JP4036496B2

JP4036496B2 - Method for producing gel preparation

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Publication number: JP4036496B2
Application number: JP29962496A
Authority: JP
Inventors: 栄次鈴木; 秀晃岡部; 正男小暮; 隆則齋藤
Original assignee: Lintec Corp
Current assignee: Lintec Corp
Priority date: 1995-10-24
Filing date: 1996-10-24
Publication date: 2008-01-23
Anticipated expiration: 2016-10-24
Also published as: JPH09176049A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ゲル製剤組成物及びゲル製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、薬理活性物質の皮膚透過量が多く、経皮吸収性に優れた新規なゲル製剤組成物及びゲル製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
経皮吸収型製剤は、経口や注射による薬物投与と比較して、腸・肝臓での一次代謝の回避、副作用の軽減、作用の持続化などの多くの利点を有する。皮膚に接触した薬理活性物質が皮膚内に入り、さらに血管内に吸収される経路には、表皮と、毛嚢・汗腺があるとされている。しかしながら、毛嚢・汗腺ルートの有効面積は０.１％程であると言われ、適用初期においてはその寄与率が高いものの、経時により寄与率が低下し、表皮が主な吸収経路となる。正常皮膚では角質層に皮膚吸収に対する阻止作用があり、多くの薬理活性物質において、経皮吸収によって得られる血中薬理活性物質濃度は有効治療域に達せず、治療効果が得られないという問題がある。
従来の経皮吸収型製剤であるマトリックス型製剤は、ポリマー中に薬理活性物質を分散・溶解した製剤であって、薬理活性物質を高濃度に溶解することができず、薬理活性物質の経皮吸収性が悪い。薬理活性物質の経皮吸収を改善するために密封包帯法（ＯＤＴ）が広く用いられているが、なお満足すべき結果が得られるに至っていない。このため、薬理活性物質の経皮吸収速度の大きい経皮吸収型製剤が強く求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、製剤中の薬理活性物質の皮膚透過量が多く、経皮吸収性に優れたゲル製剤組成物及びゲル製剤を提供することを目的としてなされたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、特定構造の親水性共重合体、多価アルコール及び薬理活性物質を含み、親水性共重合体を架橋せしめた組成物から優れた経皮吸収性を有するゲル製剤が得られることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）カルボキシル基を有するモノマー単位１５〜７０重量％と共重合可能な他のビニル系モノマー単位８５〜３０重量％とを溶液中で重合して親水性共重合体溶液を得て、該親水性共重合体溶液に薬理活性物質を添加して、これを支持基体に塗布後、乾燥及び架橋して得た架橋親水性共重合体を含む塗工面に、該親水性共重合体１００重量部当たり５０〜５００重量部の多価アルコールを塗布して架橋親水性共重合体を該多価アルコールによって膨潤させることを特徴とするゲル製剤の製造方法、
（２）カルボキシル基を有するモノマーが、アクリル酸又はメタクリル酸である第(１)項記載のゲル製剤の製造方法、
（３）薬理活性物質が、プロゲステロン、エストラジオール、テストステロン、ピンドロール、クロニジン、リドカイン及びニフェジピンからなる群より選ばれる１種以上の物質である第(１)項又は第(２)項記載のゲル製剤の製造方法、
（４）支持基体が、バリアー性基材と、多孔質基材の張り合わせである第(１)項、第(２)項又は第(３)項記載のゲル製剤の製造方法、及び、
（５）親水性共重合体１００重量部当たり１００〜５００重量部の多価アルコールを塗布する第 ( １ ) 項、第 ( ２ ) 項、第 ( ３ ) 項又は第 ( ４ ) 項記載のゲル製剤の製造方法、
を提供するものである。
さらに、本発明の好ましい態様として、
（６）薬理活性物質の配合量が、親水性共重合体１００重量部当たり５〜１００重量部である第(１)〜 ( ５ )項記載のゲル製剤の製造方法、
（７）親水性共重合体が有するカルボキシル基との反応により架橋を生成する多官能性化合物により架橋する第(１)〜(５)項記載のゲル製剤の製造方法、及び、
（８）経皮吸収助剤を添加した第(１)〜(５)項記載のゲル製剤の製造方法、
を挙げることができる。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明に使用するカルボキシル基を有するモノマーとしては、例えば、(メタ)アクリル酸、(無水)マレイン酸、フマル酸、(無水)イタコン酸などを挙げることができる。これらの中で、アクリル酸、メタクリル酸を用いることが特に好ましい。本発明に用いる親水性共重合体において、カルボキシル基を有するモノマー単位の含有率は１０〜９０重量％であり、好ましくは１５〜７０重量％である。カルボキシル基を有するモノマー単位の含有率が１０重量％未満であると、多価アルコール含有時に皮膚に対する接着性が不足するおそれがある。カルボキシル基を有するモノマー単位の含有率が９０重量％を超えると、薬理活性物質のポリマーへの溶解性が不充分となり、薬理活性物質の吸収量の低下や、持続的な経皮吸収が得られないおそれがある。
カルボキシル基を有するモノマーと共重合可能な他のビニル系モノマーとしては、例えば、(メタ)アクリル酸メチル、(メタ)アクリル酸エチル、(メタ)アクリル酸ブチル、(メタ)アクリル酸オクチル、(メタ)アクリル酸−２−エチルヘキシル、(メタ)アクリル酸ドデシル、(メタ)アクリル酸ヒドロキシエチル、(メタ)アクリル酸ヒドロキシプロピル、(メタ)アクリル酸ヒドロキシブチル、(メタ)アクリル酸アミノエチル、(メタ)アクリル酸アミノプロピル、(メタ)アクリル酸アミノブチルなどの(メタ)アクリル酸エステル、スチレン、α−メチルスチレン、ｐ−メチルスチレンなどの芳香族ビニルモノマー、ビニルメチルエーテル、ビニルエチルエーテル、ビニルプロピルエーテル、ビニルブチルエーテルなどのビニルエーテル、ビニルピロリドン、ビニルイミダゾールなどのビニル複素環化合物などを挙げることができる。これらのビニル系モノマーは、単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
本発明組成物に使用する親水性共重合体の製造方法には特に制限はなく、例えば、ラジカル溶液重合法を好ましく用いることができる。具体的には、適当な有機溶媒に、カルボキシル基を有するモノマー及び共重合可能な他のビニル系モノマーを溶解し、雰囲気を不活性ガスで置換し、重合開始剤を添加して、好ましくは５０〜８０℃の範囲の温度において、５〜４０時間程度重合させることにより、親水性共重合体溶液を得ることができる。重合開始剤としては、例えば、ベンゾイルパーオキシドやクメンヒドロパーオキシドなどの有機過酸化物、あるいは２,２'−アゾビスイソブチロニトリルなどのアゾ化合物などを用いることができる。
【０００６】
本発明のゲル製剤組成物は、多価アルコールを含有する。多価アルコールとは、同一分子内にヒドロキシル基を２個以上有する化合物であり、このような化合物としては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、アラビトール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ジグリセリン、ポリグリセリン、ジペンタエリスリトール、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどを挙げることができる。本発明組成物において、これらの多価アルコールは、１種を単独で用いることができ、２種以上を組み合わせて用いることができる。ゲル製剤組成物において、多価アルコールは架橋した親水性共重合体を膨潤させ、薬理活性物質の溶解性及び活動度を増大させるため、薬理活性物質の経皮吸収性が向上するものと考えられる。本発明組成物において、多価アルコールの配合量は、親水性共重合体１００重量部当たり５０〜５００重量部であることが好ましく、１００〜４００重量部であることがより好ましい。多価アルコールの配合量が、親水性共重合体１００重量部当たり５０重量部未満であると、十分な経皮吸収性が発現しないおそれがある。多価アルコールの配合量が、親水性共重合体１００重量部当たり５００重量部を超えると、基材の機械的強度が低下するおそれがある。
本発明のゲル製剤組成物には、薬理活性物質を配合する。配合する薬理活性物質に特に制限はなく、例えば、プロゲステロン、エストラジオール、テストステロンのようなホルモン薬、ピンドロール、クロニジンのような抗高血圧薬、リドカイン、プリロカインのような局所麻酔薬、ニフェジピンのような冠状血管拡張薬などを挙げることができる。本発明組成物において、薬理活性物質の配合量は、親水性共重合体１００重量部当たり５〜１００重量部であることが好ましく、２０〜７０重量部であることがより好ましい。薬理活性物質の配合量が、親水性共重合体１００重量部当たり５重量部未満であると、十分な経皮吸収性が発現しないおそれがある。薬理活性物質の配合量が、親水性共重合体１００重量部当たり１００重量部を超えると、均一な組成物とすることが困難となるおそれがある。
【０００７】
本発明のゲル製剤組成物においては、親水性共重合体を架橋せしめる。親水性共重合体の架橋方法には特に制限はなく、例えば、架橋剤の配合により、あるいは高エネルギー線の放射により架橋することができる。これらの架橋方法のうち、親水性共重合体が有するカルボキシル基との反応により架橋を生成する多官能性化合物を特に好適に使用することができる。このような多官能性化合物としては、例えば、多官能エポキシ化合物、多価金属イオン、キレート化合物などを挙げることができる。また、ヒドロキシル基含有共重合体を調製し、多官能イソシアナート化合物を用いて架橋後、多価アルコールを含浸させることもできる。
本発明のゲル製剤組成物においては、必要に応じて、経皮吸収助剤を添加することができる。このような経皮吸収助剤としては、例えば、リモネン、メントール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ラウリルアルコール、ベンジルアルコール、オレイン酸、サリチル酸、ステアリン酸−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、Ｎ,Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、ヒアルロン酸、クロタミトンなどを挙げることができる。さらに、必要に応じて、防腐剤、酸化防止剤、pH調整剤、無機充填剤などを添加することができる。
本発明のゲル製剤は、支持基体上にゲル製剤組成物からなる層を形成せしめる。支持基体の材質としては、多価アルコール及び薬理活性物質に対してバリアー性を有する基材に、多孔質基材を貼合した複合基材を好適に使用することができる。バリアー性基材に多孔質基材を貼合することにより、親水性共重合体と多孔質基材とのからみ合いが生じ、ゲル製剤組成物からなる層の剥離を防止することができる。バリアー性基材と多孔質基材との貼合は、接着剤や粘着剤を用いて行うことができ、あるいは、ヒートシールなどにより行うことができる。バリアー性基材としては、例えば、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレンなどの合成樹脂からなるシートやフィルム、合成紙などを用いることができる。一方、多孔質基材としては、例えば、不織布、織布、編布などを用いることができる。
【０００８】
本発明のゲル製剤を製造する方法には特に制限はなく、例えば、親水性共重合体溶液、薬理活性物質及び架橋剤を混合して支持基体上に塗布、乾燥し、加熱処理により架橋せしめたのち、さらに多価アルコールを塗布し、２工程でゲル製剤組成物からなる層を形成することができる。あるいは、親水性共重合体溶液、多価アルコール、薬理活性物質及び架橋剤を混合して支持基体上に塗布、乾燥し、加熱処理により架橋して１工程でゲル製剤組成物からなる層を形成することができる。
本発明のゲル製剤は、必要に応じて表面に剥離用フィルムを貼合することができる。使用する剥離用フィルムには特に制限はなく、例えば、片面剥離処理したポリエステルフィルムなどを好適に使用することができる。剥離用フィルムを貼り合わせた場合には、使用の際に剥離用フィルムを剥がし、ゲル製剤のゲル面を皮膚に貼付する。本発明のゲル製剤は、経皮吸収性に優れ、貼付することにより急速に薬理活性物質が経皮的に吸収される。
図１は、本発明のゲル製剤の一態様の断面図である。バリアー性基材１に粘着剤層２を介して多孔質基材３が貼付された支持基体上に、ゲル製剤組成物からなる層４が設けられ、さらにその上に剥離用フィルム５が貼合されている。
【０００９】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
調製例１（親水性共重合体の重合）
アクリル酸メチル４８ｇ、アクリル酸エチル３０ｇ、アクリル酸２０ｇ及びアクリル酸−２−ヒドロキシエチル２ｇを、酢酸エチル９３ｇとメチルエチルケトン９３ｇとの混合溶媒に溶解し、さらに、２,２'−アゾビスイソブチロニトリル０.５７ｇを添加したのち、窒素雰囲気下５５℃にて２４時間重合を行い、親水性共重合体溶液Ａを調製した。
調製例２（親水性共重合体の重合）
アクリル酸メチル４２.５ｇ、アクリル酸エチル４２.５ｇ及びアクリル酸１５ｇを用い、調製例１と同様の方法で、親水性共重合体溶液Ｂを調製した。
調製例３（親水性共重合体の重合）
アクリル酸５０ｇ、無水マレイン酸１０ｇ、アクリル酸メチル２０ｇ、アクリル酸エチル２０ｇ、メタノール２５０ｇの混合溶液に、ベンゾイルパーオキシド０.３ｇを加え、窒素雰囲気下７０℃にて１０時間重合を行い、親水性共重合体溶液Ｃを得た。
調製例４（親水性共重合体の重合）
アクリル酸８０ｇ、アクリル酸メチル２０ｇ、水５０ｇの混合溶液に、重合開始剤として過硫酸カリウム０.０２ｇを加え、水１５０ｇを入れた反応容器中に連続的に滴下させ、８５℃にて５時間反応させた。滴下終了後３時間８５℃にて重合を進行させ、親水性共重合体溶液Ｄを得た。
調製例５（親水性共重合体の調製）
ビニルメチルエーテル−無水マレイン酸共重合体［ＶＥＭＡ−Ａ１０６、ダイセル化学工業(株)製、ビニルメチルエーテル３７.２重量％、無水マレイン酸６２.８重量％］２０ｇをエタノール８０ｇ中に分散させ、塩酸数滴を加え、７０℃にて約６時間反応を行い、親水性共重合体溶液Ｅを得た。
調製例６（親水性共重合体の調製）
ビニルメチルエーテル−無水マレイン酸共重合体［ＶＥＭＡ−Ａ１０６、ダイセル化学工業(株)製、ビニルメチルエーテル３７.２重量％、無水マレイン酸６２.８重量％］２０ｇをメタノール８０ｇ中に分散させ、塩酸数滴を加え、７０℃にて約６時間反応を行い、親水性共重合体溶液Ｆを得た。
調製例７（親水性共重合体の調製）
ビニルメチルエーテル−無水マレイン酸共重合体［ＶＥＭＡ−Ａ１０６、ダイセル化学工業(株)製、ビニルメチルエーテル３７.２重量％、無水マレイン酸６２.８重量％］２０ｇを水８０ｇ中に分散させ、塩酸数滴を加え、７０℃にて約１０時間反応を行い、親水性共重合体溶液Ｇを得た。
調製例８（親水性共重合体の調製）
スチレン−無水マレイン酸共重合体［ＳＭＡ−１０００Ａ、ＥｌｆＡｔｏｃｈｅｍＮｏｒｔｈＡｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．製、スチレン５１.５重量％、無水マレイン酸４８.５重量％］２０ｇをエタノール８０ｇ中に分散させ、リン酸数滴を加え、７０℃にて約１０時間反応を行い、親水性共重合体溶液Ｈを得た。
調製例９（親水性共重合体の調製）
スチレン−無水マレイン酸共重合体［ＳＭＡ−１０００Ａ、ＥｌｆＡｔｏｃｈｅｍＮｏｒｔｈＡｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．製、スチレン５１.５重量％、無水マレイン酸４８.５重量％］２０ｇを水８０ｇ中に分散させ、リン酸数滴を加え、９０℃にて約８時間反応を行い、親水性共重合体溶液Ｉを得た。
調製例１０（支持基体の作製）
厚さ１６μｍのポリエステルフィルム上に、アクリル系粘着剤溶液を乾燥後の厚みが５μｍとなるように塗布し、乾燥し、架橋させたのち、坪量３０ｇ／ｍ²の不織布をラミネートして、支持基体を作製した。
実施例１
親水性共重合体溶液Ａ１００ｇに、プロゲステロン１７.５ｇ及び多官能イソシアナート［コロネートＬ、日本ポリウレタン(株)製］０.１ｇを添加し、これを調製例１０で作製した支持基体の不織布面に、乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ²となるように塗布、乾燥し、架橋させた。次に、このようにして得られた塗工面に、マイヤーバーを用いてプロピレングリコールを塗布量が５０ｇ／ｍ²となるように塗布し、さらにこの上に片面剥離処理した厚さ３８μｍのポリエステルフィルムを貼合してゲル製剤を作製した。
実施例２
実施例１におけるプロゲステロンの代わりに、薬理活性物質としてニフェジピンを用いた以外は、実施例１と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例３
実施例１におけるプロゲステロンの代わりに、薬理活性物質としてテストステロンを用い、多官能イソシアナートの代わりに、多官能エポキシ系架橋剤［Ｅ−ＡＸ、綜研化学(株)製］１.０ｇを用いた以外は、実施例１と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例４
実施例１におけるプロピレングリコールの代わりに、多価アルコールとしてポリプロピレングリコール（分子量４００）を用いた以外は、実施例１と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例５
親水性共重合体溶液Ｂ１００ｇに、ピンドロール１７.５ｇ、プロピレングリコール１０５ｇ及び多官能エポキシ系架橋剤［Ｅ−ＡＸ、綜研化学(株)製］２.０ｇを添加し、これを調製例１０で作製した支持基体の不織布面に乾燥後の塗布量が７５ｇ／ｍ²となるように塗布、乾燥し、架橋させた。さらに、この上に片面剥離処理した厚さ３８μｍのポリエステルフィルムを貼合してゲル製剤を作製した。
実施例６
実施例５におけるプロピレングリコールの代わりに、多価アルコールとしてポリエチレングリコール（分子量約４００）を用いた以外は、実施例５と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例７
実施例１におけるプロゲステロンの添加量を、１７.５ｇの代わりに５.０ｇとした以外は、実施例１と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例８
実施例１におけるプロゲステロンの添加量を、１７.５ｇの代わりに２４.５ｇとした以外は、実施例１と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例９
親水性共重合体溶液Ｃ１００ｇに、クロニジン３０ｇ、プロピレングリコール１００ｇ、ミリスチン酸イソプロピル５ｇ、エチレングリコールジグリシジルエーテル０.１ｇを添加し、これを調製例１０で作製した支持基体の不織布面に乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ²となる様に塗布、乾燥し、架橋させた。さらに、この上に片面剥離処理した厚さ３８μｍのポリエステルフィルムを貼合してゲル製剤を作製した。
実施例１０
実施例９における親水性共重合体溶液Ｃの代わりに、親水性共重合体溶液Ｄを用い、クロニジンの代わりに、薬理活性物質としてリドカインを用いた以外は、実施例９と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例１１
実施例９における親水性共重合体溶液Ｃの代わりに、親水性共重合体溶液Ｅを用い、クロニジンの代わりに、薬理活性物質としてエストラジオールを用いた以外は、実施例９と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例１２
親水性共重合体溶液Ｅ１００ｇに、テストステロン１０ｇ及び多官能エポキシ系架橋剤［Ｅ−ＡＸ、綜研化学(株)製］０.５ｇを添加し、これを調製例１０で作製した支持基体の不織布面に、乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ²となるように塗布、乾燥し、架橋させた。次に、このようにして得られた塗工面に、マイヤーバーを用いてプロピレングリコールを塗布量が５０ｇ／ｍ²となるように塗布し、さらにこの上に片面剥離処理した厚さ３８μｍのポリエステルフィルムを貼合してゲル製剤を作製した。
実施例１３
実施例１２における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、親水性共重合体溶液Ｆを用いた以外は、実施例１２と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例１４
実施例１２における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、親水性共重合体溶液Ｇを用いた以外は、実施例１２と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例１５
実施例１２における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、親水性共重合体溶液Ｈを用いた以外は、実施例１２と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例１６
実施例１２における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、親水性共重合体溶液Ｉを用いた以外は、実施例１２と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
比較例１
親水性共重合体溶液Ａ１００ｇに、プロゲステロン１７.５ｇ及び多官能イソシアナート［コロネートＬ、日本ポリウレタン(株)製］０.１ｇを添加し、これを調製例１０で作製した支持基体の不織布面に、乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ²となるように塗布、乾燥し、架橋させた。次に、この上に片面剥離処理した厚さ３８μｍのポリエステルフィルムを貼合してマトリックス型製剤を作製した。
比較例２
比較例１におけるプロゲステロンの代わりに、薬理活性物質としてニフェジピンを用いた以外は、比較例１と全く同じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。
比較例３
比較例１におけるプロゲステロンの代わりに、薬理活性物質としてテストステロンを用い、多官能イソシアナートの代わりに、多官能エポキシ系架橋剤［Ｅ−ＡＸ、綜研化学(株)製］１.０ｇを用いた以外は、比較例１と全く同じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。
比較例４
比較例３における親水性共重合体溶液Ａの代わりに、親水性共重合体溶液Ｂを用い、テストステロンの代わりに、薬理活性物質としてピンドロールを用いた以外は、比較例３と全く同じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。
比較例５
アクリル系エマルション（ローム＆ハース社製、プライマルＮ−５８０、固形分５０重量％）に、クロニジンを固形分として１８.３重量％配合し、これを調製例１０で作製した支持基体の不織布面に乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ²になるように塗布、乾燥し、架橋させた。さらに、この上に片面剥離処理した厚さ３８μｍのポリエステルフィルムを貼合してマトリックス型製剤を作製した。
比較例６
比較例５のクロニジンの代わりに、薬理活性物質としてリドカインを固形分として１７.８重量％配合した以外は、比較例５と全く同じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。
比較例７
比較例５のクロニジンの代わりに、薬理活性物質としてエストラジオールを固形分として１９.４重量％配合した以外は、比較例５と全く同じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。
比較例８
アクリル系エマルション（ローム＆ハース社製、プライマルＮ−５８０、固形分５０重量％）１００ｇに、プロゲステロン２５ｇ、プロピレングリコール１０５ｇ及び多官能エポキシ系架橋剤［Ｅ−ＡＸ、綜研化学(株)製］２.０ｇを添加し、これを調製例１０で作製した支持基体の不織布面に、乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ²になる様に塗布、乾燥し、この上に片面剥離処理した厚さ３８μｍのポリエステルフィルムを貼合してマトリックス型製剤を作製した。
比較例９
親水性共重合体溶液Ｅ１００ｇに、テストステロン１０ｇ及び多官能エポキシ系架橋剤［Ｅ−ＡＸ、綜研化学(株)製］０.５ｇを添加し、これを調製例１０で作製した支持基体の不織布面に、乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ²となるように塗布、乾燥し、架橋させた。さらに、この上に片面剥離処理した厚さ３８μｍのポリエステルフィルムを貼合してマトリックス型製剤を作製した。
比較例１０
比較例９における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、親水性共重合体溶液Ｆを用いた以外は、比較例９と全く同じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。
比較例１１
比較例９における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、親水性共重合体溶液Ｇを用いた以外は、比較例９と全く同じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。
比較例１２
比較例９における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、親水性共重合体溶液Ｈを用いた以外は、比較例９と全く同じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。
比較例１３
比較例９における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、親水性共重合体溶液Ｉを用いた以外は、比較例９と全く同じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。
製剤の薬理活性物質の皮膚透過試験は、次の方法で行った。図２は、薬理活性物質の皮膚透過試験に用いた装置の断面図である。水温を３７℃に保った恒温槽６の中に、タテ型フランツ型セル７が設置されている。セルには、透過膜として体重１５０〜１７０ｇのウィスター系ラット（オス）のアニマルクリッパーにて除毛した腹部摘出皮膚８が装着され、その皮膚上に、製剤９が貼付されている。透過面積は、１.７６cm²である。透過側１０にはpH７.２のリン酸緩衡液を充填し、スターラー１１を用いて回転子１２により撹拌する。経時的にサンプリングポート１３より液をサンプリングし、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により製剤９からラットの腹部摘出皮膚８を透過し、緩衝液に溶解した薬理活性物質の濃度を定量する。測定は１０匹のウィスター系ラットの皮膚を用いて１０回繰り返し、その平均値から薬理活性物質の累積透過量を算出する。
評価例１
薬理活性物質としてプロゲステロンを配合した、実施例１、実施例４、実施例７、実施例８及び比較例１の製剤について評価を行った。
実施例１のゲル製剤のプロゲステロンの累積透過量は、１.５時間後０.０μｇ／cm²、３.５時間後０.４μｇ／cm²、６時間後１.８μｇ／cm²、１７.５時間後１１.２μｇ／cm²、１９.５時間後１２.６μｇ／cm²、２１.５時間後１４.０μｇ／cm²、２３.５時間後１５.１μｇ／cm²であった。
実施例４のゲル製剤のプロゲステロンの累積透過量は、１.５時間後０.４μｇ／cm²、３.５時間後１.４μｇ／cm²、６時間後３.９μｇ／cm²、１７.５時間後１８.６μｇ／cm²、１９.５時間後２１.４μｇ／cm²、２１.５時間後２３.２μｇ／cm²、２３.５時間後２４.９μｇ／cm²であった。
実施例７のゲル製剤のプロゲステロンの累積透過量は、１.５時間後０.１μｇ／cm²、３.５時間後０.３μｇ／cm²、６時間後０.９μｇ／cm²、１７.５時間後４.２μｇ／cm²、１９.５時間後４.９μｇ／cm²、２１.５時間後５.８μｇ／cm²、２３.５時間後６.９μｇ／cm²であった。
実施例８のゲル製剤のプロゲステロンの累積透過量は、１.５時間後０.２μｇ／cm²、３.５時間後１.０μｇ／cm²、６時間後３.１μｇ／cm²、１７.５時間後１７.１μｇ／cm²、１９.５時間後２０.０μｇ／cm²、２１.５時間後２２.６μｇ／cm²、２３.５時間後２３.９μｇ／cm²であった。
比較例１のマトリックス型製剤のプロゲステロンの累積透過量は、１.５時間後０.０μｇ／cm²、３.５時間後０.０μｇ／cm²、６時間後０.０μｇ／cm²、１７.５時間後２.８μｇ／cm²、１９.５時間後４.２μｇ／cm²、２１.５時間後６.０μｇ／cm²、２３.５時間後７.４μｇ／cm²であった。
プロゲステロンの累積透過量の経時的変化を、図３に示す。この図に見られるように、多価アルコールを含有する実施例１及び実施例４の本発明組成物を用いたゲル製剤は、多価アルコールを含まない組成物を用いた比較例１のマトリックス型製剤より、プロゲステロンの皮膚透過性に優れている。また、多価アルコールとしていずれもプロピレングリコールを使用し、プロゲステロンの添加量の異なる実施例１、実施例７及び実施例８のマトリックス製剤のプロゲステロンの累積透過量を比較すると、プロゲステロンの添加量の多いものほど累積透過量が多くなっている。また、実施例７のゲル製剤のプロゲステロンの添加量は、比較例１のマトリックス型製剤のプロゲステロンの添加量の約２８.５％であるにもかかわらず、実施例７のゲル製剤は比較例１のマトリックス型製剤とほぼ同程度のプロゲステロンの累積透過量を示すことが分かる。
評価例２
薬理活性物質としてニフェジピンを配合した、実施例２及び比較例２の製剤について評価を行った。２３.５時間後のニフェジピンの累積透過量は、実施例２のゲル製剤が５５.１μｇ／cm²であり、比較例２のマトリックス型製剤が１０.１μｇ／cm²であった。
ニフェジピンの累積透過量の経時的変化を、図４に示す。この結果から、多価アルコールを含有する実施例２の本発明組成物を用いたゲル製剤は、多価アルコールを含まない組成物を用いた比較例２のマトリックス型製剤より、ニフェジピンの皮膚透過性に優れていることが分かる。
評価例３
薬理活性物質としてテストステロンを配合した、実施例３及び比較例３の製剤について評価を行った。２３.５時間後のテストステロンの累積透過量は、実施例３のゲル製剤が８１.９μｇ／cm²であり、比較例３のマトリックス型製剤が６.３μｇ／cm²であった。
テストステロンの累積透過量の経時的変化を、図５に示す。この結果から、多価アルコールを含有する実施例３の本発明組成物を用いたゲル製剤は、多価アルコールを含まない組成物を用いた比較例３のマトリックス型製剤より、テストステロンの皮膚透過性に優れていることが分かる。
評価例４
薬理活性物質としてピンドロールを配合した、実施例５、実施例６及び比較例４の製剤について評価を行った。２３.５時間後のピンドロールの累積透過量は、実施例５のゲル製剤が２２０μｇ／cm²であり、実施例６のゲル製剤が１１７μｇ／cm²であり、比較例４のマトリックス製剤が２７μｇ／cm²であった。
ピンドロールの累積透過量の経時的変化を、図６に示す。この結果から、多価アルコールを含有する実施例５及び実施例６の本発明組成物を用いたゲル製剤は、多価アルコールを含まない組成物を用いた比較例４のマトリックス型製剤より、ピンドロールの皮膚透過性に優れていることが分かる。
評価の結果を、まとめて第１表に示す。
【００１０】
【表１】

【００１１】
評価例５
薬理活性物質として、クロニジン、リドカイン、エストラジオール及びプロゲステロンを配合した実施例９〜１１及び比較例５〜８の製剤について評価を行った。
適用２４時間後の薬理活性物質の累積透過量は、実施例９のゲル製剤のクロニジンが６２５μｇ／cm²、実施例１０のゲル製剤のリドカインが２,９２０μｇ／cm²、実施例１１のゲル製剤のエストラジオールが１.２μｇ／cm²、比較例５のマトリックス型製剤のクロニジンが１６０μｇ／cm²、比較例６のマトリックス型製剤のリドカインが１,３５０μｇ／cm²であった。比較例７のマトリックス型製剤については、エストラジオールは検出されなかった。また、比較例８のマトリックス型製剤は、プロピレングリコールが粘着剤表面にブリードし粘着性が損なわれたため評価を行わなかった。
評価の結果を、まとめて第２表に示す。
【００１２】
【表２】

【００１３】
第２表の結果から、カルボキシル基を有するモノマー単位６０重量％と他の共重合可能なビニル系モノマー単位４０重量％からなる親水性共重合体溶液Ｃ及びプロピレングリコールを含む組成物より作製された実施例９〜１１のゲル製剤は、カルボキシル基を有するモノマー単位のないアクリル系エマルションを含み多価アルコールを含まない組成物から作製された比較例５〜７のマトリックス型製剤に比べて薬理活性物質の皮膚透過性に優れていることが分かる。
また、カルボキシル基を有するモノマー単位が１０重量％未満の親油性共重合体であるアクリル系エマルション及びプロピレングリコールを含む組成物から作製された比較例８の製剤は、プロピレングリコールが粘着剤表面にブリードしたことから、カルボキシル基を有するモノマー単位を有する親水性共重合体を用いて、該親水性共重合体を架橋させることが、安定なゲル製剤を作製するために必要であることが分かる。
評価例６
薬理活性物質として、テストステロンを配合した実施例１２〜１６及び比較例９〜１３の製剤について評価を行った。
適用２４時間後の薬理活性物質の累積透過量は、実施例１２が６７.５μｇ／cm²、実施例１３が７１.３μｇ／cm²、実施例１４が４９.６μｇ／cm²、実施例１５が５６.８μｇ／cm²、実施例１６が４２.４μｇ／cm²、比較例９が７.８μｇ／cm²、比較例１０が９.２μｇ／cm²、比較例１１が４.１μｇ／cm²、比較例１２が６.７μｇ／cm²、比較例１３が５.４μｇ／cm²であった。
評価の結果を、まとめて第３表に示す。
【００１４】
【表３】

【００１５】
第３表の結果から、多価アルコールとしてプロピレングリコールを含有する実施例１２〜１６のゲル製剤は、多価アルコールを含まない組成物を用いた比較例９〜１３のマトリックス製剤より、テストステロンの皮膚透過性に優れていることが分かる。
【００１６】
【発明の効果】
本発明のゲル製剤組成物及びゲル製剤は、多量の多価アルコールを配合することにより基材中の薬理活性物質の活動度を高め拡散速度を大きくし、薬理活性物質の皮膚透過速度を高めて経皮吸収性を向上することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明のゲル製剤の一態様の断面図である。
【図２】図２は、薬理活性物質の皮膚透過試験に用いた装置の断面図である。
【図３】図３は、プロゲステロンの累積透過量の経時的変化を示すグラフである。
【図４】図４は、ニフェジピンの累積透過量の経時的変化を示すグラフである。
【図５】図５は、テストステロンの累積透過量の経時的変化を示すグラフである。
【図６】図６は、ピンドロールの累積透過量の経時的変化を示すグラフである。
【符号の説明】
１バリアー性基材
２粘着剤層
３多孔質基材
４ゲル製剤組成物からなる層
５剥離用フィルム
６恒温槽
７タテ型フランツ型セル
８ラットの腹部摘出皮膚
９製剤
１０透過側
１１スターラー
１２回転子
１３サンプリングポート[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a gel formulation composition and a gel formulation. More specifically, the present invention relates to a novel gel preparation composition and a gel preparation that have a large amount of pharmacologically active substance permeated through the skin and are excellent in transdermal absorbability.
[0002]
[Prior art]
The percutaneous absorption-type preparation has many advantages such as avoidance of primary metabolism in the intestine and liver, reduction of side effects, and sustained action, as compared with oral and injection drug administration. It is said that there are epidermis and hair follicles / sweat glands in the route where pharmacologically active substances that come into contact with the skin enter the skin and are absorbed into the blood vessels. However, the effective area of the hair follicle / sweat gland route is said to be about 0.1%. Although the contribution ratio is high at the initial stage of application, the contribution ratio decreases with time, and the epidermis becomes the main absorption route. In normal skin, the stratum corneum has an inhibitory effect on skin absorption, and in many pharmacologically active substances, the concentration of the pharmacologically active substance in blood obtained by transdermal absorption does not reach the effective therapeutic range and the therapeutic effect cannot be obtained. is there.
A matrix-type preparation, which is a conventional transdermal preparation, is a preparation in which a pharmacologically active substance is dispersed and dissolved in a polymer, and the pharmacologically active substance cannot be dissolved at a high concentration. Absorbability is bad. Sealing dressing (ODT) is widely used to improve the transdermal absorption of pharmacologically active substances, but satisfactory results have not yet been obtained. For this reason, there is a strong demand for transdermal preparations having a high transdermal absorption rate of pharmacologically active substances.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The object of the present invention is to provide a gel preparation composition and a gel preparation that have a large amount of pharmacologically active substance permeated through the skin and are excellent in transdermal absorbability.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
  As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have obtained a composition comprising a hydrophilic copolymer having a specific structure, a polyhydric alcohol, and a pharmacologically active substance, and having the hydrophilic copolymer crosslinked. Thus, it was found that a gel preparation having excellent transdermal absorbability was obtained, and the present invention was completed based on this finding.
  That is, the present invention
(1) 15 to 70% by weight of a monomer unit having a carboxyl group and 85 to 30% by weight of another vinyl monomer unit that can be copolymerized are polymerized in a solution to obtain a hydrophilic copolymer solution. Add a pharmacologically active substance to the copolymer solution and apply it to the support substraterearObtained by drying and crosslinkingIncludes cross-linked hydrophilic copolymer50 to 500 parts by weight of polyhydric alcohol per 100 parts by weight of the hydrophilic copolymer is applied to the coated surface.To swell the crosslinked hydrophilic copolymer with the polyhydric alcoholA method for producing a gel preparation,
(2) The method for producing a gel preparation according to (1), wherein the monomer having a carboxyl group is acrylic acid or methacrylic acid,
(3) The gel preparation according to (1) or (2), wherein the pharmacologically active substance is one or more substances selected from the group consisting of progesterone, estradiol, testosterone, pindolol, clonidine, lidocaine and nifedipine. Production method,
(4) The method for producing a gel preparation according to item (1), (2) or (3), wherein the support substrate is a laminate of a barrier substrate and a porous substrate;as well as,
(5) First, 100 to 500 parts by weight of polyhydric alcohol is applied per 100 parts by weight of the hydrophilic copolymer. ( 1 ) Section, No. ( 2 ) Section, No. ( 3 ) Term or number ( 4 ) A method for producing the gel preparation according to claim,
Is to provide.
  Furthermore, as a preferred embodiment of the present invention,
(6) The compounding amount of the pharmacologically active substance is 5 to 100 parts by weight per 100 parts by weight of the hydrophilic copolymer (1)~ ( 5 )Of the gel preparation described in the itemProduction method,
(7) Crosslinking with a polyfunctional compound that forms a crosslink by reaction with the carboxyl group of the hydrophilic copolymer (1)~(5)Production method,as well as,
(8) No. (1) added with a transdermal absorption aid~(5)Production method,
Can be mentioned.
[0005]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Examples of the monomer having a carboxyl group used in the present invention include (meth) acrylic acid, (anhydrous) maleic acid, fumaric acid, (anhydrous) itaconic acid and the like. Among these, it is particularly preferable to use acrylic acid and methacrylic acid. In the hydrophilic copolymer used in the present invention, the content of the monomer unit having a carboxyl group is 10 to 90% by weight, preferably 15 to 70% by weight. If the content of the monomer unit having a carboxyl group is less than 10% by weight, the adhesion to the skin may be insufficient when the polyhydric alcohol is contained. When the content of the monomer unit having a carboxyl group exceeds 90% by weight, the solubility of the pharmacologically active substance in the polymer becomes insufficient, and the amount of absorbed pharmacologically active substance is reduced and continuous transdermal absorption is obtained. There is a risk of not.
Examples of other vinyl monomers copolymerizable with a monomer having a carboxyl group include methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, butyl (meth) acrylate, octyl (meth) acrylate, (meth ) -2-ethylhexyl acrylate, dodecyl (meth) acrylate, hydroxyethyl (meth) acrylate, hydroxypropyl (meth) acrylate, hydroxybutyl (meth) acrylate, aminoethyl (meth) acrylate, (meth) (Meth) acrylic acid esters such as aminopropyl acrylate, aminobutyl (meth) acrylate, aromatic vinyl monomers such as styrene, α-methylstyrene, p-methylstyrene, vinyl methyl ether, vinyl ethyl ether, vinyl propyl ether , Vinyl ether such as vinyl butyl ether, vinyl pyrrolidone, vinyl And vinyl heterocyclic compounds such as nilimidazole. These vinyl monomers can be used alone or in combination of two or more.
There is no restriction | limiting in particular in the manufacturing method of the hydrophilic copolymer used for this invention composition, For example, a radical solution polymerization method can be used preferably. Specifically, a monomer having a carboxyl group and another vinyl monomer that can be copolymerized are dissolved in a suitable organic solvent, the atmosphere is replaced with an inert gas, and a polymerization initiator is added. A hydrophilic copolymer solution can be obtained by polymerizing at a temperature in the range of -80 ° C for about 5-40 hours. As the polymerization initiator, for example, an organic peroxide such as benzoyl peroxide or cumene hydroperoxide, or an azo compound such as 2,2′-azobisisobutyronitrile can be used.
[0006]
The gel formulation composition of the present invention contains a polyhydric alcohol. The polyhydric alcohol is a compound having two or more hydroxyl groups in the same molecule. Examples of such a compound include ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol, glycerin, trimethylolpropane, pentaerythritol, arabitol, Examples include sorbitol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, diglycerin, polyglycerin, dipentaerythritol, diethanolamine, and triethanolamine. In the composition of the present invention, these polyhydric alcohols can be used alone or in combination of two or more. In gel preparation compositions, polyhydric alcohol swells the cross-linked hydrophilic copolymer and increases the solubility and activity of the pharmacologically active substance, which is considered to improve the transdermal absorbability of the pharmacologically active substance. . In the composition of the present invention, the blending amount of the polyhydric alcohol is preferably 50 to 500 parts by weight, more preferably 100 to 400 parts by weight, per 100 parts by weight of the hydrophilic copolymer. If the blending amount of the polyhydric alcohol is less than 50 parts by weight per 100 parts by weight of the hydrophilic copolymer, sufficient transdermal absorbability may not be exhibited. If the blending amount of the polyhydric alcohol exceeds 500 parts by weight per 100 parts by weight of the hydrophilic copolymer, the mechanical strength of the substrate may be lowered.
The gel preparation composition of the present invention contains a pharmacologically active substance. There are no particular restrictions on the pharmacologically active substance to be added, for example, hormone drugs such as progesterone, estradiol and testosterone, antihypertensive drugs such as pindolol and clonidine, local anesthetics such as lidocaine and prilocaine, and coronary vessels such as nifedipine An expansion drug etc. can be mentioned. In the composition of the present invention, the blending amount of the pharmacologically active substance is preferably 5 to 100 parts by weight and more preferably 20 to 70 parts by weight per 100 parts by weight of the hydrophilic copolymer. If the blending amount of the pharmacologically active substance is less than 5 parts by weight per 100 parts by weight of the hydrophilic copolymer, there is a possibility that sufficient transdermal absorbability will not be exhibited. If the blending amount of the pharmacologically active substance exceeds 100 parts by weight per 100 parts by weight of the hydrophilic copolymer, it may be difficult to obtain a uniform composition.
[0007]
In the gel preparation composition of the present invention, the hydrophilic copolymer is crosslinked. The method for crosslinking the hydrophilic copolymer is not particularly limited, and for example, it can be crosslinked by blending a crosslinking agent or by radiation of high energy rays. Among these crosslinking methods, a polyfunctional compound that forms a crosslinking by reaction with a carboxyl group of the hydrophilic copolymer can be particularly preferably used. Examples of such a polyfunctional compound include a polyfunctional epoxy compound, a polyvalent metal ion, and a chelate compound. It is also possible to prepare a hydroxyl group-containing copolymer, impregnate it with a polyhydric alcohol after crosslinking using a polyfunctional isocyanate compound.
In the gel preparation composition of the present invention, a percutaneous absorption aid can be added as necessary. Examples of such transdermal absorption aids include limonene, menthol, ethanol, isopropyl alcohol, butanol, lauryl alcohol, benzyl alcohol, oleic acid, salicylic acid, stearic acid-n-butyl, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, Examples include diethyl sebacate, N, N-diethyl-m-toluamide, N-methylpyrrolidone, N-ethylpyrrolidone, hyaluronic acid, crotamiton and the like. Furthermore, preservatives, antioxidants, pH adjusters, inorganic fillers and the like can be added as necessary.
In the gel preparation of the present invention, a layer composed of the gel preparation composition is formed on a supporting substrate. As a material for the support substrate, a composite substrate in which a porous substrate is bonded to a substrate having a barrier property against a polyhydric alcohol and a pharmacologically active substance can be suitably used. By sticking the porous base material to the barrier base material, the hydrophilic copolymer and the porous base material are entangled, and peeling of the layer made of the gel preparation composition can be prevented. The bonding between the barrier substrate and the porous substrate can be performed using an adhesive or a pressure-sensitive adhesive, or can be performed by heat sealing or the like. As the barrier substrate, for example, a sheet or film made of a synthetic resin such as polyester, polyvinyl chloride, polyethylene, or polypropylene, or synthetic paper can be used. On the other hand, as a porous base material, a nonwoven fabric, a woven fabric, a knitted fabric etc. can be used, for example.
[0008]
The method for producing the gel preparation of the present invention is not particularly limited. For example, a hydrophilic copolymer solution, a pharmacologically active substance and a crosslinking agent are mixed, applied onto a support substrate, dried, and crosslinked by heat treatment. Thereafter, a polyhydric alcohol can be further applied to form a layer composed of the gel preparation composition in two steps. Alternatively, a hydrophilic copolymer solution, a polyhydric alcohol, a pharmacologically active substance, and a crosslinking agent are mixed, applied onto a support substrate, dried, and crosslinked by heat treatment to form a layer composed of a gel preparation composition in one step can do.
The gel formulation of this invention can paste the film for peeling on the surface as needed. There is no restriction | limiting in particular in the film for peeling to be used, For example, the polyester film etc. which carried out the single-sided peeling process can be used conveniently. When the release film is bonded, the release film is peeled off during use, and the gel surface of the gel preparation is applied to the skin. The gel preparation of the present invention is excellent in transdermal absorbability, and when applied, the pharmacologically active substance is rapidly absorbed transdermally.
FIG. 1 is a cross-sectional view of one embodiment of the gel preparation of the present invention. A layer 4 made of a gel preparation composition is provided on a support substrate on which a porous substrate 3 is bonded via a pressure-sensitive adhesive layer 2 to a barrier substrate 1, and a peeling film 5 is further bonded thereon. Has been.
[0009]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
Preparation Example 1 (Polymerization of hydrophilic copolymer)
48 g of methyl acrylate, 30 g of ethyl acrylate, 20 g of acrylic acid and 2 g of 2-hydroxyethyl acrylate are dissolved in a mixed solvent of 93 g of ethyl acetate and 93 g of methyl ethyl ketone, and 2,2′-azobisisobutyro After adding 0.57 g of nitrile, polymerization was carried out at 55 ° C. for 24 hours under a nitrogen atmosphere to prepare a hydrophilic copolymer solution A.
Preparation Example 2 (Polymerization of hydrophilic copolymer)
A hydrophilic copolymer solution B was prepared in the same manner as in Preparation Example 1, using 42.5 g of methyl acrylate, 42.5 g of ethyl acrylate, and 15 g of acrylic acid.
Preparation Example 3 (Polymerization of hydrophilic copolymer)
To a mixed solution of 50 g of acrylic acid, 10 g of maleic anhydride, 20 g of methyl acrylate, 20 g of ethyl acrylate and 250 g of methanol, 0.3 g of benzoyl peroxide is added, and polymerized at 70 ° C. for 10 hours in a nitrogen atmosphere to be hydrophilic. Copolymer solution C was obtained.
Preparation Example 4 (Polymerization of hydrophilic copolymer)
To a mixed solution of 80 g of acrylic acid, 20 g of methyl acrylate and 50 g of water, 0.02 g of potassium persulfate is added as a polymerization initiator, and continuously dropped in a reaction vessel containing 150 g of water, and at 85 ° C. for 5 hours. Reacted. Polymerization was allowed to proceed at 85 ° C. for 3 hours after completion of the dropwise addition to obtain a hydrophilic copolymer solution D.
Preparation Example 5 (Preparation of hydrophilic copolymer)
20 g of vinyl methyl ether-maleic anhydride copolymer [VEMA-A106, manufactured by Daicel Chemical Industries, 37.2% by weight vinyl methyl ether, 62.8% by weight maleic anhydride] was dispersed in 80 g of ethanol, A few drops of hydrochloric acid were added, and the reaction was carried out at 70 ° C. for about 6 hours to obtain a hydrophilic copolymer solution E.
Preparation Example 6 (Preparation of hydrophilic copolymer)
20 g of vinyl methyl ether-maleic anhydride copolymer [VEMA-A106, manufactured by Daicel Chemical Industries, 37.2% by weight vinyl methyl ether, 62.8% by weight maleic anhydride] was dispersed in 80 g of methanol, A few drops of hydrochloric acid were added, and the reaction was carried out at 70 ° C. for about 6 hours to obtain a hydrophilic copolymer solution F.
Preparation Example 7 (Preparation of hydrophilic copolymer)
20 g of vinyl methyl ether-maleic anhydride copolymer [VEMA-A106, manufactured by Daicel Chemical Industries, 37.2% by weight vinyl methyl ether, 62.8% by weight maleic anhydride] was dispersed in 80 g of water, A few drops of hydrochloric acid were added and the reaction was carried out at 70 ° C. for about 10 hours to obtain a hydrophilic copolymer solution G.
Preparation Example 8 (Preparation of hydrophilic copolymer)
Styrene-maleic anhydride copolymer [SMA-1000A, Elf Atochem North America, Inc. Styrene, 51.5% by weight, maleic anhydride 48.5% by weight] is dispersed in 80 g of ethanol, a few drops of phosphoric acid are added, and the reaction is carried out at 70 ° C. for about 10 hours. Solution H was obtained.
Preparation Example 9 (Preparation of hydrophilic copolymer)
Styrene-maleic anhydride copolymer [SMA-1000A, Elf Atochem North America, Inc. Styrene, 51.5% by weight, maleic anhydride 48.5% by weight] is dispersed in 80 g of water, a few drops of phosphoric acid are added, and the reaction is carried out at 90 ° C. for about 8 hours. Solution I was obtained.
Preparation Example 10 (Production of support substrate)
On a polyester film having a thickness of 16 μm, an acrylic pressure-sensitive adhesive solution was applied so that the thickness after drying was 5 μm, dried and crosslinked, and then a basis weight of 30 g / m.²A non-woven fabric was laminated to prepare a support substrate.
Example 1
To 100 g of the hydrophilic copolymer solution A, 17.5 g of progesterone and 0.1 g of polyfunctional isocyanate [Coronate L, manufactured by Nippon Polyurethane Co., Ltd.] were added, and this was added to the nonwoven fabric surface of the support substrate prepared in Preparation Example 10. The coating amount after drying is 50 g / m²Then, it was coated, dried and crosslinked. Next, propylene glycol was applied to the coated surface thus obtained using a Mayer bar at a coating amount of 50 g / m.²Then, a 38 μm-thick polyester film that had been peeled on one side was bonded thereto to prepare a gel preparation.
Example 2
A gel preparation was prepared in exactly the same manner as in Example 1, except that nifedipine was used as the pharmacologically active substance instead of progesterone in Example 1.
Example 3
Instead of progesterone in Example 1, testosterone was used as the pharmacologically active substance, and 1.0 g of a polyfunctional epoxy-based crosslinking agent [E-AX, manufactured by Soken Chemical Co., Ltd.] was used in place of the polyfunctional isocyanate. Prepared a gel preparation by exactly the same operation as in Example 1.
Example 4
A gel preparation was prepared by exactly the same operation as in Example 1 except that polypropylene glycol (molecular weight 400) was used as the polyhydric alcohol instead of propylene glycol in Example 1.
Example 5
17.5 g of pindolol, 105 g of propylene glycol, and 2.0 g of a polyfunctional epoxy-based cross-linking agent [E-AX, manufactured by Soken Chemical Co., Ltd.] are added to 100 g of the hydrophilic copolymer solution B, and this is prepared in Preparation Example 10. The coating amount after drying on the non-woven fabric surface of the support substrate is 75 g / m²Then, it was coated, dried and crosslinked. Furthermore, a gel film was prepared by laminating a 38 μm-thick polyester film subjected to a single-sided release treatment thereon.
Example 6
A gel preparation was prepared by exactly the same operation as in Example 5 except that polyethylene glycol (molecular weight of about 400) was used as the polyhydric alcohol instead of propylene glycol in Example 5.
Example 7
A gel preparation was prepared in exactly the same manner as in Example 1, except that the amount of progesterone added in Example 1 was 5.0 g instead of 17.5 g.
Example 8
A gel preparation was prepared in exactly the same manner as in Example 1, except that the amount of progesterone added in Example 1 was changed to 24.5 g instead of 17.5 g.
Example 9
To 100 g of the hydrophilic copolymer solution C, 30 g of clonidine, 100 g of propylene glycol, 5 g of isopropyl myristate, and 0.1 g of ethylene glycol diglycidyl ether were added, and this was dried on the nonwoven fabric surface of the support substrate prepared in Preparation Example 10. Application amount is 50 g / m²Then, it was coated, dried and crosslinked. Furthermore, a gel film was prepared by laminating a 38 μm-thick polyester film subjected to a single-sided release treatment thereon.
Example 10
In the same manner as in Example 9, except that hydrophilic copolymer solution D was used in place of hydrophilic copolymer solution C in Example 9, and lidocaine was used as the pharmacologically active substance in place of clonidine. A formulation was made.
Example 11
In the same manner as in Example 9, except that the hydrophilic copolymer solution E was used instead of the hydrophilic copolymer solution C in Example 9, and estradiol was used as the pharmacologically active substance instead of clonidine. A formulation was made.
Example 12
10 g of testosterone and 0.5 g of a polyfunctional epoxy-based cross-linking agent [E-AX, manufactured by Soken Chemical Co., Ltd.] are added to 100 g of the hydrophilic copolymer solution E. Furthermore, the coating amount after drying is 50 g / m²Then, it was coated, dried and crosslinked. Next, propylene glycol was applied to the coated surface thus obtained using a Mayer bar at a coating amount of 50 g / m.²Then, a 38 μm-thick polyester film that had been peeled on one side was bonded thereto to prepare a gel preparation.
Example 13
A gel preparation was prepared by exactly the same operation as in Example 12, except that the hydrophilic copolymer solution F was used instead of the hydrophilic copolymer solution E in Example 12.
Example 14
A gel preparation was prepared by exactly the same operation as in Example 12 except that the hydrophilic copolymer solution G was used instead of the hydrophilic copolymer solution E in Example 12.
Example 15
A gel preparation was prepared by exactly the same operation as in Example 12, except that the hydrophilic copolymer solution H was used instead of the hydrophilic copolymer solution E in Example 12.
Example 16
A gel preparation was prepared by exactly the same operation as in Example 12, except that the hydrophilic copolymer solution I was used instead of the hydrophilic copolymer solution E in Example 12.
Comparative Example 1
To 100 g of the hydrophilic copolymer solution A, 17.5 g of progesterone and 0.1 g of polyfunctional isocyanate [Coronate L, manufactured by Nippon Polyurethane Co., Ltd.] were added, and this was added to the nonwoven fabric surface of the support substrate prepared in Preparation Example 10. The coating amount after drying is 50 g / m²Then, it was coated, dried and crosslinked. Next, a polyester film having a thickness of 38 μm, which was peeled on one side, was bonded thereto to prepare a matrix type preparation.
Comparative Example 2
A matrix type preparation was prepared by exactly the same operation as in Comparative Example 1 except that nifedipine was used as the pharmacologically active substance instead of progesterone in Comparative Example 1.
Comparative Example 3
Instead of progesterone in Comparative Example 1, testosterone was used as a pharmacologically active substance, and polyfunctional epoxy crosslinking agent [E-AX, manufactured by Soken Chemical Co., Ltd.] 1.0 g was used instead of polyfunctional isocyanate. Prepared a matrix type preparation by exactly the same operation as in Comparative Example 1.
Comparative Example 4
The matrix was prepared in exactly the same manner as in Comparative Example 3, except that the hydrophilic copolymer solution B was used instead of the hydrophilic copolymer solution A in Comparative Example 3, and pindolol was used as the pharmacologically active substance instead of testosterone. A mold formulation was prepared.
Comparative Example 5
Acrylic emulsion (Rohm & Haas, Primal N-580, solid content 50 wt%) was mixed with 18.3% by weight of clonidine as a solid content, and this was added to the nonwoven fabric surface of the support substrate prepared in Preparation Example 10. Application amount after drying is 50 g / m²It was applied, dried and cross-linked. Further, a polyester film having a thickness of 38 μm subjected to a single-sided release treatment was bonded thereto to prepare a matrix type preparation.
Comparative Example 6
A matrix type preparation was prepared in exactly the same manner as in Comparative Example 5 except that 17.8% by weight of lidocaine as a pharmacologically active substance was mixed as a solid content instead of clonidine of Comparative Example 5.
Comparative Example 7
A matrix type preparation was prepared in exactly the same manner as in Comparative Example 5 except that 19.4% by weight of estradiol as a pharmacologically active substance was added as a solid content instead of clonidine in Comparative Example 5.
Comparative Example 8
To 100 g of acrylic emulsion (Rohm & Haas, Primal N-580, solid content 50% by weight), 25 g of progesterone, 105 g of propylene glycol and polyfunctional epoxy cross-linking agent [E-AX, manufactured by Soken Chemical Co., Ltd.] 2 0.0 g was added, and the coating amount after drying was 50 g / m on the nonwoven fabric surface of the support substrate produced in Preparation Example 10.²A matrix-type preparation was prepared by applying and drying so that a polyester film having a thickness of 38 μm, which was peeled on one side, was bonded thereto.
Comparative Example 9
10 g of testosterone and 0.5 g of a polyfunctional epoxy-based cross-linking agent [E-AX, manufactured by Soken Chemical Co., Ltd.] are added to 100 g of the hydrophilic copolymer solution E. Furthermore, the coating amount after drying is 50 g / m²Then, it was coated, dried and crosslinked. Further, a polyester film having a thickness of 38 μm subjected to a single-sided release treatment was bonded thereto to prepare a matrix type preparation.
Comparative Example 10
A matrix type preparation was prepared in exactly the same manner as in Comparative Example 9, except that the hydrophilic copolymer solution F was used instead of the hydrophilic copolymer solution E in Comparative Example 9.
Comparative Example 11
A matrix type preparation was prepared in exactly the same manner as in Comparative Example 9, except that the hydrophilic copolymer solution G was used instead of the hydrophilic copolymer solution E in Comparative Example 9.
Comparative Example 12
A matrix type preparation was prepared by exactly the same operation as in Comparative Example 9, except that the hydrophilic copolymer solution H was used instead of the hydrophilic copolymer solution E in Comparative Example 9.
Comparative Example 13
A matrix type preparation was prepared in exactly the same manner as in Comparative Example 9, except that the hydrophilic copolymer solution I was used instead of the hydrophilic copolymer solution E in Comparative Example 9.
The skin permeation test of the pharmacologically active substance of the preparation was carried out by the following method. FIG. 2 is a cross-sectional view of an apparatus used for a skin permeation test of a pharmacologically active substance. A vertical Franz-type cell 7 is installed in a thermostatic chamber 6 in which the water temperature is maintained at 37 ° C. The cell is equipped with an abdominal excised skin 8 that has been removed with an animal clipper of a Wistar rat (male) weighing 150 to 170 g as a permeable membrane, and a preparation 9 is affixed on the skin. The transmission area is 1.76cm²It is. The permeate side 10 is filled with a phosphate buffer solution having a pH of 7.2, and is stirred by a rotor 12 using a stirrer 11. The liquid is sampled from the sampling port 13 over time, and the concentration of the pharmacologically active substance dissolved in the buffer solution is measured by HPLC (high performance liquid chromatography) from the preparation 9 through the rat abdominal excised skin 8. The measurement is repeated 10 times using the skin of 10 Wistar rats, and the cumulative permeation amount of the pharmacologically active substance is calculated from the average value.
Evaluation Example 1
The preparations of Example 1, Example 4, Example 7, Example 8, and Comparative Example 1 containing progesterone as a pharmacologically active substance were evaluated.
The cumulative amount of progesterone permeated through the gel preparation of Example 1 was 0.0 μg / cm after 1.5 hours.²After 3.5 hours, 0.4 μg / cm²6 hours later, 1.8 μg / cm²17.5 μg / cm after 17.5 hours²After 19.5 hours, 12.6 μg / cm²21.5 hours later, 14.0 μg / cm²After 23.5 hours, 15.1 μg / cm²Met.
The cumulative amount of progesterone permeated through the gel preparation of Example 4 was 0.4 μg / cm after 1.5 hours.²After 3.5 hours, 1.4 μg / cm²6 hours later, 3.9 μg / cm²After 17.5 hours, 18.6 μg / cm²After 19.5 hours, 21.4 μg / cm²After 21.5 hours, 23.2 μg / cm²After 23.5 hours, 24.9 μg / cm²Met.
The cumulative amount of progesterone permeated through the gel preparation of Example 7 was 0.1 μg / cm after 1.5 hours.²After 3.5 hours, 0.3 μg / cm²6 hours later, 0.9 μg / cm²17.5 hours later, 4.2 μg / cm²19.5 hours later, 4.9 μg / cm², 21.5 hours later, 5.8 μg / cm²6.9 μg / cm after 23.5 hours²Met.
The cumulative amount of progesterone permeated through the gel preparation of Example 8 was 0.2 μg / cm after 1.5 hours.²After 3.5 hours, 1.0 μg / cm²After 6 hours, 3.1 μg / cm²After 17.5 hours, 17.1 μg / cm²19.5 hours later, 20.0 μg / cm²After 21.5 hours, 22.6 μg / cm²After 23.5 hours, 23.9 μg / cm²Met.
The cumulative amount of progesterone permeated through the matrix type preparation of Comparative Example 1 was 0.0 μg / cm after 1.5 hours.²After 3.5 hours, 0.0 μg / cm²6 hours later, 0.0 μg / cm²After 17.5 hours, 2.8 μg / cm²After 19.5 hours, 4.2 μg / cm²21.5 hours later, 6.0 μg / cm²7.4 μg / cm after 23.5 hours²Met.
FIG. 3 shows changes with time of the cumulative amount of progesterone permeation. As can be seen in this figure, the gel preparations using the compositions of the present invention of Example 1 and Example 4 containing polyhydric alcohol are the matrix type of Comparative Example 1 using the composition not containing polyhydric alcohol. Progesterone has better skin permeability than the preparation. Moreover, when the propylene glycol was used as the polyhydric alcohol and the cumulative amount of progesterone permeated in the matrix preparations of Examples 1, 7 and 8 having different amounts of progesterone added was compared, the amount of progesterone added was large. The cumulative amount of transmission increases as the value increases. Further, although the amount of progesterone added to the gel preparation of Example 7 was about 28.5% of the amount of progesterone added to the matrix-type preparation of Comparative Example 1, the gel preparation of Example 7 was Comparative Example 1. It can be seen that the cumulative amount of progesterone permeation is almost the same as that of the matrix type preparation.
Evaluation example 2
The preparations of Example 2 and Comparative Example 2 containing nifedipine as a pharmacologically active substance were evaluated. The cumulative permeation amount of nifedipine after 23.5 hours was 55.1 μg / cm for the gel preparation of Example 2.²The matrix type preparation of Comparative Example 2 was 10.1 μg / cm²Met.
FIG. 4 shows changes with time in the cumulative amount of nifedipine permeation. From this result, the gel preparation using the composition of the present invention of Example 2 containing a polyhydric alcohol is more permeable to nifedipine than the matrix type preparation of Comparative Example 2 using a composition containing no polyhydric alcohol. It turns out that it is excellent in.
Evaluation Example 3
The preparations of Example 3 and Comparative Example 3 containing testosterone as a pharmacologically active substance were evaluated. The cumulative amount of testosterone permeation after 23.5 hours was 81.9 μg / cm for the gel preparation of Example 3.²The matrix type preparation of Comparative Example 3 was 6.3 μg / cm²Met.
FIG. 5 shows changes with time in the cumulative amount of testosterone permeation. From this result, the gel preparation using the composition of the present invention of Example 3 containing polyhydric alcohol is more permeable to testosterone than the matrix-type preparation of Comparative Example 3 using a composition not containing polyhydric alcohol. It turns out that it is excellent in.
Evaluation Example 4
The preparations of Example 5, Example 6, and Comparative Example 4 in which pindolol was blended as a pharmacologically active substance were evaluated. The cumulative permeation amount of pindolol after 23.5 hours was 220 μg / cm for the gel preparation of Example 5.²The gel preparation of Example 6 is 117 μg / cm²The matrix formulation of Comparative Example 4 was 27 μg / cm²Met.
FIG. 6 shows the change with time of the cumulative permeation amount of pindolol. From this result, the gel preparation using the inventive compositions of Examples 5 and 6 containing polyhydric alcohol is more pindolol than the matrix type preparation of Comparative Example 4 using the composition containing no polyhydric alcohol. It can be seen that the skin permeability is excellent.
The evaluation results are summarized in Table 1.
[0010]
[Table 1]

[0011]
Evaluation Example 5
The preparations of Examples 9 to 11 and Comparative Examples 5 to 8 containing clonidine, lidocaine, estradiol and progesterone as pharmacologically active substances were evaluated.
The cumulative permeation amount of the pharmacologically active substance 24 hours after application was 625 μg / cm for clonidine in the gel preparation of Example 9.²The lidocaine of the gel formulation of Example 10 was 2,920 μg / cm²The estradiol of the gel preparation of Example 11 was 1.2 μg / cm.²The clonidine of the matrix type preparation of Comparative Example 5 was 160 μg / cm.²The lidocaine of the matrix type preparation of Comparative Example 6 was 1,350 μg / cm.²Met. For the matrix type preparation of Comparative Example 7, no estradiol was detected. Further, the matrix type preparation of Comparative Example 8 was not evaluated because propylene glycol bleeds on the surface of the adhesive and the adhesiveness was impaired.
The results of the evaluation are summarized in Table 2.
[0012]
[Table 2]

[0013]
From the result of Table 2, it was prepared from a composition comprising a hydrophilic copolymer solution C consisting of 60% by weight of monomer units having a carboxyl group and 40% by weight of other copolymerizable vinyl monomer units and propylene glycol. The gel preparations of Examples 9 to 11 are pharmacologically active substances compared to the matrix type preparations of Comparative Examples 5 to 7 prepared from a composition containing an acrylic emulsion without a monomer unit having a carboxyl group and containing no polyhydric alcohol. It can be seen that the skin permeability is excellent.
Further, in the preparation of Comparative Example 8 prepared from a composition containing an acrylic emulsion which is a lipophilic copolymer having a carboxyl group-containing monomer unit of less than 10% by weight and propylene glycol, propylene glycol bleeds on the surface of the adhesive. From this, it can be seen that it is necessary to crosslink the hydrophilic copolymer using a hydrophilic copolymer having a monomer unit having a carboxyl group in order to produce a stable gel preparation.
Evaluation Example 6
The preparations of Examples 12 to 16 and Comparative Examples 9 to 13 containing testosterone as pharmacologically active substances were evaluated.
The cumulative permeation amount of the pharmacologically active substance 24 hours after application was 67.5 μg / cm in Example 12.²Example 13 was 71.3 μg / cm²Example 14 was 49.6 μg / cm²Example 15 was 56.8 μg / cm²Example 16 was 42.4 μg / cm²Comparative Example 9 was 7.8 μg / cm²Comparative Example 10 is 9.2 μg / cm²Comparative Example 11 was 4.1 μg / cm²Comparative Example 12 was 6.7 μg / cm²Comparative Example 13 is 5.4 μg / cm²Met.
The results of evaluation are summarized in Table 3.
[0014]
[Table 3]

[0015]
From the results of Table 3, the gel preparations of Examples 12 to 16 containing propylene glycol as the polyhydric alcohol are more testosterone skin than the matrix preparations of Comparative Examples 9 to 13 using the composition containing no polyhydric alcohol. It turns out that it is excellent in permeability.
[0016]
【The invention's effect】
The gel preparation composition and gel preparation of the present invention increase the activity rate of the pharmacologically active substance in the base material and increase the diffusion rate by blending a large amount of polyhydric alcohol, and increase the skin permeation rate of the pharmacologically active substance. Transdermal absorbability can be improved.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a cross-sectional view of one embodiment of a gel preparation of the present invention.
FIG. 2 is a cross-sectional view of an apparatus used for a skin permeation test of a pharmacologically active substance.
FIG. 3 is a graph showing changes over time in the cumulative amount of progesterone permeation.
FIG. 4 is a graph showing changes over time in the cumulative amount of permeation of nifedipine.
FIG. 5 is a graph showing the change over time in the cumulative amount of testosterone permeation.
FIG. 6 is a graph showing a change with time of the cumulative permeation amount of pindolol.
[Explanation of symbols]
1 Barrier substrate
2 Adhesive layer
3 Porous substrate
4 Layer composed of gel preparation composition
5 Film for peeling
6 Thermostatic bath
7 Vertical Franz cell
8 Rat skin removed from the abdomen
9 Formulation
10 Transmission side
11 Stirrer
12 Rotor
13 Sampling port

Claims

15 to 70% by weight of a monomer unit having a carboxyl group and 85 to 30% by weight of another vinyl monomer unit copolymerizable with the monomer are polymerized in a solution to obtain a hydrophilic copolymer solution. It was added a pharmacologically active agent to the polymer solution, after the paste is applied to the supporting substrate, dried and crosslinked to the coated surface containing the obtained cross-linked hydrophilic copolymer, 50 per hydrophilic copolymer 100 parts by weight A method for producing a gel preparation, comprising applying 500 parts by weight of a polyhydric alcohol to swell a crosslinked hydrophilic copolymer with the polyhydric alcohol .

The method for producing a gel preparation according to claim 1, wherein the monomer having a carboxyl group is acrylic acid or methacrylic acid.

The method for producing a gel preparation according to claim 1 or 2, wherein the pharmacologically active substance is one or more substances selected from the group consisting of progesterone, estradiol, testosterone, pindolol, clonidine, lidocaine and nifedipine.

The method for producing a gel preparation according to claim 1, 2 or 3, wherein the support substrate is a laminate of a barrier substrate and a porous substrate.

The method for producing a gel preparation according to claim 1, 2, 3, or 4, wherein 100 to 500 parts by weight of a polyhydric alcohol is applied per 100 parts by weight of the hydrophilic copolymer.