JP4175800B2

JP4175800B2 - Method for producing imide derivative

Info

Publication number: JP4175800B2
Application number: JP2001360426A
Authority: JP
Inventors: 裕二郎清島; 尚志坂東
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd; Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd; Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2001-11-27
Filing date: 2001-11-27
Publication date: 2008-11-05
Anticipated expiration: 2021-11-27
Also published as: JP2003160583A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、イミド誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
例えば下記式（４）

で示される２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンに代表される一般式（３）

（式中、Ａは、置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基または置換されていてもよい炭素数２〜４のアルケニレン基を表わし、Ｄは、カルボニル基またはスルホニル基を表わす。Ｙは、置換されていてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を表わし、Ｚは、置換されていてもよいメチレン基または置換されていてもよいイミノ基を表わす。）
で示されるイミド誘導体は、例えば精神分裂病、老年性精神疾患、そううつ病、神経症等の治療薬の中間体として有用である（例えば特開平５−１７４４０号公報等）。
【０００３】
かかる一般式（３）で示されるイミド誘導体の製造方法としては、例えばキシレン溶媒中で、一般式（１）

（式中、Ａは、置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基または置換されていてもよい炭素数２〜４のアルケニレン基を表わす。Ｄは、カルボニル基またはスルホニル基を表わす。）
で示されるイミド化合物と一般式（２）

（式中、Ｙは、置換されていてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を表わし、Ｚは、置換されていてもよいメチレン基または置換されていてもよいイミノ基を表わし、Ｘ^-は、対アニオンを表わす。）
で示される第四級アンモニウム塩とを、炭酸カリウムおよびジベンゾ−１８−クラウン−６−エーテルの存在下に反応させる方法が知られている（特開平５−１７４４０号公報）が、高価で回収が困難なクラウンエーテルを用いる方法であるため、さらに工業的に有利な製造方法の開発が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況のもと、本発明者らは、上記一般式（３）で示されるイミド誘導体をさらに工業的に有利に製造する方法について鋭意検討したところ、上記一般式（１）で示されるイミド化合物と一般式（２）で示される第四級アンモニウム塩との反応を、固体無機塩基および水の存在下に実施することにより、収率よく、目的とする上記一般式（３）で示されるイミド誘導体が得られることを見いだし、本発明に至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、芳香族炭化水素系溶媒中、一般式（１）

（式中、Ｙは、置換されていてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を表わし、Ｚは、置換されていてもよいメチレン基または置換されていてもよいイミノ基を表わし、Ｘ^-は、対アニオンを表わす。）
で示される第四級アンモニウム塩とを、固体無機塩基および水の存在下に反応させることを特徴とする一般式（３）

（式中、Ａ、Ｄ、ＹおよびＺは、上記と同一の意味を表わす。）
で示されるイミド誘導体の製造方法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
まず、本発明の原料化合物について、説明する。
一般式（１）

で示されるイミド化合物（以下、イミド化合物（１）と略記する。）の式中、Ａは、置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基または置換されていてもよい炭素数２〜４のアルケニレン基を表わし、Ｄは、カルボニル基またはスルホニル基を表わす。
【０００７】
炭素数２〜４のアルキレン基としては、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等が挙げられ、炭素数２〜４のアルケニレン基としては、例えばエテニレン基、プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、ブタジエニレン基等が挙げられる。
【０００８】
かかる炭素数２〜４のアルキレン基および炭素数２〜４のアルケニレン基は、置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルケニル基等が挙げられる。かかる置換基は、一緒になって酸素原子を有していてもよいアルキレン鎖または酸素原子を有していてもよいアルケニレン鎖を形成してもよい。
【０００９】
低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基等の炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。低級アルケニル基としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチルビニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等の炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられる。
【００１０】
低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基としては、例えばメトキシメチル基、２−メトキシエチル基等の上記した低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基が挙げられ、低級アルコキシ基で置換された低級アルケニル基としては、例えば２−メトキシビニル基等の上記した低級アルコキシ基で置換された低級アルケニル基が挙げられる。
【００１１】
かかる置換基は、一緒になって酸素原子を有していてもよいアルキレン鎖または酸素原子を有していてもよいアルケニレン鎖を形成してもよい。
【００１２】
かかるイミド化合物（１）としては、例えばスクシンイミド、２，６−ピペリジンジオン、４，４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオン、８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン、ペルヒドロアゼピン−２，７−ジオン、マレイミド、フタルイミド、テトラヒドロフタルイミド、シス−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、シス−１，２−シクロヘキサ−４−エンジカルボキシイミド、トランス−１，２−シクロヘキサ−４−エンジカルボキシイミド、シス−４−メチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、トランス−４−メチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、シス−１，２−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、トランス−１，２−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、シス−４，５−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、トランス−４，５−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、シス−３，６−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、トランス−３，６−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、
【００１３】
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタ−７−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタ−７−エン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド、ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１，２−ベンズイソチアゾール３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド、３，６−エポキシ−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、スピロ［ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン、等が挙げられる。
【００１４】
かかるイミド化合物（１）の中には、光学異性体が存在するものがあるが、本発明には、光学異性体を単独で用いてもよいし、光学異性体の混合物を用いてもよい。
【００１５】
かかるイミド化合物（１）は、例えば対応するカルボン酸無水物とアンモニアを反応させることにより製造することができる（例えば特開平１−１９９９６７号公報等）。
【００１６】
一般式（２）

で示される第四級アンモニウム塩（以下、第四級アンモニウム塩（２）と略記する。）の式中、Ｙは、置換されていてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を表わす。炭素数１〜２のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基が挙げられ、かかる炭素数１〜２のアルキレン基は、例えば上記した低級アルキル基、上記した低級アルコキシ基、上記した低級アルケニル基、上記した低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、上記した低級アルコキシ基で置換された低級アルケニル基、水酸基等の置換基で置換されていてもよく、またかかる置換基は、一緒になって、酸素原子を有していてもよいアルキレン鎖または酸素原子を有していてもよいアルケニレン鎖を形成してもよい。
【００１７】
上記一般式（２）の式中、Ｚは、置換されていてもよいメチレン基または置換されていてもよいイミノ基を表わす。
【００１８】
置換されていてもよいメチレン基の置換基としては、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキリデン基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルケニルチオ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基等が挙げられる。低級アルキル基および低級アルコキシ基としては、上記したものと同様のものが挙げられる。低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基等の上記した低級アルコキシ基の酸素原子が硫黄原子に置換したものが挙げられる。低級アルキリデン基としては、例えばメチリデン基、エチリデン基、イソプロピリデン基、シクロヘキシリデン基、ベンジリデン基、１−フェニルベンジリデン基、ジ（４−フルオロフェニル）メチリデン基等が挙げられる。
【００１９】
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられ、シクロアルキルオキシ基としては、例えばシクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の上記したシクロアルキル基と酸素原子とから構成される基が挙げられる。シクロアルキルチオ基としては、例えばシクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基等の上記したシクロアルキル基と硫黄原子とから構成される基が挙げられる。
【００２０】
シクロアルケニル基としては、例えばシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等の炭素数３〜６のシクロアルケニル基が挙げられ、シクロアルケニルオキシ基としては、例えばシクロペンテニルオキシ基、シクロヘキセニルオキシ基等の上記したシクロアルケニル基と酸素原子とから構成されるものが挙げられる。シクロアルケニルチオ基としては、例えばシクロペンテニルチオ基、シクロヘキセニルチオ基等の上記したシクロアルケニル基と硫黄原子とから構成されるものが挙げられる。
【００２１】
アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、アリールオキシ基としては、前記アリール基と酸素原子とから構成されるものが、アリールチオ基としては、前記アリール基と硫黄原子とから構成されるものが挙げられる。ヘテロアリール基としては、例えばピリジル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フリル基、イミダゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズフリル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ナフチリジニル基、チエノフラニル基、イミダゾチオフェン−イル基等のヘテロ原子として、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を１〜５個、同一または相異なって含む基が挙げられる。ヘテロアリールオキシ基としては、前記ヘテロアリール基と酸素原子とから構成されるものが挙げられ、ヘテロアリールチオ基としては、前記ヘテロアリール基と硫黄原子とから構成されるものが挙げられる。
【００２２】
かかるシクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルケニルチオ基、アリール基およびヘテロアリール基は、例えば上記した低級アルキル基、上記した低級アルコキシ基、上記した低級アルキルチオ基、例えばフッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子等で置換されていてもよい。
【００２３】
置換されていてもよいイミノ基の置換基としては、例えば上記した低級アルキル基、上記したシクロアルキル基、上記したシクロアルケニル基、上記したアリール基、上記したヘテロアリール基等が挙げられる。
【００２４】
また、上記一般式（２）の式中、Ｘ^-は、対アニオンを表わし、対アニオンとしては、例えば塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸二水素イオン、メタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、水酸化物イオン等が挙げられる。
【００２５】
かかる第四級アンモニウム塩（２）としては、例えば７−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−７−アザ−４−アゾニアスピロ［３．５］ノナン、８−フェニル−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、８−（２−メトキシフェニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、８−（２−ピリジニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、８−（２−キノリニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、８−（４−キノリニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、８−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−［（４−フルオロフェニル）チオ］オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］、４’−（２−ピリミジニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
【００２６】
４’−（４−フルオロフェノキシ）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］、４’−（１，２−ベンズイソオキサゾ−ル−３−イル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］、４’−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（２−ピリジニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（３−クロロフェニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（５−ベンゾフラニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（１−ナフチル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］、４’−（２−メトキシフェニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（３−イソキノリニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
【００２７】
４’−（８−キノリニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）テトラヒドロ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピロ−ル−２（１Ｈ），１’−ピペラジニウム］、４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）オクタヒドロ−スピロ［４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−スピロ［４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（７−ベンゾフラニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］等の塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
【００２８】
かかる第四級アンモニウム塩の中には、光学異性体が存在するものがあるが、本発明には、光学異性体を単独で用いてもよいし、光学異性体の混合物を用いてもよい。
【００２９】
かかる第四級アンモニウム塩（２）は、例えば一般式（５）

（式中、Ｙは上記と同一の意味を表わし、Ｘは脱離基を表わす。）
で示される化合物（以下、化合物（５）と略記する。）と一般式（６）

（式中、Ｚは、上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物（以下、化合物（６）と略記する。）とを、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
【００３０】
化合物（５）としては、例えば１，４−ジブロモブタン、１，４−ジクロロブタン、１，４−ジヨードブタン、１，４−ジメタンスルホニルオキシブタン、１，４−ジ（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブタン、２−ヒドロキシ−１，３−ジブロモプロパン、２−ヒドロキシ−１，３−ジクロロプロパン、２−ヒドロキシ−１，３−ジメタンスルホニルオキシプロパン、１，２−ビス（ブロモメチル）シクロヘキサン、１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキサン、１，２−ビス（ブロモメチル）シクロペンタン、１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロペンタン、２，３−ビス（ブロモメチル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，３−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、４，５−ビス（ブロモメチル）−１−シクロヘキセン、４，５−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）−１−シクロヘキセン、２，３−ビス（ブロモメチル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−エン等が挙げられる。
【００３１】
化合物（６）としては、例えば４−フェニルピペラジン、４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、４−シクロヘキシルピペラジン、４−（２−ピリジニル）ピペラジン、４−（２−ピリミジニル）ピペラジン、４−（２−キノリル）ピペラジン、４−（４−キノリル）ピペラジン、４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン、４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン、４−［（４−フルオロフェニル）チオ］ピペリジン、４−（３−クロロフェニル）ピペラジン、４−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン、４−（５−ベンゾフラニル）ピペラジン、４−（１−ナフチル）ピペラジン、４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン、４−（３−イソキノリル）ピペラジン、４−（８−キノリル）ピペラジン、４−（７−ベンゾフラニル）ピペラジン、４−（５−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン等が挙げられる。
【００３２】
化合物（５）と化合物（６）との反応に用いられる塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の固体無機塩基が挙げられ、その使用量は、化合物（６）に対して、通常０．８モル倍以上であり、上限は特にないが、あまり多すぎても経済的に不利になりやすいため、実用的には、化合物（６）に対して、２モル倍以下である。
【００３３】
化合物（５）の使用量は、化合物（６）に対して、通常１モル倍以上であり、上限は特にないが、あまり多すぎても経済的に不利になりやすいため、実用的には、化合物（６）に対して、２モル倍以下である。
【００３４】
化合物（５）と化合物（６）との反応は、通常有機溶媒中で実施され、有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００３５】
また、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等の相間移動触媒を併用してもよい。かかる相間移動触媒を使用する場合の使用量としては、化合物（６）に対して、通常０．０１〜０．５モル倍である。
【００３６】
化合物（５）と化合物（６）との反応は、通常化合物（５）、化合物（６）および塩基を混合、接触させることにより実施され、その混合順序は特に制限されない。該塩基は、一括で用いてもよいし、分割して用いてもよいが、分割して用いる方が好ましい。また、相間移動触媒を用いる場合は、相間移動触媒を、化合物（５）、化合物（６）および塩基の混合物中に加えることが好ましい。
【００３７】
化合物（５）と化合物（６）を塩基の存在下に反応させることにより、第四級アンモニウム塩（２）を含む反応液が得られるが、該反応液をそのまま本発明に用いてもよいし、該反応液から、通常の後処理方法により第四級アンモニウム塩（２）を取り出して、本発明に用いてもよい。
【００３８】
続いて、本発明について説明する。
本発明は、芳香族炭化水素系溶媒中、イミド化合物（１）と第四級アンモニウム塩（２）とを、固体無機塩基および水の存在下に反応させるものである。芳香族炭化水素系溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の単独または混合溶媒が挙げられる。かかる芳香族炭化水素系溶媒の使用量は、イミド化合物（１）に対して、通常５重量倍以上、好ましくは１０重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には、イミド化合物（１）に対して、３０重量倍以下である。
【００３９】
固体無機塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられ、なかでもアルカリ金属炭酸塩が好ましく、特に炭酸カリウムが好ましい。かかる固体無機塩基は、単独で用いてもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。また固体無機塩基は無水物であってもよいし、水和物であってもよい。
【００４０】
固体無機塩基の使用量は、イミド化合物（１）に対して、通常０．５モル倍以上、好ましくは０．６モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると経済的に不利になりやすいため、実用的には、イミド化合物（１）に対して、２モル倍以下、好ましくは１．８モル倍以下である。
【００４１】
第四級アンモニウム塩（２）の使用量は、イミド化合物（１）に対して、通常０．５モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると経済的に不利になりやすいため、実用的には、イミド化合物（１）に対して、１．５モル倍以下である。
【００４２】
本反応は、水の存在下に行う必要があり、水が存在しないと、イミド化合物（１）と第四級アンモニウム塩（２）との反応が途中で停止し、反応が完結しなくなる。本反応においては、イミド化合物（１）に対して、通常０．０５〜２モル倍、好ましくは０．０６〜１モル倍の水が反応系内に存在しておれば十分反応が完結するため、かかる量の水を反応系内に加え、反応を実施すればよい。固体無機塩基として、水和物を用いた場合には、該水和物中の水を考慮して、水の使用量を決めればよい。
【００４３】
かかる水は、反応の開始時に反応系内に存在していてもよいし、反応の途中で、例えば所定量の水を加える等により反応系内に存在させてもよい。また、予めイミド化合物（１）および／または第四級アンモニウム塩（２）に水を加えておいてもよい。
【００４４】
反応温度は、通常８０〜１８０℃、好ましくは９５〜１５０℃である。
【００４５】
反応終了後、一般式（３）

（式中、Ａ、Ｄ、ＹおよびＺは、上記と同一の意味を表わす。）
で示されるイミド誘導体（以下、イミド誘導体（３）と略記する。）を含む反応液が得られ、例えば該反応液に、水を加え攪拌、静置後、分液処理し、得られる有機層を必要に応じて活性炭処理した後、濃縮処理することにより、イミド誘導体（３）を取り出すことができる。また、前記有機層をそのままもしくは一部濃縮した後、例えば冷却する、イミド誘導体（３）を比較的溶解しにくい有機溶媒を前記有機層に加える等により、イミド誘導体（３）を結晶として取り出すこともできる。イミド誘導体（３）を比較的溶解しにくい有機溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。
【００４６】
また、得られたイミド誘導体（３）を含む反応液から、必要に応じて不溶分を濾別した後、濃縮処理することにより、イミド誘導体（３）を取り出すこともできる。さらに該反応液をそのままもしくは一部濃縮処理した後、例えば冷却する、イミド誘導体（３）を比較的溶解しにくい有機溶媒を前記有機層に加える等により、イミド誘導体（３）を結晶として取り出すこともできる。
【００４７】
取り出したイミド誘導体（３）は、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ等通常の精製手段によりさらに精製してもよい。また、イミド化合物（３）は、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、例えば酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸等の有機酸との酸付加塩として取り出すこともできる。
【００４８】
かくして得られるイミド誘導体（３）としては、例えば２−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
【００４９】
２−［［２−［［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、８−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン、１−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−４，４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、１’−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾ−ル−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−スピロ［ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−３ａ，７ａ−ジメチル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
【００５０】
２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−［（４−フルオロフェニル）チオ］−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−［（４−フルオロフェニル）チオ］−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
【００５１】
２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
【００５２】
２−［［２−［［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（５−ベンゾフラニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（５−ベンゾフラニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
【００５３】
２−［［２−［［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（３−イソキノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（３−イソキノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（８−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
【００５４】
２−［［２−［［４−（８−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロペンチル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロペンチル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［３−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［３−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（７−ベンゾフラニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
【００５５】
２−［［２−［［４−（７−ベンゾフラニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［３−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［３−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［６−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−３−シクロヘキセン−１−イル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［６−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−３−シクロヘキセン−１−イル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン等が挙げられる。
【００５６】
光学活性なイミド化合物（１）および／または光学活性な第四級アンモニウム塩（２）を用いた場合には、光学活性なイミド誘導体（３）が得られる。
【００５７】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。なお、分析は高速液体クロマトグラフィ（以下、ＬＣと略記する。）を用いた。
【００５８】
実施例１
４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］メタンスルホン酸塩１７．６ｇを含むトルエン溶液に、ヘキサヒドロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン１０．４ｇ、炭酸カリウム７．０ｇおよび水０．７６ｇを加え、２時間還流させた。有機層を水洗し、活性炭処理した後、トルエンを一部濃縮除去し、濃縮後の溶液４５．５ｇに、メタノール１１３ｇを加え、種晶を添加した後、さらにメタノール７６ｇを加え、冷却した。析出した結晶を濾取し、洗浄、乾燥し、２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン１７．１ｇを得た。収率：８３％（４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロスピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］メタンスルホン酸塩基準）、純度：９９．１％（ＬＣ修正面積百分率値）。
【００５９】
実施例２
４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン１３．２ｇ、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキサン２１．７ｇ、炭酸カリウム５．０ｇおよびトルエン２１４ｇからなる混合液を加熱し、トルエン２７．６ｇを留去した後、６時間還流させた。炭酸カリウム２．６ｇおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．８ｇを加え、さらに７時間還流させ、４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］メタンスルホン酸塩を含むトルエン溶液を得た（４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］メタンスルホン酸塩の４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン基準の収率：９９％）。
【００６０】
該トルエン溶液に、ヘキサヒドロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン１４．９ｇ、炭酸カリウム１０．１ｇおよびトルエン２９．４ｇを加えた。トルエン２９．０ｇを濃縮除去した後、４時間還流させた後、水０．５４ｇを加え、３０分還流させた。実施例１と同様の方法で後処理し、２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン２４．７ｇを得た。収率：８３％（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン基準）、純度：９９．７％（ＬＣ修正面積百分率値）。
【００６１】
比較例１
４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン１３．２ｋｇ、１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキサン２１．７ｋｇ、炭酸カリウム５．０ｋｇおよびトルエン２１４ｋｇからなる混合液を加熱し、トルエン２９．１ｋｇを留去した後、６時間還流させた。炭酸カリウム２．５ｋｇおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．８ｋｇを加え、さらに６時間還流させ、４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］メタンスルホン酸塩を含むトルエン溶液を得た。該トルエン溶液に、ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン１４．９ｋｇ、炭酸カリウム１０．０ｋｇおよびトルエン２９ｋｇを加えた。トルエン２９ｋｇを濃縮除去した後、７時間還流させたが、還流５時間目以降の転化率が約８９％のままでほとんど変化せず、反応が停止していた。さらに５時間還流を継続したが、転化率は変化しなかった。
【００６２】
ここで、転化率は、以下の式の基づき計算した。
転化率（％）＝｛生成したＮ−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンのＬＣ面積百分率値｝／｛生成したＮ−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンのＬＣ面積百分率値＋４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］メタンスルホン酸塩のＬＣ面積百分率値｝×１００
【００６３】
実施例３
前記比較例１で得られた反応液８３．３ｇに、水０．１８ｇを加えて還流させたところ、１時間後の転化率が９９％以上になり、反応が完結した。ここで、転化率は前記比較例１と同様に算出した。
【００６４】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬合成中間体として有用なイミド誘導体を、工業的に有利に製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing an imide derivative.
[0002]
[Prior art]
For example, the following formula (4)

2-[[2-[[4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-4,7-methano-1H-isoindole- General formula (3) represented by 1,3 (2H) -dione

(In the formula, A represents an optionally substituted alkylene group having 2 to 4 carbon atoms or an optionally substituted alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms, and D represents a carbonyl group or a sulfonyl group. Y represents an optionally substituted alkylene group having 1 to 2 carbon atoms, and Z represents an optionally substituted methylene group or an optionally substituted imino group.)
Is useful as an intermediate for therapeutic agents such as schizophrenia, senile mental illness, depression, neurosis and the like (for example, JP-A-5-17440).
[0003]
As a method for producing the imide derivative represented by the general formula (3), for example, in a xylene solvent, the general formula (1)

(In the formula, A represents an optionally substituted alkylene group having 2 to 4 carbon atoms or an optionally substituted alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms. D represents a carbonyl group or a sulfonyl group. )
And an imide compound represented by the general formula (2)

(In the formula, Y represents an optionally substituted alkylene group having 1 to 2 carbon atoms, Z represents an optionally substituted methylene group or an optionally substituted imino group, and X ^- Represents a counter anion. )
Is known in the presence of potassium carbonate and dibenzo-18-crown-6-ether (Japanese Patent Laid-Open No. 5-17440), but is expensive and can be recovered. Since it is a difficult method using a crown ether, development of an industrially advantageous production method has been desired.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Under such circumstances, the present inventors have intensively studied a method for producing the imide derivative represented by the general formula (3) in an industrially advantageous manner. By carrying out the reaction between the imide compound and the quaternary ammonium salt represented by the general formula (2) in the presence of a solid inorganic base and water, the target general formula (3) shows a good yield. It was found that an imide derivative can be obtained, and the present invention has been achieved.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention relates to the general formula (1) in the aromatic hydrocarbon solvent.

(In the formula, Y represents an optionally substituted alkylene group having 1 to 2 carbon atoms, Z represents an optionally substituted methylene group or an optionally substituted imino group, and X ^- Represents a counter anion. )
The quaternary ammonium salt represented by the general formula (3) is reacted in the presence of a solid inorganic base and water.

(In the formula, A, D, Y and Z have the same meaning as described above.)
The manufacturing method of the imide derivative shown by this is provided.
[0006]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
First, the raw material compound of the present invention will be described.
General formula (1)

In the formula of an imide compound (hereinafter abbreviated as imide compound (1)), A is an optionally substituted alkylene group having 2 to 4 carbon atoms or an optionally substituted carbon group having 2 to 2 carbon atoms. 4 represents an alkenylene group, and D represents a carbonyl group or a sulfonyl group.
[0007]
Examples of the alkylene group having 2 to 4 carbon atoms include an ethylene group, trimethylene group and tetramethylene group. Examples of the alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms include an ethenylene group, a propenylene group, a 1-butenylene group, and 2 -Butenylene group, butadienylene group, etc. are mentioned.
[0008]
Such an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms and an alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms may have a substituent. Examples of the substituent include a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyl group, and a lower alkoxy group. And a lower alkyl group substituted with a group, a lower alkenyl group substituted with a lower alkoxy group, and the like. Such substituents may together form an alkylene chain which may have an oxygen atom or an alkenylene chain which may have an oxygen atom.
[0009]
Examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, an isopentyl group, and a tert-pentyl group. A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a group, neopentyl group, 1-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, isohexyl group and 1-methylpentyl group. It is done. Examples of the lower alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, an n-pentyloxy group, and an isopentyloxy group. Tert-pentyloxy group, neopentyloxy group, 1-methylbutoxy group, 1-ethylbutoxy group, n-hexyloxy group, isohexyloxy group, 1-methylpentyloxy group, etc. Examples thereof include a linear or branched alkoxy group. Examples of the lower alkenyl group include a vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-methylvinyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1,3-butadienyl group, 1- 2-6 carbon atoms such as pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 1-hexenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, 4-hexenyl group, 5-hexenyl group, etc. An alkenyl group is mentioned.
[0010]
Examples of the lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group include a lower alkyl group substituted with the above lower alkoxy group such as a methoxymethyl group and a 2-methoxyethyl group, and a lower alkenyl substituted with a lower alkoxy group. Examples of the group include a lower alkenyl group substituted with the above-described lower alkoxy group such as a 2-methoxyvinyl group.
[0011]
Such substituents may together form an alkylene chain which may have an oxygen atom or an alkenylene chain which may have an oxygen atom.
[0012]
Examples of the imide compound (1) include succinimide, 2,6-piperidinedione, 4,4-dimethyl-2,6-piperidinedione, 8-azaspiro [4.5] decane-7,9-dione, perhydro Azepine-2,7-dione, maleimide, phthalimide, tetrahydrophthalimide, cis-1,2-cyclohexanedicarboximide, trans-1,2-cyclohexanedicarboximide, cis-1,2-cyclohex-4-enedicarboximide Trans-1,2-cyclohex-4-enedicarboximide, cis-4-methyl-1,2-cyclohexanedicarboximide, trans-4-methyl-1,2-cyclohexanedicarboximide, cis-1,2 -Dimethyl-1,2-cyclohexanedicarboximide Trans-1,2-dimethyl-1,2-cyclohexanedicarboximide, cis-4,5-dimethyl-1,2-cyclohexanedicarboximide, trans-4,5-dimethyl-1,2-cyclohexanedicarboximide Cis-3,6-dimethyl-1,2-cyclohexanedicarboximide, trans-3,6-dimethyl-1,2-cyclohexanedicarboximide,
[0013]
Bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-exo-carboximide, bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endo-carboximide, bicyclo [2.2.1] Hept-5-ene-2,3-di-exo-carboximide, bicyclo [2.2.1] hept-5-ene-2,3-di-endo-carboximide, bicyclo [2.2.2] Octane-2,3-di-exo-carboximide, bicyclo [2.2.2] octane-2,3-di-endo-carboximide, bicyclo [2.2.2] oct-5-ene-2, 3-di-exo-carboximide, bicyclo [2.2.2] oct-5-ene-2,3-di-endo-carboximide, bicyclo [2.2.2] oct-7-ene-2, 3-Di-exo-carboxyimi , Bicyclo [2.2.2] oct-7-ene-2,3-di-endo-carboximide, hexahydro-4,7-methano-1,2-benzisothiazol 3 (2H) -one-1, 1-dioxide, 3,6-epoxy-1,2-cyclohexanedicarboximide, spiro [bicyclo [2.2.2] octane-2,3′-pyrrolidine] -2 ′, 5′-dione, and the like. It is done.
[0014]
Some of the imide compounds (1) have optical isomers, but in the present invention, optical isomers may be used alone or a mixture of optical isomers may be used.
[0015]
Such an imide compound (1) can be produced, for example, by reacting a corresponding carboxylic acid anhydride with ammonia (for example, JP-A-1-1999967).
[0016]
General formula (2)

In the formula of the quaternary ammonium salt represented by (hereinafter abbreviated as quaternary ammonium salt (2)), Y represents an optionally substituted alkylene group having 1 to 2 carbon atoms. Examples of the alkylene group having 1 to 2 carbon atoms include a methylene group and an ethylene group. Examples of the alkylene group having 1 to 2 carbon atoms include the lower alkyl group described above, the lower alkoxy group described above, the lower alkenyl group described above, The lower alkyl group substituted by the lower alkoxy group described above, the lower alkenyl group substituted by the lower alkoxy group described above, and a substituent such as a hydroxyl group may be substituted. An alkylene chain which may have an oxygen atom or an alkenylene chain which may have an oxygen atom may be formed.
[0017]
In the general formula (2), Z represents an optionally substituted methylene group or an optionally substituted imino group.
[0018]
Examples of the substituent of the methylene group which may be substituted include a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylidene group, a cycloalkyl group, a cycloalkyloxy group, a cycloalkylthio group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkenyl group. Examples thereof include an oxy group, a cycloalkenylthio group, an aryl group, an aryloxy group, an arylthio group, a heteroaryl group, a heteroaryloxy group, and a heteroarylthio group. Examples of the lower alkyl group and the lower alkoxy group include the same ones as described above. Examples of the lower alkylthio group include those in which the oxygen atom of the lower alkoxy group described above such as a methylthio group or an ethylthio group is substituted with a sulfur atom. Examples of the lower alkylidene group include a methylidene group, an ethylidene group, an isopropylidene group, a cyclohexylidene group, a benzylidene group, a 1-phenylbenzylidene group, and a di (4-fluorophenyl) methylidene group.
[0019]
Examples of the cycloalkyl group include cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. Examples of the cycloalkyloxy group include a cyclopentyloxy group and a cyclohexyloxy group. And a group composed of the above-described cycloalkyl group and an oxygen atom. Examples of the cycloalkylthio group include groups composed of the above-described cycloalkyl group and a sulfur atom such as a cyclopentylthio group and a cyclohexylthio group.
[0020]
Examples of the cycloalkenyl group include C3-C6 cycloalkenyl groups such as a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, and a cyclohexenyl group. Examples of the cycloalkenyloxy group include a cyclopentenyloxy group, a cyclopentyloxy group, and the like. What consists of above-mentioned cycloalkenyl groups, such as a hexenyloxy group, and an oxygen atom is mentioned. Examples of the cycloalkenylthio group include those composed of the above-described cycloalkenyl group such as cyclopentenylthio group and cyclohexenylthio group and a sulfur atom.
[0021]
Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group. The aryloxy group includes the aryl group and an oxygen atom. The arylthio group includes the aryl group and a sulfur atom. What is done. Examples of the heteroaryl group include pyridyl group, pyrimidinyl group, thiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, furyl group, imidazolyl group, benzisothiazolyl group, benzisoxazolyl group, benzfuryl group, quinolyl group, 1 to 5 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms as heteroatoms such as isoquinolyl group, indolyl group, indazolyl group, benzimidazolyl group, benzoxazolyl group, naphthyridinyl group, thienofuranyl group, imidazothiophen-yl group, Examples thereof include the same or different groups. Examples of the heteroaryloxy group include those composed of the heteroaryl group and an oxygen atom, and examples of the heteroarylthio group include those composed of the heteroaryl group and a sulfur atom.
[0022]
Such cycloalkyl group, cycloalkyloxy group, cycloalkylthio group, cycloalkenyl group, cycloalkenyloxy group, cycloalkenylthio group, aryl group and heteroaryl group include, for example, the above-described lower alkyl group, the above-described lower alkoxy group, the above-mentioned The lower alkylthio group may be substituted with a halogen atom such as a fluorine atom or a chlorine atom.
[0023]
Examples of the substituent of the optionally substituted imino group include the lower alkyl group described above, the cycloalkyl group described above, the cycloalkenyl group described above, the aryl group described above, the heteroaryl group described above, and the like.
[0024]
Further, in the formula of the general formula (2), X ^- Represents a counter anion, for example, chlorine ion, bromine ion, iodine ion, sulfate ion, hydrogen sulfate ion, phosphate ion, hydrogen phosphate ion, dihydrogen phosphate ion, methanesulfonate ion, p -Toluene sulfonate ion, hydroxide ion, etc. are mentioned.
[0025]
Examples of the quaternary ammonium salt (2) include 7-cyclohexyl-2-hydroxy-7-aza-4-azoniaspiro [3.5] nonane, 8-phenyl-8-aza-5-azoniaspiro [4.5]. ] Decane, 8- (2-methoxyphenyl) -8-aza-5-azoniaspiro [4.5] decane, 8- (2-pyridinyl) -8-aza-5-azoniaspiro [4.5] decane, 8- (2-pyrimidinyl) -8-aza-5-azoniaspiro [4.5] decane, 8- (2-quinolinyl) -8-aza-5-azoniaspiro [4.5] decane, 8- (4-quinolinyl)- 8-aza-5-azoniaspiro [4.5] decane, 8- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -8-aza-5-azoniaspiro [4.5] decane, 4 ′-(1, 2-benziso Thiazol-3-yl) octahydro-spiro [2H-isoindole-2,1'-piperazinium], 4 '-[(4-fluorophenyl) thio] octahydro-spiro [2H-isoindole-2,1'-piperidinium ] 4 '-(2-pyrimidinyl) octahydro-spiro [2H-isoindole-2,1'-piperazinium],
[0026]
4 ′-(4-Fluorophenoxy) octahydro-spiro [2H-isoindole-2,1′-piperidinium], 4 ′-(1,2-benzisoxazol-3-yl) octahydro-spiro [2H -Isoindole-2,1'-piperidinium], 4 '-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -octahydro-spiro [2H-isoindole-2,1'-piperazinium], 4 ′-(2-pyridinyl) octahydro-spiro [2H-isoindole-2,1′-piperazinium], 4 ′-(3-chlorophenyl) octahydro-spiro [2H-isoindole-2,1′-piperazinium], 4 '-(5-benzofuranyl) octahydro-spiro [2H-isoindole-2,1'-piperazinium], 4'-(1-naphthyl) o Kutahydro-spiro [2H-isoindole-2,1′-piperazinium], 4 ′-[bis (4-fluorophenyl) methylene] octahydro-spiro [2H-isoindole-2,1′-piperidinium], 4′- (2-methoxyphenyl) octahydro-spiro [2H-isoindole-2,1′-piperazinium], 4 ′-(3-isoquinolinyl) octahydro-spiro [2H-isoindole-2,1′-piperazinium],
[0027]
4 ′-(8-quinolinyl) octahydro-spiro [2H-isoindole-2,1′-piperazinium], 4 ′-(1,2-benzisothiazol-3-yl) tetrahydro-spiro [cyclopenta [c] pyro -Ru-2 (1H), 1'-piperazinium], 4 '-(1,2-benzisothiazol-3-yl) octahydro-spiro [4,7-methano-2H-isoindole-2,1'- Piperazinium], 4 '-(1,2-benzisothiazol-3-yl) -1,3,3a, 4,7,7a-hexahydro-spiro [2H-isoindole-2,1'-piperazinium], 4 '-(1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1,3,3a, 4,7,7a-hexahydro-spiro [4,7-epoxy-2H-isoindole-2,1'-piperazinium ] 4 ′-(7-benzofuranyl) octahydro-spiro [2H-isoindole-2,1′-piperazinium] and other chlorides, bromides, iodides, hydroxides, sulfates, hydrogen sulfates, phosphates , Hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, and the like.
[0028]
Some of these quaternary ammonium salts have optical isomers, but in the present invention, optical isomers may be used alone or a mixture of optical isomers may be used.
[0029]
Such a quaternary ammonium salt (2) is, for example, represented by the general formula (5)

(In the formula, Y represents the same meaning as described above, and X represents a leaving group.)
(Hereinafter abbreviated as compound (5)) and general formula (6)

(In the formula, Z represents the same meaning as described above.)
In the presence of a base (hereinafter abbreviated as compound (6)).
[0030]
Examples of the compound (5) include 1,4-dibromobutane, 1,4-dichlorobutane, 1,4-diiodobutane, 1,4-dimethanesulfonyloxybutane, 1,4-di (p-toluenesulfonyloxy). Butane, 2-hydroxy-1,3-dibromopropane, 2-hydroxy-1,3-dichloropropane, 2-hydroxy-1,3-dimethanesulfonyloxypropane, 1,2-bis (bromomethyl) cyclohexane, 1, 2-bis (methanesulfonyloxymethyl) cyclohexane, 1,2-bis (bromomethyl) cyclopentane, 1,2-bis (methanesulfonyloxymethyl) cyclopentane, 2,3-bis (bromomethyl) -bicyclo [2.2 .1] Heptane, 2,3-bis (methanesulfonyloxymethyl) -bicyclo [2.2. ] Heptane, 4,5-bis (bromomethyl) -1-cyclohexene, 4,5-bis (methanesulfonyloxymethyl) -1-cyclohexene, 2,3-bis (bromomethyl) -7-oxabicyclo [2.2. 1] -hept-5-ene and the like.
[0031]
Examples of the compound (6) include 4-phenylpiperazine, 4- (2-methoxyphenyl) piperazine, 4-cyclohexylpiperazine, 4- (2-pyridinyl) piperazine, 4- (2-pyrimidinyl) piperazine, 4- (2 -Quinolyl) piperazine, 4- (4-quinolyl) piperazine, 4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazine, 4- (4-fluorophenoxy) piperidine, 4-[(4-fluorophenyl) Thio] piperidine, 4- (3-chlorophenyl) piperazine, 4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) piperidine, 4- (5-benzofuranyl) piperazine, 4- (1-naphthyl) piperazine, 4- [Bis (4-fluorophenyl) methylene] piperidine, 4- (3-isoquinolyl) piperazine, 4 (8-quinolyl) piperazine, 4- (7-benzofuranyl) piperazine, 4- (5-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) piperidine, and the like.
[0032]
Examples of the base used for the reaction between the compound (5) and the compound (6) include solid inorganic bases such as potassium carbonate and sodium carbonate, and the amount used is usually 0. Although it is 8 mol times or more and there is no particular upper limit, it is practically less than 2 mol times with respect to the compound (6) because it tends to be economically disadvantageous if it is too much.
[0033]
The amount of the compound (5) to be used is usually 1 mol times or more with respect to the compound (6), and there is no particular upper limit. However, since the amount is too much, it tends to be economically disadvantageous. It is 2 mol times or less with respect to a compound (6).
[0034]
The reaction between the compound (5) and the compound (6) is usually carried out in an organic solvent. Examples of the organic solvent include alcohol solvents such as methanol and ethanol, and aprotic compounds such as acetonitrile and N, N-dimethylformamide. A polar solvent, for example, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or xylene, alone or in combination, and the amount used is not particularly limited.
[0035]
Further, for example, a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate, tetrabutylammonium bromide, benzyltriethylammonium chloride may be used in combination. The amount used when using such a phase transfer catalyst is usually 0.01 to 0.5 moles relative to compound (6).
[0036]
The reaction of the compound (5) and the compound (6) is usually carried out by mixing and contacting the compound (5), the compound (6) and a base, and the mixing order is not particularly limited. The bases may be used in a lump or may be used separately, but it is preferable to use them divided. Moreover, when using a phase transfer catalyst, it is preferable to add a phase transfer catalyst in the mixture of a compound (5), a compound (6), and a base.
[0037]
A reaction solution containing the quaternary ammonium salt (2) is obtained by reacting the compound (5) and the compound (6) in the presence of a base, but the reaction solution may be used as it is in the present invention. The quaternary ammonium salt (2) may be taken out from the reaction solution by a usual post-treatment method and used in the present invention.
[0038]
Next, the present invention will be described.
In the present invention, an imide compound (1) and a quaternary ammonium salt (2) are reacted in an aromatic hydrocarbon solvent in the presence of a solid inorganic base and water. Examples of the aromatic hydrocarbon solvent include a single or mixed solvent such as toluene, xylene, mesitylene, chlorobenzene, and dichlorobenzene. The amount of the aromatic hydrocarbon solvent used is usually 5 times by weight or more, preferably 10 times by weight or more with respect to the imide compound (1), and there is no particular upper limit. Since it worsens, it is 30 weight times or less with respect to an imide compound (1) practically.
[0039]
Examples of the solid inorganic base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkaline earth metal salts such as calcium carbonate and magnesium carbonate, and alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate. Among them, alkali metal carbonates are preferable, and potassium carbonate is particularly preferable. Such solid inorganic bases may be used alone or in admixture of two or more. The solid inorganic base may be an anhydride or a hydrate.
[0040]
The amount of the solid inorganic base used is usually 0.5 mol times or more, preferably 0.6 mol times or more with respect to the imide compound (1), and there is no particular upper limit. Since it tends to be disadvantageous, it is practically 2 mol times or less, preferably 1.8 mol times or less, relative to the imide compound (1).
[0041]
The amount of the quaternary ammonium salt (2) used is usually 0.5 mol times or more with respect to the imide compound (1), and there is no particular upper limit, but if it is too much, it tends to be economically disadvantageous. Therefore, practically, it is 1.5 mol times or less with respect to the imide compound (1).
[0042]
This reaction needs to be carried out in the presence of water. If no water is present, the reaction between the imide compound (1) and the quaternary ammonium salt (2) stops halfway, and the reaction is not completed. In this reaction, the reaction is sufficiently completed if 0.05 to 2 mole times, preferably 0.06 to 1 mole times of water is present in the reaction system with respect to the imide compound (1). The reaction may be carried out by adding such an amount of water into the reaction system. When a hydrate is used as the solid inorganic base, the amount of water used may be determined in consideration of the water in the hydrate.
[0043]
Such water may be present in the reaction system at the start of the reaction, or may be present in the reaction system during the reaction, for example, by adding a predetermined amount of water. Further, water may be added in advance to the imide compound (1) and / or the quaternary ammonium salt (2).
[0044]
The reaction temperature is usually 80 to 180 ° C, preferably 95 to 150 ° C.
[0045]
After completion of the reaction, the general formula (3)

(In the formula, A, D, Y and Z have the same meaning as described above.)
A reaction liquid containing an imide derivative represented by formula (hereinafter abbreviated as imide derivative (3)) is obtained. For example, water is added to the reaction liquid, and the mixture is stirred, allowed to stand, and then subjected to a liquid separation treatment. If necessary, the imide derivative (3) can be taken out by subjecting to an activated carbon treatment and then a concentration treatment. Further, after the organic layer is directly or partially concentrated, the imide derivative (3) is taken out as crystals, for example, by cooling or adding an organic solvent that is relatively difficult to dissolve the imide derivative (3) to the organic layer. You can also. Examples of the organic solvent in which the imide derivative (3) is relatively difficult to dissolve include aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, and heptane, and alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropanol.
[0046]
Moreover, the imide derivative (3) can also be taken out from the reaction solution containing the obtained imide derivative (3) by filtering off the insoluble matter as necessary, followed by concentration treatment. Further, after the reaction solution is directly or partially concentrated, the imide derivative (3) is taken out as crystals, for example, by cooling or adding an organic solvent that is relatively difficult to dissolve the imide derivative (3) to the organic layer. You can also.
[0047]
The imide derivative (3) taken out may be further purified by ordinary purification means such as recrystallization and column chromatography. The imide compound (3) is an acid addition salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, for example, acetic acid, oxalic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid. It can also be taken out as an acid addition salt with an organic acid such as
[0048]
Examples of the imide derivative (3) thus obtained include 2- [4- (4-phenyl-1-piperazinyl) butyl] hexahydro-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2- [4- ( 4-phenyl-1-piperazinyl) butyl] hexahydro-4,7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2- [4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl ] Butyl] hexahydro-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2- [4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] butyl] hexahydro-4,7-methano-1H- Isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl Methyl] hexahydro-4,7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1- Piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-4,7-methano-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one-1,1-dioxide, 2-[[2-[[4- (1, 2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione,
[0049]
2-[[2-[[4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-4,7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2- [[2-[[4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] -3a, 4,7,7a-tetrahydro-1H-isoindole-1, 3 (2H) -dione, 8-[[2-[[4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] -8-azaspiro [4,5] Decane-7,9-dione, 1-[[2-[[4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] -4,4-dimethyl-2 , -Piperidinedione, 2-[[2-[[4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-4,7-epoxy-1H-isoindole -1,3 (2H) -dione, 1 '-[[2-[[4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] -spiro [bicyclo [ 2.2.2] octane-2,3′-pyrrolidine] -2 ′, 5′-dione, 2-[[2-[[4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1- Piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-3a, 7a-dimethyl-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4- (1,2-benzisothiazole-3 -Ile -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] -3a, 4,7,7a-tetrahydro-4,7-ethano -1H- isoindole-1,3 (2H) - dione,
[0050]
2-[[2-[[4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-4,7-ethano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] -1H-isoindole-1,3 ( 2H) -dione, 2-[[2-[[4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] -4,5,6,7-tetrahydro- 1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4-[(4-fluorophenyl) thio] -1-piperidinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-4, -Methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4-[(4-fluorophenyl) thio] -1-piperidinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-1H -Isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4- (4-fluorophenoxy) -1-piperidinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-4,7-methano-1H- Isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4- (4-fluorophenoxy) -1-piperidinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-1H-isoindole-1,3 ( 2H) -dione,
[0051]
2-[[2-[[4- (1,2-Benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-4,7-methano-1H-isoindole-1, 3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4- (1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-1H-isoindole-1 , 3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-4 , 7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1- Piperidinyl] [Lu] cyclohexyl] methyl] hexahydro-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4- (2-pyridinyl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro- 4,7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4- (2-pyridinyl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-1H- Isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-4,7-methano-1H-isoindole -1,3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] Kisahidoro -1H- isoindole-1,3 (2H) - dione,
[0052]
2-[[2-[[4- (3-Chlorophenyl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-4,7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2- [[2-[[4- (3-Chlorophenyl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4- (5-benzofuranyl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-4,7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4- (5 -Benzofuranyl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4 (1-naphthyl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-4,7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4- (1 -Naphthyl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione,
[0053]
2-[[2-[[4- [Bis (4-fluorophenyl) methylene] -1-piperidinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-4,7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -Dione, 2-[[2-[[4- [bis (4-fluorophenyl) methylene] -1-piperidinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-4,7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2 -[[2-[[4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-1H-isoindole-1 3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4- (3-isoquinolinyl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-4,7-methano-1H-isoindole-1,3 ( 2H) -dione, 2-[[2-[[4- (3-isoquinolinyl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2- [ [2-[[4- (8-quinolinyl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-4,7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione,
[0054]
2-[[2-[[4- (8-quinolinyl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[2-[[ 4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] cyclopentyl] methyl] hexahydro-4,7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2- [[2-[[4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] cyclopentyl] methyl] hexahydro-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2- [[3-[[4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] bicyclo [2.2.1] hept-2-yl] methyl] hexahydro- , 7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[3-[[4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] bicyclo [2.2.1] Hept-2-yl] methyl] hexahydro-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[2-[[4- (7-benzofuranyl) -1-piperazinyl ] Methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-4,7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione,
[0055]
2-[[2-[[4- (7-benzofuranyl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[3-[[ 4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl] methyl] hexahydro-4, 7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[3-[[4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] -7 -Oxabicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl] methyl] hexahydro-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[6-[[4- (1 , 2-Benzisothiazole-3- L) -1-piperazinyl] methyl] -3-cyclohexen-1-yl] methyl] hexahydro-4,7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 2-[[6-[[ 4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] -3-cyclohexen-1-yl] methyl] hexahydro-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione and the like Can be mentioned.
[0056]
When the optically active imide compound (1) and / or the optically active quaternary ammonium salt (2) is used, the optically active imide derivative (3) is obtained.
[0057]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these Examples. The analysis was performed by high performance liquid chromatography (hereinafter abbreviated as LC).
[0058]
Example 1
Toluene solution containing 17.6 g of 4 ′-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-(3aR, 7aR) -octahydro-spiro [2H-isoindole-2,1′-piperazinium] methanesulfonate To the mixture is added hexahydro- (3aS, 4R, 7S, 7aR) -4,7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione 10.4 g, potassium carbonate 7.0 g and water 0.76 g. Reflux for 2 hours. The organic layer was washed with water and treated with activated carbon, and toluene was partially concentrated and removed. To 45.5 g of the concentrated solution, 113 g of methanol was added, seed crystals were added, and 76 g of methanol was further added, followed by cooling. The precipitated crystals were collected by filtration, washed and dried, and 2-[[(1R, 2R) -2-[[4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl. ] 17.1 g of methyl] hexahydro- (3aS, 4R, 7S, 7aR) -4,7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione was obtained. Yield: 83% (4 ′-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-(3aR, 7aR) -octahydrospiro [2H-isoindole-2,1′-piperazinium] methanesulfonate basis ), Purity: 99.1% (LC corrected area percentage value).
[0059]
Example 2
4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) piperazine 13.2 g, (1R, 2R) -1,2-bis (methanesulfonyloxymethyl) cyclohexane 21.7 g, potassium carbonate 5.0 g and toluene 214 g The mixture consisting of was heated, and 27.6 g of toluene was distilled off, followed by refluxing for 6 hours. 2.6 g of potassium carbonate and 0.8 g of tetrabutylammonium hydrogen sulfate were added, and the mixture was further refluxed for 7 hours, followed by 4 ′-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-(3aR, 7aR) -octahydro-spiro [ 2H-Isoindole-2,1′-piperidinium] methanesulfonate was obtained to give a toluene solution (4 ′-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-(3aR, 7aR) -octahydro-spiro. Yield of [2H-isoindole-2,1′-piperidinium] methanesulfonate 4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazine based on 99%).
[0060]
To the toluene solution was added 14.9 g of hexahydro- (3aS, 4R, 7S, 7aR) -4,7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 10.1 g of potassium carbonate and 29.4 g of toluene. Was added. After 29.0 g of toluene was concentrated and removed, the mixture was refluxed for 4 hours, 0.54 g of water was added, and the mixture was refluxed for 30 minutes. Work-up was carried out in the same manner as in Example 1, and 2-[[(1R, 2R) -2-[[4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] Methyl] hexahydro- (3aS, 4R, 7S, 7aR) -4,7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (24.7 g) was obtained. Yield: 83% (based on 4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazine), purity: 99.7% (LC corrected area percentage value).
[0061]
Comparative Example 1
Heat a mixture of 13.2 kg of 4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazine, 21.7 kg of 1,2-bis (methanesulfonyloxymethyl) cyclohexane, 5.0 kg of potassium carbonate and 214 kg of toluene. Then, after 29.1 kg of toluene was distilled off, the mixture was refluxed for 6 hours. Add 2.5 kg of potassium carbonate and 0.8 kg of tetrabutylammonium hydrogen sulfate, and reflux for another 6 hours. 4 ′-(1,2-benzisothiazol-3-yl) -octahydro-spiro [2H-isoindole-2 , 1′-piperidinium] methanesulfonate, a toluene solution was obtained. To the toluene solution, 14.9 kg of hexahydro-4,7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, 10.0 kg of potassium carbonate and 29 kg of toluene were added. After concentrating and removing 29 kg of toluene, the mixture was refluxed for 7 hours, but the conversion after the 5th hour of reflux remained at about 89% and hardly changed and the reaction was stopped. The reflux was continued for another 5 hours, but the conversion rate did not change.
[0062]
Here, the conversion rate was calculated based on the following formula.
Conversion (%) = {N-[[2-[[4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-4,7-methano formed LC area percentage value of -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione} / {N-[[2-[[4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1- produced] Piperazinyl] methyl] cyclohexyl] methyl] hexahydro-4,7-methano-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione LC area percentage value + 4 ′-(1,2-benzisothiazol-3-yl) -LC area percentage value of octahydro-spiro [2H-isoindole-2,1'-piperidinium] methanesulfonate} × 100
[0063]
Example 3
When 0.18 g of water was added and refluxed to 83.3 g of the reaction solution obtained in Comparative Example 1, the conversion after 1 hour was 99% or more, and the reaction was completed. Here, the conversion rate was calculated in the same manner as in Comparative Example 1.
[0064]
【The invention's effect】
According to the present invention, an imide derivative useful as a pharmaceutical synthesis intermediate can be advantageously produced industrially.

Claims

In the aromatic hydrocarbon solvent, the general formula (1)

And an imide compound represented by the general formula (2)

(Wherein X ⁻ represents a counter anion) and a quaternary ammonium salt represented by the general formula (3), which is reacted in the presence of a solid inorganic base and water.

Method for producing in shown are imide derivatives.

The method for producing an imide derivative according to claim 1, wherein the amount of water used is 0.05 to 2 mole times the imide compound represented by the general formula (1).

The method for producing an imide derivative according to claim 1, wherein the solid inorganic base is an alkali metal carbonate.

The method for producing an imide derivative according to claim 3, wherein the alkali metal carbonate is potassium carbonate.

The quaternary ammonium salt represented by the general formula (2) is represented by the general formula (5).

(Wherein, X is table a leaving group, X ^- as a chlorine ion, a bromine ion, an iodine ion, sulfate ion, hydrogen sulfate ion, phosphate ion, hydrogen phosphate ion, dihydrogen phosphate ion, methanesulfonate acid ion, p- toluenesulfonate ion, selected from hydroxide ion. compounds represented by) the formula (6)

The method for producing an imide derivative according to claim 1, which is a quaternary ammonium salt obtained by reacting the compound represented by formula (I) with a base.

(Wherein X is chloro, bromo, iodo, methanesulfonyloxy, or p-toluenesulfonyloxy) and a general formula (6)