JP3220331B2 - 非経口投与用の吸収性液体コポリマー類 - Google Patents
非経口投与用の吸収性液体コポリマー類Info
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Description
吸収性を示す液状のラクトンコポリマー類を使用するこ
とに関するものである。より詳細には、本発明は、維持
もしくは延長した薬剤搬送を行うための非経口投与で液
状のラクトンコポリマー類を用いることに関する。
れて非経口投与されている。しかしながら、この投薬形
態は必ずしも全ての薬剤または長期薬剤治療に充分に適
合しているとは言えない。この投薬形態に関するこれら
のおよび他の欠点に打ち勝つ目的で、最近、新規な注射
可能投薬調剤がいくつか開発された。
もしくは生吸収性を示すポリマー類を注射可能投薬調剤
の中で用いることであった。いくつかの出版物、例えば
Bucaloの米国特許第3,982,537号および
米国特許第4,054,138号、Dunn他の米国特
許第4,938,763号およびZ.W.Gu他著「一
定した放出で長期活性を示す避妊薬のための生分解性ブ
ロック共重合体マトリックス」、J.Contr.Re
l.32(1992)、3−14には、このような注射
可能な新規投薬調剤が記述されている。これらの出版物
の各々は、いつか通常の非経口調剤に置き換わるであろ
う異なる調剤を表している。
注射可能インサイチュー移植片または注射可能微細球と
して用いることを記述している。溶融させた植物油脂と
薬剤を混合することでこれらの移植片を製造している。
次に、この混合物を患者に注射してそこでこの混合物を
固化させてインサイチューで移植片を生じさせるか、或
はそれを微細球に成形してこれを注射している。この調
剤は、ある種の薬剤では働き得るが、この油脂と薬剤と
の液状混合物を生じさせるに必要な熱は、多くの場合、
その投与すべき薬剤を不活性にするか或はそれの変質を
生じさせる。
い異なる生分解性インサイチュー移植片を記述してい
る。Dunnは、溶媒消散が原因となる架橋または沈澱
によりインサイチューで固化する液状ポリマー担体を用
いることを提案している。Dunnは、Bucaloの
移植片に固有な熱不活性化問題を回避しているが、Du
nnの調剤もまた重大な欠点を有している。Dunn他
が記述したポリマー系はDL−ラクチドまたはL−ラク
チドとε−カプロラクトンとのコポリマー類を基として
いる。これらのコポリマー類はプレポリマー類として用
いられており、これらをインサイチューで誘導化および
架橋させるか、或は溶媒の中に溶解させている。不幸な
ことには、この架橋過程は、投与直前にその注射可能物
を調合して混合することを必要としており、これは一般
的に実用的でない。溶媒を基とする移植片は、その投与
は容易であるが、そのε−カプロラクトンを基とするコ
ポリマー類を溶解させるに必要とされる、Dunnが記
述している溶媒は毒性を示すことから、容易には用いら
れ得ない。
してトリブロックコポリマー、即ちポリ(ε−カプロラ
クトン−b−D,L−ラクチド−b−グリコリッド)の
硬質微細球が入っている調剤を記述している。Guが記
述している微細球は注射するように設計されており、固
体投薬形態を外科的に移植する必要性を回避している。
不幸なことには、そのトリブロックコポリマーが有する
個々のブロックは異なる放出機構を示すことから、これ
らの微細球からの薬学放出速度は複雑である。この複雑
な放出機構はGuの微細球を用いることに対する克服不
可能な障害ではないが、これが徐放性注射可能物の調合
を極めて困難にしている。
持または延長した薬剤放出を与える注射可能投薬形態が
得られたならば、これは本技術に対する大きな貢献にな
るであろう。
効量で搬送すべき少なくとも1種の薬剤とこの薬剤の放
出速度を維持または延長するに有効な量であることを条
件として体温で液体である2種以上のラクトンコモノマ
ー類を含んでいる生吸収性ラクトンコポリマーとの混和
物を含む、動物に皮下または筋肉内注射するための非経
口用組成物を見い出した。
なくとも1種の薬剤とこの薬剤の放出速度を維持または
延長するに有効な量であることを条件として体温で液体
である2種以上のラクトンコモノマー類を含んでいる生
吸収性ラクトンコポリマーとの混和物を含む組成物を注
射することを含む、薬剤を動物に皮下または筋肉内で非
経口投与する方法を提供する。
は、本明細書の中に与える開示および請求の範囲から明
らかになるであろう。
たは延長した放出投薬形態で動物に皮下もしくは筋肉内
投与するための新規な非経口投薬調剤を提供するもので
ある。この投薬形態は、犬、猫、牛、羊、馬などの家庭
用動物および霊長類の動物(人を含む)を含む種々の動
物で用いられ得る。
無毒ホモポリマー類、コポリマー類およびターポリマー
類が、筋肉内もしくは皮下注射可能物のための維持また
は延長した放出用担体として用いられ得る。特に、グリ
コリッド、L−ラクチド、D,L−ラクチド、1,4−
ジオキサノン、ε−カプロラクトン、1,5−ジオキセ
パン−2−オンおよびトリメチレンカーボネートから成
る群から選択される1種以上のラクトンモノマー類、並
びに体温で液体である通常用いられている他のラクトン
モノマー類、で出来ているラクトンポリマー類(2種以
上のモノマー類を含んでいるポリマー類を含む)が数多
く存在している。これらのポリマー類は、線状、分枝も
しくは星状分枝していてもよく、統計学的にランダムな
コポリマー類またはターポリマー類であってもよく、そ
してセグメント化されたブロックコポリマー類またはタ
ーポリマー類であってもよい。適切なターポリマー類の
例は、グリコリッドとL−ラクチドとp−ジオキサノ
ン;グリコリッドとε−カプロラクトンとp−ジオキサ
ノン;およびL−ラクチドとε−カプロラクトンとp−
ジオキサノン;から成る群から選択されるコモノマー組
み合わせを含んでいるターポリマー類である。組織内で
炎症反応を引き起こし得る未反応のモノマー類を除去す
る目的で上記ポリマー類の精製を行うべきである。
いるに好適なポリマー類は、ポリ(ラクチド−コ−ε−
カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−コ−p−ジオキサ
ノン)、ポリ(ラクチド−コ−1,5−ジオキセパン−
2−オン)、ポリ(ε−カプロラクトン−コ−p−ジオ
キサノン)およびポリ(1,5−ジオキセパン−2−オ
ン−コ−p−ジオキサノン)から成る群から選択される
ラクトンポリマー類である。これらのコポリマー類のコ
モノマー比は、約70:30モルパーセントから約3
0:70モルパーセント、好適には40:60モルパー
セントから60:40モルパーセントの範囲の第一モノ
マーと第二モノマーの比率である。最も好適には、これ
らのポリマー類はランダムコポリマー類である。
在なしに体温(37℃)で液体、好適には室温で液体で
ある(25℃で液体である)ことによって特徴づけられ
る。本発明のコポリマー類は、25℃のヘキサフルオロ
イソプロパノール(HFIP)の0.1g/dL溶液内
で測定して、約0.05から約0.8dL/g、好適に
は約0.05から約0.3dL/g、最も好適には0.
05から0.2dL/gの範囲のインヘレント粘度を有
している。インヘレント粘度が0.05未満のコポリマ
ーは、薬剤に徐放(controlled relea
se)プロファイルを有意に与えることができず、そし
てインヘレント粘度が0.8dL/g以上の担体コポリ
マーは、粘度が高過ぎて投与を容易に行うことができな
いであろう。
れ得る種々の異なる治療剤は幅広く存在している。一般
に、本発明の薬学組成物を通して投与され得る治療剤に
は、これに限定されるものではないが、抗感染薬、例え
ば抗生物質および抗菌剤など;鎮痛薬および鎮痛薬組み
合わせ;食欲減退剤;駆虫薬;抗関節炎薬;抗喘息薬;
抗痙攣薬;抗うつ薬;抗利尿薬;下痢止め;抗ヒスタミ
ン薬;抗炎症薬;抗片頭痛調剤;制吐薬;抗腫瘍薬;抗
パーキンソン病薬;かゆみ止め;抗精神病薬;解熱薬;
抗痙攣薬;抗コリン作動薬;交感神経作用薬;キサンチ
ン誘導体;カルシウムチャンネル遮断薬およびベータ遮
断薬、例えばピンドロールおよび抗不整脈薬などを含む
心臓血管用調剤;抗高血圧症薬;利尿薬;一般冠状、末
梢および脳を含む血管拡張薬;中枢神経系刺激薬;うっ
血除去薬を含む咳および風邪用調剤;エストラジオール
およびコルチコステロイド類を含む他のステロイド類の
如きホルモン類;催眠薬;免疫抑制剤;筋肉弛緩薬;副
交感神経遮断薬;精神刺激薬;鎮静薬;および精神安定
剤;並びに天然由来もしくは遺伝工学処理した蛋白質、
多糖類、糖蛋白質またはリポ蛋白質などが含まれる。非
経口投与に適切な薬剤は、Lawrence A.Tr
issel著「Hnadbook on Inject
able Drugs」、第6版、American
Society of Hospital Pharm
acists、Bethesada、Marylan
d、1990(引用することによって本明細書に組み入
れられる)に例示されているようによく知られている。
によるか或は筋肉内注射によって行われ得る。このコポ
リマーの非経口調剤は、1種以上の治療剤と液状コポリ
マーとを混合することによって調合され得る。この治療
剤は、液体としてか、細かく分割されている固体として
か、或は他の何らかの適当な物理的形態で存在していて
いてもよい。典型的に、しかし任意であるが、これらの
組成物は、1種以上の非経口用添加剤、例えば無毒の補
助物質、例えば希釈剤、担体、賦形剤、安定剤などを含
んでいる。他の適切な非経口用添加剤もこのコポリマー
および薬学活性剤もしくは化合物と調合され得るが、し
かしながら、水を用いる必要がある場合、これは投与直
前に添加されるべきである。
び治療すべき医学的状態に依存している。典型的には、
この薬剤量は通常、全組成物の約0.001から約70
重量%、より典型的には約0.001から約50重量
%、最も典型的には約0.001から約20重量%であ
る。
および種類は、所望の放出プロファイルおよび用いる薬
剤量に応じて変化する。高い粘性を示す組成物に関して
は一般に高い分子量を有するポリマーを用いる。より低
い粘性を示す組成物が望まれている場合、より低い分子
量を有するポリマーを用いることができる。この生成物
は、与えられた調剤に所望の放出プロファイルまたは粘
度を与える目的で、液状コポリマー類の特定ブレンド物
を含んでいてもよい。
体液に接触すると、維持または延長した期間(等浸透圧
性食塩溶液からの放出に比較して)に渡って徐々に分解
(主に加水分解による)を受けると同時にその分散して
いる薬剤を放出する。その結果として、この薬剤の有効
量(即ち0.0001mg/kg/時から10mg/k
g/時)が長期に渡って(即ち1から2,000時間、
好適には2から800時間に渡って)搬送され得る。こ
の投薬形態は、治療すべき被験者、苦痛のひどさ、処方
する医者の判断などに依存した必要性に応じて投与され
得る。
々の調剤を適当なインビトロおよびインビボモデルで試
験することにより、所望の薬剤放出プロファイルを達成
することができる。例えば、液状コポリマーと一緒に薬
剤を調合して、これを動物に注射することができる。次
に、適当な手段、例えば指示した時間で血液サンプルを
採取してそのサンプルを薬剤濃度に関して評価すること
などによって、この薬剤放出プロファイルを監視するこ
とができる。上記または同様な操作に従い、本分野の技
術者は、種々の徐放非経口調剤を調合することができる
であろう。
を説明するものであり、それに対する制限を意図したも
のでない。
9:41(モル/モル)である1,4−ジオキサノンと
L−ラクチドの共重合 炎乾燥した500mLの1口丸底フラスコに、1,4−
ジオキサノンを150.0グラム(1.47モル)、L
−ラクチドを150.0グラム(1.04モル)、グリ
セロールを60.0グラム(0.65モル)、そしてト
ルエン中0.33Mのカプリル酸第一錫溶液を0.25
mL(0.75ミリモル)仕込んだ。このフラスコに、
炎乾燥した機械撹拌機を取り付けた。この反応槽フラス
コを乾燥窒素ガスでフラッシュ洗浄し、そしてこの反応
全体を通して不活性雰囲気を維持した。この反応混合物
を110℃に74時間加熱した。このコポリマーは室温
で粘性を示す液体であり、80℃で3日間真空(0.1
mmHg)乾燥することにより、如何なる未反応モノマ
ー類も除去した。25℃のヘキサフルオロイソプロパノ
ール(HFIP)中(c=0.10g/dL)でこのコ
ポリマーが示すインヘレント粘度は0.16dL/gで
あった。次に、液−液抽出装置を用いて、このコポリマ
ーをエーテルで35時間抽出した。そのエーテル層をデ
カンテーションで除去し、そしてその吸収性を示す液状
コポリマーを60℃で7日間真空乾燥した。このコポリ
マー組成物を300MHz 1H NMR分光法で測定し
た結果、ポリ[L−ラクチド]繰り返し単位は36.9
モルパーセントであり、ポリ[1,4−ジオキサノン]
繰り返し単位は49.5モルパーセントであり、残存
1,4−ジオキサノンは1.7モルパーセントであり、
そして未反応グリセロールは11.9モルパーセントで
あることが確認された。このコポリマーを59:41
PDO:LLとして省略形で示す。
が60:40(モル/モル)であるε−カプロラクトン
と1,4−ジオキサノンの共重合 炎乾燥した250mLの1口丸底フラスコに、真空蒸留
したε−カプロラクトンを68.5グラム(600ミリ
モル)、1,4−ジオキサノンを40.8グラム(40
0ミリモル)、プロピレングリコール(USPグレー
ド)を3.7ミリリットル(49ミリモル)、そしてト
ルエン中0.33Mのカプリル酸第一錫溶液を0.12
ミリリットル(40μモル)仕込んだ。このフラスコ
に、炎乾燥した機械撹拌機を取り付けた。この反応槽フ
ラスコを乾燥窒素ガスでフラッシュ洗浄し、そしてこの
反応全体を通して不活性雰囲気を維持した。この反応混
合物を160℃に24時間加熱し、続いてこの反応温度
を110℃に下げ、その温度で約24時間保持した。こ
のコポリマーは室温で粘性を示す液体であり、80℃で
約80時間真空(0.1mmHg)乾燥することによ
り、如何なる未反応モノマー類も除去した。25℃のヘ
キサフルオロイソプロパノール中(c=0.10g/d
L)でこのコポリマーが示すインヘレント粘度は0.1
9dL/gであった。この液状コポリマーが25℃で示
すB型粘度は7,620cpsであった。ポリ[メタア
クリル酸メチル]標準を用いたゲル浸透クロマトグラフ
ィー(GPC)で測定した重量平均分子量(Mw)は3
230ダルトンであり、その数平均分子量(Mn)は1
990ダルトンであった。このコポリマー組成物を30
0MHz 1H NMR分光法で測定した結果、ポリ[ε
−カプロラクトン]繰り返し単位は64.6モルパーセ
ントであり、ポリ[1,4−ジオキサノン]繰り返し単
位は32.6モルパーセントであり、そして残存1,4
−ジオキサノンは2.8モルパーセントであることが確
認された。このコポリマーを60:40 CL:PDO
として省略形で示す。
が50:50(モル/モル)であるε−カプロラクトン
と1,4−ジオキサノンの共重合 反応フラスコに、真空蒸留したε−カプロラクトンを5
7.0グラム(500ミリモル)、1,4−ジオキサノ
ンを51.0グラム(500ミリモル)、プロピレング
リコール(USPグレード)を3.7ミリリットル(4
9ミリモル)、そしてトルエン中0.33Mのカプリル
酸第一錫溶液を0.12ミリリットル(40μモル)仕
込む以外は本質的に実施例2の操作を繰り返した。加う
るに、この共重合を140℃で24時間実施した。この
コポリマーは室温で粘性を示す液体であり、25℃のH
FIP中(c=0.10g/dL)でこのコポリマーが
示すインヘレント粘度は0.22dL/gであった。こ
のコポリマーが25℃で示すB型粘度は11,200c
psであった。GPCで測定したMwは3290ダルト
ンであり、そのMnは1850ダルトンであった。この
コポリマーを50:50 CL:PDOとして省略形で
示す。
が40:60(モル/モル)であるε−カプロラクトン
と1,4−ジオキサノンの共重合 反応フラスコに、真空蒸留したε−カプロラクトンを4
5.7グラム(400ミリモル)、1,4−ジオキサノ
ンを61.3グラム(600ミリモル)、プロピレング
リコール(USPグレード)を3.7ミリリットル(4
9ミリモル)、そしてトルエン中0.33Mのカプリル
酸第一錫溶液を0.12ミリリットル(40μモル)仕
込む以外は本質的に実施例2の操作を繰り返した。この
コポリマーは室温で粘性を示す液体であり、25℃のH
FIP中(c=0.10g/dL)でこのコポリマーが
示すインヘレント粘度は0.18dL/gであった。こ
のコポリマーが25℃で示すB型粘度は11,700c
psであった。GPCで測定したMwは2960ダルト
ンであり、そのMnは1720ダルトンであった。この
コポリマー組成物を300MHz 1H NMR分光法で
測定した結果、ポリ[ε−カプロラクトン]繰り返し単
位は48.8モルパーセントであり、ポリ[1,4−ジ
オキサノン]繰り返し単位は47.8モルパーセントで
あり、そして残存1,4−ジオキサノンは3.4モルパ
ーセントであることが確認された。このコポリマーを4
0:60 CL:PDOとして省略形で示す。
1,4−ジオキサノンとの液状コポリマー類を濾過で殺
菌した後、ラットの皮下および殿部筋に注射して、これ
らの液状コポリマー類が示す吸収および組織反応を観察
した。
て無菌外科手術の目的で殿部筋上の皮膚を調製した。腰
仙領域上の背中心線上で切開を行い、そして殿部筋を露
出させた。各液状コポリマーに関して、16ゲージ針が
備わっているシリンジを用いて、各殿部筋の中にコポリ
マーを60μL注射し、そして18ゲージの針が備わっ
ているシリンジを用いて、側腹の皮下組織の中にコポリ
マーを300μL注射した。各ラットに、2種の異なる
コポリマー類:即ち右側の殿部筋および側腹に1種そし
て左側に別の1種を受けさせた。手術して1、3、7、
14および56日後に6匹のラットを人道的にと殺し
た。この操作により、各コポリマーに関して各期間毎に
皮下部位を4カ所そして筋肉内部位を4カ所評価するこ
とができた。これらの皮下部位の全体を残存コポリマー
に関して評価し、そして組織断片を、組織反応および残
存コポリマーに関して評価した。
期間において最小限から若干のみであった。これらの移
植片は、56日間移植した後でも損傷を受けないままで
あったが、その大きさは小さくなっていた。予測通り、
56日目における吸収は、ε−カプロラクトンを最も高
い割合で含んでいるコポリマー(実施例2)が最低であ
った。
の皮下移植片の直径は全て、56日間移植した後、それ
らの元の長さの約1/4から1/3であり、このこと
は、これらのコポリマー類が実質的に吸収されたことを
意味している。
いることが可能であることを示す目的で、実施例2に記
述した如く合成したε−カプロラクトンと1,4−ジオ
キサノンとの50:50(モル/モル)ランダムコポリ
マーの中にトルメチンを溶解させた後、この得られる粘
性液体を、異なるpHを示す2種の酢酸塩緩衝液の中に
懸濁させた。この緩衝液の中に経時的に放出されるトル
メチン濃度を紫外線分光法で監視した。これらの実験結
果を、インビトロにおける、時間に対するトルメチンの
最大放出パーセントのプロットとして図1に示す。予測
通り、このトルメチンの放出は、酸性度が高い媒体内の
方がゆっくりであった、と言うのは、このトルメチンが
有するカルボキシル基とその緩衝液内の酢酸塩アニオン
との間の中和反応速度はpHが低下するにつれて低くな
るからである。これらのデータは、これらの吸収性を示
す液状コポリマー類を薬剤搬送貯蔵体として用いること
ができることを示している。正確な放出プロファイル
は、その薬剤の化学的特性(例えば溶解性、分配係数、
化学反応速度など)および実験条件(インビトロ実験に
おける緩衝液の種類、pHおよびイオン強度、並びにイ
ンビボ実験における組織から組織で変化する生化学反応
および細胞反応の種類)に依存している。
サチンのインビトロ放出速度 3.00グラムの液状コポリマーの中に30ミリグラム
のd,l−オフロキサチン粉末をブレンドし、この混合
物が明らかに均一になるまでスパチュラを用いてこの混
合物を周囲温度で撹拌して、d,l−オフロキサチンが
1重量%入っている懸濁液を生じさせることにより、吸
収性を示す液状コポリマー類の中に入っているd,l−
オフロキサチンの懸濁液を調製した。これらの懸濁液の
約200ミリグラムを、直径が12ミリメートルで高さ
が5ミリメートルの、上が開いている筒状アルミニウム
製カップの中に移した。このコポリマーと薬剤の懸濁液
が入っているカップを、燐酸塩緩衝食塩水(PBS)
(pH7.0)が25mL入っているガラスびんの中に
注意深く沈めた。このアルミニウム製カップは、その試
験サンプルの全てを、直径が12ミリメートルで最初の
厚さが2ミリメートルの盤状幾何構造の中に閉じ込めて
おり、そしてこの盤が有する1つの面が上記PBSに接
触している。このガラスびんをゴム栓で閉じた後、37
℃にセットされている水浴に移した。振幅が3.5cm
で周波数が約1秒-1である正弦反復運動により、これら
のサンプルを穏やかに連続撹拌した。予め決めた間隔で
PBSを200μL取り出し、高圧液クロを用いてd,
l−オフロキサチン含有量に関する分析を行った。図2
は、3日間に渡るd,l−オフロキサチンのインビトロ
放出プロファイルを示している。3種の異なる液状コポ
リマー懸濁液に関して、このPBS内で測定した初期
d,l−オフロキサチン量の部分を時間に対してプロッ
トした。この試験で用いた3種の異なる、吸収性を示す
液状コポリマー類は、実施例1、2および3で製造した
コポリマー類であった。
ンが示す放出プロファイルは、それを懸濁させた液状コ
ポリマー類の組成に有意に依存していた。一般に、この
ような液状コポリマーの組成に対する薬剤放出プロファ
イル依存性は、注射可能薬剤搬送系の場合促進され得
る。これらの吸収性液状コポリマー類内の薬剤懸濁液ま
たは溶液を、興味の持たれている組織内に直接注射する
ことができ、そしてこの薬剤が放出される速度は、その
液状コポリマーを適当に選択することによって調節され
得る。
填量の効果 3.00グラムの液状コポリマーの中に30、60およ
び150ミリグラムのd,l−オフロキサチン粉末をブ
レンドし、この混合物が均一になるまでスパチュラを用
いてこの混合物を撹拌して、d,l−オフロキサチンが
1、2および5重量%入っている懸濁液を生じさせるこ
とにより、1,4−ジオキサノンとL−ラクチドとの5
0:50(モル/モル)ランダムコポリマー(実施例1
参照)内のd,l−オフロキサチン懸濁液を製造した。
実施例7に記述した方法を用いて、37℃でPBSの中
に放出されるd,l−オフロキサチンの量を測定した。
図3は、3種の異なる薬剤充填量に関するd,l−オフ
ロキサチンの放出プロファイルを示している。明らか
に、一定時間後のPBS内で検出される、全d,l−オ
フロキサチン量の部分として報告する放出プロファイル
は、薬剤充填量に依存していないが、その範囲は1から
5重量%の狭い範囲内であった。しかしながら、この
d,l−オフロキサチンの放出プロファイルは、別の種
類の液状コポリマーを用いると薬剤充填量に強い依存性
を示し得る。一般に、充填量および用量に対する薬剤放
出プロファイルの依存性は、本分野の技術者によって実
験的に測定され得る。
ある。
または筋肉内注射するための非経口用組成物において、
治療学的有効量で搬送すべき少なくとも1種の薬剤とこ
の薬剤の放出速度を維持または延長するに有効な量であ
ることを条件として体温で液体である1種以上のラクト
ンモノマー類を含んでいる生吸収性ラクトンポリマーと
の混和物を含む非経口用組成物。
0.05dL/gから約0.8dL/gである第1項の
非経口用組成物。
クチド、D,L−ラクチド、1,4−ジオキサノン、ε
−カプロラクトン、1,5−ジオキセパン−2−オンお
よびトリメチレンカーボネートから成る群から選択され
る1種以上のラクトンモノマー類で出来ている第1項の
非経口用組成物。
第3項の非経口用組成物。
ラクチドとp−ジオキサノン;グリコリッドとε−カプ
ロラクトンとp−ジオキサノン;およびL−ラクチドと
ε−カプロラクトンとp−ジオキサノン;から成る3種
モノマー組み合わせ群から製造されるターポリマーであ
る第1項の非経口用組成物。
−ε−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−コ−p−ジ
オキサノン)、ポリ(ラクチド−コ−1,5−ジオキセ
パン−2−オン)、ポリ(ε−カプロラクトン−コ−p
−ジオキサノン)およびポリ(1,5−ジオキセパン−
2−オン−コ−p−ジオキサノン)から成る群から選択
されるコポリマーである第1項の非経口用組成物。
経口投与する方法において、治療学的量の少なくとも1
種の薬剤とこの薬剤の放出速度を維持または延長するに
有効な量であることを条件として体温で液体である1種
以上のラクトンモノマー類を含んでいる生吸収性ラクト
ンポリマーとの混和物を含む組成物を注射することを含
む方法。
0.05dL/gから約0.8dL/gである第7項の
方法。
クチド、D,L−ラクチド、1,4−ジオキサノン、ε
−カプロラクトン、1,5−ジオキセパン−2−オンお
よびトリメチレンカーボネートから成る群から選択され
る1種以上のラクトンモノマー類で出来ている第7項の
方法。
る第9項の方法。
−ラクチドとp−ジオキサノン;グリコリッドとε−カ
プロラクトンとp−ジオキサノン;およびL−ラクチド
とε−カプロラクトンとp−ジオキサノン;から成る群
から選択される3種モノマー組み合わせから製造される
ターポリマーである第7項の方法。
コ−ε−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−コ−p−
ジオキサノン)、ポリ(ラクチド−コ−1,5−ジオキ
セパン−2−オン)、ポリ(ε−カプロラクトン−コ−
p−ジオキサノン)およびポリ(1,5−ジオキセパン
−2−オン−コ−p−ジオキサノン)から成る群から選
択されるコポリマーである第7項の方法。
で経時的にε−カプロラクトンと1,4−ジオキサノン
とのランダムコポリマーからトルメチンがインビトロ放
出されるのをグラフ的に示している。pH5.65にお
ける放出プロファイルを四角で示し、pH3.85にお
ける放出プロファイルを十字で示す。
コポリマー類内のオフロキサチン(ofloxaci
n)がpH7において37℃で経時的にインビトロ放出
されるのをグラフ的に示している。実施例1、2および
3で製造したコポリマー類からのオフロキサチン放出プ
ロファイルをそれぞれ白四角、星印および十字で示す。
らオフロキサチンが種々の濃度でpH7において37℃
で経時的にインビトロ放出されるのをグラフ的に示して
いる。
Claims (2)
- 【請求項1】 少なくとも1種の薬剤を動物に皮下また
は筋肉内注射するための非経口用組成物において、治療
学的有効量で搬送すべき少なくとも1種の薬剤とこの薬
剤の放出速度を維持または延長するに有効な量であるこ
とを条件として体温で液体である1種以上のラクトンモ
ノマー類を含んでいる生吸収性ラクトンポリマーとの混
和物を含む非経口用組成物。 - 【請求項2】 薬剤を動物に皮下または筋肉内で非経口
投与する方法において、治療学的量の少なくとも1種の
薬剤とこの薬剤の放出速度を維持または延長するに有効
な量であることを条件として体温で液体である1種以上
のラクトンモノマー類を含んでいる生吸収性ラクトンポ
リマーとの混和物を含む組成物を注射することを含む方
法。
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