JP3908270B2 - アシルフルベン類似体およびその医薬組成物 - Google Patents
アシルフルベン類似体およびその医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3908270B2 JP3908270B2 JP51820894A JP51820894A JP3908270B2 JP 3908270 B2 JP3908270 B2 JP 3908270B2 JP 51820894 A JP51820894 A JP 51820894A JP 51820894 A JP51820894 A JP 51820894A JP 3908270 B2 JP3908270 B2 JP 3908270B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- tumor
- alkyl
- antitumor agent
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C[C@@](C1(CC1)C(C)=C1C2=CC(C)=C1*)(C2=O)O Chemical compound C[C@@](C1(CC1)C(C)=C1C2=CC(C)=C1*)(C2=O)O 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1O Chemical compound Cc(cc1)ccc1O IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1OC Chemical compound Cc(cc1)ccc1OC CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
- C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
- C07C49/67—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having two rings, e.g. tetralones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
- C07C49/683—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/723—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
- C07C49/727—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
- C07C49/737—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having three rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/93—Spiro compounds
- C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
本発明は、腫瘍細胞増殖阻害作用を有するアシルフルベン類似体およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
発明の背景
多剤化学療法は、或る種の血液学的悪性疾患や進行した増殖性固形腫瘍において治癒力を有する。治癒的化学療法は、新しい比較的非交差耐性剤の開発と現存の薬剤の一層効果的な利用から恩恵を得てきた。従来の薬剤の効能を高める介入としては、より効果的な多剤投与方法、薬剤毒性の最小化、および補助薬療法、外科療法または放射線療法の使用の増加が挙げられる。
近年の進歩にもかかわらず、多数の型の悪性疾患を有する患者は再発や死亡の危険がかなり残っている。再発後、初期の治療法を使って患者を緩解に再誘導することができる。しかし、より高用量の初期化学療法剤または追加の薬剤の使用をしばしば必要とし、これは少なくとも部分的な薬剤耐性の発生を示す。最近の証拠は、患者に曝露しなかったものを含む数種類の薬剤に対して薬剤耐性が同時に発生し得ることを指摘している。多剤耐性(mdr)腫瘍の発生は腫瘍塊の機能であるかもしれず、治療の失敗の主な原因となり得る。この薬剤耐性を克服するために、放射線療法や同種異系または自己骨髄移植を伴ってまたは伴わずに、高用量化学療法が使われる。高用量化学療法は元の薬剤を使うこともできるし、または追加の薬剤を含むように変更することもできる。造血系腫瘍と固形腫瘍に対してこのアプローチが実行できることは証明されている。mdr表現型と非交差耐性である新規薬剤の開発には、現在の養生法の治癒可能性を促進すること、および以前に治療した患者における治癒的介入を容易にすることが必要である。
最近、イルジンと呼ばれる新規分類の天然物質の試験官内抗腫瘍活性がKelner, M.他、Cancer Res. 47:3186(1987)において調べられた。この文献は参考として本明細書中に組み込まれる。イルジンSおよびMは存在が知られているイルジンの2つの型である。イルジンは他の化学療法剤と全く異なる化学構造を有する。イルジン化合物は既に精製され、評価のためNational Cancer Institute Division of Cancer Treatment(NCI DCT)の生体内薬剤スクリーニングプログラムに提出されたが、NCI研究に従った別の実験的腫瘍系において低い治療指数を有した。イルジンの極度の毒性がヒト腫瘍療法への応用を妨害している。
従って、腫瘍、特にmdr腫瘍に対して毒性であり、且つ生体内処置に有効であるような適切な治療指数を有する化学療法剤への要求が存在する。
国際出願公開公報W091/04754号には、下記式(A)で表されるイルジンSまたはイルジンM類似体が、過剰の毒性を示すことなく腫瘍細胞増殖を阻害できると記載している。
(式中、R1はアルキルまたは水素であり、
R2はアルキルであり、そして
R3はアルコールまたはエステルである。)
上記式(A)で表される化合物の具体例として、下記式で表されるアシルフルベン(別名:フルベン)およびアシルフルベン二量体(別名:ビスフルベン)が記載されており、且つアシルフルベンの試験管内および生体内抗腫瘍効果が記載されている。
発明の詳細な説明
本発明者らは、イルジンSおよびMよりも毒性が少ないが生体内でより一層効果的な化学療法剤であるイルジンSおよびM類似体を製造することができるという驚くべき発見を行った。上述したように、イルジンSおよびMは極度の毒性のため低い治療指数を有し、従ってヒトには療法利用ができない。本発明者らは、イルジンSおよびMの様々な修飾が、求核試薬が該化合物と反応するのを阻害することを発見した。これはシクロプロパン環の開環をより起こりにくくし、そして生体内での該化合物の毒性を減少させ、高い治療指数をもたらす。本発明者らは、アシルフルベン類似体である6−ヒドロキシメチルアシルフルベンが既知のイルジンSおよびM類似体よりも著しく有効であり且つ非毒性であることを更に発見した。
本発明によれば、下記式(I)
〔式中、Rは
から成る群より選択され、ここに
R1アルキル、アリール、NH2、NH(アルキル)またはN(アルキル)2である〕
で表されるアシルフルベン類似体およびこれを有効成分とする抗腫瘍剤が提供される。
本発明の化合物は、被検者に対して過剰の毒性を示すことなく、腫瘍細胞増殖を阻害することができる。
「阻害する」とは、治療なしで起こったであろう速度から腫瘍細胞増殖速度を減少させるかまたは腫瘍細胞塊の大きさを減少させることを意味する。腫瘍の完全な後退も阻害に含まれる。よって、該類似体は腫瘍細胞に対して細胞増殖抑制性か細胞毒性のいずれかであることができる。
出発物質であるアシルフルベンは、イルジンSから出発して、または単純な前駆体からの全合成により製造することができる。イルジンSはOmphalotus illudensの醗酵により生産される。この化合物を水に溶かし、希硫酸を加えると、55%の収率でアシルフルベンに変換される。或いは、国際出願公開公報W091/04754号に記載されているように、1,1−ジアセチルシクロプロパンと、適当に置換されたシクロペンタジエンから誘導されたジアニオンとのアルドール縮合は、容易にアシルフルベンに変換される中間体を与える。
本発明の化合物を投与する被験者は腫瘍を有するどんな動物でもよい。本発明の化合物は、生体内のヒト腫瘍にも試験管内のヒト腫瘍細胞系にも効果的である。
腫瘍は、その多くが当業者において周知である任意の効果的な手段によって本発明の化合物と接触させることができる。被検者への投与経路としては、静脈内、経口、腹腔内および径鼻吸入を挙げることができる。好ましい投与経路は被検者や遭遇する腫瘍の種類に依存する。
本発明化合物の治療有効量は被検者によって異なる。しかしながら、イルジンSおよびMに比べて減少した毒性のため、比較的高用量の本発明化合物を投与できることがわかった。30〜112,000μg/kg体重の治療量が静脈内投与には特に有効であり、一方で腹腔内に投与する時には300〜112,000μg/kg体重が有効でありことがわかった。30〜100mgの本発明の化合物と医薬上許容される担体から成る医薬組成物としても投与しうる。当業者が認識する通り、治療量は投与の方法に依存して異なり得る。更に、本発明化合物が毒素に結合される場合、治療量は異なり得る。
本発明化合物を試薬に付着させ、腫瘍関連抗原に結合する複合体を形成させることができる。そのような方法は当業界で周知であり、試薬を本発明化合物に連結する働きをするリンカーを含むことができる。そのような付着として任意の化学結合を挙げることができ、その一例として共有結合を挙げることができる。前記試薬は、腫瘍細胞上または腫瘍細胞領域中の腫瘍関連抗原に特異的に結合する任意の試薬であることができる。典型的には、そのような試薬はポリクローナルまたはモノクローナルのいずれかの抗体である。次いでそれらの複合体を療法に利用することができる。本発明の方法はいずれの腫瘍細胞に対しても実施することができるが、骨髄性腫瘍、類表皮腫、T細胞性白血病、並びに肺癌、卵巣癌および乳癌の腫瘍細胞に対して特に有効である。
【図面の簡単な説明】
図1は、ヒト肺腺癌MV522に対する6−ヒドロキシメチルアシルフルベンおよび他の常用の抗癌剤の効果を示す。
図2は、ヒト肺腺癌MV522に対する異なる用量の6−ヒドロキシメチルアシルフルベンの効果を示す。
発明を実施するための最良の形態
以下に、本発明を現時点での好ましい実施態様に関して記載するが、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更を行い得ると理解するべきである。
参考例
アシルフルベンの合成
2g(9.2ミリモル)のイルジンSを700mlの水に溶かした後、4M H2SO4を加えた。該溶液を一晩攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。ヘキサンと酢酸エチルを使ったシリカゲル上でのクロマトグラフィーは、0.82gのアシルフルベン(50%)を与えた。1H-NMRδ 0.73-1.50(m, 4H),1.38(s, 3H),2.00(s, 3H),2.15(s, 3H),3.93(s, 1H),6.43(s, 1H),7.16(s, 1H); MS m/Z 216(M+ ),202(M+-CH2),188(M+-CH2CH2),173(M+-2CH2-CH3),170(M+-2CH2-H2O)。UV325nm(8.3×103),235nm(16.6×103)。
該化合物は下記構造を有する:
実施例I
6−ヒドロキシメチルアシルフルベンの合成
アシルフルベン(550mg、2.5ミリモル)を40mlのTHFに溶かし、30%ホルムアルデヒド水溶液(40ml)を加えた。H2SO4の最終濃度がINになるように4N H2SO4溶液(26.4ml)を加えた。生じた溶液を一晩攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。ヘキサンと酢酸エチルを使ったシリカゲル上でのクロマトグラフィーは、400mgの6−ヒドロキシメチルアシルフルベン(64%)を与えた。1H-NMRδ 0.72-1.48(m, 4H),1.38(s, 3H),2.15(s, 3H),2.19(s, 3H),3.90(s, 1H),4.66(d, J-2.1Hz, 2H),7.10(s, 1H)。MS m/Z 246(M+),228(M+-H2O),218(M+-CH2CH2),186(M+-CH3-CH2-CH2-OH),185(M+−H2O-CH2-CH2-CH3)。UV233nm(1.0×104,325nm(7.7×103)。該化合物は下記構造を有する:
実施例II
ヨードアシルフルベンの合成
15mlのCH2Cl2中のアシルフルベン(60mg、0.28ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸銀(63mg,0.29ミリモル)を加えた。次いで8mlのCH2Cl2中のヨウ素(70.5mg,0.28ミリモル)の溶液を0℃で滴下添加した。混合物をその温度で3時間攪拌し、次いでセライトを通して濾過し、エーテルで溶出させた。濾液の濃縮により、赤色ガムとしてヨードアシルフルベン(73mg,77%)を得た。1H-NMRδ 0.76-1.54(m, 4H),1.38(s, 3H),2.14(s, 3H),2.36(s, 3H),3.87(s, 1H), 7.16(s, 1H)。MS m/Z 342(M+),314(M+-CH2CH2),299(M+-CH2CH2-CH3),296(M+-CH2CH2-H2O),215(M+-1),187(M+-I-CH2CH2),127(I+)。該化合物は下記構造を有する:
実施例III
ブルモアシルフルベンの合成
アシルフルベン(60mg、0.28ミリモル)を0℃にて9mlのアセトニトリル中に溶かした。N−ブロモスクシンイミド(50mg、0.28ミリモル)を添加し、混合物をその温度で3.5時間攪拌した。水を使って反応を失活させ、エーテルで生成物を抽出した。エーテル相を水とブラインで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。クロマトグラフィーは橙色結晶としてブロモアシルフルベンを与えた(77mg,94%;酢酸エチル−ヘキサンから再結晶したもの、m.p. 92-94℃)。1H-NMRδ 0.75-1.55(m, 4H),1.40(s, 3H),2.12(s, 3H),2.33(s, 3H),3.89(s, 1H),7.15(s, 1H)。MS m/Z 295(M+),293(M+-2),267,265(M+-CH2CH2),252,250(M+-CH2CH2-CH3),249,247(M+-CH2CH2-H2O),215(アシルフルベン−1)。該化合物は下記構造を有する:
実施例IV
p−ヒドロキシベンジルアシルフルベンの合成
乾燥CH2Cl2(25ml)中のヒドロキシメチルアシルフルベン(70mg,0.28ミリモル)の溶液にフェノール(40mg,0.4ミリモル)を加え、該混合物を−78℃に冷却し、そして三フッ化ホウ素エーテラート(0.3ml,2.7ミリモル)を滴下添加した。反応液をその温度で1時間攪拌し、水を加えて反応を失活させた。有機相をH2O,NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。ヘキサン−酢酸エチルを使ったシリカゲル上でのクロマトグラフィーは90mg(98%)の赤色結晶(m.p. 143-144℃)を与えた。1H-NMRδ 0.59-1.43(m, 4H),1.36(s, 3H),1.76(s, 3H),2.07(s, 3H),3.95(s, 1H),3.97(d, J=7.2Hz, 2H),4.83(s, 1H),6.74(d,J=8.4Hz, 2H),6.91(d, J=8.4Hz, 2H),7.22(s, 1H)。MS m/Z 322(M+),294(M+-2CH2),279(M+-2CH2-CH3),251(M+-2CH2-CH3-CO),215,107。UV228nm(1.2×104,243nmと262nmに湾曲がある),325nm(7.1×103),410nm(2.6×103)。該化合物を下記構造を有する:
実施例V
p−メトキシベンジルアシルフルベンの合成
乾燥CH2Cl2(5ml)中の6−ヒドロキシメチルアシルフルベン(10mg、0.04ミリモル)の溶液にアニソール(0.04ml、0.37ミリモル)を加え、該混合物を−78℃に冷却し、そして三フッ化ホウ素エーテラート(0.04ml、0.36ミリモル)を滴下添加した。反応液をその温度で1時間攪拌し、水を加えて反応を失活させた。有機相をH2O、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。該溶液を濃縮して得られた残渣を真空乾燥した後、定量的収率で生成物が得られた(14mg)。1H-NMRδ 0.59-1.40(m, 4H),1.36(s, 3H),1.76(s, 3H),2.07(s, 3H),3.78(s, 3H),3.95(s, 1H),3.99(d, J=16.12Hz, 2H),6.81(d, J=8.8Hz, 2H),6.96(d, J=8.3Hz, 2H),7.22(s, 1H)。MS m/Z 336(M+),308(M+-CH2CH2),215,121[(CH2-Ph-OCH3)+]。UV410nm(2.7×103),325nm(7.0×103),267nm(1.0×104),245nm(湾曲),226nm(1.9×104),203nm(1.4×104)。該化合物は下記構造を有する:
実施例VI
アシルフルベン類似体の試験管内細胞培養研究
チミジン取込みの阻害試験により細胞毒性効果を評価した。細胞を96ウエルプレート中で液体培養において培養し、様々な濃度のアシルフルベン類似体に2時間または48時間曝露し、[3H]−チミジンで1〜2時間標識し、そしてガラスフィルターの上に収集した。シンチレーション液を含むバイアルに濾紙を加え、ベータ(シンチレーション)カウンター中で残留放射能を測定した。
細胞培養アッセイを使った試験管内実験は、本発明の化合物である6−ヒドロキシメチルアシルフルベン、ブロモアシルフルベンおよびヨードアシルフルベンが2時間と48時間の曝露時間の両方において標的腫瘍細胞HL60とMV522に対して顕著に毒性であることを証明した(表1と表2参照)。相対的毒性比(2時間:48時間の毒性)は、本発明の化合物が親のイルジンS化合物または国際出願公開公報W091/04754号に記載の化合物のいずれよりも生体内でより有効だろうということを示唆した。
実施例VII
生体内研究
試験管内スクリーニング結果に基づいて、本発明の化合物のうちの1つである6−ヒドロキシメチルアシルフルベンを、該化合物がアシルフルベンよりも実際に有効であるかどうかを決定するための生体内研究用に選択した。異種移植片はヒト肺腺腫MV522であった。というのは、それは従来の抗癌剤に対して非応答性のモデルであり、(局部的腫瘍浸潤によるのではなく)転移により致死させるからである。従来の抗癌剤シスプラチン、タキソール、ミトマイシンC、アドリアマイシン、並びにイルジンSを薬剤対象として選択した。薬剤を溶解させるために使った溶剤、即ちジメチルスルホキシド/生理的食塩水混合物(40%DMSO/NS)のみを投与した対照グループが含まれた。
6−ヒドロキシメチルアシルフルベンは、実際に動物に腫瘍の後退を誘導した。抗癌剤による腫瘍の実際的な後退は、以前にこのモデルにおいて観察されたことがなかった。従来の抗癌剤またはイルジンによる腫瘍増殖の抑制は見られなかった(図1)。
動物に9用量の6−ヒドロキシメチルアシルフルベンを投与した。活動、体重、餌摂取量または水摂取量の減少により証明されるような毒性副作用の証拠はそれらの動物の1つも認められなかった。対照(DMSO/NS)処置動物に比較して、シスプラチン、タキソール、ミトマイシンCおよびアドリアマイシン処置動物の寿命に有意な増加は見られなかった。イルジンSは実際に成熟前致死を引き起こした(薬剤毒性)(表3)。6−ヒドロキシメチルアシルフルベン処置動物は、対照(40%DMSO/NS処置)、シスプラチン、タキソール、ミトマイシンCおよびアドリアマイシン処置動物よりも有意に長く生存した(全グループについてp<0.001)(表3)。
用量応答パターンが存在するかどうかを決定するために、異なる投与量の6−ヒドロキシメチルアシルフルベンを使って実験を繰り返した。薬剤対照としてタキソールと低用量イルジンSを再度含めた(表4)。医薬溶剤(40%DMSO/NS)のみを投与する対照グループも含めた。10mg/kgにおいて再び腫瘍後退が観察され、そして1mg/kgと5mg/kg処置により腫瘍増殖の抑制が観察された(図2)。この第二の実験でも、対照(40%DMSO/NS)処置動物)に比べてタキソールまたはイルジンSで処置した動物の寿命に有意な増加は見られなかった。10mg/kgの6−ヒドロキシメチルアシルフルベンと5mg/kgの6−ヒドロキシメチルアシルフルベンで処置した動物は、対照(40%DMSO/NS処置)、タキソールまたはイルジンS処置動物よりも有意に長く生存した。対照、タキソール処置またはイルジンS処置動物に比較した、10mg/kgの6−ヒドロキシメチルアシルフルベンで処置した動物の確率(または有意性)値は、各場合に0.001未満(p<0.001)であった。対照、タキソール処置またはイルジンS処置動物に比較した、5mg/kgの6−ヒドロキシメチルアシルフルベンで処置した動物の確率値も、各場合に0.001未満(p<0.001)であった。1mg/kgの6−ヒドロキシメチルアシルフルベンで処置した動物も対照グループより有意に長く生存した(p<0.01)。
実験を繰り返して第三の実験を行った(表5)。最大量を示すためにIP投与するタキソールの量を増加させ、そして皮下経路がより有効かもしれないという報告のため皮下投与を追加した。アドリアマイシンとミトマイシンCも含めた。2つの新たなアシルフルベン類似体(ヨードアシルフルベンおよびp−ヒドロキシベンジルアシルフルベン)をこの実験に含めた。6−ヒドロキシメチルアシルフルベンの顕著な改善を証明するためにデヒドロイルジンMも含めた。6−ヒドロキシメチルアシルフルベンは、対照および他の全ての薬剤処置動物に比べて寿命を著しく増加させた。対照グループ、ミトマイシンC処置グループ、アドリアマイシン処置グループ、および2つのタキソール処置グループの全てに比較して、6−ヒドロキシメチルアシルフルベンの確率(有意性)の値は0.0005未満(p<0.0005)であった。これは非常に有意な効果である。2匹の特定動物の長命に基づくと、それらは治癒している可能性があることに注目することは重要である。デヒドロイルジンMも対照(p<0.002)および他の薬剤処置動物に比較して顕著に寿命を増加させたけれども、それは6−ヒドロキシメチルアシルフルベンほどには効果的でなかった。高用量タキソール処置動物(6mg/kg IP)の寿命は、前の実験の4mg/kgタキソール処置動物の寿命よりも減少しただけでなく、未処置の動物または対照動物の寿命よりも短かったことに注目されたい。このことは、タキソールの最大量に到達し、薬剤毒性が動物を致死させていることを示す。別の新たな類似体ブロモアシルフルベンとp−ヒドロキシベンジルアシルフルベンもこのモデルにおいて有効であった。
Claims (20)
- RがCH2OHである、請求項1記載の化合物。
- RがCH2OC(O)CH3である、請求項1記載の化合物。
- Rがp−ヒドロキシベンジルである、請求項1記載の化合物。
- Rがp−メトキシベンジルである、請求項1記載の化合物。
- RがCH2OC(O)NH2である、請求項1記載の化合物。
- RがCH2OH、p−ヒドロキシベンジル、p−メトキシベンジル、アセトキシメチル、IまたはBrである、請求項8記載の抗腫瘍剤。
- 静脈内、経口もしくは腹腔内投与または吸入による投与に適当である、請求項8記載の抗腫瘍剤。
- 30〜100mgの式(I)の化合物が医薬上許容される担体と組み合わされる、請求項8記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍が骨髄性腫瘍、類表皮腫、T細胞性白血病、肺癌、卵巣癌または乳癌である、請求項8記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍が卵巣癌である、請求項8記載の抗腫瘍剤。
- RがCH2OHである、請求項15に記載の化合物。
- RがCH2OC(O)CH3である、請求項15に記載の化合物。
- Rが4−ヒドロキシベンジルである、請求項15に記載の化合物。
- Rが4−メトキシベンジルである、請求項15に記載の化合物。
- RがCH2OC(O)NH2である、請求項15に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/015,179 US5439936A (en) | 1989-10-03 | 1993-02-09 | Method of treating certain tumors using illudin analogs |
US08/015,179 | 1993-02-09 | ||
PCT/US1994/001232 WO1994018151A1 (en) | 1993-02-09 | 1994-02-02 | Acylfulvene analogues as antitumor agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08506812A JPH08506812A (ja) | 1996-07-23 |
JP3908270B2 true JP3908270B2 (ja) | 2007-04-25 |
Family
ID=21769946
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51820894A Expired - Fee Related JP3908270B2 (ja) | 1993-02-09 | 1994-02-02 | アシルフルベン類似体およびその医薬組成物 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5439936A (ja) |
EP (1) | EP0683762B1 (ja) |
JP (1) | JP3908270B2 (ja) |
KR (1) | KR100311327B1 (ja) |
CN (1) | CN1046934C (ja) |
AT (1) | ATE174894T1 (ja) |
AU (1) | AU676889B2 (ja) |
BR (1) | BR9405689A (ja) |
CA (1) | CA2155329C (ja) |
CZ (1) | CZ288596B6 (ja) |
DE (1) | DE69415507T2 (ja) |
DK (1) | DK0683762T3 (ja) |
ES (1) | ES2125441T3 (ja) |
GR (1) | GR3029736T3 (ja) |
HU (1) | HU220059B (ja) |
MD (1) | MD1418G2 (ja) |
NO (1) | NO318648B1 (ja) |
NZ (1) | NZ262282A (ja) |
PL (1) | PL175024B1 (ja) |
RU (1) | RU2145849C1 (ja) |
TJ (1) | TJ266B (ja) |
WO (1) | WO1994018151A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002503714A (ja) * | 1998-02-20 | 2002-02-05 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 抗腫瘍剤 |
US7655695B2 (en) | 2005-08-03 | 2010-02-02 | The Regents Of The University Of California | Illudin analogs useful as anticancer agents |
US7713939B2 (en) | 1996-07-18 | 2010-05-11 | The Regents Of The University Of California | Illudin analogs useful as antitumor agents |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5723632A (en) * | 1996-08-08 | 1998-03-03 | Mgi Pharma, Inc. | Total synthesis of antitumor acylfulvenes |
US7141603B2 (en) * | 1999-02-19 | 2006-11-28 | The Regents Of The University California | Antitumor agents |
US7015247B2 (en) * | 2000-10-12 | 2006-03-21 | Alvin Guttag | Ibuprofen-aspirin, hydroxymethylacylfulvene analogs and L-sugar illudin analogs |
US6436916B1 (en) | 2000-10-12 | 2002-08-20 | Alvin Guttag | Ibuprofen-aspirin and hydroxymethylacylfulvene analogs |
WO2006002422A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Compounds for immunopotentiation |
CA2749931C (en) * | 2009-01-26 | 2018-03-06 | Taipei Medical University | Use of pterosin compounds for treating diabetes and obesity |
WO2015157578A2 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Af Chemicals, Llc | Affinity medicant conjugates |
US10285955B2 (en) | 2014-04-10 | 2019-05-14 | Af Chemicals, Llc | Affinity medicant conjugate |
US11135182B2 (en) | 2014-04-10 | 2021-10-05 | Af Chemicals, Llc | Affinity medicant conjugates |
CN106083953A (zh) * | 2016-06-15 | 2016-11-09 | 成都医学院 | 一种从蕨菜中提取原蕨苷以及制备高纯度原蕨苷的方法 |
WO2018170230A1 (en) * | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Diagnosis & treatment of ercc3-mutant cancer |
WO2020051222A1 (en) * | 2018-09-04 | 2020-03-12 | Lantern Pharma Inc. | Illudin analogs, uses thereof, and methods for synthesizing the same |
EP3667323A1 (en) | 2018-12-11 | 2020-06-17 | Kelner, Michael | Methods, compositions and devices for treating cancer with illudofulvenes |
RU2738848C1 (ru) * | 2019-10-24 | 2020-12-17 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский институт ХимРар" (ООО "НИИ ХимРар") | Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ), представляющий собой производные N-{ 3-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил} арилсульфонамида и производные N-{ 4-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил} арилсульфонамида |
EP4035684A1 (en) | 2019-11-25 | 2022-08-03 | AF Chemical LLC | Affinity illudofulvene conjugates |
US11591295B2 (en) | 2019-11-25 | 2023-02-28 | Af Chemicals Llc | Affinity illudofulvene conjugates |
CN112972443A (zh) * | 2021-03-29 | 2021-06-18 | 杭州添帆生物科技有限公司 | 一种抗癌药物及其应用 |
WO2023239821A2 (en) * | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Lantern Pharma Inc. | Treating cancers with combinations of acylfulvenes with ibrutinib or bortezomib |
WO2024016014A2 (en) * | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Lantern Pharma Inc. | Method for treating breast cancers and parp resistant breast cancers |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2530543C (en) * | 1989-10-03 | 2008-04-01 | The Regents Of The University Of California | Illudin analogs as anti-tumor agents |
GB9017024D0 (en) * | 1990-08-03 | 1990-09-19 | Erba Carlo Spa | New linker for bioactive agents |
FI85318C (fi) * | 1990-08-14 | 1992-03-25 | Tecnomen Oy | Kompensering av felet i en klockas gaong. |
JPH06223404A (ja) * | 1993-01-25 | 1994-08-12 | Mitsubishi Kasei Corp | 光学的情報記録用媒体 |
-
1993
- 1993-02-09 US US08/015,179 patent/US5439936A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-02 RU RU95121694A patent/RU2145849C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-02-02 WO PCT/US1994/001232 patent/WO1994018151A1/en active IP Right Grant
- 1994-02-02 DE DE69415507T patent/DE69415507T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-02 PL PL94310159A patent/PL175024B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-02-02 ES ES94908702T patent/ES2125441T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-02 AU AU61700/94A patent/AU676889B2/en not_active Ceased
- 1994-02-02 CA CA002155329A patent/CA2155329C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-02 DK DK94908702T patent/DK0683762T3/da active
- 1994-02-02 NZ NZ262282A patent/NZ262282A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-02 AT AT94908702T patent/ATE174894T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-02-02 CN CN94191560A patent/CN1046934C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-02 MD MD96-0212A patent/MD1418G2/ro not_active IP Right Cessation
- 1994-02-02 HU HU9502358A patent/HU220059B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-02-02 BR BR9405689A patent/BR9405689A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-02-02 EP EP94908702A patent/EP0683762B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-02 CZ CZ19951986A patent/CZ288596B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-02 TJ TJ96000336A patent/TJ266B/xx unknown
- 1994-02-02 JP JP51820894A patent/JP3908270B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-02 KR KR1019950703280A patent/KR100311327B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 US US08/276,169 patent/US5563176A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-01 US US08/332,940 patent/US5523490A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-08-07 NO NO19953099A patent/NO318648B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-19 GR GR990400821T patent/GR3029736T3/el unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7713939B2 (en) | 1996-07-18 | 2010-05-11 | The Regents Of The University Of California | Illudin analogs useful as antitumor agents |
JP2002503714A (ja) * | 1998-02-20 | 2002-02-05 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 抗腫瘍剤 |
US7655695B2 (en) | 2005-08-03 | 2010-02-02 | The Regents Of The University Of California | Illudin analogs useful as anticancer agents |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3908270B2 (ja) | アシルフルベン類似体およびその医薬組成物 | |
KR910000854B1 (ko) | 살균성 화합물의 제조방법 | |
US8497299B2 (en) | Compositions including quinonoid derivatives of cannabinoids for therapeutic use | |
JP4372843B2 (ja) | 坑腫瘍剤として有用なイルジン類似体 | |
SK50793A3 (en) | Method for preparing taxane derivatives, novel derivatives thereby obtained and pharmaceutical compositions containing same | |
JPH07228558A (ja) | スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤 | |
US5015666A (en) | Triarylcyclopropanes as antiestrogens and antitumor agents | |
US4719046A (en) | Crysene derivatives | |
US4719048A (en) | Crysene compound | |
JPH05503077A (ja) | 抗腫瘍剤としてのイルージンアナログ | |
RU2060249C1 (ru) | Полициклические биоцидные соединения и фармацевтическая композиция на их основе | |
JP4189472B2 (ja) | ジベンゾスベラニルピペラジン誘導体および該誘導体を含む薬剤耐性克服剤 | |
US7179937B2 (en) | Cyclopentenone derivatives for cancer therapy | |
US4829090A (en) | Chrysene derivatives | |
EP1581471B9 (en) | Cyclopentenone derivatives for cancer therapy | |
US4810727A (en) | Chrysene compound | |
US4803222A (en) | Fluoranthene derivatives | |
JPH0834788A (ja) | ピロロベンゾカルバゾール誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041221 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20050318 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20050509 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050621 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20051101 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20060131 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060320 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060501 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20061219 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070118 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |