JP4038583B2

JP4038583B2 - Method for producing hollow fiber membrane

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Publication number: JP4038583B2
Application number: JP35453297A
Authority: JP
Inventors: 誠猿橋; 正富佐々木
Original assignee: Asahi Kasei Kuraray Medical Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Kuraray Medical Co Ltd
Priority date: 1996-12-25
Filing date: 1997-12-24
Publication date: 2008-01-30
Anticipated expiration: 2017-12-24
Also published as: JPH10235171A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、中空糸膜の製造方法ならびに中空糸膜および中空糸膜型ダイアライザーに関する。特に、白血球または血小板等の活性化を抑えた生体適合性に優れる中空糸膜の製造方法ならびに中空糸膜および中空糸膜型ダイアライザーに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、体外血液循環の分野、血液透析、開心手術中の血液への酸素付与あるいは血漿分離等には中空糸膜を用いた中空糸膜型血液処理器が広く使用され、近年、特に透析膜、ガス交換膜、血液成分分離膜等の分野においては、高分子製中空糸膜が広く利用されている。
しかしながら、例えば血液透析においては、その体外血液循環を行う頻度が高く、前述のような中空糸膜型血液処理器を長期間に渡って使用することとなり、体外血液循環の際、血液中の白血球および／または血小板の活性化等が生じることによると思われる合併症等が併発し、透析患者の深刻な問題となっている。
また、長期的に血液透析を行っている患者の中には、血中抗酸化作用の低下や過酸化脂質が高値であるなどが確認されており、これに起因すると思われる長期透析患者の動脈硬化性疾患等が増加している。
【０００３】
一方、これらの問題を解決するため、生体内抗酸化作用、生体膜安定化作用、血小板凝集抑制作用などの種々の生理作用を有するビタミンＥの被膜を透析膜の表面に被覆する人工臓器が提案されている（特公昭６２−４１７３８号公報）。
さらにビタミンＥのみならずエイコサペンタエン酸等に代表される魚油においても、血小板凝集抑制作用が知られている。
しかしながら、前記従来技術においては、透析膜の製膜工程後・人工臓器の組立工程後にビタミンＥのコートを行うため、製造工程が煩雑でコストがかかる。
一方、中空糸膜モジュールを組立後、メタノール、エタノール等の低級アルコールにビタミンＥを溶解させてコートする上記特許に記載された方法では、微細多孔を有する分離膜では、膜の内部にまでビタミンＥがコートされ、製造に必要とするビタミンＥが多量に必要となる。
また、ビタミンＥをはじめとする脂溶性ビタミン、魚油などの疎水性改質剤を用いる場合、水と有機溶媒からなる紡糸芯液に添加する方法では、これらの疎水性改質剤が脂溶性であり水には不溶または難溶であることから、芯液中の水の含有量を増やすとこれらの疎水性改質剤が分離してしまうために、使用できる水の比率を小さくしなければならない。その結果、芯液による紡糸原液の凝固作用が低下し、良好な膜構造を有する中空糸膜を紡糸することが困難となる。例えばポリスルフォン膜では、芯液の水の比率が２０ｗｔ％以下では、ポリスルフォンを主体とする高分子を用いた紡糸原液と芯液とを２重管構造の吐出ノズルから同時に吐出した場合、紡糸原液の内面からの凝固性が非常に緩慢になり良好な膜構造を有するポリスルフォン膜は得難い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来技術の有する前記課題を解決すべくなされたものであり、その目的とするところは、製膜工程が簡便かつ経済的な中空糸膜の製造方法ならびに中空糸膜および中空糸膜型ダイアライザーを提供することにある。
本発明の他の目的は、生体適合性等が高く血液損傷が少なくかつ篩係数が適切となる中空糸膜の製造方法ならびに中空糸膜および中空糸膜型ダイアライザーを提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記諸目的は、以下の本発明の中空糸膜の製造方法により達成される。すなわち、本発明は、高分子を含む紡糸原液を、内空孔を囲む二重環状紡糸孔から吐出させ、該内空孔より紡糸原液を凝固させるための芯液を吐出しながら紡糸原液を円筒線状に凝固性液中に押し出し、又は空中に押し出してついで凝固性液中に導いて中空糸膜を製造する方法において、該芯液に脂溶性ビタミンおよび界面活性剤を含有せしめ、中空糸膜内表面に脂溶性ビタミンを含有させることを特徴とする中空糸膜の製造方法である。
【０００６】
また、前記脂溶性ビタミンの含有量が０．００１〜１０ｗｔ％の中空糸膜の製造方法である。また、前記脂溶性ビタミンがビタミンＥである中空糸膜の製造方法である。また、前記ビタミンＥが、α−トコフェロール、α−酢酸トコフェロール、およびα−ニコチン酸トコフェロールからなる群から選択される少なくとも一つである中空糸膜の製造方法である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
人工腎臓用中空糸膜のような小分子の尿毒症物質を除去し、アルブミンのような有用な物質を除去しない中空糸膜を製造するには、膜の孔径を制御した精密な製造方法が要求される。一般に膜の孔径は、紡糸原液組成、芯液組成、ドラフト比、凝固性液組成、温度、湿度等により左右される。特に芯液組成では、膜の主構成成分となる高分子に対しての非溶媒と溶媒との組み合わせにより、高分子の凝固速度が決定され、中空糸内面構造が決定される大きな要因の１つである。
【０００９】
中空糸膜の製造方法としては、種々のものが知られているが、たとえば、芯液を吐出しながら紡糸原液を環状紡糸孔から押出す際、空気中に押出しその下方に自重落下させ延伸したのち、凝固性液中を通過させて凝固処理を行ない、ついで洗浄、乾燥することにより製造する方法（以下「空中落下法」という）、非凝固液を上層に凝固性液を下層に充填してなる浴液の非凝固液中に直接吐出したのち凝固性液中を通過させる方法（特開昭５７−７１４０９号公報）、その逆に、凝固性液を上層に非凝固液を下層に充填してなる浴液の非凝固液中に直接吐出したのち凝固液中を通過させる方法（特開昭５７−１９９８０８号公報）、同様に非凝固液中に吐出したのち非凝固液と凝固性液の界面を通過させる方法（特開昭５７−７１４０８号、同５７−７１４１０号公報）、非凝固液に囲繞させて吐出し、ついで凝固性液中を通過させる方法（特開昭５７−７１４１１号公報）等がある。
これらの製造方法は、紡糸原液に対して凝固させるための凝固液( 紡糸原液に対する非溶媒) とこれを妨げる非凝固液( 紡糸原液の溶媒) とを混合してまたは別々に用いて紡糸原液の凝固速度や凝固範囲を調節しながら凝固させ中空糸の孔径を制御するものである。
紡糸原液は高分子とその溶媒からなり、必要により他の添加剤を含んでいる。高分子は中空糸膜の主成分となる主ポリマーと中空糸膜の孔形成剤として中空糸の一部の成分を構成する副ポリマーとの混合物である。
【００１０】
本発明の中空糸膜の製造方法は、高分子を含む紡糸原液を、内空孔を囲む二重環状紡糸孔から吐出させ、該内空孔より紡糸原液を凝固させるための芯液を吐出しながら紡糸原液を円筒線状に凝固性液中に押し出し、又は空中に押し出してついで凝固性液中に導いて中空糸膜を製造する方法において、該芯液に疎水性改質剤および界面活性剤を含有せしめ、中空糸膜内表面に疎水性改質剤を含有させることを特徴とする中空糸膜の製造方法である。
【００１１】
本発明に用いる高分子の主成分である主ポリマーは、溶解度パラメータδが、１３（ｃａｌ／ｃｍ³）^1/2以下さらには６〜１３（ｃａｌ／ｃｍ³）^1/2であることが好ましい。本発明における溶解度パラメータδとは、例えば、「高分子データハンドブック基礎編」社団法人高分子学会編、株式会社培風館、昭和６１年１月３０日初版発行、５９１〜５９３頁に記載される指標であり、溶解度パラメータが高い場合には親水性が強く、低い場合には疎水性が強いことを示し、この範囲の溶解度パラメータを持つ主ポリマーを用いると芯液中に含まれる疎水性改質剤が所定量中空糸内面に取り込まれる。
副ポリマーは、孔形成剤、あるいは紡糸原液の増粘剤として機能するものであり、形成した膜の洗浄後わずかに残存し、一般的には親水性高分子が用いられる。
紡糸原液中の主ポリマーと副ポリマーとの割合は、主ポリマー5 〜２５ｗｔ％、副ポリマー３〜２０ｗｔ％が好ましい。
【００１２】
本発明の中空糸膜の製造方法においては、主ポリマーと疎水性改質剤（脂溶性ビタミン等）との親和性が重要なポイントとなる。すなわち、主ポリマーとして溶解度パラメータδが、１３（ｃａｌ／ｃｍ³）^1/2以下を用いることにより、疎水性改質剤、特に脂溶性ビタミンとの親和性が良好となり、紡糸工程中に芯液中に存在する疎水性改質剤が中空糸膜内表面に移行、導入、固定されて取り込まれる。このようなポリマーとしては、ポリエチレン（δ＝７．７０）、ポリメチルメタクリレート（δ＝９．１０）、ポリスチレン（δ＝９．１５）、ポリプロピレン（δ＝９．４０）、ポリスルホン（δ＝９．９０）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（δ＝１０．００）、ナイロン６６（δ＝１１．１８）セルロースジアセテート（δ＝１１．３５）、ポリアクリロニトリル（δ＝１２．３５）、ポリビニルアルコール（δ＝１２．６０）、セルローストリアセテート、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリカーボネート等が挙げられ、これらの単独、または２種以上を組み合わせて使用してもよい。
上述の主ポリマーに加える副ポリマーには、後述する増粘剤としても機能するポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどが例示される。
【００１３】
溶解度パラメータδが、１３（ｃａｌ／ｃｍ³）^1/2以下のポリマーは、疎水性であり、芯液には、紡糸原液に含まれる主ポリマーの非溶媒として水を用いるのが一般的である。一方紡糸原液を調製する際の溶媒は、水に溶解しかつ高分子に対して非凝固的性質を有する溶媒又は混合溶媒を用いる。
前記紡糸原液に用いる溶媒としては、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が挙げられ、用いる基材等の種類に合わせて適宜選択される。また、前記紡糸原液には、必要に応じて増粘剤、親水化剤等の添加剤を混入せしめてもよく、かかる増粘剤としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）等、親水化剤としては、グリセリン等が挙げられる。
紡糸原液を凝固する芯液は、前記合成高分子の非溶媒または非溶媒と溶媒の混合溶液が用いられ、さらに、疎水性改質剤および界面活性剤が添加される。このような非溶媒としては、水があるが、合成高分子に対する凝固性、経済性、安全性、排液処理等を考慮すると水を用いるのが一般的である。また溶媒としては前掲のものが挙げられ、用いる基材合成高分子等の種類に合わせて適宜選択される。
しかし、芯液中の非溶媒すなわち水の比率が２０％以下になると、合成高分子の凝固性が著しく低下し、紡糸性の低下及び良好な孔制御をすることが困難となる。しかも疎水性改質剤のひとつであるビタミンＥは、脂溶性であり、ビタミンＥ可溶な溶媒と水との混合溶媒であっても水の比率が高いとビタミンＥの溶解性は著しく低下し、その一部が混合溶媒と分離してしまう。
【００１４】
本発明によれば、芯液中の水の比率を２０％超、好ましくは２５〜５５％にして適度な凝固性を有する組成とし、さらに疎水性改質剤と界面活性剤を添加することによって、芯液に疎水性改質剤を均一に分散させることが可能となる。
本発明の中空糸膜の製造方法では、前記芯液に脂溶性ビタミン等の疎水性改質剤及び界面活性剤を混入せしめるものである。かかる疎水性改質剤としては、脂溶性ビタミン、脂肪酸、疎水性重合体等があるが、脂溶性ビタミンが好適である。脂溶性ビタミンは生体由来材料であり、種々の生理活性を有するからである。脂溶性ビタミンとしては、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫおよびユビキノン等が挙げられるが、これらの中では、ビタミンＥが好適である。ビタミンＥは熱安定性が高く、工業的生産に適しているからである。ビタミンＥとしては、α−トコフェロール、α−酢酸トコフェロール、α−ニコチン酸トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール等が挙げられる。
【００１５】
前記芯液中の前記疎水性改質剤としての脂溶性ビタミンの含有量は０．００１〜１０ｗｔ％がよく、特に好ましくは０．０１〜５ｗｔ％がよい。脂溶性ビタミンの含有量が０．０１ｗｔ％未満では脂溶性ビタミンの添加の効果が得られず、１０ｗｔ％を超えると添加に見合う効果が得られず経済的に不利である。
界面活性剤としては、水溶性高分子、ドデシル硫酸ナトリウム等の脂肪酸塩、グリセリン誘導体等が挙げられるが、生体に対する安全性や残留のしにくさ等により水溶性高分子が好適である。
【００１６】
水溶性高分子としては、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルピロリドン等の重合体又はこれらを含む共重合体が挙げられる。水溶性高分子の種類及び分子量は、芯液組成及び疎水性改質剤の種類によって適宜使い分けられるが、分子量は２、０００以上が好ましい。分子量２、０００以下の水溶性高分子では界面活性効果が不十分である。
また、水溶性高分子の含有量は、芯液組成、疎水性改質剤の種類及び含有量、水溶性高分子の種類及び分子量によって異なるが、疎水性改質剤含有量の１／１０〜２倍の量、すなわち０．０００１〜２０ｗｔ％が良く、特に好ましくは０．００１〜１０ｗｔ％がよい。０．０００１ｗｔ％未満では疎水性改質剤の分散には不十分であり、２０ｗｔ％を越えると製膜後、過剰の水溶性高分子を洗浄するために作業が繁雑となる。
また、紡糸工程中の水洗工程により、芯液の有機溶媒成分は水に置換され、ビタミンＥは分散状態を保持することができなくなる。このとき、芯液中のビタミンＥは近傍にある疎水性部分、すなわち、凝固して膜となった主ポリマーの内表面に最も多量に付着する。疎水性改質剤の中空糸膜表面における存在は、赤外線分光法、Ｘ線電子分光法、二次イオン質量分析法等により確認することができる。
【００１７】
中空糸の製造方法中では、特に空中落下法が好適であるので、これを例にとって、図面を参照しつつ本発明の中空糸膜の製造方法を以下に説明する。
図１は本発明の中空糸膜の製造方法の一実施形態を示す工程図である。
図２は本発明の中空糸膜型ダイアライザーの一実施形態を示す一部切欠部を有する斜視図である。
【００１８】
本発明の中空糸膜の製造方法は、たとえば、米国特許第３６１５０２４号、JOURNAL OF APPLIED POLYMER SCIENCE VOL. 20, 2377-2394 (1976)、JOURNAL OF APPLIED POLYMER SCIENCE VOL. 21, 165-180 (1977)等に記載の従来法を改良したものであり、図１に示すように、紡糸原液槽２、芯液槽３、吐出ノズル４、凝固性液槽５、洗浄液槽６および巻取り器７を含む紡糸装置１により行われる。
【００１９】
紡糸原液槽２には、高分子を溶媒に溶解してなる紡糸原液が充填されている。紡糸原液槽２より送液された紡糸原液を二重管構造の吐出ノズル４の外管である環状紡糸孔（図示せず）より、また、芯液槽３より送液された芯液を吐出ノズル４の内管（図示せず）より同時に吐出させ、紡糸原液の芯部に芯液を充填しつつ空気中に押出す。押出物はそのまま下方に自重落下させ延伸させたのち凝固性液槽５に導入し凝固させる。本発明では芯液中に疎水性改質剤を界面活性剤と共に含有させることにより疎水性改質剤を所定量中空糸膜内表面に付着させることができる。凝固性液槽に用いる凝固性液としては、前記高分子の非溶媒が用いられるが、若干の前記高分子の溶媒、界面活性剤等を含んでもよい。凝固性液槽５を出た中空糸膜であるフィラメント８は洗浄液槽６を通過させ巻取り器７により巻取る。洗浄液槽の洗浄液としては、通常水が用いられる。
この水洗工程により芯液中の溶媒及び界面活性剤が除去されることによりビタミンＥ等の疎水性改質剤が不溶化し、基材に固定処理される。水洗工程で除去されなかった水溶性高分子などの界面活性剤は、製膜後あるいは組み立て後に水洗することによりビタミンＥ等の疎水性改質剤が中空糸膜に固定化されたままで界面活性剤のみを選択的に除去することができる。
【００２０】
このようにして得られる本発明の中空糸膜は、内径１０〜１０００μｍ、好ましくは１００〜３００μｍ、膜厚５〜１００μｍ、好ましくは２０〜６０μｍである。
また、脂溶性ビタミンによる血小板凝集抑制作用等を長期間にわたって持続しうる等の本発明の顕著な効果を達成するためには、本発明の中空糸膜における脂溶性ビタミンの含浸量は１〜１０００ｍｇ／ｍ²の範囲であることが好ましく、とくに１０〜１００ｍｇ／ｍ²の範囲であることが好ましい。
さらに後に実施例、比較例で実験結果を示すように、本発明の中空糸膜は、溶解度パラメータδが、１３（ｃａｌ／ｃｍ³）^1/2以下である高分子を含む紡糸原液を紡糸して得られる疎水性改質剤を含む微細多孔性中空糸膜であって、デキストランを用いて測定した篩係数が、
分子量１０万において０．４以下、好ましくは０．２以下
分子量１万において０．５以上、好ましくは０．７以上
である。
このような本発明の中空糸膜は上述の製造方法によって得られるものであるが、本明細書に記載されていない製造方法によって得られたものであってもよい。
【００２１】
つぎに、本発明の中空糸膜型ダイアライザーについて説明すると、図２に示すように、中空糸膜型ダイアライザー１０は、両端部付近に透析液入口管１１および透析液出口管１２を有する筒状本体１３に、多数の本発明の中空糸膜よりなる中空糸膜束１４を挿入したのち、その両端部をポッティング剤１５、１６で筒状本体１３の両端部をそれぞれシールしてなるものであり、たとえば熱交換器におけるシエル・アンド・チューブ式装置に類似した構造のものである。筒状本体１３の両端には体液流入口１７および体液排出口１８をそれぞれ備えたヘッダー１９、２０がそれぞれ当接され、キャップ２１、２２によりヘッダー１９、２０と筒状本体１３とがそれぞれ固着されている。体液流入口１７および体液流出口１８には、人体に接続するチューブ２３、２４が連結される。前記筒状本体、ヘッダーおよびキャップの素材としては、ポリカーボネート、ポリプロピレン等が挙げられる。また、前記ポッティング剤としては、ポリウレタン等が挙げられる。
【００２２】
【実施例】
以下、本発明を実施例をもってさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２３】
（実施例１）
紡糸芯液組成を、ＤＭＦ７０ｗｔ％、水３０ｗｔ％の組成の芯液に対してα−酢酸トコフェロール０．１ｗｔ％、プルロニックＦ−６８（旭電化工業社、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール共重合体）０．１ｗｔ％を混合して作製した。この芯液を２４時間室温で静置した後芯液の中間部分を採取し、エタノールで５倍希釈した後２８４ｎｍのＵＶ吸収を測定してα−酢酸トコフェロール溶解量を求めた。
【００２４】
（実施例２）
紡糸芯液組成を、ＤＭＦ７０ｗｔ％、水３０ｗｔ％の組成の芯液に対してα−酢酸トコフェロール０．１ｗｔ％、プルロニックＦ−６８（旭電化工業社、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール共重合体）０．０８ｗｔ％を混合して作製した。この芯液を２４時間室温で静置した後芯液の中間部分を採取し、エタノールで５倍希釈した後２８４ｎｍのＵＶ吸収を測定してα−酢酸トコフェロール溶解量を求めた。
【００２５】
（実施例３）
紡糸芯液組成を、ＤＭＦ７０ｗｔ％、水３０ｗｔ％の組成の芯液に対してα−酢酸トコフェロール０．１ｗｔ％、プルロニックＦ−６８（旭電化工業社、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール共重合体）０．０６ｗｔ％を混合して作製した。この芯液を２４時間室温で静置した後芯液の中間部分を採取し、エタノールで５倍希釈した後２８４ｎｍのＵＶ吸収を測定してα−酢酸トコフェロール溶解量を求めた。
【００２６】
（実施例４）
紡糸芯液組成を、ＤＭＦ７０ｗｔ％、水３０ｗｔ％の組成の芯液に対してα−酢酸トコフェロール０．１ｗｔ％、プルロニックＦ−６８（旭電化工業社、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール共重合体）０．０５ｗｔ％を混合して作製した。この芯液を２４時間室温で静置した後芯液の中間部分を採取し、エタノールで５倍希釈した後２８４ｎｍのＵＶ吸収を測定してα−酢酸トコフェロール溶解量を求めた。
【００２７】
（実施例５）
紡糸芯液組成を、ＤＭＦ７０ｗｔ％、水３０ｗｔ％の組成の芯液に対してα−酢酸トコフェロール０．１ｗｔ％、プルロニックＦ−６８（旭電化工業社、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール共重合体）０．０４ｗｔ％を混合して作製した。この芯液を２４時間室温で静置した後芯液の中間部分を採取し、エタノールで５倍希釈した後２８４ｎｍのＵＶ吸収を測定してα−酢酸トコフェロール溶解量を求めた。
【００２８】
（実施例６）
紡糸芯液組成を、ＤＭＦ７０ｗｔ％、水３０ｗｔ％の組成の芯液に対してα−酢酸トコフェロール０．１ｗｔ％、プルロニックＦ−６８（旭電化工業社、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール共重合体）０．０２ｗｔ％を混合して作製した。この芯液を２４時間室温で静置した後芯液の中間部分を採取し、エタノールで５倍希釈した後２８４ｎｍのＵＶ吸収を測定してα−酢酸トコフェロール溶解量を求めた。
【００２９】
（実施例７）
紡糸芯液組成を、ＤＭＦ７０ｗｔ％、水３０ｗｔ％の組成の芯液に対してα−酢酸トコフェロール０．１ｗｔ％、ＰＶＰ０．１ｗｔ％を混合して作製した。この芯液を２４時間室温で静置した後芯液の中間部分を採取し、エタノールで５倍希釈した後２８４ｎｍのＵＶ吸収を測定してα−酢酸トコフェロール溶解量を求めた。
【００３０】
（比較例１）
ＤＭＦ７０ｗｔ％、水３０ｗｔ％の溶液をエタノールで５倍希釈した後、α−酢酸トコフェロールを希釈前の溶液に換算して０．１ｗｔ％になるように混合した。この溶液をα−酢酸トコフェロール０．１ｗｔ％の標準溶液とした。
【００３１】
（比較例２）
紡糸芯液組成を、ＤＭＦ７０ｗｔ％、水３０ｗｔ％の組成の芯液に対してα−酢酸トコフェロール０．１ｗｔ％を混合して作製した。この芯液を２４時間室温で静置した後芯液の中間部分を採取し、エタノールで５倍希釈した後２８４ｎｍのＵＶ吸収を測定してα−酢酸トコフェロール溶解量を求めた。
【００３２】
実施例１〜７及び比較例１、２の結果を表１に示す。

【００３３】
上記表１より、比較例２に示されたように界面活性剤であるプルロニックを全く添加しなかった場合は、ビタミンＥの均一性が著しく低下しており、中間層のビタミンＥ濃度は添加量の１７．８％まで低下し、ＵＶ吸収も低値となった。プルロニック添加量はビタミンＥ添加量０．１％の時０．０５％以上であれば、ほぼ均一性が保たれていることが確認され、０．０４％以下では、プルロニック濃度が低下するにつれ、ビタミンＥの均一性が低下した。また界面活性剤の種類をプルロニックからＰＶＰに代えても同様な効果が得られた。
上記界面活性剤を用いた中空糸膜の製造を実施例を用いて説明する。
【００３４】
（実施例８）
１．紡糸原液および芯液の調製
紡糸原液は、ポリスルホン（溶解度パラメータδ９．９０（ｃａｌ／ｃｍ³）^1/2）１５ｗｔ％、ＰＶＰ９ｗｔ％、ＤＭＳＯ４５ｗｔ％、ＤＭＡ３０ｗｔ％および水１ｗｔ％を混合して作製した。芯液は、ＤＭＦ７０ｗｔ％、水３０ｗｔ％の組成の芯液に対してα−酢酸トコフェロール０．１ｗｔ％、プルロニックＦ−６８（旭電化工業社、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール共重合体）０．１ｗｔ％を混合して作製した。
【００３５】
２．中空糸膜の作製
１．で調製した紡糸原液および芯液を、それぞれ二重管吐出ノズルの外管（環状紡糸孔）および内管から同時に吐出させ紡糸原液の芯部に芯液を充填しつつ空気中に押出し、水が満たされた凝固性液槽を通過させ、凝固後、洗浄・乾燥して中空糸膜を作製した。得られた中空糸膜は内径約２００μｍ、外径約２８０μｍであり、α−酢酸トコフェロールの含量は約５５ｍｇ／ｍ²であった。
【００３６】
（実施例９）
１．紡糸原液および芯液の調製
紡糸原液は、ポリスルホン（溶解度パラメータδ９．９０（ｃａｌ／ｃｍ³）^1/2）１５ｗｔ％、ＰＶＰ９ｗｔ％、ＤＭＳＯ４５ｗｔ％、ＤＭＡ３０ｗｔ％および水１ｗｔ％を混合して作製した。芯液は、ＤＭＦ７０ｗｔ％、水３０ｗｔ％の組成の芯液に対してα−酢酸トコフェロール０．１ｗｔ％、ＰＶＰ０．１ｗｔ％を混合して作製した。
【００３７】
２．中空糸膜の作製
１．で調製した紡糸原液および芯液を、それぞれ二重管吐出ノズルの外管（環状紡糸孔）および内管から同時に吐出させ紡糸原液の芯部に芯液を充填しつつ空気中に押出し、水が満たされた凝固液槽を通過させ凝固後、洗浄・乾燥して中空糸膜を作製した。得られた中空糸膜は内径約２００μｍ、外径約２８０μｍであり、α−酢酸トコフェロールの含量は約５３ｍｇ／ｍ²であった。
【００３８】
以上詳述したとおり、本発明の中空糸膜の製造方法によれば、紡糸芯液に疎水性改質剤と界面活性剤添加することにより、芯液中の水の比率を低下させることなく中空糸膜を紡糸することが可能となる。これにより、疎水性改質剤を添加するために従来の芯液組成を変更する必要がなくなり、従来と同等の膜構造を有する中空糸膜を製造することが可能である。また、疎水性界面活性剤の分散性はほぼ均一であるため、紡糸性への影響はほとんどない。
【００３９】
（実施例１０）
紡糸原液はポリサルホン（溶解度パラメータδ９．９０（ｃａｌ／ｃｍ³）^1/2）１５ｗｔ％、ＰＶＰ９ｗｔ％、ＤＭＳＯ４５ｗｔ％、ＤＭＡ３１％を混合して作製した。芯液はＤＭＦ５０ｗｔ％、水５０ｗｔ％の組成の芯液に対してα−酢酸トコフェロール０．１ｗｔ％、プルロニックＦ−６８０．１ｗｔ％を混合して作製した。
上記のようにして調製した紡糸原液および芯液をそれぞれ二重管吐出ノズルの外管および内管から同時に吐出させ紡糸原液の芯部に芯液を充填しつつ空気中に押し出し水が満たされた凝固液槽を通過させ、凝固後洗浄・乾燥して中空糸膜を作製した。
得られた中空糸膜は内径約２０５μｍ、外径約２９８μｍであり、α−酢酸トコフェロールの含量は約５５ｍｇ／ｍ²であった。
また、得られた中空糸膜の内表面および外表面の二次イオン質量分析計によるスペクトルを測定したところ、内表面から酢酸トコフェロールのフラグメントが多量に検出され、外表面からはほとんど検出されなかった。
【００４０】
（比較例３）
紡糸原液はポリサルホン１５ｗｔ％、ＰＶＰ９ｗｔ％、ＤＭＳＯ４５ｗｔ％、ＤＭＡ３１％を混合して作製した。芯液はＤＭＦ２０ｗｔ％、水１０ｗｔ％、メタノール７０ｗｔ％の組成の芯液に対してα−酢酸トコフェロール０．１ｗｔ％を混合して作製した。
上記のようにして調製した紡糸原液および芯液をそれぞれ二重管吐出ノズルの外管および内管から同時に吐出させ紡糸原液の芯部に芯液を充填しつつ空気中に押し出し水が満たされた凝固液槽を通過させ、凝固後洗浄・乾燥して中空糸膜を作製した。
得られた中空糸膜は内径約２００μｍ、外径約２８０μｍであり、α−酢酸トコフェロールの含量は約５２ｍｇ／ｍ²であった。
【００４１】
分画分子量測定
実施例１０および比較例３で作製した中空糸膜の分画分子量を測定し図３に示した。図３（ａ）は、実施例１０の測定結果を示し、図３（ｂ）は、比較例３の測定結果を示す。界面活性剤を用いない比較例３は、分子量１０万の篩係数が大きすぎる。すなわち、血液中の有用成分であるアルブミンの過度の漏出を招くことになる。
分画分子量は、デキストラン水溶液を用いて、以下の方法で算出した。
ａ）供試液
デキストランＴ１０，Ｔ４０（ファルマシア社）をそれぞれ生理食塩水（テルモ）に溶解して、１０ｇ／ｌ溶液として測定に用いた。
ｂ）ふるい係数（ＳＣ）測定
膜面積１００ｃｍ²のミニモジュールを用い、線速度１００ｃｍ／ｍｉｎ．で供試液を還流し、定圧濾過でデキストラン溶液をサンプリング（入り口側（ＩＮ）、出口側（ＯＵＴ）、濾液（Ｆ）の３点でサンプリング）した。１００μｌのサンプルを以下の条件下でＧＰＣ測定し、分子量と保持容量の関係を求めた。この関係に基づいて、ＩＮ, ＯＵＴ，Ｆの各デキストラン濃度から、篩係数、ＳＣ（＝２Ｃ_F／〔Ｃ_IN＋Ｃ_OUT〕）、Ｃ：濃度、添字：サンプリング部位）を算出し、ＳＣの分子量依存性（分画分子量曲線）を求めた。
【００４２】
＜ＧＰＣ測定＞
測定装置：高性能ＧＰＣ専用システム(Shodex GPC SYSTEM-11,昭和電工社製）
カラム：Shodex汎用ＧＦＣカラム OHpak高性能タイプ(OHpak KB-803)×２本＋プレカラム(OHpak KB-800p) （共に昭和電工社製）
移動相：生理食塩水（テルモ）
流量：１ｍｌ／ｍｉｎ．
温度：３５℃
検出法：ＲＩ（示差屈折計）
測定感度：１２８ｍＶ
データ処理：クロマトグラフデータ処理システム(Labchart 180,昭和電工社製 )
なお、ＧＰＣ測定には、ＩＮ, ＯＵＴ，Ｆの３液をそれぞれ２０倍希釈したものを用いた。
【００４３】
【発明の効果】
本発明は、合成高分子を含む紡糸原液を内孔を有する環状紡糸孔から吐出させると同時に該内孔より芯液を吐出しながら線状に凝固液中に押し出し、又は空中に押し出して次いで凝固性液中に導入して中空糸膜を製造する方法において、該芯液に疎水性改質剤および界面活性剤を含有せしめた中空糸膜の製造方法であるので、製膜工程が簡便かつ経済的に、生体適合性等が高い中空糸膜を製造することができるのである。
【００４４】
また、本発明は、前記疎水性改質剤の含有量が０．００１〜１０ｗｔ％である中空糸膜の製造方法であるので、疎水性改質剤を有効に無駄なく処理することができる。
また、本発明は、前記疎水性改質剤が、脂溶性ビタミンであるので、より高い生体適合性が期待できる。
また、本発明は、前記脂溶性ビタミンがビタミンＥであるので熱安定性に優れ、製造が容易である。
また、本発明は、前記ビタミンＥはα−トコフェロール、α−酢酸トコフェロール、α−ニコチン酸トコフェロールであるので上記効果を得るのにさらに好適である。
また、本発明は、前記界面活性剤が水溶性高分子であるので、洗浄が容易である。
また、本発明は、前記水溶性高分子の含有量が０．０００１〜２０ｗｔ％であるので、洗浄が容易でかつビタミンＥの分散性も良好である。
また、本発明は、前記合成高分子の溶解度パラメータδが、１３（ｃａｌ／ｃｍ³）^1/2以下であるので、上記本発明のより高い効果が得られる。
さらに、本発明は、上記の中空糸膜の製造方法により得られた中空糸膜であるので、簡便かつ経済的に、生体適合性等が高くかつ膜を透過しうる物質に対してその効果を発揮させることができる。
また、本発明は、前記の中空糸膜を用いた中空糸膜型ダイアライザーであるので、簡便かつ経済的に、生体適合性等が高くかつ膜を透過しうる物質に対してその効果を発揮させることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の中空糸膜の製造方法の一実施形態を示す工程図である。
【図２】本発明の中空糸膜型ダイアライザーの一実施形態を示す一部切欠部を有する斜視図である。
【図３】実施例１０および比較例３のデキストランを用いた篩係数の測定結果を示すグラフである。（ａ）は実施例１０の結果を示し、（ｂ）は比較例３の結果を示す。
【符号の説明】
１紡糸装置
２紡糸原液槽
３芯液槽
４吐出ノズル
５凝固性液槽
６洗浄液槽
７巻き取り器
８フィラメント
１０ダイアライザー
１１透析液入口管
１２透析液出口管
１３筒状本体
１４中空糸膜束
１５、１６ポッティング剤
１７体液流入口
１８体液流出口
１９、２０ヘッダー
２１、２２キャップ
２３、２４接続チューブ[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a hollow fiber membrane, a hollow fiber membrane and a hollow fiber membrane type dialyzer. In particular, the present invention relates to a method for producing a hollow fiber membrane excellent in biocompatibility with suppressed activation of leukocytes or platelets, a hollow fiber membrane and a hollow fiber membrane type dialyzer.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, hollow fiber membrane blood treatment devices using hollow fiber membranes have been widely used for the field of extracorporeal blood circulation, blood dialysis, oxygenation to blood during open heart surgery, plasma separation, etc. Polymer hollow fiber membranes are widely used in fields such as gas exchange membranes and blood component separation membranes.
However, in hemodialysis, for example, the frequency of extracorporeal blood circulation is high, and the hollow fiber membrane blood treatment device as described above is used for a long period of time. During extracorporeal blood circulation, white blood cells in blood Complications that are thought to be caused by the activation of platelets and / or the like are accompanied by serious problems in dialysis patients.
In addition, it has been confirmed that patients with long-term hemodialysis have decreased blood antioxidant activity and high levels of lipid peroxide, which may be attributed to the arteries of long-term dialysis patients. The number of sclerosis diseases is increasing.
[0003]
On the other hand, in order to solve these problems, an artificial organ is proposed in which the surface of a dialysis membrane is coated with a coating of vitamin E having various physiological functions such as in vivo antioxidant action, biological membrane stabilization action, and platelet aggregation inhibition action. (Japanese Examined Patent Publication No. 62-41738).
Furthermore, not only vitamin E but also fish oil typified by eicosapentaenoic acid and the like are known to inhibit platelet aggregation.
However, in the prior art, since the coating of vitamin E is performed after the dialysis membrane forming process or the artificial organ assembly process, the manufacturing process is complicated and expensive.
On the other hand, in the method described in the above patent in which vitamin E is dissolved and coated in a lower alcohol such as methanol or ethanol after the hollow fiber membrane module is assembled, the separation membrane having fine porosity has vitamin E up to the inside of the membrane. A large amount of vitamin E required for production is required.
In addition, when using hydrophobic modifiers such as fat-soluble vitamins such as vitamin E and fish oil, in the method of adding to a spinning core solution composed of water and an organic solvent, these hydrophobic modifiers are fat-soluble. Since it is insoluble or difficult to dissolve in water, increasing the water content in the core liquid will separate these hydrophobic modifiers, so the ratio of water that must be used must be reduced. . As a result, the coagulation action of the spinning dope by the core liquid is reduced, and it becomes difficult to spin a hollow fiber membrane having a good membrane structure. For example, in the case of a polysulfone membrane, when the ratio of water in the core liquid is 20 wt% or less, the spinning raw liquid using the polymer mainly composed of polysulfone and the core liquid are simultaneously discharged from the discharge nozzle having a double tube structure. It is difficult to obtain a polysulfone film having a good film structure because the coagulation from the inner surface of the stock solution becomes very slow.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention has been made to solve the above-mentioned problems of the prior art, and the object of the present invention is to provide a hollow fiber membrane production method, a hollow fiber membrane and a hollow fiber membrane which are simple and economical in terms of the membrane production process. To provide a mold dialyzer.
Another object of the present invention is to provide a hollow fiber membrane production method, a hollow fiber membrane, and a hollow fiber membrane type dialyzer that have high biocompatibility and the like, have little blood damage, and have an appropriate sieve coefficient.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The above-mentioned various objects are as follows. To the law More achieved. That is, the present invention is a method in which a spinning stock solution containing a polymer is discharged from a double annular spinning hole surrounding an inner hole, and the spinning solution is cylindrically discharged while discharging a core solution for coagulating the spinning stock solution from the inner hole. In a method of producing a hollow fiber membrane by linearly extruding into a coagulating liquid or extruding it into the air and then guiding it into the coagulating liquid, Fat-soluble vitamins And a surfactant are added to the inner surface of the hollow fiber membrane. Fat-soluble vitamins It is a manufacturing method of the hollow fiber membrane characterized by including.
[0006]
Also, the above Fat-soluble vitamins Is a method for producing a hollow fiber membrane having a content of 0.001 to 10 wt% . Ma Further, it is a method for producing a hollow fiber membrane in which the fat-soluble vitamin is vitamin E. In addition, in the method for producing a hollow fiber membrane, the vitamin E is at least one selected from the group consisting of α-tocopherol, α-tocopherol acetate, and α-tocopherol α-nicotinate.
[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
To produce a hollow fiber membrane that removes small-molecule uremic substances such as hollow fiber membranes for artificial kidneys and does not remove useful substances such as albumin, a precise manufacturing method that controls the pore size of the membrane is required. Is done. In general, the pore size of the membrane depends on the spinning solution composition, core solution composition, draft ratio, coagulable solution composition, temperature, humidity and the like. Particularly in the core liquid composition, the solidification rate of the polymer is determined by the combination of the non-solvent and the solvent with respect to the polymer that is the main component of the membrane, and this is one of the major factors that determine the hollow fiber inner surface structure. It is.
[0009]
Various methods for producing a hollow fiber membrane are known. For example, when a spinning solution is extruded from an annular spinning hole while discharging a core solution, the spinning solution is extruded into air and dropped under its own weight and stretched. After that, the coagulation treatment is performed by passing through the coagulating liquid, followed by washing and drying (hereinafter referred to as “air drop method”), the non-coagulating liquid is filled in the upper layer and the coagulating liquid is filled in the lower layer. A method in which the bath liquid is directly discharged into a non-coagulating liquid and then passed through the coagulating liquid (Japanese Patent Laid-Open No. 57-71409), and vice versa. A method in which a bath liquid is directly discharged into a non-coagulated liquid and then passed through the coagulated liquid (Japanese Patent Laid-Open No. 57-199808). Similarly, after discharging into a non-coagulated liquid, Method of passing through the interface (Japanese Patent Laid-Open No. 57-71408, same as above) 7-71410 JP), discharged by surrounding the non-coagulating liquid and then a method of passing the coagulating liquid (JP-57-71411 JP), and the like.
In these production methods, a coagulating liquid for coagulating the spinning dope (a non-solvent for the spinning dope) and a non-coagulating liquid (a solvent for the spinning dope) that interferes with this are mixed or separately used to separate the spinning dope. The pore diameter of the hollow fiber is controlled by coagulating while adjusting the coagulation speed and coagulation range.
The spinning dope consists of a polymer and its solvent, and optionally contains other additives. The polymer is a mixture of a main polymer that is the main component of the hollow fiber membrane and a subpolymer that constitutes a part of the hollow fiber as a pore-forming agent for the hollow fiber membrane.
[0010]
In the method for producing a hollow fiber membrane of the present invention, a spinning solution containing a polymer is discharged from a double annular spinning hole surrounding an inner hole, and a core solution for coagulating the spinning solution is discharged from the inner hole. In the method of producing a hollow fiber membrane by extruding the spinning stock solution into a coagulating liquid in the form of a cylindrical line, or extruding it into the air and then guiding it into the coagulating liquid, a hydrophobic modifier and a surfactant are added to the core liquid And a hydrophobic modifier is contained on the inner surface of the hollow fiber membrane.
[0011]
The main polymer which is the main component of the polymer used in the present invention has a solubility parameter δ of 13 (cal / cm ^Three ) ^1/2 In the following, further 6 to 13 (cal / cm ^Three ) ^1/2 It is preferable that The solubility parameter δ in the present invention is an index described in, for example, “Polymer Data Handbook Fundamentals” edited by Polymer Society of Japan, Baifukan Co., Ltd., published on January 30, 1986, page 591-593. When the solubility parameter is high, the hydrophilicity is strong, and when the solubility parameter is low, the hydrophobicity is strong. When the main polymer having the solubility parameter in this range is used, the hydrophobic modifier contained in the core liquid is A predetermined amount is taken into the inner surface of the hollow fiber.
The secondary polymer functions as a pore-forming agent or a thickener for the spinning dope, remains slightly after washing the formed film, and a hydrophilic polymer is generally used.
The ratio of the main polymer and the subpolymer in the spinning dope is preferably 5 to 25 wt% of the main polymer and 3 to 20 wt% of the subpolymer.
[0012]
In the method for producing a hollow fiber membrane of the present invention, the affinity between the main polymer and a hydrophobic modifier (such as a fat-soluble vitamin) is an important point. That is, the solubility parameter δ as a main polymer is 13 (cal / cm ^Three ) ^1/2 By using the following, the affinity with hydrophobic modifiers, especially fat-soluble vitamins, is improved, and the hydrophobic modifier present in the core liquid during the spinning process migrates to the inner surface of the hollow fiber membrane, introduced, Fixed and taken in. Such polymers include polyethylene (δ = 7.70), polymethyl methacrylate (δ = 9.10), polystyrene (δ = 9.15), polypropylene (δ = 9.40), polysulfone (δ = 9). .90), polyhydroxyethyl methacrylate (δ = 10.00), nylon 66 (δ = 1.18) cellulose diacetate (δ = 11.35), polyacrylonitrile (δ = 12.35), polyvinyl alcohol (δ = 12.60), cellulose triacetate, ethylene-vinyl alcohol copolymer, polycarbonate and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
Examples of the secondary polymer added to the main polymer include polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, and polypropylene glycol that also function as a thickener described later.
[0013]
Solubility parameter δ is 13 (cal / cm ^Three ) ^1/2 The following polymers are hydrophobic, and water is generally used as the non-solvent for the main polymer contained in the spinning dope for the core solution. On the other hand, as a solvent for preparing the spinning dope, a solvent or a mixed solvent that dissolves in water and has non-coagulating properties with respect to the polymer is used.
Examples of the solvent used for the spinning dope include dimethylacetamide (DMA), dimethylsulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), and the like, and are appropriately selected according to the type of the base material used. The spinning dope may be mixed with additives such as a thickener and a hydrophilizing agent as necessary. Examples of the thickener include polyvinylpyrrolidone (PVP), polyethylene glycol (PEG), and polypropylene. Examples of the hydrophilizing agent such as glycol (PPG) include glycerin.
As the core solution for coagulating the spinning dope, a non-solvent of the synthetic polymer or a mixed solution of a non-solvent and a solvent is used, and a hydrophobic modifier and a surfactant are further added. As such a non-solvent, there is water, but it is general to use water in consideration of coagulation property, economic efficiency, safety, drainage treatment, etc. with respect to the synthetic polymer. Examples of the solvent include those listed above, and are appropriately selected according to the type of the base synthetic polymer used.
However, when the ratio of the non-solvent, that is, water in the core liquid is 20% or less, the coagulation property of the synthetic polymer is remarkably lowered, and it becomes difficult to reduce the spinnability and to control the pores. In addition, vitamin E, one of the hydrophobic modifiers, is fat-soluble, and even if it is a mixed solvent of vitamin E-soluble solvent and water, the solubility of vitamin E significantly decreases if the ratio of water is high. , A part of it is separated from the mixed solvent.
[0014]
According to the present invention, the ratio of water in the core liquid is more than 20%, preferably 25 to 55%, so that the composition has an appropriate coagulation property, and further by adding a hydrophobic modifier and a surfactant. It becomes possible to uniformly disperse the hydrophobic modifier in the core liquid.
In the method for producing a hollow fiber membrane of the present invention, a hydrophobic modifier such as a fat-soluble vitamin and a surfactant are mixed in the core liquid. Such hydrophobic modifiers include fat-soluble vitamins, fatty acids, hydrophobic polymers, etc., but fat-soluble vitamins are preferred. This is because the fat-soluble vitamin is a biological material and has various physiological activities. Examples of the fat-soluble vitamin include vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K, and ubiquinone. Among these, vitamin E is preferable. This is because vitamin E has high heat stability and is suitable for industrial production. Examples of vitamin E include α-tocopherol, α-tocopherol acetate, α-tocopherol nicotinate, β-tocopherol, γ-tocopherol, and δ-tocopherol.
[0015]
The content of the fat-soluble vitamin as the hydrophobic modifier in the core liquid is preferably 0.001 to 10 wt%, particularly preferably 0.01 to 5 wt%. If the content of the fat-soluble vitamin is less than 0.01 wt%, the effect of adding the fat-soluble vitamin cannot be obtained, and if it exceeds 10 wt%, the effect commensurate with the addition cannot be obtained, which is economically disadvantageous.
Examples of the surfactant include water-soluble polymers, fatty acid salts such as sodium dodecyl sulfate, glycerin derivatives, and the like, but water-soluble polymers are preferable depending on safety to living organisms and difficulty in remaining.
[0016]
Examples of the water-soluble polymer include polymers such as polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, and copolymers containing these. The type and molecular weight of the water-soluble polymer can be appropriately selected depending on the core liquid composition and the type of the hydrophobic modifier, but the molecular weight is preferably 2,000 or more. A water-soluble polymer having a molecular weight of 2,000 or less has insufficient surface activity.
The content of the water-soluble polymer varies depending on the core liquid composition, the type and content of the hydrophobic modifier, the type and molecular weight of the water-soluble polymer, but 1/10 to 10% of the content of the hydrophobic modifier. A double amount, that is, 0.0001 to 20 wt% is preferable, and 0.001 to 10 wt% is particularly preferable. If it is less than 0.0001 wt%, the dispersion of the hydrophobic modifier is insufficient, and if it exceeds 20 wt%, the work becomes complicated because the excess water-soluble polymer is washed after film formation.
In addition, the organic solvent component of the core liquid is replaced with water by the water washing step in the spinning step, and vitamin E cannot maintain the dispersed state. At this time, vitamin E in the core liquid adheres in the largest amount to the nearby hydrophobic portion, that is, the inner surface of the main polymer that has solidified into a film. Presence of the hydrophobic modifier on the hollow fiber membrane surface can be confirmed by infrared spectroscopy, X-ray electron spectroscopy, secondary ion mass spectrometry, or the like.
[0017]
In the hollow fiber manufacturing method, the air drop method is particularly suitable, and the method for manufacturing the hollow fiber membrane of the present invention will be described below with reference to the drawings.
FIG. 1 is a process diagram showing an embodiment of a method for producing a hollow fiber membrane of the present invention.
FIG. 2 is a perspective view having a partially cutaway portion showing an embodiment of the hollow fiber membrane type dialyzer of the present invention.
[0018]
The method for producing the hollow fiber membrane of the present invention includes, for example, US Pat. No. 3,651,024, JOURNAL OF APPLIED POLYMER SCIENCE VOL. 20, 2377-2394 (1976), JOURNAL OF APPLIED POLYMER SCIENCE VOL. 21, 165-180 (1977). 1 and includes a spinning dope tank 2, a core liquid tank 3, a discharge nozzle 4, a coagulating liquid tank 5, a cleaning liquid tank 6, and a winder 7, as shown in FIG. Performed by the spinning device 1.
[0019]
The spinning stock solution tank 2 is filled with a spinning stock solution obtained by dissolving a polymer in a solvent. The spinning solution fed from the spinning solution tank 2 is discharged from an annular spinning hole (not shown) which is the outer tube of the discharge nozzle 4 having a double tube structure, and the core solution sent from the core solution tank 3 is discharged. It is simultaneously discharged from an inner tube (not shown) of the nozzle 4 and extruded into the air while filling the core of the spinning dope. The extrudate is dropped by its own weight as it is, and then stretched and then introduced into the solidifying liquid tank 5 to be solidified. In the present invention, a predetermined amount of the hydrophobic modifier can be adhered to the inner surface of the hollow fiber membrane by including the hydrophobic modifier together with the surfactant in the core liquid. As the coagulating liquid used in the coagulating liquid tank, a non-solvent of the polymer is used, but it may contain some of the polymer solvent, a surfactant and the like. The filament 8, which is a hollow fiber membrane exiting the coagulable liquid tank 5, passes through the cleaning liquid tank 6 and is wound up by the winder 7. Water is usually used as the cleaning liquid in the cleaning liquid tank.
By removing the solvent and the surfactant in the core liquid by this water washing step, the hydrophobic modifier such as vitamin E is insolubilized and fixed to the substrate. Surfactants such as water-soluble polymers that have not been removed in the water washing step are washed with water after film formation or after assembly so that the hydrophobic modifier such as vitamin E remains immobilized on the hollow fiber membrane. Only can be selectively removed.
[0020]
The hollow fiber membrane of the present invention thus obtained has an inner diameter of 10 to 1000 μm, preferably 100 to 300 μm, a film thickness of 5 to 100 μm, preferably 20 to 60 μm.
Moreover, in order to achieve the remarkable effects of the present invention such as the ability of the fat-soluble vitamin to suppress platelet aggregation for a long period of time, the impregnation amount of the fat-soluble vitamin in the hollow fiber membrane of the present invention is 1-1000 mg. / M ² Is preferably in the range of 10 to 100 mg / m. ² It is preferable to be in the range.
Further, as will be shown later in Examples and Comparative Examples, the hollow fiber membrane of the present invention has a solubility parameter δ of 13 (cal / cm ^Three ) ^1/2 A microporous hollow fiber membrane containing a hydrophobic modifier obtained by spinning a spinning stock solution containing a polymer that is a sieve coefficient measured using dextran,
0.4 or less, preferably 0.2 or less at a molecular weight of 100,000
0.5 or more, preferably 0.7 or more at a molecular weight of 10,000
It is.
Such a hollow fiber membrane of the present invention is obtained by the above-described production method, but may be obtained by a production method not described in this specification.
[0021]
Next, the hollow fiber membrane type dialyzer of the present invention will be described. As shown in FIG. 2, the hollow fiber membrane type dialyzer 10 has a cylindrical main body having a dialysate inlet pipe 11 and a dialysate outlet pipe 12 near both ends. 13, after inserting the hollow fiber membrane bundle 14 made of a large number of hollow fiber membranes of the present invention, both ends thereof are sealed with

potting agents

15 and 16 at both ends of the cylindrical main body 13, respectively. For example, it has a structure similar to a shell-and-tube apparatus in a heat exchanger.

Headers

19 and 20 each having a body fluid inlet 17 and a body fluid outlet 18 are brought into contact with both ends of the tubular body 13, and the

headers

19 and 20 and the tubular body 13 are fixed to each other by

caps

21 and 22. ing.

Tubes

23 and 24 connected to the human body are connected to the body fluid inlet 17 and the body fluid outlet 18. Examples of the material of the cylindrical main body, header, and cap include polycarbonate and polypropylene. Examples of the potting agent include polyurethane.
[0022]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further more concretely, this invention is not limited to this.
[0023]
Example 1
The spinning core liquid composition was 0.1 wt% α-tocopherol acetate, Pluronic F-68 (Asahi Denka Kogyo Co., Ltd., polyethylene glycol-polypropylene glycol copolymer) with respect to the core liquid having a composition of DMF 70 wt% and water 30 wt%. It was prepared by mixing 1 wt%. This core solution was allowed to stand at room temperature for 24 hours, and then an intermediate portion of the core solution was collected, diluted 5 times with ethanol, and then UV absorption at 284 nm was measured to determine the amount of α-tocopherol acetate dissolved.
[0024]
(Example 2)
The spinning core liquid composition was 0.1 wt% α-tocopherol acetate, Pluronic F-68 (Asahi Denka Kogyo Co., Ltd., polyethylene glycol-polypropylene glycol copolymer) with respect to the core liquid having a composition of DMF 70 wt% and water 30 wt%. It was prepared by mixing 08 wt%. This core solution was allowed to stand at room temperature for 24 hours, and then an intermediate portion of the core solution was collected, diluted 5 times with ethanol, and then UV absorption at 284 nm was measured to determine the amount of α-tocopherol acetate dissolved.
[0025]
(Example 3)
The spinning core liquid composition was 0.1 wt% α-tocopherol acetate, Pluronic F-68 (Asahi Denka Kogyo Co., Ltd., polyethylene glycol-polypropylene glycol copolymer) with respect to the core liquid having a composition of DMF 70 wt% and water 30 wt%. It was prepared by mixing 06 wt%. This core solution was allowed to stand at room temperature for 24 hours, and then an intermediate portion of the core solution was collected, diluted 5 times with ethanol, and then UV absorption at 284 nm was measured to determine the amount of α-tocopherol acetate dissolved.
[0026]
Example 4
The spinning core liquid composition was 0.1 wt% α-tocopherol acetate, Pluronic F-68 (Asahi Denka Kogyo Co., Ltd., polyethylene glycol-polypropylene glycol copolymer) with respect to the core liquid having a composition of DMF 70 wt% and water 30 wt%. It was prepared by mixing 05 wt%. This core solution was allowed to stand at room temperature for 24 hours, and then an intermediate portion of the core solution was collected, diluted 5 times with ethanol, and then UV absorption at 284 nm was measured to determine the amount of α-tocopherol acetate dissolved.
[0027]
(Example 5)
The spinning core liquid composition was 0.1 wt% α-tocopherol acetate, Pluronic F-68 (Asahi Denka Kogyo Co., Ltd., polyethylene glycol-polypropylene glycol copolymer) with respect to the core liquid having a composition of DMF 70 wt% and water 30 wt%. It was prepared by mixing 04 wt%. This core solution was allowed to stand at room temperature for 24 hours, and then an intermediate portion of the core solution was collected, diluted 5 times with ethanol, and then UV absorption at 284 nm was measured to determine the amount of α-tocopherol acetate dissolved.
[0028]
(Example 6)
The spinning core liquid composition was 0.1 wt% α-tocopherol acetate, Pluronic F-68 (Asahi Denka Kogyo Co., Ltd., polyethylene glycol-polypropylene glycol copolymer) with respect to the core liquid having a composition of DMF 70 wt% and water 30 wt%. It was prepared by mixing 02 wt%. This core solution was allowed to stand at room temperature for 24 hours, and then an intermediate portion of the core solution was collected, diluted 5 times with ethanol, and then UV absorption at 284 nm was measured to determine the amount of α-tocopherol acetate dissolved.
[0029]
(Example 7)
A spinning core liquid composition was prepared by mixing α-tocopherol acetate 0.1 wt% and PVP 0.1 wt% with a core liquid having a composition of DMF 70 wt% and water 30 wt%. This core solution was allowed to stand at room temperature for 24 hours, and then an intermediate portion of the core solution was collected, diluted 5 times with ethanol, and then UV absorption at 284 nm was measured to determine the amount of α-tocopherol acetate dissolved.
[0030]
(Comparative Example 1)
A solution of 70 wt% DMF and 30 wt% water was diluted 5-fold with ethanol, and then α-tocopherol acetate was mixed so as to be 0.1 wt% in terms of the solution before dilution. This solution was used as a standard solution of α-tocopherol acetate 0.1 wt%.
[0031]
(Comparative Example 2)
A spinning core liquid composition was prepared by mixing 0.1 wt% α-tocopherol acetate with a core liquid having a composition of DMF 70 wt% and water 30 wt%. This core solution was allowed to stand at room temperature for 24 hours, and then an intermediate portion of the core solution was collected, diluted 5 times with ethanol, and then UV absorption at 284 nm was measured to determine the amount of α-tocopherol acetate dissolved.
[0032]
The results of Examples 1 to 7 and Comparative Examples 1 and 2 are shown in Table 1.

[0033]
From Table 1 above, when no pluronic surfactant was added as shown in Comparative Example 2, the uniformity of vitamin E was significantly reduced, and the concentration of vitamin E in the intermediate layer was the added amount. Of 17.8%, and UV absorption was also low. If the amount of pluronic added is 0.05% or more when the amount of vitamin E added is 0.1%, it is confirmed that the uniformity is almost maintained, and if it is 0.04% or less, as the pluronic concentration decreases, Vitamin E uniformity was reduced. Moreover, the same effect was acquired even if it changed the kind of surfactant from pluronic to PVP.
The production of the hollow fiber membrane using the surfactant will be described with reference to examples.
[0034]
(Example 8)
1. Preparation of spinning stock solution and core solution
The spinning dope was polysulfone (solubility parameter δ9.90 (cal / cm ^Three ) ^1/2 ) 15 wt%, PVP 9 wt%, DMSO 45 wt%, DMA 30 wt% and water 1 wt%. The core solution is 0.1 wt% α-tocopherol acetate, Pluronic F-68 (Asahi Denka Kogyo Co., Ltd., polyethylene glycol-polypropylene glycol copolymer) with respect to the core solution having a composition of DMF 70 wt% and water 30 wt%. Were prepared.
[0035]
2. Fabrication of hollow fiber membrane
1. The spinning stock solution and the core solution prepared in the above are simultaneously discharged from the outer tube (annular spinning hole) and inner tube of the double tube discharge nozzle, respectively, and extruded into the air while filling the core solution of the spinning stock solution into the air. After passing through the filled coagulable liquid tank, after solidification, it was washed and dried to produce a hollow fiber membrane. The obtained hollow fiber membrane has an inner diameter of about 200 μm and an outer diameter of about 280 μm, and the content of α-tocopherol acetate is about 55 mg / m. ² Met.
[0036]
Example 9
1. Preparation of spinning stock solution and core solution
The spinning dope was polysulfone (solubility parameter δ9.90 (cal / cm ^Three ) ^1/2 ) 15 wt%, PVP 9 wt%, DMSO 45 wt%, DMA 30 wt% and water 1 wt%. The core liquid was prepared by mixing α-tocopherol acetate 0.1 wt% and PVP 0.1 wt% with a core liquid having a composition of DMF 70 wt% and water 30 wt%.
[0037]
2. Fabrication of hollow fiber membrane
1. The spinning stock solution and the core solution prepared in the above are simultaneously discharged from the outer tube (annular spinning hole) and inner tube of the double tube discharge nozzle, respectively, and extruded into the air while filling the core solution of the spinning stock solution into the air. After passing through the filled coagulation liquid tank and coagulating, it was washed and dried to produce a hollow fiber membrane. The obtained hollow fiber membrane has an inner diameter of about 200 μm and an outer diameter of about 280 μm, and the content of α-tocopherol acetate is about 53 mg / m. ² Met.
[0038]
As described above in detail, according to the method for producing a hollow fiber membrane of the present invention, by adding a hydrophobic modifier and a surfactant to the spinning core liquid, the hollow fiber membrane is hollow without reducing the ratio of water in the core liquid. The yarn membrane can be spun. Thereby, it is not necessary to change the conventional core liquid composition in order to add the hydrophobic modifier, and it is possible to produce a hollow fiber membrane having a membrane structure equivalent to the conventional one. Further, since the dispersibility of the hydrophobic surfactant is almost uniform, there is almost no influence on the spinnability.
[0039]
(Example 10)
The spinning dope is polysulfone (solubility parameter δ9.90 (cal / cm ^Three ) ^1/2 ) 15 wt%, PVP 9 wt%, DMSO 45 wt%, and DMA 31% were mixed. The core solution was prepared by mixing 0.1 wt% α-tocopherol acetate and 0.1 wt% Pluronic F-68 with a core solution having a composition of 50 wt% DMF and 50 wt% water.
The spinning stock solution and the core solution prepared as described above were simultaneously discharged from the outer tube and the inner tube of the double tube discharge nozzle, respectively, and the core solution was filled into the core portion of the spinning stock solution, and the water was extruded into the air. A hollow fiber membrane was produced by passing through a coagulation liquid tank, washing and drying after coagulation.
The obtained hollow fiber membrane has an inner diameter of about 205 μm and an outer diameter of about 298 μm, and the content of α-tocopherol acetate is about 55 mg / m. ² Met.
In addition, when the spectrum of the inner surface and outer surface of the obtained hollow fiber membrane was measured by a secondary ion mass spectrometer, a large amount of tocopherol acetate fragment was detected from the inner surface, and was hardly detected from the outer surface. .
[0040]
(Comparative Example 3)
The spinning dope was prepared by mixing 15% polysulfone, 9% PVP, 45% DMSO, and 31% DMA. The core liquid was prepared by mixing α-tocopherol acetate 0.1 wt% with a core liquid having a composition of DMF 20 wt%, water 10 wt%, and methanol 70 wt%.
The spinning stock solution and the core solution prepared as described above were simultaneously discharged from the outer tube and the inner tube of the double tube discharge nozzle, respectively, and the core solution was filled into the core portion of the spinning stock solution, and the water was extruded into the air. A hollow fiber membrane was produced by passing through a coagulation liquid tank, washing and drying after coagulation.
The obtained hollow fiber membrane has an inner diameter of about 200 μm and an outer diameter of about 280 μm, and the content of α-tocopherol acetate is about 52 mg / m. ² Met.
[0041]
Fractionated molecular weight measurement
The molecular weight cut-off of the hollow fiber membranes produced in Example 10 and Comparative Example 3 was measured and shown in FIG. FIG. 3A shows the measurement result of Example 10, and FIG. 3B shows the measurement result of Comparative Example 3. In Comparative Example 3 using no surfactant, the sieve coefficient having a molecular weight of 100,000 is too large. That is, excessive leakage of albumin, which is a useful component in blood, is caused.
The molecular weight cut off was calculated by the following method using a dextran aqueous solution.
a) Test solution
Dextran T10 and T40 (Pharmacia) were dissolved in physiological saline (Terumo) and used as a 10 g / l solution.
b) Sieve coefficient (SC) measurement
Membrane area 100cm ² And a linear velocity of 100 cm / min. The sample solution was refluxed and the dextran solution was sampled by constant pressure filtration (sampled at three points: inlet side (IN), outlet side (OUT), and filtrate (F)). A 100 μl sample was subjected to GPC measurement under the following conditions to determine the relationship between molecular weight and retention capacity. Based on this relationship, the sieving coefficient, SC (= 2C), from the dextran concentrations of IN, OUT, and F _F / [C _IN + C _OUT ], C: concentration, subscript: sampling site), and SC molecular weight dependency (fractional molecular weight curve) was determined.
[0042]
<GPC measurement>
Measuring device: High-performance GPC dedicated system (Shodex GPC SYSTEM-11, Showa Denko)
Column: Shodex general-purpose GFC column OHpak high performance type (OHpak KB-803) x 2 + pre-column (OHpak KB-800p) (both made by Showa Denko)
Mobile phase: Saline (Terumo)
Flow rate: 1 ml / min.
Temperature: 35 ° C
Detection method: RI (differential refractometer)
Measurement sensitivity: 128mV
Data processing: Chromatograph data processing system (Labchart 180, Showa Denko)
GPC measurement was performed by diluting each of the three solutions IN, OUT, and F 20 times.
[0043]
【The invention's effect】
In the present invention, a spinning stock solution containing a synthetic polymer is discharged from a circular spinning hole having an inner hole, and at the same time, the core liquid is discharged from the inner hole while being linearly extruded into the coagulating liquid, or extruded into the air and then coagulated. In the method for producing a hollow fiber membrane by introducing it into a functional liquid, a method for producing a hollow fiber membrane in which a hydrophobic modifier and a surfactant are contained in the core liquid. In particular, a hollow fiber membrane having high biocompatibility and the like can be produced.
[0044]
Moreover, since this invention is a manufacturing method of the hollow fiber membrane whose content of the said hydrophobic modifier is 0.001-10 wt%, a hydrophobic modifier can be processed effectively without waste.
In the present invention, since the hydrophobic modifier is a fat-soluble vitamin, higher biocompatibility can be expected.
Moreover, since the said fat-soluble vitamin is vitamin E, this invention is excellent in heat stability, and manufacture is easy.
Further, the present invention is more suitable for obtaining the above-mentioned effect because the vitamin E is α-tocopherol, α-tocopherol acetate, and α-tocopherol α-nicotinate.
In the present invention, since the surfactant is a water-soluble polymer, cleaning is easy.
Moreover, since content of the said water-soluble polymer is 0.0001-20 wt%, this invention is easy to wash | clean and the dispersibility of vitamin E is also favorable.
In the present invention, the solubility parameter δ of the synthetic polymer is 13 (cal / cm ^Three ) ^1/2 Since it is the following, the higher effect of the said invention is acquired.
Furthermore, since the present invention is a hollow fiber membrane obtained by the above-described method for producing a hollow fiber membrane, the effect thereof can be easily and economically applied to a substance that has high biocompatibility and can permeate the membrane. It can be demonstrated.
Moreover, since the present invention is a hollow fiber membrane type dialyzer using the hollow fiber membrane described above, the effect is exerted on a substance that has high biocompatibility and can penetrate the membrane simply and economically. be able to.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a process diagram showing an embodiment of a method for producing a hollow fiber membrane of the present invention.
FIG. 2 is a perspective view having a partially cutaway portion showing an embodiment of the hollow fiber membrane type dialyzer of the present invention.
FIG. 3 is a graph showing measurement results of sieve coefficient using dextran of Example 10 and Comparative Example 3. (A) shows the results of Example 10, and (b) shows the results of Comparative Example 3.
[Explanation of symbols]
1 Spinning device
2 Spinning solution tank
3 core liquid tank
4 Discharge nozzle
5 Solidification tank
6 Cleaning liquid tank
7 Winder
8 Filament
10 Dialyzer
11 Dialysate inlet tube
12 Dialysate outlet pipe
13 Tubular body
14 Hollow fiber membrane bundle
15, 16 Potting agent
17 Body fluid inlet
18 Fluid outlet
19, 20 header
21, 22 Cap
23, 24 Connection tube

Claims

A spinning stock solution containing a polymer is discharged from a double annular spinning hole surrounding an inner hole, and the spinning solution is solidified into a cylindrical linear shape while discharging a core solution for coagulating the spinning stock solution from the inner hole. In the method for producing a hollow fiber membrane by extruding into the air or extruding into the air and then guiding it into a coagulating liquid, the core liquid contains a fat-soluble vitamin and a surfactant, and the inner surface of the hollow fiber membrane is fat-soluble vitamin. A process for producing a hollow fiber membrane, comprising:

The method for producing a hollow fiber membrane according to claim 1, wherein the content of the fat-soluble vitamin is 0.001 to 10 wt%.

The method for producing a hollow fiber membrane according to claim 1 or 2, wherein the fat-soluble vitamin is vitamin E.

The method for producing a hollow fiber membrane according to claim 3 , wherein the vitamin E is at least one selected from the group consisting of α-tocopherol, α-tocopherol acetate and tocopherol α-nicotinate.