JP3930616B2 - Method for purifying 2-amino-6-substituted purine - Google Patents

Description

【００１０】
（式中、Ｘは水酸基、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す）
で表わされる２−アミノ−６置換プリンをアルカリ金属水酸化物の水溶液に溶解させ、得られた２−アミノ−６置換プリン溶液と、アンモニアおよび塩化アンモニウムを含有する水溶液とを混合することを特徴とする２−アミノ−６置換プリンの精製方法、ならびに
〔２〕 ２−アミノ−６置換プリン溶液と、アンモニアおよび塩化アンモニウムを含有する水溶液とを混合する際のアンモニアおよび塩化アンモニウムを含有する水溶液の温度が４０〜７０℃である前記〔１〕記載の２−アミノ−６置換プリン溶液の精製方法
に関する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の精製方法によれば、前記したように、
一般式（Ｉ）：
【００１２】
【化３】

【００１３】
（式中、Ｘは水酸基、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す）
で表わされる２−アミノ−６置換プリンをアルカリ金属水酸化物の水溶液に溶解させ、得られた２−アミノ−６置換プリン溶液と、アンモニアおよび塩化アンモニウムを含有する水溶液とを混合することにより、２−アミノ−６置換プリンを精製することができる。
【００１４】
本発明においては、このようにアンモニアおよび塩化アンモニウムを含有する水溶液が用いられている点に１つの大きな特徴がある。かかる水溶液を用いた場合には、驚くべきことに、精製された２−アミノ−６置換プリンを結晶として二次凝集させずに、操作性よく高純度で得ることができる。
【００１５】
前記２−アミノ−６置換プリンは、公知の方法、例えば、国際公開第９４／０７８９２号パンフレット、J. Pharm. Sci., 1968, 57(2), p.2051-61等に記載の方法（以下、従来法という）等によって得ることができる。
【００１６】
前記２−アミノ−６置換プリンは、まず、アルカリ金属水酸化物の水溶液に溶解させる。
【００１７】
前記２−アミノ−６置換プリンをアルカリ金属水酸化物の水溶液に溶解させる際の温度は、特に限定がなく、通常、３〜３０℃程度であればよい。
【００１８】
前記アルカリ金属水酸化物としては、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが好適例としてあげられる。
【００１９】
前記アルカリ金属水酸化物の使用量は、経済性の観点から、前記２−アミノ−６置換プリン１モルに対して、０．５モル以上、なかんづく１モル以上であることが好ましく、１０モル以下、なかんづく４モル以下であることが好ましい。
【００２０】
前記アルカリ金属水酸化物は、アルカリ金属水酸化物の水溶液として用いられる。
【００２１】
前記アルカリ金属水酸化物の水溶液の濃度は、容積効率を考えた経済性の観点から、０．５重量％以上、なかんづく１重量％以上であることが好ましく、４０重量％以下、なかんづく２０重量％以下であることが好ましい。
【００２２】
２−アミノ−６置換プリンを溶解させたアルカリ金属水酸化物の水溶液と、アンモニアおよび塩化アンモニウムを含有する水溶液とを混合する。
【００２３】
前記アンモニアは、通常、水溶液またはガスとして用いることができる。
【００２４】
前記アンモニアの濃度は、特に限定がなく、容積効率を考えた経済性の観点から、５重量％以上、なかんづく１０重量％以上であることが好ましく、また入手の容易性の観点から、１００重量％以下、なかんづく３０重量％以下であることが好ましい。
【００２５】
前記アンモニアの使用量は、経済性の観点から、前記２−アミノ−６置換プリン１モルに対して、１モル以上、なかんづく３モル以上であることが好ましく、１５モル以下、なかんづく１０モル以下となるように調整することが好ましい。
【００２６】
前記塩化アンモニウムには、特に限定がなく、一般に市販されているものを用いることができる。
【００２７】
前記塩化アンモニウムの使用量は、経済性の観点から、前記２−アミノ−６置換プリン１モルに対して、１モル以上、なかんづく１．５モル以上であることが好ましく、１０モル以下、なかんづく５モル以下であることが好ましい。なお、前記塩化アンモニウムの使用量は、２−アミノ−６置換プリンを溶解させるために用いたアルカリ金属水酸化物の使用量よりも少ない場合には、２−アミノ−６置換プリンの精製収率が低下することがあるので、アルカリ金属水酸化物の使用量よりも過剰量であることが好ましい。
【００２８】
本発明においては、２−アミノ−６置換プリンを溶解させたアルカリ金属水酸化物の水溶液とアンモニアとを混合したのち、塩化アンモニウム水溶液と混合したり、２−アミノ−６置換プリン溶液と塩化アンモニウム水溶液とを混合したのち、アンモニアと混合するのではなく、前記２−アミノ−６置換プリン溶液と、前記アンモニアおよび塩化アンモニウムを含有する水溶液とを混合するという方法が採られているので、２−アミノ−６置換プリンの結晶を成長させながら晶析させることができ、従来法で得られる結晶よりも濾過性に優れた結晶が得られ、かくして得られた結晶は、乾燥の際には二次凝集を生じがたく、しかも２−アミノ−６置換プリンの類縁物質および着色成分が、濾液に除去され、精製効率が高いという優れた性質が発現される。
【００２９】
前記アンモニアおよび塩化アンモニウムを含有する水溶液には、２−アミノ−６置換プリンに適度な溶解性を付与し、結晶を成長させながら晶析することができる観点から、アンモニア１〜５０重量％および塩化アンモニウム１〜５０重量％が含まれ、アンモニアと塩化アンモニウムとの合計含有量が８０重量％以下であることが好ましい。
【００３０】
前記２−アミノ−６置換プリンを溶解させたアルカリ金属水酸化物の水溶液と、前記アンモニアおよび塩化アンモニウムを含有する水溶液とを混合し、アルカリ金属水酸化物の水溶液から２−アミノ−６置換プリンの結晶を析出させることにより、該２−アミノ−６置換プリンを精製することができる。
【００３１】
前記２−アミノ−６置換プリンを溶解させたアルカリ金属水酸化物の水溶液と、前記アンモニアおよび塩化アンモニウムを含有する水溶液とを混合する際には、例えば、前記アンモニアおよび塩化アンモニウムを含有する水溶液に、前記２−アミノ−６置換プリンを溶解させたアルカリ金属水酸化物の水溶液を滴下することが濾過性に優れた結晶が得られる点から好ましい。
【００３２】
前記２−アミノ−６置換プリンを溶解させたアルカリ金属水酸化物の水溶液と、前記アンモニアおよび塩化アンモニウムを含有する水溶液とを混合する際には、前記２−アミノ−６置換プリン溶液の温度は、通常、３〜３０℃程度であればよく、また前記アンモニアおよび塩化アンモニウムを含有する水溶液の温度は、晶析する２−アミノ−６置換プリンの結晶の粒子径を大きくする点から、４０℃以上、なかんづく５０℃以上であることが好ましく、アンモニアが気化し、散逸させないようにする点から、７０℃以下、なかんづく６５℃以下であることが好ましい。
【００３３】
前記２−アミノ−６置換プリンを溶解させたアルカリ金属水酸化物の水溶液と、前記アンモニアおよび塩化アンモニウムを含有する水溶液とを混合したあとには、通常、０．５〜３時間程度、均一な組成となるように前記混合液を攪拌することが好ましい。
【００３４】
前記２−アミノ−６置換プリンを溶解させたアルカリ金属水酸化物の水溶液と、前記アンモニアおよび塩化アンモニウムを含有する水溶液とを混合したのち、高い精製収率で２−アミノ−６置換プリンを得るために、かかる溶液を７０℃以下、例えば、室温程度にまで冷却することが好ましい。
【００３５】
冷却後には、得られた２−アミノ−６置換プリンの結晶を、濾紙等のフィルターを用いて濾過することにより、回収することができる。
【００３６】
濾取した２−アミノ−６置換プリンの結晶は、水、メタノール等の溶媒で適宜洗浄したのちに、減圧下で乾燥することにより、２−アミノ−６置換プリンの白色結晶として回収することができる。
【００３７】
かくして得られた２−アミノ−６置換プリンの結晶の平均粒子径は、レーザー光回折散布法に従って測定した場合、１０〜７０μｍであり、従来法で得られる２−アミノ−６置換プリンの結晶の平均粒子径３〜５μｍと比べて、非常に大きい。従って、本発明の製造方法によって得られた２−アミノ−６置換プリンの結晶は、従来法で得られた２−アミノ−６置換プリンよりも濾過性に優れたものである。
【００３８】
さらに前記２−アミノ−６置換プリンの結晶は、前記したように、平均粒子径が大きいので、かかる２−アミノ−６置換プリンを乾燥させる段階で２−アミノ−６置換プリンの結晶の二次凝集物が生じがたいので、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の各種溶媒に対して溶解速度が非常に速いものである。
【００３９】
また、従来法によって得られた２−アミノ−６置換プリンの結晶には、着色成分、類縁物質等の不純物が含有されているが、このような不純物が含有された２−アミノ−６置換プリンを本発明の精製方法で精製した場合には、これらの不純物が除去され、高純度を有する２−アミノ−６置換プリンを得ることができる。
【００４０】
以上説明したように、本発明の２−アミノ−６置換プリンの精製方法によれば、比較的大きな粒子径を有する２−アミノ−６置換プリンが得られるので、濾過する際の濾過性に優れ、乾燥時に二次凝集物を生じがたく、しかも各種溶媒に対して速い溶解速度を呈する２−アミノ−６置換プリンの結晶を高純度で得ることができる。
【００４１】
かくして得られた２−アミノ−６置換プリンの結晶は、例えば、核酸系抗ウイルス薬の中間体として好適に使用しうる化合物である。
【００４２】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００４３】
製造例１〔２−アミノ−６−ヨードプリンの製造〕
J. Pharm. Sci., 1968, 57(2), p.2056-61に記載の方法にしたがって、粗製２−アミノ−６−ヨードプリンを調製した。
得られた粗製２−アミノ−６−ヨードプリンの純度は、９５．０％であった。
【００４４】
なお、前記結晶の純度は、液体クロマトグラフィー分析（ＬＣ分析）で得られた各ピークの面積比（百分率）から測定した。
【００４５】
製造例２〔２−アミノ−６−クロロプリンの製造〕
J. Pharm. Sci., 1968, 57(2), p.2056-61に記載の方法にしたがって、粗製２−アミノ−６−クロロプリンを調製した。
得られた粗製２−アミノ−６−クロロプリンの純度は、９２．０％であった。
【００４６】
製造例３〔グアニンの製造〕
特開昭５９−１６８９１号公報に記載の方法にしたがって粗製グアニン（一般式（Ｉ）においてＸが水酸基である化合物）を調製した。
得られた粗製グアニンの純度は、９９．０％であった。
【００４７】
実施例１
製造例１で得られた２−アミノ−６−ヨードプリン７８．３ｇ（０．３０モル）を２％水酸化ナトリウム水溶液９００．０ｇ（０．４５モル）に室温下で溶解させ、２−アミノ−６−ヨードプリン溶液を調製した。
【００４８】
次に、水３００ｍＬ、塩化アンモニウム４８．４ｇ（０．９０モル）および２８％アンモニア水９１．２ｇ（１．５０モル）を混合し、４０〜７０℃に加温し、混合液を調製し、該混合液に前記２−アミノ−６−ヨードプリン溶液を４０〜７０℃で、１〜２時間かけて滴下し、２−アミノ−６−ヨードプリンを晶析させた。
【００４９】
滴下終了後、晶析させた混合物を４０〜７０℃で０．５時間攪拌し、室温まで冷却し、前記混合物中に晶析している２−アミノ−６−ヨードプリンの結晶を直径９ｃｍのヌッツェ漏斗を使用して濾取した。２−アミノ−６−ヨードプリンの晶析スラリー５００ｍＬを濾取する際には、６３秒間を要した。
【００５０】
次に、濾取した結晶を、水１５０ｍＬで２回、メタノール１００ｍＬで２回洗浄し、洗浄した結晶を減圧下で乾燥し、２−アミノ−６−ヨードプリンの白色の結晶７０．５ｇ（０．２７モル）を得た。２−アミノ−６−ヨードプリンの収率は、９０％であり純度は、９９．５％であった。
【００５１】
かくして得られた２−アミノ−６ヨードプリンの晶析スラリー中の結晶の平均粒子径は粒度分布測定装置〔（株）島津製作所製、商品名：ＳＡＬＤ−１１００〕を用いて測定したところ、１３μｍであった。なお、乾燥時には、二次凝集が認められなかった。
【００５２】
なお、得られた２−アミノ−６−ヨードプリンの白色結晶のＩＲスペクトルを調べたところ、得られた白色結晶は、J. Pharm. Sci. 1968, 57(12), 2056-61に記載の方法によって得られた２−アミノ−６−ヨードプリンの結晶のＩＲスペクトルと一致したことから、２−アミノ−６−ヨードプリンの結晶であることが確認された。
【００５３】
次に、得られた２−アミノ−６−ヨードプリンの結晶１．０９ｇを２３℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｇに添加し、攪拌して該結晶が完全に溶解するまでの時間を調べたところ、４０秒間を要した。
【００５４】
比較例１
従来法にしたがって、２−アミノ−６−ヨードプリン７８．３ｇを２％水酸化ナトリウム水溶液９００ｇに溶解させた溶液に３６％塩酸４５．６ｇを加え、晶析させた２−アミノ−６−ヨードプリンの晶析スラリー５００ｍＬを、実施例１と同様にして、直径９ｃｍのヌッツェ漏斗を使用して濾取したところ、その濾取には２５２秒間を要した。
【００５５】
乾燥後、得られた２−アミノ−６−ヨードプリンの結晶の純度は９７．０％であった。
【００５６】
得られた２−アミノ−６ヨードプリンの晶析スラリー中の結晶の平均粒子径は、実施例１と同様にして調べたところ、５μｍであった。また、乾燥時には、二次凝集物が生じていた。
【００５７】
次に、得られた２−アミノ−６−ヨードプリンの結晶１．０ｇを２３℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｇに添加し、３０分間攪拌したが、二次凝集で生じた固い粒が溶け残った。
【００５８】
実施例１および比較例１（従来法）の結果から、実施例１の方法によれば、従来法と比べて、２−アミノ−６−ヨードプリンの結晶の濾過に要する時間が大幅に短縮されたことから、２−アミノ−６−ヨードプリンの結晶は、濾過性に優れたものであることがわかる。
【００５９】
また、実施例１および比較例１の結果から、実施例１の方法によれば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに対する溶解速度が非常に速い２−アミノ−６−ヨードプリンの結晶を得ることができることがわかる。
【００６０】
実施例２
比較例１で得られた２−アミノ−６−ヨードプリン２６．１ｇ（０．１モル）を２％水酸化ナトリウム水溶液３００．０ｇ（０．１５モル）に室温下で溶解させ、２−アミノ−６−ヨードプリン溶液を調製した。
【００６１】
次に、水１００ｍＬ、塩化アンモニウム１６．１ｇ（０．３モル）および２８％アンモニア水３０．４ｇ（０．５モル）を混合し、４０〜７０℃に加温し、混合液を調製し、該混合液に前記２−アミノ−６−ヨードプリン溶液を４０〜７０℃で、１〜２時間かけて滴下し、２−アミノ−６−ヨードプリンを晶析させた。
【００６２】
滴下終了後、前記２−アミノ−６−ヨードプリン溶液と前記アンモニアおよび塩化アンモニウムを含有する水溶液とを混合した混合物を４０〜７０℃で０．５時間攪拌し、室温まで冷却し、前記混合物中に晶析している２−アミノ−６−ヨードプリンの結晶を直径９ｃｍのヌッツェ漏斗を使用して濾取した。
【００６３】
濾取した結晶を、水１５０ｍＬで２回およびメタノール１００ｍＬで２回洗浄し、洗浄した結晶を減圧下で乾燥し、２−アミノ−６−ヨードプリンの白色の結晶２３．５ｇ（０．０９モル）を得た。２−アミノ−６−ヨードプリンの精製収率は、９０．０％であり、純度は９９．５％であった。
【００６４】
得られた２−アミノ−６−ヨードプリンの晶析スラリー中の結晶の平均粒子径は、実施例と同様にして調べたところ、１３μｍであった。なお、乾燥時には、二次凝集物が認められなかった。
【００６５】
次に、得られた２−アミノ−６−ヨードプリンの結晶１．０ｇを２３℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｇに添加し、攪拌して該結晶が完全に溶解するまでの時間を調べたところ、４０秒間を要した。
【００６６】
実施例２および比較例１（従来法）の結果から、実施例２の方法によれば、従来法で得られた２−アミノ−６−ヨードプリンの結晶の純度を大幅に向上させることができることがわかる。
【００６７】
実施例３
製造例２で得られた２−アミノ−６−クロロプリン５０．９ｇ（０．３モル）を２％水酸化ナトリウム水溶液９００．０ｇ（０．４５モル）に室温下で溶解させ、２−アミノ−６−クロロプリン溶液を調製した。
【００６８】
次に、水３００ｍＬ、塩化アンモニウム４８．４ｇ（０．９０モル）および２８％アンモニア水９１．２ｇ（１．５０モル）を混合し、４０〜７０℃に加温し、混合液を調製し、該混合液に前記２−アミノ−６−クロロプリンを４０〜７０℃で、１〜２時間かけて滴下し、２−アミノ−６−クロロプリンを晶析させた。
【００６９】
滴下終了後、晶析させた混合物を４０〜７０℃で０．５時間攪拌し、室温まで冷却し、前記混合物中に晶析している２−アミノ−６−クロロプリンの結晶を直径９ｃｍのヌッチェ漏斗を使用して濾取した。２−アミノ−６−クロロプリンの晶析スラリー５００ｍＬを濾取する際には、２８秒間を要した。
【００７０】
次に濾取した結晶を、水１５０ｍＬで２回およびメタノール１００ｍＬで２回洗浄し、洗浄した結晶を減圧下で乾燥し、２−アミノ−６−クロロプリンの白色結晶４４．８ｇ（０．２６４モル）を得た。２−アミノ−６−クロロプリンの精製収率は８８％であり、純度は９９．０％であった。
【００７１】
かくして得られた２−アミノ−６−クロロプリンの晶析スラリー中の結晶の平均粒子径は、実施例１と同様にして調べたところ、５５μｍであった。なお、乾燥時には、二次凝集物が認められなかった。
【００７２】
なお、得られた２−アミノ−６−クロロプリンの白色結晶のＩＲスペクトルを調べたところ、該白色結晶のＩＲスペクトルが、J. Pharm. Sci., 1968, 57(12),2056-61に記載の方法によって得られた２−アミノ−６−クロロプリンの結晶のＩＲスペクトルと一致したことから、得られた白色結晶は、２−アミノ−６−クロロプリンの結晶であることが確認された。
【００７３】
次に、得られた２−アミノ−６−クロロプリンの結晶０．８ｇを２３℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｇに添加し、攪拌して該結晶が完全に溶解するまでの時間を調べたところ、７分間を要した。
【００７４】
比較例２
従来法にしたがって、２−アミノ−６−クロロプリン５０．９ｇを２％水酸化ナトリウム水溶液９００ｇに溶解させた溶液に３６％塩酸４５．６ｇを添加し、晶析させた２−アミノ−６−クロロプリンの晶析スラリー５００ｍＬを、実施例１と同様にして、直径９ｃｍのヌッチェ漏斗を使用して濾取したところ、その濾取には、２０８秒間を要した。
【００７５】
乾燥後、得られた２−アミノ−６−クロロプリンの結晶の純度は、９７．０％であった。
【００７６】
得られた２−アミノ−６−クロロプリンの晶析スラリー中の結晶の平均粒子径は、５μｍであった。また、乾燥時には、二次凝集物が生じていた。
【００７７】
得られた２−アミノ−６−クロロプリンの結晶１．０ｇを２３℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｇに添加し、３０分間攪拌したが、二次凝集で生じた固い固体が溶け残った。
【００７８】
実施例３および比較例２（従来法）の結果から、実施例３の方法によれば、従来法と比べて、２−アミノ−６−クロロプリンの結晶の濾過に要する時間が大幅に短縮されたことから、２−アミノ−６−クロロプリンの結晶は、濾過性に優れたものであることがわかる。
【００７９】
また、実施例３および比較例２の結果から、実施例３の方法によれば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに対する溶解速度が非常に速い２−アミノ−６−クロロプリンの結晶を得ることができることがわかる。
【００８０】
実施例４
比較例２で得られた２−アミノ−６−クロロプリン１７．０ｇ（０．１モル）を２％水酸化ナトリウム水溶液３００．０ｇ（０．１５モル）に室温下で溶解させ、２−アミノ−６−クロロプリン溶液を調製した。
【００８１】
次に、水１００ｍＬ、塩化アンモニウム１６．１ｇ（０．３モル）および２８％アンモニア水３０．４ｇ（０．５モル）を混合し、４０〜７０℃に加温し、混合液を調製し、該混合液に前記２−アミノ−６−クロロプリン溶液を４０〜７０℃で、１〜２時間かけて滴下し、２−アミノ−６−クロロプリンを晶析させた。
【００８２】
滴下終了後、前記２−アミノ−６−クロロプリン溶液と前記アンモニアおよび塩化アンモニウムを含有する水溶液とを混合した混合物を４０〜７０℃で、０．５時間攪拌し、室温まで冷却し、前記混合物中に晶析している２−アミノ−６−クロロプリンの結晶を直径９ｃｍのヌッチェ漏斗を使用して濾取した。
【００８３】
濾取した結晶を、水を１５０ｍＬで２回およびメタノール１００ｍＬで２回洗浄し、洗浄した結晶を減圧下で乾燥し、２−アミノ−６−クロロプリンの白色の結晶１５．１ｇ（０．０８９モル）を得た。２−アミノ−６−クロロプリンの精製収率は、８９％であり、純度は９９．７％であった。
【００８４】
得られた２−アミノ−６−クロロプリンの晶析スラリー中の結晶の平均粒子径は、実施例１と同様にして調べたところ、５５μｍであった。なお、乾燥時には、二次凝集物が認められなかった。
【００８５】
次に、得られた２−アミノ−６−ヨードプリンの結晶１．０ｇを２３℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｇに添加し、攪拌して該結晶が完全に溶解するまでの時間を調べたところ、７分間を要した。
【００８６】
実施例４および比較例２（従来法）の結果から、実施例３の方法によれば、従来法で得られた２−アミノ−６−クロロプリンの結晶の純度を大幅に向上させることができることがわかる。
【００８７】
実施例５
製造例３で得られたグアニン４５．３ｇ（０．３モル）を２％水酸化ナトリウム水溶液１２００．０ｇ（０．６モル）に室温下で溶解させ、グアニン溶液を調製した。
【００８８】
次に、水３００ｍＬ、塩化アンモニウム４８．４ｇ（０．９モル）および２８％アンモニア水９１．２ｇ（１．５０モル）を混合し、４０〜７０℃に加温し、混合液を調製し、該混合液に前記グアニン溶液を４０〜７０℃で、１〜２時間かけて滴下し、グアニンを晶析させた。
【００８９】
滴下終了後、晶析させた混合物を４０〜７０℃で０．５時間攪拌し、室温まで冷却し、前記混合物に晶析しているグアニンの結晶を直径９ｃｍのヌッチェ漏斗を使用して濾取した。グアニンの晶析スラリー５００ｍＬを濾取する際には、３０２秒間を要した。
【００９０】
次に濾取した結晶を水１５０ｍＬで２回およびメタノール１００ｍＬで２回洗浄し、洗浄した結晶を減圧下で乾燥し、グアニンの白色の結晶４４．８ｇ（０．２９６モル）を得た。グアニンの精製収率は９８．８％であり、純度は９９．５％であった。
【００９１】
得られたグアニンの晶析スラリー中の結晶の平均粒子径は、実施例１と同様にして調べたところ、１１μｍであった。また、乾燥時には、二次凝集物が認められなかった。
【００９２】
なお、得られたグアニンの白色結晶のＩＲスペクトルを調べたところ、得られた白色結晶のＩＲスペクトルは、特開昭５９−１６８９１号公報に記載の方法によって得られたグアニンの結晶のＩＲスペクトルと一致したことから、得られた白色結晶はグアニンの結晶であることが確認された。
【００９３】
比較例３
従来法にしたがって、グアニン１５．１ｇを２％水酸化ナトリウム水溶液４００ｇに溶解させた溶液に３６％塩酸２０．３ｇを添加し、晶析させたグアニンの晶析スラリー５００ｍＬを実施例１と同様にして、直径９ｃｍのヌッチェ漏斗を使用して濾取したところ、その濾取には３７８秒間を要した。乾燥後、得られたグアニンの結晶の純度は、９９．０％であった。
【００９４】
得られたグラニンの晶析スラリー中の結晶の平均粒子径は、実施例１と同様にして調べたところ、１μｍであった。なお、乾燥時には、二次凝集が生じていた。
【００９５】
実施例５および比較例３（従来法）の結果から、実施例５の方法によれば、従来法で得られたグアニンの結晶の純度を高め、結晶の濾過速度を向上させることができることがわかる。
【００９６】
【発明の効果】
本発明の２−アミノ−６置換プリンの精製方法によれば、比較的大きな粒子径を有する２−アミノ−６置換プリンが得られるので、２−アミノ−６置換プリンの結晶の二次凝集物を生じがたく、濾過する際の濾過性に優れ、しかも各種溶媒に対して速い溶解速度を呈する２−アミノ−６置換プリンの結晶を高純度で得ることができるという効果が奏される。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for purifying 2-amino-6-substituted purines. More specifically, the present invention relates to a method for purifying 2-amino-6-substituted purines that are useful as intermediates for nucleic acid antiviral drugs.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, nucleic acid antiviral drugs having a guanyl substituent are known as antiviral drugs against murine leukemia virus, human immunodeficiency virus, etc., and 2 useful intermediates for synthesizing the nucleic acid antiviral drugs are known. -Amino-6-substituted purines are used (JP-A-6-206879).
[0003]
The 2-amino-6-substituted purine is prepared by, for example, dissolving 2-amino-6-substituted purine in an aqueous sodium hydroxide solution or an aqueous potassium hydroxide solution, and adding an acid such as hydrochloric acid or acetic acid to the obtained aqueous solution. The pH is adjusted to around 7.5 and purified by crystallization (WO 94/077892 pamphlet).
[0004]
However, since the crystal particles of 2-amino-6-substituted purine purified by the above method are very fine, when the crystals are collected by filtration, the filterability is poor and the filtration takes a long time. is there.
[0005]
In the above method, when the collected crystals are dried, the crystals of 2-amino-6-substituted purine are secondarily aggregated, and the secondary aggregates thus produced are very hard masses. In addition, since the dissolution rate in various solvents is slow, there is a drawback in that the secondary aggregate must be subjected to a complicated operation such as pulverization in advance.
[0006]
Furthermore, this method has a drawback that it is impossible to obtain a high purity 2-amino-6-substituted purine that does not contain coloring components, 2-amino-6-substituted purine analogs, and the like.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention has been made in view of the above prior art, and purifies 2-amino-6-substituted purines with high operability with high operability and a high dissolution rate in various solvents without causing secondary aggregation. An object is to provide a method that can be used.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
That is, the gist of the present invention is as follows.
[1] General formula (I):
[0009]
[Chemical 2]

[0010]
(Wherein X represents a hydroxyl group, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom)
The 2-amino-6-substituted purine represented by the formula is dissolved in an aqueous solution of an alkali metal hydroxide, and the resulting 2-amino-6-substituted purine solution is mixed with an aqueous solution containing ammonia and ammonium chloride. A method for purifying 2-amino-6-substituted purines, and
[2] The temperature of the aqueous solution containing ammonia and ammonium chloride when mixing the 2-amino-6-substituted purine solution and the aqueous solution containing ammonia and ammonium chloride is 40 to 70 ° C. Method for purifying 2-amino-6-substituted purine solution
About.
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
According to the purification method of the present invention, as described above,
Formula (I):
[0012]
[Chemical 3]

[0013]
(Wherein X represents a hydroxyl group, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom)
By dissolving 2-amino-6-substituted purine represented by the following formula in an aqueous solution of an alkali metal hydroxide, and mixing the resulting 2-amino-6-substituted purine solution with an aqueous solution containing ammonia and ammonium chloride, 2-Amino-6-substituted purines can be purified.
[0014]
The present invention has one major feature in that an aqueous solution containing ammonia and ammonium chloride is used as described above. When such an aqueous solution is used, it is surprisingly possible to obtain purified 2-amino-6-substituted purine as crystals with high operability and high purity without causing secondary aggregation.
[0015]
The 2-amino-6-substituted purine is a known method, for example, a method described in International Publication No. 94/07892 pamphlet, J. Pharm. Sci., 1968, 57 (2), p. Hereinafter, it can be obtained by a conventional method).
[0016]
The 2-amino-6-substituted purine is first dissolved in an aqueous solution of an alkali metal hydroxide.
[0017]
The temperature at which the 2-amino-6-substituted purine is dissolved in an aqueous solution of an alkali metal hydroxide is not particularly limited, and is usually about 3 to 30 ° C.
[0018]
Preferred examples of the alkali metal hydroxide include sodium hydroxide and potassium hydroxide.
[0019]
The amount of the alkali metal hydroxide used is preferably 0.5 mol or more, and more preferably 1 mol or more, with respect to 1 mol of the 2-amino-6-substituted purine, from the viewpoint of economy. In particular, it is preferably 4 mol or less.
[0020]
The alkali metal hydroxide is used as an aqueous solution of an alkali metal hydroxide.
[0021]
The concentration of the alkali metal hydroxide aqueous solution is preferably 0.5% by weight or more, especially 1% by weight or more, particularly 40% by weight or less, especially 20% by weight, from the viewpoint of economy considering volumetric efficiency. The following is preferable.
[0022]
An aqueous solution of an alkali metal hydroxide in which 2-amino-6-substituted purine is dissolved is mixed with an aqueous solution containing ammonia and ammonium chloride.
[0023]
The ammonia can usually be used as an aqueous solution or a gas.
[0024]
The concentration of ammonia is not particularly limited, and is preferably 5% by weight or more, particularly 10% by weight or more from the viewpoint of economy considering volumetric efficiency, and 100% by weight from the viewpoint of availability. Hereinafter, it is particularly preferable that the content is 30% by weight or less.
[0025]
From the economical viewpoint, the amount of ammonia used is preferably 1 mol or more, especially 3 mol or more, preferably 15 mol or less, especially 10 mol or less, per 1 mol of the 2-amino-6-substituted purine. It is preferable to adjust so that it becomes.
[0026]
The ammonium chloride is not particularly limited, and commercially available products can be used.
[0027]
From the economical viewpoint, the amount of ammonium chloride used is preferably 1 mol or more, especially 1.5 mol or more, and preferably 10 mol or less, especially 5 with respect to 1 mol of the 2-amino-6-substituted purine. It is preferably less than or equal to a mole. When the amount of ammonium chloride used is less than the amount of alkali metal hydroxide used to dissolve 2-amino-6-substituted purine, the purification yield of 2-amino-6-substituted purine May decrease, so that it is preferable that the amount is excessive rather than the amount of alkali metal hydroxide used.
[0028]
In the present invention, an alkali metal hydroxide aqueous solution in which 2-amino-6-substituted purine is dissolved and ammonia are mixed and then mixed with an aqueous ammonium chloride solution, or a 2-amino-6-substituted purine solution and ammonium chloride are mixed. After mixing the aqueous solution, instead of mixing with ammonia, the method of mixing the 2-amino-6-substituted purine solution with the aqueous solution containing the ammonia and ammonium chloride is employed. Crystals of amino-6-substituted purine can be crystallized while growing, and crystals having better filterability than crystals obtained by the conventional method can be obtained. It has the excellent property that it is difficult to cause aggregation and the related substances and coloring components of 2-amino-6-substituted purine are removed to the filtrate and the purification efficiency is high. It is revealed.
[0029]
The aqueous solution containing ammonia and ammonium chloride imparts appropriate solubility to 2-amino-6-substituted purine and can be crystallized while growing crystals. It is preferable that 1 to 50% by weight of ammonium is contained, and the total content of ammonia and ammonium chloride is 80% by weight or less.
[0030]
An aqueous solution of an alkali metal hydroxide in which the 2-amino-6-substituted purine is dissolved and an aqueous solution containing ammonia and ammonium chloride are mixed, and the 2-amino-6-substituted purine is dissolved from the aqueous solution of the alkali metal hydroxide. The 2-amino-6-substituted purine can be purified by precipitating the crystals.
[0031]
When mixing the aqueous solution of alkali metal hydroxide in which the 2-amino-6-substituted purine is dissolved and the aqueous solution containing ammonia and ammonium chloride, for example, the aqueous solution containing ammonia and ammonium chloride is mixed with the aqueous solution containing ammonia and ammonium chloride. It is preferable that an aqueous solution of an alkali metal hydroxide in which the 2-amino-6-substituted purine is dissolved is dropped from the viewpoint of obtaining a crystal excellent in filterability.
[0032]
When mixing the aqueous solution of alkali metal hydroxide in which the 2-amino-6-substituted purine is dissolved and the aqueous solution containing ammonia and ammonium chloride, the temperature of the 2-amino-6-substituted purine solution is In general, the temperature of the aqueous solution containing ammonia and ammonium chloride may be about 3 to 30 ° C. The temperature of the aqueous solution containing 2-amino-6-substituted purine to be crystallized is 40 ° C. Above all, it is preferably 50 ° C. or higher, and from the viewpoint of preventing ammonia from vaporizing and dissipating, it is preferably 70 ° C. or lower, especially 65 ° C. or lower.
[0033]
After mixing an aqueous solution of an alkali metal hydroxide in which the 2-amino-6-substituted purine is dissolved and an aqueous solution containing the ammonia and ammonium chloride, it is usually uniform for about 0.5 to 3 hours. It is preferable to stir the mixed solution so as to obtain a composition.
[0034]
After mixing the aqueous solution of alkali metal hydroxide in which the 2-amino-6-substituted purine is dissolved and the aqueous solution containing the ammonia and ammonium chloride, the 2-amino-6-substituted purine is obtained with a high purification yield. Therefore, it is preferable to cool such a solution to 70 ° C. or lower, for example, to about room temperature.
[0035]
After cooling, the obtained 2-amino-6-substituted purine crystals can be recovered by filtering using a filter such as filter paper.
[0036]
The 2-amino-6-substituted purine crystals collected by filtration can be recovered as white crystals of 2-amino-6-substituted purine by appropriately washing with a solvent such as water and methanol and then drying under reduced pressure. it can.
[0037]
The average particle diameter of the 2-amino-6-substituted purine crystals thus obtained is 10 to 70 μm when measured according to the laser light diffraction scattering method, and the 2-amino-6-substituted purine crystals obtained by the conventional method Compared with an average particle size of 3-5 μm, it is very large. Therefore, the 2-amino-6-substituted purine crystals obtained by the production method of the present invention are more excellent in filterability than the 2-amino-6-substituted purine obtained by the conventional method.
[0038]
Further, since the 2-amino-6-substituted purine crystals have a large average particle diameter as described above, the secondary of the 2-amino-6-substituted purine crystals is obtained at the stage of drying the 2-amino-6-substituted purine crystals. Since aggregates hardly occur, the dissolution rate is very high in various solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide and the like.
[0039]
In addition, the 2-amino-6-substituted purine crystals obtained by the conventional method contain impurities such as coloring components and related substances. The 2-amino-6-substituted purine containing such impurities is also included. Is purified by the purification method of the present invention, these impurities are removed and 2-amino-6-substituted purine having high purity can be obtained.
[0040]
As described above, according to the method for purifying 2-amino-6-substituted purine of the present invention, 2-amino-6-substituted purine having a relatively large particle diameter can be obtained, so that it has excellent filterability during filtration. Further, it is possible to obtain a 2-amino-6-substituted purine crystal with high purity, which is difficult to produce secondary aggregates upon drying and which exhibits a high dissolution rate in various solvents.
[0041]
The thus obtained crystal of 2-amino-6-substituted purine is a compound that can be suitably used, for example, as an intermediate of a nucleic acid antiviral agent.
[0042]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited only to this Example.
[0043]
Production Example 1 [Production of 2-amino-6-iodopurine]
Crude 2-amino-6-iodopurine was prepared according to the method described in J. Pharm. Sci., 1968, 57 (2), p.2056-61.
The purity of the obtained crude 2-amino-6-iodopurine was 95.0%.
[0044]
The purity of the crystal was measured from the area ratio (percentage) of each peak obtained by liquid chromatography analysis (LC analysis).
[0045]
Production Example 2 [Production of 2-amino-6-chloropurine]
Crude 2-amino-6-chloropurine was prepared according to the method described in J. Pharm. Sci., 1968, 57 (2), p.2056-61.
The purity of the obtained crude 2-amino-6-chloropurine was 92.0%.
[0046]
Production Example 3 [Production of Guanine]
Crude guanine (a compound in which X is a hydroxyl group in general formula (I)) was prepared according to the method described in JP-A-59-16891.
The purity of the obtained crude guanine was 99.0%.
[0047]
Example 1
78.3 g (0.30 mol) of 2-amino-6-iodopurine obtained in Production Example 1 was dissolved in 900.0 g (0.45 mol) of 2% aqueous sodium hydroxide solution at room temperature. A -6-iodopurine solution was prepared.
[0048]
Next, 300 mL of water, 48.4 g (0.90 mol) of ammonium chloride, and 91.2 g (1.50 mol) of 28% aqueous ammonia are mixed and heated to 40 to 70 ° C. to prepare a mixed solution. The 2-amino-6-iodopurine solution was added dropwise to the mixture at 40 to 70 ° C. over 1 to 2 hours to crystallize 2-amino-6-iodopurine.
[0049]
After completion of the dropwise addition, the crystallized mixture was stirred at 40 to 70 ° C. for 0.5 hour, cooled to room temperature, and crystals of 2-amino-6-iodopurine crystallized in the mixture had a diameter of 9 cm. Filtered using a Nutsze funnel. It took 63 seconds to filter out 500 mL of the crystallization slurry of 2-amino-6-iodopurine.
[0050]
Next, the crystals collected by filtration were washed twice with 150 mL of water and twice with 100 mL of methanol, and the washed crystals were dried under reduced pressure to obtain 70.5 g (0 of white crystals of 2-amino-6-iodopurine). .27 mol) was obtained. The yield of 2-amino-6-iodopurine was 90% and the purity was 99.5%.
[0051]
The average particle size of the crystals in the crystallization slurry of 2-amino-6iodopurine thus obtained was measured using a particle size distribution measuring apparatus [manufactured by Shimadzu Corporation, trade name: SALD-1100]. Met. In addition, secondary aggregation was not recognized at the time of drying.
[0052]
In addition, when the IR spectrum of the obtained white crystals of 2-amino-6-iodopurine was examined, the obtained white crystals were described in J. Pharm. Sci. 1968, 57 (12), 2056-61. Since it coincided with the IR spectrum of the 2-amino-6-iodopurine crystal obtained by the method, it was confirmed to be a 2-amino-6-iodopurine crystal.
[0053]
Next, 1.09 g of the obtained 2-amino-6-iodopurine crystals were added to 40 g of N, N-dimethylformamide at 23 ° C., and the time until the crystals were completely dissolved was determined by stirring. However, it took 40 seconds.
[0054]
Comparative Example 1
According to a conventional method, 25.6 g of 36% hydrochloric acid was added to a solution prepared by dissolving 78.3 g of 2-amino-6-iodopurine in 900 g of a 2% aqueous sodium hydroxide solution, and crystallized. When 500 mL of a pudding crystallization slurry was filtered using a Nutsze funnel having a diameter of 9 cm in the same manner as in Example 1, it took 252 seconds to filter.
[0055]
After drying, the purity of the resulting 2-amino-6-iodopurine crystals was 97.0%.
[0056]
When the average particle size of the crystals in the obtained 2-amino-6-iodopurine crystallization slurry was examined in the same manner as in Example 1, it was 5 μm. In addition, secondary agglomerates were generated during drying.
[0057]
Next, 1.0 g of the obtained 2-amino-6-iodopurine crystals was added to 40 g of N, N-dimethylformamide at 23 ° C. and stirred for 30 minutes, but the hard particles produced by secondary aggregation were dissolved. The remaining.
[0058]
From the results of Example 1 and Comparative Example 1 (conventional method), according to the method of Example 1, the time required for the filtration of 2-amino-6-iodopurine crystals is greatly reduced compared to the conventional method. This indicates that 2-amino-6-iodopurine crystals are excellent in filterability.
[0059]
Further, from the results of Example 1 and Comparative Example 1, according to the method of Example 1, it is possible to obtain 2-amino-6-iodopurine crystals having a very high dissolution rate in N, N-dimethylformamide. I understand.
[0060]
Example 2
26.1 g (0.1 mol) of 2-amino-6-iodopurine obtained in Comparative Example 1 was dissolved in 300.0 g (0.15 mol) of 2% aqueous sodium hydroxide solution at room temperature. A -6-iodopurine solution was prepared.
[0061]
Next, 100 mL of water, 16.1 g (0.3 mol) of ammonium chloride and 30.4 g (0.5 mol) of 28% aqueous ammonia are mixed and heated to 40 to 70 ° C. to prepare a mixed solution. The 2-amino-6-iodopurine solution was added dropwise to the mixture at 40 to 70 ° C. over 1 to 2 hours to crystallize 2-amino-6-iodopurine.
[0062]
After completion of the dropwise addition, the mixture obtained by mixing the 2-amino-6-iodopurine solution and the aqueous solution containing ammonia and ammonium chloride was stirred at 40 to 70 ° C. for 0.5 hours, cooled to room temperature, The crystals of 2-amino-6-iodopurine crystallized in 1 were collected by filtration using a Nutsze funnel having a diameter of 9 cm.
[0063]
The crystals collected by filtration were washed twice with 150 mL of water and twice with 100 mL of methanol, and the washed crystals were dried under reduced pressure to give 23.5 g (0.09 mol) of white crystals of 2-amino-6-iodopurine. ) The purification yield of 2-amino-6-iodopurine was 90.0%, and the purity was 99.5%.
[0064]
When the average particle size of the crystals in the obtained crystallization slurry of 2-amino-6-iodopurine was examined in the same manner as in Example, it was 13 μm. In addition, the secondary aggregate was not recognized at the time of drying.
[0065]
Next, 1.0 g of the obtained 2-amino-6-iodopurine crystal was added to 40 g of N, N-dimethylformamide at 23 ° C., and the time until the crystal was completely dissolved by stirring was examined. However, it took 40 seconds.
[0066]
From the results of Example 2 and Comparative Example 1 (conventional method), according to the method of Example 2, the purity of 2-amino-6-iodopurine crystals obtained by the conventional method can be greatly improved. I understand.
[0067]
Example 3
2-Amino-6-chloropurine 50.9 g (0.3 mol) obtained in Production Example 2 was dissolved in 900.0 g (0.45 mol) of 2% aqueous sodium hydroxide at room temperature to give 2-amino A -6-chloropurine solution was prepared.
[0068]
Next, 300 mL of water, 48.4 g (0.90 mol) of ammonium chloride, and 91.2 g (1.50 mol) of 28% aqueous ammonia are mixed and heated to 40 to 70 ° C. to prepare a mixed solution. The 2-amino-6-chloropurine was added dropwise to the mixture at 40 to 70 ° C. over 1 to 2 hours to crystallize 2-amino-6-chloropurine.
[0069]
After completion of the dropwise addition, the crystallized mixture was stirred at 40 to 70 ° C. for 0.5 hour, cooled to room temperature, and 2-amino-6-chloropurine crystals crystallized in the mixture had a diameter of 9 cm. Filtered using a Nutsche funnel. It took 28 seconds to filter out 500 mL of the crystallization slurry of 2-amino-6-chloropurine.
[0070]
Next, the crystals collected by filtration were washed twice with 150 mL of water and twice with 100 mL of methanol, and the washed crystals were dried under reduced pressure to give 44.8 g (0.264) of white crystals of 2-amino-6-chloropurine. Mol). The purification yield of 2-amino-6-chloropurine was 88% and the purity was 99.0%.
[0071]
When the average particle size of the crystals in the crystallization slurry of 2-amino-6-chloropurine thus obtained was examined in the same manner as in Example 1, it was 55 μm. In addition, the secondary aggregate was not recognized at the time of drying.
[0072]
When the IR spectrum of the obtained white crystal of 2-amino-6-chloropurine was examined, the IR spectrum of the white crystal was found in J. Pharm. Sci., 1968, 57 (12), 2056-61. Since the IR spectrum of the 2-amino-6-chloropurine crystal obtained by the described method coincided with the IR spectrum, the obtained white crystal was confirmed to be a 2-amino-6-chloropurine crystal. .
[0073]
Next, 0.8 g of the obtained 2-amino-6-chloropurine crystal was added to 100 g of N, N-dimethylformamide at 23 ° C., and the time until the crystal was completely dissolved by stirring was examined. However, it took 7 minutes.
[0074]
Comparative Example 2
According to a conventional method, 25.6 g of 36% hydrochloric acid was added to a solution prepared by dissolving 50.9 g of 2-amino-6-chloropurine in 900 g of a 2% aqueous sodium hydroxide solution, and crystallized. When 500 mL of a chloropurine crystallization slurry was filtered using a Nutsche funnel having a diameter of 9 cm in the same manner as in Example 1, it took 208 seconds to filter.
[0075]
After drying, the purity of the resulting 2-amino-6-chloropurine crystals was 97.0%.
[0076]
The average particle size of the crystals in the resulting crystallization slurry of 2-amino-6-chloropurine was 5 μm. In addition, secondary agglomerates were generated during drying.
[0077]
1.0 g of the resulting 2-amino-6-chloropurine crystal was added to 100 g of N, N-dimethylformamide at 23 ° C. and stirred for 30 minutes, but a hard solid produced by secondary aggregation remained undissolved.
[0078]
From the results of Example 3 and Comparative Example 2 (conventional method), according to the method of Example 3, the time required for filtration of 2-amino-6-chloropurine crystals is greatly reduced as compared with the conventional method. From this, it can be seen that the crystals of 2-amino-6-chloropurine are excellent in filterability.
[0079]
Moreover, from the results of Example 3 and Comparative Example 2, according to the method of Example 3, it is possible to obtain 2-amino-6-chloropurine crystals having a very high dissolution rate in N, N-dimethylformamide. I understand.
[0080]
Example 4
2-Amino-6-chloropurine 17.0 g (0.1 mol) obtained in Comparative Example 2 was dissolved in 300.0 g (0.15 mol) of 2% aqueous sodium hydroxide at room temperature, A -6-chloropurine solution was prepared.
[0081]
Next, 100 mL of water, 16.1 g (0.3 mol) of ammonium chloride and 30.4 g (0.5 mol) of 28% aqueous ammonia are mixed and heated to 40 to 70 ° C. to prepare a mixed solution. The 2-amino-6-chloropurine solution was added dropwise to the mixture at 40 to 70 ° C. over 1 to 2 hours to crystallize 2-amino-6-chloropurine.
[0082]
After completion of the dropwise addition, the mixture obtained by mixing the 2-amino-6-chloropurine solution and the aqueous solution containing ammonia and ammonium chloride was stirred at 40 to 70 ° C. for 0.5 hour, cooled to room temperature, and the mixture Crystals of 2-amino-6-chloropurine crystallized therein were collected by filtration using a Nutsche funnel having a diameter of 9 cm.
[0083]
The crystals collected by filtration were washed twice with 150 mL of water and twice with 100 mL of methanol, and the washed crystals were dried under reduced pressure to give 15.1 g (0.089) of white crystals of 2-amino-6-chloropurine. Mol). The purification yield of 2-amino-6-chloropurine was 89% and the purity was 99.7%.
[0084]
When the average particle size of the crystals in the obtained crystallization slurry of 2-amino-6-chloropurine was examined in the same manner as in Example 1, it was 55 μm. In addition, the secondary aggregate was not recognized at the time of drying.
[0085]
Next, 1.0 g of the resulting 2-amino-6-iodopurine crystal was added to 100 g of N, N-dimethylformamide at 23 ° C., and the time until the crystal was completely dissolved was determined by stirring. However, it took 7 minutes.
[0086]
From the results of Example 4 and Comparative Example 2 (conventional method), according to the method of Example 3, the purity of 2-amino-6-chloropurine crystals obtained by the conventional method can be greatly improved. I understand.
[0087]
Example 5
45.3 g (0.3 mol) of guanine obtained in Production Example 3 was dissolved in 1200.0 g (0.6 mol) of 2% aqueous sodium hydroxide solution at room temperature to prepare a guanine solution.
[0088]
Next, 300 mL of water, 48.4 g (0.9 mol) of ammonium chloride, and 91.2 g (1.50 mol) of 28% aqueous ammonia are mixed and heated to 40 to 70 ° C. to prepare a mixed solution. The said guanine solution was dripped at this mixed liquid at 40-70 degreeC over 1-2 hours, and the guanine was crystallized.
[0089]
After completion of the dropwise addition, the crystallized mixture was stirred at 40 to 70 ° C. for 0.5 hour, cooled to room temperature, and guanine crystals crystallized in the mixture were collected by filtration using a Nutsche funnel having a diameter of 9 cm. did. It took 302 seconds to filter out 500 mL of the guanine crystallization slurry.
[0090]
The crystals collected by filtration were washed twice with 150 mL of water and twice with 100 mL of methanol, and the washed crystals were dried under reduced pressure to obtain 44.8 g (0.296 mol) of white guanine crystals. The purification yield of guanine was 98.8%, and the purity was 99.5%.
[0091]
When the average particle size of the crystals in the obtained guanine crystallization slurry was examined in the same manner as in Example 1, it was 11 μm. In addition, secondary agglomerates were not observed during drying.
[0092]
When the IR spectrum of the obtained white crystal of guanine was examined, the IR spectrum of the obtained white crystal was the same as the IR spectrum of the guanine crystal obtained by the method described in JP-A-59-16891. From the coincidence, it was confirmed that the obtained white crystals were guanine crystals.
[0093]
Comparative Example 3
According to the conventional method, 20.3 g of 36% hydrochloric acid was added to a solution of 15.1 g of guanine dissolved in 400 g of 2% aqueous sodium hydroxide solution, and 500 mL of crystallization slurry of guanine crystallized in the same manner as in Example 1. Then, when it was filtered using a Nutsche funnel having a diameter of 9 cm, it took 378 seconds to filter. After drying, the purity of the resulting guanine crystals was 99.0%.
[0094]
When the average particle size of the crystals in the obtained granine crystallization slurry was examined in the same manner as in Example 1, it was 1 μm. In addition, secondary aggregation occurred during drying.
[0095]
From the results of Example 5 and Comparative Example 3 (conventional method), it can be seen that according to the method of Example 5, the purity of the guanine crystals obtained by the conventional method can be increased and the filtration rate of the crystals can be improved. .
[0096]
【The invention's effect】
According to the method for purifying 2-amino-6-substituted purine of the present invention, 2-amino-6-substituted purine having a relatively large particle size can be obtained. The 2-amino-6-substituted purine crystals having excellent filterability during filtration and exhibiting a high dissolution rate in various solvents can be obtained with high purity.

Claims (2)

Formula (I):

(Wherein X represents a hydroxyl group, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom)
The 2-amino-6-substituted purine represented by the formula is dissolved in an aqueous solution of an alkali metal hydroxide, and the resulting 2-amino-6-substituted purine solution is mixed with an aqueous solution containing ammonia and ammonium chloride. A method for purifying 2-amino-6-substituted purine. The temperature of the aqueous solution containing ammonia and ammonium chloride when mixing the 2-amino-6-substituted purine solution and the aqueous solution containing ammonia and ammonium chloride is 40 to 70 ° C. A method for purifying 6-substituted purines.