JP3821557B2

JP3821557B2 - Blood purifier manufacturing method

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Publication number: JP3821557B2
Application number: JP28139597A
Authority: JP
Inventors: 通治中尾; 敏昭千葉; 政司吉田; 直樹加藤
Original assignee: Nikkiso Co Ltd
Current assignee: Nikkiso Co Ltd
Priority date: 1996-09-30
Filing date: 1997-09-29
Publication date: 2006-09-13
Anticipated expiration: 2017-09-29
Also published as: JPH10151196A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、腎疾患あるいは薬物中毒等の治療を目的とした血液浄化、特に血液透析療法、血液濾過透析療法、あるいは血液濾過療法に用いる血液浄化器の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、血液透析療法、血液濾過透析療法、あるいは血液濾過療法等（以下、血液浄化療法という）には半透膜や限外濾過膜が用いられている。
この血液浄化療法に用いる膜（半透膜や限外濾過膜）としては、セルロース、セルロースエステル、ポリアクリロニトリル、ポリメタクリル酸メチル、ポリビニルアルコール、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエステル等が使用されている。
【０００３】
血液浄化療法では、上述した膜を中空糸状に紡糸したもの（以下、中空糸膜という）を用い、５０００本〜１００００本程度の中空糸を束ねた中空糸束をケーシング内に装填して構成した血液浄化器を用いている。
そして、血液濾過療法では、血液浄化器における中空糸膜の内表面側に血液を流すことにより、尿毒症物質を濾別除去する。また、血液透析療法では、血液浄化器における中空糸膜の内表面側に血液を流すとともに外表面側に透析液を流し、中空糸膜を介して血液と透析液とを接触させ、拡散により尿毒症物質を除去するとともに体内の過剰な水分を除去する。また、血液濾過透析療法では、血液濾過療法と血液透析療法の両方の特性、即ち、濾過と拡散によって尿毒症物質と体内の過剰な水分を除去する。
【０００４】
このような中空糸膜は、セルロースに代表される親水性膜と、ポリスルホンやポリエステルに代表される疎水性膜とに大別される。
【０００５】
この疎水性膜の材料は、本来、エンジニアリングプラスチックとして開発されたものであるが、その機械的強度、耐熱性、耐薬品性、さらには良好な生体適合性を有していることから血液浄化療法用の中空糸膜として用いられている。
【０００６】
この疎水性膜においては、疎水性であるが故に本来の透過能を直ちに発揮することができないので、本来の透過能を直ちに発揮させるために疎水性膜に親水性を付与する処理を行っている。
【０００７】
この親水性を付与するための処理としては、例えば、特公平５−５４３７３号公報、あるいは、特開平７−２８９８６３号公報に開示された方法がある。これらの公報では、疎水性高分子であるポリスルホン系樹脂の原液に対して親水性高分子であるポリビニルピロリドンを混入し、この液を製膜原液として紡糸する方法が開示されている。
【０００８】
上記の公報に開示された方法では、親水性高分子を混入した製膜原液から紡糸を行っているので、作製した中空糸膜の内外表面及び厚み方向の全域に亘って親水性が付与されている。
【０００９】
また、この方法では、親水性高分子を紡糸原液に混入することが、膜構造の形成という目的をも担っているので、この親水性高分子を一定量以上混入しなければならない。このため、紡糸後の中空糸膜からは、混入した親水性高分子の溶出が起こってしまう。従って、この中空糸膜をそのまま血液浄化器に使用したのでは、患者の体内に溶出した親水性高分子が入ってしまう虞が大きい。
【００１０】
この親水性高分子の溶出を防ぐための方法としては、例えば、特公平８−９６６８号公報に開示された方法がある。この方法では、疎水性高分子であるポリスルホン系樹脂の原液に対して親水性高分子であるポリビニルピロリドンを混入した製膜原液から紡糸した中空糸膜に、放射線照射、熱処理等の不溶化処理を施してポリビニルピロリドンを架橋・不溶化して、中空糸膜からの溶出を防止している。
【００１１】
ところで、疎水性の表面は、一般的に透析液中に含まれるエンドトキシン等の発熱性物質を吸着するので、これにより、透析が原因で発生する発熱等を防ぐことができるといわれている。しかし、上記した公報に開示された方法では、中空糸膜の膜厚方向の全体が親水化されてしまうので、このエンドトキシン等の発熱性物質の吸着能が損なわれてしまう。
また、疎水性の表面は、血液中の蛋白質等を吸着する性質も持っているため、血液接触部分の表面が疎水性であると、血液中の蛋白質等が血液接触部分の表面に付着し、血液成分が血液浄化器内に残留し易い。
【００１２】
そして、特開平６−２２８８８７号公報に開示された方法では、中空糸膜表面と血液成分との間で生じる生体反応を改善するため、ポリスルホン樹脂のみで製造した中空糸膜における内表面（血液接触側の面に相当）側のみに親水性高分子であるポリビニルピロリドンを付着させた後、この付着したポリビニルピロリドンに放射線照射、熱処理等の不溶化処理を施して架橋・不溶化して中空糸膜からのポリビニルピロリドンの溶出を防止している。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、疎水性高分子の原液に対して親水性高分子を混入した製膜原液により紡糸した中空糸膜に不溶化処理を施す方法では、中空糸膜の内外表面が親水化されて発熱物質の吸着能が損なわれてしまうばかりでなく、親水性高分子の混入量が多いため、不溶化処理によっても不溶化しきれなかった親水性高分子が溶出してしまう虞がある。
一方、中空糸膜における血液接触側面のみに親水性高分子付着させ、この付着させた親水性高分子に不溶化処理を施す方法では、不溶化処理やその後の水充填処理により製造工程が複雑になり、製品のコストアップを招いてしまう虞がある。
【００１４】
本発明は、このような事情に鑑み提案されたものであり、中空糸膜の一方の表面（透析液接触側の面）の疎水性を残しつつ他方の表面（血液接触側の面）には親水性を付与して発熱物質の体内混入を防ぎつつ、血液成分の付着・残留を防ぐことができ、尚且つ、放射線照射及び熱処理等の不溶化処理を別途に行うことを必要とせずに簡便に製造できる血液浄化器の製造方法を提供することを目的とする。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、この目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、血液浄化器の血液接触部に親水性高分子を付着保持させた後に、余剰な親水性高分子を洗浄液にて洗い流すと、中空糸の透析液接触側の面における発熱物質の吸着能を残しながらも、血液浄化器における血液接触部の血液成分の残留を驚くべき程少なくできる血液浄化器が、放射線照射及び熱処理等の不溶化処理を別段必要とせずに得られるという本発明に至った。
【００１６】
即ち、請求項１記載の発明は、疎水性高分子からなる中空糸膜の束を作製する工程と、前記中空糸膜の束を筒状のケーシング内に収容し、尚且つ血液接触部と透析液接触部との間をシーリングしてモジュール化する工程と、前記モジュールの血液接触部側に親水性高分子の溶液を通じ、該モジュール内の血液接触部に親水性高分子を付着保持させる工程と、前記モジュールの血液接触部側に洗浄液を通じて、所定の強度の吸着力で付着保持していない余剰の親水性高分子を除去する工程と、からなる血液浄化器の製造方法である。
【００１７】
ここで、所定の強度の吸着力とは、血液浄化器を用いて行う血液浄化療法時における血液の流れに抗して血液接触部との付着保持状態を維持し得る程度の吸着力である。
また、余剰な親水性高分子とは、所定の強度の吸着力で付着保持していない親水性高分子をいう。
【００２２】
【発明の実施の形態】
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。
図１は、本発明に係る血液浄化器の製造工程の概略を示すフローチャートである。以下、このフローチャートを参照して説明する。
【００２３】
この製造工程においては、最初に中空糸の紡糸を行う（紡糸工程、ステップＳ１）。
この紡糸工程では、まず製膜原液の調製を行う。ここでは、ポリエステル系樹脂（Ａ）とポリスルホン系樹脂（Ｂ）との混合重量比（Ａ／Ｂ）を０．１〜１０の範囲で定めると共に、両樹脂の合計量（Ａ＋Ｂ）が１０重量％〜２５重量％の割合となるように有機溶媒に溶解し、製膜原液を調製する。
【００２４】
なお、本実施形態における前記ポリエステル系樹脂は、
【００２５】
式
【化１】

【００２６】
で表される繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂であり、前記ポリスルホン系樹脂は、
【００２７】
式
【化２】

【００２８】
で表される繰り返し単位及び
【００２９】
式
【化３】

【００３０】
で表される繰り返し単位の少なくとも何れかを有するポリスルホン樹脂である。
【００３１】
さらに、前記有機溶媒としては、ポリエステル系樹脂とポリスルホン系樹脂に対して良溶媒であれば特に制限はなく、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等を用いることができる。これらの中で、Ｎ−メチルピロリドンが最も好適に使用することができる。
【００３２】
この製膜原液を二重管紡糸口金を用いて芯液とともに凝固液中に吐出することにより、中空糸膜を製造することができる。
ここで、芯液及び凝固液は、製膜原液を中空糸膜に成形するためのものであるが、樹脂溶解に使用した有機溶媒を水に混合した混合溶媒の方が、水単独よりも好ましい。これは、混合溶媒を使用した方が均一なフイブリル構造を形成しやすいためである。混合する有機溶媒としては、樹脂に対する良溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等を用いることができる。これらの中で、Ｎ−メチルピロリドンが最も好適に使用することができる。
【００３３】
このようにして紡糸した中空糸膜は、その内表面に緻密層が形成されると共に、この緻密層の外側を覆うように多孔質層が形成される。緻密層は、この中空糸膜において、物質の選択透過性並びに透過速度を規定する部分で、５００オングストローム未満の平均孔径を有する孔、具体的には、孔半径３０〜１００オングストロームの孔が形成されている。また、多孔質層は緻密層を支持し膜の強度を保つ支持層として機能しており、緻密層よりもかなり粗い孔が形成されている。
【００３４】
そして、この中空糸膜は、図２に示す分子量分画特性を有している。
同図に示すように、例えば、分子量３５０００の物質については、篩係数（ＳＣ）が約０．５、即ち、全体量の約５０％がこの中空糸膜を透過し、分子量７００００の物質については、篩係数が約０．０５、即ち全体量の約５％がこの中空糸膜を透過し、残りの約９５％が透過できないことが判る。同様に、分子量１０００００以上の物質については、ほぼ全量（１００％）透過できないと考えられる。
【００３５】
次に、このように紡糸した中空糸膜の束ね処理を行う（束ね処理工程、ステップＳ２）。
この束ね処理工程では、１万本程度の中空糸膜を１つの束にするバンドル化がなされる。この中空糸膜の束（以下、中空糸束という）は、円筒状のケーシングの内径に応じた外径に調整されている。
【００３６】
次に、中空糸束をケーシング内に装填する（装填工程、ステップＳ３）。
図３の断面図に示すように、本発明に係る血液浄化器１は、ケーシング２と、このケーシング２に対して着脱自在に螺合する閉塞蓋部材として機能する注入側血液ポート３及び排出側血液ポート４とから構成されている。
ケーシング２は、ポリカーボネイトにより形成された円筒状部材である。そして、このケーシング２の側面であって排出側血液ポート４側の端部には透析液の流入口５が形成され、注入側血液ポート３側の端部には透析液の排出口６が形成されている。
注入側血液ポート３及び排出側血液ポート４は、ケーシング２の両端部にて開口を塞ぐように螺合するもので、ケーシング２と同じくポリカーボネイトにより形成されている。そして、注入側血液ポート３には、血液を注入するための注入口７が突設され、排出側血液ポート４には、血液を排出させるための排出口８が突設されている。また、注入側血液ポート３及び排出側血液ポート４とケーシング２との接触部には、それぞれ水密性を保つためのシール材としてＯリング９が配設されている。
【００３７】
そして、この装填工程では、注入側血液ポート３及び排出側血液ポート４が外れた状態のケーシング２内に、上述した中空糸束１０を装填する。このとき、中空糸束１０が汚染されないようにするため、及び、装填を容易にするために、中空糸束１０の外周を予めシートで覆っておき、このシートごとケーシング２内に装填する。そして、装填後にシートを抜き取る。なお、中空糸束１０が装填された状態においては、この中空糸束１０の両端部は、ケーシング２の外部にはみ出した状態になっている。
【００３８】
次に、ポッティングを行う（ポッティング工程、ステップＳ４）。
このポッティング工程では、図３において符号１１で示すケーシング２の開口部をシーリング材としてのウレタン系樹脂１２により封止（シーリング）するとともに、中空糸束１０におけるケーシングの外部にはみ出した部分を、ケーシング２の開口部１１と同一平面となるように切断する。これにより、ケーシング２内に中空糸束１０が装填されたモジュールが作成される。
なお、中空糸束１０の切断面は、図４に示すように、端部が開口した状態の中空糸膜１３が多数密集した状態となるとともに、ウレタン系樹脂１２が中空糸膜１３同士の隙間を水密性を確保した状態で塞いだ結束状態となっており、尚且つウレタン系樹脂１２は、透析液の流入口５及び排出口６を塞いでいないので、このモジュールにおいては、血液の流路（中空糸膜１３の内表面１３´側）と透析液の流路（中空糸膜１３の外表面側）とが中空糸膜１３により分離された状態になる。
【００３９】
次に、親水化処理を行う（親水化処理工程、ステップＳ５）。
この親水化処理工程は、本実施形態における親水性高分子付着保持処理であり、この工程では、モジュール（即ち、中空糸束１０が装填されたケーシング２）の両端部に、注入側血液ポート３及び排出側血液ポート４を装着した状態で、注入側血液ポート３の注入口７から所定濃度に調製された親水性高分子の水溶液を注入するとともにモジュール内における血液接触部側を通過した親水性高分子の水溶液を排出側血液ポート４の排出口より排出する。そして、この処理を数十秒から数十分行うことで親水性高分子を中空糸膜１３の内表面１３´や両血液ポート３、４の内表面あるいはウレタン系樹脂１２の表面等の血液接触部に付着保持させる。
すなわち、この親水化処理工程では、親水性高分子の水溶液を血液接触部側に流すことにより、モジュールや両血液ポート３、４における血液接触部の表面のみに親水性高分子を付着保持させることでこの表面のみを選択的に親水化する。
【００４０】
なお、この親水化処理工程に用いる親水性高分子は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリグリコールモノエステル、ポリプロピレングリコールの共重合体、ポリアクリルアミドからなる群から選ぶことができる。
但し、この親水化処理は、親水性高分子の水溶液をモジュール内の血液接触部側に流すことで、モジュールや両血液ポート３、４における血液接触部側の表面のみを親水化する目的をもって行っているので、この親水性高分子が、中空糸膜１３を透過しない性質及び血液接触部に対する吸着力が強固である性質を有することが求められる。
【００４１】
これらの性質は分子量によって規定される。一般に、水溶性高分子（即ち、親水性高分子）では、１つの分子が多数の吸着点で吸着することが知られており、分子量が高いほど強い吸着力が得られ、また、分子量が高いほど分子の大きさが大きくなり、中空糸膜１３を透過し難くなる。
従って、この親水化処理工程で用いる親水性高分子としては、中空糸膜１３の内表面１３´側（即ち、緻密層）に形成された平均孔径５００オングストローム未満の孔は透過せずに遮られ、尚且つ中空糸膜１３の内表面１３´に対して所定強度の吸着力を備えている分子量のものが適している。
そして、中空糸膜１３の非透過率が９５％以上の高分子が適している（即ち、非透過率９５％で透過しないとみなす）とするならば分子量７００００以上の高分子であればよいと考えられるが、血液接触部の表面のみを親水化するという目的からすれば分子量１０００００以上の高分子が好ましい（図２参照）。
【００４２】
そして、本発明者等の研究により、上述した条件を満足する親水性高分子として、ポリビニルピロリドンが最も適しているこという知見を得た。但し、このポリビニルピロリドンも分子量に応じて複数の種類がある。実験的には、平均分子量が約４００００のＫ３０では吸着力が弱く付着したものが剥がれ落ちてしまうとともに中空糸膜の内表面側から外表面側への透過が認められ使用することが困難であり、平均分子量１２０００００のＫ９０では強固な吸着力が得られるとともに中空糸膜１３の内表面１３´側から外表面側への透過も認められず（即ち、緻密層に形成された孔を通過せずに）、好適に使用できることが確認できた。
【００４３】
以上から、好適に使用できるポリビニルピロリドンの分子量の下限値は、これらのＫ３０及びＫ９０の範囲、即ち、平均分子量４００００から平均分子量１２０００００の範囲内に存在することが予測されるが、現時点においては、Ｋ３０とＫ９０との間の平均分子量を有し、尚且つ医療用として使用できるポリビニルピロリドンが入手困難であることから確認はできていない。
【００４４】
しかしながら、上述したように、中空糸膜１３の内表面側１３´に形成された孔により中空糸膜１３の厚み方向への通過を遮られ、尚且つ中空糸膜１３の内表面側１３´に対して所定強度の吸着力を備えている分子量のポリビニルピロリドンであれば、好適に使用できると考えられるため、平均分子量で１０００００以上のポリビニルピロリドンであれば、好適に使用できると考えられる。なお、Ｋ９０よりも高い平均分子量を有するポリピニルピロリドンに関しては、粘度等の他の要因に影響されない限り、好適に使用できると考えられる。
そして、このＫ９０を用いた場合には、水溶液中のＫ９０の濃度が、少なくとも０．０１％以上であれば、好適に使用できることが現時点において確認できている。
【００４５】
次に、水洗を行う（洗浄工程、ステップＳ６）。
この洗浄工程は、本実施形態における水洗処理（余剰高分子除去処理）であり、この工程では、親水化が終了した血液浄化器１について、余剰な親水性高分子を除去する。具体的には、上述した親水化処理工程における親水性高分子水溶液に代えて洗浄用の精製水（洗浄水）を血液浄化器１内に導入する。即ち、血液浄化器１における血液接触部側に精製水を流す。この洗浄工程により、血液浄化器１における血液接触部に付着保持している親水性高分子の内、所定の吸着力よりも低い吸着力で吸着している余剰な親水性高分子が洗浄除去される。
【００４６】
この洗浄工程は、本発明において最も重要な工程である。即ち、洗浄用の精製水を血液接触部側に流すのみで、先の親水化処理工程により血液接触部に付着保持した親水性高分子の内、所定強度の吸着力で吸着する親水性高分子のみ付着保持させたまま、十分に付着保持されていない親水性高分子を洗浄除去することができる。そして、この洗浄工程後においても中空糸膜１３の内表面１３´に付着保持されている親水性高分子は、血液浄化器１内の血液接触部を流れる血液によっても離脱しない。
従って、放射線照射等の親水性高分子を架橋・不溶化するための処理を別途行うことを必要とせず、尚且つ、血液浄化器１の使用時にあっては、血液の付着性軽減効果を発揮させることができる。
【００４７】
ところで、本実施形態における洗浄工程では、生体への影響がないことや取り扱いの容易さ等の理由から洗浄液として精製水を用いているが、洗浄液はこれに限定されるものではない。
即ち、この洗浄工程で用いる洗浄液としては、「血液接触部の表面に所定強度の吸着力で付着保持している親水性高分子を残しつつ、所定強度未満の吸着力で付着保持している余剰の親水性高分子を除去し、尚且つ、その洗浄液自体及び洗浄液の残留物が生体に悪影響を及ぼさない」という要件を満たす限り、どのような液体を使用しても構わない。
従って、この要件を満たすならば、精製水以外の液体や添加物を加えた精製水等も使用することができる。
【００４８】
そして、水洗が終了した血液浄化器１に水を充填する（ステップＳ７）。この水充填工程は、血液浄化器１を血液浄化療法に使用する際に、生理的食塩水との置換を容易にするための処理で、血液接触部側及び透析液接触部側の双方に精製水を充填するとともに、この充填した精製水が漏れないように、注入側血液ポート３の注入口７、排出側血液ポート４の排出口８、ケーシング２の流入口５及び排出口６に対して栓をする。
以上が、水充填仕様の工程であるが、余分な親水性高分子を洗浄除去した（ステップＳ６）後、乾燥工程（ステップＳ７´）を経て水を充填しない仕様のモジュールとしても差し支えない。この水を充填しない仕様のモジュールは、寒冷地等において凍結しないという利点を有している。
次に、この精製水が充填された状態の血液浄化器１に対して滅菌処理を行う（ステップＳ８）。この滅菌処理工程では、血液浄化器１に対してγ線滅菌、蒸気滅菌を用いることができる。さらに、水を充填しない仕様のモジュールは、γ線滅菌、蒸気滅菌の他にエチレンオキサイド滅菌を用いても良い。
【００４９】
なお、以上説明した処理工程においては、組上がった状態の血液浄化器１に対して親水性高分子の水溶液を通じ（親水性高分子付着保持処理）、その後、余剰の親水性高分子を水洗除去（余剰高分子除去処理）しているので、親水性高分子の水溶液や洗浄用の精製水を血液浄化器１に通じる工程を追加すればよく、紡糸工程及びモジュール化工程については、既存の工程と同じ工程である。
従って、既存の製造設備に対し、親水性高分子の水溶液や洗浄用の精製水を血液浄化器１に通じるための設備を付加するだけで良く、既存の製造設備を有用に使用することができる。
【００５０】
また、以上の説明では、両血液ポート３、４を接続した状態で親水化処理及び水洗処理を行った例について説明したが、両血液ポート３、４の親水化処理及び水洗は必要に応じて行えばよいので、中糸束９が装填された状態のケーシング２（即ち、モジュール）のみを親水化処理及び水洗するようにしてもよい。
しかしながら、両血液ポート３、４を接続した状態で親水化処理及び水洗を行うことにより、血液浄化器１内の全ての血液接触部分が一括して親水化されるので、処理が容易であると共に、各部の隙間等も親水化されるので、血液成分の付着・残留を一層少なくすることができる。
【００５１】
【実施例】
次に、本発明の実施例を示して、本発明を更に具体的に説明する。
【００５２】
（実施例１）
前記式（１）にて示されるポリアリレート樹脂〔（株）ユニチカ製、商品名；Ｕポリマー〕と、前記式（３）にて示されるポリエーテルスルホン樹脂〔住友化学工業（株）製、商品名；スミカエクセルＰＥＳ〕と、Ｎ−メチルピロリドンとから製膜原液を調製した。なお、ポリアリレート樹脂とポリエーテルスルホン樹脂との重量混合比は、１：１とした。また、Ｎ−メチルピロリドン水溶液を凝固液並びに芯液とした。
そして、前記製膜原液を二重管紡糸口金を用いて芯液とともに前記凝固液中へ吐出して中空糸膜１３を作製し、この中空糸膜１３を１万本程度束ねて中空糸束１０を得た。
さらに、この中空糸束１０を円筒状のポリカーボネイト製のケーシング２内に装填した後に、ウレタン系樹脂の一種であるポリウレタン樹脂（ウレタン系樹脂１２の一種）にて端部を接着してモジュール化し、このモジュールの両端部に血液ポート３，４を接続して、膜面積１．５平方メートルの血液浄化器１を試作した。
【００５３】
この血液浄化器１の血液接触部側に、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ製、商品名；コリドンＫ−９０）の３．０％水溶液を１００ｍＬ／ｍｉｎの流量で約５分間流し、親水化処理を行った。この血液浄化器１を精製水１Ｌで洗浄した後、牛血液（ヘマトクリット３０％、総蛋白６．５ｇ／ｄＬ）を２００ｍＬ／ｍｉｎの流量で循環させるとともに濾過流量を９０ｍＬ／ｍｉｎに調整し、限外濾過量（ＵＦＲ、ｍＬ／ｈｒ・ｍｍＨｇ）の経時変化を調べる試験を行った。更に、試験終了後の血液出入口及び中空糸膜の残血状態を観察した。試験結果を表１に、観察結果を表２に示す。
【００５４】
また、前記親水化処理を行った血液浄化器１におけるポリビニルピロリドンの溶出量を調べる試験を行った。
具体的には、血液浄化器１を精製水１Ｌで洗浄した後、精製水を血液浄化器内に充填し、７０℃で３時間加温した後に、充填した液（血液接触部側の液）を抜き取り、ポリビニルピロリドンの濃度を測定し、充填液中のポリビニルピロリドン濃度を得た。また、前記試験にて充填液を抜き取った後の血液浄化器１に対し、５００ｍＬの精製水を７０℃で２００ｍＬ／ｍｉｎの流量で４時間循環させ、この循環により精製水側に抽出されたポリビニルピロリドンの濃度を測定し、抽出液中のポリビニルピロリドン濃度を得た。試験結果を表３に示す。
【００５５】
また、前記親水化処理を行った血液浄化器１の中空糸膜１３におけるポリビニルピロリドンの付着保持状態を調べる試験を行った。
具体的には、血液浄化器１を精製水１Ｌで洗浄した後に中空糸膜１３を切り出すとともに平面状に切り開き、この切り開いた中空糸膜１３を乾燥したものを測定サンプルとして水との接触角を測定した。試験結果を表４に示す。
【００５６】
（比較例１）
親水化処理を行っていない血液浄化器１を用い、実施例１と同条件で試験並びに観察を行った。試験結果を表１に、観察結果を表２に示す。
【００５７】
【表１】

【００５８】
【表２】

【００５９】
実施例１において、限外濾過量の経時変化は殆ど認められなかった。また、中空糸膜１３に対する血液付着は０本〜５本程度で殆ど認められず、血液ポート３，４に対する血液付着も認められなかった。
比較例１においては、限外濾過量の経時的な低下が著しく、さらに、中空糸膜１３に対する血液付着は全体の２％〜５％（２００本〜５００本）で認められた。更に、血液ポート３，４に関しては、入口側及び出口側の双方のウレタン表面に、少量の残血が認められた。
【００６０】
（比較例２）
親水化処理を行っていない血液浄化器１に対し、この血液浄化器１の血液接触部側に、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ製、商品名；コリドンＫ−３０）の３．０％水溶液を１００ｍＬ／ｍｉｎの流量で約５分間流し、親水化処理を行った。そして、血液浄化器１におけるポリビニルピロリドンの溶出量を調べる試験（試験内容は実施例１と同じ）を行った。試験結果を表３に示す。
また、血液浄化器１の中空糸膜１３を精製水１Ｌで洗浄後切り出すとともに平面状に切り開き、乾燥したものをサンプルとして、中空糸膜１３におけるポリビニルピロリドンの付着保持状態を調べる試験（試験内容は実施例１と同じ）を行った。試験結果を表４に示す。
【００６１】
【表３】

【００６２】
（比較例３）
紡糸した中空糸膜を精製水により洗浄後切り出すとともに平面状に切り開き、乾燥したもの（即ち、親水化処理を行っていない中空糸膜）をサンプルとして、中空糸膜におけるポリビニルピロリドンの付着保持状態を調べる試験（試験内容は実施例１と同じ）を行った。試験結果を表４に示す。
【００６３】
【表４】

【００６４】
実施例１において、分子量の大きいポリビニルピロリドン（Ｋ−９０）では、充填液及び抽出液の双方においてポリビニルピロリドン（Ｋ−９０）の溶出が認められなかった。
一方、比較例２において、分子量の小さいポリビニルピロリドン（Ｋ−３０）では、充填液及び抽出液の双方においてポリビニルピロリドン（Ｋ−３０）の溶出が認められ、その濃度は充填液を１とすると抽出液が約０．３８であった。即ち、分子量の小さいポリビニルピロリドンは、表面に付着保持してもこの表面から徐々に離脱することが判る。
【００６５】
また、実施例１において、分子量の大きいポリビニルピロリドン（Ｋ−９０）では、内表面１３´側（血液接触部側）については、水との接触角が１０゜以下であり、親水性が付与されていることが認められた。外表面側（透析液接触部側）については、接触角が６８゜であり、疎水性が残っていることが認められた。そして、実施例１と比較例３との比較により、外表面側の疎水性は、親水化処理を行っていない中空糸膜（接触角６９゜）の疎水性とほぼ同レベルであった。従って、分子量の大きいポリビニルピロリドンは、中空糸膜１３の内表面１３´（緻密層）に形成された孔を透過せずに、この内表面１３´に付着保持されていることが判る。
一方、比較例２において、分子量の小さいポリビニルピロリドン（Ｋ−３０）では、内表面１３´側及び外表面側の双方に対し、接触角がともに１０゜以下であり、親水性が付与されていることが認められた。即ち、分子量の小さいポリビニルピロリドンは、中空糸膜１３の内表面１３´に形成された孔を透過して、反対側の面である外表面側まで浸透する。
【００６６】
以上より、分子量の大きいポリビニルピロリドンは、中空糸膜１３や血液ポート３，４等の血液接触部の表面に一度付着するとこの表面から離脱せず、また中空糸膜１３の膜厚方向には浸透しない性質を有しており、分子量の小さいポリビニルピロリドンは、血液接触部の表面に付着してもこの表面から徐々に離脱し、また中空糸膜１３の表面に付着するとこの中空糸膜１３内を膜厚方向に浸透して反対側の表面から溶出するという性質を有していることが分かった。
【００６７】
従って、分子量の大きいポリビニルピロリドン（Ｋ−９０）を用いた場合には、中空糸膜１３における透析液側表面の疎水性を残したまま血液接触側の表面１３´に対して選択的に親水性を付与することができる。
【００６８】
【発明の効果】
以上の説明から明らかなように、本発明によれば、以下の効果を奏する。
請求項１の発明によれば、疎水性高分子からなる中空糸膜の束を作製する工程と、前記中空糸膜の束を筒状のケーシング内に収容し、尚且つ血液接触部と透析液接触部との間をシーリングしてモジュール化する工程と、前記モジュールの血液接触部側に親水性高分子の溶液を通じ、該モジュール内の血液接触部に親水性高分子を付着保持させる工程と、前記モジュールの血液接触部側に洗浄液を通じて、所定の強度の吸着力で付着保持していない余剰の親水性高分子を除去する工程と、からなる製造方法であるので、モジュールの血液接触部側に親水性高分子を付着保持させるにあたり、モジュール内に親水性高分子の溶液や洗浄液を通じさせるだけでよく非常に簡便である。
また、不溶化処理のための設備（放射線照射装置等）を別途設ける必要はなく、さらに、中空糸膜の紡糸工程、及びモジュール化する工程は、既存の設備を用いることができるため、製造設備に関する設備投資を抑えることができ、血液浄化器を安価に提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】血液浄化器の製造工程の概略を示すフローチャートである。
【図２】中空糸膜の分子量分画特性を示した図である。
【図３】血液浄化器を断面にした説明図である。
【図４】ケーシングの端部における中空糸束の切断面を示した図で、（ａ）が切断面全体を示した図、（ｂ）が一部を拡大して示した図である。
【符号の説明】
１血液浄化器
２ケーシング
３注入側血液ポート
４排出側血液ポート
５透析液の流入口
６透析液の排出口
７血液の注入口
８血液の排出口
９Ｏリング
１０中空糸束
１１ケーシングの開口部
１２ウレタン系樹脂
１３中空糸膜[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention is a blood purification for the purpose of treatment of renal diseases or drug addiction and the like, particularly hemodialysis, hemodiafiltration therapy or a method of manufacturing a blood purifier for use in hemofiltration therapy.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, semipermeable membranes and ultrafiltration membranes are used for hemodialysis therapy, hemofiltration dialysis therapy, hemofiltration therapy and the like (hereinafter referred to as blood purification therapy).
Membranes (semipermeable membranes and ultrafiltration membranes) used for blood purification therapy include cellulose, cellulose ester, polyacrylonitrile, polymethyl methacrylate, polyvinyl alcohol, ethylene-vinyl alcohol copolymer, polyamide, polysulfone, polyester, etc. Is used.
[0003]
In the blood purification therapy, a hollow fiber bundle obtained by spinning the above-described membrane into a hollow fiber shape (hereinafter referred to as a hollow fiber membrane) is loaded into a casing and bundled with about 5000 to 10,000 hollow fibers. A blood purifier is used.
In blood filtration therapy, uremic substances are removed by filtration by flowing blood to the inner surface side of the hollow fiber membrane in the blood purifier. In hemodialysis therapy, blood is allowed to flow on the inner surface side of the hollow fiber membrane in the blood purifier and dialysate is allowed to flow on the outer surface side. Removes toxic substances and removes excess water from the body. In hemofiltration dialysis therapy, uremic substances and excess water in the body are removed by the characteristics of both hemofiltration therapy and hemodialysis therapy, that is, filtration and diffusion.
[0004]
Such hollow fiber membranes are roughly classified into hydrophilic membranes typified by cellulose and hydrophobic membranes typified by polysulfone and polyester.
[0005]
This hydrophobic membrane material was originally developed as an engineering plastic, but its mechanical strength, heat resistance, chemical resistance, and good biocompatibility make it a blood purification therapy. It is used as a hollow fiber membrane.
[0006]
In this hydrophobic membrane, since it is hydrophobic, it cannot immediately exhibit its original permeability, so a treatment for imparting hydrophilicity to the hydrophobic membrane is performed in order to immediately demonstrate its original permeability. .
[0007]
As a treatment for imparting hydrophilicity, for example, there is a method disclosed in Japanese Patent Publication No. 5-54373 or Japanese Patent Laid-Open No. 7-289863. These publications disclose a method in which polyvinylpyrrolidone, which is a hydrophilic polymer, is mixed into a polysulfone-based resin stock solution, which is a hydrophobic polymer, and this solution is spun as a film-forming stock solution.
[0008]
In the method disclosed in the above publication, since spinning is performed from a film-forming stock solution mixed with a hydrophilic polymer, hydrophilicity is imparted over the entire inner and outer surfaces and thickness direction of the produced hollow fiber membrane. Yes.
[0009]
Further, in this method, mixing the hydrophilic polymer into the spinning dope also has the purpose of forming a membrane structure, so that the hydrophilic polymer must be mixed in a certain amount or more. For this reason, elution of the mixed hydrophilic polymer occurs from the hollow fiber membrane after spinning. Therefore, if this hollow fiber membrane is used in a blood purifier as it is, there is a high possibility that the hydrophilic polymer eluted into the patient's body will enter.
[0010]
As a method for preventing the elution of the hydrophilic polymer, for example, there is a method disclosed in Japanese Patent Publication No. 8-9668. In this method, a hollow fiber membrane spun from a membrane-forming stock solution in which polyvinylpyrrolidone, which is a hydrophilic polymer, is mixed with a stock solution of a polysulfone-based resin, which is a hydrophobic polymer, is subjected to insolubilization treatment such as irradiation and heat treatment. Polyvinylpyrrolidone is crosslinked and insolubilized to prevent elution from the hollow fiber membrane.
[0011]
By the way, it is said that the hydrophobic surface generally adsorbs exothermic substances such as endotoxin contained in the dialysate, thereby preventing heat generation and the like caused by dialysis. However, in the method disclosed in the above publication, the entire hollow fiber membrane in the film thickness direction is hydrophilized, so that the ability to adsorb exothermic substances such as endotoxin is impaired.
In addition, since the hydrophobic surface also has the property of adsorbing proteins and the like in the blood, if the surface of the blood contact portion is hydrophobic, the proteins and the like in the blood will adhere to the surface of the blood contact portion, Blood components tend to remain in the blood purifier.
[0012]
In the method disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-228887, in order to improve the biological reaction occurring between the surface of the hollow fiber membrane and the blood component, the inner surface (blood contact) in the hollow fiber membrane produced only with the polysulfone resin. After the polyvinyl pyrrolidone, which is a hydrophilic polymer, is attached only to the side), the attached polyvinyl pyrrolidone is subjected to insolubilization treatment such as irradiation and heat treatment to crosslink and insolubilize it. Elution of polyvinylpyrrolidone is prevented.
[0013]
[Problems to be solved by the invention]
However, in the method of insolubilizing hollow fiber membranes spun with a membrane-forming stock solution in which a hydrophilic polymer is mixed with a hydrophobic polymer stock solution, the inner and outer surfaces of the hollow fiber membrane are hydrophilized, and heat-generating substances are adsorbed. Not only is the performance impaired, but also there is a large amount of hydrophilic polymer mixed in, so there is a risk that the hydrophilic polymer that could not be insolubilized even by the insolubilization process will be eluted.
On the other hand, in the method of attaching the hydrophilic polymer only to the blood contact side surface in the hollow fiber membrane and insolubilizing the adhered hydrophilic polymer, the manufacturing process becomes complicated by the insolubilization treatment and the subsequent water filling treatment, There is a risk of increasing the cost of the product.
[0014]
The present invention has been proposed in view of such circumstances, while leaving the hydrophobicity of one surface of the hollow fiber membrane (the surface on the dialysate contact side) on the other surface (the surface on the blood contact side). It is possible to prevent the adhering and remaining blood components while imparting hydrophilicity to prevent pyrogenic substances from mixing in the body, and it is easy without requiring separate insolubilization treatment such as radiation irradiation and heat treatment. It aims at providing the manufacturing method of the blood purifier which can be manufactured.
[0015]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive research to achieve this object, the inventors have made the hydrophilic polymer adhere to the blood contact portion of the blood purifier and then wash away the excess hydrophilic polymer with a washing solution. And a blood purifier capable of surprisingly reducing the residual blood components in the blood contact portion of the blood purifier while retaining the ability to adsorb pyrogens on the surface of the hollow fiber on the dialysate contact side, such as irradiation and heat treatment. The present invention has been achieved that it can be obtained without the need for a separate insolubilization treatment.
[0016]
That is, the invention according to claim 1 is a process for producing a bundle of hollow fiber membranes made of a hydrophobic polymer, the bundle of hollow fiber membranes is accommodated in a cylindrical casing, and the blood contact portion is dialyzed. Sealing the space between the liquid contact portion and modularizing; passing the hydrophilic polymer solution to the blood contact portion side of the module; and attaching and holding the hydrophilic polymer to the blood contact portion in the module; And a step of removing excess hydrophilic polymer that is not adhered and held with a predetermined strength of adsorption force through a cleaning liquid to the blood contact portion side of the module, and a method for producing a blood purifier.
[0017]
Here, the adsorbing force having a predetermined strength is an adsorbing force that can maintain the adhering and holding state with the blood contact portion against the blood flow during blood purification therapy performed using a blood purifier.
The surplus hydrophilic polymer refers to a hydrophilic polymer that is not adhered and held with a predetermined strength of adsorption force.
[0022]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Embodiments of the present invention will be described below with reference to the drawings.
FIG. 1 is a flowchart showing an outline of a manufacturing process of a blood purifier according to the present invention. Hereinafter, description will be given with reference to this flowchart.
[0023]
In this manufacturing process, the hollow fiber is first spun (spinning process, step S1).
In this spinning step, a film forming stock solution is first prepared. Here, the mixing weight ratio (A / B) of the polyester resin (A) and the polysulfone resin (B) is determined in the range of 0.1 to 10, and the total amount (A + B) of both resins is 10% by weight. A film forming stock solution is prepared by dissolving in an organic solvent so that the ratio is ˜25 wt%.
[0024]
The polyester-based resin in the present embodiment is
[0025]
Formula

[0026]
A polyarylate resin having a repeating unit represented by the following formula:
[0027]
Formula

[0028]
A repeating unit represented by:
Formula

[0030]
It is a polysulfone resin which has at least any one of the repeating units represented by these.
[0031]
Further, the organic solvent is not particularly limited as long as it is a good solvent for the polyester resin and the polysulfone resin, and for example, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, and the like can be used. . Of these, N-methylpyrrolidone can be most preferably used.
[0032]
A hollow fiber membrane can be produced by discharging this membrane-forming stock solution into the coagulation solution together with the core solution using a double tube spinneret.
Here, the core solution and the coagulation solution are for forming the membrane-forming stock solution into a hollow fiber membrane, but a mixed solvent obtained by mixing an organic solvent used for resin dissolution with water is preferable to water alone. . This is because it is easier to form a uniform fibril structure when a mixed solvent is used. As the organic solvent to be mixed, a good solvent for the resin, for example, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide and the like can be used. Of these, N-methylpyrrolidone can be most preferably used.
[0033]
The hollow fiber membrane thus spun has a dense layer formed on its inner surface and a porous layer so as to cover the outside of the dense layer. In the hollow fiber membrane, the dense layer is a portion that defines the selective permeability and permeation rate of the substance, and pores having an average pore diameter of less than 500 angstroms, specifically, pores having a pore radius of 30 to 100 angstroms are formed. ing. Further, the porous layer functions as a support layer that supports the dense layer and maintains the strength of the film, and pores that are considerably coarser than the dense layer are formed.
[0034]
And this hollow fiber membrane has the molecular weight fractionation characteristic shown in FIG.
As shown in the figure, for example, for a material with a molecular weight of 35000, the sieve coefficient (SC) is about 0.5, that is, about 50% of the total amount permeates this hollow fiber membrane, and for a material with a molecular weight of 70000 It can be seen that the sieve coefficient is about 0.05, that is, about 5% of the total amount permeates the hollow fiber membrane and the remaining about 95% cannot permeate. Similarly, it is considered that almost the entire amount (100%) cannot be transmitted for a substance having a molecular weight of 100,000 or more.
[0035]
Next, the hollow fiber membranes thus spun are bundled (bundling process step, step S2).
In this bundling process, a bundle is formed in which about 10,000 hollow fiber membranes are formed into one bundle. The bundle of hollow fiber membranes (hereinafter referred to as hollow fiber bundle) is adjusted to an outer diameter corresponding to the inner diameter of the cylindrical casing.
[0036]
Next, the hollow fiber bundle is loaded into the casing (loading step, step S3).
As shown in the sectional view of FIG. 3, the blood purifier 1 according to the present invention includes a casing 2, an injection-side blood port 3 that functions as a closing lid member that is detachably screwed to the casing 2, and a discharge side. And blood port 4.
The casing 2 is a cylindrical member formed of polycarbonate. A dialysate inlet 5 is formed on the side of the casing 2 on the discharge side blood port 4 side, and a dialysate discharge port 6 is formed on the end of the injection side blood port 3. Has been.
The injection-side blood port 3 and the discharge-side blood port 4 are screwed together so as to close the openings at both ends of the casing 2, and are formed of polycarbonate as in the casing 2. The injection side blood port 3 is provided with an injection port 7 for injecting blood, and the discharge side blood port 4 is provided with a discharge port 8 for discharging blood. In addition, O-rings 9 are disposed at the contact portions of the injection-side blood port 3 and the discharge-side blood port 4 and the casing 2 as sealing materials for maintaining watertightness.
[0037]
In this loading step, the above-described hollow fiber bundle 10 is loaded into the casing 2 in a state where the injection-side blood port 3 and the discharge-side blood port 4 are disconnected. At this time, in order to prevent the hollow fiber bundle 10 from being contaminated and to facilitate loading, the outer periphery of the hollow fiber bundle 10 is previously covered with a sheet, and the entire sheet is loaded into the casing 2. Then, after loading, the sheet is extracted. In addition, in a state where the hollow fiber bundle 10 is loaded, both end portions of the hollow fiber bundle 10 are in a state of protruding outside the casing 2.
[0038]
Next, potting is performed (potting process, step S4).
In this potting step, the opening of the casing 2 indicated by reference numeral 11 in FIG. 3 is sealed (sealed) with a urethane resin 12 as a sealing material, and the portion of the hollow fiber bundle 10 that protrudes outside the casing is Cut so that it is flush with the two openings 11. Thereby, a module in which the hollow fiber bundle 10 is loaded in the casing 2 is created.
As shown in FIG. 4, the cut surface of the hollow fiber bundle 10 is in a state where a large number of hollow fiber membranes 13 whose ends are open are densely packed, and the urethane resin 12 is a gap between the hollow fiber membranes 13. Since the urethane resin 12 does not block the inflow port 5 and the outflow port 6 of the dialysate, the blood flow channel is used in this module. (The inner surface 13 ′ side of the hollow fiber membrane 13) and the dialysate flow path (the outer surface side of the hollow fiber membrane 13) are separated by the hollow fiber membrane 13.
[0039]
Next, a hydrophilic treatment is performed (hydrophilic treatment step, step S5).
This hydrophilic treatment process is a hydrophilic polymer adhesion holding process in the present embodiment. In this process, the injection side blood port 3 is provided at both ends of the module (that is, the casing 2 loaded with the hollow fiber bundle 10). In the state where the discharge side blood port 4 is mounted, the hydrophilic polymer aqueous solution prepared at a predetermined concentration is injected from the injection port 7 of the injection side blood port 3, and the hydrophilicity that has passed through the blood contact part side in the module. The aqueous polymer solution is discharged from the discharge port of the discharge side blood port 4. Then, by performing this treatment for several tens of seconds to several tens of minutes, the hydrophilic polymer is brought into contact with blood such as the inner surface 13 ′ of the hollow fiber membrane 13, the inner surfaces of both

blood ports

3 and 4, or the surface of the urethane resin 12. Adhere to the part.
That is, in this hydrophilization treatment step, the hydrophilic polymer is adhered and held only on the surface of the blood contact portion in the module or both

blood ports

3 and 4 by flowing an aqueous solution of the hydrophilic polymer toward the blood contact portion side. To selectively hydrophilize only this surface.
[0040]
The hydrophilic polymer used in this hydrophilization treatment step can be selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyglycol monoester, polypropylene glycol copolymer, and polyacrylamide.
However, this hydrophilization treatment is performed for the purpose of hydrophilizing only the blood contact surface side surface of the module and both

blood ports

3 and 4 by flowing an aqueous solution of a hydrophilic polymer to the blood contact region side in the module. Therefore, the hydrophilic polymer is required to have a property of not permeating the hollow fiber membrane 13 and a property of having a strong adsorptive power to the blood contact portion.
[0041]
These properties are defined by the molecular weight. In general, it is known that a water-soluble polymer (that is, a hydrophilic polymer) adsorbs one molecule at a number of adsorption points, and the higher the molecular weight, the stronger the adsorbing power and the higher the molecular weight. As the size of the molecule increases, it becomes difficult to penetrate the hollow fiber membrane 13.
Therefore, as the hydrophilic polymer used in this hydrophilization treatment step, pores having an average pore diameter of less than 500 angstroms formed on the inner surface 13 ′ side (that is, the dense layer) of the hollow fiber membrane 13 are blocked without being transmitted. Moreover, those having a molecular weight that has an adsorbing force of a predetermined strength with respect to the inner surface 13 ′ of the hollow fiber membrane 13 are suitable.
Then, if a polymer having a non-permeability of 95% or more of the hollow fiber membrane 13 is suitable (that is, a polymer having a molecular weight of 70,000 or more) Although considered, a polymer having a molecular weight of 100,000 or more is preferable for the purpose of making only the surface of the blood contact portion hydrophilic (see FIG. 2).
[0042]
As a result of research by the present inventors, it has been found that polyvinylpyrrolidone is most suitable as a hydrophilic polymer that satisfies the above-described conditions. However, this polyvinyl pyrrolidone also has a plurality of types depending on the molecular weight. Experimentally, with K30 having an average molecular weight of about 40,000, the adsorbing power is weak and the adhering material peels off and permeation from the inner surface side to the outer surface side of the hollow fiber membrane is recognized and is difficult to use. In addition, with K90 having an average molecular weight of 1200,000, a strong adsorbing force can be obtained and no permeation from the inner surface 13 ′ side to the outer surface side of the hollow fiber membrane 13 is observed (that is, it does not pass through the holes formed in the dense layer). It was confirmed that it can be suitably used.
[0043]
From the above, it is predicted that the lower limit value of the molecular weight of polyvinylpyrrolidone that can be suitably used is in the range of K30 and K90, that is, the average molecular weight of 40000 to the average molecular weight of 1200000, but at present, Polyvinyl pyrrolidone that has an average molecular weight between K30 and K90 and can be used for medical purposes is difficult to obtain, so it has not been confirmed.
[0044]
However, as described above, the passage in the thickness direction of the hollow fiber membrane 13 is blocked by the holes formed on the inner surface side 13 ′ of the hollow fiber membrane 13, and the inner surface side 13 ′ of the hollow fiber membrane 13 is blocked. On the other hand, it is considered that any polyvinyl pyrrolidone having a molecular weight having a predetermined strength of adsorption can be suitably used. Therefore, any polyvinyl pyrrolidone having an average molecular weight of 100,000 or more can be suitably used. It should be noted that polypinylpyrrolidone having an average molecular weight higher than K90 can be suitably used as long as it is not affected by other factors such as viscosity.
When this K90 is used, it has been confirmed at this time that it can be suitably used if the concentration of K90 in the aqueous solution is at least 0.01% or more.
[0045]
Next, water washing is performed (cleaning process, step S6).
This washing process is a water washing process (excess polymer removal process) in the present embodiment. In this process, excess hydrophilic polymer is removed from the blood purifier 1 that has been hydrophilized. Specifically, purified water for washing (wash water) is introduced into the blood purifier 1 instead of the hydrophilic polymer aqueous solution in the above-described hydrophilic treatment step. That is, purified water is flowed to the blood contact portion side in the blood purifier 1. By this washing step, of the hydrophilic polymer adhering to the blood contact portion in the blood purifier 1, excess hydrophilic polymer adsorbed with an adsorption force lower than a predetermined adsorption force is washed away. The
[0046]
This washing step is the most important step in the present invention. That is, only by flowing purified water for washing to the blood contact portion side, the hydrophilic polymer adhering and holding on the blood contact portion in the previous hydrophilization treatment step is adsorbed with a predetermined strength of adsorption force. It is possible to wash away the hydrophilic polymer that is not sufficiently adhered and retained while only adhered and retained. And even after this washing process, the hydrophilic polymer adhered and held on the inner surface 13 ′ of the hollow fiber membrane 13 is not separated by the blood flowing through the blood contact portion in the blood purifier 1.
Therefore, it is not necessary to separately perform a treatment for cross-linking / insolubilizing the hydrophilic polymer such as irradiation, and when the blood purifier 1 is used, the effect of reducing blood adhesion is exhibited. be able to.
[0047]
By the way, in the cleaning process in the present embodiment, purified water is used as the cleaning liquid for reasons such as no influence on the living body and ease of handling, but the cleaning liquid is not limited to this.
That is, as the cleaning liquid used in this cleaning step, “the surplus of adhering and holding with an adsorbing force less than a predetermined strength while leaving the hydrophilic polymer adhering and holding with an adsorbing force of a predetermined strength on the surface of the blood contact portion” Any liquid may be used as long as it satisfies the requirement that the hydrophilic polymer is removed and the cleaning liquid itself and the residue of the cleaning liquid do not adversely affect the living body.
Therefore, if this requirement is satisfied, liquid other than purified water, purified water to which additives are added, and the like can also be used.
[0048]
Then, the blood purifier 1 that has been washed with water is filled with water (step S7). This water filling process is a treatment for facilitating replacement with physiological saline when the blood purifier 1 is used for blood purification therapy, and purifies both the blood contact portion side and the dialysate contact portion side. In addition to filling the water and preventing the filled purified water from leaking, the injection port 7 of the injection-side blood port 3, the discharge port 8 of the discharge-side blood port 4, the inflow port 5 and the discharge port 6 of the casing 2. Plug it.
The above is a process with water filling specifications, but after removing excess hydrophilic polymer (step S6), it may be a module with specifications not filling with water through a drying process (step S7 '). This specification of the module not filled with water has the advantage that it does not freeze in cold regions.
Next, a sterilization process is performed on the blood purifier 1 filled with the purified water (step S8). In this sterilization process, γ-ray sterilization and steam sterilization can be used for the blood purifier 1. Furthermore, the module of the specification not filled with water may use ethylene oxide sterilization in addition to γ ray sterilization and steam sterilization.
[0049]
In the processing steps described above, the hydrophilic blood solution is passed through the assembled blood purifier 1 (hydrophilic polymer adhesion retention treatment), and then the excess hydrophilic polymer is washed away with water. (Excess polymer removal treatment), a process of passing an aqueous solution of hydrophilic polymer or purified water for washing to the blood purifier 1 may be added. The spinning process and modularization process are the existing processes. It is the same process.
Therefore, it is only necessary to add an equipment for passing an aqueous solution of hydrophilic polymer or purified water for washing to the blood purifier 1 to the existing production equipment, and the existing production equipment can be used effectively. .
[0050]
Moreover, although the above description demonstrated the example which performed the hydrophilic treatment and the water washing process in the state which connected both the

blood ports

3 and 4, the hydrophilic treatment and the water washing of both the

blood ports

3 and 4 are performed as needed. Therefore, only the casing 2 (that is, the module) in the state in which the middle yarn bundle 9 is loaded may be hydrophilized and washed with water.
However, by performing hydrophilic treatment and water washing with both

blood ports

3 and 4 connected, all blood contact portions in the blood purifier 1 are hydrophilized at a time, so that the treatment is easy. Since the gaps between the respective parts are also made hydrophilic, the adhesion / remaining of blood components can be further reduced.
[0051]
【Example】
Next, the present invention will be described more specifically with reference to examples of the present invention.
[0052]
Example 1
Polyarylate resin represented by the above formula (1) [trade name; U polymer manufactured by Unitika Ltd.] and polyethersulfone resin represented by the above formula (3) [manufactured by Sumitomo Chemical Co., Ltd. Name: Sumika Excel PES] and N-methylpyrrolidone were prepared. The weight mixing ratio of the polyarylate resin and the polyethersulfone resin was 1: 1. Further, an N-methylpyrrolidone aqueous solution was used as a coagulating liquid and a core liquid.
Then, the membrane-forming stock solution is discharged into the coagulation solution together with the core solution using a double tube spinneret to produce a hollow fiber membrane 13, and about 10,000 hollow fiber membranes 13 are bundled to form a hollow fiber bundle 10. Got.
Furthermore, after this hollow fiber bundle 10 is loaded into a cylindrical polycarbonate casing 2, the end portion is bonded with a polyurethane resin (a type of urethane resin 12), which is a type of urethane resin, to form a module,

Blood ports

3 and 4 were connected to both ends of this module, and a blood purifier 1 having a membrane area of 1.5 square meters was prototyped.
[0053]
Hydrophilic treatment was performed by flowing a 3.0% aqueous solution of polyvinyl pyrrolidone (manufactured by BASF, trade name: Kollidon K-90) at a flow rate of 100 mL / min for about 5 minutes on the blood contact portion side of the blood purifier 1. . After this blood purifier 1 was washed with 1 L of purified water, bovine blood (hematocrit 30%, total protein 6.5 g / dL) was circulated at a flow rate of 200 mL / min and the filtration flow rate was adjusted to 90 mL / min. A test was conducted to examine the change over time in the amount of external filtration (UFR, mL / hr · mmHg). Furthermore, the blood inlet / outlet and the residual blood state of the hollow fiber membrane after the test were observed. The test results are shown in Table 1, and the observation results are shown in Table 2.
[0054]
Moreover, the test which investigates the elution amount of the polyvinyl pyrrolidone in the blood purifier 1 which performed the said hydrophilic treatment was done.
Specifically, after the blood purifier 1 is washed with 1 L of purified water, the purified water is filled into the blood purifier, heated at 70 ° C. for 3 hours, and then filled (liquid on the blood contact portion side). Was extracted, and the concentration of polyvinylpyrrolidone was measured to obtain the concentration of polyvinylpyrrolidone in the filling liquid. In addition, 500 mL of purified water was circulated at 70 ° C. at a flow rate of 200 mL / min for 4 hours with respect to the blood purifier 1 after the filling solution was extracted in the above test, and the polyvinyl extracted by this circulation to the purified water side The concentration of pyrrolidone was measured to obtain a polyvinylpyrrolidone concentration in the extract. The test results are shown in Table 3.
[0055]
Moreover, the test which investigates the adhesion holding | maintenance state of polyvinylpyrrolidone in the hollow fiber membrane 13 of the blood purifier 1 which performed the said hydrophilic treatment was done.
Specifically, after the blood purifier 1 is washed with 1 L of purified water, the hollow fiber membrane 13 is cut out and cut into a flat shape, and the dry hollow fiber membrane 13 is used as a measurement sample to determine the contact angle with water. It was measured. The test results are shown in Table 4.
[0056]
(Comparative Example 1)
Tests and observations were performed under the same conditions as in Example 1 using the blood purifier 1 that had not been hydrophilized. The test results are shown in Table 1, and the observation results are shown in Table 2.
[0057]
[Table 1]

[0058]
[Table 2]

[0059]
In Example 1, almost no change with time in the ultrafiltration amount was observed. Further, blood adhesion to the hollow fiber membrane 13 was hardly observed at about 0 to 5, and blood adhesion to the

blood ports

3 and 4 was not recognized.
In Comparative Example 1, the amount of ultrafiltration decreased with time, and blood adhesion to the hollow fiber membrane 13 was observed in 2% to 5% (200 to 500) of the whole. Furthermore, with regard to

blood ports

3 and 4, a small amount of residual blood was observed on both the inlet and outlet urethane surfaces.
[0060]
(Comparative Example 2)
For the blood purifier 1 that has not been subjected to hydrophilization treatment, a 3.0% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone (manufactured by BASF, trade name: Kollidon K-30) is added to the blood contact portion side of the blood purifier 1 at 100 mL / min. Hydrophilic treatment was performed by flowing at a flow rate of about 5 minutes. And the test (The content of a test is the same as Example 1) which investigates the elution amount of the polyvinyl pyrrolidone in the blood purifier 1 was done. The test results are shown in Table 3.
Further, the hollow fiber membrane 13 of the blood purifier 1 is washed with 1 L of purified water, cut out and cut into a flat shape, and a dried sample is used as a sample to examine the state of polyvinylpyrrolidone adhering and holding on the hollow fiber membrane 13 (the test content is Same as Example 1). The test results are shown in Table 4.
[0061]
[Table 3]

[0062]
(Comparative Example 3)
The spun hollow fiber membrane is washed with purified water, cut out, cut into a flat shape, and dried (that is, a hollow fiber membrane that has not been hydrophilized) as a sample. A test was conducted (test contents are the same as in Example 1). The test results are shown in Table 4.
[0063]
[Table 4]

[0064]
In Example 1, with polyvinylpyrrolidone (K-90) having a large molecular weight, elution of polyvinylpyrrolidone (K-90) was not observed in both the filling liquid and the extract.
On the other hand, in Comparative Example 2, the polyvinyl pyrrolidone (K-30) having a low molecular weight was eluted in both the filling liquid and the extraction liquid, and the concentration was extracted when the filling liquid was 1. The liquid was about 0.38. That is, it can be seen that polyvinyl pyrrolidone having a small molecular weight is gradually detached from the surface even if it adheres to the surface.
[0065]
Further, in Example 1, polyvinyl pyrrolidone (K-90) having a large molecular weight has a contact angle with water of 10 ° or less on the inner surface 13 ′ side (blood contact portion side), and is given hydrophilicity. It was recognized that On the outer surface side (dialysate contact portion side), the contact angle was 68 °, and it was recognized that hydrophobicity remained. As a result of comparison between Example 1 and Comparative Example 3, the hydrophobicity on the outer surface side was almost the same level as the hydrophobicity of the hollow fiber membrane (contact angle 69 °) not subjected to the hydrophilic treatment. Therefore, it can be seen that polyvinylpyrrolidone having a large molecular weight is adhered and held on the inner surface 13 ′ without passing through the holes formed on the inner surface 13 ′ (dense layer) of the hollow fiber membrane 13.
On the other hand, in Comparative Example 2, polyvinyl pyrrolidone (K-30) having a small molecular weight has a contact angle of 10 ° or less for both the inner surface 13 ′ side and the outer surface side, and is imparted with hydrophilicity. It was recognized that That is, polyvinylpyrrolidone having a small molecular weight permeates through the hole formed on the inner surface 13 ′ of the hollow fiber membrane 13 and permeates to the outer surface side which is the opposite surface.
[0066]
From the above, once the polyvinyl pyrrolidone having a high molecular weight adheres to the surface of the blood contact portion such as the hollow fiber membrane 13 or the

blood ports

3 and 4, it does not detach from the surface and penetrates in the film thickness direction of the hollow fiber membrane 13. The polyvinyl pyrrolidone having a small molecular weight is gradually detached from the surface even if it adheres to the surface of the blood contact portion, and when it adheres to the surface of the hollow fiber membrane 13, the inside of the hollow fiber membrane 13 It was found that it has the property of penetrating in the film thickness direction and eluting from the opposite surface.
[0067]
Therefore, when polyvinyl pyrrolidone (K-90) having a large molecular weight is used, it is selectively hydrophilic with respect to the surface 13 'on the blood contact side while leaving the hydrophobicity of the dialysate side surface in the hollow fiber membrane 13. Can be granted.
[0068]
【The invention's effect】
As is apparent from the above description, the present invention has the following effects.
According to the invention of claim 1, a step of producing a bundle of hollow fiber membranes made of a hydrophobic polymer, a bundle of the hollow fiber membranes are accommodated in a cylindrical casing, and a blood contact portion and a dialysate Sealing the space between the contact portions to form a module; passing the hydrophilic polymer solution to the blood contact portion side of the module; and attaching and holding the hydrophilic polymer to the blood contact portion in the module; Removing excess surplus hydrophilic polymer that has not been adhered and held with a predetermined strength of adsorption force through the cleaning solution on the blood contact portion side of the module, and thus on the blood contact portion side of the module. In order to adhere and hold the hydrophilic polymer, it is only necessary to pass the hydrophilic polymer solution or cleaning solution through the module, which is very simple.
In addition, it is not necessary to separately provide facilities for insolubilization treatment (radiation irradiation device, etc.). Furthermore, since the spinning process of the hollow fiber membrane and the process of modularization can use existing equipment, it relates to manufacturing equipment. Capital investment can be suppressed, and a blood purifier can be provided at low cost.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a flowchart showing an outline of a manufacturing process of a blood purifier.
FIG. 2 is a view showing molecular weight fractionation characteristics of a hollow fiber membrane.
FIG. 3 is an explanatory view showing a cross section of a blood purifier.
4A and 4B are views showing a cut surface of a hollow fiber bundle at the end of the casing, in which FIG. 4A is a view showing the entire cut surface, and FIG. 4B is a partially enlarged view.
[Explanation of symbols]
DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 Blood purifier 2 Casing 3 Inlet side blood port 4 Outlet side blood port 5 Dialysate inlet 6 Dialysate outlet 7 Blood inlet 8 Blood outlet 9 O-ring 10 Hollow fiber bundle 11 Opening of casing 12 Urethane resin 13 Hollow fiber membrane

Claims

Producing a bundle of hollow fiber membranes made of a hydrophobic polymer;
  Storing the bundle of hollow fiber membranes in a cylindrical casing, and sealing and sealing between the blood contact portion and the dialysate contact portion; and
  Passing the hydrophilic polymer solution to the blood contact part side of the module, and attaching and holding the hydrophilic polymer to the blood contact part in the module;
  Removing excess hydrophilic polymer that is not adhered and held with a predetermined strength of adsorption force through the washing liquid on the blood contact portion side of the module;
  A method for producing a blood purifier comprising: