JP3231042B2 - ２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法 - Google Patents

２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明の目的は、２−（2,6−ジ−ハロ−フェニルア
ミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステル、その医薬
への利用およびそれらの製造法である。
従来技術 ２−（2,6−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェニル
酢酸のナトリウム塩は、抗炎症作用を有するため製薬の
分野で長期間用いられてきており、多年に亙り世界中に
販売されている。その製造法は、オランダ特許出願第6.
604.752号明細書および米国特許第3.558690号明細書に
記載されている。
２−（2,6−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェニル
酢酸のナトリウム塩の薬理特性および効果については、
Am.J.Med.80,Suppl.4B,1−87（1986）に記載されてお
り、抗炎症剤としての薬理活性に関する他のデーターに
ついては、例えばC.A.74,86215m（1971）;Krupp et al.
Experimentia,29,450（1973）に報告されている。
２−（2,6−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェニル
酢酸を抗炎症製剤として利用すると、胃腸管などに極め
て重篤な副作用を引き起こすと共に、肝臓や腎臓に損傷
を与えることが知られている。多くの実験的証拠があり
［S.MONCADA,R.M.J.PALMER.E.A.HIGGS,Pharmacological
Reviews,43（２）,109−142（1991）;T.F.LUSHER,C.M.
BOULANGER,Y.DOHI,Z.YANG,Hypertension,19,117−130
（1992）］、これらの証拠に基づいて脈管内皮が完全で
あることが基本的に重要な保護障壁として作用して、各
種の器官や組織で病理学的反応が起こるのを防止してい
る。
このような保護障壁、従って脈管内皮の完全性は、生
理学的水準では酸化窒素とプロスタサイクリンの存在に
よって確保される。
抗炎症作用を有する薬剤、例えば２−（2,6−ジ−ク
ロロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸のナトリウム塩に
よる治療では、プロスタサイクリン前駆体の合成を制御
する酵素であるシクロ−オキシゲナーゼが阻害される。
その結果、プラスタサイクリンの生成がこのようにして
阻害されるので、この組織貯蔵は著しく少なくなり、脈
管内皮が弱体化することになる。
上記のように、プロスタサイクリンの減少によって、
広汎な病理学的反応が起こり、胃腸管、腎臓および肝臓
を侵す。
発明の目的 本発明の目的は、既知の抗炎症性製剤の薬理作用特性
を保持しながら、この薬剤での治療によって引き起こさ
れる副作用を除去することもできる生成物を提供するこ
とである。
本発明のもう一つの目的は、抗炎症作用を有し、抗炎
症性薬剤に典型的な副作用を持たない２−（2,6−ジ−
ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の製造法
を実現することである。
発明の説明 下記の説明から明らかになる上記および他の目的およ
び利点は、この２−（2,6−ジ−ハロ−フェニルアミ
ノ）フェニル酢酸の誘導体によって得られ、本発明によ
るこの誘導体は、下記の一般式 （式中、 ＡおよびＢは、水素、線状または分岐した置換または非
置換アルキル鎖であり、Ｘは塩素および臭素の中から選
択されるハロゲンであり、 Ｙは酸素、NH、NR1から選択され、ここで、R1は線状ま
たは分岐したアルキル基であり、 ｎは１〜10である）を有するものである。
実際に、（Ｉ）の２−（2,6−ジ−ハロ−フェニルア
ミノ）フェニル酢酸の誘導体における末端硝酸エステル
のような基を導入することによって、抗炎症薬の薬理活
性を保存しながら、この薬剤での治療によって引き起こ
される副作用を除去することができる。
誘導体（Ｉ）は、様々な健康を損なっている症状、例
えば一般的にリウマチ性疾患、免疫性疾患の治療に有用
であり、あらゆる種類の低−中度の程度の苦痛を伴う症
状を軽減することもできる。
また、本発明の主題である誘導体（Ｉ）は、循環器疾
患、特に心筋および脳虚血の治療並びに動脈血栓の治療
に有用である。
また、本発明によれば、２−（2,6−ジ−ハロ−フェ
ニルアミノ）フェニル酢酸（Ｉ）の誘導体の硝酸エステ
ルであって、ここで、 ＡおよびＢは水素であり、Ｘは塩素であり、Ｙは酸素で
あり、ｎは４であり、下記の式によって表わされるもの
が、特に有利であることが明らかになった。
また、本発明によれば、２−（2,6−ジ−ハロ−フェ
ニルアミノ）フェニル酢酸（Ｉ）の誘導体の硝酸エステ
ルであって、ここで、 ＡおよびＢは水素であり、Ｘは塩素であり、Ｙは酸素で
あり、ｎは２であり、下記の式によって表わされるもの
が、特に有利であることが明らかになった。
本発明の主題である２−（2,6−ジ−ハロ−フェニル
アミノ）フェニル酢酸の誘導体（Ｉ）の製造には、本発
明によれば、下記の段階を含む第一の方法が特に有利で
あることが判った。
２−（2,6−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢
酸のまたはカルボキシル基が官能化された２−（2,6−
ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸のナトリウム
塩と、下記の一般式 （式中、 R4は塩素、臭素、NHRから選択され、ここでＲは水素ま
たは線状若しくは分岐したアルキル鎖であり、 ＡおよびＢは水素、線状若しくは分岐した置換または非
置換アルキル鎖から選択され、 R3は塩素、臭素およびヨウ素から選択され、 ｎは１〜10であり、 ２−（2,6−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸
のカルボキシル基が官能化（たとえばアシル塩化物また
は無水物などとして）されている）を有する化合物との
反応であって、この方法で対応するモノマーエステルま
たは対応するアミドを得る反応と、 前記モノマーエステルまたは前記の対応するアミドと
ニトロ化剤、たとえばAgNO3など、との反応であって、
この方法で２−（2,6−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フ
ェニル酢酸の誘導体の硝酸エステル（Ｉ）を得る反応。
本発明によれば、下記の段階を含む第二の方法が特に
有利であることが判った。
２−（2,6−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢
酸のまたはカルボキシル基が官能化された２−（2,6−
ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸のナトリウム
塩と、下記の一般式 （式中、 R4は塩素、臭素、NHRから選択され、ここでＲは水素ま
たは線状若しくは分岐したアルキル鎖であり、 ＡおよびＢは水素、線状若しくは分岐した置換または非
置換アルキル鎖から選択され、 ｎは１〜10であり、 ２−（2,6−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸
のカルボキシル基が官能化（たとえばアシル塩化物また
は無水物などとして）されている）を有する化合物との
反応であって、この方法で対応するモノマーエステルま
たは対応するアミドを得る反応と、 前記モノマーエステルまたは前記の対応するアミドと
ハロゲン化化合物、たとえばPBr3など、との反応であっ
て、この方法で末端ハロゲン基の存在を特徴とする前記
モノマーエステルまたは前記アミドを得る反応と、 末端ハロゲン基の存在を特徴とする前記モノマーエス
テルまたは前記アミドとニトロ化剤、たとえば AgNO3など、との反応であって、この方法で２−（2,6−
ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝
酸エステル（Ｉ）を得る反応。
本発明の主題である方法に用いられる溶媒は、好まし
くはクロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などから選択される。
本発明の主題である２−（2,6−ジ−ハロ−フェニル
アミノ）フェニル酢酸の誘導体（Ｉ）を製造するための
これらの方法は、限定された数の段階から成り、これら
の方法から速やかに、産業的にも満足な収率で且つ高収
量で生成物を得ることができる。
本発明の主題である方法によれば、下記の式 および を有する２−（2,6−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フ
ェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルの製造が特に有利で
あることが判り、これらは下記の例に記載されており、
単なる例示として示されるものであり、本発明の保護範
囲を全く制限するものではない。
例１ ａ） １−Br−４−Cl−ブタン6gをジメチルホルムアミ
ド250mlで希釈したものを、２−（2,6−ジ−クロロ−フ
ェニルアミノ）フェニル酢酸のナトリウム塩10gをジメ
チルホルムアミド100mlに溶解したものに滴加した。反
応混合物を室温で12時間撹拌した後、水で希釈し、塩化
メチレンで抽出した。このようにして抽出した有機相を
硫酸ナトリウム上で脱水し、溶媒を低圧で蒸発させ、乾
燥残渣14gを得た。
残渣を、シリカゲル上で溶離剤系としてクロロホルム
を用いてクロマトグラフィによって精製した。
次に、初流画分を集めて、溶媒を低圧で蒸発させて乾
燥残渣11gを得た後、シリカゲル上でヘキサン／エーテ
ル＝7/3（容量／容量）で構成される溶離剤混合物を用
いて再度クロマトグラフィを行った。
初流画分を集めて、溶媒を低圧で蒸発させ、２−（2,
6−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸４−ク
ロロブチル（VIII）3gを得た。
IR（cm-1）:C＝O,1741;NH,3340。1 H−NMR（300MHz）（CDCl3）:1.9ppm（m,4H）;3.6ppm
（m,2H）;3.85ppm（s,2H）;4.2ppm（m,2H）;6.5〜7.45p
pm（m,芳香族）。
マススペクトル分光法（i.e.）:M+・385。
ｂ） AgNO31.2gをアセトニトリル11mlに希釈したもの
を、ａ）に記載の方法で得た（VIII）2gをアセトニトリ
ル7mlに希釈したものに滴加した。反応混合物を85℃の
温度で12時間撹拌した後、濾過した。
溶媒を生成する溶液から低圧で蒸発させ、残渣を得
て、これに塩化メチレン30mlを加えた。このようにして
得た混合物を再度濾過し、有機相を水で洗浄した後、硫
酸ナトリウム上で脱水した。溶媒を低圧で蒸発させ、乾
燥残渣2.8gを得て、これを次にシリカゲル上でヘキサン
／エーテル＝7/3（容量／容量）で構成される溶離剤混
合物を用いてクロマトグラフィによって精製した。生成
物を含む画分を集めて、溶媒を低圧で蒸発させ、２−
（2,6−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸４
−ヒドロキシブチルの硝酸エステル（II）2.5gを得た。
IR（cm-1）:C＝O,1729;NH,3322;ONO2,1637。1 H−NMR（80MHz）（CDCl3）:1.75ppm（m,4H）;3.8ppm
（s,2H）;4.2ppm（m,2H）;4.4ppm（m,2H）;6.45〜7.4pp
m（m,芳香族）。
マススペクトル分光法（i.e.）M+・412。
例２ ａ） ２−（2,6−ジクロロフェニルアミノ）フェニル
酢酸のエチルエステル0.5gを、４−アミノブタノール0.
5mlに加え、このようにして得た混合物を100℃の温度で
12時間撹拌した。次に、混合物を室温に戻し、水5mlで
希釈し、塩化メチレン5mlで抽出した。このようにして
抽出した有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、溶媒を低
圧で蒸発させ、２−（2,6−ジ−クロロ−フェニルアミ
ノ）−４−ヒドロキシブチル−フェニルアセトアミド
（XII）0.19gを得た。
IR（cm-1）（nujol）;C＝O,1648;NHおよびOH,3413。1 H−NMR（80MHz）（CDCl3）:1.65ppm（m,4H）;3.3ppm
（m,2H）,3.6ppm（m,2H）;6.08ppm（m,1H）;6.5ppm（d
d,1H）;6.85〜7.5ppm（m,6H）。
マススペクトル分光法:PM 366。
ｂ） PBr3の1.14gを、２−（2,6−ジ−クロロ−フェニ
ルアミノ）−４−ヒドロキシブチル−フェニルアセトア
ミド（XII）0.19gをクロロホルム10mlに溶解したものに
加え、このようにして得た混合物を30分間撹拌した後、
水10mlで希釈した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上
で脱水した後、溶媒を低圧で蒸発させ、このようにして
粗製残渣を得て、これを塩化メチレン／酢酸エチル＝10
/0.1（容量／容量）によって構成される溶離剤混合物を
用いてクロマトグラフィによって精製した。
中間の画分を回収して、溶媒を低圧で蒸発させ、２−
（2,6−ジ−クロロ−フェニルアミノ）−４−ブロモブ
チル−フェニルアセトアミド（XIII）50mgを得た。1 H−NMR（80MHz）（CDCl3）:1.73ppm（m,4H）;3.3ppm
（m,8H）,3.67ppm（s,2H）;5.91ppm（broad s,1H）;6.
5ppm（dd,1H）;6.92〜7.29ppm（m,5H）;7.4ppm（d,1
H）。
ｃ） AgNO3の1.5gをアセトニトリル10.7mlで希釈した
ものを、２−（2,6−ジ−クロロ−フェニルアミノ）−
４−ブロモブチル−フェニルアセトアミド（XIII）2.8g
をアセトニトリル9mlで希釈したものから構成される溶
液に加えた。反応混合物を25℃の温度で３日間撹拌した
後、濾過した。得られた溶液から溶媒を低圧で蒸発さ
せ、この方法で残渣を得て、これを溶離剤として塩化メ
チレンを用いてクロマトグラフィによって精製した。生
成物を含む画分を集めて、溶媒を低圧で蒸発させ、２−
（2,6−ジ−クロロ−フェニルアミノ）−４−ヒドロキ
シブチルフェニルアセトアミドの硝酸エステル（XI）0.
5gを得た。
IR（cm-1）（nujol）:C＝O,1650;NH,3290;ONO2,1630。1 H−NMR（80MHz）（CDCl3）:1.62ppm（m,4H）;3.28ppm
（m,2H）,4.4ppm（t,2H）;5.3ppm（broad s,1H）;6.49
pm（dd,1H）;6.85〜7.36ppm（m,5H）;7.4ppm（d,1H）。
マススペクトル分光法:PM 411。
例えば、下記の式 を有する２−（2,6−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェ
ニル酢酸の誘導体（Ｉ）の抗炎症および鎮痛活性を生物
学的試験によって測定した。
２−（2,6−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェニル
酢酸の前記誘導体の抗炎症性活性を、C.A.WINTER,E.RIS
LEY,G.W.NUSS,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111,544−547（1
962）に記載されているように、カラゲニン水腫（carra
geenan edema）の方法を用いてWistarラットで測定し、
前記誘導体の鎮痛性活性はL.C.HENDERSHOT,J.FORSAITH,
J.Pharmacol.Exp.Ter.,125,237−249（1959）に記載の
方法でSwissマウスで測定した。
前記誘導体の抗炎症および鎮痛活性を第１表に示し、
対照として採った２−（2,6−ジ−クロロ−フェニルア
ミノ）フェニル酢酸に対する力比（power ratio）とし
て表わす。それぞれの値は、10匹の動物の治療によって
得られる値の平均値である。
前記の生物学的試験に用いる化合物（II）および（X
I）は、0.5％カルボキシメチルセルロースに懸濁させた
後、投与した。
次いで、前記誘導体（II）および（XI）の急性毒性
を、それぞれの誘導体群に10匹のSwissマウスを用い
て、それぞれの化合物（II）および（XI）の単回投与量
の経口投与によって評価した。死亡率および毒性症状の
開始を、14日間の観察期間内で評価した。
化合物（II）または化合物（XI）の250mg/kgを投与し
たときでも、試験を行った動物には明らかな毒性症状は
認められなかった。
誘導体（II）の薬理毒性の面を決定するのに好適な他
の生物学的実験を、前記誘導体（II）を対照としての２
−（2,6−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸
と比較して検討することによって行った。
A. 薬力学作用 急性モデル ラットのカラゲニンによる足水腫：得られたED30（mg/k
g、経口）の値は、化合物（II）については4.88であ
り、２−（2,6−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェニ
ル酢酸については4.21であり、２つの化合物の間の効果
が匹敵することを示している。
マウスのフェニルキノンによる苦悶動作:3〜10mg/kgを
経口投与すると、誘導体（II）は十分な効果を示し、そ
の効力は２−（2,6−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フ
ェニル酢酸およびインドメタシンの効力にほぼ匹敵し
た。
亜急性モデル ラットのアジュバント関節炎:19日間連続して（アジュ
バントを注射後、３日目から21日目まで）２−（2,6−
ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸を経口で3.
0mg/kgまたは化合物（III）を経口で1.5または3.0mg/kg
で治療した動物は、関節炎の症状が有意に減少した。
ラットの胃腸管の耐性能 ２−（2,6−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェニル
酢酸15mg/kgを経口投与した総ての動物では、重篤な広
範性潰瘍形成が認められ、3.5および7.0mg/kgで経口的
に治療した動物でも小さな潰瘍が認められた。
２−（2,6−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェニル
酢酸で潰瘍を誘発する平均投与量は、経口で6.1mg/kgと
計算された。
化合物（II）では、前記の物と比較して、ずっと高投
与量でも極めて良好な寛容性を示し、100mg/kgでの治療
でも10匹の動物のうち２匹に小さな潰瘍が認められただ
けであった。それ故、化合物（II）については、平均潰
瘍誘発投与量は決定できなかった。
一般薬理 化合物（II）の二次的な薬理学的評価は２−（2,6−
ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸と比較する
ことによって行ったが、中枢神経系、自律神経系、循環
器、呼吸器および胃腸管系に対する主要な薬理作用の外
には、更なる効果は認められなかった。
B. 毒性 齧歯類での急性毒性 ２種類の動物で、２種類の異なる投与経路に従って、
検討を行った。下記のようなLD50（mg/kg）および95％
信頼限界の値を得た。
ラット、経口:511（356〜732）；マウス、経口:497（32
3〜762）；ラット、腹腔内:237（156〜359）；マウス、
腹腔内:253（171〜374）。
齧歯類以外での最大許容投与量 化合物（II）では、この種の化合物に特に感受性が高
いことが知られているこの動物種では、極めて良好な寛
容性を示した。
動物を、化合物（II）の250〜1000mg/kgの増加投与量
で治療したところ、最低投与量では症状は認められず、
中程度の投与量では可逆性下痢のみを引き起こし、最高
投与量では重篤ではあるが可逆性下痢を引き起こした。
一方、２−（2,6−ジ−クロロ−フェニルアミノ）フェ
ニル酢酸10mg/kgを同じ条件で投与したところ、動物は
死亡した。
齧歯類での亜急性毒性 動物に、化合物（II）の５、15および30mg/kgにより
４週間治療した。一般的症状、臨床的挙動、体重増加、
水および食物摂取、血液学および臨床化学から、２つの
最低投与量が良好な耐性を示すことが判った。
イヌでの亜急性毒性 動物を、化合物（II）の５、15および30mg/kgで４週
間治療した。一般的症状、臨床的挙動、体重増加、水お
よび食物摂取、血液学および臨床化学から、２つの最低
投与量が良好な耐性を示すことが判った。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ 37/00 37/00 Ｃ０７Ｃ 227/16 Ｃ０７Ｃ 227/16 231/12 231/12 237/20 237/20 (56)参考文献 米国特許3558690（ＵＳ，Ａ) 米国特許5021576（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C C07D A61K A61P ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】２−（2,6−ジ−ハロ−フェニルアミノ）
    フェニル酢酸の誘導体であって、下記の一般式 （式中、 ＡおよびＢは、水素、線状のまたは分岐した置換または
    非置換アルキル鎖の中から選ばれ、Ｘは塩素および臭素
    から選択されるハロゲンであり、 Ｙは酸素、NH、NR1から選択され、ここで、R1は線状ま
    たは分岐したアルキル基であり、 ｎは１〜10である）を有することを特徴とする誘導体。
  2. 【請求項２】Ｘが塩素であり、ＡおよびＢが水素であ
    り、Ｙが酸素であり、ｎが４である、請求の範囲第１項
    に記載の２−（2,6−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェ
    ニル酢酸の誘導体。
  3. 【請求項３】Ｘが塩素であり、ＡおよびＢが水素であ
    り、Ｙが酸素であり、ｎが２である、請求の範囲第１項
    に記載の２−（2,6−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェ
    ニル酢酸の誘導体。
  4. 【請求項４】Ｘが塩素であり、ＡおよびＢが水素であ
    り、ＹがNHであり、ｎが４である、請求の範囲第１項に
    記載の２−（2,6−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニ
    ル酢酸の誘導体。
  5. 【請求項５】抗炎症薬として薬学の分野で利用可能であ
    る、請求の範囲第１項に記載の２−（2,6−ジ−ハロ−
    フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体。
  6. 【請求項６】リウマチ性疾患の治療、免疫性疾患および
    中度の程度の苦痛を伴う症状の治療に利用可能である、
    請求の範囲第１項に記載の２−（2,6−ジ−ハロ−フェ
    ニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体。
  7. 【請求項７】循環器系、心筋および脳虚血の疾患、およ
    び動脈血栓の治療に利用可能である、請求の範囲第１項
    に記載の２−（2,6−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェ
    ニル酢酸の誘導体。
  8. 【請求項８】下記の一般式 （式中、 ＡおよぴＢは、水素、線状および分岐した置換および非
    置換アルキル鎖の中から選択され、Ｘは塩素および臭素
    から選択されるハロゲンであり、 Ｙは酸素、NH、NR1から選択され、ここで、R1は線状ま
    たは分岐したアルキル基であり、 ｎは１〜10である）を有する２−（2,6−ジ−ハロ−フ
    ェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の製造法であっ
    て、 ２−（2,6−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸
    のナトリウム塩または酸塩化物もしくは無水物と、下記
    の一般式 （式中、 R4は塩素、臭素、NHRから選択され、ここでＲは水素ま
    たは線状若しくは分岐したアルキル鎖であり、 ＡおよびＢは水素、線状若しくは分岐した置換または非
    置換アルキル鎖であり、R3は塩素、臭素およびヨウ素か
    ら選択され、 ｎは１〜10である） を有する化合物との反応であって、 この方法で対応するモノマーエステルまたは対応するア
    ミドを得る反応と、 前記モノマーエステルまたは前記アミドとニトロ化剤と
    の反応であって、この方法で２−（2,6−ジ−ハロ−フ
    ェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステル
    （Ｉ）を得る反応、 の段階を含むことを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】下記の一般式 （式中、 ＡおよびＢは、水素、線状または分岐した置換または非
    置換アルキル鎖の中から選択され、Ｘは塩素および臭素
    から選択されるハロゲンであり、 Ｙは酸素、NH、NR1から選択され、ここで、R1は線状ま
    たは分岐したアルキル基であり、ｎは１〜10である）を
    有する２−（2,6−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニ
    ル酢酸の誘導体の製造法であって、 ２−（2,6−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸
    のナトリウム塩または酸塩化物もしくは無水物と、下記
    の一般式 （式中、 R4は塩素、臭素、NHRから選択され、ここでＲは水素ま
    たは線状若しくは分岐したアルキル鎖であり、 ＡおよびＢは水素、線状若しくは分岐した置換または非
    置換アルキル鎖であり、ｎは１〜10である） を有する化合物との反応であって、 この方法で対応するモノマーエステルまたは対応するア
    ミドを得る反応と、 前記モノマーエステルまたは前記アミドとハロゲン化化
    合物との反応であって、この方法で末端ハロゲン基の存
    在を特徴とする前記モノマーエステルまたは前記アミド
    を得る反応と、 末端ハロゲン基の存在を特徴とする前記モノマーエステ
    ルまたは前記アミドとニトロ化剤との反応であって、こ
    の方法で２−（2,6−ジ−ハロ−フェニルアミン）フェ
    ニル酢酸の誘導体の硝酸エステル（Ｉ）を得る反応、 の段階を含むことを特徴とする方法。
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