JP2909214B2 - 置換ベンジルアミノ窒素含有非芳香族複素環化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の効果 本発明は、新規な置換ベンジルアミノ窒素含有非芳香
族複素環化合物、かかる化合物を含む医薬組成物、並び
に炎症性及び中枢神経系障害並びにいくつかの他の障害
の治療及び予防におけるかかる化合物の使用に関する。
本発明の医薬的な活性な化合物は物質Ｐ受容体拮抗剤で
ある。本発明はさらに、そのような物質Ｐ受容体拮抗剤
の合成に用いられる新規な中間体に関する。

物質Ｐは、ペプチドのタキキニン族に属する天然ウン
デカペプチドであり、タキキニンという名前は平滑筋組
織に対するその即時刺激作用に由来している。より特定
的に言えば、物質Ｐは、哺乳類が産生する薬理学的に活
性なニューロペプチドであり、D.F.Veberらにより、米
国特許第4,680,283号に示されている特異的なアミノ酸
配列を有している。多くの疾患の病態生理学における物
質Ｐ及び他のタキキニン類の広範な係わりは当業界にお
いて十分に論証されている。例えば、物質Ｐは、疼痛又
は片頭通の伝達〔B.E.B.Sandbergら，Journal of Medic
inal Chemistry，25,1009（1982）参照〕並びに不安及
び精神分裂病のような中枢神経系障害、それぞれ喘息及
び関節リューマチのような呼吸器性及び炎症性疾患、線
維症のようなリューマチ性疾患、並びに胃腸障害や潰瘍
性大腸炎及びクローン病のようなGI管の疾患〔F.Sicute
riらにより編集されたD.Regoliによる“Trends in Clus
ter Headache",Elsevier Scientific Publishers,アム
ステルダム,85−95ページ（1987）参照〕などに関わり
があることが示されている。

物質Ｐ受容体拮抗剤としての活性を示すキヌクリジ
ン、ピペリジン及びアザノルボルナン誘導体並びに関連
化合物が、1989年11月20日に出願された、米国特許出願
第566,338号、1991年７月１日に出願された米国特許出
願第724,268号、1991年４月25日に出願されたPCT特許出
願PCT/US 91/02853号、1991年５月14日に出願されたPCT
特許出願PCT/US 91/03369号、1991年８月20日に出願さ
れたPCT特許出願PCT/US 91/05776号、1992年１月17日に
出願されたPCT特許出願PCT/US 92/00113号、1992年５月
５日に出願されたPCT特許出願PCT/US 92/03571号、1992
年４月28日に出願されたPCT特許出願PCT/US 92/03317
号、1992年６月11日に出願されたPCT特許出願PCT/US 92
/04697号、1991年９月26日に出願された米国特許出願第
766,488号、1991年11月12日に出願された米国特許出願
第790,934号、1992年５月19日に出願されたPCT特許出願
PCT/US 92/04002号、及び1992年３月23日に出願された
日本国特許出願第065337/92号において言及されてい
る。

発明の要旨 本発明は、式： を有する化合物に関し、上記式中、 環Ａは、フェニル、ナフチル、チエニル、ジヒドロキ
ノリニル及びインドリニルから選択されるアリール基で
あり、NR²R³を含む側鎖は環Ａの炭素原子に結合してお
り； Ｗは、水素、（C₁−C₆）アルキル、Ｓ−（C₁−C₃）ア
ルキル、ハロ、又は１〜３個のフッ素原子で任意に置換
された（C₁−C₆）アルコキシであり； R¹は、アミノ、（C₁−C₆）アルキルアミノ、ジ−（C₁
−C₆）アルキルアミノ、−S(O)_v−（C₁−C₁₀）−アルキ
ル（ここで、ｖは０、１又は２である）、−S(O)_v−ア
リール（ここで、ｖは０、１又は２である）、−Ｏ−ア
リール、−SO₂NR⁴R⁵［ここで、R⁴及びR⁵はそれぞれ独立
に（C₁−C₆）アルキルであるか、又はR⁴及びR⁵は結合し
ている窒素と共に、１個の窒素と３〜６個の炭素を含む
飽和環を形成する〕、 あるいは、R¹は、式： 〔式中、ａは０、１又は２であり、アスタリスクはR²R³
NCH₂側鎖に対するメタ位置を表わす〕を有する基であ
り； R²は、水素又は−CO₂（C₁−C₁₀）アルキルであり； R³は、 〔式中、R⁶及びR¹⁰は独立に、フリル、チエニル、ピリ
ジル、インドリル、ビフェニル及びフェニルから選択さ
れ、該フェニルは、ハロ、１〜３個のフッ素原子で任意
に置換された（C₁−C₁₀）アルキル、１〜３個のフッ素
原子で任意に置換された（C₁−C₁₀）アルコキシ、カル
ボキシ、ベンジルオキシカルボニル及び（C₁−C₃）アル
コキシ−カルボニルから独立に選択される１個又は２個
の置換基で任意に置換されてよい〕 から選択され； R⁷は、（C₃−C₄）分枝鎖アルキル、（C₅−C₆）分枝鎖
アルケニル、（C₅−C₇）シクロアルキル、及びR⁶の定義
中に挙げられているラジカルから選択され； R⁸は、水素又は（C₁−C₆）アルキルであり； R⁹及びR¹⁹は独立に、フェニル、ビフェニル、ナフチ
ル、ピリジル、ベンズヒドリル、チエニル又はフリルか
ら選択され、R⁹及びR¹⁹は、ハロ、１〜３個のフッ素原
子で任意に置換された（C₁−C₁₀）アルキル及び１〜３
個のフッ素原子で任意に置換された（C₁−C₁₀）アルコ
キシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置
換されてよく； Ｙは、(CH₂)_l（式中、ｌは１〜３の範囲の整数であ
る）であるか、又は式： を有する基であり； Ｚは、酸素、硫黄、アミノ、（C₁−C₃）アルキルアミ
ノ又は(CH₂)_n（ここで、ｎは０、１又は２である）であ
り； ｘは０、１又は２であり； ｙは０、１又は２であり； ｚは３、４又は５であり； ｏは２又は３であり； ｐは０又は１であり； ｒは１、２又は３であり； (CH₂)_zを含む環は０〜３個の二重結合を含んでいてよ
く、且つ(CH₂)_zの炭素原子の中の１個は、酸素、硫黄又
は窒素で任意に置換されてよく； R¹¹は、チエニル、ビフェニル、又はハロ、１〜３個
のフッ素原子で任意に置換された（C₁−C₁₀）アルキ
ル、及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換された（C₁
−C₁₀）アルコキシから独立に選択される１個若しくは
２個の置換基で任意に置換されたフェニルであり； ｘは、（CH₂)_q（ここで、ｑは１〜６の範囲の整数で
ある）であり、前記（CH₂)_qの炭素−炭素単結合はいず
れも炭素−炭素二重結合で任意に置換されてよく、前記
(CH₂)_qの炭素原子はいずれもR¹⁴で任意に置換されてよ
く、前記(CH₂)_qの炭素原子はいずれもR¹⁵で任意に置換
されてよく； ｍは、０〜８の範囲の整数であり、(CH₂)_mの炭素−炭
素単結合〔ここで、かかる結合の両炭素原子は互いに且
つ(CH₂)_m鎖の別の炭素原子に結合している〕はいずれも
炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合で置換され
てよく、且つ前記(CH₂)_mの炭素原子はいずれもR¹⁷で任
意に置換されてよく； R¹²は、水素；（C₁−C₆）直鎖若しくは分枝鎖アルキ
ル；（C₃−C₇）シクロアルキル（ここで、炭素原子の中
の１個は、窒素、酸素又は硫黄で任意に置換されてよ
い）；ビフェニル、フェニル、インダニル及びナフチル
から選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリ
ルから選択されるヘテロアリール；フェニル−（C₂−
C₆）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジルから選択さ
れる基であり、R¹²上の結合点は、R¹²が水素である場合
以外は炭素原子であり、前記アリール及びヘテロアリー
ル基のそれぞれ、並びに前記ベンジル、フェニル−（C₂
−C₆）アルキル及びベンズヒドリルのフェニル部分は、
ハロ、ニトロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換され
た（C₁−C₁₀）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意
に置換された（C₁−C₁₀）アルコキシ、アミノ、ヒドロ
キシ−（C₁−C₆）アルキル、 から独立に選択される１個以上の置換基で任意に置換さ
れてよく、前記ベンズヒドリルのフェニル部分の中の一
つは、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジルで任意
に置換されてよく； R¹³は、水素、フェニル又は（C₁−C₆）アルキルであ
り； あるいは、R¹²及びR¹³は、結合している炭素と共に、
３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環式環（スピロ環
の結合点でもなく該結合点に隣接してもいない前記炭素
原子の中の１個は、酸素、窒素又は硫黄で任意に置換さ
れてよい）を形成し； 及びR¹²の定義に記載されている基から選択され； R¹⁶は、 NHCH₂R¹⁸、SO₂R¹⁸、CO₂H又はR¹²、R¹⁴及びR¹⁵の定義の
いずれかに記載されている基の一つであり； R¹⁷は、オキシミノ（＝NOH）又はR¹²、R¹⁴及びR¹⁵の
定義のいずれかに記載されている基の一つであり；且つ R¹⁸は、（C₁−C₆）アルキル、水素、フェニル又はフ
ェニル（C₁−C₆）アルキルであり； 但し、（ａ）ｍが０の場合、R¹⁶及びR¹⁷の一方は不在
であり、他方は水素であり、（ｂ）R³が式VIIIの基の場
合、R¹⁴及びR¹⁵は同一の炭素原子には結合し得ず、
（ｃ）R¹⁴及びR¹⁵が同一の炭素原子に結合している場
合、R¹⁴及びR¹⁵はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、
（C₁−C₆）アルキル、ヒドロキシ−（C₁−C₆）アルキル
及び（C₁−C₆）アルコキシ−（C₁−C₆）アルキルから選
択されるか、又はR¹⁴及びR¹⁵は、結合している炭素と共
に、結合している窒素含有環とでスピロ化合物を形成す
る（C₃−C₆）飽和炭素環式環を形成し；（ｄ）R¹がアミ
ノ、（C₁−C₆）アルキルアミノ、ジ−（C₁−C₆）アルキ
ルアミノ又は である場合、R³は、式II、III、IV、Ｖ又はVIの基であ
り、（ｅ）R¹⁴又はR¹⁵が環窒素に隣接するＸ又は(CH₂)_y
の炭素原子に結合している場合、R¹⁴及びR¹⁵はそれぞ
れ、結合点が炭素原子である置換基でなければならな
い。

本発明はさらに、式Ｉの化合物の医薬上許容可能な酸
付加塩及び塩基性塩にも関する。本発明の上記塩基化合
物の医薬上許容可能な酸付加塩の製造に用いられる酸
は、非毒性の酸付加塩を形成するもの、即ち、薬理上許
容可能なアニオンを含む塩、例えば、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、酸リ
ン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酸クエン酸、酒石酸、重
酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、
糖酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び
パモエート〔即ち、1,1′−メチレン−ビス−（２−ヒ
ドロキシ−３−ナフトエート）〕の塩である。本発明の
医薬上許容可能な塩基性塩の製造に試薬として用いられ
る化学塩基は、式Ｉの酸性化合物とにより非毒性の塩基
性塩を形成するものである。そのような非毒性塩基性塩
には、ナトリウム、カリウム及びマグネシウムなどのよ
うな薬理上許容可能なカチオン由来のものが含まれる。

本明細書に用いられている「ハロ」という用語には、
特に断りの無い限り、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨ
ードが含まれる。

本明細書に用いられている「アルキル」という用語に
は、特に断りの無い限り、直鎖、分枝鎖若しくは環式部
分又はそれらの組み合わせを有する一価の飽和炭化水素
基が含まれる。

本明細書に用いられている「アルコキシ」という用語
には、Ｏ−アルキル基（ここで、「アルキル」は上記の
定義の通りである）が含まれる。

本明細書に用いられている「１個以上の置換基」とい
う用語には、１個から使用可能な結合部位の数に基づく
最大可能個数の範囲の置換基が含まれる。

好ましい式Ｉの化合物には、R³の窒素含有環の２位及
び３位の置換基がシス立体配置にあるものが含まれる。
R³が式VII又は式VIIIの基の場合、本明細書に用いられ
ている「シス立体配置」とは、３位の非水素置換基がR
¹²に対してシスであることを意味する。

他の好ましい式Ｉの化合物は、R³が式II、III、VII又
はIXの基であり；R²が水素であり；環Ａがフェニル又は
インドリニルであり;Wが１〜５個のフッ素原子で任意に
置換された（C₁−C₃）アルコキシであり； （C₁−C₄）アルコキシ及びハロから独立に選択される１
〜３個の置換基で任意に置換されてよい〕である化合物
である。

より好ましい式Ｉの化合物は、（ａ）R³が式IIIの基
であり且つR⁹がベンズヒドリルであるか；（ｂ）R³が式
VIIの基であり、R¹³，R¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶がそれぞれ水素
であり、ｍが０であり、且つＸが−(CH₂)₃−であるか；
又は（ｃ）R³が式IXの基であり、ｒが２であり、且つR
¹⁹がベンズヒドリルである上記の好ましい化合物であ
る。

他のより好ましい式Ｉの化合物は、（ａ）R³が式III
〔式中、窒素含有環の２位と３位の置換基はシス立体配
置にあり、R⁹がベンズヒドリルであり、環Ａがフェニル
である〕の基であるか；（ｂ）R³が式VII〔式中、R¹²及
び窒素含有環の３位の置換基がシス立体配置にあり、環
Ａがフェニルであり、R¹²がフェニルであり、R²、R¹³、
R¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶がそれぞれ水素であり、ｍが０であ
り、Ｗがメトキシ若しくはイソプロポキシであり、Ｘが
−(CH₂)₃−であり、且つR¹がS(O)_v−（C₁−C₁₀）アルキ
ル（ここで、ｖは０、１若しくは２である）又は である〕の基であるか；又は（ｃ）R³が、式IX〔式中、
窒素含有環の２位と３位の置換基がシス立体配置にあ
り、R¹⁹がベンズヒドリルであり、ｒが２であり、且つ
環Ａがフェニルである〕の基である化合物である。

特に好ましい式Ｉの化合物は、R³が式IIIの基であ
り、R⁹がベンズヒドリルであり、環Ａがフェニルであ
り、Ｗが、OCF₃、イソプロポキシ、OCH₃、OCHF₂及びOCH
₂CF₃から選択され、且つR¹がアミノ、（C₁−C₆）アルキ
ルアミノ、ジ−（C₁−C₆）アルキルアミノ、及び−S(O)
_v−（C₁−C₁₀）アルキル（ここで、ｖは０、１又は２で
ある）から選択される化合物である。

他の特に好ましい本発明の化合物は、R³が式VIIの基
であり、R¹³、R¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶がそれぞれ水素であり、
ｍが０であり、Ｘが−(CH₂)₃−であり、環Ａがフェニル
であり、Ｗが、OCF₃、OCH₃、イソプロポキシ、OCF₂及び
OCH₂CF₃から選択され、且つR¹が、−S(O)_v−（C₁−
C₁₀）アルキル（ここで、ｖは０、１又は２である）及
び（C₁−C₁₀） から選択される化合物である。

特定の好ましい式Ｉの化合物には下記のものが含まれ
る。

（2S,3S）−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルアミノ］−２−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−３−（２−メトキシ−５−（Ｎ
−メチル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルアミノ）
ベンジル）アミノ−２−ベンズヒドリル−［2.2.1］−
アザノルボルナン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ
−チアゾリジン−S,S−ジオキシド）ベンジル］アミノ
−２−ベンズヒドリル−［2.2.1］−１−アザノルボル
ナン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−３−［（2,3−ジヒドロ−５−メ
トキシ−１−メタンスルホニル−６−インドリル）メチ
ルアミノ］−２−ベンズヒドリル−［2.2.1］−１−ア
ザノルボルナン； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−メチルチオベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−メチルスルホニ
ルベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−
Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−ベンジル］アミノ−２
−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−［２−トリフルオロメトキシ−５−
（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジ
ル］アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル］アミノ
−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−イソプロ
ピル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル］アミノ
−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−イ
ソプロピル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル］
アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−イ
ソプロピル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル］
アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−シクロペ
ンチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル］アミ
ノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−
Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルアミノ）ベンジル］
アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルアミノ）ベン
ジル］アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−
Ｎ−イソプロピルスルホニルアミノ）ベンジル］アミノ
−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−チアゾリ
ジン−S,S−ジオキシド）ベンジル］アミノ−２−フェ
ニルピペリジン； （2S,3S）−３−［（2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−１
−メタンスルホニル−６−インドリル）メチルアミノ］
−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−［（2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−２
−メチル−１−メタンスルホニル−６−インドリル）メ
チルアミノ］−２−フェニルピペリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ベンズヒドリル−４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−３−（２−メトキシ−５−メチルチ
オベンジル）アミノピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ベンズヒドリル−４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−３−（２−メトキシ−５−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル）アミノ
ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ベンズヒドリル−４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−３−（２−メトキシ−５−（N,チア
ゾリジン−S,S−ジオキシド）ベンジル）アミノピロリ
ジン； （2S,3S）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルチオフェ
ニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシク
ロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（２−メトキシ−５−ジメチルアミノ
フェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビ
シクロ［2.2.2］オクタン−２−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−エチルチオ−２−メトキシフェ
ニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシク
ロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−トリフルオロアセチルアミノ−
２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル
−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシフェニ
ル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルスルフィ
ニルフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン；及び （2S,3S）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルスルホニ
ルフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン。

他の式Ｉの化合物には下記が含まれる。

４−（２−メチルチオフェニル）メチルアミノ−３−フ
ェニル−２−アザビシクロ［3.3.0］オクタン； ４−ベンズヒドリル−５−（２−メチルチオフェニル）
メチルアミノ−３−アザビシクロ［4.1.0］ヘプタン； ４−（２−メチルチオフェニル）メチルアミノ−３−フ
ェニル−２−アザビシクロ［4.4.0］デカン； ８−ベンズヒドリル−７−（２−メチルチオ−５−トリ
フルオロメトキシフェニル）メチルアミノ−９−アザト
リシクロ［4.3.1.0^4,9］デカン； ９−ベンズヒドリル−８−（２−メチルチオ−５−トリ
フルオロメトキシフェニル）メチルアミノ−10−アザト
リシクロ［4.4.1.0^5,10］ウンデカン； ９−ベンズヒドリル−８−（２−メチルチオ−５−トリ
フルオロメトキシフェニル）メチルアミノ−３−チア−
10−アザトリシクロ［4.4.1.0^5,10］ウンデカン； ２−ベンズヒドリル−３−（２−メチルチオフェニル）
メチルアミノ−5,6−ペンタメチレン−キヌクリジン； ２−ベンズヒドリル−３−（２−メチルチオフェニル）
メチルアミノ−5,6−トリメチレン−キヌクリジン； シス−３−（２−フェノキシフェニル）メチルアミノ−
２−ベンズヒドリル−キヌクリジン； ８−ベンズヒドリル−９−（２−メチルチオフェニル）
メチルアミノ−７−アザトリシクロ［4.4.1.0^5,10］ウ
ンデカン； ２−ベンズヒドリル−３−（２−メチルチオフェニル）
メチルアミノ−１−アザビシクロ［3.2.2］ノナン； ２−ベンズヒドリル−３−（２−メチルチオフェニル）
メチルアミノ−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン； ３−（２−メチルチオフェニル）メチルアミノ−２−フ
ェニル−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン； Ｎ−［３−（４−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［2.2.1］ヘプト−３−イルアミノメチル）−４−メト
キシフェニル］−Ｎ−イソプロピル−イソプロピルスル
ホンアミド； Ｎ−［３−（７−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［3.2.2］ノン−６−イルアミノメチル）−４−メトキ
シフェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド； Ｎ−［３−（７−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［3.2.2］ノン−６−イルアミノメチル）−４−トリフ
ルオロメトキシフェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホ
ンアミド； Ｎ−［３−（８−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［4.2.2］デク−７−イルアミノメチル）−４−メトキ
シフェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド； Ｎ−［３−（８−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［4.2.2］デク−７−イルアミノメチル）−４−トリフ
ルオロメトキシフェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホ
ンアミド； Ｎ−［３−（４−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［2.2.1］ヘプト−３−イルアミノメチル−４−メトキ
シフェニル］−Ｎ−メチル−イソプロピルスルホンアミ
ド； Ｎ−［３−（４−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［2.2.1］ヘプト−３−イルアミノメチル−４−メトキ
シフェニル］−Ｎ−イソプロピル−トリフルオロメタン
スルホンアミド； Ｎ−［３−（４−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［2.2.1］ヘプト−３−イルアミノメチル）−４−メト
キシフェニル］−イソプロピルスルホン； Ｎ−［３−（４−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［2.2.1］ヘプト−３−イルアミノメチル）−４−メト
キシフェニル］−メチルスルホン； Ｎ−［３−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクト−３−イルアミノメチル）−４−メト
キシフェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド； Ｎ−［３−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクト−３−イルアミノメチル）−４−イソ
プロポキシフェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンア
ミド； Ｎ−［３−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクト−３−イルアミノメチル）−４−トリ
フルオロメトキシフェニル］−Ｎ−メチル−メタンスル
ホンアミド； Ｎ−［３−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクト−３−イルアミノメチル）−４−メト
キシフェニル］−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホンア
ミド； Ｎ−［３−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクト−３−イルアミノメチル）−４−メト
キシフェニル］−Ｎ−メチル−トリフルオロメタンスル
ホンアミド； Ｎ−［３−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクト−３−イルアミノメチル）−４−メト
キシフェニル］−メタンスルホン； Ｎ−［３−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクト−３−イルアミノメチル）−４−トリ
フルオロメトキシフェニル］−メタンスルホン； Ｎ−［３−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクト−３−イルアミノメチル）−４−メト
キシフェニル］−イソプロピルスルホン； Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロ
［5.2.2.0^2,6］ウンデク−８−イルアミノメチル）−４
−メトキシフェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンア
ミド； Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロ
［5.2.2.0^2,6］ウンデク−８−イルアミノメチル）−４
−イソプロポキシフェニル］−Ｎ−メチル−メタンスル
ホンアミド； Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロ
［5.2.2.0^2,6］ウンデク−８−イルアミノメチル）−４
−トリフルオロメトキシフェニル］−Ｎ−メチル−メタ
ンスルホンアミド； Ｎ−［３−（10−ベンズヒドリル−オクタヒドロ−1,4
−エタノ−キノリン−９−イルアミノメチル）−４−イ
ソプロポキシフェニル］−Ｎ−イソプロピル−メタンス
ルホンアミド； Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロ
［5.2.2.0^2,6］ウンデク−８−イルアミノメチル）−４
−メトキシフェニル］−Ｎ−イソプロピル−メタンスル
ホンアミド； Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロ
［5.2.2.0^2,6］ウンデク−８−イルアミノメチル）−４
−メトキシフェニル］−Ｎ−メチル−イソプロピルスル
ホンアミド； Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロ
［5.2.2.0^2,6］ウンデク−８−イルアミノメチル）−４
−メトキシフェニル］−メタンスルホン； Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロ
［5.2.2.0^2,6］ウンデク−８−イルアミノメチル）−４
−トリフルオロメトキシフェニル］−メタンスルホン； Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロ
［5.2.2.0^2,6］ウンデク−８−イルアミノメチル）−４
−メトキシフェニル］−イソプロピルスルホン； Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−８−アザトリシクロ
［5.3.1.0^3,8］ウンデク−10−イルアミノメチル）−４
−メトキシフェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンア
ミド； Ｎ−［３−（10−ベンズヒドリル−９−アザトリシクロ
［6.3.1.0^3,9］ドデク−11−イルアミノメチル）−４−
メトキシフェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミ
ド； Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−８−アザトリシクロ
［5.3.1.0^3,8］ウンデク−10−イルアミノメチル）−４
−メトキシフェニル］−Ｎ−イソプロピル−メタンスル
ホンアミド； Ｎ−［３−（10−ベンズヒドリル−９−アザトリシクロ
［6.3.1.0^3,9］ドデク−11−イルアミノメチル）−４−
メトキシフェニル］−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホ
ンアミド； Ｎ−［３−（10−ベンズヒドリル−９−アザトリシクロ
［6.3.1.0^3,9］ドデク−11−イルアミノメチル）−４−
メトキシフェニル］−Ｎ−メチル−イソプロピル−スル
ホンアミド； Ｎ−［３−（11−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロ
［6.3.1.O^3,9］ドデク−10−イルアミノメチル）−４−
メトキシフェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミ
ド； Ｎ−［３−（11−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロ
［6.3.1.O^3,9］ドデク−10−イルアミノメチル）−４−
メトキシフェニル］−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホ
ンアミド； Ｎ−［３−（11−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロ
［6.3.1.O^3,9］ドデク−10−イルアミノメチル）−４−
メトキシフェニル］−Ｎ−メチル−イソプロピルスルホ
ンアミド； Ｎ−［３−（11−ベンズヒドリル−１−アザトリシクロ
［6.3.1.O^3,9］ドデク−10−イルアミノメチル）−４−
メトキシフェニル］−Ｎ−メチル−トリフルオロメタン
スルホンアミド； Ｎ−［３−（３−ベンズヒドリル−オクタヒドロ−2,5
−メタノ−イソキノリン−４−イルアミノメチル）−４
−メトキシフェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンア
ミド； Ｎ−［３−（３−ベンズヒドリル−オクタヒドロ−2,5
−メタノ−イソキノリン−４−イルアミノメチル）−４
−メトキシフェニル］−Ｎ−イソプロピル−メタンスル
ホンアミド； （２−トリフルオロメトキシ−５−メチルスルホニルベ
ンジル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）−ア
ミン； （２−ジフルオロメトキシ−５−メチルスルホニルベン
ジル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）−アミ
ン； （２−シクロプロポキシ−５−メチルスルホニルベンジ
ル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）−アミ
ン； （２−シクロペンチルオキシ−５−メチルスルホニルベ
ンジル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）−ア
ミン； （２−イソプロポキシ−５−メチルスルホニルベンジ
ル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）−アミ
ン； （２−メトキシ−５−イソプロピルスルホニルベンジ
ル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）−アミ
ン； Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−フェニル−デカヒドロ
−イソキノリン−４−イルアミノメチル）−フェニル］
−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド； Ｎ−［４−トリフルオロメトキシ−３−（３−フェニル
−デカヒドロイソキノリン−４−イルアミノメチル）−
フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド； Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−フェニル−デカヒドロ
−イソキノリン−４−イルアミノメチル）−フェニル］
−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホンアミド； Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−フェニル−デカヒドロ
−キノリン−３−イルアミノメチル）−フェニル］−Ｎ
−メチル−メタンスルホンアミド； Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−フェニル−デカヒドロ
−キノリン−３−イルアミノメチル）−フェニル］−Ｎ
−イソプロピル−メタンスルホンアミド； Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−フェニル−デカヒドロ
−キノリン−３−イルアミノメチル）−フェニル］−Ｎ
−メチル−イソプロピルスルホンアミド； Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−フェニル−オクタヒド
ロ−［１］ピリジン−３−イルアミノメチル）−フェニ
ル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド； Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−フェニル−オクタヒド
ロ−［１］ピリジン−３−イルアミノメチル）−フェニ
ル］−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホンアミド； Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−フェニル−オクタヒド
ロ−［１］ピリジン−３−イルアミノメチル）−フェニ
ル］−Ｎ−メチル−トリフルオロメタンスルホンアミ
ド； Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−フェニル−デカヒドロ
−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−イルアミノメチ
ル）−フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホナート； Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−フェニル−オクタヒド
ロ−インドール−３−イルアミノメチル）−フェニル］
−Ｎ−メチル−メタンスルホナート； Ｎ−［３−（２−ベンズヒドリル−デカヒドロ−シクロ
ヘプタ［ｂ］ピリジン−３−イルアミノメチル）−４−
メトキシフェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホナー
ト； Ｎ−［３−（７−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ
［3.2.1］オクト−６−イルアミノメチル）−４−メト
キシフェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド； Ｎ−［３−（７−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ
［3.2.1］オクト−６−イルアミノメチル）−４−メト
キシフェニル）−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホンア
ミド； Ｎ−［３−（７−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ
［3.2.1］オクト−６−イルアミノメチル）−４−メト
キシフェニル）−Ｎ−メチル−イソプロピル−スルホン
アミド； Ｎ−［３−（７−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ
［3.2.1］オクト−６−イルアミノメチル）−４−メト
キシフェニル）−Ｎ−メチル−トリフルオロメタンスル
ホンアミド； Ｎ−［３−（８−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ
［4.2.1］ノン−７−イルアミノメチル）−４−メトキ
シフェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド； Ｎ−［３−（８−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ
［4.2.1］ノン−７−イルアミノメチル）−４−メトキ
シフェニル］−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホンアミ
ド； Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ
［5.2.1］デク−８−イルアミノメチル）−４−メトキ
シフェニル）−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホンアミ
ド； Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ
［5.2.1］デク−８−イルアミノメチル）−４−メトキ
シフェニル］−Ｎ−メチル−イソプロピルスルホンアミ
ド； Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ
［5.2.1］デク−８−イルアミノメチル）−４−メトキ
シフェニル］−メタンスルホン；及び Ｎ−［３−（９−ベンズヒドリル−１−アザ−ビシクロ
［5.2.1］デク−８−イルアミノメチル）−４−トリフ
ルオロメトキシフェニル］−メタンスルホン。

本発明はさらに、式XIおよび式XII: 〔式中、環Ａ、R¹、R³及びＷは上記に定義の通りであ
る〕 を有する化合物にも関する。これらの化合物は式Ｉの化
合物の合成における中間体である。

さらに本発明は、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾
癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、うつ病若しくは気
分変調障害、大腸炎、精神病、疼通、湿疹及び鼻炎のよ
うなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、漆かぶれのよう
な過敏性障害、狭心症、片頭痛、及びレノー病のような
血管痙攣疾患、強皮症及び好酸球性肝蛭病のような繊維
症及び膠原病、肩手症候群のような反射性交感神経性異
栄養症、アルコール中毒症のような嗜癖障害、ストレス
関連身体障害、末梢性神経障害、神経痛、アルツハイマ
ー病のような神経病理学的疾患、エイズ関連痴呆、糖尿
病性神経障害及び多発性硬化症、全身性エリテマトーデ
スのような免疫増強又は抑制に関する障害、並びにヒト
を含む哺乳類の結合組織炎のようなリューマチ性疾患か
らなる群から選択される症状を治療又は予防するための
医薬組成物に関し、該組成物は、上記症状の治療に有効
な量の式Ｉの化合物又は医薬上許容可能なその塩及び医
薬上許容可能な担体を含む。

本発明はさらに、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾
癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、うつ病若しくは気
分変調障害、大腸炎、精神病、疼通、湿疹及び鼻炎のよ
うなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、漆かぶれのよう
な過敏性障害、狭心症、片頭痛、及びレノー病のような
血管痙攣疾患、強皮症及び好酸球性肝蛭病のような繊維
症及び膠原病、肩手症候群のような反射性交感神経性異
栄養症、アルコール中毒症のような嗜癖障害、ストレス
関連身体障害、末梢性神経障害、神経痛、アルツハイマ
ー病のような神経病理学的疾患、エイズ関連痴呆、糖尿
病性神経障害及び多発性硬化症、全身性エリテマトーデ
スのような免疫増強又は抑制に関する障害、並びにヒト
を含む哺乳類の結合組織炎のようなリューマチ性疾患か
らなる群から選択される症状の治療及び予防法に関し、
該方法は、前記哺乳類に、そのような症状の治療又は予
防に有効な量の式Ｉの化合物又は医薬上許容可能なその
塩を投与することを含む。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳類において物質Ｐの作
用を拮抗させるための医薬組成物に関し、該組成物は、
物質Ｐ拮抗量の式Ｉの化合物又は医薬上許容可能なその
塩、及び医薬上許容可能な担体を含む。

本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類において物質Ｐの
作用を拮抗させる方法に関し、該方法は、前記哺乳類
に、物質Ｐ拮抗量の式Ｉの化合物又は医薬上許容可能な
その塩を投与することを含む。

さらに本発明は、物質Ｐの過剰を原因とする、ヒトを
含む哺乳類の障害を治療又は予防するための医薬組成物
に関し、該組成物は、物質Ｐ拮抗量の式Ｉの化合物又は
医薬上許容可能なその塩、及び医薬上許容可能な担体を
含む。

本発明はまた、物質Ｐの過剰を原因とする、ヒトを含
む哺乳類の障害を治療又は予防する方法に関し、該方法
は、前記哺乳類に、物質Ｐ拮抗量の式Ｉの化合物又は医
薬上許容可能なその塩を投与することを含む。

さらに本発明は、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾
癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、うつ病若しくは気
分変調障害、大腸炎、精神病、疼通、湿疹及び鼻炎のよ
うなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、漆かぶれのよう
な過敏性障害、狭心症、片頭痛、及びレノー病のような
血管痙攣疾患、強皮症及び好酸球性肝蛭病のような繊維
症及び膠原病、肩手症候群のような反射性交感神経性異
栄養症、アルコール中毒症のような嗜癖障害、ストレス
関連身体障害、末梢性神経障害、神経痛、アルツハイマ
ー病のような神経病理学的疾患、エイズ関連痴呆、糖尿
病性神経障害及び多発性硬化症、全身性エリテマトーデ
スのような免疫増強又は抑制に関する障害、並びにヒト
を含む哺乳類の結合組織炎のようなリューマチ性疾患か
らなる群から選択される症状を治療又は予防するための
医薬組成物に関し、該組成物は、物質Ｐのその受容体部
位における作用を拮抗させるのに有効な量の式Ｉの化合
物又は医薬上許容可能なその塩、及び医薬上許容可能な
担体を含む。

本発明はさらに、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾
癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、うつ病若しくは気
分変調障害、大腸炎、精神病、疼通、湿疹及び鼻炎のよ
うなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、漆かぶれのよう
な過敏性障害、狭心症、片頭痛、及びレノー病のような
血管痙攣疾患、強皮症及び好酸球性肝蛭病のような繊維
症及び膠原病、肩手症候群のような反射性交感神経性異
栄養症、アルコール中毒症のような嗜癖障害、ストレス
関連身体障害、末梢性神経障害、神経痛、アルツハイマ
ー病のような神経病理学的疾患、エイズ関連痴呆、糖尿
病性神経障害及び多発性硬化症、全身性エリテマトーデ
スのような免疫増強又は抑制に関する障害、並びにヒト
を含む哺乳類の結合組織炎のようなリューマチ性疾患か
らなる群から選択される症状を治療又は予防する方法に
関し、該方法は、前記哺乳類に、物質Ｐのその受容体部
位における作用を拮抗させるのに有効な量の式Ｉの化合
物又は医薬上許容可能なその塩を投与すること含む。

さらに本発明は、物質Ｐ媒介神経伝達の低下により実
現又は促進される、ヒトを含む哺乳類の障害の治療又は
予防用医薬組成物に関し、該組成物は、その受容体部位
における物質Ｐの作用を拮抗させるのに有効な量の式Ｉ
の化合物又は医薬上許容可能なその塩、及び医薬上許容
可能な担体を含む。

本発明はまた、物質Ｐ媒介神経伝達の低下により実現
又は促進される、ヒトを含む哺乳類の障害の治療又は予
防法に関し、該方法は、前記哺乳類に、物質Ｐのその受
容体部位における作用を拮抗させるのに有効な量の式Ｉ
の化合物又は医薬上許容可能なその塩を投与することを
含む。

さらに本発明は、物質Ｐ媒介神経伝達の低下により実
現又は促進される、ヒトを含む哺乳類の障害の治療又は
予防用医薬組成物に関し、該組成物は、そのような障害
の治療又は予防に有効な量の式Ｉの化合物又は医薬上許
容可能なその塩及び医薬上許容可能な担体を含む。

本発明はまた、物質Ｐ媒介神経伝達の減少により実現
又は促進される、ヒトを含む哺乳類の障害の治療又は予
防法に関し、該方法は、前記哺乳類に、そのような障害
の治療又は予防に有効な量の式Ｉの化合物又は医薬上許
容可能なその塩を投与することを含む。

式Ｉの化合物はキラル中心を有しており、従って異な
る鏡像異性体形態で存在する。本発明は、式Ｉを有する
全ての光学異性体及び全ての立体異性体並びにその混合
物に関する。

発明の詳細な説明 式Ｉの化合物は、下記の反応式及び説明に記載されて
いるように製造することが可能である。特に断りの無い
限り、下記の反応式及び説明における環Ａ、Ｗ、R¹、
R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、
R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、Ｘ、Ｚ、Ｙ、
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｘ、ｙ及びｚ、並びに構造式
Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、XI及びXII
は上記に定義の通りである。

図式１は、式Ｘ〔ここで、Ｇは水素、ヒドロキシ、ク
ロロ、ブロモ又は（C₁−C₆）アルコキシである〕の出発
物質からの式Ｉの化合物の調製を示している。

図式１を参照すると、式Ｘ（ここでＧは水素である）
の化合物は、式Ｉの化合物を還元剤の存在下に式NH₂R³
の化合物と反応させることにより式Ｉの対応化合物に直
接転換し得る。使用可能な還元剤には、シアノホウ水素
化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、
ホウ水素化ナトリウム、水素と金属触媒、亜鉛と塩酸、
及びギ酸が含まれる。この反応は一般に、約０℃〜約15
0℃の範囲の温度で、反応不活性溶媒中で行われる。適
当な反応不活性溶媒には、低級アルコール（例えば、メ
タノール、エタノール及びイソプロパノール）、1,2−
ジクロロエタン、酢酸及びテトラヒドロフラン（THF）
が含まれる。溶媒が酢酸、温度が約25℃、還元剤がトリ
アセトキシホウ水素化ナトリウムであり、且つ反応がモ
レキュラーシーブのような脱水剤の存在下に行われるの
が好ましい。

あるいは、脱水剤の存在下に、又は生成された水を共
沸して除去するように設計された装置を用いて、式Ｘの
化合物を式NH₂R³の化合物と反応させて、式XI: のイミンを調製し、次いで該イミンを、上記のような還
元剤を用い、好ましくは酢酸中のトリアセトキシホウ水
素化ナトリウム又は1,2−ジクロロエタン溶媒と、ほぼ
室温で反応させてもよい。イミンの調製は一般に、ベン
ゼン、キシレン又はトルエンのような反応不活性溶媒、
好ましくはトルエン中、約25℃〜約110℃の範囲の温
度、好ましくはほぼ溶媒還流温度で行う。適当な脱水剤
／溶媒系には、四塩化チタン／ジクロロメタン、チタン
イソプロポキシド／ジクロロメタン、及びモレキュラー
シーブ/THFが含まれる。四塩化チタン／ジクロロメタン
が好ましい。

式Ｘ〔式中、Ｇは、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ又は
（C₁−C₆）アルコキシである〕の化合物を、当業者には
自明の条件下に、適切な式NH₂R³の化合物と反応させ
て、所望のR³基を有する式XIIの対応化合物に転換し、
次いで得られたアミドを還元して、式Ｉ（式中、R²が水
素である）を有する所望の化合物を得てもよい。Ｇがヒ
ドロキシである場合には、式Ｘの化合物を活性化剤の存
在下にNH₂R³と反応させる。適切な活性化剤には、カル
ボニルジイミダゾール、シアン化ジエチルホスホリル及
びジシクロヘキシルカルボジイミドが含まれる。カルボ
ニルジイミダゾールが好ましい。この反応は一般に、約
０℃〜約50℃の範囲の温度、好ましくは約25℃で、クロ
ロホルム、ジエチルエーテル、THF又はジメチルホルム
アミド（DHF）のような不活性溶媒中で行う。

Ｇがクロロ又はブロモの場合には一般に、式Ｘの化合
物を、非プロトン性溶媒中の酸捕獲剤の存在下に、約０
℃〜約100℃の範囲の温度で、適切な式NH₂R³の化合物と
反応させる。適当な酸捕獲剤には、トリエチルアミン
（TEA）、ピリジン及び炭酸ナトリウム及び炭酸カリウ
ムのような無機塩が含まれる。適当な溶媒には、塩化メ
チレン（CH₂Cl₂）、クロロホルム（CHCl₃）、ベンゼ
ン、トルエン及びテトラヒドロフラン（THF）が含まれ
る。反応は、酸捕獲剤としてTEAを用い、CH₂Cl₂中、室
温で行うのが好ましい。

ＧがＯ−（C₁−C₆）アルキルの場合には、式NH₂R³の
化合物の反応は通常、ベンゼン、トルエン、クロロベン
ゼン又はキシレンのような非プロトン性溶媒中、約25℃
〜約100℃の範囲の温度、好ましくはほぼ溶媒還流温度
で行う。

そのようにして形成された式XIIの化合物を還元し
て、式Ｉ（式中、R²は水素である）を有する対応化合物
を得る。これは一般に、水素化アルミニウムリチウム、
ボランジメチルスルフィド錯体又はジボランのような還
元剤を用い、THF、ジオキサン又はジエチルエーテルの
ような非プロトン性溶媒中、約０℃〜約70℃の範囲の温
度で行う。還元剤としてボランジメチルスルフィド錯体
を用い、THFのようなエーテル性溶媒中、ほぼ室温で反
応を行うのが好ましい。

式Ｉ（式中、R²は水素である）の化合物を、酸捕獲剤
の存在下に、クロロギ酸メチル又はエチルのような（C₁
−C₁₀）アルキルハロカーボネートと反応させて、対応
化合物〔ここで、R²は−CO₂（C₁−C₁₀）アルキルであ
る〕に転換してもよい。この反応は一般に、クロロホル
ム、塩化メチレン、水又は水／アセトン混合物のような
極性溶媒中、約０℃〜約100℃の範囲の温度、好ましく
はほぼ室温で行う。適当な酸捕獲剤には、トリエチルア
ミン、ピリジン、並びに炭酸又は重炭酸カリウム及びナ
トリウムが含まれる。

R³が式IIの基である場合には、1990年７月20日出願の
米国特許出願第566,338号に記載のようにして、式NH₂R³
の出発物質を調製してもよい。該出願明細書はその全体
が本明細書に組み込まれている。

R³が式IIIの基である場合には、1990年６月１日出願
の米国特許出願第532,525号及び1991年４月25日に出願
されたPCT特許出願PCT/US91/02853号に記載のようにし
て、式NH₂R³の出発物質を調製してもよい。これらの出
願明細書はどちらもその全体が本明細書に組み込まれて
いる。

R³が式IV、Ｖ又はVIの基である場合には、1990年７月
23日出願の米国特許出願第557,442号及び1991年５月14
日出願のPCT特許出願PCT/US91/03369号に記載のように
して、式NH₂R³の出発物質を調製してもよい。これらの
出願明細書はどちらもその全体が本明細書に組み込まれ
ている。

R³が式VIIの基である場合には、1991年７月１日出願
の米国特許出願第724,268号、1991年11月27日出願の米
国特許出願第800,667号及び1991年１月14日出願のPCT特
許出願PCT/US92/00065号に記載のようにして、式NH₂R³
の出発物質を調製してもよい。これらの出願明細書はい
ずれもその全体が本明細書に組み込まれている。

R³が式VIIIの基の場合には、1991年８月20日出願のPC
T特許出願PCT/US91/05776号、1991年11月27日出願の米
国特許出願第800,667号及び1992年１月14日出願のPCT特
許出願PCT/US92/00065号に記載のようにして、式NH₂R³
の出発物質を調製してもよい。これらの出願明細書はい
ずれもその全体が本明細書に組み込まれている。

R³が式IXの基の場合には、1991年６月21日出願の米国
特許出願第719,884号に記載のようにして、式NH₂R³の出
発物質を調製してもよい。この出願明細書はその全体が
本明細書に組み込まれている。

図式２は、式Ｘ〔式中、Ｇは水素であり、R¹は−NHCC
F₃又は−SO₂NR⁴R⁵以外である〕を有する出発物質の調製
を示している。これらの化合物は、いったん形成される
と、上記の手順に従って式Ｉ又はXIを有する対応化合物
に転換することが可能である。

図式２を参照すると、式XIII〔式中、R¹は−NHCCF₃又
は−SO₂NR⁴R⁵以外である〕の化合物を、塩化メチレン溶
媒中、約０℃〜ほぼ室温の範囲の温度で、四塩化チタン
（TiCl₄）及びジクロロメチルメチルエーテル（CHCl₂−
Ｏ−CH₃）と反応させて、式Ｘ（式中、Ｇは水素であ
る）の対応アルデヒドを得る。あるいは、式XIIIの化合
物を、約70℃で、ヘキサメチレンテトラアミン及びトリ
フルオロ酢酸と反応させて、同生成物を得てもよい。

式XIII〔式中、R¹は−SO（C₁−C₁₀）アルキル、−SO₂
（C₁−C₁₀）アルキル、−SO−アリール又は−SO₂−アリ
ールである〕を有するそれらの化合物は、式XIII〔式
中、R¹は−Ｓ−（C₁−C₁₀）アルキル又は−Ｓ−アリー
ルである〕を有するその脱酸素化同等物を酸化剤と反応
させることにより得ることが可能である。例えば、その
ような酸化反応は、塩化メチレン中メタクロロ過安息香
酸を用いて室温で行ってよい。また、ペルオキシフタル
酸マグネシウム水和物を用い、水性エタノール中約70℃
〜約100℃の範囲の温度で酸化反応を行ってもよい。上
記の酸化反応により、通常の手段によって分離し得るオ
キシ生成物とジオキシ生成物（−SO−と−SO₂−）の混
合物が生成される。

式Ｘ〔式中、Ｇは水素であり、R¹は−NHCOCF₃であ
る〕を有する化合物は、当業者には公知の手順を用いて
得ることができる。図式３はそのような化合物を調製す
る一つの方法を示している。図式３を参照すると、式XI
Vを有するニトロベンズアルデヒドの−CHO基は、式XVを
有する対応1,3−ジオキソランに転換することにより保
護される。この反応は一般に、ニトロベンズアルデヒド
とエチレングリコールの混合物を、ベンゼン又はトルエ
ンのような不活性溶媒中、好ましくはｐ−トルエンスル
ホン酸のような酸の存在下に、好ましくは溶媒の還流温
度で加熱して、反応中に形成される水を除去することに
より行われる。次いで得られた式XVの化合物を、酢酸エ
チル又は低級アルコールのような反応不活性溶媒中、水
素ガス及びパラジウム炭のような金属触媒で処理して、
NO₂基をNH₂基に転換し、式XVIを有する対応化合物を生
成する。

次いで得られた式XVIの中間体を、メタノール中、ト
リフルオロ酢酸エチル又は塩化メチレン中の無水トリフ
ルオロ酢酸のような試薬を用いて、約０℃〜約50℃の範
囲の温度、好ましくはほぼ室温でアシル化して、式XVII
の対応トリフルオロアセトアミドを生成する。このアミ
ドを、アセトン中の水性塩酸混合物を用いて、約０℃〜
約50℃の範囲の温度、好ましくは室温で処理することに
より、ジオキソランを式Ｘ〔式中、R¹はNHCOCF₃であ
り、Ｇは水素である〕の所望の化合物に転換する。

図式４は、式Ｘ〔式中、Ｇは水素であり、R¹は−SO₂N
R⁴R⁵である〕を有する出発物質の調製を示している。図
式４を参照すると、式Ｘ〔式中、R¹は−SO₂NR⁴R⁵であ
り、Ｇは（C₁−C₃）アルコキシである〕の化合物を、反
応不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（THF）中
のホウ水素化リチウム（LiBH₄）中で、還元剤と反応さ
せる。式XVIIIのアルコールを生成する反応は通常、約
０℃〜約100℃の範囲の温度、好ましくは反応混合物を
溶媒の還流温度に加熱して行う。さらに当業者には公知
の方法を用いて式XVIIIのアルコールを酸化してもよ
い。例えば、塩化メチレンのような溶媒中のそのような
アルコールの溶液を、約０℃〜約50℃の範囲の温度、好
ましくは室温で、二クロム酸ピリジニウムのような酸化
剤で処理すると、式Ｘ〔式中、Ｇは水素であり、R¹は−
SO₂NR⁴R⁵である〕の対応化合物が生成する。二酸化マン
ガン／アセトン及び三酸化クロム／無水酢酸／酢酸のよ
うな他の酸化剤／溶媒系もまたこの転換を生じさせ得
る。

特に上記の実験セクションには記載されていない他の
式Ｉの化合物の調製は、上記反応を組み合わせて調製す
ることが可能であり、これは当業者には自明であろう。

上記図式１から図式４に説明又は示されている各反応
において、圧力は、特に断りの無い限り重要ではない。
約0.5気圧〜約５気圧の範囲の圧力が一般に許容可能で
あり、周囲気圧、即ち、約１気圧が便宜上好ましい。

新規な式Ｉの化合物及び医薬上許容可能なその塩は、
物質Ｐ拮抗剤として有用である。即ち、それらは哺乳類
のその受容体部位において物質Ｐの作用を拮抗させる能
力を有しており、従って、罹患している哺乳類の上記障
害及び疾患の治療における治療剤として機能し得る。

本来塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機酸及び
有機酸とにより多岐にわたる異なる塩を形成し得る。そ
のような塩は動物に投与するために医薬上許容可能なも
のでなければならないが、先ず反応混合物から医薬上許
容可能な塩として式Ｉの化合物を単離し、次いで該塩
を、アルカリ試薬で処理して単純に遊離塩基化合物に再
転換し、次いで該化合物を医薬上許容可能な酸付加塩に
転換することが医薬慣行上望ましいことが多い。本発明
の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒又
はメタノール若しくはエタノールのような適当な有機溶
媒中、実質的に等容量の選択された無機酸又は有機酸で
処理することにより容易に調製される。溶媒を慎重に蒸
発させると、所望の個体塩が容易に得られる。

本来酸性でもある式Ｉのこれらの化合物〔例えば、式
中、R⁶又はR¹⁰がカルボキシフェニルである〕は、種々
の薬理学上許容可能なカチオンとにより塩基性塩を形成
し得る。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩又
はアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム
塩が挙げられる。これらの塩はすべて、慣用の技術によ
って調製される。本発明の医薬上許容可能な塩基性塩の
調製に試薬として用いられる化学塩基は、式Ｉの酸性化
合物と共に非毒性塩基性塩を形成するものである。その
ような非毒性塩基性塩には、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム及びマグネシウムはどのような医薬上許容可能
なカチオン由来のものが含まれる。これらの塩は、対応
酸性化合物を、所望の薬理学上許容可能なカチオンを含
む水溶液で処理し、次いで好ましくは減圧下に、得られ
た溶液を蒸発乾涸することにより容易に調製することが
できる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液
と所望のアルカリ金属アルコキシドを共に混合し、次い
で得られた溶液を上記と同じように蒸発乾涸してこれら
の塩を調製してもよい。いずれの場合にも、反応の完璧
を期し、且つ所望の最終生成物の最大収率を得るため
に、化学量論的量の試薬を用いるのが好ましい。

式Ｉの化合物及びその医薬上許容可能な塩は物質Ｐ受
容体結合活性を有し、従って物質Ｐ媒介神経伝達の低下
により遂行又は促進される多岐にわたる臨床症状の治療
又は予防に価値を有するものである。そのような症状に
は、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癬、喘息及び炎症
性疾患）、不安、うつ病若しくは気分変調障害、大腸
炎、精神病、疼痛、湿疹及び鼻炎のようなアレルギー、
慢性閉塞性気道疾患、漆かぶれのような過敏性障害、狭
心症、片頭痛及びレノー病のような血管痙攣疾患、強皮
症及び好酸球性肝蛭病のような繊維症及び膠原病、肩手
症候群のような反射性交感神経異栄養症、アルコール中
毒症のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、末梢性
神経障害、神経痛、アルツハイマー病のような神経病理
学的疾患、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経障害及び多発
性硬化症、全身性エリテマトーデスのような免疫増強又
は抑制に関する障害、並びにヒトを含む哺乳類の結合組
織炎のようなリューマチ性疾患が含まれる。従って、こ
れらの化合物は、ヒトを含む哺乳類の上記臨床症状のい
ずれをも抑制及び／又は治療するための物質Ｐ拮抗剤と
して治療に容易に使用される。

式Ｉの化合物及び医薬上許容可能なその塩は、経口、
非経口又は局所経路を介して投与することが可能であ
る。一般にこれらの化合物は、１日当たり約5.0mg〜約
1,500mgの範囲の用量で投与するのが最も望ましいが、
治療を受ける患者の体重及び状態並びに選択される特定
の投与経路に応じて用量を変更するのは当然である。し
かし、１日当たり体重1kgにつき約0.07mg〜約21mgの範
囲の用量レベルを用いるのが最も望ましい。とは言え、
治療を受ける動物の種及び前記薬剤に対するその個別の
反応、並びに選択される医薬製剤のタイプ及びそのよう
な投与を行う期間と間隔に応じて変更してよい。上記の
範囲の下限を下廻る用量レベルでも十分適切な場合もあ
るであろうし、該範囲を超える用量も、先ず１日に数回
の小用量に分けてから投与すれば、何ら有害な副作用を
起こさずに用いてよい場合もある。

式Ｉの化合物及び医薬上許容可能なその塩（「治療化
合物」）は、単独で又は医薬上許容可能な担体又は希釈
剤と組み合わせて、既に示した３種の経路を介して投与
することが可能であり、またそのような投与と、１回又
は複数回に分けて行ってよい。さらに特定的に言えば、
本発明の新規な治療剤は、多岐にわたる異なる投与形態
で投与することができる。即ち、該治療剤は、錠剤、カ
プセル剤、甘味入り錠剤、トローチ、固形キャンディー
類、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、座薬、ジェリ
ー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏剤、水性懸濁
剤、注射用溶液、エリキシル、シロップなどの形態の種
々の医薬上許容可能な不活性担体と組み合わせてよい。
そのような担体には、固体希釈剤又は増量剤、滅菌水性
媒体及び種々の非毒性有機溶媒などが含まれる。さら
に、医薬製剤を適当に甘味付け及び／又は着香したりす
ることも可能である。本発明の治療上有効な化合物は一
般に、約5.0〜約70重量％の範囲の濃度レベルの上記の
ような投与形態で存在する。

経口投与用には、微結晶セルロース、クエン酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシ
ンのような種々の賦形剤を含む錠剤は、スターチ（好ま
しくはコーン、ポテト及びタピオカスターチ）、アルギ
ン酸並びに特定の複合珪酸塩のような種々の崩壊剤、並
びにポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及び
アラビアゴムのような顆粒結合剤と共に用いてよい。さ
らに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム及びタルクのような滑沢剤は錠剤化用に非常に有用
であることが多い。同様なタイプの固体組成物をゼラチ
ンカプセル中に増量剤として用いてもよい。これに関連
した好ましい材料には、ラクトース又は乳糖並びに高分
子量ポリエチレングリコール類が含まれる。経口投与用
の水性懸濁剤及び／又はエリキシルが望ましい場合に
は、有効成分を、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン及び種々の同様なその組み合わせのよう
な希釈剤と共に、種々の甘味料又は着香料、着色剤又は
染料、並びに、所望なら、乳化剤及び／又は懸濁剤とも
組み合わせてよい。

非経口投与用には、胡麻油若しくは落花生油又は水性
プロピレングリコール中の本発明の治療化合物溶液を用
いてよい。水溶液は、必要な場合には適当に緩衝する必
要があり、先ず液体希釈剤を等張にする。これらの水溶
液は静脈注射用に適当である。油性溶液は、関節内、筋
肉内及び皮下注射用に適当である。これら全ての溶液
は、滅菌条件下に当業者には周知の標準医薬技術によっ
て容易に調製することができる。

さらに、皮膚の炎症性症状の治療の際には、本発明の
化合物を局所的に投与することが可能であり、標準医薬
慣行に従って、クリーム、ジェリー、ゲル、ペースト、
軟膏などにより投与するのが好ましい。

本発明の治療化合物の物質Ｐ受容体拮抗剤としての活
性は、オートラジオグラフィーによりタキキニン受容体
を視覚化する放射能リガンドを用い、ウシの尾組織（ca
udate tissue）の受容体部位における物質Ｐの結合を阻
害する該化合物の能力によって決定され得る。本明細書
に記載されている化合物の物質Ｐ拮抗活性は、M.A.Casc
ieriらにより、Journal of Biological Chemistry，第2
58巻，第5158ページ（1983）に記載されているような標
準的検定手順を用いて評価してよい。この方法には主と
して、前記単離されたウシ組織の受容体部位における放
射能標識された物質Ｐリガンドの量を50％減少させるに
要する個々の化合物の濃度を決定し、それによって各試
験化合物に特徴的なIC₅₀値を得ることを含む。

この手順においては、ウシ尾組織を−70℃のフリーザ
ーから取り出し、50容量（w./v.）の氷冷50mMトリス
（即ち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−プ
ロパンジオールであるトリメタミン）塩酸塩緩衝液（pH
7.7）中でホモジナイズする。ホモジネートを30,000×
Ｇで20分間遠心する。ペレットを50容量のトリス緩衝液
中に再懸濁、再度ホモジネート、次いで30,000×Ｇでさ
らに20分間再遠心する。次いでペレットを、2mMの塩化
カルシウム、2mMの塩化マグネシウム、４μg/mlのバシ
トラシン、４μg/mlのロイペプチン（leupeptin）、２
μｇのキモスタチン及び200g/mlのウシ血清アルブミン
を含む40容量の氷冷50mMトリス緩衝液（pH7.7）中に最
懸濁する。この段階で組織標本の作製が完了する。

次いで下記の方法で放射性リガンド結合手順を行う。
即ち、１μＭまでの濃度にした試験化合物100μｌを添
加して反応を開始し、次いで0.5mMまでの最終濃度にし
た放射性リガンド100μｌを添加し、最後に上記のよう
に作製された組織標本800μｌを添加する。従って、最
終容量は1.0mlであり、次いで反応混合物を激しく撹拌
し、室温（約20℃）で、20分間インキュベートする。次
いで細胞捕獲器（cell harvester）を用いて管（tube
s）を濾過し、既に濾過手順の前に２時間予洗浄してお
いたガラス繊維フィルター（Whatman GF/B）を50mMのト
リス緩衝液（pH7.7）で４回洗浄する。次いで53％計数
効率を有するβ計数器で放射能を測定し、標準統計法を
用いてIC₅₀値を計算する。

本発明の治療化合物の生体内物質Ｐ誘発作用の阻害能
力は、下記の手順「ａ」〜「ｄ」により決定することが
可能である（手順「ａ」〜「ｄ」は、Nagahisaら，Euro
pean Journal of Pharmacology，217,191−５（1992）
に記載されており、その全体が参考として本明細書に組
み込まれている）。

（ａ）皮膚の血漿溢血 血漿溢血は、ペントバルビタール（25mg/kg i.p.）で
麻酔した体重450−500gの雄のHartleyモルモットの背中
の皮膚に物質Ｐ（50μl,0.01％ BSA−生理食塩水溶
液）を皮内投与することにより誘発される。試験すべき
化合物を0.1％メチルセルロース−水（MC）に溶解し、
物質Ｐチャレンジ（3pmol/部位）の１時間前にp.o.投与
する。チャレンジ５分前にエバンスブルー染料（30mg/k
g）を静脈内投与する。10分後、動物を殺し、背中の皮
膚を摘出して、コルク穿孔器〔11.5mm口径（oral dos
e）〕を用いて穿孔してブルースポットを得る。一晩ホ
ルムアミド抽出した後で、600nmの吸光度で組織の染料
含量を定量する。

（ｂ）カプサイシン誘発血漿溢血 ペントバルビタール麻酔（25mg/kg i.p.）したモルモ
ットにカプサイシン（0.1％BSA/生理食塩水中の30μＭ
溶液10ml）を腹腔内に注射して血漿溢血を誘発する。試
験化合物を0.1％MCに溶解し、カプサイシンチャレンジ
１時間前にp.o.投与する。チャレンジ５分前にエバンス
ブルー染料（30mg/kg）を静脈内投与する。10分後、動
物を殺し、左右両方の尿管を摘出する。組織の染料含量
を上記「ａ」のようにして定量する。

（ｃ）酢酸誘発腹部ストレッチング 体重14−18gの雄のddYマウス（SLC、日本）を一晩絶
食させた。試験化合物を0.1％MCに溶解し、酢酸（AA）
注入（0.7％、0.16ml/体重10g）の0.5時間前にp.o.投与
した。動物を透明なビーカーに入れ（ビーカー当たり１
匹）、AA注入（10分間隔）後の10分〜20分の間にストレ
ッチング反応を計数した。

（ｄ）物質Ｐ誘発過歩行運動パラダイム 種々の精神障害抑制用の神経抑制剤としての本発明の
治療化合物の抗精神病活性は、モルモットの物質Ｐ誘発
又は物質Ｐアゴニスト誘発過運動を抑制する該化合物の
能力を研究することにより決定し得る。この研究は、先
ずモルモットに対照化合物又は適切な本発明の試験化合
物を投与し、次いでモルモットに、カニューラにより物
質Ｐ又は物質Ｐアゴニストを脳内投与し、その後で前記
刺激に対する個々の歩行運動反応を測定して行う。

本発明を下記の実施例により説明する。しかし本発明
は、これらの実施例の特定の詳細に限定されるものでな
いことを理解されたい。

製造例１ ２−シクロペンチルオキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メ
タンスルホニルアミノ）ベンズアルデヒド A.4−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メタンスルホニルア
ニリン 火炎乾燥フラスコ中N₂下に、25mlの乾燥CH₂Cl₂中の４
−シクロペンチルオキシアニリン（1.0g,5.64mmol）混
合物をトリエチルアミン（1.3ml,9.38mmol）で処理し、
０℃に冷却した。10mlの乾燥CH₂Cl₂中の再結晶化メタン
スルホン酸無水物（1.5g,8.62mmol）溶液を滴下し、反
応物を1.5時間撹拌した。次いで反応混合物を100mlの飽
和水性NaHCO₃中に注ぎ、CH₂Cl₂（３×50ml）で抽出し
た。合わせた有機物をMgSO₄上で脱水、真空下に蒸発さ
せて、暗灰色固体とし、ヘキサン:EtOAc（80:20）で溶
離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ
て、純粋な中間化合物0.8g（56％）を生成した（融点:1
40−142℃）。

B.4−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−メタン
スルホニンアニリン 火炎乾燥フラスコ中N₂下に、25mlのアセトン中の上記
中間体（0.5g,1.96mmol）をK₂CO₃（0.54g,3.91mmol）で
処理し、25℃で５分間撹拌し、ヨウ化メチル（0.33g,2.
32mmol）で処理した。18時間後、懸濁液をケイソウ土
（d.e.）パッドを通して濾過し、真空下に濃縮、100ml
の酢酸エチル（EtOAc）に再溶解し、再濾過、濃縮し
て、オフホワイトの固体300mg（57％）を得た（融点:12
0−122℃）。

C.2−シクロペンチルオキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−
メタンスルホニルアミノ）ベンズアルデヒド 火炎乾燥フラスコ中N₂下に、15mlのCH₂Cl₂中の上記
「Ｂ」部で得た中間体を０℃に冷却し、四塩化チタン
（0.46g,0.27ml,2.42mmol）で処理した。０℃で20分
後、α，α−ジクロロメチルメチルエーテル（0.15g,0.
12ml,1.33mmol）を加え、反応物を一晩放置してゆっく
り室温に温めた。100mlの飽和水性NaHCO₃を加えて反応
を停止し、CH₂Cl₂（３×75ml）で抽出、MgSO₄上で脱水
した。真空下に濃縮して、明るい茶色の固体を得、d.e.
パッドを通して濾過して、精製した標記アルデヒド155m
g（47％）を得た。

質量分析（MS）:m/e 297（ｐ＋）,229,150（100％）。¹ H NMR（CDCl₃）δ1.6−2.05（m,10H）,2.85（s,3H）,
3.3（s,3H）,4.95（m,1H）,7.0（d,1H）,7.2−7.75（m,
3H）,10.5（s,1H）。

一般式Ｘを有する下記の中間アルデヒドを製造例１に
類似の手順により調製した。

２−メトキシ−５−（トリフルオロメチルチオ）ベン
ズアルデヒド（融点:61−64℃、収率:30％）。

５−tert−ブチル−２−メチルチオベンズアルデヒ
ド，油状物、収率:54％,MS:m/e 208（ｐ＋）,193（100
％）,165,117。¹ H NMR（CDCl₃）δ1.30（s,9H）,2.45（s,3H）,7.28
（d,1H）,7.55（dd,1H）,7.82（d,1H）,10.3（s,1H）。

５−クロロ−２−メチルチオベンズアルデヒド，融
点:51−54℃，収率:52％。

２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホ
ニルアミノ）ベンズアルデヒド,89％，¹H NMR（CDCl₃）
δ2.9（s,3H）,3.4（s,3H）,4.0（s,3H）,7.1（d,1H）,
7.7−7.85（m,2H）,10.5（s,1H）。

２−メトキシ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メタン
スルホニルアミノ）ベンズアルデヒド，融点:114−116
℃，収率:81％。

２−メトキシ−５−（1,1−ジオキソ−２−チアゾリ
ジニル）ベンズアルデヒド，融点:99−101℃，収率:82
％。

２−イソプロピル−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンス
ルホニルアミノ）ベンズアルデヒド，融点:107−110
℃，収率:60％。

２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフ
ルオロメタンスルホニルアミノ）ベンズアルデヒド，融
点:42−45℃，収率:83％。

２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロ
メタンスルホニルアミノ）ベンズアルデヒド，収率:55
％，¹H NMR（CDCl₃）δ3.46（s,3H）,3.98（s,3H）,7.0
4（d,1H）,7.57（dd,1H）,7.81（d,1H）,10.4（s,1
H）。MS:m/e 297（ｐ＋）。

２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル
スルホニルアミノ）ベンズアルデヒド，収率:39％。

２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル
フェニルスルホニル）アミノ）ベンズアルデヒド，油状
物，収率:88％。

２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−
メチルフェニルスルホニル）アミノ）ベンズアルデヒ
ド，収率:28％，¹H NMR（CDCl₃）δ1.45（d,6H）,2.42
（s,3H）,3.10（s,3H）,4.70（m,1H）,7.0（m,3H）,7.2
5（m,3H）,7.42（d,2H）,7.58（dd,1H）,10.4（s,1
H）。MS:m/e 347（ｐ＋）,305,150（100％）。

２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルスル
ホニルアミノ）ベンズアルデヒド，収率:51％，¹H NMR
（CDCl₃）δ3.14（s,3H）,3.94（s,3H）,4.27（s,2H）,
6.95（d,1H）,7.35−7.58（m,7H）,10.4（s,1H）。MS:m
/e 319（ｐ＋）,255,164,91（100％）。

５−メトキシ−１−メタンスルホニル−2,3−ジヒド
ロインドール−６−カルボキサルデヒド，収率:49％，¹
H NMR（CDCl₃）δ2.85（s.3H）,3.19（t,2H）,3.90（s,
3H）,3.98（t,2H）,6.90（s,1H）,7.73（s,1H）,10.3
（s,1H）。

５−メトキシ−３−メチル−１−メタンスルホニル−
2,3−ジヒドロインドール−６−カルボキサルデヒド，
融点:147−150℃，収率:49％，¹H NMR（CDCl₃）δ1.45
（d,3H）,2.75（dd.1H）,2.85（s,3H）,3.5（dd,1H）,
3.95（s,3H）,4.5（m,1H）,6.9（s,1H）,7.8（s,1H）,1
0.4（s,1H）。

２−メトキシ−５−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（４
−メタンスルホニルアミノ）ベンズアルデヒド，融点:9
5−98％，収率:62％。

２−メトキシ−５−（２−メチル−４−チアゾリル）
ベンズアルデヒド，収率:56％，¹H NMR（CDCl₃）δ2.72
（s,3H）,3.95（s,3H）,7.05（d,1H）,7.25（s,1H）,8.
15（dd,1H）,8.25（d,1H）,10.5（s,1H）。

２−メトキシ−５−（Ｎ−（3,4−ジクロロベンジ
ル）−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンズアルデヒ
ド，ゴム状物，収率:86％，¹H NMR（CDCl₃）δ2.97（s,
3H）,3.95（s,3H）,4.75（s,2H）,6.95（d,1H）,7.10
（d,1H）,7.35（m.3H）,7.77（d,1H）,10.4（s,1H）。

２−メトキシ−５−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ
−メタンスルホニルアミノ）ベンズアルデヒド，油状
物，収率:73％，¹H NMR（CDCl₃）δ0.9−1.8（m,1H）,
2.85（s,3H）,3.48（d,2H）,3.98（s,3H）,7.05（d,1
H）,7.60（dd,1H）,7.75（d,1H）,10.5（s,1H）。

５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキソベン
ズアルデヒド，融点:105−107℃，収率:57℃,MS:m/e 24
2（M⁺,27％）,200（78％）,136（100％），¹H NMR（CDC
l₃）δ1.3（d,6H）,3.15（m,1H）,4.05（s,3H）,7.15
（d,1H）,8.05（dd,1H）,8.3（d,1H）,10.5（s,1H）。

５−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メタンスルホニル）
アミノ−２−メトキシベンズアルデヒド，融点:95−98
℃，収率:62％,MS:m/e 297（M⁺,20％）,229,218（100
％）,150（95％），¹H NMR（CDCl₃）δ1.25−1.6（m,6
H）,1.95（m,2H）,2.95（s,3H）,3.95（s,3H）,4.5（m,
1H）,7.05（d,1H）,7.5（dd,1H）,7.7（d,1H）,10.45
（s,1H）。

５−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メタンスルホ
ニル）アミノ−２−メトキシベンズアルデヒド，油状
物，収率:74％，¹H NMR（CDCl₃）δ0.9−1.8（m,11H）,
2.85（s,3H）,3.45（d,2H）,4.0（s,3H）,7.05（d,1
H）,7.65（dd,1H）,7.75（d,1H）,10.45（s,1H）。

2,3−ジヒドロ−Ｎ−メタンスルホニル−５−メトキ
シ−２−メチルインドール−６−カルボキサルデヒド，
融点:147−150℃，収率:48％，¹H NMR（CDCl₃）δ1.45
（d,3H）,2.75（m,1H）,2.85（s,3H）,3.5（dd,1H）,3.
9（s,3H）,4.5（m,1H）,6.9（s,1H）,7.83（s,1H）,10.
4（s,1H）。

２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（2,4−ジメ
チル−５−チアゾールスルホニル））アミノベンズアル
デヒド，油状物，収率:29％,MS:m/e 340（M⁺,10％）,16
4（100％），¹H NMR（CDCl₃）δ2.1（s,3H）,2.5（s,3
H）,3.1（s,2H）,3.9（s,3H）,7.0（d,1H）,7.5（m,1
H）,7.6（q,1H）,10.4（s,1H）。

２−メトキシ−５−（Ｎ−（4,5−ジメチル−２−チ
アゾリル）−Ｎ−メタンスルホニル）アミノベンズアル
デヒド，ろう状固体，収率:39％,MS:m/e（340（M⁺,20
％）,261（65％），¹H NMR（CDCl₃）δ2.3（d,6H）,3.4
（s,3H）,4.0（s,3H）,7.0（s,3H）,7.0（d,1H）,7.7
（q,1H）,10.5（s,1H）。

２−メトキシ−５−（Ｎ−4,5−ジメチル−２−チア
ゾリル）−Ｎ−メチル）アミノベンズアルデヒド，油状
物，収率:7％,MS:m/e 277（M⁺¹,20％）,276（100％）,1
26（30），¹H NMR（CDCl₃）δ2.1（d,6H）,3.4（s,3
H）,4.0（s,3H）,7.0（d,1H）,7.6（q,1H）,7.8（d,1
H）,10.5（s,1H）。

２−メトキシ−５−（Ｎ−（4,5−ジメチル−２−チ
アゾリル））アミノベンズアルデヒド，融点:137−139
℃，収率:20％,MS:m/e 262（M⁺,100％），¹H NMR（CDCl
₃）δ2.15（s,3H）,2.25（s,3H）,3.9（s,3H）,7.0（d,
1H）,7.6（dd,1H）,7.7（dd,1H）,10.5（s,1H）。

２−メトキシ−５−（Ｎ−（エトキシカルボニルメタ
ンスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノベンズアルデヒ
ド，油状物，収率:81％，¹H NMR（CDCl₃）δ1.3（t,3
H）,2.05（s,2H）,3.35（s,3H）,3.9（s,3H）,4.25（q,
2H）,7.05（d,1H）,7.7（dd,1H）,7.9（d,1H）,10.5
（s,1H）。

２−メトキシ−５−（Ｎ−（3,4−ジクロロベンジ
ル）−Ｎ−メタンスルホニル）アミノベンズアルデヒ
ド，収率:86％，¹H NMR（CDCl₃）δ3.0（s,3H）,3.95
（s,3H）,4.8（s,2H）,6.95（d,1H）,7.15（dd,1H）,7.
35（m,3H）,7.75（d,1H）,10.4（s,1H）。

製造例２ ２−メトキシ−５−メチルチオベンズアルデヒド コンデンサー及び撹拌器を備えた火炎乾燥フラスコ中
N₂下に、75mlのトリフルオロ酢酸（TFA）中の１−メト
キシ−４−メチルチオベンゼン（2.0g,13mmol）溶液を
入れた。25℃で反応物を撹拌しながら、ヘキサメチレン
テトラミン（1.2g,13mmol）を添加した。２時間加熱還
流した後、反応物を冷却、真空下に濃縮し、残渣をCH₂C
l₂と2Nの水酸化ナトリウム（NaOH）に分配した。有機層
をMgSO₄上で脱水、真空下に濃縮して、黄色油状物を
得、ヘキサン:EtOAc（85:15）で溶離するシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、黄色油状物
として純粋な標記化合物0.99gを得た（収率:42％）。¹H
NMR（CDCl₃）δ2.5（s,3H）,3.95（s,3H）,6.97（d,1
H）,7.5（dd,1H）,7.78（d,1H）,10.5（s,1H）。

製造例２のものに類似の手順を用い、４−メトキシフ
ェニルシクロヘキシルスルフィドを油状の２−メトキシ
−５−（シクロヘキシルチオ）ベンズアルデヒドに転換
した。¹H NMR（CDCl₃）δ1.1−2.0（m,10H）,3.0（m,1
H）,3.95（s,3H）,6.95（d,1H）,7.62（dd,1H）,7.90
（d,1H）,10.45（s,1H）。

製造例３ ２−フェノキシベンズアルデヒド 市販の２−フェノキシ安息香酸をLiAlH₄/THFで還元し
て調製した２−フェノキシベンジルアルコール（4.0g,2
0.2mmol）とCH₂Cl₂150mlの混合物を、25℃で二クロム酸
ピリジニウム（11.39g,30.3mmol）で処理し、さらに36
時間撹拌した。混合物をd.e.、次いでシリカゲルパッド
を通して濾過して、黄色油状物として標記化合物3.11g
（78％）を得た。¹H NMR（CDCl₃）δ6.8（d,1H）,6.9
（d,1H）,7.0（m,2H）,7.1（m,2H）,7.2（m,1H）,8.9
（m,1H）,10.2（s,1H）。

製造例３のものに類似の手順を用い、式Ｘを有する下
記のベンズアルデヒドを式XVIIIの対応化合物から調製
した。

５−ジエチルアミノスルホニル−２−メトキシベンビ
アルデヒド,76％，¹H NMR（CDCl₃）δ1.1（t,6H）,3.2
（q,4H）,4.0（s,3H）,7.1（d,1H）,7.9（dd,1H）,8.2
（d,1H）,10.4（s,1H）。

５−ジエチルアミノスルホニル−２−イソプロポキシ
ベンズアルデヒド，油状物,36％，¹H NMR（CDCl₃）δ1.
2（t,6H）,1.4（d,6H）,3.2（q,4H）,4.8（m,1H）,7.1
（d,1H）,8.0（dd,1H）,8.2（d,1H）,10.4（s,1H）。

製造例４ ２−トリフルオロメトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メ
タンスルホニル）ベンズアルデヒド A.0℃に冷却した濃硫酸（81ml）と濃硝酸（15.5ml）の
混合物に、反応温度を０℃以下に保ちながら２−トリフ
ルオロメトキシベンズアルデヒド（25g,0.13mol）を滴
下した。1.5時間後、反応混合物を大型ビーカー中の氷1
000ml上に慎重に注ぎ、0.5時間放置した。得られた懸濁
液を濾過、H₂Oで十分に洗浄、風乾して、粗な５−ニト
ロ−２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを得た
（融点:32−34℃）。

B.トルエン1000ml中の上記化合物及びエチレングリコー
ル（35ml,0.62mol）をパラトルエンスルホン酸（0.72g,
4mmol）で処理し、N₂下に24時間加熱還流し、Dean−sta
rkトラップを用いて、形成された水を回収した。次いで
真空下に溶媒を除去し、残渣をCH₂Cl₂に溶解、飽和水性
NaHCO₃で洗浄、MgSO₄上で脱水した。真空下に溶媒を除
去して、薄橙色の油状物として粗な２−（５−ニトロ−
２−トリフルオロメトキシフェニル）−1,3−ジオキソ
ランを得た。

C.EtOAc100ml中のＢ部で得たジオキソラン（5.09g）
を、５％パラジウム−炭0.29gを用いて45p.s.i.で18時
間水素化した。d.e.を通して濾過した後、真空下に溶媒
を除去して、橙色の油状物として２−（５−アミノ−２
−トリフルオロメトキシフェニル）−1,3−ジオキソラ
ン4.6gを得た。

D.乾燥THF200ml中の上記Ｃ部で得られた油状物及びトリ
エチルアミン（2.53ml,39mmol）を、THF26ml中のメタン
スルホン酸無水物（4.9g,28mmol）を用いて25℃で処理
した。72時間後、H₂O200mlを加え、混合物をさらに30分
間撹拌した。水性層をCH₂Cl₂で抽出し、有機物を合わ
せ、1NのHCL、2NのNaOH及びH₂Oで洗浄、最後にMgSO₄上
で脱水した。真空下に溶媒を除去して、橙色の油状物を
得、ヘキサン:EtOAc（40:60）を用いるシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーにかけて、油状物として
純粋な２−（５−メタンスルホニルアミノ−２−トリフ
ルオロメトキシフェニル）−1,3−ジオキソラン1.64gを
得た。

E.乾燥DMF10ml中の水素化ナトリウム（60％油状分散体,
0.19g,4.75mmol）懸濁液を、乾燥DMF20ml中のＤ部で得
た化合物（1.5g,4.58mmol）で処理し、25℃で30分間撹
拌した。ヨウ化メチル（0.28ml,4.5mmol）を加え、混合
物をさらに15時間撹拌した。水100mlで希釈した後、混
合物をEt₂O（３×100ml）で抽出し、合わせた有機物をM
gSO₄上で脱水、蒸発させて、橙色の油状物として２−
（５−Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−２
−トリフルオロメトキシフェニル）−1,3−ジオキソラ
ン1.63gを得た。

F.アセトン30ml中の上記Ｅ部で得たジオキソラン（1.63
g）を6NのHClを用い、72時間25℃で処理した。次いでア
セトンを蒸発させ、得られた溶液をEt₂Oで抽出、有機物
をH₂Oで洗浄、MgSO₄上で脱水、濃縮して、油状物を得
た。ヘキサン:EtOAc（65:35）を用いるシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーにかけて、油状物として
純粋な５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミ
ノ）−２−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド0.
63gを得た（42％）。¹H NMR（CDCl₃）δ2.9（s,3H）,3.
4（s,3H）,7.4（dd,1H）,7.8（dd,1H）,7.9（d,1H）,1
0.4（s,1H）。MS:m/e 297（p⁺）,218,162。

製造例５ ２−メトキシ−５−メタンスルホニルベンズアルデヒド コンデンサーを備えた丸底フラスコ中N₂下に、２−メ
トキシ−５−メチルチオベンズアルデヒド（0.89g,4.9m
mol）をEtOH0.6mlに加えた。これに、H₂O10.4ml中のモ
ノペルオキシフタル酸マグネシウム塩六水和物（2.41g,
4.9mmol）溶液を加え、混合物を95℃で18時間加熱し
た。次いでH₂O10mlを用いて反応を停止し、CH₂Cl₂（４
×10ml）で抽出し、合わせた有機物をMgSO₄上で脱水、
真空下に濃縮して、油状物0.34gを得た。EtOAc:ヘキサ
ン（2.98）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーにかけて、白色固体として純粋な標記化合
物0.36gを得た（融点:140−143℃）。¹H NMR（CDCl₃）
δ3.05（s,3H）,4.05（s,3H）,7.2（d,1H）,8.15（dd,1
H）,8.40（d,1H）,10.5（s,1H）。

実施例１ シス−３−（５−フルオロ−２−メチルチオベンジル）
アミノ−２−フェニルピペリジンジヒドロクロリド A.5−フルオロ−２−メチルチオベンズアルデヒド N₂下に、ジクロロメタン50ml中のｐ−フルオロチオア
ニソール8.81g（62mmol）溶液を撹拌、０℃に冷却し、
四塩化チタン（TiCl₄）15ml（136mmol）を用いて滴下処
理した。約30分間該温度で撹拌した後、赤色溶液をα，
α−ジクロロメチルメチルエーテル（Aldrich Chem,C
o.）6.73ml（74.4mmol）で処理し、０℃でさらに２時間
撹拌し、もう18時間撹拌しながら室温に温めた。反応混
合物を飽和水性重炭酸ナトリウム250mlとジクロロメタ
ン250mlの混合物中に注いだ後、水性層を50mlずつのジ
クロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせて、硫酸マ
グネシウム（MgSO₄）上で脱水した。溶媒を蒸発させて
固体を得、ヘキサンから再結晶化して標記化合物0.72g
を得た（融点:45−47℃）。質量分析（m/e,％）;172（1
7）,171（33）,170（100,M⁺）,155（49）,142（53）,12
7（28）。

B.シス−３−（５−フルオロ−２−メチルチオベンジ
ル）アミノ−６−オキソ−２−フェニルピペリジン 酢酸15ml中のシス−３−アミノ−６−オキソ−２−フ
ェニルピペリジン0.67g（3.52mmol）、上記のアルデヒ
ド0.72g（4.23mmol）及び３Åモレキュラーシーブ（Ald
rich）1gの混合物を25℃で約1.5時間撹拌し、次いでト
リアセトキシホウ水素化ナトリウム1.71g（8.1mmol）で
処理した。さらに18時間撹拌した後、混合物を濾過し、
濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。ジクロロメタン：
エタノール：濃水酸化アンモニウム（98:1:1）を用いる
シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、油状物と
して純粋生成物を得、放置して結晶化させて標記化合物
（0.51g,42％）を得た（融点:125−130℃）。質量分析
（m/e,％）:345（45,M⁺¹）,344（100M⁺）,210（92）,15
5（91）,106（99）。

C.シス−３−（５−フルオロ−２−メチルチオベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジンジヒドロクロリド 火炎乾燥フラスコ中で、テトラヒドロフラン5ml中の
上記化合物0.69g（2mmol）を、1.0Mのボラン−テトラヒ
ドロフラン複合体（Aldrich）3.0mlで処理し、１時間還
流させ、25℃で18時間撹拌した。2Nの塩酸（HCl）を用
いて粗混合物を酸性化した後、混合物をジクロロメタン
で抽出、2Nの水酸化ナトリウム（NaOH）を用いて水性層
を塩基性にした。最後にこのアルカリ層をジクロロメタ
ンで抽出し、脱水（MgSO₄）、濃縮して、油状物を得
た。放置して結晶化させて、オフホワイトの固体を得た
（融点:60−64℃）。この遊離塩基をジクロロメタンに
再溶解し、塩化水素（HCl）ガスで処理して、ジヒドロ
クロリド塩を形成し、メタノール：ジエチルエーテルか
ら再結晶化して、白色結晶性固体を得た（融点:270−27
3℃）。質量分析（m/e,％）:330（15,M⁺）,211（100）,
210（65）,155（98）。

C₁₉H₂₃FN₂S・0.5H₂Oの元素分析：計算値:C,55.34;H,
6.35;N,6.79;実測値:C,55.08;H,6.51;N,6.59。

実施例１のものと類似の手順を用いて実施例２〜実施
例８の標記化合物を調製した。

実施例２ シス−３−（２−メチルチオフェニル）メチルアミノ−
２−フェニルピペリジンジヒドロクロリド 融点:256−259℃（MeOH:Et₂O） MS（m/e,％）:312（M⁺）,193,192,175,160,137（10
0）。

C₁₉H₂₄N₂S・2HClの元素分析：計算値:C,59.21;H,6.8
0;N,7.27;実測値:C,59.08;H,6.92;N,7.18。

実施例３ シス−３−（５−tert−ブチル−２−メチルチオフェニ
ル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジンジヒドロク
ロリド 融点:237−240℃（MeOH:Et₂O） MS（m/e,％）:368（3,M⁺）,367,264,210,175,155。

C₂₃H₃₂N₂S・2HCl・0.5CH₂Cl₂の元素分析：計算値:C,5
9.65:H,7.44;N,6.79;実測値:C,59.37;H,7.38;N,6.12。

実施例４ シス−３−（５−クロロ−２−メチルチオフェニル）メ
チルアミノ−２−フェニルピペリジンジヒドロクロリド 融点:260−265℃（MeOH:Et₂O） MS（m/e,％）:348,346（M⁺）,227,18,171,120,106。

C₁₉H₂₃ClN₂S・2HClの元素分析：計算値:C,54.35;H,6.
00;N,6.67;実測値:C,54.04;H,6.08;N,6.66。

実施例５ シス−３−（２−tert−ブチルチオフェニル）メチルア
ミノ−２−フェニルピペリジンジヒドロクロリド 融点:243−245℃分解（MeOH:Et₂O） MS（m/e,％）:354（6,M⁺）,297,235,234,178,160,12
3,70（100）。

C₂₂H₃₀N₂S・2HClの元素分析：計算値:C,61.81;H,7.5
5;N,6.55;実測値:C,61.46;H,7.26;N,6.52。

実施例６ シス−３−（２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル
メチルアミノ−２−フェニルピペリジンジヒドロクロリ
ド 融点:245−249℃分解（MeOH:Et₂O） MS（m/e,％）:408（M⁺）,289,231,197（100）,165,14
6,120。

C₂₄H₂₅ClN₂S・2HCl・1/3H₂Oの元素分析：計算値:C,5
9.08;H,5.72;N,5.74;実測値:C,59.08;H,5.61;N,5.84。

実施例７ シス−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロチオ）
フェニル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジンジヒ
ドロクロリド 融点:257−259℃（MeOH:Et₂O） C₂₀H₂₃F₃N₂OS・2HCl・1/2H₂Oの元素分析：計算値:C,5
0.21;H,5.48;N,5.86;実測値:C,50.60;H,5.42;N,6.09。

実施例８ シス−３−（２−フェノキシフェニル）メチルアミノ−
２−フェニルピペリジンヒドロクロリド 融点:210−212℃（MeOH:Et₂O） MS（m/e,％）:358（M⁺）,239,198,183（100）,175,16
0,146。

C₂₄H₂₆N₂O・HCl・1/4H₂Oの元素分析：計算値:C,71.9
7;H,6.79;N,6.91;実測値:C,72.16;H,6.94;N,7.01。

実施例９ （＋）−（2S,3S）−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−
イソプロピル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジ
ル］アミノ−２−フェニルピペリジンジヒドロクロリド A.（＋）−（2S,3S）−３−アミノ−２−フェニルピペ
リジン ボトルに、10％パラジウム−炭9g、メタノール180m
l、エタノール275ml、濃塩酸6.5ml及び（2S,3S）−３−
（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリ
ジンのヒドロクロリド塩9gを入れた。混合物を水素（40
p.s.i.）下に一晩ふり混ぜ、その後で、該系に追加の触
媒9gを添加し、混合物を水素下に１日ふり混ぜた。混合
物を水（250ml）で希釈、ケイソウ土〔セライト（商
標）〕を通して濾過し、セライトを水で十分にリンスし
た。濾液を約600−700mlの容量に濃縮、水性濃水酸化ナ
トリウムを用いて塩基性にし、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム抽出物を脱水（硫酸ナトリウム）、濃
縮して、無色の油状物として標記化合物4.4gを得た。

〔α〕_D（HCl塩）＝＋62.8°（ｃ＝0.46,メタノール
（CH₃OH））。¹ H NMR（CDCl₃）δ1.68（m,4H）,2.72（m,1H）,2.94（b
rs,1H）,3.16（m,1H）,3.80（d,1H,J＝３）,7.24（m,5
H）。

C₁₁H₁₆N₂のHRMS:計算値:176.1310;実測値:176.1309。

C₁₁H₁₆N₂・2HCl・1/3H₂Oの元素分析：計算値:C,51.7
8;H,7.36;N,10.98;実測値:C,51.46;H,7.27;N,10.77。

B.（＋）−（2S,3S）−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ
−イソプロピル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジ
ル］アミノ−２−フェニルピペリジンジヒドロクロリド 窒素雰囲気下に、（＋）−（2S,3S）−３−アミノ−
２−フェニルピペリジン80mg（0.46mmol）、酢酸5ml及
び２−メトキシ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メタン
スルホニルアミノ）ベンズアルデヒド150mg（0.55mmo
l）を丸底フラスコに入れ、混合物を60分間撹拌した。
この系にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.21g
（1.0mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混
合物を濃縮、1Mの水性水酸化ナトリウムを用いて塩基性
化し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を
水で洗浄、1Mの水性塩酸で抽出した。塩酸抽出物を1Mの
水性水酸化ナトリウムで塩基性化し、塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン抽出物を脱水（硫酸ナトリウ
ム）、濃縮して、無色の油状物528mgを得た。油状物を
塩化メチレンに溶解し、該溶液に塩化水素で飽和したエ
ーテルを加えた。得られた白色固体を濾過して回収し、
イソプロパノール中、60℃で２時間撹拌した。濾過し
て、その塩酸塩として標記化合物128mgを得た。

融点:268−270℃。

¹H NMR（CDCl₃；遊離塩基）δ1.0（d,6H）,1.38−2.2
0（m,6H）,2.80（m,2H）,2.85（s,3H）,3.2（t,1H）,3.
35（d,1H）,3.50（s,3H）,3.70（d,1H）,3.90（d,1H）,
4.50（m,1H）,6.65（d,1H）,6.90（d,1H）,7.05（dd,1
H）,7.25（m,5H）。

質量分析:m/z 431（親）,312（100％）。

C₂₃H₃₃N₃O₃S・2HClの元素分析：計算値:C,54.75;H,6.
99;N,8.32;実測値:C,54.75;H,6.99;N,8.29。

適切なアルデヒド及び実施例9Bのものに類似の手順を
用い、（＋）−（2S,3S）−３−アミノ−２−フェニル
ピペリジン又はその対応ラセミ化合物のいずれかから実
施例10〜実施例37の標記化合物を調製した。

実施例10 （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−メチルメルカプ
トベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジンヒドロク
ロリド 融点:257−259℃（分解）。

¹H NMR（遊離塩基；CDCl₃）δ1.32（m,1H）,1.50（m,
1H）,1.82（m,1H）,2.04（m,1H）,2.30（s,3H）,2.72
（m,2H）,3.18（m,1H）,3.26（d,1H,J＝15）,3.36（s,3
H）,3.54（d,1H,J＝15）,3.80（d,1H,J＝３）,6.52（d,
1H,J＝10）,6.90（d,1H,J＝３）,7.04（dd,1H,J＝3,1
0）,7.2（m,5H）。

C₂₀H₂₆N₂OSのHRMS:計算値:342.1760;実測値:342.177
0。

C₂₀H₂₆N₂OS・2HCl・0.25H₂Oの元素分析：計算値:C,5
7.20;H,6.84;N,6.67;実測値:C,57.35;H,6.76;N,6.61。

実施例11 （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−メチルスルホキ
シベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジンヒドロク
ロリド 融点:209℃（分解）。

¹H NMR（遊離塩基；CDCl₃）δ1.40（m,1H）,1.56（m,
1H）,1.90（m,1H）,2.10（m,1H）,2.59,2.62（2S,3H）,
2.76（m,2H）,3.22（m,1H）,3.42（m,1H）,3.49,3.52
（2S,3H）,3.66（m,1H）,3.86（d,1H,J＝３）,6.76（m,
1H）,7.24（m,6H）,7.46（m,1H）。

C₂₀H₂₇N₂O₂S（Ｍ＋１）のHRMS:計算値:359.1787;実測
値:359.1763。

実施例12 （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−メチルスルホニ
ルベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジンヒドロク
ロリド 融点：＞260℃。

¹H NMR（遊離塩基；CDCl₃）δ1.40（m,1H）,1.58（m,
1H）,1.88（m,1H）,2.10（m,1H）,2.78（m,2H）,2.96
（s,3H）,3.24（m,1H）,3.38（d,1H,J＝15）,3.54（s,3
H）,3.66（d,1H,J＝15）,3.90（d,1H,J＝３）,6.74（d,
1H,J＝10）,7.26（m,5H）,7.58（d,1H,J＝３）,7.72
（d,1H,J＝10）。

C₂₀H₂₆N₂O₂SのHRMS:計算値:374.1658;実測値:374.162
2。

実施例13 （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−フェノキシベン
ジルアミノ）−２−フェニルピペリジンヒドロクロリド 融点：＞250℃。

¹H NMR（遊離塩基；CDCl₃）δ1.34（m,1H）,1.74（m,
2H）,2.06（m,1H）,2.76（m,2H）,3.22（m,1H）,3.32
（d,1H,J＝15）,3.44（s,3H）,3.60（d,1H,J＝15）,3.8
5（d,1H,J＝３）,6.60（d,1H,J＝９）,6.67（d,1H,J＝
３）,6.78（dd,1H,J＝6.9）,6.86（d,2H）,7.00（t,1H,
J＝６）,7.22（m,7H）。

C₂₅H₂₈N₂O₂のHRMS:計算値:388.2151;実測値:388.213
7。

実施例14 （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−Ｎ−メチルメタ
ンスルホニルアミノベンジルアミノ）−２−フェニルピ
ペリジンヒドロクロリド 融点:281−283℃。

¹H NMR（遊離塩基；CDCl₃）δ1.42（m,1H）,1.74（m,
2H）,2.12（m,1H）,2.78（m,5H）,3.20（s,3H）,3.24
（m,1H）,3.36（d,1H,J＝15）,3.52（s,3H）,3.64（d,1
H,J＝15）,3.89（d,1H,J＝３）,6.64（d,1H,J＝９）,6.
98（d,1H,J＝３）,7.14（dd,1H,J＝3,9）,7.26（m,5
H）。

C₂₁H₂₉N₃O₃SのHRMS:計算値:403.1992;実測値:403.192
3。

C₂₁H₂₉N₃O₃S・2HCl・1/3H₂Oの元素分析：計算値:C,5
2.28;H,6.61;N,8.71;実測値:C,52.09;H,6.63;N,8.68。

実施例15 シス−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−メチル−
Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル］アミノ）−２
−フェニルピペリジンジヒドロクロリド 融点:278−280℃，収率:39％。

C₂₃H₃₃N₃O₃S・2HClの元素分析：計算値:C,54.75;H,6.
99;N,8.32;実測値:C,54.83;H,7.16;N,8.16。

¹H NMR（遊離塩基；CDCl₃）δ1.10（dd,6H）,1.15−
2.1（m,6H）,2.65−2.90（ｍ＋s,5H）,3.05−3.25（ｍ
＋s,4H）,3.35（d,1H）,3.55（d,1H）,3.90（d,1H）,4.
30（m,1H）,6.65（d,1H）,6.95（d,1H）,7.05−7.4（m,
6H）。

実施例16 シス−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−イソプロピル−
Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル］アミノ−２−
フェニルピペリジンジヒドロクロリド 融点:268−270℃，収率:65％。

C₂₃H₃₃N₃O₃S・2HClの元素分析：計算値:C,54.75;H,6.
99;N,8.32;実測値:C,54.75;H,6.99;N,8.29。

¹H NMR（遊離塩基；CDCl₃）δ1.10（dd,6H）,1.45
（d,1H）,1.60（tt,1H）,1.7−1.95（m,3H）,2.12（d,1
H）,2.80（m,2H）,2.90（s,3H）,3.25（d,1H）,3.35
（d,1H）,3.50（s,3H）,3.70（d,1H）,3.90（d,1H）,4.
50（m,1H）,6.65（d,1H）,6.90（d,1H）,7.05（dd,1
H）,7.30（m,5H）。

実施例17 シス−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ト
リフルオロメタンスルホニルアミノ）ベンジル］アミノ
−２−フェニルピペリジンジヒドロクロリド 融点:245−250℃，収率:24％。

C₂₁H₂₆F₃N₃O₃S・2HClの元素分析：計算値:C,47.55;H,
5.32;N,7.92;実測値:C,47.55;H,5.32;N,7.86。

¹H NMR（遊離塩基；CDCl₃）δ1.50（d,1H）,1.60（t
t,1H）,1.8−200（m,3H）,2.15（d,1H）,2.85（m,2H）,
3.25（d,1H）,3.35（s,3H）,3.40（d,1H）,3.50（s,3
H）,3.65（d,1H）,3.90（d,1H）,6.65（d,1H）,6.98
（d,1H）,7.10（dd,1H）,7.25（m,5H）。

実施例18 シス−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−チアゾリジン−
S,S−ジオキシド）ベンジル］アミノ−２−フェニルピ
ペリジンジヒドロクロリド 融点:263−265℃，収率:36％。

C₂₂H₂₉N₃O₃S・2HClの元素分析：計算値:C,54.09;H,6.
40;N,8.60;実測値:C,53.87;H,6.43;N,8.45。

¹H NMR（遊離塩基；CDCl₃）δ1.40（d,1H）,1.60（t
t,1H）,1.75（m,2H）,1.90（m,1H）,2.15（d,1H）,2.50
（m,2H）,2.80（m,2H）,3.2−3.50（m,7H）,3.55−3.70
（m,3H）,3.90（d,1H）,6.65（d,1H）,6.95（d,1H）,7.
1−7.40（m,6H）。

実施例19 シス−３−［２−トリフルオロメトキシ−５−（N,N−
ビス（メタンスルホニル）アミノ）ベンジル］アミノ−
２−フェニルピペリジンジヒドロクロリド 融点:256−257℃，収率:29％。

C₂₁H₂₆F₃N₃O₅S₂・2HClの元素分析：計算値:C,42.43;
H,4.75;N,7.07;実測値:C,42.38;H,4.77;N,6.94。

¹H NMR（遊離塩基；CDCl₃）δ1.50（d,1H）,1.6−1.9
0（m,4H）,2.10（d,1H）,2.75−2.95（m,2H）,3.2−3.4
0（ｍ＋s,7H）,3.50（d,1H）,3.65（d,1H）,3.95（d,1
H）,7.15−7.45（m,8H）。

実施例20 シス−３−［２−メトキシ−５−（N,N−ジエチルアミ
ノスルホニル）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリ
ジンジヒドロクロリド 融点:267−269℃，収率:29％。

C₂₃H₃₃N₃O₃S₂・2HClの元素分析：計算値:C,54.75;H,
6.99;N,8.32;実測値:C,54.98;H,7.34;N,8.18。

¹H NMR（遊離塩基；CDCl₃）δ1.15（t,6H）,1.50（d,
1H）,1.6−2.00（m,4H）,2.10（d,1H）,2.80（m,2H）,
3.15（q,4H）,3.30（d,1H）,3.55（ｓ＋d,4H）,3.70
（d,1H）,3.95（d,1H）,6.70（d,1H）,7.30（m,5H）,7.
65（dd,1H）。

実施例21 シス−３−［２−トリフルオロメトキシ−５−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル］アミノ
−２−フェニルピペリジンジヒドロクロリド 融点:247−248℃，収率:43％。

C₂₁H₂₆F₃N₃O₃S₂・2HClの元素分析：計算値:C,47.55;
H,5.32;N,7.92;実測値:C,47.51;H,5.47;N,7.60。

¹H NMR（遊離塩基；CDCl₃）δ1.50（d,1H）,1.6−1.9
5（m,4H）,2.10（d,1H）,2.75（s,3H）,2.85（m,2H）,
3.15（s,3H）,3.30（d,1H）,3.50（d,1H）,3.65（d,1
H）,3.95（d,1H）,7.1−7.45（m,8H）。

実施例22 シス−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−メチル−
Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルアミノ）ベンジル］
アミノ−２−フェニルピペリジンジヒドロクロリド 融点:267−273℃，収率:7％。

C₂₃H₃₀F₃N₃O₃S₂・2HClの元素分析：計算値:C,49.46;
H,5.41;N,7.52;実測値:C,49.71;H,5.72;N,7.30。

¹H NMR（遊離塩基；CDCl₃）δ1.15（dd,6H）,1.4−1.
95（m,5H）,2.15（d,1H）,2.30（m,2H）,3.15−3.4（ｍ
＋s,5H）,3.55（d,1H）,3.90（d,1H）,4.35（m,1H）,6.
65（d,1H）,6.95（d,1H）,7.10（dd,1H）,7.30（m,5
H）。

実施例23 シス−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−
イソプロピルスルホニルアミノ）ベンジル］アミノ−２
−フェニルピペリジンジヒドロクロリド 融点:264−266℃，収率:22％。

C₂₃H₃₃N₃O₃S・2HClの元素分析：計算値:C,54.75;H,6.
99;N,8.32;実測値:C,54.91;H,7.04;N,8.23。

¹H NMR（遊離塩基；CDCl₃）δ1.35（d,6H）,1.45（d,
1H）,1.55−1.95（m,4H）,2.15（d,1H）,2.85（m,2H）,
3.25（ｍ＋s,5H）,3.35（d,1H）,3.50（m,3H）,3.65
（d,1H）,3.90（d,1H）,6.65（d,1H）,7.05（d,1H）,7.
15−7.35（m,6H）。

実施例24 シス−３−［２−シクロペンチルオキシ−５−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル］アミノ
−２−フェニルピペリジンジヒドロクロリド半水和物 融点:252−255℃，収率:37％。

C₂₅H₃₅N₃O₃S・2HCl・1/2H₂Oの元素分析：計算値:C,5
5.65;H,7.10;N,7.79;実測値:C,55.51;H,6.95;N,7.73。

¹H NMR（遊離塩基；CDCl₃）δ1.4−1.95（m,13H）,2.
10（d,1H）,2.7−2.90（ｍ＋s,5H）,3.20（s,3H）,3.25
（d,1H）,3.35（d,1H）,3.55（d,1H）,3.85（d,1H）,4.
55（m,1H）,6.65（d,1H）,6.95（d,1H）,7.10（dd,1
H）,7.25（m,5H）。

実施例25 シス−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）ベンジル］ア
ミノ−２−フェニルピペリジンジヒドロクロリド 融点:215−220℃，収率:42％。

C₂₇H₃₃N₃O₃S・2HClの元素分析：計算値:C,58.69;H,6.
38;N,7.60;実測値:C,58.46;H,6.30;N,7.41。

¹H NMR（遊離塩基；CDCl₃）δ1.30−2.04（m,7H）,2.
40（s,3H）,2.74（m,2H）,3.05（s,3H）,3.25（d,1H）,
3.40（s,3H）,3.52（d,1H）,3.80（d,1H）,6.52（d,1
H）,6.62（d,1H）,6.85（dd,1H）,7.10−7.42（m,9
H）。

実施例26 シス−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−メチル−
Ｎ−（４−メチルフェニルスルホニル）アミノ）ベンジ
ル］アミノ−２−フェニルピペリジンジヒドロクロリド 融点:215−219℃，収率:3.2％。

C₂₉H₃₇N₃O₃S・2HClの元素分析：計算値:C,59.99;H,6.
77;N,7.23;実測値:C,59.98;H,6.83;N,7.19。

¹H NMR（遊離塩基；CDCl₃）δ1.04（dd,6H）,1.30−
2.05（m,7H）,2.40（s,3H）,2.75（m,2H）,3.04（s,3
H）,3.24（d,1H）,3.44（d,1H）,3.80（d,1H）,4.26
（m,1H）,6.55（d,1H）,6.63（d,1H）,6.85（dd,1H）,
7.10−7.42（m,9H）。

実施例27 シス−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−イソプロ
ピル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル］アミノ
−２−フェニルピペリジンジヒドロクロリド 融点:243−246℃，収率:23％。

C₂₅H₃₇N₃O₃S・2HClの元素分析：計算値:C,56.38;H,7.
38;N,7.89;実測値:C,56.52;H,7.03;N,7.70。

¹H NMR（遊離塩基；CDCl₃）δ1.10−1.5（dd＋dd,12
H）,1.40−2.20（m,6H）,2.60（m,2H）,2.80（s,3H）,
3.30（m,1H）,3.35（d,1H）,3.65（d,1H）,3.80（d,1
H）,4.35（m,1H）,4.50（m,1H）,6.95（d,1H）,7.05（d
d,1H）,7.30（m,5H）。

実施例28 シス−３−［２−イソプロポキシ−５−（N,N−ジエチ
ルアミノスルホニル）ベンジル］アミノ−２−フェニル
ピペリジンジヒドロクロリド 融点:246−248℃，収率:98％。

C₂₅H₃₇N₃O₃S・2HClの元素分析：計算値:C,56.39;H,7.
38;N,7.89;実測値:C,56.29;H,7.29;N,7.82。

¹H NMR（遊離塩基；CDCl₃）δ1.11（m,12H）,1.37−
2.15（m,6H）,2.72−2.83（m,2H）,3.12−3.28（ｑ＋m,
5H）,3.33（d,1H）,3.60（d,1H）,3.85（d,J＝2.2Hz,1
H）,4.38（m,1H）,6.71（d,1H）,7.25（m,5H）,7.48
（d,1H）,7.57（dd,1H）。

実施例29 シス−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フ
ェニルメチルスルホニルアミノ）ベンジル］アミノ−２
−フェニルピペリジンジヒドロクロリド 融点:266−269℃，収率:23％。

C₂₇H₃₃N₃O₃S・2HClの元素分析：計算値:C,58.69;H,6.
39;N,7.60;実測値:C,58.70;H,6.54;N,7.41。

¹H NMR（遊離塩基；CDCl₃）δ1.40−2.30（m,6H）,2.
80（m,2H）,3.07（s,3H）,3.30（m,1H）,3.35（d,1H）,
3.50（s,3H）,3.65（d,1H）,3.90（d,1H）,4.20（s,2
H）,6.62（d,1H）,6.90（d,1H）,7.08（dd,1H）,7.20−
7.45（m,10H）。

実施例30 シス−３−［（2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−１−メ
タンスルホニル−６−インドリル）メチルアミノ］−２
−フェニルピペリジンジヒドロクロリド 融点:255−258℃，収率:27％。

C₂₂H₂₉N₃O₃S・2HClの元素分析：計算値:C,54.09;H,6.
40;N,8.60;実測値:C,54.10;H,6.21;N,8.52。

¹H NMR（遊離塩基；CDCl₃）δ1.35−2.20（m,7H）,2.
75（m,1H）,2.80（s,3H）,3.05（t,2H）,3.25（m,1H）,
3.35（d,1H）,3.40（s,3H）,3.60（d,1H）.3.95（m,3
H）,6.55（s,1H）,7.15（s,1H）,7.30（m,5H）。

実施例31 （1SR,2SR,3SR,4RS）−３−（２−メトキシ−５−（Ｎ
−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル）ア
ミノ−２−ベンズヒドリル−［2.2.1］−アザノルボル
ナンジヒドロクロリド１水和物 融点:196−200℃。

C₂₉H₃₅N₃O₃S・2HCl・H₂Oの元素分析：計算値:C,58.3
8;H,6.59;N,7.04;実測値:C,58.71;H,6.52;N,6.93。

¹H NMR（D₂O）δ1.85（m,1H）,2.35（m,1H）3.06（s,
3H）,3.27−3.63（ｍ＋ｓ＋s,10H）,3.85（d,1H）,3.96
（ｄ＋d,2H）,4.26（d,1H）,4.39（d,1H）,4.8（s,D
₂O）,5.16（m,1H）,6.97（d,1H）,7.21（d,1H）,7.31−
7.50（m,1H）。

実施例32 （1SR,2SR,3SR,4RS）−３−（２−イソプロポキシ−５
−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジ
ル）アミノ−２−ベンズヒドリル−［2.2.1］−アザノ
ルボルナンジヒドロクロリド１水和物 融点:182−183℃． C₃₁H₃₉N₃O₃S・2HCl・H₂Oの元素分析：計算値:C,53.5
4;H,5.58;N,6.46;実測値:C,53.36;H,5.71;N,6.40。

¹H NMR（D₂O）δ1.20（t,6H）,1.90（m,1H）,2.35
（m,1H）,3.06（s,3H）,3.26（s,3H）,3.29−3.47（m,4
H）,3.84（m,3H）,4.14（d,1H）,4.36（d,1H）,4.45
（m,1H）,4.80（s,D₂O）.5.08（m,1H）,6.96−7.04（m,
2H）,7.26−7.47（m,11H）。

実施例33 （1SR,2SR,3SR,4RS）−３−（２−メトキシ−５−（Ｎ
−メチル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルアミノ）
ベンジル）アミノ−２−ベンズヒドリル−［2.2.1］−
アザノルボルナンジヒドロクロリド 融点:186℃。

C₂₉H₃₂F₃N₃O₃SのHRMS:計算値:559.2116; 実測値:559.2197。

¹H NMR（D₂O）δ1.85（m,1H）,2.34（m,1H）,3.36−
3.55（ｍ＋s,10H）,3.72−3.85（ｄ＋d,4H）,4.14（d,1
H）,4.37（d,1H）,4.80（s,D₂O）,5.03（m,1H）,6.97
（d,1H）,7.24（d,1H）,7.32−7.53（m,11H）。

実施例34 （1SR,2SR,3SR,4RS）−３−（２−メトキシ−５−（Ｎ
−メチル−Ｎフェニルメタンスルホニルアミノ）ベンジ
ル）アミノ−２−ベンズヒドリル−［２−.2.1］−アザ
ノルボルナンジヒドロクロリド水和物 融点:178℃。

C₃₅H₃₉N₃O₃S・2HCl・1.5H₂Oの元素分析：計算値:C,5
8.76;H,7.00;N,6.63;実測値:C,59.15;H,6.60;N,6.40。

¹H NMR（D₂O）δ1.81（m,1H）,2.32（m,1H）,3.24−
3.37（m,8H）,3.51（m,3H）,3.68（m,2H）,3.79（d,1
H）,3.95（d,1H）,4.35（d,1H）,4.62（s,1H）,4.82
（ｓ＋m,1H）,4.97（m,1H）,6.69（d,1H）,6.85（d,1
H）,7.11（dd,1H）,7.37−7.50（m,15H）。

実施例35 （1SR,2SR,3SR,4RS）−３−（２−メトキシ−５−（Ｎ
−イソプロピル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジ
ル）アミノ−２−ベンズヒドリル−［2.2.1］−アザノ
ルボルナンジヒドロクロリド 融点:238℃（分解）。

C₃₁H₃₉N₃O₃S・2HClの元素分析：計算値:C,61.08;H,6.
49;N,6.74;実測値:C,61.38;H,6.81;N,6.93。

¹H NMR（D₂O）δ1.14（d,6H）,1.87（m,1H）,2.38
（m,1H）,3.18（m,3H）,3.34−3.61（ｍ＋s,7H）,3.89
（d,1H）,4.05（m,2H）,4.31−4.46（m,3H）,4.8（s,D₂
O）,5.19（m,1H）,7.01（d,1H）,7.20（d,1H）,7.34−
7.52（m,11H）。

実施例36 （1SR,2SR,3SR,4RS）−３−（２−メトキシ−５−（1,1
−ジオキソ−２−イソチアゾリジニル）ベンジル）アミ
ノ−２−ベンズヒドリル−［2.2.1］−アザノルボルナ
ンジヒドロクロリド 融点:206−207℃。

C₃₀H₃₅N₃O₃S・2HCl元素分析：計算値:C,60.09;H,6.3
9;N,7.01;実測値:C,59.77;H,6.15;N,6.94。

¹H NMR（D₂O）δ1.90（m,1H）,2.35（m,1H）,2.56
（m,2H）,3.33−3.62（ｍ＋s,10H）,3.77−3.83（m,4
H）,3.96（d,1H）,4.15（d,1H）,4.41（d,1H）,4.8（s,
D₂O）,5.10（m,1H）,7.00（d,1H）,7.13（d,1H）,7.32
−7.47（m,11H）。

実施例37 （1SR,2SR,3SR,4RS）−３−［（2,3−ジヒドロ−５−メ
トキシ−１−メタンスルホニル−６−インドリル）メチ
ルアミノ）ベンジル］−２−ベンズヒドリル−［2.2.
1］−アザノルボルナンジヒドロクロリド 融点:250℃。

C₃₀H₃₅N₃O₃S・2HClの元素分析：計算値:C,63.34;H,6.
38;N,6.33;実測値:C,63.48;H,6.15;N,6.32。

¹H NMR（D₂O）δ1.90（m,1H）,2.38（m,1H）,2.99
（s,3H）,3.20（t,2H）,3.33−3.55（ｍ＋s,8H）,3.86
（d,1H）,3.97−4.06（m,4H）,4.19（d,1H）,4.39（d,1
H）,4.82（s,D₂O）,5.13（m,1H）,6.96（s,1H）,7.12
（s,1H）,7.36−7.51（m,10H）。

実施例38 （2S,3S）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルチオフェ
ニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシク
ロ［2.2.1］オクタン−３−アミンメシラート A.（2S,3S）−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−３−アミン 活性炭上の20％水酸化パラジウム（0.2g）を用い、2.
5kg/cm²の水素で60時間、（2S,3S）−Ｎ−（２−メトキ
シフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン（4.13g,10mmo
l）をメタノール（MeOH）（40ml）/6N HCl（10ml）中で
水素化した。濾液を濃縮し、残渣を2NのNaOHとCH₂Cl₂に
分配した。有機層をMgSO₄上で脱水、濃縮して粗生成物
を得る、これをエタノール（EtOH）から再結晶化して、
純粋な標記化合物（2.80g,96％）を得た。

B.2−メトキシ−５−メチルチオベンズアルデヒド２
−（２−メトキシ−５−メチルチオフェニル）−1,3−
ジオキソラン（2.40g,10mmol）を1NのHCl（2ml）／アセ
トン（30ml）中で撹拌した。出発物質が見えなくなった
（約２時間）後で、溶液を濃縮した。残渣を塩化メチレ
ン（CH₂Cl₂）と飽和重炭酸ナトリウム（NaHCO₃）溶液に
分配した。有機層をH₂Oで洗浄し、MgSO₄上で脱水、蒸発
させて、アルデヒド（1.96g,100％）を得た。

C.（2S,3S）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルチオ
フェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビ
シクロ［2.2.2］オクタン−３−アミンメシラート CH₂Cl₂（40ml）中の２−メトキシ−５−メチルチオベ
ンズアルデヒド（765mg,4.2mmol）及び（2S,3S）−ジフ
ェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−
３−アミン（1170mg,4mmol）溶液に、トリアセトキシホ
ウ水素化ナトリウム（933mg,4.4mmol）を滴下した。混
合物をアミンが見えなくなるまで撹拌した。溶液を氷冷
飽和NaHCO₃溶液で慎重に中和した。有機層をH₂Oで洗浄
し、MgSO₄上で脱水、濃縮して、生成物（1.61g,88％）
を得た。該生成物のアセトン溶液に、１当量のメタンス
ルホン酸を添加した。次いで沈殿したメシラート塩を回
収した（1.51g,66％）。

融点:234℃。

IR（KBr）cm^-1:3400,2950,1630,1600,1490,1455,124
0,1210,1195,1060,785,750,710。

¹H NMR（CDCl₃）δ8.40（1H,br）,7.5−7.2（10H,
m）,7.17（1H,d,J＝8.4Hz）,6.69（1H,d,J＝8.4Hz）,6.
66（1H,br,s）,4.56（1H,d,J＝12.1Hz）,4.25（1H,m）,
3.70−3.35（5H,m）,3.55（3H,s）,3.30−3.3.15（2H,
m）,2.46（3H,s）,2.42（3H,s）,2.25（1H,m）,2.05（1
H,m）,2.00−1.60（3H,m）。

実施例39 （2S,3S）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルスルフィ
ニルフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミンヒドロクロ
リド 水（10ml）中の過ヨウ素酸ナトリウム（NaIO₄）（92m
g,0.432mmol）溶液に、MeOH（20ml）中の（2S,3S）−Ｎ
−（２−メトキシ−５−メチルチオフェニル）メチル−
２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オ
クタン−３−アミン（180mg,0.392mmol）溶液を加え
た。混合物を24時間撹拌した。沈殿物（NaIO₃）を濾過
した。濾液を濃縮し、残渣をH₂OとCH₂Cl₂（20ml）に分
配した。水層をCH₂Cl₂で２度抽出した。合わせたCH₂Cl₂
をMgSO₄上で脱水、濃縮して、スルホキシドを得、HCl−
エーテルを用いてHCl塩に転換した（収率:180mg,97
％）。

融点:183℃。

IR（KBr）cm^-1:3420,3190,1605,1495,1455,1260,102
0,755,710。

¹H NMR（CDCl₃＋DMSO）δ8.11（1H,br）,8.00（1H,b
r）,7.70（2H,m）,7.65（1H,m）,7.44−7.20（7H,m）,
6.92（1H,m）,6.48（1H,br）,5.49（1H,m）,4.45（1H,b
r）,4.20（2H,m）,3.95（1H,m）,3.16（1.5H,s）,3.12
（1.5H,s）,3.15（2H,m）,2.80（1.5H,s）,2.77（1.5H,
s）,2.85−2.50（5H,m）,2.15−1.85（2H,m）。

実施例40 （2S,3S）−Ｎ−（５−エチルチオ−２−メトキシフェ
ニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシク
ロ［2.2.2］オクタン−３−アミンヒドロクロリド 実施例38に記載の手順を用いて標記化合物を得たが、
２−メトキシ−５−メチルチオベンズアルデヒドの代わ
りに５−エチルチオ−２−メトキシベンズアルデヒドを
用いた。生成物の収率は76％であった。

融点:254℃。

IR（KBr）cm^-1:3450,3190,2950,1490,1455,1250,103
0,715。

¹H NMR（DMSO）δ:7.97（1H,br）,7.68（2H,m）,7.51
（2H,m）,7.50−6.85（9H,m）,5.46（2H,m）,4.25−3.3
0（4H,m）,3.44（3H,s）,3.16（2H,m）,2.89（2H,q,7.3
Hz）,2.65（1H,m）,3.30（1H,m）,2.15−1.80（4H,m）,
1.19（3H,t,7.3Hz）。

実施例41 （2S,3S）−Ｎ−（５−トリフルオロアセチルアミノ−
２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル
−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミンメ
シラート 実施例38に記載の手順を用いて標記化合物を得たが、
２−メトキシ−５−メチルチオベンズアルデヒドの代わ
りに５−トルフルオロアセチルアミノ−２−メトキシベ
ンズアルデヒドを用いた。生成物の収率は96％であっ
た。

融点:148℃。

IR（KBr）cm^-1:3430,3050,1610,1500,1200,1060,750,
710,565。

¹H NMR（CDCl₃）δ:9.50（1H,br）,7.80（1H,m）,7.5
−7.1（12H,m）,6.68（1H,d,J＝9.2Hz）,4.68（1H,m）,
4.49（1H,m）,3.80−3.50（2H,m）,3.52（3H,s）,3.50
−3.20（5H,m）,2.48（3H,s）,2.42（1H,m）,2.23（1H,
m）,1.99（2H,m）,1.71（1H,m）。

実施例42 （2S,3S）−Ｎ−（２−メトキシ−５−ジメチルアミノ
フェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビ
シクロ［2.2.2］オクタン−３−アミンメシラート 実施例38に記載の手順を用いて標記化合物を得たが、
２−メトキシ−５−メチルチオベンズアルデヒドの代わ
りに２−メトキシ−５−ジメチルアミノベンズアルデヒ
ドを用いた。生成物の収率は75％であった。

融点:240℃。

IR（KBr）cm^-1:3420,2960,1620,1510,1455,1240,121
0,11195,1060,785,750,710。

¹H NMR（CDCl₃）δ:8.37（1H,br）,7.45−7.20（10H,
m）,6.67（2H,m）,6.38（1H,m）,4.60（1H,m）,4.23（1
H,m）,3.30−3.70（5H,m）,3.49（3H,s）,3.10−3.35
（2H,m）,2.86（6H,s）,2.51（3H,s）,2.42（1H,m）,2.
26（1H,m）,2.15−1.50（3H,m）。

実施例43 （2S,3S）−Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシフェニ
ル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクタン−３−アミンメシラート CH₂Cl₂（20ml）／飽和NaHCO₃（20ml）中の（2S,3S）
−Ｎ−（５−トリフルオロアセチルアミノ−２−メトキ
シフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン（1.52g,3mmo
l）を８時間激しく撹拌した。CH₂Cl₂層を水で洗浄し、M
gSO₄上で脱水、濃縮して、標記化合物を得、HCl−エー
テルを用いてHCl塩に転換した（収率:1.35g,81％）。

融点:237℃。

IR（KBr）cm^-1:3430,2900,1625,1505,1455,1270,102
0,755,710。

¹H NMR（CDCl₃）δ：（遊離塩基）7.45−7.05（10H,
m）,6.55（1H,m）,6.47（1H,m）,5.79（1H,m）,4.50（1
H,d,12Hz）,3.70（1H,m）,3.52（3H,s）,3.50（1H,d,14
Hz）,3.28（1H,d,14Hz）,3.20（1H,m）,2.92（1H,m）,
2.79（2H,m）,2.61（1H,m）,2.04（1H,m）.1.91（1H,
m）,1.65（1H,m）,1.55（1H,m）,1.28（1H,m）。

実施例44 （2S,3S）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルスルホニ
ルフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミンメシラート 実施例38の標記化合物（遊離アミン）（1.20g,2.62mm
ol）をメタノール性HClで処理して、ヒドロクロリド塩
を得た。溶媒を蒸発させて、粗な（2S,3S）−Ｎ−（２
−メトキシ−５−メチルチオフェニル）メチル−２−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン
−３−アミンジヒロドクロリドを得た。

メタノール（25ml）中の（2S,3S）−Ｎ−（２−メト
キシ−５−メチルチオフェニル）メチル−２−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
アミンジヒドクロリド撹拌氷冷溶液に、水（25ml）中の
オキソン（2.41g）溶液を加えた。反応混合物を室温で
2.5時間撹拌した。反応混合物を、氷冷しながら、1NのN
aOH水溶液を用いてpH10−11に塩基性化し、CHCl₃（80ml
×４）で抽出した。合わせた有機層を塩水（80ml）で洗
浄し、脱水（MgSO₄）、真空下に濃縮して、粗な（2S,3
S）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルフェ
ニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシク
ロ［2.2.2］オクタン−３−アミン（白色セッケン状、
1.49g）を得た。残渣をクロロホルム−メタノール（20:
1−10:1）を用いるシリカゲル（60g）上のクロマトグラ
フィーにかけて精製し、白色無定形固体として（2S,3
S）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルフェ
ニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシク
ロ［2.2.2］オクタン−３−アミン（1.08g,79％）を得
た。

アセトン（10ml）中の（2S,3S）−Ｎ−（２−メトキ
シ−５−メチルスルホニルフェニル）メチル−２−ジフ
ェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−
３−アミン（400mg,0.82mmol）溶液に、メタンスルホン
酸（0.41mmol,39.2mg）を加えた。沈殿した白色固体を
濾過して標記化合物を得た（218mg,30.3％，第１の収穫
物）。

融点:240−241℃。

IR（KBr,遊離アミン）:3430,2940,1597,1493,1449,13
50,1306,1256,1186,1128,960,820,800,754,704cm^-1。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃,ppm）（遊離アミン）:7.77（1
H,dd,J＝2.6.8.4Hz）,7.50（1H,d,J＝2.6Hz）,7.37−7.
03（10H,m）,6.81（1H、d,J＝8.4Hz）,4.47（1H,d,J＝1
2.1Hz）,3.71（1H,dd,J＝7.7,12.1Hz）,3.62（3H,s）,
3.61（1H,d,J＝13.6Hz）,3.21（1H,d,J＝13.6Hz）,3.28
−3.10（1H,m）,3.01（3H,s）,2.94（1H,dd,J＝4.4,7.7
Hz）,2.83−7.74（2H,m）,2.63（1H,br.t,J＝11.7Hz）,
2.10−2.03（1H,m）,1.95−1.45（3H,m）,1.35−1.20
（1H,m）。

C₂₉H₃₄N₂O₂S・CH₃SO₃H・2H₂Oの元素分析：計算値:C,5
7.86;H,6.80,N,4.50;実測値:C,57.93;H,6.97;N,4.34。

実施例45 シス−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（５−アミノ
−２−メトキシフェニル）メチル）−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクタン−３−アミン Dean−Starkトラップ、コンデンサー及びN₂入口を備
えた50ml丸底フラスコに、２−メトキシ−５−ニトロベ
ンズアルデヒド430mg（2.38mmol）、シス−２−（ジフ
ェニルメチル）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン
−３−アミン578mg（1.98mmol、ショウノウスルホン酸4
mg及びトルエン10mlを加えた。反応物を、水を除去しな
がら14時間還流させ、次いで冷却、蒸発させた。残渣を
テトラヒドフラン10mlに溶解、テトラヒドロフラン中の
2.0Mボラン／硫化メチル溶液5ml（10mmol）で処理し、
３日間還流させた。次いで反応物を冷却、蒸発させて、
エタノール10mlに排出し、炭酸ナトリウム1g及びフッ化
セシウム1gで処理し、２日間還流させた。反応物を冷
却、水と塩化メチレンに分配し、有機層を分離し、塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水、蒸発させた。残渣
を、溶離剤としてアセトニトリル／水／酢酸を用いるシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、生成物画分を
単離して無定形固体を得、イソプロパノールから結晶化
して標記化合物347mg（41％）を得た（融点:164−169
℃）。

¹H NMR（δ，CDCl₃）:1.23（m,1H）,1.49（m,1H）,1.
60（m,1H）,1.90（m,1H）,2.03（m,1H）,2.60（m,2H）,
2.75（m,2H）,2.89（m,1H）,3.20（m,1H）,3.39（ABq,J
_AB＝16,Δν＝62.2H）,3.51（s,3H）,3.66（d,d,J＝8,1
2,1H）,4.49（d,J＝12,1H）,5.78（m,1H）,6.4−6.6及
び7.0及び7.4（m,13H）。

¹³C NMR（δ，CDCl₃）:20.1.24.8,25.6,42.1,45.9,4
9.3,53.7,54.3,56.0、61.8,111.5,114.0,116.6,125.9,1
26.3,127.6,128.4,129.0,129.1,139.7,143.6,145.7,15
0.6。

IR（cm^-1,KBr）:1620及び1580。

MS（％）:428（親＋1,1）,291（22）,260（100）,136
（54）,106（23）。

C₂₈H₃₃N₃Oの元素分析：計算値:C,78.65;H,7.78;N,9.8
3;実測値:C,78.73;H,7.87;N,9.71。 実施例９に記載の
ものと類似の手順を用いて実施例46〜実施例58の標記化
合物を調製した。

実施例46 （５−イソプロピルスルホニル−２−メトキシベンジ
ル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミンジ
ヒドロクロリド 収率:17％、融点:278−280℃（分解）。

MS（％）:m/e 402（M⁺）,398,283,275。

¹H NMR（CDCl₃，遊離塩基）δ1.25（dd,6H）,1.35−
2.2（m,6H）,2.8（m,2H）,3.15（m,1H）,3.25（d,1H）,
3.35（d,1H）,3.5（s,3H）,3.65（d,1H）,3.9（d,1H）,
6.75（d,1H）,7.25（m,5H）,7.55（s,1H）,7.65（dd,1
H）。

C₂₂H₃₀N₂O₃S・2HClの元素分析：計算値:C,55.57;H,6.
78;N,5.89;実測値:C,55.24;H,6.54;N,5.87。

実施例47 Ｎ−シクロぺンチル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−
フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニ
ル］メタンスルホンアミドジヒドロクロリド半水和物 収率:30％、融点:249−252℃ FABMS:m/e 458（M⁺¹,100％）,282（10）,160（55
％）。

¹H NMR（CDCl₃，遊離塩基）δ1.25−1.65（m,8H）,1.
75−2.05（m,5H）,2.15（d,1H）,2.8（m,2H）,2.9（s,3
H）,3.25（d,1H）,3.35（d,1H）,3.5（s,3H）,3.7（d,1
H）,3.9（d,1H）,4.45（m,1H）,6.65（d,1H）,6.9（d,1
H）,7.05（dd,1H）,7.25（m,5H）。

C₂₅H₃₅N₃O₃S・2HCl・1/2H₂Oの元素分析：計算値:C,5
5.65;H,7.10;N,7.79;実測値:C,55.69;H,6.55;N,7.78。

実施例48 Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−［４−メトキシ−３−
（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フ
ェニル］メタンスルホンアミドジヒドロクロリド水和物 収率:21％、融点:255−256℃（分解）。

FABMS:m/e（M⁺¹）,408。

¹H NMR（CDCl₃，遊離塩基）δ0.9−2.2（m,1H）,2.7
−2.9（m,5H）,3.2−3.5（m,5H）,3.5（s,3H）,3.6（d,
1H）,3.7（d,1H）,3.9（d,1H）,6.7（d,1H）,7.0（d,1
H）,7.3（dd,1H）,7.4（m,5H）． C₂₇H₃₉N₃O₃S・2HCl・3/4H₂Oの元素分析：計算値:C,5
6.68;H,7.49;N,7.34;実測値:C,56.63;H,7.11;N,7.59。

実施例49 （５−メトキシ−２−メチル−１−メチルスルホニル−
2,3−ジヒドロ−1H−インドル−６−イルメチル）−
（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミンジヒドロ
クロリド 収率:16％、融点:257−259℃。

FABMS:m/e（M⁺¹,10％）,254（100％）。

¹H NMR（CDCl₃，遊離塩基）δ1.45（dd,3H）,1.65
（t,1H）,1.8−2.2（m,4H）,2.6（m,1H）,2.75（d,3
H）,2.85（m,1H）,3.3（m,1H）,3.4（d,3H）,3.45（m,1
H）,3.65（m,1H）,3.9（d,1H）,4.4（m,1H）,6.55（d,1
H）,7.15（d,1H）,7.25（m,5H）。

C₂₃H₃₁N₃O₃S・2HClの元素分析：計算値:C,54.97;H,6.
22;N,8.36;実測値:C,54.76;H,6.45;N,8.20。

実施例50 １−［５−メトキシ−６−（２−フェニルピペリジン−
３−イルアミノメチル）−2,3−ジヒドロインル−１−
イル］ヘプタン−１−オンジヒドロクロリド半水和物 収率:7％、融点:170−172℃。

FABMS:m/e 450（M⁺¹,100％）,274,160。

¹H NMR（CDCl₃，遊離塩基）δ0.9（t,3H）,1.25−1.4
5（m,6H）,1.5−1.8（m,3H）,1.85−2.25（m,4H）,2.4
（t,2H）,2.8（m,2H）,3.15（t,2H）,3.25（m,1H）,3.3
（s,3H）,3.35（d,1H）,3.7（d,1H）,3.9（d,1H）,4.05
（t,2H）,6.5（s,1H）,7.25（m,5H）,8.0（s,1H）。

C₂₈H₃₉N₃O₂・2HCl・1/2H₂Oの元素分析：計算値:C,63.
27;H,7.96;N,7.90;実測値:C,63.33;H,8.51;N,8.19。

実施例51 2,4−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メト
キシ−３−（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ
メチル）フェニル］メチルアミドジヒドロクロリド半水
和物 収率:24％、融点:260−264℃。

¹H NMR（CDCl₃，遊離塩基）δ1.3−2.0（m,5H）,2.05
（d,1H）,2.15（s,3H）,2.7（s,3H）,2.8（m,2H）,3.15
（s,3H）,3.25（d,1H）,3.35（d,1H）,3.45（s,3H）,3.
6（d,1H）,3.85（d,1H）,6.55（d,1H）,6.8（d,1H）,6.
95（dd,1H）,7.25（m,5H）。

C₂₅H₃₂N₄O₃・2HCl・1/2H₂Oの元素分析：計算値:C,51.
54;H,6.06;N,9.62;実測値:C,51.31;H,5.79;N,9.76。

実施例52 Ｎ−（4,5−ジメチルチアゾル−２−イル）−Ｎ−［４
−メトキシ−３−（２−フェニルピペリジン−３−イル
アミノメチル）フェニル］メタンスルホンアミドジヒド
ロクロリド半水和物 収率:40％、融点:247−249℃。

FABMS:m/e 501（M⁺¹）,421,381,247（100％）。

¹H NMR（CDCl₃，遊離塩基）δ1.4（d,1H）,1.6（t,1
H）,1.75（m,2H）,1.9（m,1H）,2.15（d,1H）,2.3（m,6
H）,2.85（m,2H）,3.25（d,1H）,3.35（ｄ＋s,4H）,3.5
5（s,3H）,3.7（d,1H）,3.9（d,1H）,6.7（d,1H）,7.15
（d,1H）,7.25（m,6H）。

C₂₅H₃₂N₄O₃S₂・2HCl・1/2H₂Oの元素分析：計算値:C,5
1.54;H,6.06;N,9.62;実測値:C,51.87;H,5.81;N,9.55。

実施例53 ｛５−［（4,5−ジメチルチアゾル−２−イル）メチル
アミノ］−２−メトキシベンジル｝−（２−フェニルピ
ペリジン−３−イル）アミントリヒドロクロリド水和物 収率:26％、融点:220−225℃。

MS:m/e 501（M⁺,16％）,317（45％）,262（100％）。

¹H NMR（CDCl₃，遊離塩基）δ1.5（m,1H）,1.6（m,1
H）,1.9（m,1H）,2.1（s,3H）,2.2（s,3H）,2.8（m,2
H）,3.2（m,1H）,3.3（s,3H）,3.4（d,1H）,3.5（s,3
H）,3.6（d,1H）,3.9（d,1H）,6.4（d,1H）,6.9（d,1
H）,7.1（q,1H）,7.4（m,5H）。

C₂₅H₃₂N₄OS・HCl・3/2H₂Oの元素分析：計算値:C,52.4
0;H,6.68;N,9.78;実測値:C,52.12;H,6.64;N,9.55。

実施例54 ｛５−［（4,5−ジメチルチアゾル−２−イルアミノ）
−２−メトキシベジル｝−（２−フェニルピペリジン−
３−イル）アミントリヒドロクロリド 収率:28％、融点:272−275℃。

MS:m/e 422（M⁺,40％）,303（54％）,248（100％）。

¹H NMR（CDCl₃，遊離塩基）δ1.35−2.15（m,7H）,2.
18（s,3H）,2.23（s,3H）,2.8（m,2H）,3.28（d,1H）,
3.4（d,1H）,3.5（s,3H）,3.65（d,1H）,3.9（d,1H）,
6.65（d,1H）,6.75（d,1H）,7.15（dd,1H）、7.3（m,5
H）。

C₂₄H₃₀N₄OS・3HClの元素分析：計算値:C,54.19;H,6.2
5;N,10.53;実測値:C,53.91;H,6.39;N,10.27。

実施例55 ｛（４−メトキシ−３−（２−フェニルピペリジン−３
−イルアミノメチル）フェニル］−メチルスルファモイ
ル｝−酢酸エチルエステル 収率:48％、融点:245−248℃。

MS:m/e 475（M⁺,5％）,356,175,150（100％）。

¹H NMR（CDCl₃，遊離塩基）δ1.3（t,3H）1.35−2.15
（m,6H）,2.8（m,2H）,3.3（d,1H）,3.35（s,3H）,3.4
（d,1H）,3.5（s,3H）,3.65（d,1H）,3.9（d,3H）,4.3
（q,2H）,6.7（d,1H）,7.15（d,1H）,7.35（m,6H）。

実施例56 ２−ヒドロキシエタンスルホン酸［４−メトキシ−３−
（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フ
ェニル］メチルアミドヒドロクロリド 収率:4％、融点:255−260℃（分解）。

MS:m/e（433,M⁺）314（85％）,258（100％）。

¹H NMR（CDCl₃，遊離塩基）δ2.55（bs,4H）,2.75
（t,1H）,2.85（m,1H）,3.15（t,2H）,3.2（s,3H）,3.3
5（d,1H）,3.5（s,3H）,3.65（d,1H）,3.9（d,1H）,3.9
5（t,2H）,6.65（d,1H）,7.1−7.4（m,7H）。

C₂₂H₃₁N₃O₄S・HClの元素分析：計算値:C,52.17;H,6.5
7;N,8.29;実測値:C,51.89;H,6.27;N,7.95。

実施例57 Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）−Ｎ−［４−メトキシ
−３−（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチ
ル）フェニル］−メタンスルホンアミドジヒドロクロリ
ド水和物 収率:13％、融点:240−243℃（分解）。

MS:m/e 548（M⁺¹,8％）428（30％）,159（100％）。

¹H NMR（CDCl₃，遊離塩基）δ1.35−2.15（m,6H）,2.
65（m,1H）,2.8（t,1H）,2.85（s,3H）,3.25（d,1H）,
3.35（d,1H）,3.5（s,3H）,3.65（d,1H）,3.9（d,1H）,
4.65（q,2H）,6.6（d,1H）,6.9（d,1H）,7.0（dd,1H）,
7.15（dd,1H）,7.2−7.4（m,7H）。

C₂₇H₃₁Cl₂N₃O₃S・2HCl・2/3H₂Oの元素分析：計算値:
C,51.19;H,5.46;N,6.63;実測値:C,51.17;H,5.33;N,6.4
8。

実施例58 4,5−ジメチルチアゾール−２−スルホン酸メチル−
［３−（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチ
ル）−４−トリフルオロメトキシフェニル］アミドトリ
ヒドロクロリド水和物 収率:12％，融点:239−240℃（分解）。

MS:m/e 555（M⁺¹）,380。

¹H NMR（CDCl₃，遊離塩基）δ1.5（m,1H）,1.7（m,1
H）,1.9（m,4H）,2.1（m,1H）,2.2（s,3H）,2.7（s,3
H）,2.8（m,2H）,3.2（s,3H）,3.3（m,1H）,3.5（q,2
H）,3.9（d,1H）,7.0（m,3H）,7.2（m,5H）。

C₂₅H₂₉F₃N₄O₃S₂・3HCl・H₂Oの元素分析：計算値:C,4
4.09;H,4.88;N,8.23;実測値:C,4.36;H,4.95;N,8.51。

実施例38Cのもの類似の手順を用い、２−メトキシ−
５−メチルチオベンズアルデヒドの代わりに適切なアル
デヒドを出発物質として、実施例59〜実施例62の標記化
合物を調製した。

実施例59 （2S,3S）−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルアミノ］−２−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタンジヒド
ロクロリド 融点:232−234℃（AcOEt）。

IR（KBr）:3430,3055,3020,1648,1500,1386,1244,709
cm^-1。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃，遊離アミン）:7.36−7.07
（m,10H）,6.95（dd,J＝8.6,2.6Hz,1H）,6.71（d,J＝8.
6Hz,1H）,6.37（d,J＝2.6Hz,1H）,4.49（d,J＝12.1Hz,1
H）,3.78−3.71（m,1H）,3.65−3.60（m,1H）,3.63（s,
3H）,3.28−3.23（m,2H）,3.20（s,3H）,2.93（dd,J＝
7.7,4.4Hz,1H）,2.81（m,2H）,2.68（m,1H）,2.04（m,1
H）,1.82（s,3H）,1.95−1.29（m,5H）。

実施例60 （2S,3S）−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−
Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）ベンジルアミノ）ベ
ンジルアミノ］−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタンジヒドロクロリド ¹H NMR（270MHz,CDCl₃,ppm）（遊離アミン）:7.38−
7.04（m,10H）,7.01（dd,J＝2.6,8.8Hz,1H）,6.69（d,J
＝8.8Hz,1H）,6.42（br.s,1H）,4.48（d,J＝12.1Hz,1
H）,3.77−3.55（m,2H）,3.61（s,3H）,3.44−3.15（m,
2H）,3.28（m,3H）,2.89（dd,J＝4.0,7.7Hz,1H）,2.86
−2.60（m,3H）,2.05−1.82（m,2H）,1.75−1.40（m,2
H）,1.38−1.20（m,1H）。

IR（KBr,cm^-1）（遊離アミン）:3360,1699,1598,149
9,1465,1451,1248,1203,1150,1112,1071、1038,817,75
4,703。

実施例61 （2S,3S）−３−［５−（Ｎ−イソプロピル）−Ｎ−メ
チルスルホニルアミノ）−２−メトキシベンジルアミ
ノ］−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.
2］オクタンジヒドロクロリド 融点:178−179℃。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃,ppm）（遊離アミン）:7.34−
7.03（m,10H）,7.07（dd,J＝2.6,8.8Hz,1H）,6.82（d,J
＝2.6Hz,1H）,6.68（d,J−8.8Hz,1H）,4.53（sep,J＝6.
6Hz,1H）,4.49（d,J＝12.1Hz,1H）,3.76−3.63（m,1
H）,3.62（d,J＝13.6Hz,1H）,3.53（m,3H）,3.30−3.13
（m,1H）,3.23（d,J＝13.6Hz,1H）,2.97−2.86（m,1
H）,2.93（m,3H）,2.84−2.58（m,3H）,2.11−2.02（m,
1H）,2.00−1.40（m,4H）,1.38−1.20（m,1H）,1.15（d
d,J＝2.6,6.6Hz,6H）。

IR（KBr,cm^-1）（遊離アミン）:3340,1603,1495,146
2,1450,1366,1332,1232,1181,1154,1130、1107,1032,98
2,961,815,801,755,703。

実施例62 （2S,3S）−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−
Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ベンジルアミノ］−２−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
ンモノメタンスルホナート 融点:197−203℃（IPA−Hex）。

IR（KBr）:3430,2945,1500,1340,1218,1166,1039,746
cm^-1。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃，遊離アミン）:7.35−7.07
（m,11H）,6.82（d,J＝2.6,1H）,6.68（d,J＝8.8Hz,1
H）,4.49（d,J＝12.1Hz,1H）,3.76−3.67（m,1H）,3.61
−3.53（m,1H）,3.54（s,3H）,3.26（s,3H）,3.26−3.1
8（m,2H）,2.93（dd,J＝7.7.4.0Hz,1H）,2.83（s,3H）,
2.82−2.77（m,2H）,2.65（m,1H）,2.06（m,1H）,1.91
−1.55（m,4H）,1.34−1.23（m,1H）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 487/08 Ｃ０７Ｄ 487/08 // Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/435 31/435 31/445 31/445 (72)発明者 ロウ，ジヨン・エイ・ザ・サード アメリカ合衆国、コネチカツト・06378、 ストニントン、コーブサイド・レーン・ 28 (72)発明者 中根 正己 愛知県名古屋市昭和区川名本町６―28 (72)発明者 オニール，ブライアン・テイー アメリカ合衆国、コネチカツト・06498、 ウエストブルツク、エセツクス・ロー ド・1526 (72)発明者 ローゼン，テリー・アール アメリカ合衆国、コネチカツト・06333、 イースト・ライム、グラツシー・ヒル・ ロード・245 (72)発明者 佐竹 邦夫 愛知県半田市白山町４―58 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 207/14 C07D 211/56 C07D 401/12 C07D 417/12 C07D 453/02 C07D 487/08 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（2S,3S）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メ
   チルスルホニルフェニル）メチル−２−ジフェニルメチ
   ル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミ
   ン。
2. 【請求項２】（2S,3S）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メ
   チルチオフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１
   −アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン。
3. 【請求項３】（2S,3S）−Ｎ−（２−メトキシ−５−ジ
   メチルアミノフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル
   −１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン。
4. 【請求項４】（2S,3S）−Ｎ−（５−トリフルオロアセ
   チルアミノ−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフ
   ェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−
   ３−アミン。
5. 【請求項５】（2S,3S）−３−［２−メトキシ−５−
   （Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルアミノ］
   −２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］
   オクタン； （2S,3S）−Ｎ−（５−エチルチオ−２−メトキシフェ
   ニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシク
   ロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−エチルスルフィニル−２−メト
   キシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−ア
   ザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−エチルスルホニル−２−メトキ
   シフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザ
   ビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−イソプロピルチオ−２−メトキ
   シフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザ
   ビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−イソプロピルスルフィニル−２
   −メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−
   １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−イソプロピルスルホニル−２−
   メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１
   −アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−ジエチルアミノ−２−メトキシ
   フェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビ
   シクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−
   Ｎ−メタンスルホニルアミノ）フェニル］メチル−２−
   ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
   ン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−［５−（Ｎ−イソプロピルスルホニル
   −Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシフェニル］メチル
   −２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］
   オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−［５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メタ
   ンスルホニルアミノ）−２−メトキシフェニル］メチル
   −２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］
   オクタン−３−アミン； （2S,3S）−Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシフェニ
   ル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
   ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−３−（２−メトキシ−５−（Ｎ
   −メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル）ア
   ミノ−２−ベンズヒドリル−［2.2.1］アザノルボルナ
   ン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−３−（２−イソプロポキシ−５
   −（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニル−アミノ）ベン
   ジル）アミノ−２−ベンズヒドリル−［2.2.1］アザノ
   ルボルナン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−３−（２−メトキシ−５−（Ｎ
   −メチル−Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルアミノ）
   ベンジル）アミノ−２−ベンズヒドリル−［2.2.1］ア
   ザノルボルナン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−３−（２−メトキシ−５−（Ｎ
   −メチル−Ｎ−フェニルメタンスルホニルアミノ）ベン
   ジル）アミノ−２−ベンズヒドリル−［2.2.1］アザノ
   ルボルナン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−３−（２−メトキシ−５−（Ｎ
   −イソプロピル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジ
   ル）アミノ−２−ベンズヒドリル−［2.2.1］アザノル
   ボルナン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−３−（２−メトキシ−５−（1,1
   −ジオキソ−２−イソチアゾリジニル）ベンジル）アミ
   ノ−２−ベンズヒドリル−［2.2.1］−アザノルボルナ
   ン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−３−［（2,3−ジヒドロ−５−メ
   トキシ−１−メタンスルホニル−６−インドリル）メチ
   ルアミノ］−２−ベンズヒドリル−［2.2.1］−アザノ
   ルボルナン； シス−３−（２−メチルチオベンジル）アミノ−２−フ
   ェニルピペリジン； シス−３−（５−クロロ−２−メチルチオベンジル）ア
   ミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−（５−フルオロ−２−メチルチオベンジル）
   アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−（５−tert−ブチル−２−メチルチオベンジ
   ル）アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−（２−tert−ブチルチオベンジル）アミノ−
   ２−フェニルピペリジン； シス−３−（２−メチルスルホニルベンジル）アミノ−
   ２−フェニルピペリジン； シス−３−（２−メトキシ−５−メチルチオベンジル）
   アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチルチオ
   ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベ
   ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルベン
   ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−メトキシ−５−（N,N−ジエチルアミ
   ノスルホニル）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリ
   ジン； シス−３−［２−イソプロポキシ−５−（N,N−ジエチ
   ルアミノスルホニル）ベンジル］アミノ−２−フェニル
   ピペリジン； シス−３−（２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジ
   ル）アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−（２−フェニルオキシベンジルアミノ）−２
   −フェニルピペリジン； シス−３−（２−メトキシ−５−フェニルオキシベンジ
   ルアミノ）−２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メ
   タンスルホニルアミノ）ベンジル］アミノ−２−フェニ
   ルピペリジン； シス−３−［２−トリフルオロメトキシ−５−（Ｎ−メ
   チル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル］アミノ
   −２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−メチル−
   Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル］アミノ−２−
   フェニルピペリジン； シス−３−［２−シクロペンチルオキシ−５−（Ｎ−メ
   チル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル］アミノ
   −２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−イソプロピル−
   Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル］アミノ−２−
   フェニルピペリジン； シス−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−イソプロ
   ピル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル］アミノ
   −２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−シクロペンチル
   −Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル］アミノ−２
   −フェニルピペリジン； シス−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ト
   リフルオロメタンスルホニルアミノ）ベンジル］アミノ
   −２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−メチル−
   Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルアミノ）ベンジル］
   アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イ
   ソプロピルスルホニルアミノ）ベンジル］アミノ−２−
   フェニルピペリジン； シス−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−
   （４−メチルフェニルスルホニル）アミノ）ベンジル］
   アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−イソプロポキシ−５−（Ｎ−メチル−
   Ｎ−（４−メチルフェニルスルホニル）アミノ）ベンジ
   ル］アミノ−２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フ
   ェニルメチルスルホニルアミノ）ベンジル］アミノ−２
   −フェニルピペリジン； シス−３−［２−トリフルオロメトキシ−５−（N,N−
   ビス（メタンスルホニル）アミノ）ベンジル］アミノ−
   ２−フェニルピペリジン； シス−３−［２−メトキシ−５−（1,1−ジオキソ−２
   −イソチアゾリジニル）ベンジル］アミノ−２−フェニ
   ルピペリジン； シス−３−［（2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−１−メ
   タンスルホニル−６−インドリル）メチルアミノ］−２
   −フェニルピペリジン； シス−３−［（2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−２−メ
   チル−１−メタンスルホニル−６−インドリル）メチル
   アミノ］−２−フェニルピペリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ベンズヒドリル−４−（２−ヒ
   ドロキシエチル）−３−（２−メトキシ−５−メチルチ
   オベンジル）アミノピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ベンズヒドリル−４−（２−ヒ
   ドロキシエチル）−３−（２−メトキシ−５−（Ｎ−メ
   チル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ベンジル）アミノ
   ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ベンズヒドリル−４−（２−ヒ
   ドロキシエチル）−３−（２−メトキシ−５−（Ｎ−チ
   アゾリジン−S,S−ジオキシド）ベンジル）アミノピロ
   リジン；及び シス−３−（２−エチルチオフェニル）メチルアミノ−
   ２−フェニルピペリジン からなる群から選択される化合物。