JP2677382B2 - ロイコトリエン拮抗剤 - Google Patents

ロイコトリエン拮抗剤

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はロイコトリエン拮抗剤に関する。
発明の背景 「アナフィラキシーの遅反応性物質」（SRS−Ａ）は、
抗原攻撃に際し、主として肥満細胞および好塩基球から
放出される高気管支収縮能を持つ物質であることが示さ
れている。SRS−Ａはヒト喘息における主たる伝達物質
として提案されてきた。肺組織に対するその顕著な効果
に加えて、SRS−Ａはまた皮膚における浸透性の変性を
引き起こし、急性皮膚アレルギー性反応に関与しうると
されている。さらに、SRS−Ａ心室収縮の抑制およびヒ
スタミンの心血管作用の増強に効果のあることが示され
ている。
自然界で生じるロイコトリエンの発見およびそのSRS
−Ａに対する関係は、SRS−Ａおよび他のアラキドネー
ト代謝産物についての興味を増大させている。マウス、
ラット、モルモットおよびヒト由来のSRS−Ａは、いず
れも次に示す構造式のロイコトリエン−C4（LTC4）、ロ
イコトリエン−D4（LTD4）およびロイコトリエン−E
4（LTE4）の混合物として特徴付けられている。
LTD4R11＝Cys−Gly LTE4R11＝Cys ロイコトリエンはリポキシゲナーゼ経路を介するアラ
キドン酸代謝から形成される一群のエイコサノイドであ
る。これらの脂質誘導体は、LTA4に起源を有し、（１）
スルフィドペプチド側鎖を有するもの（LTC4およびLT
D4、LTE4）および（２）非ペプチド性のもの（LTB4）の
２つの型がある。ロイコトリエンは、種々の炎症および
虚血性疾患の病原論に大いに関与する可能性を有してい
る一群の天然物質からなる。ロイコトリエンの病理生理
学的役割が、最近、盛んに研究されている。
レファー，エイ・エム、バイオケミカル・ファーマコ
ロジー（Lefer,A.M.、Biochemical Pharmacology）、3
5、２、123〜127（1986）に総括されているように、ペ
プチドおよび非ペプチド性ロイコトリエンは共に微少循
環作用を発揮し、ほとんどの型の血管床における毛血管
内皮膜を横ぎる液体の漏洩を促進する。LTB4は強力な走
化性作用を有し、運動清掃細胞の内皮膜に対する漸増お
よび付着に関与する。LTC4、LTD4およびLTE4は、種々の
型の筋肉を刺激する。LTC4およびLTD4は強力な気管支収
縮剤であり、血管平滑筋の有効な興奮剤である。この血
管収縮作用は、肺、冠、脳、腎および腸間膜血管系で起
こることが証明されている。
ロイコトリエンは多くの肺疾患に関係している。ロイ
コトリエンはヒトにおける強力な気管支収縮剤であるこ
とが知られている。LTC4およびLTD4は強力、かつ選択的
末梢気道作用剤であり、ヒスタミンよりも活性であるこ
とが証明されている［ドラゼン，ジェイ・エムら、プロ
シーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・サイ
エンス・ユー・エス・エイ（Drazen,J.M.et al.,Proc.N
at′l.Acad.Sci.USA）、77、７、4354〜4358（1980）参
照］。LTC4およびLTD4は、in vitroにおいてヒト気道か
らの粘液の放出を増加させることが証明されている［マ
ロム，ゼットら、アメリカン・レビュー・オブ・レスピ
レイトリー・ディシーズ（Marom,Z et al.、Am.Rev.Res
pir.Dis.）126、449〜451（1982）参照］。本発明のロ
イコトリエン拮抗剤は、アレルギー性または非アレルギ
ー性気管支喘息または肺アナフィラキシーの治療に有用
である。
嚢胞性線維症、慢性気管支炎および気管支拡張症の患
者における痰中の病理生理学的影響を生じうるレベルの
ロイコトリエンの存在は、ザクレツキーら（Zakrzewski
et al.）より示されている［ザクレツキー，ジェイ・
ティーら、プロスタグランジンズ（Zakrzewski,J.T.et
al.、Prostaglandins）、28、５、641（1984）参照］。
これらの疾患の治療がロイコトリエン拮抗剤についての
さらに可能性のある有用性を構成する。
ロイコトリエンは、特異的抗原でのin vivo攻撃を受
けたアレルギー性患者の鼻分泌物中で同定されている。
ロイコトリエンの放出は、典型的アレルギー徴候および
症候と相関している［クレチコス，ピー・エスら、ニュ
ー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Cr
eticos,P.S.et al.、New England J.of Med.）、310、2
5、1626〜1629（1984）］。これは、アレルギー性鼻炎
がロイコトリエン拮抗剤に関してもう一の有用な分野で
あることを提案している。
成人呼吸困難症候群の動物モデルにおけるロイコトリ
エンの役割ならびに個々のロイコトリエン拮抗剤の特異
性および選択制が、スナッパーらによって研究された
［スナッパー，ジェイ・アールら、アプストラクツ・オ
ブ・インターナショナル・コンファレンス・オン・プロ
スタグランジンズ・アンド・リレイティッド・コンパウ
ンズ（Snapper,J.R.et al.、Abstracts of Int′l Con
f.on Prostaglandins and Related Comp.）、フローレ
ンス、イタリア、495頁（1986年６月）参照。］高濃度
のLTD4は成人呼吸困難症候群の患者の肺浮腫液において
示された［マタイ，エムら、ジャーナル・オブ・クリニ
カル・イムノロジー（Matthay,M.et al.、J.Clin.Immun
ol.），４、479〜483（1984）参照］。心肺バイパス後
の肺浮腫患者の浮腫液において著しく高いロイコトリエ
ン濃度が示された［スワードロウ，ビイ・エヌら、アネ
ステシア・アンド・アナルゲシア（Swedlow,B.N.et a
l.、Anesth.Analg.）、65、306〜308（1986）参照］。L
TCおよびLTDはまた、直接全身性動脈低血圧作用を有
し、血管収縮を引き起こし、血管透過性を増加させると
が示されている［ドラゼンら、前掲参照］。これは、ロ
イコトリエン拮抗剤がまた、成人呼吸困難症候群、肺浮
腫および高血圧の分野でも有用なことを示している。
ロイコトリエンはまた、目、皮膚、心臓血管、腎、外
傷、炎症、癌および他の分野における種々の非肺疾患に
直接または間接的に関与している。
さらに、ロイコトリエンがアレルギー性反応の伝達物
質であるという証拠は、結膜刺激テスト後の被験者の涙
ならびにアレルギー皮膚病および結粘膜のアレルゲン攻
撃後の皮膚水疱液中でのロイコトリエンの同定によって
提供される［ビスガード，エイチら、アレルギー（Bisg
aard,H.et al.、Allergy）、40、417〜423（1985）参
照］。ロイコトリエン免疫反応性がブドウ膜炎のある、
またはないヒト患者の水性体液中に関与することも証明
された。ロイコトリエンの濃度は、これらの伝達物質が
組織応答に有用に関与するという期待ができるほど十分
に高濃度であった［パーカー，ジェイ・エイら、アーカ
イブス・オブ・オプタルモロジー（Parker,J.A.et a
l.、Arch Ophthalmol）、104、722〜724（1986）参
照］。乾癬の皮膚は高濃度のロイコトリエンを有してい
ることも示されている［フォード−ハッチンソン、ジャ
ーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イム
ノロジー（Ford−Hutchinson、J.Allergy Clin.Immuno
l.）、74、437〜440（1984）参照］。ヒト皮膚における
合成ロイコトリエンの皮内注射による局所作用は、ソー
ターら（Soter et al.）によって示されている［ソータ
ーら、ジャーナル・オブ・インベスティゲーション・ダ
ーマトロジィー（Soter et al.J.Clin Invest Dermato
l）、80、115〜119（1983）参照］。浮腫形成および好
中球浸潤を伴う皮膚疾患拡張が誘発された。ロイコトリ
エン合成阻害剤またはロイコトリエン拮抗剤はまた、ア
レルギー結膜炎、ブトウ膜炎、アレルギー性皮膚炎また
は乾癬のような目または皮膚病の治療に有用でありう
る。
ロイコトリエン拮抗剤に関するもう１つの利用分野
は、心血管疾患の治療にある。ペプチドロイコトリエン
は強力な冠動脈血管収縮剤であるので、それらは、不整
脈、伝導ブロックおよび心臓機能低下を包含する種々の
心臓疾患に関係する。合成ロイコトリエンは、それらの
作用が収縮力および冠動脈流の減少からなる強力な心筋
抑制剤であることが示されている。LTC4およびLTD4の心
臓作用は、特定のロイコトリエン拮抗剤により拮抗され
ることが判明しており、すなわち、心筋抑制および心臓
アナフィラキシーの分野におけるロイコトリエン拮抗剤
の有用性が示唆されている［バーク，ジェイ・エイら、
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクス
ペリメンタル・セラピューティクス（Burke,J.A.et a
l.、J.Pharmacology and Experimental Therapeutic
s）、221、１、235〜241（1982）参照］。
LTC4およびLTD4は、エンドキシンショックにおけるラ
ットの体液中に測定されるが、血液から胆汁中に迅速に
除去される。すなわち、ロイコトリエンは、虚血および
ショック時に形成される。ロイコトリエン生合成の特定
の抑制剤は、ロイコトリエン濃度を減少させ、したがっ
て、外傷性ショック、エンドキシンショックおよび急性
心筋虚血の顕在化を減少させる。ロイコトリエン受容体
拮抗剤はまた、エンドトキシンショックの顕在化を減少
させ、かつ、梗塞の大きさの拡張を減少させることが判
明している。ペプチドロイコトリエンの投与により、有
意な虚血またはショックを生じることが判明している
［レファー，エイ・エム、バイオケミカル・ファーマコ
ロジー（Lefer,A.M.、Biochemical Phamacology）、3
5、２、123〜127（1986）参照］。したがって、ロイコ
トリエン拮抗剤に関するもう一つの利用分野は、心筋虚
血、急性心筋梗塞、虚血性心筋の救助、アンギナ、心臓
不整脈、ショックおよびアテローム性動脈硬化症の治療
に有用でありうる。
ロイコトリエン拮抗剤は、腎臓虚血または腎臓機能不
全の分野においてもまた有用でありうる。バッドら（Ba
dr et al.）は、LTC4が平均動脈圧を有意に上昇させ、
かつ、心臓出力および腎臓血流を有意に減少させるとい
うこと、および、そのような作用は、特定のロイコトリ
エン拮抗剤によって破壊できるということを見出した
［バッド，ケイ・エフら、サーキュレーション・リサー
チ（Badr,K.F.et al.、Circulation Research）、54、
５、492〜499（1984）参照］。ロイコトリエンはまた、
エンドトキシン誘発腎臓機能不全においてある役割を有
することが示されており、ロイコトリエンの該効果は、
腎臓損傷のこのモデルにおいて選択的に拮抗作用した
［バッド，ケイ・エフら、キドニー・インターナショナ
ル（Badr,K.F.et,al.、Kidney International）、30、4
74〜480（1986）参照］。LTD4は、ロイコトリエン拮抗
剤で処理することによって予防される局所腎糸球体収縮
作用を生じることが判明している［バッド，ケイ・エフ
ら、キドニー・インターナショナル、29、１、328（198
6）参照］。LTC4は、培地中のラット腎糸球体メサンギ
ウム細胞を収縮させ、その結果、腎糸球体反応を生じさ
せ、表面領域の濾過作用を減じることが判明されている
［ダン，エム・ジェイら（Dunn,M.J.et al.）、キドニ
ー・インターナショナル、27、256（1985）参照］。し
たがって、ロイコトリエン拮抗剤に関するもう１つの利
用分野は、糸球体腎炎の治療にありうる。
ロイコトリエンはまた、移植拒絶の分野においても指
摘されている。ロイコトリエン受容体拮抗剤の存在下、
心臓および腎臓同種移植片生存の増加が、フェーグら、
（Foegh et al.）によって報告されている［フェーグ，
エム・エルら、アドバンセス・イン・プロスタグランジ
ン、トロンボキサンおよびロイコトリエン・リサーチ
（Foegh et al.、Advances in Prostaglandin,Thrombox
ane and Leukotriene Research）、13、209〜217（198
5）参照］。ラット腎臓同種移植片の拒絶は、LTC4の量
を増加させることが判明している［コフマン，テイ・エ
ムら（Coffman,T.M.et al.）、キドニー・インターナシ
ョナル、29、１、332（1986）参照］。
ロイコトリエン拮抗剤に関するさらにもう１つの利用
分野は、組織外傷、火傷または骨折を治療することにあ
る。システイニルロイコトリエンの産生における有意な
増加が、組織浮腫ならびに循環および呼吸機能不全を誘
発するのに充分な物理的または熱的外傷後に見られた
［ゼンツリンガー，シーら、サイエンス（Denzlinger,
C,et al.、Science）、230、330〜332（1985）参照］。
ロイコトリエンはまた、急性炎症作用においてある役
割を有していることが判明した。LTC4およびLTD4は血管
口径および透過性に強力な影響を有し、LTB4は内皮への
白血球の付着を増加させる。小動脈の収縮、血漿漏洩お
よび白血球付着は急性炎症反応における初期の事象に酷
似している［ダーレン，エス・イーら（Dahlen,S.E.et
al.）、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカ
デミー・サイエンス・ユー・エス・エイ、78、６、3887
〜3891（1981）参照］。ロイコトリエンおよび他の肥満
細胞依存性化合物の局所ホスホメタシスおよび炎症にお
ける介在もまた、ルイスら（Lewis et al.）によって研
究された［ルイス，アール・エイら、ネイチャー（Lewi
s,R.A.et al.、Nature）、293、103〜108（1981）参
照］。したがって、ロイコトリエン拮抗剤は、リウマチ
様関節炎および痛風を含む炎症疾患の治療に有用であり
うる。
システイニルロイコトリエンはまた、腸肝循環を受け
ることが証明され、したがって、炎症性肝疾患の分野に
おいても指摘されている［デンズリンガー，シーら、プ
ロスタグランジンズ・ロイコトリエンズ・アンド・メデ
ィスン（Denzlinger,C.et al.、Prostaglandins Leukot
rienes and Medicine）、21、321〜322（1986）参
照］。ロイコトリエンはまた、炎症性腸疾患の炎症の重
要な伝達物質でもありうる［ペスカー，ビー・エムら、
エージェンツ・アンド・アクションズ（Peskar,B.M et
al.、Agents and Actions）、18、381〜383（1986）参
照］。すなわち、ロイコトリエン拮抗剤は、炎症性肝お
よび腸疾患の治療において有用でありうる。
ロイコトリエンはヒト単球によるIL−１生産を調整す
ることが証明されている［ローラ−プレスチンスキー，
エムら、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Rola−Ples
zczynski,M.et al.、J.of Immun.）、135、６、3958〜3
961（1985）参照］。これは、ロイコトリエン拮抗剤が
炎症および免疫反応における単球のIL−１介在機能にお
いて、ある役割を果たしうることを示唆している。
LTA4は、発癌性腫瘍に含まれる因子であることが証明
されており、急性免疫防御反応と発癌の間のリンクであ
ると考えられている。したがって、ロイコトリエン拮抗
剤は、おそらく、ある種の発癌性腫瘍の治療に有用であ
りうる［ウィシュニュースキー，ジイ・ジイら、アンチ
カンサー・リサーチ（Wischnewsky,G.G.et al.、Antica
ncer Res.）、５、６、639（1985）参照］。
ロイコトリエンは、胃細胞破壊および胃潰瘍に関与し
ている。強力な血管収縮および血流静止による損傷は、
LTC4濃度の増加と相関している。ロイコトリエン作用の
機能的拮抗は、粘膜損傷の治療において別法となりうる
［ドレイリング，ケイ・ダブリューら、ブリティッシュ
・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Dreyling,K.
W.et al.、British J.Pharmacology）、88、236P（198
6）、およびペスカー，ビイ・エムら（Peskar,B.M.et a
l.）、プロスタグランジンズ、31、２、283〜293（198
6）参照］。ロイコトリエン拮抗剤は、ラットにおける
ストレス誘発胃潰瘍に対して防御を与えることが証明さ
れている［オグレ，シー・ダブリューら、アイ・アール
・シー・エス・メディカル・サイエンス（Ogle,C.S.et
al.、IRCS Med.Sci.）、14、114〜115（1986）参照］。
ロイコトリエンが伝達物質として示されているため、
ロイコトリエン拮抗剤が有用性を有しうる他の分野に
は、早産防止［クレイトン，ジェイ・ケイら、プロシー
ディングス・オプ・ザ・ビィ・ピー・エス（Clayton,J.
K.et al.、Proceedings of the BPS、573P 1984年12月1
7〜19日参照］；片頭痛の治療［ガッザニガ，ピィ・ピ
ィら、アブストラクツ・インターナショナル・コンファ
レンス・オン・プロスタグランジンズ・アンド・リレイ
テッド・コンパウンド（Gazzaniga,P.P.et al.、Abstra
cts Int'l Conf.on Prostaglandins and Related Com
p.）、121、フローレンス、イタリア、（1986年６月）
参照］；および胆石の治療［ドーティ，ジェイ・イー
ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・サージェリィー
（Doty,J.E.et al.、Amer.J.of Surgery）、145、54〜6
1（1983）およびマロム，ゼットら、アメリカン・レビ
ュー・オブ・レスピレイトリー・ディシーズ（Marom,Z.
et al.、Amer.Rev.Respir.Dis.）、126、449〜451（198
2）参照］が包含される。
終末器官、例えば、気道平滑筋にて、LTC4、LTD4およ
びLTE4または他の薬理学的に活性な伝達物質の作用を拮
抗することにより、本発明の化合物および医薬組成物
は、ロイコトリエンが鍵となる因子であるヒトまたは動
物を包含する患者の疾患治療に有用である。
発明の要約 本発明の化合物は、構造式（Ｉ）： ［式中、ｑは０、１または2; R1は（Ｌ）ａ−（CH2）ｂ−（Ｔ）ｃ−B;aは０または
1;bは３ないし14;cは０または1;LおよびＴは独立して硫
黄、酸素またはCH2（ただし、ｑが１または２の場合、
ＬおよびＴは硫黄ではない）；およびＢは、炭素数１〜
４のアルキル、エチニル、トリフルオロメチル、イソプ
ロペニル、フラニル、チエニル、シクロヘキシルまたは
所望により、臭素、塩素、CF3、炭素数１〜４のアルコ
キシ、炭素数１〜４のアルキル、メチルチオまたはトリ
フルオロメチルチオでモノ置換されていてもよいフェニ
ル； R2およびＡは独立して、水素、CF3、炭素数１〜４の
アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、OH、NO2またはNH2から選択される基；ま
たは R1およびＡは水素、かつR2は（Ｌ）ａ−（CH2）ｂ−
（Ｔ）ｃ−B;a、ｂ、ｃ、Ｌ、ＴおよびＢは前記と同
じ； ＹはCOR3または（CXH）ｎ（CH2）ｐ−Ｚ、R3はOH、NH
2、アリールオキシまたは炭素数１〜６のアルコキシ;n
は０または1;pは０、１または2;Xは水素、OH、炭素数１
〜４のアルコキシまたはフッ素；およびＺはCOR3または
テトラゾリル；および Ｒは ｍは０〜６、ｍが０でない場合、R4およびR5は独立して
いずれかの位置にて水素または炭素数１〜４のアルキ
ル;Wはテトラゾール、チアゾール、トリアゾール、チオ
フェン、フラン、オキサゾール、チアジアゾール、ピロ
ールまたはピラゾールから選択される５員ヘテロアリー
ル環であり、各基は非置換または１〜３個の で置換されていてよく;R4およびR5は前記と同じ;jは０
〜６およびＶは水素、炭素数１〜４のアルキル、COR3,S
O3H、SO2H、SO2NH2、COCH2OH、CHOHCH2OHまたはテトラ
ゾリル;R3は前記と同じ］で示される化合物または医薬
上許容される塩で表される。
さらに本発明は式（Ｉ）の化合物のエステルまたはジ
エステル誘導体に関する。
本発明は、あらゆる立体異性体、ラセミ体またはその
混合物を包含する。例えば、Ｗは1,2,3−トリアゾー
ル、1,3,4−トリアゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,
3,4−チアジアゾールおよび他の可能な立体異性体であ
りうる。
本発明はさらに、医薬担体または希釈剤および非毒性
量の式（Ｉ）の化合物からなる医薬組成物に関する。か
かる組成物は、ロイコトリエン作用を抑制し、ロイコト
リエンが要因である疾患の治療に有用である。
本発明はさらに、医薬担体または希釈剤ならびに非毒
性量の式（Ｉ）の化合物およびヒスタミンH1−受容体拮
抗剤からなる医薬組成物に関する。かかる組成物は、抗
原誘発呼吸性アナフィラキシーを抑制するのに有用であ
る。
本発明はさらに、ロイコトリエンの作用を抑制する方
法に関する。本発明はまた、有効量の前記医薬組成物を
投与することからなる抗原誘発呼吸性アナフィラキシー
を抑制する方法に関する。
発明の詳説 本発明の化合物は、一般構造式（Ｉ）： ［式中、ｑは０、１または2; R1は（Ｌ）ａ−（CH2）ｂ−（Ｔ）ｃ−B;aは０または
1;bは３ないし14;cは０または1;LおよびＴは独立して酸
素、硫黄またはCH2（ただし、ｑが１または２の場合、
ＬおよびＴは硫黄ではない）；およびＢは、炭素数１〜
４のアルキル、エチニル、トリフルオロメチル、イソプ
ロペニル、フラニル、チエニル、シクロヘキシルまたは
所望により、臭素、塩素、CF3、炭素数１〜４のアルコ
キシ、炭素数１〜４のアルキル、メチルチオまたはトリ
フルオロメチルチオでモノ置換されていてもよいフェニ
ル； R2およびＡは独立して、水素、CF3、炭素数１〜４の
アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、OH、NO2またはNH2から選択される基；ま
たは R1およびＡは水素、かつR2は（Ｌ）ａ−（CH2）ｂ−
（Ｔ）ｃ−B;a、ｂ、ｃ、Ｌ、ＴおよびＢは前記と同
じ； ＹはCOR3または（CXH）ｎ（CH2）ｐ−Z;R3はOH、N
H2、アリールオキシまたは炭素数１〜６のアルコキシ;n
は０または1;pは０、１または2;Xは水素、OH、炭素数１
〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたはフッ
素；およびＺはCOR3またはテトラゾリル； Ｒは ｍは０〜６、ｍが０でない場合、R4およびR5は独立して
いずれかの位置にて水素または炭素数１〜４のアルキ
ル;Wはテトラゾール、チアゾール、トリアゾール、チオ
フェン、フラン、オキサゾール、チアジアゾール、ピロ
ール、イミダゾールまたはピラゾールから選択される５
員ヘテロアリール環であり、各基は非置換または１〜３
個の で置換されていてよく;R4およびR5は前記と同じ;jは０
〜6;およびＶは水素、炭素数１〜４のアルキル、COR3、
SO3H、SO2H、SO2NH2、COCH2OH、CHOHCH2OHまたはテトラ
ゾリル;R3は前記と同じ］ で示される化合物または医薬上許容される塩で示され
る。
本発明は、あらゆる立体異性体、ラセミ体またはその
混合物を包含する。例えば、Ｗは1,2,3−トリアゾー
ル、1,3,4−トリアゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,
3,4−チアジアゾールおよび他の可能な立体異性体であ
りうる。
本発明の化合物はさらに、式（Ｉ）の化合物のエステ
ルまたはジエステル誘導体を包含する。
これらの化合物の下位群は、ＹがCO2Hである構造式
（Ｉ）で示される化合物である。この下位群の具体的構
成化合物は、以下の化合物： （１）２−（２−ドデシルフェニル）−２−［（１−カ
ルボキシメチル−５−テトラゾリル］チオ］酢酸； （２）２−（２−ドデシルフェニル）−２−［［１−
（３−カルボキシプロピル）−５−テトラゾリル］チ
オ］酢酸； （３）２−（２−ドデシルフェニル）−２−［（１−ス
ルホメチル−５−テトラゾリル］チオ］酢酸； （４）２−（２−ドデシルフェニル）−２−［（１−メ
チル−５−テトラゾリル］チオ］酢酸； （５）２−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル）
−２−［［１−（３−カルボキシプロピル）−５−テト
ラゾリル］チオ］酢酸； （６）２−［２−（テトラゾール−５−イル）エチルチ
オ］−２−（２−ドデシルフェニル）酢酸；および （７）２−（２−ドデシルフェニル）−２−（５−カル
ボキシ−４−メチル−２−チアゾリルチオ）酢酸で示さ
れる。
これらの化合物の第２の下位群は、ＹがCH2COOHであ
る構造式（Ｉ）で示される化合物である。この下位群は
具体的構成化合物は、以下の化合物； （１）３（２−ドデシルフェニル）−３−［［１−（３
−カルボキシプロピル）−５−テトラゾリル］プロパン
酸； （２）３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
−３−［（１−（カルボキシメチル−５−テトラゾリ
ル）チオ］プロパン酸；および （３）３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
−３−［［１−（３−カルボキシプロピル）−５−テト
ラゾリル）チオ］プロパン酸で示される。
これらの化合物はの第３の下位群は、ＹがCH（OH）CO
OHである構造式（Ｉ）で示される化合物である。
この下位群の具体的構成化合物は、以下の化合物： （１）３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
−３−［［１−（３−カルボキシプロピル）−５−テト
ラゾリル］チオ］−２−ヒドロキシプロパン酸；および （２）３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
−３−［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）
チオ］−２−ヒドロキシプロパン酸で示される。
いくつかの式（Ｉ）の化合物は、１または２個の不斉
中心を有する。これにより各化合物について２または４
個の立体異性体が可能となる。本発明はかかるすべての
立体異性体、ラセミ体またはその混合物を包含する。本
発明の化合物は、その構造に依存し、当業者に周知な操
作に従って公知な医薬上許容される塩基と塩を形成しう
る。かかる医薬上許容される塩基は、アンモニア、アル
ギニン、有機アミン類、アルカリ土類およびアルカリ金
属塩基のごとき無機および有機塩基を包含する。式
（Ｉ）のジ酸化合物のジカリウム、マグネシウム、ジア
ンモニウムおよびジナトリウム塩が、特に有用である。
ＹがCH2Hである式（Ｉ）の化合物は、次の構造式（I
I）： ［式中、Ａ、R1およびR2は前記と同じ］ で示されるアルデヒド前駆体から適宜調製する。式（I
I）の化合物を、ヨウ化亜鉛の存在下、不活性溶媒中、
低温にてシアン化トリメチルシリルで処理し、トリメチ
ルシリル保護シアノヒドリンを形成する。これを、メタ
ノール中、塩化水素気体で処理し、２−ヒドロキシ酢酸
メチル誘導体を得、それを塩化チオニルで２−クロロ酢
酸に変える。ついでこの有用な中間体を、選択した適当
なチオールと反応させ、エステル保護基を除去した後、
式（Ｉ）の所望生成物を得る。
ＹがCH（Ｘ）CO2H、Ｘが水素、炭素数１〜４のアルキ
ルまたは炭素数１〜４のアルコキシである式（Ｉ）の化
合物は、式（II）の適当なアルデヒドおよびエステル化
したブロモ酢酸、都合よくはプロモ酢酸ｔ−ブチルを、
不活性溶媒中、低温にて、塩化ジエチルアルミニウム、
亜鉛末および触媒量の臭化第１銅の混合物と反応させ、
エステル化した３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を
得、それをトリフルオロ酢酸中、置換チオールと直接反
応させて調製する。別法として、テトラヒドロフラン
中、トリメチルボレートおよび亜鉛の混合物を用い、３
−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を製造してもよい。前
記アルデヒド（II）との反応において、エステル化した
２−ブロモプロピオン酸を用いることによって、ＹがCH
（CH3）CO2Hである式（Ｉ）の化合物が得られる。
別法として、ＹがCH（Ｘ）CO2H、Ｘが水素、炭素数１
〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたはフッ
素である式（Ｉ）の化合物は、次の構造式（IV）： ［式中、Ａ、R1およびR2は前記と同じ、R10はｔ−ブチ
ルまたは炭素数１〜４のアルキルのような通常のエステ
ル保護基、およびR11は水素、炭素数１〜４のアルキ
ル、炭素数１〜４のアルコキシまたはフッ素を意味す
る］ で示されるプロピオン酸前駆体から製造する。式（IV）
の化合物を、ナトリウムメトキシドのようなアルカリ金
属アルコキシドおよび適当なチオールとの混合物を反応
させ、エステル保護基を除去した後、式（Ｉ）の所望生
成物を得る。
式（IV）のプロピオン酸前駆体は、アルカリ（トリフ
ェニルホスホルアニリデン）アセテートとの反応のよう
な一般操作により対応する式（II）のアルデヒドから製
造するか、または該アルデヒドを３−ヒドロキシプロピ
オン酸誘導体に変換し、つづいて脱離反応を行い二重結
合を形成することによって製造する。加えて、該プロピ
オン酸前駆体は、トリエチルアミンで処理することによ
って３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸誘導体か
ら得られる。
ＹがCH（OH）（CH2）pCO2Hである式（Ｉ）の化合物
は、構造式（Ｖ）： ［式中、Ａ、R1およびR2は前記と同じ、ｐは０、１また
は２およびR12はｔ−ブチルまたはメチルもしくはエチ
ルのような炭素数１〜４のアルキルのような通常のエス
テル保護基を意味する］ で示されるエポキシド前駆体から製造する。式（Ｖ）の
化合物を、不活性溶媒中、トリエチルアミンおよび選択
した適当なチオールと反応させ、エステル保護基を除去
した後、式（Ｉ）の所望生成物を得る。
ｐが２である式（Ｖ）のエポキシド前駆体は、式（I
V）： で示されるブロモベンゼン化合物のグリニャール誘導体
をアクロレインと反応させ、対応するエノール誘導体を
得、それをトリアルキルオルトアセテートで処理し、つ
づいてｍ−クロロ過安息香酸を用いてエポキシ化するこ
とによって製造する。
ｐが１である式（Ｖ）のエポキシド前駆体は、ｐが
０、R12が水素である化合物をアルント−アインシュテ
ルト同族体化することにより製造できる。
ｐが０である式（Ｖ）のエポキシド前駆体は、式（I
I）のアルデヒドを、ジエチルエーテルまたは塩化メチ
レンのごとき適当な溶媒中、クロロ酢酸低級アルキルお
よびナトリウムメトキシドのごときアルカリ金属アルコ
キシドと反応させることによって製造する。
Ｙが（CH2）3CO2Hである式（Ｉ）の化合物は、構造式
（VII）： ［式中、Ａ、R1およびR2は前記と同じ］ で示されるテトラヒドロ−4H−ピラン−２−オン前駆体
から製造する。式（VII）の化合物を、不活性溶媒中、
ヨウ化亜鉛および置換チオールの混合物と反応させる
か、またはトリフルオロ酢酸中、置換チオールと反応さ
せて、エステル保護基を除去した後、式（Ｉ）の生成物
を得る。
式（VII）のテトラヒドロ−4H−ピラン−２−オン前
駆体は、式（VI）のブロモベンゼン化合物のグリニャー
ル誘導体を、クロロチタニウムトリイソプロポキシドと
反応させ、つづいて５−オキソ吉草酸アルキルエステル
と反応させることで製造する。
式（II）のアルデヒドは、知られているか、または以
下に記載する一般操作を用いることによって容易に製造
される。
R1が、例えば、８〜13個の炭素原子を有するアルキル
基である式（Ｉ）の化合物に対するアルデヒド前駆体
は、適当な２−アルキルフェニル−４−,4−ジメチルオ
キサゾリンから製造される［メーヤーズら、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリィ（Meyers et al.,
J.Org.Chem.）、43 1372（1978）参照］。
R1が、例えば、７〜12個の炭素数を有するアルコキシ
基である式（Ｉ）の化合物のアルデヒド前躯体は、適当
な２−ヒドロキシベンズアルデヒドを対応するアルキル
化剤を用い標準方法によりＯ−アルキル化することによ
って製造する。
チオアルキルを有する式（Ｉ）の化合物のアルデヒド
前躯体は、適宜置換したＯ−ハロアルキルチオベンゼン
（例えば、式（III）： ［式中、Ｘはハロ、およびＲはアルキルを意味する］ で示される化合物）と、マグネシウムおよびジメチルホ
ルムアミドを標準方法により反応させることによって製
造する。
フェニルチオアルキルを有する式（Ｉ）の化合物のア
ルデヒド前駆体は、適宜置換したハロアルキルベンズア
ルデヒドをチオフェノールおよびトリエチルアミンと反
応させることで製造する。
式（Ｉ）の化合物の製造に必要であるヘテロアリール
メルカプタン前駆体は、公知化合物であり、標準的化学
反応を用いて適宜製造する。これら前駆体のメルカプト
誘導体は、公知方法によって製造する。例えば、５（２
−メルカプトエチル）テトラゾールは、β−メルカプト
プロピオニトリルを、テトラヒドロフラン中、ナトリウ
ムアジドおよび塩化アルミニウムの混合物を加えること
によって製造できる。種々の置換基を有するテトラゾー
ルチオール化合物の調製が、バーゲス（Berges）の米国
特許第4048311号、第4220644号および第4286089号に記
載されている。種々の置換基を有するトリアゾールチオ
ールおよびチアジアゾールチオールの調製は、バーゲス
の米国特許第ん3868369号および第3989694号に教示され
ている。これらのメルカプタンを、前記のように反応さ
せ、式（Ｉ）の化合物を得る。
さらに以下に示した実施例において記載したように、
開示した一般方法の適当な変形により、式（Ｉ）で定義
される種々の化合物が提供される。
本発明の化合物のロイコトリエン拮抗活性は、in vit
roにおけるモルモットの気管組織のロイコトリエン誘発
収縮を抑制する化合物の能力を用いて測定する。以下の
方法を用いた： in vitro 該略の大きさが断面幅２〜3mm、長さ3.5cmであるモル
モット（成長した雄のアルビノ・ハートレイ系）の気管
の螺旋状ストリップを、ジャケット付きの10ml組織浴に
おける修正クレブス緩衝液に浸漬し、95％O2/5％CO2で
連続して通気する。該組織を絹縫合糸を介して、等張力
を記録するために応力変換トランスデューサーに接続し
た。該組織を１時間平衡にし、メクロフェナミン酸（me
clofenamic acid）（IM）で15分間前処理し、固有プロ
スタグランジン応答を除去し、ついで試験化合物または
ビヒクル対照いずれかでさらに30分間前処理した。３つ
の同じ組織に関するLTD4の累積濃度−応答曲線は、LTD4
の浴濃度を連続的に増加させることによって作成する。
組織間の変動を最小にするために、LTD4によって誘起さ
れた収縮を、対照作用物質、カルバコール（10M）に対
して得られた最大応答のパーセントとして標準化した。
計算： 試験化合物の存在または不存在の両方において、３つ
の同じLTD4濃度−応答曲線の平均を、対数グラフ用紙上
にプロットした。カルバコールにより誘起される30％収
縮を誘起するのに必要なLTD4濃度を測定し、EC30として
定義した。試験化合物に対する−logKB値を、次式によ
り決定した。
2.KB＝試験化合物の濃度／（Ｘ−１） 本発明の化合物は、ロイコトリエンに対して生物学的
に重要な拮抗活性を有する。本発明の代表化合物の拮抗
活性を、以下、第１表において表にする（他のデータは
実施例にて示す）。−logKB値を前記試験プロトコルか
ら算定した。化合物を２回以上測定した場合、ここに示
す−logKB値は、平均データーである。
本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤と喘息
および他の過敏症の徴候のようなロイコトリエンの作用
を抑制するに充分な量の式（Ｉ）の化合物はまたはその
アルカリ金属塩のような医薬上許容される塩とからな
る。
医薬組成物を溶液または懸濁液形にて用いる場合、適
当な医薬担体または希釈剤の例には、水性系として水；
非水性系としてエタノール、グリセリン、プロピレング
リコール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ごま油、
流動パラフィンおよびそれらと水との混合物；固体系と
してラクトース、カオリンおよびマンニトール；および
エアロゾル系としてジクロロジフルオロメタン、クロロ
トリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素噴射剤が包含
される。また、該医薬担体または希釈剤に加えて、添加
成分が本発明の組成物の治療作用に対して有害な影響を
示さない場合には、本発明の組成物は、安定剤、酸化防
止剤、防腐剤、潤滑剤、沈澱防止剤、粘度調節剤等のよ
うな他の成分を含有してもよい。
該組成物および医薬担体には希釈剤の性質は、もちろ
ん、意図する投与経路、すなわち、非経口的、局所的、
経口的または吸入投与により依存する。
一般に、特に喘息の予防処置については、該組成物
は、吸入投与に適した形態である。すなわち、通常の噴
霧器を用いる投与用に、該組成物は、活性成分の水中懸
濁液または溶液からなる。また、該組成物は、従来の液
体噴射剤または圧縮ガス中、活性成分の懸濁液または溶
液からなり、加圧エアゾル容器から投与される。該組成
物はまた、粉末吸入装置からの投与用に、固体希釈剤で
希釈した固体活性成分からなっていてもよい。前記組成
物において、担体または希釈剤の量は変化するが、好ま
しくは主要割合が活性成分の懸濁液または溶液である。
希釈剤が固体である場合、それは固体活性成分よりも少
量、同量または多量であってもよい。
非経口投与用には、医薬組成物は、アンプルまたは水
性もしくは非水性液体懸濁液のような滅菌注射液体の形
態である。
局所投与用には、医薬組成物は、クリームまたは軟膏
の形態である。
通常、式（Ｉ）の化合物は、アレルギー応答の徴候を
抑制するに十分な非毒性量からなる組成物で、ヒトを含
む動物患者に投与される。このようにして用いる場合、
該組成物の用量は当業者によって容易に決定され、一般
に、各投与につき、350mg〜700mgの活性成分の範囲から
選択される。便宜には、約350mg〜約2800mgから選択さ
れる１日の投与量レジメで、等用量を１日に１〜４回投
与する。
かくして、記載した医薬調整物は、所望の最終生成物
に適するように製薬化学の常法に従って製造する。
本開示の範囲内には、好ましくは医薬組成物の形態
で、式（Ｉ）の化合物の該抑制を引き起こす治療的に有
効な量を動物患者に投与することからなるアレルギー応
答の徴候を抑制する方法が包含される。投与は、必要に
応じ適当な間隔、または単一投与量での投与単位にて行
う。通常、この方法は、アレルギー徴候の除去が特に要
求される場合に実施される。しかしながら、該方法はま
た、連続的または予防的治療として有効に実施される。
治療されるべきアレルギー症状の重篤程度等のようなか
かる因子を考慮して、前記投与量範囲内から投与すべき
有効量を日常実験によって決定することは、当業者の範
囲内にある。
本発明の化合物は、単独で、またはヒスタミンH1−受
容体拮抗剤と組み合わせて、単離した感作モルッモット
気管支の抗原誘発収縮を抑制する（呼吸系アナフィラキ
シーモデル）。
本明細書に記載したように、本発明の医薬組成物はま
た、医薬担体または希釈剤ならびに抗原誘発呼吸性アナ
フィラキシーを抑制するに十分な量の式（Ｉ）の化合物
もしくはその医薬上許容される塩およびヒスタミンH1−
受容体拮抗剤との組み合わせからなる。ヒスタミンH1−
受容体拮抗剤の例には、メピラミン、２−［４−（５−
ブロモ−３−メチル−ピリド−２−イル）ブチルアミ
ノ］−５−［（６−メチル−ピリド−３−イル）メチ
ル］−４−ピリミドンおよび他の公知H1−受容体拮抗剤
を包含する。都合よくは、前記投与量の式（Ｉ）の化合
物を、公知有効量のヒスタミンH1−受容体拮抗剤と共に
この目的に用いる。単一活性成分について前記した投与
方法を、ヒスタミンH1−受容体拮抗剤との組み合わせに
ついても同様に用いることができる。
実施例 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
が、これらに限定されるものではない。
実施例１ ２−（２−ドデシルフェニル）−２−［（１−メチル−
５−テトラゾリル）チオ］酢酸の製造 （ａ）２−（２−ドデシルフェニル）−4,4−ジメチル
オキサゾリン 蒸留したテトラヒドロフラン50ml中、新たに製造した
臭化ドデシルマグネシウム（臭化ドデシル30.13ミリモ
ルおよびマグネシウム26.20ミリモルから製造）に、テ
トラヒドロフラン30ml中、２−（２−メトキシフェニ
ル）4,4−ジメチルオキサゾリン17.88ミリモル［エイ・
アイ・メイヤーズら、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリィ（A.I.Meyers et al.、J.Org.Chem.）、
43、1372（1978）］を加えた。得られた黄色溶液を、ア
ルゴン下、室温にて20時間撹拌した。該溶液を氷氷浴に
おいて冷却し、塩化アンモニウム水溶液100mlでクエン
チした。反応生成物をジエチルエーテル100mlで抽出
し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液50mlで洗浄し、つ
いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を蒸発さ
せ、無色油状物を得、それを溶出液として５％酢酸エチ
ル／ヘキサンを用い、シリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製し、淡黄色油として所望の生
成物を得た。
元素分析:C23H37NOとして 計算値（％）:C,80.41;H,10.85;N,4.08 測定値（％）:C,80.22;H,10.56;N,3.87 （ｂ）ヨウ化２−（２−ドデシルフェニル）3,4,4−ト
リメチルオキサゾリニウム ヨウ化メチル20ml中、実施例１（ａ）の化合物17.2ミ
リモルの溶液を、アルゴン下、18時間還流した。揮発分
を真空除去し、固体残渣を酢酸エチル25mlでトリチュレ
ーションし、白色結晶の所望生成物を得た。融点78〜84
℃。
（ｃ）２−ドデシルベンズアルデヒド メタノール50ml中、実施例１（ｂ）の化合物10.0ミリ
モルの氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム10.0ミリモ
ルを、15分間にわたり少しづつ添加した。反応混合物を
30分間撹拌し、ついで５％水酸化ナトリウム50mlでクエ
ンチした。該反応混合物をジエチルエーテル（2X50ml）
で抽出し、該抽出物をブライン50mlで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。該抽出物を蒸発させて油状物
を得、それをアセトン50mlに溶かし、3N塩酸10mlを加え
た。該混合物をアルゴンで充満させ、室温にて16時間撹
拌した。揮発分を真空除去し、残渣をジエチルエーテル
50mlおよび水50mlの間に分配した。水相をさらにジエチ
ルエーテル50mlで抽出した。合した有機相をブライン50
mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相
を蒸発させて油状物を得、それを溶出液として２％酢酸
エチル／ヘキサンを用い、シリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィーに付すことによって精製し、無色油と
して所望生成物を得た。
元素分析:C19H30Oとして 計算値（％）:C,83.15;H,11.02 測定値（％）:C,82.59;H,10.65 （ｄ）２−（２−ドデシルフェニル）−２−ヒドロキシ
酢酸メチル 実施例１（ｃ）の化合物17.2ミリモルを塩化メチレン
20mlに溶かし、アルゴン下、０℃にて撹拌した。ヨウ化
亜鉛1.8ミリモルを加え、つづいて塩化メチレン30mlに
溶かしたシアン化トリメチルシリル2.45ml（18.3ミリモ
ル）を滴下した。０℃にて１時間経過した後、氷浴を除
去し、該混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を除去
し、残渣を氷浴にて冷却後、メタノール100mlを加え
た。該混合物を氷浴温度にて撹拌しながら、過剰の塩化
水素を該溶液中に吹き込んだ。ついで氷浴を除去し、混
合物を室温にて18時間撹拌した。水20mlを加え、該混合
物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水性残渣を酢酸
エチルで抽出した。合した有機相を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製生成物をシリカゲ
ル上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、20％酢酸
エチル／ヘキサンで溶出し、無色透明な液体として該生
成物を得た。
（ｅ）２−クロロ−２−（２−ドデシルフェニル）酢酸
メチル アルゴン下、氷浴中、実施例１（ｄ）の化合物12ミリ
モルを撹拌し、塩化チオニル20mlを一度に添加した。氷
浴を除去し、該混合物を、アルゴン下、18時間撹拌し
た。溶媒を除去し、残渣を、溶出液として20％塩化メチ
レン／四塩化炭素を用い、シリカゲル200g上でフラッシ
ュクロマトグラフィーに対し、無色透明液体として該生
成物を得た。
（ｆ）２−（２−ドデシルフェニル）−２−［（１−メ
チル−５−テトラゾリル）チオ］酢酸メチル 実施例１（ｅ）の化合物0.7g（0.002モル）を、５−
メルカプト−１−メチルテトラゾールナトリウム塩0.37
g（0.0027モル）、トリエチルアミン1mlおよび塩化メチ
レン20mlと混合した。該混合物を、アルゴン下、室温に
て３日間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、
生成物0.7gを得た。
（ｇ）２−（２−ドデシルフェニル）−２［（１−メチ
ル−５−テトラゾリル）チオ］酢酸 実施例１（ｆ）の化合物0.7g（0.0016モル）をメタノ
ール5mlに溶かし、水酸化ナトリウム0.4g（0.01モル）
と混合し、２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、
残った油状物を水5mlに再度溶解させた。溶液のpHを4.8
に、または沈澱物が形成するまで調整した。該沈澱物を
濾過し、塩化メチレンに再度溶解させ、水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
得られた油状物0.3gを、溶出液として塩化メチレン、0.
05％メタノールおよび0.001％ギ酸を用い、シリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、油状物0.18
gを得、それを低融点ワックスに固形化した。
同様に、２−（２−メトキシフェニル）−4,4−ジメ
チルオキサゾリンおよび適当なハロゲン化アルキルか
ら、実施例１の一般操作に従って以下の化合物： ２−（２−テトラデシルフェニル）−２−［（１−メ
チル−５−テトラゾリル）チオ］酢酸；および ２−（２−オクチルフェニル）−２−［（１−メチル
−５−テトラゾリル）チオ］酢酸 を製造する。
実施例２ ２−（２−ドデシルフェニル）−２［（１−カルボキシ
メチル−５−テトラゾリル）チオ］酢酸の製造 （ａ）２−（２−ドデシルフェニル）−２［（１−カル
ボエトキシメチル−５−テトラゾリル）チオ］酢酸メチ
ル 実施例１（ｅ）の化合物352mg（１ミリモル）、トリ
エチルアミン0.21ml（1.5ミルモル）および５−メルカ
プト−１−カルボエトキシメチルテトラゾール250mg
（1.33ミリモル）を、塩化メチレン25ml中において合し
た。該混合物を、アルゴン下、室温にて２日間撹拌し
た。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル50g上でフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、15％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出し、無色透明液体の生成物500mg（収率99％）
を得た。
（ｂ）２−（２−ドデシルフェニル）−２［２−（１−
カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チオ］酢酸 実施例２（ａ）の化合物260mg（0.52ミリモル）を、
メタノール4.2mlび溶かし、アルゴン下、氷浴において
撹拌した。水酸化ナトリウムの1N溶液2.1ml（2.1ミリモ
ル）を加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温にて１時
間撹拌し、その間に白色沈澱物が形成した。メタノール
を蒸発させ、さらに水4mlを加え、わずかに混濁した混
合物を得、それを室温にて一夜撹拌した。該混合物を希
塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製生成物を酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶し、白色結晶固体として所
望生成物を204mg（収率86％）を得た。融点147〜148
℃。
元素分析:C23H34N4O4S−として 計算値（％）:C,59.72;H,7.41;N,12.11 測定値（％）:C,59.61;H,7.27;N,12.15 実施例３ ２−（２−ドデシルフェニル）−２［［１−（３−カル
ボキシプロピル）−５−テトラゾリル）チオ］酢酸の製
造 （ａ）２−（２−ドデシルフェニル）−２［［１−（３
−カルボキシプロピル）−５−テトラゾリル）チオ］酢
酸メチル 実施例１（ｅ）の化合物325mg（１ミリモル）、トリ
エチルアミン0.42ml（３ミリモル）、５−メルカプト−
１−（３−カルボキシプロピル）テトラゾール250mg
（1.33ミリモル）および塩化メチレン25mlを合し、アル
ゴン下、室温にて一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣を
シリカゲル50g上でフラッシュクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン：酢酸エチル；ギ酸（70:30:1）で溶出
し、所望生成物411mg（収率82％）を得た。
（ｂ）２−（２−ドデシルフェニル）−２［［１−（３
−カルボキシプロピル）−５−テトラゾリル）チオ］酢
酸 実施例３（ａ）の化合物411mg（0.82ミリモル）をメ
タノール10mlに溶かし、アルゴン下、氷浴にて撹拌し
た。水酸化ナトリウムの1N溶液3.2ml（3.2ミリモル）を
滴下し、氷浴を取り外し、該混合物を室温にて一夜撹拌
した。溶媒を除去し、残渣を氷浴温度にて希塩酸で酸性
化した。粗製生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル50gでフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル：ヘキサン：ギ酸（30:70:1）、つづいて酢酸エ
チル：ヘキサン：ギ酸（50:50:1）で溶出した。エチル
エーテル／ヘキサンから再結晶し、白色結晶固体として
所望生成物285mg（収率71％）を得た。融点86〜88℃。
元素分析:C25H38N4O4S−として 計算値（％）:C,61.20;H,7.81;N,11.42;S,6.53 測定値（％）:C,61.43;H,7.83;N,11.59;S,6.60 実施例４ ２−（２−ドデシルフェニル）−２［（１−スルホメチ
ル−５−テトラゾリル）チオ］酢酸アンモニウム塩水和
物の製造 実施例１（ｅ）の化合物200mg（0.57ミリモル）およ
び５−メルカプト−１−スルホメチルテトラゾールジナ
トリウム塩136mg（0.57ミリモル）を、ジメチルホルム
アミド4mlに溶かし、室温にて一夜撹拌した。溶媒を除
去し、残渣を水5mlに溶解させた。水酸化ナトリウムの1
N溶液2ml（２ミリモル）を０℃にて加え、該混合物を室
温にて一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル
50g上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、塩化メ
チレン：エタノール：水酸化アンモニウム（6:3:1）で
溶出した。溶媒を除去し、残渣を水に溶かし、冷凍乾燥
し、無定形の白色固体として所望生成物180mg（収率58
％）を得た。
元素分析:C22H34N4O5S2・2NH3・3/2H2Oとして 計算値（％）:C,47.21;H,7.74;N,15.01 測定値（％）:C,47.57;H,7.39;N,14.70 実施例５ ２−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−２−
［［１−（３−カルボキシプロピル）−５−テトラゾリ
ル］チオ］酢酸ジカリウム塩水和物の製造 （ａ）２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒド 臭化８−フェニルオクチルを、塩化メチレン中、８−
フェニルオクタノール、四臭化炭素およびトリフェニル
ホスフィンから製造した。シーブ乾燥したテトラヒドロ
フラン5ml中、８−フェニルオクタン酸19.8ミリモルの
溶液を、20℃にて４時間、テトラヒドロフランにおける
ジボラン30ml（29.1ミリモル）で還元し、８−フェニル
オクタノールを得た。塩化メチレン50ml中、該オクタノ
ール（約19.8ミリモル）および四臭化炭素（21.98ミリ
モル）の氷冷溶液に、塩化メチレン50ml中、トリフェニ
ルホスフィン22.30ミリモルを加え、得られた溶液を2.5
時間撹拌した。揮発分を蒸発させ、残渣をエーテル100m
lに溶かし、氷冷し、濾過した。濾液を蒸発させ、留去
し、油状物として臭化８−フェニルオクチルを得た。蒸
留したテトラヒドロフラン40ml中、臭化８−フェニルオ
クチルおよびマグネシウム21.27ミリモルに、テトラヒ
ドロフラン20ml中、２−（２−メトキシフェニル）−4,
4−ジメチルオキサゾリン17.10ミリモルを加えた。24時
間撹拌した後、反応混合物を同様に後処理し、油状物と
して２−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−
4,4−ジメチルオキサゾリンを得た。ヨウ化メチル20ml
中、該オキサゾリン11.58ミリモルの溶液を、アルゴン
化、18時間還流した。揮発分を除去し、白色固体（融点
76.5〜78℃）として対応するヨウ化3,4,4−トリメチル
オキサゾリニウムを得た。メタノール35ml中、該ヨウ化
物9.46ミリモルの氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム
9.20ミリモルを少しづつ添加した。実施例１（ｃ）のよ
うに該反応混合物を処理し、油状物の所望生成物を単離
した。
元素分析:C21H26Oとして 計算値（％）:C,85.67;H,8.90 測定値（％）:C,85.12、85.22;H,8.94、8.96 （ｂ）２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒド
の別の製造 ピリジン150ml中、５−ヘキシニルアルコール102ミリ
モルの溶液を、アルゴン下、０℃に冷却し、塩化ｐ−ト
ルエンスルホニル204ミリモルを加えた。反応混合物を
約４℃にて18時間保持し、氷水中に注ぎ、ついでエーテ
ルに溶かした。エーテル抽出物を冷10％塩酸、水および
ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、真空濃縮し、ｐ
−トルエンスルホン酸５−ヘキシニルを得た。微量のト
リフェニルメタンを含有するテトラヒドロフラン200ml
中、フェニルアセチレン97ミリモルの溶液を、０℃に冷
却し、ついでｎ−ブチルリチウム37.3ml（ヘキサン中2.
6モル）を滴下した。得られた溶液を０℃にて10分間撹
拌し、ヘキサメチルホスホルアミド21mlを滴下した。10
分間撹拌した後、テトラヒドロフラン200mlのｐ−トル
エンスルホン酸５−ヘキシニル97.1ミリモルの溶液を添
加した。反応混合物を室温にて18時間撹拌し、エーテル
で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄した。乾燥
した有機溶液を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製し、１−フェニルオクタ−1,7−
ジインを得た。トリエチルアミン100ml中、該化合物43
ミリモル、２−ブロモベンズアルデヒド35.8ミリモル、
ヨウ化第１銅0.5ミリモルおよび塩化ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）0.7ミリモルの混合物
を、油浴中（95℃）にて１時間加熱した。反応混合物を
０℃に冷却し、濾過し、該濾液を濃縮した。残渣をエー
テルに溶かし、10％塩酸、水およびブラインで洗浄し
た。有機層を乾燥し、濃縮して生成物を得、該生成物を
フラッシュクロマログラフィーによって精製し、２−
（８−フェニル−1,7−オクタジイニル）ベンズアルデ
ヒドを得た。酢酸エチル100ml中の該化合物24.1ミリモ
ルの溶液および10％炭素上パラジウム1gを、室温にて15
分間水素添加した（40psi水素）。触媒を濾去し、濾液
を濃縮し、２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデ
ヒドを得た。
（ｃ）２−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
−２−ヒドロキシ酢酸メチル 実施例５（ａ）または５（ｂ）の化合物10ミリモル
を、塩化メチレン10mlに溶かし、アルゴン下、０℃にて
撹拌した。ヨウ下亜鉛1.1ミリモルを加え、つづいて塩
化メチレン20mlに溶かしたシアン化トリメチルシリル1.
47ml（11ミリモル）を滴下した。０℃にて１時間経過し
た後、氷浴を取り外し、該混合物を室温にて１時間撹拌
した。溶媒を除去し、メタノール60mlを氷浴温度にて添
加した。過剰の塩化水素を撹拌しながら該溶液に吹き込
んだ。該氷浴を取り外し、混合物を室温にて18時間撹拌
した。水12mlを加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を
蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製生成物を、溶
出液として20％酢酸エチル／ヘキサンを用い、シリカゲ
ル200g上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、無色
透明液体として該生成物を得た。
（ｄ）２−クロロ−２−［２−（８−フェニルオクチ
ル）フェニル］酢酸メチル 実施例５（ｃ）の化合物6.8ミリモルを、アルゴン
下、氷浴において撹拌し、塩化チオニル15mlを一度に添
加した。該氷浴を取り外し、反応混合物を18時間撹拌し
た。溶媒を除去し、残渣を溶出液として20％塩化メチレ
ン／四塩化炭素を用い、シリカゲル100g上でフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、無色透明液体として該生成
物を得た。
（ｅ）２−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
−２−［［１−（３−カルボキシプロピル）−５−テト
ラゾリル］チオ］酢酸メチル 実施例５（ｄ）の化合物744mg（２ミリモル）を、塩
化メチレン25mlに溶かし、アルゴン下、室温にて撹拌し
た。５−メルカプト−１−（３−カルボキシプロピル）
テトラゾール376mg（２ミリモル）およびトリエチルア
ミン0.84ml（６ミリモル）を塩化メチレン25mlに溶か
し、実施例５（ｄ）の化合物の溶液に加えた。該混合物
を、アルゴン下、24時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣
を溶出液としてヘキサン酢酸エチル：ギ酸（70:30:1）
を用い、シリカゲル100g上でフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、所望生成物830mg（収率79％）を得た。
（ｆ）２−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
−２−［［１−（３−カルボキシプロピル）−５−テト
ラゾリル］チオ］酢酸 実施例５（ｅ）の化合物524mg（１ミリモル）をメタ
ノール12mlに溶かし、アルゴン下、氷浴にて撹拌した。
水酸化ナトリウムの1N溶液4ml（４ミリモル）を滴下
し、該氷浴を取り外し、該混合物を室温にて一夜撹拌し
た。溶媒を除去し、残留を氷浴において冷却し、希塩酸
で酸性化した。該粗製生成物を酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製
生成物シリカゲル70g上でフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル：ヘキサン：ギ酸（30:70:1）つ
づいて酢酸エチル：ヘキサン：ギ酸（50:50:1）で溶出
し、所望生成物495mg（収率97％）を得た。
（ｇ）２−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
−２−［［１−（３−カルボキシプロピル）−５−テト
ラゾニル］チオ］酢酸，ジカリウム塩，水和物 実施例５（ｆ）の化合物495mg（0.97ミリモル）を、
アルゴン下、氷浴温度にて、水10ml中、炭酸カリウム41
5mg（３ミリモル）の溶液で処理した。該氷浴を取り外
し、該混合物を室温にて15分間撹拌した。ついで溶液を
C18カラム上でクロマトグラフィーに付し、過剰な塩基
を除去するために水、ついでアセトニトリル：水（1:
1）で溶出を行った。冷凍乾燥を行ない、白色吸湿性固
体として所望化合物524mg（収率92％）を得た。
元素分析:C27H32N4O4S・2K・H2Oとして 計算値（％）:C,53.62;H,5.67;N,9.26 測定値（％）:C,53.81;H,5.51;N,9.36 同様に、実施例５の一般操作に従って、２−（２−メ
トキシフェニル）−4,4−ジメチルオキサゾリンおよび
適当なハロゲン化アルキルから、以下の化合物： ２−［２−（４−フェニルブチル）フェニル］−２−
［［１−（３−カルボキシプロピル）−５−テトラゾリ
ル］チオ］酢酸，ジカリウム塩，水和物；および ２−［２−（10−フェニルデシル）フェニル］−２−
（１−（３−カルボキシプロピル）−５−テトラゾリ
ル］チオ］酢酸，ジカリウム塩，水和物 を製造する。
実施例６ ３−（２−ドデシルフェニル）−３−［［１−（３−カ
ルボキシプロピル）−５−テトラゾリル］チオ］プロパ
ン酸の製造 （ａ）３−ヒドロキシ−３−（２−ドデシルフェニル）
プロピオン酸ｔ−ブチル ヘキサン中、塩化ジエチルアルミニウム54.7ミリモル
の溶液を、アルゴン下、20℃にて撹拌しながら、無水テ
トラヒドロフラン300ml中、亜鉛粉74.5ミリモルおよび
触媒量の臭化銅（Ｉ）2.5ミリモルのスラリに添加し
た。ついで、得られた混合物を、氷−メタノール浴にお
いて０℃に冷却した。無水テロラヒドロフラン中、ブロ
モ酢酸ｔ−ブチル49.8ミリモルおよび実施例１（ｃ）の
２−ドデシルベンズアルデヒド54.7ミリモルの溶液を、
60分間にわたってゆっくりと加えた。該反応物を約24時
間撹拌し、室温までゆっくりと加温した。該混合物を濾
過して亜鉛を除去し、濃縮し、3N塩酸で酸性化し、エー
テルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、蒸発させて粗製生成物を得た。ついで、こ
の物質を８％酢酸エチル／ヘキサンを用い、シリカ上で
フラッシュクロマトグラフィーに付し、所望生成物を得
た。収率79％。
（ｂ）３−（２−ドテシルフェニル）−３−［［１−
（３−カルボキシプロピル）−５−テトラゾリル］チ
オ］プロパン酸 温度計および撹拌棒を備えた３ツ口丸底フラスコ100m
lを、ドライアイス−アセトン浴、つづいて氷−メタノ
ール浴を用いて、−30℃に冷却した。トリフルオロ酢酸
20ml、つづいて５−メルカプト−１−（３−カルボキシ
プロピル）テトラゾール0.1923g（0.00128モル）を、該
フラスコに充填した。該混合物を、アルゴン下、10分間
冷却した。塩化メチレン5ml中、実施例６（ａ）の化合
物0.5g（0.001282モル）を、該混合物に添加した。反応
物を15℃にて２時間撹拌し、室温まで加温した。トリフ
ルオロ酢酸を蒸発させ、得られた油状物を1.0％ギ酸含
有の20％水／メタノールを用い、C18パッキング上でク
ロマトグラフィーに付して、所望生成物を得た。
元素分析:C26H40N4O4S−として 計算値（％）:C,60.81;H,7.79;N,10.92（0.5モルH2Oと
して） 測定値（％）:C,60.24;H,7.79;N,10.62 同様に、実施例６の一般操作に従って、以下の化合物 ３−（２テトラデシルフェニル）−３［［１−（３−カ
ルボキシプロピル）−５−テトラゾリル］チオ］プロパ
ン酸；および ３−（２−オクチルフェニル）３−［［１−（３−カル
ボキシプロピル）−５−テトラゾリルチオ］プロパン酸 を製造する。
実施例７ ３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］３−
［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チオ］
プロパン酸の製造 （ａ）３−ヒドロキシ−３−［２−（８−フェニルオク
チル）フェニル］プロピオン酸ｔ−ブチル ヘキサン中、塩化ジエチルアルミニウム8.2ml（0.008
2モル）の溶液を、アルゴン下、20℃にて撹拌しなが
ら、無水テトラヒドロフラン40ml中、亜鉛末0.7248g
（0.0111モル）および触媒量の臭化銅（Ｉ）0.0585g
（0.0004モル）のスラリーに添加した。ついで、得られ
た混合物を氷−メタノール浴において−20℃に冷却し
た。無水テトラヒドロフラン中、ブロモ酢酸ｔ−ブチル
1.32ml（0.0082モル）および実施例５（ａ）または
（ｂ）の２（８−フェニルオクチル）ベンジルアルデヒ
ド2.3969g（0.0082モル）の溶液を、60分間にわたって
ゆっくりと添加した。反応物を一夜撹拌し、室温までゆ
っくりと加温した。該混合物を濾過し、亜鉛を除去し、
濃縮し、塩化メチレンと共沸蒸留した。ついで、得られ
た油状物を、0.5％ギ酸含有の５％酢酸メチル／ヘキサ
ンを用い、シリカ上でクロマトグラフィーに付し、所望
生成物を得た。
（ｂ）３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
−３−［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）
チオ］プロパン酸の製造 温度計および撹拌棒を備えた３ツ口丸底フラスコ100m
lを、ドライアイス−アセトン浴、つづいて氷−メタノ
ール浴を用いて30℃に冷却した。トリフルオロ酢酸10m
l、つづいて５−メルカプト−１−カルボキシメチルテ
トラゾール0.2g（0.00124モル）を、該フラスコに充填
した。該混合物を、アルゴン下、10分間冷却した。この
混合物に、塩化メチレン3ml中、実施例７（ａ）の化合
物0.4634g（00.0113モル）を加えた。反応物を−15℃に
て２時間撹拌し、ついで室温に加温した。トリフルオロ
酢酸を蒸発させ、塩化メチレンと共沸蒸留した。得られ
た油状物を、0.5％ギ酸含有の30％酢酸エチル／ヘキサ
ンを用いてクロマトグラフィーに付し、収率26％にて所
望生成物を得た。
元素分析:C26H32N4O4S・3/4H2O−として 計算値（％）:C,61.21;H,6.32;N,10.98;S,6.29 測定値（％）:C,61.22;H,6.47;N,11.87;S,6.38 同様に、実施例７の一般操作に従って、以下の化合
物： ３−［２−（４−フェニルブチル）フェニル］−２−
［（１−カルボキシプロピル−５−テトラゾリル）チ
オ］プロパン酸；および ３−［２−（10−フェニルデシル）フェニル］−２−
［（１−カルボキシプロピル−５−テトラゾリル）チ
オ］プロパン酸 を製造する。
実施例８ ３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−３−
［［１−（３−カルボキシプロピル）−５−テトラゾリ
ル］チオ］プロン酸の製造 温度計および撹拌棒を備えた３ツ口丸底フラスコ100m
lを、トライアイス−アセトン浴、つづいて氷−メタノ
ール浴を用いて−30℃に冷却した。トリフルオロ酢酸20
ml、つづいて５−メルカプト−１−（３−カルボキシプ
ロピル）テトラゾール0.4574g（0.0024モル）を、該フ
ラスコに充填した。該混合物を、アルゴン下、10分間冷
却した。塩化メチレン5ml中、実施例７（ａ）の化合物
0.9069g（0.0024モル）を、これに添加した。反応物を1
5℃にて２時間撹拌し、ついで室温まで加温した。トリ
フルオロ酢酸を蒸発させ、得られた油状物を0.5％ギ酸
含有の20％水／メタノールを用い、逆相C18パッキング
上でクロマトグラフィーに付し、所望生成物を得た。収
率26％。
元素分析:C28H36N4O4S・1/2H2O−として 計算値（％）:C,63.02;H,6.80;N,10.5 測定値（％）:C,63.08;H,6.74;N,10.4 実施例９ ２−（２−ウンデシルオキシフェニル）−２−［（１−
カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チオ］酢酸の製
造 （ａ）２−ウンデシルオキシベンズアルデヒド シーブ乾燥したジメチルホルムアミド10ml中、石油エ
ーテルで予備洗浄した水素化ナトリウム10.0ミリモルの
撹拌懸濁液に、ジメチルホルムアミド1ml中、サリチル
アルデヒド10.1ミリモルの溶液を滴下した。ついで、該
反応混合物に臭化ウンデシル10.0ミリモルを加え、該混
合物を窒素下、室温にて16時間撹拌した。反応混合物を
ヘキサン50mlに溶かし、10％水酸化ナトリウム（2X50m
l）および飽和塩化ナトリウム50mlで洗浄した。有機相
を無水硫酸マグネシウムおよび炭素で乾燥した。揮発分
を蒸発させ、無色液体を得、それを、溶出液として２％
酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し精製し、油状物として所望
生成物を得た。
元素分析:C18H28O2として 計算値（％）:C,78.21;H,10.21 測定値（％）:C,77.92;H,9.95 （ｂ）２−（２−ウンデシルオキシフェニル）−２−
［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チオ］
酢酸 実施例１（ｄ）〜１（ｇ）の一般操作を用い、実施例
９（ａ）の化合物を所望生成物に変える。
前記の一般操作に従って、適宜に置換したヒドロキシ
ベンズアルデヒドと適当なハロゲン化アルキルから、以
下の化合物： ２−（２−ヘプチルオキシフェニル）−２−［（１−
カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チオ］酢酸； ２−（２−ドデシルオキシフェニル）−２−［（１−
カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チオ］酢酸； ２−（５−メトキシ−２−ドデシルオキシフェニル）
−２−［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）
チオ］酢酸； ２−（５−メチル−２−ドデシルオキシフェニル）−
２−［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チ
オ］酢酸； ２−（５−フルオロ−２−ドデシルオキシフェニル）
−２−［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）
チオ］酢酸； ２−（５−クロロ−２−ドデシルオキシフェニル）−
２−［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チ
オ］酢酸； ２−（５−ヨード−２−ドデシルオキシフェニル）−
２−［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チ
オ］酢酸； ２−（５−ブロモ−２−ドデシルオキシフェニル）−
２−［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チ
オ］酢酸； ２−（５−ヒドロキシ−２−ドデシルオキシフェニ
ル）−２−［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリ
ル）チオ］酢酸； ２−（５−ニトロ−２−ドデシルオキシフェニル）−
２−［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チ
オ］酢酸； ２−（５−アミノ−２−ドデシルオキシフェニル）−
２−［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チ
オ］酢酸；および ２−（５−トリフルオロメチル−２−ドデシルオキシ
フェニル）−２−［（１−カルボキシメチル−５−テト
ラゾリル）チオ］酢酸 を製造する。
２−（２−ドテシルチオフェニル）−２−［（１−カ
ルボキシメチル−５−テトラゾリル）チオ］酢酸は、２
−（ドデシルチオ）ベンズアルデヒドから製造する。
２（２−ヘプチルオキシフェニル）−２−［（１−カ
ルボキシメチル−５−テトラゾリル）チオ］酢酸は、２
−（ヘプチルチオ）ベンズアルデヒドから製造する。
実施例10 ２−［２−（６−フェニルヘキシルオキシ）フェニル］
−２−［１−（３−カルボキシプロピル）−５−テトラ
ゾリル］チオ］酢酸の製造 （ａ）２−（６−フェニルヘキシルオキシ）ベンズアル
デヒド シーブ乾燥したテトラヒドロフラン5ml中、６−フェ
ニルヘキサン酸19.8ミリモルの溶液を、０℃にて４時
間、テトラヒドロフラン中、ジボラン30ml（29.1ミリモ
ル）で還元し、６−フェニルヘキサノールを得た。塩化
メチレン50ml中、該ヘキサノール（約19.8ミリモル）お
よび四臭化炭素21.98ミリモルの氷冷溶液に、塩化メチ
レン50ml中、トリフェニルホスフィン22.30ミリモルを
添加し、得られた溶液2.5時間撹拌した。揮発分を蒸発
させ、残渣をエーテル100mlに溶かし、氷冷し、濾過し
た。濾液を蒸発させ、留去し、油状物として臭化６−フ
ェニルヘキシルを得た。ジメチルホルムアミド10ml中、
該臭化物8.00ミリモル、サリチルアルデヒド8.19ミリモ
ルおよび炭酸カリウム9.33ミリモルの混合物を、100℃
に加熱し、その温度にて１時間保持した。冷却した反応
混合物をヘキサン50mlに溶かし、５％水酸化ナトリウム
50mlおよび飽和塩化ナトリウム50mlで洗浄した。有機相
を無水硫酸マグネシウムおよび炭素で乾燥した。蒸発を
行い、無色油を得、それを溶出液として５％酢酸エチル
／ヘキサンを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、油状物として所望生成物を得
た。
元素分析:C19H22O2として 計算値（％）:C,80.82;H,7.85 測定値（％）:C,80.62;H,7.72 （ｂ）２−［２−（６−フェニルヘキシルオキシ）フェ
ニル］−２−［［１−（３−カルボキシルプロピル）−
５−テトラゾリル］チオ］酢酸 実施例５（ｃ）〜５（ｇ）の一般操作を用い、実施例
10（ａ）の化合物を所望生成物に変える。
前記一般操作に従って、適宜置換したフェニルアルキ
ルオキシベンズアルデヒドから、以下の化合物： ２−［２−（３−フェニルプロピルオキシ）フェニ
ル］−２［［１−（３−カルボキシプロピル）−５−テ
トラゾリル）チオ］酢酸；および ２−［２−（９−フェニルノニルオキシ）フェニル］
−２−［［１−（３−カルボキシプロピル）−５−テト
ラゾリル）チオ］酢酸を製造する。
実施例11 ２−メチル−３−（２−ドデシルフェニル）−３−
［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チオ］
プロパン酸の製造 （ａ）２−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−ドデシ
ルフェニル）プロパン酸メチル 蒸留したテトラヒドロフラン10ml中、亜鉛末15ミリモ
ルおよび臭化銅（Ｉ）５ミリモルの懸濁液に、25℃にて
塩化ジエチルアルミニウム10ミリモルを添加した。該混
合物を５分間撹拌し、ついで氷−メタノール浴にて０℃
に冷却した。テトラヒドロフラン10ml中、実施例１
（ｃ）の化合物10ミリモルおよびdl−２−ブロモプロピ
オン酸メチル10ミリモルの溶液を、該冷却懸濁液に滴下
した。得られた混合物を25℃にて３時間撹拌した。該反
応混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させ、生成物を得た。
（ｂ）３−（２−ドデシルフェニル）−３−［（１−カ
ルボキシエトキシメチル−５−テトラゾリル）チオ］プ
ロパン酸メチル ０℃にて、トリフルオロ酢酸15mlおよび５−メルカプ
ト−１−カルボエトキシメチルテトラゾール2.4mlの溶
液に、実施例11（ａ）の化合物を加える。反応混合物を
３時間撹拌し、蒸発させる。得られた残渣をシリカ上で
フラッシュクロマトグラフィーに付し、20％酢酸エチル
／ヘキサンで溶出し、生成物を得る。
（ｃ）２−メチル−３−（２−ドデシルフェニル）−３
−［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チ
オ］プロパン酸 10％水酸化ナトリウム50ml、メタノール12mlおよびエ
チレングリコールジメチルエーテルの懸濁液に、実施例
12（ｂ）の化合物93.9ミリモルを加える。該混合物を25
℃にて24時間撹拌する。ついで、反応混合物を氷−メタ
ノール浴において０℃に冷却し、塩酸でpH3.5に酸性化
し、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、蒸発させる。得られた異性体混合物をシ
リカ上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、30％酢
酸エチル／ヘキサンで溶出し、生成物を得る。
実施例12 ２−（２−ドデシルフェニル）−２−［２−（テトラゾ
ール−５−イル）エチルチオ］酢酸の製造 （ａ）５−（２−メルカプトエチル）テトラゾール ０℃のテトラヒドロフラン100mlに、塩化アルミニウ
ム6.65g（0.05モル）およびナトリウムアジド9.75g（0.
15モル）を添加した。該混合物22℃にし、30分間撹拌し
た。β−メルカプトプロピオニトリル4.35g（0.05モ
ル）を加え、該混合物を24時か加熱還流した。該混合物
を冷却し、過剰の15％塩酸水溶液で注意して酸性化し、
減圧下、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、
抽出物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣
を1,2−ジクロロエタンから再結晶し、５−（２−メル
カプトエチル）テトラゾール3.7g（収率57％）を得た。
（ｂ）２−（２−ドデシルフェニル）２−［２−（テト
ラゾール−５−イル）エチルチオ］酢酸メチル塩化メチ
レン20ml中、２−クロロ−２−（２−ドデシルフェニ
ル）酢酸メチル0.615g（1.75ミリモル）、５−（２−メ
ルカプトエチル）デトラゾール0.227g（1.75ミリモル）
およびトリエチルアミン0.48ml（3.5ミリモル）の混合
物を、22℃にて18時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣
をジエチルエーテルに溶かし、1N塩酸で洗浄し、乾燥
し、溶媒を除去した。残渣を、シリカゲルカラム上でク
ロマトグラフィーに付した。不純物を酢酸エチル／ヘキ
サン（1:3）で溶出し、生成物をメタノール／酢酸エチ
ル（1:19）で溶出した。これらのフラクションから溶媒
を蒸発させ、所望生成物0.570g（収率73％）を得た。
（ｃ）２−（２−ドデシルフェニル）−２−［２−（テ
トラゾール−５−イル）エチルチオ］酢酸 70℃のメタノール10mlおよび水8ml中、２−（２−ド
デシルフェニル）−２−［２−（テトラゾール−５−イ
ル）エチルチオ］酢酸メチル0.57g（1.28ミリモル）の
撹拌懸濁液を、2.5N水酸化ナトリウム3mlで処理した。7
0℃にて30分経過した後、該混合物を冷却し、水10mlで
希釈し、濾過した。濾液を酸性化し、酢酸エチルで抽出
し、抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノ
ールから再結晶し、所望生成物0.415g（収率74％）を得
た。
NMR（CDCl3/アセトン）:10.23〜11.70（ブロード,2
H）、7.52〜7.62（m,1H）、7.27（s,3H）、5.04（s,1
H）、3.0〜3.44（m,4H）、2.63〜2.92（t,2H）、1.12〜
1.84（m,20H）、0.62〜1.02（t,3H） 実施例13 ３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−３−
［１−（３−カルボキシプロピル）−５−テトラゾリ
ル］チオ］−２−ヒドロキシプロパン酸の製造 （ａ）２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒド ２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒドを、
実施例５（ａ）または５（ｂ）において記載したように
製造した。
（ｂ）３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
−2,3−エポキシプロピオン酸メチル 実施例７（ａ）の化合物2.94g（10ミリモル）をジエ
チルエーテル25mlに溶かし、該溶液を、アルゴン下、０
℃にて撹拌した。クロロ酢酸メチル1.32ml（15ミリモ
ル）を加え、つづいてナトリウムメトキシド810mg（15
ミリモル）を添加した。該混合物を氷浴温度にて2.5時
間撹拌した。少量の水を加え、エーテル相を分離し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣
をシリカゲル80g上でフラッシュクロマトグラフィーに
付し、５〜30％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、生成物
を得た。
（ｃ）３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
−３−［［１−（３−カルボキシプロピル−５−テトラ
ゾリル］チオ］−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル 実施例13（ｃ）の化合物549mg（1.5ミリモル）を、２
％トリエチルアミン含有のメタノール6mlに溶かし、該
溶液を、アルゴン下、室温にて撹拌した。５−メリカプ
ト−１−（３−カルボキシプロピル）−テトラゾール28
2ml（1.5ミリモル）およびトリエチルアミン0.84ml（６
ミリモル）を、メタノール9mlに溶かし、該反応混合物
に滴下し、ついでそれを室温にて５日間撹拌した。溶媒
を除去し、残渣をシリカゲル50g上でフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル：ギ酸（7
0:30:1）で溶出し、所望生成物を得た。
（ｄ）３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
−３−［［１−（３−カルボキシプロピル）−５−テト
ラゾリル］チオ］−２−ヒドロキシプロパン酸 実施例13（ｄ）の化合物554mg（１ミリモル）を、メ
タノール15mlに溶かし、アルゴン下、氷浴温度にて撹拌
した。1Nの水酸化ナトリウム溶液4ml（４ミリモル）を
滴下し、氷浴を取り外し、該混合物を室温にて一夜撹拌
した。メタノールを除去し、残渣を希塩酸で酸性化し
た。酢酸エチルで抽出を行い、つづいて無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて粗製生成物を得、そ
れぞれをシリカゲル25gでフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル：ヘキサン：ギ酸（50:50:1）で
溶出し、所望生成物を得た。
実施例14 ３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−３−
［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チオ］
−２−ヒドロキシプロパン酸の製造 （ａ）2,3−エポキシ−３−［２−（８−フェニルオク
チル）フェニル］プロパン酸メチル 実施例５（ａ）または５（ｂ）のように製造した２−
（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒド15gを、ア
ルゴン雰囲気下、25℃にて、塩化メチレン58mlに溶かし
た。クロロ酢酸メチル6.2mlを一度に添加した。得られ
た溶液を、ドライアイス／イソプロパノール浴を用いて
−28℃に冷却した。ついで、ナトリウムメトキシド13.5
mlをゆっくりと添加し、温度を−28℃と−15℃の間に保
持した。ついで、反応混合物を45分間撹拌し、０℃まで
ゆっくりと加温した。ついで反応物を０℃にて1.5時間
撹拌した。反応混合物を、緩衝水溶液（pH7）（117ml）
およびヘキサン117mlでクエンチした。相を分離し、水
相部を濾過し、ヘキサンで洗浄した。合した有機抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を
シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル：ヘキサン（3:97）で溶出し、所望生成物を得
た。
（ｂ）２−ヒドロキシ−３−［（１−カルボキシメチル
−５−テトラゾリル）チオ］プロパン酸メチル 実施例14（ａ）の2,3−エポキシ−３−［２−（８−
フェニルオクチル）フェニル］プロパン酸メチル0.4g
を、アルゴン雰囲気下、２％トリエチルアミンを含有す
るメタノール5mlに溶かした。該反応混合物を、氷／メ
タノール浴を用いて冷却した。２％トリエチルアミンを
含有するメタノール5ml中、５−メルカプト−１−カル
ボエトキシメチルテトラゾール0.205gおよびトリエチル
アミン0.61mlの溶液を添加した。該浴を取り外し、反応
物を室温まで加温した。反応物を濃縮し、溶出液として
20％酢酸エチル／ヘキサンを用い、シリカ上でフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、所望生成物を得た。
（ｃ）３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
−３−［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）
チオ］−２−ヒドロキシプロパン酸 実施例14（ｂ）の２−ヒドロキシ−３−［（１−カル
ボキシメチル−５−テトラゾリル）チオ］プロパン酸メ
チル0.45gを、メタノール6.6mlに溶かし、氷およびメタ
ノール浴中で冷却し、それに水酸化ナトリウムの４％溶
液3.3mlを加えた。該浴を取り外し、反応物を室温まで
一夜加温した。ついでメタノールを除去し、残渣を希塩
酸で希釈した。酢酸エチルで抽出し、つづいて硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製生成物を
30〜50％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカ上でフラ
ッシュクロマトグラフィーに付した。該カラムを100％
メタノールで洗浄した。所望生成物40mgを回収した。
実施例15 ２−（２−ドデシルフェニル）−２−（５−カルボキシ
−４−メチル−２−チアゾリルチオ）酢酸の製造 （ａ）２−（２−ドデシルフェニル）−２−（５−カル
ボメトキシ−４−メチル−２−チアゾリルチオ）酢酸メ
チル 実施例１（ｅ）の化合物0.53g（0.0015モル）、４−
メチル−２−メルカプトチアゾール−５−カルボン酸メ
チル0.39g（0.00195モル）、トリエチルアミン0.23g
（0.0023モル）および塩化メチレン10mlの混合物を、ア
ルゴン下、室温にて48時間撹拌した。反応混合物を５％
炭酸ナトリウム5mlで３回、つづいて水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。油状残
渣を、ヘキサン−５％酢酸エチルを用いてフラッシュク
ロマトグラフィーに付し油状物0.58gを得た。
（ｂ）２−（２−ドデシルフェニル）−２−（５−カル
ボキシ−４−メチル−２−チアゾリルチオ）酢酸 実施例15（ａ）の化合物0.24g（0.0046モル）、水酸
化ナトリウム0.11g（0.0028モル）、メタノール10mlお
よび水1mlの混合物を、アルゴン下、室温にて２日間撹
拌した。反応混合物を真空濃縮し、残りの油状物を水5m
lに再溶解させた。該水溶液を、希リン酸でpH3.83に、
または混濁溶液が得られるまで調整し、ついで酢酸エチ
ル10mlで３回抽出した。抽出物を水5mlで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油
状残渣を石油エーテルでトリチュレーションに付した。
粉末として所望生成物0.054gが得られた。融点88〜91
℃。
元素分析:C25H35NO4S2として 計算値（％）:C,62.86;H,7.38;N,2.93 測定値（％）:C,62.59;H,7.47;N,2.88 実施例16 ２−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−２−
［２−カルボキシ−５−（1,3,4−チアジアゾリル）］
チオ］酢酸の製造 （ａ）２−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
−２−［［２−カルボキシエトキシ−５−（1,3,4−チ
アジルアゾリル）］チオ］酢酸メチル 実施例５（ｄ）の化合物744mg（２ミリモル）を、塩
化メチレン25mlに溶かし、アルゴン下、室温にて撹拌し
た。５−メルカプト−1,3,4−チアジアゾール−２−カ
ルボン酸エチル380mg（２ミリモル）およびトリエチル
アミン0.84ml（６ミリモル）を、塩化メチレン25mlに溶
かし、実施例５（ｄ）の化合物の溶液に添加した。該混
合物を、アルゴン下、48時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出して生成物を得
た。
（ｂ）２−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
−２−［［２−カルボキシ−５−（1,3,4−チアジアゾ
リル）］チオ］酢酸 実施例16（ａ）の化合物526mg（１ミリモル）を、メ
タノール10mlに溶かし、アルゴン下、氷浴において撹拌
する。1Nの水酸化ナトリウム溶液4ml（４ミリモル）を
加える。氷浴を取り外し、該混合物を室温にて24時間撹
拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を氷浴において冷却し、
希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成物を得る。
実施例17 ２［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−２−
［（２−カルボキシ−５−フルフリル）チオ］酢酸の製
造 （ａ）２−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
−２−［（２−カルボキシ−５−フルフリル）チオ］酢
酸メチル 実施例５（ｄ）の化合物744mg（２ミリモル）を、塩
化メチレン25mlに溶かし、アルゴン下、室温にて撹拌す
る。５−メルカプトメチルフラン酸316mg（２ミリモ
ル）およびトリエチルアミン0.84ml（６ミリモル）を塩
化メチレン25mlに溶かし、実施例５（ｄ）の化合物の溶
液に加える。混合物をアルゴン下、48時間撹拌する。溶
媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン／ギ酸で溶
出し、生成物を得る。
（ｂ）２−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
−２−［（２−カルボキシ−５−フルフリル）チオ］酢
酸 実施例17（ａ）の化合物494mg（１ミリモル）をメタ
ノール10mlに溶かし、アルゴン下、氷浴において撹拌す
る。1Nの水酸化ナトリウム溶液4ml（４ミリモル）を加
える。氷浴を取り外し、該混合物を室温にて24時間撹拌
する。溶媒を蒸発させ、残渣を氷浴において冷却し、希
塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成物を得る。
実施例18 ３−［２−（６−チオフェノキシヘキシルチオ）フェニ
ル−３−［［１−（３−カルボキシプロピル）−５−テ
トラゾリル］チオ］−２−ヒドロキシプロパン酸の製造 （ａ）２−（６−チオフェノキシヘキシルチオ）安息香
酸の製造 チオサリチル酸1.2g（0.008モル）および臭化６−チ
オフェノキシヘキシル2.5g（0.009モル）を、ジメチル
ホルムアミド50mlに溶かし、該溶液を、アルゴン下、撹
拌する。炭酸カリウム1.5g（0.011モル）を注意して反
応物に添加する。添加終了後、混合物をゆっくりと100
℃に加温する。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶かし、希
塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望生成物
を得る。
（ｂ）２−（６−チオフェノキシヘキシルチオ）ベンジ
ルアルコールの製造 テトラヒドロフラン30ml中、水素化アルミニウムリチ
ウム0.292g（0.007モル）の懸濁液に、テトラヒドロフ
ラン30ml中、２−（６−チオフェノキシヘキシルチオ）
安息香酸2.42g（0.007モル）の溶液を加える。反応物を
実施例１（ｂ）のように処理する。
（ｃ）２−（６−チオフェノキシヘキシルチオ）ベンズ
アルデヒドの製造 酢酸エチル30ml中、二酸化マンガン11.78g（0.135モ
ル）の懸濁液に、酢酸エチル20ml中、２−（６−チオフ
ェノキシヘキシルチオ）ベンジルアルコール1.23g（0.0
037モル）の溶液を加える。該反応物を、実施例１
（ｃ）のように処理する。
（ｄ）３−［２−（６−チオフェノキシヘキシルチオ）
フェニル］−2,3−エポキシプロピオン酸メチル 実施例18（ｃ）の化合物10ミリモルをジエチルエーテ
ル25mlに溶かし、該溶液を、アルゴン下、０℃にて撹拌
する。クロロ酢酸メチル15ミリモルを加え、つづいてナ
トリウムメトキシド15ミリモルを添加する。該混合物を
氷浴温度にて2.5時間撹拌する。少量の水を加え、エー
テル相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、蒸発させる。残渣をシリカゲル80g上でフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、５〜30％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出し、生成物を得る。
（ｅ）３−［２−（６−チオフェノキシヘキシルチオ）
フェニル］−３−［［１−（３−カルボキシプロピル−
５−テトラゾリル］チオ］−２−ヒドロキシプロピオン
酸メチル 実施例18（ｄ）の化合物1.5ミリモルを、２％トリエ
チルアミン含有のメタノール6mlに溶かし、該溶液を、
アルゴン下、室温にて撹拌する。５−メルカプト−１−
（３−カルボキシプロピル）テトラゾール1.5ミリモル
およびトリエチルアミン６ミリモルを、メタノール9ml
に溶かし、反応混合物に滴下し、次いでそれを室温にて
５日間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル50g
上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：
酢酸エチル：ギ酸（70:30:1）で溶出し、所望生成物を
得る。
（ｆ）３−［２−（６−チオフェノキシヘキシルチオ）
フェニル］−３−［［１−（３−カルボキシプロピル）
−５−テトラゾリル］チオ］−２−ヒドロキシプロパン
酸 実施例18（ｅ）の化合物１ミリモルを、メタノール15
mlに溶かし、アルゴン下、氷浴温度にて撹拌する。1Nの
水酸化ナトリウム溶液94ミリモルを滴下し、氷浴を取り
外し、混合物を室温にて一夜撹拌する。メタノールを除
去し、残渣を希塩酸で酸性化する。酢酸エチルで抽出
し、つづいて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸
発させて粗製生成物を得、それをシリカゲル25g上でフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキ
サン：ギ酸（50:50:1）で溶出し、所望生成物を得る。
実施例19 本発明の組成物の代表的な具体例として、実施例４、
13または14の化合物のような活性成分を、１〜10mg/ml
の濃度にて等張生理食塩水に溶かし、噴霧器でエアロゾ
ル化し、空気流を調整操作して所望のエアロゾル量の薬
剤を供給する。
実施例20 本発明の生成物のさらなる具体例として、実施例４、
13または14の化合物のごとき活性成分100〜1000mgを、
適当な担体または賦形剤と共に、クロルフェニラミンマ
レイン酸塩4mgと組み合わせる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 307/68 Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＢＦ // Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＢＦ 31/41 ＡＥＤ 31/41 ＡＥＤ 31/425 ＡＣＤ 31/425 ＡＣＤ Ｃ０７Ｄ 285/12 (72)発明者 アイリーン・ニジョーレ・ユージンスカ ス アメリカ合衆国ペンシルベニア州19085、 ビラノバ、バサー・サークル 154番

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、ｑは０、１または2; R1は（Ｌ）ａ−（CH2）ｂ−（Ｔ）ｃ−B;aは０または1;
    bは３ないし14;cは０または1;LおよびＴは独立して酸
    素、硫黄またはCH2（ただし、ｑが１または２の場合、
    ＬおよびＴは硫黄ではない）；およびＢは、炭素数１〜
    ４のアルキル、エチニル、トリフルオロメチル、イソプ
    ロペニル、フラニル、チエニル、シクロヘキシルまたは
    臭素、塩素、CF3、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１
    〜４のアルコキシ、メチルチオまたはトリフルオロメチ
    ルチオでモノ置換されていてもよいフェニル； R2およびＡは独立して、水素、CF3、炭素数１〜４のア
    ルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、フッ素、塩素、臭
    素、ヨウ素、OH、NO2またはNH2から選択される基；また
    は R1およびＡは水素、かつR2は（Ｌ）ａ−（CH2）ｂ−
    （Ｔ）ｃ−B;a、ｂ、ｃ、Ｌ、ＴおよびＢは前記と同
    じ； ＹはCOR3または（CXH）ｎ（CH2）ｐ−Z;R3はOH、NH2、
    アリールオキシまたは炭素数１〜６のアルコキシ;nは０
    または1;pは０、１または2;Xは水素、OH、炭素数１〜４
    のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたはフッ素；
    およびＺはCOR3またはテトラゾリル；および Ｒは ｍは０〜６、ｍが０でない場合、R4およびR5は独立して
    いずれかの位置にて水素または炭素数１〜４のアルキ
    ル;Wはテトラゾール、チアゾール、トリアゾール、チオ
    フェン、フラン、オキサゾール、チアジア４ゾール、ピ
    ロール、イミダゾールまたはピラゾールから選択される
    ５員環ヘテロアリール基であり、各基は非置換または１
    〜３個の で置換されていてよく;R4およびR5は前記と同じ;jは０
    〜6;およびＶは水素、炭素数１〜４のアルキル、COR3、
    SO3H、SO2H、SO2NH2、COCH2OH、CHOHCH2OHまたはテトラ
    ゾリル;R3は前記と同じ］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】ＹがCOOHおよびR1が炭素数８ないし14のア
    ルキルまたはフェニルアルキル（アルキルの炭素数４な
    いし10）である前記第（１）項の化合物。
  3. 【請求項３】２−（２−ドデシルフェニル）−２−
    ［（１−メチル−５−テトラゾリル）チオ］酢酸、２−
    （２−ドデシルフェニル）−２−［（１−カルボキシメ
    チル−５−テトラゾリル）チオ］酢酸、２−（２−ドデ
    シルフェニル）−２−［［１−（３−カルボキシプロピ
    ル）−５−テトラゾリル］チオ］酢酸、２−（２−ドデ
    シルフェニル）−２−［（１−スルホメチル−５−テト
    ラゾリル）チオ］酢酸、２−［２−（８−フェニルオク
    チル）フェニル）−２−［［１−（３−カルボキシプロ
    ピル）−５−テトラゾリル］チオ］酢酸、２−（２−ド
    デシルフェニル）−２−（テトラゾール−５−イル）エ
    チルチオ］酢酸もしくは２−（２−ドデシルフェニル）
    −２−（５−カルボキシ−４−メチル−２−チアゾリル
    チオ）酢酸またはその医薬上許容される塩である前記第
    （２）項の化合物。
  4. 【請求項４】ＹがCH2COOHおよびR1が炭素数８ないし14
    のアルキルまたはフェニルアルキル（アルキルの炭素数
    ４ないし10）である前記第（１）項の化合物。
  5. 【請求項５】３−（２−ドデシルフェニル）−３−
    ［［１−（３−カルボキシプロピル）−５−テトラゾリ
    ル］チオ］プロパン酸、３−［２−（８−フェニルオク
    チル）フェニル］−３−［（１−カルボキシメチル−５
    −テトラゾリル）チオ］プロパン酸、３−［２−（８−
    フェニルオクチル）フェニル］−３−［［１−（３−カ
    ルボキシプロピル）−５−テトラゾリル）チオ］プロパ
    ン酸またはその医薬上許容される塩である前記第（４）
    項の化合物。
  6. 【請求項６】ＹがCH（OH）COOHである前記第（１）項の
    化合物。
  7. 【請求項７】３−［２−（８−フェニルオクチル）フェ
    ニル］−３−［［１−（３−カルボキシプロピル）−５
    −テトラゾリル］チオ］−２−ヒドロキシプロパン酸ま
    たは３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−
    ３−［（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チ
    オ］−２−ヒドロキシプロパン酸またはその医薬上許容
    される塩である前記第（６）項の化合物。
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