JP3927630B2 - Preventive and therapeutic agents for viral infections - Google Patents

Description

〔式中、-Ａ-は式
【化４３】

を意味し、Ｘ，Ｙはそれぞれ水素原子を表すかもしくは一緒になって単結合または式、
【化４４】

を意味し、Ｒ¹〜Ｒ⁸はそれぞれ同一または異なって1)水素原子、2)一般式
【化４５】

（式中、U¹は酸素原子または硫黄原子を意味し、Ｒ⁹は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基、または一般式
【化４６】

[式中、nは０〜６の整数を意味し、Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹はそれぞれ同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基を意味する]で表される基を意味する）で表される基、3)一般式
【化４７】

(式中、mは０〜６の整数を意味し、Ｒ¹²，Ｒ¹³はそれぞれ同一もしくは異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基、または一緒になって置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル基を意味する)で表される基、4)一般式
【化４８】

（式中、U²は酸素原子または硫黄原子を意味し、Ｒ¹⁴は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基、または一般式
【化４９】

[式中、Ｒ¹⁵，Ｒ¹⁶はそれぞれ同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基を意味する]で表される基を意味する）で表される基、5)一般式
【化５０】

（式中、U³は酸素原子、窒素原子または硫黄原子を意味し、Ｖは置換基を有していてもよいＣ₀〜₆アルキレン基、置換基を有していてもよいＣ₂〜₆アルケニレン基、または置換基を有していてもよいＣ₂〜₆アルキニレン基を意味し、Ｗはa)水素原子、b)ハロゲン原子、c)一般式
【化５１】

[式中、Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸はそれぞれ同一もしくは異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基、または一緒になって置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル基を意味する]で表される基、d)シアノ基、e)置換基を有していてもよく一以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル基、f)置換基を有していてもよく一以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基、g)置換基を有していてもよいアシル基、h)水酸基、i)保護基で保護された水酸基、またはj)アジド基を意味する）で表される基、6)水酸基、7)保護基で保護された水酸基、8)アミノ基、9)保護基で保護されたアミノ基、または10)一般式
【化５２】

(式中、Ｒ¹⁹，Ｒ²⁰はそれぞれ同一または異なってa)水素原子、b)置換基を有していてもよい低級アルキル基、c)置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、d)置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基、またはe)一般式
【化５３】

[式中、U⁴は酸素原子または硫黄原子を意味し、Ｒ²¹はそれぞれ同一または異なってi)水素原子、ii)置換基を有していてもよい低級アルキル基、iii)置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル基、iv)置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基、v)置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリールオキシ基、またはvi)一般式
【化５４】

{式中、Ｒ²²，Ｒ²³はそれぞれ同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を意味する}で表される基を意味する]で表される基を意味する）で表される基を意味する〕で表されるベンゼン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物からなる医薬、医薬がウイルス疾患の予防・治療剤である前記のベンゼン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物からなる医薬、ウイルスがＣ型肝炎ウイルスである前記のベンゼン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物からなる医薬であり、一般式
【化５５】

〔式中、Ａ²は式
【化５６】

を意味し、Ｒ²⁵，Ｒ²⁸はそれぞれ同一または異なって水素原子、水酸基、チオール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アルキル（チオカルボニル）基、低級アシルオキシ基、低級アルキル（チオカルボニル）オキシ基、または一般式
【化５７】

（式中、U¹⁰は酸素原子または硫黄原子を意味し、V¹⁰は置換基を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよい低級アルケニレン基、置換基を有していてもよい低級アルキニレン基を意味し、W¹⁰は一般式、
【化５８】

[式中R²⁹，R³⁰は同一または異なって水素原子、低級アルキル基、または一緒になって置換されていても良く１以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル基を意味する］で表される基、シアノ基、アジド基、ハロゲン原子、水酸基、保護基で保護された水酸基、置換されていても良く１以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル基、または置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基を意味する）で表される基を意味し、Ｒ²⁶，Ｒ²⁷は水素原子、水酸基、チオール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アルキル（チオカルボニル）基、低級アシルオキシ基、低級アルキル（チオカルボニル）オキシ基、または一般式
【化５９】

（式中、U²⁰は酸素原子または硫黄原子を意味し、V²⁰は置換基を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよい低級アルケニレン基、置換基を有していてもよい低級アルキニレン基を意味し、W²⁰はシアノ基、アジド基、ハロゲン原子、水酸基、保護基で保護された水酸基、置換されていても良く１以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基を意味する）で表される基を意味する〕で表されるフルオレン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物であり、一般式
【化６０】

〔式中、Ａ³は式
【化６１】

を意味し、Ａ⁴は式
【化６２】

を意味し、Ｒ³¹〜Ｒ³⁴は同一または異なって水素原子、チオール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アルキル（チオカルボニル）基、低級アシルオキシ基、低級アルキル（チオカルボニル）オキシ基、または一般式
【化６３】

（式中、U³⁰は酸素原子または硫黄原子を意味し、V³⁰は置換基を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよい低級アルケニレン基、置換基を有していてもよい低級アルキニレン基を意味し、W³⁰は一般式
【化６４】

[式中、R³⁵，R³⁶は同一もしくは異なって水素原子、低級アルキル基、または一緒になって置換されていても良く１以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル基を意味する]で表される基、シアノ基、アジド基、ハロゲン原子、水酸基、保護基で保護された水酸基、置換されていても良く１以上のヘテロ原子を有していてもよい４員以上のシクロアルキル基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基を意味する）で表される基を意味する〕で表されるベンゾテトラリン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物に関する。
【０００９】
次に、本願発明たる医薬もしくはウイルス疾患の予防・治療剤として有用な化合物分をあげると、好ましくは、一般式
【化６５】

〔式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，Ｒ¹〜Ｒ⁸は前記定義に同じ基を示す。以下同様である。〕で表される化合物群であり、例示すれば、
【化６６】

【００１０】
からなる化合物群であり、より好ましくは
【化６７】

〔式中、Ａ²〜Ａ⁴は前記定義に同じ基を示す。〕であり、より好ましくは
【化６８】

【００１１】
さらに好ましくは、
【化６９】

からなる化合物群であり、特に好ましくは
【００１２】
【化７０】

からなる化合物群であり、最も好ましくは、
【００１３】
【化７１】

からなる群より選ばれる化合物である。
【００１４】
以下本明細書中で使用されている語句について詳細に説明する。
【００１５】
次の一般式
【化７２】

においてＸ，Ｙが一緒になって単結合を意味する場合とは、すなわち、以下の一般式
【化７３】

で表される化合物を意味する。
【００１６】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などがあげられる。
【００１７】
低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、sec-ペンチル基、t-ペンチル基、ネオペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、i-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,2,2-トリメチルプロピル基、1-エチル-1-メチルプロピル基、1-エチル-2-メチルプロピル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、sec-ペンチル基、t-ペンチル基、ネオペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、i-ヘキシル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基であり、もっとも好ましくはメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基である。
【００１８】
シクロアルキル基とは、前記低級アルキル基に対応する環状のアルキル基を示し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられ、好ましくはシクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられる。
【００１９】
低級アルコキシ基とは前記低級アルキル基に対応するものを示し、具体的には例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、i-ペンチルオキシ基、sec-ペンチルオキシ基、t-ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、1-メチルブトキシ基、2-メチルブトキシ基、1,1-ジメチルプロポキシ基、1,2-ジメチルプロポキシ基、n-ヘキシルオキシ基、i-ヘキシルオキシ基、1-メチルペンチルオキシ基、2-メチルペンチルオキシ基、3-メチルペンチルオキシ基、1,1-ジメチルブトキシ基、1,2-ジメチルブトキシ基、2,2-ジメチルブトキシ基、1,3-ジメチルブトキシ基、2,3-ジメチルブトキシ基、3,3-ジメチルブトキシ基、1-エチルブトキシ基、2-エチルブトキシ基、1,1,2-トリメチルプロポキシ基、1,2,2-トリメチルプロポキシ基、1-エチル-1-メチルプロポキシ基、1-エチル-2-メチルプロポキシ基などが挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、i-ペンチルオキシ基、sec-ペンチルオキシ基、t-ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、1-メチルブトキシ基、2-メチルブトキシ基、1,1-ジメチルプロポキシ基、1,2-ジメチルプロポキシ基、n-ヘキシルオキシ基、i-ヘキシルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基である。
【００２０】
低級アルキルチオ基とは前記低級アルキル基に対応するものを示し、具体的には例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、i-ブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、i-ペンチルチオ基、sec-ペンチルチオ基、t-ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、1-メチルブチルチオ基、2-メチルブチルチオ基、1,1-ジメチルプロピルチオ基、1,2-ジメチルプロピルチオ基、n-ヘキシルチオ基、i-ヘキシルチオ基、1-メチルペンチルチオ基、2-メチルペンチルチオ基、3-メチルペンチルチオ基、1,1-ジメチルブチルチオ基、1,2-ジメチルブチルチオ基、2,2-ジメチルブチルチオ基、1,3-ジメチルブチルチオ基、2,3-ジメチルブチルチオ基、3,3-ジメチルブチルチオ基、1-エチルブチルチオ基、2-エチルブチルチオ基、1,1,2-トリメチルプロピルチオ基、1,2,2-トリメチルプロピルチオ基、1-エチル-1-メチルプロピルチオ基、1-エチル-2-メチルプロピルチオ基などが挙げられ、好ましくは、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、i-ブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、i-ペンチルチオ基、sec-ペンチルチオ基、t-ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、1-メチルブチルチオ基、2-メチルブチルチオ基、1,1-ジメチルプロピルチオ基、1,2-ジメチルプロピルチオ基、n-ヘキシルチオ基、i-ヘキシルチオ基であり、より好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、i-ブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基であり、もっとも好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基である。
【００２１】
ヘテロ原子とは、具体的には酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン、砒素、アンチモン、ケイ素、ゲルマニウム、スズ、鉛、ホウ素、水銀などが挙げられ、好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子であり、より好ましくは窒素原子である。
【００２２】
また、置換基を有していてもよいとは、具体的には例えば、水酸基；チオール基；ニトロ基；モルホリノ基；チオモルホリノ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；ニトリル基；アジド基；ホルミル基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などのアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基などのアルケニル基；エチニル基、ブチニル基、プロパルギル基などのアルキニル基、低級アルキル基に対応するメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基などのハロゲノアルキル基：ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基などのヒドロキシアルキル基；グアニジノ基；ホルムイミドイル基；アセトイミドイル基；カルバモイル基；チオカルバモイル基；カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基などのカルバモイルアルキル基；チオカルバモイルメチル基、チオカルバモイルエチル基などのチオカルバモイルアルキル基；メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基などのアルキルカルバモイル基；メチルチオカルバモイル基、ジメチルチオカルバモイル基、メチルエチルチオカルバモイル基、ジエチルチオカルバモイル基などのアルキルチオカルバモイル基；カルバミド基；アセチル基などのアシル基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基などのアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基などのジアルキルアミノ基；アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基などのアミノアルキル基；カルボキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、プロポキシカルボニルエチル基などのアルコキシカルボニルアルキル基；メチルオキシメチル基、メチルオキシエチル基、エチルオキシメチル基、エチルオキシエチル基などのアルキルオキシアルキル基；メチルチオメチル基、メチルチオエチル基、エチルチオメチル基、エチルチオエチル基などのアルキルチオアルキル基；アミノメチルアミノメチル基、アミノエチルアミノメチル基などのアミノアルキルアミノアルキル基；メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基などのアルキルカルボニルオキシ基；オキシメチル基、ベンジルオキシエチルオキシエチル基などのアリールアルコキシアルコキシアルキル基；ヒドロキシエチルオキシメチル基、ヒドロキシエチルオキシエチル基などのヒドロキシアルコキシアルキル基；ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基、ベンジルオキシプロピル基などのアリールアルコキシアルキル基；トリメチルアンモニオ基、メチルエチルメチルアンモニオ基、トリエチルアンモニオ基などの第四級アンモニオ基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基；シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などのシクロアルケニル基；フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基などのアリール基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などのアルキルチオ基；フェニルチオ基、ピリジニルチオ基、チエニルチオ基、フリルチオ基、ピロリルチオ基などのアリールチオ基；ベンジル基、トリチル基、ジメトキシトリチル基などのアリール低級アルキル基；スルホニル基、メシル基、p-トルエンスルホニル基などの置換スルホニル基；ベンゾイル基などのアリロイル基；フルオロフェニル基、ブロモフェニル基などのハロゲノアリール基；メチレンジオキシ基などのオキシアルコキシ基等を挙げることができる。１以上の置換基を有していてもよいとは、これら基を任意に組み合わせて有していてもよいことを意味し、例えば水酸基，チオール基，ニトロ基，モルホリノ基，チオモルホリノ基，ハロゲン原子，ニトリル基，アジド基，ホルミル基，アミノ基，アルキルアミノ基，ジアルキルアミノ基，カルバモイル基，スルホニル基，アセチル基，アルキル基，アルコキシ基などの任意の基で置換されていても良いことを意味する。
【００２３】
アリール基とは、具体的には、例えばフェニル基、ペンテニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基などがあげられ好ましくはフェニル基があげられる。
【００２４】
１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基とは、具体的には例えばピラニル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、インドリル基などが挙げられ、好ましくはピリジル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基などが挙げられる。
【００２５】
アリールオキシ基とは、前記アリール基に対応するものを示し、具体的には例えば
フェニルオキシ基、インデニルオキシ基、ナフチルオキシ基などがあげられ好ましくはフェニルオキシ基があげられる。
１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリールオキシ基とは、前記１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基に対応するものを示し、具体的には例えばピラニルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、イソキサゾリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、フラザニルオキシ基、チアジアゾリルオキシ基、インドリルオキシ基などが挙げられ、好ましくはピリジルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、トリアゾリルオキシ基などが挙げられる。
【００２６】
アルキレン基とは、直鎖飽和炭化水素の両鎖端の炭素原子から水素原子を１個ずつ除いて誘導される２価の基をいい、具体的には、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられ、好ましくは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基等が挙げられる。
【００２７】
アルケニレン基とは、直鎖不飽和炭化水素の両鎖端の炭素原子から水素原子を１個ずつ除いて誘導される２価の基をいい、具体的には、例えばビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基等が挙げられ、好ましくはビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基であり、より好ましくはビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基であり、さらに好ましくはビニレン基、プロペニレン基であり、最も好ましくはビニレン基である。
【００２８】
アルキニレン基とは、直鎖不飽和炭化水素の両鎖端の炭素原子から水素原子を１個ずつ除いて誘導される２価の基をいい、具体的には、例えばエチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基、ヘキシニレン基等が挙げられ、好ましくはエチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基であり、より好ましくはエチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基であり、さらに好ましくはエチニレン基、プロピニレン基であり、最も好ましくはエチニレン基である。
【００２９】
アシル基とは、具体的には例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、ラウロイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、オレオイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトニル基、クロロホルミル基、ピルボイル基、オキザロ基、メトキサリル基、エトキサリル基、ベンゾイル基、トルオイル基、シンナモイル基、ナフトイル基、フタロイル基などが挙げられる。
低級アシル基とは、具体的には例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトニル基、クロロホルミル基、ピルボイル基、オキザロ基、メトキサリル基、エトキサリル基などが挙げられる。
低級アシルオキシ基とは、具体的には例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトニルオキシ基、クロロホルミルオキシ基、ピルボイルオキシ基、オキザロオキシ基、メトキサリルオキシ基、エトキサリルオキシ基などが挙げられる。
【００３０】
低級アルキル（チオカルボニル）基とは、前記低級アルキル基に対応するものを示し、具体的には例えばメチルチオカルボニル基、エチルチオカルボニル基、n-プロピルチオカルボニル基、i-プロピルチオカルボニル基、n-ブチルチオカルボニル基、i-ブチルチオカルボニル基、sec-ブチルチオカルボニル基、t-ブチルチオカルボニル基、n-ペンチルチオカルボニル基、i-ペンチルチオカルボニル基、sec-ペンチルチオカルボニル基、t-ペンチルチオカルボニル基、ネオペンチルチオカルボニル基、1-メチルブチルチオカルボニル基、2-メチルブチルチオカルボニル基、1,1-ジメチルプロピルチオカルボニル基、1,2-ジメチルプロピルチオカルボニル基、n-ヘキシルチオカルボニル基、i-ヘキシルチオカルボニル基、1-メチルペンチルチオカルボニル基、2-メチルペンチルチオカルボニル基、3-メチルペンチルチオカルボニル基、1,1-ジメチルブチルチオカルボニル基、1,2-ジメチルブチルチオカルボニル基、2,2-ジメチルブチルチオカルボニル基、1,3-ジメチルブチルチオカルボニル基、2,3-ジメチルブチルチオカルボニル基、3,3-ジメチルブチルチオカルボニル基、1-エチルブチルチオカルボニル基、2-エチルブチルチオカルボニル基、1,1,2-トリメチルプロピルチオカルボニル基、1,2,2-トリメチルプロピルチオカルボニル基、1-エチル-1-メチルプロピルチオカルボニル基、1-エチル-2-メチルプロピルチオカルボニル基などが挙げられ、好ましくは、メチルチオカルボニル基、エチルチオカルボニル基、n-プロピルチオカルボニル基、i-プロピルチオカルボニル基、n-ブチルチオカルボニル基、i-ブチルチオカルボニル基、sec-ブチルチオカルボニル基、t-ブチルチオカルボニル基、n-ペンチルチオカルボニル基、i-ペンチルチオカルボニル基、sec-ペンチルチオカルボニル基、t-ペンチルチオカルボニル基、ネオペンチルチオカルボニル基、1-メチルブチルチオカルボニル基、2-メチルブチルチオカルボニル基、1,1-ジメチルプロピルチオカルボニル基、1,2-ジメチルプロピルチオカルボニル基、n-ヘキシルチオカルボニル基、i-ヘキシルチオカルボニル基であり、より好ましくはメチルチオカルボニル基、エチルチオカルボニル基、n-プロピルチオカルボニル基、i-プロピルチオカルボニル基、n-ブチルチオカルボニル基、i-ブチルチオカルボニル基、sec-ブチルチオカルボニル基、t-ブチルチオカルボニル基であり、もっとも好ましくはメチルチオカルボニル基、エチルチオカルボニル基、n-プロピルチオカルボニル基、i-プロピルチオカルボニル基である。
【００３１】
低級アルキル（チオカルボニル）オキシ基とは、前記低級アルキル（チオカルボニル）基に対応するものを示し、具体的には例えばメチルチオカルボニルオキシ基、エチルチオカルボニルオキシ基、n-プロピルチオカルボニルオキシ基、i-プロピルチオカルボニルオキシ基、n-ブチルチオカルボニルオキシ基、i-ブチルチオカルボニルオキシ基、sec-ブチルチオカルボニルオキシ基、t-ブチルチオカルボニルオキシ基、n-ペンチルチオカルボニルオキシ基、i-ペンチルチオカルボニルオキシ基、sec-ペンチルチオカルボニルオキシ基、t-ペンチルチオカルボニルオキシ基、ネオペンチルチオカルボニルオキシ基、1-メチルブチルチオカルボニルオキシ基、2-メチルブチルチオカルボニルオキシ基、1,1-ジメチルプロピルチオカルボニルオキシ基、1,2-ジメチルプロピルチオカルボニルオキシ基、n-ヘキシルチオカルボニルオキシ基、i-ヘキシルチオカルボニルオキシ基、1-メチルペンチルチオカルボニルオキシ基、2-メチルペンチルチオカルボニルオキシ基、3-メチルペンチルチオカルボニルオキシ基、1,1-ジメチルブチルチオカルボニルオキシ基、1,2-ジメチルブチルチオカルボニルオキシ基、2,2-ジメチルブチルチオカルボニルオキシ基、1,3-ジメチルブチルチオカルボニルオキシ基、2,3-ジメチルブチルチオカルボニルオキシ基、3,3-ジメチルブチルチオカルボニルオキシ基、1-エチルブチルチオカルボニルオキシ基、2-エチルブチルチオカルボニルオキシ基、1,1,2-トリメチルプロピルチオカルボニルオキシ基、1,2,2-トリメチルプロピルチオカルボニルオキシ基、1-エチル-1-メチルプロピルチオカルボニルオキシ基、1-エチル-2-メチルプロピルチオカルボニルオキシ基などが挙げられ、好ましくは、メチルチオカルボニルオキシ基、エチルチオカルボニルオキシ基、n-プロピルチオカルボニルオキシ基、i-プロピルチオカルボニルオキシ基、n-ブチルチオカルボニルオキシ基、i-ブチルチオカルボニルオキシ基、sec-ブチルチオカルボニルオキシ基、t-ブチルチオカルボニルオキシ基、n-ペンチルチオカルボニルオキシ基、i-ペンチルチオカルボニルオキシ基、sec-ペンチルチオカルボニルオキシ基、t-ペンチルチオカルボニルオキシ基、ネオペンチルチオカルボニルオキシ基、1-メチルブチルチオカルボニルオキシ基、2-メチルブチルチオカルボニルオキシ基、1,1-ジメチルプロピルチオカルボニルオキシ基、1,2-ジメチルプロピルチオカルボニルオキシ基、n-ヘキシルチオカルボニルオキシ基、i-ヘキシルチオカルボニルオキシ基であり、より好ましくはメチルチオカルボニルオキシ基、エチルチオカルボニルオキシ基、n-プロピルチオカルボニルオキシ基、i-プロピルチオカルボニルオキシ基、n-ブチルチオカルボニルオキシ基、i-ブチルチオカルボニルオキシ基、sec-ブチルチオカルボニルオキシ基、t-ブチルチオカルボニルオキシ基であり、もっとも好ましくはメチルチオカルボニルオキシ基、エチルチオカルボニルオキシ基、n-プロピルチオカルボニルオキシ基、i-プロピルチオカルボニルオキシ基である。
【００３２】
保護基で保護された水酸基とは、水酸基の保護基で保護された水酸基を意味し、具体例を挙げると、通常、有機合成上水酸基の保護基として知られている基で保護された水酸基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、例えば水酸基の保護基としてはトリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、2-メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル基、p-メトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基；例えばt-ブトキシカルボニル基、2-ヨードエトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば2-プロペニルオキシカルボニル基、2-クロロ-2-プロペニルオキシカルボニル基、3-メトキシカルボニル-2-プロペニルオキシカルボニル基、2-メチル-2-プロペニルオキシカルボニル基、2-ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基、o-ニトロベンジルオキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３３】
保護基で保護されたアミノ基とは、アミノ基の保護基で保護されたアミノ基を意味し、アミノ基の保護基の具体例を挙げると、通常、有機合成上アミノ基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、たとえばホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、チエニルアセチル基などの置換または非置換の低級アシル基；ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基などの置換または非置換の低級アルコキシカルボニル基；メチル基、t-ブチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、トリチル基、p-メトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基などの置換低級アルキル基；トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基などの置換シリル基；トリメチルシリルメトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、t-ブチルジメチルシリルメトキシメチル基、t-ブチルジメチルシリルエトキシメチル基などの置換シリルアルコキシアルキル基；ベンジリデン基、サリチリデン基、p-ニトロベンジリデン基、m-クロルベンジリデン基、3,5-ジ（t-ブチル）-4-ハイドロキシベンジリデン基、3,5-ジ（t-ブチル）ベンジリデン基などの置換または非置換のベンジリデン基などを挙げることができる。
これらの保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
【００３４】
本願発明において塩とは、種類は特に限定されないが具体的に挙げると、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。
【００３５】
薬理学的に許容できる塩としては、特に種類は限定されないがたとえば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。
【００３６】
全ての互変異性体、光学異性体および幾何異性体などの異性体も本発明に含まれる。
【００３７】
次に本願発明にかかる化合物の製造法について説明する。
【００３８】
また、本願発明にかかる化合物は、公知の技術により製造が可能であるが、参考として以下に一般的な製造法を例示する。
例えば、以下の製造法１
【化７４】

により、以下の化合物などを製造することができる。
【００３９】
【化７５】

【００４０】
例えば、以下の製造法２
【化７６】

により、以下の化合物などを製造することができる。
【００４１】
【化７７】

【００４２】
例えば、以下の製造法３
【化７８】

により、以下の化合物などを製造することができる。
【００４３】
【化７９】

【００４４】
例えば、以下の製造法４
【化８０】

により、以下の化合物などを製造することができる。
【００４５】
【化８１】

【００４６】
例えば、以下の製造法５
【化８２】

により、以下の化合物などを製造することができる。
【００４７】
【化８３】

【００４８】
例えば、以下の製造法６
【化８４】

により、以下の化合物などを製造することができる。
【００４９】
【化８５】

【００５０】
例えば、以下の製造法７
【化８６】

により、以下の化合物などを製造することができる。
【００５１】
【化８７】

【００５２】
例えば、以下の製造法８
【化８８】

により、以下の化合物などを製造することができる。
【００５３】
【化８９】

【００５４】
例えば、以下の製造法９
【化９０】

により、以下の化合物などを製造することができる。
【００５５】
【化９１】

【００５６】
その他、これらの方法を応用して、または常法により以下の化合物などを製造することができる。
【化９２】

【００５７】
上記製造法で使用しうる溶媒としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコール、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、石油ベンジン、石油エーテルなどの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾロン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸アミド類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限定されない。
【００５８】
上記反応で使用しうる塩基の具体例を挙げると、通常、有機合成上塩基として知られているものであればいかなるものでもよく特に限定されないが、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、t-ブトキシカリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、N-メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ブチルリチウム、ナトリウムメチラート，カリウムメチラート，ナトリウムエチラートなどのナトリウムまたはカリウムアルコラート等が挙げられる。
【００５９】
還元には、通常有機合成に用いられている還元剤が使用でき、特に限定されないが、例えばNaBH₄、LiBH₄、Zn(BH₄)₂、Me₄NBH(OAc)₃、NaBH₃CN、Selectride、Super Hydride(LiBHEt₃)、LiAlH₄、DIBAL、LiAlH(t-BuO)₃、Red-al、binapなどの他、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケルなどの接触水素添加触媒などの還元剤を使用できる。
【００６０】
ハロゲン化には、ホスゲン、ジホスゲン（ホスゲン2量体）、トリホスゲン（ホスゲン3量体）、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、トリクロロメチル・クロロホルメイト、塩化オキザリルや、酸アミドまたはリン酸アミドにこれらハロゲン化剤を作用させて得られるビルスマイヤー試薬など、通常酸ハロゲン化物の合成に用いられているハロゲン化剤を使用することができる。
【００６１】
上記の反応には、必要により官能基に有機合成において通常用いられる保護基などを用いて合成し、適当なシリカゲル等によるカラムクロマトグラフィーや結晶化等によって常法により精製後脱保護反応に付すことも可能である。
【００６２】
本発明に係る医薬の投与量は症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類等により異なるが、通常成人１日当たり１ｍｇ〜５ｇであり1〜数回に分けて投与する。
本発明に係る医薬の投与形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口または非経口的に投与することができる。
【００６３】
これら医薬の製剤化には通常用いられる賦形剤，結合剤，滑沢剤，着色剤，矯味矯臭剤等，および必要により安定化剤，乳化剤，吸収促進剤，界面活性剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
【００６４】
これらの成分としては例えば、動植物油（大豆油、牛脂、合成グリセライドなど）、炭化水素（流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィンなど）、エステル油（ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピルなど）、高級アルコール（セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなど）、シリコン樹脂、シリコン油、界面活性剤（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなど）、水溶性高分子（ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなど）、アルコール（エタノール、イソプロパノールなど）、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなど）、糖（グルコース、ショ糖など）、無機粉体（無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなど）、精製水などが挙げられる。ｐＨ調製のためには無機酸（塩酸、りん酸など）、無機酸のアルカリ金属塩（りん酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化ナトリウムなど）、有機酸（低級脂肪酸、クエン酸、乳酸など）、有機酸のアルカリ金属塩（クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなど）、有機塩基（アルギニン、エタノールアミンなど）などを用いることができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤などを添加することができる。
【００６５】
以下に本発明にかかる化合物の薬理実験例を示し、本発明にかかる化合物の有用性を明らかにする。
薬理実験例
下記方法により本願化合物のIRES依存翻訳阻害活性による抗ウイルス活性を測定した。結果を以下の表１に示す。
〈インビトロ・トランスレーションによるエラグ酸およびその誘導体のキャップ依存的翻訳およびＩＲＥＳ依存的翻訳に対する阻害活性の測定法〉
1)バックグラウンドの反応性（Capped-globin mRNAあるいはIRES-HCV mRNAが入っていない試験管）を見る試験
マスターカクテル（無細胞翻訳系に必要な因子のうち、細胞内の宿主蛋白、ｍＲＮＡや塩以外に必要な成分をあらかじめ混ぜてストックしたもので、ＡＴＰ、ＧＴＰ、ジチオスレイトール、クレアチンリン酸、クレアチンキナーゼ、スペルミン四塩酸が含まれる）、Mg(CH₃COO)₂、CH₃COOK、³⁵Sメチオニンなどを混入させた反応液にタンパク質の翻訳鋳型を加えることなく、宿主因子のＲＲＬ（ウサギ網状赤血球溶血液、ウサギにフェニルヒドラジンを数回皮下注射後、全採血して調製する）を加えて30℃、50分インキュベーションする。
ここでは、本来ｍＲＮＡが存在しないので、蛋白の翻訳は全く起こらないが、バックグラウンドの反応として、僅かに翻訳産物が現れることがある。ここでの値を“Ａ”とする。
【００６６】
2) positiveコントロールとしての（Capped-globin mRNAあるいはIRES-HCV mRNAを加えた）反応性を見る試験
マスターカクテル、Mg(CH₃COO)₂、CH₃COOK、³⁵Sメチオニンとcapped-globin mRNA又はIRES-HCV mRNAを混入させた反応液について、上記1)と同様に反応性を測定した。
ここではｍＲＮＡが存在しており、薬物は一切入れていないので反応が100%進行しているものとみなす。今ここで現れたタンパク質合成反応値を“Ｂ”とした場合、ここでの真の翻訳反応値“Ｃ”はＢからＡを差し引いた値となる。
すわなち、Ｃ＝Ｂ−Ａ
3) 被検薬の阻害活性を見る試験
マスターカクテル、Mg(CH₃COO)₂、CH₃COOK、³⁵Sメチオニンとcapped-globin mRNA又はIRES-HCV mRNAと、被検薬を混入させた反応液について、上記1)と同様に反応性を測定した。
【００６７】
ここで得られたタンパク質合成反応値を“Ｄ”とした場合の、真の翻訳反応値“Ｅ”はＤからＡを差し引いた値となる。
すなわち、Ｅ＝Ｄ−Ａ
よって被検薬の阻害活性は次の式を用いて求められる。
阻害活性（% of inhibition）＝（１−Ｅ／Ｃ）×１００
なお、ｍＲＮＡとして capped-globin を用いた場合、globinに対する阻害となり、 IRES-HCV を用いた場合はＨＣＶに対する阻害活性となる。
【００６８】
【表１】

〔表中、「Globin 阻害率」はグロビンのキャップ依存的な翻訳の阻害率を示し、「IRES-HCV 阻害率」はC型肝炎ウイルスのIRES依存的な翻訳の阻害率を示す。
〕
【００６９】
上記テーブル中、化合物の番号と構造の関係は以下の通りである。
【化９３】

【００７０】
従って、本願発明にかかる化合物は、IRES依存的な翻訳を強力に阻害し、しかもキャップ依存的な翻訳は阻害しないという選択性を有することがわかる。
このように本願発明にかかる化合物は優れた抗ウイルス活性を有し、ウイルス感染症の予防及び治療に有用である。
特に、キサントンもしくはフルオレノン骨格を有する本願発明誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とするウイルス感染症の予防・治療剤は、非常に有用である。
【００７１】
本発明化合物は、IFNと異なる新規な作用メカニズムに基づき、抗ウイルス作用を奏する。詳細にはウイルスの増殖過程において、リボソームがウイルスのRNAを認識する部位（IRES）を阻害することによりウイルス遺伝子の翻訳（転写）を阻害し抗ウイルス活性を発揮する。
【００７２】
以下に本発明を更に詳しく説明するために、本願発明にかかる化合物のいくつかの製造例を示すが、本発明はこれらのものに限定されるものではない。また、製造例中 ¹Ｈ Ｎ. Ｍ. Ｒ.スペクトラムはVarian社 FT NMR(400MHz)で測定した。
【００７３】
【実施例】
製造例１
４，４’−ジメトキシビフェニル−２−カルボン酸
【化９４】

【００７４】
４，４’−ジヒドロキシビフェニル−２−カルボン酸2.3gを４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、そこにジメチル硫酸を1.7ml加え、０℃で20分撹拌した。そこにジメチル硫酸をさらに1.7ml加え、7.5時間加熱還流した。その後、１Ｎ−塩酸を加えて中和し、析出した固体を濾取して水洗し、標記化合物2.31gを得た。
【００７５】
ｍｐ＝１５３℃
ＭＨ⁺＝
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
3.84(s,3H),3.87(s,3H),6.91(d,2H,J=8.4Hz),7.08(dd,1H,J=8.4,2.8Hz),7.23(d,2H,J=8.4Hz),7.26(d,1H,J=8.4Hz),7.44(d,1H,J=2.8Hz)
【００７６】
実施例１
２，７−ジメトキシフルオレノン
【化９５】

【００７７】
４，４’−ジメトキシビフェニル−２−カルボン酸518mgをジクロロメタン10mlに懸濁させ、そこに無水トリフルオロ酢酸1.32mlを加え、室温で１晩撹拌した。その後減圧濃縮し、再びジクロロメタンに溶解してシリカゲルで濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物448mgを得た。
【００７８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
3.84(6H,s),6.94(2H,dd,J=8.0,2.8Hz),7.16(2H,dd,J=2.8Hz),7.29(2H,d,J=8.0Hz)
【００７９】
実施例２
２，７−ジヒドロキシフルオレノン
【化９６】

【００８０】
２，７−ジメトキシフルオレノン6.533gとピリジン塩酸塩26.132gを混合し、180 ℃で2.5時間加熱溶融した。室温まで冷却した後、水を加え、析出した固体を濾取、水洗して標記化合物5.628gを得た。
【００８１】
Ｍ⁺＝２１２
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆)δppm ：
6.84(2H,dd,J=8.0,2.4Hz),6.86(2H,d,J=2.4Hz),7.36(2H,d,J=8.0Hz),9.81(2H,s)
【００８２】
製造例２
２−（２，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ−２−メチル−１−プロパノール
【化９７】

【００８３】
２，４−ジメトキシ安息香酸9.11gに塩化チオニル11mlを加え、室温で45分間撹拌し、減圧濃縮した。生成物をジクロロメタン10mlに溶解し、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール9.8mlのジクロロメタン20ml溶液を氷冷下に加え、撹拌した。生成物を１回水洗、７％塩酸にて１回洗い、さらに２回水洗したのち、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系にて溶出）にて精製し、目的物2.0gを得た。
【００８４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
1.37(6H,s),3.65(2H,d;J=6.0Hz),3.85(3H,s),3.93(3H,s),5.51(1H,t;J=6.0Hz),6.47(1H,d;J=2.4Hz),6.59(1H,dd;J=2.4Hz,8.8Hz),8.01(1H,br.s),8.12(1H,d;J=8.8Hz)
【００８５】
製造例３
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン
【化９８】

【００８６】
２−（２，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ−２−メチル−１−プロパノール2.01gをジクロロメタン20mlに溶解し、塩化チオニル３mlを加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、ジエチルエーテルを加えて、生成物を濾取した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチルにて溶出）にて精製し、目的物1.565gを得た。
【００８７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
1.37(6H,s),3.82(3H,s),3.86(3H,s),4.05(2H,s),6.47(1H,s),6.48(1H,d;J=8.8Hz),7.71(1H,d;J=8.8Hz)
【００８８】
製造例４
２−（２−（３−メトキシフェニル）−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン
【化９９】

【００８９】
３−ブロモ−１−メトキシフェノール2.17mlとマグネシウム片449mgから調製した３−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液（12.5ml) に、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン3.95gのテトラヒドロフラン溶液31mlを氷冷下滴下し、室温にて3.5 時間撹拌した。３−ブロモ−１−メトキシフェノール1.1mlとマグネシウム片225mgから調製した３−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液（５ml）をさらに滴下し、室温にて終夜撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、溶媒を減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチルにて溶出）にて精製し、目的物2.71mgを得た。
【００９０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
1.28(6H,s),3.78(2H,s),3.83(3H,s),3.85(3H,s),6.70〜9.91(3H,m),6.94(1H,dd;J=2.2Hz,2.4Hz),6.97(1H,ddd;J=2.2Hz,2.4Hz,8.4Hz),7.29(1H,t;J=8.8Hz),7.69(1H,d;J=8.8Hz)
【００９１】
製造例５
２−（３−メトキシフェニル）−４−メトキシ安息香酸
【化１００】

【００９２】
２−（２−（３−メトキシフェニル）−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン1.802gとヨウ化メチル3.6mlの混合物を、室温にて 5.5時間撹拌した後、減圧濃縮した。生成物をメタノール14mlに溶解し、20％水酸化ナトリウム水溶液14mlを加え、80℃にて終夜一昼夜撹拌した。反応液を減圧濃縮したのち、水200mlと酢酸５mlを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、減圧濃縮し、目的物1.422gを得た。
【００９３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
3.83(3H,s),3.88(3H,s),6.84(1H,d;J=2.4Hz),6.88(1H,dd;J=2.0Hz,2.4Hz),6.90-6.94(3H,m),7.31(1H,t;J=8.0Hz),7.99(1H,d;J=8.8Hz)
【００９４】
実施例３
３，６−ジメトキシフルオレノン
【化１０１】

【００９５】
２−（３−メトキシフェニル）−４−メトキシ安息香酸1.422gをジクロロメタン14mlに溶解し、トリフルオロ酢酸無水物1.16mlのジクロロメタン５ml溶液を、内温−12℃にて滴下したのち、１時間室温で撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで２回抽出し、水洗、無水硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系にて溶出）にて精製し、目的物 755mgを得た。
【００９６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
3.91(6H,s),6.75(3H,dd;J=2.2Hz,8.2Hz),7.00(1H,d;J=2.2Hz),7.59(1H,d;J=8.2Hz)
【００９７】
実施例４
３，６−ジヒドロキシフルオレノン
【化１０２】

【００９８】
３，６−ジメトキシフルオレノン 755mgとピリジン塩酸塩2.5gの混合物を200℃にて1.5時間加熱したのち、室温まで冷却した。水を加え、析出した固体を濾取し、水洗、ついでヘキサンにて洗った。デシケーター中減圧乾燥し、目的物664mgを得た。
【００９９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆)δppm ：
6.62(2H,dd;J=8.8Hz),7.01(2H,d;J=2.0Hz),7.36(2H,d;J=8.8Hz),10.45(2H,s)
【０１００】
製造例６
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メトキシベンズアミド
【化１０３】

【０１０１】
２−メトキシ安息香酸5.0gをトルエン70mlに懸濁させ、塩化チオニル4.4mlとジメチルホルムアミドを数滴滴下した。60℃で２時間撹拌後、室温まで冷却した。この溶液にテトラヒドロフラン100mlとジエチルアミン12.5mlを加え、一晩室温にて撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物4.3g（収率63％）を油状物として得た。
【０１０２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
1.02(3H,t,J=7.1Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),3.13(2H,q,J=7.1Hz),3.48〜3.64(2H,m),3.81(3H,s),6.89(1H,d,J=8.4Hz),6.96(1H,ddd,J=7.5Hz,7.5Hz,0.9Hz),7.23(1H,dd,J=7.5Hz,2.0Hz),7.30(1H,ddd,J=8.4Hz,7.5Hz,2.0Hz)
【０１０３】
製造例７
２−ジエチルカルバモイル−３−メトキシフェニルホウ酸
【化１０４】

【０１０４】
窒素雰囲気下、テトラメチルエチレンジアミン4.3mlを無水テトラヒドロフラン 130mlに溶解し、−60℃に冷却した。Ｓ−ブチルリチウムの1.3Ｍシクロヘキサン溶液22.2mlをゆっくり滴下した後、−60℃にて10分間撹拌した。この溶液にＮ，Ｎ−ジエチル−２−メトキシベンズアミド5.0gのテトラヒドロフラン（13ml）溶液を滴下した後、−65℃にて１時間撹拌した。この中へトリメトキシボラン 7.5mlを加え、ゆっくりと室温まで昇温させ、一晩撹拌した。氷冷下、１Ｎ塩酸を 100ml加え、反応混合物を減圧濃縮後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチルとメタノール系）により精製し、標記化合物5.2g（収率85％）を油状物として得た。
【０１０５】
製造例８
２−ジエチルカルバモイル−３，３’−ジメトキシビフェニル
【化１０５】

【０１０６】
窒素雰囲気下、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン278mgをジメトキシエタン80mlに溶解し、その中へ３−メトキシブロモベンゼン881mgを加え、室温にて40分間撹拌した。その後、この溶液に前反応より得られた２−ジエチルカルバモイル−３−メトキシフェニルホウ酸1775mgのメタノール（６ml）溶液と、4.4mlの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加え、12時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて、抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物1530mg（収率69％）を油状物として得た。
【０１０７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
0.77〜0.86(6H,m),2.68〜2.78(1H,m),2.92〜3.05(2H,m),3.74〜3.82(1H,m),3.81(3H,s),6.84〜6.87(1H,m),6.92(1H,dd,J=8.4,0.8Hz),6.98〜7.00(1H,m),7.04〜7.08(2H,m),7.25(1H,dd,J=8.4,8.4Hz),7.29〜7.38(1H,m)
【０１０８】
実施例５
１，８−ジメトキシフルオレノン
【化１０６】

【０１０９】
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン6.05mlを無水テトラヒドロフラン15mlに溶解し、−20℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウムの1.6Ｍヘキサン溶液0.85mlを滴下し、０−５℃にて40分間撹拌した。再びこの溶液を−10℃に冷却し、２−ジエチルカルバモイル−３，３’−ジメトキシビフェニル761mgのテトラヒドロフラン（５ml）溶液を滴下後、ゆっくりと室温まで上昇した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液10mlを加えた。その後水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル−メタノール系）により精製し、標記化合物330mg（57％）を結晶として得た。
【０１１０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
3.85(6H,s),7.01(2H,d,J=8.4Hz),7.32(2H,d,J=7.2Hz),7.51(2H,dd,J=8.4,7.2Hz)
【０１１１】
実施例６
１，８−ジヒドロキシフルオレノン
【化１０７】

【０１１２】
１，８−ジメトキシフルオレノン129mgとピリジン塩酸塩1016mgを固体のまま混ぜ、200℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、生じた沈澱を濾別し、減圧加熱乾燥し、標記化合物60mg（収率53％）を結晶として得た。
【０１１３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
6.77(2H,d,J=7.6Hz),7.12(2H,d,J=7.2Hz),7.36(1H,dd,J=7.6,7.2Hz)
【０１１４】
実施例７
２，７−ビス〔２−（４−モルホリノ）エチルオキシ〕フルオレノン
【化１０８】

【０１１５】
２，７−ジヒドロキシフルオレノン110mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、そこに水素化ナトリウム（60％鉱油分散）135mgと２−モルホリノエチルクロリド塩酸塩373mgを順次加え、80℃で18時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）にて精製し、標記化合物158mgを得た。
【０１１６】
ＭＨ⁺＝４３９
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
2.58(8H,t,J=4.8Hz),2.81(4H,t,J=5.6Hz),3.74(8H,t,J=4.8Hz),4.14(4H,t,J=5.6Hz),6.95(2H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.16(2H,d,J=2.4Hz),7.28(2H,d,J=8.4Hz)
【０１１７】
実施例８
２，７−ビス〔２−（１−ピロリジニル）エチルオキシ〕フルオレノン
【化１０９】

【０１１８】
２，７−ジヒドロキシフルオレノン105mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、そこに水素化ナトリウム（60％鉱油分散）141mg と２−（１−ピロリジニル）エチルクロリド塩酸塩342mgを順次加え、80℃で終夜撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）にて精製し、標記化合物Ａ47mgとＢ43mgをそれぞれ得た。（標記化合物Ｂ：実施例９に記載の化合物）
【０１１９】
ＭＨ⁺＝４０７
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
1.81〜1.85(8H,m),2.64〜2.68(8H,m),2.93(4H,t,J=6.0Hz),4.15(4H,t,J=6.0Hz),6.97(2H,dd,J=8.0,2.4Hz),7.16(2H,d,J=2.4Hz),7.28(2H,d,J=8.0Hz)
【０１２０】
実施例９
７−ヒドロキシ−２−（１−ピロリジニル）エチルオキシフルオレノン
【化１１０】

【０１２１】
ＭＨ⁺＝３１０
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
1.90〜1.96(4H,m),2.81〜2.87(4H,m),2.98(2H,t,J=6.0Hz),4.04(2H,t,J=6.0Hz),6.62〜6.65(1H,m),6.71〜6.74(3H,m),6.96〜6.99(2H,m)
【０１２２】
実施例１０
２，７−ビス（２−ジイソプロピルアミノエチルオキシ）フルオレノン
【化１１１】

【０１２３】
２，７−ジヒドロキシフルオレノン106mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６mlに溶解し、そこに水素化ナトリウム（60％鉱油分散）140mgと２−ジイソプロピルアミノエチルクロリド塩酸塩398mgを順次加え、80℃で16時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物24mgを得た。
【０１２４】
ＭＨ⁺＝４６７
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
1.04(12H,s),1.06(12H,s),2.83(4H,t,J=7.2Hz),3.02〜3.09(4H,m),3.92(4H,t,J=7.2Hz),6.92(2H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.15(2H,d,J=2.4Hz),7.26(2H,d,J=8.4Hz)
【０１２５】
実施例１１
２，７−ビス（３−ジメチルアミノプロピルオキシ）フルオレノン ２塩酸塩
【化１１２】

【０１２６】
２，７−ジヒドロキシフルオレノン104mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６mlに溶解し、そこに水素化ナトリウム（60％鉱油分散）141mgと３−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩320mgを順次加え、100℃で12時間、次いで120℃で３時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）にて精製した後、１Ｎ塩化水素ジエチルエーテル溶液で塩酸塩化して標記化合物100mgを得た。
【０１２７】
ＭＨ⁺＝３８３
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ)δppm ：
2.06 2.14(4H,m),2.81(12H,s),3.21〜3.26(4H,m),3.99(4H,t,J=6.0Hz),6.76〜6.83(4H,m),7.05(2H,d,J=8.0Hz)
【０１２８】
実施例１２
２，７−ビス（２−ジメチルアミノエチルオキシ）フルオレノン
【化１１３】

【０１２９】
２，７−ジヒドロキシフルオレノン107mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６mlに溶解し、そこに水素化ナトリウム（60％鉱油分散）144mgと２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩290mgを順次加え、100℃で4.5時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）にて精製し、標記化合物133mgを得た。
【０１３０】
ＭＨ⁺＝３５５
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
2.34(12H,s),2.73(4H,t,J=5.6Hz),4.09(4H,t,J=5.6Hz),6.97(2H,dd,J=8.0,2.4Hz),7.16(2H,d,J=2.4Hz),7.27(2H,d,J=8.0Hz)
【０１３１】
実施例１３
３，６−ビス−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フルオレノン
【化１１４】

【０１３２】
３，６−ジヒドロキシフルオレノン214mgとジエチルアミノエチルクロライド塩酸塩860mgをジメチルホルムアミド２mlに溶解し、水素化ナトリウム300mgを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア水にて溶出）にて精製し、目的物190mgを得た。分析用サンプルは、ジクロロメタン−ジイソプロピルエーテルで再結晶して得た。
【０１３３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
1.09(12H,t;J=7.2Hz),2.66(8H,q;J=7.2Hz),2.91(4H,t;J=6.2Hz),4.14(4H,t;J=6.2Hz),6.74(1H,dd;J=2.0Hz,8.0Hz),7.00(1H,d;J=2.0Hz),7.56(1H,d;J=8.0Hz)
【０１３４】
実施例１４
１，８−ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）−フルオレノン
【化１１５】

【０１３５】
１，８−ジヒドロキシフルオレノン67mgと２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩127mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5.0mlに溶解し、氷冷後、水素化ナトリウム（60％鉱油分散）60mgを加え、100℃まで昇温し、1.5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水系）にて精製し、標記化合物57mg（収率47％）を結晶として得た。
【０１３６】
ＭＨ⁺＝４１１
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
1.08(12H,t,J=7.2Hz),2.67(8H,q,J=7.2Hz),2.97(4H,t,J=6.4Hz),4.20(4H,t,J=6.4Hz),6.82(2H,d,J=8.4Hz),7.09(2H,d,J=7.2Hz),7.37(2H,dd,J=8.4,7.2Hz)
【０１３７】
実施例１５
１，８−ビス（４−モルホリノエトキシ）−フルオレノン
【化１１６】

【０１３８】
１，８−ジヒドロキシナフタレン60mgと４−モルホリノエチルクロリド塩酸塩158mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5.0mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％鉱油分散）67mgを加え、70℃で3.0時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）にて精製し、標記化合物31mg（収率25％）を結晶として得た。
【０１３９】
ＭＨ⁺＝４３９
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
2.66(8H,t,J=4.6Hz),2.90(4H,t,J=5.9Hz),3.74(8H,t,J=4.6Hz),4.29(4H,t,J=5.9Hz),6.83(2H,d,J=8.4Hz),7.13(2H,d,J=7.2Hz),7.40(2H,dd,J=8.4,7.2Hz)
【０１４０】
実施例１６
１，８−ビス（１−ピペリジノエトキシ）−フルオレノン
【化１１７】

【０１４１】
１，８−ジヒドロキシナフタレン100mgと１−ピペリジノエチルクロリド塩酸塩341mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド22mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％鉱油分散）151mgを加え、100℃にて2.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）にて精製し、標記化合物130mg（収率63％）を結晶として得た。
【０１４２】
ＭＨ⁺＝４３５
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
1.44〜1.54(4H,m),1.64〜1.76(8H,m),2.62〜2.82(8H,m),2.94〜3.06(4H,m),4.32〜4.40(4H,m),6.83(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=7.6Hz),7.40(2H,dd,J=8.8,7.6Hz)
【０１４３】
実施例１７
２−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−９−フルオレノン
【化１１８】

【０１４４】
２−ヒドロキシ−９−フルオレノン196mgと２−ジエチルアミノエチルクロライド206mgをジメチルホルムアミド２mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％鉱油分散）100mgを加え、室温にて７時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を２回水洗、飽和食塩水にて１回洗った後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンにて溶出）にて精製し、目的物219mgを得た。生理活性測定用サンプルは、生成物を塩化水素エーテル溶液で処理し、塩酸塩に変換して調製した。
【０１４５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
1.08(6H,t;J=7.2Hz),2.65(4H,q;J=7.2Hz),2.90(2H,t;J=6.0Hz),4.10(2H,t;J=6.0Hz),6.99(1H,dd;J=2.8Hz,8.0Hz),7.20(1H,td;J=2.4Hz,7.2Hz),7.20(1H,d;J=2.4Hz),7.38〜7.46(3H,m),7.60(1H,dt;J=1.2Hz,7.2Hz)
【０１４６】
実施例１８
２，８−ジアセチルジベンゾフラン
【化１１９】

【０１４７】
ジベンゾフラン5.0gとアセチルクロリド5.83gをジクロロメタン100mlに溶解し、−30℃に冷却した。この溶液に塩化アルミニウム8.38gを加え、激しく撹拌しながら、ゆっくりと室温まで昇温し、一晩撹拌した。有機層を１規定塩酸、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物3.3g（収率44％）を結晶として得た。
【０１４８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
2.70(6H,s),7.86(2H,d,J=8.8Hz),8.17(2H,dd,J=8.8,1.8Hz),9.01(2H,d,J=1.8Hz)
【０１４９】
実施例１９
２，８−ジアセトキシジベンゾフラン
【化１２０】

【０１５０】
２，８−ジアセチルジベンゾフラン3.23gをジクロロメタン30mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.3mlを加え、氷冷した。この溶液にｍ−700過安息香酸8.28gを加え、徐々に室温に昇温した後、11時間撹拌した。反応が未完結であったので、ｍ−700過安息香酸をさらに2.76g加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液の混液の中へ加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると、標記化合物4.7g（収率・定量的）を結晶として得た。
【０１５１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
2.36(6H,s),7.19(2H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz),7.63(2H,d,J=2.4Hz)
【０１５２】
実施例２０
２，８−ジヒドロキシジベンゾフラン
【化１２１】

【０１５３】
２，８−ジアセトキシジベンゾフラン4.7gに５％水酸化ナトリウム水溶液100mlを加え、５時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、１規定塩酸を加え、ｐＨを１に調整し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルに吸着し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物1.2g（収率36％）を得た。
【０１５４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆)δppm ：
6.87(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.28(1H,d,J=2.4Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),9.32(2H,br-s)
【０１５５】
実施例２１
２，８−ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）ジベンゾフラン
【化１２２】

【０１５６】
２，８−ジヒドロキシジベンゾフラン129mgと１，２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩244mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％鉱油分散）65mgを加え、80℃にて、一晩加熱撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物173mg（68％）を得た。
【０１５７】
ＭＨ⁺＝３９９
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ)δppm ：
1.12(12H,t,J=7.1Hz),2.73(8H,q,J=7.3Hz),2.94〜3.00(4H,m),4.16〜4.22(4H,m),7.06(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.55(1H,d,J=2.8Hz)
【０１５８】
実施例２２
２，８−ビス（シアノエトキシ）ジベンゾフラン
【化１２３】

【０１５９】
２，８−ジヒドロキシジベンゾフラン122mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 7.0mlに溶解し、室温にて、５分間撹拌した。この溶液にクロロアセトニトリル97μlを加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物29mg（収率17％）を結晶として得た。
【０１６０】
ＭＨ⁺＝２７８
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆)δppm ：
5.25(4H,s),7.24(2H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.86(2H,d,J=2.4Hz)
【０１６１】
実施例２３
２−（２−ジエチルアミノ）エトキシカルバゾール
【化１２４】

【０１６２】
２−ヒドロキシカルバゾール366mgとジエチルアミノエチルクロライド塩酸塩757mgをジメチルホルムアミド3.5mlに溶解し、水素化ナトリウム176mgを加えて、16時間室温で撹拌した。水素化ナトリウム176mgを追加し、２時間100℃で撹拌、次いで室温で３時間撹拌した後、反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を２回水洗、１回飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後減圧乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン→同2.5％→同５％→同10％にて溶出）にて精製し、目的物262mgを得た。生成物を塩化水素ジエチルエーテル溶液にて処理した後、減圧乾固し、生理活性測定用サンプルとした。
【０１６３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
1.10(6H,t;J=7.2Hz),2.68(4H,q;J=7.2Hz),2.94(2H,t;J=6.4Hz),4.15(2H,t;J=6.4Hz),6.85(1H,dd;J=2.4Hz,8.0Hz),6.92(1H,q;J=2.4Hz),7.20(1H,t;J=7.2Hz),7.33(1H,t;J=7.2Hz),7.38(1H,d;J=8.4Hz),7.92(1H,d;J=8.4Hz),7.96(1H,d;J=8.4Hz),7.97〜8.00(1H,br.s)
【０１６４】
実施例２４
２，２’，５，５’−テトラメトキシベンゾフェノン
【化１２５】

【０１６５】
２，５−ジメトキシ安息香酸1.82gをジクロロメタン20mlに溶解し、塩化チオニル7.3mlを加えて４時間加熱還流した。その後減圧濃縮して粗精製の２，５−ジメトキシ安息香酸クロリドを2.69g得た。それを１，２−ジクロロエタン10mlに溶解して、塩化アルミニウム2.1g、１，４−ジメトキシベンゼン1.85gの１，２−ジクロロエタン20ml溶液に０℃で滴下した。室温まで昇温して１時間撹拌した後、氷冷した１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液中に反応液を投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。ろう状粗精製物をジイソプロピルエーテルより再結晶し、標記化合物1.464gを得た。
【０１６６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
3.61(6H,s),3.80(6H,s),6.85(2H,d,J=9.2Hz),6.99(2H,dd,J=9.2,3.2Hz),7.09(2H,d,J=3.2Hz)
【０１６７】
実施例２５
２，５，５’−トリメトキシ−２’−ヒドロキシベンゾフェノン
【化１２６】

【０１６８】
窒素雰囲気下、２，２’，５，５’−テトラメトキシベンゾフェノン8.41g をジクロロメタン80mlに溶解し、−78℃に冷却した。そこに三塩化ホウ素（1.0Ｍジクロロメタン溶液）45mlをゆっくりと滴下し、室温に昇温して２時間撹拌した。再び−78℃まで冷却し、メタノール40mlを加えた後、室温まで昇温し、減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗精製の標記化合物8.79gを得た。
【０１６９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
3.65(3H,s),3.74(3H,s),3.79(3H,s),6.83(1H,d,J=3.2Hz),6.85(1H,d,J=3.2Hz),6.94(1H,d,J=8.8Hz),6.98(1H,d,J=8.8Hz),7.02(1H,dd,J=8.8,3.2Hz),7.12(1H,dd,J=8.8,3.2Hz),11.74(1H,s)
【０１７０】
実施例２６
２，７−ジメトキシキサントン
【化１２７】

【０１７１】
２，５，５’−トリメトキシ−２’−ヒドロキシベンゾフェノン8.79gをメタノール180ml、水90mlの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム10.8gを加えて63時間加熱還流した。水を加え析出した固体を濾取して、標記化合物6.57gを得た。
【０１７２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
3.94(6H,s),7.34(2H,dd,J=9.2,3.2Hz),7.45(2H,d,J=9.2Hz),7.71(2H,d,J=3.2Hz)
【０１７３】
実施例２７
２，７−ジヒドロキシキサントン
【化１２８】

【０１７４】
２，７−ジメトキシキサントン250mgとピリジン塩酸塩３gを混合し、190℃で10.5時間加熱溶融した。室温まで冷却した後、水を加え、析出した固体を濾取し、水洗して標記化合物217mgを得た。
【０１７５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆)δppm ：
7.28(2H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.42(2H,d,J=2.8Hz),7.49(2H,d,J=9.2Hz),9.88(2H,s)
【０１７６】
実施例２８
２，７−ビス（２−ジエチルアミノエチルオキシ）キサントン
【化１２９】

【０１７７】
２，７−ジヒドロキシキサントン127mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％鉱油分散）81mgと２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩221mgを加え80℃で14時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）にて精製し、標記化合物120mgを得た。
【０１７８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
1.01〜1.18(12H,m),2.64〜2.75(8H,m),2.92〜3.01(4H,m),4.18〜4.24(4H,m),7.37(2H,dd,J=9.2,3.2Hz),7.45(2H,d,J=9.2Hz),7.73(2H,d,J=3.2Hz)
【０１７９】
実施例２９
２，７−ビス（３−ジメチルアミノプロピルオキシ）キサントン
【化１３０】

【０１８０】
２，７−ジヒドロキシキサントン73mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlに溶解し、そこに水素化ナトリウム（60％鉱油分散）50mgと３−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩120mgを順次加え、80℃で20時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）にて精製し、標記化合物Ａ30mgとＢ30mgをそれぞれ得た。
（標記化合物Ｂ：実施例３０に記載の化合物）
【０１８１】
ＭＨ⁺＝３９９
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ)δppm ：
2.02〜2.07(4H,m),2.33(12H,s),2.58〜2.62(4H,m),4.13(4H,t,J=6.0Hz),7.40(2H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.51(2H,d,J=9.2Hz),7.62(2H,d,J=2.8Hz)
【０１８２】
実施例３０
２−（３−ジメチルアミノプロピルオキシ）−７−ヒドロキシキサントン
【化１３１】

【０１８３】
ＭＨ⁺＝３１４
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ)δppm ：
2.02〜2.08(2H,m),2.38(6H,s),2.64〜2.68(2H,m),4.14(2H,t,J=6.0Hz),7.30(1H,dd,J=9.2,3.2Hz),7.40(1H,dd,J=9.2,3.2Hz),7.46(1H,d,J=9.2Hz),7.51(1H,d,J=9.2Hz),7.54(1H,d,J=3.2Hz),7.63(1H,d,J=3.2Hz)
【０１８４】
実施例３１
２，７−ビス−〔（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ〕キサントン
【化１３２】

【０１８５】
氷冷下、２，７−ジヒドロキシキサントン100mgをテトラヒドロフラン５mlに懸濁し、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン113mg、トリフェニルホスフィン252mg、ジエチルアゾジカルボキシレート167mgを加えた。その後室温で１時間撹拌し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール系）で精製し、上記化合物を88mg得た。
【０１８６】
ＭＨ⁺＝４２３
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
1.84〜1.93(4H,m),2.04〜2.11(4H,m),2.29〜2.39(10H,m),2.69〜2.77(4H,m),4.44〜4.51(2H,m),7.32(2H,dd,J=9.0,3.1Hz),7.42(2H,d,J=9.0Hz),7.70(2H,d,J=3.1Hz)
【０１８７】
実施例３２
２，７−ビス−〔（１− tert −ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル〕オキシキサントン
【化１３３】

【０１８８】
氷冷下、２，７−ジヒドロキシキサントン100mgをテトラヒドロフラン５mlに懸濁し、１−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン194mg 、トリフェニルホスフィン253mg、ジエチルアゾジカルボキシレート168mgを加えた。その後室温で１時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、上記化合物を133mg得た。
【０１８９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
1.49(18H,s),1.74〜1.82(4H,m),1.95〜2.03(4H,m),3.32〜3.40(4H,m),3.69〜3.77(4H,m),4.59〜4.66(2H,m),7.33(2H,dd,J=9.2,3.1Hz),7.44(1H,d,J=9.2Hz),7.71(1H,d,J=3.1Hz)
【０１９０】
実施例３３
２，７−ビス−〔（４−ピペリジニル）オキシ〕キサントン
【化１３４】

【０１９１】
室温下、２，７−ビス−〔（１−t−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル〕オキシキサントン133mgを乾燥ジクロロメタン５mlに溶解し、トリフルオロ酢酸５mlを加え２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加え、有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル、ｎ−ヘキサンを加え結晶を濾過し、上記化合物62mgを得た。
【０１９２】
ＭＨ⁺＝３９５
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
1.65〜1.75(4H,m),2.05〜2.13(4H,m),2.75〜2.84(4H,m),3.13〜3.21(4H,m),4.49〜4.57(2H,m),7.32(2H,dd,J=9.0,3.0Hz),7.43(2H,d,J=9.0Hz),7.71(2H,d,J=3.0Hz)
【０１９３】
実施例３４
２，７−ビス−〔（２Ｓ）−２−ピロリジニル〕メトキシ キサントン・２塩酸塩
【化１３５】

【０１９４】
室温下、２，７−ジヒドロキシキサントン200mgをテトラヒドロフラン６mlに懸濁し、（２Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンメタノール370mg、ジエチルアゾジカルボキシレート320mg、トリフェニルホスフィン497mgを加え、12時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、中間成績体を得た。室温下得られた中間成績体をメタノール５mlに溶解し、４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液２mlを加え12時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、上記化合物171mgを得た。
【０１９５】
ＭＨ⁺＝３９５
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ)δppm ：
1.79〜1.90(2H,m),1.90〜2.09(4H,m),2.14〜2.23(2H,m),3.27(4H,t,J=6.1Hz),3.93〜4.06(4H,m),4.17〜4.22(2H,m),7.17(2H,bs),7.25(4H,bs)
【０１９６】
実施例３５
２，７−ビス−〔（２Ｓ）−２−ピロリジニル〕メトキシ キサントン・２塩酸塩
【化１３６】

【０１９７】
室温下、２，７−ジヒドロキシキサントン200mgをテトラヒドロフラン６mlに懸濁し、（２Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンメタノール370mg、ジエチルアゾジカルボキシレート320mg、トリフェニルホスフィン497mg を加え、12時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、中間成績体を得た。室温下得られた中間成績体をメタノール５mlに溶解し、４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液２mlを加え、12時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、上記化合物158mgを得た。
【０１９８】
ＭＨ⁺＝３９５
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ)δppm ：
1.78〜1.92(2H,m),1.90〜2.08(4H,m),2.12〜2.21(4H,m),3.26(4H,t,J=7.0Hz),3.93〜4.07(4H,m),4.21(2H,dd,J=10.5〜2.9Hz),7.22(H,bs),7.26〜7.29(4H,m)
【０１９９】
実施例３６
２，７−ビス−〔（２Ｓ），（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピペリジニル〕メトキシキサントン・２塩酸塩
【化１３７】

【０２００】
室温下、２，７−ジヒドロキシキサントン120mgをテトラヒドロフラン５mlに懸濁し、（２Ｓ），（４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ピロリジンメタノール367mg 、ジエチルアゾジカルボキシレート193mg、トリフェニルホスフィン300mgを加え12時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、中間成績体を得た。室温下、中間成績体をメタノール10mlに溶解し、４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液２mlを加え、12時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、上記化合物108mgを得た。
【０２０１】
ＭＨ⁺＝４２７
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ)δppm ：
2.01〜2.09(2H,m),2.14〜2.22(2H,m),3.26(2H,d,J=11.5Hz),3.29(2H,dd,J=11.5,4.4Hz),4.00〜4.07(2H,m),4.18〜4.25(4H,m),4.59〜4.65(2H,m),7.15(2H,bs),7.23(4H,bs)
【０２０２】
製造例９
（２−ヒドロキシエチル）ピバレート
【化１３８】

【０２０３】
エチレングリコール20gをピリジン100mlに溶解し、０℃に冷却した。そこにピバロイルクロリド20mlのジクロロメタン180ml溶液を加え、室温で撹拌した。ＴＬＣ上ピバロイルクロリド消失後、水を加え、有機層を水、１Ｎ−塩酸、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して粗精製の標記化合物19.05gを得た。
【０２０４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
1.22(9H,s),3.82(2H,t,J=4.8Hz),4.20(2H,t,J=4.8Hz)
【０２０５】
製造例１０
（２−ピバロイルオキシエチル）メチルスルホネート
【化１３９】

【０２０６】
（２−ヒドロキシエチル）ピバレート3.22gをジクロロメタン50mlに溶解し、０℃に冷却した後、トリエチルアミン9.5ml、メタンスルホニルクロリド2.6ml を順次加え室温で２時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、１Ｎ−塩酸、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗精製の標記化合物8.55gを得た。
【０２０７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
1.23(9H,s),3.05(3H,s),4.32〜4.35(2H,m),4.41〜4.43(2H,m)
【０２０８】
実施例３７
２，７−ビス〔２−（ピバロイルオキシ）エチルオキシ〕キサントン
【化１４０】

【０２０９】
２，７−ジヒドロキシキサントン458mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、そこに水素化ナトリウム（60％鉱油分散）178mgと（２−ピバロイルオキシエチル）メチルスルホネート２gを順次加え、80℃で15時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にて精製し、標記化合物580mgを得た。
【０２１０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
1.21(18H,s),4.31(4H,dd,J=5.2,4.4Hz),4.47(4H,dd,J=5.2,4.4Hz),7.35(2H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.45(2H,d,J=9.2Hz),7.71(2H,d,J=2.8Hz)
【０２１１】
実施例３８
２，７−ビス（２−ヒドロキシエチルオキシ）キサントン
【化１４１】

【０２１２】
２，７−ビス〔２−（ピバロイルオキシ）エチルオキシ〕キサントン580mgをテトラヒドロフラン−メタノール１：１混合溶媒20mlに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液10mlを加えて50℃で15時間撹拌した。１Ｎ−塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出して水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。粗精製物をメタノールより再結晶して標記化合物158mgを得た。
【０２１３】
ＭＨ⁺＝３１７
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
4.01〜4.05(4H,m),4.23(4H,t,J=4.4Hz),7.38(2H,dd,J=9.2,3.2Hz),7.46(2H,d,J=9.2Hz),7.72(2H,d,J=3.2Hz)
【０２１４】
実施例３９
２，７−ビス〔２−（メタンスルホニルオキシ）エチルオキシ〕キサントン
【化１４２】

【０２１５】
２，７−ビス（２−ヒドロキシエチルオキシ）キサントン152mgをピリジン３mlに溶解し、０℃に冷却した。そこにメタンスルホン酸クロリド0.1mlを加え、室温に昇温して３時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して粗精製の標記化合物320mgを得た。
【０２１６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ )δppm ：
3.25(6H,s),4.37〜4.40(4H,m),4.55〜4.58(4H,m),7.52(2H,dd,J=9.2,3.2Hz),7.59(2H,d,J=3.2Hz),7.65(2H,d,J=9.2Hz)
【０２１７】
実施例４０
２，７−ビス（２−アジドエチルオキシ）キサントン
【化１４３】

【０２１８】
２，７−ビス〔２−（メタンスルホニルオキシ）エチルオキシ〕キサントン150mg をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、アジ化ナトリウム62mgを加えて80℃で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して粗精製の標記化合物70mgを得た。
【０２１９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
3.67(4H,t,J=4.8Hz),4.29(4H,t,J=4.8Hz),7.39(2H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.48(2H,d,J=9.2Hz),7.70(2H,d,J=2.8Hz)
【０２２０】
実施例４１
２，７−ビス（２−アミノエチルオキシ）キサントン
【化１４４】

【０２２１】
２，７−ビス（２−アジドエチルオキシ）キサントン70mgをメタノール10mlに溶解した。10％パラジウム−炭素15mgを加え、水素雰囲気下３時間撹拌した。セライト濾過して濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）にて精製して標記化合物50mgを得た。
【０２２２】
ＭＨ⁺＝３１５
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
3.15(4H,t,J=5.2Hz),4.12(4H,t,J=5.2Hz),7.36(2H,dd,J=9.2,3.2Hz),7.45(2H,d,J=9.2Hz),7.71(2H,d,J=3.2Hz)
【０２２３】
実施例４２
２，７−ビス（２−ブロモエチルオキシ）キサントン
【化１４５】

【０２２４】
２−ブロモエタノール510mg、トリフェニルホスフィン1.08g、アゾジカルボン酸ジエチル0.65mlをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、０℃に冷却した。そこに２，７−ジヒドロキシ−９−キサントン228mgをテトラヒドロフラン10mlに懸濁させた懸濁液を加え、室温で23時間撹拌した。析出した固体を濾取して標記化合物84mgを得た。
【０２２５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆)δppm ：
3.84(4H,t,J=5.2Hz),4.45(4H,t,J=5.2Hz),7.52(2H,dd,J=9.2,3.2Hz),7.57(2H,d,J=3.2Hz),7.65(2H,d,J=9.2Hz)
【０２２６】
実施例４３
２，７−ビス〔２−（１−イミダゾリル）エチルオキシ〕キサントン
【化１４６】

【０２２７】
２，７−ビス（２−ブロモエチルオキシ）キサントン80mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、イミダゾールナトリウム40mgを加えて80℃で４時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取して標記化合物45mgを得た。
【０２２８】
ＭＨ⁺＝４１７
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆)δppm ：
4.35〜4.42(8H,m),6.88(2H,br-s),7.27(2H,br-s),7.45(2H,dd,J=9.2,3.2Hz),7.53(2H,d,J=3.2Hz),7.60(2H,d,J=9.2Hz),7.70(2H,br-s)
【０２２９】
実施例４４
２，７−ビス−〔３−（４−ピリジル）プロポキシ〕キサントン
【化１４７】

【０２３０】
氷冷下、２，７−ジヒドロキシキサントン60mgをテトラヒドロフラン10mlに懸濁し、３−（４−ピリジル）−１−プロパノール74mg、トリフェニルホスフィン139mg、ジエチルアゾジカルボキシレート93mgを加えた。その後室温で30分撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン系）で精製し、上記化合物44mgを得た。
【０２３１】
ＭＨ⁺＝４６７
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
2.15〜2.23(4H,m),2.85(4H,t,J=7.5Hz),4.11(4H,t,J=6.0Hz),7.17(4H,bd,J=6.1Hz),7.32(2H,dd,J=9.2,3.4Hz),7.45(2H,d,J=9.2Hz),7.67(2H,d,J=3.4Hz),8.52(4H,bd,J=6.1Hz)
【０２３２】
実施例４５
２，７−ビス−（２−ジメチルアミノ）エトキシ キサンチオン
【化１４８】

【０２３３】
２，７−ビス−（２−ジメチルアミノ）エトキシキサントン167mgとローソン試薬94mgをトルエン５mlに溶解し、80℃で30分撹拌した。冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取し、上記化合物を100mg得た。
【０２３４】
ＭＨ⁺＝３８７
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
2.40(12H,s),2.80〜2.87(4H,m),4.20(4H,t,J=6.2Hz),6.84(2H,s),6.97(2H,d,J=9.5Hz),8.71(2H,d,J=9.5Hz)
【０２３５】
実施例４６
２−（２−ジエチルアミノ）エトキシ チオキサントン
【化１４９】

【０２３６】
室温下、２−ヒドロキシチオキサントン140mgをジメチルホルムアミド４mlに溶解し、次いで、水素化ナトリウム（60％）50mg、２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩107mgを加えた後80℃で30分間撹拌した。冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、上記化合物を178mg得た。
【０２３７】
ＭＨ⁺＝３２８
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
1.08(6H,t,J=7.0Hz),2.65(4H,q,J=7.0Hz),2.86〜2.95(2H,m),4.15(2H,t,J=6.5Hz),6.98(1H,d,J=2.3Hz),7.03(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),7.46(1H,ddd,J=8.1,7.2,1.8Hz),7.53(1H,dd,J=8.1,1.8Hz),7.58(1H,ddd,J=8.1,7.2,1.8Hz),8.54(1H,d,J=8.9Hz),8.60(1H,dd,J=7.2,1.8Hz)
【０２３８】
実施例４７
２，７− Diacetyl-fluorene
【化１５０】

【０２３９】
塩化アルミニウム130gをジクロロエタン600mlに懸濁させ、氷冷下、無水酢酸 45.4mlを加え、反応液を室温まで上昇させると茶色の溶液が得られた。これにフルオレン19.0gをジクロロエタン30mlに溶かした溶液を加えると緑色溶液が得られた。これを１時間加熱還流し、得られた赤紫色溶液を室温に冷却後、濃塩酸、氷の混合物を加え有機層を分取し、更に食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、残渣にエタノールを加え、濾取した。得られた固体をジクロロメタンに溶かし、シリカゲルを加え濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合した濾液から溶媒を留去し、更にエタノールを加え不溶の固体を濾取すると標題化合物が針状晶として20.0g得られた。
【０２４０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)δppm ：
2.66(6H,s),4.02(2H,s),8.03(2H,dd,J=0.9Hz,8.1Hz),8.12(2H,d,J=8.1Hz),8.20(2H,d,J=0.9Hz)[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a pharmaceutical comprising a benzene derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof useful as an agent for preventing or treating viral infections.
[0002]
[Prior art]
<Background of the invention>
Viruses parasitize specific host cells and propagate using the host energy or the replication, transcription, and translation systems.
As the virus grows, it causes cell damage, cell proliferation or various diseases in the host organism, but unlike infectious diseases of bacterial species and related infectious agents (mycoplasma, leptospira), there has been no effective drug until recently.
While there is no cure, Edward Jenner's invention of smallpox vaccines has opened the way for vaccination to prevent viral diseases.
However, vaccines cause mild infections or confer immunity with viral protein antigens, such as viruses that do not respond to the host immune system and virus neutralizing antibodies (antigen-specific binding, It has no effect on viruses in which the recognition site of the antibody (which eliminates or diminishes the biological activity of) is a hypervariable region.
[0003]
Thus, there is hepatitis C virus (HCV) as a virus without a vaccine, and diseases caused by this virus have become a global problem. HCV has a low cytotoxicity and low antigenicity due to the virus itself, and is often persistently infected and chronic in the host. In fact, the antigen part of the hepatitis C virus envelope, which is the target of the neutralizing antibody, has a high mutation rate and is considered to avoid recognition by the antibody.
In general, persistent HCV infection causes liver damage following acute hepatitis, but it subsides in a few years. Hepatitis reappears again after 20-30 years of asymptomatic persistent infection. If a more severe liver injury persists, it progresses from chronic active hepatitis to cirrhosis, and eventually hepatocellular carcinoma occurs.
[0004]
<Conventional technology>
Against this background, a drug [antiviral chemotherapeutic agent (antiviral agent)] for viral infection has been awaited, but in recent years acyclovir has emerged and has a dramatic effect on herpes virus infection. Indicated.
For HCV, interferon (IFN), a therapeutic agent with excellent selective toxicity, has emerged as a causative therapeutic agent and is currently used as the first-line drug for the treatment of hepatitis C. In addition, glycyrrhizin, a licorice extract component, is used as a symptomatic treatment drug, which is a liver protectant (which can be expected to calm hepatitis and prevent the development of liver lesions).
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
However, a nucleoside derivative such as acyclovir is sometimes a nucleic acid-related antimetabolite, which has a strong side effect and the emergence of drug-resistant viruses has become a problem.
In addition, even in IFN, which is currently used as the only therapeutic agent for HCV, about half of patients have a therapeutic effect overall, but half of them have a medical condition. Even in improved cases, it will recur within half a year after discontinuation. In addition, there are quite a few cases that are not improved by IFN administration. Furthermore, problems such as high drug prices and side effects have also occurred.
Drugs for such cases where IFN does not work have not yet been developed.
Therefore, in order to overcome the problems of the antiviral agent as described above, it is essential to develop an antiviral agent that works by a novel mechanism.
[0006]
By the way, in the mRNA of 90% or more of eukaryotic cells, the 40S ribosome binds to the cap structure at the 5 terminal and then moves to the nearest AUG to initiate cap-dependent protein synthesis. However, the virus belonging to the genus picornavirus such as poliovirus, encephalomyocarditis virus (EMC virus), foot-and-mouth disease virus, rhinovirus, etc., C The genome of hepatitis C virus (hepatitis C virus) is a positive single-stranded RNA, has no cap structure at the 5 end, and has a long 5-side untranslated region (5UTR) (about 750 bases in poliovirus) . Furthermore, a plurality of AUGs exist in 5UTR, and 5UTR of HCV-RNA is as long as about 340 bases, and 2 to 3 AUGs exist in it.
Translation in these viruses is a mechanism in which the structure of 5UTR is involved in ribosome recognition, like the prokaryote Shine-Dargano sequence, that is, ribosome recognizes the inside of 5UTR and starts translation. It is known that protein synthesis is performed by a new mechanism independent of caps, and the site recognized by this ribosome is called IRES (Internal Ribosome Entry Site).
The structural features of HCV-RNA5UTR are thought to be closer to those of mRNA that undergoes internal initiation than cap-dependent protein synthesis.
Therefore, if virus growth can be inhibited on IRES, a host drug can be created without affecting the host cells.
[0007]
Based on such knowledge, the present inventors have conducted extensive studies to solve the above problems, and as a result, the benzene derivative of the present invention has a powerful antiviral activity under a completely new mechanism of action, It was found useful as a medicine and the present invention was completed.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention has the general formula
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[Where -A- is the formula
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X and Y each represents a hydrogen atom or together, a single bond or a formula,
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Means R¹~ R⁸Are the same or different, 1) hydrogen atom, 2) general formula
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(Where U¹Means an oxygen atom or a sulfur atom, and R⁹Is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkoxy group, an optionally substituted one or more heteroatoms. Aryl group which may have, or general formula
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[Wherein n represents an integer of 0 to 6, R^Ten, R¹¹Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or an aryl group which may have a substituent and may have one or more heteroatoms. 3) General formula
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(In the formula, m means an integer of 0-6, R¹², R¹³Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent and which may have one or more heteroatoms, or a combination thereof A cycloalkyl group which may have a substituent and may have one or more heteroatoms), a group represented by 4) a general formula
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(Where U²Means an oxygen atom or a sulfur atom, and R¹⁴Is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkoxy group, an optionally substituted one or more heteroatoms. Aryl group which may have, or general formula
Embedded image

[Wherein R¹⁵, R¹⁶Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or an aryl group which may have a substituent and may have one or more heteroatoms. 5) General formula
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(Where U^ThreeMeans an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, and V represents an optionally substituted C₀~₆Alkylene group, C which may have a substituent₂~₆Alkenylene group or C which may have a substituent₂~₆Means alkynylene group, W is a) hydrogen atom, b) halogen atom, c) general formula
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[Wherein R¹⁷, R¹⁸Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent and which may have one or more heteroatoms, or a combination thereof Meaning a cycloalkyl group optionally having one or more heteroatoms, a group represented by d) a cyano group, or e) a substituent. A cycloalkyl group optionally having one or more heteroatoms, f) an aryl group optionally having one or more heteroatoms, and g) a substituent. H) a hydroxyl group, i) a hydroxyl group protected with a protecting group, or j) a group represented by azido group), 6) a hydroxyl group, 7) a hydroxyl group protected with a protecting group, 8) Amino group, 9) Amino group protected with protecting group, or 10) General formula
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(Where R¹⁹, R²⁰Are the same or different and a) a hydrogen atom, b) a lower alkyl group which may have a substituent, c) a lower alkoxy group which may have a substituent, and d) a substituent. An aryl group which may have one or more heteroatoms, or e) a general formula
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[Where U^FourMeans an oxygen atom or a sulfur atom, and R^{twenty one}Are the same or different, i) a hydrogen atom, ii) a lower alkyl group which may have a substituent, iii) an optionally substituted cyclo atom which may have one or more heteroatoms. An alkyl group, iv) an optionally substituted aryl group which may have one or more heteroatoms, and v) an optionally substituted substituent having one or more heteroatoms. May be an aryloxy group, or vi) a general formula
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{Where R is^{twenty two}, R^{twenty three}Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or an aryl group which may have a substituent. Or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, a pharmaceutical or pharmaceutical agent for preventing or treating a viral disease A pharmacologically acceptable salt or pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, a pharmacologically acceptable salt of the benzene derivative or pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the virus is hepatitis C virus A pharmaceutical comprising the hydrate of the general formula
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[Where A²Is an expression
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Means R^{twenty five}, R²⁸Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a thiol group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower acyl group, a lower alkyl (thiocarbonyl) group, a lower acyloxy group, a lower alkyl (thiocarbonyl) oxy group, or a general formula
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(Where U^TenMeans oxygen or sulfur atom, V^TenMeans a lower alkylene group which may have a substituent, a lower alkenylene group which may have a substituent, a lower alkynylene group which may have a substituent, and W^TenIs a general formula,
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[Where R²⁹, R³⁰Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a cycloalkyl group which may be substituted together and may have one or more heteroatoms], a cyano group , An azide group, a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyl group protected with a protecting group, a cycloalkyl group which may be substituted and may have one or more heteroatoms, or a substituent. Means an aryl group optionally having a heteroatom above), and R²⁶, R²⁷Is a hydrogen atom, hydroxyl group, thiol group, lower alkoxy group, lower alkylthio group, lower acyl group, lower alkyl (thiocarbonyl) group, lower acyloxy group, lower alkyl (thiocarbonyl) oxy group, or a general formula
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(Where U²⁰Means oxygen or sulfur atom, V²⁰Means a lower alkylene group which may have a substituent, a lower alkenylene group which may have a substituent, a lower alkynylene group which may have a substituent, and W²⁰Is a cyano group, an azide group, a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyl group protected with a protecting group, a cycloalkyl group that may be substituted or may have one or more heteroatoms, or a substituent. Often represents an aryl group which may have one or more heteroatoms)), or a hydrate thereof, or a hydrate thereof.
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[Where A^ThreeIs an expression
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Means A^FourIs an expression
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Means R³¹~ R³⁴Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a thiol group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower acyl group, a lower alkyl (thiocarbonyl) group, a lower acyloxy group, a lower alkyl (thiocarbonyl) oxy group, or a general formula
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(Where U³⁰Means oxygen or sulfur atom, V³⁰Means a lower alkylene group which may have a substituent, a lower alkenylene group which may have a substituent, a lower alkynylene group which may have a substituent, and W³⁰Is the general formula
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[Where R³⁵, R³⁶Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a cycloalkyl group which may be substituted together and may have one or more heteroatoms], a cyano group , An azido group, a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyl group protected with a protecting group, an optionally substituted 4-membered or more cycloalkyl group which may have one or more heteroatoms, and a substituent. Or an aryl group which may have one or more heteroatoms)], a benzotetralin derivative thereof or a salt thereof, or a hydrate thereof.
[0009]
Next, the compounds useful as the pharmaceutical or viral disease preventive / therapeutic agent according to the present invention are listed.
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[In the formula, A, X, Y, R¹~ R⁸Represents the same group as defined above. The same applies hereinafter. ], A compound group represented by
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[0010]
A group of compounds, more preferably
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[Where A²~ A^FourRepresents the same group as defined above. And more preferably
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[0011]
More preferably,
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A compound group consisting of
[0012]
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A group of compounds, most preferably
[0013]
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A compound selected from the group consisting of
[0014]
Hereinafter, the terms used in this specification will be described in detail.
[0015]
The following general formula
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In which X and Y together represent a single bond, that is, the following general formula
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The compound represented by these is meant.
[0016]
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
[0017]
The lower alkyl group represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, i-pentyl group, sec-pentyl group, t-pentyl group, neopentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1, 1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, n-hexyl group, i-hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, 1-ethyl-2- And a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, and an n-pentyl group. I-pentyl group, sec-pentyl group, t-pentyl group, neopentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, n-hexyl group, i-hexyl group, more preferably methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, most preferably Is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an i-propyl group.
[0018]
The cycloalkyl group represents a cyclic alkyl group corresponding to the lower alkyl group, and specific examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and the like, preferably a cyclopentyl group, a cyclohexyl group. Etc.
[0019]
The lower alkoxy group represents one corresponding to the lower alkyl group, and specifically includes, for example, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, sec-butoxy group. Group, t-butoxy group, n-pentyloxy group, i-pentyloxy group, sec-pentyloxy group, t-pentyloxy group, neopentyloxy group, 1-methylbutoxy group, 2-methylbutoxy group, 1, 1-dimethylpropoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, n-hexyloxy group, i-hexyloxy group, 1-methylpentyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 3-methylpentyloxy group, 1,1 -Dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 1,3-dimethylbutoxy group, 2,3-dimethylbutoxy group, 3,3-dimethylbutoxy group, 1-ethylbutoxy group , 2-ethylbutoxy group, 1,1,2 -Trimethylpropoxy group, 1,2,2-trimethylpropoxy group, 1-ethyl-1-methylpropoxy group, 1-ethyl-2-methylpropoxy group, etc., preferably methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group Group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, sec-butoxy group, t-butoxy group, n-pentyloxy group, i-pentyloxy group, sec-pentyloxy group, t-pentyloxy group , Neopentyloxy group, 1-methylbutoxy group, 2-methylbutoxy group, 1,1-dimethylpropoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, n-hexyloxy group, i-hexyloxy group, more preferably Are a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an i-propoxy group, an n-butoxy group, an i-butoxy group, a sec-butoxy group, and a t-butoxy group.
[0020]
The lower alkylthio group represents one corresponding to the lower alkyl group, and specifically includes, for example, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, i-propylthio group, n-butylthio group, i-butylthio group, sec-butylthio group. Group, t-butylthio group, n-pentylthio group, i-pentylthio group, sec-pentylthio group, t-pentylthio group, neopentylthio group, 1-methylbutylthio group, 2-methylbutylthio group, 1,1- Dimethylpropylthio group, 1,2-dimethylpropylthio group, n-hexylthio group, i-hexylthio group, 1-methylpentylthio group, 2-methylpentylthio group, 3-methylpentylthio group, 1,1-dimethyl Butylthio group, 1,2-dimethylbutylthio group, 2,2-dimethylbutylthio group, 1,3-dimethylbutylthio group, 2,3-dimethylbutylthio group, 3,3-dimethylbutylthio group, 1 -Ethylbutylthio group, 2- Examples include butylbutylthio group, 1,1,2-trimethylpropylthio group, 1,2,2-trimethylpropylthio group, 1-ethyl-1-methylpropylthio group, 1-ethyl-2-methylpropylthio group, etc. Preferably, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, i-propylthio group, n-butylthio group, i-butylthio group, sec-butylthio group, t-butylthio group, n-pentylthio group, i-pentylthio group, sec-pentylthio, t-pentylthio, neopentylthio, 1-methylbutylthio, 2-methylbutylthio, 1,1-dimethylpropylthio, 1,2-dimethylpropylthio, n-hexylthio Group, i-hexylthio group, more preferably methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, i-propylthio group, n-butylthio group, i-butylthio group, sec-butylthio group, t-butylthio group, Innovation also preferably methylthio group, ethylthio group, n- propylthio group, i- propylthio group.
[0021]
Hetero atoms specifically include oxygen atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms, phosphorus, arsenic, antimony, silicon, germanium, tin, lead, boron, mercury, etc., preferably oxygen atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms And more preferably a nitrogen atom.
[0022]
Specific examples of the substituent may include a hydroxyl group; a thiol group; a nitro group; a morpholino group; a thiomorpholino group; a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. Nitrile group; azide group; formyl group; alkyl group such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group; alkenyl group such as vinyl group, allyl group, propenyl group; ethynyl group, butynyl group, propargyl group Alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, and butoxy groups corresponding to alkynyl groups and lower alkyl groups such as: halogenoalkyl groups such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, and fluoroethyl groups: hydroxy Hydroxy such as methyl group, hydroxyethyl group, hydroxypropyl group Guanidino group; formimidoyl group; acetamidoyl group; carbamoyl group; thiocarbamoyl group; carbamoylalkyl group such as carbamoylmethyl group and carbamoylethyl group; thiocarbamoylalkyl such as thiocarbamoylmethyl group and thiocarbamoylethyl group Groups: alkylcarbamoyl groups such as methylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, methylethylcarbamoyl group, diethylcarbamoyl group; alkylthiocarbamoyl groups such as methylthiocarbamoyl group, dimethylthiocarbamoyl group, methylethylthiocarbamoyl group, diethylthiocarbamoyl group; carbamide An acyl group such as an acetyl group; an amino group; an alkylamino group such as a methylamino group, an ethylamino group, or an isopropylamino group; Dialkylamino groups such as amino group, methylethylamino group and diethylamino group; aminoalkyl groups such as aminomethyl group, aminoethyl group and aminopropyl group; carboxy group; alkoxy such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group and propoxycarbonyl group Carbonyl group; alkoxycarbonylalkyl group such as methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, propoxycarbonylmethyl group, methoxycarbonylethyl group, ethoxycarbonylethyl group, propoxycarbonylethyl group; methyloxymethyl group, methyloxyethyl group, ethyl Alkyloxyalkyl groups such as oxymethyl group, ethyloxyethyl group; alkylthiomethyl groups, methylthioethyl groups, ethylthiomethyl groups, ethylthioethyl groups, etc. Kirthioalkyl group; aminoalkylaminoalkyl group such as aminomethylaminomethyl group and aminoethylaminomethyl group; alkylcarbonyloxy group such as methylcarbonyloxy group, ethylcarbonyloxy group and isopropylcarbonyloxy group; oxymethyl group and benzyl Arylalkoxyalkoxyalkyl groups such as oxyethyloxyethyl groups; hydroxyalkoxyalkyl groups such as hydroxyethyloxymethyl groups and hydroxyethyloxyethyl groups; arylalkoxyalkyl groups such as benzyloxymethyl groups, benzyloxyethyl groups and benzyloxypropyl groups Groups; quaternary ammonio groups such as trimethylammonio group, methylethylmethylammonio group, triethylammonio group; cyclopropyl group, cyclobutyl Cycloalkyl groups such as cyclopentyl group and cyclohexyl group; cycloalkenyl groups such as cyclopropenyl group, cyclobutenyl group, cyclopentenyl group and cyclohexenyl group; aryl groups such as phenyl group, pyridinyl group, thienyl group, furyl group and pyrrolyl group Alkylthio groups such as methylthio group, ethylthio group, propylthio group and butylthio group; arylthio groups such as phenylthio group, pyridinylthio group, thienylthio group, furylthio group and pyrrolylthio group; aryl lower alkyl groups such as benzyl group, trityl group and dimethoxytrityl group; A substituted sulfonyl group such as a sulfonyl group, a mesyl group, or a p-toluenesulfonyl group; an aryloyl group such as a benzoyl group; a halogenoaryl group such as a fluorophenyl group or a bromophenyl group; Examples thereof include oxyalkoxy groups such as a xy group. The phrase “may have one or more substituents” means that these groups may be arbitrarily combined, and examples thereof include a hydroxyl group, a thiol group, a nitro group, a morpholino group, a thiomorpholino group, a halogen atom. It may be substituted with any group such as atom, nitrile group, azido group, formyl group, amino group, alkylamino group, dialkylamino group, carbamoyl group, sulfonyl group, acetyl group, alkyl group, alkoxy group, etc. means.
[0023]
Specific examples of the aryl group include a phenyl group, a pentenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, and a fluorenyl group, and a phenyl group is preferable.
[0024]
Specific examples of the aryl group which may have one or more heteroatoms include, for example, pyranyl group, pyridyl group, pyridazyl group, pyrimidyl group, pyrazyl group, furyl group, thienyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl Group, thiazolyl group, isothiazolyl group, imidazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyrazolyl group, furazanyl group, thiadiazolyl group, indolyl group and the like, preferably pyridyl group, imidazolyl group, triazolyl group and the like.
[0025]
An aryloxy group refers to one corresponding to the aryl group, specifically, for example
A phenyloxy group, an indenyloxy group, a naphthyloxy group, etc. are mentioned, Preferably a phenyloxy group is mentioned.
The aryloxy group optionally having one or more heteroatoms refers to an aryl group optionally having one or more heteroatoms, and specifically includes, for example, a pyranyloxy group, a pyridyloxy Group, pyridazyloxy group, pyrimidyloxy group, pyrazyloxy group, furyloxy group, thienyloxy group, pyrrolyloxy group, oxazolyloxy group, isoxazolyloxy group, thiazolyloxy group, isothiazolyloxy group, imidazolyloxy group, triazolyl A ruoxy group, a tetrazolyloxy group, a pyrazolyloxy group, a furazanyloxy group, a thiadiazolyloxy group, an indolyloxy group, etc., preferably a pyridyloxy group, an imidazolyloxy group, a triazolyloxy group, etc. .
[0026]
An alkylene group refers to a divalent group derived by removing one hydrogen atom from each carbon atom at both chain ends of a linear saturated hydrocarbon, and specifically includes, for example, a methylene group, an ethylene group, and a trimethylene group. , Tetramethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group and the like, preferably methylene group, ethylene group, trimethylene group and the like.
[0027]
Alkenylene group refers to a divalent group derived by removing one hydrogen atom from each carbon atom at both chain ends of a straight chain unsaturated hydrocarbon. Specifically, for example, vinylene group, propenylene group, butenylene. Group, pentenylene group, hexenylene group, etc., preferably vinylene group, propenylene group, butenylene group, pentenylene group, more preferably vinylene group, propenylene group, butenylene group, more preferably vinylene group, propenylene group. And most preferably a vinylene group.
[0028]
An alkynylene group refers to a divalent group derived by removing one hydrogen atom from each carbon atom at both chain ends of a linear unsaturated hydrocarbon, and specifically includes, for example, an ethynylene group, a propynylene group, a butynylene. Group, pentynylene group, hexynylene group, etc., preferably ethynylene group, propynylene group, butynylene group, pentynylene group, more preferably ethynylene group, propynylene group, butynylene group, more preferably ethynylene group, propynylene group. And most preferably an ethynylene group.
[0029]
Specific examples of the acyl group include formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, octanoyl group, lauroyl group, palmitoyl group, stearoyl group, oleoyl group, Examples thereof include an oil group, an acryloyl group, a methacryloyl group, a crotonyl group, a chloroformyl group, a pyrvoyl group, an oxalo group, a methoxalyl group, an ethoxalyl group, a benzoyl group, a toluoyl group, a cinnamoyl group, a naphthoyl group, and a phthaloyl group.
Specific examples of the lower acyl group include, for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, acryloyl group, methacryloyl group, crotonyl group, chloroformyl group , Pyruvyl group, oxalo group, methoxalyl group, etoxalyl group and the like.
Specific examples of the lower acyloxy group include formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, pivaloyloxy, hexanoyloxy, acryloyl Examples thereof include an oxy group, a methacryloyloxy group, a crotonyloxy group, a chloroformyloxy group, a pyrvoyloxy group, an oxaloxy group, a methoxalyloxy group, and an ethoxalyloxy group.
[0030]
The lower alkyl (thiocarbonyl) group represents one corresponding to the lower alkyl group, and specifically includes, for example, a methylthiocarbonyl group, an ethylthiocarbonyl group, an n-propylthiocarbonyl group, an i-propylthiocarbonyl group, n -Butylthiocarbonyl group, i-butylthiocarbonyl group, sec-butylthiocarbonyl group, t-butylthiocarbonyl group, n-pentylthiocarbonyl group, i-pentylthiocarbonyl group, sec-pentylthiocarbonyl group, t- Pentylthiocarbonyl group, neopentylthiocarbonyl group, 1-methylbutylthiocarbonyl group, 2-methylbutylthiocarbonyl group, 1,1-dimethylpropylthiocarbonyl group, 1,2-dimethylpropylthiocarbonyl group, n-hexyl Thiocarbonyl group, i-hexylthiocarbonyl group, 1-methylpentylthiocarbonyl group, 2- Tylpentylthiocarbonyl group, 3-methylpentylthiocarbonyl group, 1,1-dimethylbutylthiocarbonyl group, 1,2-dimethylbutylthiocarbonyl group, 2,2-dimethylbutylthiocarbonyl group, 1,3-dimethylbutyl Thiocarbonyl group, 2,3-dimethylbutylthiocarbonyl group, 3,3-dimethylbutylthiocarbonyl group, 1-ethylbutylthiocarbonyl group, 2-ethylbutylthiocarbonyl group, 1,1,2-trimethylpropylthiocarbonyl Group, 1,2,2-trimethylpropylthiocarbonyl group, 1-ethyl-1-methylpropylthiocarbonyl group, 1-ethyl-2-methylpropylthiocarbonyl group, etc., preferably methylthiocarbonyl group, ethyl Thiocarbonyl group, n-propylthiocarbonyl group, i-propylthiocarbonyl group, n-butylthiocarbonyl group, i-butylthiocarb Bonyl group, sec-butylthiocarbonyl group, t-butylthiocarbonyl group, n-pentylthiocarbonyl group, i-pentylthiocarbonyl group, sec-pentylthiocarbonyl group, t-pentylthiocarbonyl group, neopentylthiocarbonyl group 1-methylbutylthiocarbonyl group, 2-methylbutylthiocarbonyl group, 1,1-dimethylpropylthiocarbonyl group, 1,2-dimethylpropylthiocarbonyl group, n-hexylthiocarbonyl group, i-hexylthiocarbonyl group More preferably, methylthiocarbonyl group, ethylthiocarbonyl group, n-propylthiocarbonyl group, i-propylthiocarbonyl group, n-butylthiocarbonyl group, i-butylthiocarbonyl group, sec-butylthiocarbonyl group, t-butylthiocarbonyl group, most preferably methylthiocarbonyl group, An ethylthiocarbonyl group, an n-propylthiocarbonyl group, and an i-propylthiocarbonyl group.
[0031]
The lower alkyl (thiocarbonyl) oxy group represents one corresponding to the lower alkyl (thiocarbonyl) group, and specifically includes, for example, a methylthiocarbonyloxy group, an ethylthiocarbonyloxy group, an n-propylthiocarbonyloxy group, i-propylthiocarbonyloxy group, n-butylthiocarbonyloxy group, i-butylthiocarbonyloxy group, sec-butylthiocarbonyloxy group, t-butylthiocarbonyloxy group, n-pentylthiocarbonyloxy group, i- Pentylthiocarbonyloxy group, sec-pentylthiocarbonyloxy group, t-pentylthiocarbonyloxy group, neopentylthiocarbonyloxy group, 1-methylbutylthiocarbonyloxy group, 2-methylbutylthiocarbonyloxy group, 1,1 -Dimethylpropylthiocarbonyloxy group, 1,2-dimethyl Rupropylthiocarbonyloxy group, n-hexylthiocarbonyloxy group, i-hexylthiocarbonyloxy group, 1-methylpentylthiocarbonyloxy group, 2-methylpentylthiocarbonyloxy group, 3-methylpentylthiocarbonyloxy group, 1,1-dimethylbutylthiocarbonyloxy group, 1,2-dimethylbutylthiocarbonyloxy group, 2,2-dimethylbutylthiocarbonyloxy group, 1,3-dimethylbutylthiocarbonyloxy group, 2,3-dimethylbutyl Thiocarbonyloxy group, 3,3-dimethylbutylthiocarbonyloxy group, 1-ethylbutylthiocarbonyloxy group, 2-ethylbutylthiocarbonyloxy group, 1,1,2-trimethylpropylthiocarbonyloxy group, 1,2 , 2-Trimethylpropylthiocarbonyloxy group, 1-ethyl-1-methylpropylthiocarbonyl Oxy group, 1-ethyl-2-methylpropylthiocarbonyloxy group and the like, preferably methylthiocarbonyloxy group, ethylthiocarbonyloxy group, n-propylthiocarbonyloxy group, i-propylthiocarbonyloxy group, n-butylthiocarbonyloxy group, i-butylthiocarbonyloxy group, sec-butylthiocarbonyloxy group, t-butylthiocarbonyloxy group, n-pentylthiocarbonyloxy group, i-pentylthiocarbonyloxy group, sec- Pentylthiocarbonyloxy group, t-pentylthiocarbonyloxy group, neopentylthiocarbonyloxy group, 1-methylbutylthiocarbonyloxy group, 2-methylbutylthiocarbonyloxy group, 1,1-dimethylpropylthiocarbonyloxy group, 1,2-dimethylpropylthiocarbonyloxy group , N-hexylthiocarbonyloxy group, i-hexylthiocarbonyloxy group, more preferably methylthiocarbonyloxy group, ethylthiocarbonyloxy group, n-propylthiocarbonyloxy group, i-propylthiocarbonyloxy group, n -Butylthiocarbonyloxy group, i-butylthiocarbonyloxy group, sec-butylthiocarbonyloxy group, t-butylthiocarbonyloxy group, most preferably methylthiocarbonyloxy group, ethylthiocarbonyloxy group, n-propyl A thiocarbonyloxy group and an i-propylthiocarbonyloxy group;
[0032]
The hydroxyl group protected by a protecting group means a hydroxyl group protected by a hydroxyl protecting group. To give specific examples, it is usually a hydroxyl group protected by a group known as a hydroxyl protecting group in organic synthesis. Any hydroxyl group may be used as long as it is a protective group for the hydroxyl group, for example, a lower alkylsilyl group such as a trimethylsilyl group or t-butyldimethylsilyl group; a lower alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group or 2-methoxyethoxymethyl group. Groups; for example, tetrahydropyranyl groups; for example, aralkyl groups such as benzyl group, p-methoxybenzyl group, 2,4-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, trityl group; An acyl group such as t-butoxycarbonyl group, 2-iodoethoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxy A lower alkoxycarbonyl group such as a nyl group; for example, 2-propenyloxycarbonyl group, 2-chloro-2-propenyloxycarbonyl group, 3-methoxycarbonyl-2-propenyloxycarbonyl group, 2-methyl-2-propenyloxycarbonyl group Alkenyloxycarbonyl groups such as 2-butenyloxycarbonyl group and cinnamyloxycarbonyl group; for example, benzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group, o-nitrobenzyloxycarbonyl group, p-nitrobenzyloxycarbonyl group And aralkyloxycarbonyl groups and the like.
[0033]
The amino group protected with a protecting group means an amino group protected with an amino protecting group. Specific examples of amino protecting groups are usually known as protecting groups for amino groups in organic synthesis. Any group may be used as long as it is a group, and is not particularly limited. For example, a substituted or non-substituted group such as formyl, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, propionyl, phenylacetyl, phenoxyacetyl, and thienylacetyl Substituted lower acyl group; substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, p-nitrobenzyloxycarbonyl group; methyl group, t-butyl group, 2,2,2- Trichloroethyl group, trityl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, diphenylmethyl group, pivaloyloxy Substituted lower alkyl groups such as methyl groups; Substituted silyl groups such as trimethylsilyl groups and t-butyldimethylsilyl groups; Trimethylsilylmethoxymethyl groups, trimethylsilylethoxymethyl groups, t-butyldimethylsilylmethoxymethyl groups, t-butyldimethylsilylethoxymethyl groups Substituted silylalkoxyalkyl groups such as benzylidene group, salicylidene group, p-nitrobenzylidene group, m-chlorobenzylidene group, 3,5-di (t-butyl) -4-hydroxybenzylidene group, 3,5-di ( Examples thereof include substituted or unsubstituted benzylidene groups such as (t-butyl) benzylidene group.
Removal of these protecting groups can be carried out by conventional methods such as hydrolysis and reduction, depending on the type of protecting group used.
[0034]
In the present invention, the salt is not particularly limited, but specific examples include, for example, hydrofluoride, hydrochloride, sulfate, nitrate, perchlorate, phosphate, carbonate, bicarbonate, Addition salt of inorganic acid such as hydrobromide, hydroiodide; Addition of organic carboxylic acid such as acetate, maleate, fumarate, oxalate, lactate, tartrate, trifluoroacetate Salt; addition salt of organic sulfonic acid such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, hydroxymethanesulfonate, hydroxyethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, taurine salt Trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, procaine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine Salt, N-methylglucamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, tris (hydroxymethylamino) methane salt, addition salt of amine such as phenethylbenzylamine salt; addition salt of alkali metal such as sodium salt, potassium salt; Examples include addition salts of alkaline earth metals such as magnesium salts and calcium salts; addition salts of amino acids such as arginine salts, lysine salts, serine salts, glycine salts, aspartates and glutamates.
[0035]
The pharmacologically acceptable salt is not particularly limited, but for example, an addition salt of an inorganic acid such as hydrochloride, sulfate, carbonate, bicarbonate, hydrobromide, hydroiodide; acetic acid Addition salts of organic carboxylic acids such as salt, maleate, lactate, tartrate, trifluoroacetate; methanesulfonate, hydroxymethanesulfonate, hydroxyethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonic acid Salts of organic sulfonic acids such as salts and taurine salts; trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, procaine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, diethanolamine Salt, triethanolamine salt, tris (hydroxymethylamino) methane salt, phenethylbe Examples include addition salts of amines such as benzylamine salts; addition salts of amino acids such as arginine salts, lysine salts, serine salts, glycine salts, aspartates, glutamates, and the like.
[0036]
Isomers such as all tautomers, optical isomers and geometric isomers are also included in the present invention.
[0037]
Next, the manufacturing method of the compound concerning this invention is demonstrated.
[0038]
Moreover, although the compound concerning this invention can be manufactured by a well-known technique, the general manufacturing method is illustrated below as reference.
For example, the following production method 1
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Can produce the following compounds and the like.
[0039]
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[0040]
For example, the following production method 2
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Can produce the following compounds and the like.
[0041]
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[0042]
For example, the following production method 3
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Can produce the following compounds and the like.
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[0044]
For example, the following production method 4
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Can produce the following compounds and the like.
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[0046]
For example, the following production method 5
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Can produce the following compounds and the like.
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For example, the following production method 6
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Can produce the following compounds and the like.
[0049]
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[0050]
For example, the following production method 7
[Chemical Formula 86]

Can produce the following compounds and the like.
[0051]
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[0052]
For example, the following production method 8
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Can produce the following compounds and the like.
[0053]
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[0054]
For example, the following production method 9
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Can produce the following compounds and the like.
[0055]
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[0056]
In addition, the following compounds can be produced by applying these methods or by conventional methods.
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[0057]
The solvent that can be used in the above production method is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and is usually used in organic synthesis. For example, methanol, ethanol, propanol, butanol Lower alcohols such as ethylene glycol, glycerol, etc., ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, cyclohexanone, diethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 2-methoxyethanol, 1,2-dimethoxyethane Ethers such as acetonitrile, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, esters such as methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate and diethyl phthalate, dichloromethane, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbonized carbon, 1,2-dichloroethane, trichloroethylene, tetrachloroethylene, aromatics such as benzene, toluene, xylene, monochlorobenzene, nitrobenzene, indene, pyridine, quinoline, collidine, phenol, pentane, cyclohexane, Hydrocarbons such as hexane, heptane, octane, isooctane, petroleum benzine, petroleum ether, ethanolamine, diethylamine, triethylamine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, aniline, dimethylaniline, benzylamine, toluidine and other amines, formamide, Amides such as N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolone, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, hexamethyl Phosphoric acid amides such as Berlin triamide, hexamethylphosphoric triamide, water, can be exemplified one or two or more kinds of mixed solvents such as other solvents which are commonly used, the mixing ratio is not particularly limited.
[0058]
Specific examples of the base that can be used in the above reaction are not particularly limited as long as they are generally known as bases in organic synthesis. For example, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, hydrogen Sodium hydride, potassium hydride, t-butoxypotassium, pyridine, dimethylaminopyridine, trimethylamine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N, N-dimethylaniline 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene (DBU), pyridine, 4-dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, quinoline, isoquinoline, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, Butyl lithium, sodium methyl Examples thereof include sodium or potassium alcoholate such as lato, potassium methylate and sodium ethylate.
[0059]
For the reduction, a reducing agent usually used in organic synthesis can be used, and is not particularly limited. For example, NaBH_Four, LiBH_Four, Zn (BH_Four)₂, Me_FourNBH (OAc)_Three, NaBH_ThreeCN, Selectride, Super Hydride (LiBHEt_Three), LiAlH_Four, DIBAL, LiAlH (t-BuO)_ThreeIn addition to Red-al, binap, etc., reducing agents such as catalytic hydrogenation catalysts such as platinum, palladium, rhodium, ruthenium, nickel can be used.
[0060]
Halogenation includes phosgene, diphosgene (phosgene dimer), triphosgene (phosgene trimer), thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, trichloromethyl Halogenating agents commonly used in the synthesis of acid halides, such as chloroformate, oxalyl chloride, and Vilsmeier reagents obtained by reacting these halogenating agents with acid amides or phosphoric acid amides, can be used. .
[0061]
For the above reaction, if necessary, the functional group is synthesized using a protective group or the like commonly used in organic synthesis, and is subjected to a deprotection reaction after purification by a conventional method such as column chromatography or crystallization with an appropriate silica gel or the like. Is also possible.
[0062]
The dosage of the pharmaceutical agent according to the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form, type of disease, etc., but is usually 1 mg to 5 g per day for an adult and is divided into 1 to several times.
The administration form of the medicament according to the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or parenterally by a commonly used method.
[0063]
For the formulation of these drugs, commonly used excipients, binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc., and if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption promoters, surfactants, etc. should be used. In general, it is formulated by a conventional method by blending ingredients used as raw materials for pharmaceutical preparations.
[0064]
These ingredients include, for example, animal and vegetable oils (soybean oil, beef tallow, synthetic glycerides, etc.), hydrocarbons (liquid paraffin, squalane, solid paraffin, etc.), ester oils (octyldodecyl myristate, isopropyl myristate, etc.), higher alcohols ( Cetostearyl alcohol, behenyl alcohol, etc.), silicone resin, silicone oil, surfactant (polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxy) Propylene block copolymer, etc.), water-soluble polymers (hydroxyethyl cellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrole) , Methylcellulose, etc.), alcohol (ethanol, isopropanol, etc.), polyhydric alcohol (glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, sorbitol, etc.), sugar (glucose, sucrose, etc.), inorganic powder (anhydrous silicic acid, silicic acid) Aluminum magnesium, aluminum silicate, etc.) and purified water. For pH adjustment, inorganic acids (hydrochloric acid, phosphoric acid, etc.), alkali metal salts of inorganic acids (sodium phosphate, etc.), inorganic bases (sodium hydroxide, etc.), organic acids (lower fatty acids, citric acid, lactic acid, etc.) Organic metal alkali metal salts (such as sodium citrate and sodium lactate), organic bases (such as arginine and ethanolamine) can be used. Moreover, antiseptic | preservative, antioxidant, etc. can be added as needed.
[0065]
Examples of pharmacological experiments of the compounds according to the present invention will be shown below to clarify the usefulness of the compounds according to the present invention.
Pharmacological experiment example
The antiviral activity by the IRES-dependent translation inhibitory activity of the present compound was measured by the following method. The results are shown in Table 1 below.
<Measurement of inhibitory activity against cap-dependent translation and IRES-dependent translation of ellagic acid and its derivatives by in vitro translation>
1) Examination of background reactivity (test tube without Capped-globin mRNA or IRES-HCV mRNA)
Master cocktail (among other factors necessary for cell-free translation system, it is stocked by mixing necessary components in addition to intracellular host protein, mRNA and salt. ATP, GTP, dithiothreitol, creatine phosphate, creatine Kinase, spermine tetrahydrochloride), Mg (CH_ThreeCOO)₂, CH_ThreeCOOK,³⁵Add host factor RRL (rabbit reticulocyte lysate, phenylhydrazine injected into rabbit several times and then collect all blood) without adding protein translation template to reaction mixture containing S methionine Incubate at 30 ° C for 50 minutes.
Here, since mRNA is not originally present, protein translation does not occur at all, but a slight translation product may appear as a background reaction. The value here is “A”.
[0066]
2) Examination of reactivity (added with Capped-globin mRNA or IRES-HCV mRNA) as a positive control
Master cocktail, Mg (CH_ThreeCOO)₂, CH_ThreeCOOK,³⁵The reactivity of the reaction solution in which S methionine and capped-globin mRNA or IRES-HCV mRNA were mixed was measured in the same manner as in 1) above.
Here, mRNA is present and no drug is added, so the reaction is considered to be 100%. If the protein synthesis reaction value that appears here is “B”, the true translation reaction value “C” here is the value obtained by subtracting A from B.
That is, C = BA
3) Test to check the inhibitory activity of the test drug
Master cocktail, Mg (CH_ThreeCOO)₂, CH_ThreeCOOK,³⁵The reactivity of the reaction solution in which S methionine, capped-globin mRNA or IRES-HCV mRNA, and a test drug were mixed was measured in the same manner as in 1) above.
[0067]
When the protein synthesis reaction value obtained here is “D”, the true translation reaction value “E” is a value obtained by subtracting A from D.
That is, E = DA
Therefore, the inhibitory activity of the test drug can be obtained using the following formula.
Inhibitory activity (% of inhibition) = (1-E / C) × 100
In addition, when capped-globin is used as mRNA, it inhibits globin, and when IRES-HCV is used, it inhibits HCV.
[0068]
[Table 1]

[In the table, “Globin inhibition rate” represents the inhibition rate of cap-dependent translation of globin, and “IRES-HCV inhibition rate” represents the inhibition rate of IRES-dependent translation of hepatitis C virus.
]
[0069]
In the above table, the relationship between the compound number and the structure is as follows.
Embedded image

[0070]
Therefore, it can be seen that the compound according to the present invention has selectivity that strongly inhibits IRES-dependent translation and does not inhibit cap-dependent translation.
Thus, the compound concerning this invention has the outstanding antiviral activity, and is useful for the prevention and treatment of viral infection.
In particular, a prophylactic / therapeutic agent for a viral infection comprising the derivative of the present invention having a xanthone or fluorenone skeleton, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient is very useful.
[0071]
The compound of the present invention exhibits an antiviral action based on a novel mechanism of action different from IFN. Specifically, during the virus growth process, the ribosome inhibits the site (IRES) that recognizes the RNA of the virus, thereby inhibiting the translation (transcription) of the viral gene and exerting antiviral activity.
[0072]
In order to describe the present invention in more detail below, some production examples of the compound according to the present invention are shown, but the present invention is not limited to these examples. In production examples¹The H N. M. R. spectrum was measured by Varian FT NMR (400 MHz).
[0073]
【Example】
Production Example 1
4,4'-dimethoxybiphenyl-2-carboxylic acid
Embedded image

[0074]
2.3 g of 4,4′-dihydroxybiphenyl-2-carboxylic acid was dissolved in 4N aqueous sodium hydroxide solution, 1.7 ml of dimethyl sulfate was added thereto, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes. An additional 1.7 ml of dimethyl sulfate was added thereto and heated to reflux for 7.5 hours. Thereafter, 1N-hydrochloric acid was added for neutralization, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with water to obtain 2.31 g of the title compound.
[0075]
mp = 153 ° C
MH⁺=
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.91 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 8.4, 2.8Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.4Hz) ), 7.26 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.44 (d, 1H, J = 2.8Hz)
[0076]
Example 1
2,7-dimethoxyfluorenone
Embedded image

[0077]
518 mg of 4,4'-dimethoxybiphenyl-2-carboxylic acid was suspended in 10 ml of dichloromethane, 1.32 ml of trifluoroacetic anhydride was added thereto, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, the mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved again in dichloromethane, and filtered through silica gel. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 448 mg of the title compound.
[0078]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
3.84 (6H, s), 6.94 (2H, dd, J = 8.0,2.8Hz), 7.16 (2H, dd, J = 2.8Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.0Hz)
[0079]
Example 2
2,7-dihydroxyfluorenone
Embedded image

[0080]
6.533 g of 2,7-dimethoxyfluorenone and 26.132 g of pyridine hydrochloride were mixed and melted by heating at 180 ° C. for 2.5 hours. After cooling to room temperature, water was added and the precipitated solid was collected by filtration and washed with water to give 5.628 g of the title compound.
[0081]
M⁺= 212
¹H-NMR (DMSO-d₆) δppm:
6.84 (2H, dd, J = 8.0,2.4Hz), 6.86 (2H, d, J = 2.4Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0Hz), 9.81 (2H, s)
[0082]
Production Example 2
2- (2,4-Dimethoxybenzoyl) amino-2-methyl-1-propanol
Embedded image

[0083]
To 9.11 g of 2,4-dimethoxybenzoic acid was added 11 ml of thionyl chloride, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes and concentrated under reduced pressure. The product was dissolved in 10 ml of dichloromethane, and a solution of 9.8 ml of 2-amino-2-methyl-1-propanol in 20 ml of dichloromethane was added under ice cooling and stirred. The product was washed once with water, once with 7% hydrochloric acid, then twice with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The product was purified by silica gel column chromatography (eluted with hexane-ethyl acetate system) to obtain 2.0 g of the desired product.
[0084]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
1.37 (6H, s), 3.65 (2H, d; J = 6.0Hz), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.51 (1H, t; J = 6.0Hz), 6.47 (1H, d ; J = 2.4Hz), 6.59 (1H, dd; J = 2.4Hz, 8.8Hz), 8.01 (1H, br.s), 8.12 (1H, d; J = 8.8Hz)
[0085]
Production Example 3
2- (2,4-Dimethoxyphenyl) -4,4-dimethyloxazoline
Embedded image

[0086]
2- (2,4-Dimethoxybenzoyl) amino-2-methyl-1-propanol (2.01 g) was dissolved in dichloromethane (20 ml), thionyl chloride (3 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was concentrated under reduced pressure, diethyl ether was added, and the product was collected by filtration. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The product was purified by silica gel column chromatography (eluted with hexane-ethyl acetate) to obtain 1.565 g of the desired product.
[0087]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
1.37 (6H, s), 3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.05 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.48 (1H, d; J = 8.8Hz), 7.71 (1H , d; J = 8.8Hz)
[0088]
Production Example 4
2- (2- (3-Methoxyphenyl) -4-methoxyphenyl) -4,4-dimethyloxazoline
Embedded image

[0089]
To a tetrahydrofuran solution (12.5 ml) of 3-methoxyphenylmagnesium bromide prepared from 2.17 ml of 3-bromo-1-methoxyphenol and 449 mg of magnesium piece was added 3.95 of 2- (2,4-dimethoxyphenyl) -4,4-dimethyloxazoline. 31 ml of a tetrahydrofuran solution of g was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. A tetrahydrofuran solution (5 ml) of 3-methoxyphenylmagnesium bromide prepared from 1.1 ml of 3-bromo-1-methoxyphenol and 225 mg of magnesium piece was further added dropwise and stirred overnight at room temperature. The reaction solution was neutralized with an aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The product was purified by silica gel column chromatography (eluted with hexane-ethyl acetate) to obtain 2.71 mg of the desired product.
[0090]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
1.28 (6H, s), 3.78 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.70 to 9.91 (3H, m), 6.94 (1H, dd; J = 2.2Hz, 2.4Hz ), 6.97 (1H, ddd; J = 2.2Hz, 2.4Hz, 8.4Hz), 7.29 (1H, t; J = 8.8Hz), 7.69 (1H, d; J = 8.8Hz)
[0091]
Production Example 5
2- (3-methoxyphenyl) -4-methoxybenzoic acid
Embedded image

[0092]
A mixture of 1.802 g of 2- (2- (3-methoxyphenyl) -4-methoxyphenyl) -4,4-dimethyloxazoline and 3.6 ml of methyl iodide was stirred at room temperature for 5.5 hours and then concentrated under reduced pressure. The product was dissolved in 14 ml of methanol, 14 ml of 20% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 200 ml of water and 5 ml of acetic acid were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 1.422 g of the desired product.
[0093]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
3.83 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.84 (1H, d; J = 2.4Hz), 6.88 (1H, dd; J = 2.0Hz, 2.4Hz), 6.90-6.94 (3H, m), 7.31 (1H, t; J = 8.0Hz), 7.99 (1H, d; J = 8.8Hz)
[0094]
Example 3
3,6-dimethoxyfluorenone
Embedded image

[0095]
1.422 g of 2- (3-methoxyphenyl) -4-methoxybenzoic acid is dissolved in 14 ml of dichloromethane, and a solution of 1.16 ml of trifluoroacetic anhydride in 5 ml of dichloromethane is added dropwise at an internal temperature of −12 ° C. Stir with. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with dichloromethane, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (elution with hexane-ethyl acetate system) gave 755 mg of the desired product.
[0096]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
3.91 (6H, s), 6.75 (3H, dd; J = 2.2Hz, 8.2Hz), 7.00 (1H, d; J = 2.2Hz), 7.59 (1H, d; J = 8.2Hz)
[0097]
Example 4
3,6-dihydroxyfluorenone
Embedded image

[0098]
A mixture of 755 mg of 3,6-dimethoxyfluorenone and 2.5 g of pyridine hydrochloride was heated at 200 ° C. for 1.5 hours and then cooled to room temperature. Water was added, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and then washed with hexane. Drying in a desiccator under reduced pressure gave 664 mg of the desired product.
[0099]
¹H-NMR (DMSO-d₆) δppm:
6.62 (2H, dd; J = 8.8Hz), 7.01 (2H, d; J = 2.0Hz), 7.36 (2H, d; J = 8.8Hz), 10.45 (2H, s)
[0100]
Production Example 6
N, N-diethyl-2-methoxybenzamide
Embedded image

[0101]
5.0 g of 2-methoxybenzoic acid was suspended in 70 ml of toluene, and 4.4 ml of thionyl chloride and several drops of dimethylformamide were added dropwise. After stirring at 60 ° C. for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature. To this solution, 100 ml of tetrahydrofuran and 12.5 ml of diethylamine were added and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate system) to obtain 4.3 g (yield 63%) of the title compound as an oil.
[0102]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
1.02 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 3.48-3.64 (2H, m), 3.81 (3H, s ), 6.89 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.96 (1H, ddd, J = 7.5Hz, 7.5Hz, 0.9Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.5Hz, 2.0Hz), 7.30 (1H , ddd, J = 8.4Hz, 7.5Hz, 2.0Hz)
[0103]
Production Example 7
2-Diethylcarbamoyl-3-methoxyphenylboric acid
Embedded image

[0104]
Under a nitrogen atmosphere, 4.3 ml of tetramethylethylenediamine was dissolved in 130 ml of anhydrous tetrahydrofuran and cooled to −60 ° C. After slowly dropwise adding 22.2 ml of a 1.3M cyclohexane solution of S-butyllithium, the mixture was stirred at −60 ° C. for 10 minutes. To this solution was added dropwise a solution of 5.0 g of N, N-diethyl-2-methoxybenzamide in tetrahydrofuran (13 ml), and the mixture was stirred at -65 ° C for 1 hour. 7.5 ml of trimethoxyborane was added thereto, the temperature was slowly raised to room temperature, and the mixture was stirred overnight. Under ice-cooling, 100 ml of 1N hydrochloric acid was added, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate and methanol system) to obtain 5.2 g (yield 85%) of the title compound as an oil.
[0105]
Production Example 8
2-Diethylcarbamoyl-3,3'-dimethoxybiphenyl
Embedded image

[0106]
In a nitrogen atmosphere, 278 mg of palladium tetrakistriphenylphosphine was dissolved in 80 ml of dimethoxyethane, and 881 mg of 3-methoxybromobenzene was added thereto, followed by stirring at room temperature for 40 minutes. Thereafter, a solution of 1775 mg of 2-diethylcarbamoyl-3-methoxyphenylboric acid obtained from the previous reaction in methanol (6 ml) and 4.4 ml of 2M aqueous sodium carbonate solution were added to the solution, and the mixture was heated to reflux for 12 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate system) to obtain 1530 mg (yield 69%) of the title compound as an oil.
[0107]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
0.77 to 0.86 (6H, m), 2.68 to 2.78 (1H, m), 2.92 to 3.05 (2H, m), 3.74 to 3.82 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.84 to 6.87 (1H, m) ), 6.92 (1H, dd, J = 8.4,0.8Hz), 6.98 ~ 7.00 (1H, m), 7.04 ~ 7.08 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J = 8.4,8.4Hz), 7.29 ~ 7.38 (1H, m)
[0108]
Example 5
1,8-dimethoxyfluorenone
Embedded image

[0109]
Under a nitrogen atmosphere, 6.05 ml of diisopropylamine was dissolved in 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran and cooled to −20 ° C. To this solution, 0.85 ml of 1.6M hexane solution of n-butyllithium was added dropwise and stirred at 0-5 ° C for 40 minutes. The solution was cooled again to −10 ° C., and a solution of 761 mg of 2-diethylcarbamoyl-3,3′-dimethoxybiphenyl in tetrahydrofuran (5 ml) was added dropwise, and then slowly raised to room temperature. To the reaction mixture was added 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution. Water was then added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate-methanol system) to obtain 330 mg (57%) of the title compound as crystals.
[0110]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
3.85 (6H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.2Hz), 7.51 (2H, dd, J = 8.4, 7.2Hz)
[0111]
Example 6
1,8-dihydroxyfluorenone
Embedded image

[0112]
129 mg of 1,8-dimethoxyfluorenone and 1016 mg of pyridine hydrochloride were mixed as a solid and heated at 200 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the resulting precipitate was filtered off and dried by heating under reduced pressure to obtain 60 mg (yield 53%) of the title compound as crystals.
[0113]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
6.77 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.2Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.6,7.2Hz)
[0114]
Example 7
2,7-bis [2- (4-morpholino) ethyloxy] fluorenone
Embedded image

[0115]
Dissolve 110 mg of 2,7-dihydroxyfluorenone in 5 ml of N, N-dimethylformamide, add 135 mg of sodium hydride (60% mineral oil dispersion) and 373 mg of 2-morpholinoethyl chloride hydrochloride in this order, and stir at 80 ° C. for 18 hours. did. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (dichloromethane-methanol system) gave 158 mg of the title compound.
[0116]
MH⁺= 439
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
2.58 (8H, t, J = 4.8Hz), 2.81 (4H, t, J = 5.6Hz), 3.74 (8H, t, J = 4.8Hz), 4.14 (4H, t, J = 5.6Hz), 6.95 ( 2H, dd, J = 8.4,2.4Hz), 7.16 (2H, d, J = 2.4Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4Hz)
[0117]
Example 8
2,7-bis [2- (1-pyrrolidinyl) ethyloxy] fluorenone
Embedded image

[0118]
105 mg of 2,7-dihydroxyfluorenone is dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide, and 141 mg of sodium hydride (60% mineral oil dispersion) and 342 mg of 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl chloride hydrochloride are successively added thereto, And stirred overnight. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (dichloromethane-methanol system) gave 47 mg and B43 mg of the title compound A, respectively. (Title Compound B: Compound described in Example 9)
[0119]
MH⁺= 407
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
1.81-1.85 (8H, m), 2.64-2.68 (8H, m), 2.93 (4H, t, J = 6.0Hz), 4.15 (4H, t, J = 6.0Hz), 6.97 (2H, dd, J = 8.0, 2.4Hz), 7.16 (2H, d, J = 2.4Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.0Hz)
[0120]
Example 9
7-Hydroxy-2- (1-pyrrolidinyl) ethyloxyfluorenone
Embedded image

[0121]
MH⁺= 310
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
1.90 to 1.96 (4H, m), 2.81 to 2.87 (4H, m), 2.98 (2H, t, J = 6.0Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.62 to 6.65 (1H, m) , 6.71 ~ 6.74 (3H, m), 6.96 ~ 6.99 (2H, m)
[0122]
Example 10
2,7-bis (2-diisopropylaminoethyloxy) fluorenone
Embedded image

[0123]
106 mg of 2,7-dihydroxyfluorenone is dissolved in 6 ml of N, N-dimethylformamide, 140 mg of sodium hydride (60% mineral oil dispersion) and 398 mg of 2-diisopropylaminoethyl chloride hydrochloride are successively added thereto, and the mixture is stirred at 80 ° C. for 16 hours. Stir. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (dichloromethane-ethyl acetate system) gave 24 mg of the title compound.
[0124]
MH⁺= 467
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
1.04 (12H, s), 1.06 (12H, s), 2.83 (4H, t, J = 7.2Hz), 3.02 ~ 3.09 (4H, m), 3.92 (4H, t, J = 7.2Hz), 6.92 (2H , dd, J = 8.4,2.4Hz), 7.15 (2H, d, J = 2.4Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.4Hz)
[0125]
Example 11
2,7-bis (3-dimethylaminopropyloxy) fluorenone dihydrochloride
Embedded image

[0126]
104 mg of 2,7-dihydroxyfluorenone is dissolved in 6 ml of N, N-dimethylformamide, to which 141 mg of sodium hydride (60% mineral oil dispersion) and 320 mg of 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride are successively added, and the mixture is heated at 100 ° C. for 12 hours. The mixture was then stirred at 120 ° C. for 3 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. After purification by silica gel column chromatography (dichloromethane-methanol system), hydrochloric acid was salified with 1N hydrogen chloride diethyl ether solution to obtain 100 mg of the title compound.
[0127]
MH⁺= 383
¹H-NMR (D₂O) δppm:
2.06 2.14 (4H, m), 2.81 (12H, s), 3.21 ~ 3.26 (4H, m), 3.99 (4H, t, J = 6.0Hz), 6.76 ~ 6.83 (4H, m), 7.05 (2H, d , J = 8.0Hz)
[0128]
Example 12
2,7-bis (2-dimethylaminoethyloxy) fluorenone
Embedded image

[0129]
107 mg of 2,7-dihydroxyfluorenone is dissolved in 6 ml of N, N-dimethylformamide, 144 mg of sodium hydride (60% mineral oil dispersion) and 290 mg of 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride are successively added thereto, and then at 100 ° C. for 4.5 hours. Stir. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (dichloromethane-methanol system) gave 133 mg of the title compound.
[0130]
MH⁺= 355
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
2.34 (12H, s), 2.73 (4H, t, J = 5.6Hz), 4.09 (4H, t, J = 5.6Hz), 6.97 (2H, dd, J = 8.0, 2.4Hz), 7.16 (2H, d , J = 2.4Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.0Hz)
[0131]
Example 13
3,6-bis- (2-diethylaminoethoxy) -fluorenone
Embedded image

[0132]
214 mg of 3,6-dihydroxyfluorenone and 860 mg of diethylaminoethyl chloride hydrochloride were dissolved in 2 ml of dimethylformamide, 300 mg of sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was separated. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with dichloromethane-methanol-concentrated aqueous ammonia) to obtain 190 mg of the desired product. An analytical sample was obtained by recrystallization from dichloromethane-diisopropyl ether.
[0133]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
1.09 (12H, t; J = 7.2Hz), 2.66 (8H, q; J = 7.2Hz), 2.91 (4H, t; J = 6.2Hz), 4.14 (4H, t; J = 6.2Hz), 6.74 ( 1H, dd; J = 2.0Hz, 8.0Hz), 7.00 (1H, d; J = 2.0Hz), 7.56 (1H, d; J = 8.0Hz)
[0134]
Example 14
1,8-bis (N, N-diethylaminoethoxy) -fluorenone
Embedded image

[0135]
67 mg of 1,8-dihydroxyfluorenone and 127 mg of 2-diethylaminoethyl chloride hydrochloride are dissolved in 5.0 ml of N, N-dimethylformamide. After ice cooling, 60 mg of sodium hydride (60% mineral oil dispersion) is added and the temperature is raised to 100 ° C. Warm and heat stir for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol-concentrated aqueous ammonia system) to obtain 57 mg (yield 47%) of the title compound as crystals.
[0136]
MH⁺= 411
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
1.08 (12H, t, J = 7.2Hz), 2.67 (8H, q, J = 7.2Hz), 2.97 (4H, t, J = 6.4Hz), 4.20 (4H, t, J = 6.4Hz), 6.82 ( 2H, d, J = 8.4Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.2Hz), 7.37 (2H, dd, J = 8.4,7.2Hz)
[0137]
Example 15
1,8-bis (4-morpholinoethoxy) -fluorenone
Embedded image

[0138]
60 mg of 1,8-dihydroxynaphthalene and 158 mg of 4-morpholinoethyl chloride hydrochloride were dissolved in 5.0 ml of N, N-dimethylformamide, 67 mg of sodium hydride (60% mineral oil dispersion) was added, and the mixture was heated at 70 ° C. for 3.0 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane-methanol system) to obtain 31 mg (yield 25%) of the title compound as crystals.
[0139]
MH⁺= 439
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
2.66 (8H, t, J = 4.6Hz), 2.90 (4H, t, J = 5.9Hz), 3.74 (8H, t, J = 4.6Hz), 4.29 (4H, t, J = 5.9Hz), 6.83 ( 2H, d, J = 8.4Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.2Hz), 7.40 (2H, dd, J = 8.4,7.2Hz)
[0140]
Example 16
1,8-bis (1-piperidinoethoxy) -fluorenone
Embedded image

[0141]
Dissolve 100 mg of 1,8-dihydroxynaphthalene and 341 mg of 1-piperidinoethyl chloride hydrochloride in 22 ml of N, N-dimethylformamide, add 151 mg of sodium hydride (60% mineral oil dispersion), and heat at 100 ° C. for 2.5 hours. did. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane-methanol system) to obtain 130 mg (yield 63%) of the title compound as crystals.
[0142]
MH⁺= 435
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
1.44 to 1.54 (4H, m), 1.64 to 1.76 (8H, m), 2.62 to 2.82 (8H, m), 2.94 to 3.06 (4H, m), 4.32 to 4.40 (4H, m), 6.83 (2H, d , J = 8.8Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.40 (2H, dd, J = 8.8,7.6Hz)
[0143]
Example 17
2- (2-Diethylamino) ethoxy-9-fluorenone
Embedded image

[0144]
196 mg of 2-hydroxy-9-fluorenone and 206 mg of 2-diethylaminoethyl chloride were dissolved in 2 ml of dimethylformamide, 100 mg of sodium hydride (60% mineral oil dispersion) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution and the phases were separated, and the organic layer was washed twice with water and once with saturated brine, then dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The product was purified by silica gel column chromatography (eluted with methanol / dichloromethane) to obtain 219 mg of the desired product. A sample for measuring physiological activity was prepared by treating the product with a hydrogen chloride ether solution and converting it into a hydrochloride.
[0145]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
1.08 (6H, t; J = 7.2Hz), 2.65 (4H, q; J = 7.2Hz), 2.90 (2H, t; J = 6.0Hz), 4.10 (2H, t; J = 6.0Hz), 6.99 ( 1H, dd; J = 2.8Hz, 8.0Hz), 7.20 (1H, td; J = 2.4Hz, 7.2Hz), 7.20 (1H, d; J = 2.4Hz), 7.38-7.46 (3H, m), 7.60 (1H, dt; J = 1.2Hz, 7.2Hz)
[0146]
Example 18
2,8-Diacetyldibenzofuran
Embedded image

[0147]
Dibenzofuran 5.0 g and acetyl chloride 5.83 g were dissolved in 100 ml of dichloromethane and cooled to −30 ° C. To this solution, 8.38 g of aluminum chloride was added, and the mixture was slowly warmed to room temperature with vigorous stirring and stirred overnight. The organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid and water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate system) to obtain 3.3 g (yield 44%) of the title compound as crystals.
[0148]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
2.70 (6H, s), 7.86 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.17 (2H, dd, J = 8.8,1.8Hz), 9.01 (2H, d, J = 1.8Hz)
[0149]
Example 19
2,8-diacetoxydibenzofuran
Embedded image

[0150]
3.23 g of 2,8-diacetyldibenzofuran was dissolved in 30 ml of dichloromethane, 0.3 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was ice-cooled. To this solution, 8.28 g of m-700 perbenzoic acid was added, and the temperature was gradually raised to room temperature, followed by stirring for 11 hours. Since the reaction was incomplete, 2.76 g of m-700 perbenzoic acid was further added and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was added to a mixture of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and an aqueous sodium thiosulfate solution, and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 4.7 g (yield / quantitative) of the title compound as crystals.
[0151]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
2.36 (6H, s), 7.19 (2H, dd, J = 8.8,2.4Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.63 (2H, d, J = 2.4Hz)
[0152]
Example 20
2,8-dihydroxydibenzofuran
Embedded image

[0153]
To 4.7 g of 2,8-diacetoxydibenzofuran, 100 ml of 5% aqueous sodium hydroxide solution was added and heated to reflux for 5 hours. The reaction mixture was ice-cooled, 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 1, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was adsorbed on silica gel and purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate system) to obtain 1.2 g (yield 36%) of the title compound.
[0154]
¹H-NMR (DMSO-d₆) δppm:
6.87 (1H, dd, J = 8.8,2.4Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.8Hz), 9.32 (2H, br-s)
[0155]
Example 21
2,8-bis (N, N-diethylaminoethoxy) dibenzofuran
Embedded image

[0156]
Dissolve 129 mg of 2,8-dihydroxydibenzofuran and 244 mg of 1,2-diethylaminoethyl chloride hydrochloride in 5 ml of N, N-dimethylformamide, add 65 mg of sodium hydride (60% mineral oil dispersion), and overnight at 80 ° C. Stir with heating. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the solvent was distilled off, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (173 mg, 68%).
[0157]
MH⁺= 399
¹H-NMR (CD_ThreeOD) δppm:
1.12 (12H, t, J = 7.1Hz), 2.73 (8H, q, J = 7.3Hz), 2.94 ~ 3.00 (4H, m), 4.16 ~ 4.22 (4H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.8Hz)
[0158]
Example 22
2,8-bis (cyanoethoxy) dibenzofuran
Embedded image

[0159]
122 mg of 2,8-dihydroxydibenzofuran was dissolved in 7.0 ml of N, N-dimethylformamide and stirred at room temperature for 5 minutes. To this solution, 97 μl of chloroacetonitrile was added and stirred overnight at room temperature. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate system) to obtain 29 mg (yield 17%) of the title compound as crystals.
[0160]
MH⁺= 278
¹H-NMR (DMSO-d₆) δppm:
5.25 (4H, s), 7.24 (2H, dd, J = 8.4,2.4Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.86 (2H, d, J = 2.4Hz)
[0161]
Example 23
2- (2-Diethylamino) ethoxycarbazole
Embedded image

[0162]
366 mg of 2-hydroxycarbazole and 757 mg of diethylaminoethyl chloride hydrochloride were dissolved in 3.5 ml of dimethylformamide, 176 mg of sodium hydride was added, and the mixture was stirred for 16 hours at room temperature. After adding 176 mg of sodium hydride and stirring at 100 ° C. for 2 hours and then at room temperature for 3 hours, water and ethyl acetate were added to the reaction solution to separate it, and the organic layer was washed twice with water and once with saturated brine. And dried over anhydrous magnesium sulfate, and then dried under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with 1% methanol / dichloromethane → 2.5% → 5% → 10%) to obtain 262 mg of the desired product. The product was treated with a hydrogen chloride diethyl ether solution and then dried under reduced pressure to obtain a sample for measuring physiological activity.
[0163]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
1.10 (6H, t; J = 7.2Hz), 2.68 (4H, q; J = 7.2Hz), 2.94 (2H, t; J = 6.4Hz), 4.15 (2H, t; J = 6.4Hz), 6.85 ( 1H, dd; J = 2.4Hz, 8.0Hz), 6.92 (1H, q; J = 2.4Hz), 7.20 (1H, t; J = 7.2Hz), 7.33 (1H, t; J = 7.2Hz), 7.38 (1H, d; J = 8.4Hz), 7.92 (1H, d; J = 8.4Hz), 7.96 (1H, d; J = 8.4Hz), 7.97 ~ 8.00 (1H, br.s)
[0164]
Example 24
2,2 ', 5,5'-tetramethoxybenzophenone
Embedded image

[0165]
1.82 g of 2,5-dimethoxybenzoic acid was dissolved in 20 ml of dichloromethane, 7.3 ml of thionyl chloride was added, and the mixture was heated to reflux for 4 hours. Thereafter, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 2.69 g of crude purified 2,5-dimethoxybenzoic acid chloride. It was dissolved in 10 ml of 1,2-dichloroethane and added dropwise at 0 ° C. to a solution of 2.1 g of aluminum chloride and 1.85 g of 1,4-dimethoxybenzene in 20 ml of 1,2-dichloroethane. After warming to room temperature and stirring for 1 hour, the reaction mixture was poured into an ice-cooled 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid, water, and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The waxy crude product was recrystallized from diisopropyl ether to obtain 1.464 g of the title compound.
[0166]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
3.61 (6H, s), 3.80 (6H, s), 6.85 (2H, d, J = 9.2Hz), 6.99 (2H, dd, J = 9.2,3.2Hz), 7.09 (2H, d, J = 3.2Hz) )
[0167]
Example 25
2,5,5'-trimethoxy-2'-hydroxybenzophenone
Embedded image

[0168]
Under a nitrogen atmosphere, 8.41 g of 2,2 ', 5,5'-tetramethoxybenzophenone was dissolved in 80 ml of dichloromethane and cooled to -78 ° C. Thereto, 45 ml of boron trichloride (1.0 M dichloromethane solution) was slowly added dropwise, heated to room temperature and stirred for 2 hours. The mixture was cooled again to −78 ° C., 40 ml of methanol was added, and the mixture was warmed to room temperature and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added, washed with water and then saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 8.79 g of the crude title compound.
[0169]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
3.65 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.79 (3H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2Hz), 6.85 (1H, d, J = 3.2Hz), 6.94 (1H, d , J = 8.8Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.8,3.2Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.8,3.2Hz), 11.74 (1H , s)
[0170]
Example 26
2,7-dimethoxyxanthone
Embedded image

[0171]
8.79 g of 2,5,5'-trimethoxy-2'-hydroxybenzophenone was dissolved in a mixed solvent of 180 ml of methanol and 90 ml of water, 10.8 g of sodium hydroxide was added, and the mixture was heated to reflux for 63 hours. Water was added and the precipitated solid was collected by filtration to obtain 6.57 g of the title compound.
[0172]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
3.94 (6H, s), 7.34 (2H, dd, J = 9.2,3.2Hz), 7.45 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.71 (2H, d, J = 3.2Hz)
[0173]
Example 27
2,7-dihydroxyxanthone
Embedded image

[0174]
2,7-dimethoxyxanthone (250 mg) and pyridine hydrochloride (3 g) were mixed and melted by heating at 190 ° C. for 10.5 hours. After cooling to room temperature, water was added and the precipitated solid was collected by filtration and washed with water to give 217 mg of the title compound.
[0175]
¹H-NMR (DMSO-d₆) δppm:
7.28 (2H, dd, J = 9.2,2.8Hz), 7.42 (2H, d, J = 2.8Hz), 7.49 (2H, d, J = 9.2Hz), 9.88 (2H, s)
[0176]
Example 28
2,7-bis (2-diethylaminoethyloxy) xanthone
Embedded image

[0177]
127 mg of 2,7-dihydroxyxanthone was dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide, 81 mg of sodium hydride (60% mineral oil dispersion) and 221 mg of 2-diethylaminoethyl chloride hydrochloride were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 14 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (dichloromethane-methanol system) gave 120 mg of the title compound.
[0178]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
1.01 to 1.18 (12H, m), 2.64 to 2.75 (8H, m), 2.92 to 3.01 (4H, m), 4.18 to 4.24 (4H, m), 7.37 (2H, dd, J = 9.2,3.2Hz), 7.45 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.73 (2H, d, J = 3.2Hz)
[0179]
Example 29
2,7-bis (3-dimethylaminopropyloxy) xanthone
Embedded image

[0180]
Dissolve 73 mg of 2,7-dihydroxyxanthone in 3 ml of N, N-dimethylformamide, add 50 mg of sodium hydride (60% mineral oil dispersion) and 120 mg of 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride in this order, and continue at 80 ° C for 20 hours. Stir. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (dichloromethane-methanol system) gave 30 mg and 30 mg of the title compound A, respectively.
(Title Compound B: Compound described in Example 30)
[0181]
MH⁺= 399
¹H-NMR (CD_ThreeOD) δppm:
2.02 to 2.07 (4H, m), 2.33 (12H, s), 2.58 to 2.62 (4H, m), 4.13 (4H, t, J = 6.0Hz), 7.40 (2H, dd, J = 9.2,2.8Hz) 7.51 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.62 (2H, d, J = 2.8Hz)
[0182]
Example 30
2- (3-Dimethylaminopropyloxy) -7-hydroxyxanthone
Embedded image

[0183]
MH⁺= 314
¹H-NMR (CD_ThreeOD) δppm:
2.02 to 2.08 (2H, m), 2.38 (6H, s), 2.64 to 2.68 (2H, m), 4.14 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.2,3.2Hz) , 7.40 (1H, dd, J = 9.2,3.2Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.54 (1H, d, J = 3.2Hz) , 7.63 (1H, d, J = 3.2Hz)
[0184]
Example 31
2,7-bis-[(1-methyl-4-piperidinyl) oxy] xanthone
Embedded image

[0185]
Under ice cooling, 100 mg of 2,7-dihydroxyxanthone was suspended in 5 ml of tetrahydrofuran, and 113 mg of 4-hydroxy-1-methylpiperidine, 252 mg of triphenylphosphine, and 167 mg of diethyl azodicarboxylate were added. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol system) to obtain 88 mg of the above compound.
[0186]
MH⁺= 423
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
1.84 to 1.93 (4H, m), 2.04 to 2.11 (4H, m), 2.29 to 2.39 (10H, m), 2.69 to 2.77 (4H, m), 4.44 to 4.51 (2H, m), 7.32 (2H, dd , J = 9.0,3.1Hz), 7.42 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.70 (2H, d, J = 3.1Hz)
[0187]
Example 32
2,7-bis-[(1- tert -Butoxycarbonyl) -4-piperidinyl] oxyxanthone
Embedded image

[0188]
Under ice cooling, 100 mg of 2,7-dihydroxyxanthone was suspended in 5 ml of tetrahydrofuran, and 194 mg of 1-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidine, 253 mg of triphenylphosphine, and 168 mg of diethyl azodicarboxylate were added. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate system) to obtain 133 mg of the above compound.
[0189]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
1.49 (18H, s), 1.74 to 1.82 (4H, m), 1.95 to 2.03 (4H, m), 3.32 to 3.40 (4H, m), 3.69 to 3.77 (4H, m), 4.59 to 4.66 (2H, m ), 7.33 (2H, dd, J = 9.2,3.1Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.71 (1H, d, J = 3.1Hz)
[0190]
Example 33
2,7-bis-[(4-piperidinyl) oxy] xanthone
Embedded image

[0191]
Under room temperature, 133 mg of 2,7-bis-[(1-tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyl] oxyxanthone was dissolved in 5 ml of dry dichloromethane, and 5 ml of trifluoroacetic acid was added and stirred for 2 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the organic layer was washed with 1N sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and n-hexane were added to the residue, and the crystals were filtered to obtain 62 mg of the above compound.
[0192]
MH⁺= 395
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
1.65 to 1.75 (4H, m), 2.05 to 2.13 (4H, m), 2.75 to 2.84 (4H, m), 3.13 to 3.21 (4H, m), 4.49 to 4.57 (2H, m), 7.32 (2H, dd , J = 9.0,3.0Hz), 7.43 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.71 (2H, d, J = 3.0Hz)
[0193]
Example 34
2,7-bis-[(2S) -2-pyrrolidinyl] methoxy xanthone dihydrochloride
Embedded image

[0194]
At room temperature, 2,7-dihydroxyxanthone (200 mg) was suspended in tetrahydrofuran (6 ml), (2S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-pyrrolidinemethanol (370 mg), diethyl azodicarboxylate (320 mg), and triphenylphosphine (497 mg) were added. Stir for 12 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate system) to obtain an intermediate product. The intermediate product obtained at room temperature was dissolved in 5 ml of methanol, 2 ml of 4N hydrochloric acid / dioxane solution was added and stirred for 12 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 171 mg of the above compound.
[0195]
MH⁺= 395
¹H-NMR (D₂O) δppm:
1.79 ~ 1.90 (2H, m), 1.90 ~ 2.09 (4H, m), 2.14 ~ 2.23 (2H, m), 3.27 (4H, t, J = 6.1Hz), 3.93 ~ 4.06 (4H, m), 4.17 ~ 4.22 (2H, m), 7.17 (2H, bs), 7.25 (4H, bs)
[0196]
Example 35
2,7-bis-[(2S) -2-pyrrolidinyl] methoxy xanthone dihydrochloride
Embedded image

[0197]
At room temperature, 2,7-dihydroxyxanthone (200 mg) was suspended in tetrahydrofuran (6 ml), (2R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-pyrrolidinemethanol (370 mg), diethyl azodicarboxylate (320 mg), and triphenylphosphine (497 mg) were added. Stir for 12 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate system) to obtain an intermediate product. The intermediate product obtained at room temperature was dissolved in 5 ml of methanol, 2 ml of 4N hydrochloric acid / dioxane solution was added, and the mixture was stirred for 12 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 158 mg of the above compound.
[0198]
MH⁺= 395
¹H-NMR (D₂O) δppm:
1.78 to 1.92 (2H, m), 1.90 to 2.08 (4H, m), 2.12 to 2.21 (4H, m), 3.26 (4H, t, J = 7.0Hz), 3.93 to 4.07 (4H, m), 4.21 ( 2H, dd, J = 10.5 ~ 2.9Hz), 7.22 (H, bs), 7.26 ~ 7.29 (4H, m)
[0199]
Example 36
2,7-bis-[(2S), (4R) -4-hydroxy-2-piperidinyl] methoxyxanthone dihydrochloride
Embedded image

[0200]
At room temperature, 120 mg of 2,7-dihydroxyxanthone was suspended in 5 ml of tetrahydrofuran, and 367 mg of (2S), (4R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (tert-butyldimethylsilyloxy) -2-pyrrolidinemethanol. , 193 mg of diethyl azodicarboxylate and 300 mg of triphenylphosphine were added and stirred for 12 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate system) to obtain an intermediate product. The intermediate product was dissolved in 10 ml of methanol at room temperature, 2 ml of 4N hydrochloric acid / dioxane solution was added, and the mixture was stirred for 12 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 108 mg of the above compound.
[0201]
MH⁺= 427
¹H-NMR (D₂O) δppm:
2.01 to 2.09 (2H, m), 2.14 to 2.22 (2H, m), 3.26 (2H, d, J = 11.5Hz), 3.29 (2H, dd, J = 11.5,4.4Hz), 4.00 to 4.07 (2H, m), 4.18 to 4.25 (4H, m), 4.59 to 4.65 (2H, m), 7.15 (2H, bs), 7.23 (4H, bs)
[0202]
Production Example 9
(2-Hydroxyethyl) pivalate
Embedded image

[0203]
Ethylene glycol (20 g) was dissolved in pyridine (100 ml) and cooled to 0 ° C. Thereto was added a solution of 20 ml of pivaloyl chloride in 180 ml of dichloromethane and stirred at room temperature. After disappearance of pivaloyl chloride on TLC, water was added, and the organic layer was washed with water, 1N hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration in vacuo gave 19.05 g of crude title compound.
[0204]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
1.22 (9H, s), 3.82 (2H, t, J = 4.8Hz), 4.20 (2H, t, J = 4.8Hz)
[0205]
Production Example 10
(2-Pivaloyloxyethyl) methylsulfonate
Embedded image

[0206]
(2-Hydroxyethyl) pivalate (3.22 g) was dissolved in dichloromethane (50 ml), cooled to 0 ° C., triethylamine (9.5 ml) and methanesulfonyl chloride (2.6 ml) were successively added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed successively with 1N hydrochloric acid, 1N aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, concentration under reduced pressure yielded 8.55 g of the crude title compound.
[0207]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
1.23 (9H, s), 3.05 (3H, s), 4.32 to 4.35 (2H, m), 4.41 to 4.43 (2H, m)
[0208]
Example 37
2,7-bis [2- (pivaloyloxy) ethyloxy] xanthone
Embedded image

[0209]
458 mg of 2,7-dihydroxyxanthone is dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide, to which 178 mg of sodium hydride (60% mineral oil dispersion) and 2 g of (2-pivaloyloxyethyl) methylsulfonate are added successively, For 15 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (dichloromethane) gave 580 mg of the title compound.
[0210]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
1.21 (18H, s), 4.31 (4H, dd, J = 5.2, 4.4Hz), 4.47 (4H, dd, J = 5.2, 4.4Hz), 7.35 (2H, dd, J = 9.2, 2.8Hz), 7.45 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.71 (2H, d, J = 2.8Hz)
[0211]
Example 38
2,7-bis (2-hydroxyethyloxy) xanthone
Embedded image

[0212]
580 mg of 2,7-bis [2- (pivaloyloxy) ethyloxy] xanthone was dissolved in 20 ml of a tetrahydrofuran-methanol 1: 1 mixed solvent, 10 ml of 1N sodium hydroxide aqueous solution was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 15 hours. The mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The crude product was recrystallized from methanol to obtain 158 mg of the title compound.
[0213]
MH⁺= 317
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
4.01 ~ 4.05 (4H, m), 4.23 (4H, t, J = 4.4Hz), 7.38 (2H, dd, J = 9.2,3.2Hz), 7.46 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.72 (2H , d, J = 3.2Hz)
[0214]
Example 39
2,7-bis [2- (methanesulfonyloxy) ethyloxy] xanthone
Embedded image

[0215]
152 mg of 2,7-bis (2-hydroxyethyloxy) xanthone was dissolved in 3 ml of pyridine and cooled to 0 ° C. Thereto was added 0.1 ml of methanesulfonic acid chloride, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and then with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave 320 mg of the crude title compound.
[0216]
¹H-NMR (DMSO-d₆ ) δppm:
3.25 (6H, s), 4.37 to 4.40 (4H, m), 4.55 to 4.58 (4H, m), 7.52 (2H, dd, J = 9.2, 3.2Hz), 7.59 (2H, d, J = 3.2Hz) , 7.65 (2H, d, J = 9.2Hz)
[0217]
Example 40
2,7-bis (2-azidoethyloxy) xanthone
Embedded image

[0218]
150 mg of 2,7-bis [2- (methanesulfonyloxy) ethyloxy] xanthone was dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide, 62 mg of sodium azide was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and then with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave 70 mg of the crude title compound.
[0219]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
3.67 (4H, t, J = 4.8Hz), 4.29 (4H, t, J = 4.8Hz), 7.39 (2H, dd, J = 9.2,2.8Hz), 7.48 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.70 (2H, d, J = 2.8Hz)
[0220]
Example 41
2,7-bis (2-aminoethyloxy) xanthone
Embedded image

[0221]
70 mg of 2,7-bis (2-azidoethyloxy) xanthone was dissolved in 10 ml of methanol. 10% palladium-carbon (15 mg) was added, and the mixture was stirred for 3 hours under a hydrogen atmosphere. The filtrate was concentrated under reduced pressure through Celite filtration, and purified by silica gel column chromatography (dichloromethane-methanol system) to obtain 50 mg of the title compound.
[0222]
MH⁺= 315
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
3.15 (4H, t, J = 5.2Hz), 4.12 (4H, t, J = 5.2Hz), 7.36 (2H, dd, J = 9.2, 3.2Hz), 7.45 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.71 (2H, d, J = 3.2Hz)
[0223]
Example 42
2,7-bis (2-bromoethyloxy) xanthone
Embedded image

[0224]
2-Bromoethanol 510 mg, triphenylphosphine 1.08 g and diethyl azodicarboxylate 0.65 ml were dissolved in tetrahydrofuran 10 ml and cooled to 0 ° C. A suspension of 228 mg of 2,7-dihydroxy-9-xanthone in 10 ml of tetrahydrofuran was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. The precipitated solid was collected by filtration to obtain 84 mg of the title compound.
[0225]
¹H-NMR (DMSO-d₆) δppm:
3.84 (4H, t, J = 5.2Hz), 4.45 (4H, t, J = 5.2Hz), 7.52 (2H, dd, J = 9.2, 3.2Hz), 7.57 (2H, d, J = 3.2Hz), 7.65 (2H, d, J = 9.2Hz)
[0226]
Example 43
2,7-bis [2- (1-imidazolyl) ethyloxy] xanthone
Embedded image

[0227]
80 mg of 2,7-bis (2-bromoethyloxy) xanthone was dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide, 40 mg of sodium imidazole was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours. Water and ethyl acetate were added, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain 45 mg of the title compound.
[0228]
MH⁺= 417
¹H-NMR (DMSO-d₆) δppm:
4.35 ~ 4.42 (8H, m), 6.88 (2H, br-s), 7.27 (2H, br-s), 7.45 (2H, dd, J = 9.2,3.2Hz), 7.53 (2H, d, J = 3.2 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.70 (2H, br-s)
[0229]
Example 44
2,7-bis- [3- (4-pyridyl) propoxy] xanthone
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[0230]
Under ice cooling, 60 mg of 2,7-dihydroxyxanthone was suspended in 10 ml of tetrahydrofuran, and 74 mg of 3- (4-pyridyl) -1-propanol, 139 mg of triphenylphosphine, and 93 mg of diethyl azodicarboxylate were added. The mixture was then stirred at room temperature for 30 minutes, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate-hexane system) to obtain 44 mg of the above compound.
[0231]
MH⁺= 467
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
2.15 to 2.23 (4H, m), 2.85 (4H, t, J = 7.5Hz), 4.11 (4H, t, J = 6.0Hz), 7.17 (4H, bd, J = 6.1Hz), 7.32 (2H, dd , J = 9.2,3.4Hz), 7.45 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.67 (2H, d, J = 3.4Hz), 8.52 (4H, bd, J = 6.1Hz)
[0232]
Example 45
2,7-bis- (2-dimethylamino) ethoxy xanthion
Embedded image

[0233]
167 mg of 2,7-bis- (2-dimethylamino) ethoxyxanthone and 94 mg of Lawson reagent were dissolved in 5 ml of toluene and stirred at 80 ° C. for 30 minutes. After cooling, water was added and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Diethyl ether was added to the residue, and the crystals were collected by filtration to obtain 100 mg of the above compound.
[0234]
MH⁺= 387
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
2.40 (12H, s), 2.80 to 2.87 (4H, m), 4.20 (4H, t, J = 6.2Hz), 6.84 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 9.5Hz), 8.71 (2H , d, J = 9.5Hz)
[0235]
Example 46
2- (2-Diethylamino) ethoxy thioxanthone
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[0236]
At room temperature, 140 mg of 2-hydroxythioxanthone was dissolved in 4 ml of dimethylformamide, 50 mg of sodium hydride (60%) and 107 mg of 2-diethylaminoethyl chloride hydrochloride were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 30 minutes. After cooling, water was added and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate system) to obtain 178 mg of the above compound.
[0237]
MH⁺= 328
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
1.08 (6H, t, J = 7.0Hz), 2.65 (4H, q, J = 7.0Hz), 2.86 ~ 2.95 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.5Hz), 6.98 (1H, d , J = 2.3Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.9,2.3Hz), 7.46 (1H, ddd, J = 8.1,7.2,1.8Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.1,1.8Hz) , 7.58 (1H, ddd, J = 8.1, 7.2, 1.8Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.60 (1H, dd, J = 7.2, 1.8Hz)
[0238]
Example 47
2,7- Diacetyl-fluorene
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[0239]
When 130 g of aluminum chloride was suspended in 600 ml of dichloroethane, 45.4 ml of acetic anhydride was added under ice cooling, and the reaction solution was raised to room temperature to obtain a brown solution. When a solution obtained by dissolving 19.0 g of fluorene in 30 ml of dichloroethane was added thereto, a green solution was obtained. This was heated under reflux for 1 hour, and the resulting reddish purple solution was cooled to room temperature, then a mixture of concentrated hydrochloric acid and ice was added, the organic layer was separated, and further washed with brine. The solvent was distilled off, ethanol was added to the residue, and the residue was collected by filtration. The obtained solid was dissolved in dichloromethane, silica gel was added, filtered, and washed with dichloromethane. The solvent was distilled off from the combined filtrates, ethanol was further added and insoluble solids were collected by filtration to obtain 20.0 g of the title compound as needle crystals.
[0240]
¹H-NMR (CDCl_Three) δppm:
2.66 (6H, s), 4.02 (2H, s), 8.03 (2H, dd, J = 0.9Hz, 8.1Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.20 (2H, d, J = 0.9 Hz)

Claims (1)

The following structural formula (III), (IV), (V), (VI), (VII), or (VIII)

A prophylactic / therapeutic agent for hepatitis C virus disease comprising a benzene derivative selected from the group of compounds represented by the formula: or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.