JP3771788B2

JP3771788B2 - Theophylline measuring device

Info

Publication number: JP3771788B2
Application number: JP2000265482A
Authority: JP
Inventors: 稔久古賀; 成博奥
Original assignee: Horiba Ltd
Current assignee: Horiba Ltd
Priority date: 2000-09-01
Filing date: 2000-09-01
Publication date: 2006-04-26
Anticipated expiration: 2020-09-01
Also published as: JP2002071685A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、テオフィリンの血中濃度を測定するためのテオフィリン測定装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
上記のテオフィリンは、気管支喘息に用いられる気管支拡張作用をもつ薬剤であって、喘息発作を予防し、発作時には緊急投与される。
【０００３】
このテオフィリンの有効血中濃度の範囲は非常に狭く、代謝の速度にも個人差があり、更に、喫煙、合併症、併用薬剤によっても影響を受けるとされており、投与には血中濃度に細心の注意を払う必要がある。
【０００４】
このことから、臨床効果と安全性の面を考慮して、テオフィリンによるＲＴＣ療法（テオフィリンの除法剤を使った喘息発作の予防法）を行う際には、テオフィリン血中濃度を実際にモニタリングし、薬物血中モニタリングを実施して、至適投与量を決定する必要がある。
【０００５】
この際のテオフィリン血中濃度の測定は、ラテックス凝集阻止法によって行われる。このラテックス凝集阻止法は、検体を、緩衝液の存在下でマウス抗テオフィリンモノクロナール抗体と反応させると、検体中のテオフィリンが免疫複合体を形成し、同時に、この免疫複合体とテオフィリン感作ラテックスを反応させると、検体中のテオフィリンとテオフィリン感作ラテックスが競合的に抗体と結合する。このときのテオフィリン濃度に比例してラテックス凝集反応が阻害されることを測定原理としており、図８に示すように、１０〜２０μｇ／ｍＬが有効濃度とされ、これ以下が無効濃度で、これ以上が危険濃度（中毒症状として嘔吐、頭痛、不正脈、昏睡がある。）とされている。
【０００６】
そこで従来は、全血から遠心分離した血漿を検体として、上記のラテックス凝集阻止法によりテオフィリン血中濃度を測定し、この測定濃度に基づいて至適投与量を決定していたのであるが、特殊な遠心分離器を必要とする上に、遠心分離に時間がかゝることから、本発明者らは、検体として全血を用いて、テオフィリンの血中濃度を迅速に測定する技術を開発したのである。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
このように全血を検体とした場合は、血漿を検体とする場合に比較して、全血には、血漿に加えて血球が存することから、当然ながらテオフィリン濃度は低くなるのであるが、医療関係者の間では、これまで長年、血漿を検体としたテオフィリン濃度の測定結果を基にして薬物を投与していたことから、テオフィリン濃度が表示された場合、これが全血中のテオフィリン濃度であるにも拘らず、これまでの固定観念から、これを血漿中のテオフィリン濃度と見做して、投与量に誤解が生じることが懸念されたのである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、かゝる実情に鑑みて成されたものであって、テオフィリン測定装置として、本発明では、検体として全血を用いて、全血中のテオフィリン濃度をラテックス凝集阻止法により測定し、この測定値を、血球に含まれるテオフィリン濃度を考慮した演算式により、血漿中のテオフィリン濃度に変換するようにし、この際、全血のヘマトクリット値（Ｈｃｔ）を求め、血漿中のテオフィリン濃度をＱ、全血中のテオフィリン濃度をＰとして、Ｑ＝１／（１−０．４２×Ｈｃｔ）×Ｐなる演算式により、全血中のテオフィリン濃度を血漿中のテオフィリン濃度に変換するように構成した点に特徴がある（請求項１）。
【０００９】
即ち、全血を検体にしてテオフィリン濃度を迅速に測定するようにし、かつ、この測定では、血漿を検体としたテオフィリン濃度の測定値に比較して、全血では血漿に加えて血球が存して、テオフィリン濃度の測定値が低く示されることを考慮して、テオフィリン濃度を血漿中のテオフィリン濃度に変換するようにしたのであって、これによって医療関係者の間では、これまで通りの感覚で至適投与量を決定することが可能となり、投与量に誤解が生じることが防止される。
【００１０】
ここで、ヘマトクリット値を測定するには、図９に示すように、チューブ６３を介して吸引ポンプ６２に検体保持用のサンプリングプローブ６１を接続し、このチューブ６３の途中に、検体６６に浸漬されて導通される電極６４，６５を備えて、検体６６を電極６４，６５間にまで吸引したときの電極６４，６５間の電気伝導度を基にして、検体６６のヘマトクリット値を求めることができる。
【００１１】
しかし、この手段では、検体６６を電極６４，６５まで導入する必要があることから、検体６６を多量に必要とし、かつ、時間がかゝる点で改善の余地がある。
【００１２】
即ち、テオフィリン濃度の測定に際しては、ごく少量の検体（全血）を要するだけであることから、プローブ６１によって検体６６を少量だけサンプリングすればよいのであるが、上記の手段でヘマトクリット値を測定するためには、検体６６を電極６４，６５にまで導入する必要があることから、多量の検体６６を必要としたのであり、かつ、その分の時間も無駄になる。
【００１３】
このように検体を無駄に導入することの問題は、テオフィリン測定装置に限らず、検体の電気伝導度を測定する各種の装置で共通の問題でもある。
【００１４】
このことから、好適には、検体保持用のサンプリングプローブの先端に、検体に浸漬されて導通する電極を備えて、サンプリングプローブによる検体保持時における電極間の電気伝導度を基にして全血のヘマトクリット値を求めることである（請求項２，３）。
【００１５】
この測定手段をとることで、検体の電気伝導度に基づくヘマトクリット値の測定が、少量の検体で且つサンプリングプローブによる検体の保持と同時に可能となり、全血中のテオフィリン濃度の血漿中のテオフィリン濃度への変換を高精度かつ短時間で行える。
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態を図面に基づいて説明する。図１及び図２はテオフィリン測定装置を示し、これらの図において、１は装置ケースで、検体としての全血２を収容した検体容器３の収容部４と、テオフィリン測定部５と、検体容器収容部４とテオフィリン測定部５とにわたって直線的に移動するプローブユニット部６とを備えている。
【００１７】
７は検体容器収容部４に設けられた測定キー、８は定注器、９は希釈液容器、１０は溶血試薬容器、１１はポンプであり、これら８〜１１はいずれも電磁弁部１２に接続されている。１３はポンプ１１に接続された廃液容器である。
【００１８】
テオフィリン測定部５を示す図２において、図中の１４はテオフィリンを測定するためのセルで、底部には、光照射部１４ａおよび光検知部１４ｂを備えたフロー測光セル１４ｃが連通されている。
【００１９】
１５〜１７はテオフィリン測定に用いられる試薬を収容した容器で、それぞれ、緩衝液、マウス抗テオフィリンモノクロナール抗体、テオフィリン感作ラテックスが収容されており、これらセル１４および試薬容器１５〜１７は、蓋１９によって一括して開閉されるように構成されている。
【００２０】
次に、図中の２２はプローブユニットで、このプローブユニット２２は、垂直に立設されたベース部材２３に沿うようにして水平方向に設けられたタイミングベルト２４によって水平方向に往復移動できるように構成されている。
【００２１】
２５はタイミングベルト２４を駆動するためのモータ、２６はプローブユニット２２に設けられた被ガイド部材２７をガイドする一対のガイド部材で、これらはベース部材２３に適宜の部材を介して取り付けられている。
【００２２】
２８は検体・試薬のサンプリングプローブで、チューブ２９を介してポンプ１１に接続されており、プローブユニット２２内をタイミングベルト３０によって上下方向に移動するプローブ保持体３１に取り付けられている。
【００２３】
このサンプリングプローブ２８の先端側（下端側）は、プローブユニット２２内に設けられたプローブ洗浄器３２を挿通し、先端部外周が洗浄されるように構成されている。
【００２４】
そして、このサンプリングプローブ２８は、検体２に浸漬されて導通する電極３３，３４を先端に備えていて、検体２を吸引保持した際の電極３３，３４間の電気伝導度を基にして、全血２のヘマトクリット値（全血に対する血球の容積比率）を測定するように構成されている。
【００２５】
３５はタイミングベルト３０を駆動するためのモータで、３６はサンプリングプローブ２８がホームポジション位置（定位置）にあるか否かを検出するセンサである。
【００２６】
３７は制御・演算装置としてのマイクロコンピュータ（ＭＣＵ）、３８はＭＣＵ３７からの指令に基づいて電磁弁部１２、プローブユニット部６のモータ２５，３５などに駆動信号を送るドライバ、３９はテオフィリン測定部５からの出力信号を処理してＭＣＵ３７に送る信号処理部、４０はＭＣＵ３７において処理されて得られる結果などを表示する装置で、例えばカラーディスプレイであり、４１は出力装置としてのプリンタである。
【００２７】
ＭＣＵ３７では、テオフィリン測定部５からの出力を基にして、ラテックス凝集阻止法により全血中のテオフィリン濃度が測定され、ディスプレイ４０では、その測定値が表示されるのであるが、検体として全血２を対象にした場合は、検体として血漿を対象にした場合よりも、テオフィリン濃度が低い値を示すことは既述した通りである。
【００２８】
即ち、図３に示すように、全血２と、この全血２から遠心分離した血漿との二種類の検体（この実施の形態では、二種類の６３検体）を測定対象にして、それぞれのテオフィリン濃度を測定し、全血２中のテオフィリン濃度をＹ軸に、血漿中のテオフィリン濃度をＸ軸に、それぞれプロットしたところ、Ｙ＝０．８３７６Ｘ−０．００６６なる関係式で、全血２中のテオフィリン濃度が低い値を示したのであり、或るａなる検体において、血漿ではテオフィリン濃度が１０μｇ／ｍＬを示したのに対し、この血漿を含む全血２ではテオフィリン濃度が約８μｇ／ｍＬを示したのである。
【００２９】
ここで、全血２を検体とするテオフィリン測定装置において、或るａなる検体のテオフィリン血中濃度が約８μｇ／ｍＬであるとディスプレイ４０に表示すると、血漿を検体としたテオフィリン濃度の測定結果に基づいて薬物の至適投与量を決定していた医療関係者では、目視したテオフィリン濃度が約８μｇ／ｍＬであることから、或るａなる検体の採血者については、テオフィリン濃度が有効治療濃度を外れて低いものと判断し、投与量を増やせねばならないと言った誤解を生じることが懸念される。
【００３０】
このことから本発明者らは、遠心分離を必要としないで、迅速にテオフィリン濃度を測定できるように、検体として全血２を用いながらも、全血２中のテオフィリン濃度の測定値を血漿中のテオフィリン濃度の測定値に変換して、ディスプレイ４０に表示することを思いついたのであり、当初は図４に示すように、全血２中のテオフィリン濃度を血漿中のテオフィリン濃度と見做すように、一律補正したのである。
【００３１】
これによって、医療関係者の間では、これまで通りの感覚で至適投与量を決定しても、投与量に誤解が生じなくなったのであるが、このときの相関計数Ｒ²が０．９９３６と低い値を示したことから、本発明者らは更に鋭意工夫して、相関計数Ｒ²を高くすることを研究したのである。
【００３２】
そして、試行錯誤の結果、全血２中のテオフィリン濃度を演算して、血漿中のテオフィリン濃度に置き換える上で、本発明者らは、血球に含まれるテオフィリン濃度を考慮する必要性があることを見い出したのであり、この血球の容積比率すなわちヘマトクリット値を演算式に取り入れることを実践したのである。
【００３３】
具体的には、図５に示すように、或る検体の全血２と血漿とにおけるテオフィリン濃度の比率をＹ軸に、この検体のヘマトクリット値をＸ軸に、それぞれプロットし、かつ、最小値二乗法に基づいてＹ＝０．４１６Ｘなる関係式を導き出したのであり、ここで、サンプリングプローブ２８による検体（全血）２の保持時において、電気伝導度に基づいて求められる全血２のヘマトクリット値と、上記のＹ＝０．４１６Ｘをそのまま用いて、或いは、この実施の形態では、Ｙ＝０．４２Ｘと簡略にして、かつ、血漿中のテオフィリン濃度をＱ、全血中のテオフィリン濃度をＰとして、ヘマトクリット値を基にして血球に含まれるテオフィリン濃度を考慮した演算式、即ち、Ｑ＝１／（１−０．４２×Ｈｃｔ）×Ｐなる演算式により、全血中のテオフィリン濃度を血漿中のテオフィリン濃度に変換するようにしたのである。
【００３４】
この演算式をＭＣＵ３７に入力して、その演算結果をプリンタ４１によってプリントアウトした全血・血漿の相関図を図６に示しており、かつ、演算結果をＭＣＵ３７に内蔵のメモリに記憶させる一方、或る検体の全血２中におけるテオフィリン濃度を血漿のテオフィリン濃度に置き換えた値のテオフィリン濃度を、ディスプレイ４０に表示させるようにしており、上記の演算式に基づく相関計数Ｒ²は、０．９９６４と高い値を示すようになった。
【００３５】
尚、この実施の形態では、上記のＹ＝０．４１６ＸをＹ＝０．４２Ｘと簡略にしているが、Ｙ＝（０．４１６±０．００５）Ｘなどに変更可能である。
【００３６】
次に、サンプリングプローブ２８の構造について説明する。このサンプリングプローブ２８は、図７に示すように、絶縁性を有する短尺で小径の筒体（例えばセラミック製）４２と、この筒体４２とほゞ同径であって、導電性を有する長尺の内筒（例えばステンレス製）４３とを、この内筒４３を突出させる状態で、絶縁性を有する熱収縮性の例えばテフロン（デュポン社の商品名）製の筒体４４の内部に挿通して、筒体４４を熱収縮させ、かつ、内筒４３の突出面部と筒体４４の端部とを、例えばアラルダイト（長瀬産業株式会社の商品名）などの接着剤によって接着して、二重筒構造のプローブ体４５を構成している。
【００３７】
一方、内径がプローブ体４５の外径よりもやゝ大径の例えばステンレス製の外筒４６を用意して、この外筒４６の先端部分４６ａをプローブ体４５の内径程度に絞り加工し、この絞り加工の内面部にプローブ体４５の端部を押し当てる状態で、かつ、筒体４４の端部を突出させる状態で、プローブ体４５を外筒４６の内部に挿通し、この外筒４６の端部と筒体４４の突出面部とを例えばアラルダイトなどの接着剤で接着して、プローブ体４５の内筒４３の先端部分付近と外筒４６の先端部分４６ａとを、それぞれ電極３３，３４としたサンプリングプローブ２８を構成しているのである。
【００３８】
尚、図中の５７は、プローブ保持体３１のフォーク状部材３１ａに対する連結部材、５８，５９は電極３３，３４の取り出しポート部材であって、連結部材５７は外筒４６に、かつ、ポート部材５８，５９は内筒４３と外筒４６に、例えば銀ロー付けによって固着されている。
【００３９】
上記構成のサンプリングプローブ２８によれば、プローブ２８を検体容器３に挿入して、テオフィリン測定に必要な量の検体２をサンプリングすると、プローブ先端の電極３３，３４が検体２によって導通されて、この検体２の電気伝導度が測定されるのである。
【００４０】
このときの電極３３，３４間の電気伝導度を基にして、検体（全血）２のヘマトクリット値が求められるのであって、従って、上記の構造によるサンプリングプローブ２８では、プローブ先端に少量の検体２をサンプリングするだけで、検体２のサンプリングと同時に、この検体２の電気伝導度と、この電気伝導度を基にしてヘマトクリット値とを測定することができるのである。
【００４１】
【発明の効果】
以上説明したように、請求項１記載の発明によるテオフィリン測定装置によれば、テオフィリン濃度を迅速に測定できるように、検体として全血を用いながらも、この全血中のテオフィリン濃度を血漿中のテオフィリン濃度に変換して表示することから、医療関係者の間では、これまで通りの血漿中のテオフィリン濃度の測定に基づく感覚で、至適投与量を決定することが可能となり、延いては投与量に誤解が生じることが未然に防止されるのであって、請求項１記載の発明によれば、全血中のテオフィリン濃度を、高精度で血漿中のテオフィリン濃度に変換できるテオフィリン測定装置が提供される。
【００４２】
請求項２及び３記載の発明によれば、検体の電気伝導度に基づいてヘマトクリット値の測定が、少量の検体で且つサンプリングプローブによる検体の保持と同時に可能であることから、全血中のテオフィリン濃度の血漿中のテオフィリン濃度への変換を高精度かつ短時間で行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】装置ケースを透視したテオフィリン測定装置の斜視図である。
【図２】テオフィリン測定装置のブロック図である。
【図３】全血とこの全血から遠心分離した血漿とにおけるテオフィリン濃度の相関図である。
【図４】全血と血漿とにおけるテオフィリン濃度を一律補正した補正図である。
【図５】全血と血漿とにおけるテオフィリン濃度の比率とヘマトクリット値との相関図である。
【図６】ヘマトクリット値に基づいて変換した全血と血漿とにおけるテオフィリン濃度の相関図である。
【図７】主要部を取り出して拡大図示したサンプリングプローブの断面図である。
【図８】テオフィリンの有効治療濃度と中毒濃度および無効濃度の範囲を示す説明図である。
【図９】検体の電気伝導度に基づいてヘマトクリット値を測定する手段の構成図で、本発明を比較するための図面である。
【符号の説明】
２…検体（全血）、２８…サンプリングプローブ、３３，３４…電極。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a theophylline measuring apparatus for measuring blood concentration of theophylline.
[0002]
[Prior art]
Theophylline is a drug with bronchodilation used for bronchial asthma, and prevents asthma attacks and is administered urgently during the attacks.
[0003]
The effective blood concentration range of theophylline is very narrow, and there are individual differences in the rate of metabolism, and it is also considered to be affected by smoking, complications, and concomitant medications. It is necessary to pay close attention.
[0004]
Therefore, in consideration of clinical efficacy and safety, theophylline blood concentration is actually monitored when performing RTC therapy with theophylline (prophylaxis of asthma attacks using a theophylline remedy) Drug blood monitoring should be performed to determine the optimal dose.
[0005]
The theophylline blood concentration at this time is measured by the latex agglutination inhibition method. In this latex agglutination inhibition method, when a specimen is reacted with a mouse anti-theophylline monoclonal antibody in the presence of a buffer, theophylline in the specimen forms an immune complex, and at the same time, the immune complex and theophylline-sensitized latex are used. , Theophylline and theophylline-sensitized latex in the specimen are competitively bound to the antibody. The measurement principle is that the latex agglutination reaction is inhibited in proportion to the theophylline concentration at this time, and as shown in FIG. 8, 10-20 μg / mL is the effective concentration, and this is the ineffective concentration, which is more than this Is considered to be a dangerous concentration (vomiting, headache, irregular pulse, coma).
[0006]
Thus, conventionally, theophylline blood concentration was measured by the latex agglutination inhibition method using plasma centrifuged from whole blood as a specimen, and the optimal dose was determined based on this measured concentration. In addition, the present inventors have developed a technique for rapidly measuring the blood concentration of theophylline using whole blood as a specimen because a long centrifuge is required and the centrifugation takes time. It is.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
Thus, when whole blood is used as a specimen, theophylline concentration is naturally lower because whole blood contains blood cells in addition to plasma, compared to the case where plasma is used as a specimen. For many years, the administration of drugs was based on theophylline concentration measurement results using plasma as a specimen, so if theophylline concentration is displayed, this is the theophylline concentration in whole blood. Nevertheless, based on the conventional idea, there is a concern that the dose may be misunderstood as a theophylline concentration in plasma.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The present invention has been made in view of such circumstances, and as a theophylline measuring apparatus, in the present invention, whole blood is used as a specimen, and the theophylline concentration in whole blood is measured by a latex agglutination inhibition method. The measured value is converted into the theophylline concentration in plasma by an arithmetic expression that takes into account the theophylline concentration contained in blood cells. At this time, the hematocrit value (Hct) of whole blood is obtained, and the theophylline concentration in plasma is determined. Q, where the theophylline concentration in whole blood is P, and the theophylline concentration in whole blood is converted to the theophylline concentration in plasma by an arithmetic expression of Q = 1 / (1−0.42 × Hct) × P. There is a feature in this point (claim 1).
[0009]
That is, theophylline concentration is rapidly measured using whole blood as a sample, and in this measurement, blood cells exist in addition to plasma in whole blood compared to the measured value of theophylline concentration using plasma as a sample. In view of the fact that the theophylline concentration is shown to be low, the theophylline concentration is converted to the theophylline concentration in plasma. It becomes possible to determine the optimal dose and prevent misunderstanding of the dose.
[0010]
Here, in order to measure the hematocrit value, as shown in FIG. 9, a sample holding sampling probe 61 is connected to a suction pump 62 through a tube 63, and the sample 66 is immersed in the middle of the tube 63. The hematocrit value of the sample 66 can be obtained based on the electrical conductivity between the electrodes 64 and 65 when the sample 66 is sucked between the electrodes 64 and 65. .
[0011]
However, with this means, since it is necessary to introduce the specimen 66 to the electrodes 64 and 65, there is room for improvement in that the specimen 66 is required in a large amount and takes time.
[0012]
That is, since the theophylline concentration requires only a very small amount of sample (whole blood), only a small amount of the sample 66 needs to be sampled by the probe 61, but the hematocrit value is measured by the above means. Therefore, since it is necessary to introduce the sample 66 to the electrodes 64 and 65, a large amount of the sample 66 is required, and the time is also wasted.
[0013]
Thus, the problem of introducing a sample in vain is not only a theophylline measuring apparatus but also a problem common to various apparatuses for measuring the electrical conductivity of a specimen.
[0014]
From this, it is preferable that the tip of the sampling probe for holding the sample is provided with an electrode that is immersed in the sample and conducts, and the whole blood is based on the electric conductivity between the electrodes when the sample is held by the sampling probe. Hematocrit value is obtained (claims 2 and 3).
[0015]
By taking this measurement means, hematocrit values based on the electrical conductivity of the specimen can be measured simultaneously with the retention of the specimen with a small amount of specimen and the sampling probe, and the theophylline concentration in the whole blood is reduced to the plasma theophylline concentration. Can be converted with high accuracy and in a short time.
[0016]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described with reference to the drawings. 1 and FIG. 2 show a theophylline measuring device. In these drawings, reference numeral 1 denotes a device case, which is a housing portion 4 of a specimen container 3 containing whole blood 2 as a specimen, a theophylline measuring section 5, and a specimen container housing. A probe unit 6 that moves linearly across the part 4 and the theophylline measuring part 5 is provided.
[0017]
7 is a measurement key provided in the specimen container storage unit 4, 8 is a dispenser, 9 is a diluent container, 10 is a hemolytic reagent container, 11 is a pump, and 8 to 11 are all connected to the electromagnetic valve unit 12. It is connected. A waste liquid container 13 is connected to the pump 11.
[0018]
In FIG. 2 showing the theophylline measuring unit 5, reference numeral 14 in the figure denotes a cell for measuring theophylline, and a flow photometric cell 14c provided with a light irradiation unit 14a and a light detection unit 14b is communicated with the bottom.
[0019]
15 to 17 are containers containing reagents used for theophylline measurement, each containing a buffer solution, mouse anti-theophylline monoclonal antibody, and theophylline-sensitized latex. The cell 14 and the reagent containers 15 to 17 have lids. 19 is configured to be collectively opened and closed.
[0020]
Next, reference numeral 22 in the figure denotes a probe unit. The probe unit 22 can be reciprocated in the horizontal direction by a timing belt 24 provided in the horizontal direction along a base member 23 that is vertically set up. It is configured.
[0021]
Reference numeral 25 denotes a motor for driving the timing belt 24, and reference numeral 26 denotes a pair of guide members for guiding a guided member 27 provided in the probe unit 22. These are attached to the base member 23 via appropriate members. .
[0022]
Reference numeral 28 denotes a sample / reagent sampling probe which is connected to the pump 11 via a tube 29 and is attached to a probe holder 31 which moves in the probe unit 22 in the vertical direction by a timing belt 30.
[0023]
The distal end side (lower end side) of the sampling probe 28 is configured such that a probe washer 32 provided in the probe unit 22 is inserted and the outer periphery of the distal end portion is cleaned.
[0024]
The sampling probe 28 is provided with electrodes 33 and 34 that are immersed in the specimen 2 and conducted at the tip, and based on the electrical conductivity between the electrodes 33 and 34 when the specimen 2 is sucked and held, Hematocrit value of blood 2 (volume ratio of blood cells to whole blood) is measured.
[0025]
A motor 35 drives the timing belt 30, and a sensor 36 detects whether the sampling probe 28 is at the home position (fixed position).
[0026]
37 is a microcomputer (MCU) as a control / arithmetic unit, 38 is a driver for sending a drive signal to the motors 25 and 35 of the electromagnetic valve unit 12 and the probe unit 6 based on a command from the MCU 37, and 39 is a theophylline measuring unit. 5 is a signal processing unit that processes the output signal from 5 and sends it to the MCU 37, 40 is a device that displays the results obtained by processing in the MCU 37, for example, a color display, and 41 is a printer as an output device.
[0027]
The MCU 37 measures the theophylline concentration in whole blood by the latex agglutination inhibition method on the basis of the output from the theophylline measuring unit 5, and the display 40 displays the measured value. As described above, the theophylline concentration is lower when the subject is the subject than when the subject is plasma.
[0028]
That is, as shown in FIG. 3, two kinds of specimens (in this embodiment, two kinds of 63 specimens) of whole blood 2 and plasma centrifuged from the whole blood 2 are measured, The theophylline concentration was measured, the theophylline concentration in whole blood 2 was plotted on the Y axis, and the theophylline concentration in plasma was plotted on the X axis. Y = 0.8376X−0.0066. Theophylline concentration in the plasma was 10 μg / mL, while theophylline concentration was 10 μg / mL in plasma in a sample a, whereas theophylline concentration was about 8 μg / mL in whole blood 2 containing this plasma. Is shown.
[0029]
Here, in the theophylline measuring device using whole blood 2 as a sample, if the display 40 displays that the theophylline blood concentration of a sample a is about 8 μg / mL, the measurement result of the theophylline concentration using plasma as a sample is obtained. The medical personnel who have determined the optimal dose of the drug based on the visual theophylline concentration is about 8 μg / mL. Therefore, the theophylline concentration is the effective therapeutic concentration for the blood sampler of a sample a. There is a concern that it may be misunderstood that the dose should be increased because it is judged to be too low.
[0030]
Therefore, the present inventors used the whole blood 2 as a specimen to measure the theophylline concentration in the whole blood 2 in plasma so that the theophylline concentration can be measured quickly without requiring centrifugation. It was conceived that the theophylline concentration was converted into a measured value of the theophylline and displayed on the display 40. Initially, as shown in FIG. 4, the theophylline concentration in whole blood 2 is regarded as the theophylline concentration in plasma. In addition, it was corrected uniformly.
[0031]
As a result, even if the optimal dose is determined with the same sense as before, medical personnel will no longer misunderstand the dose, but the correlation coefficient R ^{2 at} this time is 0.9936. since showed low values, the present inventors have devised further intensive, it was studied by increasing the correlation count R ^2.
[0032]
As a result of trial and error, in calculating the theophylline concentration in whole blood 2 and replacing it with the theophylline concentration in plasma, the present inventors need to consider the theophylline concentration contained in blood cells. He found out and practiced incorporating the volume ratio of blood cells, that is, the hematocrit value, into the calculation formula.
[0033]
Specifically, as shown in FIG. 5, the ratio of theophylline concentration in whole blood 2 and plasma of a sample is plotted on the Y axis, and the hematocrit value of this sample is plotted on the X axis, and the minimum value is plotted. The relational expression Y = 0.416X was derived based on the square method. Here, the hematocrit of whole blood 2 obtained based on the electrical conductivity when the sample (whole blood) 2 is held by the sampling probe 28. Value and the above Y = 0.416X as it is, or, in this embodiment, Y = 0.42X, and theophylline concentration in plasma is Q, and theophylline concentration in whole blood is P is an arithmetic expression that takes into account the theophylline concentration contained in blood cells based on the hematocrit value, that is, an equation of Q = 1 / (1−0.42 × Hct) × P. The fiphilin concentration was converted to plasma theophylline concentration.
[0034]
FIG. 6 shows a correlation diagram of whole blood / plasma obtained by inputting this calculation formula to the MCU 37 and printing out the calculation result by the printer 41, and storing the calculation result in the built-in memory in the MCU 37. The theophylline concentration obtained by replacing the theophylline concentration in whole blood 2 of a sample with the plasma theophylline concentration is displayed on the display 40, and the correlation coefficient R ² based on the above arithmetic expression is 0.9964. And began to show high values.
[0035]
In this embodiment, Y = 0.416X is simplified as Y = 0.42X, but can be changed to Y = (0.416 ± 0.005) X or the like.
[0036]
Next, the structure of the sampling probe 28 will be described. As shown in FIG. 7, the sampling probe 28 has a short, small-diameter cylindrical body (for example, made of ceramic) 42 having an insulating property, and a long, electrically conductive long diameter that is almost the same diameter as the cylindrical body 42. The inner cylinder 43 (for example, made of stainless steel) is inserted into the inside of a cylindrical body 44 made of, for example, Teflon (trade name of DuPont) having insulating properties in a state in which the inner cylinder 43 protrudes. The cylindrical body 44 is thermally contracted, and the protruding surface portion of the inner cylinder 43 and the end portion of the cylindrical body 44 are bonded to each other with an adhesive such as Araldite (trade name of Nagase Sangyo Co., Ltd.), for example. A probe body 45 having a structure is configured.
[0037]
On the other hand, for example, a stainless steel outer cylinder 46 having an inner diameter slightly larger than the outer diameter of the probe body 45 is prepared, and the distal end portion 46a of the outer cylinder 46 is drawn to the inner diameter of the probe body 45. The probe body 45 is inserted into the outer cylinder 46 in a state where the end of the probe body 45 is pressed against the inner surface of the drawing process and the end of the cylinder 44 is protruded. The end portion and the protruding surface portion of the cylindrical body 44 are bonded with an adhesive such as Araldite, for example, and the vicinity of the distal end portion of the inner cylinder 43 of the probe body 45 and the distal end portion 46a of the outer cylinder 46 are connected to the electrodes 33 and 34, respectively. Thus, the sampling probe 28 is configured.
[0038]
In the drawing, 57 is a connecting member for the fork-like member 31a of the probe holder 31, 58 and 59 are extraction port members for the electrodes 33 and 34, and the connecting member 57 is connected to the outer cylinder 46 and to the port member. 58 and 59 are fixed to the inner cylinder 43 and the outer cylinder 46 by, for example, silver brazing.
[0039]
According to the sampling probe 28 having the above-described configuration, when the probe 28 is inserted into the sample container 3 and the amount of the sample 2 necessary for theophylline measurement is sampled, the electrodes 33 and 34 at the probe tip are conducted by the sample 2, The electrical conductivity of the specimen 2 is measured.
[0040]
Based on the electrical conductivity between the electrodes 33 and 34 at this time, the hematocrit value of the sample (whole blood) 2 is obtained. Therefore, in the sampling probe 28 having the above structure, a small amount of sample is provided at the probe tip. By simply sampling 2, it is possible to measure the electrical conductivity of the specimen 2 and the hematocrit value based on the electrical conductivity simultaneously with the sampling of the specimen 2.
[0041]
【The invention's effect】
As described above, according to the theophylline measuring device according to the first aspect of the present invention, the theophylline concentration in the whole blood is measured in the plasma while using the whole blood as a specimen so that the theophylline concentration can be measured quickly. Since it is converted into theophylline concentration and displayed, it is possible for medical personnel to determine the optimal dose with the same sensation based on the measurement of theophylline concentration in plasma as before. According to the first aspect of the present invention, there is provided a theophylline measuring apparatus capable of converting the theophylline concentration in whole blood into the theophylline concentration in plasma with high accuracy. Is done.
[0042]
According to the second and third aspects of the invention, since the hematocrit value can be measured based on the electrical conductivity of the specimen with a small amount of specimen and simultaneously with the specimen holding by the sampling probe, theophylline in whole blood can be obtained. The concentration can be converted into theophylline concentration in plasma with high accuracy and in a short time.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a perspective view of a theophylline measuring device as seen through a device case.
FIG. 2 is a block diagram of a theophylline measuring device.
FIG. 3 is a correlation diagram of theophylline concentration in whole blood and plasma centrifuged from the whole blood.
FIG. 4 is a correction diagram in which theophylline concentrations in whole blood and plasma are uniformly corrected.
FIG. 5 is a correlation diagram between the ratio of theophylline concentration in whole blood and plasma and the hematocrit value.
FIG. 6 is a correlation diagram of theophylline concentration in whole blood and plasma converted based on a hematocrit value.
FIG. 7 is a cross-sectional view of a sampling probe in which a main part is taken out and enlarged.
FIG. 8 is an explanatory diagram showing the effective therapeutic concentration, poisoning concentration, and ineffective concentration range of theophylline.
FIG. 9 is a block diagram of a means for measuring a hematocrit value based on the electrical conductivity of a specimen, and is a drawing for comparing the present invention.
[Explanation of symbols]
2 ... specimen (whole blood), 28 ... sampling probe, 33,34 ... electrode.

Claims

Using whole blood as a specimen, the theophylline concentration in whole blood is measured by the latex agglutination inhibition method, and this measured value is converted into the theophylline concentration in plasma by an arithmetic expression that takes into account the theophylline concentration contained in blood cells. In the displayed theophylline measuring device, the hematocrit value (Hct) of whole blood is obtained, the theophylline concentration in plasma is Q, the theophylline concentration in whole blood is P, and Q = 1 / (1−0.42 × Hct) × A theophylline measuring device that converts theophylline concentration in whole blood into theophylline concentration in plasma by an arithmetic expression P.

Using whole blood as a specimen, the theophylline concentration in whole blood is measured by the latex agglutination inhibition method, and this measured value is converted into the theophylline concentration in plasma by an arithmetic expression that takes into account the theophylline concentration contained in blood cells. In the theophylline measuring apparatus to be displayed, an electrode that is immersed in a specimen and conducted is provided at the tip of the sampling probe, and the hematocrit value (Hct) of whole blood is calculated based on the electrical conductivity between the electrodes when the specimen is held by the sampling probe. A theophylline measuring apparatus characterized in that the theophylline concentration in whole blood is converted into the theophylline concentration in plasma by an arithmetic expression using the hematocrit value.

Using whole blood as a specimen, the theophylline concentration in whole blood is measured by the latex agglutination inhibition method, and this measured value is converted into the theophylline concentration in plasma by an arithmetic expression that takes into account the theophylline concentration contained in blood cells. In the theophylline measuring device to be displayed, the electrode immersed in the specimen and conducting is provided at the tip of the sampling probe, and the hematocrit value (Hct) of whole blood is obtained based on the electrical conductivity between the electrodes when the specimen is held by the sampling probe. , Where the theophylline concentration in plasma is Q and the theophylline concentration in whole blood is P, Q = 1 / (1−0.42 × Hct) × P. A theophylline measuring device characterized by converting to a concentration.