-4.10 (4H, m), 7.16 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.40-7.50 (2H , m), 7.55-7.65 (3H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.30 (3H, br), 8.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.43 (1H, s). Melting point: 217 ℃ (decomposition)
Example 169
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-6- (2H-tetrazol-5-yl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) To a toluene solution (30 mL) of tert-butyl (6-cyano-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.86 g, 2.0 mmol) Sodium azide (0.16 g, 2.5 mmol) and triethylamine hydrochloride (0.28 g, 2.5 mmol) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was poured into water (100 mL), acidified with 0.1N hydrochloric acid, and extracted twice with ethyl acetate (50 mL). The extracts were combined, washed with saturated brine (15 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate (12 g), and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether (1: 5) to give tert-butyl [2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-6- (2H-tetrazol-5-yl) -1,2- Dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.36 g, 37%) was obtained as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.15 (2H, bd, J = 7.4 Hz), 4.22 (2H, bd, J = 5.0 Hz), 7.25-7.50 (6H, m), 7.73 (1H, bs), 8.05 (1H, dm, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) tert-Butyl [2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-6- (2H-tetrazol-5-yl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.15 g, 0.32 mmol) Was dissolved in tetrahydrofuran (4 mL), and 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (4 mL) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 17 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (0.13 g, 97%) as colorless crystals.
Elemental analysis value C_{twenty one}H_{twenty two}N₆O HCl 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 57.60; H, 5.98; N, 19.19.
Found: C, 57.41; H, 5.96; N, 18.73.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.20 (1H, m), 3.90 (2H, bs), 4.10 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.40-7.50 (2H, m ), 7.55-7.65 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 8.52 (3H, br), 8.54 (1H, d, J = 8.1 Hz).
Melting point: 218-220 ° C
[0252]
Example 170
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-6- (methylsulfanyl) -4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 3- (aminomethyl) -6-bromo-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (0.19 g, 0.50 mmol) and sodium thiomethoxide (0.043 g, 0.60 mmol), dimethyl sulfide (2 mL) was stirred at 70 ° C. for 2 hours. Sodium thiomethoxide (0.043 g, 0.60 mmol) was further added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours. The reaction solution was partitioned between water (100 mL) and ethyl acetate (25 mL), and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (25 mL). The extracts were combined, washed once with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (25 mL) and saturated brine (25 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate (12 g), and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 5 (v / v)) to give 3- (aminomethyl) -2-isobutyl-6- (methylsulfanyl) -4-phenyl- 1 (2H) -isoquinolinone (0.16 g, 88%) was obtained as an oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.35 (1H, m), 2.32 (3H, s), 3.66 (2H, bs), 4.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) 3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-6- (methylsulfanyl) -4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (0.13 g, 0.37 mmol) was dissolved in ethyl acetate (3 mL). To the solution was added 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (1 mL). The mixture was stirred for 5 minutes and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether (1: 2) to give the title compound (0.14 g, 95%) as colorless crystals. .
Elemental analysis value C_{twenty one}H_{twenty four}N₂As OS HCl,
Theoretical values: C, 64.85; H, 6.48; N, 7.20.
Found: C, 64.79; H, 6.55; N, 6.99.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.95-2.20 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.86 (2H, bs), 4.00-4.15 (2H, m), 6.59 (1H , d, J = 1.8 Hz), 7.35-7.65 (6H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, bs), 8.58 (2H, bs).
Melting point: 252-255 ° C
Example 171
2-[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] sulfanyl] acetamide
A solution of 2-mercaptoacetamide (0.27 g, 3.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (2 mL) was ice-cooled under a nitrogen atmosphere, and sodium hydride (60% oily, 0.12 g, 3.0 mmol) was added. The resulting mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling. 3- (Aminomethyl) -6-bromo-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (1.06 g, 2.74 mmol) was added to the resulting suspension and the mixture was stirred at 80 ° C. for 24 hours. Stir for hours. The reaction mixture was partitioned between water (100 mL) and ethyl acetate (50 mL), and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate (50 mL). The extracts were combined, washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate (12 g), and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 1: 0-10: 1 (v / v)) and recrystallized from n-hexane-ethyl acetate (1: 1) to give the title. The compound (0.54 g, 50%) was obtained as a colorless powder.
Elemental analysis value C_{twenty two}H_{twenty five}N_ThreeO₂As S
Theoretical values: C, 66.81; H, 6.37; N, 10.62.
Found: C, 66.40; H, 6.41; N, 10.26.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.30 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.66 (2H, bs), 4.19 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.39 (1H, bs), 6.41 (1H, bs), 6.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz).
Melting point: 218-220 ° C
[0253]
Example 172
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-6- (methylsulfinyl) -4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone
3- (aminomethyl) -2-isobutyl-6- (methylsulfanyl) -4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (0.18 g, 0.52 mmol), concentrated sulfuric acid (0.0168 mL, 0.31 mmol), methanol (2 mL) and water (5 mL) were added with Oxone (registered trademark) (0.19 g, 0.31 mmol) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 mL) and extracted three times with ethyl acetate (25 mL). The extracts were combined, washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate (9 g), and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 10: 1 (v / v)), and diisopropyl ether (1 mL) was added to the obtained oil to solidify, whereby the title compound (0.081 g, 42%) was obtained as a pale yellow powder.
Elemental analysis value C_{twenty one}H_{twenty four}N₂O₂S 2H₂As O
Theoretical values: C, 62.35; H, 6.98; N, 6.93.
Found: C, 62.27; H, 6.58; N, 6.36.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.69 (2H, bs), 4.24 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.63 (1H, d, J = 8.6 Hz). Melting point: 167 ° C (decomposition) )
Example 173
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-6- (methylsulfonyl) -4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl (6-bromo-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.24 g, 0.5 mmol) and sodium thiomethoxide (0.080 g, 1.1 mmol) and N, N-dimethylformamide (4 mL) were stirred at 85 ° C. for 1 hour, and then the reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted twice with ethyl acetate (25 mL). . The extracts were combined, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (15 mL) and saturated brine (15 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate (12 g), and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 4: 1 (v / v)) and tert-butyl [2-isobutyl-6- (methylsulfanyl) -1-oxo-4-phenyl -1,2-Dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.17 g, 73%) was obtained as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.32 (3H, s), 4.06 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.19 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.46 (1H, br), 6.68 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.40-7.60 (3H, m), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) tert-butyl [2-isobutyl-6- (methylsulfanyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.17 g, 0.37 mmol) in dichloromethane (5 To the reaction mixture (mL), m-chloroperbenzoic acid (0.13 g, 0.77 mmol) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was washed once with 5% aqueous sodium thiosulfate solution (15 mL) and twice with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (15 mL), then separated with a PTFE tube, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 2: 1 (v / v)) and tert-butyl [2-isobutyl-6- (methylsulfonyl) -1-oxo-4-phenyl -1,2-Dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.16 g, 93%) was obtained as a colorless oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.99 (3H, s), 4.12 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.42 (1H, br), 7.30-7.35 (2H, m), 7.50-7.60 (4H, m), 7.94 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz) , 8.66 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(3) tert-butyl [2-isobutyl-6- (methylsulfonyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.16 g, 0.33 mmol) and 4 N hydrochloric acid acetic acid The mixture with an ethyl solution (5 mL) was stirred for 1 hour and then concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was precipitated from ethyl acetate-diisopropyl ether (1:10) to give the title compound (0.12 g, 87% ) Was obtained as a colorless powder.
Elemental analysis value C_{twenty one}H_{twenty four}N₂O_ThreeS HCl H₂As O 0.25IPE,
Theoretical values: C, 58.18; H, 6.62; N, 6.03.
Found: C, 58.15; H, 6.87; N, 5.89.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.20 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.90 (2H, bs), 4.11 (2H, bd, J = 6.6 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.55-7.70 (3H, m), 8.09 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.60 (1H, br) .
Melting point: 209 ° C (decomposition)
[0254]
Example 174
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-6- (methanesulfonylamino) -4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
Performed from 6-amino-3- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in a manner similar to that shown in Example 111 (1)) Synthesized in a manner similar to that shown in Example 88.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.08 (1H, m), 2.98 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.03 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.75 ( 1H, d, J = 1.8Hz), 7.36-7.44 (3H, m), 7.54-7.58 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.46 (3H, bs), 10.29 (1H , bs).
Example 175
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-6- (methoxycarbonylamino) -4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
Performed from 6-amino-3- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in a manner similar to that shown in Example 111 (1)) Synthesized in a manner similar to that shown in Example 88.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.08 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.22 ( 1H, d, J = 1.8Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.54-7.63 (5H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.40 (3H, bs), 10.04 (1H , s).
Example 176
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-6- (dimethanesulfonylamino) -4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
Performed from 6-amino-3- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (synthesized in a manner similar to that shown in Example 111 (1)) Synthesized in a manner similar to that shown in Example 88.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.90 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.4Hz), 6.86 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.41-7.45 (2H, m), 7.57-7.60 (3H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.44 (3H, bs).
[0255]
Example 177
N- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -N'-methylurea hydrochloride
From 3- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid (synthesized in a manner similar to that shown in Example 108 (1)) The compound was synthesized by the same method as that shown in Example 80.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.07 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.81 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 7.0Hz), 6.17 ( 1H, bs), 6.98 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.54-7.67 (4H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.39 (3H , bs), 9.13 (1H, s).
Example 178
N- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -N ', N'-dimethylurea hydrochloride
From 3- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid (synthesized in a manner similar to that shown in Example 108 (1)) The compound was synthesized by the same method as that shown in Example 80.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.07 (1H, m), 2.86 (6H, s), 3.81 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.13 ( 1H, s), 7.34-7.38 (2H, m), 7.54-7.57 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.41 (3H , bs), 8.68 (1H, s).
Example 179
N- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] urea hydrochloride
From 3- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxylic acid (synthesized in a manner similar to that shown in Example 108 (1)) The compound was synthesized by the same method as that shown in Example 80.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.07 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 4.0Hz), 4.02 (2H, d, J = 7.2Hz), 5.96 (1H, bs), 6.70 (1H, bs), 6.51 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.51-7.59 (3H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8.8, 1.8Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.44 (3H, bs), 9.10 (1H, s).
[0256]
Example 180
(E) -3- [3- (Aminomethyl) -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide hydrochloride
(1) tert-butyl [4- (4-fluorophenyl) -6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (2.00 g, 3.5 mmol) N, To a solution of N-dimethylformamide (30 ml), sodium hydride (60% oily, 0.19 g, 4.8 mmol) was added at 0 ° C and stirred at 0 ° C for 10 minutes. N-phenyltrifluoromethanesulfonimide (1.71 g, 4.8 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-6-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] An oil of methyl carbamate (2.02 g, 88.2%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.47 (1H, bs), 6.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.22-7.44 (5H, m), 8.55 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(2) tert-butyl [4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-6-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (2.00 g, 3.5 mmol) , Butyl acrylate (0.76 ml, 5.3 mmol), sodium bicarbonate (0.45 g, 5.5 mmol), tetrabutylammonium chloride (0.11 g, 0.4 mmol) and palladium acetate (90 mg, 0.4 mmol) N, N- The suspension of dimethylformamide (30 ml) was heated and stirred at 100 ° C. for 24 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (E) -3- [3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo. An amorphous form of -1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenoic acid butyl ester was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.34-1.47 (11H, m), 1.62-1.72 (2H, m), 2.18-2.28 (1H , m), 4.06 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.13-4.21 (4H, m), 4.50 (1H, bs), 6.39 (1H, d, J = 16.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.19-7.27 (4H, m), 7.55 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.6, 8.7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.7 Hz).
(3) (E) -3- [3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6- To a solution of isoquinolinyl] -2-propenoic acid butyl ester (0.56 g, 1 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) and methanol (10 ml) was added 1N sodium hydroxide (2 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -3- [3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl. Crystals of -1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenoic acid (0.36 g, 72.0%) were obtained.
Melting point 201-202 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₃₁N₂O_FiveF 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 67.39; H, 6.36; N, 5.61.
Found: C, 67.69; H, 6.27; N, 5.49.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.49 (9H, s), 2.11-2.24 (1H, m), 4.04 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.13 (2H, d, J = 3.0 Hz), 5.74 (1H, bs), 6.28 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.77 (1H, s), 7.21-7.34 (5H, m), 7.43 (1H, d, J = 16.4 Hz) ), 8.22 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(4) (E) -3- [3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6- Isoquinolinyl] -2-propenoic acid (0.20 g, 0.4 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.15 g, 0.8 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.12 g, 0.8 mmol) of N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (E) -3- [3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo. Crystals of 1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide (0.13 g, 65.0%) were obtained.
Melting point 161-163 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.16-2.24 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.96 (1H, bs), 5.75 (1H, bs), 6.38 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.94 (1H, s), 7.26-7.30 (2H, m), 7.40-7.56 (5H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(5) (E) -3- [3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6- Isoquinolinyl] -2-propenamide (0.10 g, 0.2 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate to give (E) -3- [3- (aminomethyl) -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1 , 2-Dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide hydrochloride (0.08 g, 88.8%) was obtained.
Melting point 255-258 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H_{twenty five}N_ThreeO₂ClF 0.75H₂As O
Theoretical values: C, 62.30; H, 6.02; N, 9.48.
Found: C, 61.90; H, 6.38; N, 9.31.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.86 (2H, d, J = 4.0 Hz), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.57 ( 1H, d, J = 15.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.18 (1H, bs), 7.32-7.51 (5H, m), 7.67 (1H, bs), 7.78 (1H, dd , J = 1.6, 8.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.61 (3H, bs).
[0257]
Example 181
2-[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride
(1) 6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (9.24 g, 18 mmol), 4-methylphenylboronic acid A mixture of (2.94 g, 21.6 mmol) and sodium carbonate (2.86 g, 27 mmol) in toluene (50 ml) -methanol (10 ml) -water (10 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (1.04 g, 1 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was heated to reflux for 10 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 6-benzyloxy-2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (6.91 g , 84.4%).
Melting point 142.5-143 ° C.
Elemental analysis value C₂₉H₂₉NO_FourAs
Theoretical values: C, 76.46; H, 6.42; N, 3.07.
Found: C, 76.35; H, 6.40; N, 2.86.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.04−2.20 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.93 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.97 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.11-7.37 (10H, m), 8.42 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) 6-Benzyloxy-2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (6.83 g, 15 mmol) in methanol (50 ml ) To the suspension was added an aqueous solution (20 ml) of lithium hydroxide monohydrate (1.89 g, 45 mmol). The resulting mixture was heated to reflux for 24 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 6-benzyloxy-2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (5.78 g, 87.3%) of crystals were obtained.
Melting point 153-154 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.85 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.03-2.21 (1H, m), 2.42 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.13 (1H, bs), 4.96 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.13-7.36 (9H, m), 8.28 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(3) Mixing 6-benzyloxy-2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (5.74 g, 13 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) Oxalyl chloride (1.4 ml, 15.6 mmol) and N, N-dimethylformamide (3drops) were added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml). The resulting solution was added dropwise at 0 ° C. to a suspension of sodium tetrahydroborate (1.72 g, 45.5 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (50 ml). The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 6-benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1 (2H) -isoquinolinone (4.41 g, 79.5 %) Crystals were obtained.
Melting point 74-76 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.26 (1H, m), 2.41 (1H, bs), 2.47 (3H, s), 4.17 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.43 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.8 Hz) ), 7.23-7.34 (7H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(4) 6-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1 (2H) -isoquinolinone (4.28 g, 10 mmol) in a suspension of toluene (50 ml) Thionyl (1.5 ml, 20 mmol) was added. The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 6-benzyloxy-3-chloromethyl-2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1 (2H) -isoquinolinone (4.26 g, 95.5%) of an oil was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.14-2.30 (1H, m), 2.47 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.39 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.09-7.35 (10H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0258]
(5) of 6-benzyloxy-3-chloromethyl-2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1 (2H) -isoquinolinone (4.24 g, 9.5 mmol) and potassium phthalimido (2.65 g, 14.3 mmol) The N, N-dimethylformamide (50 ml) solution was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2-[[6-benzyloxy-2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl] Crystals of -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (5.07 g, 96.0%) were obtained.
Melting point 158-159 ° C.
Elemental analysis value C₃₆H₃₂N₂O_FourAs
Theoretical values: C, 77.68; H, 5.79; N, 5.03.
Found: C, 77.89; H, 5.91; N, 4.96.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 4.01 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.78 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.12-7.19 (4H, m), 7.20-7.35 (5H, m) , 7.66-7.76 (4H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(6) 2-[[6-Benzyloxy-2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl] -1H-isoindole-1,3 Hydrazine monohydrate (1.3 ml, 27 mmol) was added to a suspension of (2H) -dione (5.01 g, 9 mmol) in ethanol (50 ml). The resulting mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml) and di-t-butyl dicarbonate (3.1 ml, 13.5 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl [6-benzyloxy-2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3- Crystals of isoquinolinyl] methylcarbamate (4.48 g, 94.5%) were obtained.
Melting point 164-164.5 ° C.
Elemental analysis value C₃₃H₃₈N₂O_FourAs
Theoretical values: C, 75.26; H, 7.27; N, 5.32.
Found: C, 75.17; H, 7.39; N, 5.17.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.13-2.27 (1H, m), 2.46 (3H, s), 4.03 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.48 (1H, bs), 4.92 (2H, s), 6.38 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.05-7.11 (3H, m), 7.22-7.35 (7H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(7) tert-butyl [6-benzyloxy-2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (4.21 g, 8 mmol) and 5 A suspension of% palladium on carbon (2.0 g) in ethanol (20 ml) and tetrahydrofuran (20 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 hours. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [6-hydroxy-2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate ( 3.28 g, 94.0%) of crystals were obtained.
Melting point 233-234 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₂N₂O_FourAs
Theoretical values: C, 71.53; H, 7.39; N, 6.42.
Found: C, 71.35; H, 7.35; N, 6.22.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (9H, s), 2.12-2.26 (1H, m), 2.41 (3H, s), 4.02 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.46 (1H, bs), 6.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.08 (2H, d , J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, bs), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(8) tert-butyl [6-hydroxy-2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.44 g, 1 mmol), 2- A solution of iodoacetamide (0.37 g, 2 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (0.30 ml, 2 mmol) in N, N-dimethylacetamide (10 ml) at 80 ° C. for 12 hours. Stir. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [6- (2-amino-2-oxoethoxy) -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2- Crystals of dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.18 g, 36.7%) were obtained.
Melting point 239-239.5 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₃₅N_ThreeO_FiveAs
Theoretical values: C, 68.13; H, 7.15; N, 8.51.
Found: C, 67.77; H, 7.09; N, 8.21.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.29 (1H, m), 2.47 (3H, s), 4.05 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.33 (2H, s), 4.48 (1H, bs), 5.69 (1H, bs), 6.34 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.52 (1H, bs ), 7.04 (1H, dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.42 (1H, d, J = 9.0 Hz) ).
(9) tert-butyl [6- (2-amino-2-oxoethoxy) -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl carbamate ( 0.15 g, 0.3 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2-[[3- (aminomethyl) -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo- Crystals of 1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride (0.11 g, 91.7%) were obtained.
Melting point 278-280 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₂₈N_ThreeO_Three 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 62.93; H, 6.66; N, 9.57.
Found: C, 62.97; H, 6.53; N, 9.28.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.16 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.86 (2H, s), 4.04 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.36 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (1H, bs ), 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.57 (1H, bs), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (3H, s).
[0259]
Example 182
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide hydrochloride
(1) tert-butyl [6-hydroxy-2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (Example 181 (7)) (2.18 g, 5 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 ml) was added sodium hydride (60% oily, 0.30 g, 8.3 mmol) at 0 ° C. and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. N-phenyltrifluoromethanesulfonimide (2.68 g, 8.3 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-6-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] Methyl carbamate (2.85 g, 100%)
Oil was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.14-2.27 (1H, m), 2.47 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.45 (1H, t, J = 2.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13- 7.40 (3H, m), 8.54 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) tert-butyl [2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-6-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (2.84 g, 5 mmol) , 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (0.14 g, 0.25 mmol), triethylamine (0.77 ml, 5.5 mmol) and palladium acetate (56 mg, 0.25 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) -methanol (20 ml The mixture was heated and stirred at 100 ° C for 1 hour under a carbon monoxide atmosphere of 5 atm. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro- Crystals of 6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (2.11 g, 88.3%) were obtained.
Melting point 193-194.5 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₃₄N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 70.27; H, 7.16; N, 5.85.
Found: C, 69.97; H, 7.22; N, 5.71.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.17-2.32 (1H, m), 2.47 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.09 (2H, d , J = 7.4 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.54 (1H, bs), 7.13 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(3) 3-[[((tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (1.91 1N Sodium hydroxide (8 ml) was added to a solution of g, 4 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) -methanol (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-isopropyl ether to give 3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2 Crystals of -dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (1.67 g, 90.3%) were obtained.
Melting point 230-231 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₂N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 69.81; H, 6.94; N, 6.03.
Found: C, 69.45; H, 7.09; N, 5.67.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.49 (9H, s), 2.07-2.25 (1H, m), 2.48 (3H, s), 4.05 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.18 (2H, d, J = 4.4 Hz), 5.75 (1H, bs), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(4) 3-[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (0.92 g, 2 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.77 g, 4 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.61 g, 4 mmol) in N, N-dimethylformamide ( 10 ml) The solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give 3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2 Crystals of -dihydro-6-isoquinolinecarboxamide (0.82 g, 89.1%) were obtained.
Melting point 225-226 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.17-2.28 (1H, m), 2.46 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.52 (1H, bs), 5.62 (1H, bs), 6.00 (1H, bs), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (2H, d , J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(5) 3-[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamide (0.42 g, 0.9 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diethyl ether to give 3- (aminomethyl) -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1 (2H) -isoquinolinone-6. -Crystals of carboxamide hydrochloride (0.34 g, 94.4%) were obtained.
Melting point 286-288 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₂₆N_ThreeO_ThreeCl 1.25H₂As O
Theoretical values: C, 62.55; H, 6.80; N, 9.95.
Found: C, 62.66; H, 6.93; N, 9.99.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.02-2.16 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.58 (1H, bs), 7.99 (1H, d, J = 1.6, 8.2 Hz), 8.16 (1H, bs), 8.36 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.49 (3H, bs).
[0260]
Example 183
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1 (2H) -isoquinolinone-6-carbonitrile hydrochloride
(1) 3-[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamide (Example 3 ( 4)) A solution of (0.37 g, 0.8 mmol) and cyanuric chloride (0.44 g, 2.4 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mmol) was stirred at 0 ° C for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [6-cyano-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.32 g, 91.4 %) Crystals were obtained.
Melting point 156-157 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₁N_ThreeO_ThreeAs
Theoretical values: C, 72.78; H, 7.01; N, 9.43.
Found: C, 72.66; H, 7.16; N, 9.46.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.14-2.29 (1H, m), 2.48 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.45 (1H, bs), 7.10 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 1.4, 8.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(2) tert-Butyl [6-cyano-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.27 g, 0.6 mmol) in 4N hydrogen chloride acetic acid Dissolved in ethyl (5 ml) solution and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diethyl ether to give 3- (aminomethyl) -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1 (2H) -isoquinolinone-6. -Crystals of carbonitrile hydrochloride (0.22 g, 95.7%) were obtained.
Melting point 278-279 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.16 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.11 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.65 (3H, bs) Example 184
(E) -3- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide hydrochloride
(1) tert-butyl [2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-6-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (Example 182 (1) ) (1.42 g, 2.5 mmol), butyl acrylate (0.54 ml, 3.8 mmol), sodium bicarbonate (0.32 g, 3.8 mmol), tetrabutylammonium chloride (83 mg, 0.3 mmol) and palladium acetate (67 mg, A suspension of 0.3 mmol) N, N-dimethylformamide (30 ml) was heated and stirred at 100 ° C. for 20 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (E) -3- [3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo. An amorphous form of -1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenoic acid butyl ester (0.56 g, 40.3%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.35-1.47 (11H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 2.18-2.29 (1H , m), 2.49 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.22 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.52 (1H , bs), 6.38 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.04 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz) ), 7.55 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.0, 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) ((E) -3- [3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-6 1N sodium hydroxide (2 ml) was added to a solution of -isoquinolinyl] -2-propenoic acid butyl ester (0.50 g, 0.9 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) -methanol (10 ml) at room temperature. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -3- [3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1 Crystals of -oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenoic acid (0.38 g, 84.4%) were obtained.
Melting point 171-173 ° C.
Elemental analysis value C₂₉H₃₄N₂O_Five 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 70.35; H, 7.02; N, 5.66.
Found: C, 70.16; H, 6.94; N, 5.49.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.48 (9H, s), 2.08-2.29 (1H, m), 2.50 (3H, s), 4.05 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.17 (2H, d, J = 4.5 Hz), 5.46 (1H, bs), 6.30 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.88 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 15.9 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(3) (E) -3- [3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-6- Isoquinolinyl] -2-propenoic acid (0.25 g, 0.5 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.19 g, 1 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.15 g, 1 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (E) -3- [3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo Crystals of 1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide (0.21 g, 84.0%) were obtained.
Melting point 152-154 ° C.
Elemental analysis value C₂₉H₃₅N_ThreeO_Four 0.75H₂As O
Theoretical values: C, 69.23; H, 7.31; N, 8.35.
Found: C, 69.58; H, 7.29; N, 8.01.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.16-2.28 (1H, m), 2.48 (3H, s), 4.07 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.70 (1H, bs), 5.71 (2H, bs), 6.40 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.00 (1H, s), 7.12 (2H, d , J = 7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.44-7.54 (2H, m), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(4) (E) -3- [3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-6- Isoquinolinyl] -2-propenamide (0.15 g, 0.3 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -3- [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1- Crystals of oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide hydrochloride (0.12 g, 92.3%) were obtained.
Melting point 264-266 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₂₈N_ThreeO₂Cl 1.25H₂As O
Theoretical values: C, 64.28; H, 6.85; N, 9.37.
Found: C, 64.37; H, 6.88; N, 9.08.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.04-2.16 (1H, m), 3.87 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.08 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.56 ( 1H, d, J = 15.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.18 (1H, bs), 7.25-7.42 (5H, m), 7.67 (1H, bs), 7.77 (1H, dd , J = 1.2, 8.7 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.53 (3H, bs).
[0261]
Example 185
2-[[3- (Aminomethyl) -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride
(1) 6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (10.27 g, 20 mmol), 4-chlorophenylboronic acid ( A mixture of toluene (50 ml) -methanol (10 ml) -water (10 ml) of 3.75 g, 24 mmol) and sodium carbonate (5.30 g, 50 mmol) was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Tetrakistriphenylphosphine palladium (1.15 g, 1 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was heated to reflux for 10 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 6-benzyloxy-4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (5.21 g, 54.8%) of crystals were obtained.
Melting point 165.5-166 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₂₆NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 70.66; H, 5.51; N, 2.94.
Found: C, 70.89; H, 5.68; N, 2.78.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.91 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.03−2.21 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.93 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.99 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.15-7.22 (3H, m), 7.26-7.44 (7H, m), 8.42 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) 6-Benzyloxy-4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (5.00 g, 10.5 mmol) of 1,4-dioxane (50 ml) To the suspension was added an aqueous solution (20 ml) of lithium hydroxide monohydrate (1.32 g, 31.5 mmol). The resulting mixture was heated to reflux for 24 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-n-hexane to give 6-benzyloxy-4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (4.69 g, 96.7%).
Melting point 200-201 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H_{twenty four}NO_FourAs Cl
Theoretical values: C, 70.20; H, 5.24; N, 3.03.
Found: C, 70.12; H, 5.28; N, 2.97.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.86 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.07-2.25 (1H, m), 3.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.00 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.21-7.40 (9H, m), 8.25 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(3) 6-benzyloxy-4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (4.62 g, 10 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) mixture To the solution, oxalyl chloride (1.0 ml, 15.6 mmol) and N, N-dimethylformamide (3 drops) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml). The resulting solution was added dropwise at 0 ° C. to a suspension of sodium tetrahydroborate (1.32 g, 35 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (30 ml). The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 6-benzyloxy-4- (4-chlorophenyl) -3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (4.31 g, 96.4% )
Crystal was obtained.
Melting point 87-88 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.28 (1H, m), 2.39 (1H, bs), 4.16 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.41 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.92 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.21-7.38 (7H, m), 7.45 (2H , d, J = 8.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(4) Thionyl chloride in a suspension of 6-benzyloxy-4- (4-chlorophenyl) -3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (4.25 g, 9.5 mmol) in toluene (50 ml) (1.4 ml, 19 mmol) was added. The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 6-benzyloxy-3-chloromethyl-4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone ( 3.98 g, 89.8%) of an oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.13-2.30 (1H, m), 4.14 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.34 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.06-7.38 (8H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0262]
(5) N of 6-benzyloxy-3-chloromethyl-4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone (3.96 g, 8.5 mmol) and potassium phthalimido (2.37 g, 12.8 mmol) , N-dimethylformamide (40 ml) solution was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2-[[6-benzyloxy-4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl]- Crystals of 1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (4.72 g, 96.3%) were obtained.
Melting point 182-183 ° C.
Elemental analysis value C₃₅H₂₉N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 72.85; H, 5.07; N, 4.85.
Found: C, 72.95; H, 5.19; N, 4.70.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.09-2.31 (1H, m), 4.00 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.74 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.19-7.41 (9H, m), 7.66-7.79 (4H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(6) 2-[[6-Benzyloxy-4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl] -1H-isoindole-1,3 ( Hydrazine monohydrate (1.2 ml, 24 mmol) was added to a suspension of 2H) -dione (4.61 g, 8 mmol) in ethanol (50 ml). The resulting mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml) and di-t-butyl dicarbonate (2.8 ml, 12 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl [6-benzyloxy-4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl ] Crystals of methyl carbamate (4.16 g, 95.2%) were obtained.
Melting point 186-187 ° C.
Elemental analysis value C₃₂H₃₅N₂O_FourAs Cl
Theoretical values: C, 70.25; H, 6.45; N, 5.12.
Found: C, 70.17; H, 6.43; N, 5.00.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 4.02 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.15 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.46 (1H, bs), 4.95 (2H, s), 6.28 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.07-7.16 (3H, m), 7.22-7.37 (5H, m), 7.42 -7.49 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(7) 48% of tert-butyl [6-benzyloxy-4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.54 g, 1 mmol) The mixture was suspended in an aqueous hydrogen bromide solution (20 ml), and the resulting mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) and di-t-butyl dicarbonate (0.28 ml, 1 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [4- (4-chlorophenyl) -6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.32 g, 71.1%).
Melting point 220-221 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.08-2.29 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.13 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.50 (1H, bs), 6.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.93 (1H, bs), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(8) N, N of tert-butyl [4- (4-chlorophenyl) -6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.45 g, 1 mmol) -Sodium hydride (60% oily, 48 mg, 1.2 mmol) was added to the dimethylformamide (10 ml) solution at 0 ° C and stirred at 0 ° C for 10 minutes. 2-Iodoacetamide (0.22 g, 1.2 mmol) was added to the resulting mixture and stirred at 0 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [6- (2-amino-2-oxoethoxy) -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro Crystals of -3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.27 g, 52.9%) were obtained.
Melting point: 241-242 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₂N_ThreeO_FiveAs Cl
Theoretical values: C, 63.09; H, 6.27; N, 8.17.
Found: C, 63.07; H, 6.32; N, 8.22.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.10-2.28 (1H, m), 4.04 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.17 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.35 (2H, s), 4.56 (1H, bs), 5.79 (1H, bs), 6.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.50 (1H, bs), 7.04 (1H, dd , J = 2.4, 9.0 Hz), 7.17-7.24 (2H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(9) tert-butyl [6- (2-amino-2-oxoethoxy) -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.20 g, 0.4 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2-[[3- (aminomethyl) -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1 , 2-Dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride (0.16 g, 88.9%) was obtained.
Melting point 260-262 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.84 (2H, bs), 4.03 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.39 (2H, s), 6.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.36 (1H, bs), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, bs ), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.51 (3H, s).
[0263]
Example 186
3- (Aminomethyl) -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carboxamide hydrochloride
(1) tert-butyl [6-hydroxy-4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (Example 185 (7)) (1.83 g , 4 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 ml) was added sodium hydride (60% oily, 0.24 g, 6 mmol) at 0 ° C. and stirred at 0 ° C. for 10 minutes. N-phenyltrifluoromethanesulfonimide (2.14 g, 6 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-6-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl An oil of carbamate (2.36 g, 100%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.04-2.26 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.50 (1H, bs), 6.81 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.17-7.26 (2H, m), 7.50-7.57 (3H, m), 8.54 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) tert-butyl [4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-6-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (2.35 g, 4 mmol), 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (0.11 g, 0.2 mmol), triethylamine (0.6 ml, 4.4 mmol) and palladium acetate (45 mg, 0.2 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) -methanol (20 ml) The mixture was heated and stirred at 100 ° C for 2 hours under a carbon monoxide atmosphere of 5 atm. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6 -Crystals of methyl isoquinoline carboxylic acid (1.71 g, 85.9%) were obtained.
Melting point 205-207 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₁N₂O_FiveAs Cl
Theoretical values: C, 64.99; H, 6.26; N, 5.61.
Found: C, 64.91; H, 6.44; N, 5.34.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.14-2.30 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.55 (1H, bs), 7.19-7.25 (2H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 1.5, 8.5 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.5 Hz).
(3) 3-[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (1.50 g , 3 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) -methanol (10 ml) solution was added 1N sodium hydroxide (6 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-isopropyl ether to give 3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2- Crystals of dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (1.41 g, 97.2%) were obtained.
Melting point 226-227 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₂₉N₂O_FiveAs Cl
Theoretical values: C, 64.39; H, 6.03; N, 5.78.
Found: C, 64.50; H, 6.36; N, 5.37.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.49 (9H, s), 2.10-2.26 (1H, m), 4.04 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, s), 5.65 (1H, bs), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(4) 3-[[((tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (1.21 g, 2.5 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.96 g, 5 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.76 g, 5 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) The solution was stirred at room temperature for 2 hours.
The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2 -Crystals of -dihydro-6-isoquinolinecarboxamide (1.02 g, 85.0%) were obtained.
Melting point 144-146 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₀N_ThreeO_FourCl 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 63.93; H, 6.29; N, 8.60.
Found: C, 64.06; H, 6.06; N, 8.53.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.14-2.26 (1H, m), 4.06 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.18 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.92 (1H, bs), 5.89 (1H, bs), 6.22 (1H, bs), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.4
Hz).
(5) 3-[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamide (0.48 g, 1 mmol ) Was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diethyl ether to give 3- (aminomethyl) -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6- Carboxamide hydrochloride (0.41 g, 97.6%) crystals were obtained.
Melting point 260-261 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.17 (1H, m), 3.85 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.60 (1H, bs), 7.64 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.19 (1H, bs), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.56 (3H, bs).
[0264]
Example 187
3- (Aminomethyl) -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6-carbonitrile hydrochloride
(1) 3-[[((tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamide (Example 186 (4 )) (0.48 g, 1 mmol) and cyanuric chloride (0.55 g, 3 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mmol) were stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [4- (4-chlorophenyl) -6-cyano-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.37 g, 80.4% ) Was obtained.
Melting point 234-235 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₂₈N_ThreeO_ThreeAs Cl
Theoretical values: C, 67.02; H, 6.06; N, 9.02.
Found: C, 67.10; H, 6.09; N, 9.07.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.16-2.30 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.44 (1H, bs), 7.16-7.23 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.51-7.58 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(2) tert-Butyl [4- (4-Chlorophenyl) -6-cyano-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.28 g, 0.6 mmol) in 4 N hydrogen chloride ethyl acetate (5 ml) Dissolved in the solution and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diethyl ether to give 3- (aminomethyl) -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone-6- Crystallization of carbonitrile hydrochloride (0.23 g, 95.8%) was obtained.
Melting point 280-281 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H_{twenty one}N_ThreeAs OCl
Theoretical values: C, 62.69; H, 5.26; N, 10.44.
Found: C, 62.34; H, 5.31; N, 10.45.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.64-7.68 (2H, m), 7.97 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.67 (3H, bs).
Example 188
(E) -3- [3- (Aminomethyl) -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide hydrochloride
(1) tert-butyl [4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-6-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (Example 186 (1)) (2.06 g, 3.5 mmol), butyl acrylate (0.76 ml, 5.3 mmol), sodium bicarbonate (0.45 g, 5.3 mmol), tetrabutylammonium chloride (0.11 g, 0.4 mmol) and palladium acetate (0.09 g, 0.4 mmol) of N, N-dimethylformamide (20 ml) was heated and stirred at 100 ° C. for 48 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (E) -3- [3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo- Crystals of 1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenoic acid butyl ester (0.48 g, 23.8%) were obtained.
Melting point 149-150 ° C.
Elemental analysis value C₃₂H₃₉N₂O_FiveCl 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 67.24; H, 6.97; N, 4.90.
Found: C, 67.22; H, 7.01; N, 4.93.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.32-1.50 (11H, m), 1.59-1.71 (2H, m), 2.14-2.30 (1H , m), 4.07 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.16-4.22 (4H, m), 4.43 (1H, bs), 6.40 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) (E) -3- [3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl To a solution of] -2-propenoic acid butyl ester (0.41 g, 0.7 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) -methanol (10 ml) was added 1N sodium hydroxide (2 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give (E) -3- [3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl- Crystals of 1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenoic acid (0.34 g, 91.9%) were obtained.
Melting point 147-149 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₃₁N₂O_FiveCl 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 65.24; H, 6.16; N, 5.43.
Found: C, 65.18; H, 6.15; N, 5.31.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.48 (9H, s), 2.08-2.28 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.14 (2H, s), 5.46 (1H, bs), 6.32 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.82 (1H, s), 7.26-7.31 (2H, m), 7.42-7.56 (4H, m), 8.28 (1H, d, J = 7.8 Hz).
(3) (E) -3- [3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl ] -2-propenoic acid (0.20 g, 0.4 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.15 g, 0.8 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.12 g, 0.8 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate-n-hexane to give (E) -3- [3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo. Crystals of 1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide (0.18 g, 90.0%) were obtained.
Melting point 152-154 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₃₂N_ThreeO_FourCl 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 65.36; H, 6.37; N, 8.17.
Found: C, 65.30; H, 6.27; N, 7.99.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.12-2.28 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.18 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.95 (1H, bs), 5.72 (1H, bs), 5.85 (1H, bs), 6.37 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41-7.54 (4H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(4) (E) -3- [3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl ] -2-propenamide (0.15 g, 0.3 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate to give (E) -3- [3- (aminomethyl) -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2 Crystals of -dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenamide hydrochloride (0.12 g, 92.3%) were obtained.
Melting point: 261-263 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H_{twenty five}N_ThreeO₂Cl₂ 0.75H₂As O
Theoretical values: C, 60.07; H, 5.81; N, 9.14.
Found: C, 59.78; H, 6.14; N, 8.75.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.91-2.21 (1H, m), 3.85 (2H, s), 4.06 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.58 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.02 (1H, s), 7.19 (1H, bs), 7.34-7.47 (3H, m), 7.62-7.67 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.60 (3H, bs).
[0265]
Example 189
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- (4-methyl-1,3-thiazol-2-yl) -1 (2H) -isoquinolinone dihydrochloride
(1) 3-[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamide (0.44 g, 1 mmol) in toluene ( 20 ml) Lawesson's reagent (0.24 g, 0.6 mmol) was added to the suspension and heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [6- (aminothiocarbonyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.18 g, 39.1%).
Melting point 189-190 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₅N_ThreeO_FourAs S
Theoretical values: C, 62.44; H, 7.64; N, 9.10.
Found: C, 62.38; H, 7.51; N, 8.89.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.64 (11H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.04−2.18 (1H , m), 3.83 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.96 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.48 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.37 (1H, bs), 7.67 (1H , d, J = 8.3 Hz), 7.83-7.90 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.31 (1H, bs).
(2) tert-butyl [6- (aminothiocarbonyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.46 g, 1 mmol), bromoacetone ( A suspension of 0.20 g, 1.5 mmol) and sodium acetate (0.12 g, 1.5 mmol) in ethanol (10 ml) was heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-6- (4-methyl-1,3-thiazol-2-yl) -1-oxo-1,2-dihydro An amorphous form of -3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.36 g, 73.5%) was obtained.
Elemental analysis value C₂₇H₃₇N_ThreeO_FourAs S
Theoretical values: C, 64.90; H, 7.46; N, 8.41.
Found: C, 64.63; H, 7.58; N, 8.26.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.56-1.75 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m ), 2.12−2.66 (1H, m), 2.55 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.54 (2H , d, J = 5.8 Hz), 4.78 (1H, bs), 6.98 (1H, q, J = 0.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(3) tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-6- (4-methyl-1,3-thiazol-2-yl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl carbamate ( 0.30 g, 0.6 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were crystallized from methanol-diisopropyl ether to give 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- (4-methyl-1,3-thiazole-2 Crystals of -yl) -1 (2H) -isoquinolinone dihydrochloride (0.27 g, 96.4%) were obtained.
Melting point 201-202 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.74 (2H, m), 1.82-2.12 (3H, m), 2.48 (3H, d , J = 0.6 Hz), 3.98-4.02 (4H, m), 4.21 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.51 (1H, q, J = 0.6 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.76 (3H, bs).
[0266]
Example 190
2- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride
(1) tert-butyl [6- (aminothiocarbonyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (Example 189 (1)) (1.38 g , 3 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (10 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was suspended in tetrahydrofuran (20 ml). Triethylamine (0.84 ml, 6 mmol) and 9-fluorenylmethyl chloroformate (1.16 g, 4.5 mmol) were added to the resulting mixture, and the mixture was heated and stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 9H-fluoren-9-ylmethyl [6- (aminocarbothioyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] An amorphous form of methyl carbamate (1.52 g, 86.9%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94-1.00 (9H, m), 1.47-1.59 (2H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 2.07−2.18 (1H, m), 3.77 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 3.98 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.25 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.51-4.53 (4H, m), 5.79 (1H, bs), 7.26-7.41 (4H, m), 7.63-7.66 (3H, m), 7.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.86 (1H, bs), 7.93 (1H, s), 8.00 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J = 8.1 Hz).
(2) 9H-Fluoren-9-ylmethyl [6- (aminocarbotyoyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.29 g, 0.5 mmol ) And bromopyruvic acid ethyl ester (0.19 g, 1 mmol) in ethanol (10 ml) were heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized with ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2- [4-butoxy-3-[[[(9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1, Crystals of 2-dihydro-6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester (0.30 g, 90.9%) were obtained.
Melting point 203-203.5 ° C.
Elemental analysis value C₃₉H₄₁N_ThreeO₆As S
Theoretical values: C, 68.90; H, 6.08; N, 6.18.
Found: C, 68.64; H, 6.10; N, 6.06.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.56-1.75 (2H, m), 1.81- 1.98 (2H, m), 2.06-2.24 (1H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.22 (1H, t, J = 6.6 Hz) ), 4.47 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.49 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.23 (1H, bs), 7.29-7.43 (4H , m), 7.59 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.24-8.26 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz) .
(3) 2- [4-Butoxy-3-[[[(9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl]- Pyrrolidine (2 ml) was added to a solution of 1,3-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester (1.70 g, 2.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (25 ml) -tetrahydrofuran (25 ml) at room temperature. Stir for hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and di-t-butyl dicarbonate (0.89 ml, 4 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2- [4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl Crystals of] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester (1.21 g, 87.1%) were obtained.
Melting point 172-172.5 ℃.
Elemental analysis value C₂₉H₃₉N_ThreeO₆As S
Theoretical values: C, 62.45; H, 7.05; N, 7.53.
Found: C, 62.50; H, 7.04; N, 7.53.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 1.62-1.78 ( 2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.01 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.47 (2H , q, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.77 (1H, bs), 8.16 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.25 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(4) 2- [4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole- 4-Carboxylic acid ethyl ester (0.17 g, 0.3 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro- Crystals of 6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (0.13 g, 92.9%) were obtained.
Melting point 224-226 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₂N_ThreeO_FourClS H₂As O
Theoretical values: C, 56.29; H, 6.69; N, 8.21.
Found: C, 56.00; H, 6.43; N, 7.99.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57-1.76 (2H, m), 1.83- 2.16 (3H, m), 3.98-4.06 (4H, m), 4.22 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.66 (3H, bs), 8.73 (1H, s).
[0267]
Example 191
2- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid hydrochloride
(1) 2- [4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole- To a solution of 4-carboxylic acid ethyl ester (1.12 g, 2 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) -ethanol (5 ml) was added 1N sodium hydroxide (4 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2- [4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2- Crystals of dihydro-6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (0.97 g, 92.4%) were obtained.
Melting point 195-196 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₅N_ThreeO₆As S
Theoretical values: C, 61.23; H, 6.66; N, 7.93.
Found: C, 61.10; H, 6.71; N, 7.65.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.48 (9H, s), 1.57-1.76 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m ), 2.13-2.26 (1H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.02 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.92 (1H , bs), 8.11 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.36 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) 2- [4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole- 4-Carboxylic acid (0.16 g, 0.3 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate to give 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl]- Crystals of 1,3-thiazole-4-carboxylic acid hydrochloride (0.13 g, 92.9%) were obtained.
Melting point 244-246 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₂₈N_ThreeO_FourClS 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 55.63; H, 6.15; N, 8.85.
Found: C, 55.45; H, 6.49; N, 8.51.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.72 (2H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 2.00-2.10 (1H , m), 3.99-4.02 (4H, m), 4.22 (2H, s), 8.21 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.63 (3H, bs), 8.66 (1H, s) .Example 192
2- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole-4-carboxamide hydrochloride
(1) 2- [4-Butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole- 4-carboxylic acid (0.79 g, 1.5 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.58 g, 3 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.46 g, 3 mmol) Of N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give tert-butyl [6- [4- (aminocarbonyl) -1,3-thiazol-2-yl] -4-butoxy-2-isobutyl-1- Crystals of oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.74 g, 93.7%) were obtained.
Melting point 195-196 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₆N_FourO_FourS 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 60.31; H, 6.94; N, 10.42.
Found: C, 60.62; H, 7.08; N, 10.19.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (9H, s), 1.57-1.98 (4H, m), 2.11-2.28 (1H, m ), 3.92 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.02 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.91 (1H, bs), 5.89 (1H, bs ), 7.29 (1H, bs), 8.04-8.09 (1H, m), 8.24-8.25 (1H, m), 8.46-8.51 (2H, m).
(2) tert-butyl [6- [4- (aminocarbonyl) -1,3-thiazol-2-yl] -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] Methyl carbamate (0.32 g, 0.6 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate to give 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl]- Crystals of 1,3-thiazole-4-carboxamide hydrochloride (0.26 g, 92.6%) were obtained.
Melting point 274-276 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₂₉N_FourO_ThreeClS 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 55.74; H, 6.38; N, 11.82.
Found: C, 56.13; H, 6.33; N, 11.86.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.75 (2H, m), 1.84-2.18 (3H, m), 3.99-4.05 (4H , m), 4.22 (2H, d, J = 4.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 1.6, 9.2 Hz), 8.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.46 (1H, s), 8.71 (3H, bs).
[0268]
Example 193
2- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole-4-carbonitrile hydrochloride
(1) tert-butyl [6- [4- (aminocarbonyl) -1,3-thiazol-2-yl] -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] A solution of methyl carbamate (0.32 g, 0.6 mmol) and cyanuric chloride (0.33 g, 1.8 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mmol) was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [4-butoxy-6- (4-cyano-1,3-thiazol-2-yl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2- Crystals of dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.28 g, 93.3%) were obtained.
Melting point 160-161 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₄N_FourO_FourAs S
Theoretical values: C, 63.51; H, 6.71; N, 10.97.
Found: C, 63.47; H, 6.69; N, 10.99.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.48 (9H, s), 1.60-1.72 (2H, m), 1.87-1.97 (2H, m ), 2.12-2.24 (1H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.01 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.86 (1H , bs), 8.01 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(2) tert-butyl [4-butoxy-6- (4-cyano-1,3-thiazol-2-yl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl carbamate ( 0.20 g, 0.4 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate to give 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl]- Crystals of 1,3-thiazole-4-carbonitrile hydrochloride (0.17 g, 94.4%) were obtained.
Melting point 167-169 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₂₇N_FourO₂ClS H₂As O
Theoretical values: C, 56.82; H, 6.29; N, 12.05.
Found: C, 56.92; H, 6.29; N, 11.95.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56-1.74 (2H, m), 1.82-2.18 (3H, m), 3.98-4.05 (4H , m), 4.22 (2H, s), 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.70 (3H, bs), 9.06 (1H, s).
Example 194
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-6- (4-methyl-1,3-thiazol-2-yl) -4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone
(1) 3-[[((tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamide (4.05 g, 9 mmol) in toluene ( 50 ml) Lawesson's reagent (2.19 g, 5.4 mmol) was added to the suspension and heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [6- (aminothiocarbonyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (3.64 g, 86.9%).
Melting point 228-229 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₁N_ThreeO_ThreeAs S
Theoretical values: C, 67.07; H, 6.71; N, 9.02.
Found: C, 66.88; H, 6.66; N, 8.85.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.12-2.29 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.79 (1H, bs), 7.23-7.27 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.37 (1H, bs), 7.46-7.56 (3H, m), 7.74 (1H, bs), 7.76 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(2) tert-butyl [6- (aminothiocarbonyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (3.26 g, 7 mmol) Dissolved in a solution of hydrogen in ethyl acetate (20 ml) and stirred at room temperature for 1 hour.
The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was suspended in tetrahydrofuran (20 ml). Triethylamine (2.0 ml, 14 mmol) and 9-fluorenylmethyl chloroformate (2.72 g, 10.5 mmol) were added to the resulting mixture, and the mixture was stirred with heating at 0 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 9H-fluoren-9-ylmethyl [6- (aminocarbothioyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] An amorphous form of methyl carbamate (3.21 g, 78.1%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.07-2.24 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.19 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.25 ( 2H, d, J = 2.6 Hz), 4.41 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.35 (1H, bs), 7.21-7.60 (13H, m), 7.72-7.76 (3H, m), 8.26 (1H , d, J = 8.6 Hz).
(3) 9H-Fluoren-9-ylmethyl [6- (aminocarbothioyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.47 g, 0.8 mmol ) And bromoacetone (0.22 g, 1.6 mmol) in ethanol (10 ml) were heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 9H-fluoren-9-ylmethyl [2-isobutyl-6- (4-methyl-1,3-thiazol-2-yl) -1-oxo-4-phenyl-1 , 2-Dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.41 g, 82.0%) was obtained.
Elemental analysis value C₃₉H₃₅N_ThreeO_ThreeS 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 74.32; H, 5.68; N, 6.67.
Found: C, 74.36; H, 5.44; N, 6.62.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.12-2.29 (1H, m), 2.44 (3H, d, J = 0.8 Hz), 4.06 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.19 ( 2H, t, J = 6.6 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.86 (1H, bs), 6.86 (1H, q, J = 0.8 Hz), 7.26-7.44 (7H, m), 7.52-7.57 (5H, m), 7.75 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.50 (1H , d, J = 8.4 Hz).
(4) 9H-Fluoren-9-ylmethyl [2-isobutyl-6- (4-methyl-1,3-thiazol-2-yl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl Pyrrolidine (0.5 ml) was added to a solution of methyl carbamate (0.38 g, 0.6 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 3- (aminomethyl) -2-isobutyl-6- (4-methyl-1,3-thiazol-2-yl) -4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (0.13 g, 54.2%) of crystals were obtained.
Melting point 162-163 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H_{twenty four}N_ThreeOS 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 70.64; H, 6.30; N, 10.30.
Found: C, 70.96; H, 6.38; N, 10.16.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.35 (2H, bs), 2.13-2.35 (1H, m), 2.45 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.69 (2H, s), 4.23 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.85 (1H, q, J = 1.2 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.48-7.59 (3H , m), 8.03 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0269]
Example 195
2- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride
(1) 9H-Fluoren-9-ylmethyl [6- (aminocarbothioyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (Example 194 (2 )) (2.35 g, 4 mmol) and ethyl bromopyruvate (1.56 g, 8 mmol) in ethanol (20 ml) were heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2- [3-[[[(9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2 Crystals of -dihydro-6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester (1.92 g, 70.3%) were obtained.
Melting point 151-152 ° C.
Elemental analysis value C₄₁H₃₇N_ThreeO_FiveAs S
Theoretical values: C, 72.01; H, 5.45; N, 6.14.
Found: C, 71.79; H, 5.59; N, 6.02.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.19 ( 1H, t, J = 6.6 Hz), 4.28 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.38-4.45 (4H, m), 4.86 (1H, bs), 7.28-7.45 (7H, m), 7.75 (2H , d, J = 7.1 Hz), 8.11 (1H, s), 8.13 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) 2- [3-[[[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl]- To a solution of 1,3-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester (1.84 g, 2.7 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 ml) was added pyrrolidine (1 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and di-t-butyl dicarbonate (0.9 ml, 4 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2- [3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl Crystals of] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester (1.41 g, 93.4%) were obtained.
Melting point 170.5-171 ° C.
Elemental analysis value C₂₉H₃₉N_ThreeO₆As S
Theoretical values: C, 62.45; H, 7.05; N, 7.53.
Found: C, 62.50; H, 7.04; N, 7.53.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.11-2.38 (1H, m), 4.19 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.60 (1H, bs), 7.28-7.33 (2H, m), 7.45 (1H, d , J = 1.8 Hz), 7.51-7.61 (3H, m), 8.11 (1H, s), 8.13 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(3) 2- [3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole- 4-Carboxylic acid ethyl ester (0.17 g, 0.3 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diisopropyl ether to give 2- [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro- Crystals of 6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (0.13 g, 92.9%) were obtained.
Melting point 265-267 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₂₈N_ThreeO_ThreeClS 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 61.59; H, 5.76; N, 8.29.
Found: C, 61.75; H, 5.77; N, 8.40.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.91 (2H, s), 4.11 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.46-7.50 (3H, m), 7.60-7.72 (3H, m), 8.15 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 8.59 (1H, s), 8.40 (3H, bs).
Example 196
2- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid hydrochloride
(1) 2- [3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole- 1N Sodium hydroxide (4 ml) was added to a solution of 4-carboxylic acid ethyl ester (1.12 g, 2 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) -ethanol (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2- [3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2- Crystals of dihydro-6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (1.02 g, 96.2%) were obtained.
Melting point 213-214 ° C.
Elemental analysis value C₂₉H₃₁N_ThreeO_FiveAs S
Theoretical values: C, 65.27; H, 5.86; N, 7.87.
Found: C, 65.01; H, 5.65; N, 7.65.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.18-2.34 (1H, m), 4.10 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.88 (1H, bs), 6.40 (1H, bs), 7.33-7.41 (3H, m), 7.47-7.58 (3H, m), 8.03 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz) , 8.21 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) 2- [3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole- 4-Carboxylic acid (0.16 g, 0.3 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate to give 2- [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl]- Crystals of 1,3-thiazole-4-carboxylic acid hydrochloride (0.13 g, 92.9%) were obtained.
Melting point 281-283 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H_{twenty four}N_ThreeO_ThreeClS H₂As O
Theoretical values: C, 59.07; H, 5.37; N, 8.61.
Found: C, 59.32; H, 5.42; N, 8.57.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.01-2.21 (1H, m), 3.90 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.45-7.51 (3H, m ), 7.56-7.64 (3H, m), 8.41 (1H, dd, J = 1.7, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.53 (1H, s), 8.57 (3H, bs) .
[0270]
Example 197
2- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole-4-carboxamide hydrochloride
(1) 2- [3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole- 4-carboxylic acid (0.80 g, 1.5 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.58 g, 3 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.46 g, 3 mmol) Of N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give tert-butyl [6- [4- (aminocarbonyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-isobutyl-1-oxo-4- Crystals of phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.75 g, 93.8%) were obtained.
Melting point 248-249 ° C.
Elemental analysis value C₂₉H₃₂N_FourO_FourS 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 64.84; H, 6.10; N, 10.43.
Found: C, 64.98; H, 6.21; N, 10.23.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.44 (9H, s), 2.19-2.34 (1H, m), 4.10 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.65 (1H, bs), 5.84 (1H, bs), 7.29-7.34 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.51-7.61 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.11 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) tert-butyl [6- [4- (aminocarbonyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] Methyl carbamate (0.32 g, 0.6 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate to give 2- [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl]- Crystals of 1,3-thiazole-4-carboxamide hydrochloride (0.27 g, 96.4%) were obtained.
Melting point 235-237 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.05-2.21 (1H, m), 3.92 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.45-7.50 (2H, m), 7.60-7.66 (3H, m), 7.70 (1H, bs), 7.79 (1H, bs), 8.28 (1H, d, J = 1.6, 8.4 Hz) , 8.30 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.58 (3H, bs).
Example 198
2- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -1,3-thiazole-4-carbonitrile hydrochloride
(1) tert-butyl [6- [4- (aminocarbonyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] A solution of methyl carbamate (0.32 g, 0.6 mmol) and cyanuric chloride (0.33 g, 1.8 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mmol) was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [6- (4-cyano-1,3-thiazol-2-yl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2- Crystals of dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.28 g, 90.3%) were obtained.
Melting point 209-211 ° C.
Elemental analysis value C₂₉H₃₀N_FourO_ThreeAs S
Theoretical values: C, 67.68; H, 5.88; N, 10.89.
Found: C, 67.72; H, 5.92; N, 10.62.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.44 (9H, s), 2.19-2.38 (1H, m), 4.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.58 (1H, bs), 7.28-7.32 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.52-7.63 (3H, m), 7.95 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) tert-butyl [6- (4-cyano-1,3-thiazol-2-yl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl carbamate ( 0.21 g, 0.4 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate to give 2- [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl]- Crystals of 1,3-thiazole-4-carbonitrile hydrochloride (0.17 g, 94.4%) were obtained.
Melting point 274-276 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H_{twenty three}N_FourOClS 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 62.67; H, 5.26; N, 12.18.
Found: C, 62.57; H, 5.06; N, 12.08.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.01-2.21 (1H, m), 3.89 (2H, m), 4.11 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.45-7.51 (3H, m ), 7.61-7.64 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.62 (3H, bs), 8.95 (1H, s) .
[0271]
Example 199
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- (1H-pyrrol-1-yl) -1 (2H) -isoquinolinone dihydrochloride
(1) tert-butyl (6-amino-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.41 g, 1 mmol) and 2,5-dimethoxytetrahydrofuran ( A solution of 0.19 ml, 1.5 mmol) in acetic acid (10 ml) was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6- (1H-pyrrol-1-yl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] Crystals of methyl carbamate (0.31 g, 67.4%) were obtained.
Melting point 164-166 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₇N_ThreeO_FourAs
Theoretical values: C, 69.35; H, 7.98; N, 8.99.
Found: C, 69.29; H, 8.28; N, 8.87.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m ), 2.04-2.25 (1H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.80 (1H , bs), 6.41-6.43 (2H, m), 7.21-7.23 (2H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.43-8.48 (1H, m ).
(2) tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6- (1H-pyrrol-1-yl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.23 g, 0.5 mmol) Was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from methanol-diethyl ether to give 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- (1H-pyrrol-1-yl)- Crystals of 1 (2H) -isoquinolinone dihydrochloride (0.19 g, 95.0%) were obtained.
Melting point 156-157 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₃₀N_ThreeO₂Cl 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 63.99; H, 7.57; N, 10.18.
Found: C, 64.23; H, 7.86; N, 10.25.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.66 (2H, m), 1.81-2.13 (3H, m), 3.96-4.03 (4H , m), 4.19 (2H, bs), 6.39 (2H, t, J = 2.2 Hz), 7.55 (2H, t, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.89 (1H , dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.72 (3H, bs).
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- (1H-tetrazol-1-yl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) To a solution of tert-butyl (6-amino-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.41 g, 1 mmol) in acetic acid (5 ml) Trimethyl orthoformate (0.33 ml, 3 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Sodium azide (0.10 g, 1.5 mmol) was added to the resulting mixture and stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6- (1H-tetrazol-1-yl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] Crystals of methyl carbamate (0.31 g, 66.0%) were obtained.
Melting point 199-200 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (9H, s), 1.54-1.69 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m ), 2.12-2.26 (1H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.03 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.80 (1H , bs), 7.78 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.15 (1H, s).
(2) tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6- (1H-tetrazol-1-yl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.24 g, 0.5 mmol) Was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from methanol-diethyl ether to give 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- (1H-tetrazol-1-yl)- Crystals of 1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (0.19 g, 95.0%) were obtained.
Melting point 177-179 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₇N₆O₂Cl 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 54.87; H, 6.79; N, 20.21.
Found: C, 55.08; H, 7.19; N, 20.00.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43-1.67 (2H, m), 1.82-2.10 (3H, m), 3.98-4.04 (4H , m), 4.23 (2H, bs), 8.17 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.73 (3H, bs), 10.38 (1H, s).
[0272]
Example 201
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) To a solution of tert-butyl (6-amino-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.41 g, 1 mmol) in methanol (10 ml) N ′-(2,2-dichloroethylidene) -4-methylbenzenesulfonohydrazide (0.28 g, 1 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -1,2- Crystals of dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.21 g, 45.7%) were obtained.
Melting point 190-191 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₅N_FiveO_FourAs
Theoretical values: C, 63.97; H, 7.51; N, 14.91.
Found: C, 64.95; H, 7.69; N, 14.63.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.48 (9H, s), 1.54-1.69 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m ), 2.04-2.24 (1H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.02 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.82 (1H , bs), 7.81 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.56 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl carbamate ( 0.14 g, 0.3 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride ( 81 mg, 62.3%) of amorphous material was obtained.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.68 (2H, m), 1.82-2.12 (3H, m), 3.89-4.03 (4H , m), 4.22 (2H, d, J = 4.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.75 (3H, bs), 9.11 (1H, d, J = 1.3 Hz).
Example 202
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloric acid salt
(1) tert-butyl (4-butoxy-6-cyano-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.85 g, 2 mmol), sodium carbonate (0.85 g, 8 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (0.42 g, 6 mmol) in ethanol (20 ml) were stirred at reflux for 12 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [6- [amino (hydroxyimino) methyl] -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl Crystals of carbamate (0.81 g, 88.0%) were obtained.
Melting point 209-210 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₆N_FourO_FiveAs
Theoretical values: C, 62.59; H, 7.88; N, 12.16.
Found: C, 62.49; H, 7.93; N, 11.98.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.66 (11H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.09-2.24 (1H , m), 3.68-3.84 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.51 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.02 (2H, s), 5.16 (1H, bs) , 5.37 (1H, bs), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 8.3 Hz).
(2) of tert-butyl [6- [amino (hydroxyimino) methyl] -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.78 g, 1.7 mmol) 1,1′-carbonyldiimidazole (0.83 g, 5.1 mmol) was added to an ethyl acetate (10 ml) -tetrahydrofuran (10 ml) solution, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole Crystals of -3-yl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.54 g, 65.9%) were obtained.
Melting point 223-224 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₄N_FourO₆ 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 61.15; H, 7.08; N, 11.41.
Found: C, 61.00; H, 7.11; N, 11.13.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.86 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.43-1.61 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m ), 2.04-2.15 (1H, m), 3.86-3.92 (4H, m), 4.39 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.36 (1H, bs), 7.94 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(3) tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1,2 -Dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.44 g, 0.9 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (10 ml) and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from methanol-diethyl ether to give 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- (5-oxo-4,5-dihydro Crystals of -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (0.36 g, 94.7%) were obtained.
Melting point 256-258 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₇N_FourO_FourCl 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 56.20; H, 6.49; N, 13.11.
Found: C, 56.23; H, 6.65; N, 12.98.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.83-2.16 (3H, m), 3.95-4.02 (4H , m), 4.21 (2H, s), 8.03 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.68 (3H, bs).
[0273]
Example 203
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl [6- [amino (hydroxyimino) methyl] -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.46 g, 1 mmol), A solution of acetic anhydride (0.14 ml, 1.5 mmol) and a catalytic amount of acetic acid in tetrahydrofuran (10 ml) was heated to reflux for 10 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-6- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1-oxo- Crystals of 1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.22 g, 45.8%) were obtained.
Melting point 151.5-152 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₆N_FourO₆As
Theoretical values: C, 64.44; H, 7.49; N, 11.56.
Found: C, 64.12; H, 7.74; N, 11.54.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.56-1.68 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m ), 2.15-2.24 (1H, m), 2.70 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.02 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.78 (1H, bs), 8.15 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.7 Hz).
(2) tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-6- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl ] Methyl carbamate (0.15 g, 0.3 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from methanol-diethyl ether to give 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- (5-methyl-1,2,4 Crystals of -oxadiazol-3-yl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (0.11 g, 91.7%) were obtained.
Melting point 230-232 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₂₉N_FourO_ThreeCl 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 59.29; H, 6.99; N, 13.17.
Found: C, 59.50; H, 7.02; N, 12.95.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.67 (2H, m), 1.70-1.99 (2H, m), 2.02-2.12 (1H , m), 2.73 (3H, s), 3.95-4.02 (4H, m), 4.22 (2H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.39 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.67 (3H, bs).
Example 204
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- (1H-tetrazol-5-yl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl (4-butoxy-6-cyano-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.85 g, 2 mmol), triethylamine hydrochloride (0.34 g, 2.5 mmol) and sodium azide (0.16 g, 2.5 mmol) in toluene (20 ml) were stirred at 90 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6- (1H-tetrazol-5-yl) -1,2-dihydro-3. Crystals of -isoquinolinyl] methylcarbamate (0.50 g, 53.2%) were obtained.
Melting point 152-153 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₄N₆O_Four 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 60.68; H, 7.32; N, 17.69.
Found: C, 60.98; H, 7.20; N, 17.29.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95-1.02 (9H, m), 1.48-1.61 (11H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 2.14-2.27 (1H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 4.08 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.79 (1H, bs), 5.39 (1H, bs), 8.12 (1H, dd, J = 1.5, 8.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.5 Hz).
(2) tert-Butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6- (1H-tetrazol-5-yl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.47 g, 1 mmol) Was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from methanol-diethyl ether to give 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- (1H-tetrazol-5-yl)- Crystals of 1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (0.38 g, 92.7%) were obtained.
Melting point 252-254 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₂₇N₆O₂Cl 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 55.47; H, 6.74; N, 20.43.
Found: C, 55.63; H, 6.67; N, 20.21.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.85-2.10 (3H, m), 3.98-4.02 (4H , m), 4.22 (2H, s), 8.30 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.63 (3H, bs).
[0274]
Example 205
2- (Aminomethyl) -4-isobutyl-5-phenyl [1,7] naphthyridin-8 (7H) -one dihydrochloride
(1) Thionyl chloride (0.88 ml, 12 mmol) was added to a suspension of 3-benzoylpyridine-2-carboxylic acid (2.27 g, 10 mmol) in toluene (20 ml), and the mixture was stirred at 100 ° C for 2 hours. . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml). The obtained solution was added dropwise to a solution of (isobutylamino) acetonitrile (1.68 g, 15 mmol) in N, N-dimethylacetamide (20 ml) and stirred at 70 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (6.0 ml, 40 mmol) was added at 0 ° C to a solution of the residue and acetic anhydride (1.1 ml, 12 mmol) in acetonitrile (30 ml) at room temperature. Stir for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give 7-isobutyl-8-oxo-5-phenyl-7,8-dihydro [1,7] naphthyridine-6-carbonitrile (2.65 g, 87.5%) Crystal was obtained.
Melting point 221-222 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H₁₇N_ThreeAs O
Theoretical values: C, 75.23; H, 5.65; N, 13.85.
Found: C, 75.20; H, 5.72; N, 13.85.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.06 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.30-2.51 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.37-7.46 (2H, m), 7.52-7.61 (4H , m), 7.72 (1H, dd, J = 1.8, 8.3 Hz), 9.01 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz).
(2) 7-Isobutyl-8-oxo-5-phenyl-7,8-dihydro [1,7] naphthyridine-6-carbonitrile (2.43 g, 8 mmol), Raney-cobalt (2.4 ml) and 25% ammonia A suspension of water (3.2 ml) in tetrahydrofuran (100 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at 5 atm and 60 ° C. for 3 hours. Raney-cobalt was collected by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (30 ml). Di-t-butyl dicarbonate (2.3 ml, 10 mmol) was added to the resulting solution and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl (7-isobutyl-8-oxo-5-phenyl-7,8-dihydro [1,7] naphthyridin-6-yl) methylcarbamate (0.21 g, 6.4%) of crystals were obtained.
Melting point 176-177 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₂₉N_ThreeO_ThreeAs
Theoretical values: C, 70.74; H, 7.17; N, 10.31.
Found: C, 70.59; H, 7.18; N, 10.26.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.23-2.32 (1H, m), 4.14 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.93 (1H, bs), 7.26-7.33 (4H, m), 7.45-7.57 (3H, m), 8.76-8.77 (1H, m).
(3) tert-Butyl (7-isobutyl-8-oxo-5-phenyl-7,8-dihydro [1,7] naphthyridin-6-yl) methylcarbamate (0.16 g, 0.4 mmol) Dissolved in ethyl acetate (5 ml) solution and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from methanol-ethyl acetate to give 2- (aminomethyl) -4-isobutyl-5-phenyl [1,7] naphthyridine-8 (7H) -one. Crystals of dihydrochloride (0.12 g, 80.0%) were obtained.
Melting point 293 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.06-2.19 (1H, m), 3.91 (2H, d, J = 3.9 Hz), 4.14 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.41- 7.44 (3H, m), 7.50-7.62 (3H, m), 7.71-7.76 (1H, m), 8.79 (3H, bs), 8.88-8.90 (1H, m).
Example 206
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-6- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone Hydrochloric acid salt
(1) tert-butyl (6-cyano-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.86 g, 2.0 mmol), hydroxylamine hydrochloride (0.21 g , 3.0 mmol) and ethanol (20 mL) were added potassium tert-butoxide (0.34 g, 3.0 mmol) at room temperature, followed by stirring at 75-80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was added to water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic layer was washed with saturated brine (20 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate (6 g), and then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane-ethyl acetate = 1: 1 (v / v)), and tert-butyl [6- [amino (hydroxyimino) methyl] -2-isobutyl-1- Oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.57 g, 62%) was obtained as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.05-2.20 (1H, m), 3.85-4.00 (4H, s), 5.84 (2H, bs), 7.29 (1H , d, J = 1.8 Hz), 7.31 (1H, br), 7.35-7.55 (5H, m), 7.55 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 9.83 (1H, s).
(2) tert-butyl [6- [amino (hydroxyimino) methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.25 g, 0.54 mmol) Was dissolved in ethyl acetate (10 mL), N, N′-carbonyldiimidazole (0.26 g, 1.6 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. 0.1M-citric acid aqueous solution (25 mL) and ethyl acetate (50 mL) were added to the reaction solution. The organic layer was washed with 0.1M-citric acid aqueous solution (25 mL), followed by saturated brine (25 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate (12 g), and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from diisopropyl ether-ethyl acetate = 2: 1 (v / v) to give tert-butyl [2-isobutyl-1-oxo-6- (5-oxo-4,5-dihydro-1, 2,4-oxadiazol-3-yl) -4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.24 g, 93%) was obtained as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.64 (1H, br), 7.25-7.35 (3H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.82 (1H, dd, J = 1.7, 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(3) tert-butyl [2-isobutyl-1-oxo-6- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -4-phenyl-1,2 -Dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.18 g, 0.37 mmol) was dissolved in ethanol (4 mL), 4N hydrochloric acid in ethyl acetate (4 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with diisopropyl ether (2 mL) and recrystallized from ethyl acetate-ethanol (20: 1) to give 3- (aminomethyl) -2-isobutyl-6- ( 5-Oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (0.12 g, 80%) was obtained as a colorless powder. .
Elemental analysis value C_{twenty two}H_{twenty two}N_FourO_Three HCl 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 60.62; H, 5.55; N, 12.85.
Found: C, 61.01; H, 5.49; N, 12.21.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.25 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.35-7.45 (3H, m ), 7.55-7.65 (3H, m), 7.96 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.46 (3H, br), 8.50 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Melting point: 253 ° C (decomposition)
[0275]
Example 207
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-6- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-Butyl [6- [Amino (hydroxyimino) methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.50 g, 1.1 mmol) , A mixture of acetic acid (5 mL) and acetic anhydride (0.12 mL, 1.3 mmol) was stirred at room temperature for 20 minutes. 10% Palladium-activated carbon (0.05 g) was added to the reaction solution under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under a hydrogen atmosphere of 1 atm. Insoluble material was removed by filtration, and the solvent was distilled off. Diisopropyl ether (2 mL) was added to the residue, and tert-butyl [6- [amino (imino) methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] Methyl carbamate diacetate (0.92 g, 85%) was obtained as a brown powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.80 (6H, s), 2.05-2.25 (1H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 7.23 (1H , d, J = 1.4 Hz), 7.30-7.45 (3H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.76 (1H, dd, J = 1.4, 8.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 10.59 (2H, br).
(2) tert-butyl [6- [amino (imino) methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate diacetate (0.25 g, 0.43 mmol), sodium carbonate (0.40 g, 3.8 mmol), water (5 mL) and tetrahydrofuran (5 mL) were stirred vigorously under ice-cooling, and chlorocarbonylsulfenyl chloride (0.04 mL, 0.45 mmol) was added. . The reaction solution was stirred for 3 hours, then warmed to room temperature and further stirred for 1 hour. The reaction mixture was added to 1N hydrochloric acid (30 mL), and extracted twice with ethyl acetate (30 mL). The organic layers were combined, washed with 1N hydrochloric acid (10 mL) and then saturated brine (10 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate (12 g), and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane-ethyl acetate = 1: 1 (v / v)) and tert-butyl [2-isobutyl-1-oxo-6- (5-oxo-4, 5-Dihydro-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.084 g, 39%) was obtained as a yellow powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.03 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.73 (1H, br), 7.25-7.35 (3H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.44 (1H, bs).
(3) tert-butyl [2-isobutyl-1-oxo-6- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -4-phenyl-1,2-dihydro -3-Isoquinolinyl] methylcarbamate (0.050 g, 0.10 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (3 mL), 4N hydrochloric acid in ethyl acetate (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diisopropyl ether-ethyl acetate (2: 1) was added to the residue, and 3- (aminomethyl) -2-isobutyl-6- (5-oxo-4,5-dihydro-1, 2,4-thiadiazol-3-yl) -4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (0.041 g, 94%) was obtained as a pale yellow powder.
Elemental analysis value C_{twenty two}H_{twenty two}N_FourO₂S HCl 0.75H₂As O
Theoretical values: C, 57.89; H, 5.41; N, 12.27.
Found: C, 57.95; H, 5.41; N, 11.58.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.93 (2H, s), 4.09 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.35-7.50 (2H, m ), 7.50-7.65 (3H, m), 7.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.50 (3H, bs).
Melting point: 232-237 ° C
[0276]
Example 208
6-Bromo-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carbonitrile
To a mixture of 2-benzoyl-4-bromobenzoic acid (5.0 g), toluene (65 ml) and dimethylformamide (0.1 ml) was added dropwise thionyl chloride (1.42 ml) under a nitrogen atmosphere and stirred at 50 ° C. for 1.5 hours. . After distilling off the solvent, toluene (10 ml) was added to the residue and heated to around 90 ° C. Diisopropylethylamine (4.21 ml) was added to the resulting solution and stirred for about 5 minutes, then isobutylaminoacetonitrile (2.75 g) was added and stirred at about the same temperature for 3 hours. After the reaction solution was cooled to 25 ° C., 1N hydrochloric acid (50 ml) was added and stirred. The organic layer was separated and washed with 10% brine (50 ml), and then the solvent was distilled off to obtain 2-benzoyl-4-bromo- (N-cyanomethyl) -N- (isobutyl) benzamide. Acetonitrile (15 ml) and ethanol (15 ml) were added to the residue, and acetic anhydride (1.85 ml) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (4.90 ml) were successively added dropwise at 40 ° C. or lower. The reaction was heated to 50 ° C. and stirred for 1 hour. The reaction mixture was then cooled to around 25 ° C., water (12.5 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hr. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with 70% ethanol to obtain the title compound (5.31 g, yield 85%).
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three) δ: 1.04 (6H, d, J = 6.7Hz), 2.30-2.39 (1H, m), 4.15 (2H, d, J = 7.5Hz), 7.39-7.44 (3H, m), 7.55-7.60 (3H , m), 7.76 (1H, dd, J = 1.9Hz, 8.6Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.6Hz)
Example 209
3- (Aminomethyl) -6-bromo-2-isobutyl-4-phenylisoquinolin-1 (2H) -one
6-bromo-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carbonitrile (16.0 g), developed cobalt (manufactured by Kawaken Fine Chemicals; trade name: ODHT-60) (4 ml) Then, a mixture of 25% aqueous ammonia (2 ml) and tetrahydrofuran (80 ml) was stirred at 60 ° C. under a hydrogen pressure of 1 MPa for 4 hours, and then the catalyst was removed by filtration. The solvent was distilled off, and acetonitrile (48 ml) was added to the residue, followed by heating to about 70 ° C. The resulting solution was cooled to 25 ° C. to obtain crystals, and water (80 ml) was added dropwise. The resulting mixture was cooled to around 5 ° C. and stirred for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (14.8 g, yield 91.4%).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.7Hz), 1.10 (2H, br), 2.25 (1H, m), 3.65 (2H, s), 4.20 (2H, d J = 7.4Hz), 7.07 (1H , d, J = 1.9Hz), 7.08-7.28 (2H, m), 7.45-7.54 (4H, m), 8.32 (1H, d, J = 8.6Hz)
Example 210
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-6-carbonitrile
3- (aminomethyl) -6-bromo-2-isobutyl-4-phenylisoquinolin-1 (2H) -one (15.0 g), zinc cyanide (2.74 g), tetrakistriphenylphosphine palladium (1.35 g), N A mixture of methylpyrrolidone (75 ml) and water (0.75 ml) was stirred at an internal temperature of 54 to 56 ° C. under a nitrogen atmosphere. Saturated ammonium chloride-25% aqueous ammonia-water (4: 1: 4, 37.5 ml) was added dropwise to the reaction mixture over 30 minutes at the same temperature, followed by stirring for 1 hour and further stirring at 5 ° C. or lower for 1 hour. . The obtained crystals were collected by filtration, suspended in acetonitrile (105 ml), and dissolved at 80 ° C. Activated carbon (0.75 g) was added to the resulting solution and stirred for 10 minutes, and then the activated carbon was removed by filtration. The activated carbon was washed with acetonitrile (15 ml), the filtrates were combined and cooled to 25 ° C. to obtain crystals, and then water (120 ml) was added dropwise. The resulting mixture was cooled to 5 ° C. and stirred for 1 hour. The obtained crystals were collected by filtration to give the title compound (9.6 g, yield 74.5%).
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.13 (2H, br), 2.22-2.31 (1H, m), 3.69 (2H, s), 4.23 (2H, d, J = 7.5Hz), 5.55-5.95 (2H, br), 7.24-7.28 (3H, m), 7.50-7.56 (3H, m), 7.61 (1H, dd, J = 1.5Hz, 8.3Hz), 8.55 (1H, d, J = (8.3Hz)
[0277]
Example 211
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-6-carboxamide 1/2 dimethyl sulfoxide solvate
3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-6-carbonitrile (20.0 g), 2N aqueous sodium hydroxide (6 ml), dimethyl sulfoxide (100 ml) and A mixture of water (40 ml) was stirred at an internal temperature of 85 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was cooled to 40 ° C., further cooled to 5 ° C. or lower, and stirred for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration and washed twice with water (40 ml) to give the title compound (21.7 g) as pale yellow crystals.
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.7Hz), 2.20-2.32 (1H, m), 2.62 (6H, s; DMSO), 3.68 (2H, s), 4.24 (2H, d, J = 7.4Hz) ), 5.55-5.95 (2H, br), 7.25-7.30 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.45-7.55 (3H, m), 7.79 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.3Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.3Hz)
Example 212
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-6-carboxamide
Heat a mixture of 3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-6-carboxamide (10 g), methanol (40 ml) and 1N hydrochloric acid (20 ml) to 60 ° C. did. Near the same temperature, 1N hydrochloric acid (about 7 ml) was added to the reaction solution to adjust the pH to 2.0, and then activated carbon (0.5 g) was added and stirred for about 10 minutes. After the activated carbon was removed by filtration, the resulting solution was washed with methanol-water (2: 1) (10 ml) and heated again to around 60 ° C. with stirring. While maintaining the same temperature, 5% aqueous ammonia was added to the reaction solution to adjust the pH to 7.3, and water (10 ml) was added dropwise. The resulting mixture was cooled to 25 ° C., further ice-cooled, and stirred at around 5 ° C. for 1 hour. The precipitated crystals (8.48 g) were collected by filtration, suspended in ethyl acetate (85 ml), and stirred at around 75 ° C. for 2 hours. The resulting mixture was allowed to cool for 1 hour, then ice-cooled, and stirred at around 5 ° C. for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with precooled ethyl acetate (17 ml) to give the title compound crystals (8.02 g).

[0278]
Example 213
7- (Aminomethyl) -6-isobutyl-8-phenyl [1,3] dioxolo [4,5-g] isoquinolin-5 (6H) -one
The compound was synthesized by the same method as that shown in Example 106.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.32 (2H, br), 2.26 (1H, m), 3.64 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 7.6Hz), 6.00 ( 2H, s), 6.29 (1H, s), 7.23-7.28 (2H, m), 7.40-7.54 (3H, m), 7.83 (1H, s).
[0279]
Example 214
Ethyl 2- [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxylate Ester Hydrochloride (1) 9H-Fluoren-9-ylmethyl [6- (aminocarbothioyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (1.76 g , 3 mmol) and 2-chloroacetoacetic acid ethyl ester (0.99 g, 6 mmol) in ethanol (20 ml) were heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2- [3-([[(9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] amino] methyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2 Crystals of -dihydro-6-isoquinolinyl] -4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid ethyl ester (1.46 g, 69.9%) were obtained.
Melting point 157-158 ° C.
Elemental analysis value C₄₂H₃₉N_ThreeO_FiveAs S
Theoretical values: C, 72.29; H, 5.63; N, 6.02.
Found: C, 72.12; H, 5.69; N, 5.79.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12-2.29 (1H, m), 2.69 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.21 (1H, t, J = 6.9 Hz), 4.26 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.23 (1H, bs), 7.26-7.45 (7H, m), 7.51-7.60 (5H, m), 7.75 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) 2- [3-([[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] amino] methyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl]- Piperidine (1 ml) was added to a solution of 4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid ethyl ester (1.40 g, 2 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and di-t-butyl dicarbonate (0.69 ml, 3 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2- (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl ) -4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid ethyl ester (0.88 g, 76.5%) was obtained.
Melting point 201-202 ° C.
Elemental analysis value C₃₀H₃₇N_ThreeO_FiveAs S
Theoretical values: C, 66.76; H, 6.48; N, 7.30.
Found: C, 66.85; H, 6.56; N, 7.27.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.18-2.32 (1H, m), 2.71 (3H, s), 4.19 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.69 (1H, bs), 7.28-7.34 (2H, m ), 7.46 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.51-7.62 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(3) 2- (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -4-methyl-1, 3-thiazole-5-carboxylic acid ethyl ester (0.14 g, 0.5 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diisopropyl ether to give 2- [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro- Crystals of 6-isoquinolinyl] -4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (0.11 g, 91.7%) were obtained.
Melting point 286-287 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₀N_ThreeO_ThreeClS 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 62.78; H, 5.95; N, 8.13.
Found: C, 62.94; H, 6.35; N, 8.11.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.02-2.21 (1H, m), 2.63 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.44-7.52 (3H, m), 7.61-7.65 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.59 (3H, bs).
[0280]
Example 215
2- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxylic acid hydrochloric acid salt
(1) 2- (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -4-methyl-1, To a solution of 3-thiazole-5-carboxylic acid ethyl ester (0.69 g, 1.2 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) and ethanol (10 ml) was added 1N sodium hydroxide (3 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 2- (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro- Crystals of 6-isoquinolinyl) -4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid (0.61 g, 93.8%) were obtained.
Melting point 184-186 ° C.
Elemental analysis value C₃₀H₃₃N_ThreeO_FiveAs S
Theoretical values: C, 65.79; H, 6.07; N, 7.67.
Found: C, 65.60; H, 6.23; N, 7.46.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.50 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 2.67 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, s), 5.84 (1H, bs), 7.38-7.44 (2H, m), 7.51-7.71 (5H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) 2- (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -4-methyl-1, 3-thiazole-5-carboxylic acid (0.17 g, 0.3 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate to give 2- [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl]- Crystals of 4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxylic acid hydrochloride (0.12 g, 92.3%) were obtained.
Melting point 239-241 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₂₆N_ThreeO_ThreeClS H₂As O
Theoretical values: C, 59.82; H, 5.62; N, 8.37.
Found: C, 59.64; H, 5.46; N, 8.08.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.02-2.21 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44-7.49 (3H, m), 7.61-7.66 (3H, m), 8.12 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.64 (3H, bs) .
[0281]
Example 216
2- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxamide hydrochloride
(1) 2- (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -4-methyl-1, 3-thiazole-5-carboxylic acid (0.44 g, 0.8 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.31 g, 1.6 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.24 g , 1.6 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl [6- [5- (aminocarbonyl) -4-methyl-1,3-thiazol-2-yl] -2-isobutyl-1 Crystals of -oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.38 g, 86.4%) were obtained.
Melting point 227-228 ° C.
Elemental analysis value C₃₀H₃₄N_FourO_FourAs S
Theoretical values: C, 65.91; H, 6.27; N, 10.25.
Found: C, 65.70; H, 6.19; N, 10.35.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.45 (9H, s), 2.12-2.31 (1H, m), 2.66 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.00 (1H, bs), 5.84 (2H, bs), 7.31-7.37 (3H, m), 7.52-7.61 (3H, m), 7.92 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) tert-butyl [6- [5- (aminocarbonyl) -4-methyl-1,3-thiazol-2-yl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro- 3-Isoquinolinyl] methylcarbamate (0.14 g, 0.25 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from methanol-ethyl acetate to give 2- [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro Crystals of -6-isoquinolinyl] -4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxamide hydrochloride (0.11 g, 91.7%) were obtained. Melting point 222-224 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.02-2.21 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.42-7.49 (3H, m), 7.61-7.78 (5H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (3H, bs).
[0282]
Example 217
2- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonitrile Hydrochloric acid salt
(1) tert-butyl [6- [5- (aminocarbonyl) -4-methyl-1,3-thiazol-2-yl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro- A solution of 3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.16 g, 0.3 mmol) and cyanuric chloride (0.17 g, 0.9 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mmol) was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [6- (5-cyano-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl- Crystals of 1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.15 g, 93.8%) were obtained.
Melting point 209-211 ° C.
Elemental analysis value C₃₀H₃₂N_FourO_ThreeAs S
Theoretical values: C, 68.16; H, 6.10; N, 10.60.
Found: C, 68.17; H, 5.99; N, 10.70.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.14-2.36 (1H, m), 2.61 (3H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.63 (1H, bs), 7.27-7.32 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.53-7.60 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) tert-butyl [6- (5-cyano-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl ] Methyl carbamate (0.21 g, 0.4 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate to give 2- [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl]- Crystals of 4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonitrile hydrochloride (0.11 g, 91.7%) were obtained.
Melting point 284-285 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H_{twenty five}N_FourOClS 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 63.95; H, 5.47; N, 11.93.
Found: C, 64.00; H, 5.45; N, 11.73.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.06-2.21 (1H, m), 2.54 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.11 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.60-7.63 (3H, m), 8.11 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.63 (3H, bs).
[0283]
Example 218
Ethyl 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxylate Ester hydrochloride
(1) 9H-Fluoren-9-ylmethyl [6- (aminocarbothioyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (2.33 g, 4 mmol ) And 2-chloroacetoacetic acid ethyl ester (1.32 g, 8 mmol) in ethanol (20 ml) were heated to reflux for 10 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2- [4-butoxy-3-([[(9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] amino] methyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2 Crystals of -dihydro-6-isoquinolinyl] -4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid ethyl ester (1.81 g, 65.3%) were obtained.
Melting point 203-204 ° C.
Elemental analysis value C₄₀H₄₃N_ThreeO₆As S
Theoretical values: C, 69.24; H, 6.25; N, 6.06.
Found: C, 69.08; H, 6.11; N, 5.99.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58-1.75 (2H, m), 1.84- 1.97 (2H, m), 2.04-2.23 (1H, m), 2.81 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.23 (1H , t, J = 6.8 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.29 (1H, bs ), 7.28-7.43 (4H, m), 7.60 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.75 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) 2- [4-Butoxy-3-([[(9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] amino] methyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl]- Pyrrolidine (2 ml) was added to a solution of 4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid ethyl ester (1.73 g, 2.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 ml) and tetrahydrofuran (10 ml). . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and di-t-butyl dicarbonate (0.9 ml, 3.8 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2- (4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl ) -4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid ethyl ester (1.15 g, 80.4%) was obtained.
Melting point 145.5-147 ° C.
Elemental analysis value C₃₀H₄₁N_ThreeO₆As S
Theoretical values: C, 63.02; H, 7.23; N, 7.35.
Found: C, 63.00; H, 7.30; N, 7.28.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 1.57-1.76 ( 2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.08-2.24 (1H, m), 2.81 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.87 (1H, bs), 8.05 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(3) 2- (4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -4-methyl-1, 3-thiazole-5-carboxylic acid ethyl ester (0.17 g, 0.3 mmol) was dissolved in 4 N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate to give 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -4. Crystals of -methyl-1,3-thiazol-5-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (0.14 g, 93.3%) were obtained.
Melting point 250-254 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₄N_ThreeO_FourAs ClS
Theoretical values: C, 59.10; H, 6.75; N, 8.27.
Found: C, 58.90; H, 6.84; N, 8.25.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.57-1.76 (2H, m), 1.82- 1.95 (2H, m), 1.00-2.18 (1H, m), 2.74 (3H, s), 3.97-4.00 (4H, m), 4.21 (2H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 8.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.67 (3H, bs).
[0284]
Example 219
2- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxylic acid hydrochloric acid salt
(1) 2- (4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -4-methyl-1, To a solution of 3-thiazole-5-carboxylic acid ethyl ester (0.91 g, 1.6 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) was added 1N sodium hydroxide (3 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2- (4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2- Crystals of dihydro-6-isoquinolinyl) -4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid (0.78 g, 89.7%) were obtained.
Melting point 107-109 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₃₇N_ThreeO₆S 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 60.85; H, 6.93; N, 7.60.
Found: C, 60.73; H, 6.92; N, 7.41.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52 (9H, s), 1.60-1.78 (2H, m), 1.87-2.01 (2H, m ), 2.04-2.21 (1H, m), 2.82 (3H, s), 3.89-3.98 (4H, m), 4.54 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.71 (1H, bs), 7.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.10 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.3 Hz).
(2) 2- (4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -4-methyl-1, 3-thiazole-5-carboxylic acid (0.16 g, 0.3 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate to give 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl]- Crystals of 4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxylic acid hydrochloride (0.13 g, 92.9%) were obtained.
Melting point 275-276 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₀N_ThreeO_FourClS 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 57.01; H, 6.34; N, 8.67.
Found: C, 57.03; H, 6.28; N, 8.51.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.59-1.72 (2H, m), 1.83-1.91 (2H, m), 1.99-2.16 (1H , m), 2.72 (3H, s), 3.98-4.06 (4H, m), 4.21 (2H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.31 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.65 (3H, bs).
[0285]
Example 220
2- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -4-methyl-1,3-thiazol-5-carboxamide hydrochloride
(1) 2- (4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -4-methyl-1, 3-thiazole-5-carboxylic acid (0.60 g, 1.1 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.42 g, 2.2 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.33 g , 2.2 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give tert-butyl [6- [5- (aminocarbonyl) -4-methyl-1,3-thiazol-2-yl] -4-butoxy-2- Crystals of isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.58 g, 96.7%) were obtained.
Melting point 233.5-234 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₃₈N_FourO_FourAs S
Theoretical values: C, 61.97; H, 7.06; N, 10.32.
Found: C, 61.95; H, 7.07; N, 10.19.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49 (9H, s), 1.55-1.71 (2H, m), 1.80-1.98 (2H, m ), 2.05-2.24 (1H, m), 2.78 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.05 (1H, bs), 5.94 (2H, bs), 7.98 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(2) tert-butyl [6- [5- (aminocarbonyl) -4-methyl-1,3-thiazol-2-yl] -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro- 3-Isoquinolinyl] methylcarbamate (0.22 g, 0.4 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate to give 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl]- Crystals of 4-methyl-1,3-thiazol-4-carboxamide hydrochloride (0.18 g, 94.7%) were obtained.
Melting point 270-271 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₁N_FourO_ThreeAs ClS
Theoretical values: C, 57.67; H, 6.52; N, 11.70.
Found: C, 57.37; H, 6.46; N, 11.62.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.74 (2H, m), 1.82-2.18 (3H, m), 2.67 (3H, s ), 3.97-4.00 (4H, m), 4.21 (2H, s), 7.77 (2H, bs), 8.27 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz) , 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.66 (3H, bs).
[0286]
Example 221
2- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -4-methyl-1,3-thiazol-4-carbonitrile Hydrochloric acid salt
(1) tert-butyl [6- [5- (aminocarbonyl) -4-methyl-1,3-thiazol-2-yl] -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro- A solution of 3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.33 g, 0.6 mmol) and cyanuric chloride (0.33 g, 1.8 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mmol) was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [4-butoxy-6- (5-cyano-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl) -2-isobutyl-1- Crystals of oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.25 g, 80.6%) were obtained.
Melting point 148.5-149.5 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₃₆N_FourO_FourAs S
Theoretical values: C, 64.10; H, 6.92; N, 10.68.
Found: C, 64.04; H, 6.96; N, 10.63.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.57-1.75 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m ), 2.08-2.28 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.01 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.80 (1H, bs), 8.02 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(2) tert-butyl [4-butoxy-6- (5-cyano-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3 -Isoquinolinyl] methylcarbamate (0.21 g, 0.4 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6- Crystals of isoquinolinyl] -4-methyl-1,3-thiazol-4-carbonitrile hydrochloride (0.17 g, 94.4%) were obtained.
Melting point 166-168 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₂₉N_FourO₂ClS 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 58.77; H, 6.43; N, 11.92.
Found: C, 58.58; H, 6.45; N, 11.91.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.55-1.73 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 1.98-2.16 (1H , m), 2.66 (3H, s), 3.98-4.01 (4H, m), 4.22 (2H, s), 8.17 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
[0287]
Example 222
3- (Aminomethyl) -6- (4-amino-1,3-thiazol-2-yl) -2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone dihydrochloride
(1) 2- (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -1,3-thiazole- A solution of 4-carboxylic acid (1.60 g, 3 mmol), diphenylphosphoryl azide (0.78 ml, 3.6 mmol) and triethylamine (0.50 ml, 3.6 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. did. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in toluene (20 ml) and heated to reflux for 1 hour. 9-Fluorenylmethanol (0.88 g 4.5 mmol) was added to the resulting mixture and stirred at 100 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 9H-fluoren-9-ylmethyl 2- (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1, An amorphous form of 2-dihydro-6-isoquinolinyl) -1,3-thiazol-4-yl carbamate (1.12 g, 51.4%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.19-2.32 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.11-4.22 (3H, m ), 4.45 (2H, s), 4.63 (1H, bs), 7.24-7.56 (13H, m), 7.77 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 (1H, bs), 8.47 (1H, d, J = 7.8 Hz).
(2) 9H-Fluoren-9-ylmethyl 2- (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) Pyrrolidine (1 ml) was added to a solution of 1,3-thiazol-4-yl carbamate (1.09 g, 1.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [6- (4-amino-1,3-thiazol-2-yl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro Crystals of -3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.59 g, 78.7%) were obtained.
Melting point 195-196 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₃₂N_FourO_ThreeS 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 66.05; H, 6.43; N, 11.00.
Found: C, 66.20; H, 6.54; N, 10.96.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.98-2.35 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.21 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.58 (1H, bs), 5.95 (1H, s), 7.27-7.31 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.48-7.59 (3H, m), 7.91 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(3) tert-butyl [6- (4-amino-1,3-thiazol-2-yl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate ( 0.14 g, 0.5 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate to give 3- (aminomethyl) -6- (4-amino-1,3-thiazol-2-yl) -2-isobutyl-4-phenyl. Crystals of -1 (2H) -isoquinolinone dihydrochloride (0.13 g, 92.9%) were obtained.
Melting point 230 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.99-2.21 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.48 (3H, bs), 7.10 (1H, s), 7.16-7.62 (6H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.67 (3H, bs).
[0288]
Example 223
N- [2- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -1,3-thiazol-4-yl] acetamide hydrochloride
(1) tert-butyl [6- (4-amino-1,3-thiazol-2-yl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate ( A solution of 0.20 g, 0.4 mmol) and acetyl chloride (0.04 ml, 0.6 mmol) in N, N-dimethylacetamide (10 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [6- [4- (acetylamino) -1,3-thiazol-2-yl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1 , 2-Dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.18 g, 85.7%) was obtained.
Melting point 227-228 ° C.
Elemental analysis value C₃₀H₃₄N_FourO_FourAs S
Theoretical values: C, 65.91; H, 6.27; N, 10.25.
Found: C, 65.66; H, 6.44; N, 10.17.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.47 (9H, s), 2.18-2.39 (4H, m), 4.10 (2H, bs), 4.19 (2H, bs), 7.06-7.38 (4H , m), 7.41-7.56 (3H, m), 7.61 (1H, s), 8.13 (1H, bs), 8.69 (1H, bs).
(2) tert-butyl [6- [4- (acetylamino) -1,3-thiazol-2-yl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] Methyl carbamate (0.14 g, 0.25 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate to give N- [2- [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6- Crystals of isoquinolinyl] -1,3-thiazol-4-yl] acetamide hydrochloride (0.11 g, 91.7%) were obtained.
Melting point 242-244 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₂₇N_FourO₂ClS 2H₂As O
Theoretical values: C, 57.85; H, 6.02; N, 10.79.
Found: C, 57.70; H, 5.69; N, 10.69.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.18 (4H, m), 3.86 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.45-7.48 (3H, m ), 7.54-7.66 (4H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.65 (3H, bs), 11.03 (1H, s).
[0289]
Example 224
2-[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] -2-methylpropanoic acid methyl ester hydrochloride
(1) N, N-dimethylformamide of tert-butyl [6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.42 g, 1 mmol) ( 10 ml) To the solution was added sodium hydride (60% oily, 48 mg, 1.2 mmol) and stirred at 0 ° C. for 10 minutes. To the obtained mixture was added methyl 2-bromoisobutyrate (0.22 g, 1.2 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2-[(3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6. Crystals of -isoquinolinyl) oxy] -2-methylpropanoic acid methyl ester (0.31 g, 59.6%) were obtained.
Melting point 207-209 ° C.
Elemental analysis value C₃₀H₃₈N₂O₆0.25H₂As O
Theoretical values: C, 68.35; H, 7.36; N, 5.31.
Found: C, 68.39; H, 7.54; N, 5.31.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 1.51 (6H, s), 2.11-2.31 (1H, m), 3.53 (3H, s), 4.04 (2H, d , J = 7.4 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.42 (1H, bs), 6.14 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz ), 7.19-7.24 (2H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) 2-[(3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) oxy] -2-methyl Propanoic acid methyl ester (0.16 g, 0.3 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2-[[3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro Crystals of -6-isoquinolinyl] oxy] -2-methylpropanoic acid methyl ester hydrochloride (0.10 g, 71.4%) were obtained.
Melting point 236-237 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₁N₂O_FourCl 1.25H₂As O
Theoretical values: C, 62.36; H, 7.01; N, 5.82.
Found: C, 62.32; H, 6.73; N, 5.58.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (6H, s), 1.99-2.18 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.05 (2H, d , J = 7.0 Hz), 5.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.55-7.62 (3H, m) , 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.57 (3H, bs).
[0290]
Example 225
2-[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] -2-methylpropanoic acid hydrochloride
(1) 2-[(3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) oxy] -2-methyl To a solution of propanoic acid methyl ester (0.37 g, 0.7 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) and methanol (10 ml) was added 1N sodium hydroxide (2 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2-[(3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2 Crystals of -dihydro-6-isoquinolinyl) oxy] -2-methylpropanoic acid (0.32 g, 91.4%) were obtained.
Melting point 219-220 ° C.
Elemental analysis value C₂₉H₃₆N₂O₆As
Theoretical values: C, 68.48; H, 7.13; N, 5.51.
Found: C, 68.48; H, 7.19; N, 5.28.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 1.59 (6H, s), 2.16-2.32 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.58 (1H, bs), 6.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.14-7.22 (2H , m), 7.41-7.56 (3H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) 2-[(3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) oxy] -2-methyl Propanoic acid (0.13 g, 0.25 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate to give 2-[[3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl]. Crystals of oxy] -2-methylpropanoic acid hydrochloride (0.10 g, 90.9%) were obtained.
Melting point 256-257 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₂₉N₂O_FourCl 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 63.50; H, 6.66; N, 6.17.
Found: C, 63.25; H, 6.66; N, 5.86.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (6H, s), 1.99-2.14 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.03 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.17 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.2, 8.7 Hz), 7.34-7.37 (2H, m), 7.49-7.58 (3H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.49 (3H, bs).
[0291]
Example 226
2-[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] -2-methylpropanamide hydrochloride
(1) 2-[(3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) oxy] -2-methyl Propanoic acid (0.20 g, 0.4 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.15 g, 0.8 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.12 g, 0.8 mmol) N , N-dimethylformamide (10 ml) solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl [6- (2-amino-1,1-dimethyl-2-oxoethoxy) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl Crystals of 1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.19 g, 95.0%) were obtained.
Melting point 219-220 ° C.
Elemental analysis value C₂₉H₃₇N_ThreeO_Five0.25H₂As O
Theoretical values: C, 68.01; H, 7.38; N, 8.21.
Found: C, 68.04; H, 7.46; N, 7.97.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.42 (9H, s), 1.46 (6H, s), 2.12-2.31 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.45 (1H, bs), 5.36 (1H, bs), 6.34 (1H, bs), 6.39 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.03 (1H, dd , J = 2.6, 8.8 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.48-7.58 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) tert-butyl [6- (2-amino-1,1-dimethyl-2-oxoethoxy) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.15 g, 0.3 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate to give 2-[[3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl]. Crystals of oxy] -2-methylpropanamide hydrochloride (0.12 g, 92.3%) were obtained.
Melting point 182-184 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₀N_ThreeO_ThreeAs Cl AcOEt
Theoretical values: C, 63.21; H, 7.20; N, 7.90.
Found: C, 63.31; H, 7.47; N, 8.11.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (6H, s), 1.99-2.18 (1H, m), 3.85 (2H, s), 4.04 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.17 (1H, bs), 7.34-7.38 (2H, m), 7.44 (1H, bs), 7.54 -7.61 (3H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (3H, bs).
[0292]
Example 227
6-acetyl-3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 4-Butoxy-3-[[((tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (4.46 g, 10 mmol) and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.17 g, 12 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (2.30 g, 12 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ( 1.84 g, 12 mmol) and triethylamine (1.7 ml, 12 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) were stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl (4-butoxy-2-isobutyl-6-[[methoxy (methyl) amino] carbonyl] -1-oxo-1,2-dihydro Crystals of -3-isoquinolinyl) methylcarbamate (4.15 g, 84.9%) were obtained.
Melting point 142-143 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₉N_ThreeO₆As
Theoretical values: C, 63.78; H, 8.03; N, 8.58.
Found: C, 63.59; H, 8.10; N, 8.58.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.62 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m ), 2.12-2.26 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.88 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.01 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.74 (1H, bs), 7.74 (1H, dd, J = 1.4, 8.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(2) tert-butyl (4-butoxy-2-isobutyl-6-[[methoxy (methyl) amino] carbonyl] -1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.49 g, 1 mmol ) In tetrahydrofuran (10 ml) was added 1.0 N methylmagnesium bromide (5 ml) at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl (6-acetyl-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.37 g, 84.1%) Crystal was obtained.
Melting point 161-162 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₆N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 67.54; H, 8.16; N, 6.30.
Found: C, 67.30; H, 8.14; N, 6.21.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 1.53-1.72 (2H, m), 1.82-1.97 (2H, m ), 2.12-2.25 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.90 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.01 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.78 (1H, bs), 8.01 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(3) tert-Butyl (6-acetyl-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.13 g, 0.3 mmol) in 4 N hydrogen chloride ethyl acetate Dissolved in the solution (5 ml) and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diisopropyl ether to give 6-acetyl-3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride ( 0.10 g, 90.9%) of crystals were obtained.
Melting point 171.5-173 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H₂₉N₂O_ThreeAs Cl
Theoretical values: C, 63.06; H, 7.67; N, 7.35.
Found: C, 62.77; H, 7.77; N, 7.26.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.52-1.70 (2H, m), 1.84-2.16 (3H, m), 2.72 (3H, s ), 3.92-4.01 (4H, m), 4.20 (2H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.26 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.70 (3H, bs).
[0293]
The compounds of Examples 228 to 252 shown below were synthesized from N-Boc intermediates by the same method as shown in Example 214 (2).
[0294]
Example 228
(E) -3- [3- (Aminomethyl) -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenoic acid hydrochloride
Melting point 268-270 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H_{twenty four}N₂O_ThreeCl₂ 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 60.53; H, 5.52; N, 6.14.
Found: C, 60.49; H, 5.75; N, 5.81.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.04-2.18 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.07 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.09 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.96 ( 1H, d, J = 8.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.53 (3H, bs).
[0295]
Example 229
3- (Aminomethyl) -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester hydrochloride
Melting point 177-179 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H_{twenty four}N₂O_ThreeCl₂ 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 60.07; H, 5.61; N, 6.37.
Found: C, 60.00; H, 5.89; N, 6.24.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.02-2.18 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (3H, bs).
[0296]
Example 230
3- (Aminomethyl) -4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride
Melting point 263-265 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 1.4, 8.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.46 (3H, bs).
[0297]
Example 231
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarbothioamide hydrochloride
Melting point 257-259 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H_{twenty four}N_ThreeOClS  0.5H₂As O
Theoretical values: C, 61.37; H, 6.13; N, 10.22.
Found: C, 61.04; H, 5.99; N, 9.85.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.06 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.37-7.43 (3H, m ), 7.56-7.59 (3H, m), 7.85 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (3H, bs), 9.67 (1H, bs) , 10.02 (1H, bs).
[0298]
Example 232
3- (Aminomethyl) -6-benzyloxy-4- (4-chlorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
Melting point 162-164 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₂₈N₂O_ThreeCl₂0.25H₂As O
Theoretical values: C, 66.46; H, 5.89; N, 5.74.
Found: C, 66.26; H, 5.87; N, 5.49.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.98-2.13 (1H, m), 3.82 (2H, s), 4.03 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.04 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.23-7.59 (8H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (3H, bs ).
[0299]
Example 233
3- (Aminomethyl) -4- (4-chlorophenyl) -6-hydroxy-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
Melting point 247-249 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.99-2.13 (1H, m), 3.82 (2H, s), 3.99 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.42 (3H, bs), 10.30 (1H, s).
[0300]
Example 234
(E) -3- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenoic acid hydrochloride
Melting point 230-231 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₂₇N₂O_ThreeCl H₂As O
Theoretical values: C, 64.78; H, 6.57; N, 6.30.
Found: C, 64.73; H, 6.63; N, 5.86.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.06-2.18 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.07 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.47 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.49 ( 1H, d, J = 16.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.50 (3H, bs).
[0301]
Example 235
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester hydrochloride
Melting point 254-256 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₂₇N₂O_ThreeCl 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 65.86; H, 6.61; N, 6.68.
Found: C, 66.03; H, 6.67; N, 6.50.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.06-2.16 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.10 (2H, d , J = 6.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.57 (3H, bs).
[0302]
Example 236
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride
Melting point 259-261 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H_{twenty five}N₂O_ThreeCl 0.75H₂As O
Theoretical values: C, 63.76; H, 6.45; N, 6.76.
Found: C, 63.66; H, 6.49; N, 6.50.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.14 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.09 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.53 (3H, bs).
[0303]
Example 237
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarbothioamide hydrochloride
Melting point 200-202 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.88 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.79-2.08 (3H, m), 3.95-4.01 (4H , m), 4.19 (2H, bs), 7.98 (1H, dd, J = 1.5, 8.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.51 (3H, bs), 9.87 (1H, bs), 10.20 (3H, bs).
[0304]
Example 238
3- (Aminomethyl) -6- (benzyloxy) -2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
Melting point 244-246 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₃₁N₂O₂As Cl
Theoretical values: C, 72.63; H, 6.75; N, 6.05.
Found: C, 72.31; H, 6.84; N, 5.93.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.98-2.18 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.01 (2H, s), 6.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.18-7.38 (10H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (3H, bs).
[0305]
Example 239
3- (Aminomethyl) -6-hydroxy-2-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
Melting point 255-256 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.99-2.13 (1H, m), 2.42 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (3H, bs), 10.27 (1H, s).
[0306]
Example 240
(E) -3- [3- (Aminomethyl) -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -2-propenoic acid hydrochloride
Melting point 255-256 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.50 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.36-7.48 (4H, m), 7.55 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 1.2, 8.0 Hz ), 8.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.59 (3H, bs).
[0307]
Example 241
3- (Aminomethyl) -6- (benzyloxy) -4- (4-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
Melting point 226-227 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₂₈N₂O₂As ClF
Theoretical values: C, 69.44; H, 6.04; N, 6.00.
Found: C, 69.44; H, 5.89; N, 6.12.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.14 (1H, m), 3.83 (2H, s), 4.04 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.04 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.23-7.44 (10H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.56 (3H, bs).
[0308]
Example 242
3- (Aminomethyl) -4- (4-fluorophenyl) -6-hydroxy-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
Melting point 249-251 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H_{twenty two}N₂O₂ClF 1.5H₂As O
Theoretical values: C, 59.48; H, 6.24; N, 6.94.
Found: C, 59.21; H, 5.99; N, 6.68.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.98-2.16 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.03 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.19 ( 1H, d, J = 2.2 Hz), 6.98 (1H, bs), 7.01 (1H, d, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.34-7.48 (4H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.8 Hz ), 8.61 (3H, bs).
[0309]
Example 243
3- (Aminomethyl) -4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester hydrochloride
Melting point 177-179 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H_{twenty four}N₂O_ThreeClF 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 61.75; H, 5.89; N, 6.55.
Found: C, 61.55; H, 6.04; N, 6.34.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.04-2.18 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.89 (2H, s), 3.89 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.27-7.47 (3H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.62-7.70 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J = 1.3, 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.59-8.67 (3H, m).
[0310]
Example 244
3- (Aminomethyl) -4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride
Melting point 252-254 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H_{twenty two}N₂O_ThreeClF 0.75H₂As O
Theoretical values: C, 60.29; H, 5.66; N, 6.70.
Found: C, 60.29; H, 5.97; N, 6.53.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.89 (2H, bs), 4.04-4.17 (2H, m), 7.27-7.52 (4H, m), 7.60 -7.71 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.63 (3H, bs).
[0311]
Example 245
3- (Aminomethyl) -6- (benzyloxy) -4- (3-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
Melting point 178-180 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₂₈N₂O₂ClF 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 68.78; H, 6.09; N, 5.94.
Found: C, 68.57; H, 6.20; N, 5.84.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.11 (1H, m), 3.77-3.90 (2H, m), 3.96-4.13 (2H, m), 5.04 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16-7.43 (9H, m), 7.57-7.65 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.60 (3H, bs).
[0312]
Example 246
3- (Aminomethyl) -4- (3-fluorophenyl) -6-hydroxy-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
Melting point 226-227 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H_{twenty two}N₂O₂ClF 1.5H₂As O
Theoretical values: C, 59.48; H, 6.24; N, 6.94.
Found: C, 59.28; H, 6.09; N, 6.85.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.98-2.12 (1H, m), 3.82 (2H, bs), 3.92-4.14 (2H, m), 6.20 (1H, d, J = 2.4 Hz) ), 7.02 (1H, d, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.20-7.41 (3H, m), 7.56-7.67 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.60 (3H, bs).
[0313]
Example 247
[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetic acid methyl ester hydrochloride
Melting point 228-229 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₂₇N₂O_FourCl 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 63.44; H, 6.37; N, 6.43.
Found: C, 63.53; H, 6.27; N, 6.30.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.86 (2H, s), 4.04 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.71 (2H, s), 6.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.54-7.60 (3H, m) , 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (3H, bs).
[0314]
Example 248
[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetic acid hydrochloride
Melting point 255-257 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H_{twenty five}N₂O_FourCl 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 62.04; H, 6.15; N, 6.58.
Found: C, 62.15; H, 6.28; N, 6.36.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.05 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.61 (2H, s), 6.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 7.52-7.63 (3H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (3H, bs).
[0315]
Example 249
3- (Aminomethyl) -4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester hydrochloride
Melting point 243-245 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H_{twenty four}N₂O_ThreeClF 1.0H₂As O
Theoretical values: C, 63.23; H, 6.27; N, 6.70.
Found: C, 63.08; H, 5.89; N, 6.46.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.94 (3H, d, J = 5.7 Hz), 2.04-2.18 (1H, m), 3.77-3.80 (1H, m), 3.81 (3H, s ), 3.97-4.05 (2H, m), 4.13-4.21 (1H, m), 7.44-7.58 (4H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 8.10 (1H, dd, J = 1.6, 8.7 Hz ), 8.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.66 (3H, bs).
[0316]
Example 250
3- (Aminomethyl) -4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride
Melting point 222-224 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H_{twenty two}N₂O_ThreeClF 0.75H₂As O
Theoretical values: C, 60.29; H, 5.66; N, 6.70.
Found: C, 60.37; H, 5.76; N, 6.31.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.17 (1H, m), 3.77-3.84 (1H, m), 3.95-4.22 (3H , m), 7.42-7.73 (5H, m), 8.08 (1H, dd, J = 1.4, 8.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.66 (3H, bs).
[0317]
Example 251
3- (Aminomethyl) -6- (benzyloxy) -4- (2-fluorophenyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
Melting point 144-145 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₂₈N₂O₂ClF 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 68.13; H, 6.14; N, 5.89.
Found: C, 68.08; H, 6.43; N, 5.83.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.16 (1H, m), 3.69-4.18 (4H, m), 5.04 (2H, s ), 6.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22-7.47 (9H, m), 7.59-7.68 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (3H, bs) .
[0318]
Example 252
3- (Aminomethyl) -4- (2-fluorophenyl) -6-hydroxy-2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
Melting point 259-260 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H_{twenty two}N₂O₂As Cl
Theoretical values: C, 63.74; H, 5.88; N, 7.43.
Found: C, 63.38; H, 5.71; N, 7.43.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.01-2.18 (1H, m), 3.68-4.16 (4H, m), 6.20 (1H, d , J = 2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.37-7.67 (4H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.55 (3H, bs), 10.37 (3H, bs).
[0319]
Example 253
3- (Aminomethyl) -6- (benzyloxy) -2-isobutyl-4- (2-thienyl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 6- (Benzyloxy) -2-isobutyl-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (10.26 g, 20 mmol) and 2-thiophene boron A mixed solution of acid (3.07 g, 24 mmol) and sodium carbonate (5.30 g, 50 mmol) in toluene (50 ml), methanol (10 ml) and water (10 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes in an argon atmosphere . Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (1.16 g, 1 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was heated to reflux for 10 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel column chromatography to give 6- (benzyloxy) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (2.11 g, 23.6%).
Melting point 143-144 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H_{twenty five}NO_FourAs S
Theoretical values: C, 69.78; H, 5.63; N, 3.13.
Found: C, 69.77; H, 5.76; N, 3.15.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.92 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.05−2.21 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.92 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.02 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.2, 3.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 3.4, 5.1 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.4, 9.1 Hz), 7.29-7.42 (5H, m), 7.46 (1H, dd, J = 1.2, 5.1 Hz), 8.39 (1H, d, J = 9.1 Hz).
(2) 6- (Benzyloxy) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (2.01 g, 4.5 mmol) in methanol (30 ml) To the suspension was added an aqueous solution (10 ml) of lithium hydroxide monohydrate (0.57 g, 13.5 mmol). The resulting mixture was heated to reflux for 48 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were crystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 6- (benzyloxy) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (1.71 g, 87.7%) of crystals were obtained.
Melting point 171-172 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H_{twenty three}NO_FourS 0.3H₂As O
Theoretical values: C, 68.41; H, 5.42; N, 3.19.
Found: C, 68.51; H, 5.84; N, 2.93.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.26 (1H, m), 3.89 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.00 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08-7.13 (3H, m), 7.27-7.45 (5H, m), 7.46-7.48 (1H, m), 8.26 (1H, dd, J = 1.4, 9.0 Hz).
(3) 6- (Benzyloxy) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (1.52 g, 3.5 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) To the mixture were added oxalyl chloride (0.37 ml, 4.2 mmol) and N, N-dimethylformamide (2 drops), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml). The resulting solution was added dropwise at 0 ° C. to a suspension of sodium tetrahydroborate (0.47 g, 12.3 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (20 ml). The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 6- (benzyloxy) -3- (hydroxymethyl) -2-isobutyl-4- (2-thienyl) -1 (2H) -isoquinolinone (1.36 g, 92.5% ) Crystals were obtained.
Elemental analysis value C_{twenty five}H_{twenty five}NO_ThreeAs S
Theoretical values: C, 71.57; H, 6.01; N, 3.34.
Found: C, 71.32; H, 6.08; N, 3.25.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.96 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.11-2.35 (1H, m), 4.18 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.53 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.94 ( 2H, s), 6.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 3.5, 5.2 Hz), 7.23-7.38 (5H, m), 7.48 (1H, dd, J = 1.0, 5.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(4) Suspension of 6- (benzyloxy) -3- (hydroxymethyl) -2-isobutyl-4- (2-thienyl) -1 (2H) -isoquinolinone (1.26 g, 3 mmol) in toluene (20 ml) To the solution was added thionyl chloride (0.44 ml, 6 mmol). The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 6- (benzyloxy) -3- (chloromethyl) -2-isobutyl-4- (2-thienyl) -1 (2H An oil of) -isoquinolinone (1.30 g, 100%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.31 (1H, m), 4.14 (2H, bs), 4.48 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.61 (1H, d , J = 2.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 1.6, 3.5 Hz), 7.11-7.38 (7H, m), 7.51 (1H, dd, J = 1.6, 5.1 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(5) 6- (Benzyloxy) -3- (chloromethyl) -2-isobutyl-4- (2-thienyl) -1 (2H) -isoquinolinone (1.31 g, 3 mmol) and potassium phthalimide (0.83 g, 4.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 ml) was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2-[[6- (benzyloxy) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl An amorphous form of] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (1.42 g, 86.6%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.25 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.87 (2H, d, J = 3.2 Hz), 4.97 ( 2H, s), 6.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 1.3, 3.5 Hz), 7.08-7.14 (2H, m), 7.28-7.39 (5H, m), 7.43 (1H, dd, J = 1.3, 5.3 Hz), 7.68-7.80 (4H, m), 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz).
(6) 2-[[6- (Benzyloxy) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl] -1H-isoindole-1, Hydrazine monohydrate (0.36 ml, 7.5 mmol) was added to a suspension of 3 (2H) -dione (1.37 g, 2.5 mmol) in ethanol (20 ml). The resulting mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and di-t-butyl dicarbonate (0.69 ml, 3 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl [6- (benzyloxy) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3 Crystals of -isoquinolinyl] methylcarbamate (1.19 g, 92.2%) were obtained.
Melting point 176-177 ° C.
Elemental analysis value C₃₀H₃₄N₂O_FourAs S
Theoretical values: C, 69.47; H, 6.61; N, 5.40.
Found: C, 69.44; H, 6.68; N, 5.36.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 4.05 (2H, bs), 4.30 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.56 (1H, bs), 4.98 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 1.2, 3.5 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 3.5, 5.4 Hz), 7.26-7.39 (5H, m), 7.48 (1H, dd, J = 1.2, 5.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(7) tert-Butyl [6- (benzyloxy) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.15 g, 0.3 mmol) It was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 3- (aminomethyl) -6- (benzyloxy) -2-isobutyl-4- (2-thienyl) -isoquinolinone hydrochloride Crystals of salt (0.11 g, 84.6%) were obtained.
Melting point 139-141 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₂₇N₂O₂ClS 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 64.71; H, 6.08; N, 6.04.
Found: C, 65.01; H, 6.18; N, 5.74.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.09 (1H, m), 3.98 (2H, bs), 4.08 (2H, bs), 5.06 (2H, bs), 6.49 (1H, d , J = 2.2 Hz), 7.20-7.41 (8H, m), 7.85 (1H, dd, J = 1.1, 5.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.59 (3H, bs).
[0320]
Example 254
3- (Aminomethyl) -6-hydroxy-2-isobutyl-4- (2-thienyl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl [6- (benzyloxy) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (1.04 g, 2 mmol) and A suspension of 5% palladium on carbon (1.0 g) in ethanol (10 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 hours. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.82 g, 96.5%).
Melting point 216-217 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₂₈N₂O_FourAs S
Theoretical values: C, 64.46; H, 6.59; N, 6.54.
Found: C, 64.38; H, 6.60; N, 6.33.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.13-2.25 (1H, m), 4.04 (2H, bs), 4.30 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.57 (1H, bs), 6.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.13 (1H, dd , J = 2.8, 5.6 Hz), 7.40 (1H, bs), 7.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) tert-butyl [6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.15 g, 0.35 mmol) Dissolved in a solution of hydrogen in ethyl acetate (5 ml) and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 3- (aminomethyl) -6-hydroxy-2-isobutyl-4- (2-thienyl) -isoquinolinone hydrochloride (0.10 g, 83.3%) of crystals were obtained.
Melting point 249-251 ° C.
Elemental analysis value C₁₈H_{twenty one}N₂O₂ClS H₂As O
Theoretical values: C, 56.46; H, 6.05; N, 7.32.
Found: C, 56.54; H, 6.35; N, 7.06.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.12 (1H, m), 3.98 (2H, bs), 4.08 (2H, bs), 6.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 7.06 (1H, bs), 7.26-7.29 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 2.8, 3.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.67 (3H, bs).
[0321]
Example 255
2-[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride
(1) tert-butyl [6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.43 g, 1 mmol) and 2-iodo A solution of acetamide (0.37 g, 2 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (0.30 ml, 2 mmol) in N, N-dimethylacetamide (10 ml) was stirred at 80 ° C for 10 hours. did. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [6- (2-amino-2-oxoethoxy) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro Crystals of -3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.19 g, 39.6%) were obtained.
Melting point 219-221 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₁N_ThreeO_FiveS 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 61.27; H, 6.48; N, 8.57.
Found: C, 61.02; H, 6.38; N, 8.37.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.16-2.26 (1H, m), 4.07 (2H, bs), 4.31 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.39 (2H, s), 4.61 (1H, bs), 5.72 (1H, bs), 6.50 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.51 (1H, bs), 7.01 (1H, dd, J = 1.2, 3.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 3.6, 5.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 1.2, 5.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.9 Hz).
(2) tert-butyl [6- (2-amino-2-oxoethoxy) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl carbamate (0.14 g, 0.3 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 2-[[3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride (0.11 g, 91.7%) of amorphous material was obtained.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.14 (1H, m), 3.98-4.09 (4H, m), 4.41 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 7.26-7.30 (2H, m), 7.35 (1H, bs), 7.60 (1H, bs), 7.83 (1H, dd, J = 2.6, 4.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.63 (3H, s).
[0322]
Example 256
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester hydrochloride
(1) N, N of tert-butyl [6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (1.07 g, 2.5 mmol) -Sodium hydride (60% oily, 0.12 g, 3 mmol) was added to a solution of -dimethylformamide (10 ml) at 0 ° C and stirred at 0 ° C for 30 minutes. N-phenyltrifluoromethanesulfonimide (1.07 g, 3 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -6-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl An oil of carbamate (1.40 g, 100%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.15-2.27 (1H, m), 4.11 (2H, bs), 4.35 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.58 (1H, bs), 7.00-7.06 (2H, m), 7.20-7.45 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J = 1.2, 5.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz) .
(2) tert-butyl [2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -6-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (1.40 g, 2.5 mmol) 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (66 mg, 0.12 mmol), triethylamine (0.39 ml, 2.8 mmol), palladium acetate (27 mg, 0.12 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) and methanol (20 ml) The mixed solution was heated and stirred at 100 ° C. under a carbon monoxide atmosphere of 5 atm for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-6 -Crystals of isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (1.02 g, 87.2%) were obtained.
Melting point 170-171 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₀N₂O_FiveAs S
Theoretical values: C, 63.81; H, 6.43; N, 5.95.
Found: C, 63.68; H, 6.68; N, 5.68.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.17-2.31 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.64 (1H, bs), 7.05 (1H, dd, J = 1.1, 3.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 3.4, 5.2 Hz), 7.52 (1H , dd, J = 1.1, 5.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 1.3, 8.4 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 0.8, 8.4 Hz) .
(3) 3-[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (0.14 g , 0.3 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro- Crystals of 6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester hydrochloride (0.11 g, 91.7%) were obtained.
Melting point 227-229 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H_{twenty three}N₂O_ThreeClS 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 58.39; H, 5.76; N, 6.81.
Found: C, 58.28; H, 6.09; N, 6.41.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.35 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.03 (2H, bs), 7.29-7.33 (2H , m), 7.72 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 2.6, 4.0 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
[0323]
Example 257
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride
(1) 3-[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (0.85 g , 1.8 mmol) in a solution of tetrahydrofuran (10 ml) and methanol (10 ml) was added 1N sodium hydroxide (4 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-isopropyl ether to give 3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2- Crystals of dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (0.79 g, 96.3%) were obtained.
Melting point 224-226 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₂₈N₂O_FiveAs S
Theoretical values: C, 63.14; H, 6.18; N, 6.14.
Found: C, 63.00; H, 6.04; N, 5.94.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.49 (9H, s), 2.12-2.26 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.30 (2H, d, J = 4.4 Hz), 5.61 (1H, bs), 7.09 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 3.5, 5.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 0.9, 5.2 Hz ), 7.65 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(2) 3-[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (0.14 g, 0.3 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro- Crystals of 6-isoquinolinecarboxylic acid hydrochloride (0.10 g, 90.9%) were obtained.
Melting point 208-210 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty one}N₂O_ThreeClS H₂As O
Theoretical values: C, 55.54; H, 5.64; N, 6.82.
Found: C, 55.37; H, 5.74; N, 6.60.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.33 (2H, s), 4.04 (2H, s), 7.28-7.32 (2H, m), 7.72 (1H , d, J = 1.4 Hz), 7.86-7.89 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J = 1.7, 8.2 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.60 (3H, bs) .
[0324]
Example 258
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamide hydrochloride
(1) 3-[[((tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (0.59 g, 1.3 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.50 g, 2.6 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.40 g, 2.6 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) The solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from tetrahydrofuran-diisopropyl ether to give tert-butyl [6- (aminocarbonyl) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3- Crystals of isoquinolinyl] methylcarbamate (0.56 g, 94.9%) were obtained.
Melting point 248-250 ° C
Elemental analysis value C_{twenty four}H₂₉N_ThreeO_FourAs S
Theoretical values: C, 63.27; H, 6.42; N, 9.22.
Found: C, 62.99; H, 6.62; N, 9.00.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 2.14-2.27 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.31 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.01 (1H, bs), 6.23 (2H, bs), 7.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.6, 5.2 Hz), 7.48 (1H, d , J = 5.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.7, 8.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) tert-butyl [6- (aminocarbonyl) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.23 g, 0.5 mmol) It was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from methanol-diethyl ether to give 3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro Crystals of -6-isoquinolinecarboxamide hydrochloride (0.18 g, 94.7%) were obtained.
Melting point 246-248 ° C.
Elemental analysis value C₁₉H_{twenty two}N_ThreeO_ThreeClS 0.75H₂As O
Theoretical values: C, 56.29; H, 5.84; N, 10.36.
Found: C, 56.19; H, 5.97; N, 10.22.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.02-2.18 (1H, m), 3.43 (2H, bs), 4.02 (2H, bs), 7.29-7.33 (2H, m), 7.61-7.63 (2H, m), 7.84-7.87 (1H, m), 8.01 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.19 (1H, bs), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.60 ( 3H, bs).
[0325]
Example 259
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-6-isoquinolinecarbonitrile hydrochloride
(1) tert-butyl [6- (aminocarbonyl) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.23 g, 0.5 mmol) and A solution of cyanuric chloride (0.28 g, 1.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mmol) was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [6-cyano-2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.20 g, 95.2%).
Melting point 189-190 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₂₇N_ThreeO_ThreeAs S
Theoretical values: C, 65.88; H, 6.22; N, 9.60.
Found: C, 65.96; H, 6.14; N, 9.51.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.14-2.31 (1H, m), 4.10 (2H, bs), 4.36 (2H, bs), 4.57 (1H, bs ), 7.03 (1H, dd, J = 1.2, 3.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 3.6, 5.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.2, 5.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.5, 8.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.2 Hz). (2) tert-butyl [6-cyano-2-isobutyl-1-oxo -4- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.17 g, 0.4 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml). Stir at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4- (2-thienyl) -1,2-dihydro- Crystals of 6-isoquinolinecarbonitrile hydrochloride (0.14 g, 93.3%) were obtained.
Melting point 202-203 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.06-2.16 (1H, m), 3.98-4.09 (4H, m), 7.29-7.33 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.87- 7.91 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J = 1.1, 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
[0326]
Example 260
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- (2-pyridyl) -1 (2H) -isoquinolinone dihydrochloride
(1) tert-butyl (6-bromo-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.48 g, 1 mmol) and tributyl (2-pyridyl) tin A solution of (0.37 g, 1 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (58 mg, 0.05 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was heated and stirred at 100 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6- (2-pyridyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.36 g, 75.0%) of crystals were obtained.
Melting point 123-124 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₃₇N_ThreeO_FourAs
Theoretical values: C, 70.12; H, 7.78; N, 8.76.
Found: C, 69.91; H, 8.07; N, 8.71.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.53-1.72 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m ), 2.05-2.27 (1H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.01 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.82 (1H , bs), 7.28-7.37 (1H, m), 7.77-7.85 (2H, m), 8.13 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.50 ( 1H, d, J = 8.4 Hz), 8.74-8.78 (1H, m).
(2) tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6- (2-pyridyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.31 g, 0.65 mmol) Dissolved in a solution of hydrogen in ethyl acetate (5 ml) and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and amorphous of 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- (2-pyridyl) -1 (2H) -isoquinolinone dihydrochloride (0.27 g, 93.1%) A mass was obtained.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₃₁N_ThreeO₂Cl₂ H₂As O
Theoretical values: C, 58.72; H, 7.07; N, 8.93.
Found: C, 59.20; H, 7.46; N, 8.91.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56-1.64 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 1.99-2.18 (1H , m), 4.02-4.06 (4H, m), 4.23 (2H, bs), 7.73 (1H, bs), 8.27-8.28 (3H, m), 8.42-8.44 (2H, m), 8.46 (4H, bs ).
[0327]
Example 261
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- (2-thienyl) -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl (6-bromo-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.48 g, 1 mmol) and tributyl (2-thienyl) tin A solution of (0.32 ml, 1 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (58 mg, 0.05 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) was heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.22 g, 45.8%).
Melting point 130-131 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₆N₂O_FourAs S
Theoretical values: C, 66.91; H, 7.49; N, 5.78.
Found: C, 66.85; H, 7.56; N, 5.70.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.55-1.73 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m ), 2.05-2.25 (1H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.75 (1H , bs), 7.15 (1H, dd, J = 3.6, 5.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 1.1, 5.2 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 1.1, 3.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.15 g, 0.3 mmol) Dissolved in a solution of hydrogen in ethyl acetate (5 ml) and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from methanol-diisopropyl ether to give 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- (2-thienyl) -1 (2H) -Crystals of isoquinolinone hydrochloride (0.11 g, 91.7%) were obtained.
Melting point 167-170 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.56-1.73 (2H, m), 1.82-2.11 (3H, m), 3.95-4.01 (4H , m), 4.20 (2H, s), 7.24 (1H, dd, J = 3.7, 5.1 Hz), 7.72-7.76 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.64 (3H, bs).
[0328]
Example 262
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-6- (2-furyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl (6-bromo-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.48 g, 1 mmol) and tributyl (2-furyl) tin A solution of (0.31 ml, 1 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (58 mg, 0.05 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) was heated to reflux at 80 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [4-butoxy-6- (2-furyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.35 g, 76.1%).
Melting point 157-158 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₆N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 69.21; H, 7.74; N, 5.98.
Found: C, 68.88; H, 7.98; N, 5.75.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.57-1.70 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m ), 2.14-2.23 (1H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.78 (1H , bs), 6.54 (1H, dd, J = 1.5, 3.3 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 0.6, 3.3 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 0.6, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) tert-Butyl [4-Butoxy-6- (2-furyl) -2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.28 g, 0.6 mmol) Dissolved in a solution of hydrogen in ethyl acetate (5 ml) and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 3- (aminomethyl) -4-butoxy-6- (2-furyl) -2-isobutyl-1 (2H) -isoquinolinone. Crystalline hydrochloride (0.22 g, 91.7%) was obtained.
Melting point 189-191 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₂₉N₂O_ThreeCl 1.75H₂As O
Theoretical values: C, 60.54; H, 7.51; N, 6.42.
Found: C, 60.46; H, 7.07; N, 6.33.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.88 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-2.08 (3H, m), 3.93-3.99 (4H , m), 4.18 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 1.8, 3.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.90-7.97 (3H, m) , 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.75 (3H, bs).
[0329]
Example 263
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone
Hydrochloride
(1) tert-butyl (6-bromo-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.48 g, 1 mmol) and phenylboronic acid (0.15 g, A mixed solution of 1.2 mmol) and sodium carbonate (0.26 g, 2.5 mmol) in toluene (10 ml), ethanol (2 ml) and water (2 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes in an argon atmosphere. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (58 mg, 0.05 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was heated to reflux for 10 hours under an argon atmosphere.
The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.42 g, 89.4% ) Was obtained.
Melting point 155-159 ° C.
Elemental analysis value C₂₉H₃₈N₂O_FourAs
Theoretical values: C, 72.77; H, 8.00; N, 5.85.
Found: C, 72.52; H, 7.81; N, 5.73.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.69 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m ), 2.13-2.26 (1H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.02 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.78 (1H , bs), 7.39-7.56 (3H, m), 7.66-7.75 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(2) tert-Butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.34 g, 0.7 mmol) in 4 N ethyl acetate in hydrogen chloride Dissolved in the solution (5 ml) and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from methanol-diisopropyl ether to give 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (0.28 g, 96.6%).
Melting point 180-181 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₁N₂O₂As Cl
Theoretical values: C, 69.46; H, 7.53; N, 6.75.
Found: C, 69.15; H, 7.70; N, 6.81.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.80-2.12 (3H, m), 3.90-4.05 (4H , m), 4.22 (2H, s), 7.45-7.62 (3H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 7.91-7.95 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.71 (3H, bs).
[0330]
Example 264
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6-[(E) -2- (1,3-thiazol-4-yl) ethenyl] -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) Triphenyl (1,3-thiazol-4-ylmethyl) phosphonium chloride (0.44 g, 1.1 mmol), potassium carbonate (0.15 g, 1.1 mmol) and tert-butyl (4-butoxy-6-formyl-2- A solution of isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.47 g, 1.1 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was added and stirred at room temperature for 10 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-[(E) -2- (1,3-thiazole-4- Yl) ethenyl] -1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.46 g, 80.7%) was obtained.
Melting point 141-142 ° C.
Elemental analysis value C₂₉H₃₇N_ThreeO_FourS 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 65.39; H, 7.19; N, 7.89.
Found: C, 65.58; H, 7.33; N, 8.11.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.97 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.69 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m ), 2.11-2.25 (1H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.77 (1H , bs), 7.31 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.62-7.74 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.87 (1H, d, J = 1.4 Hz).
(2) tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-[(E) -2- (1,3-thiazol-4-yl) ethenyl] -1,2-dihydro-3- Isoquinolinyl] methylcarbamate (0.16 g, 0.3 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from methanol-diisopropyl ether to give 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6-[(E) -2- (1,3- Crystals of thiazol-4-yl) ethenyl] -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (0.11 g, 84.6%) were obtained.
Melting point 164-166 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₀N_ThreeO₂ClS 0.75H₂As O
Theoretical values: C, 56.52; H, 6.42; N, 8.24.
Found: C, 56.44; H, 6.41; N, 8.21.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.83-2.10 (3H, m), 3.91-4.00 (4H , m), 4.18 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.84 (1H, s), 7.87 (1H , d, J = 1.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.69 (3H, bs), 9.22 (1H, s).
[0331]
Example 265
3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- [2- (1,3-thiazol-4-yl) ethyl] -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-[(E) -2- (1,3-thiazol-4-yl) ethenyl] -1,2-dihydro-3- A suspension of isoquinolinyl] methylcarbamate (0.21 g, 0.4 mmol) and 5% palladium on carbon (0.2 g) in tetrahydrofuran (10 ml) was stirred at room temperature for 2 hours in a hydrogen atmosphere. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-[(E) -2- (1,3-thiazol-4-yl) ethyl] Crystals of 1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.20 g, 95.2%) were obtained.
Melting point 103-104 ° C.
Elemental analysis value C₂₉H₃₉N₂C_FourS 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 65.14; H, 7.54; N, 7.86.
Found: C, 65.34; H, 7.53; N, 8.12.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.95 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.46-1.65 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m ), 2.09-2.24 (1H, m), 3.22 (4H, s), 3.79 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.89 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.70 (1H, bs), 6.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.0 Hz).
(2) tert-butyl [4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-[(E) -2- (1,3-thiazol-4-yl) ethyl] -1,2-dihydro-3- Isoquinolinyl] methylcarbamate (0.16 g, 0.3 mmol) was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-6- [2- (1,3-thiazol-4-yl) ethyl] -1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (0.13 g, 92.9%) of amorphous material was obtained.
Elemental analysis value C_{twenty four}H₃₂N_ThreeO₂ClS 2.5H₂As O
Theoretical values: C, 56.85; H, 7.35; N, 8.29.
Found: C, 56.80; H, 7.20; N, 8.13.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.67 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 1.96-2.05 (1H , m), 3.16-3.21 (4H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.94 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.15 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.35 -7.38 (1H, m), 7.49-7.51 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.56 (3H, bs), 9.11-9.18 (1H, m).
[0332]
Example 266
6-amino-3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone dihydrochloride
(1) 9H-Fluoren-9-ylmethyl 4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl carbamate (1.14 g, 87.7%), amorphous.
Example [82] from [4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxylic acid (0.92 g, 2 mmol) It was synthesized by the same method as shown in (1). ]
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44 (9H, s), 1.45-1.62 (2H, m), 1.79-1.90 (2H, m), 3.86 (2H , t, J = 6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.29 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.54-4.62 (4H, m), 4.72 (1H, bs), 7.10 (1H, bs) , 7.26-7.46 (5H, m), 7.63 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.79 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.78 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(2) tert-butyl (6-amino-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.66 g, 90.4%), amorphous form.
[9H-Fluoren-9-ylmethyl 4-butoxy-3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl carbamate (1.11 g, 1.7 mmol) was synthesized in the same manner as in Example 82 (2). ]
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 1.70-1.88 (2H, m), 3.83 (2H , t, J = 6.5 Hz), 4.19 (2H, bs), 4.53 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.67 (1H, bs), 6.78-6.81 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(3) 6-amino-3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1 (2H) -isoquinolinone dihydrochloride (0.19 g, 95.0%), amorphous form. Indicated in Example 82 (3) from [tert-butyl (6-amino-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.21 g, 0.5 mmol) It was synthesized by the same method as the method. ]
Elemental analysis value C₁₉H₃₁N_ThreeO₂Cl₂As
Theoretical values: C, 56.43; H, 7.73; N, 10.39.
Found: C, 56.71; H, 8.05; N, 10.00.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.88 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 6.2 Hz), 1.48-1.59 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 5.9 Hz) ), 4.00 (2H, bs), 4.19 (2H, bs), 6.53 (3H, bs), 6.98-7.04 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.54 (3H, bs) .
[0333]
Example 267
N- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] acetamide hydrochloride
(1) tert-Butyl [6- (acetylamino) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.30 g, 63.8%), crystals. Indicated in Example 88 (1) from [tert-butyl (6-amino-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.43 g, 1 mmol) It was synthesized by the same method as the method. ]
Melting point 120-121 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.47-1.66 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.26 (3H , s), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.86 (1H, bs), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, bs), 8.15 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(2) N- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] acetamide (0.19 g, 95.0%), crystals. Example 88 (2) from [[6- (acetylamino) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate tert-butyl (0.24 g, 0.5 mmol) It was synthesized by the same method as shown in 1. ]
Melting point 191-193 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₃₂N_ThreeO_ThreeCl 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 60.20; H, 7.94; N, 10.03.
Found: C, 60.43; H, 8.07; N, 9.90.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (9H, s), 0.99 (3H, t, J = 6.2 Hz), 1.43-1.67 (2H, m), 1.72-1.93 (2H, m), 2.13 (3H, s), 3.92 (2H , s), 4.05 (2H, bs), 4.22 (2H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (1H, s), 8.52 (3H, bs), 10.63 (1H, s).
[0334]
Example 268
3- (Aminomethyl) -7- (benzyloxy) -2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) 7- (Benzyloxy) -2-isobutyl-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (24.01 g, 91.0%), crystals. Shown in Example 154 (2) from [7- (benzyloxy) -4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (19.77 g, 50 mmol) It was synthesized by the same method as the method. ]
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.96-2.07 (1H, m), 4.12 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.45 ( 2H, q, J = 7.1 Hz), 5.21 (2H, s), 7.30-7.48 (6H, m), 7.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.0 Hz).
(2) 7- (Benzyloxy) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (16.21 g, 79.1%), crystals. [7- (Benzyloxy) -2-isobutyl-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (23.74 g, 45 mmol) and phenylboronic acid (6.58 g , 54 mmol) was synthesized in the same manner as in Example 154 (3). ]
Melting point 107-108 ° C.
Elemental analysis value C₂₉H₂₉NO_FourAs
Theoretical values: C, 76.46; H, 6.42; N, 3.07.
Found: C, 76.45; H, 6.54; N, 3.06.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.87 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.05−2.23 (1H, m), 3.93 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.05 ( 2H, d, J = 7.4 Hz), 5.21 (2H, s), 7.13-7.50 (12H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz).
(3) 7- (Benzyloxy) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (11.21 g, 74.9%), amorphous form. Shown in Example 154 (4) from [7- (benzyloxy) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester (15.94 g, 35 mmol) It was synthesized by the same method as the method. ]
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.15 (2H, s), 7.11-7.48 (12H, m ), 7.66 (1H, d, J = 1.8 Hz). (4) 7- (Benzyloxy) -3- (hydroxymethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (9.31 g, 90.1 %), Crystals. [7- (Benzyloxy) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (10.69 g, 25 mmol) was used as described in Example 154 (5) Synthesized in the same way. ]
Melting point 125-126 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₂₇NO_Three 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 76.75; H, 6.68; N, 3.32.
Found: C, 76.36; H, 6.46; N, 3.24.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.05 (1H, bs), 2.20-2.34 (1H, m), 4.25 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, d, J = 3.6 Hz), 5.11 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.29-7.56 (10H, m), 7.91
(1H, d, J = 2.6 Hz).
(5) 7- (Benzyloxy) -3- (chloromethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (7.44 g, 86.2%), oil. [7- (Benzyloxy) -3- (hydroxymethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (8.27 g, 20 mmol) was used in a manner similar to that shown in Example 154 (6). Synthesized by the method. ]
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.16-2.31 (1H, m), 4.20 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.42 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13-7.54 (11H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.8 Hz). (6) 2-[[7- (Benzyloxy) -2-isobutyl -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (8.74 g, 94.8%), amorphous form. [7- (Benzyloxy) -3- (chloromethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (7.34 g, 17 mmol) was used in a manner similar to that shown in Example 154 (7). Synthesized by the method. ]
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.31 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.78 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 7.21-7.49 (10H, m), 7.66-7.78 (4H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.8 Hz).
(7) tert-Butyl [7- (benzyloxy) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (7.56 g, 92.2%), crystals. [2-[[7- (Benzyloxy) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione The compound was synthesized from (8.68 g, 16 mmol) in the same manner as in Example 154 (8). ]
Melting point 181-182 ° C.
Elemental analysis value C₃₂H₃₆N₂O_FourAs
Theoretical values: C, 74.97; H, 7.08; N, 5.46.
Found: C, 74.94; H, 7.14; N, 5.31.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.43 (9H, s), 2.20-2.31 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.55 (1H, bs), 5.16 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 7.24-7.55 (10H , m), 7.96 (1H, d, J = 2.8 Hz).
(8) 3- (Aminomethyl) -7- (benzyloxy) -2-isobutyl-4-phenyl-isoquinolinone hydrochloride (0.21 g, 95.5%), crystals. Example 214 (3) from [tert-butyl [7- (benzyloxy) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.26 g, 0.5 mmol) It was synthesized by the same method as shown in 1. ]
Melting point 242-243 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₂₉N₂C₂As Cl
Theoretical values: C, 72.23; H, 6.51; N, 6.24.
Found: C, 71.99; H, 6.54; N, 6.05.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.85 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.09 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33-7.57 (11H, m), 7.85 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.58 (3H, bs).
[0335]
Example 269
3- (Aminomethyl) -7-hydroxy-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl (7-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (5.75 g, 97.3%), crystals. Example 154 (9) from [tert-butyl [7- (benzyloxy) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (7.14 g, 14 mmol) It was synthesized by the same method as shown in 1. ]
Melting point 232-233 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty five}H₃₀N₂O_FourAs
Theoretical values: C, 71.07; H, 7.16; N, 6.63.
Found: C, 70.81; H, 7.22; N, 6.35.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.21-2.35 (1H, m), 4.11 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.52 (1H, bs), 6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.23-7.28 (2H, m), 7.44-7.55 (3H, m), 8.52 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.90 (1H, s).
(2) 3- (Aminomethyl) -7-hydroxy-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (0.17 g, 94.4%), crystals. (tert-butyl (7-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.21 g, 0.5 mmol) showed in Example 214 (3) It was synthesized by the same method as the method. ]
Melting point 259-261 ° C.
Elemental analysis value C₂₀H_{twenty three}N₂C₂Cl 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 66.11; H, 6.52; N, 7.71.
Found: C, 66.00; H, 6.51; N, 7.53.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.16 (1H, m), 3.85 (2H, s), 4.05 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.47-7.60 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.48 (3H, bs), 10.27 (1H, bs).
[0336]
Example 270
3- (Aminomethyl) -7-ethoxy-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone
Hydrochloride
(1) tert-butyl (7-ethoxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.39 g, 86.7%), crystals. (tert-butyl (7-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.42 g, 1 mmol) and 2-iodoethane (0.12 ml, 1.5 mmol ) To synthesize by the same method as shown in Example 154 (10). ]
Melting point 163-164 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₄N₂O_FourAs
Theoretical values: C, 71.97; H, 7.61; N, 6.22.
Found: C, 71.67; H, 7.41; N, 6.28.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 1.44 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.19-2.35 (1H, m), 4.06-4.21 (6H, m ), 4.48 (1H, bs), 6.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.46-7.53 (3H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz).
(2) 3- (Aminomethyl) -7-ethoxy-2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (0.18 g, 66.7%), crystals. (tert-butyl (7-ethoxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.32 g, 0.7 mmol) showed from Example 214 (3) It was synthesized by the same method as the method. ]
Melting point 154-155 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₂₇N₂O₂Cl 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 67.51; H, 7.08; N, 7.16.
Found: C, 67.30; H, 7.04; N, 7.10.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.01-2.19 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.07-4.20 (4H, m ), 6.83 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 7.37-7.41 (2H, m), 7.54-7.57 (3H, m), 7.73
(1H, d, J = 2.8 Hz), 8.53 (3H, s).
[0337]
Example 271
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-7- (2-methoxyethoxy) -4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride
(1) tert-butyl [2-isobutyl-7- (2-methoxyethoxy) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.34 g, 70.8%), crystals. (tert-butyl (7-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (0.42 g, 1 mmol) and bromoethyl methyl ether (0.14 ml, 1.5 mmol ) To synthesize by the same method as shown in Example 154 (10). ]
Melting point 124-125 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₃₆N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 69.98; H, 7.55; N, 5.83.
Found: C, 69.81; H, 7.37; N, 5.96.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.19-2.35 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.74-3.80 (2H, m), 4.08 (2H , d, J = 7.0 Hz), 4.19-4.27 (4H, m), 4.51 (1H, bs), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.8, 8.6 Hz) , 7.19-7.27 (2H, m), 7.47-7.52 (3H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.8 Hz).
(2) 3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-7- (2-methoxyethoxy) -4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone hydrochloride (0.21 g, 84.0%), crystals. From [tert-butyl [2-isobutyl-7- (2-methoxyethoxy) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.28 g, 0.6 mmol), Example 214 It was synthesized by the same method as shown in 3). ]
Melting point 148-149 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty three}H₂₉N₂O_ThreeCl 0.5H₂As O
Theoretical values: C, 64.85; H, 7.10; N, 6.58.
Found: C, 65.25; H, 7.21; N, 6.73.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.99-2.21 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.63-3.69 (2H, m), 3,86 (2H, s), 4.07 -4.10 (2H, m), 4.22 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.28-7.40 (3H, m), 7.54-7.62 (3H, m), 7.74 (1H, s ), 8.56 (3H, s).
[0338]
Example 272
2-[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-7-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride
(1) tert-butyl [7- (2-amino-2-oxoethoxy) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.19 g, 40.4% ), Crystals. [tert-Butyl [7-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.42 g, 1 mmol) and 2-iodoacetamide (0.27 g, 1.5 from mmol) in the same manner as described in Example 154 (10). ]
Melting point 211-212 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₃N_ThreeO_FiveAs
Theoretical values: C, 67.62; H, 6.94; N, 8.76.
Found: C, 67.38; H, 6.69; N, 8.87.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.18-2.34 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.51 (1H, bs), 4.58 (2H, s), 5.86 (1H, bs), 6.57 (1H, bs), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, d , J = 8.8 Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.49-7.52 (3H, m), 7.90 (1H, s).
(2) 2-[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-7-isoquinolinyl] oxy] acetamide hydrochloride (0.11 g, 91.2%), crystals . From [tert-butyl [7- (2-amino-2-oxoethoxy) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.14 g, 0.3 mmol) The compound was synthesized by a method similar to that shown in Example 214 (3). ]
Melting point 244-245 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty two}H₂₆N_ThreeO_ThreeCl 1.75H₂As O
Theoretical values: C, 59.06; H, 6.65; N, 9.39.
Found: C, 59.21; H, 6.52; N, 9.33.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.85 (2H, d, J = 4.2 Hz), 4.09 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.58 ( 2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.36-7.41 (2H, m), 7.56-7.60 (3H, m), 7.69 (1H, bs), 7.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.64 (3H, s).
[0339]
Example 273
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-7-isoquinolinecarboxamide hydrochloride
(1) tert-butyl (2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-7-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (5.01 g, 90.4%), amorphous . (tert-butyl (7-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (4.22 g, 10 mmol) showed in Example 155 (1) It was synthesized by the same method as the method. ]
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.20-2.29 (1H, m), 4.09 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.46 (1H, bs), 7.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.22-7.27 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.42-7.56 (3H, m), 8.34 (1H, d, J = 2.7 Hz).
(2) 3-[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-7-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (3.11 g, 74.4%) , Crystals. Example 155 (2) from (tert-butyl (2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-7-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (4.99 g, 9 mmol) It was synthesized by the same method as shown in 1. ]
Melting point 134-135 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₃₂N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 69.81; H, 6.94; N, 6.03.
Found: C, 69.46; H, 7.04; N, 5.81.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.05-2.28 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.61 (1H, bs), 6.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 8.02 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 9.10 (1H, d, J = 1.8 Hz).
(3) 3-[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-7-isoquinolinecarboxylic acid (2.49 g, 92.2%), crystals . Performed from [3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-7-isoquinolinecarboxylic acid methyl ester (2.79 g, 6 mmol) Synthesized in a manner similar to that shown in Example 155 (3). ]
Melting point 246 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₀N₂O_Five 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 68.62; H, 6.76; N, 6.16.
Found: C, 68.88; H, 6.83; N, 5.87.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.12-2.26 (1H, m), 3.91 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J = 4.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, bs), 7.39-7.42 (2H, m), 7.46-7.56 (3H, m), 8.09 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.87 (1H, d, J = 2.0 Hz).
(4) 3-[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-7-isoquinolinecarboxamide (0.86 g, 95.6%), crystals. Example [155] from [3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-7-isoquinolinecarboxylic acid (0.90 g, 2 mmol) It was synthesized by the same method as shown in (4). ]
Melting point 232-233 ° C.
Elemental analysis value C₂₆H₃₁N_ThreeO_Four0.5H₂As O
Theoretical values: C, 68.10; H, 7.03; N, 9.16.
Found: C, 68.31; H, 7.07; N, 8.75.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.10-2.24 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.76 (1H, bs), 5.96 (1H, bs), 6.74 (1H, bs), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.30 (2H, m), 7.45-7.56 (3H, m), 8.05 (1H, dd, J = 1.4, 8.6 Hz), 8.78 (1H, d, J = 1.4 Hz).
(5) 3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-7-isoquinolinecarboxamide hydrochloride (0.18 g, 94.7%), crystals. [3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-7-isoquinolinecarboxamide (0.23 g, 0.5 mmol) from Example 155 It was synthesized by the same method as shown in 5). ]
Melting point 254-256 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H_{twenty four}N_ThreeO₂Cl H₂As O
Theoretical values: C, 63.87; H, 6.38; N, 10.64.
Found: C, 63.76; H, 6.29; N, 10.30.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.04-2.19 (1H, m), 3.89 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.13 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.94 ( 1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37-7.44 (2H, m), 7.54-7.64 (4H, m), 8.16 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.30 (1H, bs), 8.67 (3H, bs), 8.85 (1H, d, J = 1.8 Hz).
[0340]
Example 274
3- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] propanamide hydrochloride
(1) (E) -3- (3-[[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -2- A suspension of propenoic acid ethyl ester (0.90 g, 1.8 mmol), 5% palladium on carbon (0.5 g) in ethanol (10 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) was stirred in a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 hours. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give 3- (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl An amorphous form of) -2-propanoic acid ethyl ester (0.82 g, 90.1%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42 (9H, s), 2.18-2.29 (1H, m), 2.51 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.01-4.12 (4H, m), 4.19 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.40 (1H, bs), 6.74 (1H, d , J = 1.6 Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.46-7.53 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz) .
(2) 3- (3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -2-propanoic acid ethyl ester 1N sodium hydroxide (3 ml) was added to a solution of (0.61 g, 1.2 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 3- (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2- Crystals of dihydro-6-isoquinolinyl) -2-propanoic acid (0.52 g, 91.2%) were obtained.
Melting point 182-183 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₃₄N₂O_FiveAs
Theoretical values: C, 70.12; H, 7.36; N, 5.84.
Found: C, 70.21; H, 7.55; N, 5.68.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.42 (9H, s), 2.15-2.27 (1H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.06 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.53 (1H, bs), 6.76 (1H, s), 7.22-7.25 (2H, m ), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46-7.52 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(3) 3- (3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -2-propanoic acid (0.33 g, 0.7 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.27 g, 1.4 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.21 g, 1.4 mmol) in N, N-dimethyl The formamide (10 ml) solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 3- (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6- Crystals of isoquinolinyl) -2-propanamide (0.31 g, 93.9%) were obtained.
Melting point 239-240 ° C.
Elemental analysis value C₂₈H₃₅N_ThreeO_Four0.25H₂As O
Theoretical values: C, 69.76; H, 7.42; N, 8.72.
Found: C, 69.54; H, 7.41; N, 8.58.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.13-2.29 (1H, m), 2.43 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.05 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.54 (1H, bs), 5.42 (2H, bs), 6.75 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.21-7.30 (3H, m), 7.21-7.30 (3H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 8.33-8.37 (1H, m).
(4) 3- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] propanamide hydrochloride (0.20 g, 95.3%), crystals. [3- (3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -2-propanamide (0.24 g, 0.5 mmol) was synthesized in the same manner as in Example 214 (3). ]
Melting point 186-187 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.02-2.16 (1H, m), 2.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.86 ( 2H, s), 4.08 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.75 (1H, bs), 7.29 (1H, bs), 7.38-7.40 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55-7.59 (3H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.57 (3H, bs).
[0341]
Example 275
2- (2-[[3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] ethyl) -1H-isoindole-1,3 ( 2H) -Dione hydrochloride
(1) tert-Butyl (4-butoxy-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (2.09 g, 5 mmol) and 2-hydroxyethylphthalimide (1.15 g, 6 mmol) and tributylphosphine (2.5 ml, 10 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) were added 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine (2.52 g, 10 mmol) and the mixture was stirred at room temperature. Stir for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. The obtained crystals were dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from methanol-diisopropyl ether to give 2- (2-[[3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2- Crystals of dihydro-6-isoquinolinyl] oxy] ethyl) -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione hydrochloride (0.14 g, 93.3%) were obtained.
Melting point 176-177 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.86 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.77-2.06 (3H, m), 3.88-3.94 (4H , m), 4.04 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.15 (2H, s), 4.41 (2H, t, J = 5.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.14 (1H , dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.82-7.92 (4H, m), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.53 (3H, bs).
[0342]
Example 276
3- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] propanamide hydrochloride
(1) 3- (3-[[((tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -2-propanoic acid ethyl ester (0.68 g, 88.3%), oil. [(E) -3- (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4-butoxy-2-neopentyl-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -2- Synthesized from propenoic acid ethyl ester (0.77 g, 1.5 mmol) in the same manner as in Example 274 (1). ]
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.49-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.11 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.10 (2H, bs ), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.58 (2H, s), 4.62 (1H, bs), 7.35 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) 3- (3-[[((tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -2-propanoic acid (0.40 g, 90.9%), crystals. [3- (3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -2-propanoic acid ethyl ester (0.46 g, 0.9 mmol) was synthesized in the same manner as in Example 274 (2). ]
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.67 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 2.77 (2H , t, J = 7.4 Hz), 3.11 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.84 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.57 (2H, d, J = 5.8 Hz) ), 4.75 (1H, bs), 7.34 (1H, dd, J = 1.6, 8.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.5 Hz).
(3) 3- (3-[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -2-propanamide (0.19 g, 86.4%), crystals. [3- (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -2-propanoic acid (0.22 g, 0.45 mmol) was synthesized in the same manner as in Example 274 (3). ]
Melting point 87-88 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₄₁N_ThreeO_FiveAs
Theoretical values: C, 66.50; H, 8.47; N, 8.62.
Found: C, 66.25; H, 8.35; N, 8.54.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.72 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.60 (2H , t, J = 7.7 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J = 5.4 Hz) ), 4.73 (1H, bs), 5.50 (2H, bs), 7.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(4) 3- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] propanamide hydrochloride (0.11 g, 91.7%), crystals. [3- (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl) -2-propanamide (0.14 g, 0.3 mmol) was synthesized in the same manner as shown in Example 274 (4). ]
Melting point 151-153 ° C.
Elemental analysis value C₂₇H₄₁N_ThreeO_FiveAs Cl
Theoretical values: C, 66.50; H, 8.47; N, 8.62.
Found: C, 66.25; H, 8.35; N, 8.54.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.4 Hz) ), 3.00 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, d, J = 4.0 Hz), 6.82 (1H, bs ), 7.44 (1H, bs), 7.47 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.53 (3H, bs).
[0343]
Example 277
[3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] acetonitrile hydrochloride
(1) To a solution of p-tosylmethyl isocyanide (0.94 g, 4.8 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (20 ml), potassium t-butoxy (0.90 g, 8 mmol) and tert-butyl (4-butoxy-6- Formyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl) methylcarbamate (1.78 g, 4 mmol) was added at −70 ° C. and stirred at −70 ° C. for 1 hour. Methanol (30 ml) was added to the resulting mixture and heated to reflux for 30 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [4-butoxy-6- (cyanomethyl) -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.66 g, 36.3%) of amorphous material was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.66 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 3.88 (2H , t, J = 6.2 Hz), 3.92 (2H, s), 4.18 (2H, bs), 4.58 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.72 (1H, bs), 7.40 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] acetonitrile hydrochloride (0.10 g, 90.9%), crystals. From [tert-butyl [4-butoxy-6- (cyanomethyl) -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.14 g, 0.3 mmol) to Example 214 (3) It was synthesized by the same method as shown. ]
Melting point 169-171 ° C.
Elemental analysis value C_{twenty one}H₃₀N_ThreeO₂Cl 0.25H₂As O
Theoretical values: C, 63.62; H, 7.73; N, 10.60.
Found: C, 63.70; H, 7.85; N, 10.59.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz) ), 4.14 (2H, bs), 4.26 (2H, bs), 4.33 (2H, s), 7.57 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.54 (3H, bs).
[0344]
Example 278
2- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] acetamide hydrochloride
(1) tert-Butyl [4-butoxy-6- (cyanomethyl) -2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (0.45 g, 1 mmol) in ethanol (20 ml) To the solution was added an aqueous solution (5 ml) of potassium hydroxide (0.40 g, 10 mmol). The resulting mixture was heated to reflux for 10 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. N, N of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.19 g, 1 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.15 g, 1 mmol) -The dimethylformamide (10 ml) solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [6- (2-amino-2-oxoethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] Crystals of methyl carbamate (0.13 g, 54.2%) were obtained.
Melting point 197-198 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.64 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 3.74 (2H , s), 3.87 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.57 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.71 (1H, bs), 5.47 (1H, bs), 5.54 (1H, bs), 7.40 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(2) tert-Butyl [6- (2-amino-2-oxoethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolinyl] methylcarbamate (95 mg, 0.2 mmol) Was dissolved in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from methanol-diisopropyl ether to give 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6- Crystals of isoquinolinyl] acetamide hydrochloride (75 mg, 91.5%) were obtained.
Melting point 163-165 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.52-1.59 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.93 (2H , s), 4.02 (2H, bs), 4.24 (2H, s), 7.03 (1H, bs), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (1H, s), 7.69 (1H, bs) , 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0345]
Example 279
[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] acetonitrile hydrochloride
(1) tert-butyl [6- (hydroxymethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.33 g, 0.75 mmol) and triethylamine ( 0.18 mL, 1.1 mmol), N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine (0.011 mL, 0.075 mmol), toluene (6 mL), tetrahydrofuran (6 mL) in a mixture of methanesulfonyl chloride under ice-cooling. A toluene solution (4 mL) of (0.088 mL, 1.1 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred under ice-cooling for 30 minutes, added to 0.1N hydrochloric acid (50 mL), and extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic layer was washed with saturated brine (15 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate (5 g), the solvent was distilled off, and methanesulfonic acid (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl ] -2-Isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) methyl ester (0.39 g, 100%) was obtained as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 2.91 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.45 (1H, br), 5.18 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.15-7.30 (2H, m), 7.45-7.60 (4H, m), 8.51 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(2) Methanesulfonic acid (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) methyl ester (0.39 g , 0.75 mmol), a mixture of acetonitrile (5 mL), tetrahydrofuran (4 mL), trimethylsilylcyanide (0.15 mL, 1.1 mmol) and 1.0 M tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (1.1 mL) Stir at 80 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 5: 2 (v / v)) to give tert-butyl [6- (cyanomethyl) -2-isobutyl- 1-Oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.25 g, 75%) was obtained as a colorless oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 3.71 (2H, s), 4.09 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.46 (1H, br), 6.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.50-7.60 (3H, m), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(3) tert-butyl [6- (cyanomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.13 g, 0.29 mmol) in ethyl acetate ( 4N) was added 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was washed twice with diisopropyl ether (5 mL) to give [3- (aminoethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6. -Isoquinolinyl] acetonitrile hydrochloride (0.096 g, 88%) was obtained as a pale yellow powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.95-2.20 (1H, m), 3.87 (2H, bs), 4.06 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.13 (2H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 8.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.43 (3H, bs). Melting point: 142- 144 ℃
[0346]
Example 280
N- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -N'-methoxyurea hydrochloride
(1) 3-[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-6-carboxylic acid (0.15 g, 0.33 mmol) N , N-dimethylformamide solution (5 mL) was added diphenylphosphonyl azide (0.09 mL, 0.40 mmol) and triethylamine (0.056 mL, 0.40 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was added to water (50 mL), and extracted twice with ethyl acetate (30 mL). The organic layers were combined, washed with water (50 mL) and then with saturated brine (20 mL), and then dried over anhydrous magnesium sulfate (12 g). After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in toluene (20 mL) and heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was returned to room temperature, a mixture of O-methylhydroxylamine hydrochloride (0.088 g, 0.40 mmol), triethylamine (0.056 mL, 0.40 mmol), N, N-dimethylformamide (2 mL) was added, and Stir for 1 hour. The reaction solution was added to water (100 mL), and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (20 mL). The organic layers were combined, washed with 0.1 M citric acid aqueous solution (20 mL) and then with saturated brine (10 mL), and then dried over anhydrous magnesium sulfate (8 g), and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 (v / v)) and tert-butyl (2-isobutyl-6-[[(methoxyamino) carbonyl] amino]- 1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl) methylcarbamate (0.13 g, 81%) was obtained as a colorless oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.43 (9H, s), 2.20-2.35 (1H, m), 3.74 (3H, d, J = 0.6 Hz), 4.05 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.59 (1H, br), 6.95 (1H, bs), 7.22 (1H, br), 7.25-7.30 (3H, m), 7.45-7.70 (4H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.7 Hz).
(2) tert-butyl (2-isobutyl-6-[[(methoxyamino) carbonyl] amino] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl) methylcarbamate (0.12 g, 0.25 mmol) in ethyl acetate (4 mL) was added 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and the residue was washed twice with ethyl acetate (2 mL) to give N- [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro- 6-Isoquinolinyl] -N′-methoxyurea hydrochloride (0.049 g, 46%) was obtained as a pale yellow powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.83 (2H, bs), 4.02 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.82 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.39 (3H, bs), 9.29 (1H, s), 9.60 (1H, s). Melting point: 297-299 ° C
[0347]
Example 281
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarbohydrazide dihydrochloride
(1) 3-[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-6-carboxylic acid methyl ester (0.12 g, 0.27 mmol) A mixture of hydrazine monohydrate (0.65 mL, 13 mmol) and methanol (6 mL) was stirred in a sealed tube at 75 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was recrystallized from water-methanol to give tert-butyl [6- (hydrazinocarbonyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3. -Il] methylcarbamate (0.12 g, 96%) was obtained as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.20-2.30 (1H, m), 2.48 (3H, br), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.70 (1H, br), 7.20-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(2) tert-butyl [6- (hydrazinocarbonyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.11 g, 0.29 mmol) in methanol 4N Hydrogen chloride in ethyl acetate (1 mL) was added to (4 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. Concentrate the reaction and wash the residue with ethyl acetate (5 mL) to give 3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarbohydrazide. Dihydrochloride (0.095 g, 95%) was obtained as a pale yellow powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.88 (2H, bs), 4.09 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.35-7.45 (3H, m ), 7.55-7.65 (3H, m), 8.00 (1H, dm, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.56 (3H, bs), 11.62 (1H, bs).
Melting point: 291-292 ° C
[0348]
Example 282
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-6- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone
(1) tert-butyl [6- (hydrazinocarbonyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.23 g, 0.50 mmol) and ortho A mixture of trimethyl acetate (2.0 mL, 11 mmol) and 1-butanol (10 mL) was heated to reflux for 20 minutes. 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (0.075 mL, 0.50 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was further heated to reflux for 1 hour. Acetic acid (0.040 mL, 0.70 mmol) was added to the reaction solution for neutralization, and the residue obtained by concentration was partitioned between water (10 mL) and ethyl acetate (30 mL). The organic layer was washed with water (20 mL) and then with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate (9 g), and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 2: 1 (v / v)), and tert-butyl [2-isobutyl-6- (5-methyl-1,3,4- Oxadiazol-2-yl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.22 g, 91%) was obtained as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.57 (3H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.57 (1H, br), 7.20-7.35 (2H, m), 7.50-7.65 (4H, m), 8.05 (1H, dm, J = 8.4 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz).
(2) tert-butyl [2-isobutyl-6- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3- A mixture of [yl] methylcarbamate (0.20 g, 0.41 mmol) and 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (4 mL) was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was washed twice with diisopropyl ether (5 mL) to obtain a pale yellow powder. To this powder was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (30 mL), and the mixture was extracted twice with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1, v / v, 50 mL). The organic layers were combined, washed with saturated brine (25 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate (15 g), and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 20: 1 (v / v)) and then recrystallized from n-hexane-ethyl acetate to give 3- (aminomethyl) -2-isobutyl- 6- (5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone (0.11 g, 72%) was obtained as pale yellow crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.40 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.69 (2H, bs), 4.24 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Melting point: 179-181 ° C
[0349]
Example 283
2- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] acetamide hydrochloride
(1) tert-butyl [6- (cyanomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.13 g, 0.29 mmol) and 2N water A mixture of an aqueous potassium oxide solution (5 mL) and ethanol (5 mL) was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was added to 0.1N aqueous sodium hydroxide solution (100 mL), and washed twice with ethyl acetate (20 mL). The aqueous layer was separated, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted twice with ethyl acetate (100 mL). The organic layers were combined, washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate (12 g), and evaporated to remove (3-[[((tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-Isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) acetic acid (0.36 g, 87%) was obtained as a pale yellow oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 3.60 (2H, s), 3.95-4.25 (4H, m), 4.48 (1H , br), 6.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.10-7.30 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 8.40 (1H, dm, J = 7.5 Hz).
(2) (3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) acetic acid (0.15 g, 0.32 mmol) 1-hydroxybenzotriazole ammonium salt (0.074 g, 0.48 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.093 g, 0.48 mmol), N, N-dimethylformamide (10 mL ) Was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was added to 0.1N aqueous citric acid solution (50 mL), and extracted twice with ethyl acetate (25 mL). Combine the organic layers, wash once with 0.1N citric acid aqueous solution (50 mL), once with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 mL), once with saturated brine (20 mL), and then with anhydrous magnesium sulfate (12 g). After drying, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) and tert-butyl [6- (2-amino-2-oxoethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline. -3-yl] methylcarbamate (0.12 g, 81%) was obtained as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 3.54 (2H, s), 4.00-4.25 (4H, m), 4.44 (1H , br), 5.31 (2H, br), 6.82 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.55 (4H, m), 8.46 (1H, dm, J = 8.0 Hz).
(3) 2- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] acetamide hydrochloride (0.090 g, 90%), pale yellow crystals. From [tert-butyl [6- (2-amino-2-oxoethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.11 g, 0.25 mmol) The compound was synthesized by the same method as that shown in Example 279 (3). ]
¹H-NMR (CD_ThreeOD) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 3.52 (2H, s), 4.05-4.20 (4H, m), 7.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.65 (5H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.0 Hz). Melting point: 231-233 ° C
[0350]
Example 284
2-[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione hydrochloride salt
(1) Methanesulfonic acid (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) methyl ester (1.1 g , 2.11 mmol) in N, N-dimethylformamide solution (20 mL) was added potassium phthalimide (0.47 g, 2.5 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was added to water (200 mL), and extracted twice with ethyl acetate (100 mL). The organic layers were combined, washed once with 0.2N hydrochloric acid (100 mL), once with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 mL), once with saturated brine (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate (21 g). Then, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 5: 2 (v / v)) and tert-butyl [6-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H -Isoindole-2-yl) methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.99 g, 84%) was obtained as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.10-2.30 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.20 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.42 (1H, br), 4.80 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.35-7.45 (4H, m), 7.65 -7.75 (2H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(2) 2-[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] methyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -Dione hydrochloride (0.10 g, 100%), colorless powder. [tert-butyl [6-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro Synthesized from isoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.11 g, 0.20 mmol) in a manner similar to that described in Example 279 (3). ]
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.95-2.20 (1H, m), 3.87 (2H, bs), 4.04 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.77 (2H, s), 6.65-6.75 (1H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.52 (1H, dm, J = 8.2 Hz), 7.87 (4H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.31 (3H, bs). Melting point: 196-199 ° C
[0351]
Example 285
N-[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] methyl] acetamide hydrochloride
(1) tert-butyl [6-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2 -Dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.85 g, 1.5 mmol) and a mixture of hydrazine monohydrate (0.6 mL, 12 mmol), ethanol (20 mL), tetrahydrofuran (10 mL) at room temperature. Stir for hours. The reaction solution was filtered to remove insoluble matters, and the filtrate was concentrated. Ethyl acetate (50 mL) was added to the residue, and then filtered again to remove insoluble materials. The filtrate was concentrated to give a crude product of tert-butyl [6- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.82 g ) Was obtained as a pale yellow oil. Acetic anhydride (0.034 mL, 0.36 mmol) was added to a tetrahydrofuran solution (2 mL) of this crude product (0.16 g), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was washed with water (4 mL), and the residue obtained by concentrating the organic layer was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 4: 1 (v / v)) to obtain tert-butyl. [6-[(Acetylamino) methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.090 g, 63%) was obtained as a pale yellow solid. .
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.96 (3H, s), 2.25-2.35 (1H, m), 4.06 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.38 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.59 (1H, br), 5.84 (1H, br), 6.76 (1H, m), 7.20-7.55 (6H , m), 8.38 (1H, dm, J = 8.4 Hz).
(2) N-[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] methyl] acetamide hydrochloride (0.068 g, 96%), light Yellow powder. Example from [ert-butyl [6-[(acetylamino) methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.082 g, 0.17 mmol) It was synthesized by the same method as shown in 279 (3). ]
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.75 (3H, s), 1.95-2.20 (1H, m), 3.87 (2H, bs), 4.04 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.20 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.73 (1H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.50-7.60 (3H, m) , 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.30-8.45 (4H, m). Melting point: 134-139 ° C
[0352]
Example 286
N-[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] methyl] -2-methylpropanamide hydrochloride
(1) Crude product of tert-butyl [6- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.16 g) (Example) To a tetrahydrofuran solution (2 mL) of 285), isobutyryl chloride (0.038 mL, 0.36 mmol) and triethylamine (0.050 mL, 0.36 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was washed with water (4 mL), and the residue obtained by concentrating the organic layer was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 4: 1 (v / v)) to obtain tert-butyl. [2-Isobutyl-6-[(isobutyrylamino) methyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.11 g, 75%) as a pale yellow solid Obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.07 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (2H, m), 4.06 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.41 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.58 (1H, br), 5.79 (1H, br), 6.77 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.20-7.60 (6H, m), 8.38 (1H, dm, J = 8.2 Hz).
(2) N-[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] methyl] -2-methylpropanamide hydrochloride (0.091 g, 98%), pale yellow powder. From [tert-butyl [2-isobutyl-6-[(isobutyrylamino) methyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.11 g, 0.21 mmol) The compound was synthesized by the same method as that shown in Example 279 (3). ]
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.86 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.95-2.35 (2H, m), 3.84 (2H, bs), 4.06 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.75 (1H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 1.0, 8.4 Hz), 7.45-7.60 (3H, m), 8.27 (1H, bs), 8.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (3H, bs).
Melting point: 189-191 ° C
[0353]
Example 287
Ethyl [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] methylcarbamate hydrochloride
(1) Crude product of tert-butyl [6- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.16 g) (Example 285) in tetrahydrofuran (2 mL) were added ethyl chlorocarbonate (0.035 mL, 0.36 mmol) and triethylamine (0.050 mL, 0.36 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was washed with water (4 mL), and the residue obtained by concentrating the organic layer was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 4: 1 (v / v)) to obtain ethyl (3 -[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) methylcarbamate (0.13 g, 87%) as a pale yellow powder Got as.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.19 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.31 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.49 (1H, br), 4.96 ( 1H, br), 6.79 (1H, s), 7.20-7.55 (6H, m), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) Ethyl [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] methylcarbamic acid hydrochloride (0.092 g, 88%), colorless powder. [Ethyl (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) methylcarbamate (0.12 g, 0.24 mmol) Was synthesized in the same manner as in Example 279 (3). ]
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.86 (2H, bs), 3.91 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.07 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.13 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.77 (1H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.45 (1H, dd , J = 1.6, 8.2 Hz), 7.50-7.60 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.55 (3H, bs).
Melting point: 184-187 ° C
[0354]
Example 288
N-[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] methyl] methanesulfonamide hydrochloride
(1) Crude product of tert-butyl [6- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.16 g) (Example 285) in tetrahydrofuran (2 mL) were added methanesulfonyl chloride (0.028 mL, 0.36 mmol) and triethylamine (0.050 mL, 0.36 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was washed with water (4 mL), and the residue obtained by concentrating the organic layer was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 2: 1 (v / v)), and tert-butyl (2-Isobutyl-6-[[(methylsulfonyl) amino] methyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl) methylcarbamate (0.13 g, 84%) as a pale yellow oil Obtained as a thing.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.80 (3H, s), 4.07 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.29 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.52 (1H, br), 4.71 (1H, bt, J = 5.8 Hz), 6.86 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 1.6 8.0 Hz), 7.45-7.60 (3H, m), 8.44 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(2) N-[[3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] methyl] methanesulfonamide hydrochloride (0.097 g, 100%) , Pale yellow powder. [tert-Butyl (2-isobutyl-6-[[(methylsulfonyl) amino] methyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl) methylcarbamate (0.11 g, 0.21 mmol) Was synthesized in the same manner as in Example 279 (3). ]
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.95-2.20 (1H, m), 2.80 (3H, s), 3.86 (2H, bs), 4.07 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.14 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.88 (1H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.65 (4H, m), 7.63 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.55 (3H, bs). Melting point: 117-120 ° C
[0355]
Example 289
3,6-bis (aminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone dihydrochloride
(1) Crude product of tert-butyl [6- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.16 g) (Example 285) in tetrahydrofuran (2 mL) was added di (tert-butyl) dicarbonate (0.086 mL, 0.36 mmol) and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was washed with water (4 mL), and the residue obtained by concentrating the organic layer was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 4: 1 (v / v)) to obtain tert-butyl. (3-[[(tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) methylcarbamate (0.14 g, 93%) was colorless Obtained as a powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 1.42 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.26 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.45 (1H, br), 4.81 (1H, br), 6.81 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 8.42 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(2) 3,6-bis (aminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1 (2H) -isoquinolinone dihydrochloride (0.080 g, 76%), colorless powder. [tert-Butyl (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) methylcarbamate (0.14 g, 0.26 from mmol) in the same manner as described in Example 279 (3). ]
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.95-2.20 (1H, m), 3.85 (2H, bs), 4.01 (2H, bs), 4.10 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.72 (1H, dm, J = 8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (3H, bs), 8.62 (3H, bs). Melting point: 282-285 ° C
[0356]
Example 290
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-6- [5- (trifluoromethyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] -1 (2H) -isoquinolinone dihydrochloride
(1) A mixture of ethyl trifluoroacetate (0.038 mL, 0.31 mmol), hydrazine monohydrate (0.026 mL, 0.50 mmol), and tetrahydrofuran (3 mL) was heated to reflux for 1 hour in a sealed tube. The reaction solution was returned to room temperature and tert-butyl [6- [amino (imino) methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate diacetate ( 0.14 g, 0.25 mmol) and sodium hydroxide (0.027 g, 0.55 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction solution was partitioned between water (10 mL) and ethyl acetate (30 mL), the organic layer was separated, washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate (9 g), The solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 3: 1 (v / v)), and tert-butyl [2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-6- [5 -(Trifluoromethyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] -1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.074 g, 55%) was obtained as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.10-2.35 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.71 (1H, br), 7.20-7.30 (3H, m), 7.35-7.50 (4H, m), 8.02 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.6 Hz).
(2) 3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-6- [5- (trifluoromethyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] -1 (2H) -isoquinolinone Dihydrochloride (0.063 g, 100%), yellow crystals. [tert-butyl [2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-6- [5- (trifluoromethyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] -1,2-dihydroisoquinoline- Synthesized from 3-yl] methylcarbamate (0.065 g, 0.12 mmol) in a manner similar to that shown in Example 279 (3). ]
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.72 (1H, br), 2.05-2.20 (1H, m), 3.88 (2H, bs), 4.09 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.70 (4H, m), 8.23 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.50 (3H, bs), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz) .
Melting point: 140-143 ° C
[0357]
Example 291
3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamidine dihydrochloride
tert-Butyl [6- [amino (imino) methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate from diacetate to Example 279 (3) It was synthesized by the same method as shown.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.90 (2H, bs), 4.12 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.69 (3H, bs), 9.26 (2H, bs), 9.52 (2H, bs).
Melting point: 171-173 ° C
[0358]
Example 292
2- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester dihydrochloride
(1) tert-butyl [6-[(amino (hydroxyimino) methyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.47 g, 1.0 mmol ), Triethylamine (0.17 mL, 1.2 mmol) and ethyl acetate (10 mL) were added with methyl propiolate (0.10 g, 1.2 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction solution was added to water (5 mL), the organic layer was separated, and dried over anhydrous magnesium sulfate (5 g). The residue obtained by distilling off the solvent was dissolved in p-xylene (10 mL) and heated to reflux for 40 hours. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction mixture, washed with water (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate (9 g), and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 (v / v)) to give 2- (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2- Isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid methyl ester (0.22 g, 42%) was obtained as an orange powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.53 (9H, s), 2.00-2.25 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.00-4.25 (4H, m), 6.37 (1H , br), 7.15-7.25 (1H, m), 7.25-7.55 (7H, m), 7.82 (1H, dm, J = 8.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz). (2) 2 -(3-[[((tert-Butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) -1H-imidazole-5-carboxylate methyl The ester (0.10 g, 0.19 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (3 mL) and stirred at room temperature for 5 minutes. The reaction mixture was concentrated, dissolved in dimethyl sulfoxide (1.2 mL), and purified by HPLC. The target fractions were collected and concentrated, and 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (1 mL) was added to the residue. The solvent was distilled off, and the resulting residue was recrystallized from ethyl acetate-ethanol (10: 1, v / v, 2 mL) to give 2- [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo. -4-Phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinyl] -1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester dihydrochloride (0.050 g, 53%) was obtained as a yellow powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.25 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.55-7.65 (4H, m), 7.90 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.51 (3H, bs).
Melting point: 266-270 ° C
[0359]
Example 293
3- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl] -1,2,4-oxadiazole-5-carboxylic acid ethyl ester
(1) tert-butyl [6- [amino (hydroxyimino) methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] methylcarbamate (0.23 g, 0.50 mmol) To a mixture of pyridine (0.043 mL, 0.53 mmol) and toluene (20 mL), ethyl chlorooxoacetate (0.059 mL, 0.53 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and at 80 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between water (50 mL) and ethyl acetate (50 mL), the organic layer was separated, washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate (9 g), and solvent Was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 20: 1-1: 3 (v / v)) and further diisopropyl ether-ethyl acetate (20: 1, v / v, 5 3- (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) by recrystallization from -1,2,4-Oxadiazole-5-carboxylic acid ethyl ester (0.13 g, 48%) was obtained as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.15-2.35 (1H, m), 4.11 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.45-4.60 (1H, br), 4.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.4 Hz).
(2) 3- (3-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) -1,2,4 -Oxadiazole-5-carboxylic acid ethyl ester (0.070 g, 0.13 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (3 mL) and stirred at room temperature for 5 minutes. To the residue obtained by concentrating the reaction solution was added 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (3 mL). The solvent was distilled off and the residue was recrystallized from diisopropyl ether-ethyl acetate-methanol (15: 40: 1, v / v, 5 mL) to give 3- [3- (aminomethyl) -2-isobutyl- 1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl] -1,2,4-oxadiazole-5-carboxylic acid ethyl ester (0.061 g, 100%) was obtained as a colorless powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.90 (2H, bs), 4.10 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.43 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.70 (4H, m), 8.22 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.30 -8.60 (3H, br), 8.55 (1H, d, J = 8.4 Hz). Melting point: 266-270 ° C
[0360]
Reference example 1
2-Benzoyl-4-bromobenzoic acid
After cooling a mixture of benzene (2.94 ml), o-dichlorobenzene (20 ml) and aluminum chloride (5.87 g) to 5 ° C., keeping the temperature of the mixture at 10 ° C. or lower, 5-bromophthalic anhydride (5.0 g) Was added little by little and stirred at around 25 ° C. for 1 hour and then at 80 ° C. for 1 hour. The reaction solution was cooled to around 5 ° C., ethyl acetate (40 ml) was added dropwise, and water (20 ml) was added dropwise at 40 ° C. or lower. The organic layer was separated and stirred until 4N hydrochloric acid (20 ml) was added and the precipitated solid was dissolved. The organic layer was separated and washed with water (20 ml), and then the solvent was distilled off. Toluene (30 ml) and ethyl acetate (3 ml) were added to the residue and heated to 80 ° C. The resulting solution was cooled to 25 ° C. over 30 minutes, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were dissolved in a mixture of toluene (30 ml) and ethyl acetate (1.5 ml) with heating, and the resulting solution was cooled to 25 ° C. and further cooled to 5 ° C. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with toluene to give the title compound (2.81 g, yield 41.8%).
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three) δ: 7.41-7.46 (2H, m), 7.51-7.60 (2H, m), 7.69-7.72 (3H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.4Hz)
Reference example 2
Isobutylaminoacetonitrile
Bromoacetonitrile (304.8 g) was added dropwise over about 2 hours to a mixture of isobutylamine (180.3 g), triethylamine (274.9 g) and ethyl acetate (900 ml) at 30 ° C. or lower under ice cooling. The reaction solution was adjusted to 25 ° C., stirred for 3 hours, and washed with water (900 ml) and 10% brine (900 ml). The pale yellow oil obtained by distilling off the solvent was distilled under reduced pressure, bp_10mmHg The 82 ° C. fraction was collected to give the title compound (198.3 g).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.17 (1H, br), 1.74 (1H, m), 2.54 (2H, d, J = 6.6Hz), 3.59 (2H, s)
[0361]
Experimental example 1
1) Preparation of dipeptidyl peptidase IV crude enzyme solution
The enzymatic activity of dipeptidyl peptidase IV present in the human colon adenocarcinoma-derived cell line Caco-2 cell membrane has already been reported by Yong S. Chung et al. (Cancer Research, 45, 2976-2982). 1985).
A dipeptidyl peptidase IV crude enzyme solution was prepared from cultured cells of Caco-2 (ATCC HTB-37). Caco-2 cells were cultured in D-MEM medium (Nissui) containing 10% FBS (fetal bovine serum, manufactured by Gibco). The cell extract was prepared by immersing the collected cells except for the medium in 20 mM phosphate buffer (pH 7.5) containing 0.5% Triton X-100, extracting for 30 minutes in an ice bath, and centrifuging at 1500 g for 30 minutes. The supernatant was separated and prepared. 22 ml of the cell extract was applied to Sephadex G-200 (600 ml, manufactured by Pharmacia) prepared with 20 mM Tris-HCl buffer (pH 7.5), and developed and eluted with the same buffer. Fractions of 10 ml were fractionated, enzyme activity was examined, and 190 ml to 280 ml fractions (90 ml) were collected. 260 ml of the same buffer was added for dilution to obtain a crude enzyme solution (14 mU / ml, 350 ml). However, 1 U of dipeptidyl peptidase IV enzyme activity is defined as the amount of enzyme that produces 1 μmol of p-nitroaniline per minute from glycylprolyl-p-nitroanilide.
2) Measurement of Caco-2-derived dipeptidyl peptidase IV inhibitory activity
The reaction was carried out at 37 ° C. using a 96-well flat bottom plate according to the method of Nagatsu et al. (Analytical Biochemistry, 74, 466-467, 1976).
The test compound N, N-dimethylformamide was added to 25 μl of water, 10 μl of 1M Tris-HCl buffer (pH 7.5), 50 μl of 1 mM glycyl-prolyl-p-nitroanilide (Gly-Pro-p-NA; manufactured by Buckem). 5 μl of the solution was added to prepare a mixed solution. Next, 10 μl of Caco-2-derived dipeptidyl peptidase IV crude enzyme solution obtained in 1) above was added to the above mixed solution, and the enzyme reaction was started at 37 ° C. Absorbance after 0 hours and 3 hours was measured at a wavelength of 405 nm using a microplate reader (multi-scan bichromatic; manufactured by Laboratories) to determine the increase (ΔODs). At the same time, the increase in absorbance (ΔODc) in the reaction solution not containing the test compound and the increase in absorbance (ΔODb) in the reaction solution not containing the test compound and enzyme were determined, and the inhibition rate of the dipeptidyl peptidase IV enzyme activity was calculated. :
{1-[(ΔODs−ΔODb) / (ΔODc−ΔODb)]} × 100
Determined by
The dipeptidyl peptidase IV inhibitory activity of the test compound group is determined by IC₅₀It was expressed as a value (μM) and shown in [Table 8].
[Table 8]

Thus, since the compound of the present invention has an excellent dipeptidyl peptidase IV enzyme inhibitory activity, it is useful as an agent for preventing or treating diabetes.
[0362]
Experimental example 2
Determination of dipeptidyl peptidase IV inhibitory activity in rat plasma
The reaction was carried out at 30 ° C. using a 96-well flat bottom plate according to the method of Raymond et al. (Diabetes, 47, 1253-1258, 1998). 69 μl of water, 10 μl of 1M Tris-HCl buffer (pH 7.5), 1 μl of an N, N-dimethylformamide solution of a test compound was added to 100 μl of a 1 mM Gly-Pro-p-NA aqueous solution to prepare a mixed solution. Next, 20 μl of plasma prepared from SD rat blood by a conventional method was added to the above mixed solution, and the enzyme reaction was started at 30 ° C. The absorbance after 0 hour and 1 hour was measured at a wavelength of 405 nm using a microplate reader, and the increase (ΔODs) was determined. At the same time, the increase in absorbance in the reaction solution not containing the test compound (ΔODc) and the increase in absorbance in the reaction solution not containing the test compound and enzyme (ΔODb) were determined, and the inhibition rate of the dipeptidyl peptidase IV enzyme activity was calculated. :
{1-[(ΔODs−ΔODb) / (ΔODc−ΔODb)]} × 100
Determined by
The dipeptidyl peptidase IV inhibitory activity of the test compound group is determined by IC₅₀It was expressed as a value (μM) and shown in [Table 9].
[Table 9]

Thus, since the compound of the present invention has an excellent dipeptidyl peptidase IV enzyme inhibitory activity, it is useful as an agent for preventing or treating diabetes.
[0363]
Experimental example 3
Hypoglycemic action and insulin secretion promoting action in rats
Female Wistar fatty rats (17 weeks old, 1 group, 6 animals) were fasted overnight, blood was collected from the tail vein, and blood glucose levels before test compound administration were measured. Then, the test compound (3 mg / kg body weight / 5 mL) suspended in 0.5% methylcellulose was orally administered to rats using a gastric sonde, and oral glucose load (1 g / kg body weight / 5 mL) was started 60 minutes later. did. Blood was collected at 30 minutes after glucose load, and blood glucose level and insulin level in plasma were measured. The blood glucose level was measured using an automatic measuring device (Hitachi 7070), and the insulin level was measured using a radioimmunoassay kit (trade name: Shionoria insulin kit (manufactured by Shionogi & Co.)).
The blood glucose level and insulin level of the test compound group were expressed as relative values (%) relative to the control group, and are shown in [Table 10].

Thus, since the compound of the present invention has excellent blood glucose (blood glucose) lowering action and insulin secretion promoting action, it is useful as a preventive or therapeutic agent for diabetes.
[0364]

1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.

The total amount of 1), 2), and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, dried in a vacuum, and then sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with the sized powder, and tableted with a tableting machine. In this way, 1000 tablets containing 30 mg of the compound of Example 95 per tablet are obtained.
[0365]
【The invention's effect】
The compound of the present invention and the medicament of the present invention have an excellent peptidase (preferably dipeptidyl peptidase-IV) inhibitory action and are useful as a preventive or therapeutic agent for diabetes.

Claims (23)

General formula

[In the formula, A ring,
1) a halogen atom;
2) a nitro group;
3) a cyano group;
4) C _1-3 alkylenedioxy group;
5) Halogen atom, hydroxy group, carboxyl group, C2-C8 alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, cyano group, amino group, C2-C8 alkanoylamino group, C2-C8 alkoxycarbonylamino group And a C _1-10 alkyl group or a C _2-10 alkenyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from an alkylsulfonylamino group having 1 to 8 carbon atoms ;
6) A halogen atom, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, an alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms, a cyano group, a carbamoyl group, a hydroxy group, a carboxyl group, and 3 to 10 carbon atoms An alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyloxy group having 3 to 10 carbon atoms, or an aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, each optionally having 1 to 3 substituents selected from the above cycloalkyl groups An oxy group;
7) a hydroxy group;
8) Carboxyl;
9) C _1-6 alkoxy-carbonyl;
10) Carbamoyl;
11) mono - or di - (halogen atoms and _{C 1-6} alkoxy - 1 to 3 substituents substituted _{C 1-6} alkyl selected from carbonyl) - carbamoyl;
12) C _3-10 cycloalkyl-carbamoyl;
13) C _7-13 aralkyl-carbamoyl;
14) a nitrogen-containing heterocycle-carbonyl optionally substituted with hydroxy;
15) C _1-6 alkyl-carbonyl;
16) Thiocarbamoyl;
17) C _1-6 alkylsulfonyl;
18) C _1-6 alkylsulfinyl;
19) Amino;
20) Mono- or di-C _2-10 alkanoylamino;
21) C _1-10 alkoxy-carbonylamino;
22) Mono- or di-C _1-10 alkyl-carbamoylamino;
23) C _6-14 aryl-carbonylamino;
24) C _3-10 cycloalkyl-carbonylamino;
25) C _7-13 aralkyloxy-carbonylamino;
26) mono- or di-C _1-10 alkylsulfonylamino;
27) C _6-14 arylsulfonylamino;
28) carbamoylamino; and
29) C _1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms , carboxyl group, alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, cyano group, carbamoyl group, amino group, mono- or di- C _2-10 alkanoylamino group, C _1-10 alkoxy-carbonylamino group, carbamoylamino group, mono- or di-C _1-10 alkyl-carbamoylamino group, C _6-14 aryl-carbonylamino group, C _{3- 10} cycloalkyl-carbonylamino group, C _7-13 aralkyloxy-carbonylamino group, mono- or di-C _1-10 alkylsulfonylamino group, C _6-14 arylsulfonylamino group and C _1-6 alkoxy-carbamoylamino Each may have 1 to 2 substituents selected from the group An aromatic heterocyclic group or a non-aromatic heterocyclic group;
A 5- to 10-membered aromatic ring optionally having 1 to 3 substituents selected from
R ¹ represents an alkyl group having 4 to 10 carbon atoms or a cycloalkylalkyl group having 4 to 10 carbon atoms,
R ² represents a halogen atom, a hydroxy group, a nitro group, an amino group, an optionally halogenated alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an aromatic heterocyclic group, and 3 carbon atoms. An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, or an aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, each optionally having 1 to 3 substituents selected from cycloalkyl groups having 1 to 10 carbon atoms Group
X is a bond or -O -; the
L represents an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms . Or a salt thereof.   The compound according to claim 1, wherein the 5- to 10-membered aromatic ring represented by the A ring is a benzene ring. The compound according to claim 1, wherein R ¹ is an alkyl group having 4 to 10 carbon atoms. 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -1,3-thiazole-4-carbonitrile;
2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid;
2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -1,3-thiazole-4-carboxamide;
Ethyl 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -1,3-thiazole-4-carboxylate;
(E) -3- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -2-propenamide;
(E) -3- [3- (aminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -2-propenamide;
3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamide;
2-[[3- (aminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] oxy] acetamide;
The compound according to claim 1, which is or a salt thereof.   Crystal of 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -1,3-thiazole-4-carbonitrile or a salt thereof. Crystal of 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -1,3-thiazole-4- carboxylic acid or a salt thereof.   Crystal of 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -1,3-thiazole-4-carboxamide or a salt thereof.   Crystal of ethyl 2- [3- (aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -1,3-thiazole-4-carboxylate or a salt thereof.   (E) -3- [3- (Aminomethyl) -4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -2-propenamide or a salt thereof.   (E) -3- [3- (Aminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] -2-propenamide or a salt thereof.   Crystal of 3- (aminomethyl) -2-isobutyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinecarboxamide or a salt thereof.   Crystal of 2-[[3- (aminomethyl) -2-isobutyl-4-phenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isoquinolyl] oxy] acetamide or a salt thereof. A medicament comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof. A medicament comprising a combination of the medicament according to claim 13 and at least one selected from an insulin preparation, an insulin resistance improving agent, an α-glucosidase inhibitor, a biguanide agent and an insulin secretagogue. A prophylactic or therapeutic agent for diabetes comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof . A prophylactic or therapeutic agent for diabetic complications comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof . A preventive or therapeutic agent for impaired glucose tolerance comprising the compound or salt thereof according to claim 1 . A preventive or therapeutic agent for obesity comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof . A peptidase inhibitor comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof . 20. The inhibitor according to claim 19 , wherein the peptidase is dipeptidyl peptidase-IV. General formula

[In the formula, A ring represents a 5- to 10-membered aromatic ring,
R ¹ represents an alkyl group having 4 to 10 carbon atoms or a cycloalkylalkyl group having 4 to 10 carbon atoms,
R ² is halogen atom, hydroxy group, a nitro group, an amino group, an alkyl group having 1 to carbon atoms which may be halogenated 6, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, carbon atoms and Contact aromatic heterocyclic group An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, or an alkyl group having 7 to 13 carbon atoms, each optionally having 1 to 3 substituents selected from 3 to 10 cycloalkyl groups Aralkyl group
X is a bond or -O -, characterized in subjecting a compound represented by showing a] or a salt thereof to hydrolysis reaction formula

[The symbol in the formula represents the same meaning as described above] General formula

[In the formula, A ring represents a 5- to 10-membered aromatic ring,
R ¹ represents an alkyl group having 4 to 10 carbon atoms or a cycloalkylalkyl group having 4 to 10 carbon atoms,
R ² represents a halogen atom, a hydroxy group, a nitro group, an amino group, an optionally halogenated alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an aromatic heterocyclic group, and 3 carbon atoms. An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, or an aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, each optionally having 1 to 3 substituents selected from cycloalkyl groups having 1 to 10 carbon atoms Group
X is a bond or an -O-,
Y represents a halogen atom] or a salt thereof. General formula

[In the formula, A ring represents a 5- to 10-membered aromatic ring,
R ¹ represents an alkyl group having 4 to 10 carbon atoms or a cycloalkylalkyl group having 4 to 10 carbon atoms,
R ² represents a halogen atom, a hydroxy group, a nitro group, an amino group, an optionally halogenated alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an aromatic heterocyclic group, and 3 carbon atoms. An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, or an aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, each optionally having 1 to 3 substituents selected from cycloalkyl groups having 1 to 10 carbon atoms Group
X is a bond or -O - and
Y represents a halogen atom] or a salt thereof.