JP3623531B2 - Process for producing crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬品、化粧品、食品および動物飼料などに有用なＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の結晶（以下、結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩と称する。）の製造法に関する。
【０００２】
【従来技術および課題】
現在市販されているＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩は非晶質であるため、保存時吸湿しやすく粉末の団塊化を生じやすい。また、Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩自身の化学的安定性が充分でなく、他の薬物との配合時に影響を与えることが多い。さらに、ケーキングを生じたり、流動性が不十分なため製剤化に際して支障をきたすことが多く、実用面で支障になる品質のバラツキが生じやすい。従って、安定な結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩として提供されることが望まれている。 Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の結晶化の例としては、Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の水溶液にメタノールを加え、得られた沈澱物を水−メタノールから再結晶する方法［ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．）、１７、３８１（１９６９）およびケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．）、３０、１０２４（１９８２）］、Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を含有する水溶液にアルコール類またはアセトンなどを添加して該結晶を得る方法（特開昭５９−５１２９３号）が知られているが、これらの方法は結晶の純度、安定性、結晶化の簡便性などの点で十分とは言えない。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
このような事情に鑑み、本発明者らは、より優れた特性を有する結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を得るために種々検討を重ねた結果、驚くべきことに、Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩が水溶媒下で結晶化すること、さらに、非晶質を含まず高純度で優れた安定性を有する結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩が簡便かつ短時間で得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００４】
すなわち、本発明は
（１）Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を水溶媒下で結晶化させることを特徴とする結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法、
（２）Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の加温水溶液を冷却する第１項記載の製造法、
（３）加温水溶液中のＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度が約０．２〜約２０Ｗ／Ｖ％である第２項記載の製造法、
（４）加温水溶液の温度が約４０〜約６０℃である第２項記載の製造法、
（５）Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の水溶液を濃縮して結晶化を行う第１〜４項のいずれか１記載の製造法、
（６）Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩が約１５〜約５０Ｗ／Ｖ％になるまで濃縮する第５項記載の製造法、
（７）水の噴霧下で結晶化を行う第１項記載の製造法、および
（８）Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を水溶媒下で結晶化させて得られる結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩に関する。
【０００５】
本発明の製造方法において、原料として用いられるＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩（以下、ＡＰＭｇと称することもある）としては、非晶質（無定形）ＡＰＭｇ、結晶質ＡＰＭｇまたはこれらの混合物が挙げられる。このようなＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩は、例えばホスピタンＣ［商品名、昭和電工（株）製］、ニッコールＶＣ−ＰＭＧ［商品名、日光ケミカルス（株）製］、ＡＰ−２Ｋ［商品名、武田薬品工業（株）製］等として入手可能である。
【０００６】
原料Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩として非晶質（無定形）ＡＰＭｇと結晶質ＡＰＭｇとの混合物を用いる場合、非晶質（無定形）ＡＰＭｇに対して、結晶質ＡＰＭｇを例えば約１〜約３０重量％、好ましくは約２〜約２０重量％となるように混合する。
上記した原料Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の粒子径は約１〜約２０００μｍが好ましい。粒子径は約５〜約１５００μｍがさらに好ましい。
【０００７】
本発明の製造法において、水溶媒下での結晶化とは、原料であるＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩（以下、ＡＰＭｇと略記することもある）が水と接触できる状態での結晶化を意味する。該結晶化としては、例えば水溶液中、水分散液中、水での湿潤下、高湿度下、水の噴霧下等での結晶化が挙げられる。
【０００８】
水溶液中での結晶化は、例えば公知の非晶質または結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩のいずれかの水溶液から結晶を析出させることにより行うことができる。
水溶液中のＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度は、約０．１〜約１５Ｗ／Ｖ％、好ましくは約０．５〜約１０Ｗ／Ｖ％である。該マグネシウム塩の水溶液を濃縮し、所望の結晶を析出させる。濃縮は、水溶液のＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度［析出したＡＰＭｇと水に溶けているＡＰＭｇとの合計重量（ｇ）／水の体積（ｍｌ）］×１００（％）が約１５〜約５０Ｗ／Ｖ％、好ましくは約２０〜約３５Ｗ／Ｖ％になるまで行う。
【０００９】
Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の水溶液の調製では、作業性の向上のため、加温下でＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を溶解させることが好ましい。加温温度は、約４０〜約６０℃が好ましい。加温温度は、さらに好ましくは約５０〜約６０℃である。加温水溶液中のＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度は、約０．２〜約２０Ｗ／Ｖ％，好ましくは約１〜約１５Ｗ／Ｖ％である。所望により、得られたＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の水溶液を濃縮する。濃縮は、水溶液のＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度［析出したＡＰＭｇと水に溶けているＡＰＭｇとの合計重量（ｇ）／水の体積（ｍｌ）］×１００（％）が約１５〜約５０Ｗ／Ｖ％、好ましくは約２０〜約３５Ｗ／Ｖ％になるまで行う。
【００１０】
濃縮の際、Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩は晶出していてもよく、この場合、濃縮液から直接、所望の結晶を得ることができる。所望により、Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の水溶液を濃縮する前に、該溶液を濾過して不溶物を除去してもよい。ついで、得られる濃縮液を冷却して所望の結晶を析出させる。冷却温度は約５〜約３５℃が好ましい。冷却温度はさらに好ましくは約５〜約２５℃である。上記した加温、濃縮（減圧あるいは常圧下）、濾過（遠心分離、吸引または自然濾過等）、冷却等の操作は自体公知の方法によって行えばよい。
【００１１】
水分散液中での結晶化は、例えばＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を約１５〜約４５Ｗ／Ｖ％、好ましくは約２５〜約３５Ｗ／Ｖ％となるように水に分散させることにより行われる。該水分散液の調製は、加温下で行うことが好ましい。加温温度は上記した水溶液中での結晶化の場合と同様である。所望により、得られた水分散液を濃縮する。該濃縮は、水分散液に含まれるＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度が約４０〜８０Ｗ／Ｖ％、好ましくは約５０〜約７０Ｗ／Ｖ％になるまで行う。ついで得られる濃縮液を冷却して所望の結晶を析出させる。
冷却温度は、前記した水溶液中での結晶化の場合と同様である。また、上記した分散、加温、濃縮（減圧あるいは常圧下）、濾過（遠心分離、吸引または自然濾過等）、冷却等の操作は自体公知の方法によって行えばよい。
【００１２】
水での湿潤下での結晶化は、例えばＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を、該マグネシウム塩に対して約３〜約３０重量％、好ましくは約５〜約３０重量％の水で湿潤させ、ついで混合撹拌することにより行われる。混合撹拌時間は約１〜約１８０分、好ましくは約５〜約６０分である。混合撹拌は自体公知の方法で行われる。該方法としては、例えば流動層方式、遠心流動方式、転動方式、粉砕方式、ニーダー方式、撹拌方式等が挙げられる。
【００１３】
高湿度下での結晶化は、例えばＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を高湿度下（好ましくは、湿度約８５％以上、温度約３５〜６０℃）で混合撹拌することにより行われる。混合撹拌時間および方法は前記した水での湿潤下での結晶化の場合と同様である。
【００１４】
また、水の噴霧下での結晶化は、例えば、Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩を流動層造粒機に仕込み、風温約４０〜約８０℃、好ましくは約５０〜約７０℃、風量約０．３〜約２．０ｍ３／ｍｉｎ、好ましくは約０．５〜１．５ｍ３／ｍｉｎで流動させながら、該マグネシウム塩に対して約２０〜２００重量％、好ましくは約４０〜約１００重量％の水を噴霧することにより行われる。流動噴霧中の品温は、約２０〜約３５℃、好ましくは約２５〜約３０℃とする。
【００１５】
本発明により得られる結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩は６水和物で、以下の物理化学的特性を有する。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル：
ＣｕＫα線、４０ｋＶ、４０ｍＡの条件で測定した粉末Ｘ線回折スペクトルを図１に示す。
【００１６】
（２）赤外線吸収スペクトル：
流動パラフィン法（Ｎｕｊｏｌ法）による特徴的な吸収（波数）は以下の通りであった。
３３００ｃｍ−１のＯ−Ｈの吸収帯
１６００ｃｍ−１付近のＣ＝Ｏ伸縮振動による吸収帯
１０００〜１２００ｃｍ−１のＰ−Ｏ吸収帯
【００１７】
（３）示差熱分析：
５℃／分の昇温速度で測定した示差熱分析チャートを図４および図６に示す。
【００１８】
（４）元素分析（Ｃ１２Ｈ１２Ｏ１８Ｐ２Ｍｇ３・１２Ｈ２Ｏとして）：
理論値：Ｃ，１８．１２；Ｈ，４．５６；Ｐ，７．７９；Ｍｇ，９．１７（％）
測定値：Ｃ，１８．１９；Ｈ，４．６０；Ｐ，７．７０；Ｍｇ，９．０７（％）
【００１９】
（５）溶解性：
水に可溶（２６℃における溶解度は１４Ｗ／Ｖ％）。有機溶媒（アルコール類、クロロホルム）に不溶。
【００２０】
（６）結晶形：
数μｍ以下よりなる微細結晶集合体。偏光顕微鏡下、暗視野で複屈折を示す結晶である。
【００２１】
また、本発明で得られる結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の粉末Ｘ線回折スペクトル、赤外線吸収スペクトル、示差熱分析（ＤＳＣ）チャートおよび吸湿平衡曲線を、それぞれ、図１、図３、図４および６ならびに図５に示す。
【００２２】
本発明の製造方法により得られる結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩は、例えば医薬品（例、口腔用薬剤、点眼剤、浴用剤等）、化粧品（例、化粧水、乳液、クリーム、パック等）、食品（例、パン類等）および動物飼料（例、エビ、サケ、ウナギ、ハマチ、コイ等の養殖用飼料）などとして用いられる。
【００２３】
【実施例】
以下に、実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩２０ｇに１リットルの水を加え２Ｗ／Ｖ％とし、５０〜６０℃に加温溶解した。得られた溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、８０ｍｌの溶液を得た。得られた溶液のＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度［析出したＡＰＭｇと水に溶けているＡＰＭｇの合計重量（ｇ）／水の体積（ｍｌ）］×１００（％）は２５Ｗ／Ｖ％であった。その後、室温まで冷却し、結晶を析出させて目的の結晶を得た。得られた結晶についてＤＳＣチャートにより確認した結果、全て結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩であることが判明した。
【００２４】
実施例２
非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩５００ｇと結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩５０ｇをハイスピードミキサー（深江工業製ＬＦＳ−ＧＳ−１Ｊ型）に仕込み、水を５０ｍｌ添加して６０分混合し混合末を得た。混合末の結晶形をＤＳＣチャートにより確認した結果、全て結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩であることが判明した。
【００２５】
実施例３
非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩５００ｇと結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩１００ｇを流動層造粒機（パウレック社製ＦＤ−３５型）に仕込み、風温６０℃、風量０．７ｍ３／ｍｉｎで流動させながら３００ｍｌの水を噴霧して乾燥粉末を得た。流動噴霧中の品温は３０℃とした。乾燥粉末の結晶形をＤＳＣチャートにより確認した結果、全て結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩であることが判明した。
【００２６】
実施例４
非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩５００ｇをハイスピードミキサーに仕込み、ハイスピードミキサー内を温度５０℃、関係湿度９５％に保ち、６０分間混合し、得られた粉末の結晶形をＤＳＣチャートにより確認した結果、全て結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩であることが判明した。
【００２７】
実施例５
非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩２０ｇに１リットルの水を加え２Ｗ／Ｖ％とし、５０〜６０℃に加温溶解した。得られた溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、９０ｍｌの溶液を得た。得られた溶液のＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の濃度［析出したＡＰＭｇと水に溶けているＡＰＭｇの合計重量（ｇ）／水の体積（ｍｌ）］×１００（％）は２２Ｗ／Ｖ％であった。その後、室温まで冷却し、結晶を析出させ、３時間放置して目的の結晶を得た。得られた結晶についてＤＳＣチャートにより確認した結果、全て結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩であることが判明した。
【００２８】
試験例１
実施例１で得られた結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩について密閉容器中、６０℃下での残存率を測定し、非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩［ホスピタンＣ（商品名）、昭和電工（株）製］と比較することによりその安定性を評価した。結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】
表１から明らかなように、本発明による結晶は優れた安定性を有する。
【００３１】
試験例２
実施例１で得られた結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩について、４０℃における吸湿平衡を調べ、非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩［ホスピタンＣ（商品名）、昭和電工（株）製］と比較し、吸湿特性を評価した。
結果を図５に示す。吸湿速度が環境に左右されない安定なものであることを確認した。
【００３２】
【発明の効果】
本発明によれば、非晶質を含まず高純度で優れた安定性を有する結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩が簡便かつ短時間で得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の粉末Ｘ線回折スペクトル（ＣｕＫα線、４０ｋＶ，４０ｍＡ）である。図中、縦軸は回折強度（単位：カウント／秒）を、横軸は回折角（単位：２０（°））を示す。
【図２】非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の粉末Ｘ線回折スペクトル（ＣｕＫα線、４０ｋＶ，４０ｍＡ）である。図中、縦軸は回折強度（単位：カウント／秒）を、横軸は回折角（単位：２０（°））を示す。
【図３】本発明による結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の赤外線吸収スペクトル（流動パラフィン法）である。図中、縦軸は透過率（％）を、横軸は波数（ｃｍ−１）を示す。
【図４】本発明による結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩（実施例１のサンプル）の示差熱分析チャートである。図中、縦軸は発熱量を、横軸は温度（℃）を示す。
【図５】本発明による結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩、および非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の４０℃における吸湿平衡曲線を示す。図中、縦軸は吸湿率（％）を、横軸は相対湿度（％）を示す。また、図中の記号は以下の意味を示す。
○‥非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩
●‥結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩
【図６】本発明による結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩（実施例５のサンプル）の示差熱分析チャートである。図中、縦軸は発熱量を、横軸は温度（℃）を示す。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention is a crystal of L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt (hereinafter referred to as crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt) useful for pharmaceuticals, cosmetics, foods, animal feeds, and the like. It relates to the manufacturing method.
[0002]
[Prior art and problems]
Since L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt commercially available at present is amorphous, it easily absorbs moisture during storage and tends to agglomerate powder. In addition, the chemical stability of the L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt itself is not sufficient, which often affects the compounding with other drugs. In addition, caking is often caused, and the fluidity is insufficient, so that there are many problems in formulation, and variations in quality that impede practical use are likely to occur. Therefore, it is desired to be provided as a stable crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt. As an example of crystallization of L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt, methanol is added to an aqueous solution of L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt, and the resulting precipitate is recrystallized from water-methanol. Methods [Chem. Pharm. Bull., 17, 381 (1969) and Chem. Pharm. Bull., 30, 1024 (1982) )], A method of obtaining the crystals by adding alcohols or acetone to an aqueous solution containing L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt (Japanese Patent Laid-Open No. 59-51293) is known. This method is useful for crystal purity, stability, crystallization simplicity, etc. That is not enough.
[0003]
[Means for Solving the Problems]
In view of such circumstances, the present inventors have made various studies in order to obtain crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt having more excellent characteristics. Ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt is crystallized in an aqueous solvent, and further, crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt containing no amorphous substance and having high purity and excellent stability is obtained. It has been found that it can be obtained simply and in a short time, and the present invention has been completed.
[0004]
That is, the present invention is (1) a method for producing a crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt, characterized by crystallizing L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt in an aqueous solvent,
(2) The method according to item 1, wherein the heated aqueous solution of L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt is cooled;
(3) The production method according to item 2, wherein the concentration of L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt in the heated aqueous solution is about 0.2 to about 20 W / V%,
(4) The production method according to item 2, wherein the temperature of the heated aqueous solution is about 40 to about 60 ° C.
(5) The production method according to any one of items 1 to 4, wherein an aqueous solution of L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt is concentrated and crystallized;
(6) The process according to item 5, wherein the magnesium salt of L-ascorbic acid-2-phosphate is concentrated to about 15 to about 50 W / V%.
(7) The production method according to item 1, wherein crystallization is carried out under water spray, and (8) crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt obtained by crystallization in an aqueous solvent. It relates to ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt.
[0005]
In the production method of the present invention, as the L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt (hereinafter also referred to as APMg) used as a raw material, amorphous (amorphous) APMg, crystalline APMg, or these A mixture is mentioned. Examples of such L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt include Hospitan C [trade name, manufactured by Showa Denko KK], Nikkor VC-PMG [trade name, manufactured by Nikko Chemicals], AP-2K. [A brand name, Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.] etc. are available.
[0006]
When a mixture of amorphous (amorphous) APMg and crystalline APMg is used as the raw material L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt, crystalline APMg is, for example, about 1 to about 30% by weight, preferably about 2 to about 20% by weight.
The particle diameter of the raw material L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt is preferably about 1 to about 2000 μm. The particle size is more preferably about 5 to about 1500 μm.
[0007]
In the production method of the present invention, crystallization in an aqueous solvent means that the raw material L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt (hereinafter sometimes abbreviated as APMg) is in contact with water. It means crystallization. Examples of the crystallization include crystallization in an aqueous solution, an aqueous dispersion, wet with water, high humidity, and spray of water.
[0008]
Crystallization in an aqueous solution can be carried out, for example, by precipitating crystals from an aqueous solution of any known amorphous or crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt.
The concentration of L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt in the aqueous solution is about 0.1 to about 15 W / V%, preferably about 0.5 to about 10 W / V%. The magnesium salt aqueous solution is concentrated to precipitate the desired crystals. Concentration is based on the concentration of the L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt in the aqueous solution [total weight of precipitated APMg and APMg dissolved in water (g) / volume of water (ml)] × 100 (%). About 15 to about 50 W / V%, preferably about 20 to about 35 W / V%.
[0009]
In preparing an aqueous solution of L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt, it is preferable to dissolve the L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt under heating in order to improve workability. The heating temperature is preferably about 40 to about 60 ° C. The heating temperature is more preferably about 50 to about 60 ° C. The concentration of L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt in the warm aqueous solution is about 0.2 to about 20 W / V%, preferably about 1 to about 15 W / V%. If desired, the resulting aqueous solution of L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt is concentrated. Concentration is based on the concentration of the L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt in the aqueous solution [total weight of precipitated APMg and APMg dissolved in water (g) / volume of water (ml)] × 100 (%). About 15 to about 50 W / V%, preferably about 20 to about 35 W / V%.
[0010]
During the concentration, the L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt may be crystallized, and in this case, desired crystals can be obtained directly from the concentrated solution. If desired, before concentrating the aqueous solution of L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt, the solution may be filtered to remove insolubles. Subsequently, the concentrated liquid obtained is cooled to precipitate desired crystals. The cooling temperature is preferably about 5 to about 35 ° C. The cooling temperature is more preferably about 5 to about 25 ° C. The above-described operations such as heating, concentration (under reduced pressure or normal pressure), filtration (centrifugation, suction, natural filtration, etc.), cooling and the like may be performed by methods known per se.
[0011]
For crystallization in an aqueous dispersion, for example, L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt is dispersed in water at about 15 to about 45 W / V%, preferably about 25 to about 35 W / V%. Is done. The aqueous dispersion is preferably prepared under heating. The heating temperature is the same as in the case of crystallization in the aqueous solution described above. If desired, the aqueous dispersion obtained is concentrated. The concentration is performed until the concentration of the L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt contained in the aqueous dispersion is about 40 to 80 W / V%, preferably about 50 to about 70 W / V%. Subsequently, the concentrate obtained is cooled to precipitate the desired crystals.
The cooling temperature is the same as in the case of crystallization in the aqueous solution. In addition, the operations such as dispersion, heating, concentration (under reduced pressure or normal pressure), filtration (centrifugation, suction or natural filtration, etc.), cooling, etc. may be performed by a method known per se.
[0012]
Crystallization under wetness with water, for example, L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt, about 3 to about 30% by weight, preferably about 5 to about 30% by weight water based on the magnesium salt. And then mixed and stirred. The mixing stirring time is about 1 to about 180 minutes, preferably about 5 to about 60 minutes. Mixing and stirring is performed by a method known per se. Examples of the method include a fluidized bed method, a centrifugal fluid method, a rolling method, a pulverization method, a kneader method, and a stirring method.
[0013]
Crystallization under high humidity is performed, for example, by mixing and stirring L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt under high humidity (preferably about 85% humidity or more and a temperature of about 35 to 60 ° C.). . The mixing stirring time and method are the same as in the case of crystallization under wet condition with water.
[0014]
The crystallization under water spray is carried out, for example, by charging L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt into a fluidized bed granulator and air temperature of about 40 to about 80 ° C., preferably about 50 to about 70. ° C., Kazeryouyaku 0.3 to about 2.0 m 3 / min, while preferably caused to flow at about 0.5 to 1.5 m 3 / min, about 20 to 200 wt% with respect to the magnesium salt, preferably about This is done by spraying 40 to about 100% by weight of water. The product temperature during fluid spraying is about 20 to about 35 ° C, preferably about 25 to about 30 ° C.
[0015]
The crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt obtained by the present invention is hexahydrate and has the following physicochemical characteristics.
(1) Powder X-ray diffraction spectrum:
FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction spectrum measured under the conditions of CuKα ray, 40 kV, and 40 mA.
[0016]
(2) Infrared absorption spectrum:
The characteristic absorption (wave number) by the liquid paraffin method (Nujol method) was as follows.
3300cm P-O absorption band of the absorption band 1000~1200cm -1 due to C = O stretching vibration in the vicinity of the absorption band 1600cm -1 of O-H -1 [0017]
(3) Differential thermal analysis:
4 and 6 show differential thermal analysis charts measured at a heating rate of 5 ° C./min.
[0018]
(4) Elemental analysis (as C 12 H 12 O 18 P 2 Mg 3 · 12H 2 O):
Theoretical values: C, 18.12; H, 4.56; P, 7.79; Mg, 9.17 (%)
Measurement: C, 18.19; H, 4.60; P, 7.70; Mg, 9.07 (%)
[0019]
(5) Solubility:
Soluble in water (solubility at 26 ° C. is 14 W / V%). Insoluble in organic solvents (alcohols, chloroform).
[0020]
(6) Crystal form:
Fine crystal aggregate consisting of several μm or less. It is a crystal showing birefringence in a dark field under a polarizing microscope.
[0021]
Further, the powder X-ray diffraction spectrum, infrared absorption spectrum, differential thermal analysis (DSC) chart and moisture absorption equilibrium curve of crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt obtained in the present invention are shown in FIG. 3, FIGS. 4 and 6 and FIG.
[0022]
The crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt obtained by the production method of the present invention includes, for example, pharmaceuticals (eg, oral medicine, eye drops, bath preparations, etc.), cosmetics (eg, lotion, emulsion, cream). , Packs, etc.), food (eg, breads, etc.) and animal feed (eg, aquaculture feed such as shrimp, salmon, eel, hamachi, carp).
[0023]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
Example 1
One liter of water was added to 20 g of amorphous L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt to make 2 W / V%, and the mixture was dissolved by heating at 50 to 60 ° C. The resulting solution was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 80 ml of solution. The concentration of L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt of the obtained solution [total weight of precipitated APMg and APMg dissolved in water (g) / volume of water (ml)] × 100 (%) is 25 W / V%. Then, it cooled to room temperature and precipitated the crystal | crystallization, and obtained the target crystal | crystallization. As a result of confirming the obtained crystals with a DSC chart, it was found that all the crystals were crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt.
[0024]
Example 2
Charge 500 g of amorphous L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt and 50 g of crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt into a high-speed mixer (LFS-GS-1J type manufactured by Fukae Industry Co., Ltd.). 50 ml was added and mixed for 60 minutes to obtain a mixed powder. As a result of confirming the crystal form of the mixed powder with a DSC chart, it was found that all were crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt.
[0025]
Example 3
500 g of amorphous L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt and 100 g of crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt were charged into a fluidized bed granulator (FD-35 model manufactured by Paulek), and the air temperature 300 ml of water was sprayed while flowing at 60 ° C. and an air volume of 0.7 m 3 / min to obtain a dry powder. The product temperature during fluid spraying was 30 ° C. As a result of confirming the crystal form of the dry powder by DSC chart, it was found that all were crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt.
[0026]
Example 4
500 g of amorphous L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt is charged into a high speed mixer, and the high speed mixer is maintained at a temperature of 50 ° C. and a relative humidity of 95%, and mixed for 60 minutes. As a result of confirming with a DSC chart, it was found that all were crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt.
[0027]
Example 5
One liter of water was added to 20 g of amorphous L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt to make 2 W / V%, and the mixture was dissolved by heating at 50 to 60 ° C. The resulting solution was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 90 ml of solution. The concentration of L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt in the resulting solution [total weight of precipitated APMg and APMg dissolved in water (g) / volume of water (ml)] × 100 (%) is 22 W / V%. Then, it cooled to room temperature, the crystal | crystallization was deposited, and it stood for 3 hours, and obtained the target crystal | crystallization. As a result of confirming the obtained crystals with a DSC chart, it was found that all the crystals were crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt.
[0028]
Test example 1
The crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt obtained in Example 1 was measured for the residual rate at 60 ° C. in a sealed container, and amorphous L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt The stability was evaluated by comparing with [Hospitan C (trade name), manufactured by Showa Denko KK]. The results are shown in Table 1.
[0029]
[Table 1]
As is apparent from Table 1, the crystals according to the present invention have excellent stability.
[0031]
Test example 2
The crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt obtained in Example 1 was examined for moisture absorption equilibrium at 40 ° C., and amorphous L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt [Hospitan C (trade name) ), Manufactured by Showa Denko Co., Ltd.] and evaluated moisture absorption characteristics.
The results are shown in FIG. It was confirmed that the moisture absorption rate was stable without being influenced by the environment.
[0032]
【The invention's effect】
According to the present invention, a crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt containing no amorphous material and having high purity and excellent stability can be obtained simply and in a short time.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a powder X-ray diffraction spectrum (CuKα ray, 40 kV, 40 mA) of crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt according to the present invention. In the figure, the vertical axis represents diffraction intensity (unit: count / second), and the horizontal axis represents diffraction angle (unit: 20 (°)).
FIG. 2 is a powder X-ray diffraction spectrum (CuKα ray, 40 kV, 40 mA) of amorphous L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt. In the figure, the vertical axis represents diffraction intensity (unit: count / second), and the horizontal axis represents diffraction angle (unit: 20 (°)).
FIG. 3 is an infrared absorption spectrum (liquid paraffin method) of crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt according to the present invention. In the figure, the vertical axis represents the transmittance (%), and the horizontal axis represents the wave number (cm −1 ).
FIG. 4 is a differential thermal analysis chart of crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt according to the present invention (sample of Example 1). In the figure, the vertical axis represents the calorific value, and the horizontal axis represents the temperature (° C.).
FIG. 5 shows moisture absorption equilibrium curves at 40 ° C. of crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt according to the present invention and amorphous L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt. In the figure, the vertical axis represents the moisture absorption rate (%), and the horizontal axis represents the relative humidity (%). Moreover, the symbol in a figure shows the following meaning.
○ Amorphous L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt ● Crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium salt [FIG. 6] Crystalline L-ascorbic acid-2-phosphate magnesium according to the present invention It is a differential thermal analysis chart of salt (sample of Example 5). In the figure, the vertical axis represents the calorific value, and the horizontal axis represents the temperature (° C.).
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