JP3498105B2 - センサ、その製造方法およびセンサを使用する測定方法 - Google Patents

センサ、その製造方法およびセンサを使用する測定方法

Info

Publication number
JP3498105B2
JP3498105B2 JP08233295A JP8233295A JP3498105B2 JP 3498105 B2 JP3498105 B2 JP 3498105B2 JP 08233295 A JP08233295 A JP 08233295A JP 8233295 A JP8233295 A JP 8233295A JP 3498105 B2 JP3498105 B2 JP 3498105B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
sensor
layer
electrode
hydrophilic polymer
lactate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP08233295A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH08278276A (ja
Inventor
勝美 浜本
久 奥田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Arkray Inc
Original Assignee
Arkray Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arkray Inc filed Critical Arkray Inc
Priority to JP08233295A priority Critical patent/JP3498105B2/ja
Priority to US08/628,485 priority patent/US5720862A/en
Priority to DE69633307T priority patent/DE69633307T2/de
Priority to EP99118452A priority patent/EP0971036B1/en
Priority to EP96105518A priority patent/EP0736607B1/en
Priority to DE69614172T priority patent/DE69614172T2/de
Priority to CN96107283A priority patent/CN1139757A/zh
Publication of JPH08278276A publication Critical patent/JPH08278276A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3498105B2 publication Critical patent/JP3498105B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/001—Enzyme electrodes
    • C12Q1/002—Electrode membranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/001—Enzyme electrodes
    • C12Q1/005—Enzyme electrodes involving specific analytes or enzymes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/817—Enzyme or microbe electrode

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、極微量の体液のような
液体、例えば血液（全血）、血漿、尿および唾液中、特
に血液を用いてその中の特定の成分、例えば乳酸、グル
コース、コレステロール等の濃度を簡便かつ迅速に精度
良く測定することができるセンサ、例えば乳酸センサ、
その製造方法および液体中の特定の成分の濃度の測定方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】血液中の乳酸濃度を試験紙により測定す
る場合に使用する組成物として、乳酸測定用組成物が特
公昭第５８−４５５７号公報に記載されている。ここで
は、支持体の上に乳酸オキシダーゼ（ＬＯＤ）、パーオ
キシダーゼおよび発色試薬を含む試薬層が設けられ、乳
酸濃度に応じて変化する反射率を測定することにより乳
酸濃度を測定することが記載されている。また、特公平
５−７９３１９号公報では、試薬層に乳酸デヒドロゲナ
ーゼ、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ
Ｈ）、電子伝達物質、テトラゾリウム塩を含有する組成
物が提案されている。
【０００３】これらの特許公報はいずれも支持体の上に
設けた展開層に血液に含浸させた後に試薬層に浸透さ
せ、乳酸との反応の結果として生じる呈色反応を光学的
手段で検出するものである。しかし、展開層および試薬
層に親水性の多孔性部材を用いているため、簡易測定法
としては比較的多量（２０ul）の血液量が必要であり、
血液量が不足すると、発色むらが生じて測定精度を悪化
させたり、測定不可能になったりすることがあった。
【０００４】一方、酵素電極を用いて乳酸濃度を定量す
る方法が特開平第６−９４６７２号公報に記載されてい
る。ここでは、絶縁性基板上に形成した測定極と対極か
らなる電極上に親水性高分子、ＬＯＤ、電子伝達物質を
含む試薬層を形成し、スペーサーとカバーを貼り付けた
センサが使用されている。このセンサの電極は小型であ
るため、液量が極微量（例えば５μｌ）でも測定可能で
あり、血液を毛管現象により自動的に吸引するため、電
極上にむらなく血液が展開される。そのため、測定ミス
が生じることもなくなっている。
【０００５】上述のような電子伝達体を用いた酵素電極
を使用する測定原理は、例えば乳酸の濃度を測定する場
合、次のようである：基質Ｓ（濃度を測定すべき成分、
例えば乳酸）が酵素Ｅ（例えば乳酸オキシダーゼ）によ
って生成物Ｐ（例えばピルビン酸）へ酸化されると、酵
素Ｅの活性中心が酸化型Ｅ（ox）から還元型Ｅ（red）
に変化する。還元型Ｅ（red）は、酵素の電子伝達体と
して働く酸化型の化合物Ｍ（ox）を介してＥ（ox）に戻
り、電子伝達媒体はＭ（red）となる。同時に作用極上
で適当な印加電圧によってＭ（red）は電解され、この
時に得られる酸化電流を測定することにより基質濃度が
測定できる。
【０００６】この測定原理を式にて示すと、乳酸オキシ
ダーゼ（ＬＯＤ）を用いて乳酸濃度を測定する場合で
は、 乳酸＋ＬＯＤ（ox）→ピルビン酸＋ＬＯＤ（red） （１） ＬＯＤ（red）＋Ｍ（ox）→ＬＯＤ（ox）＋Ｍ（red）＋Ｈ+ （２） Ｍ（red）→Ｍ（ox）＋ｅ- （３） このような酵素電極を使用する測定方法は、Ｊ．Ｒ．Ｍ
or and Ｒ．Ｇuanacciaのアナリティカル・バイオケミ
ストリー（Ａnal．Biochem.）、第７９号、第３１９頁
（１９７７年）に記載されており、本発明においてもこ
れを参照できる。
【０００７】このようなセンサを使用する場合、全血、
血漿、尿、唾液等の液体サンプルは、センサのサンプル
吸入口に接することにより、毛管現象によって自動的に
試薬層に吸引され始め、それにつれて、排気口から空気
が排出されて試薬層の全体にサンプルが満たされる。サ
ンプルの吸引が終わると直ちに試薬層の溶解が始まり、
式（１）に従って酵素反応が進行する。
【０００８】電子伝達体Ｍとしてはフェロセン、フェリ
シアン化カリウム、ベンゾキノン等が用いられ、式
（２）で生成した還元型のＭ（red）は、外部電源によ
る印加回路から電極系に０.３〜０.６Ｖの範囲の一定電
圧を印加することによって式（３）で示すように電解酸
化を受ける。この時に得られる電流値（ｅ-）は、乳酸
濃度に直接比例するので、この電流値を測定することに
よりサンプル中の乳酸濃度が得られる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】上述のセンサは、従来
の特開平第３−５４４４７号公報等に記載のグルコース
センサの技術を殆どそのまま応用したものであるが、酵
素電極に特有の問題点があり、更に、乳酸の濃度測定の
場合には別の問題点もある。最初に、親水性高分子中に
含まれる不純物とオキシダーゼ系酵素との相互作用によ
って測定時のバックグランド電流が増加するということ
である。例えば血液中の乳酸濃度はグルコースに比べて
１/１０程度であるので、バックグランド電流が増加す
ると乳酸の濃度が低い場合の測定の精度が大きく影響を
受ける。
【００１０】また、乳酸の濃度測定のためのセンサの場
合には、特にコストの問題が顕著となる。即ち、グルコ
ースセンサに用いられているグルコースオキシダーゼ
（ＧＯＤ）に比べて本発明のＬＯＤはユニット当たりの
単価が１００倍程度も高いため、同一のセンサにより測
定できる範囲を広くしようとすると、多くの量の酵素を
センサに含ませることが必要となり、従って、センサの
コストが高くなってしまう。そのため、コストの面から
は、使用するＬＯＤは必要最小限とする必要がある。と
ころが、試薬層が乾燥によって剥離してその一部が失わ
れることがあり、コストを考慮して、ＬＯＤの量を最小
限とした場合では、ＬＯＤの量が不足するという結果と
なり、測定結果の再現性が悪くなる原因となっていた。
他のオキシダーゼ系酵素を使用する場合であっても、Ｌ
ＯＤの場合ほど顕著ではないが、同様の問題が生じる。
【００１１】更に、上述のような試薬層の剥離を抑える
目的で乾燥剤を入れない高湿度条件でセンサを保存する
と、剥離は確かに防止される。しかしながら、試薬層中
の残留水分の影響によりバックグランド電流が徐々に増
加するため、保存安定性が悪くなるといった問題が新た
に生じる。そこで、試薬層中の水分を直ちに取り除いた
上で剥離耐性のある試薬層を形成する必要があった。従
って、上述のような問題点に鑑み、本発明が解決しよう
とする課題は、液体サンプル中の被測定物質の含量（例
えば濃度）を高精度で測定できるセンサを低いコストで
製造することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するた
め、本発明では絶縁性基板上に形成された測定極と対極
とからなる電極の少なくとも一部分の上に試薬層が設け
られ、その試薬層は親水性高分子層およびオキシダーゼ
系酵素を含む反応層から構成され、また、好ましくは試
薬層は親水性高分子層の上に形成した反応層により構成
される、液体中（例えば血液中）の酵素により酸化され
る物質（例えば乳酸）の含量を測定するセンサ（例えば
乳酸センサ）において、試薬層に関して以下のように改
良した： （１）反応層にリン酸塩を添加することにより、オキシ
ダーゼ系酵素の活性を増加させ、その結果、少ないオキ
シダーゼ系酵素量でも活性が不足せず、高い被測定物質
濃度（例えば乳酸）領域まで直線性が得られるようにす
る； （２）純度の高い親水性高分子を用いる、例えば市販の
親水性高分子を更に精製することにより、親水性高分子
中に含まれる不純物の量を減らすことによってバックグ
ランド電流を減少させて測定精度が向上するようにす
る；また （３）アルキレンオキサイド系の高分子を試薬層および
／または親水性高分子層に更に添加することにより試薬
層の剥離を防止する。
【００１３】従って、第１の要旨において、本発明は、
絶縁性基板上に形成された測定極と対極とからなる電極
の上に試薬層が設けられており、試薬層が、親水性高分
子を含んで成る親水性高分子層、ならびにオキシダーゼ
系酵素（例えば乳酸オキシダーゼ、ＬＯＤ）および電子
伝達体を含んで成る反応層とから構成されており、オキ
シダーゼ系酵素により酸化される物質を含んで成る液体
中のそのような物質の含量（特に濃度）を測定するセン
サ（例えば乳酸センサ）において、反応層がリン酸塩を
更に含んで成ることを特徴とするセンサ（例えば乳酸セ
ンサ）を提供する。
【００１４】尚、本発明において、試薬層は原則として
親水性高分子層および反応層の２つの層から構成される
が、この層は、厳密な意味で２層に分離している必要は
必ずしもなく、場合により、特に製造方法によっては、
２層が混合した状態となっている場合も含まれるものと
理解されたい。本発明において、測定極とは、上述のよ
うに電子伝達媒体が酸化または還元される電極、即ち、
被測定物質の含量測定に役割を果す極を意味し、対極と
は測定極に対する極を意味するものとして使用してい
る。
【００１５】本発明において、オキシダーゼ系酵素と
は、生体物質を酸化する反応を触媒する酵素であり、酸
化酵素（オキシダーゼ）、脱水素酵素（デヒドロゲナー
ゼ）、酸素添加酵素（オキシゲナーゼ）等がこれに含ま
れる。具体的には乳酸オキシダーゼ、グルコースオキシ
ダーゼ、コレステロールオキシダーゼ、ウリカーゼ、ア
ルコールオキシダーゼ、ＮＡＤＨオキシダーゼ、ジアホ
ラーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ等を例示できる。また、
本発明において、オキシダーゼ系酵素により酸化される
物質とは含量を測定すべき物質、即ち、被測定物質であ
り、乳酸オキシダーゼの場合は乳酸であり、グルコース
オキシダーゼの場合はグルコースであり、コレステロー
ルオキシダーゼの場合はコレステロールである。本発明
において、被測定物質は液体中に溶解していても、ある
いは分散していてもよい。また、液体とは、そのような
被測定物質が溶解または分散するものであれば特に限定
されるものではなく、例えば、水、エチルアルコールで
あってよい。従って、被測定物質を含んで成る液体と
は、例えば血液、尿、血漿および唾液のような体液であ
ってよい。
【００１６】本発明のセンサ、センサの製造方法および
センサを使用する含量、特に濃度（溶液状態の場合）の
測定方法を、乳酸オキシダーゼをオキシダーゼ系酵素と
して使用する場合を例として、以下に説明するが、その
ような本発明は、他のオキシダーゼ系酵素、例えばグル
コースオキシダーゼおよびコレステロールオキシダーゼ
にも同様に適用できる。即ち、実質的には、以下の詳細
な説明において、乳酸オキシダーゼを他の酵素に、ま
た、測定される物質を当該他の酵素により酸化される物
質に置き換えればよい。
【００１７】本発明の乳酸センサを構成するために使用
できる電極材料は、一般的に電極として使用され得る材
料であればいずれの材料であってもよい。具体的には、
炭素、金属、合金、金属および合金の種々の化合物（例
えば酸化物、水酸化物、ハロゲン化物、硫化物、窒化
物、炭化物）などを挙げることができる。更に、これら
の電極材料の混合物および複合体のような組み合わせも
使用できる。本発明において、混合物とは、電極材料が
いわゆるミクロオーダーで混合しているものを意味し、
複合体とは電極材料が混合物より大きいオーダーで混合
しているもの（従って、いわゆるマクロオーダーで混合
して、混合物ほど均一に混合していないもの）および別
個の材料として組み合わせたものを意味する。
【００１８】好ましい金属としては、例えば銀、アルミ
ニウム、金、コバルト、バリウム、鉄、マンガン、ニッ
ケル、鉛、亜鉛、白金、リチウム、銅などを挙げるるこ
とができる。好ましい合金としては、白銅、マンガニ
ン、アルミニウム−ケイ素合金、ニッケル−銅合金など
を例示できる。特に好ましい金属の化合物としては、Ｍ
nＯ2、Ａg2Ｏ、ＰbＯ2、ＮiＯＯＨ、ＳＯＣl2、Ｖ
2Ｏ5、ＡgＣlなどを例示できる。
【００１９】また、炭素を用いる場合、グラファイト、
熱分解炭素、グラッシーカーボン、アセチレンブラッ
ク、カーボンブラックの種々の炭素材料を使用すること
ができる。勿論、通常の無定型の炭素材料を使用するこ
とも可能である。混合物または複合体として電極材料を
使用する場合、ＭnＯ2とアセチレンブラック、白金とグ
ラファイト、銀と塩化銀などの組み合わせを例示でき
る。
【００２０】本発明の乳酸センサにおいて、電極の構造
は特に限定されるものではなく、従来のグルコース測定
用の酵素電極などにおいて採用されている種々の構造を
採用することができる。電極は、例えば線状、ロッド
状、面状の形態であってよく、これらの電極は、電流値
を測定するために適当な回路（例えば電流測定回路）に
接続されるようになっている。本発明の特に好ましい態
様では、電極の構造として薄層構造を採用できる（例え
ば図１を参照）。
【００２１】このような電極は、薄層電極を形成する常
套の方法により製造できる。即ち、電極を形成する材料
の適当な寸法の粉末と適当なバインダー（例えばポリ塩
化ビニル、エポキシ、ネオプレン、セルローズなど）お
よび適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、トルエ
ン、イソプロピルアルコールなど）ならびに必要な場合
には導電性材料（例えば炭素粉末、導電性ポリマーな
ど）を混合して電極材料ペーストを調製し、このペース
トを基板材料（例えばストリップ状ポリエチレンテレフ
タレート、セラミック基板など）上に適当な方法（例え
ばスクリーン印刷法など）により適当な厚さ（例えば１
０〜２００μｍ）に配置し、その後、乾燥することによ
り、好ましくは焼結することにより厚さが１〜５０μｍ
の薄層電極を形成できる。
【００２２】また、必要に応じて上記の薄層電極を２層
以上重ねて形成してもよい。更に、場合により、基板材
料上に、例えば銀ペーストを電極と同様な方法でリード
として予め形成し、その上に上述のように電極を形成し
てもよい。このように、電極と基板との間にリードを設
けると、より電気抵抗の小さいリード部分を電流が流れ
やすくなるため、電気抵抗が低くなり印加電圧のロスが
少なくなる、という効果がある。
【００２３】本発明の乳酸センサにおいて、上述のよう
な電極のそれぞれの少なくとも一部分の上に設ける、好
ましくは全部の上に設けて電極を完全に被覆するように
する。より好ましくは、単一の試薬層により双方の電極
が完全に被覆されるように試薬層を設ける。この試薬層
は、親水性高分子層および反応層から構成され、いずれ
の層が電極に接触していてもよく、あるいは、双方の層
が明確な境界面により隔てられているのではなく、双方
が境界面近傍において混合した状態、あるいは、全体と
して混合した状態であってもよい。特に好ましい態様で
は、最初に親水性高分子層を設け、その上に、反応層を
設ける。
【００２４】親水性高分子層は、センサの保存時におい
ては、試薬層に含まれる化合物を電極上に保持するバイ
ンダーとして機能し、（電極と反応層との間に位置する
場合では）電極と反応層との間のセパレーターとして、
あるいは試料（例えば血液）の吸引を円滑にするという
機能を果たす薄層である。この親水性高分子層は、親水
性高分子を含んで成る。本発明において、親水性高分子
とは、親水性の置換基を有するモノマーが重合した水溶
性の高分子である。具体的には、親水性高分子として、
例えばカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を用いる
のが特に好ましいが、特にこれに限定されるものではな
く、その他の類似のポリマーを用いても良い。例えば、
ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エ
チルセルロースを使用できる。また、ポリビニルピロリ
ドン、ポリビニルアルコールなどを使用することもでき
る。場合により親水性高分子層はホスファチジルコリン
等の界面活性作用を有する物質を追加的に含んでもよ
い。この親水性高分子層は、測定極および対極の双方の
電極の少なくとも一部分、好ましくは全部を覆うように
適用する。これは、親水性高分子の水溶液を電極に塗布
し、乾燥することにより適用する。親水性高分子層は、
例えば厚さ１０〜１００μｍ程度のものであってよい。
【００２５】本発明の乳酸センサにおいて、使用する親
水性高分子は、特に高純度であるものが好ましく、例え
ば純度が９９．９重量％以上であるものが好ましい。高
純度のものが入手できない場合には、例えば揮発性が高
く、かつ親水性高分子が溶解しない有機溶媒（例えばア
セトン、テトラヒドロフラン、メチルアルコール等）に
親水性高分子の水溶液を混入することにより、有機溶媒
に溶解する不純物を除去し、さらに再結晶した水溶性高
分子のみを取り出して乾燥することにより精製するのが
好ましい。市販されている親水性高分子、例えばＣＭＣ
は、純度が９９重量％以下（不純物はレドックス化合
物、空気中のゴミ、雑菌、油脂類など）であり、これを
精製して、９９．９重量％以上、特に９９．９９重量％
以上の純度として本発明において使用するのが好まし
い。例えば、第一工業製薬から市販されているパオゲン
ＥＰの場合、不純物量としては、ＣＭＣ合成時の酸化還
元化合物や製造時の雑菌、塵埃、油分が少なくとも０．
１％程度混入している。本発明において、上述のように
高純度の親水性高分子を使用すると、バックグラウンド
電流が小さくなり、測定精度が向上する。
【００２６】本発明の乳酸センサにおいて、試薬層を構
成する反応層は乳酸オキシダーゼ（ＬＯＤ）、電子伝達
体およびリン酸塩を含んで成り、これらが相互に均一に
混合された固体の相として、好ましくは固相化された薄
層として対極および測定極の双方の少なくとも一部分の
上に、従って、親水性高分子層が独立した層として存在
する場合は、親水性高分子層の少なくとも一部分の上に
存在する。このような薄層は、親水性高分子層も反応層
も上述の電極の形成の場合と同様な方法で行うことがで
きる。例えば、酵素、電子伝達体、バインダーおよび溶
媒（例えば水、エタノール、好ましくは水）を含んで成
る試薬ペーストを調製し、これを適当な方法（例えば分
注機による方法）で電極を被覆するように電極上に配置
した後、乾燥することにより固相化する。
【００２７】本発明の乳酸センサにおいて、電子伝達体
として使用できる材料としては、従来からいわゆる酵素
電極などに使用されているものはいずれでも使用でき、
例えばフェリシアン化カリウム、ベンゾキノン、フェナ
ジンメトサルフェート、チオニン、フェロセン、ナフト
キノン、メチレンブルー、メトキシＰＭＳ、メルドラブ
ルーなどを用いることができる。また、本発明の乳酸セ
ンサにおいて、反応層に使用するリン酸塩は、水に溶解
してイオン化し、アルカリ性を示す塩であり、例えば、
リン酸水素二カリウムを使用するのが好ましいがこれに
限定されるものではない。そのほかのリン酸塩として例
えば、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウ
ム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カルシウム、リン
酸マグネシウムなどを用いることができる。これらのリ
ン酸塩は、ＬＯＤの活性を高め、測定精度を向上させ
る。
【００２８】更に、本発明の乳酸センサにおいて、反応
層を構成する成分にエステル結合が主体のポリマー、特
にアルキレンオキサイド系のポリマーであって、アルキ
レンオキサイド（例えばエチレンオキサイド、プロピレ
ンオキサイド、スチレンオキサイド、ブチレンオキサイ
ドなど）の付加重合体が、多価カルボン酸（例えばマロ
ン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、テ
トラベンゼンカルボン酸など）またはその誘導体（例え
ば無水コハク酸、無水マレイン酸などの無水物あるい
は、フタル酸ジメチル、マレイン酸ジメチルなどの低級
アルキルエステルなど）とエステル化反応もしくはエス
テル交換反応することによりポリマーとなったものであ
り、分子量が２万〜３０万であるポリマーを更に加える
と、再現性の良い乳酸センサを得ることができる。本発
明において使用するアルキレンオキサイド系ポリマー
は、可塑剤としての性質を有し、水に対する溶解速度の
速いもの、具体的には、エチレンオキサイド系ポリマ
ー、プロピレンオキサイド系ポリマー、例えば第一工業
製薬から市販されているパオゲンＰＰ、パオゲンＥＰ等
を使用できる。このようなアルキレンオキサイド系のポ
リマーは試薬層の剥離防止に寄与し、結果的に、測定可
能な範囲の確保に寄与する。
【００２９】本発明において、上述の電極材料、電子伝
達体、リン酸塩および親水性高分子ならびに場合により
存在するアルキレンオキサイド系ポリマーは、いずれの
好ましい組み合わせを採用することもできる。また、本
願発明の改良点である上述の（１）、（２）および
（３）は、単独でも、または、いずれの組み合わせでも
用いることができる。特に、目安として考慮するのが好
ましい事項は、測定すべき乳酸濃度範囲、電子伝達体の
酸化電位もしくは還元電位、電極の組み合わせにより発
生する起電力、製造コスト、安定性、反応層の構成成分
の組成などであり、これらの組み合わせに応じて、例え
ばトライ・アンド・エラー法により適当な構成の乳酸セ
ンサを作製することができる。
【００３０】好ましい乳酸センサの一具体例を以下に示
す： 絶縁性基板材料 ポリエチレンテレフタレート 電極材料 グラファイト 親水性高分子層の材料 カルボキチメチルセルロース （再結晶により精製） 反応層材料組成 乳酸オキシダーゼ： ２００〜８００ユニット／ｍ１ 電子伝達体：フェリシアン化カリウム １．０〜５．０重量％ リン酸塩：リン酸水素二カリウム ０．０１〜１．００重量％ アルキレンオキサイド系ポリマー：パオゲン ０．０１〜１．００重量％
【００３１】本発明の乳酸センサは、上述のように形成
したＬＯＤ、電子伝達体およびリン酸塩を含む固相化し
た試薬層の上に、従来の酵素電極に使用されているよう
にスペーサおよびカバーを有して成ってよい。本発明の
乳酸センサの模式的断面図を図１に示す。図１におい
て、乳酸センサ１０には、絶縁性基板１上にリード２が
設けられ、その上に電極（測定極３および対極４）が配
置されている。図示した態様では、全ての電極を覆うよ
うに親水性高分子層５およびその上の反応層６から成る
試薬層７が配置されている。先に説明したように、試薬
層は、電極全体を被覆するのが特に好ましいが、その必
要は必ずしもなく、少なくともそれぞれの電極の一部分
を被覆すればよい。
【００３２】第２の要旨において、本発明は先の第１の
要旨のセンサ（例えば乳酸センサ）を製造する方法を提
供する。即ち、この製造方法は、絶縁性基板上に測定極
および対極から成る電極を形成し、親水性高分子を含ん
で成る溶液、好ましくは水溶液を電極に適用した後に乾
燥して電極の少なくとも一部分を親水性高分子層により
被覆し、オキシダーゼ系酵素（例えば乳酸オキダー
ゼ）、電子伝達体およびリン酸塩を含んで成る、反応層
を構成する組成物を含んで成る溶液、好ましく水溶液を
親水性高分子層に適用した後に乾燥して親水性高分子層
少なくとも一部分を反応層により被覆することを特徴と
するセンサ（例えば乳酸センサ）の製造方法を提供す
る。
【００３３】本発明の製造方法において、親水性高分子
層および反応層を形成する場合、これらの層を構成する
成分の溶液、例えば水溶液を調製し、その溶液を電極上
に適用し、例えば分注し、その後、溶媒を乾燥除去す
る。この製造方法において、試薬層を構成する成分の溶
液を調製する場合、リン酸塩濃度を０．０１〜１．００
重量％、特に０．１０〜０．５０重量％とする場合に、
特に再現性および感度の良いセンサ（乳酸センサ）を製
造することができる。
【００３４】また、アルキレンオキサイド系のポリマー
が反応層または親水性高分子層、あるいはその両者に含
まれる場合、それぞれの層を構成するための溶液は、ア
ルキレンオキサイド系のポリマーを０．０１〜１．００
重量％、特に０．１０〜０．５０重量％で含むのが好ま
しく、耐剥離性に富む試薬層を形成するのに有効であ
る。更に、そのように形成した試薬層の上に、従来の酵
素電極に使用されている上述のようなスペーサおよびカ
バーを載置してもよく、これらにサンプル吸入口なる開
口部を設け、カバー上に適用されたサンプルがこれを通
って試薬層および電極に向かって浸透していく。上述の
本発明のセンサ（乳酸センサ）に関連して説明した事項
は、当て嵌まる事項については、本発明のセンサ（乳酸
センサ）の製造方法にも、また、後述する測定器および
測定方法についても適用できる。
【００３５】第３の要旨において、本発明は上述のセン
サ（乳酸センサ）を使用して液体中の酵素により酸化さ
れる被測定物質（例えば乳酸）濃度を測定するための測
定器を提供する。即ち、サンプル供給検知回路、測定タ
イミング制御回路、演算回路、表示回路および濃度を表
示するための表示部を有して成り、本発明のセンサ（例
えば乳酸センサ）を受容（またはこれと係合）し、セン
サ（例えば乳酸センサ）において成分の濃度に応じて発
生する電流値を測定タイミング制御回路が検知できるよ
うにする部材を更に有して成る測定器を提供する。
【００３６】本発明において、試料供給検知回路とは、
サンプルがセンサ（例えば乳酸センサ）の試薬層に上に
設けたカバーおよびスペーサを貫通するサンプル吸引口
から供給されて浸透したことによるインピーダンスの変
化を検知し、自動的に測定プログラムを起動させる回路
である。本発明において、測定タイミング制御回路と
は、サンプル供給後、酵素反応が進行し、生成物Ｐが生
成されるのに十分な時間経過後、回路を閉じることによ
って流れる電流を検出する回路である。
【００３７】本発明において、演算回路とは、上記測定
タイミング制御回路により検出した電流値を測定器にあ
らかじめ設定された演算式（検量線）に基づき、被測定
物質（例えば乳酸）の濃度に変換する回路である。本発
明において、表示回路とは、上記演算回路により変換さ
れた濃度値を、測定器の表示部に表示する回路である。
【００３８】本発明の測定器の上述の回路は、従来から
使用されている酵素電極を使用するものを使用できる。
これらの詳細については、例えば特開平４−３５７４５
２号公報に記載の回路を参照できる。
【００３９】第４の要旨において、本発明は、上述のセ
ンサ（例えば乳酸センサ）を測定器に使用して（即ち、
電極受容部材に係合させて）被測定物質（例えば乳酸）
濃度を測定する方法を提供する。本発明の方法により測
定できる被測定物質（例えば乳酸）の濃度は特に限定さ
れるものではなく、測定に使用するサンプル量によって
も変わる。測定に使用するサンプル量も特に限定されな
いが、例えば１．０〜５．０μｌ、特に３．０〜５．０
μｌの量で測定することができる。そのような場合、本
発明の方法は、例えば０〜２００ｍｇ／ｄｌ、特に２〜
１００ｍｇ／ｄｌ重量％の範囲の被測定物質（例えば乳
酸）の濃度の測定に特に有効である。
【００４０】
【作用】本発明のセンサでは、 （１）反応層がリン酸塩を含むことにより、オキダーゼ
系酵素（例えばＬＯＤ）の活性の低下が抑制され、被測
定物質が高濃度であっても濃度測定が可能となる。従っ
て、少量のオキシダーゼ系酵素で濃度測定が可能とな
り、センサ（例えば乳酸センサ）のコストが下がる； （２）高分子層に精製した親水性高分子を用いることに
よりバックグラウンド電流が減少し、センサ（例えば乳
酸センサ）の測定精度が向上する；また、 （３）親水性高分子層および／または試薬層がアルキレ
ンオキサイド系のポリマーを含むことにより、剥離が防
止され、測定の再現性が向上する；という主たる作用が
ある。
【００４１】
【効果】このような作用の下、本発明により、精度およ
び感度が向上した再現性のあるセンサ（例えば乳酸セン
サ）が提供される。
【００４２】
【実施例】以下に本発明の実施例について詳述する。
尚、実施例においても、先の説明と同様に乳酸センサの
作製方法を例として説明するが、本発明は、乳酸センサ
に特に限定されるものではなく、酵素としてグルコース
オキシターゼを使用すればグルコースセンサ、コレステ
ロールオキシダーゼを使用すればコレステロールセンサ
を同様に作製することができる。
【００４３】（実施例１）ポリエチレンテレフタレート
からなる絶縁性の基板１上にスクリーン印刷により銀ペ
ーストを印刷し、リード２を形成し、次に、導電性カー
ボンペーストをリード２上に印刷して測定極３および対
極４を印刷した。次に、前記電極上に親水性高分子とし
て、ＣＭＣ（第一工業製薬からセロゲンという商品名で
市販されているもの）の０.５wt％水溶液を分注乾燥さ
せて親水性高分子層５を形成した。つづいて、以下の組
成の溶液を分注乾燥して反応層６を形成した。このよう
に作製した乳酸センサの断面図を図１に模式的に示す。 ＬＯＤ ４００Ｕ／ｍｌ フェリシアン化カリウム ２.０重量％ リン酸水素二カリウム ０.５重量％
【００４４】（比較例１）従来法としてリン酸水素二カ
リウムを添加しないで反応層用溶液を調製した以外は、
実施例１と同様に乳酸センサを作製した。 ＬＯＤ ４００Ｕ／ｍｌ フェリシアン化カリウム ２.０重量％
【００４５】（比較例２）従来法として、リン酸水素二
カリウムを添加しないで実施例１と同様に乳酸センサを
作製した。但し、以下の組成を有する水溶液を用いて試
薬層を形成した。 ＬＯＤ ８００Ｕ／ｍｌ フェリシアン化カリウム ２.０重量％
【００４６】実施例１ならびに比較例１および２のセン
サを用いて、血液中の乳酸濃度を測定した結果を、乳酸
濃度と反応により生じる電流値とをプロットしたグラフ
として図２に示す。測定に際しては、約５μｌの血液を
使用した。図２から明らかなように、リン酸水素二カリ
ウムを添加した場合、従来法に対して酵素量を半分に減
らしても同程度の直線範囲が得られることがわかる。即
ち、本発明によればＬＯＤを減量しても感度が損なわれ
ないため、同じ性能でもコストの安い乳酸センサを作製
することができる。
【００４７】（実施例２）実施例１の乳酸センサにおい
て、ＣＭＣを精製したものを用いた他は同じである。Ｃ
ＭＣの精製には、以下のような精製法を用いた。まず、
１gのＣＭＣを１００mlの水に溶解させる。次にこの溶
液にアセトン３００mlをガラス棒で撹拌しながら徐々に
添加する。直ちに白色の繊維状のＣＭＣが析出するの
で、それをガラス棒などで引き上げて、５０℃で６０分
間乾燥させる。このようにして作製した乳酸センサを用
いて血液を先と同様に測定した時の再現性(ＣＶ)を以下
の表に示す。
【００４８】（比較例３）市販のＣＭＣを精製せずにそ
のまま使用した以外は、実施例２を繰り返し、同様に血
液中の乳酸濃度を測定した。その結果を以下に示す。 実施例２および比較例３を比較した場合、ＣＭＣを精製
すると、再現性が向上し、精度の良い乳酸センサを作製
できることがわかる。
【００４９】（実施例３）アルキレンオキサイド系の高
分子として、第一工業製薬製のパオゲン（登録商標）を
０．２５重量％で添加して反応層用の溶液を調製した以
外は実施例１を繰り返した。このようにして作製した乳
酸センサを用いて血液を先と同様に測定した時の再現性
（ＣＶ）を以下の表に示す。
【００５０】（比較例４）パオゲンを使用しない以外
は、実施例３を繰り返して乳酸センサを作製し、同様に
血液中の乳酸濃度を測定した。結果を以下に示す。 パオゲンを添加すると、特に低濃度の乳酸でＣＶが良く
なっていることがわかる。これは、パオゲンにより試薬
層の剥離が抑制された結果であると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明の乳酸センサの断面を模式的
に示す図である。
【図２】 実施例１のセンサの乳酸に対する応答を示す
グラフである。
【符号の説明】
１…基板、２…リード、３…測定極、４…対極、 ５…
親水性高分子層、６…反応層、７…試薬層、１０…乳酸
センサ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) G01N 27/327 G01N 27/416

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 絶縁性基板上に形成された測定極と対極
    とからなる電極の上に試薬層が設けられており、試薬層
    が、親水性高分子を含んで成る親水性高分子層、ならび
    に乳酸オキシダーゼおよび電子伝達体を含んで成る反応
    層とから構成されており、乳酸を含んで成る液体中の乳
    酸の含量を測定するセンサにおいて、反応層が、乳酸オ
    キシダーゼの活性を向上させるためにリン酸塩を更に含
    んで成ることを特徴とするセンサ。
  2. 【請求項２】 親水性高分子は精製されたものである請
    求項１記載のセンサ。
  3. 【請求項３】 親水性高分子層および反応層の少なくと
    も一方がアルキレンオキサイド系のポリマーを更に含む
    請求項１または２記載のセンサ。
  4. 【請求項４】 絶縁性基板上に測定極および対極からな
    る電極を形成し、 親水性高分子を含んで成る溶液を電極に適用した後に乾
    燥して電極の少なくとも一部分を親水性高分子層により
    被覆し、 乳酸オキシダーゼ、電子伝達体および乳酸オキシダーゼ
    の活性を向上させるリン酸塩を含んで成る、反応層を構
    成する組成物を含んで成る溶液を親水性高分子層に適用
    した後に乾燥して親水性高分子層の少なくとも一部分を
    反応層により被覆することを特徴とする、請求項１に記
    載のセンサの製造方法。
  5. 【請求項５】 親水性高分子は精製されたものである請
    求項４記載の製造方法。
  6. 【請求項６】 反応層を構成する組成物を含んで成る溶
    液中のリン酸塩の濃度が０．０１重量％〜１．００重量
    ％の範囲である請求項４または５に記載の製造方法。
  7. 【請求項７】 親水性高分子層を含んで成る溶液および
    反応層を構成する組成物を含んで成る溶液の少なくとも
    一方がアルキレンオキサイド系のポリマーを更に含む請
    求項４〜６のいずれかに記載の製造方法。
  8. 【請求項８】 アルキレンオキサイド系ポリマーの溶液
    中の濃度が０．０１重量％〜１．００重量％の範囲であ
    る請求項４〜７のいずれかに記載の製造方法。
  9. 【請求項９】 請求項１〜３のいずれかに記載のセンサ
    を使用することを特徴とする血液中の乳酸濃度の測定方
    法。
JP08233295A 1995-04-07 1995-04-07 センサ、その製造方法およびセンサを使用する測定方法 Expired - Lifetime JP3498105B2 (ja)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP08233295A JP3498105B2 (ja) 1995-04-07 1995-04-07 センサ、その製造方法およびセンサを使用する測定方法
US08/628,485 US5720862A (en) 1995-04-07 1996-04-05 Sensor and production method of and measurement method using the same
EP99118452A EP0971036B1 (en) 1995-04-07 1996-04-06 Sensor and production method of and measurement method using the same
EP96105518A EP0736607B1 (en) 1995-04-07 1996-04-06 Sensor and production method of and measurement method using the same
DE69633307T DE69633307T2 (de) 1995-04-07 1996-04-06 Sensor, Verfahren zu seiner Herstellung und Messverfahren zur Verwendung davon
DE69614172T DE69614172T2 (de) 1995-04-07 1996-04-06 Sensor, Verfahren zu seiner Herstellung und Messverfahren zur Verwendung davon
CN96107283A CN1139757A (zh) 1995-04-07 1996-04-07 一种传感器及其制备方法和利用其进行的测定方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP08233295A JP3498105B2 (ja) 1995-04-07 1995-04-07 センサ、その製造方法およびセンサを使用する測定方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH08278276A JPH08278276A (ja) 1996-10-22
JP3498105B2 true JP3498105B2 (ja) 2004-02-16

Family

ID=13771614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP08233295A Expired - Lifetime JP3498105B2 (ja) 1995-04-07 1995-04-07 センサ、その製造方法およびセンサを使用する測定方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5720862A (ja)
EP (2) EP0971036B1 (ja)
JP (1) JP3498105B2 (ja)
CN (1) CN1139757A (ja)
DE (2) DE69614172T2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2573190A1 (en) 2011-09-26 2013-03-27 ARKRAY, Inc. Lactate sensor

Families Citing this family (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0600607A3 (en) * 1992-10-28 1996-07-03 Nakano Vinegar Co Ltd Coulometric analysis method and a device therefor.
DE69809391T2 (de) * 1997-02-06 2003-07-10 Therasense Inc Kleinvolumiger sensor zur in-vitro bestimmung
AUPO581397A0 (en) * 1997-03-21 1997-04-17 Memtec America Corporation Sensor connection means
JP3494398B2 (ja) * 1997-04-14 2004-02-09 松下電器産業株式会社 バイオセンサ
DE69840703D1 (en) 1997-07-22 2009-05-14 Arkray Inc Densitometer
JP3297630B2 (ja) * 1997-07-28 2002-07-02 松下電器産業株式会社 バイオセンサ
US5906921A (en) * 1997-09-29 1999-05-25 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Biosensor and method for quantitative measurement of a substrate using the same
US6036924A (en) 1997-12-04 2000-03-14 Hewlett-Packard Company Cassette of lancet cartridges for sampling blood
US7390667B2 (en) * 1997-12-22 2008-06-24 Roche Diagnostics Operations, Inc. System and method for analyte measurement using AC phase angle measurements
US7407811B2 (en) * 1997-12-22 2008-08-05 Roche Diagnostics Operations, Inc. System and method for analyte measurement using AC excitation
US8071384B2 (en) 1997-12-22 2011-12-06 Roche Diagnostics Operations, Inc. Control and calibration solutions and methods for their use
US6391005B1 (en) 1998-03-30 2002-05-21 Agilent Technologies, Inc. Apparatus and method for penetration with shaft having a sensor for sensing penetration depth
US8346337B2 (en) 1998-04-30 2013-01-01 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US9066695B2 (en) 1998-04-30 2015-06-30 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US8465425B2 (en) 1998-04-30 2013-06-18 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US8480580B2 (en) 1998-04-30 2013-07-09 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US6949816B2 (en) 2003-04-21 2005-09-27 Motorola, Inc. Semiconductor component having first surface area for electrically coupling to a semiconductor chip and second surface area for electrically coupling to a substrate, and method of manufacturing same
US6175752B1 (en) 1998-04-30 2001-01-16 Therasense, Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US8688188B2 (en) 1998-04-30 2014-04-01 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US8974386B2 (en) 1998-04-30 2015-03-10 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US6251260B1 (en) 1998-08-24 2001-06-26 Therasense, Inc. Potentiometric sensors for analytic determination
US6338790B1 (en) 1998-10-08 2002-01-15 Therasense, Inc. Small volume in vitro analyte sensor with diffusible or non-leachable redox mediator
US6591125B1 (en) 2000-06-27 2003-07-08 Therasense, Inc. Small volume in vitro analyte sensor with diffusible or non-leachable redox mediator
EP1192269A2 (en) 1999-06-18 2002-04-03 Therasense, Inc. MASS TRANSPORT LIMITED i IN VIVO /i ANALYTE SENSOR
US7276146B2 (en) * 2001-11-16 2007-10-02 Roche Diagnostics Operations, Inc. Electrodes, methods, apparatuses comprising micro-electrode arrays
US20050103624A1 (en) 1999-10-04 2005-05-19 Bhullar Raghbir S. Biosensor and method of making
EP1222455B1 (en) * 1999-10-07 2006-06-21 Pepex Biomedical, LLC Sensor comprising an outer insulating layer comprising a plurality of electrically conductive fibers covered by a sensitive material on at least some of the fibres and voids between the fibres
US20060091006A1 (en) * 1999-11-04 2006-05-04 Yi Wang Analyte sensor with insertion monitor, and methods
US6616819B1 (en) 1999-11-04 2003-09-09 Therasense, Inc. Small volume in vitro analyte sensor and methods
US6716577B1 (en) * 2000-02-02 2004-04-06 Lifescan, Inc. Electrochemical test strip for use in analyte determination
CN1268920C (zh) * 2000-03-29 2006-08-09 松下电器产业株式会社 生物传感器
US7527821B2 (en) * 2000-05-02 2009-05-05 Smiths Detection Inc. Sensor fabricating method
US8641644B2 (en) * 2000-11-21 2014-02-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Blood testing apparatus having a rotatable cartridge with multiple lancing elements and testing means
US6560471B1 (en) 2001-01-02 2003-05-06 Therasense, Inc. Analyte monitoring device and methods of use
WO2002078512A2 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Therasense, Inc. Blood glucose tracking apparatus and methods
WO2002100460A2 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Pelikan Technologies, Inc. Electric lancet actuator
US8337419B2 (en) 2002-04-19 2012-12-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
EP1404235A4 (en) 2001-06-12 2008-08-20 Pelikan Technologies Inc METHOD AND DEVICE FOR A LANZETTING DEVICE INTEGRATED ON A BLOOD CARTRIDGE CARTRIDGE
US9795747B2 (en) 2010-06-02 2017-10-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Methods and apparatus for lancet actuation
US9226699B2 (en) 2002-04-19 2016-01-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Body fluid sampling module with a continuous compression tissue interface surface
DE60234598D1 (de) 2001-06-12 2010-01-14 Pelikan Technologies Inc Selbstoptimierende lanzettenvorrichtung mit adaptationsmittel für zeitliche schwankungen von hauteigenschaften
US7981056B2 (en) * 2002-04-19 2011-07-19 Pelikan Technologies, Inc. Methods and apparatus for lancet actuation
ATE497731T1 (de) 2001-06-12 2011-02-15 Pelikan Technologies Inc Gerät zur erhöhung der erfolgsrate im hinblick auf die durch einen fingerstich erhaltene blutausbeute
US7025774B2 (en) 2001-06-12 2006-04-11 Pelikan Technologies, Inc. Tissue penetration device
WO2002100252A2 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Pelikan Technologies, Inc. Blood sampling apparatus and method
US9427532B2 (en) 2001-06-12 2016-08-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
US20030116447A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-26 Surridge Nigel A. Electrodes, methods, apparatuses comprising micro-electrode arrays
CA2467043C (en) * 2001-11-16 2006-03-14 North Carolina State University Biomedical electrochemical sensor array and method of fabrication
DE10208648A1 (de) * 2002-02-28 2003-09-11 Bosch Gmbh Robert Sensor zur Bestimmung von Gasen und Verfahren zur Herstellung desselben
US7229458B2 (en) 2002-04-19 2007-06-12 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7674232B2 (en) 2002-04-19 2010-03-09 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7708701B2 (en) 2002-04-19 2010-05-04 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device
US7976476B2 (en) 2002-04-19 2011-07-12 Pelikan Technologies, Inc. Device and method for variable speed lancet
US7232451B2 (en) 2002-04-19 2007-06-19 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7297122B2 (en) * 2002-04-19 2007-11-20 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7582099B2 (en) * 2002-04-19 2009-09-01 Pelikan Technologies, Inc Method and apparatus for penetrating tissue
US7331931B2 (en) * 2002-04-19 2008-02-19 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7547287B2 (en) 2002-04-19 2009-06-16 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7717863B2 (en) * 2002-04-19 2010-05-18 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7892185B2 (en) 2002-04-19 2011-02-22 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing
US8784335B2 (en) 2002-04-19 2014-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Body fluid sampling device with a capacitive sensor
US7175642B2 (en) 2002-04-19 2007-02-13 Pelikan Technologies, Inc. Methods and apparatus for lancet actuation
US9248267B2 (en) 2002-04-19 2016-02-02 Sanofi-Aventis Deustchland Gmbh Tissue penetration device
US7892183B2 (en) 2002-04-19 2011-02-22 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing
US9314194B2 (en) 2002-04-19 2016-04-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
US8267870B2 (en) 2002-04-19 2012-09-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for body fluid sampling with hybrid actuation
US8360992B2 (en) 2002-04-19 2013-01-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US7909778B2 (en) * 2002-04-19 2011-03-22 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7291117B2 (en) 2002-04-19 2007-11-06 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7648468B2 (en) * 2002-04-19 2010-01-19 Pelikon Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US9795334B2 (en) 2002-04-19 2017-10-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US8579831B2 (en) 2002-04-19 2013-11-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US7901362B2 (en) 2002-04-19 2011-03-08 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US8702624B2 (en) 2006-09-29 2014-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Analyte measurement device with a single shot actuator
US8221334B2 (en) 2002-04-19 2012-07-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US7491178B2 (en) 2002-04-19 2009-02-17 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7371247B2 (en) 2002-04-19 2008-05-13 Pelikan Technologies, Inc Method and apparatus for penetrating tissue
US7244265B2 (en) * 2002-04-19 2007-07-17 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US20080112852A1 (en) * 2002-04-25 2008-05-15 Neel Gary T Test Strips and System for Measuring Analyte Levels in a Fluid Sample
US6964871B2 (en) * 2002-04-25 2005-11-15 Home Diagnostics, Inc. Systems and methods for blood glucose sensing
US6946299B2 (en) * 2002-04-25 2005-09-20 Home Diagnostics, Inc. Systems and methods for blood glucose sensing
US6743635B2 (en) * 2002-04-25 2004-06-01 Home Diagnostics, Inc. System and methods for blood glucose sensing
US9017544B2 (en) 2002-10-04 2015-04-28 Roche Diagnostics Operations, Inc. Determining blood glucose in a small volume sample receiving cavity and in a short time period
US7265881B2 (en) * 2002-12-20 2007-09-04 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Method and apparatus for measuring assembly and alignment errors in sensor assemblies
US8574895B2 (en) 2002-12-30 2013-11-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus using optical techniques to measure analyte levels
US7811231B2 (en) 2002-12-31 2010-10-12 Abbott Diabetes Care Inc. Continuous glucose monitoring system and methods of use
WO2004058993A1 (en) * 2002-12-31 2004-07-15 Council Of Scientific And Industrial Research Lactate biosensing strip
US7587287B2 (en) 2003-04-04 2009-09-08 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for transferring analyte test data
DE602004028463D1 (de) 2003-05-30 2010-09-16 Pelikan Technologies Inc Verfahren und vorrichtung zur injektion von flüssigkeit
ES2490740T3 (es) 2003-06-06 2014-09-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aparato para toma de muestras de fluido sanguíneo y detección de analitos
US8066639B2 (en) 2003-06-10 2011-11-29 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring device for use in personal area network
WO2006001797A1 (en) 2004-06-14 2006-01-05 Pelikan Technologies, Inc. Low pain penetrating
US8148164B2 (en) * 2003-06-20 2012-04-03 Roche Diagnostics Operations, Inc. System and method for determining the concentration of an analyte in a sample fluid
PL1639352T3 (pl) * 2003-06-20 2019-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposób i odczynnik do wytwarzania wąskich, jednorodnych pasków odczynnika
US7452457B2 (en) * 2003-06-20 2008-11-18 Roche Diagnostics Operations, Inc. System and method for analyte measurement using dose sufficiency electrodes
US8071030B2 (en) * 2003-06-20 2011-12-06 Roche Diagnostics Operations, Inc. Test strip with flared sample receiving chamber
US7597793B2 (en) * 2003-06-20 2009-10-06 Roche Operations Ltd. System and method for analyte measurement employing maximum dosing time delay
US7645373B2 (en) * 2003-06-20 2010-01-12 Roche Diagnostic Operations, Inc. System and method for coding information on a biosensor test strip
US8206565B2 (en) 2003-06-20 2012-06-26 Roche Diagnostics Operation, Inc. System and method for coding information on a biosensor test strip
US7645421B2 (en) 2003-06-20 2010-01-12 Roche Diagnostics Operations, Inc. System and method for coding information on a biosensor test strip
US7488601B2 (en) 2003-06-20 2009-02-10 Roche Diagnostic Operations, Inc. System and method for determining an abused sensor during analyte measurement
US7718439B2 (en) 2003-06-20 2010-05-18 Roche Diagnostics Operations, Inc. System and method for coding information on a biosensor test strip
US8058077B2 (en) * 2003-06-20 2011-11-15 Roche Diagnostics Operations, Inc. Method for coding information on a biosensor test strip
US8679853B2 (en) * 2003-06-20 2014-03-25 Roche Diagnostics Operations, Inc. Biosensor with laser-sealed capillary space and method of making
US7306641B2 (en) * 2003-09-12 2007-12-11 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Integral fuel cartridge and filter
WO2005033659A2 (en) 2003-09-29 2005-04-14 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for an improved sample capture device
EP1680014A4 (en) 2003-10-14 2009-01-21 Pelikan Technologies Inc METHOD AND APPARATUS PROVIDING A VARIABLE USER INTERFACE
ES2366030T3 (es) * 2003-10-24 2011-10-14 Bayer Healthcare, Llc Biosensor electroquímico enzimático.
DE10356935A1 (de) * 2003-12-05 2005-06-30 Robert Bosch Gmbh Sensor zur Bestimmung von Gasen und Verfahren zur Herstellung desselben
EP1706026B1 (en) 2003-12-31 2017-03-01 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Method and apparatus for improving fluidic flow and sample capture
US7822454B1 (en) 2005-01-03 2010-10-26 Pelikan Technologies, Inc. Fluid sampling device with improved analyte detecting member configuration
WO2005078118A1 (en) 2004-02-06 2005-08-25 Bayer Healthcare Llc Oxidizable species as an internal reference for biosensors and method of use
WO2005089103A2 (en) 2004-02-17 2005-09-29 Therasense, Inc. Method and system for providing data communication in continuous glucose monitoring and management system
WO2006011062A2 (en) 2004-05-20 2006-02-02 Albatros Technologies Gmbh & Co. Kg Printable hydrogel for biosensors
WO2005120365A1 (en) 2004-06-03 2005-12-22 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for a fluid sampling device
US9775553B2 (en) * 2004-06-03 2017-10-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for a fluid sampling device
US7569126B2 (en) 2004-06-18 2009-08-04 Roche Diagnostics Operations, Inc. System and method for quality assurance of a biosensor test strip
US7556723B2 (en) * 2004-06-18 2009-07-07 Roche Diagnostics Operations, Inc. Electrode design for biosensor
US20090266719A1 (en) * 2004-11-08 2009-10-29 Shen-Kan Hsiung Potentiometric Urea Sensor Based on Ion-Selective Electrode
US8652831B2 (en) 2004-12-30 2014-02-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for analyte measurement test time
US8112240B2 (en) 2005-04-29 2012-02-07 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing leak detection in data monitoring and management systems
CA2890945C (en) 2005-07-20 2016-11-29 Bayer Healthcare Llc Gated amperometry
EP1934591B1 (en) 2005-09-30 2019-01-02 Ascensia Diabetes Care Holdings AG Gated voltammetry
US7766829B2 (en) 2005-11-04 2010-08-03 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for providing basal profile modification in analyte monitoring and management systems
US7885698B2 (en) 2006-02-28 2011-02-08 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for providing continuous calibration of implantable analyte sensors
US8226891B2 (en) 2006-03-31 2012-07-24 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring devices and methods therefor
US7620438B2 (en) 2006-03-31 2009-11-17 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for powering an electronic device
WO2007143225A2 (en) 2006-06-07 2007-12-13 Abbott Diabetes Care, Inc. Analyte monitoring system and method
CN1952653B (zh) * 2006-10-01 2010-08-11 中南大学 一次性全血尿酸检测电极试条及制造方法
US8930203B2 (en) 2007-02-18 2015-01-06 Abbott Diabetes Care Inc. Multi-function analyte test device and methods therefor
US8732188B2 (en) * 2007-02-18 2014-05-20 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for providing contextual based medication dosage determination
US8123686B2 (en) 2007-03-01 2012-02-28 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing rolling data in communication systems
US8461985B2 (en) 2007-05-08 2013-06-11 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring system and methods
US8456301B2 (en) 2007-05-08 2013-06-04 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring system and methods
US7928850B2 (en) 2007-05-08 2011-04-19 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring system and methods
US8665091B2 (en) 2007-05-08 2014-03-04 Abbott Diabetes Care Inc. Method and device for determining elapsed sensor life
WO2009076302A1 (en) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Healthcare Llc Control markers for auto-detection of control solution and methods of use
US20090221058A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-03 Chung Yuan Christian University Potentiometric biosensor for detection of lactate in food and forming method thereof
EP2265324B1 (en) 2008-04-11 2015-01-28 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Integrated analyte measurement system
US20100187132A1 (en) * 2008-12-29 2010-07-29 Don Alden Determination of the real electrochemical surface areas of screen printed electrodes
US8103456B2 (en) 2009-01-29 2012-01-24 Abbott Diabetes Care Inc. Method and device for early signal attenuation detection using blood glucose measurements
US9375169B2 (en) 2009-01-30 2016-06-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cam drive for managing disposable penetrating member actions with a single motor and motor and control system
US20100213057A1 (en) * 2009-02-26 2010-08-26 Benjamin Feldman Self-Powered Analyte Sensor
JP2010230369A (ja) * 2009-03-26 2010-10-14 Ryukoku Univ 電極構造及び当該電極構造の製造方法並びに電気化学センサ
US9226701B2 (en) 2009-04-28 2016-01-05 Abbott Diabetes Care Inc. Error detection in critical repeating data in a wireless sensor system
US9184490B2 (en) 2009-05-29 2015-11-10 Abbott Diabetes Care Inc. Medical device antenna systems having external antenna configurations
WO2011026147A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte signal processing device and methods
US8993331B2 (en) 2009-08-31 2015-03-31 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring system and methods for managing power and noise
WO2011041469A1 (en) 2009-09-29 2011-04-07 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing notification function in analyte monitoring systems
JP2011177158A (ja) * 2010-03-04 2011-09-15 Toyama Prefecture タウリンの分析方法
US8965476B2 (en) 2010-04-16 2015-02-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
WO2012159040A2 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Pepex Biomedical Inc. Fluid management and patient monitoring system
GB201113880D0 (en) * 2011-08-12 2011-09-28 Archimed Llp Novel compositions
CN102507670B (zh) * 2011-09-30 2014-03-26 三诺生物传感股份有限公司 电化学尿酸测试条以及该测试条的制作方法
JP6443802B2 (ja) 2011-11-07 2018-12-26 アボット ダイアベティス ケア インコーポレイテッドＡｂｂｏｔｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ Ｉｎｃ． 分析物モニタリング装置および方法
US9968306B2 (en) 2012-09-17 2018-05-15 Abbott Diabetes Care Inc. Methods and apparatuses for providing adverse condition notification with enhanced wireless communication range in analyte monitoring systems
BR112016016761B1 (pt) 2014-01-21 2022-03-22 The Regents Of The University Of California Dispositivo de sensor eletroquímico para detectar analitos em saliva e células de biocombustível

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS584557A (ja) * 1981-06-29 1983-01-11 堀川　眞弓 水虫治療予防用の靴底皮
JP2502666B2 (ja) * 1988-01-29 1996-05-29 松下電器産業株式会社 バイオセンサ及びその製造方法
JPH0816664B2 (ja) * 1989-04-18 1996-02-21 松下電器産業株式会社 バイオセンサおよびその製造法
GB8909613D0 (en) * 1989-04-27 1989-06-14 Pickup John C Glucose-sensing electrode
JPH04113262A (ja) * 1990-09-04 1992-04-14 Matsushita Electric Ind Co Ltd バイオセンサおよびその製造法
JP2671693B2 (ja) * 1991-03-04 1997-10-29 松下電器産業株式会社 バイオセンサおよびその製造法
JPH0579319A (ja) * 1991-09-20 1993-03-30 Hitachi Ltd エンジン排気浄化システム
US5264103A (en) * 1991-10-18 1993-11-23 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Biosensor and a method for measuring a concentration of a substrate in a sample
JP3127599B2 (ja) * 1992-09-11 2001-01-29 松下電器産業株式会社 バイオセンサ
US5658443A (en) * 1993-07-23 1997-08-19 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Biosensor and method for producing the same

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2573190A1 (en) 2011-09-26 2013-03-27 ARKRAY, Inc. Lactate sensor
US8999126B2 (en) 2011-09-26 2015-04-07 Arkray, Inc. Lactate sensor

Also Published As

Publication number Publication date
DE69614172D1 (de) 2001-09-06
DE69614172T2 (de) 2002-04-18
DE69633307D1 (de) 2004-10-07
EP0736607A1 (en) 1996-10-09
DE69633307T2 (de) 2005-09-01
CN1139757A (zh) 1997-01-08
EP0736607B1 (en) 2001-08-01
US5720862A (en) 1998-02-24
JPH08278276A (ja) 1996-10-22
EP0971036B1 (en) 2004-09-01
EP0971036A1 (en) 2000-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3498105B2 (ja) センサ、その製造方法およびセンサを使用する測定方法
JP3375040B2 (ja) 基質の定量法
US6656702B1 (en) Biosensor containing glucose dehydrogenase
US5922188A (en) Biosensor and method for quantitating biochemical substrate using the same
JP3297630B2 (ja) バイオセンサ
USRE36991E (en) Biosensor and method for producing the same
EP2474825B1 (en) Sensor and concentration measurement method
EP1369687A1 (en) Biosensor
CA2553632A1 (en) Oxidizable species as an internal reference for biosensors and method of use
US6451372B2 (en) Biosensor and method of producing the same
WO2001020316A1 (fr) Procede de production d'une enzyme modifiee par lipides, et biodetecteur
JP3259010B2 (ja) 酵素電極およびそれを使用する測定器
JP4352108B2 (ja) 基質の定量方法
JP3437016B2 (ja) バイオセンサおよびそれを用いた基質の定量方法
JPH02245650A (ja) バイオセンサ
JP3770757B2 (ja) バイオセンサ
JP3267907B2 (ja) バイオセンサおよびそれを用いた基質の定量法
JP3487409B2 (ja) コレステロールセンサ
JP2000338076A (ja) バイオセンサ
JPH10197473A (ja) バイオセンサおよびその製造方法
JP3297623B2 (ja) バイオセンサ
JP3278109B2 (ja) 脂質定量用標準液
JPH10227755A (ja) バイオセンサ
JP3487064B2 (ja) 基質の定量法
JPH10282037A (ja) 生体成分中の基質の定量法

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081205

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081205

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091205

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091205

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101205

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111205

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111205

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121205

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121205

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131205

Year of fee payment: 10

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term