JP2024514879A - MEK inhibitors and their uses - Google Patents

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アルフレッド シー． カストロ，
マイケル ジェイ． バーク，
ジョン プラウドフット，
サビーネ ケー． ルッペル，
トーマス エー． ウィン，
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イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド
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Abstract

本発明は、式（Ｉ’）のＭＥＫ阻害剤、その組成物、及び、これらの使用方法を提供する。本発明の別の態様は、ＭＥＫ活性の阻害方法を提供する。方法は、詳細の説明でさらに説明するように、ＭＥＫまたはＫＳＲ－ＭＥＫ複合体またはＲＡＦ－ＭＥＫ複合体を、有効量の、本明細書に記載する化合物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法は、詳細の説明でさらに説明するように、ＭＥＫ－ＫＳＲ－ＲＡＦ複合体を、有効量の本明細書に記載する化合物と接触させることを含む。TIFF2024514879000333.tif74165The present invention provides MEK inhibitors of formula (I'), compositions thereof, and methods of use thereof. Another aspect of the present invention provides methods of inhibiting MEK activity. The methods comprise contacting MEK or the KSR-MEK complex or the RAF-MEK complex with an effective amount of a compound described herein, as further described in the Detailed Description. In some embodiments, the methods provided herein comprise contacting MEK-KSR-RAF complex with an effective amount of a compound described herein, as further described in the Detailed Description. TIFF2024514879000333.tif74165

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年４月１６日に出願された米国仮出願番号第６３／１７５，８３７号、及び、２０２１年１０月５日に出願された米国仮出願番号第６３／２６２，０９３号の優先権を主張し、これらそれぞれの全体が参照により本明細書に援用されている。 Cross-Reference to Related Applications This application is filed in U.S. Provisional Application No. 63/175,837, filed on April 16, 2021, and in U.S. Provisional Application No. 63/175,837, filed on October 5, 2021. No. 262,093, each of which is incorporated by reference in its entirety.

本発明は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ／細胞外シグナル調節キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）の阻害に有用な化合物及び方法に関する。本発明は、本発明の化合物を含む、薬学的に許容される組成物、ならびに、がんなどの、本明細書に記載する増殖性疾患の処置における、上記組成物の使用方法もまた提供する。 The present invention relates to compounds and methods useful for inhibiting mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase kinase (MEK). The present invention also provides pharma- ceutically acceptable compositions comprising the compounds of the present invention, as well as methods of using the compositions in the treatment of proliferative diseases described herein, such as cancer.

マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ／細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）キナーゼ（ＭＥＫ）－ＥＲＫを含むｐ４２／４４ ＭＡＰＫシグナル伝達経路の活性化が、様々ながんの病因及び進行において示唆されてきた。ＭＥＫ－ＥＲＫ経路は多くの場合、上流因子であるＢＲＡＦもしくはＲａｓの変異により、または、構造的に活性化された細胞表面受容体のシグナルにより活性化される。ＭＥＫの阻害は、腫瘍、例えば、ＭＥＫ経路シグナル伝達と関連する腫瘍の増殖を制御するための有望な戦略である可能性がある。 Activation of the p42/44 MAPK signaling pathway, including mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase (ERK) kinase (MEK)-ERK, has been implicated in the pathogenesis and progression of various cancers. The MEK-ERK pathway is often activated by mutations in upstream factors BRAF or Ras, or by signals from constitutively activated cell surface receptors. Inhibition of MEK may be a promising strategy to control tumor growth, e.g., tumors associated with MEK pathway signaling.

本発明の化合物、及び、薬学的に許容されるその組成物がＭＥＫ阻害剤として効果的であることが、今では判明している。 It has now been found that the compounds of the present invention, and pharmaceutically acceptable compositions thereof, are effective as MEK inhibitors.

一態様では、本発明は、式（Ｉ’）の化合物：

Figure 2024514879000002

またはその薬学的に許容される塩を提供し、各変数は、本明細書で定義及び記載するとおりである。 In one aspect, the invention provides compounds of formula (I'):
Figure 2024514879000002
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, each variable being as defined and described herein.

一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

Figure 2024514879000003

またはその薬学的に許容される塩を提供し、各変数は、本明細書で定義及び記載するとおりである。 In one aspect, the present invention provides a compound of formula (I):
Figure 2024514879000003
or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, wherein each variable is as defined and described herein.

本発明の別の態様は、対象における、ＭＥＫにより媒介される障害の処置方法を提供する。方法は、詳細の説明においてさらに説明するように、治療に有効な量の、本明細書に記載する化合物を、必要とする対象に投与して、ＭＥＫにより媒介される障害を治療することを含む。 Another aspect of the invention provides a method of treating a MEK-mediated disorder in a subject. The method comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound described herein to treat a disorder mediated by MEK, as further described in the detailed description. .

本発明の別の態様は、ＭＥＫ活性の阻害方法を提供する。方法は、詳細の説明でさらに説明するように、ＭＥＫまたはＫＳＲ－ＭＥＫ複合体またはＲＡＦ－ＭＥＫ複合体を、有効量の、本明細書に記載する化合物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法は、詳細の説明でさらに説明するように、ＭＥＫ－ＫＳＲ－ＲＡＦ複合体を、有効量の本明細書に記載する化合物と接触させることを含む。 Another aspect of the invention provides a method of inhibiting MEK activity. The method includes contacting MEK or KSR-MEK complex or RAF-MEK complex with an effective amount of a compound described herein, as further described in the detailed description. In some embodiments, the methods provided herein include contacting the MEK-KSR-RAF complex with an effective amount of a compound described herein, as further described in the detailed description. include.

いくつかの態様では、本発明の化合物、及び薬学的に許容されるその組成物は、本明細書に記載するがんなどの増殖性疾患を処置するのに有用である。 In some embodiments, the compounds of the invention, and pharmaceutically acceptable compositions thereof, are useful for treating proliferative diseases such as the cancers described herein.

１．本発明の特定の実施形態の概要：
本発明の化合物、及びその医薬組成物は、ＭＥＫ阻害剤として有用である。いかなる特定の論理にも拘束されることを望むものではないが、本発明の化合物は、ＭＥＫ界面において、タンパク質のＲＡＦファミリーのメンバーに直接関与し得、ＲＡＦファミリーメンバー、特にＢＲＡＦまたはＣＲＡＦが、ＲＡＦ－ＭＥＫ複合体において、ＭＥＫ阻害剤のプロトタイプ型アロステリックポケットをリモデルし得ると考えられている。いかなる特定の論理にも拘束されることを望むものではないが、本発明の化合物は、ＲＡＦ－ＭＥＫ複合体に結合し得、関連するＲＡＦ－ＭＥＫ複合体を破壊し得ると考えられている。 1. Overview of Certain Embodiments of the Invention:
The compounds of the present invention, and pharmaceutical compositions thereof, are useful as MEK inhibitors. Without wishing to be bound by any particular theory, it is believed that the compounds of the present invention may directly engage members of the RAF family of proteins at the MEK interface, and that RAF family members, particularly BRAF or CRAF, may remodel the prototypical allosteric pocket of MEK inhibitors in the RAF-MEK complex. Without wishing to be bound by any particular theory, it is believed that the compounds of the present invention may bind to the RAF-MEK complex and disrupt associated RAF-MEK complexes.

一態様では、本発明は、式（Ｉ’）の化合物：

Figure 2024514879000004

またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａは以下から選択され：
Figure 2024514879000005
各
Figure 2024514879000006
は独立して、単結合または二重結合を表し、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
Ｘは、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６、Ｃ（Ｏ）、またはＮであり、
Ｌ’は、共有結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ９）２－、または－ＮＲ８－であり、
Ｒ２、Ｒ５、及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
環Ｂは、３～８員の単環式炭素環式環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員の単環式複素環式環、５～１１員の二環式炭素環式環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する５～１１員の二環式複素環式環、フェニル環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、８～１１員の二環式芳香環、及び、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１１員の二環式芳香族複素環から選択される、置換されていてよい環であり、
Ｌは、共有結合、または、Ｃ１－１０の二価直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖（ここで、鎖の１、２、または３個のメチレン単位は独立して、及び任意選択的に、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ＋（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１－１０－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、または－Ｃｙ－で置換されている）であり、
各－Ｃｙ－は独立して、３～７員の炭素環式環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環式環、フェニル環、及び、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の芳香族複素環から選択される、置換されていてよい環であり、
Ｒ７は、Ｒ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、または
Figure 2024514879000007
であり、
各Ｒは独立して、Ｈ、－ＣＮ、または、置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５である。 In one aspect, the present invention provides a compound of formula (I'):
Figure 2024514879000004
or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, wherein:
Ring A is selected from:
Figure 2024514879000005
each
Figure 2024514879000006
each independently represents a single bond or a double bond;
each R 1 is independently H, halogen, —CN, or an optionally substituted C 1-6 aliphatic;
X is C, CH, or N;
Y is CR 6 , C(O) or N;
L' is a covalent bond, -O-, -C(R 9 ) 2 -, or -NR 8 -;
R 2 , R 5 , and R 8 are each independently H or an optionally substituted C 1-6 aliphatic;
R 3 , R 4 , R 6 , and R 9 are each independently H, halogen, or optionally substituted C 1-6 aliphatic;
Ring B is an optionally substituted ring selected from a 3-8 membered monocyclic carbocyclic ring, a 3-8 membered monocyclic heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, a 5-11 membered bicyclic carbocyclic ring, a 5-11 membered bicyclic heterocyclic ring having 1-5 heteroatoms independently selected from N, O, or S, a phenyl ring, a 5-6 membered monocyclic aromatic heterocycle having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, an 8-11 membered bicyclic aromatic ring, and an 8-11 membered bicyclic aromatic heterocycle having 1-5 heteroatoms independently selected from N, O, or S;
L is a covalent bond or a C 1-10 divalent linear or branched hydrocarbon chain, where one, two, or three methylene units of the chain are independently and optionally selected from -O-, -S-, -N(R)-, -N + (R) 2 -, -CH(R)-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R) 2 )-, -C(═N-R)-, -C(═N-OR)-, -C(O)-, -S(O) 2 -, -(CH 2 -CH 2 -O) 1-10 -, -S(O)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-S(O) 2 -, -C(O)-N(R)-, -S(O) 2 -N(R)-, -P(O)(OR)-, or -Cy-;
each -Cy- is independently an optionally substituted ring selected from a 3- to 7-membered carbocyclic ring, a 3- to 7-membered heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, a phenyl ring, and a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S;
R7 is R, -CN, -S(O) 2 -N(R) 2 , -NR-S(O) 2 -R, -P(O)(OR)-N(R) 2 , -C(=N-R)-N(R) 2 , -C(=N-OR)-N(R) 2 , -C(O)-R, -S(O)-R, -N(R) 2 , -OR, -SR, or
Figure 2024514879000007
and
each R is independently H, —CN, or an optionally substituted C 1-6 aliphatic;
n is 0, 1, 2, 3, 4, or 5.

一態様では、本発明は、式（Ｉ’）の化合物：

Figure 2024514879000008

またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａは以下から選択され：
Figure 2024514879000009
各
Figure 2024514879000010
は独立して、単結合または二重結合を表し、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
Ｘは、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６、Ｃ（Ｏ）、またはＮであり、
Ｌ’は、共有結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ９）２－、または－ＮＲ８－であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
環Ｂは、３～８員の単環式炭素環式環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員の単環式複素環式環、５～１１員の二環式炭素環式環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する５～１１員の二環式複素環式環、フェニル環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、８～１１員の二環式芳香環、及び、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１１員の二環式芳香族複素環から選択される、置換されていてよい環であり、
Ｌは、共有結合、または、Ｃ１－１０の二価直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖（ここで、鎖の１、２、または３個のメチレン単位は独立して、及び任意選択的に、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ＋（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１－１０－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、または－Ｃｙ－で置換されている）であり、
各－Ｃｙ－は独立して、３～７員の炭素環式環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環式環、フェニル環、及び、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の芳香族複素環から選択される、置換されていてよい環であり、
Ｒ７は、Ｒ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、または
Figure 2024514879000011
であり、
各Ｒは独立して、Ｈ、－ＣＮ、または、置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５である。 In one aspect, the present invention provides a compound of formula (I'):
Figure 2024514879000008
or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, wherein:
Ring A is selected from:
Figure 2024514879000009
each
Figure 2024514879000010
each independently represents a single bond or a double bond;
each R 1 is independently H, halogen, —CN, or an optionally substituted C 1-6 aliphatic;
X is C, CH, or N;
Y is CR 6 , C(O) or N;
L' is a covalent bond, -O-, -C(R 9 ) 2 -, or -NR 8 -;
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 8 , and R 9 are each independently H or an optionally substituted C 1-6 aliphatic;
Ring B is an optionally substituted ring selected from a 3-8 membered monocyclic carbocyclic ring, a 3-8 membered monocyclic heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, a 5-11 membered bicyclic carbocyclic ring, a 5-11 membered bicyclic heterocyclic ring having 1-5 heteroatoms independently selected from N, O, or S, a phenyl ring, a 5-6 membered monocyclic aromatic heterocycle having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, an 8-11 membered bicyclic aromatic ring, and an 8-11 membered bicyclic aromatic heterocycle having 1-5 heteroatoms independently selected from N, O, or S;
L is a covalent bond or a C 1-10 divalent linear or branched hydrocarbon chain, where one, two, or three methylene units of the chain are independently and optionally selected from -O-, -S-, -N(R)-, -N + (R) 2 -, -CH(R)-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R) 2 )-, -C(═N-R)-, -C(═N-OR)-, -C(O)-, -S(O) 2 -, -(CH 2 -CH 2 -O) 1-10 -, -S(O)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-S(O) 2 -, -C(O)-N(R)-, -S(O) 2 -N(R)-, -P(O)(OR)-, or -Cy-;
each -Cy- is independently an optionally substituted ring selected from a 3- to 7-membered carbocyclic ring, a 3- to 7-membered heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, a phenyl ring, and a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S;
R7 is R, -CN, -S(O) 2 -N(R) 2 , -NR-S(O) 2 -R, -P(O)(OR)-N(R) 2 , -C(=N-R)-N(R) 2 , -C(=N-OR)-N(R) 2 , -C(O)-R, -S(O)-R, -N(R) 2 , -OR, -SR, or
Figure 2024514879000011
and
each R is independently H, —CN, or an optionally substituted C 1-6 aliphatic;
n is 0, 1, 2, 3, 4, or 5.

一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

Figure 2024514879000012

またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａは以下から選択され：
Figure 2024514879000013
各
Figure 2024514879000014
は独立して、単結合または二重結合を表し、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６、Ｃ（Ｏ）、またはＮであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
環Ｂは、フェニル環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の芳香族複素環、８～１０員の二環式芳香環、及び、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式芳香族複素環から選択される、場合により置換された環であり、
Ｌは、共有結合、または、Ｃ１－１０の二価直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖（ここで、鎖の１、２、または３個のメチレン単位は独立して、及び任意選択的に、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ＋（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、または－Ｃｙ－で置換されている）であり、
各－Ｃｙ－は独立して、３～７員の炭素環式環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環式環、フェニル環、及び、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の芳香族複素環から選択される、置換されていてよい環であり、
Ｒ７は、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、または
Figure 2024514879000015
であり、
各Ｒは独立して、Ｈ、－ＣＮ、または、置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５である。 In one aspect, the present invention provides a compound of formula (I):
Figure 2024514879000012
or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, wherein:
Ring A is selected from:
Figure 2024514879000013
each
Figure 2024514879000014
each independently represents a single bond or a double bond;
each R 1 is independently H, halogen, —CN, or an optionally substituted C 1-6 aliphatic;
X is C or N;
Y is CR 6 , C(O) or N;
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are each independently H or an optionally substituted C 1-6 aliphatic;
Ring B is an optionally substituted ring selected from a phenyl ring, a 5-6 membered aromatic heterocycle having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, an 8-10 membered bicyclic aromatic ring, and an 8-10 membered bicyclic aromatic heterocycle having 1-5 heteroatoms independently selected from N, O, or S;
L is a covalent bond or a C 1-10 divalent straight or branched hydrocarbon chain, where one, two, or three methylene units of the chain are independently and optionally replaced with -O-, -S-, -N(R)-, -N + (R) 2 -, -CH(R)-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R) 2 )-, -C(═N-R)-, -C(═N-OR)-, -C(O)-, -S(O) 2 -, -P(O)(OR)-, or -Cy-;
each -Cy- is independently an optionally substituted ring selected from a 3- to 7-membered carbocyclic ring, a 3- to 7-membered heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, a phenyl ring, and a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S;
R 7 is -CN, -S(O) 2 -N(R) 2 , -NR-S(O) 2 -R, -P(O)(OR)-N(R) 2 , -C(=N-R)-N(R) 2 , -C(=N-OR)-N(R) 2 , -C(O)-R, -N(R) 2 , -OR, -SR, or
Figure 2024514879000015
and
each R is independently H, —CN, or an optionally substituted C 1-6 aliphatic;
n is 0, 1, 2, 3, 4, or 5.

２． 化合物及び定義：
本発明の化合物としては、本明細書に一般的に記載されているものが挙げられ、本明細書で開示したクラス、サブクラス、及び、化学種によってさらに説明される。本明細書中使用される場合、別途記載がない限り、以下の定義を適用するものとする。本発明の目的のためには、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従い識別する。さらに、有機化学の一般原則は“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ： １９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．： Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： ２００１に記載され、これらの内容全体は参照により本明細書に組み込まれている。 2. Compounds and Definitions:
Compounds of the invention include those generally described herein and further described by the classes, subclasses, and species disclosed herein. As used herein, the following definitions shall apply unless otherwise stated. For purposes of the present invention, chemical elements shall be identified according to the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Additionally, general principles of organic chemistry may be found in "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed. : Smith, M. B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用する場合、完全に飽和した、もしくは１つ以上の不飽和単位である、もしくは、完全に飽和した、もしくは１つ以上の不飽和単位を含む単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素である、直鎖（即ち、未分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の炭化水素鎖を意味するが、分子の残部への、単一の結合点を有する芳香族（本明細書においては、「炭素環」、「脂環式」、または「シクロアルキル」としてもまた呼ばれる）ではない。特に明記しない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、なおも他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または、「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）とは、完全に飽和した、もしくは、分子の残部への単一の結合点を有する１つ以上の不飽和単位を含む単環式Ｃ３－Ｃ６炭化水素を意味するが、芳香族ではない。好適な脂肪族基としては、直鎖状または分枝鎖状、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、及びそれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。 The term "aliphatic" or "aliphatic group," as used herein, is a fully saturated or one or more unsaturated units; means a straight (i.e., unbranched) or branched, substituted or unsubstituted hydrocarbon chain that is a monocyclic or bicyclic hydrocarbon containing unsaturated units, but not the remainder of the molecule. is not aromatic (also referred to herein as "carbocyclic,""cycloaliphatic," or "cycloalkyl") having a single point of attachment to. Unless otherwise specified, aliphatic groups contain 1-6 aliphatic carbon atoms. In some embodiments, aliphatic groups contain 1-5 aliphatic carbon atoms. In other embodiments, aliphatic groups contain 1-4 aliphatic carbon atoms. In still other embodiments, aliphatic groups contain 1-3 aliphatic carbon atoms, and in still other embodiments, aliphatic groups contain 1-2 aliphatic carbon atoms. . In some embodiments, "cycloaliphatic" (or "carbocycle" or "cycloalkyl") refers to one or more fully saturated or having a single point of attachment to the rest of the molecule. means a monocyclic C 3 -C 6 hydrocarbon containing unsaturated units of, but is not aromatic. Suitable aliphatic groups include straight-chain or branched, substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl groups, and hybrids thereof, such as (cycloalkyl)alkyl, (cycloalkenyl)alkyl, or ( Examples include, but are not limited to, cycloalkyl)alkenyl.

本明細書で使用する場合、「二環式環」または「二環式系」という用語は、一般的に、環系の２つの環の間に１つ以上の原子を有する、飽和した、または、１つ以上の不飽和単位を有する、任意の二環式系、即ち、炭素環式または複素環式系を意味する。したがって、この用語は、オルト縮合またはスピロ環式などの、あらゆる許容される環縮合を含む。本明細書で使用する場合、「ヘテロ二環式」という用語は、１つ以上のヘテロ原子が、二環の片方または両方の環に存在する必要がある、「二環式」のサブセットである。このようなヘテロ原子は、環の結合部に存在してよく、置換されいてよく、窒素（Ｎ－オキシドを含む。）、酸素、硫黄（スルホン及びスルホネートなどの酸化形態を含む。）、リン（ホスフェートなどの酸化形態を含む。）、ホウ素などから選択されてよい。いくつかの実施形態では、二環式基は、７～１２個の環員と、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子と、を有する。本明細書で使用する場合、「架橋二環式」という用語は、任意の二環式系、即ち、少なくとも１つの架橋を有する、炭素環式または複素環式の、飽和または部分不飽和系を意味する。ＩＵＰＡＣにより定義されているように、「架橋」とは、２つのブリッジヘッドを接続する、原子の非分枝鎖、または原子、または価結合であり、「ブリッジヘッド」とは、３つ以上の骨格原子（水素を除く）に結合する、環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態では、架橋二環式基は、７～１２個の環員、及び、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する。このような架橋二環式基は当該技術分野において周知であり、各基が、任意の置換可能な炭素または窒素原子において、分子の残部に結合している、以下で説明する基が挙げられる。特に断らない限り、架橋二環式基は、脂肪族基に関して説明する１つ以上の置換基で、置換されていてよい。さらに、またはあるいは、架橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、場合により置換されている。例示的な二環式環としては、以下が挙げられる：

Figure 2024514879000016

例示的な架橋二環としては、以下が挙げられる：
Figure 2024514879000017
 As used herein, the term "bicyclic ring" or "bicyclic system" generally refers to a saturated or , means any bicyclic system, ie carbocyclic or heterocyclic system, having one or more units of unsaturation. Thus, the term includes all permissible ring fusions, such as ortho-fused or spirocyclic. As used herein, the term "heterobicyclic" is a subset of "bicyclic" in which one or more heteroatoms must be present in one or both rings of the bicyclic ring. . Such heteroatoms may be present at the linkage of the ring and may be substituted, such as nitrogen (including N-oxides), oxygen, sulfur (including oxidized forms such as sulfones and sulfonates), phosphorus (including oxidized forms such as sulfones and sulfonates), (including oxidized forms such as phosphate), boron, and the like. In some embodiments, bicyclic groups have 7-12 ring members and 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. As used herein, the term "bridged bicyclic" refers to any bicyclic system, i.e., a carbocyclic or heterocyclic saturated or partially unsaturated system that has at least one bridge. means. As defined by IUPAC, a "bridge" is an unbranched chain of atoms, or atoms, or a valence bond that connects two bridgeheads; Any skeletal atom of a ring system that is bonded to a skeletal atom (other than hydrogen). In some embodiments, a bridged bicyclic group has 7 to 12 ring members and 0 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. Such bridged bicyclic groups are well known in the art and include those described below, where each group is attached to the remainder of the molecule at any substitutable carbon or nitrogen atom. Unless otherwise specified, bridged bicyclic groups can be substituted with one or more substituents as described for aliphatic groups. Additionally or alternatively, any substitutable nitrogen of the bridged bicyclic group is optionally substituted. Exemplary bicyclic rings include:
Figure 2024514879000016
Exemplary bridged bicyclics include:
Figure 2024514879000017

用語「低級アルキル」とは、Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルである。 The term "lower alkyl" means a C 1-4 straight or branched alkyl group. Exemplary lower alkyl groups are methyl, ethyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and tert-butyl.

用語「低級ハロアルキル」とは、１つ以上のハロゲン原子により置換されたＣ１－４直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。 The term "lower haloalkyl" means a C 1-4 straight or branched chain alkyl group substituted with one or more halogen atoms.

用語「ヘテロ原子」とは、（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；複素環の置換可能窒素、例えばＮ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）を含む）酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の１つ以上を意味する。 The term "heteroatom" means (any oxidized form of nitrogen, sulfur, phosphorus, or silicon; any quaternized form of a basic nitrogen; a substitutable nitrogen of a heterocycle, such as N(3,4-dihydro- 2H-pyrrolyl), NH (as in pyrrolidinyl), or NR + (as in N-substituted pyrrolidinyl)) means one or more of oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus, or silicon.

「不飽和」という用語は、本発明で使用する場合、部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。 The term "unsaturated" as used herein means that the moiety has one or more units of unsaturation.

本明細書で使用する場合、用語「二価のＣ１－８（またはＣ１－６）飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖」とは、本明細書に定義する直鎖状または分枝状の二価アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン鎖を意味する。 As used herein, the term "divalent C 1-8 (or alternatively C 1-6 ) saturated or unsaturated, straight or branched hydrocarbon chain" refers to divalent straight or branched alkylene, alkenylene, and alkynylene chains as defined herein.

用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基を意味する。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは正の整数、好ましくは、１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖とは、１つ以上のメチレン水素原子が置換基により置き換えられたポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換脂肪族基として以下に記載するものが挙げられる。 The term "alkylene" refers to a divalent alkyl group. An "alkylene chain" is a polymethylene group, i.e. -(CH 2 ) n -, where n is a positive integer, preferably 1-6, 1-4, 1-3, 1-2, or It is 2-3. A substituted alkylene chain is a polymethylene group in which one or more methylene hydrogen atoms are replaced with a substituent. Suitable substituents include those described below as substituted aliphatic groups.

「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を意味する。置換アルケニレン鎖とは、１つ以上の水素原子が置換基により置き換えられた少なくとも１つの二重結合を含むポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換脂肪族基として以下に記載するものが挙げられる。 The term "alkenylene" refers to a divalent alkenyl group. A substituted alkenylene chain is a polymethylene group containing at least one double bond in which one or more hydrogen atoms have been replaced by a substituent. Suitable substituents include those described below as substituted aliphatic groups.

本発明で使用する場合、「シクロプロピレニル」という用語は、以下の構造

Figure 2024514879000018

を有する二価のシクロプロピル基を意味する。 As used in the present invention, the term "cyclopropylenyl" refers to the following structure:
Figure 2024514879000018
means a divalent cyclopropyl group having

「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。 The term "halogen" means F, Cl, Br, or I.

単独で用いられる、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるような、より大きな部分の一部として用いられる用語「アリール」とは、合計５～１４員環を有する単環式または二環式系を意味し、ここで、系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、かつ系内の各環は３～７員環を含有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と同義に使用され得る。本発明の特定の実施形態では、「アリール」とは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含むがこれらに限定れな芳香環系を意味し、１つ以上の置換基を有してよい。本明細書で使用する「アリール」という用語の範囲には、芳香環が、１つ以上の非芳香環、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどと縮合した基もまた含まれる。 The term "aryl," used alone or as part of a larger moiety, such as in "aralkyl," "aralkoxy," or "aryloxyalkyl," means a monocyclic ring having a total of 5 to 14 members. or a bicyclic system in which at least one ring within the system is aromatic and each ring within the system contains 3 to 7 members. The term "aryl" may be used interchangeably with the term "aryl ring." In certain embodiments of the invention, "aryl" refers to aromatic ring systems including, but not limited to, phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracyl, and the like, which may have one or more substituents. Also within the scope of the term "aryl" as used herein are groups in which an aromatic ring is fused to one or more non-aromatic rings, such as indanyl, phthalimidyl, naphthymidyl, phenanthridinyl, or tetrahydronaphthyl. included.

単独で使用される、または、例えば「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」といった、より大きな部分の一部として使用される、「ヘテロアリール」及び「ヘテロアｒ（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」という用語は、５～１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し、環状配列で共有された６、１０または１４個のπ電子を有し、かつ、炭素原子に加え、１～５個のヘテロ原子を有する基を意味する。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を意味し、あらゆる酸化型の窒素または硫黄、及びあらゆる四級化型の塩基性窒素を含む。ヘテロアリール基としてはチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」及び「ヘテロアｒ（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」という用語には、ヘテロ芳香族環が１つ以上のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合し、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香族環上にある基も含まれる。非限定例としてはインドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であってよい。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「複素環式芳香族化合物」という用語と同じ意味で用いられてよく、これらの用語は全て、置換されていてよい環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールにより置換されたアルキル基を意味し、アルキル及びヘテロアリール部分は独立して、置換されていてよい。 The terms "heteroaryl" and "heteroar-" used alone or as part of a larger moiety, such as "heteroaralkyl" or "heteroaralkoxy" having 5 to 10 ring atoms, preferably 5, 6 or 9 ring atoms, and having 6, 10 or 14 pi electrons shared in the cyclic arrangement, and in addition to the carbon atoms, means a group having 1 to 5 heteroatoms. The term "heteroatom" means nitrogen, oxygen, or sulfur, and includes any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quaternized form of basic nitrogen. Heteroaryl groups include thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, purinyl, napthyridinyl, and pteridinyl. However, it is not limited to these. As used herein, the terms "heteroaryl" and "heteroar-" include a heteroaromatic ring fused to one or more aryl, cycloaliphatic, or heterocyclyl rings and a radical or Also included are groups in which the point of attachment is on the heteroaromatic ring. Non-limiting examples include indolyl, isoindolyl, benzothienyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 4H-quinolidinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, Mention may be made of phenoxazinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and pyrido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-one. A heteroaryl group may be monocyclic or bicyclic. The term "heteroaryl" may be used interchangeably with the terms "heteroaryl ring," "heteroaryl group," or "heteroaromatic," all of which are substituted or Contains good rings. The term "heteroaralkyl" refers to an alkyl group substituted with a heteroaryl, wherein the alkyl and heteroaryl moieties may be independently substituted.

本明細書で使用する場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環式環」という用語は同じ意味で用いられ、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、上記で定義したヘテロ原子を１つ以上、例えば１～４個有する、安定な５～７員の単環式または７～１０員の二環式の複素環式部分を意味する。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的不飽和環において、窒素はＮ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）であってよい。 As used herein, the terms "heterocycle,""heterocyclyl,""heterocyclicradical," and "heterocyclic ring" are used interchangeably and are either saturated or partially unsaturated. a stable 5- to 7-membered monocyclic or 7- to 10-membered bicyclic heterocyclic group which, in addition to carbon atoms, has one or more, for example 1 to 4, heteroatoms as defined above. means part. When used in reference to a ring atom of a heterocycle, the term "nitrogen" includes substituted nitrogens. By way of example, in a saturated or partially unsaturated ring with 0 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen, nitrogen can be N (as in 3,4-dihydro-2H-pyrrolyl), NH ( (as in pyrrolidinyl), or NR + (as in N-substituted pyrrolidinyl).

複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、これにより安定構造がもたらされ、また、環原子のうちのいずれもが、置換されていてよい場合がある。そのような飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「ヘテロシクリル部分」、及び「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書では同じ意味で用いられ、ヘテロシクリル環が、１つ以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合した基、例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルもまた含まれる。ヘテロシクリル基は単環式または二環式であってよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基を意味し、アルキル及びヘテロシクリル部分は独立して、置換されていてよい。 A heterocyclic ring may be attached to its pendant group at any heteroatom or carbon atom that results in a stable structure, and any of the ring atoms may be substituted. There is. Examples of such saturated or partially unsaturated heterocyclic radicals are tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, pyrrolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, decahydroquinolinyl, oxazolidinyl. , piperazinyl, dioxanyl, dioxolanyl, diazepinyl, oxazepinyl, thiazepinyl, morpholinyl, and quinuclidinyl. The terms "heterocycle", "heterocyclyl", "heterocyclyl ring", "heterocyclic group", "heterocyclyl moiety", and "heterocyclic radical" are used interchangeably herein, and a heterocyclyl ring is Also included are groups fused to one or more aryl, heteroaryl, or alicyclic rings, such as indolinyl, 3H-indolyl, chromanyl, phenanthridinyl, or tetrahydroquinolinyl. Heterocyclyl groups may be monocyclic or bicyclic. The term "heterocyclylalkyl" means an alkyl group substituted with heterocyclyl, wherein the alkyl and heterocyclyl moieties may be independently substituted.

本明細書で使用される場合、「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分に関するものである。「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されるが、本明細書で定義されるアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図されない。 As used herein, the term "partially unsaturated" refers to a ring moiety that includes at least one double or triple bond. The term "partially unsaturated" is intended to include rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aryl or heteroaryl moieties as defined herein.

本明細書に記載されるように、本発明の化合物は「置換されていてよい」部位を含んでよい。一般に、「置換」という用語は、「場合により」という用語が先行するか否かにかかわらず、指定部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「置換されていてもよい」基は、その基の置換可能な各位置において好適な置換基を有することができ、任意の所与の構造において１つより多くの位置が、特定の群から選択される１つより多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、全ての位置において同じであっても異なっていてもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、安定した、または化学的に適した化合物の形成をもたらすものであるのが好ましい。本明細書で使用される「安定」という用語は、化合物の生成、検出、ならびに、特定の実施形態では、その回収、精製、及び本開示で提供される目的のうちの１つ以上のための使用を可能にする条件に供したとき、実質的に変化しない化合物に関するものである。 As described herein, compounds of the invention may contain "optionally substituted" moieties. Generally, the term "substituted", whether or not preceded by the term "optionally", means that one or more hydrogens of the specified moiety are replaced with a suitable substituent. Unless otherwise specified, an "optionally substituted" group can have a suitable substituent at each substitutable position of the group, and in any given structure more than one position is If it can be substituted with more than one substituent selected from a particular group, the substituents may be the same or different at all positions. Combinations of substituents envisioned by this invention are preferably those that result in the formation of stable or chemically suitable compounds. As used herein, the term "stable" refers to the production, detection, and, in certain embodiments, recovery, purification, and use of a compound for one or more of the purposes provided in this disclosure. It relates to compounds that remain substantially unchanged when subjected to conditions that permit their use.

置換可能な炭素上の、任意の各置換基は、ハロゲン；－（ＣＨ２）０－４Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２；－（ＣＨ２）０－４ＳＲ°；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ－、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ°）Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２Ｎ＝Ｃ（ＮＲ°２）２；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；または、－Ｃ（１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°２）から独立して選択される一価置換基である。 Each optional substituent on a substitutable carbon is halogen; -(CH 2 ) 0-4 R°; -(CH 2 ) 0-4 OR°; -O(CH 2 ) 0-4 R°, -O-(CH 2 ) 0-4 C(O)OR°; -(CH 2 ) 0-4 CH(OR°) 2 ; -(CH 2 ) 0-4 SR°; -(CH 2 ) 0-4 Ph; -(CH 2 ) 0-4 O(CH 2 ) 0-1 Ph; -CH=CHPh optionally substituted at R°; -(CH 2 ) 0-4 O(CH 2 ) 0-1 -pyridyl; -NO 2 ; -CN; -N 3 ; -(CH 2 ) 0-4 N(R°) 2 ;-(CH 2 ) 0-4 N(R°)C(O)R°;-N(R°)C(S)R°;-(CH 2 ) 0-4 N(R°)C(O)NR° 2 ;-N(R°)C(S)NR° 2 ;-(CH 2 ) 0-4 N(R°)C(O)OR°;-N(R°)N(R°)C(O)R°;-N(R°)N(R°)C(O)NR° 2 ;-N(R°)N(R°)C(O)OR°;-(CH 2 ) 0-4 C(O)R°;-C(S)R°;-(CH 2 ) 0-4 C(O)OR°;-(CH 2 ) 0-4 C(O)SR°;-(CH 2 ) 0-4 C(O)OSiR° 3 ;-(CH 2 ) 0-4 OC(O)R°;-OC(O)(CH 2 ) 0-4 SR-, SC(S)SR°;-(CH 2 ) 0-4 SC(O)R°;-(CH 2 ) 0-4 C(O)NR° 2 ;-C(S)NR° 2 ;-C(S)SR°;-SC(S)SR°,-(CH 2 ) 0-4 OC(O)NR° 2 ;-C(O)N(OR°)R°;-C(O)C(O)R°;-C(O)CH 2 C(O)R°;-C(NOR°)R°;-(CH 2 ) 0-4 SSR°;-(CH 2 ) 0-4 S(O) 2 R°;-(CH 2 ) 0-4 S(O) 2 OR°;-(CH 2 ) 0-4 OS(O) 2 R°;-S(O) 2 NR° 2 ;-S(O)(NR°)R°;-S(O) 2 N=C(NR° 2 ) 2 ;-(CH 2 ) 0-4 S(O)R°;-N(R°)S(O) 2 NR° 2 ;-N(R°)S(O) 2 R°;-N(OR°)R°;-C(NH)NR° 2 ;-P(O) 2 R°;-P(O)R° 2 ;-OP(O)R° 2 ;-OP(O)(OR°) 2 ;SiR° 3 ;-(C or -C ( 1-4 straight or branched chain alkylene)C( O )O-N(R° 2 ).

各Ｒ°は独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員環飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上述の定義に拘わらず、Ｒ°の独立した２つの存在は、間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリール単環もしくは二環式環を形成し、Ｒ°の飽和炭素原子上で、＝Ｏ及び＝Ｓから選択される二価の置換基により置換されていてよく、あるいは、各Ｒ°は、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２；Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●から独立して選択される一価の置換基で置換されいてよい。 Each R° is independently hydrogen, C 1-6 aliphatic, -CH 2 Ph, -O(CH 2 ) 0-1 Ph, -CH 2 - (5- to 6-membered heteroaryl ring), or a 5- to 6-membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring having 0 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or notwithstanding the above definitions , R°, with intervening atom(s), having 0 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, 3- to 12-membered may be substituted on the saturated carbon atom of R° by a divalent substituent selected from =O and =S, Alternatively, each R° can be halogen, -(CH 2 ) 0-2 R ● , -(halo R ● ), -(CH 2 ) 0-2 OH, -(CH 2 ) 0-2 OR ● , -( CH 2 ) 0-2 CH(OR ● ) 2 ; O (halo R ● ), -CN, -N 3 , -(CH 2 ) 0-2 C(O)R ● , -(CH 2 ) 0-2 C(O)OH, -(CH 2 ) 0-2 C(O)OR ● , -(CH 2 ) 0-2 SR ● , -(CH 2 ) 0-2 SH, -(CH 2 ) 0-2 NH 2 , -(CH 2 ) 0-2 NHR ● , -(CH 2 ) 0-2 NR ● 2 , -NO 2 , -SiR ● 3 , -OSiR ● 3 , -C(O)SR ● , -( may be substituted with monovalent substituents independently selected from C 1-4 straight or branched chain alkylene) C(O)OR ● , or -SSR ● .

各Ｒ●は、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員環飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から独立して選択され、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、あるいは、飽和炭素上の任意の置換基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、もしくは－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－から独立して選択される二価の置換基であるか、または、「置換されていてよい」基における、隣接する置換可能な炭素への二価の置換基結合は、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－であり、Ｒ２の各独立した存在は、水素、Ｃ１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換の５～６員環飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。 each R ● is independently selected from C 1-4 aliphatic, —CH 2 Ph, —O(CH 2 ) 0-1 Ph, or a 5-6 membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, and each R ● is unsubstituted or, where preceded by “halo”, substituted only with one or more halogens, or any substituents on the saturated carbon are ═O, ═S, ═NNR * 2 , ═NNHC(O)R * , ═NNHC(O ) OR * , ═NNHS(O) 2R * , ═NR*, ═NOR * , —O(C(R * 2 )) 2-3O— , or —S(C(R * 2 )) 2-3 or the divalent substituent bond to adjacent substitutable carbons in an "optionally substituted" group is -O(CR * 2 ) 2-3O- , where each independent occurrence of R2 is selected from hydrogen, C1-6 aliphatic, or an unsubstituted 5-6 membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur.

Ｒ＊がＣ１－６脂肪族であるとき、Ｒ＊は、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２で置換されていてよく、式中、各Ｒ●は、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員環飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から独立して選択され、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されている。 When R * is C 1-6 aliphatic, R * can be substituted with halogen, -R ● , -(haloR ● ), -OH, -OR ● , -O(haloR ● ), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR ● , -NH 2 , -NHR ● , -NR ● 2 , or -NO 2 , where each R ● is independently selected from C 1-4 aliphatic, -CH 2 Ph, -O(CH 2 ) 0-1 Ph, or a 5-6 membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, and each R ● is unsubstituted or, where preceded by "halo", is substituted only with one or more halogens.

置換可能な窒素上の任意の置換基は、独立して、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†であり、式中、各Ｒ†は独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、Ｒ†の独立した２つの存在は、間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換の３～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、ここで、Ｒ†がＣ１－６脂肪族であるとき、Ｒ†は、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２で置換されていてよく、式中、各Ｒ●は、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員環飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から独立して選択され、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されている。 Optional substituents on a substitutable nitrogen are independently -R † , -NR † 2 , -C(O)R † , -C(O)OR † , -C(O)C(O)R † , -C(O) CH2C (O)R † , -S(O) 2R † , S(O) 2NR † 2 , -C(S)NR † 2 , -C(NH)NR † 2 , or -N(R † )S(O) 2R † , where each R † is independently hydrogen, C1-6 aliphatic, unsubstituted -OPh, or a 5-6 membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; or R two independent occurrences of † together with the intervening atom(s) form an unsubstituted 3-12 membered saturated, partially unsaturated, or aryl mono- or bicyclic ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, where when R † is C 1-6 aliphatic, R † is optionally substituted with halogen, -R ● , -(haloR ● ), -OH, -OR ● , -O(haloR ● ), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR ● , -NH 2 , -NHR ● , -NR ● 2 , or -NO 2 , where each R ● is C 1-4 aliphatic, -CH 2 Ph, -O(CH 2 ) 0-1 Ph, or a 5-6 membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, and each R is unsubstituted or, where preceded by "halo", is substituted only with one or more halogens.

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比と釣り合うそれらの塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれているＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、好適な無機及び有機酸及び塩基から誘導されるようなものが挙げられる。薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸のような有機酸と形成されるか、あるいは、イオン交換のように、当該技術分野において用いられている他の方法を用いることによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオネン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。 As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salts" means salts that, within the scope of sound medical judgment, can be used in humans and Refers to those salts which are suitable for use in contact with animal tissues and which are commensurate with a reasonable benefit/risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, S. M. J. Berge et al., incorporated herein by reference. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19 describes pharmaceutically acceptable salts in detail. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention include those derived from suitable inorganic and organic acids and bases. Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts are inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids, or acetic, oxalic, maleic, tartaric, citric acids. , with organic acids such as succinic acid or malonic acid, or by using other methods used in the art, such as ion exchange. . Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate. , camphor sulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate Salt, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonic acid salt, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectate, persulfate, 3-phenylpropionate, Phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanoate, valerate, etc. Can be mentioned.

適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。例示的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。さらに薬学的に許容される塩としては、適切な場合には、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、及び対イオンを用いて形成されたアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩が挙げられる。 Salts derived from appropriate bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium, and N + (C 1-4 alkyl) 4 salts. Exemplary alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium salts, etc. Further pharma- ceutically acceptable salts include, where appropriate, non-toxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations formed with counterions such as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, lower alkyl sulfonates, and aryl sulfonates.

特に明記しない限り、本明細書で記述した構造はまた、全ての構造異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体（または配座異性体））、例えば、各不斉中心に対するＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、ならびにＺ及びＥ配座異性体を含むことを意図している。したがって、単独の立体化学異性体に加えて、本発明の化合物の、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体（または立体配座異性体）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物類の全ての互変異性形態は本発明の範囲内である。さらに特に明記しない限り、本明細書で記載した構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素交換、または、１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素交換を含む本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、本発明による分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として有用である。 Unless otherwise stated, structures depicted herein also refer to all structural isomers (e.g., enantiomers, diastereomers, and geometric (or conformational) isomers), e.g., at each asymmetric center. is intended to include R and S configurations, Z and E double bond isomers, and Z and E conformers. Therefore, in addition to single stereochemical isomers, enantiomeric, diastereomeric, and geometric (or conformational) mixtures of the compounds of the invention are within the scope of the invention. Unless otherwise stated, all tautomeric forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention. Additionally, unless otherwise stated, structures depicted herein are also intended to include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, compounds having this structure that include hydrogen exchange with deuterium or tritium or carbon exchange with 13 C or 14 C enriched carbon are within the scope of the present invention. Such compounds are useful, for example, as analytical tools according to the invention, as probes in biological assays, or as therapeutic agents.

本明細書で使用する場合、「提供される化合物」という用語は、本明細書で説明される、任意のＭＥＫ阻害剤属、サブ族、及び／または、種を指す。 As used herein, the term "provided compound" refers to any MEK inhibitor genus, subfamily, and/or species described herein.

本明細書で使用する場合、「阻害剤」、または「ＭＥＫ阻害剤」、または「ＭＥＫアンタゴニスト」という用語は、測定可能な親和性を有して、ＭＥＫに結合する、及び／または、ＭＥＫを阻害する化合物として定義される。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはＭＥＫアンタゴニストの存在下での阻害は、用量に依存した様式で観察される。いくつかの実施形態では、測定したシグナル（例えば、シグナル伝達活性または生物活性）は、同様の条件下で、陰性対照を用いて測定するシグナルよりも、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または少なくとも１００％低い。阻害剤の能力は通常、そのＩＣ５０値（半数阻害濃度、即ち、アゴニスト応答の５０％を阻害するために必要な濃度）により定義される。ＩＣ５０値が低いほど、アンタゴニストの能力は高くなり、かつ、最大生体応答を阻害するために必要な濃度は低くなる。特定の実施形態では、阻害剤は、約１００μＭ未満、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または、約１ｎＭ未満の、ＩＣ５０及び／または結合定数を有する。 As used herein, the term "inhibitor," or "MEK inhibitor," or "MEK antagonist" refers to a compound that binds to and/or inhibits MEK with measurable affinity. Defined as a compound that inhibits In some embodiments, inhibition in the presence of a MEK inhibitor or antagonist is observed in a dose-dependent manner. In some embodiments, the measured signal (e.g., signaling activity or biological activity) is at least about 5%, at least about 10%, at least less than the signal measured using a negative control under similar conditions. about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, at least about 60%, at least about 65%, at least about 70%, at least about 75%, at least about 80%, at least about 85%, at least about 90%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, at least About 99%, or at least 100% lower. The potency of an inhibitor is usually defined by its IC 50 value (half-inhibitory concentration, ie, the concentration required to inhibit 50% of the agonist response). The lower the IC 50 value, the more potent the antagonist and the lower the concentration required to inhibit maximal biological response. In certain embodiments, the inhibitor has an IC 50 and/or binding constant of less than about 100 μM, less than about 50 μM, less than about 1 μM, less than about 500 nM, less than about 100 nM, less than about 10 nM, or less than about 1 nM. .

本明細書で使用する場合、「測定可能な親和性」、及び、「～を測定可能に阻害する」という用語は、本発明の化合物またはその組成物、及びＭＥＫを含む試料と、上記化合物またはその組成物が存在しない中で、ＭＥＫを含む等価な試料とにおける、測定可能なＭＥＫ活性の変化または阻害を意味する。 As used herein, the terms "measurable affinity" and "measurably inhibits" refer to the relationship between a compound of the invention or a composition thereof and a sample containing MEK and It refers to a measurable change in or inhibition of MEK activity in the absence of the composition compared to an equivalent sample containing MEK.

本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、有益な、または所望の結果（例えば、治療、軽減、阻害、または予防結果）をもたらすのに十分な、化合物の量を指す。有効量は、１回以上の投与、適用、または投薬において投与することができ、特定の処方または投与経路に限定されることを意図しない。 As used herein, the term "effective amount" refers to an amount of a compound sufficient to produce a beneficial or desired result (eg, a therapeutic, alleviating, inhibiting, or prophylactic result). An effective amount may be administered in one or more administrations, applications, or dosages, and is not intended to be limited to a particular formulation or route of administration.

本明細書で使用する場合、「処置する」という用語は、病態、疾患、障害などの改善をもたらす、例えば、低下、低減、調節、改良、もしくは排除などの任意の効果、またはそれらの症状の改良を含む。いくつかの実施形態では、処置は、１つ以上の症状が発症した後に実施され得る。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で実施され得る。例えば、処置は、症状の発症前の感受性のある個体に実施され得る（例えば、症状の履歴の観点から及び／または遺伝子的または他の感受性要因の観点から判断される）。処置はまた、例えば、それらの再発を予防し、または遅らせるために、症状が寛解した後に継続され得る。 As used herein, the term "treat" refers to any effect that results in the amelioration of a condition, disease, disorder, etc., such as reducing, reducing, modulating, ameliorating, or eliminating the symptoms thereof. Including improvements. In some embodiments, treatment may be performed after one or more symptoms have developed. In other embodiments, treatment may be performed in the absence of symptoms. For example, treatment may be administered to susceptible individuals prior to the onset of symptoms (eg, determined in terms of history of symptoms and/or in terms of genetic or other susceptibility factors). Treatment may also be continued after symptoms have remitted, eg, to prevent or delay their recurrence.

本明細書で使用する場合、「ＭＥＫにより媒介される障害」、または「ＭＥＫにより媒介される疾患」、または「ＭＥＫが関連する疾患または障害」という用語は、ＭＥＫまたはＭＥＫ活性と関連する、またはこれらにより媒介される、疾患または障害を指す。ＭＥＫが媒介する疾患または障害の非限定例は、ＭＥＫが媒介するがんである。 As used herein, the term "MEK-mediated disorder" or "MEK-mediated disease" or "MEK-associated disease or disorder" refers to a disease or disorder associated with or mediated by MEK or MEK activity. A non-limiting example of a MEK-mediated disease or disorder is MEK-mediated cancer.

本明細書で使用する場合、用語「薬学的組成物」は、活性薬剤と、その組成物をインビボまたはエキソビボの診断的または治療的使用に本質的に好適にする不活性または活性な担体との組み合わせを指す。 As used herein, the term "pharmaceutical composition" refers to a combination of an active agent with an inert or active carrier that inherently renders the composition suitable for in vivo or ex vivo diagnostic or therapeutic use.

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」とは、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、エマルション（例えば油／水または水／油エマルション）、及び様々な種類の湿潤剤等の標準的な医薬担体のいずれかを意味する。組成物はまた、安定剤及び防腐剤を含むことができる。担体の例としては、安定剤及び補助剤がある（例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ ［１９７５］を参照のこと）。 As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" includes phosphate buffered saline solutions, water, emulsions (e.g., oil/water or water/oil emulsions), and wetting agents of various types. Any of the standard pharmaceutical carriers such as The composition can also include stabilizers and preservatives. Examples of carriers include stabilizers and adjuvants (see, eg, Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]).

本明細書で使用する場合、「非ＡＴＰ競合的」、または「ＡＴＰ非競合的」ＭＥＫ阻害剤とは、ＭＥＫのＡＴＰポケットで結合しない、または、ＭＥＫ活性部位からＡＴＰを置き換えない、そして、ＭＥＫ－ＡＴＰ複合体に同時結合する際に、直接接触を形成することができる、ＭＥＫの阻害剤を指す。本発明の化合物による、非ＡＴＰ競合的阻害は、Ｘ線同時結晶学を含む、酵素化学研究、競合アッセイ、生物物理学的方法などの、当該技術分野で認識された方法により確認することができる。本発明の例示的な非ＡＴＰ競合的阻害剤は、約１ｎＭ～約５０μＭのＩＣ５０で、組換えＭＥＫ１またはＭＥＫ２を阻害する。いくつかの実施形態では、本発明の例示的な非ＡＴＰ競合的阻害剤は、約１ｎＭ～約１０００ｎＭ、約１μＭ～約５０μＭ、約１μＭ～約２５μｍ、約１μＭ～約１０μＭ、約５００ｎＭ～約５μＭ、または約１０ｎＭ～約５００ｎＭのＩＣ５０で、組換えＭＥＫ１またはＭＥＫ２を阻害する。 As used herein, a "non-ATP competitive" or "ATP non-competitive" MEK inhibitor refers to an inhibitor of MEK that does not bind at the ATP pocket of MEK or displace ATP from the MEK active site and that can form direct contacts upon co-binding to the MEK-ATP complex. Non-ATP competitive inhibition by the compounds of the invention can be confirmed by art-recognized methods, such as enzyme chemistry studies, competition assays, biophysical methods, including x-ray crystallography. Exemplary non-ATP competitive inhibitors of the invention inhibit recombinant MEK1 or MEK2 with an IC50 of about 1 nM to about 50 μM. In some embodiments, exemplary non-ATP competitive inhibitors of the present invention inhibit recombinant MEK1 or MEK2 with an IC 50 of about 1 nM to about 1000 nM, about 1 μM to about 50 μM, about 1 μM to about 25 μM, about 1 μM to about 10 μM, about 500 nM to about 5 μM, or about 10 nM to about 500 nM.

本明細書で使用する場合、「阻害剤ポケット」とは、本発明の阻害剤が関与する、ＭＥＫと、ＫＳＲまたはＢＲＡＦまたはＣＲＡＦとの相互作用の界面にて形成される構造体を指す。 As used herein, "inhibitor pocket" refers to a structure formed at the interface of the interaction between MEK and KSR, BRAF, or CRAF, in which the inhibitor of the present invention is involved.

本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、化合物が、例えば、キナーゼのＡＴＰ結合部位の外側または近傍を含む、活性部位の外側に結合する場合に、「阻害剤ポケットにアロステリック結合する」。 As used herein, a compound of the invention "allosterically binds to the inhibitor pocket" when the compound binds outside the active site, including, for example, outside or near the ATP binding site of a kinase.

本明細書で使用する場合、「阻害剤－阻害剤ポケット複合体」とは、本発明の阻害剤が、ＭＥＫとＫＳＲの生理学的複合体における、ヒトＭＥＫ（ＭＥＫ１またはＭＥＫ２）と、ＡＴＰに隣接するＲａｓのヒトキナーゼ抑制因子（ＫＳＲ１、ＫＳＲ２、または、ＫＳＲホモログのＢＲＡＦもしくはＣＲＡＦ）との相互作用界面において形成される阻害剤ポケットにアロステリック結合する種を描写する。 As used herein, "inhibitor-inhibitor pocket complex" means that an inhibitor of the invention is present in a physiological complex of MEK and KSR with human MEK (MEK1 or MEK2) adjacent to ATP. Figure 2 depicts a species that allosterically binds to the inhibitor pocket formed at the interaction interface of Ras with the human kinase inhibitor (KSR1, KSR2, or the KSR homologs BRAF or CRAF).

本明細書で使用する場合、阻害剤のある部分が、阻害剤ポケット内のＭＥＫ及び／またはＫＳＲ及び／またはＢＲＡＦもしくはＣＲＡＦのアミノ酸残基と「関与する」とき、この相互作用は、Ｘ線結晶学、または、クライオ電子顕微鏡、ＮＭＲ、または、断片結合及び演算シミュレーションを含むインシリコドッキングなどの同様の構造法により検出することができ、これは、関与を定義する相互作用が、例えば、約２Å～約５Å、または、約５Å～約８Åを含む、約８Å以下の、阻害剤部分とアミノ酸残基とでの分離であることを示す。本明細書で提供する距離は、水素原子が含まれることを暗示することができる；しかし、水素原子は、現行の結晶モデルには含まれておらず、これは、結晶が非常に高い解像度（即ち、１．５オングストロームより高い）で回折する場合を除いて適切である。タンパク質データバンクにある構造全てにまたがる、薬剤－受容体原子の文献調査では、４～５オングストロームの距離のカットオフ（ＰＭＩＤ ２９３０８１２０、２６５１７８６８、１９２２１５８７）を使用し、合理的な低分子疎水性結合の相互作用を調査し、トラメチニブ－ＫＳＲ接触と同様の、分子間炭素－炭素相互作用が、タンパク質データバンク内の中で、最も多く示される薬剤－受容体原子であることが発見された。本発明の阻害剤と、ＭＥＫ－ＫＳＲ及び／またはＢＲＡＦもしくはＣＲＡＦ複合体との相互作用に関して、トラメチニブ－ＫＳＲ相互作用の性質と、既知の薬剤－受容体複合体の優先性の性質に基づくと、４オングストロームの接触が合理的である。この接触は、いくつかの独立した群（ＰＭＩＤ ２９３０８１２０、２６５１７８６８、１９２２１５８７）により定義される既知の接触の範囲内である。 As used herein, when a portion of an inhibitor "engages" amino acid residues of MEK and/or KSR and/or BRAF or CRAF within the inhibitor pocket, this interaction is defined as or similar structural methods such as cryo-electron microscopy, NMR, or in silico docking, including fragment binding and computational simulations, since the interactions defining the participation are, for example, between about 2 Å and Indicates a separation of the inhibitor moiety and the amino acid residue by about 8 Å or less, including about 5 Å, or from about 5 Å to about 8 Å. The distances provided herein can imply that hydrogen atoms are included; however, hydrogen atoms are not included in current crystal models, which means that crystals have very high resolution ( (i.e., higher than 1.5 angstroms). A literature search of drug-receptor atoms across all structures in the Protein Data Bank used a distance cutoff of 4-5 angstroms (PMID 29308120, 26517868, 19221587) and Interactions were investigated and intermolecular carbon-carbon interactions, similar to the trametinib-KSR contact, were found to be the most represented drug-receptor atoms within the protein databank. Regarding the interaction of the inhibitors of the invention with MEK-KSR and/or BRAF or CRAF complexes, based on the nature of the trametinib-KSR interaction and the nature of known drug-receptor complex preferences: A contact of 4 angstroms is reasonable. This contact is within the range of known contacts defined by several independent groups (PMID 29308120, 26517868, 19221587).

３．例示的実施形態の記載：
一態様では、本発明は、式（Ｉ’）の化合物：

Figure 2024514879000019

またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａは以下から選択され：
Figure 2024514879000020
各
Figure 2024514879000021
は独立して、単結合または二重結合を表し、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
Ｘは、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６、Ｃ（Ｏ）、またはＮであり、
Ｌ’は、共有結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ９）２－、または－ＮＲ８－であり、
Ｒ２、Ｒ５、及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
環Ｂは、３～８員の単環式炭素環式環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員の単環式複素環式環、５～１１員の二環式炭素環式環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する５～１１員の二環式複素環式環、フェニル環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、８～１１員の二環式芳香環、及び、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１１員の二環式芳香族複素環から選択される、置換されていてよい環であり、
Ｌは、共有結合、または、Ｃ１－１０の二価直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖（ここで、鎖の１、２、または３個のメチレン単位は独立して、及び任意選択的に、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ＋（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１－１０－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、または－Ｃｙ－で置換されている）であり、
各－Ｃｙ－は独立して、３～７員の炭素環式環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環式環、フェニル環、及び、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の芳香族複素環から選択される、置換されていてよい環であり、
Ｒ７は、Ｒ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、または
Figure 2024514879000022
であり、
各Ｒは独立して、Ｈ、－ＣＮ、または、置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５である。 3. Description of exemplary embodiments:
In one aspect, the invention provides compounds of formula (I'):
Figure 2024514879000019
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
Ring A is selected from:
Figure 2024514879000020
each
Figure 2024514879000021
independently represent a single bond or a double bond,
each R 1 is independently H, halogen, -CN, or optionally substituted C 1-6 aliphatic;
X is C, CH, or N;
Y is CR 6 , C(O), or N;
L' is a covalent bond, -O-, -C(R 9 ) 2 -, or -NR 8 -,
R 2 , R 5 , and R 8 are each independently H or an optionally substituted C 1-6 aliphatic;
R 3 , R 4 , R 6 , and R 9 are each independently H, halogen, or optionally substituted C 1-6 aliphatic;
Ring B is a 3- to 8-membered monocyclic carbocyclic ring, a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic ring having 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, or S. ring, a 5- to 11-membered bicyclic carbocyclic ring, a 5- to 11-membered bicyclic heterocyclic ring having 1 to 5 heteroatoms independently selected from N, O, or S; a phenyl ring, a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle having 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, an 8- to 11-membered bicyclic aromatic ring, and , N, O, or S, an optionally substituted ring selected from an 8- to 11-membered bicyclic aromatic heterocycle having 1 to 5 heteroatoms independently selected from , N, O, or S;
L is a covalent bond or a C 1-10 divalent straight or branched hydrocarbon chain where 1, 2, or 3 methylene units of the chain are independently and optionally , -O-, -S-, -N(R)-, -N + (R) 2 -, -CH(R)-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N (R) 2 )-, -C(=NR)-, -C(=N-OR)-, -C(O)-, -S(O) 2 -, -(CH 2 -CH 2 - O) 1-10 -, -S(O)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-S(O) 2 -, -C(O)-N(R)- , -S(O) 2 -N(R)-, -P(O)(OR)-, or -Cy-),
Each -Cy- is independently a 3- to 7-membered carbocyclic ring, a 3- to 7-membered heterocyclic ring having 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, or S. , a phenyl ring, and a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, and is an optionally substituted ring. ,
R 7 is R, -CN, -S(O) 2 -N(R) 2 , -NR-S(O) 2 -R, -P(O)(OR)-N(R) 2 , -C (=NR)-N(R) 2 , -C(=N-OR)-N(R) 2 , -C(O)-R, -S(O)-R, -N(R) 2 , -OR, -SR, or
Figure 2024514879000022
and
each R is independently H, -CN, or optionally substituted C 1-6 aliphatic;
n is 0, 1, 2, 3, 4, or 5.

一態様では、本発明は、式（Ｉ’）の化合物：

Figure 2024514879000023

またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａは以下から選択され：
Figure 2024514879000024
各
Figure 2024514879000025
は独立して、単結合または二重結合を表し、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
Ｘは、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６、Ｃ（Ｏ）、またはＮであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
環Ｂは、３～８員の単環式炭素環式環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員の単環式複素環式環、５～１１員の二環式炭素環式環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する５～１１員の二環式複素環式環、フェニル環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、８～１１員の二環式芳香環、及び、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１１員の二環式芳香族複素環から選択される、置換されていてよい環であり、
Ｌは、共有結合、または、Ｃ１－１０の二価直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖（ここで、鎖の１、２、または３個のメチレン単位は独立して、及び任意選択的に、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ＋（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１－１０－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、または－Ｃｙ－で置換されている）であり、
各－Ｃｙ－は独立して、３～７員の炭素環式環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環式環、フェニル環、及び、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の芳香族複素環から選択される、置換されていてよい環であり、
Ｒ７は、Ｒ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、
Figure 2024514879000026
または蛍光プローブであり、
各Ｒは独立して、Ｈ、－ＣＮ、または、置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５である。 In one aspect, the invention provides compounds of formula (I'):
Figure 2024514879000023
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
Ring A is selected from:
Figure 2024514879000024
each
Figure 2024514879000025
independently represent a single bond or a double bond,
each R 1 is independently H, halogen, -CN, or optionally substituted C 1-6 aliphatic;
X is C, CH, or N;
Y is CR 6 , C(O), or N;
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 8 are each independently H or an optionally substituted C 1-6 aliphatic;
Ring B is a 3- to 8-membered monocyclic carbocyclic ring, a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic ring having 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, or S. ring, a 5- to 11-membered bicyclic carbocyclic ring, a 5- to 11-membered bicyclic heterocyclic ring having 1 to 5 heteroatoms independently selected from N, O, or S; a phenyl ring, a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle having 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, an 8- to 11-membered bicyclic aromatic ring, and , N, O, or S, an optionally substituted ring selected from an 8- to 11-membered bicyclic aromatic heterocycle having 1 to 5 heteroatoms independently selected from , N, O, or S;
L is a covalent bond or a C 1-10 divalent straight or branched hydrocarbon chain where 1, 2, or 3 methylene units of the chain are independently and optionally , -O-, -S-, -N(R)-, -N + (R) 2 -, -CH(R)-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N (R) 2 )-, -C(=NR)-, -C(=N-OR)-, -C(O)-, -S(O) 2 -, -(CH 2 -CH 2 - O) 1-10 -, -S(O)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-S(O) 2 -, -C(O)-N(R)- , -S(O) 2 -N(R)-, -P(O)(OR)-, or -Cy-),
Each -Cy- is independently a 3- to 7-membered carbocyclic ring, a 3- to 7-membered heterocyclic ring having 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, or S. , a phenyl ring, and a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, and is an optionally substituted ring. ,
R 7 is R, -CN, -S(O) 2 -N(R) 2 , -NR-S(O) 2 -R, -P(O)(OR)-N(R) 2 , -C (=NR)-N(R) 2 , -C(=N-OR)-N(R) 2 , -C(O)-R, -S(O)-R, -N(R) 2 , -OR, -SR,
Figure 2024514879000026
or a fluorescent probe,
each R is independently H, -CN, or optionally substituted C 1-6 aliphatic;
n is 0, 1, 2, 3, 4, or 5.

一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：


Figure 2024514879000027

またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａは以下から選択され：
Figure 2024514879000028
各
Figure 2024514879000029
は独立して、単結合または二重結合を表し、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６、Ｃ（Ｏ）、またはＮであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
環Ｂは、フェニル環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の芳香族複素環、８～１０員の二環式芳香環、及び、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式芳香族複素環から選択される、場合により置換された環であり、
Ｌは、共有結合、または、Ｃ１－１０の二価直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖（ここで、鎖の１、２、または３個のメチレン単位は独立して、及び任意選択的に、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ＋（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、または－Ｃｙ－で置換されている）であり、
各－Ｃｙ－は独立して、３～７員の炭素環式環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環式環、フェニル環、及び、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の芳香族複素環から選択される、置換されていてよい環であり、
Ｒ７は、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、または
Figure 2024514879000030
であり、
各Ｒは独立して、Ｈ、－ＣＮ、または、置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５である。 In one aspect, the invention provides compounds of formula (I):


Figure 2024514879000027
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
Ring A is selected from:
Figure 2024514879000028
each
Figure 2024514879000029
independently represent a single bond or a double bond,
each R 1 is independently H, halogen, -CN, or optionally substituted C 1-6 aliphatic;
X is C or N;
Y is CR 6 , C(O), or N;
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently H or an optionally substituted C 1-6 aliphatic group,
Ring B is a phenyl ring, a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, an 8- to 10-membered bicyclic aromatic ring, and an optionally substituted ring selected from 8-10 membered bicyclic aromatic heterocycles having 1-5 heteroatoms independently selected from N, O, or S;
L is a covalent bond or a C 1-10 divalent straight or branched hydrocarbon chain where 1, 2, or 3 methylene units of the chain are independently and optionally , -O-, -S-, -N(R)-, -N + (R) 2 -, -CH(R)-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N (R) 2 )-, -C(=NR)-, -C(=N-OR)-, -C(O)-, -S(O) 2 -, -P(O)(OR) -, or -Cy-),
Each -Cy- is independently a 3- to 7-membered carbocyclic ring, a 3- to 7-membered heterocyclic ring having 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, or S. , a phenyl ring, and a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, and is an optionally substituted ring. ,
R 7 is -CN, -S(O) 2 -N(R) 2 , -NR-S(O) 2 -R, -P(O)(OR)-N(R) 2 , -C(= N-R)-N(R) 2 , -C(=N-OR)-N(R) 2 , -C(O)-R, -N(R) 2 , -OR, -SR, or
Figure 2024514879000030
and
each R is independently H, -CN, or optionally substituted C 1-6 aliphatic;
n is 0, 1, 2, 3, 4, or 5.

一般に上記で定義したように、環Ａは、

Figure 2024514879000031

から選択される、置換されていてよい６員環であり、式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、本明細書の実施形態で定義及び説明されるとおりである。 Generally, as defined above, ring A is
Figure 2024514879000031
an optionally substituted 6-membered ring selected from, where R 3 and R 4 are each independently as defined and described in the embodiments herein.

いくつかの実施形態では、環Ａは、

Figure 2024514879000032

から選択される、置換されていてよい６員環であり、式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、本明細書の実施形態で定義及び説明されるとおりである。 In some embodiments, ring A is
Figure 2024514879000032
an optionally substituted 6-membered ring selected from, where R 3 and R 4 are each independently as defined and described in the embodiments herein.

いくつかの実施形態では、環Ａは、

Figure 2024514879000033

から選択される、置換されていてよい６員環であり、式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、本明細書の実施形態で定義及び説明されるとおりである。 In some embodiments, ring A is
Figure 2024514879000033
an optionally substituted 6-membered ring selected from, where R 3 and R 4 are each independently as defined and described in the embodiments herein.

いくつかの実施形態では、環Ａは

Figure 2024514879000034

であり、式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、本明細書の実施形態で定義及び説明されるとおりである。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2024514879000035
である。 In some embodiments, ring A is
Figure 2024514879000034
wherein R 3 and R 4 are each independently as defined and described in embodiments herein. In some embodiments, ring A is
Figure 2024514879000035
It is.

いくつかの実施形態では、環Ａは

Figure 2024514879000036

であり、式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、本明細書の実施形態で定義及び説明されるとおりである。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2024514879000037
である。 In some embodiments, ring A is
Figure 2024514879000036
where R 3 and R 4 are each independently as defined and described in the embodiments herein. In some embodiments, ring A is
Figure 2024514879000037
It is.

いくつかの実施形態では、環Ａは

Figure 2024514879000038

であり、式中、Ｒ３は本明細書の実施形態で定義及び説明されるとおりである。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2024514879000039
である。 In some embodiments, ring A is
Figure 2024514879000038
and where R 3 is as defined and described in the embodiments herein. In some embodiments, ring A is
Figure 2024514879000039
It is.

いくつかの実施形態では、環Ａは

Figure 2024514879000040

である。 In some embodiments, ring A is
Figure 2024514879000040
It is.

いくつかの実施形態では、環Ａは

Figure 2024514879000041

であり、式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、本明細書の実施形態で定義及び説明されるとおりである。いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2024514879000042
である。 In some embodiments, ring A is
Figure 2024514879000041
wherein R 3 and R 4 are each as defined and described in embodiments herein. In some embodiments, ring A is
Figure 2024514879000042
It is.

いくつかの実施形態では、環Ａは、下表１に記載するものから選択される。 In some embodiments, Ring A is selected from those listed in Table 1 below.

一般に上記で定義したように、各

Figure 2024514879000043

は独立して、単結合または二重結合を表す。 Generally, as defined above, each
Figure 2024514879000043
independently represents a single bond or a double bond.

いくつかの実施形態では、

Figure 2024514879000044

は単結合を表す。いくつかの実施形態では、
Figure 2024514879000045
は二重結合を表す。 In some embodiments,
Figure 2024514879000044
represents a single bond. In some embodiments,
Figure 2024514879000045
represents a double bond.

いくつかの実施形態ではは、

Figure 2024514879000046

は、下表１に記載するものから選択される。 In some embodiments,
Figure 2024514879000046
is selected from those listed in Table 1 below.

一般に上記で定義したように、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族である。 As generally defined above, R 1 is H, halogen, —CN, or an optionally substituted C 1-6 aliphatic.

いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。 In some embodiments, R 1 is H.

いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＢｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＩである。 In some embodiments, R 1 is halogen. In some embodiments, R 1 is F. In some embodiments, R 1 is Cl. In some embodiments, R 1 is Br. In some embodiments, R 1 is I.

いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＮである。 In some embodiments, R 1 is -CN.

いくつかの実施形態では、Ｒ１は置換されていてよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は置換されていてよいＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで１～６回置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで１～６回置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＨ＝ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は

Figure 2024514879000047

である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2024514879000048
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。 In some embodiments, R 1 is an optionally substituted C 1-6 aliphatic. In some embodiments, R 1 is an optionally substituted C 1-6 alkyl. In some embodiments, R 1 is a C 1-6 aliphatic substituted 1 to 6 times with halogen. In some embodiments, R 1 is a C 1-6 alkyl substituted 1 to 6 times with halogen. In some embodiments, R 1 is methyl, ethyl, propyl, or isopropyl. In some embodiments, R 1 is cyclopropyl. In some embodiments, R 1 is -CH=CH. In some embodiments, R 1 is
Figure 2024514879000047
In some embodiments, R 1 is
Figure 2024514879000048
In some embodiments, R 1 is -CH 2 F, -CHF 2 , or -CF 3 .

いくつかの実施形態では、Ｒ１は、下表１に記載するものから選択される。 In some embodiments, R 1 is selected from those listed in Table 1 below.

一般に上記で定義したように、ＸはＣまたはＮである。 Generally, X is C or N, as defined above.

いくつかの実施形態では、ＸはＣである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸはＮである。 In some embodiments, X is C. In some embodiments, X is CH. In some embodiments, X is N.

いくつかの実施形態では、Ｘは、下表１に記載するものから選択される。 In some embodiments, X is selected from those listed in Table 1 below.

一般に上記で定義したように、Ｙは、ＣＲ６、Ｃ（Ｏ）、またはＮである。 Y is CR 6 , C(O), or N, generally as defined above.

いくつかの実施形態では、ＹはＣＲ６であり、式中、Ｒ６は本明細書の実施形態で定義及び説明されるとおりである。いくつかの実施形態では、ＹはＣ（Ｏ）である。いくつかの実施形態において、ＹはＮである。 In some embodiments, Y is CR 6 where R 6 is as defined and described in embodiments herein. In some embodiments, Y is C(O). In some embodiments, Y is N.

いくつかの実施形態では、Ｙは、下表１に記載するものから選択される。 In some embodiments, Y is selected from those listed in Table 1 below.

一般に上記で定義したように、Ｌ’は、共有結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ９）２－、または－ＮＲ８－であり、式中、Ｒ８は本明細書の実施形態で定義及び説明されるとおりである。 Generally as defined above, L' is a covalent bond, -O-, -C(R 9 ) 2 -, or -NR 8 -, where R 8 is defined in embodiments herein. and as described.

いくつかの実施形態では、Ｌ’は共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｒ９）２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は、－ＮＲ８－である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は、－ＮＨ－である。 In some embodiments, L' is a covalent bond. In some embodiments, L' is -O-. In some embodiments, L is -C(R 9 ) 2 -. In some embodiments, L' is -CH2- . In some embodiments, L' is -NR 8 -. In some embodiments, L' is -NH-.

いくつかの実施形態では、Ｌ’は、下表１に記載するものから選択される。 In some embodiments, L' is selected from those listed in Table 1 below.

一般に上記で定義したように、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族である。 As generally defined above, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are each independently H or an optionally substituted C 1-6 aliphatic.

いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は置換されていてよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は置換されていてよいＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＨにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＨにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＣＨ＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は

Figure 2024514879000049

である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2024514879000050
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。 In some embodiments, R 2 is H or an optionally substituted C 1-6 aliphatic. In some embodiments, R 2 is H. In some embodiments, R 2 is an optionally substituted C 1-6 aliphatic. In some embodiments, R 2 is an optionally substituted C 1-6 alkyl . In some embodiments, R 2 is a C 1-6 aliphatic substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with halogen. In some embodiments, R 2 is a C 1-6 alkyl substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with halogen. In some embodiments, R 2 is a C 1-6 aliphatic substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with -OH. In some embodiments, R 2 is a C 1-6 alkyl substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with -OH. In some embodiments, R 2 is methyl, ethyl, propyl, or isopropyl. In some embodiments, R 2 is cyclopropyl. In some embodiments, R 2 is -CH=CH 2 . In some embodiments, R2 is
Figure 2024514879000049
In some embodiments, R2 is
Figure 2024514879000050
In some embodiments, R 2 is -CH 2 F, -CHF 2 , or -CF 3 .

いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は置換されていてよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は置換されていてよいＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＨにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＨにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＣＨ＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は

Figure 2024514879000051

である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2024514879000052
である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。 In some embodiments, R 3 is H, halogen, or an optionally substituted C 1-6 aliphatic. In some embodiments, R 3 is H, or an optionally substituted C 1-6 aliphatic. In some embodiments, R 3 is H. In some embodiments, R 3 is halogen. In some embodiments, R 3 is -F. In some embodiments, R 3 is -Cl. In some embodiments, R 3 is -I. In some embodiments, R 3 is an optionally substituted C 1-6 aliphatic. In some embodiments, R 3 is an optionally substituted C 1-6 alkyl. In some embodiments, R 3 is a C 1-6 aliphatic substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with halogen. In some embodiments, R 3 is a C 1-6 alkyl substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with halogen. In some embodiments, R 3 is a C 1-6 aliphatic substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with halogen. In some embodiments, R 3 is a C 1-6 aliphatic substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with -OH. In some embodiments, R 3 is a C 1-6 alkyl substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with -OH. In some embodiments, R 3 is methyl, ethyl, propyl, or isopropyl. In some embodiments, R 3 is cyclopropyl. In some embodiments, R 3 is -CH=CH 2. In some embodiments, R 3 is
Figure 2024514879000051
In some embodiments, R3 is
Figure 2024514879000052
In some embodiments, R 3 is -CH 2 F, -CHF 2 , or -CF 3 .

いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈまたは置換されていてよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、置換されていてよい－Ｃ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は置換されていてよいＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＯＨにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＯＨにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＣＨ＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は

Figure 2024514879000053

である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は
Figure 2024514879000054
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。 In some embodiments, R 4 is H, halogen, or an optionally substituted C 1-6 aliphatic. In some embodiments, R 4 is H or an optionally substituted C 1-6 aliphatic. In some embodiments, R 4 is H. In some embodiments, R 4 is a halogen. In some embodiments, R 4 is -F. In some embodiments, R 4 is -Cl. In some embodiments, R 4 is -I. In some embodiments, R 4 is an optionally substituted -C 1-6 aliphatic. In some embodiments, R 4 is an optionally substituted C 1-6 alkyl. In some embodiments, R 4 is a C 1-6 aliphatic substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with halogen. In some embodiments, R 4 is a C 1-6 alkyl substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with halogen. In some embodiments, R 4 is a C 1-6 aliphatic substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with halogen. In some embodiments, R 4 is a C 1-6 aliphatic substituted 1, 2, 3, 4 , 5, or 6 times with -OH. In some embodiments, R 4 is a C 1-6 alkyl substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with -OH. In some embodiments, R 4 is methyl, ethyl, propyl, or isopropyl. In some embodiments, R 4 is cyclopropyl. In some embodiments, R 4 is -CH=CH 2. In some embodiments, R 4 is
Figure 2024514879000053
In some embodiments, R4 is
Figure 2024514879000054
In some embodiments, R 4 is —CH 2 F, —CHF 2 , or —CF 3 .

いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は置換されていてよいＣ１－６脂肪族である。Ｒ５は、置換されていてよい３、４、５、または６員の飽和または不飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は置換されていてよいＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＯＨにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＯＨにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＣＨ＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は

Figure 2024514879000055

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は
Figure 2024514879000056
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は
Figure 2024514879000057
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は
Figure 2024514879000058
である。 In some embodiments, R 5 is H or an optionally substituted C 1-6 aliphatic. In some embodiments, R 5 is H. In some embodiments, R 5 is an optionally substituted C 1-6 aliphatic. R 5 is an optionally substituted 3, 4, 5, or 6 membered saturated or unsaturated carbocyclyl. In some embodiments, R 5 is an optionally substituted C 1-6 alkyl. In some embodiments, R 5 is a C 1-6 aliphatic substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with halogen. In some embodiments, R 5 is a C 1-6 alkyl substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with halogen. In some embodiments, R 5 is a C 1-6 aliphatic substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with -OH. In some embodiments, R 5 is a C 1-6 alkyl substituted 1, 2, 3, 4 , 5, or 6 times with -OH. In some embodiments, R 5 is methyl, ethyl, propyl, or isopropyl. In some embodiments, R 5 is cyclopropyl. In some embodiments, R 5 is -CH=CH 2. In some embodiments, R 5 is
Figure 2024514879000055
In some embodiments, R5 is
Figure 2024514879000056
In some embodiments, R 5 is -CH 2 F, -CHF 2 , or -CF 3. In some embodiments, R 5 is
Figure 2024514879000057
In some embodiments, R5 is
Figure 2024514879000058
It is.

いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換されていてよい－Ｃ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は置換されていてよいＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲンにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲンにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＯＨにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＯＨにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－ＣＨ＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は

Figure 2024514879000059

である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は
Figure 2024514879000060
である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。 In some embodiments, R 6 is H, halogen, or optionally substituted C 1-6 aliphatic. In some embodiments, R 6 is H or an optionally substituted C 1-6 aliphatic. In some embodiments, R 6 is H. In some embodiments, R 6 is halogen. In some embodiments, R 6 is -F. In some embodiments, R 6 is -Cl. In some embodiments, R 6 is -I. In some embodiments, R 6 is optionally substituted -C 1-6 aliphatic. In some embodiments, R 6 is optionally substituted C 1-6 alkyl. In some embodiments, R 6 is C 1-6 aliphatic substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with halogen. In some embodiments, R 6 is C 1-6 alkyl substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with halogen. In some embodiments, R 6 is C 1-6 aliphatic substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with -OH. In some embodiments, R 6 is C 1-6 alkyl substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with -OH. In some embodiments, R 6 is methyl, ethyl, propyl, or isopropyl. In some embodiments, R 6 is cyclopropyl. In some embodiments, R 6 is -CH=CH 2 . In some embodiments, R 6 is
Figure 2024514879000059
It is. In some embodiments, R 6 is
Figure 2024514879000060
It is. In some embodiments, R 6 is -CH 2 F, -CHF 2 , or -CF 3 .

いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は置換されていてよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は置換されていてよいＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ハロゲンにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ハロゲンにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－ＯＨにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－ＯＨにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は－ＣＨ＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は

Figure 2024514879000061

である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は
Figure 2024514879000062
である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、下表１に記載するものから選択される。 In some embodiments, R 8 is H or an optionally substituted C 1-6 aliphatic. In some embodiments, R 8 is H. In some embodiments, R 8 is an optionally substituted C 1-6 aliphatic. In some embodiments, R 8 is an optionally substituted C 1-6 alkyl. In some embodiments, R 8 is a C 1-6 aliphatic substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with halogen. In some embodiments, R 8 is a C 1-6 alkyl substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with halogen. In some embodiments, R 8 is a C 1-6 aliphatic substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with -OH. In some embodiments, R 8 is a C 1-6 alkyl substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with -OH. In some embodiments, R 8 is methyl, ethyl, propyl, or isopropyl. In some embodiments, R 8 is cyclopropyl. In some embodiments, R 8 is -CH= CH2 . In some embodiments, R8 is
Figure 2024514879000061
In some embodiments, R 8 is
Figure 2024514879000062
In some embodiments, R 8 is -CH 2 F, -CHF 2 , or -CF 3. In some embodiments, R 8 is selected from those set forth in Table 1 below.

いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は－Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、置換されていてよい－Ｃ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は置換されていてよいＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ハロゲンにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ハロゲンにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、－ＯＨにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、－ＯＨにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は－ＣＨ＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は

Figure 2024514879000063

である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は
Figure 2024514879000064
である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、下表１に記載するものから選択される。 In some embodiments, R 9 is H, halogen, or an optionally substituted C 1-6 aliphatic. In some embodiments, R 9 is H, or an optionally substituted C 1-6 aliphatic. In some embodiments, R 9 is H. In some embodiments, R 9 is a halogen. In some embodiments, R 9 is -F. In some embodiments, R 9 is -Cl. In some embodiments, R 9 is -I. In some embodiments, R 9 is an optionally substituted -C 1-6 aliphatic. In some embodiments, R 9 is an optionally substituted C 1-6 alkyl. In some embodiments, R 9 is a C 1-6 aliphatic substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with halogen. In some embodiments, R 9 is a C 1-6 alkyl substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with halogen. In some embodiments, R 9 is a C 1-6 aliphatic substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with halogen. In some embodiments, R 9 is a C 1-6 aliphatic substituted 1, 2, 3, 4 , 5, or 6 times with -OH. In some embodiments, R 9 is a C 1-6 alkyl substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with -OH. In some embodiments, R 9 is methyl, ethyl, propyl, or isopropyl. In some embodiments, R 9 is cyclopropyl. In some embodiments, R 9 is -CH=CH 2. In some embodiments, R 9 is
Figure 2024514879000063
In some embodiments, R 9 is
Figure 2024514879000064
In some embodiments, R 9 is -CH 2 F, -CHF 2 , or -CF 3. In some embodiments, R 9 is selected from those set forth in Table 1 below.

いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ、下表１に記載するものから独立して選択される。 In some embodiments, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are each independently selected from those set forth in Table 1 below.

一般に上記で定義したように、環Ｂは、フェニル環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の芳香族複素環、８～１０員の二環式芳香環、及び、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式芳香族複素環から選択される、場合により置換された環である。 Generally as defined above, Ring B is a phenyl ring, a 5-6 membered aromatic heterocycle having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, 8-10 and from 8 to 10 membered bicyclic aromatic heterocycles having 1 to 5 heteroatoms independently selected from N, O, or S. is a ring substituted with

いくつかの実施形態では、環Ｂは、３～８員の単環式炭素環式環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員の単環式複素環式環、５～１１員の二環式炭素環式環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する５～１１員の二環式複素環式環、フェニル環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、８～１１員の二環式芳香環、及び、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１１員の二環式芳香族複素環から選択される、置換されていてよい環である。 In some embodiments, Ring B is a 3-8 membered monocyclic carbocyclic ring, a 3-8 membered monocyclic carbocyclic ring having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S. monocyclic heterocyclic ring, 5-11 membered bicyclic carbocyclic ring, 5-11 membered bicyclic ring having 1-5 heteroatoms independently selected from N, O, or S. cyclic heterocyclic ring, phenyl ring, 5-6 membered monocyclic aromatic heterocycle having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, 8-11 membered a substituted bicyclic aromatic ring selected from a bicyclic aromatic ring and an 8-11 membered bicyclic aromatic heterocycle having 1 to 5 heteroatoms independently selected from N, O, or S; This is a good ring.

いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換されていてよいフェニル環である。 In some embodiments, ring B is an optionally substituted phenyl ring.

いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてよい５～６員の芳香族複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、置換されていてよい５員の芳香族複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、

Figure 2024514879000065

から選択される、置換されていてよい５員の芳香族複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024514879000066
から選択され、これは、メチル基で置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024514879000067
から選択される、置換されていてよい５員の芳香族複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、置換されていてよい６員の芳香族複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024514879000068
から選択される、置換されていてよい６員の芳香族複素環である。 In some embodiments, ring B is an optionally substituted 5-6 membered aromatic heterocycle having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S. . In some embodiments, ring B is an optionally substituted 5-membered aromatic heterocycle having 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O, or S. be. In some embodiments, ring B is
Figure 2024514879000065
An optionally substituted 5-membered aromatic heterocycle selected from In some embodiments, ring B is
Figure 2024514879000066
substituted with a methyl group. In some embodiments, ring B is
Figure 2024514879000067
An optionally substituted 5-membered aromatic heterocycle selected from In some embodiments, ring B is an optionally substituted 6-membered aromatic heterocycle having 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O, or S. be. In some embodiments, ring B is
Figure 2024514879000068
An optionally substituted 6-membered aromatic heterocycle selected from

いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換されていてよい８、９、または１０員の二環式芳香環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換されていてよい１１員環の二環式芳香環である。 In some embodiments, Ring B is an optionally substituted 8-, 9-, or 10-membered bicyclic aromatic ring. In some embodiments, Ring B is an optionally substituted 11-membered bicyclic aromatic ring.

いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１、２、３、４、または５個のヘテロ原子を有する、置換されていてよい８、９、または１０員の二環式芳香族複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１、２、３、４、または５個のヘテロ原子を有する、置換されていてよい１１員の二環式芳香族複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、置換されていてよい９員の二環式芳香族複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、置換されていてよい１１員の二環式芳香族複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、

Figure 2024514879000069

から選択される、置換されていてよい９員の二環式芳香族複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024514879000070
から選択される、置換されていてよい９員の二環式芳香族複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024514879000071
から選択される、置換されていてよい９員の二環式芳香族複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024514879000072
から選択される、置換されていてよい９員の二環式芳香族複素環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024514879000073
から選択される、置換されていてよい１１員の二環式芳香族複素環である。 In some embodiments, ring B is an optionally substituted 8-, 9-, or 10-membered bicyclic aromatic heterocycle having 1, 2, 3, 4, or 5 heteroatoms independently selected from N, O, or S. In some embodiments, ring B is an optionally substituted 11-membered bicyclic aromatic heterocycle having 1, 2, 3, 4, or 5 heteroatoms independently selected from N, O, or S. In some embodiments, ring B is an optionally substituted 9-membered bicyclic aromatic heterocycle having 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O, or S. In some embodiments, ring B is an optionally substituted 11-membered bicyclic aromatic heterocycle having 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O, or S. In some embodiments, ring B is an optionally substituted 11-membered bicyclic aromatic heterocycle having 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O, or S. In some embodiments, ring B is
Figure 2024514879000069
In some embodiments, Ring B is an optionally substituted 9-membered bicyclic aromatic heterocycle selected from:
Figure 2024514879000070
In some embodiments, Ring B is an optionally substituted 9-membered bicyclic aromatic heterocycle selected from:
Figure 2024514879000071
In some embodiments, Ring B is an optionally substituted 9-membered bicyclic aromatic heterocycle selected from:
Figure 2024514879000072
In some embodiments, Ring B is an optionally substituted 9-membered bicyclic aromatic heterocycle selected from:
Figure 2024514879000073
An optionally substituted 11-membered bicyclic aromatic heterocycle selected from:

いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換されていてよい３、４、５、６、７、または８員の単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは

Figure 2024514879000074

である。 In some embodiments, Ring B is an optionally substituted 3, 4, 5, 6, 7, or 8 membered monocyclic carbocyclic ring. In some embodiments, ring B is
Figure 2024514879000074
It is.

いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてよい３、４、５、６、７、または８員の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは

Figure 2024514879000075

である。 In some embodiments, Ring B is an optionally substituted 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-membered monocyclic heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S. In some embodiments, Ring B is
Figure 2024514879000075
It is.

いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換されていてよい５、６、７、８、９、１０、または１１員の二環式炭素環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは

Figure 2024514879000076

である。 In some embodiments, Ring B is an optionally substituted 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, or 11-membered bicyclic carbocyclic ring.
Figure 2024514879000076
It is.

いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、置換されていてよい５、６、７、８、９、１０、または１１員の二環式複素環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは

Figure 2024514879000077

である。 In some embodiments, ring B has 1 to 5 heteroatoms independently selected from N, O, or S, optionally substituted 5, 6, 7, 8, 9, 10 , or an 11-membered bicyclic heterocyclic ring. In some embodiments, ring B is
Figure 2024514879000077
It is.

いくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロゲンで１～２回置換されている。いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｒで１～２回置換されており、ここで、各Ｒは独立して、本明細書の実施形態で定義及び記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒは置換されていてよいＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ハロゲンで１～６回置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、ハロゲンで１～６回置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒはメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは－ＣＨ＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒは、

Figure 2024514879000078

である。いくつかの実施形態では、Ｒは、
Figure 2024514879000079
である。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。 In some embodiments, Ring B is substituted 1-2 times with halogen. In some embodiments, Ring B is substituted 1-2 times with R, where each R is independently as defined and described in an embodiment herein. In some embodiments, R is an optionally substituted C 1-6 alkyl. In some embodiments, R is a C 1-6 aliphatic substituted 1-6 times with halogen. In some embodiments, R is a C 1-6 alkyl substituted 1-6 times with halogen. In some embodiments, R is methyl, ethyl, propyl, or isopropyl. In some embodiments, R is cyclopropyl. In some embodiments, R is -CH= CH2 . In some embodiments, R is
Figure 2024514879000078
In some embodiments, R is
Figure 2024514879000079
In some embodiments, R is -CH 2 F, -CHF 2 , or -CF 3 .

いくつかの実施形態では、環Ｂは、下表１に記載するものから選択される。 In some embodiments, Ring B is selected from those listed in Table 1 below.

一般に上記で定義したように、Ｌは、共有結合、または、Ｃ１－１０の二価直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖（ここで、鎖の１、２、または３個のメチレン単位は独立して、及び任意選択的に、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ＋（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、または－Ｃｙ－で置換されている）であり、式中、各Ｒ及び－Ｃｙ－は独立して、本明細書の実施形態で定義及び記載されるとおりである。 Generally, as defined above, L is a covalent bond or a C 1-10 divalent straight or branched hydrocarbon chain where the 1, 2, or 3 methylene units of the chain are independent and optionally -O-, -S-, -N(R)-, -N + (R) 2 -, -CH(R)-, -CH(OR)-, -CH( SR)-, -CH(N(R) 2 )-, -C(=N-R)-, -C(=N-OR)-, -C(O)-, -S(O) 2 -, -P(O)(OR)-, or -Cy-), where each R and -Cy- are independently as defined and described in the embodiments herein. It is.

いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合、または、Ｃ１－１０の二価直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖（ここで、鎖の１、２、または３個のメチレン単位は独立して、及び任意選択的に、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ＋（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１－１０－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、または－Ｃｙ－で置換されている）である。 In some embodiments, L is a covalent bond or a C 1-10 divalent linear or branched hydrocarbon chain, where one, two, or three methylene units of the chain are independently and optionally selected from -O-, -S-, -N(R)-, -N + (R) 2 -, -CH(R)-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R) 2 )-, -C(═N-R)-, -C(═N-OR)-, -C(O)-, -S(O) 2 -, -(CH 2 -CH 2 -O) 1-10 -, -S(O)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-S(O) 2 -, -C(O)-N(R)-, -S(O) 2 -N(R)-, -P(O)(OR)-, or -Cy-.

いくつかの実施形態では、Ｌは共有結合である。 In some embodiments, L is a covalent bond.

いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１－１０の二価直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖（ここで、鎖の１、２、または３個のメチレン単位は独立して、及び任意選択的に、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ＋（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、または－Ｃｙ－で置換されている）であり、式中、各Ｒ及び－Ｃｙ－は独立して、本明細書の実施形態で定義及び記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１－１０の二価直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖（ここで、鎖の１、２、または３個のメチレン単位は独立して、及び任意選択的に、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、または－Ｃｙ－で置換されている）であり、式中、各Ｒ及び－Ｃｙ－は独立して、本明細書の実施形態で定義及び記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１－１０の二価直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖（ここで、鎖の１、２、または３個のメチレン単位は独立して、及び任意選択的に、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ＋（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１－１０－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、または－Ｃｙ－で置換されている）であり、式中、各Ｒ及び－Ｃｙ－は独立して、本明細書の実施形態で定義及び記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１－１０の二価直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖（ここで、鎖の１、２、または３個のメチレン単位は独立して、及び任意選択的に、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１－１０－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、または－Ｃｙ－で置換されている）であり、式中、各Ｒ及び－Ｃｙ－は独立して、本明細書の実施形態で定義及び記載されるとおりである。部分－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１－１０は、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）２－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）３－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）４－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）５－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）６－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）７－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）８－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）９－、または－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１０－であることができる。 In some embodiments, L is a C 1-10 divalent straight or branched hydrocarbon chain, where 1, 2, or 3 methylene units of the chain are independently and optionally -O-, -S-, -N(R)-, -N + (R) 2 -, -CH(R)-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH (N(R) 2 )-, -C(=NR)-, -C(=N-OR)-, -C(O)-, -S(O) 2 -, -P(O)( OR)-, or -Cy-, where each R and -Cy- are independently as defined and described in the embodiments herein. In some embodiments, L is a C 1-10 divalent straight or branched hydrocarbon chain, where 1, 2, or 3 methylene units of the chain are independently and optionally -O-, -N(R)-, -CH(R)-, -C(=N-R)-, -C(=N-OR)-, -C(O)-, -S (O) 2 -, -P(O)(OR)-, or -Cy-), where each R and -Cy- are independently substituted in embodiments herein. As defined and described. In some embodiments, R is hydrogen. In some embodiments, R is methyl. In some embodiments, R is -CN. In some embodiments, L is a C 1-10 divalent straight or branched hydrocarbon chain, where 1, 2, or 3 methylene units of the chain are independently and optionally -O-, -S-, -N(R)-, -N + (R) 2 -, -CH(R)-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH (N(R) 2 )-, -C(=NR)-, -C(=N-OR)-, -C(O)-, -S(O) 2 -, -(CH 2 -CH 2 -O) 1-10 -, -S(O)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-S(O) 2 -, -C(O)-N(R )-, -S(O) 2 -N(R)-, -P(O)(OR)-, or -Cy-), where each R and -Cy- are independently substituted with and as defined and described in the embodiments herein. In some embodiments, L is a C 1-10 divalent straight or branched hydrocarbon chain, where 1, 2, or 3 methylene units of the chain are independently and optionally -O-, -N(R)-, -CH(R)-, -C(=N-R)-, -C(=N-OR)-, -C(O)-, -S (O) 2 -, -(CH 2 -CH 2 -O) 1-10 -, -S(O)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-S(O) 2 -, -C(O)-N(R)-, -S(O) 2 -N(R)-, -P(O)(OR)-, or -Cy-) , where each R and -Cy- are independently as defined and described in the embodiments herein. The moiety -(CH 2 -CH 2 -O) 1-10 is -CH 2 -CH 2 -O-, -(CH 2 -CH 2 -O) 2 -, -(CH 2 -CH 2 -O) 3 -, -(CH 2 -CH 2 -O) 4 -, -(CH 2 -CH 2 -O) 5 -, -(CH 2 -CH 2 -O) 6 -, -(CH 2 -CH 2 -O ) 7 -, -(CH 2 -CH 2 -O) 8 -, -(CH 2 -CH 2 -O) 9 -, or -(CH 2 -CH 2 -O) 10 -.

いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１－６の二価直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖（ここで、鎖の１、２、または３個のメチレン単位は独立して、及び任意選択的に、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ＋（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、または－Ｃｙ－で置換されている）であり、式中、各Ｒ及び－Ｃｙ－は独立して、本明細書の実施形態で定義及び記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１－６の二価直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖（ここで、鎖の１、２、または３個のメチレン単位は独立して、及び任意選択的に、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、または－Ｃｙ－で置換されている）であり、式中、各Ｒ及び－Ｃｙ－は独立して、本明細書の実施形態で定義及び記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１－６の二価直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖（ここで、鎖の１、２、または３個のメチレン単位は独立して、及び任意選択的に、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ＋（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１－１０－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、または－Ｃｙ－で置換されている）であり、式中、各Ｒ及び－Ｃｙ－は独立して、本明細書の実施形態で定義及び記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１－６の二価直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖（ここで、鎖の１、２、または３個のメチレン単位は独立して、及び任意選択的に、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１－１０－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、または－Ｃｙ－で置換されている）であり、式中、各Ｒ及び－Ｃｙ－は独立して、本明細書の実施形態で定義及び記載されるとおりである。 In some embodiments, L is a C 1-6 divalent straight or branched hydrocarbon chain, where 1, 2, or 3 methylene units of the chain are independently and optionally -O-, -S-, -N(R)-, -N + (R) 2 -, -CH(R)-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH (N(R) 2 )-, -C(=NR)-, -C(=N-OR)-, -C(O)-, -S(O) 2 -, -P(O)( OR)-, or -Cy-, where each R and -Cy- are independently as defined and described in the embodiments herein. In some embodiments, L is a C 1-6 divalent straight or branched hydrocarbon chain, where 1, 2, or 3 methylene units of the chain are independently and optionally -O-, -N(R)-, -CH(R)-, -C(=N-R)-, -C(=N-OR)-, -C(O)-, -S (O) 2 -, -P(O)(OR)-, or -Cy-), where each R and -Cy- are independently substituted in embodiments herein. As defined and described. In some embodiments, R is hydrogen. In some embodiments, R is methyl. In some embodiments, R is -CN. In some embodiments, L is a C 1-6 divalent straight or branched hydrocarbon chain, where 1, 2, or 3 methylene units of the chain are independently and optionally -O-, -S-, -N(R)-, -N + (R) 2 -, -CH(R)-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH (N(R) 2 )-, -C(=NR)-, -C(=N-OR)-, -C(O)-, -S(O) 2 -, -(CH 2 -CH 2 -O) 1-10 -, -S(O)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-S(O) 2 -, -C(O)-N(R )-, -S(O) 2 -N(R)-, -P(O)(OR)-, or -Cy-), where each R and -Cy- are independently substituted with and as defined and described in the embodiments herein. In some embodiments, L is a C 1-6 divalent straight or branched hydrocarbon chain, where 1, 2, or 3 methylene units of the chain are independently and optionally -O-, -N(R)-, -CH(R)-, -C(=N-R)-, -C(=N-OR)-, -C(O)-, -S (O) 2 -, -(CH 2 -CH 2 -O) 1-10 -, -S(O)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-S(O) 2 -, -C(O)-N(R)-, -S(O) 2 -N(R)-, -P(O)(OR)-, or -Cy-) , where each R and -Cy- are independently as defined and described in the embodiments herein.

いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－、－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－、－ＣＨ２－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＣＦ３）－、－ＣＨ（ＣＦ３）－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２－、

Figure 2024514879000080

から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（ＣＨ３）－、
Figure 2024514879000081
から選択される。 In some embodiments, L is -CH2- , -NH-, -S(O)2-, -NH-S(O) 2- , -CH2-S(O) 2- , -CH2- P(O)(OH)-, -CH(CF3)-, -CH(CF3)-S(O)2- , -NH - C (O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-, -O-S(O) 2- ,
Figure 2024514879000080
In some embodiments, L is selected from -NH-S(O)-, -N(CH 3 )-,
Figure 2024514879000081
is selected from.

いくつかの実施形態では、Ｌは、下表１に記載するものから選択される。 In some embodiments, L is selected from those listed in Table 1 below.

一般に上記で定義したように、各－Ｃｙ－は独立して、３～７員の炭素環式環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環式環、フェニル環、及び、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の芳香族複素環から選択される、置換されていてよい環である。 Generally, as defined above, each -Cy- is independently an optionally substituted ring selected from a 3-7 membered carbocyclic ring, a 3-7 membered heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, a phenyl ring, and a 5-6 membered aromatic heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S.

いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、置換されていてよい３、４、５、６、または７員の炭素環式環である。 In some embodiments, -Cy- is an optionally substituted 3, 4, 5, 6, or 7 membered carbocyclic ring.

いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、置換されていてよい３、４、５、６、または７員の複素環式環である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、

Figure 2024514879000082

である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2024514879000083
である。 In some embodiments, -Cy- is optionally substituted 3, 4, 5, 6 with 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O, or S. , or a 7-membered heterocyclic ring. In some embodiments, -Cy- is
Figure 2024514879000082
It is. In some embodiments, -Cy- is
Figure 2024514879000083
It is.

いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、置換されていてよいフェニル環である。 In some embodiments, -Cy- is an optionally substituted phenyl ring.

いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、置換されていてよい５または６員の芳香族複素環である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、

Figure 2024514879000084

である。 In some embodiments, -Cy- is an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocycle having 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O, or S. In some embodiments, -Cy- is
Figure 2024514879000084
It is.

いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、下表１に記載するものから選択される。 In some embodiments, -Cy- is selected from those listed in Table 1 below.

一般に上記で定義したように、Ｒ７は、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、または

Figure 2024514879000085

であり、式中、各Ｒは独立して、本明細書の実施形態で定義及び記載されるとおりである。 As generally defined above, R 7 can be -CN, -S(O) 2 -N(R) 2 , -NR-S(O) 2 -R, -P(O)(OR)-N(R) 2 , -C(=N-R)-N(R) 2 , -C(=N-OR)-N(R) 2 , -C(O)-R, -N(R) 2 , -OR, -SR, or
Figure 2024514879000085
wherein each R is independently as defined and described in embodiments herein.

いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｒ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、または

Figure 2024514879000086

である。 In some embodiments, R 7 is R, -CN, -S(O) 2 -N(R) 2 , -NR-S(O) 2 -R, -P(O)(OR)-N (R) 2 , -C(=N-R)-N(R) 2 , -C(=N-OR)-N(R) 2 , -C(O)-R, -S(O)-R , -N(R) 2 , -OR, -SR, or
Figure 2024514879000086
It is.

いくつかの実施形態では、Ｒ７は、本明細書の実施形態で定義及び説明されるＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－ＮＨＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－ＮＨＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－ＮＨＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｎ－Ｈ）－Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）－Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｎ－Ｈ）－ＮＨＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）－ＮＨＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－ＮＨＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－ＮＨＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｃ（Ｏ）－Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｓ（Ｏ）－Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－ＮＨＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は－ＳＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は

Figure 2024514879000087

である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は
Figure 2024514879000088
である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は
Figure 2024514879000089
である。いくつかの実施形態では、Ｒは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは－ＣＮである。 In some embodiments, R 7 is R as defined and described in embodiments herein. In some embodiments, R 7 is -CN. In some embodiments, R 7 is -S(O) 2 -N(R) 2 . In some embodiments, R 7 is -S(O) 2 -NHR. In some embodiments, R 7 is -NR-S(O) 2 -R. In some embodiments, R 7 is -NH-S(O) 2 -R. In some embodiments, R 7 is -P(O)(OR)-N(R) 2 . In some embodiments, R 7 is -P(O)(OH)-N(R) 2 . In some embodiments, R 7 is -P(O)(OR)-NHR. In some embodiments, R 7 is -P(O)(OH)-NHR. In some embodiments, R 7 is -C(=NR)-N(R) 2 . In some embodiments, R 7 is -C(=NR)-NHR. In some embodiments, R 7 is -C(=NH)-N(R) 2 . In some embodiments, R 7 is -C(=N-CN)-N(R) 2 . In some embodiments, R 7 is -C(=NH)-NHR. In some embodiments, R 7 is -C(=N-CN)-NHR. In some embodiments, R 7 is -C(=N-OR)-N(R) 2 . In some embodiments, R 7 is -C(=N-OR)-NHR. In some embodiments, R 7 is -C(=N-OH)-NHR. In some embodiments, R 7 is -C(O)-R. In some embodiments, R 7 is -S(O)-R. In some embodiments, R 7 is -N(R) 2 . In some embodiments, R 7 is -NHR. In some embodiments, R 7 is -OR. In some embodiments, R 7 is -SR. In some embodiments, R 7 is
Figure 2024514879000087
It is. In some embodiments, R 7 is
Figure 2024514879000088
It is. In some embodiments, R 7 is
Figure 2024514879000089
It is. In some embodiments, R is hydrogen. In some embodiments, R is methyl. In some embodiments, R is -CN.

いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＨＣＨ３、

Figure 2024514879000090

から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３、
Figure 2024514879000091
である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は
Figure 2024514879000092
である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は
Figure 2024514879000093
である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、例えば、
Figure 2024514879000094
を含む蛍光プローブである。 In some embodiments, R 7 is -CN, -NH 2 , -OH, -NHCH 3 ,
Figure 2024514879000090
selected from. In some embodiments, R 7 is -S(O)-CH 3 , -O-C(CH 3 ) 3 ,
Figure 2024514879000091
It is. In some embodiments, R 7 is
Figure 2024514879000092
It is. In some embodiments, R 7 is
Figure 2024514879000093
It is. In some embodiments, R 7 is, for example,
Figure 2024514879000094
It is a fluorescent probe containing.

いくつかの実施形態では、Ｒ７は、下表１に記載するものから選択される。 In some embodiments, R 7 is selected from those set forth in Table 1 below.

一般に上記で定義したように、各Ｒは独立して、Ｈ、－ＣＮ、または、置換されていてよいＣ１－６脂肪族である。 Each R is independently H, -CN, or an optionally substituted C 1-6 aliphatic, generally as defined above.

いくつかの実施形態では、ＲはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒは－ＣＮである。 In some embodiments, R is H. In some embodiments, R is -CN.

いくつかの実施形態では、Ｒは置換されていてよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは置換されていてよいＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ハロゲンにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、ハロゲンにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＯＨにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＯＨにより１、２、３、４、５、または６回置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒはメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは－ＣＨ＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒは、

Figure 2024514879000095

である。いくつかの実施形態では、Ｒは、
Figure 2024514879000096
である。いくつかの実施形態では、Ｒは、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３である。 In some embodiments, R is an optionally substituted C 1-6 aliphatic. In some embodiments, R is optionally substituted C 1-6 alkyl. In some embodiments, R is C 1-6 aliphatic substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with halogen. In some embodiments, R is C 1-6 alkyl substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with halogen. In some embodiments, R is C 1-6 aliphatic substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with -OH. In some embodiments, R is C 1-6 alkyl substituted 1, 2, 3, 4, 5, or 6 times with -OH. In some embodiments, R is methyl, ethyl, propyl, or isopropyl. In some embodiments, R is cyclopropyl. In some embodiments, R is -CH= CH2 . In some embodiments, R is
Figure 2024514879000095
It is. In some embodiments, R is
Figure 2024514879000096
It is. In some embodiments, R is -CH 2 F, -CHF 2 , or -CF 3 .

いくつかの実施形態では、Ｒは、下表１に記載するものから選択される。 In some embodiments, R is selected from those listed in Table 1 below.

一般に上記で定義したように、ｎは０、１、２、３、４、または５である。 Generally, n is 0, 1, 2, 3, 4, or 5 as defined above.

いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、ｎは５である。 In some embodiments, n is 0. In some embodiments, n is 1. In some embodiments, n is 2. In some embodiments, n is 3. In some embodiments, n is 4. In some embodiments, n is 5.

いくつかの実施形態では、Ｒは、下表１に記載するものから選択される。 In some embodiments, R is selected from those listed in Table 1 below.

いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式（ＩＩ）の化合物：

Figure 2024514879000097

またはこれらの薬学的に許容される塩を提供し、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせでの両方で、本明細書内の実施形態に記載されているとおりである。 In some embodiments, the invention provides compounds of formula (II):
Figure 2024514879000097
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where each variable is as defined above and as described in the embodiments herein, both alone and in combination.

いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式（ＩＩ－ａ）～（ＩＩ－ｏ）から選択される化合物：

Figure 2024514879000098

Figure 2024514879000099
またはこれらの薬学的に許容される塩を提供し、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせでの両方で、本明細書内の実施形態に記載されているとおりである。 In some embodiments, the present invention provides a compound selected from the following formulas (II-a) to (II-o):
Figure 2024514879000098
Figure 2024514879000099
or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, wherein each variable is as defined above and, both alone and in combination, as described in embodiments herein.

いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式（ＩＩＩ）の化合物：

Figure 2024514879000100

またはこれらの薬学的に許容される塩を提供し、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせでの両方で、本明細書内の実施形態に記載されているとおりである。 In some embodiments, the invention provides compounds of formula (III):
Figure 2024514879000100
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where each variable is as defined above and as described in the embodiments herein, both alone and in combination.

いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式（ＩＩＩ－ａ）～（ＩＩＩ－ｅ）から選択される化合物：


Figure 2024514879000101

またはこれらの薬学的に許容される塩を提供し、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせでの両方で、本明細書内の実施形態に記載されているとおりである。 In some embodiments, the invention provides compounds selected from formulas (III-a) to (III-e):


Figure 2024514879000101
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where each variable is as defined above and as described in the embodiments herein, both alone and in combination.

いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式（ＩＶ）の化合物：

Figure 2024514879000102

またはこれらの薬学的に許容される塩を提供し、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせでの両方で、本明細書内の実施形態に記載されているとおりである。 In some embodiments, the invention provides compounds of formula (IV):
Figure 2024514879000102
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where each variable is as defined above and as described in the embodiments herein, both alone and in combination.

いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式（ＩＶ－ａ）～（ＩＶ－ｅ）から選択される化合物：

Figure 2024514879000103

またはこれらの薬学的に許容される塩を提供し、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせでの両方で、本明細書内の実施形態に記載されているとおりである。
表１：例示的な化合物。
Figure 2024514879000104
Figure 2024514879000105
Figure 2024514879000106
Figure 2024514879000107
Figure 2024514879000108
Figure 2024514879000109
Figure 2024514879000110
Figure 2024514879000111
Figure 2024514879000112
Figure 2024514879000113
Figure 2024514879000114
Figure 2024514879000115
Figure 2024514879000116
Figure 2024514879000117
Figure 2024514879000118
 In some embodiments, the invention provides compounds selected from formulas (IV-a) to (IV-e):
Figure 2024514879000103
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where each variable is as defined above and as described in the embodiments herein, both alone and in combination.
Table 1: Exemplary compounds.
Figure 2024514879000104
Figure 2024514879000105
Figure 2024514879000106
Figure 2024514879000107
Figure 2024514879000108
Figure 2024514879000109
Figure 2024514879000110
Figure 2024514879000111
Figure 2024514879000112
Figure 2024514879000113
Figure 2024514879000114
Figure 2024514879000115
Figure 2024514879000116
Figure 2024514879000117
Figure 2024514879000118

いくつかの実施形態では、本発明は、上表１に記載する化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩を提供する。 In some embodiments, the present invention provides a compound described in Table 1 above, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書の実施例に記載される出発物質、中間体、及び生成物から選択される化合物、またはそれらの塩を提供する。 In some embodiments, the invention provides compounds selected from the starting materials, intermediates, and products described in the Examples herein, or salts thereof.

４．本化合物を提供する一般的な方法：
本発明の化合物は一般的に、類似の化合物に対して当業者に知られている合成及び／または半合成法により、ならびに、本明細書の実施例に詳述する方法により、調製または単離することが可能である。 4. General methods of providing the compounds:
Compounds of the invention are generally prepared or isolated by synthetic and/or semi-synthetic methods known to those skilled in the art for similar compounds, as well as by methods detailed in the Examples herein. It is possible to do so.

以下のスキームにおいて、特定の保護基（「ＰＧ」）、脱離基（「ＬＧ」）、または転換条件が描写されるとき、他の保護基、脱離基、及び転換条件もまた好適であり、企図されることを当業者は理解するであろう。このような基及び転換は、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００１，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９，ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳述されており、これらそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている。 In the schemes below, when a particular protecting group ("PG"), leaving group ("LG"), or transformation condition is depicted, other protecting groups, leaving groups, and transformation conditions are also suitable. , is contemplated. Such groups and transformations are described in March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M.M. B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999, and Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, each of which is incorporated herein by reference in its entirety.

本明細書で使用する場合、「脱離基」（ＬＧ）という語句は、ハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、スルホネート（例えば、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、ブロシレート、ノシレート、トリフレート）、ジアゾニウムなどを含むが、これらに限定されない。 As used herein, the phrase "leaving group" (LG) includes, but is not limited to, halogen (e.g., fluoride, chloride, bromide, iodide), sulfonate (e.g., mesylate, tosylate, benzenesulfonate, brosylate, nosylate, triflate), diazonium, and the like.

本明細書で使用する場合、「酸素保護基」という語句は、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などを含む。ヒドロキシル保護基は当該技術分野において周知であり、これら全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９、及びＰｈｉｌｉｐ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，ｉｎ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に詳述されているものを含む。好適なヒドロキシル保護基の例としては、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、及びアルコキシアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。このようなエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、及びスルホン酸エステルが挙げられる。具体例としては、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ－クロロフェノキシ酢酸エステル、３－フェニルプロピオン酸エステル、４－オキソペンタン酸エステル、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４－メトキシ－クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベンジル安息香酸エステル、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル（メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、及びｐ－ニトロベンジルなどが挙げられる。このようなシリルエーテルの例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、及び他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルとしては、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、アリル、及びアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、β－（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが挙げられる。アリールアルキルエーテルの例としては、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ならびに、２－及び４－ピコリルが挙げられる。 As used herein, the phrase "oxygen protecting group" includes, for example, carbonyl protecting groups, hydroxyl protecting groups, and the like. Hydroxyl protecting groups are well known in the art and are described in Protecting Groups in Organic Synthesis, T., which is incorporated herein by reference in its entirety. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, and Philip Kocienski, in “Protecting Groups”, George Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1999. 4, including those detailed in Section 4. Examples of suitable hydroxyl protecting groups include, but are not limited to, esters, allyl ethers, ethers, silyl ethers, alkyl ethers, arylalkyl ethers, and alkoxyalkyl ethers. Examples of such esters include formates, acetates, carbonates, and sulfonates. Specific examples include formate, benzoyl formate, chloroacetate, trifluoroacetate, methoxyacetate, triphenylmethoxyacetate, p-chlorophenoxyacetate, 3-phenylpropionate, and 4-oxopentanoic acid. Ester, 4,4-(ethylenedithio)pentanoate, pivalate (trimethylacetyl), crotonate, 4-methoxy-crotonate, benzoate, p-benzylbenzoate, 2,4,6 -trimethylbenzoate, carbonate esters (methyl, 9-fluorenylmethyl, ethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-(phenylsulfonyl)ethyl, vinyl, allyl, and p -nitrobenzyl, etc. Examples of such silyl ethers include trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, triisopropylsilyl, and other trialkylsilyl ethers. Alkyl ethers include methyl, benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, trityl, t-butyl, allyl, and allyloxycarbonyl ethers or derivatives.Alkoxyalkyl ethers include methoxymethyl, methylthio Acetals include methyl, (2-methoxyethoxy)methyl, benzyloxymethyl, β-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, and tetrahydropyranyl ether. Examples of arylalkyl ethers include benzyl, p-methoxybenzyl (MPM) , 3,4-dimethoxybenzyl, O-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl, 2,6-dichlorobenzyl, p-cyanobenzyl, and 2- and 4-picolyl.

アミノ保護基は当該技術分野において周知であり、これら全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９、及びＰｈｉｌｉｐ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，ｉｎ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に詳述されているものを含む。好適なアミノ保護基としては、アラルキルアミン、カルバメート、環式イミド、アリルアミン、アミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。このような基の例としては、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。 Amino protecting groups are well known in the art and include those detailed in Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, and Philip Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994, which are incorporated herein by reference in their entireties. Suitable amino protecting groups include, but are not limited to, aralkylamines, carbamates, cyclic imides, allylamines, amides, and the like. Examples of such groups include t-butyloxycarbonyl (BOC), ethyloxycarbonyl, methyloxycarbonyl, trichloroethyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl (Alloc), benzyloxocarbonyl (CBZ), allyl, phthalimido, benzyl (Bn), fluorenylmethylcarbonyl (Fmoc), formyl, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, phenylacetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, and the like.

当業者は、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲン、及びニトリルなどの、本発明の化合物中に存在する様々な官能基が、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和、及び水和を含むがこれらに限定されない、当該技術分野において周知の技術により相互転換することが可能であることを理解するであろう。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１を参照されたい。このような相互転換は、上述の技術のうちの１つ以上を必要とし得、本発明の化合物を合成するための特定の方法を後述する。 Those skilled in the art will appreciate that the various functional groups present in the compounds of the invention, such as aliphatic groups, alcohols, carboxylic acids, esters, amides, aldehydes, halogens, and nitriles, can be reduced, oxidized, esterified, hydrolyzed, It will be appreciated that interconversions can be made by techniques well known in the art, including, but not limited to, partial oxidation, partial reduction, halogenation, dehydration, partial hydration, and hydration. See, for example, "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., which is incorporated herein by reference in its entirety. , Ed. : Smith, M. B. and March, J. , John Wiley & Sons, New York: 2001. Such interconversions may require one or more of the techniques described above, and specific methods for synthesizing the compounds of the invention are described below.

一態様では、式Ｉの本発明の特定の化合物またはその塩は、以下に示すスキーム１に従い、一般的に調製される：
スキーム１。

Figure 2024514879000119
In one aspect, certain compounds of the invention of formula I or a salt thereof are generally prepared according to Scheme 1, shown below:
Scheme 1.
Figure 2024514879000119

上記スキーム１では、ＬＧは脱離基であり、変数、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｌ、ｎ、及び環Ｂはそれぞれ、上記で定義され、単独及び組み合わせでの両方で、本明細書内の実施形態に記載されているとおりである。 In Scheme 1 above, LG is a leaving group and variables such as R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , L, n, and Ring B are each defined above, As described in the embodiments herein, both alone and in combination.

スキーム１に一般的に示すように、出発物質の化合物Ａは、例えば、トリホスゲン及びＲ５－ＮＨ２と反応させることで、化合物Ｂに転換される。次に、例えば、

Figure 2024514879000120

及び無水酢酸との縮合によって環を形成することで、化合物Ｂを化合物Ｃに転換する。化合物Ｃを、例えば、ＰＯＣｌ３及びＲ３ＮＨ２と反応させることで、化合物Ｄに還元する。化合物Ｄを、例えば、
Figure 2024514879000121
と反応させ、その後、得られたアルコールを、例えば、得られたアルコールをＴｓＣｌ及び塩基と反応させることで活性化して脱離基を形成することで、化合物Ｅに転換することができる。次に、化合物Ｅを、例えば、
Figure 2024514879000122
とのカップリング反応により、化合物Ｆに転換する。化合物Ｆは、例えば塩基性条件下にて転位を受け、化合物Ｇを得ることができる。次に、化合物Ｇを、例えば、Ｌ－Ｒ７と反応させることにより、化合物Ｈに転換することができる。 As generally shown in Scheme 1, starting material compound A is converted to compound B, for example, by reaction with triphosgene and R 5 —NH 2. Then, for example,
Figure 2024514879000120
Compound B is converted to compound C by condensation with and acetic anhydride to form a ring. Compound C is reduced to compound D by reaction with, for example, POCl 3 and R 3 NH 2. Compound D can be converted to compound C by, for example,
Figure 2024514879000121
and then the resulting alcohol can be converted to compound E by activating the resulting alcohol to form a leaving group, for example, by reacting the resulting alcohol with TsCl and a base. Compound E can then be converted to compound E by, for example,
Figure 2024514879000122
Compound F can be converted to compound F by a coupling reaction with, for example, basic conditions to give compound G. Compound G can then be converted to compound H by, for example, reaction with L-R 7 .

いくつかの実施形態では、本発明は、上記スキーム１に示す合成方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、上記スキーム１に示す、化合物Ａから化合物Ｂを調製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、上記スキーム１に示す、化合物Ｂから化合物Ｃを調製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、上記スキーム１に示す、化合物Ｃから化合物Ｄを調製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、上記スキーム１に示す、化合物Ｄから化合物Ｅを調製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、上記スキーム１に示す、化合物Ｅから化合物Ｆを調製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、上記スキーム１に示す、化合物Ｆから化合物Ｇを調製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、上記スキーム１に示す、化合物Ｇから化合物Ｈを調製する方法を提供する。 In some embodiments, the invention provides a synthetic method as shown in Scheme 1 above. In some embodiments, the present invention provides a method of preparing Compound B from Compound A, as shown in Scheme 1 above. In some embodiments, the invention provides a method of preparing Compound C from Compound B, as shown in Scheme 1 above. In some embodiments, the present invention provides a method of preparing Compound D from Compound C, as shown in Scheme 1 above. In some embodiments, the present invention provides a method of preparing Compound E from Compound D, as shown in Scheme 1 above. In some embodiments, the present invention provides a method of preparing Compound F from Compound E, as shown in Scheme 1 above. In some embodiments, the present invention provides a method of preparing Compound G from Compound F, as shown in Scheme 1 above. In some embodiments, the invention provides a method of preparing Compound H from Compound G, as shown in Scheme 1 above.

いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、及び化合物Ｈから選択される化合物を提供し、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせでの両方で、本明細書内の実施形態に記載されているとおりである。 In some embodiments, the present invention provides a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, Compound D, Compound E, Compound F, Compound G, and Compound H, each variable being as defined above and as described in embodiments herein, both alone and in combination.

５．使用、製剤化、及び投与：
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその誘導体と、薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルと、を含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物中での化合物の量は、生体試料または患者内で、ＭＥＫ、またはそのバリアントもしくは変異体を測定可能に阻害するのに効果的な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物中での化合物の量は、生体試料または患者内で、ＭＥＫ、またはそのバリアントもしくは変異体を測定可能に阻害するのに効果的な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は患者への経口投与のために製剤化される。 5. Use, formulation, and administration:
Pharmaceutically Acceptable Compositions According to another embodiment, the present invention provides a method comprising: a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable derivative thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant, or vehicle. A pharmaceutical composition comprising: The amount of compound in the compositions of the invention is an amount effective to measurably inhibit MEK, or a variant or variant thereof, in a biological sample or patient. In certain embodiments, the amount of compound in the compositions of the invention is an amount effective to measurably inhibit MEK, or a variant or variant thereof, in a biological sample or patient. In certain embodiments, compositions of the invention are formulated for administration to a patient in need of such compositions. In some embodiments, compositions of the invention are formulated for oral administration to a patient.

本明細書で使用する場合、「対象」及び「患者」という用語は同じ意味で用いられ、本発明の方法により処置可能な生体を意味する。このような生体としては好ましくは、哺乳類（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタの、イヌ、ネコなど）、及び最も好ましくはヒトが挙げられるが、これらに限定されない。 As used herein, the terms "subject" and "patient" are used interchangeably and refer to a living organism that can be treated by the methods of the invention. Such living organisms preferably include, but are not limited to, mammals (eg, mice, monkeys, horses, cows, pigs, dogs, cats, etc.), and most preferably humans.

「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それらが配合される化合物の薬理活性を消失させない無毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを意味する。本発明の組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸プロタミンなどの飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が含まれるがこれらに限定されない。 The term "pharmacologically acceptable carrier, adjuvant, or vehicle" means a non-toxic carrier, adjuvant, or vehicle that does not destroy the pharmacological activity of the compound in which it is formulated. Pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, or vehicles that may be used in the compositions of the present invention include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human serum albumin, buffer substances such as phosphates, saturated vegetable fatty acids such as glycine, sorbic acid, potassium sorbate, protamine sulfate, water, partial glyceride mixtures of salts or electrolytes, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts, colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, cellulosic substances, polyethylene glycol, sodium carboxymethylcellulose, polyacrylates, waxes, polyethylene-polyoxypropylene-block polymers, polyethylene glycol, and wool fat.

「薬学的に許容される誘導体」とは、レシピエントへの投与の際に、直接的または間接的のいずれかで、本発明の化合物、またはその活性代謝産物もしくは残基を提供することが可能な、本発明の化合物の、任意の無毒性塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。 "Pharmaceutically acceptable derivative" means a compound of the invention, or an active metabolite or residue thereof, capable of providing, either directly or indirectly, upon administration to a recipient. It means any non-toxic salt, ester, salt of an ester, or other derivative of the compound of the present invention.

本明細書で使用する場合、「活性代謝産物またはその残基」という用語は、代謝産物またはその残基が、ＭＥＫ、またはそのバリアントもしくは変異体もまた阻害すること意味する。 As used herein, the term "active metabolite or residue thereof" means that the metabolite or residue thereof also inhibits MEK, or a variant or mutant thereof.

本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口腔内に、腟に、または埋め込まれたリザーバを介して投与することができる。本明細書で使用する場合、用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技術が含まれる。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌の注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野で既知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、無菌注射可能な溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。また、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒として従来から用いられている。 The compositions of the present invention can be administered orally, parenterally, by inhalation spray, topically, rectally, nasally, bucally, vaginally, or via an implanted reservoir. As used herein, the term "parenteral" includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intra-articular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intrahepatic, intralesional, and intracranial injection or infusion techniques. Preferably, the compositions are administered orally, intraperitoneally, or intravenously. Sterile injectable forms of the compositions of the present invention can be aqueous or oily suspensions. These suspensions can be formulated according to techniques known in the art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparations can also be sterile injectable solutions or suspensions in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example, as a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that can be used are water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. Sterile fixed oils are also conventionally used as solvents or suspending media.

この目的のため、モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激の固定油が用いられ得る。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはひまし油などの天然の薬学的に許容される油（特にそれらのポリオキシエチル化物）と同様に、注射剤の調製において有用である。これらの油剤または懸濁液はまた、エマルション及び懸濁液を含む、薬学的に許容される投薬形態の製剤化において一般的に使用される長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤を含有することができる。薬学的に許容される固体、液体、または他の投薬形態の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ（登録商標）、及び他の乳化剤、またはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用され得る。 For this purpose, any bland fixed oil may be employed including mono- or diglycerides. Fatty acids, such as oleic acid and its glyceride derivatives, are useful in the preparation of injectables, as are natural pharmaceutically acceptable oils, such as olive oil or castor oil, especially their polyoxyethylated versions. These oils or suspensions may also contain long-chain alcohol diluents or dispersants commonly used in the formulation of pharmaceutically acceptable dosage forms, including emulsions and suspensions, such as carboxymethyl cellulose or Similar dispersants may be included. Other commonly used surfactants commonly used in the manufacture of pharmaceutically acceptable solid, liquid, or other dosage forms, such as Tween®, Span® , and other emulsifying agents or bioavailability enhancers may also be used for formulation purposes.

本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容することができる投薬形態で経口で投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体に、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、一般的には添加される。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤は、乳糖及び乾燥コーンスターチを含む。水溶性懸濁液が経口使用のために必要とされる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、特定の甘味、香味、または着色剤も添加され得る。 The pharmaceutically acceptable compositions of the present invention may be administered orally in any orally acceptable dosage form including, but not limited to, capsules, tablets, aqueous suspensions or solutions. In the case of tablets for oral use, commonly used carriers include lactose and cornstarch. Lubricating agents such as magnesium stearate are also commonly added. For oral administration in capsule form, useful diluents include lactose and dried cornstarch. When aqueous suspensions are required for oral use, the active ingredient is combined with emulsifying and suspending agents. If desired, certain sweetening, flavoring, or coloring agents may also be added.

代替的には、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための座剤の形態で投与することができる。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それにより直腸内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。そのような物質には、ココアバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールが含まれる。 Alternatively, the pharmaceutically acceptable compositions of the invention can be administered in the form of suppositories for rectal administration. These may be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that is solid at room temperature but liquid at rectal temperature, thereby dissolving in the rectum and releasing the drug. Such materials include cocoa butter, beeswax and polyethylene glycols.

本発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に処置の標的が目、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することができる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官の各々のために容易に調製される。 The pharmaceutically acceptable compositions of the invention may also be administered topically, particularly when the target of treatment involves areas or organs readily accessible by topical application, including diseases of the eye, skin, or lower intestinal tract. can do. Suitable topical formulations are readily prepared for each of these areas or organs.

下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または好適な浣腸製剤で達成され得る。局所的経皮パッチも使用され得る。 Topical application for the lower intestinal tract may be accomplished with a rectal suppository formulation (see above) or a suitable enema formulation. Topical transdermal patches may also be used.

局所用途の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏で製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が含まれるがこれらに限定されない。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された有効成分を含有する好適なローションまたはクリームに製剤化することができる。好適な担体には、ミネラルオイル、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。 For topical use, the pharmaceutically acceptable compositions provided may be formulated in a suitable ointment containing the active ingredient suspended or dissolved in one or more carriers. Carriers for topical administration of the compounds of this invention include, but are not limited to, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyoxyethylene, polyoxypropylene compound, emulsifying wax and water. Alternatively, the provided pharmaceutically acceptable compositions can be formulated into a suitable lotion or cream containing the active ingredient suspended or dissolved in one or more pharmaceutically acceptable carriers. . Suitable carriers include, but are not limited to, mineral oil, sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl ester wax, cetearyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.

眼用途の場合、提供される薬学的に許容可能な組成物は、等張性のｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液として、または、好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を有するまたは有さない等張性のｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。あるいは、眼用途の場合、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏で製剤化することができる。 For ophthalmic applications, the pharma- ceutically acceptable compositions provided may be formulated as micronized suspensions in isotonic, pH-adjusted, sterile saline or, preferably, as solutions in isotonic, pH-adjusted, sterile saline with or without a preservative, such as benzylalkonium chloride. Alternatively, for ophthalmic applications, the pharma-ceutically acceptable compositions may be formulated in an ointment, such as petrolatum.

本発明の薬学的に許容される組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入剤によって投与することができる。そのような組成物は、薬学的製剤の技術分野でよく知られている技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。 Pharmaceutically acceptable compositions of the invention can also be administered by nasal aerosol or inhalation. Such compositions are prepared according to techniques well known in the pharmaceutical formulation art and include benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption enhancers to increase bioavailability, fluorocarbons, and/or or may be prepared as a solution in saline using other conventional solubilizing or dispersing agents.

最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化される。そのような製剤は、食物と共に、またはそれ無しで投与してよい。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物を伴って投与される。 Most preferably, the pharmaceutically acceptable compositions of the invention are formulated for oral administration. Such formulations may be administered with or without food. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable compositions of the invention are administered without food. In other embodiments, the pharmaceutically acceptable compositions of the invention are administered with food.

単一投薬形態の組成物を生成するために担体物質と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与様式に応じて変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、これらの組成物を受ける患者に、投与量が０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤を投与することができるように製剤化されなければならない。 The amount of a compound of the invention that may be combined with the carrier materials to produce a single dosage form composition will vary depending on the host treated, the particular mode of administration. Preferably, the compositions provided should be formulated such that doses of 0.01 to 100 mg/kg body weight/day of the inhibitor can be administered to patients receiving these compositions.

任意の特定の患者に対する特定の投薬量及び処置レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投薬時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、及び処置する医師の判断、ならびに、処置される特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することもまた、理解されるべきである。組成物における本発明の化合物の量はまた、組成物における特定の化合物に依存する。 The particular dosage and treatment regimen for any particular patient will depend on the activity of the particular compound used, age, weight, general health, sex, diet, time of administration, excretion rate, drug combination, and the treating physician. It should also be understood that the judgment of the patient will depend on a variety of factors, including the severity of the particular disease being treated. The amount of a compound of the invention in a composition will also depend on the particular compound in the composition.

化合物、及び、薬学的に許容される組成物の使用
いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＥＫと関連する疾患または障害を治療するための、本明細書に記載する化合物の使用方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＭＥＫと関連する疾患または障害は、増殖性障害である。いくつかの実施形態では、ＭＥＫと関連する疾患または障害はがんである。いくつかの実施形態では、ＭＥＫと関連する疾患または本明細書に記載するは、本明細書に記載するがんである。 Uses of the Compounds and Pharmaceutically Acceptable Compositions In some embodiments, the present invention provides methods of using the compounds described herein to treat a disease or disorder associated with MEK. In some embodiments, the disease or disorder associated with MEK is a proliferative disorder. In some embodiments, the disease or disorder associated with MEK is a cancer. In some embodiments, the disease associated with MEK or described herein is a cancer described herein.

いくつかの態様及び実施形態では、必要とする患者に、本発明の治療的に有効な量の化合物、または、薬学的に許容されるその組成物を投与する工程を含む、ＭＥＫの発現の増加、及び／または、ＭＥＫ活性の増加を特徴とする、またはこれらと関連する疾患または障害の、または、これらの１種以上の症状の処置方法、これらの重篤度の軽減方法、これらの開始の遅延方法、または、これらの進行の阻害方法を、本明細書で提供する。いくつかの態様及び実施形態では、必要とする患者に、本発明の治療的に有効な量の化合物、または、薬学的に許容されるその組成物を投与する工程を含む、ＭＥＫ活性の阻害または拮抗が有益な疾患もしくは障害、またはこれらの１つ以上の症状の処置方法、これらの重篤度の軽減方法、これらの開始の遅延方法、または、これらの進行の阻害方法を、本明細書で提供する。 In some aspects and embodiments, increasing the expression of MEK comprises administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable composition thereof. and/or methods of treating, reducing the severity of, initiating, or one or more symptoms of a disease or disorder characterized by or associated with increased MEK activity. Methods of delaying or inhibiting their progression are provided herein. In some aspects and embodiments, inhibition of MEK activity or Described herein are methods of treating, reducing the severity of, delaying the onset of, or inhibiting the progression of a disease or disorder, or one or more symptoms thereof, in which antagonism would be beneficial. provide.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物は、ＭＥＫとＫＳＲ、及び／またはＢＲＡＦ／ＣＲＡＦとの間で形成される複合体を安定化させる、または「接着させる」、「ＡＴＰ非競合的ＭＥＫ阻害剤」である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物は、ＭＥＫとＫＳＲ（または、ＢＲＡＦもしくはＣＲＡＦ）の生理学的複合体における、ヒトＭＥＫ（ＭＥＫ１またはＭＥＫ２）と、ＡＴＰに隣接するＲａｓのヒトキナーゼ抑制因子（ＫＳＲ１、またはＫＳＲ２、または、ＫＳＲホモログのＢＲＡＦもしくはＣＲＡＦ）との相互作用界面において形成される阻害剤ポケットにアロステリック結合し、阻害剤－阻害剤ポケット複合体を形成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物は、ＡＴＰ非競合的キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物は、阻害剤－阻害剤ポケット複合体に結合する際に、複合体が以下の構造要素：（ａ）ｈＫＳＲ１のＡ８２５、またはｈＫＳＲ２のＰ８７８、またはＢＲＡＦのＲ６６２、またはＣＲＡＦのＲ５５４と結合する阻害剤の少なくとも１つの部分、（ｂ）ｈＭＥＫ１のＲ２３４またはｈＭＥＫ２のＲ２３８（ここで、Ｒ２３４は、ｈＫＳＲ１またはｈＫＳＲ２またはＢＲＡＦまたはＣＲＡＦのいずれかの原子から、約５Å～約８Å以内にある）を含むような構造を有する。例えば、ＭＥＫ及びＫＳＲ（または、ＢＲＡＦもしくはＣＲＡＦ）複合体、ならびに阻害剤－阻害剤ポケット複合体を含む、本明細書に記載する複合体の構造は、その内容全体が本明細書に参照として組み込まれているＷＯ ２０２１１４２３４５に見出すことができる。ヒトＭＥＫ１、ヒトＭＥＫ２、ヒトＫＳＲ１、ヒトＫＳＲ２、ヒトＢＲＡＦ、及びヒトＣＲＡＦに対する参照Ｕｎｉｐｒｏｔ配列はそれぞれ、Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｑ０２７５０、Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｐ３６５０７、Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｑ８ＩＶＴ５、Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｑ６ＶＡＢ６、Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｐ１５０５６、及びＵｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｐ０４０４９である。 In some embodiments, the compounds described herein stabilize or "glue" the complexes formed between MEK and KSR, and/or BRAF/CRAF, "ATP non-competitive". MEK inhibitor. In some embodiments, the compounds described herein bind human MEK (MEK1 or MEK2) and the human kinase of Ras adjacent to ATP in a physiological complex of MEK and KSR (or BRAF or CRAF). It allosterically binds to the inhibitor pocket formed at the interaction interface with the inhibitory factor (KSR1 or KSR2, or the KSR homolog BRAF or CRAF) to form an inhibitor-inhibitor pocket complex. In some embodiments, the compounds described herein are ATP non-competitive kinase inhibitors. In some embodiments, the compounds described herein, upon binding to the inhibitor-inhibitor pocket complex, provide that the complex has the following structural elements: (a) A825 of hKSR1, or P878 of hKSR2; or at least one portion of the inhibitor that binds to R662 of BRAF, or R554 of CRAF, (b) R234 of hMEK1 or R238 of hMEK2, where R234 is from any atom of hKSR1 or hKSR2 or BRAF or CRAF. , within about 5 Å to about 8 Å). For example, the structures of the complexes described herein, including MEK and KSR (or BRAF or CRAF) complexes and inhibitor-inhibitor pocket complexes, are incorporated herein by reference in their entirety. can be found in WO 2021142345. Reference Uniprot sequences for human MEK1, human MEK2, human KSR1, human KSR2, human BRAF, and human CRAF are Uniprot ID Q02750, Uniprot ID P36507, Uniprot ID Q8IVT5, Uniprot ID Q6VAB6, Un, respectively. iprot ID P15056 and Uniprot ID P04049 be.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ｈＭＥＫ１中のＩ２１６またはｈＭＥＫ２のＩ２２０及びＫＳＲ１中のＡ８２５またはＫＳＲ２中のＰ８７８の１つ以上を結合しない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物は、（ａ）Ｈ結合アクセプター、とりわけ、酸素もしくは窒素原子、もしくは、芳香環に結合したフッ素原子、またはＨ結合ドナーである、先の段落に記載したとおりの構造要素を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物は、直接、または、水が媒介する接触により、ｈＫＳＲ１のＡ８２５、またはｈＫＳＲ２のＰ８７８、またはｈＢＲＡＦのＲ６６２、またはＣＲＡＦのＲ５５４の主鎖に結合するリンカーの部分である、（ａ）先の段落に記載したとおりの構造要素を含む。 In some embodiments, the compounds described herein do not bind one or more of I216 in hMEK1 or I220 in hMEK2 and A825 in KSR1 or P878 in KSR2. In some embodiments, the compounds described herein are (a) H-bond acceptors, particularly oxygen or nitrogen atoms, or fluorine atoms attached to an aromatic ring, or H-bond donors, Contains structural elements as described in . In some embodiments, a compound described herein binds directly or by water-mediated contact to the backbone of A825 of hKSR1, or P878 of hKSR2, or R662 of hBRAF, or R554 of CRAF. (a) comprises the structural elements as described in the preceding paragraph;

いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物は、以下のうちの１つ以上を含む：
（ｃ）ｈＭＥＫ１のＭ３２０またはｈＭＥＫ２のＭ２３４と結合する少なくとも１つの部分（Ｍ２３０またはＭ２３４は、ＫＳＲ１のＡ８２５の末端原子（ＣＢ）またはｈＫＳＲ２のＰ８７８の（ＣＧ）、またはｈＢＲＡＦのＮ６６１またはＣＲＡＦのＮ５５３の（ＣＧ）から、約５Å～約８Å以内にある）；
（ｄ）少なくとも１つの部分は、ｈＫＳＲ１のＮ８２３、もしくはｈＫＳＲ２のＴ８７６の主鎖カルボニルに、水が媒介する接触により、または、ｈＢＲＡＦのＲ６６２、もしくはｈＣＲＡＦのＲ５５４の主鎖アミノ基に直接結合するＨ結合アクセプターまたはドナーである；
（ｅ）ｈＫＳＲ１のＱ８２４、またはｈＫＳＲ２のＱ８７７、またはｈＢＲＡＦのＱ６６４、またはｈＣＲＡＦのＱ５５６に結合する少なくとも１つの部分；
（ｆ）ｈＫＳＲ１のＡ８２６、またはｈＫＳＲ２のＡ８７９、またはＢＲＡＦのＲ６６２、またはＣＲＡＦのＲ５５４の側鎖原子に結合する少なくとも１つの部分；
（ｇ）少なくとも１つの部分は、ｈＭＥＫ１のＭ１４３またはｈＭＥＫ２のＭ１４７に結合するヘテロアリール基であり；
（ｈ）少なくとも１つの部分は、ｈＭＥＫ１のＦ２０９またはｈＭＥＫ２のＦ２１３に結合するヘテロアリール基であり；
（ｉ）少なくとも１つの部分（とりわけ、Ｈ結合アクセプター）は、ｈＭＥＫ１のＳ２１２またはｈＭＥＫ２のＳ２１６の主鎖アミノ基に結合し；
（ｊ）ｈＭＥＫ１のＬ２１５またはｈＭＥＫ２のＬ２１９に結合する少なくとも１つの部分；
（ｋ）ｈＭＥＫ１のＩ２１６またはｈＭＥＫ２のＩ２２０と結合する少なくとも１つの部分；及び
（ｌ）ｈＭＥＫ１のＭ２１９またはｈＭＥＫ２のＭ２２３（ｈＭＥＫ１残基２１５～２１９個は、ヘリックスコンフォーメーションを取る）に結合する少なくとも１つの部分。 In some embodiments, the compounds described herein include one or more of the following:
(c) at least one moiety that binds to M320 of hMEK1 or M234 of hMEK2 (M230 or M234 is the terminal atom of A825 of KSR1 (CB) or P878 of hKSR2 (CG), or N661 of hBRAF or N553 of CRAF); (CG), within about 5 Å to about 8 Å);
(d) at least one moiety is an H bonded directly to the backbone carbonyl of N823 of hKSR1 or T876 of hKSR2 by water-mediated contact or to the backbone amino group of R662 of hBRAF or R554 of hCRAF; is a binding acceptor or donor;
(e) at least one moiety that binds to Q824 of hKSR1, or Q877 of hKSR2, or Q664 of hBRAF, or Q556 of hCRAF;
(f) at least one moiety that binds to the side chain atom of A826 of hKSR1, or A879 of hKSR2, or R662 of BRAF, or R554 of CRAF;
(g) at least one moiety is a heteroaryl group attached to M143 of hMEK1 or M147 of hMEK2;
(h) at least one moiety is a heteroaryl group attached to F209 of hMEK1 or F213 of hMEK2;
(i) at least one moiety (particularly an H-bond acceptor) is attached to the backbone amino group of S212 of hMEK1 or S216 of hMEK2;
(j) at least one moiety that binds to L215 of hMEK1 or L219 of hMEK2;
(k) at least one moiety that binds to I216 of hMEK1 or I220 of hMEK2; and (l) at least one moiety that binds to M219 of hMEK1 or M223 of hMEK2 (hMEK1 residues 215-219 adopt a helical conformation). one part.

いくつかの実施形態では、上記の（ｃ）に対応する部分は、置換または非置換アルキルまたはシクロアルキルから選択される。 In some embodiments, the moiety corresponding to (c) above is selected from substituted or unsubstituted alkyl or cycloalkyl.

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物の骨格ＣＯ残基は、ｈＫＳＲ２のＴ８７６またはｈＫＳＲ１のＮ８２３と結合する。 In some embodiments, the backbone CO residue of the compounds described herein binds to T876 of hKSR2 or N823 of hKSR1.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物は、結合ポケットと結合し、これは、ｈＭＥＫ１残基のＲ２３４及びＭ３２０、または、ｈＭＥＫ２残基のＲ２３８及びＭ２３４、ならびに、ＫＳＲ２のＰ８７７、またはＫＳＲ１のＡ８２５、またはＢＲＡＦのＲ６６２、またはＣＲＡＦのＲ５５４により連結される。 In some embodiments, the compounds described herein bind to binding pockets that include R234 and M320 of hMEK1 residues, or R238 and M234 of hMEK2 residues, and P877 of KSR2, or Linked by A825 of KSR1, or R662 of BRAF, or R554 of CRAF.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物は、ｈＭＥＫ１でのＡｒｇ１８９及びＡｒｇ２３４、またはｈＭＥＫ２のＡＲＧ１９３及びＡ２３８への、水が媒介するＨ結合の関与、加えて、ＢＲＡＦのＡｒｇ６６２、またはＣＲＡＦのＡＲＧ５５４のプレヘリックスαＧループ－ＮＨ－の主鎖への、直接Ｈ結合を含む、複数の水素結合接触を介して結合ポケットと結合する。 In some embodiments, the compounds described herein participate in water-mediated H-bonds to Arg189 and Arg234 in hMEK1, or ARG193 and A238 in hMEK2, in addition to Arg662 in BRAF, or CRAF The prehelical αG loop of ARG554 -NH- to the main chain through multiple hydrogen bond contacts, including direct H-bonds, to the binding pocket.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物は、ｈＫＳＲ１のＡ８２５、またはｈＫＳＲ２のＰ８７８、またはＢＲＡＦのＲ６６２、またはＣＲＡＦのＲ５５４に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物は、ｈＫＳＲ１のＡ８２５、ｈＫＳＲ２のＰ８７８、ならびにＢＲＡＦのＲ６６２、及びＣＲＡＦのＲ５５４から選択される少なくとも１つの部分から、約５Å～約８Å以下の距離を有する。 In some embodiments, the compounds described herein bind to A825 of hKSR1, or P878 of hKSR2, or R662 of BRAF, or R554 of CRAF. In some embodiments, the compounds described herein are at a distance of about 5 Å to about 8 Å or less from at least one moiety selected from A825 of hKSR1, P878 of hKSR2, and R662 of BRAF, and R554 of CRAF.

したがって、いくつかの態様及び実施形態では、本発明は、必要とする患者に、本明細書に記載するＭＥＫ阻害剤化合物、または、これらの薬学塩もしくは組成物を投与することを含む、細胞増殖性障害が挙げられるが、これに限定されない、１種以上の障害、疾患、及び／または、病状の処置方法を提供する。いくつかの実施形態において、細胞増殖性障害はがんである。いくつかの実施形態では、がんは、ＭＥＫ発現の増加、及び／または、ＭＥＫ活性の増加、即ち、「活性化したＭＥＫの増加」を特徴とする。 Accordingly, in some aspects and embodiments, the present invention provides methods for improving cell proliferation comprising administering to a patient in need thereof a MEK inhibitor compound, or a pharmaceutical salt or composition thereof, as described herein. Methods of treating one or more disorders, diseases, and/or medical conditions are provided, including, but not limited to, sexual disorders. In some embodiments, the cell proliferative disorder is cancer. In some embodiments, the cancer is characterized by increased MEK expression and/or increased MEK activity, ie, "increased activated MEK."

本明細書で使用する場合、「増加した（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ）」、「増加した（ｅｌｅｖａｔｅｄ）」、または「向上した（ｅｎｈａｎｃｅｄ）」という用語は同じ意味で用いられ、生物学的機能、及び／または、生物活性、及び／または、濃度の、測定可能なあらゆる増加を包含する。例えば、増加は、対照またはベースライン量の機能、または活性、または濃度と比べて少なくとも約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約２５倍、約５０倍、約１００倍、またはそれより高い場合がある。 As used herein, the terms "increased," "elevated," or "enhanced" are used interchangeably and include any measurable increase in biological function and/or biological activity and/or concentration. For example, the increase may be at least about 10%, about 15%, about 20%, about 25%, about 30%, about 35%, about 40%, about 45%, about 50%, about 55%, about 60%, about 65%, about 70%, about 75%, about 80%, about 85%, about 90%, about 95%, about 96%, about 97%, about 98%, about 99%, about 100%, about 2-fold, about 3-fold, about 4-fold, about 5-fold, about 6-fold, about 7-fold, about 8-fold, about 9-fold, about 10-fold, about 20-fold, about 25-fold, about 50-fold, about 100-fold, or more, as compared to a control or baseline amount of function, activity, or concentration.

本明細書で使用する場合、試料またはがんまたは患者における、物質、例えばＭＥＫの「発現の増加」、及び／または、「活性の増加」という用語は、当該技術分野において既知の技術により測定する、疾患もしくは障害（例えば、がん）に罹患していない個体もしくは個体群、または内部対照などの、対照試料（複数可）における、ＭＥＫなどの物質の量と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約２５倍、約５０倍、約１００倍、またはそれより高い、ＭＥＫなどの物質の量の増加を意味する。試料の対照群、または試料のベースライン群、または患者試料の後ろ向き研究における、ＭＥＫの平均（ｍｅａｎ）（平均（ａｖｅｒａｇｅ））または中央値量と比較して、ＭＥＫの発現及び／または活性が、１標準偏差、２標準偏差、３標準偏差、４標準偏差、５標準偏差、またはそれ以上増加している場合、対象は、ＭＥＫの「発現の増加」、または「活性の増加」を有するともまた、測定することができる。当該技術分野において実施されるように、そのような対照またはベースライン発現レベルは、事前に決定され、または試料またはがんまたは対象における測定前に測定され得、またはそのような対照試料のデータベースから得ることができる。 As used herein, the terms "increased expression" and/or "increased activity" of a substance, such as MEK, in a sample or cancer or patient refer to an increase in expression of about 5%, about 10%, about 15%, about 20%, about 30%, about 40%, about 50%, about 60%, about 70%, about 80%, about 90%, about 100%, about 120%, about 140%, about 160%, about 180%, about 200%, about 220%, about 240%, about 260%, about 280%, about 300%, about 320%, about 360%, about 380%, about 390%, about 400%, about 400%, about 400%, about 500%, about 500%, about 500%, about 600%, about 700%, about 800%, about 900%, about 1000%, about 1200%, about 1400%, about 1500%, about 1600%, about 1800%, about 1900%, about 2000%, about 2100%, about 2200%, about 2300%, about 2400%, about 2500%, about 2600%, about 2700%, about 2800%, about 3000%, about 3100%, about 3200%, about 3300%, about 3400%, about 3500%, about 3600%, about 3700%, about 3800%, about 3900%, about 40 ... By this is meant an increase in the amount of a substance such as MEK of 25%, about 30%, about 35%, about 40%, about 45%, about 50%, about 55%, about 60%, about 65%, about 70%, about 75%, about 80%, about 85%, about 90%, about 95%, about 96%, about 97%, about 98%, about 99%, about 100%, about 2-fold, about 3-fold, about 4-fold, about 5-fold, about 6-fold, about 7-fold, about 8-fold, about 9-fold, about 10-fold, about 20-fold, about 25-fold, about 50-fold, about 100-fold, or more. A subject can also be determined to have "increased expression" or "increased activity" of MEK if the expression and/or activity of MEK is increased by one, two, three, four, five, or more standard deviations compared to the mean or median amount of MEK in a control group of samples, or a baseline group of samples, or a retrospective study of patient samples. As practiced in the art, such control or baseline expression levels can be predetermined or measured prior to measurement in a sample or cancer or subject, or can be obtained from a database of such control samples.

がん
いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるがんのリスクを処置する、予防する、または低下させる方法であって、上記患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。 Cancer In some embodiments, the invention provides a method of treating, preventing, or reducing the risk of cancer in a patient, comprising administering to said patient a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable form thereof. or a pharmaceutical composition thereof.

本明細書で使用する場合、「がん」とは、体内での、異常細胞の制御できない増殖を特徴とする、広範な群の様々な疾患を指す。制御されない細胞分裂及び増殖分裂及び成長により、近隣組織に侵入する悪性腫瘍がもたらされ、これはまた、リンパ系または血流を介して、体の離れた部分にも転移する可能性がある。 As used herein, "cancer" refers to a broad group of different diseases characterized by the uncontrolled growth of abnormal cells in the body. Uncontrolled cell division and growth leads to malignant tumors that invade nearby tissues and may also metastasize to distant parts of the body via the lymphatic system or bloodstream.

本明細書に記載する化合物及び方法及び使用を用いて処置される、がんまたは増殖性障害もしくは腫瘍としては、血液癌、リンパ腫、骨髄腫、白血病、神経癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、頭頸癌、消化管癌、肝癌、膵臓癌、泌尿生殖器癌、骨肉腫、腎癌、及び、血管癌が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、及び肺カルチノイド腫瘍からなる群から選択される。 Cancers or proliferative disorders or tumors treated using the compounds and methods and uses described herein include hematological cancers, lymphomas, myeloma, leukemias, neurological cancers, skin cancers, breast cancers, prostate cancers, These include, but are not limited to, colorectal cancer, lung cancer, head and neck cancer, gastrointestinal cancer, liver cancer, pancreatic cancer, genitourinary cancer, osteosarcoma, renal cancer, and vascular cancer. In some embodiments, the lung cancer is selected from the group consisting of non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, and lung carcinoid tumor.

いくつかの実施形態では、がんはＫ－Ｒａｓ変異体癌である。いくつかの実施形態では、Ｋ－Ｒａｓ変異体がんは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２変異体癌である。いくつかの実施形態では、Ｋ－Ｒａｓ変異体Ｇ１２癌は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ変異体癌、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ変異体癌、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異体癌、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｒ変異体癌、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓ変異体癌である。いくつかの実施形態では、Ｋ－Ｒａｓ変異体癌は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ変異体癌である。いくつかの実施形態では、Ｋ－Ｒａｓ変異体癌は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ変異体癌である。いくつかの実施形態では、Ｋ－Ｒａｓ変異体癌は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異体癌である。いくつかの実施形態では、がんは、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体癌などの変異体Ｂ－Ｒａｆ癌である。いくつかの実施形態では、Ｋ－Ｒａｓ変異体癌は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３変異体癌である。いくつかの実施形態では、Ｋ－Ｒａｓ変異体癌は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ変異体癌である。いくつかの実施形態では、Ｋ－Ｒａｓ変異体癌は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｒ変異体癌である。いくつかの実施形態では、Ｋ－Ｒａｓ変異体癌は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓ変異体癌である。 In some embodiments, the cancer is a K-Ras mutant cancer. In some embodiments, the K-Ras mutant cancer is a K-Ras G12 mutant cancer. In some embodiments, the K-Ras mutant G12 cancer is a K-Ras G12D mutant cancer, a K-Ras G12V mutant cancer, a K-Ras G12C mutant cancer, a K-Ras G12R mutant cancer, or a K-Ras G12S mutant cancer. In some embodiments, the K-Ras mutant cancer is a K-Ras G12D mutant cancer. In some embodiments, the K-Ras mutant cancer is a K-Ras G12V mutant cancer. In some embodiments, the K-Ras mutant cancer is a K-Ras G12C mutant cancer. In some embodiments, the cancer is a mutant B-Raf cancer, such as a B-Raf V600E mutant cancer. In some embodiments, the K-Ras mutant cancer is a K-Ras G13 mutant cancer. In some embodiments, the K-Ras mutant cancer is a K-Ras G13D mutant cancer. In some embodiments, the K-Ras mutant cancer is a K-Ras G12R mutant cancer. In some embodiments, the K-Ras mutant cancer is a K-Ras G12S mutant cancer.

本明細書に記載する方法及び使用のいくつかの実施形態では、がんは、肺癌、甲状腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、食道癌、肝癌、乳癌、皮膚癌、または中皮腫である。いくつかの実施形態では、がんは、悪性中皮腫などの中皮腫である。いくつかの実施形態では、がんとしては、限定されないが、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病、及び固形腫瘍、例えば、肉腫及びがん（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫（ＧＢＭ、膠芽腫としても知られている）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫）が挙げられる。 In some embodiments of the methods and uses described herein, the cancer is lung cancer, thyroid cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, liver cancer, breast cancer, skin cancer, or mesothelioma. In some embodiments, the cancer is mesothelioma, such as malignant mesothelioma. In some embodiments, cancers include, but are not limited to, leukemia (e.g., acute leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, acute myeloblastic leukemia, acute promyelocytic leukemia, acute myelomonocytic leukemia, acute monocytic leukemia, acute erythroleukemia, chronic leukemia, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia), polycythemia vera, lymphoma (e.g., Hodgkin's disease or non-Hodgkin's disease), Waldenstrom's macroglobulinemia, multiple myeloma, heavy chain disease, and solid tumors, such as sarcomas and carcinomas (e.g., fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endothelial sarcoma, lymphangio ... Sarcoma, synovium, mesothelioma, Ewing's tumor, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland carcinoma, sebaceous gland carcinoma, papillary carcinoma, papillary adenocarcinoma, cystadenocarcinoma, medullary carcinoma, bronchial carcinoma, renal cell carcinoma, hepatic carcinoma, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, seminoma, embryonal carcinoma, Wilms' tumor, cervical cancer, uterine cancer, testicular cancer, lung cancer, small cell lung carcinoma, bladder cancer, epithelial carcinoma, glioma, astrocytoma, glioblastoma multiforme (GBM, also known as glioblastoma), medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, pinealoma, hemangioblastoma, acoustic neuroma, oligodendroglioma, neurinoma, neurofibrosarcoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, and retinoblastoma).

いくつかの実施形態では、がんは、神経膠腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫（ＧＢＭ、膠芽腫としても知られている）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、または網膜芽細胞腫である。 In some embodiments, the cancer is a glioma, astrocytoma, glioblastoma multiforme (GBM, also known as glioblastoma), medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, pinealoma, hemangioblastoma, acoustic neuroma, oligodendroglioma, schwannoma, neurofibrosarcoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, or retinoblastoma.

いくつかの実施形態では、がんは、聴神経腫、星状膠細胞腫（例えば、グレードＩ－毛様細胞性星状細胞腫、グレードＩＩ－低悪性度星状細胞腫、グレードＩＩＩ－未分化星状細胞腫、またはグレードＩＶ－膠芽腫（ＧＢＭ））、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合性神経膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起膠腫、下垂体腫瘍、未分化神経外胚葉性（ＰＮＥＴ）腫瘍、または神経鞘腫である。いくつかの実施形態では、がんは、脳幹膠腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、若年性毛様細胞性星細胞腫（ＪＰＡ）、髄芽腫、視神経膠腫、松果体部腫瘍、原始神経外胚葉腫瘍（ＰＮＥＴ）、または、ラブドイド腫瘍などの、成人よりも小児でより一般的に発見される種類である。子供いくつかの実施形態では、患者は成人ヒトである。いくつかの実施形態では、患者は、子供または小児患者である。 In some embodiments, the cancer is acoustic neuroma, astrocytoma (e.g., grade I-pilocytic astrocytoma, grade II-low-grade astrocytoma, grade III-anaplastic astrocytoma, or grade IV-glioblastoma (GBM)), chordoma, CNS lymphoma, craniopharyngioma, brain stem glioma, ependymoma, mixed glioma, optic nerve glioma, subependymoma, medulloblastoma, meningioma, metastatic brain tumor, oligodendroglioma, pituitary tumor, primitive neuroectodermal (PNET) tumor, or schwannoma. In some embodiments, the cancer is a type that is more commonly found in children than adults, such as brain stem glioma, craniopharyngioma, ependymoma, juvenile pilocytic astrocytoma (JPA), medulloblastoma, optic nerve glioma, pineal tumor, primitive neuroectodermal tumor (PNET), or rhabdoid tumor. Children In some embodiments, the patient is an adult human. In some embodiments, the patient is a child or pediatric patient.

がんには、別の実施形態では、限定されないが、中皮腫、肝胆汁性（肝臓及び胆管）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸、及び十二指腸）、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または前述のがんの１つ以上の組み合わせが含まれる。 Cancers, in another embodiment, include, but are not limited to, mesothelioma, hepatobiliary (liver and bile ducts), bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, cutaneous or intraocular melanoma, and ovarian cancer. , colon cancer, rectal cancer, cancer of the anal region, stomach cancer, gastrointestinal (stomach, colorectal, and duodenum), uterine cancer, fallopian tube cancer, endometrial cancer, cervical cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, Hodgkin's disease, Esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, testicular cancer, chronic or acute leukemia, chronic myeloid leukemia, lymphocytic Lymphoma, bladder cancer, kidney or ureteral cancer, renal cell cancer, renal pelvis cancer, non-Hodgkin's lymphoma, spinal axis tumor, brainstem glioma, pituitary adenoma, adrenocortical cancer, gallbladder cancer, multiple myeloma, bile duct cancer, Includes fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, or a combination of one or more of the aforementioned cancers.

いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍、例えば、肉腫、癌腫、またはリンパ腫である。腫瘍は通常、典型的には嚢胞または液体領域を含まない組織の異常な塊を含む。いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞癌、または腎臓癌；肝細胞癌（ＨＣＣ）または肝芽腫、または肝臓癌；黒色腫；乳癌；大腸癌腫、または大腸癌；結腸癌；直腸癌；肛門癌；肺癌、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）；卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣癌腫、または卵管癌；乳頭状漿液性嚢胞腺癌または子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）；前立腺癌；精巣癌；胆嚢癌；胆管肝癌；軟部組織及び骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺癌；副腎皮質癌；膵臓癌；膵管癌または膵臓腺癌；胃腸／胃（ＧＩＳＴ）癌；リンパ腫；頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺癌；神経膠腫、または脳癌；神経線維腫症－１関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；ヴァルデンストレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。 In some embodiments, the cancer is a solid tumor, e.g., a sarcoma, carcinoma, or lymphoma. Tumors usually include an abnormal mass of tissue that typically does not include cysts or liquid areas. In some embodiments, the cancer is renal cell carcinoma, or kidney cancer; hepatocellular carcinoma (HCC) or hepatoblastoma, or liver cancer; melanoma; breast cancer; colorectal carcinoma, or colon cancer; colon cancer; rectal cancer; anal cancer; lung cancer, e.g., non-small cell lung cancer (NSCLC) or small cell lung cancer (SCLC); ovarian cancer, epithelial ovarian cancer, ovarian carcinoma, or fallopian tube cancer; papillary serous cystadenocarcinoma or uterine papillary serous carcinoma (UPSC); prostate cancer; testicular cancer; gallbladder cancer; Selected from cholangiohepatic carcinoma; soft tissue and bone synovial sarcoma; rhabdomyosarcoma; osteosarcoma; chondrosarcoma; Ewing's sarcoma; anaplastic thyroid carcinoma; adrenal cortical carcinoma; pancreatic cancer; pancreatic ductal or adenocarcinoma; gastrointestinal/gastric (GIST) cancer; lymphoma; squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN); salivary gland cancer; glioma, or brain cancer; neurofibromatosis-1 associated malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST); Waldenstrom's macroglobulinemia; or medulloblastoma.

いくつかの実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、肝芽腫である。いくつかの実施形態では、がんは、結腸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、直腸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣癌、または卵巣癌腫である。いくつかの実施形態では、がんは、上皮性卵巣癌である。いくつかの実施形態では、がんは、卵管癌である。いくつかの実施形態では、がんは、乳頭状漿液性嚢胞腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、胆管肝癌である。いくつかの実施形態では、がんは、軟部組織及び骨滑膜肉腫である。いくつかの実施形態では、がんは、横紋筋肉腫である。いくつかの実施形態では、がんは、骨肉腫である。いくつかの実施形態では、がんは、未分化甲状腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは、副腎皮質癌である。いくつかの実施形態では、がんは、膵臓癌、または膵管癌である。いくつかの実施形態では、がんは、膵臓腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは、神経膠腫である。いくつかの実施形態では、がんは、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）である。いくつかの実施形態では、がんは、神経線維腫症－１関連ＭＰＮＳＴである。いくつかの実施形態では、がんは、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態では、がんは、髄芽腫である。 In some embodiments, the cancer is hepatocellular carcinoma (HCC). In some embodiments, the cancer is hepatoblastoma. In some embodiments, the cancer is colon cancer. In some embodiments, the cancer is rectal cancer. In some embodiments, the cancer is ovarian cancer or ovarian carcinoma. In some embodiments, the cancer is epithelial ovarian cancer. In some embodiments, the cancer is fallopian tube carcinoma. In some embodiments, the cancer is papillary serous cystadenocarcinoma. In some embodiments, the cancer is uterine papillary serous carcinoma (UPSC). In some embodiments, the cancer is bile duct hepatoma. In some embodiments, the cancer is soft tissue and bone synovial sarcoma. In some embodiments, the cancer is rhabdomyosarcoma. In some embodiments, the cancer is osteosarcoma. In some embodiments, the cancer is anaplastic thyroid carcinoma. In some embodiments, the cancer is adrenocortical carcinoma. In some embodiments, the cancer is pancreatic cancer or pancreatic ductal carcinoma. In some embodiments, the cancer is pancreatic adenocarcinoma. In some embodiments, the cancer is glioma. In some embodiments, the cancer is malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST). In some embodiments, the cancer is neurofibromatosis-1 associated MPNST. In some embodiments, the cancer is Waldenstrom's macroglobulinemia. In some embodiments, the cancer is medulloblastoma.

いくつかの実施形態では、がんは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連固形腫瘍、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）１６陽性治療不能固形腫瘍、及びヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ）によって引き起こされ、白血病細胞におけるＨＴＬＶ－Ｉのクローン性組み込みを特徴とするＣＤ４＋Ｔ細胞白血病の高い侵攻性の形態である成人Ｔ細胞白血病（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２６３１７４６を参照されたい）；胃癌、鼻咽腔癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、頭頸部の扁平上皮癌、及びメルケル細胞癌である（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２４８８７５９を参照されたい；ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２４０８８６；ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２４２６８９２も参照されたい）。 In some embodiments, the cancer is caused by human immunodeficiency virus (HIV)-associated solid tumors, human papillomavirus (HPV) 16-positive untreatable solid tumors, and human T-cell leukemia virus type I (HTLV-I). , adult T-cell leukemia, a highly aggressive form of CD4+ T-cell leukemia characterized by clonal integration of HTLV-I in leukemic cells (see https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746 ); gastric cancer, nasopharyngeal cancer, cervical cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, squamous cell carcinoma of the head and neck, and Merkel cell carcinoma (see https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886; see also https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02426892).

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法または使用は、がんまたは腫瘍の成長または広がりを阻害する、低減する、または停止させる、または緩和する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、がんまたは腫瘍のさらなる成長を停止させる、軽減する、または阻害することにより処置される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法または使用は、１つ以上の免疫応答を増加させる、強化する、または活性化することにより、がんまたは腫瘍の成長または広がりを阻害する、低減する、または停止させる、または緩和する。いくつかの実施形態では、がんまたは腫瘍は、処置前のがんまたは腫瘍のサイズと比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％、がんまたは腫瘍のサイズ（例えば、体積または質量）を減少させることにより処置される。いくつかの実施形態では、がんまたは腫瘍は、処置前のがんまたは腫瘍の量と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％、患者におけるがんまたは腫瘍の量を減少させることにより処置される。 In some embodiments, a method or use described herein inhibits, reduces, or halts or alleviates the growth or spread of a cancer or tumor. In some embodiments, tumors are treated by halting, reducing, or inhibiting further growth of the cancer or tumor. In some embodiments, the methods or uses described herein inhibit the growth or spread of a cancer or tumor by increasing, enhancing, or activating one or more immune responses. reduce or stop or alleviate. In some embodiments, the cancer or tumor is at least 5%, at least 10%, at least 25%, at least 50%, at least 75%, at least 90% smaller than the size of the cancer or tumor before treatment. , at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%, by reducing the size (eg, volume or mass) of the cancer or tumor. In some embodiments, the cancer or tumor is at least 5%, at least 10%, at least 25%, at least 50%, at least 75%, at least 90% as compared to the amount of cancer or tumor before treatment. , by reducing the amount of cancer or tumor in the patient by at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99%.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法または使用を用いて処置される患者は、処置の開始後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または、少なくとも約５年の、無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法または使用を用いて処置される患者は、処置の開始後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１４ヶ月、少なくとも約１６ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２０ヶ月、少なくとも約２２ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年の、全生存期間を示す。 In some embodiments, the patient treated using the methods or uses described herein is at least about 1 month, at least about 2 months, at least about 3 months, at least about 4 months, after initiation of treatment. at least about 5 months, at least about 6 months, at least about 7 months, at least about 8 months, at least about 9 months, at least about 10 months, at least about 11 months, at least about 1 year, at least about 18 months, at least about 2 years, Demonstrates a progression free survival of at least about 3 years, at least about 4 years, or at least about 5 years. In some embodiments, the patient treated using the methods or uses described herein is at least about 1 month, at least about 2 months, at least about 3 months, at least about 4 months, after initiation of treatment. at least about 5 months, at least about 6 months, at least about 7 months, at least about 8 months, at least about 9 months, at least about 10 months, at least about 11 months, at least about 1 year, at least about 14 months, at least about 16 months, Demonstrates an overall survival time of at least about 18 months, at least about 20 months, at least about 22 months, at least about 2 years, at least about 3 years, at least about 4 years, or at least about 5 years.

いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法または使用を用いて処置される患者は、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％の、奏効率（ＯＲＲ）を示す。 In some embodiments, patients treated using the methods or uses described herein exhibit an objective response rate (ORR) of at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, about 35%, about 40%, about 45%, about 50%, about 55%, about 60%, about 65%, about 70%, about 75%, about 80%, about 85%, about 90%, about 95%, or about 100%.

本発明の方法に従った化合物及び組成物を、例えば、本明細書に記載するとおりに、ＭＥＫを阻害し、疾患を処置するまたは疾患の重症度を低減させるのに有効な任意の量、及び任意の投与経路を用いて投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全般的状態、疾患または病態の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて対象毎に変わるであろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易性及び投薬量の均一性のために投薬単位形態で製剤化される。「投薬単位形態」という表現は、本明細書で使用される場合、処置される患者に適切な薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の総１日用法は、合理的な医学的判断の範囲で担当医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者または生物のための特定の有効な用量レベルは、処置されている障害及び障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別及び食餌；投与の時間、投与経路、及び用いられる特定の化合物の排泄の速度；処置の継続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、及び医学的分野でよく知られている同様の要因を含む多様な要素に依存するであろう。用語「患者」は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、及び最も好ましくはヒトを意味する。 The compounds and compositions according to the methods of the invention can be administered in any amount and using any route of administration effective to inhibit MEK and treat or reduce the severity of a disease, for example, as described herein. The exact amount required will vary from subject to subject, depending on the species, age, and general condition of the subject, the severity of the disease or condition, the particular agent, its mode of administration, and the like. The compounds of the invention are preferably formulated in dosage unit form for ease of administration and uniformity of dosage. The expression "dosage unit form" as used herein refers to a physically discrete unit of agent appropriate for the patient to be treated. However, it will be understood that the total daily dosage of the compounds and compositions of the invention will be determined by the attending physician within the scope of reasonable medical judgment. The specific effective dosage level for any particular patient or organism will depend on a variety of factors, including the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the particular compound used; the particular composition used; the age, weight, general health, sex, and diet of the patient; the time of administration, route of administration, and rate of excretion of the particular compound used; the duration of treatment; drugs used in combination or concomitantly with the particular compound used, and similar factors well known in the medical art. The term "patient" as used herein means an animal, preferably a mammal, and most preferably a human.

本発明の薬学的に許容される組成物は、処置されている疾患または障害の重症度に応じて、経口で、直腸に、非経口で、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所に（粉末、軟膏、または液滴による）、口腔内に、経口または鼻スプレーとしてなどでヒト及び他の動物に投与され得る。所定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ対象体重～約５０ｍｇ／ｋｇ対象体重及び好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ対象体重～約２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の投薬量レベルで、１日１回以上で経口でまたは非経口で投与され得る。 The pharma- ceutically acceptable compositions of the present invention may be administered to humans and other animals orally, rectally, parenterally, intravesically, intravaginally, intraperitoneally, topically (by powder, ointment, or drops), bucally, as an oral or nasal spray, etc., depending on the severity of the disease or disorder being treated. In certain embodiments, the compounds of the present invention may be administered orally or parenterally, one or more times per day, at dosage levels of about 0.01 mg/kg to about 50 mg/kg of subject body weight, and preferably about 1 mg/kg to about 25 mg/kg of subject body weight per day, to obtain the desired therapeutic effect.

経口投与のための液体投薬形態は、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含むが、これに限定されない。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及び脂肪酸エステルソルビタンなどの乳化剤、ならびにこれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤などのアジュバントを含み得る。 Liquid dosage forms for oral administration include, but are not limited to, pharma- ceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs. In addition to the active compound, liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as, for example, water or other solvents, solubilizing agents, and emulsifiers such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil, and sesame oil), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycol, and fatty acid ester sorbitan, and mixtures thereof. Besides inert diluents, oral compositions may also contain adjuvants, such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, and aromatic agents.

注射可能調製物、例えば、無菌の注射可能水性または油性懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液として、無菌の注射可能溶液、懸濁剤、または乳剤であり得る。用いられ得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。また、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒として従来から用いられている。この目的のために、合成モノ－またはジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において使用され得る。 Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions, may be formulated according to known techniques using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. Sterile injectable preparations may also be sterile injectable solutions, suspensions, or emulsions in non-toxic parenterally acceptable diluents or solvents, for example, as solutions in 1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that may be used are water, Ringer's solution, U.S.P., and isotonic sodium chloride solution. Sterile fixed oils are also conventionally employed as solvents or suspending media. For this purpose, any bland fixed oil may be employed, including synthetic mono- or diglycerides. Additionally, fatty acids, such as oleic acid, may be used in the preparation of injectables.

注射可能製剤は、例えば、細菌を保持するフィルターに通して濾過することにより、または使用前に無菌水または他の無菌注射可能培地に溶解または分散され得る無菌の固形組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。 Injectable preparations can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, or by incorporating sterilizing agents in the form of sterile solid compositions which can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium prior to use.

本発明の化合物の効果を延ばすために、皮下または筋肉注射からの化合物の吸収を遅らせることが、多くの場合望ましい。これは、難水溶性を有する結晶、または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。化合物の吸収速度は、したがって、その溶解速度に左右され、この速度は、結晶サイズ及び結晶形態に左右され得る。あるいは、非経口投与した化合物形態の吸収遅延は、化合物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することにより達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセル封入マトリックスを形成することで作製される。ポリマーに対する化合物の割合、及び使用する特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を調節することができる。生分解性ポリマーの他の例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能な配合物はまた、リポソームまたは体内組織と相溶性のマイクロエマルションに化合物を封入することにより、調製される。 In order to prolong the effect of the compounds of the present invention, it is often desirable to slow the absorption of the compound from subcutaneous or intramuscular injection. This can be accomplished by the use of a liquid suspension of crystalline or amorphous material with poor water solubility. The rate of absorption of the compound will therefore depend upon its rate of dissolution, which may depend upon crystal size and crystalline form. Alternatively, delayed absorption of a parenterally administered compound form is accomplished by dissolving or suspending the compound in an oil vehicle. Injectable depot forms are made by forming microencapsule matrices of the compound in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. Depending on the ratio of compound to polymer and the nature of the particular polymer employed, the rate of compound release can be controlled. Other examples of biodegradable polymers include poly(orthoesters) and poly(anhydrides). Depot injectable formulations are also prepared by entrapping the compound in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.

直腸または膣内投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば周囲温度にて固体であるが、体温では液体であるため、直腸または膣腔内で溶解し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどと混合することにより調製することができる座薬である。 Compositions for rectal or vaginal administration are preferably suppositories which can be prepared by mixing the compounds of the invention with suitable non-irritating excipients or carriers, such as cocoa butter, polyethylene glycol or a suppository wax, which are solid at ambient temperature but liquid at body temperature and therefore will melt in the rectum or vaginal cavity and release the active compound.

経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤を含む。そのような固形投薬形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、及び／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプンなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル、錠剤、及びピルの場合、剤形は緩衝剤も含んでもよい。 Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. In such solid dosage forms, the active compound is present in at least one inert pharmaceutically acceptable excipient or carrier, such as sodium citrate or dicalcium phosphate, and/or a) starch, lactose, sucrose. , fillers or extenders such as glucose, mannitol, and silicic acid; b) binders such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose, and acacia; c) wetting agents such as glycerol; d) disintegrants such as agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, e) solution retarders such as paraffin, f) absorption enhancers such as quaternary ammonium compounds, g) e.g. cetyl alcohol and glycerol monostearate. Wetting agents, h) absorbents such as kaolin and bentonite clay, and i) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof. For capsules, tablets, and pills, the dosage form may also include a buffer.

類似した型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール、及び同様物の賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体投薬形態は、腸溶性コーティング、及び製剤技術分野において既知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルにより調製することができる。これらは所望により乳白剤を含有してもよく、かつこれらは、有効成分（複数可）のみを、または好ましくは、腸管の特定部分において、所望により遅れて放出することができる組成物とすることができる。使用され得る埋封組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。類似した型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポレチレングリコール、及び同様物の賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。 Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft- and hard-filled gelatin capsules using excipients such as lactose or milk sugar, and high molecular weight polyethylene glycols, and the like. The solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical arts. These may optionally contain opacifying agents, and these may be of a composition that allows the active ingredient(s) to be released only or preferably in certain parts of the intestinal tract, optionally with a delay. I can do it. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes. Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft- and hard-filled gelatin capsules using excipients such as lactose or milk sugar, and high molecular weight polyethylene glycols, and the like.

活性化合物はまた、上述の１つ以上の賦形剤を有するマイクロ－カプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固形投薬形態は、薬学的製剤分野で周知の腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び他のコーティングなどのコーティング及び殻を用いて調製され得る。このような固体投薬形態では、活性化合物はスクロース、ラクトース、またはデンプンなどの、少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してよい。常法に従って、そのような投薬形態はまた、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びマイクロ結晶性セルロースなどの錠剤化滑沢剤及び他の錠剤化補助剤を含み得る。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝剤も含み得る。それらは、任意に不透明化剤を含有し得、または好ましくは、腸管の特定の部分においてのみ、任意に、遅延された様式で、活性成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用され得る埋封組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。 The active compounds may also be in micro-encapsulated form with one or more excipients mentioned above. The solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings, controlled release coatings, and other coatings well known in the pharmaceutical formulating art. In such solid dosage forms, the active compound may be mixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose, or starch. According to conventional practice, such dosage forms may also contain additional substances other than inert diluents, such as tabletting lubricants and other tabletting aids, such as magnesium stearate and microcrystalline cellulose. For capsules, tablets, and pills, the dosage form may also include a buffering agent. They may optionally contain opacifying agents or may be of a composition that preferably releases the active ingredient(s) only in certain parts of the intestinal tract, optionally in a delayed manner. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes.

本発明の化合物の局所または経皮投与のための投薬形態は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧、吸入剤、またはパッチを含む。活性成分は、薬学的に許容される担体及び必要に応じて任意の必要な保存剤または緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬もまた、本発明の範囲内にあることが企図される。さらに、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供する更なる利点を有する経皮パッチの使用を企図する。そのような投薬形態は、適切な培地内に化合物を溶解または分配することによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横切る化合物の流動を増加させるために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによってのいずれかで、制御され得る。 Dosage forms for topical or transdermal administration of the compounds of this invention include ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants, or patches. The active ingredient is mixed under sterile conditions with a pharma- ceutically acceptable carrier and any needed preservatives or buffers as required. Ophthalmic formulations, ear drops, and eye drops are also contemplated as being within the scope of the present invention. Additionally, the present invention contemplates the use of transdermal patches, which have the added advantage of providing controlled delivery of the compound to the body. Such dosage forms can be made by dissolving or dispensing the compound in a suitable medium. Absorption enhancers can also be used to increase the flux of the compound across the skin. The rate can be controlled either by providing a rate controlling membrane or by dispersing the compound in a polymer matrix or gel.

１種以上の他の治療剤（複数可）との同時投与１種以上の他の治療剤（複数可）との併用投与
処置される特定の病状、または疾患に応じて、当該病状を処置するために通常投与される追加の治療剤もまた、本発明の組成物中に存在してよい。本明細書で使用する場合、特定の疾患、または病状を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または病状に対して適切である」ものとして知られている。 Coadministration with one or more other therapeutic agent(s) Coadministration with one or more other therapeutic agent(s) Depending on the particular medical condition or disease being treated, the treatment of that condition Additional therapeutic agents normally administered for the purpose of treatment may also be present in the compositions of the invention. As used herein, additional therapeutic agents that are normally administered to treat a particular disease or condition are known as "appropriate for the disease or condition being treated." .

いくつかの実施形態では、本発明は、開示した疾患または病状の処置を必要とする患者に、有効量の本明細書で開示する化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、有効量の、本明細書に記載するものなどの１種以上の追加の治療剤を同時に、または連続的に併用投与することと、を含む、開示した疾患または病状の処置方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、１種類の追加の治療剤を併用投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、２種類の追加の治療剤を併用投与することを含む。いくつかの実施形態では、開示した化合物と追加の治療剤（複数可）の組み合わせは、相乗的に作用する。 In some embodiments, the present invention provides a method of treating a disclosed disease or condition comprising administering to a patient in need of treatment an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, and co-administering, simultaneously or sequentially, an effective amount of one or more additional therapeutic agents, such as those described herein. In some embodiments, the method comprises co-administering one additional therapeutic agent. In some embodiments, the method comprises co-administering two additional therapeutic agents. In some embodiments, the combination of the disclosed compound and the additional therapeutic agent(s) acts synergistically.

本発明の化合物は、単独で、１種以上の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、本発明の化合物と、互いにずらされた、もしくは独立して投与される１種以上の他の治療用化合物との、固定併用または投与、または、固定併用と１種以上の他の治療用化合物との、併用投与の形態を取る。 The compounds of the invention can be administered alone or in combination with one or more other therapeutic compounds, with possible combination therapy taking the form of a fixed combination or administration of a compound of the invention with one or more other therapeutic compounds administered staggered or independently, or a fixed combination and administration of one or more other therapeutic compounds.

１種以上の他の治療剤（複数可）を、複数の投薬レジメンの一部として、本発明の化合物または組成物とは別個に投与することができる。あるいは、１種以上の他の治療剤（複数可）は、単一投薬形態の一部であることができる、単一組成物中で、本発明の化合物と共に混合されることができる。複数の投薬レジメンとして投与される場合、１種以上の他の治療剤（複数可）、及び、本発明の化合物または組成物は、同時に、連続して、または、互いに一定時間以内に、例えば、互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間以内に投与することができる。いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤（治療剤）、及び、本発明の化合物または組成物は、２４時間を超える間隔以内で、複数投薬レジメンとして投与される。 One or more other therapeutic agent(s) can be administered separately from a compound or composition of the invention as part of a multiple dosing regimen. Alternatively, one or more other therapeutic agent(s) can be mixed with a compound of the invention in a single composition, which can be part of a single dosage form. When administered as a multiple dosing regimen, the one or more other therapeutic agent(s) and the compound or composition of the invention may be administered simultaneously, sequentially, or within a certain amount of time of each other, e.g. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, or 24 hours from each other It can be administered within In some embodiments, one or more other therapeutic agents (therapeutic agents) and a compound or composition of the invention are administered as a multiple dosage regimen within more than 24 hours apart.

本発明で使用する場合、「組み合わせて」、「組み合わせた」という用語、及び関連する用語は、本発明に従った治療薬の同時投与または連続投与を意味する。例えば、本発明の化合物は、個別の単位投薬形態で同時もしくは連続して、または、単一の単位投薬形態でまとめて、１種以上の他の治療剤（複数可）と共に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物と、１種以上の他の治療剤（複数可）と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと、を含む単一の単位投薬形態を提供する。 As used herein, the terms "in combination," "combined," and related terms refer to simultaneous or sequential administration of therapeutic agents according to the invention. For example, a compound of the invention can be administered with one or more other therapeutic agent(s) either simultaneously or sequentially in separate unit dosage forms, or together in a single unit dosage form. Thus, the invention provides a single unit dosage form comprising a compound of the invention, one or more other therapeutic agent(s), and a pharma- ceutically acceptable carrier, adjuvant, or vehicle.

担体材料と組み合わせて、単一投薬形態を作製することができる、（上述した追加の治療剤を含む組成物における）本発明の化合物、及び、１種以上の他の治療剤（複数可）の量は、処置される宿主、及び、特定の投与方法に応じて変化する。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量の、本発明の化合物が投与可能となるように製剤化される必要がある。 The amounts of the compounds of the invention (in compositions containing additional therapeutic agents as described above) and one or more other therapeutic agents (s) that can be combined with carrier materials to produce a single dosage form will vary depending on the host being treated and the particular method of administration. Preferably, the compositions of the invention should be formulated to allow for the administration of a dose of 0.01 to 100 mg/kg body weight/day of the compounds of the invention.

１種以上の他の治療剤（複数可）を含む組成物において、１種以上の他の治療剤（複数可）、及び本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物における１種以上の他の治療剤（複数可）の量は、当該治療剤のみを用いる単剤療法で必要とされる量を下回ってよい。このような組成物において、０．０１～１，０００ｇ／ｋｇ体重／日の用量の、１種以上の他の治療剤（複数可）を投与することができる。 In compositions containing one or more other therapeutic agents, the one or more other therapeutic agents and the compound of the present invention may act synergistically. Thus, the amount of the one or more other therapeutic agents in such compositions may be less than that required in monotherapy with only that therapeutic agent. In such compositions, a dose of 0.01 to 1,000 g/kg body weight/day of the one or more other therapeutic agents may be administered.

本開示の組成物中に存在する１種以上の治療剤（複数可）の量は、通常唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物中に投与されるであろう量より多くなることはなり得ない。好ましくは、本開示の組成物中の１種以上の治療剤（複数可）の量は、唯一の治療活性剤としてその治療剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％～１００％の範囲にある。いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤（複数可）は、当該剤に対して通常投与される量の、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の用量で投与される。本明細書で使用する場合、「通常投与される」という語句は、ＦＤＡが認可した治療剤が、ＦＤＡラベル挿入物に従った投与に対して認可された量を意味する。 The amount of one or more therapeutic agent(s) present in the compositions of the present disclosure may not be greater than the amount that would normally be administered in a composition containing that therapeutic agent as the only active agent. It can't be. Preferably, the amount of one or more therapeutic agent(s) in the compositions of the present disclosure is about 50% to 100% of the amount normally present in a composition containing that therapeutic agent as the only therapeutically active agent. within the range of In some embodiments, the one or more other therapeutic agent(s) is about 50%, about 55%, about 60%, about 65%, about A dose of 70%, about 75%, about 80%, about 85%, about 90%, or about 95% is administered. As used herein, the phrase "ordinarily administered" means the amount of the FDA-approved therapeutic agent that is approved for administration in accordance with the FDA label insert.

本発明の化合物、またはその医薬組成物は、プロテーゼ、人工弁、人工血管、ステント、及びカテーテルなどのインプラント可能な医療装置をコーティングするための組成物にもまた、組み込むことができる。血管ステントは、例えば、再狭窄（損傷後に、血管壁が再度狭くなること）を克服するために用いられてきている。しかし、ステント、または他のインプラント可能な装置を用いる患者は、血塊形成、または血小板の活性化のリスクを有する。これらの不必要な影響は、装置を、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物で予めコーティングすることで防ぐ、または緩和することができる。本発明の化合物でコーティングしたインプラント可能な装置は、本発明の別の実施形態である。
例示的な他の治療剤 The compounds of the present invention, or pharmaceutical compositions thereof, can also be incorporated into compositions for coating implantable medical devices, such as prostheses, artificial valves, artificial blood vessels, stents, and catheters. Vascular stents, for example, have been used to overcome restenosis (re-narrowing of the vessel wall after injury). However, patients who use stents, or other implantable devices, run the risk of clot formation or platelet activation. These unwanted effects can be prevented or mitigated by pre-coating the device with a pharma- ceutically acceptable composition that includes a kinase inhibitor. An implantable device coated with the compounds of the present invention is another embodiment of the present invention.
Exemplary Other Therapeutic Agents

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤はＴＥＡＤ阻害剤である。特定の実施形態では、ＴＥＡＤ阻害剤は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ ２０２０／２４３４１５に記載されているものから選択される。特定の実施形態では、ＴＥＡＤ阻害剤は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ ２０２０／２４３４２３に記載されているものから選択される。特定の実施形態では、ＴＥＡＤ阻害剤は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第１１，２４７，０８２号に記載されているものから選択される。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are TEAD inhibitors. In certain embodiments, the TEAD inhibitor is selected from those described in WO 2020/243415, the entire contents of which are incorporated herein by reference. In certain embodiments, the TEAD inhibitor is selected from those described in WO 2020/243423, the entire contents of which are incorporated herein by reference. In certain embodiments, the TEAD inhibitor is selected from those described in US Pat. No. 11,247,082, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

ＴＥＡＤ阻害剤は、当業者に既知の合成法により製造することができる。さらに、特定のＴＥＡＤ阻害剤は、Ｐｏｂｂａｔｉ ｅｔ ａｌ．，”Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｏｃｋｅｔ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ ＴＥＡＤ ａｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｔｒａｔｅｇｙ，” Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２０１５，２３，２０７６－２０８６；Ｇｉｂａｕｌｔ ｅｔ ａｌ．，”Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ Ｄｏｍａｉｎｓ（ＴＥＡＤｓ），” Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１，５０５７－５０７２； Ｂｕｍ－Ｅｒｄｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ Ｃｙｓｔｅｉｎｅ Ｌｅａｄｓ ｔｏ Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＴＥＡＤｏＹａｐ Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１９，２６，１－１２；Ｈｏｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＴＥＡＤ Ｌｉｐｉｄａｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｓ ａ Ｄｏｍｉｎａｎｔ－Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＨｉｐｐｏＰａｔｈｗａｙ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，” Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０２０，３１，１０７８０９；ＷＯ ２０１７／０５３７０６、ＷＯ ２０１７／１１１０７６、ＷＯ ２０１８／２０４５３２、ＷＯ ２０１８／２３５９２６、ＵＳ ２０１９００１０１３６、ＷＯ ２０１９／０４０３８０、ＷＯ ２０１９／１１３２３６、ＷＯ ２０１９／２２２４３１、ＷＯ ２０１９／２３２２１６、ＷＯ ２０２０／０５１０９９、ＷＯ ２０２０／０８１５７２、ＷＯ ２０２０／０９７３８９、ＷＯ ２０２０／１９０７７４、ＷＯ ２０２０／２１４７３４、ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／３５０９８、及びＰＣＴ／ＵＳ２０２０／３５１１１に記載されているとおりに調製することができ、これらそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれている。 TEAD inhibitors can be prepared by synthetic methods known to those skilled in the art. Additionally, certain TEAD inhibitors can be prepared by the methods described in Pobbati et al., "Targeting the Central Pocket in Human Transcription Factor TEAD as a Potential Cancer Therapeutic Strategy," Structure 2015, 23, 2076-2086; Gibault et al., "Targeting Transcriptional Enhanced Associate Domains (TEADs)," J. Med. Chem. 2018, 61, 5057-5072; Bum-Erdene et al. , Small-Molecule Covalent Modification of Conserved Cysteine Leads to Allosteric Inhibition of the TEADoYap Protein-Protein Interaction, Cell Chemical Biology 2019, 26, 1-12; Holden et al. , "Small Molecule Dysregulation of TEAD Lipidation Induces a Dominant-Negative Inhibition of HippoPathway Signaling," Cell Reports 2020,31,107809; WO 2017/053706, WO 2017/111076, WO 2018/204532, WO 2018/235926, US 20190010136, WO 2019/040380, WO 2019/113236, WO 2019/222431, WO 2019/232216, WO 2020/051099, WO 2020/081572, WO 2020/097389, WO 2020/190774, WO 2020/214734, PCT/US2020/35098, and PCT/US2020/35111, the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤はＥＲＫ５阻害剤である。特定の実施形態では、ＥＲＫ５阻害剤は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ ２０２２／０５１５６７に記載されているものから選択される。特定の実施形態では、ＥＲＫ５阻害剤は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ ２０２２／０５１５６５に記載されているものから選択される。特定の実施形態では、ＥＲＫ５阻害剤は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ ２０２２／０５１５６９に記載されているものから選択される。特定の実施形態では、ＥＲＫ５阻害剤は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ ２０２２／０５１５６８に記載されているものから選択される。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are ERK5 inhibitors. In certain embodiments, the ERK5 inhibitor is selected from those described in WO 2022/051567, the entire contents of which are incorporated herein by reference. In certain embodiments, the ERK5 inhibitor is selected from those described in WO 2022/051565, the entire contents of which are incorporated herein by reference. In certain embodiments, the ERK5 inhibitor is selected from those described in WO 2022/051569, the entire contents of which are incorporated herein by reference. In certain embodiments, the ERK5 inhibitor is selected from those described in WO 2022/051568, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標），Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標），Ｔｅｓａｒｏ）；タラゾパリブ（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ ６７３／ＬＴ００６７３，Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８，ＡｂｂＶｉｅ）；及びＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ， Ｉｎｃ．）から選択される。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are poly ADP ribose polymerase (PARP) inhibitors. In some embodiments, the PARP inhibitor is olaparib (Lynparza®, AstraZeneca); rucaparib (Rubraca®, Clovis Oncology); niraparib (Zejula®, Tesaro); talazoparib (MDV3800/ BMN 673/LT00673, Medivation/Pfizer/Biomarin); veliparib (ABT-888, AbbVie); and BGB-290 (BeiGene, Inc.).

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標），Ｍｅｒｃｋ）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）；パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標），Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５，Ｓｙｎｄａｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）；及び、キダミド（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標），ＨＢＩ－８０００，Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｈｉｎａ）から選択される。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are histone deacetylase (HDAC) inhibitors. In some embodiments, the HDAC inhibitor is vorinostat (Zolinza®, Merck); romidepsin (Istodax®, Celgene); panobinostat (Farydak®, Novartis); belinostat (Beleodaq®). Entinostat (SNDX-275, Syndax Pharmaceuticals) (NCT00866333); and Chidamide (Epidaza®, HBI-8000, Chipscreen B) iosciences, China).

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤などのＣＤＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ）；ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ（Ｌｙ２８３５２１９，Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；及びｔｒｉｌａｃｉｃｌｉｂ（Ｇ１Ｔ２８，Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are CDK inhibitors, such as CDK4/CDK6 inhibitors. In some embodiments, the CDK4/6 inhibitor is palbociclib (Ibrance®, Pfizer); ribociclib (Kisqali®, Novartis); abemaciclib (Ly2835219, Eli Lilly); and tril aciclib(G1T28,G1 Therapeutics).

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標），Ｇｉｌｅａｄ）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、タセリシブ（ＧＤＣ－００３２，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６，Ｂａｙｅｒ）；デュベリシブ（ｆｏｒｍｅｒｌｙ ＩＰＩ－１４５，Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；及びＴＧＲ１２０２（以前のＲＰ５２３０，ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors. In some embodiments, the PI3K inhibitor is idelalisib (Zydelig®, Gilead), alpelisib (BYL719, Novartis), taselisib (GDC-0032, Genentech/Roche); pictilisib (GDC-0941, Genentech/Roche) he ); copanlisib (BAY806946, Bayer); duvelisib (formerly IPI-145, Infinity Pharmaceuticals); PQR309 (Piqur Therapeutics, Switzerland); and TGR120 2 (formerly RP5230, TG Therapeutics).

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は、プラチンとも呼ばれる、白金ベースの治療薬である。プラチンは、ＤＮＡの架橋を引き起こし、主に、がん細胞などの、急激に増殖する細胞において、ＤＮＡの修復及び／またはＤＮＡの合成を阻害する。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are platinum-based therapeutic agents, also called platins. Platins cause DNA cross-linking and inhibit DNA repair and/or DNA synthesis, primarily in rapidly proliferating cells, such as cancer cells.

いくつかの実施形態では、白金ベースの治療薬は、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｔｅｖａ；Ｐｆｉｚｅｒ製でもある）；ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ（Ｅｌｏｘｉｔｉｎ（登録商標） Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ（Ａｑｕｐｌａ（登録商標），Ｓｈｉｏｎｏｇｉ），ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ（Ｐｏｎｉａｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；及びｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ（ＪＭ－２１６，Ａｇｅｎｎｉｘ）から選択される。 In some embodiments, the platinum-based therapeutic agent is selected from cisplatin (Platinol®, Bristol-Myers Squibb); carboplatin (Paraplatin®, Bristol-Myers Squibb; Teva; also manufactured by Pfizer); oxaliplatin (Eloxitin®, Sanofi-Aventis); nedaplatin (Aqupla®, Shionogi), picoplatin (Poniard Pharmaceuticals); and satraplatin (JM-216, Agennix).

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤はタキサン化合物であり、これは、細胞分裂に不可欠である微小管の破壊を引き起こす。いくつかの実施形態では、タキサン化合物は、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（登録商標），Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ （Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、及びＳＩＤ５３０（ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）から選択される。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are taxane compounds, which cause disruption of microtubules that are essential for cell division. In some embodiments, the taxane compound is paclitaxel (Taxol®, Bristol-Myers Squibb), docetaxel (Taxotere®, Sanofi-Aventis; Docefrez®, Sun Pharmaceutical), Bumin-bound paclitaxel (Abraxane®; Abraxis/Celgene), cabazitaxel (Jevtana®, Sanofi-Aventis), and SID530 (SK Chemicals, Co.) (NCT00931008).

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は、ヌクレオシド阻害剤、または、通常のＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製と干渉する、もしくは、そうでない場合に、急激な細胞の増殖を阻害する治療剤である。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are nucleoside inhibitors or interfere with normal DNA synthesis, protein synthesis, cell replication, or otherwise cause rapid cell proliferation. It is a therapeutic agent that inhibits

いくつかの実施形態では、ヌクレオシド阻害剤は、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標），Ｊａｎｓｓｅｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標），Ａｋｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標），Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ；Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標），Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標），Ｔａｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（アルキル化剤の５－（３－メチルトリアゼン－１－イル）－イミダゾール－４－カルボキサミド（ＭＴＩＣ）に対するプロドラッグ、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標），Ｍｅｒｃｋ）；シタラビン注射液（ａｒａ－Ｃ、代謝拮抗性シチジン類似体，Ｐｆｉｚｅｒ）；ロムスチン（アルキル化剤、ＣｅｅＮＵ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（登録商標），ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシド類似体、Ｖｉｄａｚａ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）；オマセタキシンメペスクシナート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（アスパラギンの枯渇用酵素、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標），Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標），ＥＵＳＡ Ｐｈａｒｍａ）；エリブリンメシラート（微小管阻害剤、チューブリン系細胞分裂阻害剤、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標），Ｅｉｓａｉ）；カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリン系細胞分裂阻害剤、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；カパセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベンダムスチン（二官能性メクロレタミン誘導体、鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられている、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標），Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）；イキサベピロン（エポチロンＢの半合成類似体、微小管阻害剤、チューブリン系細胞分裂阻害剤，Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ネララビン（デオキシグアノシン類似体のプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クロラファビン（リボヌクレオチド還元酵素阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの拮抗阻害剤、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；ならびに、トリフルリジン及びチピラシル（チミジン系ヌクレオシド類似体及びチミジンホスホリラーゼ阻害剤、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標），Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）から選択される。 In some embodiments, the nucleoside inhibitor is trabectedin (guanidine alkylating agent, Yondelis®, Janssen Oncology), mechlorethamine (alkylating agent, Valchlor®, Aktelion Pharmaceuticals); vincristine (Oncovin®). Trademark), Eli Lilly; Vincasar(R), Teva Pharmaceuticals; Marqibo(R), Talon Therapeutics); Temozolomide (alkylating agent 5-(3-methyltriazen-1-yl)-imidazole-4-carboxamide) Cytarabine Injection (ara-C, an antimetabolite cytidine analog, Pfizer); Lomustine (alkylating agent, CeeNU®, Bristol-Myers Squibb) Gleostine®, NextSource Biotechnology); Azacytidine (pyrimidine nucleoside analog of cytidine, Vidaza®, Celgene); Omacetaxine mepesuccinate (cephalotaxin ester) (protein synthesis inhibitor, Synribo® ); Teva Pharmaceuticals); asparaginase Erwinia chrysanthemi (enzyme for asparagine depletion, Elspar®, Lundbeck; Erwinaze®, EUSA Pharma); eribulin mesylate (microtubule inhibitor, tubulin cell division inhibitor , Halaven®, Eisai); cabazitaxel (microtubule inhibitor, tubulin cell division inhibitor, Jevtana®, Sanofi-Aventis); capacetrin (thymidylate synthase inhibitor, Xeloda®, Bendamustine (bifunctional mechlorethamine derivative, thought to form interstrand DNA cross-links, Treanda®, Cephalon/Teva); Ixabepilone (semi-synthetic analogue of epothilone B, microtubule inhibitor, Tube); Phosphorous cell division inhibitor, Ixempra®, Bristol-Myers Squibb); nelarabine (prodrug of deoxyguanosine analog, nucleoside metabolism inhibitor, Arranon®, Novartis); chlorafabine (ribonucleotide reductase inhibitor) and trifluridine and tipiracil (thymidine-based nucleoside analogs and thymidine phosphorylase inhibitors, Lonsurf®, Taiho Oncology); selected from.

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストである。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体のベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；抗ＶＥＧＦ抗体であるラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標），Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）としても知られている、ジフアフリベルセプトを含む、本発明において有用な、認可されたＶＥＧＦ阻害剤及びキナーゼ阻害剤。ＶＥＧＦＲ阻害剤、例えば、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標），Ｂａｙｅｒ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ）；及びレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標），Ｅｉｓａｉ）；Ｒａｆ阻害剤、例えば、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標），Ｂａｙｅｒ ＡＧ及びＯｎｙｘ）；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；及びベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＭＥＫ阻害剤、例えば、コビメタニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標），Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標），ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ）；及び、ポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標），Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｈｅｒ２及びＥＧＦＲ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標），Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；オシメルチニブ（活性化したＥＧＦＲを標的にする，Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；及び、ブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標），Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ｃ－Ｍｅｔ及びＶＥＧＦＲ２阻害剤、例えば、カボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標），Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）；ならびにマルチキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＬＫ阻害剤、例えば、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ）；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；及び、アレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標），Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）；ならびに、Ｆｌｔ３受容体阻害剤、例えば、ミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ） In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are kinase inhibitors or VEGF-R antagonists. Anti-VEGF monoclonal antibody bevacizumab (Avastin®, Genentech/Roche); anti-VEGF antibody ramucirumab (Cyramza®, Eli Lilly), VEGF Trap (Zaltrap®; Regeneron/Sanofi) Even if Known and approved VEGF inhibitors and kinase inhibitors useful in the present invention, including difaflibercept. VEGFR inhibitors, such as regorafenib (Stivarga®, Bayer); vandetanib (Caprelsa®, AstraZeneca); axitinib (Inlyta®, Pfizer); and lenvatinib (Lenvima®, Eisai) ; Raf inhibitors, such as sorafenib (Nexavar®, Bayer AG and Onyx); dabrafenib (Tafinlar®, Novartis); and vemurafenib (Zelboraf®, Genentech/Roche); MEK inhibitors; For example, cobimetanib (Cotellic®, Exelexis/Genentech/Roche); trametinib (Mekinist®, Novartis); Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitors, such as imatinib (Gleevec®, Novartis); Bu (Tasigna®, Novartis); dasatinib (Sprycel®, BristolMyersSquibb); bosutinib (Bosulif®, Pfizer); and ponatinib (Inclusig®, Ariad Pharma) euticals); Her2 and EGFR inhibition agents, such as gefitinib (Iressa®, AstraZeneca); erlotinib (Tarceva®, Genentech/Roche/Astellas); lapatinib (Tykerb®, Novartis); afatinib (Gilotrif); registered trademark), Boehringer Ingelheim); osimertinib (targets activated EGFR, Tagrisso®, AstraZeneca); and brigatinib (Alumbrig®, Ariad Pharmaceuticals); Cometriq ® , Exelexis); as well as multi-kinase inhibitors, such as sunitinib (Sutent ® , Pfizer); pazopanib (Votrient ® , Novartis); ALK inhibitors, such as crizotinib (Xalkori ® ), Pfizer); ceritinib (Zykadia®, Novartis); and alectinib (Alecenza®, Genentech/Roche); tyrosine kinase inhibitors, e.g. s/Janssen) ; as well as Flt3 receptor inhibitors, such as midostaurin (Rydapt®, Novartis)

開発中であり、本発明で使用可能である他のキナーゼ阻害剤及びＶＥＧＦアンタゴニストとしては、チボザニブ（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｅｃｕｔｉｃａｌｓ）；バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；チアウアニブ（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＣＥＰ－１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２，Ｐｕｍａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ラドチニブ（Ｓｕｐｅｃｔ（登録商標），ＩＹ５５１１，Ｉｌ－Ｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｓ． Ｋｏｒｅａ）；ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標），Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＰ－５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）；フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ， ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；キザルチニブ（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ）、及びモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／Ｔａｋｅｄａ）が挙げられる。 Other kinase inhibitors and VEGF antagonists that are in development and can be used in the invention include tivozanib (Aveo Pharmaceuticals); batalanib (Bayer/Novartis); lusitanib (Clovis Oncology); dovitinib (TKI258, Novartis); Chiauanib (Chipscreen Biosciences); CEP-11981 (Cephalon); linifanib (Abbott Laboratories); neratinib (HKI-272, Puma Biotechnology); radotinib (Supect®, I Y5511, Il-Yang Pharmaceuticals, S. Korea); ruxolitinib ( Jakafi (registered trademark), Incyte Corporation); PTC299 (PTC Therapeutics); CP-547,632 (Pfizer); foretinib (Exelexis, GlaxoSmithKline); quizartinib (Daiichi Sankyo), and motesanib (Amgen/Takeda).

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は、ｍＴＯＲ阻害剤であり、これは、細胞増殖、血管新生、及びグルコース取り込みを阻害する。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ）；及びシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ）である。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are mTOR inhibitors, which inhibit cell proliferation, angiogenesis, and glucose uptake. In some embodiments, the mTOR inhibitors are everolimus (Afinitor®, Novartis); temsirolimus (Torisel®, Pfizer); and sirolimus (Rapamune®, Pfizer).

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は、プロテアソーム阻害剤である。本発明において有用な、認可されたプロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標），Ｔａｋｅｄａ）；カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）；及び、イキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標），Ｔａｋｅｄａ）が挙げられる。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are proteasome inhibitors. Approved proteasome inhibitors useful in the present invention include bortezomib (Velcade®, Takeda); carfilzomib (Kyprolis®, Amgen); and ixazomib (Ninlaro®, Takeda). Can be mentioned.

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、または上皮成長因子（ＥＧＦ）もしくはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストなどの、成長因子アゴニストである。本発明で使用可能な、認可されたＰＤＧＦアンタゴニストとしては、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（登録商標）；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が挙げられる。本発明で使用可能な、認可されたＥＧＦＲ拮抗剤としては、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標），Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標），Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）；及びオシメルチニブ（活性化されたＥＧＦＲを標的にする，Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が挙げられる。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are growth factor agonists, such as platelet-derived growth factor (PDGF) or antagonists of epidermal growth factor (EGF) or its receptor (EGFR). Approved PDGF antagonists that can be used in the present invention include olaratumab (Lartruvo®; Eli Lilly). Approved EGFR antagonists that can be used in the present invention include cetuximab (Erbitux®, Eli Lilly); necitumumab (Portrazza®, Eli Lilly), panitumumab (Vectibix®, Amgen); and osimertinib (targets activated EGFR, Tagrisso®, AstraZeneca).

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤はアロマターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、エクセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ）；アナスタゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、及びレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are aromatase inhibitors. In some embodiments, the aromatase inhibitor is selected from exemestane (Aromasin®, Pfizer); anastazole (Arimidex®, AstraZeneca), and letrozole (Femara®, Novartis) .

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明で使用可能な、認可されたヘッジホッグ経路阻害剤としては、共に、基底細胞癌を処置するための、ソニデギブ（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標），Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；及びビスモデギブ（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が挙げられる。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are hedgehog pathway antagonists. Approved hedgehog pathway inhibitors that can be used in the present invention include sonidegib (Odomzo®, Sun Pharmaceuticals); and vismodegib (Erivedge®, Genentech), both for treating basal cell carcinoma.

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は葉酸阻害剤である。本発明で有用な、認可された葉酸阻害剤としては、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標），Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が挙げられる。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are folate inhibitors. Approved folate inhibitors useful in the present invention include pemetrexed (Alimta®, Eli Lilly).

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用であり得ることが研究されているＣＣＲ４阻害剤としては、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標），Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｉｒｉｎ，Ｊａｐａｎ）が挙げられる。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are CC chemokine receptor 4 (CCR4) inhibitors. CCR4 inhibitors that have been investigated as potentially useful in the present invention include mogamulizumab (Poteligeo®, Kyowa Hakko Kirin, Japan).

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は、イソシトレートデヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明で使用可能であることが研究されているＩＤＨ阻害剤としては、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ；ＮＣＴ０２６７７９２２）；ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＮＣＴ０２６７７９２２；ＮＣＴ０２５７７４０６）；ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ，ＮＣＴ０２７４６０８１）；ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，ＮＣＴ０２９８７０１０）が挙げられる。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are isocitrate dehydrogenase (IDH) inhibitors. IDH inhibitors that have been studied for use in the present invention include AG120 (Celgene; NCT02677922); AG221 (Celgene, NCT02677922; NCT02577406); BAY1436032 (Bayer, NCT02746081); IDH305 (No. vartis, NCT02987010) It will be done.

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤はアルギナーゼ阻害剤である。本発明で使用可能であることが研究されているアルギナーゼ阻害剤としては、急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）及び充実性腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）；ならびに、ＣＢ－１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に対して、第Ｉ相臨床試験で治験されている、ＡＥＢ１１０２（ＰＥＧ化組み換えアルギナーゼ，Ａｅｇｌｅａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が挙げられる。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are arginase inhibitors. Arginase inhibitors under investigation for use in the present invention include AEB1102 (PEGylated recombinant arginase, Aeglea Biotherapeutics), which is being investigated in Phase I clinical trials for acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes (NCT02732184) and solid tumors (NCT02561234); and CB-1158 (Calithera Biosciences).

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤はグルタミナーゼ阻害剤である。本発明で使用可能なグルタミナーゼ阻害剤としては、ＣＢ－８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が挙げられる。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are glutaminase inhibitors. Glutaminase inhibitors that can be used in the present invention include CB-839 (Calithera Biosciences).

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は、腫瘍抗原、即ち、腫瘍細胞の細胞表面で発現するタンパク質に結合する抗体である。本発明で使用可能な腫瘍抗原に結合する、認可された抗体としては、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標），ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０及びイットリウム９０、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標），Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ダラツムマブ（抗ＣＤ３8、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標），Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標），Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；アドトラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；及びペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；及びブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０－薬剤コンジュゲート、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標），Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が挙げられる。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are antibodies that bind to tumor antigens, ie, proteins expressed on the cell surface of tumor cells. Approved antibodies that bind to tumor antigens that can be used in the present invention include rituximab (Rituxan®, Genentech/BiogenIdec); ofatumumab (anti-CD20, Arzerra®, GlaxoSmithKline); obinutuzumab (anti-CD20 , Gazyva®, Genentech), ibritumomab (anti-CD20 and yttrium-90, Zevalin®, Spectrum Pharmaceuticals); daratumumab (anti-CD38, Darzalex®, Janssen Biotech) ), dinutuximab (antiglycolipid GD2, Unituxin®, United Therapeutics); trastuzumab (anti-HER2, Herceptin®, Genentech); ado-trastuzumab emtansine (anti-HER2, fused to emtansine, Kadcyla®, Genentech); and pertuzumab (Anti-HER2 and brentuximab vedotin (anti-CD30-drug conjugate, Adcetris®, Seattle Genetics).

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な、認可されたトポイソメラーゼ阻害剤としては、イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標），Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標），ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が挙げられる。本発明で使用可能であることが研究されているトポイソメラーゼ阻害剤としては、ピキサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ（登録商標），ＣＴＩ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が挙げられる。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are topoisomerase inhibitors. Approved topoisomerase inhibitors useful in the present invention include irinotecan (Onivyde®, Merrimack Pharmaceuticals); topotecan (Hycamtin®, GlaxoSmithKline). Topoisomerase inhibitors that have been investigated for use in the present invention include pixantrone (Pixuvri®, CTI Biopharma).

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は、ＢＣＬ－２などの、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤である。本発明で使用可能な、認可された抗アポトーシス薬としては、ベネトクラクス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標），ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；及びブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）が挙げられる。臨床試験を受けており、本発明で使用可能な、アポトーシスタンパク質を標的にする他の治療剤としては、ＢＣＬ－２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）であるナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３，Ａｂｂｏｔｔ）が挙げられる。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are inhibitors of anti-apoptotic proteins, such as BCL-2. Approved anti-apoptotic drugs that can be used in the present invention include venetoclax (Venclexta®, AbbVie/Genentech); and blinatumomab (Blincyto®, Amgen). Other therapeutic agents that target apoptotic proteins undergoing clinical trials and that can be used in the present invention include navitoclax (ABT-263, Abbott), a BCL-2 inhibitor (NCT02079740).

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤はアンドロゲン受容体阻害剤である。本発明で有用な、認可されたアンドロゲン受容体阻害剤としては、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標），Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が挙げられ；認可されたアンドロゲン合成の阻害剤としては、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標），Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）；認可された性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガレリクス、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標），Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are androgen receptor inhibitors. Approved androgen receptor inhibitors useful in the present invention include enzalutamide (Xtandi®, Astellas/Medication); approved inhibitors of androgen synthesis include abiraterone (Zytiga® ), Centocor/Ortho); approved gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor antagonists (Degarelix, Firmagon®, Ferring Pharmaceuticals).

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）であり、これは、エストロゲンの合成または活性と干渉する。本発明で有用な認可されたＳＥＲＭとしては、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標），Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が挙げられる。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are selective estrogen receptor modulators (SERMs), which interfere with the synthesis or activity of estrogen. Approved SERMs useful in the present invention include raloxifene (Evista®, Eli Lilly).

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は骨吸収阻害剤である。骨吸収を阻害する認可された治療薬は、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）であり、これは、溶骨細胞、その前駆体、及び、破骨細胞様巨細胞の表面で発見されており、骨転移を伴う充実性腫瘍における骨の病状に介在する、ＲＡＮＫＬに結合し、かつ、その受容体ＲＡＮＫに結合することを防ぐ抗体である。骨吸収を阻害する、他の認可された治療薬としては、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などのビスホスホネートが挙げられる。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are bone resorption inhibitors. An approved therapeutic agent that inhibits bone resorption is denosumab (Xgeva®, Amgen), which is found on the surface of osteolytic cells, their precursors, and osteoclast-like giant cells. This is an antibody that binds to RANKL and prevents it from binding to its receptor RANK, which mediates bone pathology in solid tumors with bone metastasis. Other approved therapeutic agents that inhibit bone resorption include bisphosphonates such as zoledronic acid (Zometa®, Novartis).

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は、２種類の主なｐ５３サプレッサータンパク質である、ＭＤＭＸとＭＤＭ２との相互作用の阻害剤である。本発明で使用可能であることが研究されているｐ５３抑制タンパク質の阻害剤としては、ＭＤＭＸ及びＭＤＭ２に等しく結合し、かつ、ＭＤＭＸ及びＭＤＭ２の、ｐ５３との相互作用を等しく妨げる、ステープルペプチドのＡＬＲＮ－６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が挙げられる。ＡＬＲＮ－６９２４は現在、ＡＭＬ、進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、及び末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（ＮＣＴ０２９０９９７２；ＮＣＴ０２２６４６１３）の処置に対して、臨床試験で調査されている。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are inhibitors of the interaction of the two major p53 suppressor proteins, MDMX and MDM2. Inhibitors of p53 suppressor proteins that have been studied to be usable in the present invention include ALRN, a stapled peptide that binds equally to MDMX and MDM2 and equally prevents the interaction of MDMX and MDM2 with p53; -6924 (Aileron). ALRN-6924 is currently being investigated in clinical trials for the treatment of AML, progressive myelodysplastic syndrome (MDS), and peripheral T-cell lymphoma (PTCL) (NCT02909972; NCT02264613).

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－ベータまたはＴＧＦ－β）の阻害剤である。本発明で使用可能であることが研究されているＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤としては、乳癌、肺癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、及び腎癌（ＮＣＴ ０２９４７１６５）を含む様々ながんの処置に対して、臨床試験されている抗ＴＧＦ－ベータ抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤はフレソリムマブ（ＧＣ１００８；Ｓａｎｏｆｉ－Ｇｅｎｚｙｍｅ）であり、これは、黒色腫（ＮＣＴ００９２３１６９）；腎細胞癌（ＮＣＴ００３５６４６０）；及び、非小細胞肺癌（ＮＣＴ０２５８１７８７）に対して研究されている。さらに、いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．（２０１２） Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８：９６４－９７８に記載されているような、ＴＧＦ－ベータトラップである。充実性腫瘍の処置に対して、現在臨床試験されているとある治療用化合物は、二重特異的な抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦ－βトラップ化合（ＮＣＴ０２６９９５１５）；及び（ＮＣＴ０２５１７３９８）である、Ｍ７８２４（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ－以前のＭＳＢ００１１４５９Ｘ）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦ－β「トラップ」として機能する、ヒトＴＧＦ－ベータ受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したＰＤ－Ｌ１に対する、完全ヒトＩｇＧ１抗体で構成される。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are inhibitors of transforming growth factor beta (TGF-beta or TGF-β). Inhibitors of TGF-beta proteins that have been investigated for use in the present invention include NIS793 (Novartis), an anti-TGF-beta antibody being clinically tested for the treatment of various cancers, including breast cancer, lung cancer, hepatocellular carcinoma, colon cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, and renal cancer (NCT 02947165). In some embodiments, the inhibitor of TGF-beta proteins is fresolimumab (GC1008; Sanofi-Genzyme), which is being studied for melanoma (NCT00923169); renal cell carcinoma (NCT00356460); and non-small cell lung cancer (NCT02581787). Additionally, in some embodiments, the additional therapeutic agent is an inhibitor of TGF-beta protein as described in Connolly et al. (2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978. Certain therapeutic compounds currently in clinical trials for the treatment of solid tumors are M7824 (Merck KgaA-formerly MSB0011459X), a bispecific anti-PD-L1/TGF-β trap compound (NCT02699515); and (NCT02517398). M7824 consists of a fully human IgG1 antibody against PD-L1 fused to the extracellular domain of human TGF-beta receptor II, which functions as a TGF-β "trap".

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は、細胞毒性ＭＭＡＥに結合した抗糖タンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１）である、グレンバツムマブベドチン－モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）から選択される。ｇｐＮＭＢは、がん細胞が転移する能力と関連した、複数種の腫瘍により過剰発現されるタンパク質である。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are glembatumumab vedotin-monomethyl auristatin E (MMAE), which is an anti-glycoprotein NMB (gpNMB) antibody (CR011) conjugated to the cytotoxic MMAE. ) (Celldex). gpNMB is a protein overexpressed by multiple tumor types that is associated with the ability of cancer cells to metastasize.

いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は抗増殖性化合物である。このような抗増殖性化合物としては、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗薬；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的にする／低下させる化合物、及び、さらなる抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン剤；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生体応答調節剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液系腫瘍の処置で用いる化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物；Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製の、１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０のようなＨｓｐ阻害剤；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製の、ＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、または、ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製のペンタミジン／クロルプロマジンなどの、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤；Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製のＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製のＡＺｄ６２４４、Ｐｆｉｚｅｒ製のＰＤ１８１４６１、及びロイコボリンなどのＭＥＫ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。 In some embodiments, the one or more other therapeutic agents is an antiproliferative compound. Such antiproliferative compounds include aromatase inhibitors; antiestrogens; topoisomerase I inhibitors; topoisomerase II inhibitors; microtubule active compounds; alkylating compounds; histone deacetylase inhibitors; compounds inducing cell differentiation processes; cyclooxygenase inhibitors; MMP inhibitors; mTOR inhibitors; antitumor antimetabolites; platin compounds; compounds which target/reduce protein or lipid kinase activity and further antiangiogenic compounds; compounds which target, reduce or inhibit the activity of protein or lipid phosphatases; gonadorelin agonists; antiandrogens; methionine aminopeptidase inhibitors; matrix metalloproteinase inhibitors; bisphosphonates; biological response modifiers; antiproliferative antibodies; heparanase inhibitors; inhibitors of Ras oncogenic isoforms; telomerase inhibitors; proteasome inhibitors; compounds for use in the treatment of hematological malignancies; compounds which target, reduce or inhibit the activity of Flt-3; Conforma Hsp inhibitors such as 17-AAG (17-allylaminogeldanamycin, NSC330507), 17-DMAG (17-dimethylaminoethylamino-17-demethoxy-geldanamycin, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 from Therapeutics; temozolomide (Temodal®); kinesin spindle protein inhibitors such as SB715992 or SB743921 from GlaxoSmithKline or pentamidine/chlorpromazine from CombinatoRx; ARRY142886 from Array BioPharma, AZd 6 from AstraZeneca. 244, PD181461 from Pfizer, and MEK inhibitors such as leucovorin.

本明細書で使用する場合、「アロマターゼ阻害剤」という用語は、エストロゲン産生、例えば、基質のアンドロステンジオン及びテストステロンの、それぞれ、エストロン及びエストラジオールへの転換を阻害する化合物に関する。この用語としては、ステロイド、特にアタメスタン、エクセメスタン、及びホルメタン、ならびに、特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、及びレトロゾールが挙げられるが、これらに限定されない。エキセメスタンは、Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）の商品名で販売されている。ホルメタンは、Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）の商品名で販売されている。ファドロゾールは、Ａｆｅｍａ（商標）の商品名で販売されている。アナストロゾールは、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）の商品名で販売されている。レトロゾールは、Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）の商品名で販売されている。アミノグルテチミドは、Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）の商品名で販売されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特に、胸部腫瘍などのホルモン受容体陽性腫瘍の処置に有用である。 As used herein, the term "aromatase inhibitor" relates to compounds that inhibit estrogen production, such as the conversion of the substrates androstenedione and testosterone to estrone and estradiol, respectively. The term includes steroids, in particular atamestane, exemestane and formethane, and in particular non-steroids, in particular aminoglutethimide, logrethymide, pyridoglutethimide, trilostane, testolactone, ketoconazole, vorozole, fadrozole, anastrozole, and letrozole, but are not limited to these. Exemestane is sold under the trade name Aromasin™. Formethane is sold under the trade name Lentaron(TM). Fadrozole is sold under the trade name Afema(TM). Anastrozole is sold under the trade name Arimidex™. Letrozole is sold under the trade name Femara(TM) or Femar(TM). Aminoglutethimide is sold under the trade name Orimeten(TM). Combinations of the invention comprising chemotherapeutic agents that are aromatase inhibitors are particularly useful in the treatment of hormone receptor positive tumors such as breast tumors.

本明細書で使用する場合、「抗エストロゲン薬」という用語は、エストロゲン受容体レベルで、エストロゲンの効果を拮抗させる化合物を意味する。この用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、及びラロキシフェン塩酸塩を含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）の商品名で販売されている。ラロキシフェン塩酸塩は、Ｅｖｉｓｔａ（商標）の商品名で販売されている。フルベストラントは、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）の商品名で投与することができる。フルベストラントは、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）の商品名で投与することができる。抗エストロゲン薬である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特に、胸部腫瘍などのエストロゲン受容体陽性腫瘍の処置に有用である。 As used herein, the term "anti-estrogen" refers to a compound that antagonizes the effects of estrogen at the estrogen receptor level. This term includes, but is not limited to, tamoxifen, fulvestrant, raloxifene, and raloxifene hydrochloride. Tamoxifen is sold under the trade name Nolvadex™. Raloxifene hydrochloride is sold under the trade name Evista™. Fulvestrant can be administered under the trade name Faslodex™. Fulvestrant can be administered under the trade name Faslodex™. The combinations of the present invention that include a chemotherapeutic agent that is an anti-estrogen are particularly useful in the treatment of estrogen receptor positive tumors, such as breast tumors.

本明細書で使用する場合、「抗アンドロゲン剤」という用語は、アンドロゲンホルモンの生物学的効果を阻害可能な任意の物質に関し、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含むが、これに限定されない。本明細書で使用する場合、「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、アバレリクス、ゴセレリン、及びゴセレリン酢酸塩を含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは、Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）の商品名で投与することができる。 As used herein, the term "anti-androgen" refers to any substance capable of inhibiting the biological effects of androgenic hormones, including, but not limited to, bicalutamide (Casodex™). As used herein, the term "gonadorelin agonist" includes, but is not limited to, abarelix, goserelin, and goserelin acetate. Goserelin can be administered under the trade name Zoladex™.

本明細書で使用する場合、「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアン及びその類似体、９－ニトロカンプトテシン、ならびに、巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）の商品名で販売されているとおりの形態などで投与することができる。トポテカンは、Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）の商品名で販売されている。 As used herein, the term "topoisomerase I inhibitors" includes, but is not limited to, topotecan, gimatecan, irinotecan, camptothecin and its analogs, 9-nitrocamptothecin, and the macromolecular camptothecin conjugate PNU-166148. Irinotecan can be administered, for example, in the form as it is marketed under the trade name Camptosar™. Topotecan is marketed under the trade name Hycamptin™.

本明細書で使用する場合、「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びネモルビシン；アントラキノン類のマイトキサントロン及びロソキサントロン；ならびに、ポドフィロトキシン類のエトポシド及びテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）の商品名で販売されている。テニポシドは、ＶＭ ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌの商品名で販売されている。ドキソルビシンは、Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）の商品名で販売されている。エピルビシンは、Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）の商品名で販売されている。イダルビシンは、Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）の商品名で販売されている。マイトキサントロンは、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎ（商標）の商品名で販売されている。 As used herein, the term "topoisomerase II inhibitor" refers to anthracyclines, such as doxorubicin (including liposomal formulations such as Caelyx™), daunorubicin, epirubicin, idarubicin, and nemorubicin; xantrone and rosoxantrone; and the podophyllotoxins etoposide and teniposide. Etoposide is sold under the trade name Etophos™. Teniposide is sold under the trade name VM 26-Bristol. Doxorubicin is sold under the trade names Acriblastin™ or Adriamycin™. Epirubicin is sold under the trade name Farmorubicin(TM). Idarubicin is sold under the trade name Zavedos™. Mitoxantrone is sold under the trade name Novantron(TM).

「微小管活性剤」という用語は、限定されるものではないが、タキサン、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル；ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸塩、及びビノレルビン；ディスコデルモライド；コルヒチン及びエポチロン、ならびにこれらの誘導体を含む、微小管安定化、微小管脱安定化化合物、ならびに、重合防止剤に関する。パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（商標）の商品名で販売されている。ドセタキセルは、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）の商品名で販売されている。ビンブラスチン硫酸塩は、Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）の商品名で販売されている。ビンクリスチン硫酸塩は、Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）の商品名で販売されている。 The term "microtubule activator" includes, but is not limited to, taxanes, such as paclitaxel and docetaxel; vinca alkaloids, such as vinblastine or vinblastine sulfate, vincristine or vincristine sulfate, and vinorelbine; discodermolide; The present invention relates to microtubule stabilizing and microtubule destabilizing compounds and polymerization inhibitors, including colchicine and epothilone, and derivatives thereof. Paclitaxel is sold under the trade name Taxol(TM). Docetaxel is sold under the trade name Taxotere(TM). Vinblastine sulfate is available from Vinblastin R. It is sold under the trade name P (trademark). Vincristine sulfate is sold under the trade name Farmistin™.

本明細書で使用する場合、「アルキル化剤」という用語は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、またはニトロソウレア（ＢＣＮＵもしくはギリアデル）を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）の商品名で販売されている。イホスファミドは、Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）の商品名で販売されている。 As used herein, the term "alkylating agent" includes, but is not limited to, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, or nitrosoureas (BCNU or Gliadel). Cyclophosphamide is sold under the trade name Cyclostin™. Ifosfamide is sold under the trade name Holoxan™.

「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。この用語は、ヒドロキサム酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）を含むが、これに限定されない。 The term "histone deacetylase inhibitors" or "HDAC inhibitors" refers to compounds which inhibit histone deacetylase and have antiproliferative activity. This term includes, but is not limited to, hydroxamic acid suberoylanilide (SAHA).

「抗腫瘍性代謝拮抗薬」という用語は、５－フルオロウラシルまたは５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば５－アザシチジン及びデシタビン；メトトレキサート及びエダトレキサート；ならびに、ペメトレキセドなどの葉酸アンタゴニストを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、Ｘｅｌｏｄａ（商標）の商品名で販売されている。ゲムシタビンは、Ｇｅｍｚａｒ（商標）の商品名で販売されている。 The term "antineoplastic antimetabolite" includes, but is not limited to, 5-fluorouracil or 5-FU, capecitabine, gemcitabine, DNA demethylating compounds such as 5-azacytidine and decitabine; methotrexate and edatrexate; and folate antagonists such as pemetrexed. Capecitabine is sold under the trade name Xeloda™. Gemcitabine is sold under the trade name Gemzar™.

本明細書で使用する場合、「プラチン化合物」という用語は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナ及びオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）の商品名で販売されているとおりの形態などで投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）の商品名で販売されているとおりの形態などで投与することができる。 As used herein, the term "platin compound" includes, but is not limited to, carboplatin, cisplatin, cisplatinum, and oxaliplatin. Carboplatin can be administered, for example, in the form as it is marketed under the trade name Carboplat™. Oxaliplatin can be administered, for example, in the form as it is marketed under the trade name Eloxatin™.

本明細書で使用する場合、「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的にする／低下させる化合物；または、さらなる抗血管新生化合物」という用語は、プロテインチロシンキナーゼ及び／またはセリン及び／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、及びＧＦＢ－１１１；ｂ）線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物；ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、特に、ＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、または、ＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的にする抗体；ｄ）Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的にする、低下させる、もしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的にする、低下さえる、または阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、例えばイマチニブ；ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－キット受容体型チロシンキナーゼの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、ｃ－キット受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、特に、ｃ－キット受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、これらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）の活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバー及びこれらの遺伝子融合産物の活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製のイマチニブもしくはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５）；ｊ）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）及びＲａｆファミリーのセリン／スレオニンキナーゼのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫ、及びＴＥＣファミリーのメンバー、及び／または、スタウロスポリン誘導体を含むサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、ミドスタウリン；（さらなる化合物の例としては、ＵＣＮ－０１、サフィンゴル、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモフォシン；ＲＯ ３１８２２０及びＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；ｌｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物；ＦＴＩｓ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤が挙げられる。）；ｋ）タンパク質－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、イマチニブメシラート（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルフォシン、例えば、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ Ａ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ ９９；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ ＡＧ ２１３；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ ＡＧ １７４８；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ ＡＧ ４９０；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ Ｂ４４；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ Ｂ４４ （＋）エナンチオマー；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ ＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ ＡＧ ５５６，ＡＧ９５７、及びアダフォシン（４－｛［（２，５－ジヒドロフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダフォスチン）を含む、タンパク質－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物ｌ）上皮成長因子ファミリーの受容体型チロシンキナーゼ（ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）、及びこれらの変異体の活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、上皮成長因子受容体ファミリーの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、特に、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、及びＥｒｂＢ４を阻害する、または、ＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質、または抗体、即ち、ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、及び７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体；ｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、特に、ｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、または、ｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的にする、もしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、及びルキソリチニブを含むがこれらに限定されない、１種以上のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２、及び／または、汎ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物；ｏ）ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、及び、イデラリシブを含むがこれらに限定されない、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を標的にする、低下させる、または阻害する化合物；ならびに；ならびに、ｑ）シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、ＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含むがこれらに限定されない、ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的にする、低下させる、または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。 As used herein, the term "compounds targeting/reducing protein or lipid kinase activity; or protein or lipid phosphatase activity; or further antiangiogenic compounds" refers to protein tyrosine kinase and/or serine and/or threonine kinase inhibitors or lipid kinase inhibitors, such as a) compounds that target, reduce or inhibit the activity of the platelet derived growth factor receptor (PDGFR), e.g. compounds that target, reduce or inhibit the activity of PDGFR, in particular compounds that inhibit the PDGF receptor, e.g. N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives, e.g. imatinib, SU101, SU6668, and GFB-111; b) compounds that target the activity of the fibroblast growth factor receptor (FGFR), c) compounds which target, reduce or inhibit the activity of insulin-like growth factor receptor I (IGF-IR), for example compounds which target, reduce or inhibit the activity of IGF-IR, in particular compounds which inhibit the kinase activity of the IGF-I receptor or antibodies which target the extracellular domain of the IGF-I receptor or its growth factors; d) compounds which target, reduce or inhibit the activity of the Trk receptor tyrosine kinase family or ephrinB4 inhibitors; e) compounds which target, reduce or inhibit the activity of the AxI receptor tyrosine kinase family; f) compounds which target, reduce or inhibit the activity of the Ret receptor tyrosine kinase; g) compounds which target, reduce or inhibit the activity of the Kit/SCFR receptor tyrosine kinase. h) compounds which target, reduce or inhibit the activity of C-kit receptor tyrosine kinase, which is part of the PDGFR family, for example compounds which target, reduce or inhibit the activity of the c-kit receptor tyrosine kinase family, in particular compounds which inhibit the c-kit receptor, for example imatinib; i) compounds which target, reduce or inhibit the activity of members of the c-Abl family, their gene fusion products (for example BCR-Abl kinase), for example compounds which target, reduce or inhibit the activity of c-Abl family members and their gene fusion products, for example N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives. conductors, such as imatinib or nilotinib (AMN107) from ParkeDavis; PD180970; AG957; NSC680410; PD173955; or dasatinib (BMS-354825); j) compounds which target, decrease or inhibit the activity of members of the protein kinase C (PKC) and Raf families of serine/threonine kinases, MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK and TEC families, and/or members of the cyclin-dependent kinase family (CDK), including staurosporine derivatives, such as midostaurin; (further examples of compounds include UCN-01, safingol, BAY 43-9006, bryostatin 1, perifosine; irmofosine; RO 318220 and RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; isoquinoline compounds; FTIs; PD184352 or QAN697 (P13K inhibitors) or AT7519 (CDK inhibitors). ); k) compounds which target, decrease or inhibit the activity of protein-tyrosine kinase inhibitors, such as imatinib mesylate (Gleevec™) or tyrphostin, such as Tyrphostin A23/RG-50810; AG 99; Tyrphostin AG 213; Tyrphostin AG 1748; Tyrphostin AG 490; Tyrphostin B44; Tyrphostin B44 (+) enantiomer; Tyrphostin AG 555; AG 494; Tyrphostin AG 556, AG957, and adafosine (4-{[(2,5-dihydrophenyl)methyl]amino}-benzoic acid adamantyl ester; NSC l) compounds which target, reduce or inhibit the activity of receptor tyrosine kinases of the epidermal growth factor family (EGFR1, ErbB2, ErbB3, ErbB4 as homo- or heterodimers) and mutants thereof, e.g. compounds which target, reduce or inhibit the activity of the epidermal growth factor receptor family, in particular compounds, proteins or antibodies which inhibit members of the EGF receptor tyrosine kinase family, e.g. EGF receptor, ErbB2, ErbB3 and ErbB4 or which bind to EGF or EGF-related ligands, i.e. CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; trastuzumab (Herceptin™), cetuximab (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 or E7.6.3, and 7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidine derivatives; m) compounds which target, decrease or inhibit the activity of the c-Met receptor, e.g. , compounds that target, decrease or inhibit the activity of c-Met, in particular compounds that inhibit the kinase activity of the c-Met receptor, or antibodies that target the extracellular domain of c-Met or bind to HGF; n) one or more compounds, including but not limited to PRT-062070, SB-1578, baricitinib, pacritinib, momelotinib, VX-509, AZD-1480, TG-101348, tofacitinib, and ruxolitinib. o) compounds that target, decrease or inhibit the kinase activity of the above JAK family members (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 and/or pan-JAK); o) compounds that target, decrease or inhibit the kinase activity of the above JAK family members (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 and/or pan-JAK); including, but not limited to, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, bupallisib, pictorelisib, PF-4691502, BYL-719, dactolisib, XL-147, XL-765, and idelalisib. q) compounds that target, reduce, or inhibit the signaling effects of the Hedgehog (Hh) or Smoothened receptor (SMO) pathways, including but not limited to, cyclopamine, vismodegib, itraconazole, erysmodegib, IPI-926 (salidegib).

本明細書で使用する場合、「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、及びｐ８７を含むがこれらに限定されない、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーにおける１種以上の酵素に対して阻害活性を有する化合物を含むが、これらに限定されない。本発明で有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、及び、イデラリシブが挙げられるが、これらに限定されない。 As used herein, the term "PI3K inhibitor" includes, but is not limited to, compounds that have inhibitory activity against one or more enzymes in the phosphatidylinositol-3-kinase family, including, but not limited to, PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, p110-α, p110-β, p110-γ, p110-δ, p85-α, p85-β, p55-γ, p150, p101, and p87. Examples of PI3K inhibitors useful in the present invention include, but are not limited to, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, bupallisib, pictorelisib, PF-4691502, BYL-719, dactolisib, XL-147, XL-765, and idelalisib.

本明細書で使用する場合、「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語は、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポル、Ａｓｃｅｎｔａ製の汎Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（及びこれらの類似体）、デュアルＢｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲナセンス（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（及びその類似体；ＷＯ２００８１１８８０２を参照されたい）、ナビトクラックス（及びその類似体、ＵＳ７３９０７９９を参照されたい）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラクス（及びその類似体、ＷＯ２００４１０６３２８を参照されたい）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷシリーズの化合物（Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、ならびにベネトクラクスを含むがこれらに限定されない、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対して阻害活性を有する化合物を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は低分子治療薬である。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤はペプチド模倣物である。 As used herein, the term "Bcl-2 inhibitors" includes, but is not limited to, ABT-199, ABT-731, ABT-737, apogossypol, pan-Bcl-2 inhibitors manufactured by Ascenta, curcumin (and analogs thereof), dual Bcl-2/Bcl-xL inhibitors (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), Genasense (G3139), HA14-1 (and analogs thereof; see WO2008118802), navitoclax (and analogs thereof, see US7390799), NH-1 (Shenayng Pharmaceuticals), and combinations thereof. In some embodiments, the Bcl-2 inhibitor is a small molecule therapeutic. In some embodiments, the Bcl-2 inhibitor is a peptidomimetic. In some embodiments, the Bcl-2 inhibitor is a small molecule therapeutic. In some embodiments, the Bcl-2 inhibitor is a peptidomimetic.

本明細書で使用する場合、「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、ＡＶＬ－２９２及びイブルチニブを含むがこれらに限定されない、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対して阻害活性を有する化合物を含むが、これらに限定されない。 As used herein, the term "BTK inhibitors" includes, but is not limited to, compounds that have inhibitory activity against Bruton's tyrosine kinase (BTK), including, but not limited to, AVL-292 and ibrutinib.

本明細書で使用する場合、「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ－０６２６０７、及びフォスタマチニブを含むがこれらに限定されない、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対して阻害活性を有する化合物を含むが、これらに限定されない。 As used herein, the term "SYK inhibitors" includes, but is not limited to, compounds that have inhibitory activity against spleen tyrosine kinase (SYK), including, but not limited to, PRT-062070, R-343, R-333, Excellair, PRT-062607, and fostamatinib.

ＢＴＫ阻害性化合物、及び、本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な病状は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００８０３９２１８及びＷＯ２０１１０９０７６０に見出すことができる。 BTK inhibitory compounds and conditions treatable by such compounds in combination with the compounds of the present invention can be found in WO2008039218 and WO2011090760, which are incorporated by reference in their entireties.

ＳＹＫ阻害性化合物、及び、本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な病状は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、及びＷＯ２００６０７８８４６に見出すことができる。 SYK inhibitory compounds and conditions treatable by such compounds in combination with the compounds of the present invention can be found in WO2003063794, WO2005007623, and WO2006078846, which are incorporated by reference in their entireties.

ＰＩ３Ｋ阻害性化合物、及び、本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な病状は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、及びＷＯ２００７０４４７２９に見出すことができる。 PI3K inhibitory compounds and conditions treatable by such compounds in combination with compounds of the present invention include WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, which are incorporated herein by reference in their entirety. , WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554, and WO2007044729.

ＪＡＫ阻害性化合物、及び、本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な病状は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、及びＷＯ２００７０７０５１４に見出すことができる。 JAK inhibitory compounds and conditions treatable by such compounds in combination with the compounds of the present invention can be found in WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246, and WO2007070514, which are incorporated by reference in their entireties.

さらなる抗血管新生化合物としては、活性に対して別のメカニズムを有する、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害とは無関係な化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））及びＴＮＰ－４７０が挙げられる。 Additional anti-angiogenic compounds include compounds that have other mechanisms of activity, eg, unrelated to protein or lipid kinase inhibition, such as Thalomid™ and TNP-470.

本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガラート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、及びＭＬＮ９７０８が挙げられるが、これらに限定されない。 Examples of proteasome inhibitors useful for use in combination with the compounds of the present invention include, but are not limited to, bortezomib, disulfiram, epigallocatechin-3-gallate (EGCG), salinosporamide A, carfilzomib, ONX-0912, CEP-18770, and MLN9708.

タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。 Compounds that target, decrease or inhibit the activity of a protein or lipid phosphatase are, for example, inhibitors of phosphatase 1, phosphatase 2A, or CDC25, for example, okadaic acid or a derivative thereof.

細胞分化プロセスを誘発する化合物としては、レチノイン酸、α－、γ－、もしくはδ－トコフェロール、または、α－、γ、もしくはδ－トコトリエノールが挙げられるが、これらに限定されない。 Compounds that induce cell differentiation processes include, but are not limited to, retinoic acid, α-, γ-, or δ-tocopherol, or α-, γ-, or δ-tocotrienol.

本明細書で使用する場合、「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」という用語は、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸及び誘導体、例えば、セレコキシブ（ As used herein, the term "cyclooxygenase inhibitor" refers to Cox-2 inhibitors, 5-alkyl substituted 2-arylaminophenyl acetic acids and derivatives, such as celecoxib (

Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または、５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。 Includes, but is not limited to, 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acids, such as 5-methyl-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)phenylacetic acid, lumiracoxib.

本明細書で使用する場合、「ビスホスホネート」という用語は、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、及びゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。エトリドン酸は、Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）という商品名で販売されている。クロドロン酸は、Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）という商品名で販売されている。チルドロン酸は、Ｓｋｅｌｉｄ（商標）という商品名で販売されている。パミドロン酸は、Ａｒｅｄｉａ（商標）という商品名で販売されている。アレンドロン酸は、Ｆｏｓａｍａｘ（商標）で販売されている。イバンドロン酸は、Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）という商品名で販売されている。リセドロン酸は、Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）という商品名で販売されている。ゾレドロン酸は、Ｚｏｍｅｔａ（商標）という商品名で販売されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９、及びＡＢＴ５７８に関する。 As used herein, the term "bisphosphonate" includes, but is not limited to, etridonic acid, clodronic acid, tiludronic acid, pamidronic acid, alendronic acid, ibandronic acid, risedronic acid, and zoledronic acid. Etridonic acid is sold under the trade name Didronel™. Clodronic acid is sold under the trade name Bonefos™. Tiludronic acid is sold under the trade name Skelid™. Pamidronic acid is sold under the trade name Aredia™. Alendronic acid is sold under the trade name Fosamax™. Ibandronic acid is sold under the trade name Bondranat™. Risedronic acid is sold under the trade name Actonel™. Zoledronic acid is sold under the trade name Zometa™. The term "mTOR inhibitor" refers to compounds that inhibit the mammalian target of rapamycin (mTOR) and have antiproliferative activity, such as sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican™), CCI-779, and ABT578.

本明細書で使用する場合、「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、硫酸ヘパリン分解を標的にする、低下させる、または阻害する化合物を意味する。この用語は、ＰＩ－８８を含むが、これに限定されない。本明細書で使用する場合、「生体応答調節剤」という用語は、リンホカインまたはインターフェロンを意味する。 As used herein, the term "heparanase inhibitor" refers to a compound that targets, reduces, or inhibits heparin sulfate degradation. This term includes, but is not limited to, PI-88. As used herein, the term "biological response modifier" refers to lymphokines or interferons.

本明細書で使用する場合、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓなどの「Ｒａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤」という用語は、Ｒａｓの発がん活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物；例えば「Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を意味する。本明細書で使用する場合、「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、テロメラーゼの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物を意味する。テロメラーゼの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物は、特に、テロメスタチンなどの、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物である。 As used herein, the term "inhibitor of a Ras oncogenic isoform," such as H-Ras, K-Ras, or N-Ras, refers to targeting, reducing, or inhibiting the oncogenic activity of Ras. a farnesyltransferase inhibitor such as L-744832, DK8G557, or R115777 (Zarnestra™). As used herein, the term "telomerase inhibitor" refers to a compound that targets, reduces, or inhibits the activity of telomerase. Compounds that target, reduce or inhibit the activity of telomerase are in particular compounds that inhibit telomerase receptors, such as telomestatin.

本明細書で使用する場合、「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、メチオニンアミノペプチダーゼを標的にする、低下させる、または阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物としては、ベンガミドまたはその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。 As used herein, the term "methionine aminopeptidase inhibitor" refers to a compound that targets, reduces, or inhibits methionine aminopeptidase. Compounds that target, reduce, or inhibit the activity of methionine aminopeptidase include, but are not limited to, bengamide or derivatives thereof.

本明細書で使用する場合、「プロテアソーム阻害剤」という用語は、プロテアソームの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物としては、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））及びＭＬＮ３４１が挙げられるが、これらに限定されない。 As used herein, the term "proteasome inhibitor" refers to a compound that targets, reduces, or inhibits the activity of the proteasome. Compounds that target, reduce, or inhibit the activity of the proteasome include, but are not limited to, bortezomib (Velcade™) and MLN341.

本明細書で使用する場合、「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」、または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、コラーゲンペプチド模倣物及び非ペプチド模倣物阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤のバチマスタット、及びその経口投与可能な類似体であるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ ６８３５５１）、ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ １２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ、またはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。 As used herein, the term "matrix metalloproteinase inhibitor", or ("MMP" inhibitor), refers to collagen peptidomimetic and non-peptide mimetic inhibitors, tetracycline derivatives, e.g., hydroxamate peptidomimetics. batimastat, and its orally administrable analogues marimastat (BB-2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B, or AAJ996, but are not limited to these.

本明細書で使用する場合、「血液系腫瘍の処置で用いる化合物」という用語は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物である、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（ａｒａ－ｃ）及びビスルファン；ならびに、未分化のリンパ腫キナーゼを標的にする、低下させる、または阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤を含むが、これらに限定されない。 As used herein, the term "compound for use in the treatment of hematological malignancies" is a compound that targets, reduces, or inhibits the activity of the FMS-like tyrosine kinase receptor (Flt-3R). FMS-like tyrosine kinase inhibitors; interferon, 1-β-D-arabinofuranosylcytosine (ara-c) and bisulfan; and ALK, a compound that targets, reduces, or inhibits anaplastic lymphoma kinases. Including, but not limited to, inhibitors.

ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質、または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８、及びＭＬＮ５１８である。 Compounds that target, reduce, or inhibit the activity of the FMS-like tyrosine kinase receptor (Flt-3R) include, in particular, compounds, proteins, or antibodies that inhibit members of the Flt-3R receptor kinase family, e.g. PKC412, midostaurin, staurosporine derivatives, SU11248, and MLN518.

本明細書で使用する場合、「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、ＨＳＰ９０の、固有のＡＴＰａｓｅ活性を標的にする、低下させる、または阻害する；ユビキチンプロテオソーム経路を通してＨＳＰ９０クライアントを分解する、標的にする、低下させる、または阻害する、化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の、固有のＡＴＰａｓｅ活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質、または抗体、例えば、１７－アリルアミノ，１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物：ラジシコール及びＨＤＡＣ阻害剤である。 As used herein, the term "HSP90 inhibitors" includes, but is not limited to, compounds that target, reduce, or inhibit the intrinsic ATPase activity of HSP90; degrade, target, reduce, or inhibit HSP90 clients through the ubiquitin proteosome pathway. Compounds that target, reduce, or inhibit the intrinsic ATPase activity of HSP90 are, among others, compounds, proteins, or antibodies that inhibit the ATPase activity of HSP90, such as 17-allylamino, 17-demethoxygeldanamycin (17AAG), a geldanamycin derivative; other geldanamycin-related compounds: radicicol, and HDAC inhibitors.

本明細書で使用する場合、「抗増殖活性抗体」という用語は、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）、及び２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体とは、少なくとも２つの無傷抗体から、及び、所望の生物活性を示す限り、抗体断片から形成される、無傷なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体を意味する。 As used herein, the term "antiproliferatively active antibodies" includes, but is not limited to, trastuzumab (Herceptin™), trastuzumab-DM1, erbitux, bevacizumab (Avastin™), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40), and 2C4 antibodies. Antibodies refer to intact monoclonal, polyclonal, and multispecific antibodies formed from at least two intact antibodies, and from antibody fragments, so long as they exhibit the desired biological activity.

急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置に関して、本発明の化合物を、標準的な白血病治療法と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置に対して用いる治療法と組み合わせて用いることができる。特に、本発明の化合物を、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び／または、ＡＭＬの処置に有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、マイトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム、及びＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。 For the treatment of acute myeloid leukemia (AML), the compounds of the invention can be used in combination with standard leukemia therapies, particularly in combination with therapies used for the treatment of AML. In particular, the compounds of the invention can be administered in combination with, for example, farnesyltransferase inhibitors and/or other drugs useful in the treatment of AML, such as daunorubicin, adriamycin, Ara-C, VP-16, teniposide, mitoxantrone, idarubicin, carboplatinum, and PKC412.

他の抗白血病化合物としては、例えば、ピリミジン類似体であるＡｒａ－Ｃが挙げられ、これは、デオキシシチジンの２’－α－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。ヒポキサンチンのプリン類似体である、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）及びフルダラビンリン酸エステルもまた含まれる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、酪酸ナトリウム及びヒドロキサム酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）は、ヒストン脱アセチル化酵素として知られている酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前のＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ；ならびに、Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、及び、Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、特に乳酸塩を含むがこれらに限定されない、ＵＳ ６，５５２，０６５に開示されている化合物が挙げられる。本明細書で使用する場合、ソマトスタチン受容体拮抗薬とは、ソマトスタチン受容体を標的にする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、オクトレオチド及びＳＯＭ２３０を意味する。「腫瘍細胞に損傷を与えるアプローチ」とは、電離放射線などのアプローチを意味する。本明細書の以前及び以後で言及する「電離放射線」という用語は、電磁放射線（Ｘ線及びガンマ線など）、または粒子（アルファ及びベータ粒子など）のいずれかとして生じる電離放射線を意味する。電離放射線は、限定されるものではないが放射線療法で提供され、当該技術分野において既知である。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１ ，ｐｐ．２４８－２７５（１９９３）を参照されたい。 Other antileukemic compounds include, for example, the pyrimidine analog Ara-C, which is a 2'-α-hydroxyribose (arabinoside) derivative of deoxycytidine. Also included are the purine analogs of hypoxanthine, 6-mercaptopurine (6-MP) and fludarabine phosphate. Compounds that target, reduce, or inhibit the activity of histone deacetylase (HDAC) inhibitors, such as sodium butyrate and hydroxamic acid suberoylanilide (SAHA), are known as histone deacetylases. Inhibits enzyme activity. Specific HDAC inhibitors include MS275, SAHA, FK228 (formerly FR901228), trichostatin A; and N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indole-3 -yl)-ethyl]-amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and N-hydroxy-3-[4-[(2-hydroxyethyl) 2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, especially the lactate, US 6,552,065. As used herein, somatostatin receptor antagonist refers to compounds that target, reduce, or inhibit somatostatin receptors, such as octreotide and SOM230. By "approaches that damage tumor cells" is meant approaches such as ionizing radiation. The term "ionizing radiation" as referred to hereinbefore and hereinafter means ionizing radiation that occurs either as electromagnetic radiation (such as X-rays and gamma rays) or as particles (such as alpha and beta particles). Ionizing radiation is provided in, but not limited to, radiation therapy and is known in the art. Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al. , Eds. , 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).

ＥＤＧ結合剤及びリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。本明細書で使用する場合、「ＥＤＧ結合剤」という用語は、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤のクラス、例えばＦＴＹ７２０を意味する。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、フルダラビン及び／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせた）、及び／またはペントスタチンを含むがこれらに限定されない、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を意味する。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシウレア、または、２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。 Also included are EDG binding agents and ribonucleotide reductase inhibitors. As used herein, the term "EDG binding agent" refers to a class of immunosuppressive agents that modulate lymphocyte recirculation, such as FTY720. The term "ribonucleotide reductase inhibitor" refers to fludarabine and/or cytosine arabinoside (ara-C), 6-thioguanine, 5-fluorouracil, cladribine, 6-mercaptopurine (in particular ara-C and combination), and/or pyrimidine or purine nucleoside analogs, including but not limited to pentostatin. Ribonucleotide reductase inhibitors are in particular hydroxyurea or 2-hydroxy-1H-isoindole-1,3-dione derivatives.

特に、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンコハク酸塩；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；Ｚｄ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または、抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ｒｈｕＭＡｂ及びＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー（Ｍａｃｕｇｏｎなど）；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ ４６１０）及びベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））などの、ＶＥＧＦの化合物、タンパク質、またはモノクローナル抗体もまた含まれる。 In particular, 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 1-(4-chloroanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazine succinate. Angiostatin™; Endostatin™; anthranilic acid amide; ZD4190; Zd 6 474; SU5416; SU6668; bevacizumab; ugon etc. ); Also included are compounds, proteins, or monoclonal antibodies of VEGF, such as FLT-4 inhibitors, FLT-3 inhibitors, VEGFR-2 IgGI antibodies, Angiozyme (RPI 4610), and Bevacizumab (Avastin™).

本明細書で使用する場合、「光線力学的療法」とは、がんを処置または予防するための感光性化合物として知られている特定の化学物質を用いる治療法を意味する。光線力学的療法の例としては、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）及びポルフィマーナトリウムなどの化合物による処置が挙げられる。 As used herein, "photodynamic therapy" refers to a treatment that uses certain chemicals known as photosensitizing compounds to treat or prevent cancer. Examples of photodynamic therapy include treatment with compounds such as Visudyne™ and porfimer sodium.

本明細書で使用する場合、抗血管新生ステロイドとは、例えば、アネコルターブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、及びデキサメタゾンなどの、血管新生を遮断または阻害する化合物を意味する。 As used herein, antiangiogenic steroids refer to compounds that block or inhibit angiogenesis, such as, for example, anecolturbine, triamcinolone, hydrocortisone, 11-alpha-epihydrocortisol, cortexolone, 17alpha-hydroxyprogesterone, corticosterone, deoxycorticosterone, testosterone, estrone, and dexamethasone.

コルチコステロイドを含有するインプラントとは、フルオシノロン及びデキサメタゾンなどの化合物を意味する。 By implants containing corticosteroids is meant compounds such as fluocinolone and dexamethasone.

他の化学療法化合物としては、植物アルカロイド、ホルモン化合物、及びアンタゴニスト；生体応答調節剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；他の、または未知の作用機序を有する種々雑多な化合物（複数可）が挙げられるが、これらに限定されない。 Other chemotherapeutic compounds include plant alkaloids, hormonal compounds, and antagonists; biological response modifiers, preferably lymphokines or interferons; antisense oligonucleotides or oligonucleotide derivatives; shRNA or siRNA; other or unknown mechanisms of action. including, but not limited to, a variety of miscellaneous compound(s) having .

コード番号、遺伝子名または商品名により識別される活性化合物の構造は、標準大要の”Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ”から、または、データベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から取得することができる。 The structure of the active compound, identified by code number, gene name or trade name, can be obtained from the standard compendium "The Merck Index" or from a database, e.g. Patents International (e.g. IMS World Publications). .

例示的な免疫腫瘍剤
いくつかの実施形態では、１種以上の他の治療剤は、免疫腫瘍剤である。本明細書で使用する場合、「免疫腫瘍剤」という用語は、対象において免疫応答を向上させる、刺激する、及び／または、上方制御するのに効果的な剤を意味する。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤を本発明の化合物と共に投与することは、がんの処置において相乗効果を有する。 Exemplary Immuno-Oncology Agents In some embodiments, the one or more other therapeutic agents are immuno-oncology agents. As used herein, the term "immuno-oncologic agent" refers to an agent effective to enhance, stimulate, and/or upregulate an immune response in a subject. In some embodiments, administering an immuno-oncology agent with a compound of the invention has a synergistic effect in treating cancer.

免疫腫瘍剤は、例えば、低分子薬物、抗体、または、生物学的分子もしくは低分子であることができる。生物学的免疫腫瘍剤の例としては、がんワクチン、抗体、及びサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体はヒト化またはヒトである。 The immuno-oncology agent can be, for example, a small molecule drug, an antibody, or a biological molecule or small molecule. Examples of biological immuno-oncology agents include, but are not limited to, cancer vaccines, antibodies, and cytokines. In some embodiments, the antibody is a monoclonal antibody. In some embodiments, the monoclonal antibody is humanized or human.

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、（ｉ）刺激性（共刺激性を含む）受容体のアゴニスト、または、（ｉｉ）Ｔ細胞上での阻害性（同時阻害性を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらは共に、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is (i) an agonist of a stimulatory (including costimulatory) receptor or (ii) an antagonist of an inhibitory (including co-inhibitory) signal on a T cell, both of which result in amplification of an antigen-specific T cell response.

特定の刺激性及び阻害性分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激性、または同時阻害性受容体に結合する膜結合リガンドのうち、ある重要なファミリーはＢ７ファミリーであり、これには、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、及びＢ７－Ｈ６が挙げられる。共刺激性、または同時阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、同族ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これには、ＣＤ４０及びＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７ （４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンフォトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンフォトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲが挙げられる。 Certain stimulatory and inhibitory molecules are members of the immunoglobulin superfamily (IgSF). One important family of membrane-bound ligands that bind to costimulatory or co-inhibitory receptors is the B7 family, which includes B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), Examples include B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), and B7-H6. Another family of membrane-bound ligands that bind to costimulatory, or co-inhibitory, receptors is the TNF family of molecules that bind to cognate TNF receptor family members, including CD40 and CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR /Fn14 , TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, lymphotoxin α/TNFβ, TNFR2 , Examples include TNFα, LTβR, lymphotoxin α1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, and NGFR.

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｔ細胞の活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦ、及び、他の免疫抑制サイトカイン）、または、免疫応答を刺激するためにＴ細胞の活性化を刺激するサイトカインである。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is a cytokine that inhibits T cell activation (e.g., IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF, and other immunosuppressive cytokines) or a cytokine that stimulates T cell activation to stimulate an immune response.

いくつかの実施形態では、本発明の化合物と免疫腫瘍剤を組み合わせることで、Ｔ細胞応答を刺激することができる。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、（ｉ）Ｔ細胞の活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）、例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、及びＴＩＭ－４；または、（ｉｉ）Ｔ細胞の活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えば、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ （ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３、及びＣＤ２８Ｈである。 In some embodiments, a compound of the invention can be combined with an immuno-oncology agent to stimulate a T cell response. In some embodiments, the immuno-oncology agent is (i) an antagonist of a protein that inhibits T cell activation (e.g., an immune checkpoint inhibitor), e.g., CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, Galectin-9, CEACAM-1, BTLA, CD69, Galectin-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, and TIM-4; or (ii) an agonist of a protein that stimulates T cell activation, such as B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, They are OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3, and CD28H.

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＮＫ細胞上での阻害性受容体のアンタゴニスト、または、ＮＫ細胞上での活性化受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、リリルマブなどの、ＫＩＲのアンタゴニストである。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is an antagonist of an inhibitory receptor on an NK cell or an agonist of an activating receptor on an NK cell. In some embodiments, the immuno-oncology agent is an antagonist of a KIR, such as lirilumab.

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）、またはＦＰＡ－００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）を含むＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体などの、ＣＳＦ－１Ｒアンタゴニストを含むがこれらに限定されない、マクロファージまたは単球を阻害するまたは枯渇させる剤である。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is RG7155 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044), or FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; agents that inhibit or deplete macrophages or monocytes, including, but not limited to, CSF-1R antagonists, such as CSF-1R antagonist antibodies including WO 14/036357).

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、正の共刺激性受容体をライゲーションするアゴニスト剤、阻害性受容体、アンタゴニスト、及び、抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身で増加させる１種以上の剤によりシグナル伝達を弱めるブロック剤、腫瘍微小環境内で、固有の免疫抑制経路を克服する（例えば、阻害性受容体の関与（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）を遮断する、（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ）を用いて、もしくは、エキソビボ抗ＣＤ２５ビーズの枯渇により）Ｔｒｅｇを枯渇させるもしくは阻害する、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、または、Ｔ細胞エネルギーもしくは消耗を逆転させる／防止する）剤、ならびに、腫瘍部位において先天的な免疫活性化及び／または炎症を引き起こす剤から選択される。 In some embodiments, the immuno-oncology agent includes one or more of an agonist agent that ligates positive co-stimulatory receptors, an inhibitory receptor, an antagonist, and an agent that increases the frequency of anti-tumor T cells systemically. Blocking agents that attenuate signaling within the tumor microenvironment by overcoming intrinsic immunosuppressive pathways (e.g., blocking the engagement of inhibitory receptors (e.g., PD-L1/PD-1 interaction), (e.g., , depleting or inhibiting Tregs (using anti-CD25 monoclonal antibodies (e.g., daclizumab) or by depletion of anti-CD25 beads ex vivo), inhibiting metabolic enzymes such as IDO, or reversing T cell energy or exhaustion. agents that cause innate immune activation and/or inflammation at the tumor site.

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤はＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、アンタゴニストＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＣＴＬＡ－４抗体は、ヤーボイ（イピリムマブ）またはトレメリムマブである。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is a CTLA-4 antagonist. In some embodiments, the CTLA-4 antagonist is an antagonist CTLA-4 antibody. In some embodiments, the antagonist CTLA-4 antibody is Yervoy (ipilimumab) or tremelimumab.

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤はＰＤ－１アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、輸液により投与される。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ－１活性を阻害する、抗体またはその抗原結合部である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、アンタゴニストＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＰＤ－１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）であってよい。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＡＭＰ－２２４と呼ばれる、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインで構成される組み換えタンパク質である。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is a PD-1 antagonist. In some embodiments, the PD-1 antagonist is administered by infusion. In some embodiments, the immuno-oncology agent is an antibody or antigen-binding portion thereof that specifically binds to the programmed cell death 1 (PD-1) receptor and inhibits PD-1 activity. In some embodiments, the PD-1 antagonist is an antagonist PD-1 antibody. In some embodiments, the antagonist PD-1 antibody is OPDIVO (nivolumab), KEYTRUDA (pembrolizumab), or MEDI-0680 (AMP-514; WO 2012/145493). In some embodiments, the immuno-oncology agent may be pidilizumab (CT-011). In some embodiments, the immuno-oncology agent is a recombinant protein called AMP-224, which is composed of the extracellular domain of PD-L2 (B7-DC) fused to the Fc portion of IgG1.

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤はＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストはアンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）である。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is a PD-L1 antagonist. In some embodiments, the PD-L1 antagonist is an antagonist PD-L1 antibody. In some embodiments, the PD-L1 antibody is MPDL3280A (RG7446; WO2010/077634), durvalumab (MEDI4736), BMS-936559 (WO2007/005874), and MSB0010718C (WO2013/79174).

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤はＬＡＧ－３アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ－３アンタゴニストはアンタゴニストＬＡＧ－３抗体である。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ－７３１もしくはＩＭＰ－３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ００９／４４２７３）である。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is a LAG-3 antagonist. In some embodiments, the LAG-3 antagonist is an antagonist LAG-3 antibody. In some embodiments, the LAG3 antibody is BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218), or IMP-731 or IMP-321 (WO08/132601, WO009/44273).

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤はＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブまたはＰＦ－０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is a CD137 (4-1BB) agonist. In some embodiments, the CD137 (4-1BB) agonist is an agonistic CD137 antibody. In some embodiments, the CD137 antibody is urelumab or PF-05082566 (WO12/32433).

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤はＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストはアゴニストＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ００６／１０５０２１、ＷＯ００９／００９１１６）、またはＭＫ－４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）である。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is a GITR agonist. In some embodiments, the GITR agonist is an agonist GITR antibody. In some embodiments, the GITR antibody is BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO006/105021, WO009/009116), or MK-4166 (WO11/028683).

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０，Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９，ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマニチブ（ＩＮＣ２８０，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ－０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；キヌレニンを破壊する酵素（キナーゼ（Ｋｙｎａｓｅ），Ｉｋｅｎａ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ以前はＫｙｎ治療薬として知られていた）；及び、ＮＬＧ－９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ００９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）から選択される。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is an indoleamine (2,3)-dioxygenase (IDO) antagonist. In some embodiments, the IDO antagonist is epacadostat (INCB024360, Incyte); indoximod (NLG-8189, NewLink Genetics Corporation); capmanitib (INC280, Novartis); GDC-0919 (Genent ch/Roche); PF-06840003 (Pfizer ); BMS: F001287 (Bristol-Myers Squibb); Phy906/KD108 (Phytoceutica); an enzyme that destroys kynurenine (Kynase, formerly known as a Kyn therapeutic agent at Ikena Oncology); and NLG-919 ( WO09/73620, WO009/1156652, WO11/56652, WO12/142237).

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤はＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニストＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９である。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is an OX40 agonist. In some embodiments, the OX40 agonist is an agonist OX40 antibody. In some embodiments, the OX40 antibody is MEDI-6383 or MEDI-6469.

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤はＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニストＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ－７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）である。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is an OX40L antagonist. In some embodiments, the OX40L antagonist is an antagonist OX40 antibody. In some embodiments, the OX40L antagonist is RG-7888 (WO06/029879).

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤はＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０アゴニストはアゴニストＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤はＣＤ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニストＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブまたはダセツズマブである。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is a CD40 agonist. In some embodiments, the CD40 agonist is an agonist CD40 antibody. In some embodiments, the immuno-oncology agent is a CD40 antagonist. In some embodiments, the CD40 antagonist is an antagonist CD40 antibody. In some embodiments, the CD40 antibody is lucatumumab or dacetuzumab.

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤はＣＤ27アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２７アゴニストはアゴニストＣＤ２７抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＤ２７抗体はバルリルマブである。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is a CD27 agonist. In some embodiments, the CD27 agonist is an agonistic CD27 antibody. In some embodiments, the CD27 antibody is varlilumumab.

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤はＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）（ＷＯ１１／１０９４００）である。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is MGA271 (against B7H3) (WO11/109400).

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトックス、アポリズマブ、アテゾリマブ、アベルマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテルマブ、イピリムマブ、イザツキシマブ、ランブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オラタツマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、またはトレメリムマブである。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is avagovomab, adecatumumab, aftuzumab, alemtuzumab, anatumomab mafenatox, apolizumab, atezolimab, avelumab, blinatumomab, BMS-936559, catumaxomab, durvalumab, epacadostat, epratuzumab, indoximod, inno Tuzumab ozogamicin, intelumab, ipilimumab, isatuximab, lambrolizumab, MED14736, MPDL3280A, nivolumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, ofatumumab, oratatuzumab, pembrolizumab, pidilizumab, rituximab, ticilimumab, samalizumab, or tremelimumab.

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は免疫活性化剤である。例えば、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１阻害軸を遮断する抗体は、活性化した腫瘍反応性Ｔ細胞を解放することができ、免疫療法において感作性があるとは従来考えられてきていない、いくつかの腫瘍の種類を含む、増加する腫瘍組織構造において、耐久性のある抗腫瘍応答を誘導することが、臨床試験において示されている。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２０１３） Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４，１２１２－１２１８；Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１６） Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８を参照されたい。抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６、及びＢＭＳ－９３６５５８としても知られている）は、抗血管新生療法の間、または前後に疾患の進行を経験した、ＲＣＣを有する患者において、全生存期間を改善する能力を示している。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is an immune activator. For example, antibodies that block the PD-1 and PD-L1 inhibitory axis can liberate activated tumor-reactive T cells and have been shown in clinical trials to induce durable anti-tumor responses in an increasing number of tumor tissue types, including some tumor types not traditionally considered to be sensitizing to immunotherapy. See, e.g., Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8. The anti-PD-1 antibody nivolumab (Opdivo®, Bristol-Myers Squibb; also known as ONO-4538, MDX1106, and BMS-936558) has demonstrated the ability to improve overall survival in patients with RCC who have experienced disease progression during or around antiangiogenic therapy.

いくつかの実施形態では、免疫調節型治療薬は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘導する。本発明で使用可能な、認可された免疫調節型治療薬としては、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標），ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が挙げられる。 In some embodiments, the immunomodulatory therapeutic specifically induces apoptosis of tumor cells. Approved immunomodulatory therapeutics that can be used in the present invention include pomalidomide (Pomalyst®, Celgene); lenalidomide (Revlimid®, Celgene); ingenol mebutate (Picato®). ), LEO Pharma).

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤はがんワクチンである。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、無症候性、または、最小限に症候性の転移性去勢耐性（ホルモン不応性）前立腺癌の処置に対して認可されている、シプリューセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ならびに、黒色腫の切除不能な皮膚損傷、皮下損傷、及び結節性損傷の処置に対して認可されている、遺伝子組み換え腫瘍崩壊ウイルス性治療法であるタリモジェンラヘルパレプベック（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標），ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして知られていた）から選択される。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、腫瘍崩壊ウイルス性治療法、例えば、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）及び黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対して、ＧＭ－ＣＳＦを発現するように組み換えられた、チミジンキナーゼ（ＴＫー）欠損型ワクシニアウイルスである、ペキサスティモジェンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４）；結腸直腸癌（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺癌（ＮＣＴ０１６１９８１３）；頭頸扁平上皮細胞癌（ＮＣＴ０１１６６５４２）；膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）；及び、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ ００８６１６２７）を含む多数のがんにおいて、ＲＡＳ活性化されていない細胞において複製しない、呼吸性腸オーファンウイルス（レオウイルス）のバリアントである、ペラレオレプ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標），Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）；卵巣癌（ＮＣＴ０２０２８１１７）において、完全長ＣＤ８０、及び、Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に対して特異的な抗体断片を発現するように組み換えられたアデノウイルスである、エナデノツキレフ（ＮＧ－３４８，ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として知られていた）；結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸扁平上皮細胞癌、及び唾液腺癌（ＮＣＴ０２６３６０３６）などにおける転移性または進行性上皮腫瘍；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）；及び、腹膜疾患、結腸直腸癌、または卵巣癌（ＮＣＴ０２９６３８３１）において、ＧＭ－ＣＳＦを発現するように組み換えられたアデノウイルスである、ＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／ｆｏｒｍｅｒｌｙ Ｏｎｃｏｓ）；腹膜癌症（ＮＣＴ０１４４３２６０）：卵管癌、卵巣癌（ＮＣＴ ０２７５９５８８）；またはＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）において研究されている、それぞれ、β－ガラクトシダーゼ（β－ｇａｌ）／β－グルコロニダーゼまたはβ－ｇａｌ／ヒトヨウ化ナトリウム共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するように組み換えられたワクシニアウイルスである、ＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３，Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）；膀胱癌（ＮＣＴ０２３６５８１８）においてＧＭ－ＣＳＦを発現するように組み換えられたアデノウイルスから選択される。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is a cancer vaccine. In some embodiments, the cancer vaccine is selected from sipuleucel-T (Provenge®, Dendreon/Valeant Pharmaceuticals), approved for the treatment of asymptomatic or minimally symptomatic metastatic castration-resistant (hormone refractory) prostate cancer; and talimogene laherparepvec (Imlygic®, BioVex/Amgen, formerly known as T-VEC), a genetically engineered oncolytic viral therapy approved for the treatment of unresectable cutaneous, subcutaneous, and nodal lesions of melanoma. In some embodiments, the immuno-oncology agent is an oncolytic viral therapy, e.g., pexaVec/JX-594, a thymidine kinase (TK-) deficient vaccinia virus engineered to express GM-CSF, for hepatocellular carcinoma (NCT02562755) and melanoma (NCT00429312); colorectal cancer (NCT01622543); prostate cancer (NCT01619813); head and neck squamous cell carcinoma (NCT01166542); pancreatic adenocarcinoma (NCT00998322); and non-small cell lung cancer (NSCLC) (NCT00998322). Reolysin® (Oncolytics, Inc.), a variant of respiratory enteric orphan virus (reovirus) that does not replicate in cells without RAS activation, has been implicated in multiple cancers, including ovarian cancer (00861627). Enadenotskirev (NG-348, PsiOxus, formerly known as ColoAd1), an adenovirus engineered to express full-length CD80 and an antibody fragment specific for the T-cell receptor CD3 protein, in ovarian cancer (NCT02028117); metastatic or progressive epithelial tumors such as in colorectal, bladder, head and neck squamous cell, and salivary gland cancers (NCT02636036); melanoma (NCT03003676); and ONCOS-102 (Targovax/formerly), an adenovirus engineered to express GM-CSF, in peritoneal disease, colorectal, or ovarian cancer (NCT02963831). Oncos); peritoneal carcinomatosis (NCT01443260); fallopian tube cancer, ovarian cancer (NCT 02759588); or CG0070 (Cold Genesys), which are vaccinia viruses engineered to express β-galactosidase (β-gal)/β-glucoronidase or β-gal/human sodium iodide symporter (hNIS), respectively; GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH); adenovirus engineered to express GM-CSF in bladder cancer (NCT02365818).

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、プロドラッグの５－フルオロシトシンを、細胞毒性薬の５－フルオロウラシルに転換可能なシトシンデアミナーゼを発現するように組み換えられた、ＴＫ及び痘疹成長因子欠損ワクシニアウイルスである、ＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／ｆｏｒｍｅｒｌｙ Ｊｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；処置困難なＲＡＳ変異を標的にしたペプチドベースの免疫療法剤である、ＴＧ０１及びＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／ｆｏｒｍｅｒｌｙ Ｏｎｃｏｓ）；及び、Ａｄ５／３－Ｅ２Ｆ－δ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と命名された組み換えアデノウイルスである、ＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびに、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）の糖タンパク質（ＧＰ）を発現するように組み換えられた水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）である、ＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択され、これらは、抗原特異的ＣＤ８＋ Ｔ細胞応答を増加させるように設計された抗原を発現するようにさらに組み換えることができる。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is a TK and variola growth factor deficient protein that has been engineered to express a cytosine deaminase capable of converting the prodrug 5-fluorocytosine to the cytotoxic drug 5-fluorouracil. JX-929 (SillaJen/formerly Jennerex Biotherapeutics), a vaccinia virus; TG01 and TG02 (Targovax/formerly Oncos), peptide-based immunotherapeutics targeting difficult-to-treat RAS mutations; and Ad5/3- A recombinant adenovirus designated E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20, TILT-123 (TILT Biotherapeutics); vesicular stomatitis virus (VSV), VSV-GP (ViraTherapeutics), which have been further engineered to express antigens designed to increase antigen-specific CD8 + T cell responses. Can be recombined.

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、キメラ抗原受容体、即ちＣＡＲを発現するように組み換えられたＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するように組み換えられたＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is a T cell that has been engineered to express a chimeric antigen receptor, or CAR. T cells engineered to express such chimeric antigen receptors are called CAR-T cells.

天然リガンド、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生成可能な、ＴＣＲ由来のＣＤ３ζシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能末端であるエンドドメインに融合した、細胞表面抗原に対して特異的なモノクローナル抗体に由来する、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）に由来することができる結合ドメインで構成されるＣＡＲが、構築されている。抗原結合の際に、このようなＣＡＲは、エフェクター細胞内の内因性シグナル伝達経路に結合し、ＴＣＲ複合体により開始されるものに似た活性化シグナルを生成する。 Natural ligands, specific for cell surface antigens fused to the endodomain, the functional terminus of the T cell receptor (TCR), such as the TCR-derived CD3ζ signaling domain, which can generate activation signals in T lymphocytes. CARs have been constructed that are composed of binding domains that can be derived from single chain variable fragments (scFv) derived from standard monoclonal antibodies. Upon antigen binding, such CARs bind to endogenous signaling pathways within effector cells and generate activation signals similar to those initiated by TCR complexes.

例えば、いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（Ｊｕｎｅ ｅｔ ａｌ．；参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されているもののうちの１つであり、当該明細書では、Ｔ細胞抗原受容体複合体のζ鎖（ＣＤ３ζなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合した、（ＣＤ１９に結合するドメインなどの）抗原結合ドメインを有する細胞外ドメインを含むように組み換えられたＣＡＲ－Ｔ細胞を開示している。Ｔ細胞内で発現したとき、ＣＡＲは、抗原結合特異性に基づき、抗原認識をリダイレクトすることが可能である。ＣＤ１９の場合、抗原は悪性Ｂ細胞で発現する。広範囲の適応症において、ＣＡＲ－Ｔを用いる２００件を超える臨床試験が現在進行中である［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。 For example, in some embodiments, the CAR-T cell is one of those disclosed in U.S. Pat. No. 8,906,682 (June et al.; incorporated herein by reference in its entirety), which discloses CAR-T cells engineered to include an extracellular domain having an antigen-binding domain (such as a domain that binds CD19) fused to an intracellular signaling domain of the ζ chain of the T cell antigen receptor complex (such as CD3ζ). When expressed in a T cell, the CAR is capable of redirecting antigen recognition based on antigen-binding specificity. In the case of CD19, the antigen is expressed on malignant B cells. Over 200 clinical trials using CAR-T in a wide range of indications are currently underway [https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1].

いくつかの実施形態では、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）の活性化因子である。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）及びＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞の１７型エフェクターサブセットにおける分化及び維持、加えて、ＮＫ細胞などの先天性免疫細胞亜集団を発現するＩＬ－１７の分化において重要な役割を有する転写因子である。いくつかの実施形態では、ＲＯＲγｔの活性化因子はＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）であり、これは現在、充実性腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置に対して、臨床試験で調査されている。 In some embodiments, the immune stimulant is an activator of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma (RORγt). RORγt is a transcription factor that plays a key role in the differentiation and maintenance of type 17 effector subsets of CD4+ (Th17) and CD8+ (Tc17) T cells, as well as differentiation of IL-17 expressing innate immune cell subpopulations such as NK cells. In some embodiments, the activator of RORγt is LYC-55716 (Lycera), which is currently being investigated in clinical trials for the treatment of solid tumors (NCT02929862).

いくつかの実施形態では、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたは活性化因子である。好適なＴＬＲの活性剤としては、ＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などの、ＴＬＲ９のアゴニストまたは活性化因子が挙げられる。ＳＤ－１０１は、Ｂ細胞、濾胞性及び他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に対して研究されている、免疫刺激性ＣｐＧである。本発明で使用可能なＴＬＲ８のアゴニストまたは活性剤としては、頭頸の扁平上皮細胞癌（ＮＣＴ０２１２４８５０）、及び卵巣癌（ＮＣＴ０２４３１５５９）に対して研究されている、モトリモド（ＶＴＸ－２３３７，ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。 In some embodiments, the immunostimulatory agent is a toll-like receptor (TLR) agonist or activator. Suitable TLR activators include TLR9 agonists or activators, such as SD-101 (Dynavax). SD-101 is an immunostimulatory CpG being studied for B cell, follicular and other lymphomas (NCT02254772). TLR8 agonists or activators that can be used in the present invention include motolimod (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals), which is being studied for head and neck squamous cell carcinoma (NCT02124850) and ovarian cancer (NCT02431559). It will be done.

本発明で使用可能な他の免疫腫瘍剤としては、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体である、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３，Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；抗ＣＤ２７モノクローナル抗体である、バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７，Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；抗ＯＸ４０モノクローナル抗体である、ＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；抗ＫＩＲモノクローナル抗体である、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５，Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ，Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体である、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１，Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；抗ＭＭＰ９抗体である、アンデカリキシマブ（ＧＳ－５７４５，Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体である、ＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）が挙げられる。 Other immuno-tumor agents that can be used in the present invention include urelumab (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), an anti-CD137 monoclonal antibody; varlilumab (CDX-1127, Celldex Therapeutics), an anti-CD27 monoclonal antibody; BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), an anti-OX40 monoclonal antibody; lirilumab (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb), an anti-KIR monoclonal antibody; and monalizumab (IPH2201, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb), an anti-NKG2A monoclonal antibody. Pharma, AstraZeneca); andecaliximab (GS-5745, Gilead Sciences), an anti-MMP9 antibody; andecaliximab (MK-4166, Merck & Co.), an anti-GITR monoclonal antibody.

いくつかの実施形態では、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたは活性化因子、及び、ＲＯＲγｔの活性化因子から選択される。 In some embodiments, the immunostimulatory agent is selected from elotuzumab, mifamurtide, an agonist or activator of toll-like receptors, and an activator of RORγt.

いくつかの実施形態では、免疫刺激性治療薬は、組み換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、黒色腫及び腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９及びＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに、白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療法として、臨床試験されている。いくつかの実施形態では、免疫刺激剤は、組み換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５系免疫治療薬は、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺癌、及び頭頸扁平上皮細胞癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に対して第Ｉ相臨床試験で試験されている、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体アルファ鎖と複合体化した、合成形態の内因性ＩＬ－１５（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）で構成される融合複合体である、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５，Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）である。いくつかの実施形態では、組み換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、ＮＭ－ＩＬ－１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。 In some embodiments, the immunostimulatory therapeutic agent is recombinant human interleukin 15 (rhIL-15). rhIL-15 is in clinical trials as a treatment for melanoma and renal cell carcinoma (NCT01021059 and NCT01369888), and leukemia (NCT02689453). In some embodiments, the immunostimulatory agent is recombinant human interleukin 12 (rhIL-12). In some embodiments, IL-15-based immunotherapeutic agents are being tested in Phase I clinical trials against melanoma, renal cell carcinoma, non-small cell lung cancer, and head and neck squamous cell carcinoma (NCT02452268). , a fusion complex composed of a synthetic form of endogenous IL-15 (IL15:sIL-15RA) complexed with the soluble IL-15 binding protein IL-15 receptor alpha chain, a heterodimeric IL. -15 (hetIL-15, Novartis/Admune). In some embodiments, the recombinant human interleukin 12 (rhIL-12) is NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.), NCT02544724, or NCT02542124.

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、その内容全体が本明細書に参照として組み込まれている、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ，” Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５，Ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅｓ ６０３－６２２に記載されているものから選択される。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ． Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．の表１に記載されている例から選択される。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ． Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．の表２に列挙されているものから選択される、免疫腫瘍標的を標的にする低分子である。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ． Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．の表２に列挙されているものから選択される低分子剤である。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is selected from those described in Jerry L. Adams et al., "Big opportunities for small molecules in immuno-oncology," Cancer Therapy 2015, Vol. 14, pages 603-622, the entire contents of which are incorporated herein by reference. In some embodiments, the immuno-oncology agent is selected from the examples described in Table 1 of Jerry L. Adams et al. In some embodiments, the immuno-oncology agent is a small molecule that targets an immune tumor target selected from those listed in Table 2 of Jerry L. Adams et al. In some embodiments, the immuno-oncology agent is a small molecule agent selected from those listed in Table 2 of Jerry L. Adams et al.

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、その内容全体が本明細書に参照として組み込まれている、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，“Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，” Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８，Ｖｏｌ．２８（３１９～３２９ページ）に記載されている、低分子免疫腫瘍剤から選択される。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ． Ｔｏｏｇｏｏｄに記載されている経路を標的にする剤である。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is selected from small molecule immuno-oncology agents described in Peter L. Toogood, "Small molecule immuno-oncology therapeutic agents," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, Vol. 28 (pp. 319-329), the entire contents of which are incorporated herein by reference. In some embodiments, the immuno-oncology agent is an agent that targets a pathway described in Peter L. Toogood.

いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、その内容全体が本明細書に参照として組み込まれている、Ｓａｎｄｒａ Ｌ．Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ（登録商標））ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ”，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（８）： ｅ０１８３３９０に記載されているものから選択される。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。いくつかの実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異性抗体構築物である。いくつかの実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異性抗体構築物である。いくつかの実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化する。いくつかの実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化し、これにより、バイスタンダー細胞にて細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）及びＦＡＳの上方制御を誘導するサイトカインを放出する。いくつかの実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化し、これにより、誘導されたバイスタンダー細胞の溶解がもたらされる。いくつかの実施形態では、バイスタンダー細胞は充実性腫瘍内に存在する。いくつかの実施形態では、溶解されるバイスタンダー細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）活性化Ｔ細胞の近くに存在する。いくつかの実施形態では、バイスタンダー細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）陰性がん細胞を含む。いくつかの実施形態では、バイスタンダー細胞は、ＥＧＦＲ陰性がん細胞を含む。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸、及び／または、ＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、エキソビボ増殖した腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｔ細胞を、腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡ）と直接繋げる二重特異性抗体構築物またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。 In some embodiments, the immuno-oncology agent is selected from those described in Sandra L. Ross et al., "Bispecific T cell engager (BiTE®) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing", PLoS ONE 12(8): e0183390, the entire contents of which are incorporated herein by reference. In some embodiments, the immuno-oncology agent is a bispecific T cell engager (BiTE®) antibody construct. In some embodiments, the bispecific T cell engager (BiTE®) antibody construct is a CD19/CD3 bispecific antibody construct. In some embodiments, the bispecific T cell engager (BiTE®) antibody construct is an EGFR/CD3 bispecific antibody construct. In some embodiments, the bispecific T cell engager (BiTE®) antibody construct activates the T cells. In some embodiments, the bispecific T cell engager (BiTE®) antibody construct activates the T cells, which releases cytokines that induce upregulation of intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) and FAS in bystander cells. In some embodiments, the bispecific T cell engager (BiTE®) antibody construct activates the T cells, which results in induced lysis of the bystander cells. In some embodiments, the bystander cells are present within a solid tumor. In some embodiments, the bystander cells that are lysed are present in the vicinity of the BiTE®-activated T cells. In some embodiments, the bystander cells comprise tumor associated antigen (TAA) negative cancer cells. In some embodiments, the bystander cells comprise EGFR negative cancer cells. In some embodiments, the immuno-oncology agent is an antibody that blocks the PD-L1/PD1 axis and/or CTLA4. In some embodiments, the immuno-oncology agent is an ex vivo expanded tumor infiltrating T cell. In some embodiments, the immuno-oncology agent is a bispecific antibody construct or a chimeric antigen receptor (CAR) that directly links the T cell to a tumor-associated surface antigen (TAA).

例示的な免疫チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態では、免疫腫瘍剤は、本明細書に記載する免疫チェックポイント阻害剤である。 Exemplary Immune Checkpoint Inhibitors In some embodiments, the immuno-oncology agent is an immune checkpoint inhibitor as described herein.

本明細書で使用する場合、「チェックポイント阻害剤」という用語は、がん細胞が、患者の免疫系を回避するのを防ぐのに有用な剤を意味する。抗腫瘍免疫の破壊の、主たるメカニズムの１つは、「Ｔ細胞枯渇」として知られており、これは、阻害性受容体の上方制御をもたらした抗原への、長期的な曝露をもたらす。これらの阻害性受容体は、制御不能な免疫反応を阻止するための免疫チェックポイントとして機能する。 As used herein, the term "checkpoint inhibitor" refers to an agent useful in preventing cancer cells from evading a patient's immune system. One of the main mechanisms of destruction of anti-tumor immunity is known as "T cell depletion", which results in long-term exposure to antigen that results in upregulation of inhibitory receptors. These inhibitory receptors function as immune checkpoints to prevent uncontrolled immune responses.

ＰＤ－１及び同時阻害性受容体、例えば、細胞毒性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４、Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）、及び他のものは多くの場合、チェックポイント制御因子と呼ばれる。これらは、細胞外情報に、細胞周期の進行及び他の細胞内シグナル伝達プロセスを進めるか否かを決定させる、分子「ゲートキーパー」としての役割を果たす。 PD-1 and co-inhibitory receptors, such as cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4, B and T lymphocyte attenuator (BTLA; CD272), T cell immunoglobulin and mucin domain-3 (Tim- 3), lymphocyte activation gene-3 (Lag-3; CD223), and others are often called checkpoint regulators. It acts as a molecular "gatekeeper" that determines whether or not internal signaling processes proceed.

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１に対する抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合し、受容体が阻害性リガンドのＰＤＬ－１に結合することを防ぎ、これにより、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。 In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is an antibody against PD-1. PD-1 binds to the programmed cell death 1 receptor (PD-1) and prevents the receptor from binding to the inhibitory ligand PDL-1, thereby allowing tumors to suppress the host's antitumor immune response. disable the ability to

一態様では、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療薬または低分子である。別の態様では、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質、またはこれらの組み合わせである。さらなる態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ １、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはこれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。さらなる態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ １、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはこれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。一態様では、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチン、またはこれらの組み合わせである。さらなる態様では、インターロイキンは、ＩＬ－７またはＩＬ－１５である。特定の態様では、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ－７である。さらなる態様では、ワクチンは、樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。 In one aspect, the checkpoint inhibitor is a biological therapeutic or small molecule. In another aspect, the checkpoint inhibitor is a monoclonal antibody, humanized antibody, fully human antibody, fusion protein, or a combination thereof. In a further aspect, the checkpoint inhibitor is CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, Inhibits a checkpoint protein selected from CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 family ligands, or a combination thereof. In a further aspect, the checkpoint inhibitor is CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, Interacts with a checkpoint protein ligand selected from CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 family ligands, or a combination thereof. In one aspect, the checkpoint inhibitor is an immunostimulant, a T cell growth factor, an interleukin, an antibody, a vaccine, or a combination thereof. In further embodiments, the interleukin is IL-7 or IL-15. In certain embodiments, the interleukin is glycosylated IL-7. In a further aspect, the vaccine is a dendritic cell (DC) vaccine.

チェックポイント阻害剤としては、統計的に有意な方法で、免疫系の阻害経路を遮断または阻害する、任意の剤が挙げられる。このような阻害剤としては、低分子阻害剤を挙げることができる、または、免疫チェックポイント受容体に結合し、これを遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、または、免疫チェックポイント受容体リガンドに結合し、これを遮断もしくは阻害する抗体を挙げることができる。遮断または阻害のために標的にすることができる、例示的なチェックポイント分子としては、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、全てのＮＫ、γδ、及び、メモリーＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞）で発現する。）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも呼ばれる）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１及びＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲ、ならびに、様々なＢ－７ファミリーリガンドが挙げられるが、これらに限定されない。Ｂ７ファミリーリガンドとしては、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６、及びＢ７－Ｈ７が挙げられるが、これらに限定されない。チェックポイント阻害剤としては、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、及びＣＧＥＮ－１５０４９のうちの１つ以上に結合し、これらの活性を遮断または阻害する、抗体、もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物学的治療薬、または低分子が挙げられる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４遮断抗体）、抗ＯＸ４０、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈｌ；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１遮断剤）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）、及びイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が挙げられるが、これらに限定されない。チェックポイントタンパク質リガンドとしては、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６、及びＴＩＭ－３が挙げられるが、これらに限定されない。 Checkpoint inhibitors include any agent that blocks or inhibits an inhibitory pathway of the immune system in a statistically significant manner. Such inhibitors can include small molecule inhibitors, or can include antibodies or antigen-binding fragments thereof that bind to and block or inhibit immune checkpoint receptors, or antibodies that bind to and block or inhibit immune checkpoint receptor ligands. Exemplary checkpoint molecules that can be targeted for blockage or inhibition include, but are not limited to, CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, GAL9, LAG3, TIM3, VISTA, KIR, 2B4 (a member of the CD2 family of molecules expressed on all NK, gamma delta, and memory CD8 + (alpha beta) T cells), CD160 (also called BY55), CGEN-15049, CHK1 and CHK2 kinases, A2aR, and various B-7 family ligands. B7 family ligands include, but are not limited to, B7-1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6, and B7-H7. Checkpoint inhibitors include antibodies, or antigen-binding fragments thereof, other binding proteins, biotherapeutics, or small molecules that bind to and block or inhibit the activity of one or more of CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, and CGEN-15049. Exemplary immune checkpoint inhibitors include, but are not limited to, tremelimumab (a CTLA-4 blocking antibody), anti-OX40, PD-L1 monoclonal antibody (anti-B7-H1; MEDI4736), MK-3475 (a PD-1 blocker), nivolumab (an anti-PD1 antibody), CT-011 (an anti-PD1 antibody), BY55 monoclonal antibody, AMP224 (an anti-PDL1 antibody), BMS-936559 (an anti-PDL1 antibody), MPLDL3280A (an anti-PDL1 antibody), MSB0010718C (an anti-PDL1 antibody), and ipilimumab (an anti-CTLA-4 checkpoint inhibitor). Checkpoint protein ligands include, but are not limited to, PD-L1, PD-L2, B7-H3, B7-H4, CD28, CD86, and TIM-3.

特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、及び、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、及びペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標），Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；及び、アテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。 In certain embodiments, the immune checkpoint inhibitor is selected from a PD-1 antagonist, a PD-L1 antagonist, and a CTLA-4 antagonist. In some embodiments, the checkpoint inhibitor is selected from the group consisting of nivolumab (Opdivo®), ipilimumab (Yervoy®), and pembrolizumab (Keytruda®). In some embodiments, the checkpoint inhibitor is nivolumab (anti-PD-1 antibody, Opdivo®, Bristol-Myers Squibb); pembrolizumab (anti-PD-1 antibody, Keytruda®, Merck); Ipilimumab (anti-CTLA-4 antibody, Yervoy®, Bristol-Myers Squibb); durvalumab (anti-PD-L1 antibody, Imfinzi®, AstraZeneca); and atezolizumab (anti-PD-L1 antibody, Tecentriq®) Trademark), Genentech).

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リルルマブ、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、及びトレメリムマブからなる群から選択される。 In some embodiments, the checkpoint inhibitor is selected from the group consisting of lambrolizumab (MK-3475), nivolumab (BMS-936558), pidilizumab (CT-011), AMP-224, MDX-1105, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, ipilimumab, rilumab, IPH2101, pembrolizumab (Keytruda®), and tremelimumab.

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；扁平上皮細胞癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；及び、黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を患う患者で試験されている抗ＰＤ－１抗体の、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び多発性骨髄腫に対する臨床試験にある、ＰＤ－１に結合する抗体の、ＣＴ－０１１としても知られているピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）；非小細胞肺癌、メルケル細胞癌、中皮腫、充実性腫瘍、腎癌、卵巣癌、膀胱癌、頭頸癌、及び胃癌に対する臨床試験にある、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られている、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）；または、非小細胞肺癌、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、及び、進行性または転移性充実性腫瘍に対する臨床試験にある、ＰＤ－１に結合する阻害性抗体である、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸癌、腎臓癌、乳癌、肺癌及び非小細胞肺癌、膵管腺癌、膵癌、生殖細胞癌、頭頸扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、前立腺癌、子宮体癌、肝転移性癌、肝癌、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、卵巣癌、子宮頸癌、転移性未分化甲状腺癌、尿路上皮癌、卵管癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、軟部組織肉腫、及び黒色腫を含む、多数の適応症に対する臨床試験で研究されている、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性充実性腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）に対して第Ｉ相臨床試験で研究されている、抗ＣＴＬＡ４抗体である。 In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is used in patients with basal cell carcinoma (NCT03132636); NSCLC (NCT03088540); squamous cell carcinoma (NCT02760498); lymphoma (NCT02651662); and melanoma (NCT03002376). REGN2810 (Regeneron), an anti-PD-1 antibody being tested; also known as CT-011, an antibody that binds to PD-1 in clinical trials for diffuse large B-cell lymphoma and multiple myeloma. Pidilizumab (CureTech); a fully human IgG1 anti-PD in clinical trials for non-small cell lung cancer, Merkel cell carcinoma, mesothelioma, solid tumors, kidney cancer, ovarian cancer, bladder cancer, head and neck cancer, and gastric cancer. - Avelumab (Bavencio®, Pfizer/Merck KGaA), also known as MSB0010718C, which is an L1 antibody; or non-small cell lung cancer, melanoma, triple-negative breast cancer, and advanced or metastatic disease. PDR001 (Novartis), an inhibitory antibody that binds to PD-1, is in clinical trials for sexually transmitted tumors. Tremelimumab (CP-675,206; AstraZeneca) is used to treat mesothelioma, colorectal cancer, kidney cancer, breast cancer, lung cancer and non-small cell lung cancer, pancreatic ductal adenocarcinoma, pancreatic cancer, germ cell cancer, head and neck squamous cell carcinoma, and hepatocellular carcinoma. Cancer, prostate cancer, endometrial cancer, liver metastatic cancer, liver cancer, large B-cell lymphoma, ovarian cancer, cervical cancer, metastatic undifferentiated thyroid cancer, urothelial cancer, fallopian tube cancer, multiple myeloma , a fully human monoclonal antibody against CTLA-4 that is being investigated in clinical trials for numerous indications, including bladder cancer, soft tissue sarcoma, and melanoma. AGEN-1884 (Agenus) is an anti-CTLA4 antibody being investigated in a Phase I clinical trial for advanced solid tumors (NCT02694822).

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質３（ＴＩＭ－３）の阻害剤である。本発明で使用可能なＴＩＭ－３阻害剤としては、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７、及びＭＢＧ４５３が挙げられる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、充実性腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において研究されている抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、充実性腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において研究されている抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）で研究されている抗ＴＩＭ－３抗体である。 In some embodiments, the checkpoint inhibitor is an inhibitor of T cell immunoglobulin mucin-containing protein 3 (TIM-3). TIM-3 inhibitors that can be used in the present invention include TSR-022, LY3321367, and MBG453. TSR-022 (Tesaro) is an anti-TIM-3 antibody being studied in solid tumors (NCT02817633). LY3321367 (Eli Lilly) is an anti-TIM-3 antibody being studied in solid tumors (NCT03099109). MBG453 (Novartis) is an anti-TIM-3 antibody being studied in advanced malignancies (NCT02608268).

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、または、特定のＴ細胞及びＮＫ細胞における免疫受容体であるＴＩＧＩＴの、阻害剤である。本発明で使用可能なＴＩＧＩＴ阻害剤としては、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；及び抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が挙げられる。 In some embodiments, the checkpoint inhibitor is an inhibitor of TIGIT, a T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains, or an immunoreceptor on certain T cells and NK cells. TIGIT inhibitors that can be used in the present invention include BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb), anti-TIGIT monoclonal antibody (NCT02913313); OMP-313M32 (Oncomed); and anti-TIGIT monoclonal antibody (NCT03119428).

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）の阻害剤である。本発明で使用可能なＬＡＧ－３阻害剤としては、ＢＭＳ－９８６０１６及びＲＥＧＮ３７６７及びＩＭＰ３２１が挙げられる。抗ＬＡＧ－３抗体であるＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、グリア芽腫及び膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）で研究されている。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）もまた、抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）で研究されている。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；及び、転移性乳癌（ＮＣＴ００３４９９３４）で研究されている、ＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質である。 In some embodiments, the checkpoint inhibitor is an inhibitor of lymphocyte activation gene 3 (LAG-3). LAG-3 inhibitors that can be used in the present invention include BMS-986016 and REGN3767 and IMP321. BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), an anti-LAG-3 antibody, is being studied in glioblastoma and gliosarcoma (NCT02658981). REGN3767 (Regeneron), an anti-LAG-3 antibody, is also being studied in malignancies (NCT03005782). IMP321 (Immutep S.A.) is a LAG-3-Ig fusion protein that is being studied in melanoma (NCT02676869); adenocarcinoma (NCT02614833); and metastatic breast cancer (NCT00349934).

本発明で使用可能なチェックポイント阻害剤としては、ＯＸ４０アゴニストが挙げられる。臨床試験で研究されているＯＸ４０アゴニストとしては、転移性腎臓癌（ＮＣＴ０３０９２８５６）、ならびに、進行癌及び腫瘍（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）におけるアゴニスト抗ＯＸ４０抗体である、ＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）；第１相がん治験（ＮＣＴ０２５２８３５７）にあるアゴニスト抗ＯＸ４０抗体である、ＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）；進行性充実性腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４及びＮＣＴ０２７０５４８２）におけるアゴニスト抗ＯＸ４０抗体である、ＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；結腸直腸癌（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳癌（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頸癌（ＮＣＴ０２２７４１５５）、及び転移性前立腺癌（ＮＣＴ０１３０３７０５）を患う患者におけるアゴニスト抗ＯＸ４０抗体である、ＭＥＤＩ６４６９（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに、進行癌（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるアゴニスト抗ＯＸ４０抗体である、ＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が挙げられる。 Checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include OX40 agonists. OX40 agonists being investigated in clinical trials include PF-04518600/PF-8600 (Pfizer), an agonist anti-OX40 antibody in metastatic kidney cancer (NCT03092856) and advanced cancers and tumors (NCT02554812; NCT05082566); GSK3174998 (Merck), an agonist anti-OX40 antibody in phase 1 cancer trials (NCT02528357); MEDI0562 (Medimune/AstraZenec), an agonist anti-OX40 antibody in advanced solid tumors (NCT02318394 and NCT02705482); a); Colorectal MEDI6469 (Medimmune/AstraZeneca), an agonist anti-OX40 antibody in patients with cancer (NCT02559024), breast cancer (NCT01862900), head and neck cancer (NCT02274155), and metastatic prostate cancer (NCT01303705); CT02737475) Examples include BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), which is an agonist anti-OX40 antibody.

本発明で使用可能なチェックポイント阻害剤としては、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）が挙げられる。臨床試験で研究されているＣＤ１３７アゴニストとしては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに、進行癌及び腫瘍（ＮＣＴ０２５５４８１２及びＮＣＴ０５０８２５６６）におけるアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体である、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６，Ｐｆｉｚｅｒ）；黒色腫及び皮膚癌（ＮＣＴ０２６５２４５５）、ならびに、グリア芽腫及び膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体である、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３，Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ならびに、転移性または局所進行悪性腫瘍（ＮＣＴ０３８８１４８８）におけるアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体である、ＣＴＸ－４７１（Ｃｏｍｐａｓｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が挙げられる。 Checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include CD137 (also referred to as 4-1BB). CD137 agonists being investigated in clinical trials include utmilumab (PF-05082566, Pfizer ); urelumab (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), an agonist anti-CD137 antibody in melanoma and skin cancer (NCT02652455), and glioblastoma and gliosarcoma (NCT02658981); and metastatic or locally advanced malignancies CTX-471 (Compass Therapeutics), an agonist anti-CD137 antibody in tumors (NCT03881488).

本発明で使用可能なチェックポイント阻害剤としては、ＣＤ２７アゴニストが挙げられる。臨床試験で研究されているＣＤ２７アゴニストとしては、扁平細胞頭頸癌、卵巣癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、ならびに、グリア芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）；リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）；ならびに、膠腫及び星状膠細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるアゴニスト抗ＣＤ２７抗体である、バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７，Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が挙げられる。 Checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include CD27 agonists. CD27 agonists being studied in clinical trials include squamous cell head and neck cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, renal cell carcinoma, as well as glioblastoma (NCT02335918); lymphoma (NCT01460134); and glioma and astrology. Examples include varlilumumab (CDX-1127, Celldex Therapeutics), an agonist anti-CD27 antibody in cell tumors (NCT02924038).

本発明で使用可能なチェックポイント阻害剤としては、グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストが挙げられる。臨床試験で研究されているＧＩＴＲアゴニストとしては、悪性黒色腫、ならびに、他の悪性充実性腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４及びＮＣＴ０２６２８５７４）におけるアゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体である、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；充実性腫瘍及びリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）におけるアゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体である、ＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；進行癌（ＮＣＴ０２６９７５９１及びＮＣＴ０３１２６１１０）におけるアゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体である、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）；充実性腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）におけるアゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体である、ＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）、ならびに、進行性充実性腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）における、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含むアゴニスト六量体ＧＩＴＲ－リガンド分子である、ＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が挙げられる。 Checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) agonists. GITR agonists being studied in clinical trials include TRX518 (Leap), an agonist anti-GITR antibody in melanoma and other malignant solid tumors (NCT01239134 and NCT02628574). Therapeutics); GWN323 (Novartis), an agonist anti-GITR antibody in solid tumors and lymphomas (NCT02740270); INCAGN01876 (Incyte/Agenus), an agonist anti-GITR antibody in advanced cancers (NCT02697591 and NCT03126110); MK-4166 (Merck), an agonist anti-GITR antibody in solid tumors (NCT02132754), and MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca), an agonist hexameric GITR-ligand molecule containing a human IgG1 Fc domain in advanced solid tumors (NCT02583165).

本発明で使用可能なチェックポイント阻害剤としては、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても知られている。）アゴニストが挙げられる。臨床試験で研究されているＩＣＯＳアゴニストとしては、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）におけるアゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体である、ＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；第１相（ＮＣＴ０２７２３９５５）におけるアゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体である、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）；第１相（ＮＣＴ０２９０４２２６）におけるアゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体である、ＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が挙げられる。 Checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include inducible T cell co-stimulatory factor (ICOS, also known as CD278) agonists. ICOS agonists being studied in clinical trials include MEDI-570 (Medimune), an agonist anti-ICOS antibody in lymphoma (NCT02520791); GSK3359609 (Merck), an agonist anti-ICOS antibody in phase 1 (NCT02723955); JTX-2011 (Jounce Therapeutics) is an agonist anti-ICOS antibody in Phase 1 (NCT02904226).

本発明で使用可能なチェックポイント阻害剤としては、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤が挙げられる。臨床試験で研究されているＫＩＲ阻害剤としては、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）、及びリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における抗ＫＩＲ抗体である、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５，Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６及びＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１－７Ｆ９，Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；ならびに、リンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）において、長い細胞質テール（ＫＩＲ３ＤＬ２）の３つのドメインに結合する抗ＫＩＲ抗体である、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）が挙げられる。 Checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include killer IgG-like receptor (KIR) inhibitors. KIR inhibitors being studied in clinical trials include lirilumab (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb), an anti-KIR antibody, in leukemia (NCT01687387, NCT02399917, NCT02481297, NCT02599649), multiple myeloma (NCT02252263), and lymphoma (NCT01592370); IPH2101 (1-7F9, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb), an anti-KIR antibody, in myeloma (NCT01222286 and NCT01217203); Pharma); and IPH4102 (Innate Pharma), an anti-KIR antibody that binds to the three domains of the long cytoplasmic tail (KIR3DL2) in lymphoma (NCT02593045).

本発明で使用可能なチェックポイント阻害剤としては、ＣＤ４７とシグナル制御タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との相互作用の、ＣＤ４７阻害剤が挙げられる。臨床試験で研究されているＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤としては、第１相（ＮＣＴ０３０１３２１８）で、ＣＤ４７に結合し、ＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介シグナル伝達を防ぐ、（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニストバリアントである、ＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインを、ヒトＩｇＧ１のＦｃドメインと結合させることにより作製され、ヒトＣＤ４７に結合することで作用し、マクロファージに「食べるな」シグナルを送達しないようにする、第Ｉ相臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８及びＮＣＴ０２６６３５１８）中の、可溶性組み換え融合タンパク質である、ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ，Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における抗ＣＤ４抗体である、ＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）；ならびに、結腸腫瘍及び充実性腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）、ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４ （Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ， Ｉｎｃ．）が挙げられる。 Checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include CD47 inhibitors of the interaction between CD47 and signal regulatory protein alpha (SIRPa). CD47/SIRPa inhibitors being studied in clinical trials include ALX-148 (Alexo Therapeutics), an antagonist variant of (SIRPa) that binds to CD47 and prevents CD47/SIRPa-mediated signaling, in Phase I (NCT03013218); TTI-621 (SIRPa-Fc, Trillium), a soluble recombinant fusion protein in Phase I clinical trials (NCT02890368 and NCT02663518) that is made by combining the N-terminal CD47 binding domain of SIRPa with the Fc domain of human IgG1 and acts by binding to human CD47 to prevent delivery of the "don't eat me" signal to macrophages. Therapeutics); CC-90002 (Celgene), an anti-CD4 antibody in leukemia (NCT02641002); and Hu5F9-G4 (Forty Seven, Inc.) in colon and solid tumors (NCT02953782), acute myeloid leukemia (NCT02678338), and lymphoma (NCT02953509).

本発明で使用可能なチェックポイント阻害剤としては、ＣＤ７３阻害剤が挙げられる。臨床試験で研究されているＣＤ７３阻害剤としては、充実性腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における抗ＣＤ７３抗体である、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；及び、充実性腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における抗ＣＤ７３抗体である、ＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が挙げられる。 Checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include CD73 inhibitors. CD73 inhibitors being studied in clinical trials include MEDI9447 (Medimune), an anti-CD73 antibody in solid tumors (NCT02503774); and BMS-986179 (Medimune), an anti-CD73 antibody in solid tumors (NCT02754141). Bristol-Myers Squibb).

本発明で使用可能なチェックポイント阻害剤としては、インターフェロン遺伝子タンパク質（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３、即ちＴＭＥＭ１７３としても知られている。）の刺激因子のアゴニストが挙げられる。臨床試験で研究されているＳＴＩＮＧのアゴニストとしては、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）におけるアゴニスト合成環状ジヌクレオチドである、ＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）；及び、第Ｉ相（ＮＣＴ０２６７５４３９及びＮＣＴ０３１７２９３６）におけるアゴニスト合成環状ジヌクレオチドである、ＡＤＵ－Ｓ１００ （ＭＩＷ８１５，Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が挙げられる。 Checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include agonists of the stimulator of interferon gene protein (STING, also known as transmembrane protein 173, or TMEM173). STING agonists being studied in clinical trials include MK-1454 (Merck), an agonist synthetic cyclic dinucleotide in lymphoma (NCT03010176); and an agonist synthetic cyclic dinucleotide in phase I (NCT02675439 and NCT03172936). One example is ADU-S100 (MIW815, Aduro Biotech/Novartis).

本発明で使用可能なチェックポイント阻害剤としては、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤が挙げられる。臨床試験で研究されているＣＳＦ１Ｒ阻害剤としては、結腸直腸癌、膵癌、転移性及び進行癌（ＮＣＴ０２７７７７１０）及び黒色腫、非小細胞肺癌、扁平細胞頭頸癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）及び卵巣癌（ＮＣＴ０２４５２４２４）におけるＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤である、リボシクリブ（ＰＬＸ３３９７，Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）；ならびに、膵癌（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）、充実性腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体である、ＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５，Ｌｉｌｌｙ）；ならびに、進行性充実性腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）において、経口摂取可能なＣＳＦ１Ｒの阻害剤である、ＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が挙げられる。 Checkpoint inhibitors that can be used in the present invention include CSF1R inhibitors. CSF1R inhibitors being studied in clinical trials include ribociclib (PLX3397, Plexxikon), a small molecule inhibitor of CSF1R in colorectal cancer, pancreatic cancer, metastatic and advanced cancers (NCT02777710) and melanoma, non-small cell lung cancer, squamous cell head and neck cancer, gastrointestinal stromal tumors (GIST) and ovarian cancer (NCT02452424); and ribociclib (PLX3397, Plexxikon), a small molecule inhibitor of CSF1R in pancreatic cancer (NCT03153410), melanoma (NCT03101254), solid tumors (N IMC-CS4 (LY3022855, Lilly), an anti-CSF-1R antibody in advanced solid tumors (NCT02718911); and BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-hydroxycyclohexylamino)-benzothiazol-6-yloxyl]-pyridine-2-carboxylic acid methylamide, Novartis), an orally available inhibitor of CSF1R in advanced solid tumors (NCT02829723).

本発明で使用するチェックポイント阻害剤としては、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤が挙げられる。臨床試験で研究されているＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤としては、頭頸腫瘍（ＮＣＴ０２６４３５５０）及び慢性リンパ性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における抗ＮＫＧ２Ａ抗体である、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１，Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）が挙げられる。 Checkpoint inhibitors used in the present invention include NKG2A receptor inhibitors. NKG2A receptor inhibitors being studied in clinical trials include monalizumab (IPH2201, Innate Pharma), an anti-NKG2A antibody in head and neck tumors (NCT02643550) and chronic lymphocytic leukemia (NCT02557516).

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはピディリズマブから選択される。 In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is selected from nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab, avelumab, durvalumab, atezolizumab, or pidilizumab.

以下の実施例は、本発明を例示することを目的としており、これらにおける限定と解釈されるべきではない。 The following examples are intended to illustrate the invention and should not be construed as limiting thereof.

実施例１：ＳＰＲアッセイ
ＭＥＫ－ＲＡＦ結合アッセイ
ＭＥＫの、ＢＲＡＦまたはＣＲＡＦへの結合親和性における化合物効果は、シングルサイクル動態解析による表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を伴なう。ＧＳＴ－ＢＲＡＦまたはＧＳＴ－ＣＲＡＦをチップに固定し、センサーチップ上に、ＨｉｓタグＭＥＫ１の濃度を増加させながら流す。５００ｍＭのＡＴＰをランニング緩衝液に加える。ＢＲＡＦまたはＣＲＡＦのいずれかに結合するＭＥＫ１の解離定数を、化合物の不存在下、及び存在下で計算する。機器は、Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ機器にて行われる。センサーグラムは二重参照であり、ＤＭＳＯ補正されている。データを、シングルサイクル動態モデルに適合する。 Example 1: SPR Assay MEK-RAF Binding Assay Compound effects on the binding affinity of MEK to BRAF or CRAF involve surface plasmon resonance (SPR) by single cycle kinetic analysis. GST-BRAF or GST-CRAF are immobilized on a chip and increasing concentrations of His-tagged MEK1 are flowed over the sensor chip. 500 mM ATP is added to the running buffer. The dissociation constants of MEK1 binding to either BRAF or CRAF are calculated in the absence and presence of compound. The instrument is run on a Biacore 8K instrument. Sensorgrams are double referenced and DMSO corrected. Data are fit to a single cycle kinetic model.

ＭＥＫ－ＫＳＲ結合アッセイ
ＭＥＫの、ＫＳＲ１またはＫＳＲ２への結合親和性における化合物効果は、シングルサイクル動態解析による表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を伴なう。ＧＳＴ－ＫＳＲ１またはＧＳＴ－ＫＳＲ２をチップに固定し、センサーチップ上に、ＨｉｓタグＭＥＫ１の濃度を増加させながら流す。５００ｍＭのＡＴＰをランニング緩衝液に加える。ＢＲＡＦまたはＣＲＡＦのいずれかに結合するＭＥＫ１の解離定数を、化合物の不存在下、及び存在下で計算する。機器は、Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ機器にて行われる。センサーグラムは二重参照であり、ＤＭＳＯ補正されている。データを、シングルサイクル動態モデルに適合する。 MEK-KSR Binding Assay Compound effects on the binding affinity of MEK to KSR1 or KSR2 are followed by surface plasmon resonance (SPR) with single cycle kinetic analysis. GST-KSR1 or GST-KSR2 are immobilized on a chip and increasing concentrations of His-tagged MEK1 are flowed over the sensor chip. 500 mM ATP is added to the running buffer. The dissociation constants of MEK1 binding to either BRAF or CRAF are calculated in the absence and presence of compound. The instrument is run on a Biacore 8K instrument. Sensorgrams are double referenced and DMSO corrected. Data are fit to a single cycle kinetic model.

ＭＥＫ１／ＣＲＡＦ安定化
アミンカップリング（Ｃｙｔｉｖａ製のＧＳＴ捕捉キット）により、抗ＧＳＴ抗体をＣＭ５チップに固定した。１μｇ／ｍＬのＧＳＴ－ＣＲＡＦタンパク質（ＡＡ３０６～５４８、Ｎ末端ＧＳＴ融合、Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ）を、５μＬ／分の流速で、２００秒の接触時間で、この表面で捕捉した。捕捉緩衝液は、１ｘＰＢＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）－２０、及び５００μＭのＡＴＰであった。ＣＲＡＦの捕捉レベルはおよそ、５０共鳴単位（ＲＵ）であった。 MEK1/CRAF Stabilization Anti-GST antibodies were immobilized on a CM5 chip by amine coupling (GST capture kit manufactured by Cytiva). 1 μg/mL of GST-CRAF protein (AA306-548, N-terminal GST fusion, Carna Biosciences, Inc) was captured on this surface at a flow rate of 5 μL/min and a contact time of 200 seconds. The capture buffer was 1xPBS, pH 7.4, 10mM MgCl2 , 1mM DTT, 0.01% Tween®-20, and 500μM ATP. The capture level of CRAF was approximately 50 resonance units (RU).

ＨｉｓタグＭＥＫ１（±化合物）を、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）－２０、５００μＭのＡＴＰ、及び１％のＤＭＳＯを含有する緩衝液に希釈した。ランニング緩衝液は、１ｘＰＢＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）－２０、５００μＭのＡＴＰ、及び１％のＤＭＳＯであった。ＭＥＫ１を、２００ｎＭのトップ用量から、３μＭの化合物溶液を合計５回投与し、３倍連続希釈した。会合時間は６０秒であり、解離時間は６００秒であった（５０％のＤＭＳＯでの追加洗浄を含む）。検体結合を、３０μＬ／分の流速で１５℃にて収集した。 His-tagged MEK1 (± compound) was diluted in a buffer containing 10 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01% Tween®-20, 500 μM ATP, and 1% DMSO. The running buffer was 1×PBS, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01% Tween®-20, 500 μM ATP, and 1% DMSO. MEK1 was serially diluted 3-fold from a top dose of 200 nM with a total of five doses of 3 μM compound solution. Association time was 60 s and dissociation time was 600 s (including an additional wash with 50% DMSO). Analyte binding was collected at 15° C. with a flow rate of 30 μL/min.

ＫＤ比は、（ＣＲＡＦ－ＭＥＫ１二元複合体のＫＤ）／（三元複合体のＫＤ）として定義される。 The K D ratio is defined as (K D of CRAF-MEK1 binary complex)/(K D of ternary complex).

実施例２：免疫沈降アッセイ
６ウェルプレートにて、ウェル当たり約４５０，０００個のＨＣＴ１１６細胞をプレーティングすることにより、免疫沈降実験を行う。細胞を４８時間プレーティングし、およそ７０％のコンフルエンシーに達した後でトランスフェクションする。次いで、トランスフェクションの２４時間後に細胞をビヒクル（０．１％ ＤＭＳＯ）または化合物（約２００ｎＭ）で１時間処理する。細胞を冷ＰＢＳで２度洗浄した後、０．６ｍＬのＰＢＳ溶液中の、予め冷却されたチューブに移す。細胞を、冷却遠心分離器にて１，８００ｇで１０分間スピンさせ、上清を吸引する。細胞を溶解させるために、ペレットを、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ，７８４４０）を補充したＮＰ－４０緩衝液（５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．８）、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．５％（ｖ／ｖ）のＮＰ－４０、１０％（ｖ／ｖ）のグリセロール、１ｍＭのＥＤＴＡ）に再懸濁させ、氷上で３０分間インキュベートする。溶解物を、２，１００ｇで２０分間遠心分離にかけ、上清を収集する。ＢＳＡを標準として、ＢＣＡ試薬（Ｐｉｅｒｃｅ，２３２２５）を用いて、透明な溶解物を定量する。５マイクログラムの、ウサギ抗ＭＥＫ１抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ－Ｓｉｇｍａ、０７－６４１）またはウサギＩｇＧ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ、１２－３７０）を、５０μＬのセファロースプロテインＡ樹脂（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ，５３１３９）で固定し、３００μＬのＮＰ－４０緩衝液で３回洗浄した後、免疫沈降を開始する。 Example 2: Immunoprecipitation assay Immunoprecipitation experiments are performed by plating approximately 450,000 HCT116 cells per well in 6-well plates. Cells are plated for 48 hours and transfected after reaching approximately 70% confluency. Cells are then treated with vehicle (0.1% DMSO) or compound (approximately 200 nM) for 1 hour 24 hours after transfection. Cells are washed twice with cold PBS and then transferred to pre-chilled tubes in 0.6 mL of PBS solution. Cells are spun for 10 minutes at 1,800 g in a refrigerated centrifuge and the supernatant is aspirated. To lyse the cells, the pellet was washed with NP-40 buffer (50 mM Tris (pH 7.8), 100 mM NaCl, 0.5% (v /v) NP-40, 10% (v/v) glycerol, 1 mM EDTA) and incubate on ice for 30 minutes. The lysate is centrifuged at 2,100 g for 20 minutes and the supernatant is collected. The clear lysate is quantified using BCA reagent (Pierce, 23225) with BSA as standard. Five micrograms of rabbit anti-MEK1 antibody (Millipore-Sigma, 07-641) or rabbit IgG (Millipore Sigma, 12-370) was immobilized with 50 μL of Sepharose Protein A resin (Thermo Fisher, 53139) and 300 μL of NP After washing three times with -40 buffer, begin immunoprecipitation.

次に、ＭＥＫ１免疫沈降のために、全体積が０．６ｍＬの、２５０μｇの全細胞溶解物を、プロテインＡ樹脂と予めコンジュゲートした、予め固定された抗ＭＥＫ１抗体と混合する。試料を、回転式ローテータ－で４時間、４℃でインキュベートした後、体積が０．６ｍＬのＮＰ－４０緩衝液にて３回洗浄する。次に、タンパク質を変性させ、体積が８０μＬの、１ｘＳＤＳ試料緩衝液を添加して、樹脂から放出させる。試料を９０℃で２分間沸騰させてスピンさせた後、１５０Ｖで６０分、ＭＯＰＳ－ＳＤＳ緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ，ＮＰ０００１）にて実施する、４～１２％のビス－トリスグリシンゲル（Ｂｉｏ－Ｒａｄ，３４５０１２５にアプライする。次に、ゲルを、トリス－グリシン緩衝液（９５Ｖ、２５０Ａ）中の２０％メタノール中のニトロセルロースに移す。ポンソーレッドを用いて移動を確認した後、ウエスタンブロットで分析する。ＣｈｅｍＤｏｃ ＸＲＳ＋イメージングシステム（Ｂｉｏｒａｄ）での増強化学発光により、ＭＥＫ、Ｆｌａｇタグタンパク質、ＢＲＡＦ、及びＧＡＰＤＨに対するシグナルを検出する。 For MEK1 immunoprecipitation, 250 μg of whole cell lysate in a total volume of 0.6 mL is then mixed with pre-immobilized anti-MEK1 antibody pre-conjugated to Protein A resin. The samples are incubated on a rotator for 4 hours at 4°C and then washed three times with 0.6 mL volumes of NP-40 buffer. The proteins are then denatured and released from the resin by adding a volume of 80 μL of 1x SDS sample buffer. Samples were boiled and spun at 90°C for 2 min, followed by 4-12% bis-tris glycine gels (Bio-Rad) run at 150 V for 60 min in MOPS-SDS buffer (Thermo Fisher, NP0001). , 3450125. The gel is then transferred to nitrocellulose in 20% methanol in Tris-glycine buffer (95V, 250A). Migration is confirmed using Ponceau red and then analyzed by Western blot. Signals for MEK, Flag-tagged proteins, BRAF, and GAPDH are detected by enhanced chemiluminescence on a ChemDoc XRS+ imaging system (Biorad).

実施例３：マウス異種移植片腫瘍増殖を阻害する生物学的アッセイ
単独で、または、ＴＥＡＤ阻害剤もしくはＥＲＫ５阻害剤などの、第２の抗がん剤と組み合わせて、ＭＥＫ阻害活性を有する例示化合物の、患者由来の膵癌及び肺癌のマウス異種移植片モデルにおける腫瘍増殖を阻害する能力を試験することができる。アッセイ手順を以下に記載する。 Example 3 Biological Assay for Inhibiting Mouse Xenograft Tumor Growth Exemplary compounds with MEK inhibitory activity can be tested for their ability to inhibit tumor growth in mouse xenograft models of patient-derived pancreatic and lung cancer, either alone or in combination with a second anti-cancer drug, such as a TEAD inhibitor or an ERK5 inhibitor. The assay procedure is described below.

患者由来のマウス異種移植片（ＰＤＸ）腫瘍増殖アッセイの手順
腫瘍発生のため、Ｂａｌｂ／ｃマウス（６～８週齢）の右側腹部に、原発性ヒト腫瘍異種移植片モデル腫瘍断片（直径２～３ｍｍ３）を皮下接種する。一研究では、マウスに、ＢＲＡＦ変異（ＬＵ６４２４）を有するヒト肺腺癌腫瘍モデル（ＭＳＣＬＣ、ＡＤＣモデルＬＵ６４２４）を播種し、第２の研究では、マウスに、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ変異（ＰＡ６２５８）を有するヒト膵臓腫瘍モデル（腺扁平上皮癌モデルＰＡ６２５８）を播種する。平均腫瘍体積がおよそ１５０～２００ｍｍ３に達すると、動物を、適切な治療群に無作為に割り当てる。マウスを、以下のうちの１つで処理する：（１）ビヒクル対照、（２）例示的なＭＥＫ阻害剤のみ、（３）第２の抗がん剤のみ、または（４）ＭＥＫ阻害剤と第２の抗がん剤の組み合わせ。キャリパーを用いて、腫瘍を週に２回測定する。 Procedure for Patient-Derived Mouse Xenograft (PDX) Tumor Growth Assay For tumor development, a primary human tumor xenograft model tumor fragment (2- to 3 mm 3 ) subcutaneously. In one study, mice were seeded with a human lung adenocarcinoma tumor model (MSCLC, ADC model LU6424) carrying a BRAF mutation (LU6424), and in a second study, mice were seeded with a human lung adenocarcinoma tumor model (MSCLC, ADC model LU6424) carrying a K-Ras G12D mutation (PA6258). A human pancreatic tumor model (adenosquamous carcinoma model PA6258) is seeded. When the average tumor volume reaches approximately 150-200 mm 3 , animals are randomly assigned to the appropriate treatment group. Mice are treated with one of the following: (1) vehicle control, (2) exemplary MEK inhibitor alone, (3) second anti-cancer agent alone, or (4) MEK inhibitor plus Second anti-cancer drug combination. Tumors are measured twice weekly using calipers.

実施例４：生物学的アッセイ
ｐＥＲＫ ＨＴＲＦアッセイ
アッセイ原理：
ヒトＡｓＰｃ－１細胞またはＨＣＴ－１１６細胞を、３８４ウェル培養プレートに播種し、一晩増殖させる。細胞を、化合物（１０－ｐｔ滴定）で４時間、前処理する。次に、細胞溶解物を調製し、均質ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイを用いて、リン酸化ＥＲＫ１／２のレベルをアッセイした。
３Ｄ ＣＴＧ生存能アッセイ
アッセイ原理：
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ３Ｄ細胞生存能アッセイは、３Ｄ細胞スフェロイドにおける細胞生存能を測定することを目的とする。アッセイ試薬は大型スフェロイドを透過、細胞溶解能が増加している。アッセイ試薬は、生存能の指標としてＡＴＰを測定し、発光読み取りを行う。細胞力価－Ｇｌｏ ３Ｄ細胞生存能アッセイキットのＰｒｏｍｅｇａ Ｇ９６８３を用いた。 Example 4: Biological Assay pERK HTRF Assay Assay Principle:
Human AsPc-1 or HCT-116 cells are seeded in 384-well culture plates and grown overnight. Cells are pretreated with compounds (10-pt titration) for 4 hours. Cell lysates were then prepared and levels of phosphorylated ERK1/2 were assayed using a homogeneous TR-FRET assay.
3D CTG Viability Assay Assay Principle:
The CellTiter-Glo 3D cell viability assay aims to measure cell viability in 3D cell spheroids. Assay reagents penetrate large spheroids and have increased cell lytic ability. Assay reagents measure ATP as an indicator of viability and provide luminescent readings. Cell titer - Glo 3D cell viability assay kit Promega G9683 was used.

ＮＡＮＯＢＲＥＴの一般手順
ＮＡＮＯＢＲＥＴアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｉｎｃ． Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を用いて、ＭＥＫ１とＢＲＡＦ、ＭＥＫ１とＣＲＡＦ、ＭＥＫ１とＫＳＲ１、及びＭＥＫ１とＫＳＲ２のタンパク質：タンパク質相互作用を調査する。各遺伝子対の完全長オープンリーディングフレームは、ＮＡＮＯＬＵＣ（登録商標）またはＨＡＬＯＴＡＧ（登録商標）コード配列のいずれかのオープンリーディングフレームと、Ｎ末端またはＣ末端のいずれかが融合している。ベクターが合成されると、各対に対するタグの位置の実証評価によって、最適なシグナルウィンドウが決定される。適切なＮＡＮＯＬＵＣ（登録商標）及びＨＡＬＯＴＡＧ（登録商標）キメラ遺伝子融合物を、ＨＥＫ２９３細胞（または、他の細胞株）にトランスフェクトし、組織培養及びシグナル調査に好適な、白色９６または３８４ウェルプレートで培養する。Ｉｋｅｎａ化合物を、必要な陽性及び陰性対照と共に、トランスフェクトされた生細胞に分配する。個々の時点において、ＮＡＮＯＢＲＥＴ（商標）ＮＡＮＯＬＵＣ（登録商標）基質を加え、ドナー及びアクセプターシグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ（または他の可能な機器）で測定する。タンパク質：タンパク質相互作用を、実験試料から、対照試料のＮＡＮＯＢＲＥＴ（商標）比を差し引くことで、ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）比を計算することにより調査する。さらに、哺乳類、細菌、または酵母タンパク質系において、これらのキメラ遺伝子融合物を発現させることにより、インビトロ生化学アッセイで使用可能な組み換えタンパク質を得ることができる。
ＭＥＫ１キナーゼアッセイの手順
アッセイ原理：
これは、ＭＥＫ１による不活性ＥＲＫの活性化、及び、ＵＬＩＧＨＴ－ＭＢＰ基質のリン酸化を含むカップルドアッセイである。Ｅｕキレートドナー及びＵＬＩＧＨＴアクセプターをもたらす、Ｅｕ抗ホスホ基質抗体により捕捉されるリン酸化基質は、近接して染色する。３４０ｎｍでの励起時に、Ｅｕキレートは、そのエネルギーをＵＬＩＧＨＴ色素に移動させ、６６５ｎｍでの蛍光性発光を生じる。

Figure 2024514879000123
General NANOBRET Procedure The NANOBRET assay (Promega, Inc. Madison, Wisconsin) is used to investigate protein:protein interactions of MEK1 and BRAF, MEK1 and CRAF, MEK1 and KSR1, and MEK1 and KSR2. The full-length open reading frame of each gene pair is fused at either the N- or C-terminus to the open reading frame of either the NANOLUC® or HALOTAG® coding sequence. Once the vectors are synthesized, optimal signal windows are determined by empirical evaluation of the tag position for each pair. Appropriate NANOLUC® and HALOTAG® chimeric gene fusions are transfected into HEK293 cells (or other cell lines) and cultured in white 96- or 384-well plates suitable for tissue culture and signal investigation. Ikena Compound is distributed into live transfected cells along with the necessary positive and negative controls. At each time point, NANOBRET™ NANOLUC® substrate is added and donor and acceptor signals are measured on an Envision Multimode (or other possible instrument). Protein:protein interactions are investigated by calculating the NanoBRET™ ratio by subtracting the NANOBRET™ ratio of the control sample from the experimental sample. Furthermore, these chimeric gene fusions can be expressed in mammalian, bacterial, or yeast protein systems to obtain recombinant proteins that can be used in in vitro biochemical assays.
MEK1 Kinase Assay Procedure Assay Principle:
This is a coupled assay involving activation of inactive ERK by MEK1 and phosphorylation of the ULIGHT-MBP substrate. The phosphorylated substrate captured by the Eu anti-phosphosubstrate antibody results in a Eu chelate donor and a ULIGHT acceptor staining in close proximity. Upon excitation at 340 nm, the Eu chelate transfers its energy to the ULIGHT dye resulting in fluorescent emission at 665 nm.
Figure 2024514879000123

ＨＣＴ１１６ ＥＲＫ／ｐＥＲＫ細胞内ウエスタンアッセイ
Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎ（ＩＣＷ）アッセイは、ウエスタンブロッティングの特異性と、ＥＬＩＳＡの再現性及びスループットとを組み合わせた、（９６または３８４ウェルフォーマットに最適化された）マイクロプレートで実施する定量免疫蛍光アッセイである。 HCT116 ERK/pERK In-Cell Western Assay The In-Cell Western (ICW) assay combines the specificity of Western blotting with the reproducibility and throughput of ELISA in microplates (optimized for 96- or 384-well format). This is a quantitative immunofluorescence assay performed in

Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎアッセイは、サイトブロット、細胞ベースＥＬＩＳＡ、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ ＥＬＩＳＡ（ＩＣＥ）、及びＦＡＣＥ（Ｆａｓｔ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ ＣｅｌｌベースＥＬＩＳＡ）とも呼ばれる。Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎアッセイでは、以下のことを行うことができる：
・ 標的特異的一次抗体、及びＩＲＤＹＥ（登録商標）二次抗体を用いて、固定及び透過処理された培養細胞でのタンパク質の検出
・ スペクトル的に異なる赤外線色素コンジュゲートを用いる、７００ｎｍ及び８００ｎｍでの２つの標的の定量
・ 多くの試料での、相対タンパク質量の速やかで正確な測定
・ 関連する細胞の文脈での、ｉｎ ｓｉｔｕでのタンパク質検出 In-Cell Western assays are also called cytoblots, cell-based ELISAs, In-Cell ELISAs (ICE), and FACE (Fast Activated Cell-based ELISA). In-Cell Western assays can:
Detection of proteins in fixed and permeabilized cultured cells using target-specific primary antibodies and IRDYE® secondary antibodies Quantification of two targets at 700 nm and 800 nm using spectrally distinct infrared dye conjugates Rapid and accurate measurement of relative protein abundance in many samples In situ protein detection in the relevant cellular context

表２及び３は、上記アッセイで選択された化合物の活性を示す。化合物番号は表１の化合物番号に対応する。活性はＡ～Ｄに分類され、ここで、ＡはＩＣ５０＜１００ｎＭを表し、Ｂは１００ｎＭ≦ＩＣ５０＜１ｕＭを表し、Ｃは１≦ＩＣ５０＜１０ｕＭを表し、ＤはＩＣ５０≧１０ｕＭを表す。


Figure 2024514879000124



Figure 2024514879000125
 Tables 2 and 3 show the activity of selected compounds in the above assays. Compound numbers correspond to the compound numbers in Table 1. Activities are classified from A to D, where A represents IC50 <100 nM, B represents 100 nM≦ IC50 <1 uM, C represents 1≦ IC50 <10 uM, and D represents IC50 ≧10 uM.


Figure 2024514879000124


Figure 2024514879000125

表４は、上記アッセイで選択された化合物の活性を示す。化合物番号は表１の化合物番号に対応する。活性はＡ～Ｄに分類され、ここで、ＡはＩＣ５０＜１００ｎＭを表し、Ｂは１００ｎＭ≦ＩＣ５０＜１ｕＭを表し、Ｃは１≦ＩＣ５０＜１０ｕＭを表し、ＤはＩＣ５０≧１０ｕＭを表す。ＣＲａｆ／ＭＥＫ ＳＰＲ：ＫＤ比率は、Ａ～Ｄに分類され、ここで、ＡはＫＤ比率は＜０．５を表し、Ｂは０．５≦ＫＤ比率は＜１を表し、Ｃは１≦ＫＤ比率は＜５を表し、ＤはＫＤ比率は≧５を表す。

Figure 2024514879000126

Figure 2024514879000127
 Table 4 shows the activity of selected compounds in the above assay. Compound numbers correspond to those in Table 1. Activities are classified into A to D, where A represents IC 50 <100 nM, B represents 100 nM≦IC 50 <1 uM, C represents 1≦IC 50 <10 uM, and D represents IC 50 ≧10 uM. represent. CRaf/MEK SPR:KD ratio is classified into A to D, where A represents KD ratio <0.5, B represents 0.5≦KD ratio <1, and C represents 1≦KD. Ratio represents <5 and D represents KD ratio ≧5.
Figure 2024514879000126
Figure 2024514879000127

実施例５：特定の化合物の合成
一般的な合成スキーム

Figure 2024514879000128

本明細書に記載する化合物の、一般的な合成スキームは上で示している。さらに、特定の例示的な化合物の合成手順を以下に示す。 Example 5: Synthesis of specific compounds General synthetic scheme
Figure 2024514879000128
General synthetic schemes for the compounds described herein are shown above. Additionally, synthetic procedures for certain exemplary compounds are provided below.

Ｉ－２１

Figure 2024514879000129

工程１：Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］スルファモイルクロリド
Figure 2024514879000130
Ｎ２雰囲気下、－４０～－５０℃にて、塩化スルフリル（１．５３ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ、１当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ’，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ、１当量）及びＥｔ３Ｎ（１．１５ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ、１当量）溶液を滴加した。混合物をＮ２雰囲気下、－５０℃で５分間撹拌し、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］スルファモイルクロリド（７５ｇ、粗）を白色懸濁液体として得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。 I-21
Figure 2024514879000129
Step 1: N-[2-(dimethylamino)ethyl]sulfamoyl chloride
Figure 2024514879000130
To a solution of sulfuryl chloride (1.53 g, 11.34 mmol, 1.13 mL, 1 equiv.) in DCM (50 mL) was added dropwise a solution of N',N'-dimethylethane-1,2-diamine (1 g, 11.34 mmol, 1.24 mL, 1 equiv.) and Et 3 N (1.15 g, 11.34 mmol, 1.58 mL, 1 equiv.) in DCM (5 mL) at -40 to -50° C. under N 2 atmosphere. The mixture was stirred at -50° C. for 5 min under N 2 atmosphere to give N-[2-(dimethylamino)ethyl]sulfamoyl chloride (75 g, crude) as a white suspension which was used in the next step without further purification.

工程２：３－シクロプロピル－１－［３－［２－（ジメチルアミノ）エチルスルファモイルアミノ］フェニル］－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン

Figure 2024514879000131

１５℃で、１－（３－アミノフェニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（６０ｍｇ、１０４．６５μｍｏｌ、純度１００％、１当量）及びＥｔ３Ｎ（７２．７０ｍｇ、７１８．４６μｍｏｌ、０．１ｍＬ、６．８７当量）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］スルファモイルクロリド（６ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ、Ｎ／Ａ純度、３０７．１７当量）を加えた。混合物を、１５℃で５分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％－７８％、１０分）で精製して凍結乾燥させ、３－シクロプロピル－１－［３－［２－（ジメチルアミノ）エチルスルファモイルアミノ］フェニル］－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（１４．６９ｍｇ、１９．８２μｍｏｌ、収率１８．９％、純度９７．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．３８ （ｍ， １Ｈ），７．２６－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ，３Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０－１．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０－０．７５ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: 3-Cyclopropyl-1-[3-[2-(dimethylamino)ethylsulfamoylamino]phenyl]-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione
Figure 2024514879000131
N-[2-(dimethylamino)ethyl]sulfamoyl chloride (6 g, 32.14 mmol, N/A purity, 307.17 equiv) was added to a solution of 1-(3-aminophenyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (60 mg, 104.65 μmol, 100% purity, 1 equiv) and Et 3 N (72.70 mg, 718.46 μmol, 0.1 mL, 6.87 equiv) in DCM (10 mL) at 15° C. The mixture was stirred at 15° C. for 5 min. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm* 5um ; mobile phase: [water (0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3 )-ACN]; B%: 48%-78%, 10min) and lyophilized to give 3-cyclopropyl-1-[3-[2-(dimethylamino)ethylsulfamoylamino]phenyl]-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (14.69mg, 19.82μmol, yield 18.9%, purity 97.6%) as a white solid. 1H NMR (500MHz, CD3OD ) δppm 7.68 (dd, J = 1.8, 10.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 (tt, J = 3.8, 7.2 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.42 (s, 3H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H); ES-LCMS m/z 724.0 [M+H] + .

Ｉ－４１及びＩ－４２

Figure 2024514879000132

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［２－（クロロスルホニルアミノ）エチル］カルバメート
Figure 2024514879000133
Ｎ２雰囲気下、－４０～－５０℃にて、塩化スルフリル（８５０ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ、６２９．６３μＬ、１．０１当量）及びＥｔ３Ｎ（１．８９ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ、２．６１ｍＬ、３当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（２－アミノエチル）カルバメート（１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、９８０．３９μＬ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を滴加した。混合物をＮ２雰囲気下、－４０～－５０℃で５分間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［２－（クロロスルホニルアミノ）エチル］カルバメート（７５ｇ、粗）を無色液体として得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。 I-41 and I-42
Figure 2024514879000132
Step 1: tert-Butyl N-[2-(chlorosulfonylamino)ethyl]carbamate
Figure 2024514879000133
A solution of tert-butyl N-( 2 -aminoethyl)carbamate (1 g, 6.24 mmol, 980.39 μL, 1 equiv) in DCM (5 mL) was added dropwise to a solution of sulfuryl chloride (850 mg, 6.30 mmol, 629.63 μL, 1.01 equiv) and Et 3 N (1.89 g, 18.73 mmol, 2.61 mL, 3 equiv) in DCM (5 mL) under N 2 atmosphere at −40 to −50° C. The mixture was stirred for 5 min under N 2 atmosphere at −40 to −50° C. to give tert-butyl N-[2-(chlorosulfonylamino)ethyl]carbamate (75 g, crude) as a colorless liquid, which was used in the next step without further purification.

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［２－［［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］フェニル］スルファモイルアミノ］エチル］カルバメート

Figure 2024514879000134

１－（３－アミノフェニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（９０ｍｇ、１５６．９７μｍｏｌ、純度１００％、１当量）及びＥｔ３Ｎ（１４５．４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、９．１５当量）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［２－（クロロスルホニルアミノ）エチル］カルバメート（１０ｇ、３８．６５ｍｍｏｌ、純度Ｎ／Ａ、２４６．２３当量）を添加した。混合物を、１５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／４、Ｒｆ＝０．４８）により精製して、所望の化合物（１００ｍｇ）を得た。所望の化合物（１００ｍｇ）のうち５０ｍｇを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％－８０％、１０分）により精製して凍結乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［２－［［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］フェニル］スルファモイルアミノ］エチル］カルバメート（１６．０７ｍｇ、２０．０７μｍｏｌ、収率１２．８％、純度９９．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔｔ， Ｊ＝ ３．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２－０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１－０．６６ （ｍ，２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: tert-butyl=N-[2-[[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo- Pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]sulfamoylamino]ethyl]carbamate
Figure 2024514879000134
1-(3-aminophenyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7- Trione (90 mg, 156.97 μmol, 100% purity, 1 eq.) and Et 3 N (145.40 mg, 1.44 mmol, 0.2 mL, 9.15 eq.) in DCM (20 mL) were added with tert-butyl N-[2-(chlorosulfonylamino)ethyl]carbamate (10 g, 38.65 mmol, purity N/A, 246.23 eq.) was added. The mixture was stirred at 15°C for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by flash silica gel chromatography (PE/EtOAc=100/1 to 1/1, TLC: PE/EtOAc=3/4, R f =0.48). The desired compound (100 mg) was obtained. 50 mg of the desired compound (100 mg) was subjected to preparative HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; mobile phase: [water (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%-80%, 10 minutes. ) and lyophilized to give tert-butyl N-[2-[[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2, 4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]sulfamoylamino]ethyl]carbamate (16.07 mg, 20.07 μmol, yield 12.8%, purity 99.4 %) as a white solid. 1H NMR (500MHz, CD3OD ) δppm 7.58 (dd, J = 1.8, 10.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 1.4, 8.1Hz, 1H), 7.00-6.95 (m , 1H), 6.78 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.97-2.92 ( m, 2H), 2.64 (tt, J= 3.8, 7.2 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.32 (s, 3H), 1.02-0.96 (m, 2H), 0.71-0.66 (m, 2H); ES-LCMS m/z 796.1 [M+H] + .

工程３：１－［３－（２－アミノエチルスルファモイルアミノ）フェニル］－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン

Figure 2024514879000135

ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［２－［［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］フェニル］スルファモイルアミノ］エチル］カルバメート（５０ｍｇ、６２．８４μｍｏｌ、純度Ｎ／Ａ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、４２９．８３当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％－７５％、１０分）で精製して凍結乾燥させ、１－［３－（２－アミノエチルスルファモイルアミノ）フェニル］－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（１６．７８ｍｇ、２３．９４ｕｍｏｌ、収率３８．０９％、純度９９．２２３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８－７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６－２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ），１．１０－１．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０－０．７６ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 3: 1-[3-(2-aminoethylsulfamoylamino)phenyl]-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione
Figure 2024514879000135
To a solution of tert-butyl N-[2-[[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]sulfamoylamino]ethyl]carbamate (50 mg, 62.84 μmol, purity N/A, 1 eq) in DCM (2 mL) was added TFA (3.08 g, 27.01 mmol, 2 mL, 429.83 eq). The mixture was stirred at 20° C. for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm* 5um ; mobile phase: [water (0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3 )-ACN]; B%: 45%-75%, 10min) and lyophilized to give 1-[3-(2-aminoethylsulfamoylamino)phenyl]-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (16.78mg, 23.94umol, yield 38.09%, purity 99.223%) as a white solid. 1H NMR (500MHz, CD3OD ) δppm 7.68 (dd, J = 1.8, 10.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.88 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.76-2.70 (m, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.80-0.76 (m, 2H); ES-LCMS m/z 696.0 [M+H] + .

Ｉ－２４

Figure 2024514879000136

工程１：３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１－（３－ヒドロキシフェニル）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン
Figure 2024514879000137
０℃で、ＮａＮＯ２（９．６３ｍｇ、１３９．５３μｍｏｌ、２当量）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）水溶液を、１－（３－アミノフェニル）－３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン（４０ｍｇ、６９．７６μｍｏｌ、純度１００．０％、１当量）の、Ｈ２ＳＯ４（０．２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、大部分の酢酸を除去した。残渣に、さらなる飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ７になるまで加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１－（３－ヒドロキシフェニル）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン（３５ｍｇ、５５．４５μｍｏｌ、収率７９．５％、純度９１．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ，１Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｓ，１Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１６－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８Ｈｚ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。 I-24
Figure 2024514879000136
Step 1: 3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-(3-hydroxyphenyl)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4 ,7(1H,3H,6H)-trione
Figure 2024514879000137
At 0 °C, a solution of NaNO 2 (9.63 mg, 139.53 μmol, 2 eq.) in H 2 O (1 mL) was added to 1-(3-aminophenyl)-3-cyclopropyl-5-((2-fluoro- 4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,6H)-trione (40 mg, 69.76 μmol, purity 100.0%, 1 of H 2 SO 4 (0.25 mL) and H 2 O (0.5 mL). The reaction mixture was stirred for 30 minutes. AcOH (2 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 100°C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove most of the acetic acid. To the residue was added more saturated aqueous NaHCO 3 until pH 7 and extracted with EtOAc (20 mL x 3). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated in vacuo to give a residue, which was purified by preparative TLC (PE/EtOAc=1/1, R f =0.4). 3-Cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-(3-hydroxyphenyl)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7( 1H,3H,6H)-trione (35 mg, 55.45 μmol, yield 79.5%, purity 91.0%) was obtained as a white solid. 1H NMR (500MHz, CDCl3 ) δppm 11.30 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.29 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.59 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.16-1.10 (m, 2H), 0.86 (d, J = 16.8Hz, 2H); ES-LCMS m/z 574.8 [M+H] + .

工程２：３－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニルメチルスルファメート

Figure 2024514879000138

３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１－（３－ヒドロキシフェニル）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン（２５ｍｇ、５５．４５μｍｏｌ、収率７９．５％、純度９１．０％、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルスルファモイルクロリド（４．６２ｍｇ、３５．６５μｍｏｌ、０．９当量）及びＥｔ３Ｎ（１２．０２ｍｇ、１１８．８３μｍｏｌ、１６．５４μＬ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。０．１ＮのＨＣＬを加えて反応混合物を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し減圧濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８１５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１０分）により精製して凍結乾燥させ、所望の化合物（２０ｍｇ、純度６０．０％）を白色固体として得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３８）によりさらに精製して、３－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニルメチルスルファメート（８．３４ｍｇ、１２．５０μｍｏｌ、収率３１．６％、純度１００．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４－７．２９（ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１（ｓ， ３Ｈ）， ２．９６－２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１６－１．１１ （ｍ， ２Ｈ），０．８３－０．７７ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: 3-(3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)phenylmethylsulfamate
Figure 2024514879000138
To a solution of 3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-(3-hydroxyphenyl)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,6H)-trione (25 mg, 55.45 μmol, 79.5% yield, 91.0% purity, 1 equiv.) in DCM (1 mL) was added N-methylsulfamoyl chloride (4.62 mg, 35.65 μmol, 0.9 equiv.) and Et 3 N (12.02 mg, 118.83 μmol, 16.54 μL, 3 equiv.). The mixture was stirred at 25° C. for 1 h. The reaction mixture was acidified by adding 0.1 N HCl and extracted with EtOAc (20 mL×3). The organic layer was washed with brine (20 mL×2), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC (column: Boston Prime C18150*30 mm*5 um; mobile phase: [water (0.05% NH 3 H 2 O+10 mM NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 55%-85%, 10 min) and lyophilized to give the desired compound (20 mg, purity 60.0%) as a white solid, which was identified by preparative TLC (PE/EtOAc=1/1, R f = 0.38) to give 3-(3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)phenylmethylsulfamate (8.34 mg, 12.50 μmol, yield 31.6%, purity 100.0%) as a white solid. 1H NMR (500MHz, CDCl3 ) δppm 11.28 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.7, 9.6 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.96-2.91 (m, 3H), 2.80-2.71 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.16-1.11 (m, 2H), 0.83-0.77 (m, 2H); ES-LCMS m/z 668.0 [M+H] + .

Ｉ－２５

Figure 2024514879000139

工程１：２－メチルベンゼン－１，３－ジアミン
Figure 2024514879000140
Ａｒ２雰囲気下で、２－メチル－１，３－ジニトロ－ベンゼン（２ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、純度１０．０％、１．００当量）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３７）により精製して、２－メチルベンゼン－１，３－ジアミン（８００ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ、収率５７．９％、純度９７．０％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．６７－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９－６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）． I-25
Figure 2024514879000139
Step 1: 2-methylbenzene-1,3-diamine
Figure 2024514879000140
Pd/C (1 g, 10.98 mmol, 10.0% purity) was added to a solution of 2-methyl-1,3-dinitro-benzene (2 g, 10.98 mmol, 1 eq.) in MeOH (15 mL) under an Ar atmosphere. , 1.00 equivalents) were added. The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 several times. The mixture was stirred under H 2 (30 psi) at 25° C. for 1 hour. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was subjected to flash silica gel chromatography (PE/EtOAc=100/1 to 1/1, TLC: PE/EtOAc=1/1, R f =0. 37) to obtain 2-methylbenzene-1,3-diamine (800 mg, 6.35 mmol, yield 57.9%, purity 97.0%) as a gray solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δppm 7.67-7.15 (m, 1H), 6.89-6.81 (m, 2H), 6.22 (d, J = 7.8 Hz, 4H ), 1.99 (s, 3H).

工程２：［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］４－メチルベンゼンスルホネート

Figure 2024514879000141

３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－５－ヒドロキシ－６，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（８００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、純度１００．０％、１当量）のＭｅＣＮ（３５ｍＬ）溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（４７９．７４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．５２当量）及びＥｔ３Ｎ（５８１．３０ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、７９９．５８μＬ、３．４７当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］４－メチルベンゼンスルホネート（６２０ｍｇ、９２４．０４μｍｏｌ、収率５５．８％、純度９５．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－７．２３（ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４（ｓ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: [3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]4-methylbenzenesulfonate
Figure 2024514879000141
To a solution of 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-5-hydroxy-6,8-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (800 mg, 1.66 mmol, 100.0% purity, 1 equiv.) in MeCN (35 mL) was added 4-methylbenzenesulfonyl chloride (479.74 mg, 2.52 mmol, 1.52 equiv.) and Et 3 N (581.30 mg, 5.74 mmol, 799.58 μL, 3.47 equiv.). The mixture was stirred under N 2 atmosphere at 15 °C for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography (PE/EtOAc=100/1 to 1/1, TLC: PE/EtOAc=2/1, R f =0.3) to give [3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]4-methylbenzenesulfonate (620 mg, 924.04 μmol, 55.8% yield, 95.0% purity) as a white solid. 1H NMR (400 Hz, CDCl3 ) δ ppm 11.28 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (s, 2H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 638.0 [M+H] + .

工程３：５－（３－アミノ－２－メチル－アニリノ）－３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン

Figure 2024514879000142

［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］４－メチルベンゼンスルホネート（２２０ｍｇ、３２７．８９μｍｏｌ、純度９５．０％、１当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液に、２－メチルベンゼン－１，３－ジアミン（１２３．８９ｍｇ、９８３．６６μｍｏｌ、純度９７．０％、３当量）及び２，６－ルチジン（１０５．４０ｍｇ、９８３．６６μｍｏｌ、１１４．５６μＬ、３当量）を添加した。混合物をマイクロ波の下、１８０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％－７６％、１０分）により精製して凍結乾燥させ、５－（３－アミノ－２－メチル－アニリノ）－３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（５８ｍｇ、８８．６５μｍｏｌ、収率２７．０％、純度９５．４％、ＨＣｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８－６．７７ （ｍ， １Ｈ），６．６７（ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｓ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ），１．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 3: 5-(3-amino-2-methyl-anilino)-3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione
Figure 2024514879000142
To a solution of [3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]4-methylbenzenesulfonate (220 mg, 327.89 μmol, 95.0% purity, 1 eq.) in DMA (2 mL) was added 2-methylbenzene-1,3-diamine (123.89 mg, 983.66 μmol, 97.0% purity, 3 eq.) and 2,6-lutidine (105.40 mg, 983.66 μmol, 114.56 μL, 3 eq.). The mixture was stirred at 180° C. for 2 h under microwave. The mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL×3). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by preparative HPLC (column: Boston Green ODS 150*30 mm*5 um; mobile phase: [water (0.05% HCl)-ACN]; B%: 46%-76%, 10 min) and lyophilized to give 5-(3-amino-2-methyl-anilino)-3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (58 mg, 88.65 μmol, yield 27.0%, purity 95.4%, HCl). 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 10.16 (s, 1H), 7.70-7.59 (m, 2H), 7.14 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.08-6.77 (m, 1H), 6.67 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.78 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.18 (d, J=5.6 Hz, 2H), 0.83 (s, 2H); ES-LCMS m/z 588.1 [M+H] + .

工程４：３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－５－［２－メチル－３－（メチルスルファモイルアミノ）アニリノ］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン


Figure 2024514879000143

５－（３－アミノ－２－メチル－アニリノ）－３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（５０ｍｇ、７６．４２μｍｏｌ、純度９５．４％、１当量、ＨＣｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルスルファモイルクロリド（８．９１ｍｇ、６８．７８μｍｏｌ、０．９当量）及びＴＥＡ（３８．６６ｍｇ、３８２．１１μｍｏｌ、５３．１８μＬ、５当量）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、５℃で１時間撹拌した。残渣に、さらなる飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、ｐＨ７となるまで加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３８）により精製して、３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－５－［２－メチル－３－（メチルスルファモイルアミノ）アニリノ］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（５０ｍｇ、７０．１９μｍｏｌ、収率９１．９％、純度９５．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ，１Ｈ）， ４．１２ （ｓ， １Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 4: 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-5-[2-methyl-3-(methylsulfamoylamino)anilino]pyrido[2, 3-d]pyrimidine-2,4,7-trione


Figure 2024514879000143
5-(3-amino-2-methyl-anilino)-3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2 , 4,7-trione (50 mg, 76.42 μmol, 95.4% purity, 1 eq., HCl) in DCM (1 mL) was added with N-methylsulfamoyl chloride (8.91 mg, 68.78 μmol, 0.5 mg, 68.78 μmol, HCl) in DCM (1 mL). 9 eq.) and TEA (38.66 mg, 382.11 μmol, 53.18 μL, 5 eq.) were added. The mixture was stirred at 5 °C for 1 h under N2 atmosphere. Additional saturated aqueous NaHCO 3 solution was added to the residue until pH 7 and extracted with EtOAc (20 mL x 3). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated in vacuo to give a residue, which was purified by preparative TLC (SiO 2 , PE/EtOAc=1/1, R f =0.38). and 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-5-[2-methyl-3-(methylsulfamoylamino)anilino]pyrido[2, 3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (50 mg, 70.19 μmol, yield 91.9%, purity 95.5%) was obtained as a white solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δppm 10.11 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H) , 4.50 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.85 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.74 ( d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.83 (d, J = 5.4 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 681.0 [M+H] + .

工程５：３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［２－メチル－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン


Figure 2024514879000144

３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－５－［２－メチル－３－（メチルスルファモイルアミノ）アニリノ］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（３０ｍｇ、４２．１１μｍｏｌ、純度９５．５％、１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２８重量％、４２．１１μｍｏｌ、１当量）を一滴加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。残渣に、ＡｃＯＨを、ｐＨが７となるまで加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％－７０％、１０分）により精製して凍結乾燥させ、生成物を得、これに、さらなる飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、ｐＨ＝７となるまで添加してＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。その後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［２－メチル－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（１０．１９ｍｇ、１４．６６μｍｏｌ、収率３４．８％、純度９７．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．７０－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （Ｊ ＝ ８．４， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６（ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４－２．６９ （ｍ， １Ｈ），２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８９－０．７６ （ｍ，２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 5: 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[2-methyl-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]pyrido[4, 3-d]pyrimidine-2,4,7-trione


Figure 2024514879000144
3-Cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-5-[2-methyl-3-(methylsulfamoylamino)anilino]pyrido[2,3-d ] To a solution of pyrimidine-2,4,7-trione (30 mg, 42.11 μmol, purity 95.5%, 1 eq.) in THF (1 mL) was added NaOMe/MeOH (28 wt%, 42.11 μmol, 1 eq.). Added a drop. The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. AcOH was added to the residue until pH was 7 and extracted with EtOAc (20 mL x 3). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC (column: Boston Green ODS 150*30mm*5um; mobile phase: [water (0.05% HCl)-ACN]; B%: 50%-70%, 10 min) The product was lyophilized and extracted with EtOAc (20 mL x 3) to which additional saturated aqueous NaHCO 3 was added until pH=7. The combined organic layers were then dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1- [2-Methyl-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (10.19 mg, 14.66 μmol, yield 34.8%, purity 97.9%) was obtained as a white solid. 1H NMR (400MHz, CD3OD ) δppm 7.70-7.63 (m, 1H), 7.55 (J = 8.4, 12.8 Hz, 2H), 7.28 (J = 7. 8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.74 -2.69 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.07 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.89-0.76 (m, 2H); ES-LCMS m/z 681.0 [M+H] + .

Ｉ－２９

Figure 2024514879000145

工程１：１－［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］フェニル］－３－（メチルスルファモイル）尿素
Figure 2024514879000146
Ｎ２雰囲気下、－６０℃で、１－（３－アミノフェニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（２００ｍｇ、３４８．８２μｍｏｌ、１当量）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ－（オキソメチレン）スルファモイルクロリド（１００ｍｇ、７０６．５５μｍｏｌ、６１．３５μＬ、２．０３当量）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、－６０～－２０℃で０．５時間撹拌した。ＭｅＮＨ２（２３５ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、純度１００％、９．９８当量、ＨＣｌ）及びＥｔ３Ｎ（３５２．９７ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、４８５．５２μＬ、１０当量）を添加した。混合物を２５℃までゆっくりと温め、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％－７０％、１０分）により精製して凍結乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％－５５％、１０分）で精製して凍結乾燥させ、１－［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］フェニル］－３－（メチルスルファモイル）尿素（１８．９４ｍｇ、２５．８６μｍｏｌ、収率７．４％、純度９６．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．７０－７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６（ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５－２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０－１．００ （ｍ，２Ｈ）， ０．８０－０．７０（ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 I-29
Figure 2024514879000145
Step 1: 1-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]-3-(methylsulfamoyl)urea
Figure 2024514879000146
N- (oxomethylene)sulfamoyl chloride (100 mg, 706.55 μmol, 61.35 μL, 2.03 equiv) was added to a solution of 1-(3-aminophenyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (200 mg, 348.82 μmol, 1 equiv) in THF (20 mL) under N2 atmosphere at −60° C. The mixture was stirred at −60 to −20° C. for 0.5 h under N2 atmosphere. MeNH 2 (235 mg, 3.48 mmol, 100% pure, 9.98 equiv, HCl) and Et 3 N (352.97 mg, 3.49 mmol, 485.52 μL, 10 equiv) were added. The mixture was slowly warmed to 25° C. and stirred at 25° C. for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by preparative HPLC (column: Boston Green ODS 150*30 mm*5 um; mobile phase: [water (0.05% HCl)-ACN]; B%: 50%-70%, 10 min) and lyophilized. The residue was purified by preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: [water ( 0.05 % NH3H2O + 10mM NH4HCO3 )-ACN]; B%: 25%-55%, 10min) and lyophilized to give 1-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]-3-(methylsulfamoyl)urea (18.94mg, 25.86μmol, yield 7.4%, purity 96.9%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ ppm 7.70-7.52 (m, 3H), 7.40 (d, J=4.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.75-2.65 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.10-1.00 (m, 2H), 0.80-0.70 (m, 2H); ES-LCMS m/z 710.0 [M+H] + .

Ｉ－４４

Figure 2024514879000147

工程１： Ｎ－［３－［６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－３，７－ジメチル－２，５－ジオキソ－ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－８－イル］－２－メチル－フェニル］アセトアミド
Figure 2024514879000148
８－（３－アミノ－２－メチル－フェニル）－６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－３，７－ジメチル－ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－２，５－ジオン（２０ｍｇ、３１．５０μｍｏｌ、純度９０．０％、１当量）及びＴＥＡ（９．５６ｍｇ、９４．５１μｍｏｌ、１３．１５μＬ、３当量）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、アセチルクロリド（４．９５ｍｇ、６３．０１μｍｏｌ、４．５０μＬ、２当量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を添加することで反応混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製した後、凍結乾燥させ、Ｎ－［３－［６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－３，７－ジメチル－２，５－ジオキソ－ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－８－イル］－２－メチル－フェニル］アセトアミド（１３．７１ｍｇ、２２．３１μｍｏｌ、収率７０．８％、純度９９．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ），３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ），１．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９７－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 I-44
Figure 2024514879000147
Step 1: N-[3-[6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-3,7-dimethyl-2,5-dioxo-pyrano[3,2-c]pyridin-8-yl]-2-methyl-phenyl]acetamide
Figure 2024514879000148
To a stirred solution of 8-(3-amino-2-methyl-phenyl)-6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-3,7-dimethyl-pyrano[3,2-c]pyridine-2,5-dione (20 mg, 31.50 μmol, 90.0% purity, 1 eq.) and TEA (9.56 mg, 94.51 μmol, 13.15 μL, 3 eq.) in DCM (2 mL) was added acetyl chloride (4.95 mg, 63.01 μmol, 4.50 μL, 2 eq.). The reaction mixture was stirred at 0 °C for 1 h under N 2 atmosphere. The reaction mixture was quenched by the addition of saturated aqueous NaHCO 3 solution (15 mL) at 0 °C and extracted with DCM (20 mL × 3). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by preparative TLC (PE/EtOAc=0/1, TLC: PE/EtOAc=0/1, R f =0.45) and then lyophilized to give N-[3-[6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-3,7-dimethyl-2,5-dioxo-pyrano[3,2-c]pyridin-8-yl]-2-methyl-phenyl]acetamide (13.71 mg, 22.31 μmol, 70.8% yield, 99.8% purity) as a white solid. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) δppm 11.32 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.72 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.21 (d, J=8.1 Hz, 2H), 0.97-0.88 (m, 2H); ES-LCMS m/z 614.0 [M+H] + .

Ｉ－４５

Figure 2024514879000149

工程１：２－（３－ニトロフェニル）－２－オキソ－酢酸
Figure 2024514879000150
２－オキソ－２－フェニル－酢酸（５１ｇ、３３９．７０ｍｍｏｌ、１当量）のＨ２ＳＯ４（８０ｍＬ）溶液に、ＫＮＯ３（４１．２１ｇ、４０７．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１．６Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（４００ｍＬ×３）。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して２－（３－ニトロフェニル）－２－オキソ－酢酸（６６ｇ、粗）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１－８．３７ （ｍ， １Ｈ），７．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）。 I-45
Figure 2024514879000149
Step 1: 2-(3-nitrophenyl)-2-oxo-acetic acid
Figure 2024514879000150
To a solution of 2-oxo-2-phenyl-acetic acid (51 g, 339.70 mmol, 1 eq.) in H 2 SO 4 (80 mL) was added KNO 3 (41.21 g, 407.64 mmol, 1.2 eq.) at 0 °C. Added. The mixture was stirred at 25°C for 16 hours. The reaction mixture was poured into ice water (1.6 L) and extracted with EtOAc (400 mL x 3). The combined organic phases were washed with brine (300 mL), dried over anhydrous Na SO , filtered, and concentrated in vacuo to give 2-(3-nitrophenyl)-2-oxo-acetic acid (66 g, crude) as a yellow Obtained as a solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 8.70 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (td, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H), 8. 41-8.37 (m, 1H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H).

工程２：エチル＝２－（３－ニトロフェニル）－２－オキソ－アセテート

Figure 2024514879000151

２－（３－ニトロフェニル）－２－オキソ－酢酸（６６ｇ、３３８．２４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（７００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２１．５４ｇ、８７９．４２ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加した。２０℃で２時間撹拌した後、ヨードエタン（２６３．７７ｇ、１．６９ｍｏｌ、１３５．２６ｍＬ、５当量）を滴加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（８００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、エチル＝２－（３－ニトロフェニル）－２－オキソ－アセテート（３５．５ｇ、１４３．１６ｍｍｏｌ、収率４２．３％、純度９０．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４－８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。 Step 2: Ethyl 2-(3-nitrophenyl)-2-oxo-acetate
Figure 2024514879000151
To a solution of 2-(3-nitrophenyl)-2-oxo-acetic acid (66 g, 338.24 mmol, 1 eq.) in DMF (700 mL) was added K 2 CO 3 (121.54 g, 879.42 mmol, 2.6 eq.). After stirring at 20° C. for 2 h, iodoethane (263.77 g, 1.69 mol, 135.26 mL, 5 eq.) was added dropwise. The mixture was stirred at 20° C. for 16 h. The reaction mixture was poured into water (800 mL) and extracted with EtOAc (500 mL×3). The combined organic layers were washed with brine (500 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue that was purified by flash silica gel chromatography (PE/EtOAc=1/0 to 10/1, TLC: PE/EtOAc=5/1, R f =0.45) to give ethyl 2-(3-nitrophenyl)-2-oxo-acetate (35.5 g, 143.16 mmol, 42.3% yield, 90.0% purity). 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.54-8.47 (m, 1H), 8.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

工程３：エチル＝３－［（２Ｅ）－２－［２－エトキシ－１－（３－ニトロフェニル）－２－オキソ－エチリデン］ヒドラジノ］－３－オキソ－プロパノエート

Figure 2024514879000152

エチル＝２－（３－ニトロフェニル）－２－オキソ－アセテート（２２．５ｇ、９０．７３ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２．２９ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ、０．２５当量）及びエチル＝３－ヒドラジノ－３－オキソ－プロパノエート（１３．７９ｇ、９４．３６ｍｍｏｌ、１．０４当量）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去して残渣を得、これを水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してエチル＝３－［（２Ｅ）－２－［２－エトキシ－１－（３－ニトロフェニル）－２－オキソ－エチリデン］ヒドラジノ］－３－オキソ－プロパノエート（３０ｇ、粗、Ｅ／Ｚ混合物）を黄色油として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 3: Ethyl = 3-[(2E)-2-[2-ethoxy-1-(3-nitrophenyl)-2-oxo-ethylidene]hydrazino]-3-oxo-propanoate
Figure 2024514879000152
To a solution of ethyl 2-(3-nitrophenyl)-2-oxo-acetate (22.5 g, 90.73 mmol, 1 eq.) in EtOH (120 mL) was added H 2 SO 4 (2.29 g, 23.33 mmol, 1 eq.). .24 mL, 0.25 eq) and ethyl 3-hydrazino-3-oxo-propanoate (13.79 g, 94.36 mmol, 1.04 eq) were added. The mixture was stirred at 90°C for 2 hours. Removal of the solvent gave a residue, which was diluted with water (200 mL) and extracted with EtOAc (3x300 mL). The combined organic phases were washed with brine (100 mL), dried over anhydrous Na SO , filtered, and concentrated in vacuo to give ethyl 3-[(2E)-2-[2-ethoxy-1-(3- Nitrophenyl)-2-oxo-ethylidene]hydrazino]-3-oxo-propanoate (30 g, crude, E/Z mixture) was obtained as a yellow oil. ES-LCMS m/z 352.2 [M+H] + .

工程４：エチル＝４－ヒドロキシ－３－（３－ニトロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－５－カルボキシレート

Figure 2024514879000153

エチル＝３－［（２Ｅ）－２－［２－エトキシ－１－（３－ニトロフェニル）－２－オキソ－エチリデン］ヒドラジノ］－３－オキソ－プロパノエート（３０ｇ、８５．３９ｍｍｏｌ、Ｅ／Ｚ混合物、１当量）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．４９ｇ、４６．９７ｍｍｏｌ、０．５５当量）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、３Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）に注いだ。沈殿した固体を濾過により収集して残渣を得、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、１５℃で２時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケークをＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）で洗い流した。固体を収集して真空乾燥させ、エチル＝４－ヒドロキシ－３－（３－ニトロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－５－カルボキシレート（８．３ｇ、２４．４７ｍｍｏｌ、収率２８．７％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８－８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 4: Ethyl 4-hydroxy-3-(3-nitrophenyl)-6-oxo-1H-pyridazine-5-carboxylate
Figure 2024514879000153
To a solution of ethyl 3-[(2E)-2-[2-ethoxy-1-(3-nitrophenyl)-2-oxo-ethylidene]hydrazino]-3-oxo-propanoate (30 g, 85.39 mmol, E/Z mixture, 1 eq.) in DMF (300 mL) was added K 2 CO 3 (6.49 g, 46.97 mmol, 0.55 eq.). The mixture was stirred at 80° C. for 3 h. The mixture was cooled to ambient temperature and poured into 3N HCl (600 mL). The precipitated solid was collected by filtration to give a residue, MeOH (50 mL) was added and stirred at 15° C. for 2 h. The slurry was filtered and the cake was rinsed with MeOH (3×3 mL). The solid was collected and dried in vacuum to give ethyl 4-hydroxy-3-(3-nitrophenyl)-6-oxo-1H-pyridazine-5-carboxylate (8.3 g, 24.47 mmol, 28.7% yield, 90.0% purity) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 13.23 (s, 1H), 8.58-8.53 (m, 1H), 8.30 (td, J=1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.32 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 306.1 [M+H] + .

工程５：エチル＝２－アリル－５－ヒドロキシ－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピリダジン－４－カルボキシレート

Figure 2024514879000154

エチル＝４－ヒドロキシ－３－（３－ニトロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－５－カルボキシレート（３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（７０７．６３ｍｇ、１７．６９ｍｍｏｌ、純度６０．０％、２当量）を添加し、２０℃で３０分間撹拌した。溶液を－１０℃まで冷却し、３－ブロモプロパ－１－エン（１．１２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴加した。反応温度をゆっくりと２０℃まで温め、２０℃で１時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してエチル＝２－アリル－５－ヒドロキシ－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピリダジン－４－カルボキシレート（３ｇ、７．８２ｍｍｏｌ、収率８８．４％、純度９０．０％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６（ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．５， １０．９， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４－５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０（ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 5: Ethyl 2-allyl-5-hydroxy-6-(3-nitrophenyl)-3-oxo-pyridazine-4-carboxylate
Figure 2024514879000154
To a solution of ethyl 4-hydroxy-3-(3-nitrophenyl)-6-oxo-1H-pyridazine-5-carboxylate (3 g, 8.85 mmol, 1 eq.) in DMF (40 mL), NaH (707.63 mg, 17.69 mmol, 60.0% purity, 2 eq.) was added and stirred at 20° C. for 30 min. The solution was cooled to −10° C. and 3-bromoprop-1-ene (1.12 g, 9.29 mmol, 1.05 eq.) was added dropwise. The reaction temperature was slowly warmed to 20° C. and stirred at 20° C. for 1 h. The reaction mixture was quenched by adding water (60 mL) and extracted with EtOAc (80 mL×3). The combined organic layers were washed with brine (50 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give ethyl 2-allyl-5-hydroxy-6-(3-nitrophenyl)-3-oxo-pyridazine-4-carboxylate (3 g, 7.82 mmol, 88.4% yield, 90.0% purity) as a yellow oil. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 8.57 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.98 (td, J = 5.5, 10.9, 16.8 Hz, 1H), 5.24-5.15 (m, 2H), 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 346.0 [M+H] + .

工程６：エチル＝２－アリル－５－クロロ－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピリダジン－４－カルボキシレート

Figure 2024514879000155

エチル＝２－アリル－５－ヒドロキシ－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピリダジン－４－カルボキシレート（３ｇ、７．８２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）２（９．９２ｇ、７８．１９ｍｍｏｌ、６．８４ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物を３５℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、エチル＝２－アリル－５－クロロ－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピリダジン－４－カルボキシレート（３ｇ、粗）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．４６ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７－８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ），７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．２， １０．３， １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１－５．２７ （ｍ， ２Ｈ），４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６４．１， ３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 6: Ethyl 2-allyl-5-chloro-6-(3-nitrophenyl)-3-oxo-pyridazine-4-carboxylate
Figure 2024514879000155
Ethyl 2-allyl-5-hydroxy-6-(3-nitrophenyl)-3-oxo-pyridazine-4-carboxylate (3 g, 7.82 mmol, 1 eq) in DCM (40 mL) (COCl) 2 (9.92g, 78.19mmol, 6.84mL, 10eq) was added. The mixture was stirred at 35°C for 3 hours. The solvent was removed to give ethyl 2-allyl-5-chloro-6-(3-nitrophenyl)-3-oxo-pyridazine-4-carboxylate (3 g, crude) as a yellow solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δppm 8.46 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.37-8.33 (m, 1H), 7.91 (d, J = 1.0 , 7.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.01 (td, J = 6.2, 10.3, 16.9 Hz, 1H), 5 .41-5.27 (m, 2H), 4.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 364.1, 366.1 [M+H] + .

工程７：エチル＝２－アリル－５－（メチルアミノ）－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピリダジン－４－カルボキシレート

Figure 2024514879000156

０℃で、エチル＝２－アリル－５－クロロ－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピリダジン－４－カルボキシレート（３ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＭｅＮＨ２（１３．６６ｇ、１３１．９６ｍｍｏｌ、純度３０．０％、２０当量）を添加した。混合物を０℃で５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２４）により精製し、エチル＝２－アリル－５－（メチルアミノ）－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピリダジン－４－カルボキシレート（２．２ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、収率８３．７％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．３８－８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３－７．７６（ｍ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８－５．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１－５．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 7: Ethyl 2-allyl-5-(methylamino)-6-(3-nitrophenyl)-3-oxo-pyridazine-4-carboxylate
Figure 2024514879000156
To a solution of ethyl 2-allyl-5-chloro-6-(3-nitrophenyl)-3-oxo-pyridazine-4-carboxylate (3 g, 6.60 mmol, 1 eq.) in DCM (30 mL) was added MeNH 2 (13.66 g, 131.96 mmol, 30.0% purity, 20 eq.) at 0° C. The mixture was stirred for 5 h at 0° C. The reaction mixture was quenched by adding water (50 mL) and extracted with EtOAc (60 mL×3). The combined organic layers were washed with brine (50 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography (PE/EtOAc=1/1, TLC: PE/EtOAc=1/1, R f =0.24) to give ethyl 2-allyl-5-(methylamino)-6-(3-nitrophenyl)-3-oxo-pyridazine-4-carboxylate (2.2 g, 5.53 mmol, 83.7% yield, 90.0% purity) as a yellow solid. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) δppm 8.38-8.32 (m, 1H), 8.29 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 6.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.98-5.84 (m, 1H), 5.21-5.07 (m, 2H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 359.1 [M+H] + .

工程８：２－アリル－５－（メチルアミノ）－６－（３－ニトロフェニル）ピリダジン－３－オン

Figure 2024514879000157

エチル＝２－アリル－５－（メチルアミノ）－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピリダジン－４－カルボキシレート（１．５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＣｌ（３．１９ｇ、７５．３５ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。混合物を１８０℃で６時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１／２、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２、Ｒｆ＝０．２５）により精製して、２－アリル－５－（メチルアミノ）－６－（３－ニトロフェニル）ピリダジン－３－オン（１．２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、収率８９．０％、純度８０．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４－８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０（ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９－５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８－５．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， １Ｈ）， ２．８５－２．７９ （ｍ， ３Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 8: 2-allyl-5-(methylamino)-6-(3-nitrophenyl)pyridazin-3-one
Figure 2024514879000157
Ethyl 2-allyl-5-(methylamino)-6-(3-nitrophenyl)-3-oxo-pyridazine-4-carboxylate (1.5 g, 3.77 mmol, 1 eq.) in DMSO (20 mL) To this, LiCl (3.19 g, 75.35 mmol, 20 eq.) was added. The mixture was stirred at 180°C for 6 hours. The mixture was diluted with water (40 mL) and extracted with EtOAc (60 mL x 3). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was subjected to flash silica gel chromatography (PE/EtOAc=1/0 to 1/2, TLC: PE/EtOAc=1/2 , R f =0.25) to give 2-allyl-5-(methylamino)-6-(3-nitrophenyl)pyridazin-3-one (1.2 g, 3.35 mmol, yield 89. 0%, purity 80.0%) was obtained as a yellow solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δppm 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.09-5.94 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.28-5.17 (m, 2H), 4.73 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.29 (s, 1H), 2.85-2.79 (m, 3H); ES-LCMS m/z 287.1 [M+H] + .

工程９：６－アリル－４－ヒドロキシ－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン

Figure 2024514879000158

２－アリル－５－（メチルアミノ）－６－（３－ニトロフェニル）ピリダジン－３－オン（１．２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１当量）のＡｃ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、２－メチルプロパン二酸（１．１９ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４０）により精製した後、凍結乾燥させ、６－アリル－４－ヒドロキシ－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（１．１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、収率７３．０％、純度８２．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．５０－８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１０－５．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９－５．３１ （ｍ， ２Ｈ），４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 9: 6-allyl-4-hydroxy-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione
Figure 2024514879000158
2-Methylpropanedioic acid was added to a solution of 2-allyl-5-(methylamino)-6-(3-nitrophenyl)pyridazin-3-one (1.2 g, 3.35 mmol, 1 eq.) in Ac2O (20 mL). (1.19g, 10.06mmol, 3eq) was added. The mixture was stirred at 110°C for 2 hours. The solvent was removed to obtain a residue, which was purified by preparative TLC (PE/EtOAc=1/1, TLC:PE/EtOAc=1/1, Rf=0.40) and then lyophilized to give 6- Allyl-4-hydroxy-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (1.1 g, 2.45 mmol, yield 73.0% , purity 82.0%) was obtained as a yellow solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δppm 8.50-8.27 (m, 2H), 7.83-7.60 (m, 2H), 6.10-5.92 (m, 1H), 5 .39-5.31 (m, 2H), 4.86 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); ES-LCMS m /z 369.1 [M+H] + .

工程１０：［６－アリル－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］４－メチルベンゼンスルホネート

Figure 2024514879000159

６－アリル－４－ヒドロキシ－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（１．１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１当量）のＡＣＮ （２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．５８ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ、２．１３ｍＬ、５当量）及び４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（９３３．７１ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３５）により精製して、［６－アリル－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］４－メチルベンゼンスルホネート（１．２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、収率７６．９％、純度８２．０％）を褐色固体をとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．４１－８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９－７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１０－５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０－５．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９（ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 10: [6-allyl-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-4-yl]4-methylbenzenesulfonate
Figure 2024514879000159
of 6-allyl-4-hydroxy-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (1.1 g, 2.45 mmol, 1 eq.) To a solution of ACN (20 mL) was added DIEA (1.58 g, 12.24 mmol, 2.13 mL, 5 eq.) and 4-methylbenzenesulfonyl chloride (933.71 mg, 4.90 mmol, 2 eq.). The mixture was stirred at 60°C for 1 hour. The mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EtOAc (60 mL x 3). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was subjected to flash silica gel chromatography (PE/EtOAc=1/0 to 1/1, TLC: PE/EtOAc=1/1 , R f =0.35) to give [6-allyl-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazine-4 -yl]4-methylbenzenesulfonate (1.2 g, 1.88 mmol, yield 76.9%, purity 82.0%) was obtained as a brown solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δppm 8.41-8.30 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79-7.66 (m, 2H) ), 7.41 (d, J =8.3 Hz, 2H), 6.10-5.94 (m, 1H), 5.40-5.22 (m, 2H), 4.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.89 (s, 3H); ES-LCMS m/z 523.1 [M+H] + .

工程１１：６－アリル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン

Figure 2024514879000160

２－フルオロ－４－ヨード－アニリン（６４７．８０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、２．４９当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１７５．７４ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、純度６０．０％、４当量）を添加し、０℃で３０分間撹拌し、［６－アリル－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］４－メチルベンゼンスルホネート（７００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。反応温度をゆっくりと２５℃まで温め、２５℃で３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４３）により精製して、６－アリル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（１５０ｍｇ、２１７．０８μｍｏｌ、収率１９．７％、純度８５．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２－８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７－７．６６（ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｔ， Ｊ ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．１， １０．４， １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９－５．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 11: 6-allyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione
Figure 2024514879000160
To a solution of 2-fluoro-4-iodo-aniline (647.80 mg, 2.73 mmol, 2.49 eq.) in THF (10 mL) was added NaH (175.74 mg, 4.39 mmol, purity 60.0%, 4 eq.). was added and stirred for 30 minutes at 0°C, and [6-allyl-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazine-4- yl]4-methylbenzenesulfonate (700 mg, 1.10 mmol, 1 eq.) was added at 0°C. The reaction temperature was slowly warmed to 25°C and stirred at 25°C for 3 hours. The reaction mixture was quenched by adding water (30 mL) and extracted with EtOAc (40 mL x 3). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated in vacuo to give a residue, which was subjected to flash silica gel chromatography (PE/EtOAc = 100/1 to 3/1). , TLC: PE/EtOAc=3/1, R f =0.43) to give 6-allyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-8-( 3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (150 mg, 217.08 μmol, yield 19.7%, purity 85.0%) was obtained as a yellow solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δppm 10.72 (s, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 8.36 (td, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H ), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 1.8, 10.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.57 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.04 (td, J = 6.1, 10.4, 16.9 Hz, 1H), 5.39-5.28 (m , 2H), 4.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.82 (s, 3H); ES-LCMS m/z 588.0 [M+H] ＋ .

工程１０：６－アリル－８－（３－アミノフェニル）－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン

Figure 2024514879000161

６－アリル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（１３０ｍｇ、１８８．１４μｍｏｌ、１当量）の、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１００．６４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１０当量）及びＦｅ（５２．５３ｍｇ、９４０．６８μｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、不溶性物質を除去した。濾液を減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡｇＮＯ３＿シリカ、１５０＊２５ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［ヘプタン－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）］；Ｂ％：０％－８０％、９分）により精製した後、凍結乾燥させ、６－アリル－８－（３－アミノフェニル）－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（８０．２７ ｍｇ、１４４．０２μｍｏｌ、収率７６．６％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４－６．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｔｄ， Ｊ ＝６．０， １０．５， １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７－５．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ），３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 10: 6-Allyl-8-(3-aminophenyl)-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione
Figure 2024514879000161
To a solution of 6-allyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (130 mg, 188.14 μmol, 1 equiv.) in EtOH (1.5 mL) and H 2 O (1.5 mL) was added NH 4 Cl (100.64 mg, 1.88 mmol, 10 equiv.) and Fe (52.53 mg, 940.68 μmol, 5 equiv.). The mixture was stirred at 90° C. for 3 h. The reaction mixture was filtered to remove insoluble material. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by preparative HPLC (column: AgNO 3 _silica, 150*25mm*15um; mobile phase: [heptane-EtOH (0.1% NH 3 H 2 O)]; B%: 0%-80%, 9min) and then lyophilized to give 6-allyl-8-(3-aminophenyl)-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (80.27 mg, 144.02μmol, yield 76.6%, purity 100.0%) as a yellow solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 10.81 (s, 1H), 7.44 (d, J = 1.8, 10.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84-6.70 (m, 3H), 6.53 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.04 (td, J = 6.0, 10.5, 17.0 Hz, 1H), 5.37-5.24 (m, 2H), 4.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.81 (s, 3H); ES-LCMS m/z 557.9 [M+H] + .

Ｉ－４６

Figure 2024514879000162

工程１：４－メチルベンゼンスルホネート＝Ｎ－メチル－１－（３－ニトロフェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2024514879000163
（３－ニトロフェニル）メタンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（５４８．４７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、７３９．１７μＬ、２当量）及びＭｅＮＨ２・ＥｔＯＨ（１９７．６９ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ、２１２．１８μＬ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、４－メチルベンゼンスルホネート＝Ｎ－メチル－１－（３－ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（２００ｍｇ、８６１．１９μｍｏｌ、収率４０．６％、純度９９．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．３２－８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ），４．２７－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。 I-46
Figure 2024514879000162
Step 1: 4-methylbenzenesulfonate = N-methyl-1-(3-nitrophenyl)methanesulfonamide
Figure 2024514879000163
A solution of (3-nitrophenyl)methanesulfonyl chloride (500 mg, 2.12 mmol, 1 eq.) in THF (1 mL) was added with DIEA (548.47 mg, 4.24 mmol, 739.17 μL, 2 eq.) and MeNH2.EtOH ( 197.69 mg, 6.37 mmol, 212.18 μL, 3 equivalents) were added. The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was quenched with water (30 mL) and extracted with DCM (30 mL x 3). The combined organic phases were washed with NaHCO ( 30 mL), dried over anhydrous Na SO , filtered, and concentrated in vacuo to give a residue, which was subjected to flash silica gel chromatography (PE/EtOAc = 100/1 to 1). /1, TLC: PE/EtOAc = 2/1, R f = 0.4) to give 4-methylbenzenesulfonate = N-methyl-1-(3-nitrophenyl)methanesulfonamide (200 mg, 861 .19 μmol, yield 40.6%, purity 99.1%) was obtained as a white solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δppm 8.32-8.20 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H) ), 4.35 (s, 2H), 4.27-4.13 (m, 1H), 2.79 (d, J = 5.4 Hz, 3H).

工程２：１－（３－アミノフェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド

Figure 2024514879000164

Ｎ２雰囲気下で、４－メチルベンゼンスルホネート＝Ｎ－メチル－１－（３－ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（２００ｍｇ、８６１．１９μｍｏｌ、９９．１％、１当量）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、８６１．１９μｍｏｌ、１０．０％、１当量）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して１－（３－アミノフェニル）－Ｎ－メチル－メタンスルホンアミド（１８０ｍｇ、８５３．９０μｍｏｌ、収率９９．２％、純度９５．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．２２－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５－６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１－６．６７ （ｍ， ２Ｈ），６．６６－６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）。 Step 2: 1-(3-aminophenyl)-N-methylmethanesulfonamide
Figure 2024514879000164
To a solution of 4-methylbenzenesulfonate=N-methyl-1-(3-nitrophenyl)methanesulfonamide (200 mg, 861.19 μmol, 99.1%, 1 equiv.) in MeOH (2 mL) under N2 atmosphere was added Pd/C (200 mg, 861.19 μmol, 10.0%, 1 equiv.). The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 several times. The mixture was stirred under H2 (15 psi) at 25 °C for 1 h. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo to give 1-(3-aminophenyl)-N-methyl-methanesulfonamide (180 mg, 853.90 μmol, 99.2% yield, 95.0% purity) as a yellow solid, which was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.22-7.17 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.75-6.73 (m, 2H), 6.71-6.67 (m, 2H), 6.66-6.57 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.02 (s, 3H).

工程３：１－（３－（（３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド

Figure 2024514879000165

１－（３－アミノフェニル）－Ｎ－メチル－メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、７１１．５８μｍｏｌ、９５．０％、１．９１当量）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液に、２，６－ルチジン（１１９．７７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１３０．１９μＬ、３当量）及び［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］４－メチルベンゼンスルホネート（２５０ｍｇ、３７２．６０μｍｏｌ、９０．０％、１当量）を添加した。混合物をマイクロ波（２バール）の下、１４０℃で３時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％－６６％、１０分）により精製して凍結乾燥させ、生成物を得、これに、さらなる飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、ｐＨ＝７となるまで添加してＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。その後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１－（３－（（３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（４５ｍｇ、５８．５５μｍｏｌ、収率１５．７％、純度８６．６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２２－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８－６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２－２．７６（ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１６－１．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 3: 1-(3-((3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4, 7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide
Figure 2024514879000165
To a solution of 1-(3-aminophenyl)-N-methyl-methanesulfonamide (150 mg, 711.58 μmol, 95.0%, 1.91 eq.) in DMA (3 mL) was added 2,6-lutidine (119.77 mg). , 1.12 mmol, 130.19 μL, 3 eq.) and [3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido [2 ,3-d]pyrimidin-5-yl]4-methylbenzenesulfonate (250 mg, 372.60 μmol, 90.0%, 1 eq.) was added. The mixture was stirred at 140° C. for 3 hours under microwave (2 bar). The mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL x 3). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was subjected to preparative HPLC (column: Boston Green ODS 150*30mm*5um; mobile phase: [water (HCl)-ACN]) ; B%: 46%-66%, 10 min) to give the product, to which further saturated aqueous NaHCO 3 was added until pH=7 and extracted with EtOAc ( 20mL x 3). The combined organic layers were then dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give 1-(3-((3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6, 8-Dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl)amino)phenyl)-N-methylmethane The sulfonamide (45 mg, 58.55 μmol, yield 15.7%, purity 86.6%) was obtained as a yellow solid. 1H NMR (500MHz, CD3OD ) δppm 7.85 (dd, J = 1.8, 9.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 2. 95 (s, 3H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.16-1.09 (m, 2H) , 0.81 (d, J = 2.6 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 666.0 [M+H] + .

工程４：１－（３－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド

Figure 2024514879000166

１－（３－（（３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（４５ｍｇ、５８．１５μｍｏｌ、８６．０％、１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２０重量％、５８．１５μｍｏｌ、１当量）を一滴加えた。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。残渣に、ＡｃＯＨを、ｐＨ＝７となるまで加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５３％－８３％、１０分）により精製して凍結乾燥させ、１－（３－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１０．０１ｍｇ、１４．９６μｍｏｌ、収率２５．７％、純度９９．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４７ （ｍ， ２Ｈ），７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ，２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８－１．０３ （ｍ，２Ｈ）， ０．８１－０．７４ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 4: 1-(3-(3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide
Figure 2024514879000166
To a solution of 1-(3-((3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide (45 mg, 58.15 μmol, 86.0%, 1 equiv.) in THF (1 mL) was added a drop of NaOMe/MeOH (20 wt%, 58.15 μmol, 1 equiv.). The mixture was stirred at 25° C. for 1 h under N2 atmosphere. To the residue was added AcOH until pH=7 and extracted with EtOAc (20 mL×3). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150*30 mm*5 um; mobile phase: [water (NH 3 H 2 O+NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 53%-83%, 10 min) and lyophilized to give 1-(3-(3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide (10.01 mg, 14.96 μmol, yield 25.7%, purity 99.4%) as a white solid. 1H NMR (400MHz, CD3OD ) δppm 7.66 (dd, J = 1.7, 10.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.81-0.74 (m, 2H); ES-LCMS m/z 666.1 [M+H] + .

Ｉ－３３

Figure 2024514879000167

工程１：６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－３，７－ジメチル－８－［２－メチル－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－２，５－ジオン
Figure 2024514879000168
０℃で、８－（３－アミノ－２－メチル－フェニル）－６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－３，７－ジメチル－ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－２，５－ジオン（５０ｍｇ、７０．０１μｍｏｌ、純度８０％、１当量）及びＴＥＡ（２８．３４ｍｇ、２８０．０２μｍｏｌ、３８．９８μＬ、４当量）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ－メチルスルファモイルクロリド（１８．１４ｍｇ、１４０．０１μｍｏｌ、純度Ｎ／Ａ、２当量）を添加した。反応混合物を０℃で５時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加することで反応混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５３％－８３％、１０分）により精製した後、凍結乾燥させ、６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－３，７－ジメチル－８－［２－メチル－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－２，５－ジオン（６．２２ｍｇ、９．３６μｍｏｌ、収率１３．４％、純度１００．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３－１．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６－０．８４（ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 I-33
Figure 2024514879000167
Step 1: 6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-3,7-dimethyl-8-[2-methyl-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]pyrano[3,2-c]pyridine-2,5-dione
Figure 2024514879000168
To a stirred solution of 8-(3-amino-2-methyl-phenyl)-6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-3,7-dimethyl-pyrano[3,2-c]pyridine-2,5-dione (50 mg, 70.01 μmol, 80% purity, 1 eq.) and TEA (28.34 mg, 280.02 μmol, 38.98 μL, 4 eq.) in DCM (2 mL) was added N-methylsulfamoyl chloride (18.14 mg, 140.01 μmol, N/A purity, 2 eq.) at 0° C. The reaction mixture was stirred at 0° C. for 5 h under N 2 atmosphere. The reaction mixture was quenched by the addition of saturated aqueous NaHCO 3 solution (30 mL) at 0° C. and extracted with DCM (30 mL×3). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150*30 mm*5 um; mobile phase: [water (NH 3 H 2 O+NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 53%-83%, 10 min) and then lyophilized to give 6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-3,7-dimethyl-8-[2-methyl-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]pyrano[3,2-c]pyridine-2,5-dione (6.22 mg, 9.36 μmol, yield 13.4%, purity 100.0%) as a white solid. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) δppm 11.30 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.7, 10.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.55 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.23-1.17 (m, 2H), 0.96-0.84 (m, 2H); ES-LCMS m/z 665.0 [M+H] + .

Ｉ－４７及びＩ－４８

Figure 2024514879000169

工程１：メタンスルフィニルクロリド
Figure 2024514879000170
Ｎ２雰囲気下、－２０℃で、（メチルジスルファニル）メタン（５．０７ｇ、５３．８２ｍｍｏｌ、４．８３ｍＬ、１当量）とＡｃＯＨ（６．４６ｇ、１０７．６４ｍｍｏｌ、６．１６ｍＬ、２当量）の混合物に、塩化スルフリル（２１．７９ｇ、１６１．４７ｍｍｏｌ、１６．１４ｍＬ、３当量）を滴加した。混合物をＮ２雰囲気下、－２０℃で２時間撹拌した。混合物を２０℃までゆっくりと温め、Ｎ２雰囲気下、２０℃で１時間、及び、３５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮してメタンスルフィニルクロリド（１０．６ｇ、粗）を無色の油として得、これをさらに精製することなく、次工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）。 I-47 and I-48
Figure 2024514879000169
Step 1: Methanesulfinyl chloride
Figure 2024514879000170
To a mixture of (methyldisulfanyl)methane (5.07 g, 53.82 mmol, 4.83 mL, 1 eq.) and AcOH (6.46 g, 107.64 mmol, 6.16 mL, 2 eq.) was added sulfuryl chloride (21.79 g, 161.47 mmol, 16.14 mL, 3 eq.) dropwise under N2 atmosphere at -20°C. The mixture was stirred under N2 atmosphere at -20°C for 2 h. The mixture was slowly warmed to 20°C and stirred under N2 atmosphere at 20°C for 1 h and at 35°C for 1 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to give methanesulfinyl chloride (10.6 g, crude) as a colorless oil, which was used in the next step without further purification. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 3.38 (s, 3H).

工程２：（Ｓ）－Ｎ－［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］フェニル］メタンスルフィンアミド、及び（Ｒ）－Ｎ－［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］フェニル］メタンスルフィンアミド

Figure 2024514879000171

１－（３－アミノフェニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（２００ｍｇ、３４８．８２ｍｏｌ、純度１００％、１当量）及びＥｔ３Ｎ（３６３．５０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１０．３０当量）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルフィニルクロリド（２００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、純度Ｎ／Ａ、５．８２当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／３、Ｒｆ＝０．１５）は、出発物質がほとんど消費されたことを示した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／３、Ｒｆ＝０．１５）により精製して、Ｎ－［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］フェニル］メタンスルフィンアミド（２００ｍｇ、純度９１．９％）を白色固体として得た。生成物（１６０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％－７０％、１０分）により精製し、所望の化合物を白色固体として得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ （２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；移動相：［０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４５％－４５％）によりさらに精製して、ピーク１及びピーク２を得た。ピーク１を減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％－７３％、１１分）により精製した後、凍結乾燥させ、（Ｓ）－Ｎ－［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］フェニル］メタンスルフィンアミド（１３．７５ｍｇ、２０．９１ｍｏｌ、収率９．０％、純度９６．６％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．５５４、ｅｅ＝１００％、［α］２７．８ Ｄ＝－３６．３６４（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０１１ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ），７．１７－７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４（ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０－１．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９－０．７０（ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ピーク２を減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％－７０％、１０分）により精製し、所望の化合物を白色固体として得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ （２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；移動相：［０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４５％－４５％、分）によりさらに精製した後、凍結乾燥させ、残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％－７０％、１１分）により精製した後、凍結乾燥させ、（Ｒ）－Ｎ－［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］フェニル］メタンスルフィンアミド（１２．４１ｍｇ、１９．０５μｍｏｌ、収率８．２％、純度９７．６％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．９９１、ｅｅ＝８９．１８％、［α］２７．７ Ｄ＝＋１０７．６９２（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０１３ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．１， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．７， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８－１．０３（ｍ， ２Ｈ）， ０．７８－０．７３ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: (S)-N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]methanesulfinamide and (R)-N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]methanesulfinamide
Figure 2024514879000171
To a solution of 1-(3-aminophenyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (200 mg, 348.82 mol, 100% purity, 1 eq.) and Et 3 N (363.50 mg, 3.59 mmol, 0.5 mL, 10.30 eq.) in DCM (10 mL) was added methanesulfinyl chloride (200 mg, 2.03 mmol, N/A purity, 5.82 eq.). The mixture was stirred at 25° C. for 0.5 h. TLC (PE/EtOAc=2/3, R f =0.15) showed that the starting material was almost consumed. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography (PE/EtOAc=100/1 to 0/1, TLC: PE/EtOAc=2/3, R f =0.15) to give N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]methanesulfinamide (200 mg, purity 91.9%) as a white solid. The product (160 mg) was purified by preparative HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; mobile phase: [water (NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 40%-70%, 10 min) to give the desired compound as a white solid, which was further purified by SFC (column: DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm*30 mm, 5 um); mobile phase: [0.1% NH 3 H 2 O EtOH]; B%: 45%-45%) to give peak 1 and peak 2. Peak 1 was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by preparative HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 43%-73%, 11 min), then lyophilized to give (S)-N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]methanesulfinamide (13.75mg, 20.91mol, yield 9.0%, purity 96.6%, SFC: R t =4.554, ee=100%, [ α ] 27.8D =-36.364 (MeOH, c=0.011 g/100 mL)) as a white solid. 1H NMR (400MHz, CD3OD ) δppm 7.66 (dd, J = 1.8, 10.1 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.71 (tt, J = 3.8, 7.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.10-1.00 (m, ES-LCMS m/z 636.1 [M+H] + . Peak 2 was concentrated in vacuo to give a residue which was purified by preparative HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 40%-70%, 10min) to give the desired compound as a white solid which was further purified by SFC (column: DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm*30mm,5um); mobile phase: [0.1% NH 3 H 2 O EtOH]; B%: 45%-45%, min) and then lyophilized to give a residue. This was purified by preparative HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; mobile phase: [water (NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 40%-70%, 11 min), then freeze-dried to give (R)-N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]methanesulfinamide (12.41 mg, 19.05 μmol, yield 8.2%, purity 97.6%, SFC: R t =4.991, ee=89.18%, [α] 27.7 D = + 107.692 (MeOH, c = 0.013 g / 100 mL)) as a white solid. 1H NMR (400MHz, CD3OD ) δppm 7.66 (dd, J = 1.8, 10.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 1.1, 8.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.71 (tt, J = 3.7, 7.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.78-0.73 (m, 2H); ES-LCMS m/z 636.0 [M+H] + .

Ｉ－４９

Figure 2024514879000172

工程１：エチル＝４－クロロ－３－（３－ニトロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－５－カルボキシレート
Figure 2024514879000173
エチル＝４－ヒドロキシ－３－（３－ニトロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－５－カルボキシレート（２．５ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）２（９３５．６０ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ、６４５．２４μＬ、１当量）を添加した。混合物を３５℃で３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これにＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケークをＰＥ（２×３ｍＬ）で洗い流した。固体を収集して真空乾燥させ、エチル＝４－クロロ－３－（３－ニトロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－５－カルボキシレート（１．９ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、収率、７７．２％、純度９７．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７４－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２４．０，３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 I-49
Figure 2024514879000172
Step 1: Ethyl 4-chloro-3-(3-nitrophenyl)-6-oxo-1H-pyridazine-5-carboxylate
Figure 2024514879000173
To a solution of ethyl 4-hydroxy-3-(3-nitrophenyl)-6-oxo-1H-pyridazine-5-carboxylate (2.5 g, 7.37 mmol, 1 eq) in DCM (30 mL) was added (COCl) 2 (935.60 mg, 7.37 mmol, 645.24 μL, 1 eq). The mixture was stirred at 35° C. for 3 h. The reaction mixture was quenched by adding water (30 mL) and extracted with DCM (40 mL×3). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue to which MeOH (5 mL) was added and stirred at 25° C. for 2 h. The slurry was filtered and the cake was rinsed with PE (2×3 mL). The solid was collected and dried in vacuum to give ethyl 4-chloro-3-(3-nitrophenyl)-6-oxo-1H-pyridazine-5-carboxylate (1.9 g, 5.69 mmol, yield, 77.2%, purity 97.0%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 11.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 4.51 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 324.0, 326.0 [M+H] + .

工程２：エチル＝５－クロロ－２－シクロプロピル－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピリダジン－４－カルボキシレート

Figure 2024514879000174

エチル＝４－クロロ－３－（３－ニトロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－５－カルボキシレート（１．４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１当量）、シクロプロピルボロン酸（７２０．７５ｍｇ、８．３９ｍｍｏｌ、２当量）、２－（２－ピリジル）ピリジン（１．６４ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（５３３．６０ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＣｕ（ＯＡｃ）２（９１４．４３ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）の、ＤＣＥ（２０ｍＬ）との混合物を脱気して、Ｎ２で３回パージし、混合物を７０℃で２４時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（６０ｍＬ×３）。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４３）により精製して、エチル＝５－クロロ－２－シクロプロピル－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピリダジン－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、９８９．６９μｍｏｌ、収率２３．６％、純度９０．０％）を黄色ゴムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７０－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ），１．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２－１．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３－１．０６ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６４．０，３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: Ethyl 5-chloro-2-cyclopropyl-6-(3-nitrophenyl)-3-oxo-pyridazine-4-carboxylate
Figure 2024514879000174
A mixture of ethyl 4-chloro-3-(3-nitrophenyl)-6-oxo-1H-pyridazine-5-carboxylate (1.4 g, 4.20 mmol, 1 equiv.), cyclopropylboronic acid (720.75 mg, 8.39 mmol, 2 equiv.), 2-(2-pyridyl)pyridine (1.64 g, 10.49 mmol, 2.5 equiv.), Na 2 CO 3 (533.60 mg, 5.03 mmol, 1.2 equiv.), and Cu(OAc) 2 (914.43 mg, 5.03 mmol, 1.2 equiv.) in DCE (20 mL) was degassed and purged with N 2 three times, and the mixture was stirred under N 2 atmosphere at 70° C. for 24 h. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with DCM (60 mL×3). The combined organic phase was washed with brine (50 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography (PE/EtOAc=1/0 to 3/1, TLC: PE/EtOAc=3/1, R f =0.43) to give ethyl 5-chloro-2-cyclopropyl-6-(3-nitrophenyl)-3-oxo-pyridazine-4-carboxylate (400 mg, 989.69 μmol, 23.6% yield, 90.0% purity) as a yellow gum. 1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 (td, J = 1.1, 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 4.0, 7.6 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22-1.16 (m, 2H), 1.13-1.06 (m, 2H); ES-LCMS m/z 364.0, 366.0[M+H] + .

工程３：エチル＝２－シクロプロピル－５－（メチルアミノ）－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピリダジン－４－カルボキシレート

Figure 2024514879000175

０℃で、エチル＝５－クロロ－２－シクロプロピル－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピリダジン－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、９８９．６９μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＭｅＮＨ２（１．０２ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、純度３０．０％、１０当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去してエチル＝２－シクロプロピル－５－（メチルアミノ）－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピリダジン－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、６６９．７４μｍｏｌ、収率６７．７％、純度８０．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．３３－８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｑ， Ｊ ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ），１．４６－１．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．０３－０．９４ （ｍ， ４Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 3: Ethyl 2-cyclopropyl-5-(methylamino)-6-(3-nitrophenyl)-3-oxo-pyridazine-4-carboxylate
Figure 2024514879000175
A solution of ethyl 5-chloro-2-cyclopropyl-6-(3-nitrophenyl)-3-oxo-pyridazine-4-carboxylate (400 mg, 989.69 μmol, 1 eq.) in DCM (3 mL) at 0 °C. To the was added MeNH 2 (1.02 g, 9.90 mmol, 30.0% purity, 10 eq.). The mixture was stirred at 20°C for 2 hours. The solvent was removed to give ethyl 2-cyclopropyl-5-(methylamino)-6-(3-nitrophenyl)-3-oxo-pyridazine-4-carboxylate (300 mg, 669.74 μmol, yield 67.7 %, purity 80.0%) as a yellow solid. 1H NMR (500MHz, CDCl3 ) δppm 8.33-8.30 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H) ), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02-3.95 (m, 1H), 2.69 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46-1.42 (m, 1H), 1.03-0.94 (m, 4H); ES-LCMS m/z 359.1 [M+H ] + .

工程４：２－シクロプロピル－５－（メチルアミノ）－６－（３－ニトロフェニル）ピリダジン－３－オン

Figure 2024514879000176

エチル＝２－シクロプロピル－５－（メチルアミノ）－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピリダジン－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、６６９．７４μｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＣｌ（２８３．９３ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を１５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．１５）により精製して、２－シクロプロピル－５－（メチルアミノ）－６－（３－ニトロフェニル）ピリダジン－３－オン（２００ｍｇ、６２８．７４μｍｏｌ、収率９３．９％，純度９０．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ８．３８－８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３（ｔ， Ｊ ＝ ３．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９－０．９３ （ｍ， ４Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 4: 2-Cyclopropyl-5-(methylamino)-6-(3-nitrophenyl)pyridazin-3-one
Figure 2024514879000176
To a solution of ethyl 2-cyclopropyl-5-(methylamino)-6-(3-nitrophenyl)-3-oxo-pyridazine-4-carboxylate (300 mg, 669.74 μmol, 1 equiv) in DMSO (5 mL) was added LiCl (283.93 mg, 6.70 mmol, 10 equiv). The mixture was stirred at 150° C. for 8 h. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (40 mL×3). The combined organic phase was washed with brine (20 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography (PE/EtOAc=1/0 to 0/1, TLC: PE/EtOAc=0/1, R f =0.15) to give 2-cyclopropyl-5-(methylamino)-6-(3-nitrophenyl)pyridazin-3-one (200 mg, 628.74 μmol, 93.9% yield, 90.0% purity) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.38-8.27 (m, 2H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.03 (t, J=3.9, 7.5 Hz, 1H), 2.83 (d, J=3.4 Hz, 3H), 1.09-0.93 (m, 4H); ES-LCMS m/z 287.1 [M+H] + .

工程５：６－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン

Figure 2024514879000177

２－シクロプロピル－５－（メチルアミノ）－６－（３－ニトロフェニル）ピリダジン－３－オン（２００ｍｇ、６２８．７４μｍｏｌ、１当量）のＡｃ２Ｏ（３ｍＬ）溶液に、２－メチルプロパン二酸（２２２．７４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１５２．５６μＬ、３当量）を添加した。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．２４）により精製し、６－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（２００ｍｇ、４３４．３８μｍｏｌ、収率６９．１％、純度８０．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．２， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２－７．６８（ｍ， ２Ｈ）， ４．１６－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０－１．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５－１．０９（ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 5: 6-cyclopropyl-4-hydroxy-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione
Figure 2024514879000177
To a solution of 2-cyclopropyl-5-(methylamino)-6-(3-nitrophenyl)pyridazin-3-one (200 mg, 628.74 μmol, 1 equiv.) in Ac 2 O (3 mL) was added 2-methylpropanedioic acid (222.74 mg, 1.89 mmol, 152.56 μL, 3 equiv.). The mixture was stirred at 110° C. for 2 h. The solvent was removed to give a residue which was purified by preparative TLC (PE/EtOAc=3/1, TLC:PE/EtOAc=3/1, R f =0.24) to give 6-cyclopropyl-4-hydroxy-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (200 mg, 434.38 μmol, 69.1% yield, 80.0% purity) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 12.80 (s, 1H), 8.37 (td, J=2.2, 7.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.20-1.15 (m, 2H), 1.15-1.09 (m, 2H); ES-LCMS m/z 369.0 [M+H] + .

工程６：［６－シクロプロピル－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］４－メチルベンゼンスルホネート

Figure 2024514879000178

６－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（２００ｍｇ、４３４．３８μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（５６１．４０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、７５６．６１μＬ、１０当量）及び４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（４１４．０６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．２４）により精製し、［６－シクロプロピル－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］４－メチルベンゼンスルホネート（２００ｍｇ、３７１．２７μｍｏｌ、収率８５．５％、純度９７．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．３８－８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７－７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２－１．０１（ｍ， ４Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 6: [6-cyclopropyl-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-4-yl]4-methylbenzenesulfonate
Figure 2024514879000178
To a solution of 6-cyclopropyl-4-hydroxy-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (200 mg, 434.38 μmol, 1 equiv) in DCM (8 mL) was added DIEA (561.40 mg, 4.34 mmol, 756.61 μL, 10 equiv) and 4-methylbenzenesulfonyl chloride (414.06 mg, 2.17 mmol, 5 equiv). The mixture was stirred at 50° C. for 12 h. The solvent was removed to give a residue, which was purified by preparative TLC (PE/EtOAc=3/1, TLC: PE/EtOAc=3/1, R f =0.24) to give [6-cyclopropyl-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-4-yl]4-methylbenzenesulfonate (200 mg, 371.27 μmol, yield 85.5%, purity 97.0%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.38-8.30 (m, 2H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.77-7.63 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.22-4.06 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.12-1.01 (m, 4H); ES-LCMS m/z 523.1 [M+H] + .

工程７：６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン

Figure 2024514879000179

２－フルオロ－４－ヨード－アニリン（２６３．９９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８９．１０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、純度６０．０％、６当量）を添加し、０℃で３０分間撹拌した後、［６－シクロプロピル－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］４－メチルベンゼンスルホネート（２００ｍｇ、３７１．２７μｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。反応温度をゆっくりと２５℃まで温め、２５℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３５）により精製し、６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（１００ｍｇ、１５６．６４μｍｏｌ、収率４２．２％、純度９２．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４－８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０－４．０１ （ｍ， １Ｈ），３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９－１．０７ （ｍ， ４Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 7: 6-Cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione
Figure 2024514879000179
To a solution of 2-fluoro-4-iodo-aniline (263.99 mg, 1.11 mmol, 3 eq.) in THF (3 mL), NaH (89.10 mg, 2.23 mmol, 60.0% purity, 6 eq.) was added and stirred at 0° C. for 30 min, followed by the addition of [6-cyclopropyl-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-4-yl]4-methylbenzenesulfonate (200 mg, 371.27 μmol, 1 eq.) at 0° C. The reaction temperature was slowly warmed to 25° C. and stirred at 25° C. for 1 h. The reaction mixture was quenched by adding water (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL×3). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by preparative TLC (PE/EtOAc=1/1, TLC: PE/EtOAc=1/1, R f =0.35) to give 6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (100 mg, 156.64 μmol, 42.2% yield, 92.0% purity) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 10.78 (s, 1H), 8.44-8.27 (m, 2H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.46 (d, J=1.8, 10.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.56 (t, J=8.5 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.19-1.07 (m, 4H); ES-LCMS m/z 588.0 [M+H] + .

工程８：８－（３－アミノフェニル）－６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５ジオン

Figure 2024514879000180

６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（１００ｍｇ、１５６．６４μｍｏｌ、１当量）の、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）、及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（８３．７９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１０当量）及びＦｅ（４３．７４ｍｇ、７８３．１９μｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、不溶性物質を除去した。濾液を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６４％－９４％、１０分）により精製した後、凍結乾燥させ、８－（３－アミノフェニル）－６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（５５．２３ｍｇ、９９．０９μｍｏｌ、収率６３．３％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ），６．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ （ｓ，３Ｈ）， １．１７－１．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７－０．９９ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 8: 8-(3-aminophenyl)-6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5 Zeon
Figure 2024514879000180
6-Cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (100 mg , 156.64 μmol, 1 eq.) in EtOH (1.5 mL), H 2 O (1.5 mL), and THF (1.5 mL) was added NH 4 Cl (83.79 mg, 1.57 mmol, 10 eq. ) and Fe (43.74 mg, 783.19 μmol, 5 eq.) were added. The mixture was stirred at 90°C for 3 hours. The reaction mixture was filtered to remove insoluble material. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: [water (NH 3 H 2 O + NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 64%-94%, 10 min) and lyophilized to give 8-(3-aminophenyl)-6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyridazine. -2,5-dione (55.23 mg, 99.09 μmol, yield 63.3%, purity 100.0%) was obtained as a yellow solid. 1H NMR (400MHz, CD3OD ) δppm 7.55 (d, J = 1.8, 10.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.71 ( d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 3.9, 7.5 Hz, 1H), 3. 13 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.17-1.11 (m, 2H), 1.07-0.99 (m, 2H); ES-LCMS m/z 558. 0 [M+H] + .

Ｉ－５０

Figure 2024514879000181

工程１：Ｎ－［３－［６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル］フェニル］アセトアミド
Figure 2024514879000182
８－（３－アミノフェニル）－６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５ジオン（２０ｍｇ、３５．８８μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、アセチルクロリド（５．６３ｍｇ、７１．７７μｍｏｌ、５．１２μＬ、２当量）及びＴＥＡ（１４．５２ｍｇ、１４３．５３μｍｏｌ、１９．９８μＬ、４当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を除去して残渣を得、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％－８５％、１０分）により精製した後、凍結乾燥させ、Ｎ－［３－［６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル］フェニル］アセトアミド（７．９６ｍｇ、１３．２８μｍｏｌ、収率３７．０％、純度１００．０）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．４０（ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ３．８， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７－１．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９－１．００（ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 I-50
Figure 2024514879000181
Step 1: N-[3-[6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl]phenyl]acetamide
Figure 2024514879000182
To a solution of 8-(3-aminophenyl)-6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (20 mg, 35.88 μmol, 1 equiv.) in DCM (3 mL) was added acetyl chloride (5.63 mg, 71.77 μmol, 5.12 μL, 2 equiv.) and TEA (14.52 mg, 143.53 μmol, 19.98 μL, 4 equiv.). The mixture was stirred at 25° C. for 1 h. The solvent was removed to give a residue, which was purified by preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150* 30mm *5um; mobile phase: [water ( NH3H2O + NH4HCO3 )-ACN]; B%: 55%-85%, 10min) and then freeze-dried to give N-[3-[6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl]phenyl]acetamide (7.96mg, 13.28μmol, yield 37.0%, purity 100.0) as a yellow solid. 1H NMR (400MHz, CD3OD ) δppm 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.7, 10.3 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 3.8, 7.5 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.17-1.09 (m, 2H), 1.09-1.00 (m, 2H); ES-LCMS m/z 600.0 [M+H]+.

Ｉ－２０

Figure 2024514879000183

工程１：６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－８－［３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン
Figure 2024514879000184
８－（３－アミノフェニル）－６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５ジオン（２０ｍｇ、３５．８８μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３．６３ｍｇ、３５．８８μｍｏｌ、４．９９μＬ、１当量）及びＮ－メチルスルファモイルクロリド（９．３０ｍｇ、７１．７７μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去して残渣を得、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５１％－８１％、１０分）により精製した後、凍結乾燥させ、６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－８－［３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（７．６２ｍｇ、１１．４６μｍｏｌ、収率３１．９％、純度９７．９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ３．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｓ，３Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９－０．９９ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 I-20
Figure 2024514879000183
Step 1: 6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-8-[3-(methylsulfamoylamino)phenyl]pyrido[2,3-d] Pyridazine-2,5-dione
Figure 2024514879000184
8-(3-aminophenyl)-6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5dione (20 mg , 35.88 μmol, 1 eq.) in DCM (2 mL), TEA (3.63 mg, 35.88 μmol, 4.99 μL, 1 eq.) and N-methylsulfamoyl chloride (9.30 mg, 71.77 μmol, 2 equivalents) were added. The mixture was stirred at 0°C for 1 hour. The solvent was removed to obtain a residue and preparative HPLC (Column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; Mobile phase: [Water (NH 3 H 2 O + NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 51%-81 %, 10 min) and then lyophilized to give 6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-8-[3-(methylsulfamoylamino) ) Phenyl]pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (7.62 mg, 11.46 μmol, yield 31.9%, purity 97.9%) was obtained as a yellow solid. 1H NMR (400MHz, CD3OD ) δppm 7.55 (d, J = 1.8, 10.3 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.33-7. 26 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 3.9 , 7.5 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.18-1.10 (m, 2H), 1 .09-0.99 (m, 2H); ES-LCMS m/z 651.0 [M+H] + .

Ｉ－３１

Figure 2024514879000185

工程１：５－（（１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，８Ｈ）－トリオン
Figure 2024514879000186
［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］４－メチルベンゼンスルホネート（４００ｍｇ、５６４．７８μｍｏｌ、９０．０％、１当量）、１Ｈ－インドール－４－アミン（１１１．９６ｍｇ、８４７．１７μｍｏｌ、１．５当量）、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２４．３０ｍｇ、２８．２４μｍｏｌ、０．０５当量）、及びＸｐｈｏｓ（２９．６２ｍｇ、６２．１３μｍｏｌ、０．１１当量）の、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）との混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、混合物をＮ２雰囲気下、１３０℃で６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機相を減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２６）により精製して、５－（（１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，８Ｈ）－トリオン（２３０ｍｇ、３４６．５１μｍｏｌ、収率６１．４％、純度９０．０％）を緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．２１ （ｓ， １Ｈ）， １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝１．７， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６－６．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０－２．６５（ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 I-31
Figure 2024514879000185
Step 1: 5-((1H-indol-4-yl)amino)-3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethylpyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,8H)-trione
Figure 2024514879000186
A mixture of [3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]4-methylbenzenesulfonate (400 mg, 564.78 μmol , 90.0%, 1 equiv), 1H-indol-4-amine (111.96 mg, 847.17 μmol, 1.5 equiv), Xphos Pd G (24.30 mg, 28.24 μmol, 0.05 equiv), and Xphos (29.62 mg, 62.13 μmol, 0.11 equiv) in 1,4-dioxane (3 mL) was degassed and purged with N three times , after which the mixture was stirred under N at 130 °C for 6 h. The mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL x 3). The combined organic phase was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography (PE/EtOAc = 100/1 to 1/1, TLC: PE/EtOAc = 1/1, Rf = 0.26) to give 5-((1H-indol-4-yl)amino)-3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethylpyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,8H)-trione (230 mg, 346.51 μmol, yield 61.4%, purity 90.0%) as a green solid. 1H NMR (500MHz, DMSO- d6 ) δppm 11.21 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 1.8, 9.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.46-6.38 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H); ES-LCMS m/z 598.0 [M+H] + .

工程２：３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１－（１Ｈ－インドール－４－イル）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン

Figure 2024514879000187

５－（（１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，８Ｈ）－トリオン（１００ｍｇ、１５０．６６μｍｏｌ、９０．０％、１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２０重量％、５８．１５μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を一滴加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。残渣に、ＡｃＯＨを、ｐＨが７となるまで加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝ ０．３）により精製して、３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１－（１Ｈ－インドール－４－イル）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン（４０ｍｇ、５６．９２μｍｏｌ、収率３７．８％、８５．０％）を緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．２９ （ｓ， １Ｈ）， １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４－７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１－６．８８（ｍ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９６－０．９３（ｍ， ２Ｈ）， ０．７５－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: 3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-(1H-indol-4-yl)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine- 2,4,7(1H,3H,6H)-trione
Figure 2024514879000187
5-((1H-indol-4-yl)amino)-3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethylpyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4 ,7(1H,3H,8H)-trione (100 mg, 150.66 μmol, 90.0%, 1 eq.) was added with NaOMe/MeOH (20 wt%, 58.15 μmol, 1 eq.) in THF (2 mL). A drop of solution was added. The mixture was stirred at 25°C for 2 hours. AcOH was added to the residue until pH was 7 and extracted with EtOAc (20 mL x 3). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was subjected to flash silica gel chromatography (PE/EtOAc=100/1 to 1/1, TLC: PE/EtOAc=1 /1, Rf = 0.3) to give 3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-(1H-indol-4-yl)-6,8 -dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,6H)-trione (40 mg, 56.92 μmol, yield 37.8%, 85.0%) was obtained as a green solid. . 1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) δppm 11.29 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 7.84-7.73 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7 .8 Hz, 1H), 7.01-6.88 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H) , 2.07 (s, 3H), 0.96-0.93 (m, 2H), 0.75-0.64 (m, 2H); ES-LCMS m/z 598.0 [M+H] + .

工程３：１－（１－アセチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン

Figure 2024514879000188

３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１－（１Ｈ－インドール－４－イル）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン（２０ｍｇ、２８．４６μｍｏｌ、８５．０％、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（２．９１ｍｇ、２８．４６μｍｏｌ、２．６７μＬ、１当量）及びＤＭＡＰ（１０．４３ｍｇ、８５．３７μｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％－８５％、１０分）により精製して凍結乾燥させ、１－（１－アセチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン（９．６６ｍｇ、１５．０３μｍｏｌ、収率５２．８％、９９．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ），７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８（ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｓ， １Ｈ）， ２．６９（ｓ， ３Ｈ）， １．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 3: 1-(1-acetyl-1H-indol-4-yl)-3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethylpyrido[4,3- d] Pyrimidine-2,4,7(1H,3H,6H)-trione
Figure 2024514879000188
3-Cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-(1H-indol-4-yl)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4 ,7(1H,3H,6H)-trione (20 mg, 28.46 μmol, 85.0%, 1 eq.) in DCM (2 mL) was added with Ac 2 O (2.91 mg, 28.46 μmol, 2.67 μL, 1 eq.) and DMAP (10.43 mg, 85.37 μmol, 3 eq.) were added. The mixture was stirred at 0°C for 1 hour. The mixture was stirred at 0°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was subjected to preparative HPLC (column: Boston Green ODS 150*30mm*5um; mobile phase: [water (NH 3 H 2 O + NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 55% 1-(1-acetyl-1H-indol-4-yl)-3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino). )-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,6H)-trione (9.66 mg, 15.03 μmol, yield 52.8%, 99.5% ) was obtained as a white solid. 1H NMR (400MHz, CD3OD ) δppm 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7 .6 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2. 73 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.07 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 0.80 (d, J = 3 .9 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 640.1 [M+H] + .

Ｉ－５１及びＩ－５２

Figure 2024514879000189

工程１：（Ｓ）－Ｎ’－（３－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンイミドアミド、及び（Ｒ）－Ｎ’－（３－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンイミドアミド
Figure 2024514879000190
Ｎ２雰囲気下、２５℃で、Ｎ－［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］フェニル］メタンスルフィンアミド（１００ｍｇ、１３５．８１μｍｏｌ、純度８６．３％、１当量）、ＭｅＮＨ２（３２ｍｇ、４７３．９５μｍｏｌ、純度１００％、３．４９当量、ＨＣｌ）、及びｔ－ＢｕＯＫ（１Ｍ、１ｍＬ、７．３６当量）の、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（２５ｍｇ、１８７．２２ｍｏｌ、１．３８当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２、Ｒｆ＝０．２０）により精製した。所望の画分を減圧濃縮して残渣を得、ＳＦＣ（カラム：（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ］；Ｂ％：６０％－６０％）により分離して、ピーク１及びピーク２を得た。ピーク１は、減圧濃縮して残渣を得、これをＭｅＣＮ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させて凍結乾燥させ、（Ｓ）－Ｎ’－（３－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンイミドアミド（５．３２ｍｇ、８．０１μｍｏｌ、収率５．９％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝５．６８０、ｅｅ＝１００％、［α］２９．３ Ｄ＝－５．２６（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１１４ｇ／１００ｍＬ））を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７（ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ），１．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０－１．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９－０．７５ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ピーク２を減圧濃縮して残渣を得、これをＭｅＣＮ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させて凍結乾燥させ、（Ｒ）－Ｎ’－（３－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンイミドアミド（５．８５ｍｇ、８．８０μｍｏｌ、収率６．５％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝６．８０４、ｅｅ＝１００％、［α］２９．４ Ｄ＝＋１８．２８（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１８６ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．２８ （ｍ， １Ｈ），７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ），１．１０－１．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９－０．７５ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 I-51 and I-52
Figure 2024514879000189
Step 1: (S)-N'-(3-(3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3, 4,6,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)-N-methylmethanesulfonimidamide, and (R)-N'-(3-(3- Cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydropyride [4,3-d] Pyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)-N-methylmethanesulfonimidamide
Figure 2024514879000190
N-[3-[3-cyclopropyl-5-( 2 -fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[ 4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]methanesulfinamide (100 mg, 135.81 μmol, purity 86.3%, 1 eq.), MeNH 2 (32 mg, 473.95 μmol, purity 100%, 3.49 To a solution of t-BuOK (1 M, 1 mL, 7.36 eq.) in MeCN (20 mL) was added NCS (25 mg, 187.22 mol, 1.38 eq.). The mixture was stirred at 25 °C for 12 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H 2 O (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 3). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was subjected to flash silica gel chromatography (PE/EtOAc=100/1 to 0/1, TLC: PE/EtOAc=1/2 , R f =0.20). The desired fractions were concentrated under reduced pressure to obtain a residue, and SFC (column: (s,s)WHELK-O1 (250mm*30mm, 5um); mobile phase: [0.1% NH 3 H 2 O/MeOH]; B%: 60%-60%) to obtain peak 1 and peak 2. Peak 1 was concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was dissolved in MeCN (10 mL) and water (10 mL) and lyophilized to give (S)-N'-(3-(3-cyclopropyl-5-( (2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine-1(2H )-yl)phenyl)-N-methylmethanesulfonimidamide (5.32 mg, 8.01 μmol, yield 5.9%, purity 100.0%, SFC: R t = 5.680, ee = 100%, [α] 29.3 D = -5.26 (MeOH, c = 0.114 g/100 mL)) was obtained. 1H NMR (500MHz, CD3OD ) δppm 7.67 (dd, J = 1.8, 10.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H); ES-LCMS m/z 665.1 [M+H] + . Peak 2 was concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was dissolved in MeCN (10 mL) and water (10 mL) and lyophilized to give (R)-N'-(3-(3-cyclopropyl-5-(( 2-fluoro-4-iodophenyl)amino-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine-1(2H)- yl)phenyl)-N-methylmethanesulfonimidamide (5.85 mg, 8.80 μmol, yield 6.5%, purity 100.0%, SFC: R t = 6.804, ee = 100%, [α ] 29.4 D = +18.28 (MeOH, c = 0.186 g/100 mL)) was obtained as a white solid. 1 H NMR (500 MHz, CD 3 OD) δppm 7.67 (dd, J = 1.8 , 10.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz , 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.5Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H); ES-LCMS m/z 665.0 [M+H] + .

Ｉ－５４

Figure 2024514879000191

工程１ ：３－シクロプロピル－１－（１，１－ジオキシド－３－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－６－イル）－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン
Figure 2024514879000192
［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］４－メチルベンゼンスルホネート（２００ｍｇ、３０７．４９μｍｏｌ、９８．０％、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２００．３７ｍｇ、６１４．９８μｍｏｌ、２．５当量）及び６－アミノ－１，１－ジオキソ－１，２－ベンゾチアゾール－３－オン（１２１．８９ｍｇ、６１４．９８μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を１３０℃で６時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４４％－６４％、１０分）により精製して凍結乾燥させ、３－シクロプロピル－１－（１，１－ジオキシド－３－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－６－イル）－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン（６．７４ｍｇ、９．６９μｍｏｌ、収率３．１５％、純度９５．４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４－７．３５ （ｍ， ２Ｈ），７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１－１．１２ （ｍ， ２Ｈ），０．９１－０．７９ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 I-54
Figure 2024514879000191
Step 1: 3-cyclopropyl-1-(1,1-dioxide-3-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]isothiazol-6-yl)-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,6H)-trione
Figure 2024514879000192
To a solution of [3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]4-methylbenzenesulfonate (200 mg, 307.49 μmol, 98.0%, 1 equiv.) in DMF (3 mL) was added Cs 2 CO 3 (200.37 mg, 614.98 μmol, 2.5 equiv.) and 6-amino-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one (121.89 mg, 614.98 μmol, 2 equiv.). The mixture was stirred at 130° C. for 6 h. The mixture was purified by preparative HPLC (column: Boston Green ODS 150*30mm*5um; mobile phase: [water (HCl)-ACN]; B%: 44%-64%, 10min) and lyophilized to give 3-cyclopropyl-1-(1,1-dioxide-3-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]isothiazol-6-yl)-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,6H)-trione (6.74mg, 9.69μmol, yield 3.15%, purity 95.4%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 11.42 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.84-2.75 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.31-1.12 (m, 2H), 0.91-0.79 (m, 2H); ES-LCMS m/z 664.0 [M+H] + .

Ｉ－２２

Figure 2024514879000193

工程１：１－（５－アミノピリジン－３－イル）－３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン
Figure 2024514879000194
［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］４－メチルベンゼンスルホネート（２５０ｍｇ、３８４．３６μｍｏｌ、９８．０％、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ピリジン－３，５－ジアミン（５０．３３ｍｇ、４６１．２４μｍｏｌ、１．２当量）及び２，６－ルチジン（１０２．９６ｍｇ、９６０．９１μｍｏｌ、１１１．９１μＬ、２．５当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１４０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ：ＩＰＡ（３：１、３０ｍＬ）で抽出して、有機層を減圧濃縮し、１－（５－アミノピリジン－３－イル）－３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン（１５０ｍｇ、２６１．１７μｍｏｌ、収率６８．０％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０８－７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９－７．０９（ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７－２．２５（ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ０．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 I-22
Figure 2024514879000193
Step 1: 1-(5-aminopyridin-3-yl)-3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,6H)-trione
Figure 2024514879000194
To a solution of [3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]4-methylbenzenesulfonate (250 mg, 384.36 μmol, 98.0%, 1 equiv.) in DMF (5 mL) was added pyridine-3,5-diamine (50.33 mg, 461.24 μmol, 1.2 equiv.) and 2,6-lutidine (102.96 mg, 960.91 μmol, 111.91 μL, 2.5 equiv.). The mixture was stirred at 140 °C under N2 atmosphere for 6 h. The reaction mixture was diluted with H 2 O (20 mL), extracted with DCM:IPA (3:1, 30 mL), and the organic layer was concentrated under reduced pressure to give 1-(5-aminopyridin-3-yl)-3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,6H)-trione (150 mg, 261.17 μmol, 68.0% yield, 100.0% purity) as a yellow solid. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 8.08-7.93 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 7.19-7.09 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.37-2.25 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 0.96 (s, 2H), 0.57 (d, J = 14.7 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 575.1 [M+H] + .

工程２：３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［５－（メチルスルファモイルアミノ）－３－ピリジル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン

Figure 2024514879000195

１－（５－アミノピリジン－３－イル）－３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン（９５ｍｇ、１６５．４１μｍｏｌ、１００．０％、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルスルファモイルクロリド（３２．１５ｍｇ、２４８．１１μｍｏｌ、Ｎ／Ａ、１．５当量）及びＴＥＡ（５０．２１ｍｇ、４９６．２２μｍｏｌ、６９．０７μＬ、３当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈してＤＣＭで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機層を減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％－５０％、１０分）により精製して凍結乾燥させ、３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［５－（メチルスルファモイルアミノ）－３－ピリジル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（１６．５２ｍｇ、２４．６７μｍｏｌ、収率１４．９％、純度９９．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ４．９， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．２６ （ｍ，２Ｈ）， ７．１８－７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３９－２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ），１．００－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５８ （ｓ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[5-(methylsulfamoylamino)-3-pyridyl]pyrido[4,3 -d]pyrimidine-2,4,7-trione
Figure 2024514879000195
1-(5-aminopyridin-3-yl)-3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2, To a solution of 4,7(1H,3H,6H)-trione (95 mg, 165.41 μmol, 100.0%, 1 eq.) in DCM (5 mL) was added N-methylsulfamoyl chloride (32.15 mg, 248.11 μmol). , N/A, 1.5 eq.) and TEA (50.21 mg, 496.22 μmol, 69.07 μL, 3 eq.) were added. The mixture was stirred at 0 °C for 3 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H 2 O (20 mL) and extracted with DCM (30 mL x 3), and the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was subjected to preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150*30 mm*5 um). ; mobile phase: water (NH 3 H 2 O + NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 20%-50%, 10 min), lyophilized, and 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro -4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[5-(methylsulfamoylamino)-3-pyridyl]pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (16 .52 mg, 24.67 μmol, yield 14.9%, purity 99.7%) was obtained as a white solid. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) δppm 7.99 (ddd, J = 1.6, 4.9, 9.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H ), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.18-7.04 (m, 2H), 6.05 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 2.82 (d, J = 2.1Hz, 3H), 2.39-2.35 (m, 3H), 2.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.00-0.91 (m, 2H), 0.58 (s, 2H); ES-LCMS m/z 668.0 [M+H] + .

Ｉ－４１及びＩ－４２

Figure 2024514879000196

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［２－（クロロスルホニルアミノ）エチル］カルバメート
Figure 2024514879000197
Ｎ２雰囲気下、－４０～－５０℃にて、塩化スルフリル（８５０ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ、６２９．６３μＬ、１．０１当量）及びＥｔ３Ｎ（１．８９ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ、２．６１ｍＬ、３当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（２－アミノエチル）カルバメート（１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、９８０．３９μＬ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を滴加した。混合物をＮ２雰囲気下、－４０～－５０℃で５分間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［２－（クロロスルホニルアミノ）エチル］カルバメート（７５ｇ、粗）を無色液体として得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。 I-41 and I-42
Figure 2024514879000196
Step 1: tert-Butyl N-[2-(chlorosulfonylamino)ethyl]carbamate
Figure 2024514879000197
A solution of tert-butyl N-( 2 -aminoethyl)carbamate (1 g, 6.24 mmol, 980.39 μL, 1 equiv) in DCM (5 mL) was added dropwise to a solution of sulfuryl chloride (850 mg, 6.30 mmol, 629.63 μL, 1.01 equiv) and Et 3 N (1.89 g, 18.73 mmol, 2.61 mL, 3 equiv) in DCM (5 mL) under N 2 atmosphere at −40 to −50° C. The mixture was stirred for 5 min under N 2 atmosphere at −40 to −50° C. to give tert-butyl N-[2-(chlorosulfonylamino)ethyl]carbamate (75 g, crude) as a colorless liquid, which was used in the next step without further purification.

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［２－［［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］フェニル］スルファモイルアミノ］エチル］カルバメート

Figure 2024514879000198

１－（３－アミノフェニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（９０ｍｇ、１５６．９７μｍｏｌ、純度１００％、１当量）及びＥｔ３Ｎ（１４５．４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、９．１５当量）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［２－（クロロスルホニルアミノ）エチル］カルバメート（１０ｇ、３８．６５ｍｍｏｌ、純度Ｎ／Ａ、２４６．２３当量）を添加した。混合物を、１５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／４、Ｒｆ＝０．４８）により精製して、所望の化合物（１００ｍｇ）を得た。所望の化合物（１００ｍｇ）のうち５０ｍｇを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％－８０％、１０分）により精製して凍結乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［２－［［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］フェニル］スルファモイルアミノ］エチル］カルバメート（１６．０７ｍｇ、２０．０７μｍｏｌ、収率１２．８％、純度９９．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔｔ， Ｊ＝ ３．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２－０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１－０．６６ （ｍ，２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: tert-butyl=N-[2-[[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo- Pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]sulfamoylamino]ethyl]carbamate
Figure 2024514879000198
1-(3-aminophenyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7- Trione (90 mg, 156.97 μmol, 100% purity, 1 eq.) and Et 3 N (145.40 mg, 1.44 mmol, 0.2 mL, 9.15 eq.) in DCM (20 mL) were added with tert-butyl N-[2-(chlorosulfonylamino)ethyl]carbamate (10 g, 38.65 mmol, purity N/A, 246.23 eq.) was added. The mixture was stirred at 15°C for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by flash silica gel chromatography (PE/EtOAc=100/1 to 1/1, TLC: PE/EtOAc=3/4, R f =0.48). The desired compound (100 mg) was obtained. 50 mg of the desired compound (100 mg) was subjected to preparative HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; mobile phase: [water (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%-80%, 10 minutes. ) and lyophilized to give tert-butyl N-[2-[[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2, 4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]sulfamoylamino]ethyl]carbamate (16.07 mg, 20.07 μmol, yield 12.8%, purity 99.4 %) as a white solid. 1H NMR (500MHz, CD3OD ) δppm 7.58 (dd, J = 1.8, 10.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 1.4, 8.1Hz, 1H), 7.00-6.95 (m , 1H), 6.78 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.97-2.92 ( m, 2H), 2.64 (tt, J= 3.8, 7.2 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.32 (s, 3H), 1.02-0.96 (m, 2H), 0.71-0.66 (m, 2H); ES-LCMS m/z 796.1 [M+H] + .

工程３：１－［３－（２－アミノエチルスルファモイルアミノ）フェニル］－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン

Figure 2024514879000199

ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［２－［［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］フェニル］スルファモイルアミノ］エチル］カルバメート（５０ｍｇ、６２．８４μｍｏｌ、純度Ｎ／Ａ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、４２９．８３当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％－７５％、１０分）で精製して凍結乾燥させ、１－［３－（２－アミノエチルスルファモイルアミノ）フェニル］－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（１６．７８ｍｇ、２３．９４ｕｍｏｌ、収率３８．０９％、純度９９．２２３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８－７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６－２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ），１．１０－１．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０－０．７６ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 3: 1-[3-(2-aminoethylsulfamoylamino)phenyl]-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4, 3-d]pyrimidine-2,4,7-trione
Figure 2024514879000199
tert-Butyl=N-[2-[[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[4 A solution of TFA (3.08 g, 27.01 mmol, 2 mL, 429.83 eq) was added. The mixture was stirred at 20°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was subjected to preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: [water (0.05% NH 3 H 2 O + 10mM NH 4 HCO 3 )-ACN ]; B%: 45%-75%, 10 min) and lyophilized to give 1-[3-(2-aminoethylsulfamoylamino)phenyl]-3-cyclopropyl-5-(2- Fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (16.78 mg, 23.94 umol, yield 38.09%, purity 99 .223%) was obtained as a white solid. 1H NMR (500MHz, CD3OD ) δppm 7.68 (dd, J = 1.8, 10.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H) , 6.88 (t, J = 8.5Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.76-2.70 (m , 3H), 1.41 (s, 3H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.80-0.76 (m, 2H); ES-LCMS m/z 696.0 [M+H ] + .

Ｉ－４７及びＩ－４８

Figure 2024514879000200

工程１：メタンスルフィニルクロリド
Figure 2024514879000201
Ｎ２雰囲気下、－２０℃で、（メチルジスルファニル）メタン（５．０７ｇ、５３．８２ｍｍｏｌ、４．８３ｍＬ、１当量）とＡｃＯＨ（６．４６ｇ、１０７．６４ｍｍｏｌ、６．１６ｍＬ、２当量）の混合物に、塩化スルフリル（２１．７９ｇ、１６１．４７ｍｍｏｌ、１６．１４ｍＬ、３当量）を滴加した。混合物をＮ２雰囲気下、－２０℃で２時間撹拌した。混合物を２０℃までゆっくりと温め、Ｎ２雰囲気下、２０℃で１時間、及び、３５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮してメタンスルフィニルクロリド（１０．６ｇ、粗）を無色の油として得、これをさらに精製することなく、次工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）。 I-47 and I-48
Figure 2024514879000200
Step 1: Methanesulfinyl chloride
Figure 2024514879000201
To a mixture of (methyldisulfanyl)methane (5.07 g, 53.82 mmol, 4.83 mL, 1 eq.) and AcOH (6.46 g, 107.64 mmol, 6.16 mL, 2 eq.) was added sulfuryl chloride (21.79 g, 161.47 mmol, 16.14 mL, 3 eq.) dropwise under N2 atmosphere at -20°C. The mixture was stirred under N2 atmosphere at -20°C for 2 h. The mixture was slowly warmed to 20°C and stirred under N2 atmosphere at 20°C for 1 h and at 35°C for 1 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to give methanesulfinyl chloride (10.6 g, crude) as a colorless oil, which was used in the next step without further purification. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 3.38 (s, 3H).

工程２：（Ｓ）－Ｎ－［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］フェニル］メタンスルフィンアミド、及び（Ｒ）－Ｎ－［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］フェニル］メタンスルフィンアミド

Figure 2024514879000202

１－（３－アミノフェニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（２００ｍｇ、３４８．８２ｍｏｌ、純度１００％、１当量）及びＥｔ３Ｎ（３６３．５０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１０．３０当量）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルフィニルクロリド（２００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、純度Ｎ／Ａ、５．８２当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／３、Ｒｆ＝０．１５）は、出発物質がほとんど消費されたことを示した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／３、Ｒｆ＝０．１５）により精製して、Ｎ－［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］フェニル］メタンスルフィンアミド（２００ｍｇ、純度９１．９％）を白色固体として得た。生成物（１６０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％－７０％、１０分）により精製し、所望の化合物を白色固体として得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ （２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；移動相：［０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４５％－４５％）によりさらに精製して、ピーク１及びピーク２を得た。ピーク１を減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％－７３％、１１分）により精製した後、凍結乾燥させ、（Ｓ）－Ｎ－［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］フェニル］メタンスルフィンアミド（１３．７５ｍｇ、２０．９１ｍｏｌ、収率９．０％、純度９６．６％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．５５４、ｅｅ＝１００％、［α］２７．８ Ｄ＝－３６．３６４（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０１１ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ），７．１７－７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４（ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０－１．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９－０．７０（ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ピーク２を減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％－７０％、１０分）により精製し、所望の化合物を白色固体として得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ （２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；移動相：［０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４５％－４５％、分）によりさらに精製した後、凍結乾燥させ、残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％－７０％、１１分）により精製した後、凍結乾燥させ、（Ｒ）－Ｎ－［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］フェニル］メタンスルフィンアミド（１２．４１ｍｇ、１９．０５μｍｏｌ、収率８．２％、純度９７．６％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．９９１、ｅｅ＝８９．１８％、［α］２７．７ Ｄ＝＋１０７．６９２（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０１３ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．１， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．７， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８－１．０３（ｍ， ２Ｈ）， ０．７８－０．７３ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: (S)-N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[4, 3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]methanesulfinamide, and (R)-N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8- Dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]methanesulfinamide
Figure 2024514879000202
1-(3-aminophenyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7- Methanesulfinyl chloride ( 200 mg, 2.03 mmol, purity N/A, 5.82 eq) was added. The mixture was stirred at 25°C for 0.5 hour. TLC (PE/EtOAc=2/3, R f =0.15) showed most of the starting material was consumed. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by flash silica gel chromatography (PE/EtOAc=100/1 to 0/1, TLC: PE/EtOAc=2/3, R f =0.15). N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidine -1-yl]phenyl]methanesulfinamide (200 mg, purity 91.9%) was obtained as a white solid. The product (160 mg) was purified by preparative HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; mobile phase: [water (NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 40%-70%, 10 min) The desired compound was obtained as a white solid, which was subjected to SFC (Column: DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm*30mm, 5um); Mobile phase: [0.1% NH 3 H 2 O EtOH]; B%: 45 %-45%) to obtain peak 1 and peak 2. Peak 1 was concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was subjected to preparative HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 43%-73 %, 11 min) and lyophilized to give (S)-N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2 ,4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]methanesulfinamide (13.75 mg, 20.91 mol, yield 9.0%, purity 96.6%, SFC: R t =4.554, ee=100%, [α] 27.8 D =-36.364 (MeOH, c=0.011 g/100 mL)) was obtained as a white solid. 1H NMR (400MHz, CD3OD ) δppm 7.66 (dd, J = 1.8, 10.1 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 1H) ), 3.20 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.71 (tt, J = 3.8, 7.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1 .10-1.00 (m, 2H), 0.79-0.70 (m, 2H); ES-LCMS m/z 636.1 [M+H] + . Peak 2 was concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was subjected to preparative HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 40%-70 %, 10 min) to obtain the desired compound as a white solid, which was purified by SFC (Column: DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm*30 mm, 5 um); Mobile phase: [0.1% NH 3 H 2 O EtOH]; B%: 45%-45%, min), followed by lyophilization to obtain a residue. This was purified by preparative HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 40%-70%, 11 minutes), and then frozen. Dry to give (R)-N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[4, 3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]methanesulfinamide (12.41 mg, 19.05 μmol, yield 8.2%, purity 97.6%, SFC: R t =4.991, ee = 89. 18%, [α] 27.7 D = +107.692 (MeOH, c = 0.013 g/100 mL)) as a white solid. 1H NMR (400MHz, CD3OD ) δppm 7.66 (dd, J = 1.8, 10.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 1.1, 8.0Hz, 1H), 6.86 (t , J = 8.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.71 (tt, J = 3.7, 7.2 Hz, 1H), 1 .40 (s, 3H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.78-0.73 (m, 2H); ES-LCMS m/z 636.0 [M+H] + .

Ｉ－５５

Figure 2024514879000203

工程１：３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［３－（メチルアミノ）フェニル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン
Figure 2024514879000204
１－（３－アミノフェニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（１００ｍｇ、１７４．４１μｍｏｌ、純度１００％、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、純度６０％、５．７３当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＭｅＩ（３０ｍｇ、２１１．３６μｍｏｌ、１３．１６μＬ、１．２１当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４９％－６９％、１０分）により精製して凍結乾燥させ、３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［３－（メチルアミノ）フェニル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（６ｍｇ、９．８７μｍｏｌ、収率５．７％、純度９６．６％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ），７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ，３Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．７， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１－１．０６ （ｍ， ２Ｈ），０．８１－０．７６ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 I-55
Figure 2024514879000203
Step 1: 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[3-(methylamino)phenyl]pyrido[4,3-d]pyrimidine-2 ,4,7-trion
Figure 2024514879000204
1-(3-aminophenyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7- To a solution of Trion (100 mg, 174.41 μmol, 100% purity, 1 eq.) in THF (5 mL) was added NaH (40 mg, 1.00 mmol, 60% purity, 5.73 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 0.5 hour. MeI (30 mg, 211.36 μmol, 13.16 μL, 1.21 eq.) was added. The mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The reaction mixture was quenched with H 2 O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was subjected to preparative HPLC (column: Boston Green ODS 150*30mm*5um; mobile phase: [water (HCl)-ACN]) ; B%: 49%-69%, 10 min) and lyophilized to give 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[3 -(Methylamino)phenyl]pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (6 mg, 9.87 μmol, yield 5.7%, purity 96.6%) was obtained as an off-white solid. Ta. 1H NMR (500MHz, CD3OD ) δppm 7.68 (dd, J = 1.8, 10.2 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 6.90 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.74 (tt, J = 3.7, 7.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H) ), 1.11-1.06 (m, 2H), 0.81-0.76 (m, 2H); ES-LCMS m/z 588.1 [M+H] + .

工程２：３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［３－［メチル（メチルスルファモイル）アミノ］フェニル］－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン


Figure 2024514879000205

０℃で、３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［３－（メチルアミノ）フェニル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（５ｍｇ、８．２２μｍｏｌ、純度９６．６％、１当量）及びＤＩＥＡ（２２．２６ｍｇ、１７２．２３ｍｏｌ、３０μＬ、２０．９５当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルスルファモイルクロリド（１０ｍｇ、７７．１８μｍｏｌ、９．３９当量）を添加した。混合物を、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５４％－７４％、１０分）により精製して凍結乾燥させ、３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［３－［メチル（メチルスルファモイル）アミノ］フェニル］－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．５８ ｍｇ、２．２８μｍｏｌ、収率２７．８％、純度９８．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ １１．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４８（ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７（ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．７， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ），１．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１３－１．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３－０．７５ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: 3-Cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[3-[methyl(methylsulfamoyl)amino]phenyl]-2,4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidine


Figure 2024514879000205
To a solution of 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[3-(methylamino)phenyl]pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (5 mg, 8.22 μmol, 96.6% purity, 1 equiv.) and DIEA (22.26 mg, 172.23 mol, 30 μL, 20.95 equiv.) in DCM (5 mL) was added N-methylsulfamoyl chloride (10 mg, 77.18 μmol, 9.39 equiv.) at 0° C. The mixture was stirred for 10 min at 0° C. The reaction mixture was diluted with H 2 O (20 mL) and extracted with DCM (30 mL×3). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by preparative HPLC (column: Boston Green ODS 150*30 mm*5 um; mobile phase: [water (HCl)-ACN]; B%: 54%-74%, 10 min) and lyophilized to give 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[3-[methyl(methylsulfamoyl)amino]phenyl]-2,4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidine (1.58 mg, 2.28 μmol, yield 27.8%, purity 98.3%) as a white solid. 1H NMR (500MHz, CD3OD ) δppm 11.24 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 1.3, 10.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 6.88 (dt, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.22 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.73 (tt, J = 3.7, 7.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.13-1.02 (m, 2H), 0.83-0.75 (m, 2H); ES-LCMS m/z 680.9 [M+H] + .

Ｉ－８２


Figure 2024514879000206

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル＝５－（４－アミノアニリノ）－３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン
Figure 2024514879000207
［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］トリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ、４８２．７０μｍｏｌ、９９．０％、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２，６－ルチジン（１５５．１７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１６８．６６μＬ、３当量）及びベンゼン－１，４－ジアミン（７８．３０ｍｇ、７２４．０５μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．２０）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝５－（４－アミノアニリノ）－３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（２００ｍｇ、３２７．８９μｍｏｌ、収率６７．９％、純度９４．０％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．１６－１０．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４－７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．１３ （ｍ， １Ｈ），６．８５－６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３－６．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４－４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３－２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１－１．３４（ｍ， ３Ｈ）， １．０９－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６－０．５６ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 I-82


Figure 2024514879000206
Step 1: tert-butyl=5-(4-aminoanilino)-3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine- 2,4,7-trion
Figure 2024514879000207
[3-Cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]trifluoromethane A solution of sulfonate (300 mg, 482.70 μmol, 99.0%, 1 eq.) in DMF (2 mL) was added with 2,6-lutidine (155.17 mg, 1.45 mmol, 168.66 μL, 3 eq.) and benzene-1, 4-diamine (78.30 mg, 724.05 μmol, 1.5 eq.) was added. The mixture was stirred at 60°C for 2 hours. The reaction mixture was quenched by adding H 2 O (20 mL) and extracted with EtOAc (3×30 mL). The combined organic layers were washed with brine ( 30 mL), dried over Na2SO4 , filtered, and concentrated in vacuo to give a residue, which was analyzed by preparative TLC (PE/EtOAc=2/1, TLC:PE/ tert-butyl 5-(4-aminoanilino)-3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo - phenyl)-6 ,8-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (200 mg, 327.89 μmol, yield 67.9%, purity 94.0%) was obtained as a brown solid. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) δppm 10.16-10.03 (m, 1H), 8.04-7.87 (m, 1H), 7.77-7.60 (m, 1H) , 7.32-7.13 (m, 1H), 6.85-6.65 (m, 2H), 6.63-6.45 (m, 2H), 5.24-4.99 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 3H), 1.51-1.34 (m, 3H), 1.09-0.89 (m, 2H), 0.76-0.56 ( m, 2H); ES-LCMS m/z 574.1 [M+H] + .

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル＝１－（４－アミノフェニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン

Figure 2024514879000208

５－（４－アミノアニリノ）－３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（１００ｍｇ、１６３．９５μｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１６３．９５μｍｏｌ、１１μＬ、３０．０％、１当量）の、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の混合物を脱気して、Ｎ２で３回パージし、その後、混合物を２５℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチした後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．８０）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝１－（４－アミノフェニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（９０ｍｇ、６７．５０μｍｏｌ、収率４１．２％、純度４３．０％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: tert-butyl=1-(4-aminophenyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine -2,4,7-trion
Figure 2024514879000208
5-(4-aminoanilino)-3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione A mixture of (100 mg, 163.95 μmol, 1 eq.) and NaOMe/MeOH (163.95 μmol, 11 μL, 30.0%, 1 eq.) in THF (0.3 mL) was degassed and purified with N 2 After purging twice, the mixture was stirred at 25 °C for 1 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched by adding AcOH (0.1 mL), then diluted with H 2 O (20 mL) and extracted with EtOAc (3×30 mL). The combined organic layers were washed with brine ( 30 mL), dried over Na2SO4 , filtered, and concentrated in vacuo to give a residue, which was analyzed by preparative TLC (DCM/MeOH=10/1, TLC:DCM/ tert-butyl 1-(4-aminophenyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro - 4-iodo-anilino)- 6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (90 mg, 67.50 μmol, yield 41.2%, purity 43.0%) was obtained as a yellow solid. ES-LCMS m/z 574.0 [M+H] + .

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル＝３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［４－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン

Figure 2024514879000209

１－（４－アミノフェニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（４３．００ｍｇ、７５．００μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１５．１８ｍｇ、１４９．９９μｍｏｌ、２０．８８μＬ、２当量）及びＮ－メチルスルファモイルクロリド（９．７２ｍｇ、７５．００μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５６％－７６％、１２分）により精製した後、凍結乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチル＝３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［４－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（８．７７ｍｇ、１３．１６μｍｏｌ、収率１７．６％、純度１００．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．２３－１０．９３ （ｍ， １Ｈ）， １０．００－９．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９－７．５２ （ｍ， １Ｈ），７．５０－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２－３．０１（ｍ， ３Ｈ）， ２．６３－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７－２．４４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９９－０．９１ （ｍ， ２Ｈ），０．７２－０．５７ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 3: tert-butyl=3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[4-(methylsulfamoylamino)phenyl]pyrido[4, 3-d]pyrimidine-2,4,7-trione
Figure 2024514879000209
1-(4-aminophenyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7- To a solution of trione (43.00 mg, 75.00 μmol, 1 eq.) in DCM (1 mL) was added TEA (15.18 mg, 149.99 μmol, 20.88 μL, 2 eq.) and N-methylsulfamoyl chloride (9.72 mg , 75.00 μmol, 1 equivalent) was added. The mixture was stirred at 0°C for 1 hour. The reaction mixture was quenched by adding H 2 O (20 mL) and extracted with EtOAc (3×30 mL). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150*30 mm*5 um; mobile phase: [Water (FA)-ACN]; B%: 56%-76%, 12 minutes), lyophilized and tert-butyl 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo- Anilino)-6,8-dimethyl-1-[4-(methylsulfamoylamino)phenyl]pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (8.77 mg, 13.16 μmol, yield 17.6%, purity 100.0%) as a white solid. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 11.23-10.93 (m, 1H), 10.00-9.81 (m, 1H), 7.90-7.70 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H) ), 6.99-6.82 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.47-2.44 (m , 3H), 1.22 (s, 3H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.72-0.57 (m, 2H); ES-LCMS m/z 667.0 [M+H ] + .

Ｉ－８３


Figure 2024514879000210

工程１：３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2024514879000211
０℃で３０分にわたり、３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－５－ヒドロキシ－６，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（３．２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１当量）及び２，６－ルチジン（１．２１ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ、１．７当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（３．７４ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ、２．１９ｍＬ、２当量）を滴加した。次に、２５℃、Ｎ２雰囲気下で１２時間、混合物を撹拌した。反応混合物を続けて、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４０ｍＬ×３）、１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ×３）でし、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１００／１～８／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イルトリフルオロメタンスルホネート（４ ｇ、６．４３ ｍｍｏｌ、収率９７．１％、純度９８．９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．５８（ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。 I-83


Figure 2024514879000210
Step 1: 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyly do[2,3-d]pyrimidin-5-yl trifluoromethanesulfonate
Figure 2024514879000211
3-Cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-5-hydroxy-6,8-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4, Trifluoromethyl Sulfonyl trifluoromethanesulfonate (3.74 g, 13.24 mmol, 2.19 mL, 2 eq.) was added dropwise. The mixture was then stirred for 12 hours at 25 °C under N2 atmosphere. The reaction mixture was sequentially treated with saturated aqueous NaHCO (40 mL x 3), 1N HCl (40 mL x 3) and extracted with DCM (50 mL x 3). The organic layer was washed with brine (50 mL x 3), dried over Na 2 SO 4 , filtered, concentrated in vacuo to give a residue and subjected to flash silica gel chromatography (EtOAc/DCM = 100/1 to 8/1, TLC : PE/EtOAc=1/1, R f =0.3) to give 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7 -trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl trifluoromethanesulfonate (4 g, 6.43 mmol, yield 97.1%, (purity 98.9%) was obtained as a yellow solid. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) δppm 7.95 (dd, J = 1.8, 9.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.3, 8.4 Hz, 1H ), 7.30 (t, J =8.1 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1 .08-0.98 (m, 2H), 0.68-0.58 (m, 2H); ES-LCMS m/z 615.9 [M+H] + .

工程２：メチル＝２－クロロスルホニル－５－ニトロ－ベンゾエート

Figure 2024514879000212

０℃で、メチル＝２－アミノ－５－ニトロ－ベンゾエート（５ｇ、２５．４９ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ（１２Ｍ、８０ｍＬ、３７．６６当量）溶液に、ＮａＮＯ２（１．７６ｇ、２５．４９ｍｍｏｌ、１当量）の水（５ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＮａＨＳＯ３（２３．９ｇ、２２９．６７ｍｍｏｌ、９．０１当量）の水（５０ｍＬ）溶液、続いてＣｕＳＯ４（４０６．８３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、０．１当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で４５分間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ×３）。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．５１）により精製して、メチル＝２－クロロスルホニル－５－ニトロ－ベンゾエート（５．６ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ、収率７０．７％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）。 Step 2: Methyl 2-chlorosulfonyl-5-nitro-benzoate
Figure 2024514879000212
To a solution of methyl 2-amino-5-nitro-benzoate (5 g, 25.49 mmol, 1 eq.) in HCl (12 M, 80 mL, 37.66 eq.) at 0° C. was added NaNO 2 (1.76 g, 25.49 mmol). , 1 eq.) in water (5 mL) was added dropwise. The mixture was stirred at 0 °C for 15 min and treated with a solution of NaHSO 3 (23.9 g, 229.67 mmol, 9.01 eq.) in water (50 mL) followed by CuSO 4 (406.83 mg, 2.55 mmol, 0.1 eq. ) was added at 0°C and the mixture was stirred at 0°C for 45 minutes. The mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (80 mL x 3). The combined organic phases were washed with brine (100 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated in vacuo to give a residue, which was subjected to flash silica gel chromatography (PE/EtOAc = 100/1-5/ 1, TLC: PE/EtOAc=3/1, R f =0.51) to give methyl 2-chlorosulfonyl-5-nitro-benzoate (5.6 g, 18.02 mmol, yield 70.7 %, purity 90.0%) as a yellow solid. 1H NMR (500MHz, CDCl3 ) δppm 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 8.40 ( d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).

工程３：５－ニトロ－１，１－ジオキソ－１，２－ベンゾチアゾール－３－オン

Figure 2024514879000213

２５℃で１６時間、メチル＝２－クロロスルホニル－５－ニトロ－ベンゾエート（５．６ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ、９０．０％、１当量）の、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５４．６０ｇ、４３６．２３ｍｍｏｌ、６０ｍＬ、純度２８．０％、２４．２１当量）との混合物を撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．０４）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが１つ形成されたことを示した。混合物を、ＨＣｌ（１２Ｍ）でｐＨ２まで調節し、水（１５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して５－ニトロ－１，１－ジオキソ－１，２－ベンゾチアゾール－３－オン（３．７ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ、収率８０．９％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）。 Step 3: 5-nitro-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one
Figure 2024514879000213
Methyl 2-chlorosulfonyl-5-nitro-benzoate (5.6 g, 18.02 mmol, 90.0%, 1 eq) was dissolved in NH 3 .H 2 O (54.60 g, 436. (23 mmol, 60 mL, purity 28.0%, 24.21 equivalents) was stirred. TLC (PE/EtOAc=1/1, R f =0.04) showed complete consumption of starting material and formation of one new spot. The mixture was adjusted to pH 2 with HCl (12M), diluted with water (150 mL) and extracted with EtOAc (100 mL x 3). The combined organic layers were washed with brine (50 mL), dried over Na SO , filtered, and concentrated in vacuo to give 5-nitro-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one (3 .7 g, 14.59 mmol, yield 80.9%, purity 90.0%) was obtained as a yellow solid. 1H NMR (500MHz, CDCl3 ) δppm 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.15 ( d, J = 8.4 Hz, 1H).

工程４：５－アミノ－１，１－ジオキソ－１，２－ベンゾチアゾール－３－オン

Figure 2024514879000214

Ｎ２下で、Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ、純度１０％、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、５－ニトロ－１，１－ジオキソ－１，２－ベンズチアゾール－３－オン（３．７ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ、９０．０％、１当量）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、これにＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０／１、１０ｍＬ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケークをＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で洗い流した。固体を収集して減圧乾燥させ、５－アミノ－１，１－ジオキソ－１，２－ベンゾチアゾール－３－オン（２．８ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ、収率９１．９％、純度９５．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２－６．９０ （ｍ， ２Ｈ）。 Step 4: 5-amino-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one
Figure 2024514879000214
5-nitro-1,1-dioxo-1,2-benzthiazol-3-one was added to a solution of Pd/C (3 g, 14.59 mmol, 10% purity, 1 eq.) in THF (50 mL) under N2. (3.7 g, 14.59 mmol, 90.0%, 1 eq.) was added. The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 several times. The mixture was stirred under H 2 (15 psi) at 25° C. for 12 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give a residue to which EtOAc/MeOH (10/1, 10 mL) was added and stirred at 25° C. for 2 hours. The slurry was filtered and the cake was washed with EtOAc (2 x 3 mL). The solid was collected and dried under vacuum to give 5-amino-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one (2.8 g, 13.42 mmol, 91.9% yield, 95.0% purity) ) was obtained as a yellow solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6 ) δppm 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02-6.90 (m, 2H).

工程５：３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－５－［（１，１，３－トリオキソ－１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン

Figure 2024514879000215

５－アミノ－１，１－ジオキソ－１，２－ベンゾチアゾール－３－オン（１３４．８１ｍｇ、６４６．１６μｍｏｌ、９５．０％、２．０１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５１．４４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、純度６０．０％、４当量）を添加し、０℃で３０分間撹拌し、［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］トリフルオロメタンスルホネート（２００ｍｇ、３２１．４７μｍｏｌ、９８．９％、１当量）を０℃で添加した。反応温度をゆっくりと２５℃まで温め、２５℃で３時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％－５８％、１０分）により精製した後、凍結乾燥させ、３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－５－［（１，１，３－トリオキソ－１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（２５ｍｇ、３７．６８μｍｏｌ、収率１１．７％、純度１００．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ），２．７６－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０－１．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１－０．７３ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 5: 3-Cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-5-[(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-5-yl) ) amino]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione
Figure 2024514879000215
NaH (51 .44 mg, 1.29 mmol, purity 60.0%, 4 equivalents) was added and stirred at 0 °C for 30 minutes to give [3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6, 8-Dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]trifluoromethanesulfonate (200 mg, 321.47 μmol, 98.9%, 1 eq.) was added at 0°C. . The reaction temperature was slowly warmed to 25°C and stirred at 25°C for 3 hours. The reaction mixture was quenched by adding water (40 mL) and extracted with EtOAc (3 x 30 mL). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150*30 mm*5 um; mobile phase: After purification with [water (NH 3 H 2 O + NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 28%-58%, 10 minutes), lyophilization was performed to obtain 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4 -iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-5-[(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-5-yl)amino]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4 ,7-trione (25 mg, 37.68 μmol, yield 11.7%, purity 100.0%) was obtained as a white solid. 1H NMR (500MHz, CD3OD ) δppm 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H ), 7.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.76-2.68 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.81-0. 73 (m, 2H); ES-LCMS m/z 663.9 [M+H] + .

工程６：３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－（１，１，３－トリオキソ－１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン

Figure 2024514879000216

３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－５－［（１，１，３－トリオキソ－１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）アミノ］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（２０ｍｇ、３０．１５μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（５．８２ｍｇ、３０．１５μｍｏｌ、純度２８．０％、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２９％－５９％、１０分）により精製した後、凍結乾燥させ、３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－（１，１，３－トリオキソ－１，２－ベンゾチアゾール－５－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（２．９９ｍｇ、４．４６μｍｏｌ、収率１４．８％、純度９９．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ），３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｓ， １Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７０ （ｓ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 6: 3-Cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-5-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione
Figure 2024514879000216
To a solution of 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-5-[(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-5-yl)amino]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (20 mg, 30.15 μmol, 1 equiv.) in THF (0.5 mL) was added NaOMe (5.82 mg, 30.15 μmol, 28.0% purity, 1 equiv.). The mixture was stirred at 25° C. for 1 h. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL×3). The combined organic phase was washed with brine (20 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150*30 mm*5 um; mobile phase: [water (NH 3 H 2 O+NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 29%-59%, 10 min) and then lyophilized to give 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-5-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (2.99 mg, 4.46 μmol, yield 14.8%, purity 99.0%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 11.06 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.70 (s, 2H); ES-LCMS m/z 663.9 [M+H] + .

Ｉ－１０２

Figure 2024514879000217
I-102
Figure 2024514879000217

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［３－［［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート

Figure 2024514879000218

Ｎ－［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］トリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ、４８２．７０μｍｏｌ、９９．０％、１当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、２，６－ルチジン（１５５．１７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１６８．６６μＬ、３当量）、及びｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（３－アミノ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）カルバメート（１４３．５５ｍｇ、７２４．０５μｍｏｌ、１．５）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．２０）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［３－［［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（２００ｍｇ、２９２．４μｍｏｌ、収率６０．６％、純度９７．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２－７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５－７．１３（ｍ， １Ｈ）， ２．７４－２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．０７ （ｍ， ６Ｈ）， １．９９－１．９３ （ｍ，３Ｈ）， １．４３－１．３１ （ｍ， ９Ｈ）， １．０８－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３－０．５９ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 1: tert-Butyl N-[3-[[3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]amino]-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]carbamate
Figure 2024514879000218
To a solution of N-[3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]trifluoromethanesulfonate (300 mg, 482.70 μmol, 99.0%, 1 eq.) in DMF (8 mL) was added 2,6-lutidine (155.17 mg, 1.45 mmol, 168.66 μL, 3 eq.) and tert-butyl N-(3-amino-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)carbamate (143.55 mg, 724.05 μmol, 1.5). The mixture was stirred at 60° C. for 2 h. The reaction mixture was quenched by adding H 2 O (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL×3). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by preparative TLC (PE/EtOAc=2/1, TLC: PE/EtOAc=2/1, R f =0.20) to give tert-butyl N-[3-[[3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]amino]-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]carbamate (200 mg, 292.4 μmol, 60.6% yield, 97.0% purity). 1H NMR (500MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.02-7.87 (m, 1H), 7.76-7.63 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25-7.13 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 6H), 1.99-1.93 (m,3H), 1.43-1.31 (m, 9H), 1.08-0.94 (m, 2H), 0.73-0.59 (m, 2H); ES-LCMS m/z 664.5 [M+H] + .

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート

Figure 2024514879000219

Ｎ－［３－［［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（１００ｍｇ、１４６．２０μｍｏｌ、９７．０％、１当量）及びＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１９．４０ｍｇ、２０μＬ、３０．０％、１．００当量）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物を脱気して、Ｎ２で３回パージし、その後、混合物を２５℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＣＨ３ＣＯＯＨ（０．１ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチした後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３０）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（５０ｍｇ、６７．８μｍｏｌ、収率４６．４％、純度９０．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．３６－１０．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４－７．４８ （ｍ， １Ｈ），６．９６－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８－３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９－２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３－２．１８（ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９－１．３５ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９３－０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３－０．３９ （ｍ，２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: tert-butyl N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[4, 3-d]pyrimidin-1-yl]-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]carbamate
Figure 2024514879000219
N-[3-[[3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidine- 5-yl]amino]-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]carbamate (100 mg, 146.20 μmol, 97.0%, 1 eq) and NaOMe/MeOH (19.40 mg, 20 μL, 30.0% , 1.00 eq.) in THF (3 mL) was degassed and purged with N 2 three times, then the mixture was stirred at 25 °C for 1 h under an atmosphere of N 2 . The reaction mixture was quenched by adding CH 3 COOH (0.1 mL), then diluted with H 2 O (20 mL) and extracted with EtOAc (3×30 mL). The combined organic layers were washed with brine ( 30 mL), dried over Na2SO4 , filtered, and concentrated in vacuo to give a residue, which was analyzed by preparative TLC (PE/EtOAc=3/1, TLC:PE/ tert-butyl N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro - 4-iodo-anilino)-6,8 -dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]carbamate (50 mg, 67.8 μmol, yield 46. 4%, purity 90.0%) as a white solid. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δppm 10.36-10.16 (m, 1H), 7.83-7.68 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 6.96-6.82 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 3H), 2.59-2.54 (m, 3H) ), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 3H), 1.39-1.35 (m , 9H), 0.93-0.84 (m, 2H), 0.63-0.39 (m, 2H); ES-LCMS m/z 664.0 [M+H] + .

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル＝１－（３－アミノ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン

Figure 2024514879000220

ｔｅｒｔ－ブチル＝１－（３－アミノ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（５０ｍｇ、６７．８２μｍｏｌ、９０．０％、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４６２．００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、５９．７４当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣圧力を得、ｔｅｒｔ－ブチル＝１－（３－アミノ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（３０ｍｇ、４４．２９μｍｏｌ、収率６５．３％、純度１００．０％、ＴＦＡ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２－２．５１ （ｍ， ６Ｈ），２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７－０．３４ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 3: tert-butyl=1-(3-amino-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8- Dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione
Figure 2024514879000220
tert-butyl 1-(3-amino-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido [4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (50 mg, 67.82 μmol, 90.0%, 1 eq) in DCM (1 mL) was added with TFA (462.00 mg, 4.05 mmol, 0 .3 mL, 59.74 eq) was added. The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to obtain a residue pressure of tert-butyl 1-(3-amino-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo -anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (30 mg, 44.29 μmol, yield 65.3%, purity 100.0%, TFA) Obtained as a white solid, which was used in the next step without further purification. 1H NMR (500MHz, DMSO- d6 ) δppm 10.31 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.76 (dd, J=1.8, 10.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.65-2.62 (m , 1H), 2.52-2.51 (m, 6H), 2.01 (s, 3H), 0.94-0.85 (m, 2H), 0.67-0.34 (m, 2H) ); ES-LCMS m/z 564.1 [M+H] + .

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル＝３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［３－メチルスルファモイルアミノ）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン

Figure 2024514879000221

１－（３－アミノ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（３０ｍｇ、４４．２９μｍｏｌ、１００．０％、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１０．７８ｍｇ、１０６．５０μｍｏｌ、１４．８２μＬ、２当量）及びＮ－メチルスルファモイルクロリド（６．９０ｍｇ、５３．２５μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣圧力を得、残渣を得、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５１％－７％、１２分）により精製した後、凍結乾燥させて生成物を得、続けて凍結乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル＝３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［３－メチルスルファモイルアミノ）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（１２．２３ｍｇ、１８．６３μｍｏｌ、収率４２．１％、純度１００．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７－２．５４（ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８８（ｓ， ２Ｈ）， ０．６７－０．３２ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 3: tert-butyl=3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[3-methylsulfamoylamino)-1-bicyclo[1. 1.1]pentanyl]pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione
Figure 2024514879000221
1-(3-amino-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3 -d] Pyrimidine-2,4,7-trione (30 mg, 44.29 μmol, 100.0%, 1 eq., TFA) in DCM (4 mL) was added with TEA (10.78 mg, 106.50 μmol, 14.82 μL). , 2 eq.) and N-methylsulfamoyl chloride (6.90 mg, 53.25 μmol, 1 eq.) were added. The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to obtain a residue pressure, which was subjected to preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: [water (FA)-ACN]; B%: 51%-7% . 8-dimethyl-1-[3-methylsulfamoylamino)-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (12.23 mg, 18.63 μmol, yield 42.1%, purity 100.0%) was obtained as a white solid. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) δppm 10.26 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 1.8, 10.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.42 (d, J = 5.0 Hz, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 0.88 (s, 2H), 0.67-0.32 (m, 2H); ES-LCMS m/z 657.0 [M+H]+.

Ｉ－１０３

Figure 2024514879000222

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル＝３－［［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2024514879000223
［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］トリフルオロメタンスルホネート（４００ｍｇ、６４２．９５μｍｏｌ、純度９８．９％、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル＝３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート（２２１．４６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２当量）の、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６２８．４５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．４）は、新しい点が形成され、出発物質が完全に消費されたことを示した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１．５、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４０）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝３－［［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２２３．５５μｍｏｌ、収率３４．８％、純度９５．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．２，９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２－１．１５（ｍ， ２Ｈ）， ０．８６－０．７８ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 I-103
Figure 2024514879000222
Step 1: tert-butyl=3-[[3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3- d]pyrimidin-5-yl]amino]azetidine-1-carboxylate
Figure 2024514879000223
[3-Cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]trifluoromethane The 1,4- To a solution of dioxane (8 mL) was added Cs 2 CO 3 (628.45 mg, 1.93 mmol, 3 eq.). The mixture was stirred at 40°C for 3 hours. TLC (petroleum ether:EtOAc=1:1, R f =0.4) showed new dots were formed and starting material was completely consumed. The reaction mixture was quenched by adding H 2 O (20 mL) and extracted with EtOAc (3×30 mL). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated in vacuo to give a residue, which was subjected to preparative TLC (PE/EtOAc=1/1.5, TLC: PE/EtOAc=1/1, R f =0.40) to give tert-butyl 3-[[3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8 -dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]amino]azetidine-1-carboxylate (150 mg, 223.55 μmol, yield 34.8%, purity 95. 0%) was obtained as a white solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δppm 9.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 15.6 Hz, 2H), 6.89 ( t, J = 8.0Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 4.27 (td, J = 8.4, 13.2 Hz, 2H), 3.92 (dt, J = 5.2, 9.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.46 (s , 9H), 1.22-1.15 (m, 2H), 0.86-0.78 (m, 2H); ES-LCMS m/z 638.0 [M+H] + .

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル＝３－［［３－（シクロプロピルカルバモイル）－２－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－４－ピリジル］アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル＝３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート

Figure 2024514879000224

０℃で、ＮａＯＭｅ（１３．４２ｍｇ、７４．５２μｍｏｌ、０．５ｍＬ、純度３０％、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル＝３－［［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、７４．５２μｍｏｌ、純度９５％、１当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．７）は、新しい点が形成され、出発物質が完全に消費されたことを示した。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、０℃で１０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．７０）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝３－［［３－（シクロプロピルカルバモイル）－２－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－４－ピリジル］アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、３１．０７μｍｏｌ、収率４１．７％、純度９５．０％）、及びｔｅｒｔ－ブチル＝３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、２９．８１μｍｏｌ、収率４０．０％、純度９５．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８（ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ － ３．１２（ｍ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｔｔ， Ｊ＝４．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．１０ （ｑ， Ｊ ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７３－０．６７ （ｍ， ２Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．８３（ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝８．０， ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．５，７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８０－０．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３８－０．３２（ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: tert-butyl = 3-[[3-(cyclopropylcarbamoyl)-2-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,5-dimethyl-6-oxo-4-pyridyl]amino]azetidine -1-carboxylate, and tert-butyl 3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[4 ,3-d]pyrimidin-1-yl]azetidine-1-carboxylate
Figure 2024514879000224
Tert-butyl 3-[[3-cyclopropyl-1-(2 -fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]amino]azetidine-1-carboxylate (50 mg, 74 .52 μmol, purity 95%, 1 equivalent) was added. The mixture was stirred at 0°C for 1 hour. TLC (petroleum ether:EtOAc=3:1, R f =0.7) showed new dots were formed and starting material was completely consumed. The reaction mixture was quenched by adding AcOH (1 mL) and stirred at 0 °C for 10 min. The mixture was quenched by adding H 2 O (20 mL) and extracted with EtOAc (3×30 mL). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by preparative TLC (PE/EtOAc=2/1, TLC:PE/EtOAc=3/1, R f =0.70) to give tert-butyl 3-[[3-(cyclopropylcarbamoyl )-2-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,5-dimethyl-6-oxo-4-pyridyl]amino]azetidine-1-carboxylate (20 mg, 31.07 μmol, yield 41.7 %, purity 95.0%), and tert-butyl 3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo- Pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]azetidine-1-carboxylate (20 mg, 29.81 μmol, yield 40.0%, purity 95.0%) was obtained as a white solid. 1H NMR (500MHz, CDCl3 ) δppm 10.87 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 1.5, 9.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.75 (quin, J = 6.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 4H), 3.19 - 3.12 (m, 3H), 2.71 (tt, J=4.0, 7.0 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.43 (s, 9H) , 1.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.73-0.67 (m, 2H); 1 H NMR (500MHz, CDCl 3 ) δ ppm 8.83 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ), 6.35 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 8.0, 9.0 Hz , 2H), 3.73 (dd, J = 5.0, 9.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.74 (dt, J = 3.5, 7.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.80-0.75 (m, 2H), 0.38-0.32 (m, 2H); ES-LCMS m/z 612.1 [M+H] + ; ES-LCMS m/z 638.0 [M+H] + .

工程３：１－（アゼチジン－３－イル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン

Figure 2024514879000225

ｔｅｒｔ－ブチル＝３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、２９．８１μｍｏｌ、純度９５．０％、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、１－（アゼチジン－３－イル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（１６ｍｇ、２８．２９μｍｏｌ、収率９４．９％、純度９５．０％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 3: 1-(azetidin-3-yl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione
Figure 2024514879000225
To a solution of tert-butyl 3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]azetidine-1-carboxylate (20 mg, 29.81 μmol, 95.0% purity, 1 equiv.) in DCM (5 mL) was added TFA (1.54 g, 13.51 mmol, 1 mL). The mixture was stirred at 25° C. for 1 h. The mixture was concentrated to give 1-(azetidin-3-yl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (16 mg, 28.29 μmol, 94.9% yield, 95.0% purity) as a white solid which was used directly in the next step without further purification. ES-LCMS m/z 538.0 [M+H] + .

工程４：３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］－Ｎ－メチル－アゼチジン－１－スルホンアミド

Figure 2024514879000226

Ｎ２雰囲気下、０℃で、１－（アゼチジン－３－イル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（１６ｍｇ、２８．２９μｍｏｌ、純度９５％、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８．５９ｍｇ、８４．８６μｍｏｌ、１１．８１μＬ、３当量）及びＮ－メチルスルファモイルクロリド（３．６７ｍｇ、２８．２９μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム： Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％－６６％、１１分）により精製して、３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］－Ｎ－メチル－アゼチジン－１－スルホンアミド（６．７６ｍｇ、１０．４７μｍｏｌ、収率３７．０％、純度１００．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ），４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２－２．６７ （ｍ，４Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 4: 3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-N-methyl-azetidine-1-sulfonamide
Figure 2024514879000226
To a solution of 1-(azetidin-3-yl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (16 mg, 28.29 μmol, 95% purity, 1 equiv.) in DCM (5 mL) was added Et 3 N (8.59 mg, 84.86 μmol, 11.81 μL, 3 equiv.) and N-methylsulfamoyl chloride (3.67 mg, 28.29 μmol, 1 equiv.) under N 2 atmosphere at 0° C. The mixture was stirred at 0° C. for 1 h. The reaction mixture was quenched by adding H 2 O (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL×3). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by preparative HPLC (Column: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 μm; Mobile phase: [water (NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 36%-66%, 11 min) to give 3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-N-methyl-azetidine-1-sulfonamide (6.76 mg, 10.47 μmol, yield 37.0%, purity 100.0%) as a white solid. 1H NMR (500MHz, CD3OD ) δ ppm 7.64 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.08 (quin, J = 8.0 Hz, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.72-2.67 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H); ES-LCMS m/z 630.9 [M+H] + .

Ｉ－１０９

Figure 2024514879000227

工程１：３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2024514879000228
０℃で３０分にわたり、３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－５－ヒドロキシ－６，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（５ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、１当量）及び２，６－ルチジン（１．８８ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ、２．０５ｍＬ、１．７当量）のＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（５．８４ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ、３．４１ｍＬ、２当量）を滴加した。混合物を２５℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし（４０ｍＬ×３）、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１００／１～８／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イルトリフルオロメタンスルホネート（４ ｇ、６．４３ ｍｍｏｌ、収率９７．１％、純度９８．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６２ （ｔ，Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。 I-109
Figure 2024514879000227
Step 1: 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl trifluoromethanesulfonate
Figure 2024514879000228
Trifluoromethylsulfonyl trifluoromethanesulfonate (5.84 g, 20.69 mmol, 3.41 mL, 2 equiv.) was added dropwise to a solution of 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-5-hydroxy-6,8-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (5 g, 10.35 mmol, 1 equiv.) and 2,6-lutidine (1.88 g, 17.59 mmol, 2.05 mL, 1.7 equiv.) in DCM (35 mL) at 0° C. over 30 min. The mixture was stirred at 25° C. for 12 h under N 2 atmosphere. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous NaHCO 3 solution (40 mL x 3) and extracted with DCM (50 mL x 3). The organic layer was washed with 1N HCl (40 mL×3) and brine (50 mL×3), dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue that was purified by flash silica gel chromatography (EtOAc/DCM=100/1 to 8/1, TLC: PE/EtOAc=1/1, R f =0.3) to give 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl trifluoromethanesulfonate (4 g, 6.43 mmol, 97.1% yield, 98.9% purity) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 7.95 (dd, J=1.2, 9.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J=8.1 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.08-0.98 (m, 2H), 0.62 (t, J=11.9 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 615.9 [M+H] + .

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート

Figure 2024514879000229

３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イルトリフルオロメタンスルホネート（３５０ｍｇ、５６３．１５μｍｏｌ、９９．０％、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（３－アミノシクロブチル）カルバメート（１１５．３８ｍｇ、６１９．４６μｍｏｌ、１．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（５５０．４５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、３当量）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を、４０℃で１時間撹拌した後、混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（４０ｍＬ×３）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、２５５．４２μｍｏｌ、収率４５．４％、純度８３．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ），７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７－３．４１（ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５－２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ （ｓ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ），０．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．６５ （ｓ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: tert-butyl (3-((3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4 ,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl)amino)cyclobutyl)carbamate
Figure 2024514879000229
3-Cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyride [2 , 3-d]pyrimidin-5-yl trifluoromethanesulfonate (350 mg, 563.15 μmol, 99.0%, 1 eq.), tert-butyl N-(3-aminocyclobutyl) carbamate (115.38 mg, 619. A mixture of Cs 2 CO 3 (550.45 mg, 1.69 mmol, 3 eq.) in DMF (5 mL) was stirred at 40° C. for 1 h, and then the mixture was stirred under an N 2 atmosphere. , and stirred at 25°C for 4 hours. The reaction mixture was diluted with H 2 O (30 mL), extracted with EtOAc (40 mL x 3), and washed with brine (40 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by preparative TLC (SiO 2 , PE/EtOAc=1/1, R f =0.3). , tert-butyl (3-((3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7 ,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl)amino)cyclobutyl)carbamate (200 mg, 255.42 μmol, yield 45.4%, purity 83.2%) was obtained as a yellow solid. Ta. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) δppm 9.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 4.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.87-3.41 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.35-2.09 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 1 .93 (s, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.99 (s, 2H), 0.65 (s, 2H); ES-LCMS m/z 652.1 [M+H] + .

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）シクロブチル）カルバメート

Figure 2024514879000230

０℃、Ｎ２雰囲気下で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（１５０ｍｇ、１９１．５７μｍｏｌ、８３．２％、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１９１．５７μｍｏｌ、０．２５ｍＬ、３０％、１当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で０．５時間撹拌した。残渣にＣＨ３ＣＯＯＨを加えてｐＨ＝７とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ１＝０．３）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）シクロブチル）カルバメート（３０ｍｇ、３２．５６μｍｏｌ、収率１７．０％、純度７０．７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．９９－１０．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８－６．６１（ｍ， １Ｈ）， ４．０９－３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２－２．９９（ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８－１．０７ （ｍ， ２Ｈ），０．９２－０．８６ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 3: tert-butyl (3-(3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)cyclobutyl)carbamate
Figure 2024514879000230
To a solution of tert-butyl(3-((3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl)amino)cyclobutyl)carbamate (150 mg, 191.57 μmol, 83.2%, 1 equiv.) in THF (30 mL) was added NaOMe/MeOH (191.57 μmol, 0.25 mL, 30%, 1 equiv.) under N2 atmosphere at 0° C. The mixture was stirred at 25° C. for 0.5 h under N2 atmosphere. The residue was added with CH 3 COOH to pH=7 and extracted with EtOAc (30 mL×3). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by preparative TLC (SiO 2 , PE/EtOAc=1:1, R f1 =0.3) to give tert-butyl (3-(3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)cyclobutyl)carbamate (30 mg, 32.56 μmol, 17.0% yield, 70.7% purity) as a yellow solid. 1H NMR (500MHz, CDCl3 ) δppm 10.99-10.67 (m, 1H), 7.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 4.09-3.93 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.48-2.24 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.18-1.07 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H); ES-LCMS m/z 652.1 [M+H]+.

工程４：１－（３－アミノシクロブチル）－３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン


Figure 2024514879000231
Step 4: 1-(3-aminocyclobutyl)-3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2, 4,7(1H,3H,6H)-trione


Figure 2024514879000231

ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）シクロブチル）カルバメート（３０ｍｇ、３２．５６μｍｏｌ、７０．７％、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６１６．００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、１６５．９４当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３０ｍＬ×３）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して１－（３－アミノシクロブチル）－３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン（３０ｍｇ、３１．５６μｍｏｌ、収率９６．９％、純度７０．０％、ＴＦＡ）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７－６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３（ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２（ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０４－０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０－０．８８（ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 To a solution of tert-butyl(3-(3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)cyclobutyl)carbamate (30 mg, 32.56 μmol, 70.7%, 1 equiv.) in DCM (2 mL) was added TFA (616.00 mg, 5.40 mmol, 0.4 mL, 165.94 equiv.). The mixture was stirred at 25° C. for 0.5 h. The reaction mixture was diluted with H 2 O (10 mL), extracted with DCM (30 mL×3), and washed with brine (30 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give 1-(3-aminocyclobutyl)-3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,6H)-trione (30 mg, 31.56 μmol, 96.9% yield, 70.0% purity, TFA) as a yellow oil which was used in the next step without further purification. 1H NMR (500MHz, CD3OD ) δppm 7.62 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87-6.74 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.28-2.18 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.04-0.99 (m, 2H), 0.90-0.88 (m, 2H); ES-LCMS m/z 552.1 [M+H]+.

工程５：３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［３－（メチルスルファモイルアミノ）シクロブチル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン

Figure 2024514879000232

１－（３－アミノシクロブチル）－３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン（３０ｍｇ、３１．５６μｍｏｌ、７０．０％、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（９．５８ｍｇ、９４．６８μｍｏｌ、１３．１８μＬ、３当量）及びＮ－メチルスルファモイルクロリド（４．５０ｍｇ、３４．７２μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈してＤＣＭで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機層を減圧濃縮し、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％－７０％、１１分）により精製して凍結乾燥させ、３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［３－（メチルスルファモイルアミノ）シクロブチル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（３．１３ｍｇ、４．８１μｍｏｌ、収率１５．３％、純度９９．１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１－３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７－２．８２ （ｍ， ２Ｈ），２．６７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４－２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５－０．９８（ｍ， ２Ｈ）， ０．６６－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 5: 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[3-(methylsulfamoylamino)cyclobutyl]pyrido[4,3-d] Pyrimidine-2,4,7-trione
Figure 2024514879000232
1-(3-Aminocyclobutyl)-3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7 (1H,3H,6H)-trione (30 mg, 31.56 μmol, 70.0%, 1 eq., TFA) in DCM (2 mL) was added with TEA (9.58 mg, 94.68 μmol, 13.18 μL, 3 eq. ) and N-methylsulfamoyl chloride (4.50 mg, 34.72 μmol, 1.1 eq.) were added. The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The reaction mixture was diluted with H 2 O (20 mL) and extracted with DCM (20 mL x 3), and the organic layer was concentrated under reduced pressure and subjected to preparative HPLC (column: Boston Green ODS 150*30 mm*5 um; mobile phase: [Water (NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 45%-70%, 11 min) and lyophilized to give 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino). -6,8-dimethyl-1-[3-(methylsulfamoylamino)cyclobutyl]pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (3.13 mg, 4.81 μmol, yield 15 .3%, purity 99.1%) was obtained as a yellow solid. 1H NMR (500MHz, CD3OD ) δppm 7.64 (dd, J = 1.8, 10.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8.5Hz, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.87 -2.82 (m, 2H), 2.67 (td, J = 3.4, 7.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.44-2.37 (m, 2H ), 2.08 (s, 3H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.66-0.62 (m, 2H); ES-LCMS m/z 645.0 [M+H] + .

Ｉ－１１１

Figure 2024514879000233

工程１：３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－５－（（１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，８Ｈ）－トリオン
Figure 2024514879000234
 I-111
Figure 2024514879000233
Step 1: 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-5-((1-oxoisoindolin-5-yl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,8H)-trione
Figure 2024514879000234

［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］トリフルオロメタンスルホネート（２００ｍｇ、３２１．８０μｍｏｌ、９９．０％、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、５－アミノイソインドリン－１－オン（４７．６８ｍｇ、３２１．８０μｍｏｌ、１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３１４．５４ｍｇ、９６５．３９μｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出して（４０ｍＬ×３）、有機層を減圧濃縮し、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％－７０％、１０分）により精製して凍結乾燥させ、３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－５－（（１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，８Ｈ）－トリオン（１２０ｍｇ、１９３．０９μｍｏｌ、収率６０．０％、純度９８．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９０－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．６２ （ｍ，２Ｈ）， ６．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７０－４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８（ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９４－０．８３ （ｍ， ２Ｈ），０．６７－０．４５ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 To a solution of [3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]trifluoromethanesulfonate (200 mg, 321.80 μmol, 99.0%, 1 equiv.) in DMF (3 mL) was added 5-aminoisoindolin-1-one (47.68 mg, 321.80 μmol, 1 equiv.) and Cs 2 CO 3 (314.54 mg, 965.39 μmol, 3 equiv.). The mixture was stirred at 60° C. for 3 h. The reaction mixture was diluted with H 2 O (30 mL), extracted with DCM (40 mL×3), and the organic layer was concentrated under reduced pressure, which was purified by preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150*30 mm*5 um; mobile phase: water (NH 3 H 2 O+NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 40%-70%, 10 min) and lyophilized to give 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-5-((1-oxoisoindolin-5-yl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,8H)-trione (120 mg, 193.09 μmol, yield 60.0%, purity 98.7%) as a white solid. 1H NMR (500MHz, DMSO- d6 ) δppm 7.90-7.83 (m, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79-6.62 (m, 2H), 6.06 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.70-4.56 (m, 2H), 4.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 0.94-0.83 (m, 2H), 0.67-0.45 (m, 2H); ES-LCMS m/z 614.0 [M+H]+.

工程２：３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－１－（１－オキソイソインドリン－５－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン

Figure 2024514879000235

０℃、Ｎ２雰囲気下で、３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－５－（（１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，８Ｈ）－トリオン（３０ｍｇ、４８．２７μｍｏｌ、９８．７％、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（４８．２７μｍｏｌ、０．１ｍＬ、３０％、１当量）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で２０分間撹拌した。残渣にＣＨ３ＣＯＯＨを加えてｐＨ＝７とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％－５８％、１２分）により精製して凍結乾燥させ、３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－１－（１－オキソイソインドリン－５－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン（３．８４ｍｇ、６．２６μｍｏｌ、収率１３．０％、純度１００．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０－７．６３ （ｍ， ２Ｈ），７．２７－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８Ｈｚ， １Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６７－０．５７ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: 3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-1-(1-oxoisoindolin-5-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,6H)-trione
Figure 2024514879000235
To a solution of 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-5-((1-oxoisoindolin-5-yl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,8H)-trione (30 mg, 48.27 μmol, 98.7%, 1 equiv.) in THF (30 mL) was added MeONa/MeOH (48.27 μmol, 0.1 mL, 30%, 1 equiv.) under N2 atmosphere at 0° C. The resulting mixture was stirred at 25° C. for 20 min under N2 atmosphere. The residue was added with CH 3 COOH to pH=7 and extracted with EtOAc (30 mL×3). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered, concentrated under reduced pressure, which was purified by preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150*30 mm*5 um; mobile phase: water (TFA)-ACN]; B%: 38%-58%, 12 min) and lyophilized to give 3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-1-(1-oxoisoindolin-5-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,6H)-trione (3.84 mg, 6.26 μmol, yield 13.0%, purity 100.0%) as a white solid. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) δppm 11.01 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 1.5, 9.4 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.67-0.57 (m, 2H); ES-LCMS m/z 613.9 [M+H]+.

３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［３－［メチル（メチルスルファモイル）アミノ］フェニル］－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（Ｉ－５５）の合成

Figure 2024514879000236

工程１：３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［３－（メチルアミノ）フェニル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン
Figure 2024514879000237
１－（３－アミノフェニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（１００ｍｇ、１７４．４１μｍｏｌ、純度１００％、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、純度６０％、５．７３当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＭｅＩ（３０ｍｇ、２１１．３６μｍｏｌ、１３．１６μＬ、１．２１当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４９％－６９％、１０分）により精製して凍結乾燥させ、３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［３－（メチルアミノ）フェニル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（６ｍｇ、９．８７μｍｏｌ、収率５．７％、純度９６．６％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ），７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ，３Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．７， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１－１．０６ （ｍ， ２Ｈ），０．８１－０．７６ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 3-Cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[3-[methyl(methylsulfamoyl)amino]phenyl]-2,4,7-trioxo -Synthesis of pyrido[4,3-d]pyrimidine (I-55)
Figure 2024514879000236
Step 1: 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[3-(methylamino)phenyl]pyrido[4,3-d]pyrimidine-2 ,4,7-trion
Figure 2024514879000237
1-(3-aminophenyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7- To a solution of Trion (100 mg, 174.41 μmol, 100% purity, 1 eq.) in THF (5 mL) was added NaH (40 mg, 1.00 mmol, 60% purity, 5.73 eq.). The mixture was stirred at 25°C for 0.5 hour. MeI (30 mg, 211.36 μmol, 13.16 μL, 1.21 eq.) was added. The mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The reaction mixture was quenched with H 2 O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was subjected to preparative HPLC (column: Boston Green ODS 150*30mm*5um; mobile phase: [water (HCl)-ACN]) ; B%: 49%-69%, 10 min) and lyophilized to give 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[3 -(Methylamino)phenyl]pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (6 mg, 9.87 μmol, yield 5.7%, purity 96.6%) was obtained as an off-white solid. Ta. 1H NMR (500MHz, CD3OD ) δppm 7.68 (dd, J = 1.8, 10.2 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 6.90 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.74 (tt, J = 3.7, 7.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H) ), 1.11-1.06 (m, 2H), 0.81-0.76 (m, 2H); ES-LCMS m/z 588.1 [M+H] + .

工程２：３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［３－［メチル（メチルスルファモイル）アミノ］フェニル］－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン

Figure 2024514879000238

０℃で、３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［３－（メチルアミノ）フェニル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（５ｍｇ、８．２２μｍｏｌ、純度９６．６％、１当量）及びＤＩＥＡ（２２．２６ｍｇ、１７２．２３ｍｏｌ、３０μＬ、２０．９５当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルスルファモイルクロリド（１０ｍｇ、７７．１８μｍｏｌ、９．３９当量）を添加した。混合物を、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５４％－７４％、１０分）により精製して凍結乾燥させ、３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［３－［メチル（メチルスルファモイル）アミノ］フェニル］－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．５８ ｍｇ、２．２８μｍｏｌ、収率２７．８％、純度９８．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ １１．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４８（ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７（ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．７， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ），１．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１３－１．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３－０．７５ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: 3-Cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[3-[methyl(methylsulfamoyl)amino]phenyl]-2,4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidine
Figure 2024514879000238
To a solution of 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[3-(methylamino)phenyl]pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (5 mg, 8.22 μmol, 96.6% purity, 1 equiv.) and DIEA (22.26 mg, 172.23 mol, 30 μL, 20.95 equiv.) in DCM (5 mL) was added N-methylsulfamoyl chloride (10 mg, 77.18 μmol, 9.39 equiv.) at 0° C. The mixture was stirred for 10 min at 0° C. The reaction mixture was diluted with H 2 O (20 mL) and extracted with DCM (30 mL×3). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by preparative HPLC (column: Boston Green ODS 150*30 mm*5 um; mobile phase: [water (HCl)-ACN]; B%: 54%-74%, 10 min) and lyophilized to give 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[3-[methyl(methylsulfamoyl)amino]phenyl]-2,4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidine (1.58 mg, 2.28 μmol, yield 27.8%, purity 98.3%) as a white solid. 1H NMR (500MHz, CD3OD ) δppm 11.24 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 1.3, 10.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 6.88 (dt, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.22 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.73 (tt, J = 3.7, 7.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.13-1.02 (m, 2H), 0.83-0.75 (m, 2H); ES-LCMS m/z 680.9 [M+H] + .

ｔｅｒｔ－ブチル＝３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［３－メチルスルファモイルアミノ）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（Ｉ－１０２）の合成

Figure 2024514879000239

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［３－［［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート
Figure 2024514879000240
Ｎ－［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］トリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ、４８２．７０μｍｏｌ、９９．０％、１当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、２，６－ルチジン（１５５．１７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１６８．６６μＬ、３当量）、及びｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（３－アミノ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）カルバメート（１４３．５５ｍｇ、７２４．０５μｍｏｌ、１．５）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．２０）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［３－［［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（２００ｍｇ、２９２．４μｍｏｌ、収率６０．６％、純度９７．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２－７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５－７．１３（ｍ， １Ｈ）， ２．７４－２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．０７ （ｍ， ６Ｈ）， １．９９－１．９３ （ｍ，３Ｈ）， １．４３－１．３１ （ｍ， ９Ｈ）， １．０８－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３－０．５９ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。 tert-Butyl=3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[3-methylsulfamoylamino)-1-bicyclo[1.1.1 ]Pentanyl]pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (I-102) Synthesis
Figure 2024514879000239
Step 1: tert-butyl=N-[3-[[3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2 ,3-d]pyrimidin-5-yl]amino]-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]carbamate
Figure 2024514879000240
N-[3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl] To a solution of trifluoromethanesulfonate (300 mg, 482.70 μmol, 99.0%, 1 eq.) in DMF (8 mL) was added 2,6-lutidine (155.17 mg, 1.45 mmol, 168.66 μL, 3 eq.), and tert. -Butyl N-(3-amino-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)carbamate (143.55 mg, 724.05 μmol, 1.5) was added. The mixture was stirred at 60°C for 2 hours. The reaction mixture was quenched by adding H 2 O (20 mL) and extracted with EtOAc (3×30 mL). The combined organic layers were washed with brine ( 30 mL), dried over Na2SO4 , filtered, and concentrated in vacuo to give a residue, which was analyzed by preparative TLC (PE/EtOAc=2/1, TLC:PE/ tert-butyl N-[3-[[3-cyclopropyl- 1- (2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6, 8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]amino]-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]carbamate (200 mg, 292.4 μmol, yield 60.6%, purity 97.0%) as a white solid. 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δppm 8.64 (s, 1H), 8.02-7.87 (m, 1H), 7.76-7.63 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25-7.13 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.18-2 .07 (m, 6H), 1.99-1.93 (m, 3H), 1.43-1.31 (m, 9H), 1.08-0.94 (m, 2H), 0.73 -0.59 (m, 2H); ES-LCMS m/z 664.5 [M+H] + .

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート


Figure 2024514879000241

Ｎ－［３－［［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］アミノ］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（１００ｍｇ、１４６．２０μｍｏｌ、９７．０％、１当量）及びＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１９．４０ｍｇ、２０μＬ、３０．０％、１．００当量）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物を脱気して、Ｎ２で３回パージし、その後、混合物を２５℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＣＨ３ＣＯＯＨ（０．１ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチした後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３０）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－［３－［３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（５０ｍｇ、６７．８μｍｏｌ、収率４６．４％、純度９０．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．３６－１０．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４－７．４８ （ｍ， １Ｈ），６．９６－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８－３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９－２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３－２．１８（ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９－１．３５ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９３－０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３－０．３９ （ｍ，２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: tert-Butyl N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]carbamate


Figure 2024514879000241
A mixture of N-[3-[[3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]amino]-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]carbamate (100 mg, 146.20 μmol, 97.0%, 1 equiv.) and NaOMe/MeOH (19.40 mg, 20 μL, 30.0%, 1.00 equiv.) in THF (3 mL) was degassed and purged with N 3 × 3, then the mixture was stirred under N 2 atmosphere for 1 h at 25° C. The reaction mixture was quenched by adding CH 3 COOH (0.1 mL) and then diluted with H 2 O (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 3). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by preparative TLC (PE/EtOAc=3/1, TLC: PE/EtOAc=3/1, R f =0.30) to give tert-butyl N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]carbamate (50 mg, 67.8 μmol, 46.4% yield, 90.0% purity) as a white solid. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δppm 10.36-10.16 (m, 1H), 7.83-7.68 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 6.96-6.82 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 3H), 2.59-2.54 (m, 3H), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 3H), 1.39-1.35 (m, 9H), 0.93-0.84 (m, 2H), 0.63-0.39 (m, 2H); ES-LCMS m/z 664.0 [M+H] + .

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル＝１－（３－アミノ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン


Figure 2024514879000242

ｔｅｒｔ－ブチル＝１－（３－アミノ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（５０ｍｇ、６７．８２μｍｏｌ、９０．０％、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４６２．００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、５９．７４当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣圧力を得、ｔｅｒｔ－ブチル＝１－（３－アミノ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（３０ｍｇ、４４．２９μｍｏｌ、収率６５．３％、純度１００．０％、ＴＦＡ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２－２．５１ （ｍ， ６Ｈ），２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７－０．３４ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 3: tert-butyl=1-(3-amino-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8- Dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione


Figure 2024514879000242
tert-butyl 1-(3-amino-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido [4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (50 mg, 67.82 μmol, 90.0%, 1 eq) in DCM (1 mL) was added with TFA (462.00 mg, 4.05 mmol, 0 .3 mL, 59.74 eq) was added. The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to obtain a residue pressure of tert-butyl 1-(3-amino-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo -anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (30 mg, 44.29 μmol, yield 65.3%, purity 100.0%, TFA) Obtained as a white solid, which was used in the next step without further purification. 1H NMR (500MHz, DMSO- d6 ) δppm 10.31 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.76 (dd, J=1.8, 10.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.65-2.62 (m , 1H), 2.52-2.51 (m, 6H), 2.01 (s, 3H), 0.94-0.85 (m, 2H), 0.67-0.34 (m, 2H) ); ES-LCMS m/z 564.1 [M+H] + .

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル＝３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［３－メチルスルファモイルアミノ）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン

Figure 2024514879000243

１－（３－アミノ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（３０ｍｇ、４４．２９μｍｏｌ、１００．０％、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１０．７８ｍｇ、１０６．５０μｍｏｌ、１４．８２μＬ、２当量）及びＮ－メチルスルファモイルクロリド（６．９０ｍｇ、５３．２５μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣圧力を得、残渣を得、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５１％－７％、１２分）により精製した後、凍結乾燥させて生成物を得、続けて凍結乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル＝３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［３－メチルスルファモイルアミノ）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（１２．２３ｍｇ、１８．６３μｍｏｌ、収率４２．１％、純度１００．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７－２．５４（ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８８（ｓ， ２Ｈ）， ０．６７－０．３２ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 3: tert-Butyl 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[3-methylsulfamoylamino)-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione
Figure 2024514879000243
To a solution of 1-(3-amino-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (30 mg, 44.29 μmol, 100.0%, 1 equiv., TFA) in DCM (4 mL) was added TEA (10.78 mg, 106.50 μmol, 14.82 μL, 2 equiv.) and N-methylsulfamoyl chloride (6.90 mg, 53.25 μmol, 1 equiv.). The mixture was stirred at 25° C. for 1 h. The reaction mixture was concentrated to obtain residual pressure to obtain a residue, which was purified by preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: [water (FA)-ACN]; B%: 51%-7%, 12min), followed by freeze-drying to obtain the product, which was subsequently freeze-dried to obtain tert-butyl 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[3-methylsulfamoylamino)-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (12.23mg, 18.63μmol, yield 42.1%, purity 100.0%) as a white solid. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) δppm 10.26 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 1.8, 10.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.42 (d, J = 5.0 Hz, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 0.88 (s, 2H), 0.67-0.32 (m, 2H); ES-LCMS m/z 657.0 [M+H]+.

３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［３－（メチルスルファモイルアミノ）シクロブチル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（Ｉ－１０９）の合成


Figure 2024514879000244

工程１：３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2024514879000245
０℃で３０分にわたり、３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－５－ヒドロキシ－６，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（５ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、１当量）及び２，６－ルチジン（１．８８ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ、２．０５ｍＬ、１．７当量）のＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（５．８４ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ、３．４１ｍＬ、２当量）を滴加した。混合物を２５℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし（４０ｍＬ×３）、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１００／１～８／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イルトリフルオロメタンスルホネート（４ ｇ、６．４３ ｍｍｏｌ、収率９７．１％、純度９８．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６２ （ｔ，Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。 Synthesis of 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[3-(methylsulfamoylamino)cyclobutyl]pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (I-109)


Figure 2024514879000244
Step 1: 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl trifluoromethanesulfonate
Figure 2024514879000245
Trifluoromethylsulfonyl trifluoromethanesulfonate (5.84 g, 20.69 mmol, 3.41 mL, 2 equiv.) was added dropwise to a solution of 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-5-hydroxy-6,8-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (5 g, 10.35 mmol, 1 equiv.) and 2,6-lutidine (1.88 g, 17.59 mmol, 2.05 mL, 1.7 equiv.) in DCM (35 mL) at 0° C. over 30 min. The mixture was stirred at 25° C. for 12 h under N 2 atmosphere. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous NaHCO 3 solution (40 mL x 3) and extracted with DCM (50 mL x 3). The organic layer was washed with 1N HCl (40 mL×3) and brine (50 mL×3), dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue that was purified by flash silica gel chromatography (EtOAc/DCM=100/1 to 8/1, TLC: PE/EtOAc=1/1, R f =0.3) to give 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl trifluoromethanesulfonate (4 g, 6.43 mmol, 97.1% yield, 98.9% purity) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 7.95 (dd, J=1.2, 9.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J=8.1 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.08-0.98 (m, 2H), 0.62 (t, J=11.9 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 615.9 [M+H] + .

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート

Figure 2024514879000246

３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イルトリフルオロメタンスルホネート（３５０ｍｇ、５６３．１５μｍｏｌ、９９．０％、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル＝Ｎ－（３－アミノシクロブチル）カルバメート（１１５．３８ｍｇ、６１９．４６μｍｏｌ、１．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（５５０．４５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、３当量）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を、４０℃で１時間撹拌した後、混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（４０ｍＬ×３）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（２００ｍｇ、２５５．４２μｍｏｌ、収率４５．４％、純度８３．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ），７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７－３．４１（ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５－２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ （ｓ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ），０．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．６５ （ｓ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: tert-butyl (3-((3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl)amino)cyclobutyl)carbamate
Figure 2024514879000246
A mixture of 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl trifluoromethanesulfonate (350 mg, 563.15 μmol, 99.0%, 1 eq.), tert-butyl N-(3-aminocyclobutyl)carbamate (115.38 mg, 619.46 μmol, 1.1 eq.) and Cs 2 CO 3 (550.45 mg, 1.69 mmol, 3 eq.) in DMF (5 mL) was stirred at 40° C. for 1 h, after which the mixture was stirred under N 2 atmosphere at 25° C. for 4 h. The reaction mixture was diluted with H 2 O (30 mL), extracted with EtOAc (40 mL×3) and washed with brine (40 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by preparative TLC (SiO 2 , PE/EtOAc=1/1, R f =0.3) to give tert-butyl (3-((3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl)amino)cyclobutyl)carbamate (200 mg, 255.42 μmol, 45.4% yield, 83.2% purity) as a yellow solid. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) δppm 9.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 4.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.87-3.41 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.35-2.09 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.99 (s, 2H), 0.65 (s, 2H); ES-LCMS m/z 652.1 [M+H] + .

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）シクロブチル）カルバメート

Figure 2024514879000247

０℃、Ｎ２雰囲気下で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（１５０ｍｇ、１９１．５７μｍｏｌ、８３．２％、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１９１．５７μｍｏｌ、０．２５ｍＬ、３０％、１当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で０．５時間撹拌した。残渣にＣＨ３ＣＯＯＨを加えてｐＨ＝７とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ１＝０．３）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）シクロブチル）カルバメート（３０ｍｇ、３２．５６μｍｏｌ、収率１７．０％、純度７０．７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．９９－１０．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８－６．６１（ｍ， １Ｈ）， ４．０９－３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２－２．９９（ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８－１．０７ （ｍ， ２Ｈ），０．９２－０．８６ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 3: tert-butyl(3-(3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6 ,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)cyclobutyl)carbamate
Figure 2024514879000247
tert-Butyl (3-((3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1) at 0 °C under N2 atmosphere. ,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl)amino)cyclobutyl)carbamate (150 mg, 191.57 μmol, 83.2%, 1 eq.) in THF (30 mL) solution was added NaOMe/MeOH (191.57 μmol, 0.25 mL, 30%, 1 eq.). The mixture was stirred at 25 °C for 0.5 h under N2 atmosphere. The residue was added with CH 3 COOH to pH=7 and extracted with EtOAc (30 mL×3). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give a residue, which was purified by preparative TLC (SiO 2 , PE/EtOAc=1:1, R f1 =0.3). and tert-butyl(3-(3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6 ,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)cyclobutyl)carbamate (30 mg, 32.56 μmol, yield 17.0%, purity 70.7%) was obtained as a yellow solid. Ta. 1H NMR (500MHz, CDCl3 ) δppm 10.99-10.67 (m, 1H), 7.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H) ), 6.68-6.61 (m, 1H), 4.09-3.93 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.48-2.24 (m, 2H), 1. 45 (s, 9H), 1.18-1.07 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H); ES-LCMS m/z 652.1 [M+H]+.

工程４：１－（３－アミノシクロブチル）－３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン

Figure 2024514879000248

ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）シクロブチル）カルバメート（３０ｍｇ、３２．５６μｍｏｌ、７０．７％、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６１６．００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、１６５．９４当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３０ｍＬ×３）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して１－（３－アミノシクロブチル）－３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン（３０ｍｇ、３１．５６μｍｏｌ、収率９６．９％、純度７０．０％、ＴＦＡ）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７－６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３（ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２（ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０４－０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０－０．８８（ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 4: 1-(3-aminocyclobutyl)-3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2, 4,7(1H,3H,6H)-trione
Figure 2024514879000248
tert-Butyl(3-(3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- To a solution of tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)cyclobutyl)carbamate (30 mg, 32.56 μmol, 70.7%, 1 eq.) in DCM (2 mL) was added TFA (616.00 mg). , 5.40 mmol, 0.4 mL, 165.94 eq) was added. The mixture was stirred at 25°C for 0.5 hour. The reaction mixture was diluted with H 2 O (10 mL), extracted with DCM (3×30 mL), and washed with brine (30 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated in vacuo to give 1-(3-aminocyclobutyl)-3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6 ,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,6H)-trione (30 mg, 31.56 μmol, yield 96.9%, purity 70.0%, TFA) Obtained as a yellow oil, which was used in the next step without further purification. 1H NMR (500MHz, CD3OD ) δppm 7.62 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87-6.74 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.28-2.18 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.04- 0.99 (m, 2H), 0.90-0.88 (m, 2H); ES-LCMS m/z 552.1 [M+H]+.

工程５：３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［３－（メチルスルファモイルアミノ）シクロブチル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン

Figure 2024514879000249

１－（３－アミノシクロブチル）－３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン（３０ｍｇ、３１．５６μｍｏｌ、７０．０％、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（９．５８ｍｇ、９４．６８μｍｏｌ、１３．１８μＬ、３当量）及びＮ－メチルスルファモイルクロリド（４．５０ｍｇ、３４．７２μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈してＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を減圧濃縮し、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％－７０％、１１分）により精製して凍結乾燥させ、３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［３－（メチルスルファモイルアミノ）シクロブチル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（３．１３ｍｇ、４．８１μｍｏｌ、収率１５．３％、純度９９．１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１－３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７－２．８２ （ｍ， ２Ｈ），２．６７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４－２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５－０．９８（ｍ， ２Ｈ）， ０．６６－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 5: 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[3-(methylsulfamoylamino)cyclobutyl]pyrido[4,3-d] Pyrimidine-2,4,7-trione
Figure 2024514879000249
1-(3-Aminocyclobutyl)-3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7 (1H,3H,6H)-trione (30 mg, 31.56 μmol, 70.0%, 1 eq., TFA) in DCM (2 mL) was added with TEA (9.58 mg, 94.68 μmol, 13.18 μL, 3 eq. ) and N-methylsulfamoyl chloride (4.50 mg, 34.72 μmol, 1.1 eq.) were added. The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The reaction mixture was diluted with H 2 O (20 mL) and extracted with DCM (20 mL x 3). The organic layer was concentrated under reduced pressure and subjected to preparative HPLC (column: Boston Green ODS 150*30mm*5um; mobile phase: [water (NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 45%-70%, 11 minutes. ) and lyophilized to give 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[3-(methylsulfamoylamino)cyclobutyl]pyrido[ 4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (3.13 mg, 4.81 μmol, yield 15.3%, purity 99.1%) was obtained as a yellow solid. 1H NMR (500MHz, CD3OD ) δppm 7.64 (dd, J = 1.8, 10.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8.5Hz, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.87 -2.82 (m, 2H), 2.67 (td, J = 3.4, 7.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.44-2.37 (m, 2H ), 2.08 (s, 3H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.66-0.62 (m, 2H); ES-LCMS m/z 645.0 [M+H] + .

３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－１－（１－オキソイソインドリン－５－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン（Ｉー１１６）の合成

Figure 2024514879000250

工程１：３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－５－（（１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，８Ｈ）－トリオン
Figure 2024514879000251
［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］トリフルオロメタンスルホネート（２００ｍｇ、３２１．８０μｍｏｌ、９９．０％、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、５－アミノイソインドリン－１－オン（４７．６８ｍｇ、３２１．８０μｍｏｌ、１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３１４．５４ｍｇ、９６５．３９μｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出して（４０ｍＬ×３）、有機層を減圧濃縮し、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％－７０％、１０分）により精製して凍結乾燥させ、３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－５－（（１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，８Ｈ）－トリオン（１２０ｍｇ、１９３．０９μｍｏｌ、収率６０．０％、純度９８．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９０－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．６２ （ｍ，２Ｈ）， ６．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７０－４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８（ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９４－０．８３ （ｍ， ２Ｈ），０．６７－０．４５ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Synthesis of 3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-1-(1-oxoisoindolin-5-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,6H)-trione (I-116)
Figure 2024514879000250
Step 1: 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-5-((1-oxoisoindolin-5-yl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,8H)-trione
Figure 2024514879000251
To a solution of [3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]trifluoromethanesulfonate (200 mg, 321.80 μmol, 99.0%, 1 equiv.) in DMF (3 mL) was added 5-aminoisoindolin-1-one (47.68 mg, 321.80 μmol, 1 equiv.) and Cs 2 CO 3 (314.54 mg, 965.39 μmol, 3 equiv.). The mixture was stirred at 60° C. for 3 h. The reaction mixture was diluted with H 2 O (30 mL), extracted with DCM (40 mL×3), and the organic layer was concentrated under reduced pressure, which was purified by preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150*30 mm*5 um; mobile phase: water (NH 3 H 2 O+NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 40%-70%, 10 min) and lyophilized to give 3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-5-((1-oxoisoindolin-5-yl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,8H)-trione (120 mg, 193.09 μmol, yield 60.0%, purity 98.7%) as a white solid. 1H NMR (500MHz, DMSO- d6 ) δppm 7.90-7.83 (m, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79-6.62 (m, 2H), 6.06 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.70-4.56 (m, 2H), 4.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 0.94-0.83 (m, 2H), 0.67-0.45 (m, 2H); ES-LCMS m/z 614.0 [M+H]+.

工程２：３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－１－（１－オキソイソインドリン－５－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン

Figure 2024514879000252

０℃、Ｎ２雰囲気下で、３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－５－（（１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，８Ｈ）－トリオン（３０ｍｇ、４８．２７μｍｏｌ、９８．７％、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（４８．２７μｍｏｌ、０．１ｍＬ、３０％、１当量）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で２０分間撹拌した。残渣にＣＨ３ＣＯＯＨを加えてｐＨ＝７とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％－５８％、１２分）により精製して凍結乾燥させ、３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－１－（１－オキソイソインドリン－５－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン（３．８４ｍｇ、６．２６μｍｏｌ、収率１３．０％、純度１００．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０－７．６３ （ｍ， ２Ｈ），７．２７－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８Ｈｚ， １Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６７－０．５７ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: 3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-1-(1-oxoisoindolin-5-yl)pyrido[4,3-d ]Pyrimidine-2,4,7(1H,3H,6H)-trione
Figure 2024514879000252
3-Cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-5-((1-oxoisoindolin-5-yl)amino)pyrido at 0 °C under N2 atmosphere. MeONa/MeOH ( 48.27 μmol, 0.1 mL, 30%, 1 eq) was added. The resulting mixture was stirred at 25 °C for 20 min under N2 atmosphere. The residue was added with CH 3 COOH to pH=7 and extracted with EtOAc (30 mL×3). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered, concentrated under reduced pressure and subjected to preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5um; mobile phase: water (TFA)-ACN]; %: 38%-58%, 12 min) and lyophilized to give 3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-1-(1 -oxoisoindolin-5-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,6H)-trione (3.84 mg, 6.26 μmol, yield 13.0%, purity 100.0%) was obtained as a white solid. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) δppm 11.01 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 1.5, 9.4 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3. 11 (s, 3H), 2.33 (d, J = 1.8Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.95 (d, J = 7.0Hz, 2H), 0.67 -0.57 (m, 2H); ES-LCMS m/z 613.9 [M+H]+.

１－（３－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（Ｉ－４６）の合成

Figure 2024514879000253

工程１：４－メチルベンゼンスルホネート＝Ｎ－メチル－１－（３－ニトロフェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2024514879000254
（３－ニトロフェニル）メタンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（５４８．４７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、７３９．１７μＬ、２当量）及びＭｅＮＨ２・ＥｔＯＨ（１９７．６９ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ、２１２．１８μＬ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、４－メチルベンゼンスルホネート＝Ｎ－メチル－１－（３－ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（２００ｍｇ、８６１．１９μｍｏｌ、収率４０．６％、純度９９．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．３２－８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ），４．２７－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。 1-(3-(3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro Synthesis of pyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide (I-46)
Figure 2024514879000253
Step 1: 4-methylbenzenesulfonate = N-methyl-1-(3-nitrophenyl)methanesulfonamide
Figure 2024514879000254
A solution of (3-nitrophenyl)methanesulfonyl chloride (500 mg, 2.12 mmol, 1 eq.) in THF (1 mL) was added with DIEA (548.47 mg, 4.24 mmol, 739.17 μL, 2 eq.) and MeNH2.EtOH ( 197.69 mg, 6.37 mmol, 212.18 μL, 3 equivalents) were added. The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was quenched with water (30 mL) and extracted with DCM (30 mL x 3). The combined organic phases were washed with NaHCO 3 (30 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give a residue, which was subjected to flash silica gel chromatography (PE/EtOAc = 100/1 to 1). /1, TLC: PE/EtOAc=2/1, Rf=0.4) to give 4-methylbenzenesulfonate=N-methyl-1-(3-nitrophenyl)methanesulfonamide (200 mg, 861. 19 μmol, yield 40.6%, purity 99.1%) was obtained as a white solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δppm 8.32-8.20 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H) ), 4.35 (s, 2H), 4.27-4.13 (m, 1H), 2.79 (d, J = 5.4 Hz, 3H).

工程２：１－（３－アミノフェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド

Figure 2024514879000255

Ｎ２雰囲気下で、４－メチルベンゼンスルホネート＝Ｎ－メチル－１－（３－ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（２００ｍｇ、８６１．１９μｍｏｌ、９９．１％、１当量）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、８６１．１９μｍｏｌ、１０．０％、１当量）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して１－（３－アミノフェニル）－Ｎ－メチル－メタンスルホンアミド（１８０ｍｇ、８５３．９０μｍｏｌ、収率９９．２％、純度９５．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．２２－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５－６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１－６．６７ （ｍ， ２Ｈ），６．６６－６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）。 Step 2: 1-(3-aminophenyl)-N-methylmethanesulfonamide
Figure 2024514879000255
To a solution of 4-methylbenzenesulfonate=N-methyl-1-(3-nitrophenyl)methanesulfonamide (200 mg, 861.19 μmol, 99.1%, 1 equiv.) in MeOH (2 mL) under N2 atmosphere was added Pd/C (200 mg, 861.19 μmol, 10.0%, 1 equiv.). The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 several times. The mixture was stirred under H2 (15 psi) at 25 °C for 1 h. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo to give 1-(3-aminophenyl)-N-methyl-methanesulfonamide (180 mg, 853.90 μmol, 99.2% yield, 95.0% purity) as a yellow solid, which was used in the next step without further purification. 1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.22-7.17 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.75-6.73 (m, 2H), 6.71-6.67 (m, 2H), 6.66-6.57 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.02 (s, 3H).

工程３：１－（３－（（３－ シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４ －ヨードフェニル）－６，８ －ジメチル－２，４，７ － トリオキソ－１，２，３，４，７，８ － ヘキサヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５ －イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド

Figure 2024514879000256

１－（３－アミノフェニル）－Ｎ－メチル－メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、７１１．５８μｍｏｌ、９５．０％、１．９１当量）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液に、２，６－ルチジン（１１９．７７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１３０．１９μＬ、３当量）及び［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］４－メチルベンゼンスルホネート（２５０ｍｇ、３７２．６０μｍｏｌ、９０．０％、１当量）を添加した。混合物をマイクロ波（２バール）の下、１４０℃で３時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％－６６％、１０分）により精製して凍結乾燥させ、生成物を得、これに、さらなる飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、ｐＨ＝７となるまで添加してＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。その後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１－（３－（（３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（４５ｍｇ、５８．５５μｍｏｌ、収率１５．７％、純度８６．６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２２－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８－６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２－２．７６（ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１６－１．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 3: 1-(3-((3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide
Figure 2024514879000256
To a solution of 1-(3-aminophenyl)-N-methyl-methanesulfonamide (150 mg, 711.58 μmol, 95.0%, 1.91 equiv.) in DMA (3 mL) was added 2,6-lutidine (119.77 mg, 1.12 mmol, 130.19 μL, 3 equiv.) and [3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]4-methylbenzenesulfonate (250 mg, 372.60 μmol, 90.0%, 1 equiv.). The mixture was stirred at 140° C. for 3 h under microwave (2 bar). The mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL×3). The organic layer was dried over Na2SO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by prep-HPLC (column: Boston Green ODS 150*30mm*5um; mobile phase: [water (HCl)-ACN]; B%: 46%-66%, 10min) and lyophilized to give the product, to which more saturated aqueous NaHCO3 was added until pH=7 and extracted with EtOAc (20mL x 3). The combined organic layers were then dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give 1-(3-((3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide (45 mg, 58.55 μmol, 15.7% yield, 86.6% purity) as a yellow solid. 1H NMR (500MHz, CD3OD ) δppm 7.85 (dd, J = 1.8, 9.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.16-1.09 (m, 2H), 0.81 (d, J = 2.6 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 666.0 [M+H] + .

工程４：１－（３－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド

Figure 2024514879000257

１－（３－（（３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－１，２，３，４，７，８－ヘキサヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（４５ｍｇ、５８．１５μｍｏｌ、８６．０％、１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２０重量％、５８．１５μｍｏｌ、１当量）を一滴加えた。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。残渣に、ＡｃＯＨを、ｐＨ＝７となるまで加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５３％－８３％、１０分）により精製して凍結乾燥させ、１－（３－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１０．０１ｍｇ、１４．９６μｍｏｌ、収率２５．７％、純度９９．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４７ （ｍ， ２Ｈ），７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ，２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８－１．０３ （ｍ，２Ｈ）， ０．８１－０．７４ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 4: 1-(3-(3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6, 7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide
Figure 2024514879000257
1-(3-((3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8 -hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide (45 mg, 58.15 μmol, 86.0%, 1 eq.) in THF (1 mL) To this, one drop of NaOMe/MeOH (20 wt%, 58.15 μmol, 1 eq.) was added. The mixture was stirred at 25 °C for 1 h under N2 atmosphere. AcOH was added to the residue until pH=7 and extracted with EtOAc (20 mL x 3). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was subjected to preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150*30 mm*5 um; mobile phase: [water (NH 3 H 2 O + NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 53%-83%, 10 min), lyophilized and lyophilized to 1-(3-(3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4 -iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)phenyl) -N-methylmethanesulfonamide (10.01 mg, 14.96 μmol, yield 25.7%, purity 99.4%) was obtained as a white solid. 1H NMR (400MHz, CD3OD ) δppm 7.66 (dd, J = 1.7, 10.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 -7.47 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.34 (s , 3H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.81-0.74 (m, 2H); ES-LCMS m/z 666.1 [M+H] + .

６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－３，７－ジメチル－８－［２－メチル－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－２，５－ジオン（Ｉ－３３）の合成

Figure 2024514879000258

工程１：６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－３，７－ジメチル－８－［２－メチル－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－２，５－ジオン
Figure 2024514879000259
０℃で、８－（３－アミノ－２－メチル－フェニル）－６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－３，７－ジメチル－ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－２，５－ジオン（５０ｍｇ、７０．０１μｍｏｌ、純度８０％、１当量）及びＴＥＡ（２８．３４ｍｇ、２８０．０２μｍｏｌ、３８．９８μＬ、４当量）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ－メチルスルファモイルクロリド（１８．１４ｍｇ、１４０．０１μｍｏｌ、純度Ｎ／Ａ、２当量）を添加した。反応混合物を０℃で５時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加することで反応混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５３％－８３％、１０分）により精製した後、凍結乾燥させ、６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－３，７－ジメチル－８－［２－メチル－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－２，５－ジオン（６．２２ｍｇ、９．３６μｍｏｌ、収率１３．４％、純度１００．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３－１．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６－０．８４（ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 6-Cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-3,7-dimethyl-8-[2-methyl-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]pyrano[3,2-c ] Synthesis of pyridine-2,5-dione (I-33)
Figure 2024514879000258
Step 1: 6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-3,7-dimethyl-8-[2-methyl-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]pyrano[3, 2-c]pyridine-2,5-dione
Figure 2024514879000259
At 0°C, 8-(3-amino-2-methyl-phenyl)-6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-3,7-dimethyl-pyrano[3,2-c ] Pyridine-2,5-dione (50 mg, 70.01 μmol, 80% purity, 1 eq.) and TEA (28.34 mg, 280.02 μmol, 38.98 μL, 4 eq.) in a stirred solution of DCM (2 mL). N-methylsulfamoyl chloride (18.14 mg, 140.01 μmol, purity N/A, 2 eq.) was added. The reaction mixture was stirred at 0 °C for 5 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched by adding saturated aqueous NaHCO 3 (30 mL) at 0° C. and extracted with DCM (3×30 mL). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was subjected to preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150*30 mm*5 um; Phase: [Water (NH 3 H 2 O + NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 53%-83%, 10 min), then lyophilized and purified with 6-cyclopropyl-4-(2-fluoro -4-iodo-anilino)-3,7-dimethyl-8-[2-methyl-3-(methylsulfamoylamino)phenyl]pyrano[3,2-c]pyridine-2,5-dione (6. 22 mg, 9.36 μmol, yield 13.4%, purity 100.0%) was obtained as a white solid. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) δppm 11.30 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.7, 10.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.03 (s , 1H), 2.55 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.23 -1.17 (m, 2H), 0.96-0.84 (m, 2H); ES-LCMS m/z 665.0 [M+H] + .

ｔｅｒｔ－ブチル＝３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［４－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（Ｉ－８２）の合成

Figure 2024514879000260

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル＝５－（４－アミノアニリノ）－３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン
Figure 2024514879000261
［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］トリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ、４８２．７０μｍｏｌ、９９．０％、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２，６－ルチジン（１５５．１７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１６８．６６μＬ、３当量）及びベンゼン－１，４－ジアミン（７８．３０ｍｇ、７２４．０５μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．２０）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝５－（４－アミノアニリノ）－３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（２００ｍｇ、３２７．８９μｍｏｌ、収率６７．９％、純度９４．０％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．１６－１０．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４－７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．１３ （ｍ， １Ｈ），６．８５－６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３－６．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４－４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３－２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１－１．３４（ｍ， ３Ｈ）， １．０９－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６－０．５６ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 tert-Butyl 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[4-(methylsulfamoylamino)phenyl]pyrido[4,3-d ] Synthesis of pyrimidine-2,4,7-trione (I-82)
Figure 2024514879000260
Step 1: tert-butyl=5-(4-aminoanilino)-3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine- 2,4,7-trion
Figure 2024514879000261
[3-Cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]trifluoromethane A solution of sulfonate (300 mg, 482.70 μmol, 99.0%, 1 eq.) in DMF (2 mL) was added with 2,6-lutidine (155.17 mg, 1.45 mmol, 168.66 μL, 3 eq.) and benzene-1, 4-Diamine (78.30mg, 724.05μmol, 1.5eq) was added. The mixture was stirred at 60°C for 2 hours. The reaction mixture was quenched by adding H 2 O (20 mL) and extracted with EtOAc (3×30 mL). The combined organic layers were washed with brine ( 30 mL), dried over Na2SO4 , filtered, and concentrated in vacuo to give a residue, which was analyzed by preparative TLC (PE/EtOAc=2/1, TLC:PE/ tert-butyl 5-(4-aminoanilino)-3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo - phenyl)-6 ,8-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (200 mg, 327.89 μmol, yield 67.9%, purity 94.0%) was obtained as a brown solid. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 10.16-10.03 (m, 1H), 8.04-7.87 (m, 1H), 7.77-7.60 (m, 1H), 7.32-7.13 (m, 1H), 6.85-6.65 (m, 2H), 6.63-6.45 (m, 2H), 5.24-4.99 (m, 2H) ), 2.73-2.67 (m, 3H), 1.51-1.34 (m, 3H), 1.09-0.89 (m, 2H), 0.76-0.56 (m , 2H); ES-LCMS m/z 574.1 [M+H] + .

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル＝１－（４－アミノフェニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン


Figure 2024514879000262

５－（４－アミノアニリノ）－３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（１００ｍｇ、１６３．９５μｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１６３．９５μｍｏｌ、１１μＬ、３０．０％、１当量）の、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の混合物を脱気して、Ｎ２で３回パージし、その後、混合物を２５℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチした後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．８０）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝１－（４－アミノフェニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（９０ｍｇ、６７．５０μｍｏｌ、収率４１．２％、純度４３．０％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: tert-Butyl 1-(4-aminophenyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione


Figure 2024514879000262
A mixture of 5-(4-aminoanilino)-3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (100 mg, 163.95 μmol, 1 equiv.) and NaOMe/MeOH (163.95 μmol, 11 μL, 30.0%, 1 equiv.) in THF (0.3 mL) was degassed and purged with N 3 times, then the mixture was stirred under N 2 atmosphere for 1 h at 25° C. The reaction mixture was quenched by adding AcOH (0.1 mL), then diluted with H 2 O (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL×3). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by preparative TLC (DCM/MeOH=10/1, TLC: DCM/MeOH=10/1, R f =0.80) to give tert-butyl 1-(4-aminophenyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (90 mg, 67.50 μmol, 41.2% yield, 43.0% purity) as a yellow solid. ES-LCMS m/z 574.0 [M+H] + .

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル＝３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［４－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン

Figure 2024514879000263

１－（４－アミノフェニル）－３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（４３．００ｍｇ、７５．００μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１５．１８ｍｇ、１４９．９９μｍｏｌ、２０．８８μＬ、２当量）及びＮ－メチルスルファモイルクロリド（９．７２ｍｇ、７５．００μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５６％－７６％、１２分）により精製した後、凍結乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチル＝３－シクロプロピル－５－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－６，８－ジメチル－１－［４－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７－トリオン（８．７７ｍｇ、１３．１６μｍｏｌ、収率１７．６％、純度１００．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．２３－１０．９３ （ｍ， １Ｈ）， １０．００－９．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９－７．５２ （ｍ， １Ｈ），７．５０－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２－３．０１（ｍ， ３Ｈ）， ２．６３－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７－２．４４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９９－０．９１ （ｍ， ２Ｈ），０．７２－０．５７ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 3: tert-butyl=3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-1-[4-(methylsulfamoylamino)phenyl]pyrido[4, 3-d]pyrimidine-2,4,7-trione
Figure 2024514879000263
1-(4-aminophenyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-6,8-dimethyl-pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7- To a solution of trione (43.00 mg, 75.00 μmol, 1 eq.) in DCM (1 mL) was added TEA (15.18 mg, 149.99 μmol, 20.88 μL, 2 eq.) and N-methylsulfamoyl chloride (9.72 mg , 75.00 μmol, 1 equivalent) was added. The mixture was stirred at 0°C for 1 hour. The reaction mixture was quenched by adding H 2 O (20 mL) and extracted with EtOAc (3×30 mL). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150*30 mm*5 um; mobile phase: [Water (FA)-ACN]; B%: 56%-76%, 12 minutes), lyophilized and tert-butyl 3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo- Anilino)-6,8-dimethyl-1-[4-(methylsulfamoylamino)phenyl]pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione (8.77 mg, 13.16 μmol, yield 17.6%, purity 100.0%) was obtained as a white solid. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 11.23-10.93 (m, 1H), 10.00-9.81 (m, 1H), 7.90-7.70 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H) ), 6.99-6.82 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.47-2.44 (m , 3H), 1.22 (s, 3H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.72-0.57 (m, 2H); ES-LCMS m/z 667.0 [M+H ] + .

４－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－スルホンアミド（Ｉ－２８）の合成

Figure 2024514879000264

工程１：５－（（１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，８Ｈ）－トリオン
Figure 2024514879000265
［３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１．２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、９８．６％、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１Ｈ－インドール－４－アミン（２５４．１５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１当量）及び２，６－ＬＵＴＩＤＩＮＥ（６１８．１４ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ、６７１．９０μＬ、３当量）を添加した。混合物をマイクロ波の下、６０℃で８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ×３）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２）により精製し、５－（（１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，８Ｈ）－トリオン（９００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、収率７２．９％、純度９３．０％）を灰色がかった緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５８－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３－７．００（ｍ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ），１．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Synthesis of 4-(3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)-N-methyl-1H-indole-1-sulfonamide (I-28)
Figure 2024514879000264
Step 1: 5-((1H-indol-4-yl)amino)-3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethylpyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,8H)-trione
Figure 2024514879000265
To a solution of [3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodo-phenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl]trifluoromethanesulfonate (1.2 g, 1.92 mmol, 98.6%, 1 eq.) in DMF (5 mL) was added 1H-indol-4-amine (254.15 mg, 1.92 mmol, 1 eq.) and 2,6-LUTIDINE (618.14 mg, 5.77 mmol, 671.90 μL, 3 eq.). The mixture was stirred under microwave at 60° C. for 8 h. The reaction mixture was diluted with H 2 O (30 mL), extracted with EtOAc (50 mL×3), and washed with brine (40 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography (PE/EtOAc=100/1 to 1/1, TLC: PE/EtOAc=1/1, R f =0.2) to give 5-((1H-indol-4-yl)amino)-3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethylpyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,8H)-trione (900 mg, 1.40 mmol, 72.9% yield, 93.0% purity) as an off-green solid. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) δ ppm 11.22 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 3.3, 6.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.7 Hz, 2H), 0.67 (m, 2H); ES-LCMS m/z 598.0 [M+H] + .

工程２：３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１－（１Ｈ－インドール－４－イル）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン

Figure 2024514879000266

５－（（１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－シクロプロピル－１－（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）－６，８－ジメチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，８Ｈ）－トリオン（５００ｍｇ、７０１．８２μｍｏｌ、８３．９％、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（７０１．８２μｍｏｌ、０．１ｍＬ、３０．０％、１当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で０．５時間撹拌した。残渣にＣＨ３ＣＯＯＨを加えてｐＨ＝７とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１－（１Ｈ－インドール－４－イル）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン（３３０ｍｇ、４６９．５５μｍｏｌ、収率６６．９％、純度８５．０％）を灰色がかった緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．２９ （ｓ， １Ｈ）， １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．５２ （ｍ，１Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ），６．９８－６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８－２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ３Ｈ），０．９５－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: 3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-(1H-indol-4-yl)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine- 2,4,7(1H,3H,6H)-trione
Figure 2024514879000266
5-((1H-indol-4-yl)amino)-3-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-6,8-dimethylpyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4 ,7(1H,3H,8H)-trione (500 mg, 701.82 μmol, 83.9%, 1 eq.) in THF (30 mL) was added with NaOMe/MeOH (701.82 μmol, 0.1 mL, 30.0% , 1 equivalent) was added. The mixture was stirred at 25 °C for 0.5 h under N2 atmosphere. The residue was added with CH 3 COOH to pH=7 and extracted with EtOAc (40 mL×3). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was subjected to preparative TLC (PE/EtOAc=1/1, TLC:PE/EtOAc=1/1, R f = 0.4) to give 3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-(1H-indol-4-yl)-6,8-dimethylpyrido[4 ,3-d]pyrimidine-2,4,7(1H,3H,6H)-trione (330 mg, 469.55 μmol, yield 66.9%, purity 85.0%) was obtained as an off-white solid. . 1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) δppm 11.29 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 1.7, 10.4 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (t , J = 7.8 Hz, 1H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.68-2.59 ( ES-LCMS m/z 598 .0 [M+H] + .

工程３：４－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－インドール－１－スルホ二ルフルオリド

Figure 2024514879000267

３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１－（１Ｈ－インドール－４－イル）－６，８－ジメチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）－トリオン（１００ｍｇ、１４２．２９μｍｏｌ、８５．０％、１当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１１０．３４ｍｇ、８５３．７３μｍｏｌ、１４８．７０μＬ、６当量）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｎ２で数回パージした。混合物をＦ２Ｏ２Ｓ（１５ｐｓｉ）下、２５℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％－９０％、１０分）により精製して凍結乾燥させ、４－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－インドール－１－スルホ二ルフルオリド（２０ｍｇ、２９．４４μｍｏｌ、収率２０．７％、純度Ｎ／Ａ）を白色固体として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 3: 4-(3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro Pyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)-1H-indole-1-sulfonyl fluoride
Figure 2024514879000267
3-Cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-(1H-indol-4-yl)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4 ,7(1H,3H,6H)-trione (100 mg, 142.29 μmol, 85.0%, 1 eq.) in DCM (4 mL) was added with DIEA (110.34 mg, 853.73 μmol, 148.70 μL, 6 eq. ) was added. The suspension was degassed under vacuum and purged with N2 several times. The mixture was stirred at 25° C. for 24 hours under F 2 O 2 S (15 psi). The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was subjected to preparative HPLC (column: Boston Green ODS 150*30mm*5um; mobile phase: [water (HCl)-ACN]; B%: 70%-90%, 10 minutes) ) and lyophilized to give 4-(3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4 ,6,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)-1H-indole-1-sulfonyl fluoride (20 mg, 29.44 μmol, yield 20.7%, purity N /A) was obtained as a white solid. ES-LCMS m/z 679.9 [M+H]+.

工程４：４－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－スルホンアミド

Figure 2024514879000268

４－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－インドール－１－スルホニルフルオリド（２０ｍｇ、２９．４４μｍｏｌ、Ｎ／Ａ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４９．４６ｍｇ、３８２．６７μｍｏｌ、６６．６５μＬ、１３当量）及びメタンアミン・塩酸塩（３９．７５ｍｇ、５８８．７３μｍｏｌ、２０当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％－８０％、１０分）により精製して凍結乾燥させ、４－（３－シクロプロピル－５－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－スルホンアミド（２．５１ｍｇ、３．６４μｍｏｌ、収率１２．４％、純度１００．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．４６－６．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３－２．７０ （ｍ， １Ｈ），２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８９－０．８３ （ｍ，２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 4: 4-(3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)-N-methyl-1H-indole-1-sulfonamide
Figure 2024514879000268
To a solution of 4-(3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)-1H-indole-1-sulfonyl fluoride (20 mg, 29.44 μmol, N/A, 1 equiv) in DMF (2 mL) was added DIEA (49.46 mg, 382.67 μmol, 66.65 μL, 13 equiv) and methanamine hydrochloride (39.75 mg, 588.73 μmol, 20 equiv). The mixture was stirred at 80° C. for 12 h. The reaction mixture was purified by preparative HPLC (column: Boston Green ODS 150*30mm*5um; mobile phase: [water (HCl)-ACN]; B%: 60%-80%, 10min) and lyophilized to give 4-(3-cyclopropyl-5-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)-N-methyl-1H-indole-1-sulfonamide (2.51mg, 3.64μmol, yield 12.4%, purity 100.0%) as a white solid. 1H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ ppm 11.37 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.46-6.31 (m, 1H), 4.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.83-2.70 (m, 1H), 2.64 (d, J=5.3 Hz, 3H), 1.27 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.89-0.83 (m,2H); ES-LCMS m/z 691.0 [M+H]+.

（Ｓ）－Ｎ’－（３－（６－シクロプロピル－４－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンイミドアミド、及び（Ｒ）－Ｎ’－（３－（６－シクロプロピル－４－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンイミドアミド（Ｉ－１１９及びＩ－１２０）の合成

Figure 2024514879000269

Figure 2024514879000270
工程１：２－（３－ニトロフェニル）－２－オキソ－酢酸
Figure 2024514879000271
２－オキソ－２－フェニル－酢酸（５１ｇ、３３９．７０ｍｍｏｌ、１当量）のＨ２ＳＯ４（８０ｍＬ）溶液に、ＫＮＯ３（４１．２１ｇ、４０７．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（１．６Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（４００ｍＬ×３）。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して２－（３－ニトロフェニル）－２－オキソ－酢酸（６６ｇ、粗）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１－８．３７ （ｍ， １Ｈ），７．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）。 Synthesis of (S)-N'-(3-(6-cyclopropyl-4-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-1,2,5,6-tetrahydropyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl)phenyl)-N-methylmethanesulfonimidamide and (R)-N'-(3-(6-cyclopropyl-4-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-1,2,5,6-tetrahydropyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl)phenyl)-N-methylmethanesulfonimidamide (I-119 and I-120)
Figure 2024514879000269
Figure 2024514879000270
Step 1: 2-(3-nitrophenyl)-2-oxo-acetic acid
Figure 2024514879000271
To a solution of 2-oxo-2-phenyl-acetic acid (51 g, 339.70 mmol, 1 equiv) in H 2 SO 4 (80 mL) was added KNO 3 (41.21 g, 407.64 mmol, 1.2 equiv) at 0° C. The mixture was stirred at 25° C. for 16 h. The reaction mixture was poured into ice water (1.6 L) and extracted with EtOAc (400 mL×3). The combined organic phase was washed with brine (300 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give 2-(3-nitrophenyl)-2-oxo-acetic acid (66 g, crude) as a yellow solid. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (td, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H), 8.41-8.37 (m, 1H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H).

工程２：エチル＝２－（３－ニトロフェニル）－２－オキソ－アセテート

Figure 2024514879000272

２－（３－ニトロフェニル）－２－オキソ－酢酸（６６ｇ、３３８．２４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（７００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２１．５４ｇ、８７９．４２ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加した。２０℃で２時間撹拌した後、ヨードエタン（２６３．７７ｇ、１．６９ｍｏｌ、１３５．２６ｍＬ、５当量）を滴加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（８００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、エチル＝２－（３－ニトロフェニル）－２－オキソ－アセテート（３５．５ｇ、１４３．１６ｍｍｏｌ、収率４２．３％、純度９０．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４－８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。 Step 2: Ethyl = 2-(3-nitrophenyl)-2-oxo-acetate
Figure 2024514879000272
To a solution of 2-(3-nitrophenyl)-2-oxo-acetic acid (66 g, 338.24 mmol, 1 eq.) in DMF (700 mL) was added K 2 CO 3 (121.54 g, 879.42 mmol, 2.6 eq.). was added. After stirring at 20° C. for 2 hours, iodoethane (263.77 g, 1.69 mol, 135.26 mL, 5 eq.) was added dropwise. The mixture was stirred at 20°C for 16 hours. The reaction mixture was poured into water (800 mL) and extracted with EtOAc (500 mL x 3). The combined organic layers were washed with brine (500 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered, concentrated under reduced pressure to give a residue, and subjected to flash silica gel chromatography (PE/EtOAc = 1/0 to 10/1, TLC :PE/EtOAc=5/1, R f =0.45) to give ethyl 2-(3-nitrophenyl)-2-oxo-acetate (35.5 g, 143.16 mmol, yield 42. 3%, purity 90.0%). 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δppm 8.90 (s, 1H), 8.54-8.47 (m, 1H), 8.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7. 75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

工程３：エチル＝３－［（２Ｅ）－２－［２－エトキシ－１－（３－ニトロフェニル）－２－オキソ－エチリデン］ヒドラジノ］－３－オキソ－プロパノエート

Figure 2024514879000273

エチル＝２－（３－ニトロフェニル）－２－オキソ－アセテート（２２．５ｇ、９０．７３ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２．２９ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ、０．２５当量）及びエチル＝３－ヒドラジノ－３－オキソ－プロパノエート（１３．７９ｇ、９４．３６ｍｍｏｌ、１．０４当量）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去して残渣を得、これを水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してエチル＝３－［（２Ｅ）－２－［２－エトキシ－１－（３－ニトロフェニル）－２－オキソ－エチリデン］ヒドラジノ］－３－オキソ－プロパノエート（３０ｇ、粗、Ｅ／Ｚ混合物）を黄色油として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 3: Ethyl = 3-[(2E)-2-[2-ethoxy-1-(3-nitrophenyl)-2-oxo-ethylidene]hydrazino]-3-oxo-propanoate
Figure 2024514879000273
To a solution of ethyl 2-(3-nitrophenyl)-2-oxo-acetate (22.5 g, 90.73 mmol, 1 eq.) in EtOH (120 mL) was added H 2 SO 4 (2.29 g, 23.33 mmol, 1 eq.). .24 mL, 0.25 eq) and ethyl 3-hydrazino-3-oxo-propanoate (13.79 g, 94.36 mmol, 1.04 eq) were added. The mixture was stirred at 90°C for 2 hours. Removal of the solvent gave a residue, which was diluted with water (200 mL) and extracted with EtOAc (3x300 mL). The combined organic phases were washed with brine (100 mL), dried over anhydrous Na SO , filtered, and concentrated in vacuo to give ethyl 3-[(2E)-2-[2-ethoxy-1-(3- Nitrophenyl)-2-oxo-ethylidene]hydrazino]-3-oxo-propanoate (30 g, crude, E/Z mixture) was obtained as a yellow oil. ES-LCMS m/z 352.2 [M+H] + .

工程４：エチル＝４－ヒドロキシ－３－（３－ニトロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－５－カルボキシレート

Figure 2024514879000274

エチル＝３－［（２Ｅ）－２－［２－エトキシ－１－（３－ニトロフェニル）－２－オキソ－エチリデン］ヒドラジノ］－３－オキソ－プロパノエート（３０ｇ、８５．３９ｍｍｏｌ、Ｅ／Ｚ混合物、１当量）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．４９ｇ、４６．９７ｍｍｏｌ、０．５５当量）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、３Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）に注いだ。沈殿した固体を濾過により収集して残渣を得、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、１５℃で２時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケークをＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）で洗い流した。固体を収集して真空乾燥させ、エチル＝４－ヒドロキシ－３－（３－ニトロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－５－カルボキシレート（８．３ｇ、２４．４７ｍｍｏｌ、収率２８．７％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８－８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 4: Ethyl 4-hydroxy-3-(3-nitrophenyl)-6-oxo-1H-pyridazine-5-carboxylate
Figure 2024514879000274
Ethyl 3-[(2E)-2-[2-ethoxy-1-(3-nitrophenyl)-2-oxo-ethylidene]hydrazino]-3-oxo-propanoate (30 g, 85.39 mmol, E/Z mixture , 1 eq . ) in DMF (300 mL) was added K2CO3 (6.49 g, 46.97 mmol, 0.55 eq.). The mixture was stirred at 80°C for 3 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and poured into 3N HCl (600 mL). The precipitated solid was collected by filtration to give a residue, MeOH (50 mL) was added and stirred at 15° C. for 2 hours. The slurry was filtered and the cake was washed with MeOH (3 x 3 mL). The solid was collected and dried under vacuum to give ethyl 4-hydroxy-3-(3-nitrophenyl)-6-oxo-1H-pyridazine-5-carboxylate (8.3 g, 24.47 mmol, yield 28.7 %, purity 90.0%) as a yellow solid. 1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) δppm 13.23 (s, 1H), 8.58-8.53 (m, 1H), 8.30 (td, J = 1.2, 7.2 Hz , 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H ), 1.29 (t, J =7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 306.1 [M+H] + .

工程５：エチル＝４－クロロ－３－（３－ニトロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－５－カルボキシレート

Figure 2024514879000275

エチル＝４－ヒドロキシ－３－（３－ニトロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－５－カルボキシレート（２．５ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）２（９３５．６０ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ、６４５．２４μＬ、１当量）を添加した。混合物を３５℃で３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これにＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケークをＰＥ（２×３ｍＬ）で洗い流した。固体を収集して真空乾燥させ、エチル＝４－クロロ－３－（３－ニトロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－５－カルボキシレート（１．９ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、収率、７７．２％、純度９７．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７４－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２４．０，３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 5: Ethyl 4-chloro-3-(3-nitrophenyl)-6-oxo-1H-pyridazine-5-carboxylate
Figure 2024514879000275
To a solution of ethyl 4-hydroxy-3-(3-nitrophenyl)-6-oxo-1H-pyridazine-5-carboxylate (2.5 g, 7.37 mmol, 1 eq) in DCM (30 mL) was added (COCl) 2 (935.60 mg, 7.37 mmol, 645.24 μL, 1 eq). The mixture was stirred at 35° C. for 3 h. The reaction mixture was quenched by adding water (30 mL) and extracted with DCM (40 mL×3). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue to which MeOH (5 mL) was added and stirred at 25° C. for 2 h. The slurry was filtered and the cake was rinsed with PE (2×3 mL). The solid was collected and dried in vacuum to give ethyl 4-chloro-3-(3-nitrophenyl)-6-oxo-1H-pyridazine-5-carboxylate (1.9 g, 5.69 mmol, yield, 77.2%, purity 97.0%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 11.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 4.51 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 324.0, 326.0 [M+H] + .

工程６：エチル＝５－クロロ－２－シクロプロピル－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピリダジン－４－カルボキシレート

Figure 2024514879000276

エチル＝４－クロロ－３－（３－ニトロフェニル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－５－カルボキシレート（１．４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１当量）、シクロプロピルボロン酸（７２０．７５ｍｇ、８．３９ｍｍｏｌ、２当量）、２－（２－ピリジル）ピリジン（１．６４ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（５３３．６０ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＣｕ（ＯＡｃ）２（９１４．４３ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）の、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を脱気して、Ｎ２で３回パージし、混合物を７０℃で２４時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（６０ｍＬ×３）。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４３）により精製して、エチル＝５－クロロ－２－シクロプロピル－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピリダジン－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、９８９．６９μｍｏｌ、収率２３．６％、純度９０．０％）を黄色ゴムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７０－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ），１．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２－１．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３－１．０６ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６４．０，３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 6: Ethyl 5-chloro-2-cyclopropyl-6-(3-nitrophenyl)-3-oxo-pyridazine-4-carboxylate
Figure 2024514879000276
A mixture of ethyl 4-chloro-3-(3-nitrophenyl)-6-oxo-1H-pyridazine-5-carboxylate (1.4 g, 4.20 mmol, 1 equiv), cyclopropylboronic acid (720.75 mg, 8.39 mmol, 2 equiv), 2-(2-pyridyl)pyridine (1.64 g, 10.49 mmol, 2.5 equiv), Na 2 CO 3 (533.60 mg, 5.03 mmol, 1.2 equiv), and Cu(OAc) 2 (914.43 mg, 5.03 mmol, 1.2 equiv) in 1,4-dioxane (20 mL) was degassed and purged with N 2 three times, and the mixture was stirred under N 2 atmosphere at 70° C. for 24 h. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with DCM (60 mL×3). The combined organic phase was washed with brine (50 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography (PE/EtOAc=1/0 to 3/1, TLC: PE/EtOAc=3/1, R f =0.43) to give ethyl 5-chloro-2-cyclopropyl-6-(3-nitrophenyl)-3-oxo-pyridazine-4-carboxylate (400 mg, 989.69 μmol, 23.6% yield, 90.0% purity) as a yellow gum. 1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 (td, J = 1.1, 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 4.0, 7.6 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22-1.16 (m, 2H), 1.13-1.06 (m, 2H); ES-LCMS m/z 364.0, 366.0[M+H] + .

工程７：エチル＝２－シクロプロピル－５－（メチルアミノ）－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピリダジン－４－カルボキシレート

Figure 2024514879000277

０℃で、エチル＝５－クロロ－２－シクロプロピル－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピリダジン－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、９８９．６９μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＭｅＮＨ２（１．０２ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、純度３０．０％、１０当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去してエチル＝２－シクロプロピル－５－（メチルアミノ）－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピリダジン－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、６６９．７４μｍｏｌ、収率６７．７％、純度８０．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．３３－８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｑ， Ｊ ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ），１．４６－１．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．０３－０．９４ （ｍ， ４Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 7: Ethyl 2-cyclopropyl-5-(methylamino)-6-(3-nitrophenyl)-3-oxo-pyridazine-4-carboxylate
Figure 2024514879000277
A solution of ethyl 5-chloro-2-cyclopropyl-6-(3-nitrophenyl)-3-oxo-pyridazine-4-carboxylate (400 mg, 989.69 μmol, 1 eq.) in DCM (3 mL) at 0 °C. To the was added MeNH 2 (1.02 g, 9.90 mmol, 30.0% purity, 10 eq.). The mixture was stirred at 20°C for 2 hours. The solvent was removed to give ethyl 2-cyclopropyl-5-(methylamino)-6-(3-nitrophenyl)-3-oxo-pyridazine-4-carboxylate (300 mg, 669.74 μmol, yield 67.7 %, purity 80.0%) as a yellow solid. 1H NMR (500MHz, CDCl3 ) δppm 8.33-8.30 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H) ), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02-3.95 (m, 1H), 2.69 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46-1.42 (m, 1H), 1.03-0.94 (m, 4H); ES-LCMS m/z 359.1 [M+H ] + .

工程８：２－シクロプロピル－５－（メチルアミノ）－６－（３－ニトロフェニル）ピリダジン－３－オン

Figure 2024514879000278

エチル＝２－シクロプロピル－５－（メチルアミノ）－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソ－ピリダジン－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、６６９．７４μｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＣｌ（２８３．９３ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を１５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．１５）により精製して、２－シクロプロピル－５－（メチルアミノ）－６－（３－ニトロフェニル）ピリダジン－３－オン（２００ｍｇ、６２８．７４μｍｏｌ、収率９３．９％，純度９０．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．３８－８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ），４．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ３．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９－０．９３ （ｍ， ４Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 8: 2-cyclopropyl-5-(methylamino)-6-(3-nitrophenyl)pyridazin-3-one
Figure 2024514879000278
Ethyl 2-cyclopropyl-5-(methylamino)-6-(3-nitrophenyl)-3-oxo-pyridazine-4-carboxylate (300 mg, 669.74 μmol, 1 eq.) in DMSO (5 mL) , LiCl (283.93 mg, 6.70 mmol, 10 eq) was added. The mixture was stirred at 150°C for 8 hours. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (40 mL x 3). The combined organic phases were washed with brine (20 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated in vacuo to give a residue, which was subjected to flash silica gel chromatography (PE/EtOAc = 1/0 to 0/ 1, TLC: PE/EtOAc=0/1, R f =0.15) to give 2-cyclopropyl-5-(methylamino)-6-(3-nitrophenyl)pyridazin-3-one ( 200 mg, 628.74 μmol, yield 93.9%, purity 90.0%) was obtained as a yellow solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δppm 8.38-8.27 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H) ), 5.92 (s, 1H), 4.03 (t, J = 3.9, 7.5 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 1.09 -0.93 (m, 4H); ES-LCMS m/z 287.1 [M+H] + .

工程９：６－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン

Figure 2024514879000279

２－シクロプロピル－５－（メチルアミノ）－６－（３－ニトロフェニル）ピリダジン－３－オン（２００ｍｇ、６２８．７４μｍｏｌ、１当量）のＡｃ２Ｏ（３ｍＬ）溶液に、２－メチルプロパン二酸（２２２．７４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１５２．５６μＬ、３当量）を添加した。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．２４）により精製し、６－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（２００ｍｇ、４３４．３８μｍｏｌ、収率６９．１％、純度８０．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．２， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２－７．６８（ｍ， ２Ｈ）， ４．１６－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０－１．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５－１．０９（ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 9: 6-cyclopropyl-4-hydroxy-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione
Figure 2024514879000279
To a solution of 2-cyclopropyl-5-(methylamino)-6-(3-nitrophenyl)pyridazin-3-one (200 mg, 628.74 μmol, 1 equiv.) in Ac 2 O (3 mL) was added 2-methylpropanedioic acid (222.74 mg, 1.89 mmol, 152.56 μL, 3 equiv.). The mixture was stirred at 110° C. for 2 h. The solvent was removed to give a residue which was purified by preparative TLC (PE/EtOAc=3/1, TLC:PE/EtOAc=3/1, R f =0.24) to give 6-cyclopropyl-4-hydroxy-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (200 mg, 434.38 μmol, 69.1% yield, 80.0% purity) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 12.80 (s, 1H), 8.37 (td, J=2.2, 7.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.20-1.15 (m, 2H), 1.15-1.09 (m, 2H); ES-LCMS m/z 369.0 [M+H] + .

工程１０：［６－シクロプロピル－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］４－メチルベンゼンスルホネート

Figure 2024514879000280

６－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（２００ｍｇ、４３４．３８μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（５６１．４０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、７５６．６１μＬ、１０当量）及び４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（４１４．０６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．２４）により精製し、［６－シクロプロピル－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］４－メチルベンゼンスルホネート（２００ｍｇ、３７１．２７μｍｏｌ、収率８５．５％、純度９７．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．３８－８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７－７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２－１．０１（ｍ， ４Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 10: [6-cyclopropyl-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-4-yl]4-methylbenzenesulfonate
Figure 2024514879000280
6-Cyclopropyl-4-hydroxy-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (200 mg, 434.38 μmol, 1 eq.) in DCM (8 mL) solution was added DIEA (561.40 mg, 4.34 mmol, 756.61 μL, 10 eq.) and 4-methylbenzenesulfonyl chloride (414.06 mg, 2.17 mmol, 5 eq.). The mixture was stirred at 50°C for 12 hours. Removal of the solvent gave a residue, which was purified by preparative TLC (PE/EtOAc=3/1, TLC:PE/EtOAc=3/1, R f =0.24) to give [6-cyclopropyl- 1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-4-yl]4-methylbenzenesulfonate (200 mg, 371.27 μmol, yield 85 .5%, purity 97.0%) was obtained as a yellow solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δppm 8.38-8.30 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77-7.63 (m, 2H) ), 7.41 (d, J =8.0 Hz, 2H), 4.22-4.06 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1 .85 (s, 3H), 1.12-1.01 (m, 4H); ES-LCMS m/z 523.1 [M+H] + .

工程１１：６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン

Figure 2024514879000281

２－フルオロ－４－ヨード－アニリン（２６３．９９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８９．１０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、純度６０．０％、６当量）を添加し、０℃で３０分間撹拌した後、［６－シクロプロピル－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル］４－メチルベンゼンスルホネート（２００ｍｇ、３７１．２７μｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。反応温度をゆっくりと２５℃まで温め、２５℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３５）により精製し、６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（１００ｍｇ、１５６．６４μｍｏｌ、収率４２．２％、純度９２．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４－８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０－４．０１ （ｍ， １Ｈ），３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９－１．０７ （ｍ， ４Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 11: 6-Cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione
Figure 2024514879000281
To a solution of 2-fluoro-4-iodo-aniline (263.99 mg, 1.11 mmol, 3 eq.) in THF (3 mL), NaH (89.10 mg, 2.23 mmol, 60.0% purity, 6 eq.) was added and stirred at 0° C. for 30 min, followed by the addition of [6-cyclopropyl-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-4-yl]4-methylbenzenesulfonate (200 mg, 371.27 μmol, 1 eq.) at 0° C. The reaction temperature was slowly warmed to 25° C. and stirred at 25° C. for 1 h. The reaction mixture was quenched by adding water (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL×3). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by preparative TLC (PE/EtOAc=1/1, TLC: PE/EtOAc=1/1, R f =0.35) to give 6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (100 mg, 156.64 μmol, 42.2% yield, 92.0% purity) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 10.78 (s, 1H), 8.44-8.27 (m, 2H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.46 (d, J=1.8, 10.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.56 (t, J=8.5 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.19-1.07 (m, 4H); ES-LCMS m/z 588.0 [M+H] + .

工程１２：８－（３－アミノフェニル）－６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５ジオン

Figure 2024514879000282

６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（１００ｍｇ、１５６．６４μｍｏｌ、１当量）の、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）、及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（８３．７９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１０当量）及びＦｅ（４３．７４ｍｇ、７８３．１９μｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、不溶性物質を除去した。濾液を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６４％－９４％、１０分）により精製した後、凍結乾燥させ、８－（３－アミノフェニル）－６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（５５．２３ｍｇ、９９．０９μｍｏｌ、収率６３．３％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ），６．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ （ｓ，３Ｈ）， １．１７－１．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７－０．９９ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 12: 8-(3-aminophenyl)-6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione
Figure 2024514879000282
To a solution of 6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (100 mg, 156.64 μmol, 1 equiv.) in EtOH (1.5 mL), H 2 O (1.5 mL), and THF (1.5 mL) was added NH 4 Cl (83.79 mg, 1.57 mmol, 10 equiv.) and Fe (43.74 mg, 783.19 μmol, 5 equiv.). The mixture was stirred at 90° C. for 3 h. The reaction mixture was filtered to remove insoluble material. The filtrate was concentrated under reduced pressure to provide a residue. The residue was purified by preparative HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm* 5um ; mobile phase: [water ( NH3H2O + NH4HCO3 )-ACN]; B%: 64%-94%, 10min), followed by lyophilization to give 8-(3-aminophenyl)-6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (55.23mg, 99.09μmol, yield 63.3%, purity 100.0%) as a yellow solid. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.55 (d, J = 1.8, 10.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 3.9, 7.5 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.17-1.11 (m, 2H), 1.07-0.99 (m, 2H); ES-LCMS m/z 558.0 [M+H] + .

工程１３：メタンスルフィニルクロリド

Figure 2024514879000283

－２０℃、Ｎ２下で、（メチルジスルファニル）メタン（５．３５ｇ、５６．７９ｍｍｏｌ、５．１０ｍＬ、１当量）のＡｃＯＨ（６．８２ｇ、１１３．５９ｍｍｏｌ、６．５０ｍＬ、２当量）溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（２０．２７ｇ、１７０．３８ｍｍｏｌ、１２．３６ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗メタンスルフィニルクロリド（８．９ｇ、粗）を淡黄色の油として得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）。 Step 13: Methanesulfinyl chloride
Figure 2024514879000283
To a solution of (methyldisulfanyl)methane (5.35 g, 56.79 mmol, 5.10 mL, 1 equiv.) in AcOH (6.82 g, 113.59 mmol, 6.50 mL, 2 equiv.) at −20° C. under N 2 was added SO 2 Cl 2 (20.27 g, 170.38 mmol, 12.36 mL, 3 equiv.). The mixture was stirred at 20° C. for 12 h. The reaction mixture was concentrated to give crude methanesulfinyl chloride (8.9 g, crude) as a pale yellow oil, which was used in the next step without further purification. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 3.39 (s, 3H).

工程１４：Ｎ－［３－［６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル］フェニル］メタンスルホンアミド

Figure 2024514879000284

８－（３－アミノフェニル）－６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５ジオン（５００ｍｇ、８９７．０９μｍｏｌ、１００％、１当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（９０７．７７ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ、７．８３当量）及びメタンスルフィニルクロリド（１７６．８２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．０７）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが１つ形成されたことを示した。反応混合物を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．０７）により精製して、Ｎ－［３－［６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル］フェニル］メタンスルホンアミド（３５０ｍｇ、５５３．７２μｍｏｌ、収率６１．７％、純度９８．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４８－７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３－７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ），１．２５－１．０５ （ｍ， ４Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 14: N-[3-[6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl]phenyl]methanesulfonamide
Figure 2024514879000284
To a solution of 8-(3-aminophenyl)-6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (500 mg, 897.09 μmol, 100%, 1 eq.) in DCM (30 mL) was added DIEA (907.77 mg, 7.02 mmol, 1.22 mL, 7.83 eq.) and methanesulfinyl chloride (176.82 mg, 1.79 mmol, 2 eq.). The mixture was stirred at 20° C. for 1 h. TLC (PE/EtOAc=1/1, R f =0.07) showed complete consumption of starting material and formation of one new spot. The reaction mixture was concentrated to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography (PE/EtOAc=1/0 to 0/1, TLC: PE/EtOAc=1/1, R f =0.07) to give N-[3-[6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl]phenyl]methanesulfonamide (350 mg, 553.72 μmol, 61.7% yield, 98.0% purity) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 10.85 (br s, 1H), 7.48-7.33 (m, 3H), 7.23-7.02 (m, 3H), 6.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.25-1.05 (m, 4H); ES-LCMS m/z 620.2 [M+H] + .

工程１５：６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－８－［３－［［メチル－（メチルアミノ）－オキソ－λ６－スルファニリデン］アミノ］フェニル］ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン

Figure 2024514879000285

－２０℃、Ｎ２下で、Ｎ－［３－［６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル］フェニル］メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、２３７．３１μｍｏｌ、９８％、１当量）及びＭｅＮＨ２（０．３５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、３３％、１５．６７当量）の、ＭｅＣＮ（４５ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１Ｍ、１．４２ｍＬ、６当量）を添加し、続けて、ＮＣＳ（１２６．７５ｍｇ、９４９．２３ｕｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．２８）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが１つ形成されたことを示した。水（５０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．２８）により精製し、６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－８－［３－［［メチル－（メチルアミノ）－オキソ－λ６－スルファニリデン］アミノ］フェニル］ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（８０ｍｇ、１０９．７９μｍｏｌ、収率４６．２％、純度８９．０％）を白色固体として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 15: 6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-8-[3-[[methyl-(methylamino)-oxo-λ6-sulfanylidene]amino] phenyl]pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione
Figure 2024514879000285
N-[3-[6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-pyrido[ 2 , 3-d]pyridazin-8-yl]phenyl]methanesulfonamide (150 mg, 237.31 μmol, 98%, 1 eq.) and MeNH 2 (0.35 g, 3.72 mmol, 33%, 15.67 eq.), To a MeCN (45 mL) solution was added t-BuOK (1M, 1.42 mL, 6 eq.) followed by NCS (126.75 mg, 949.23 umol, 4 eq.). The mixture was stirred at 20°C for 3 hours. TLC (PE/EtOAc=0/1, R f =0.28) showed complete consumption of starting material and formation of one new spot. The reaction mixture was quenched by adding water (50 mL) and extracted with EtOAc (3 x 30 mL). The combined organic layers were washed with brine (10 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (PE/EtOAc=1/0 to 0/1, TLC: PE/EtOAc=0/1, R f =0.28) and 6-cyclopropyl-4-(2- Fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-8-[3-[[methyl-(methylamino)-oxo-λ6-sulfanylidene]amino]phenyl]pyrido[2,3-d]pyridazine-2 ,5-dione (80 mg, 109.79 μmol, yield 46.2%, purity 89.0%) was obtained as a white solid. ES-LCMS m/z 649.2 [M+H] + .

工程１６：（Ｓ）－Ｎ’－（３－（６－シクロプロピル－４－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンイミドアミド、及び（Ｒ）－Ｎ’－（３－（６－シクロプロピル－４－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンイミドアミド

Figure 2024514879000286

６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－８－［３－［［メチル－（メチルアミノ）－オキソ－λ６－スルファニリデン］アミノ］フェニル］ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（８０ｍｇ、１０９．７９μｍｏｌ、８９％、１当量）を、ＳＦＣ（ＡＤ＿ＩＰＡ＿ＤＥＡ＿５＿４０＿４ＭＬ＿４ＭＩＮ＿５ＣＭ）により分離した。所望の画分を濃縮して残渣を得た後、凍結乾燥させ、ピーク１：（Ｓ）－Ｎ’－（３－（６－シクロプロピル－４－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンイミドアミド（２０．２７ｍｇ、３０．９１μｍｏｌ、収率２８．１％、純度９８．９％）（ｅｅ＝１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．５８－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９（ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．０５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．６， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７（ｓ， ３Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ピーク２：（Ｒ）－Ｎ’－（３－（６－シクロプロピル－４－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンイミドアミド（２０．６８ｍｇ、３１．６７μｍｏｌ、収率２８．８％、純度９９．３％）（ｅｅ＝１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５（ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８－３．０６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７２ （ｓ，３Ｈ）， １．７７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０－１．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 16: (S)-N'-(3-(6-cyclopropyl-4-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-1,2 , 5,6-tetrahydropyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl)phenyl)-N-methylmethanesulfonimidamide, and (R)-N'-(3-(6-cyclopropyl-4 -((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-1,2,5,6-tetrahydropyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl ) phenyl)-N-methylmethanesulfonimidoamide
Figure 2024514879000286
6-Cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-8-[3-[[methyl-(methylamino)-oxo-λ6-sulfanylidene]amino]phenyl]pyrido [2,3-d]pyridazine-2,5-dione (80 mg, 109.79 μmol, 89%, 1 eq.) was separated by SFC (AD_IPA_DEA_5_40_4ML_4MIN_5CM). After concentrating the desired fraction to obtain a residue, it was lyophilized and peak 1: (S)-N'-(3-(6-cyclopropyl-4-((2-fluoro-4-iodophenyl) amino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-1,2,5,6-tetrahydropyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl)phenyl)-N-methylmethanesulfonimidamide ( 20.27 mg, 30.91 μmol, yield 28.1%, purity 98.9%) (ee=100%) was obtained as a white solid. 1H NMR (500MHz, CD3OD ) δppm 7.58-7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7. 9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.05 (td, J = 3.6, 7.4 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2 .72 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.14 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 5.2 Hz, 2H); ES -LCMS m/z 649.2 [M+H] + . Peak 2: (R)-N'-(3-(6-cyclopropyl-4-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-1,2 ,5,6-tetrahydropyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl)phenyl)-N-methylmethanesulfonimidamide (20.68 mg, 31.67 μmol, yield 28.8%, purity 99. 3%) (ee=100%) as a white solid. 1H NMR (500MHz, CD3OD ) δppm 7.55 (dd, J = 1.8, 10.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05 (tt, J = 3.9, 7.5 Hz, 1H), 3.18-3.06 (m, 6H) ), 2.72 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.20-1.09 (m, 2H), 1.07-0.98 (m, 2H); ES-LCMS m /z 649.2 [M+H] + .

１－［３－［６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル］フェニル］－３－メチル－グアニジン（Ｉ－１２２）の合成

Figure 2024514879000287

工程１：エチル＝Ｎ－［［３－［６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル］フェニル］カルバモチオイル］カルバメート
Figure 2024514879000288
８－（３－アミノフェニル）－６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５ジオン（３００ｍｇ、５３８．２５μｍｏｌ、１００．０％、１当量）及びエチル＝Ｎ－（チオキソメチレン）カルバメート（１５５．３１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．２当量）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、１５℃で１２時間撹拌した。混合物にＰＥを加え、濾過し、減圧濃縮してエチル＝Ｎ－［［３－［６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル］フェニル］カルバモチオイル］カルバメート（３３０ｍｇ、４６０．１２μｍｏｌ、収率８５．５％、純度９６．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．５８ （ｓ， １Ｈ）， １０．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３０－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６（ｔｔ， Ｊ ＝ ３．９， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ），１．１９－１．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０－１．０４ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 1-[3-[6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl ]Phenyl]-3-methyl-guanidine (I-122) synthesis
Figure 2024514879000287
Step 1: Ethyl = N-[[3-[6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d ]Pyridazin-8-yl]phenyl]carbamothioyl]carbamate
Figure 2024514879000288
8-(3-aminophenyl)-6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5dione (300 mg , 538.25 μmol, 100.0%, 1 eq) and ethyl N-(thioxomethylene)carbamate (155.31 mg, 1.18 mmol, 2.2 eq) in DCM (10 mL) at 15 °C. Stirred for 12 hours. PE was added to the mixture, filtered, and concentrated under reduced pressure to give ethyl N-[[3-[6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-2,5 -dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl]phenyl]carbamothioyl]carbamate (330 mg, 460.12 μmol, yield 85.5%, purity 96.0%) was obtained as a yellow solid, This was used in the next step without further purification. 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δppm 11.58 (s, 1H), 10.83 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.54 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.06 (tt, J = 3.9, 7.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19-1.14 (m, 2H), 1.10-1.04 (m, 2H); ES-LCMS m/z 689.2 [M+H] + .

工程２：エチル＝Ｎ－［（Ｚ）－Ｎ－［３－［６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル］フェニル］－Ｎ’－メチル－カルバムイミドイル］カルバメート

Figure 2024514879000289

０℃で、エチル＝Ｎ－［［３－［６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル］フェニル］カルバモチオイル］カルバメート（２７０ｍｇ、３７６．４７μｍｏｌ、純度９６．０％、１当量）、ＤＩＥＡ（３１６．２５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、４２６．２２μＬ、６．５当量）、及びメタンアミン・塩酸塩（１０１．６７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、４当量）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（２８８．６７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．５０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～５０／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、エチル＝Ｎ－［（Ｚ）－Ｎ－［３－［６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル］フェニル］－Ｎ’－メチル－カルバムイミドイル］カルバメート（２６０ｍｇ、３７１．７１μｍｏｌ、収率９８．７％、純度９８．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４－７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ），１．３７－１．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８－１．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１－１．０４ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: Ethyl N-[(Z)-N-[3-[6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl]phenyl]-N'-methyl-carbamimidoyl]carbamate
Figure 2024514879000289
EDCI (288.67 mg, 1.51 mmol, 4 equiv) was added to a solution of ethyl N-[[3-[6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl]phenyl]carbamothioyl]carbamate (270 mg, 376.47 μmol, 96.0% pure, 1 equiv), DIEA (316.25 mg, 2.45 mmol, 426.22 μL, 6.5 equiv), and methanamine hydrochloride (101.67 mg, 1.51 mmol, 4 equiv) in DCM (20 mL) at 0° C. The mixture was stirred at 15° C. for 12 h. TLC (DCM/MeOH=10/1, R f =0.50) showed the starting material was completely consumed. The mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with DCM (20 mL×3). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue that was purified by flash silica gel chromatography (DCM/MeOH=100/1 to 50/1, TLC: DCM/MeOH=10/1, R f =0.50) to give ethyl N-[(Z)-N-[3-[6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl]phenyl]-N′-methyl-carbamimidoyl]carbamate (260 mg, 371.71 μmol, 98.7% yield, 98.0% purity) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 10.81 (s, 1H), 7.54-7.18 (m, 6H), 6.53 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.97 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.37-1.29 (m, 3H), 1.18-1.11 (m, 2H), 1.11-1.04 (m, 2H); ES-LCMS m/z 686.1 [M+H] + .

工程３：１－［３－［６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル］フェニル］－３－メチル－グアニジン
エチル＝Ｎ－［（Ｚ）－Ｎ－［３－［６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル］フェニル］－Ｎ’－メチル－カルバムイミドイル］カルバメート（１００ｍｇ、１４２．９６μｍｏｌ、純度９８．０％、１当量）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（２Ｍ、１．１４ｍＬ、１６当量）を添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２６％－４６％、１２分）により精製した後、凍結乾燥させ、１－［３－［６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル］フェニル］－３－メチル－グアニジン（１５．２８ｍｇ、２３．１７μｍｏｌ、収率１６．２％、純度１００．０％、ＦＡ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．６４－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４－７．３４（ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３－４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ），１．７７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１６－１．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８－１．０２ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 3: 1-[3-[6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl]phenyl]-3-methyl-guanidine To a solution of ethyl N-[(Z)-N-[3-[6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl]phenyl]-N'-methyl-carbamimidoyl]carbamate (100 mg, 142.96 μmol, 98.0% purity, 1 eq.) in EtOH (4 mL) was added KOH (2 M, 1.14 mL, 16 eq.). The mixture was stirred at 40° C. for 12 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by preparative HPLC (column: Boston Green ODS 150*30mm*5um; mobile phase: [water (FA)-ACN]; B%: 26%-46%, 12 min), and then lyophilized to give 1-[3-[6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl]phenyl]-3-methyl-guanidine (15.28mg, 23.17μmol, yield 16.2%, purity 100.0%, FA) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.64-7.59 (m, 1H), 7.56 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44-7.34 (m, 2H), 6.66 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.16-1.09 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H); ES-LCMS m/z 614.1 [M+H] + .

（Ｓ）－Ｎ’－（３－（６－シクロプロピル－４－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンスルホンイミドアミド（Ｉ－１２３）の合成


Figure 2024514879000290

工程１：Ｎ－［３－［６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル］フェニル］メタンスルホンアミド
Figure 2024514879000291
８－（３－アミノフェニル）－６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５ジオン（１００ｍｇ、１７９．４２μｍｏｌ、１００．０％、１当量）、メタンスルフィニルクロリド（２６．５２ｍｇ、２６９．１３μｍｏｌ、Ｎ／Ａ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（６９．５７ｍｇ、５３８．２５μｍｏｌ、９３．７５μＬ、３当量）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物を脱気して、Ｎ２で３回パージし、その後、混合物を０℃で１０分間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、Ｎ－［３－［６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル］フェニル］メタンスルホンアミド（１１０ｍｇ、１６３．３７μｍｏｌ、収率９１．１％、純度９２．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Synthesis of (S)-N'-(3-(6-cyclopropyl-4-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-1,2,5,6-tetrahydropyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl)phenyl)-N,N-dimethylmethanesulfonimidamide (I-123)


Figure 2024514879000290
Step 1: N-[3-[6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl]phenyl]methanesulfonamide
Figure 2024514879000291
A mixture of 8-(3-aminophenyl)-6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (100 mg, 179.42 μmol, 100.0%, 1 equiv.), methanesulfinyl chloride (26.52 mg, 269.13 μmol, N/A, 1.5 equiv.), and DIEA (69.57 mg, 538.25 μmol, 93.75 μL, 3 equiv.) in DCM (2 mL) was degassed and purged with N 3 times, then the mixture was stirred under N 2 atmosphere for 10 min at 0° C. The reaction mixture was washed with saturated NaHCO 3 (30 mL) solution and extracted with DCM (30 mL×3). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give N-[3-[6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl]phenyl]methanesulfonamide (110 mg, 163.37 μmol, 91.1% yield, 92.0% purity) as a yellow solid which was used directly in the next step without further purification. ES-LCMS m/z 620.0 [M+H] + .

工程２：（Ｓ）－Ｎ’－（３－（６－シクロプロピル－４－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンスルホンイミドアミド

Figure 2024514879000292

Ｎ－［３－［６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル］フェニル］メタンスルホンアミド（１１０ｍｇ、１６３．３７μｍｏｌ、９２．０％、１当量）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルメタンアミン（２Ｍ、８１６．８６μＬ、１０当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（１Ｍ、１．３１ｍＬ、８当量）を添加し、続けて、ＮＣＳ（１４１．８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、６．５当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／３、Ｒｆ＝０．２）により精製した。所望の画分を減圧濃縮して残渣を得、これをキラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ／ＥＴＯＨ］；Ｂ％：４０％－４０％）により分離し、ピーク１及びピーク２を得た。ピーク１を減圧濃縮して残渣を得、これをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解させて凍結乾燥させ、（Ｓ）－Ｎ’－（３－（６－シクロプロピル－４－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンスルホンイミドアミド（１８．０６ｍｇ、２７．２６μｍｏｌ、収率１６．７％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝５．７３７、ｅｅ＝１００．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４－６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ６Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９－１．１３（ｍ， ２Ｈ）， １．０９－１．０１ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 2: (S)-N'-(3-(6-cyclopropyl-4-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-1,2 ,5,6-tetrahydropyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl)phenyl)-N,N-dimethylmethanesulfonimidoamide
Figure 2024514879000292
N-[3-[6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl ] Phenyl]methanesulfonamide (110 mg, 163.37 μmol, 92.0%, 1 eq.) in MeCN (30 mL) was added with N-methylmethanamine (2 M, 816.86 μL, 10 eq.) and t-BuOK (1 M , 1.31 mL, 8 eq.) followed by the addition of NCS (141.80 mg, 1.06 mmol, 6.5 eq.). The mixture was stirred at 40 °C for 12 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H 2 O (30 mL) and extracted with EtOAc (3×30 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated in vacuo to give a residue, which was purified by preparative TLC (TLC: PE/EtOAc=2/3, R f =0.2). The desired fractions were concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was subjected to chiral SFC (column: DAICEL CHIRALPAK AD (column: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm, 10 um); mobile phase: [0.1% NH 3 H 2 O /ETOH]; B%: 40%-40%) to obtain peak 1 and peak 2. Peak 1 was concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was dissolved in MeCN (20 mL) and water (20 mL). (S)-N'-(3-(6-cyclopropyl-4-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo- 1,2,5,6-tetrahydropyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl)phenyl)-N,N-dimethylmethanesulfonimidamide (18.06 mg, 27.26 μmol, yield 16.7 %, purity 100.0%, SFC: R t = 5.737, ee = 100.0%) as a white solid. 1 H NMR (400 MHz CDCl 3 ) δppm 10.87 (s, 1H), 7 .45 (dd, J = 1.8, 10.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14-6.97 (m, 2H), 6.53 (t, J = 8.5Hz, 1H), 4.05 (s , 1H), 3.12 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 1.81 (s, 3H), 1.19-1.13 (m, 2H), 1.09-1.01 (m, 2H); ES-LCMS m/z 663.1 [M+H] + .

（Ｒ）－Ｎ’－（３－（６－シクロプロピル－４－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンスルホンイミドアミド（Ｉ－１２４）の合成

Figure 2024514879000293

工程１：（Ｒ）－Ｎ’－（３－（６－シクロプロピル－４－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンスルホンイミドアミド
Figure 2024514879000294
Ｎ－［３－［６－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－ヨード－アニリノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル］フェニル］メタンスルホンアミド（１１０ｍｇ、１６３．３７μｍｏｌ、９２．０％、１当量）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルメタンアミン（２Ｍ、８１６．８６μＬ、１０当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（１Ｍ、１．３１ｍＬ、８当量）を添加し、続けて、ＮＣＳ（１４１．８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、６．５当量）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／３、Ｒｆ＝０．２）により精製した。所望の画分を減圧濃縮して残渣を得、これをキラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ／ＥＴＯＨ］；Ｂ％：４０％－４０％）により分離し、ピーク１及びピーク２を得た。ピーク２を減圧濃縮して残渣を得、これをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解させて凍結乾燥させ、（Ｒ）－Ｎ’－（３－（６－シクロプロピル－４－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１，３－ジメチル－２，５－ジオキソ－１，２，５，６－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－８－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンスルホンイミドアミド（１９．６３ｍｇ、２８．７５μｍｏｌ、収率１７．６％、純度９７．０％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝６．２７０、ｅｅ＝９７．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝１．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４－６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ６Ｈ）， １．８１（ｓ， ３Ｈ）， １．１８－１．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８－１．０２ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Synthesis of (R)-N'-(3-(6-cyclopropyl-4-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-1,2,5,6-tetrahydropyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl)phenyl)-N,N-dimethylmethanesulfonimidamide (I-124)
Figure 2024514879000293
Step 1: (R)-N'-(3-(6-cyclopropyl-4-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-1,2,5,6-tetrahydropyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl)phenyl)-N,N-dimethylmethanesulfonimidamide
Figure 2024514879000294
To a solution of N-[3-[6-cyclopropyl-4-(2-fluoro-4-iodo-anilino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl]phenyl]methanesulfonamide (110 mg, 163.37 μmol, 92.0%, 1 equiv.) in MeCN (30 mL) was added N-methylmethanamine (2 M, 816.86 μL, 10 equiv.) and t-BuOK (1 M, 1.31 mL, 8 equiv.), followed by NCS (141.80 mg, 1.06 mmol, 6.5 equiv.). The mixture was stirred at 40° C. under N atmosphere for 12 h. The reaction mixture was diluted with H 2 O (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL×3). The organic layer was dried over Na2SO4 , filtered , and concentrated under reduced pressure to give a residue that was purified by preparative TLC (TLC: PE/EtOAc = 2/3, Rf = 0.2). The desired fraction was concentrated under reduced pressure to give a residue that was purified by Chiral SFC (Column: DAICEL CHIRALPAK AD (Column: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm, 10 um); Mobile phase: [0.1% NH3 HO/ETOH]; B%: 40%-40%) to give peak 1 and peak 2. Peak 2 was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was dissolved in MeCN (20 mL) and water (20 mL) and lyophilized to give (R)-N'-(3-(6-cyclopropyl-4-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1,3-dimethyl-2,5-dioxo-1,2,5,6-tetrahydropyrido[2,3-d]pyridazin-8-yl)phenyl)-N,N-dimethylmethanesulfonimidamide (19.63 mg, 28.75 μmol, yield 17.6%, purity 97.0%, SFC: R t =6.270, ee=97.7%) as a white solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 10.87 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 1.8, 10.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14-6.98 (m, 2H), 6.53 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 1.81 (s, 3H), 1.18-1.13 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H); ES-LCMS m/z 663.1 [M+H] + .

６－シクロプロピル－４－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－３－メチル－８－｛３－［（メチルスルファモイル）アミノ］フェニル｝ピラノ［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（Ｉ－１２９）の合成

Figure 2024514879000295

工程１
Figure 2024514879000296
－７８℃、Ｎ２雰囲気下で、ＤＩＰＡ（１０．５５ｇ、１０４．２６ｍｍｏｌ、６．００当量）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（４１．７０ｍＬ、１０４．２６ｍｍｏｌ、６．００当量）を滴加した。反応混合物を－５０℃で０．５時間撹拌した。プロピオン酸ブチル（６．７９ｇ、５２．１３ｍｍｏｌ、３．００当量）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）溶液を、前述の反応混合物に－７８℃で滴加し、さらに１時間、－７８℃で撹拌した。次に、エチル＝２－シクロプロピル－５－ヒドロキシ－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソピリダジン－４－カルボキシレート（６．００ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１２０．００ｍＬ）溶液を、－７８℃で滴加し、混合物をさらに２時間、－５０℃で撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機物をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル＝３－［２－シクロプロピル－５－ヒドロキシ－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソピリダジン－４－イル］－２－メチル－３－オキソプロパノエート（６．００ｇ、粗）を黄色固体として得た。 Synthesis of 6-cyclopropyl-4-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-3-methyl-8-{3-[(methylsulfamoyl)amino]phenyl}pyrano[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (I-129)
Figure 2024514879000295
Step 1
Figure 2024514879000296
To a solution of DIPA (10.55 g, 104.26 mmol, 6.00 equiv.) in THF (20.00 mL) was added n-BuLi (41.70 mL, 104.26 mmol, 6.00 equiv.) dropwise at −78° C. under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at −50° C. for 0.5 h. A solution of butyl propionate (6.79 g, 52.13 mmol, 3.00 equiv.) in THF (20.00 mL) was added dropwise to the above reaction mixture at −78° C. and stirred for another 1 h at −78° C. A solution of ethyl 2-cyclopropyl-5-hydroxy-6-(3-nitrophenyl)-3-oxopyridazine-4-carboxylate (6.00 g, 17.38 mmol, 1.00 equiv) in THF (120.00 mL) was then added dropwise at −78° C. and the mixture was stirred for an additional 2 h at −50° C. The reaction was quenched with saturated NH 4 Cl (500 mL) and then extracted with EtOAc (2×200 mL). The combined organics were washed with brine (400 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give tert-butyl 3-[2-cyclopropyl-5-hydroxy-6-(3-nitrophenyl)-3-oxopyridazin-4-yl]-2-methyl-3-oxopropanoate (6.00 g, crude) as a yellow solid.

工程２

Figure 2024514879000297

１００ｍＬの丸底フラスコ内で、ｔｅｒｔ－ブチル＝３－［２－シクロプロピル－５－ヒドロキシ－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソピリダジン－４－イル］－２－メチル－３－オキソプロパノエート（６．００ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＦＡ（５０．００ｍＬ）溶液を、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により直接精製して、６－シクロプロピル－３－メチル－８－（３－ニトロフェニル）－３Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリダジン－２，４，５－トリオン（１．７０ｇ、３４．２７％）を黄色固体として得た。 Process 2
Figure 2024514879000297
In a 100 mL round bottom flask, tert-butyl 3-[2-cyclopropyl-5-hydroxy-6-(3-nitrophenyl)-3-oxopyridazin-4-yl]-2-methyl-3-oxo A solution of propanoate (6.00 g, 13.97 mmol, 1.00 eq.) in TFA (50.00 mL) was stirred at 60° C. for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product, which was directly purified by flash chromatography (PE:EA=1:1) to give 6-cyclopropyl-3-methyl-8-(3-nitrophenyl). )-3H-pyrano[2,3-d]pyridazine-2,4,5-trione (1.70 g, 34.27%) was obtained as a yellow solid.

工程３

Figure 2024514879000298

０℃で、６－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－３－メチル－８－（３－ニトロフェニル）ピラノ［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（１．７０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（１．３３ｍＬ、９．５７ｍｍｏｌ、２．００当量）の、ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）溶液に、ＴｓＣｌ（１．０９ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＣＭ（２０．００ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。１００．００ｍＬのＨ２Ｏを添加することにより反応混合物を処理し、ＥＡで抽出した（３×１００．００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１５０．００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、６－シクロプロピル－３－メチル－８－（３－ニトロフェニル）－２，５－ジオキソピラノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル＝４－メチルベンゼンスルホネート（１．７０ｇ、５１．５５％）を黄色固体として得た。 Step 3
Figure 2024514879000298
A solution of TsCl (1.09 g, 5.72 mmol, 1.20 equiv) in DCM (20.00 mL) was added dropwise to a solution of 6-cyclopropyl-4-hydroxy-3-methyl-8-(3-nitrophenyl)pyrano[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (1.70 g, 4.79 mmol, 1.00 equiv) and TEA (1.33 mL, 9.57 mmol, 2.00 equiv) in DCM (20.00 mL) at 0° C. The mixture was stirred at 25° C. for 16 h. The reaction mixture was treated by adding 100.00 mL of H 2 O and extracted with EA (3×100.00 mL). The combined organic layers were washed with brine (150.00 mL) and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash chromatography (PE:EA=3:1) to give 6-cyclopropyl-3-methyl-8-(3-nitrophenyl)-2,5-dioxopyrano[2,3-d]pyridazin-4-yl 4-methylbenzenesulfonate (1.70 g, 51.55%) as a yellow solid.

工程４

Figure 2024514879000299

－７８℃で、２－フルオロ－４－ヨードアニリン（２．８５ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ、３．６０当量）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１０．０１ｍＬ、１０．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）を滴加し、－７８℃で０．５時間撹拌した。次に、－７８℃で、６－シクロプロピル－３－メチル－８－（３－ニトロフェニル）－２，５－ジオキソピラノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル＝４－メチルベンゼンスルホネート（１．７０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）溶液を反応物に滴加し、－７８℃で０．５時間撹拌した。１００．００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０．００ｍＬ）を添加することにより反応混合物を処理し、ＥＡで抽出した（３×１００．００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１５０．００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＰＡ＝５：１）により直接精製して、６－シクロプロピル－４－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－３－メチル－８－（３－ニトロフェニル）ピラノ［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（１．４１ｇ、７３．５８％）を黄色固体として得た。 Process 4
Figure 2024514879000299
LiHMDS (10.01 mL, 10.01 mmol, 3.00 (equivalent amount) was added dropwise and stirred at -78°C for 0.5 hour. Next, at -78°C, 6-cyclopropyl-3-methyl-8-(3-nitrophenyl)-2,5-dioxopyrano[2,3-d]pyridazin-4-yl 4-methylbenzenesulfonate ( A solution of 1.70 g, 3.34 mmol, 1.00 eq.) in THF (30.00 mL) was added dropwise to the reaction and stirred at -78° C. for 0.5 h. The reaction mixture was worked up by adding 100.00 mL of saturated NH 4 Cl (150.00 mL) and extracted with EA (3×100.00 mL). The combined organic layers were washed with brine (150.00 mL) and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product, which was directly purified by flash chromatography (PE:PA=5:1) to give 6-cyclopropyl-4-[(2-fluoro-4- Iodophenyl)amino]-3-methyl-8-(3-nitrophenyl)pyrano[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (1.41 g, 73.58%) was obtained as a yellow solid.

工程５

Figure 2024514879000300

２５℃で、６－シクロプロピル－４－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－３－メチル－８－（３－ニトロフェニル）ピラノ［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（１．０６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（２０．００ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（１．０３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加し、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、５０．００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に溶解させ、ＥＡで抽出した（３×５０．００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０．００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して６－シクロプロピル－４－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－３－メチル－８－（３－ニトロフェニル）ピラノ［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（０．７８ｇ、７３．５８％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。 Step 5
Figure 2024514879000300
To a solution of 6-cyclopropyl-4-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-3-methyl-8-(3-nitrophenyl)pyrano[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (1.06 g, 1.85 mmol, 1.00 equiv.) in AcOH (20.00 mL) at 25 °C, Fe (1.03 g, 18.5 mmol, 10.00 equiv.) was added and stirred at 50 °C for 12 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 50.00 mL of saturated NaHCO 3 and extracted with EA (3 × 50.00 mL). The combined organic layers were washed with brine (50.00 mL) and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 6-cyclopropyl-4-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-3-methyl-8-(3-nitrophenyl)pyrano[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (0.78 g, 73.58%) as a yellow solid, which was used directly in the next step without further purification.

工程６

Figure 2024514879000301

０℃で、８－（３－アミノフェニル）－６－シクロプロピル－４－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－３－メチルピラノ［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（０．２４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びピリジン（０．１１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）の、ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルスルファモイルクロリド（０．０９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＣＨ３ＣＮ（１．５０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。２００．００ｍＬのＨ２Ｏを添加することにより反応混合物を処理し、ＥＡで抽出した（３×３０．００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０．００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：９０ｍＬ／分；勾配：９０％ Ｂ～９０％ Ｂで１０分、９０％ Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７；実施回数：５）により直接精製し、６－シクロプロピル－４－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－３－メチル－８－｛３－［（メチルスルファモイル）アミノ］フェニル｝ピラノ［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（６２ｍｇ、３３．０９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６３８．１。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７２ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ），７．３５ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ），１．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１ － １．０６ （ｍ， ２Ｈ）。 Process 6
Figure 2024514879000301
At 0°C, 8-(3-aminophenyl)-6-cyclopropyl-4-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-3-methylpyrano[2,3-d]pyridazine-2,5- N-methylsulfamoyl chloride ( A solution of 0.09 g, 0.66 mmol, 1.50 eq.) in CH3CN (1.50 mL) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at 0°C for 0.5 hour. The reaction mixture was worked up by adding 200.00 mL of H2O and extracted with EA (3 x 30.00 mL). The combined organic layers were washed with brine (50.00 mL) and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product, which was subjected to preparative HPLC (column: Welch Xtimate C18 ExRS, 250 mm, 10 μm; mobile phase A: water (0.05% NH 3 H 2 O), Mobile phase B: ACN; flow rate: 90 mL/min; gradient: 90% B to 90% B in 10 min, 90% B; wavelength: 254 nm; RT1 (min): 7; number of runs: 5), 6-Cyclopropyl-4-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-3-methyl-8-{3-[(methylsulfamoyl)amino]phenyl}pyrano[2,3-d]pyridazine -2,5-dione (62 mg, 33.09%) was obtained as a yellow solid. LCMS: (ES, m/z) [M+H] + :638.1. 1H NMR: (400MHz, DMSO- d6 ) δ7.72 - 7.71 (m, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H) , 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 6.92 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.25 - 1.23 (m, 2H), 1.11 - 1.06 (m, 2H).

６－シクロプロピル－３－フルオロ－４－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－１－メチル－８－｛３－［（メチルスルファモイル）アミノ］フェニル｝ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（Ｉ－１２８）の合成

Figure 2024514879000302

工程１
Figure 2024514879000303
室温で、エチル＝２－シクロプロピル－５－ヒドロキシ－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソピリダジン－４－カルボキシレート（３．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、（ＣＯＣｌ）２（１２．９ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ、１０当量）及びＤＭＦ（０．７ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、０．９当量）を滴加した。得られた混合物を１時間、４０℃で撹拌した。溶媒及び過剰の二塩化オキサリルを減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で積層し、水層をＤＣＭで抽出した（２＊３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、エチル＝５－クロロ－２－シクロプロピル－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソピリダジン－４－カルボキシレート（５．３ｇ、粗）を褐色油として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 6-Cyclopropyl-3-fluoro-4-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-1-methyl-8-{3-[(methylsulfamoyl)amino]phenyl}pyrido[2,3 -d] Synthesis of pyridazine-2,5-dione (I-128)
Figure 2024514879000302
Process 1
Figure 2024514879000303
Ethyl 2-cyclopropyl-5-hydroxy-6-(3-nitrophenyl)-3-oxopyridazine-4-carboxylate (3.5 g, 1.45 mmol, 1.0 eq.) in DCM (30 mL) at room temperature. ) To the stirred solution was added (COCl) 2 (12.9 g, 14.48 mmol, 10 eq.) and DMF (0.7 mL, 1.30 mmol, 0.9 eq.) dropwise. The resulting mixture was stirred for 1 hour at 40°C. Solvent and excess oxalyl dichloride were removed under reduced pressure. The residue was layered with DCM (50 mL) and H2O (30 mL) and the aqueous layer was extracted with DCM (2*30 mL). The combined organic layers were washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain ethyl 5-chloro-2-cyclopropyl-6-(3-nitrophenyl)-3-oxopyridazine-4-carboxylate (5.3 g, crude) as a brown oil. Obtained. ES-LCMS m/z 364.0 [M+H] + .

工程２

Figure 2024514879000304

０℃で、エチル＝５－クロロ－２－シクロプロピル－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソピリダジン－４－カルボキシレート（４ｇ、１１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、ＣＨ３ＮＨ２／ＴＨＦ（４５ｍＬ、９０．００ｍｍｏｌ、８．１８当量）を滴加した。得られた混合物をさらに４時間、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に希釈して、ＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、エチル＝２－シクロプロピル－５－（メチルアミノ）－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソピリダジン－４－カルボキシレート（５．０６ｇ、粗）を黄褐色固体として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 Process 2
Figure 2024514879000304
Ethyl 5-chloro-2-cyclopropyl-6-(3-nitrophenyl)-3-oxopyridazine-4-carboxylate (4 g, 11.00 mmol, 1.0 eq.) in DCM (40 mL) at 0 °C. To the stirred solution was added CH 3 NH 2 /THF (45 mL, 90.00 mmol, 8.18 eq.) dropwise. The resulting mixture was stirred for an additional 4 hours at room temperature. Solvent was removed under reduced pressure. The residue was diluted in H2O (100 mL) and extracted with DCM (3x100 mL). The combined organic layers were washed with brine (100 mL) and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain ethyl 2-cyclopropyl-5-(methylamino)-6-(3-nitrophenyl)-3-oxopyridazine-4-carboxylate (5.06 g, crude). Obtained as a tan solid. ES-LCMS m/z 359.2 [M+H] + .

工程３

Figure 2024514879000305

室温で、エチル＝２－シクロプロピル－５－（メチルアミノ）－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソピリダジン－４－カルボキシレート（３．６ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（３６ｍＬ）撹拌溶液に、エチル＝３－クロロ－３－オキソプロパノエート（３．６ｍＬ）を小分けにして添加した。得られた混合物をさらに２時間、８０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、水／氷（１５０ｍＬ）に注ぐことでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＴＨＦ（５：１）で溶出させ、エチル＝２－シクロプロピル－５－（３－エトキシ－Ｎ－メチル－３－オキソプロパンアミド）－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソピリダジン－４－カルボキシレート（４．４２ｇ、９３％）を褐色固体として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 3
Figure 2024514879000305
To a stirred solution of ethyl 2-cyclopropyl-5-(methylamino)-6-(3-nitrophenyl)-3-oxopyridazine-4-carboxylate (3.6 g, 10.05 mmol, 1.0 equiv) in ACN (36 mL) at room temperature was added ethyl 3-chloro-3-oxopropanoate (3.6 mL) in small portions. The resulting mixture was stirred for an additional 2 h at 80° C. The reaction mixture was cooled and quenched by pouring into water/ice (150 mL). The resulting mixture was extracted with EtOAc (3×150 mL). The combined organic layers were washed with brine (150 mL) and dried over anhydrous Na 2 SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with PE/THF (5:1) to give ethyl 2-cyclopropyl-5-(3-ethoxy-N-methyl-3-oxopropanamido)-6-(3-nitrophenyl)-3-oxopyridazine-4-carboxylate (4.42 g, 93%) as a brown solid: ES-LCMS m/z 473.2 [M+H] + .

工程４

Figure 2024514879000306

０℃、大気雰囲気下で、エチル＝２－シクロプロピル－５－（３－エトキシ－Ｎ－メチル－３－オキソプロパンアミド）－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソピリダジン－４－カルボキシレート（４．４ｇ、９．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（４５ｍＬ）撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（１．０ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ、２．０当量）を小分けにして添加した。得られた混合物をさらに１時間、０℃で撹拌した。得られた混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、エチル＝６－シクロプロピル－１－メチル－８－（３－ニトロフェニル）－２，４，５－トリオキソ－３Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－３－カルボキシレート（３．７ｇ、９２％）を褐色固体として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。 Process 4
Figure 2024514879000306
Ethyl 2-cyclopropyl-5-(3-ethoxy-N-methyl-3-oxopropanamide)-6-(3-nitrophenyl)-3-oxopyridazine-4-carboxy at 0°C under air atmosphere. To a stirred solution of Rate (4.4 g, 9.31 mmol, 1.0 eq.) in MeOH (45 mL) was added sodium methoxide (1.0 g, 18.63 mmol, 2.0 eq.) in portions. The resulting mixture was stirred for an additional hour at 0°C. The resulting mixture was concentrated and acidified to pH 4 with 1N HCl (aq), then extracted with EtOAc (3 x 50 mL). The combined organic layers were washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give ethyl 6-cyclopropyl-1-methyl-8-(3-nitrophenyl)-2,4,5-trioxo-3H-pyrido[2,3-d]pyridazine- 3-carboxylate (3.7 g, 92%) was obtained as a brown solid. ES-LCMS m/z 427.2 [M+H] + .

工程５

Figure 2024514879000307

０℃、大気雰囲気下で、エチル＝６－シクロプロピル－１－メチル－８－（３－ニトロフェニル）－２，４，５－トリオキソ－３Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－３－カルボキシレート・酢酸塩（３．１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び酢酸ナトリウム（１．０ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）の、ＡＣＮ（３５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（３．３ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を小分けにして添加した。得られた混合物をさらに３時間、０℃で撹拌した。水／氷（５ｍＬ）を添加することで反応をクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、エチル＝６－シクロプロピル－３－フルオロ－１－メチル－８－（３－ニトロフェニル）－２，４，５－トリオキソピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－３－カルボキシレート（２．４ｇ、８８％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Process 5
Figure 2024514879000307
Ethyl 6-cyclopropyl-1-methyl-8-(3-nitrophenyl)-2,4,5-trioxo-3H-pyrido[2,3-d]pyridazine-3- at 0°C under air atmosphere. To a stirred solution of carboxylate acetate (3.1 g, 6.16 mmol, 1.0 eq.) and sodium acetate (1.0 g, 12.31 mmol, 2.0 eq.) in ACN (35 mL) was added Selectfluor (3. 3g, 9.23mmol, 1.5eq) was added in portions. The resulting mixture was stirred for an additional 3 hours at 0°C. The reaction was quenched by adding water/ice (5 mL) and then extracted with EtOAc (3 x 10 mL). The combined organic layers were washed with brine (10 mL) and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give ethyl 6-cyclopropyl-3-fluoro-1-methyl-8-(3-nitrophenyl)-2,4,5-trioxopyrido[2,3-d]pyridazine- 3-carboxylate (2.4 g, 88%) was obtained as a yellow solid. ES-LCMS m/z 445.1 [M+H] + .

工程６

Figure 2024514879000308

室温、大気雰囲気下で、エチル＝６－シクロプロピル－３－フルオロ－１－メチル－８－（３－ニトロフェニル）－２，４，５－トリオキソピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－３－カルボキシレート（２．４ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２４ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を３時間、９０℃で撹拌した。次に、ＴＨＦを除去し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈してＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＴＨＦ（５：１）で溶出させ、６－シクロプロピル－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（１．１ｇ、５４％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 6
Figure 2024514879000308
To a stirred solution of ethyl 6-cyclopropyl-3-fluoro-1-methyl-8-(3-nitrophenyl)-2,4,5-trioxopyrido[2,3-d]pyridazine-3-carboxylate (2.4 g, 5.45 mmol, 1.0 equiv.) in THF (25 mL) was added dropwise H 2 SO 4 (24 mL) at room temperature under ambient atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 h at 90° C. Then, THF was removed and the residue was diluted with water (10 mL) and extracted with DCM (3×20 mL). The combined organic layers were washed with brine (20 mL) and dried over anhydrous Na 2 SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with PE/THF (5:1) to give 6-cyclopropyl-3-fluoro-4-hydroxy-1-methyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (1.1 g, 54%) as a yellow solid: ES-LCMS m/z 373.1 [M+H] + .

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７－ ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ － １．０４（ｍ， ２Ｈ）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 13.12 (s, 1H), 8.44 - 8.41 (m, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.10 - 1.07 (m, 2H), 1.07 - 1.04 (m, 2H).

工程７

Figure 2024514879000309

６－シクロプロピル－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－メチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（１．１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びピリジン（０．７ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１．７ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を０℃で添加した。得られた混合物を０．５時間室温で撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＴＨＦ（５：１）で溶出させ、６－シクロプロピル－３－フルオロ－１－メチル－８－（３－ニトロフェニル）－２，５－ジオキソピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル＝トリフルオロメタンスルホネート（４６０ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 7
Figure 2024514879000309
To a stirred solution of 6-cyclopropyl-3-fluoro-4-hydroxy-1-methyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (1.1 g, 2.96 mmol, 1.0 equiv.) and pyridine (0.7 g, 8.87 mmol, 3.0 equiv.) in DCM (10 mL) was added a solution of Tf 2 O (1.7 g, 5.91 mmol, 2.0 equiv.) in DCM (2 mL) at 0° C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (3×20 mL). The combined organic layers were washed with brine (20 mL) and dried over anhydrous Na 2 SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with PE/THF (5:1) to give 6-cyclopropyl-3-fluoro-1-methyl-8-(3-nitrophenyl)-2,5-dioxopyrido[2,3-d]pyridazin-4-yl trifluoromethanesulfonate (460 mg, 30%) as a yellow solid: ES-LCMS m/z 505.1 [M+H] + .

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０－４．０（ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ － １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ8.47 (s, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 4.10-4.0 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.49 - 1.22 (m, 2H), 0.94 - 0. 76 (m, 2H).

工程８

Figure 2024514879000310

０℃、窒素雰囲気下で、２－フルオロ－４－ヨードアニリン（６４８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦに２Ｍ）（１．８２ｍｌ、３．６５ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴加した。得られた混合物を３０分間、０℃、窒素雰囲気下で撹拌した。０℃で、上記混合物に、６－シクロプロピル－３－フルオロ－１－メチル－８－（３－ニトロフェニル）－２，５－ジオキソピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル＝トリフルオロメタンスルホネート（４６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物をさらに３０分間室温で撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視した。水（２０ｍＬ）を０℃で添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（２：１）で溶出させ、６－シクロプロピル－３－フルオロ－４－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－１－メチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（２１０ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 8
Figure 2024514879000310
To a stirred solution of 2-fluoro-4-iodoaniline (648 mg, 2.74 mmol, 3.0 equiv) in THF (2 mL) was added LDA (2M in THF) (1.82 ml, 3.65 mmol, 4.0 equiv) dropwise at 0° C. under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 30 min at 0° C. under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added dropwise a solution of 6-cyclopropyl-3-fluoro-1-methyl-8-(3-nitrophenyl)-2,5-dioxopyrido[2,3-d]pyridazin-4-yl trifluoromethanesulfonate (460 mg, 0.91 mmol, 1.0 equiv) in THF (3 mL) at 0° C. The resulting mixture was stirred for an additional 30 min at room temperature. The reaction was monitored by LCMS. The reaction was quenched by addition of water (20 mL) at 0° C. and extracted with EtOAc (3×20 mL). The combined organic layers were washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous Na 2 SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE/EA (2:1) to give 6-cyclopropyl-3-fluoro-4-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-1-methyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (210 mg, 39%) as a white solid. ES-LCMS m/z 592.0 [M+H] + .

工程９

Figure 2024514879000311

室温で、６－シクロプロピル－３－フルオロ－４－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－１－メチル－８－（３－ニトロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（２４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｆｅ（２２６ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１０当量）を小分けにして添加した。得られた混合物を３０分間、６０℃、窒素雰囲気下で撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視した。得られた混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７まで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出させ、８－（３－アミノフェニル）－６－シクロプロピル－３－フルオロ－４－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－１－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（１５０ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 9
Figure 2024514879000311
To a stirred solution of 6-cyclopropyl-3-fluoro-4-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-1-methyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (240 mg, 0.40 mmol, 1.0 equiv) in AcOH (5 mL) at room temperature was added Fe (226 mg, 4.06 mmol, 10 equiv) in small portions. The resulting mixture was stirred for 30 min at 60° C. under nitrogen atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. The resulting mixture was cooled to room temperature, diluted with water (20 mL), neutralized to pH 7 with saturated NaHCO 3 (aq) and extracted with EtOAc (3×20 mL). The combined organic layers were washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous Na 2 SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with PE/EA (1:1) to give 8-(3-aminophenyl)-6-cyclopropyl-3-fluoro-4-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-1-methylpyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (150 mg, 66%) as a white solid: ES-LCMS m/z 562.0 [M+H] + .

工程１０

Figure 2024514879000312

０℃、窒素雰囲気下で、８－（３－アミノフェニル）－６－シクロプロピル－３－フルオロ－４－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－１－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（８１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）の、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＮ－メチルスルファモイルクロリド（６９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視した。水（２０ｍＬ）を０℃で添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより、以下の条件（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｎｏｎ－ＷＪ ＳＣ Ｈａｒｄｗａｒｅ ５０ｍｍ×４０ｃｍ、７μｍ、４０－６０％ １８分、ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３／ＣＡＮ、フラッシュで８０ｍＬ／分）により精製し、６－シクロプロピル－３－フルオロ－４－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－１－メチル－８－｛３－［（メチルスルファモイル）アミノ］フェニル｝ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－２，５－ジオン（６８．４ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Step 10
Figure 2024514879000312
To a stirred solution of 8-(3-aminophenyl)-6-cyclopropyl-3-fluoro-4-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-1-methylpyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (150 mg, 0.27 mmol, 1.0 equiv.) and Et 3 N (81 mg, 0.80 mmol, 3.0 equiv.) in DCM (1.5 mL) was added N-methylsulfamoyl chloride (69 mg, 0.53 mmol, 2.0 equiv.) in DCM (0.5 mL) dropwise at 0° C. under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction was monitored by LCMS. The reaction was quenched by adding water (20 mL) at 0° C. and extracted with EtOAc (3×20 mL). The combined organic layers were washed with brine (20 mL) and dried over anhydrous Na 2 SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product (200 mg) was purified by preparative HPLC using the following conditions (Complete Non-WJ SC Hardware 50 mm×40 cm, 7 μm, 40-60% 18 min, NH 3 H 2 O+NH 4 HCO 3 /CAN, 80 mL/min flash) to give 6-cyclopropyl-3-fluoro-4-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-1-methyl-8-{3-[(methylsulfamoyl)amino]phenyl}pyrido[2,3-d]pyridazine-2,5-dione (68.4 mg, 39%) as a white solid. ES-LCMS m/z 655.0 [M+H] + .

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ），７．４６ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ），４．０３ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ － ０．９９ （ｍ， ４Ｈ）。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7. 59 - 7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.47 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 1.06 - 0.99 (m, 4H).

６－シクロプロピル－４－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－８－｛３－［（メチルスルファモイル）アミノ］フェニル｝ピリダジノ［４，５－ｅ］［１，３］オキサジン－２，５－ジオン（Ｉ－１２７）の合成

Figure 2024514879000313

工程１
Figure 2024514879000314
２時間、８０℃で、メチル＝２－シクロプロピル－５－ヒドロキシ－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソピリダジン－４－カルボキシレート（５ｇ、１５．０９３ｍｍｏｌ、１当量）及びＮＨ３＊Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、２５６．８０５ｍｍｏｌ、１７．１２当量）の、１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の混合物を撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、エチルエーテル（３０ｍＬ）によるトリチュレーションにより精製した。これにより、２－シクロプロピル－５－ヒドロキシ－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソピリダジン－４－カルボキサミド（４．６ｇ、９６．３７％）を淡褐色固体として得た。 6-Cyclopropyl-4-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-8-{3-[(methylsulfamoyl)amino]phenyl}pyridazino[4,5-e][1,3] Synthesis of oxazine-2,5-dione (I-127)
Figure 2024514879000313
Process 1
Figure 2024514879000314
Methyl 2-cyclopropyl-5-hydroxy-6-(3-nitrophenyl)-3-oxopyridazine-4-carboxylate (5 g, 15.093 mmol, 1 eq.) and NH 3* at 80° C. for 2 hours. A mixture of H 2 O (10 mL, 256.805 mmol, 17.12 eq.) in 1,4-dioxane (40 mL) was stirred. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and purified by trituration with ethyl ether (30 mL). This gave 2-cyclopropyl-5-hydroxy-6-(3-nitrophenyl)-3-oxopyridazine-4-carboxamide (4.6 g, 96.37%) as a light brown solid.

工程２

Figure 2024514879000315

２－シクロプロピル－５－ヒドロキシ－６－（３－ニトロフェニル）－３－オキソピリダジン－４－カルボキサミド（４．６ｇ、１４．５４４ｍｍｏｌ、１当量）及びＣＤＩ（３．５４ｇ、２１．８１６ｍｍｏｌ、１．５当量）の、ＤＭＦ中の混合物を、室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、ＭｅＯＨで洗浄した（３×２０ｍＬ）。これにより、６－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－８－（３－ニトロフェニル）ピリダジノ［４，５－ｅ］［１，３］オキサジン－２，５－ジオン（４．２ｇ、８４．３７％）を黄色固体として得た。 Step 2
Figure 2024514879000315
A mixture of 2-cyclopropyl-5-hydroxy-6-(3-nitrophenyl)-3-oxopyridazine-4-carboxamide (4.6 g, 14.544 mmol, 1 equiv.) and CDI (3.54 g, 21.816 mmol, 1.5 equiv.) in DMF was stirred at room temperature overnight. The precipitated solid was collected by filtration and washed with MeOH (3×20 mL). This gave 6-cyclopropyl-4-hydroxy-8-(3-nitrophenyl)pyridazino[4,5-e][1,3]oxazine-2,5-dione (4.2 g, 84.37%) as a yellow solid.

工程３

Figure 2024514879000316

８０℃、窒素雰囲気下で、６－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－８－（３－ニトロフェニル）ピリダジノ［４，５－ｅ］［１，３］オキサジン－２，５－ジオン（４．２ｇ、１２．２７１ｍｍｏｌ、１当量）及びＰＣｌ５（５．１１ｇ、２４．５４２ｍｍｏｌ、２当量）の、ＤＣＥ中の混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、４－クロロ－６－シクロプロピル－８－（３－ニトロフェニル）ピリダジノ［４，５－ｅ］［１，３］オキサジン－２，５－ジオン（６ｇ、粗）を黄色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。 Process 3
Figure 2024514879000316
6-cyclopropyl-4-hydroxy-8-(3-nitrophenyl)pyridazino[4,5-e][1,3]oxazine-2,5-dione (4.2 g, A mixture of 12.271 mmol, 1 eq.) and PCl 5 (5.11 g, 24.542 mmol, 2 eq.) in DCE was stirred for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure and 4-chloro-6-cyclopropyl-8-(3-nitrophenyl)pyridazino[4,5-e][1,3]oxazine-2,5-dione (6 g, crude) was obtained as a yellow solid. The crude product was used directly in the next step without further purification.

工程４


Figure 2024514879000317

室温、窒素雰囲気下で、２－フルオロ－４－ヨードアニリン（５．９１ｇ、２４．９５１ｍｍｏｌ、１．５当量）及び４－クロロ－６－シクロプロピル－８－（３－ニトロフェニル）ピリダジノ［４，５－ｅ］［１，３］オキサジン－２，５－ジオン（６ｇ、１６．６３４ｍｍｏｌ、１当量）の、アセトニトリル中の混合物を２時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、ＡＣＮで洗浄した（３×１０ｍＬ）。収集した固体を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を用いるトリチュレーションにより精製した。これにより、６－シクロプロピル－４－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－８－（３－ニトロフェニル）ピリダジノ［４，５－ｅ］［１，３］オキサジン－２，５－ジオン（３．８ｇ、５５．１５％）を黄色固体として得た。 Step 4


Figure 2024514879000317
A mixture of 2-fluoro-4-iodoaniline (5.91 g, 24.951 mmol, 1.5 equiv.) and 4-chloro-6-cyclopropyl-8-(3-nitrophenyl)pyridazino[4,5-e][1,3]oxazine-2,5-dione (6 g, 16.634 mmol, 1 equiv.) in acetonitrile was stirred at room temperature under nitrogen for 2 h. The precipitated solid was collected by filtration and washed with ACN (3×10 mL). The collected solid was purified by trituration with MeOH (20 mL). This gave 6-cyclopropyl-4-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-8-(3-nitrophenyl)pyridazino[4,5-e][1,3]oxazine-2,5-dione (3.8 g, 55.15%) as a yellow solid.

工程５

Figure 2024514879000318

６－シクロプロピル－４－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－８－（３－ニトロフェニル）ピリダジノ［４，５－ｅ］［１，３］オキサジン－２，５－ジオン（２５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、１当量）及びＳｎＣｌ２（２．５４ｇ、１３．２３０ｍｍｏｌ、２９．７３当量）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、３×２０ｍＬの水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。これにより、８－（３－アミノフェニル）－６－シクロプロピル－４－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］ピリダジノ［４，５－ｅ］［１，３］オキサジン－２，５－ジオン（２８０ｍｇ、粗）が黄緑色固体として得られた。 Step 5
Figure 2024514879000318
A mixture of 6-cyclopropyl-4-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-8-(3-nitrophenyl)pyridazino[4,5-e][1,3]oxazine-2,5-dione (250 mg, 0.445 mmol, 1 equiv.) and SnCl 2 (2.54 g, 13.230 mmol, 29.73 equiv.) in DMF (10 mL) was stirred at room temperature overnight. The resulting solution was diluted with EtOAc (50 mL) and washed with 3×20 mL of water. The organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. This afforded 8-(3-aminophenyl)-6-cyclopropyl-4-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]pyridazino[4,5-e][1,3]oxazine-2,5-dione (280 mg, crude) as a yellow-green solid.

工程６

Figure 2024514879000319

０℃で、８－（３－アミノフェニル）－６－シクロプロピル－４－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］ピリダジノ［４，５－ｅ］［１，３］オキサジン－２，５－ジオン（２８０ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、１当量）及びピリジン（１２５．０６ｍｇ、１．５８１ｍｍｏｌ、３当量）の、ＤＭＦ（２．８ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ－メチルスルファモイルクロリド（１０２．４２ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ、１．５当量）の、ＡＣＮ（１ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を３０分間、室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した（２＊２０ｍＬ）。合わせた有機相を３×２０ｍＬの水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、５０＊２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：９０ｍＬ／分；勾配：１２分で３０％ Ｂ～６５％ Ｂ、９分で６５％ Ｂ；波長：２５４ｎｍ）により精製し、６－シクロプロピル－４－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－８－｛３－［（メチルスルファモイル）アミノ］フェニル｝ピリダジノ［４，５－ｅ］［１，３］オキサジン－２，５－ジオン（６６．９ｍｇ、２０．３３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６２５．１。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０２ （ｂｒ， ｓ， １Ｈ）， ９．９３ （ｂｒ， ｓ， １Ｈ）， ８．２９－８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６－７．６７（ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４－４．１３ （ｍ， １Ｈ），２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９－１．０５ （ｍ， ４Ｈ）。 Step 6
Figure 2024514879000319
To a stirred solution of 8-(3-aminophenyl)-6-cyclopropyl-4-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]pyridazino[4,5-e][1,3]oxazine-2,5-dione (280 mg, 0.527 mmol, 1 eq.) and pyridine (125.06 mg, 1.581 mmol, 3 eq.) in DMF (2.8 mL) was added dropwise a solution of N-methylsulfamoyl chloride (102.42 mg, 0.790 mmol, 1.5 eq.) in ACN (1 mL) at 0° C. The resulting mixture was stirred for 30 min at room temperature and then diluted with EtOAc (2*20 mL). The combined organic phase was washed with 3×20 mL of water and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (column: Welch Ultimate XB-C18, 50*250 mm, 10 μm; mobile phase A: water (0.1% FA), mobile phase B: ACN; flow rate: 90 mL/min; gradient: 30% B to 65% B in 12 min, 65% B in 9 min; wavelength: 254 nm) to give 6-cyclopropyl-4-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-8-{3-[(methylsulfamoyl)amino]phenyl}pyridazino[4,5-e][1,3]oxazine-2,5-dione (66.9 mg, 20.33%) as an off-white solid. LCMS: (ES, m/z) [M+H] + : 625.1. 1H NMR: (300MHz, DMSO -d6 ) δ 12.02 (br, s, 1H), 9.93 (br, s, 1H), 8.29-8.18 (m, 1H), 7.92-7.82 (m, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.41-7.28 (m, 2H), 4.24-4.13 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.19-1.05 (m, 4H).

本発明の多数の実施形態を記載したが、基本的な実施例を変更して、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供し得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は実施例で表された特定の実施形態ではなく、明細書、及び、添付の特許請求の範囲により定義されるべきであると理解されよう。 While a number of embodiments of the invention have been described, it will be obvious that the basic examples may be modified to provide other embodiments utilizing the compounds and methods of the invention. It is therefore to be understood that the scope of the invention is to be defined by the specification and appended claims, rather than by the specific embodiments set forth in the examples.

Claims (26)

式Ｉ’の化合物：
Figure 2024514879000320
またはその薬学的に許容される塩［式中、
環Ａは以下から選択され：
Figure 2024514879000321
各
Figure 2024514879000322
は独立して、単結合または二重結合を表し、
各Ｒ１は独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
Ｘは、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ６、Ｃ（Ｏ）、またはＮであり、
Ｌ’は、共有結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ９）２－、または－ＮＲ８－であり、
Ｒ２、Ｒ５、及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
環Ｂは、３～８員の単環式炭素環式環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～８員の単環式複素環式環、５～１１員の二環式炭素環式環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する５～１１員の二環式複素環式環、フェニル環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、８～１１員の二環式芳香環、及び、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１１員の二環式芳香族複素環から選択される、置換されていてよい環であり、
Ｌは、共有結合、または、Ｃ１－１０の二価直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖（ここで、前記鎖の１、２、または３個のメチレン単位は独立して、及び任意選択的に、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ＋（Ｒ）２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）１－１０－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、または－Ｃｙ－で置換されている）であり、
各－Ｃｙ－は独立して、３～７員の炭素環式環、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の複素環式環、フェニル環、及び、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の芳香族複素環から選択される、置換されていてよい環であり、
Ｒ７は、Ｒ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、または
Figure 2024514879000323
であり、
各Ｒは独立して、Ｈ、－ＣＮ、または、置換されていてよいＣ１－６脂肪族であり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５である］。 Compound of formula I':
Figure 2024514879000320
or a pharma- ceutically acceptable salt thereof,
Ring A is selected from:
Figure 2024514879000321
each
Figure 2024514879000322
each independently represents a single bond or a double bond;
each R 1 is independently H, halogen, —CN, or an optionally substituted C 1-6 aliphatic;
X is C, CH, or N;
Y is CR 6 , C(O) or N;
L' is a covalent bond, -O-, -C(R 9 ) 2 -, or -NR 8 -;
R 2 , R 5 , and R 8 are each independently H or an optionally substituted C 1-6 aliphatic;
R 3 , R 4 , R 6 , and R 9 are each independently H, halogen, or optionally substituted C 1-6 aliphatic;
Ring B is an optionally substituted ring selected from a 3-8 membered monocyclic carbocyclic ring, a 3-8 membered monocyclic heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, a 5-11 membered bicyclic carbocyclic ring, a 5-11 membered bicyclic heterocyclic ring having 1-5 heteroatoms independently selected from N, O, or S, a phenyl ring, a 5-6 membered monocyclic aromatic heterocycle having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, an 8-11 membered bicyclic aromatic ring, and an 8-11 membered bicyclic aromatic heterocycle having 1-5 heteroatoms independently selected from N, O, or S;
L is a covalent bond or a C 1-10 divalent linear or branched hydrocarbon chain, wherein one, two, or three methylene units of said chain are independently and optionally selected from -O-, -S-, -N(R)-, -N + (R) 2 -, -CH(R)-, -CH(OR)-, -CH(SR)-, -CH(N(R) 2 )-, -C(═N-R)-, -C(═N-OR)-, -C(O)-, -S(O) 2 -, -(CH 2 -CH 2 -O) 1-10 -, -S(O)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-S(O) 2 -, -C(O)-N(R)-, -S(O) 2 -N(R)-, -P(O)(OR)-, or -Cy-;
each -Cy- is independently an optionally substituted ring selected from a 3- to 7-membered carbocyclic ring, a 3- to 7-membered heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, a phenyl ring, and a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S;
R7 is R, -CN, -S(O) 2 -N(R) 2 , -NR-S(O) 2 -R, -P(O)(OR)-N(R) 2 , -C(=N-R)-N(R) 2 , -C(=N-OR)-N(R) 2 , -C(O)-R, -S(O)-R, -N(R) 2 , -OR, -SR, or
Figure 2024514879000323
and
each R is independently H, —CN, or an optionally substituted C 1-6 aliphatic;
n is 0, 1, 2, 3, 4, or 5. 環Ａが
Figure 2024514879000324
である、請求項１に記載の化合物。 Ring A is
Figure 2024514879000324
2. The compound of claim 1, 環Ａが
Figure 2024514879000325
である、請求項１に記載の化合物。 Ring A is
Figure 2024514879000325
The compound according to claim 1, which is 環Ａが
Figure 2024514879000326
である、請求項１に記載の化合物。 Ring A is
Figure 2024514879000326
2. The compound of claim 1, 環Ａが
Figure 2024514879000327
である、請求項１に記載の化合物。 Ring A is
Figure 2024514879000327
The compound according to claim 1, which is 各Ｒ１が独立してハロゲンである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。 A compound according to any one of claims 1 to 5, wherein each R 1 is independently halogen. Ｒ２がＨである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 6, wherein R 2 is H. Ｒ３が置換されていてよいＣ１－６アルキルである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 7, wherein R 3 is optionally substituted C 1-6 alkyl. Ｒ４が置換されていてよいＣ１－６アルキルである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。 A compound according to any one of claims 1 to 8, wherein R 4 is optionally substituted C 1-6 alkyl. Ｒ５が、置換されていてよい３、４、５、または６員の飽和または不飽和カルボシクリルである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 9, wherein R 5 is an optionally substituted 3-, 4-, 5-, or 6-membered saturated or unsaturated carbocyclyl. Ｒ６が置換されていてよいＣ１－６アルキルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 10, wherein R 6 is optionally substituted C 1-6 alkyl. 環Ｂが、置換されていてよいフェニル環である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 11, wherein ring B is an optionally substituted phenyl ring. 環Ｂが、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてよい５～６員の芳香族複素環である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。 12, wherein ring B is an optionally substituted 5- to 6-membered aromatic heterocycle having 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, or S. A compound according to any one of the items. 環Ｂが、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、置換されていてよい８～１０員の二環式芳香族複素環である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。 1. Ring B is an optionally substituted 8-10 membered bicyclic aromatic heterocycle having 1-5 heteroatoms independently selected from N, O, or S. The compound according to any one of items 1 to 11. Ｌが、Ｃ１－１０の二価直鎖もしくは分枝鎖炭化水素鎖（ここで、前記鎖の１、２、または３個のメチレン単位は独立して、及び任意選択的に、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、または－Ｃｙ－で置換されている）である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。 The compound of any one of claims 1 to 14, wherein L is a C 1-10 divalent straight or branched hydrocarbon chain, wherein one, two, or three methylene units of the chain are independently and optionally replaced with -O-, -N(R)-, -CH(R)-, -C(=N-R)-, -C(=N-OR)-, -C(O)-, -S(O) 2 -, -P(O)(OR)-, or -Cy-. －Ｃｙ－が、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、置換されていてよい３、４、５、６、または７員の複素環式環である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 15, wherein -Cy- is an optionally substituted 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclic ring having 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O, or S. Ｒ７が、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ－Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、または
Figure 2024514879000328
である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。 R 7 is -CN, -S(O) 2 -N(R) 2 , -NR-S(O) 2 -R, -P(O)(OR)-N(R) 2 , -C(=N-R)-N(R) 2 , -C(=N-OR)-N(R) 2 , -OR, or
Figure 2024514879000328
The compound according to any one of claims 1 to 16, ｎが２である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。 A compound according to any one of claims 1 to 17, wherein n is 2. 前記化合物が、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物：
Figure 2024514879000329
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。 The compound is a compound of formula (II), (III), or (IV):
Figure 2024514879000329
or a pharma- ceutically acceptable salt thereof. 前記化合物が、式（ＩＩ－ａ）～（ＩＩ－ｏ）、（ＩＩＩ－ａ）～（ＩＩＩ－ｅ）、及び（ＩＶ－ａ）～（ＩＶ－ｅ）から選択される化合物
Figure 2024514879000330
Figure 2024514879000331
Figure 2024514879000332
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物。 The compound is selected from formulas (II-a) to (II-o), (III-a) to (III-e), and (IV-a) to (IV-e)
Figure 2024514879000330
Figure 2024514879000331
Figure 2024514879000332
The compound according to any one of claims 1 to 19, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof. 前記化合物が、表１に記載の化合物から選択される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物。 A compound according to any one of claims 1 to 20, wherein the compound is selected from the compounds listed in Table 1. 請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと、を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 21, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, and a pharma- ceutically acceptable carrier, adjuvant, or vehicle. ＭＥＫにより媒介される障害の処置方法であって、治療に有効な量の、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、または、請求項２２に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与して前記障害を処置することを含む、前記方法。 23. A method of treating a disorder mediated by MEK, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 21, or a pharmaceutical composition according to claim 22. said method comprising administering to a subject in need thereof to treat said disorder. 前記障害ががんである、請求項２３に記載の方法。 The method of claim 23, wherein the disorder is cancer. 患者におけるがんの処置方法であって、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、請求項２２に記載の医薬組成物を、前記患者に投与することを含む、前記方法。 A method for treating cancer in a patient, comprising administering to the patient a compound according to any one of claims 1 to 21, or a pharma- ceutical salt thereof, or a pharmaceutical composition according to claim 22. ＭＥＫ活性の阻害方法であって、ＭＥＫまたはＫＳＲ－ＭＥＫ複合体またはＲＡＦ－ＭＥＫ複合体に、有効量の、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、または、請求項２２に記載の医薬組成物を接触させ、ＭＥＫ活性を阻害することを含む、前記方法。

 A method for inhibiting MEK activity, comprising contacting MEK or the KSR-MEK complex or the RAF-MEK complex with an effective amount of a compound of any one of claims 1 to 21, or a pharmaceutical composition of claim 22, thereby inhibiting MEK activity.
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