JP2023538774A - 新規な選択的ｆｌｔ３阻害剤としての１ｈ－イミダゾ［４，５－ｈ］キナゾリン化合物 - Google Patents

新規な選択的ｆｌｔ３阻害剤としての１ｈ－イミダゾ［４，５－ｈ］キナゾリン化合物 Download PDF

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Abstract

式(I)の1H-イミダゾ[4,5-h]キナゾリン化合物を提供する。当該化合物は、FLT3キナーゼに対して強い活性を有する幅広い阻害剤であり、細胞増殖性疾患の治療に適用される。TIFF2023538774000084.tif28162

Description

本開示は、細胞増殖の阻害、セリン-トレオニンタンパク質キナーゼ活性およびチロシンキナーゼ活性の調整の生物活性を有する1H-イミダゾ[4,5-h]キナゾリン化合物に関する。より具体的には、本開示は、汎FLT3および汎FLT3変異体阻害剤である新規な選択的FLT3キナーゼ阻害剤として1H-イミダゾ[4,5-h]キナゾリン化合物を提供し、FLT3およびその変異体に関連する細胞増殖性疾患の治療に効果的である。
白血病とは、血液細胞のがんに用いられる幅広い用語である。白血病の種類はがんになった血液細胞の種類や増殖速度が急激か否かによって異なる。白血病は55歳を超える成人で最も起こりやすいが、15歳未満の子供でも最も一般的な癌である。急性骨髄性白血病(AML)は急性白血病のうち成人で最も一般的であり、子供では2番目に多い白血病である。AMLは造血幹細胞/前駆細胞(HSC)の悪性形質転換を特徴とし、他に発生したパッセンジャー遺伝子変異と共働する体細胞のドライバー遺伝子変異後に起こるか、またはドライバー遺伝子変異と同時に発生する病変後に起こる。骨髄および血液中の健康な血液細胞に代わって悪性前駆細胞が増殖し、貧血、出血およびあざ、感染症および骨痛などの急性症状を引き起こす。
AMLにおいて特に関心の高いキナーゼファミリーはFLT3(FMS様チロシンキナーゼ3)である。FLT3とは、4つのドメイン;5つの免疫グロブリン様構造を含む細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通(TM)ドメイン、膜近傍(JM)ドメインおよび細胞質C末端チロシンキナーゼ(TK)ドメインからなる膜貫通タンパク質である(Agnes F, et al. Gene 1994; 145:283-288; Scheijen B, et al. Oncogene 2002; 21:3314-3333)。AML発症のうちの70～100%、およびT細胞急性リンパ性白血病(ALL)発症のうちの高い割合でFLT3が過剰発現している(Griffin J D, et al. Haematol J. 2004; 5:188-190)。慢性骨髄性白血病(CML)が急性転化した少数のグループでもFLT3は過剰発現していた。
多くの種類の白血病および骨髄増殖性症候群はチロシンキナーゼの変異を有するという証拠は早くから収集されている。白血病患者のFLT3には2種類の活性化変異が存在し、それらは自己抑制性膜近傍ドメイン内で起こる遺伝子内部縦列重複(ITD)変異(Nakao M, et al. Leukemia 1996; 10:1911-1918; Thiede C, et al. Blood 2002; 99:4326-4335)、およびAsp835Tyr(D835Y)、Asp835Val(D835V)、Asp835His(D835H)、Asp835Glu(D835E)、Asp835Ala(D835A)、Asp835Asn(D835N)、Asp835欠失およびIle836欠失を含む活性化ループの変異(Yamamoto Y, et al., Blood 2001:97:2434-2439; Abu-Duhier F M, et al. Br. J. Haematol. 2001; 113:983-988)である。JMドメイン内の遺伝子内部縦列重複(ITD)変異は、AMLにおけるFLT3活性化変異の約17～34%を占める。
FLT3の重大な副作用および高い出現率により、複数のFLT3チロシンキナーゼ阻害剤が開発されている。これらの阻害剤は、TKドメインに対するアデノシン三リン酸との競争阻害を介して作用し、自己リン酸化およびその後の一連の活性化を減少させる。第一世代FLT3阻害剤(タンデュチニブ、ソラフェニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、SU11248、SU5614、およびSU5416など)は、相対的にFLT3に非特異的であり、通常他のRTK III(KITおよびPDGFRなど)を阻害する。第二世代FLT3阻害剤(キザルチニブ、クレノラニブ、ポナチニブ、パクリチニブ、およびギルテリチニブなど)は、より効果的かつ選択的である。
しかしながら、FLT3阻害の治療上の効果は、特に単体治療において、しばしば薬剤耐性の獲得および疾患の再発を招く。さらに、有毒性が高く臨床上の有効性が低いことによりオフターゲット阻害が起こり得る。このため、新規の強力かつ選択的なFLT3阻害剤の開発が求められている。
本開示は、1H-イミダゾ[4,5-h]キナゾリン化合物を、FLT3チロシンキナーゼならびにその変異体(例えばITD、D835YおよびF691L)の選択的阻害剤として提供する。本開示の化合物は、FLT3およびその変異体に関する細胞増殖性疾患の治療に効果的である。
ある態様において、本開示は、式(I):
Figure 2023538774000002
 ［式中、
Yは、NまたはCR6であり;
ここでR6は、H、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-O-C(O)Ra、-O-C(O)ORa、-O-C(O)NRbRc、-N(Rb)-C(O)Ra、-N(Rb)-C(O)ORa、または-N(Rb)-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
Xは、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-O-C(O)Ra、-O-C(O)ORa、-O-C(O)NRbRc、-N(Rb)-C(O)Ra、-N(Rb)-C(O)ORa、または-N(Rb)-C(O)NRbRcであり;
ここでRaは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、-L-3～7員ヘテロシクリル、-L-C6-10アリール、または-L-5～10員ヘテロアリールであり;
Rbは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、-L-3～7員ヘテロシクリル、-L-C6-10アリール、または-L-5～10員ヘテロアリールであり;
Rcは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、-L-3～7員ヘテロシクリル、-L-C6-10アリール、または-L-5～10員ヘテロアリールであり;あるいは
Rb、Rcおよびそれらが結合するN原子は、3～7員ヘテロシクリル、または5～10員ヘテロアリールを形成し;
ここでLは、化学的結合、-C1-6アルキレン-、-C2-6アルケニレン-、または-C2-6アルキニレン-から選択され;
環Aは、-L'-3～11員ヘテロシクリルであり、1、2、3、4、5、6、7、または8個のR5で適宜置換されていてもよく;
ここでL'は、化学的結合、-O-、-S-、-NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、または-CH2-NH-から選択され;
R5は、H、ハロゲン、オキソ、-OR、-SR-、-NR'R''、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-、-C2-4アルケニレン-または-C2-4アルキニレン-を形成してもよく;
R、R'およびR''は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであるか;あるいはR'、R''およびそれらが結合するN原子は、3～7員ヘテロシクリル、または5～10員ヘテロアリールを形成し;
R1は、H、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
R2は、H、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
R3は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、C6-10アリール、または5～10員ヘテロアリールであり;および
R4は、H、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物を提供する。
別の態様において、本開示は、本開示の化合物、および適宜医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本開示は、本開示の化合物および医薬的に許容される賦形剤、さらに他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本開示は、本開示の化合物、他の治療剤、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含むキットを提供する。
別の態様において、本開示は、FLT3が介在する疾患を治療および/または予防するための医薬の製造における、本開示の化合物の使用を提供する。
別の態様において、本開示は、対象における、FLT3が介在する疾患の治療および/または予防方法であって、本開示の化合物または本開示の組成物を対象に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の態様において、本開示は、FLT3が介在する疾患の治療および/または予防に用いるための、本開示の化合物または本開示の組成物を提供する。
別の態様において、FLT3が介在する疾患とは増殖性疾患であって、白血病、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、特発性好酸球増加症候群(HES)、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、CNSがん、結腸がん、食道がん、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、上咽頭癌、神経内分泌がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、唾液腺がん、小細胞肺がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん、および血液悪性腫瘍から選択される。
本開示のその他の目的および有用性は、本開示の具体的な実施態様、実施例および請求の範囲から当業者に明らかとなる。
(定義)
化学用語の定義
以下、具体的な官能基および化学用語の定義をより詳細に説明する。
値の範囲が列記されている場合、各値およびその部分的な範囲は当該範囲に含まれることが意図される。例えば「C1-6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5およびC5-6アルキルを含むことが意図される。
本明細書に記載されている場合、下記で定義される任意の部分は、様々な置換基で置換されてもよく、各定義には下記に示されるそれぞれの範囲内の置換部分を含むと意図されることが理解されるべきである。特に断りが無い限り、用語「置換」は下記で定義する通りである。
「C1-6アルキル」は、1～6個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の、1価の飽和炭化水素基をいう。一部の実施態様において、C1-4アルキルが好ましい。典型的なC1-6アルキルとしてメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソ-ブチル、ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。用語「C1-6アルキル」にはヘテロアルキル基も含まれ、その炭素原子はO、S、N、または置換窒素原子から選択される1～3個の原子で置換されてもよい。アルキル基は任意の置換可能部分で、例えば、1～5個の置換基、1～3個の置換基、または1個の置換基により置換され得る。
「C2-6アルケニル」は、2～6個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいい、以下に限らないが、エテニル、3-ブテン-1-イル、2-エテニルブチル、3-ヘキセン-1-イルなどが挙げられる。一部の実施態様において、C2-4アルケニルが好ましい。用語「C2-6アルケニル」にはヘテロアルケニル基も含まれ、その炭素原子はO、S、Nまたは置換窒素原子から選択される1～3個の原子で置換されてもよい。当該アルケニル基は任意の置換可能部分で、例えば、1～5個の置換基、1～3個の置換基、または1個の置換基により置換され得る。
「C2-6アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合および適宜1以上の不飽和二重結合が含まれる2～6個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。一部の実施態様において、C2-4アルキニルが好ましい。典型的なアルキニルとして、エチニル、プロピニル、イソ-プロピニル、ブチニル、イソ-ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。用語「C2-6アルキニル」にはヘテロアルキニル基も含まれ、その炭素原子はO、S、Nまたは置換窒素原子から選択される1～3個の原子で置換されてもよい。アルキニル基は任意の置換可能部分で、例えば、1～5個の置換基、1～3個の置換基、または1個の置換基により置換され得る。
「-C1-6アルキレン-、-C2-6アルケニレン-または-C2-6アルキニレン-」は、上記で定義した「C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニル」の2価の基をいう。
「C1-6アルキレン」は、2価のアルキレン基を得るために1つの水素を除去したC1-6アルキル基をいい、これは置換アルキレンまたは非置換アルキレンであり得る。一部の実施態様において、C1-4アルキレンが特に好ましい。非置換アルキレン基には、以下に限らないが、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)、ブチレン(-CH2CH2CH2CH2-)、ペンチレン(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、ヘキシレン(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)などが挙げられる。置換アルキレン基(例えば、1以上のアルキル(メチル)基による置換)の例には、以下に限らないが、置換メチレン(-CH(CH3)-、(-C(CH3)2-)、置換エチレン(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、置換プロピレン(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-)などが挙げられる。
「C2-6アルケニレン」は、2価のアルケニレン基を得るために1つの水素を除去したC2-6アルケニル基をいい、これは置換アルケニレンまたは非置換アルケニレンであり得る。一部の実施態様において、C2-4アルケニレンが特に好ましい。非置換アルケニレン基の例には、以下に限らないが、エテニレン(-CH=CH-)およびプロペニレン(例えば、-CH=CHCH2-、-CH2-CH=CH-)が挙げられる。置換アルケニレン基(例えば、1以上のアルキル(メチル)基による置換)の例には、以下に限らないが、置換エテニレン(-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)-)、置換プロペニレン(例えば、-C(CH3)=CHCH2-、-CH=C(CH3)CH2-、-CH=CHCH(CH3)-、-CH=CHC(CH3)2-、-CH(CH3)-CH=CH-、-C(CH3)2-CH=CH-、-CH2-C(CH3)=CH-、-CH2-CH=C(CH3)-)などが挙げられる。
「C2-6アルキニレン」は、2価のアルキニレン基を得るために1つの水素を除去したC2-6アルキニル基をいい、これは置換アルキニレンまたは非置換アルキニレンであり得る。一部の実施態様において、C2-4アルキニレンが特に好ましい。アルキニレン基の例には、以下に限らないが、エチニレン(-C≡C-)、置換または非置換プロピニレン(-C≡CCH2-)などが挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)およびヨウ素(I)を意味する。
「C1-6ハロアルキル」は、1以上のハロゲンで置換された上記「C1-6アルキル」基を意味する。実施例には、モノハロゲン化、ジハロゲン化、およびポリハロゲン化(過ハロゲン化を含む)されたアルキルが含まれる。基のうちのモノハロゲン置換基は、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素原子であってもよく、ジハロゲン置換基およびポリハロゲン置換基は、2つ以上の同一のハロゲン原子または異なるハロゲンの組合せであってもよい。好ましいハロアルキル基の実施例には、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキル基は任意の置換可能部分で、例えば、1～5個の置換基、1～3個の置換基または1個の置換基により置換され得る。
「C3-7シクロアルキル」は、3～7個の環炭素原子および0個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基をいう。一部の実施態様において、C3-6シクロアルキルが特に好ましく、C5-6シクロアルキルはより好ましい。シクロアルキルには、上記で定義したシクロアルキル環が1以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合している環であって、結合部分がシクロアルキル環上である環も含まれ、そのような場合も、炭素数はシクロアルキル環中の炭素数を示す。シクロアルキル基の例には、以下に限らないが、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)、シクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)などが挙げられる。
「3～11員ヘテロシクリル」は、環炭素原子および1～5個の環ヘテロ原子を有する3～11員非芳香環基をいい、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびシリコンから選択される。1以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合部分は、原子価の許す限り、炭素原子または窒素原子であり得る。一部の実施態様において、環炭素原子および1～5個の環ヘテロ原子を有する3～9員非芳香環基である、3～9員ヘテロシクリルが好ましい。一部の実施態様において、環炭素原子および1～4個の環ヘテロ原子を有する3～7員非芳香環基である、3～7員ヘテロシクリルが好ましい。一部の実施態様において、環炭素原子および1～3個の環ヘテロ原子を有する3～6員非芳香環基である、3～6員ヘテロシクリルが好ましい。一部の実施態様において、環炭素原子および1～3個の環ヘテロ原子を有する4～6員非芳香環基である、4～6員ヘテロシクリルが好ましい。一部の実施態様において、環炭素原子および1～3個の環ヘテロ原子を有する5～6員非芳香環基である、5～6員ヘテロシクリルがより好ましい。ヘテロシクリルには、上記で定義したヘテロシクリル環が1以上のシクロアルキル基と縮合している環であって、結合部分がシクロアルキル環上である環、あるいは上記で定義したヘテロシクリル環が1以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合している環であって、結合部分がヘテロシクリル環上である環も含まれ、そのような場合も、環員数はヘテロシクリル環中の環員数を示す。1個のヘテロ原子を含む3員ヘテロシクリル基の例には、以下に限らないが、アジリジニル、オキシラニル、チイラニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む4員ヘテロシクリル基の例には、以下に限らないが、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む5員ヘテロシクリル基の例には、以下に限らないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびマレイミジルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含む5員ヘテロシクリル基の例には、以下に限らないが、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、およびオキサゾリジン-2-オンが挙げられる。3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロシクリル基には、以下に限らないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む6員ヘテロシクリル基の例には、以下に限らないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含む6員ヘテロシクリル基の例には、以下に限らないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。3個のヘテロ原子を含む6員ヘテロシクリル基の例には、以下に限らないが、トリアジニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む7員ヘテロシクリル基の例には、以下に限らないが、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられる。C6アリール環と縮合する5員ヘテロシクリル基(本明細書にて5,6-二環ヘテロ環式環とも称される)の例には、以下に限らないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。C6アリール環と縮合する6員ヘテロシクリル基(6,6-二環ヘテロ環式環とも称される)の例には、以下に限らないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
3～11員ヘテロシクリルには、2つの環(例えば、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル)が1つの炭素原子を共有する基である、スピロ複素環基も含む。ここで少なくとも1つの環は上記で定義したヘテロシクリルである。より具体的には、スピロヘテロシクリルは2つの4員環、2つの5員環、2つの6員環、1つの4員環および1つの5員環、1つの4員環および1つの6員環、または1つの5員環および1つの6員環で形成されたスピロ環であり、少なくとも1つの環が上記で定義した4～6員ヘテロシクリルであって、1、2または3個のヘテロ原子O、NまたはSを含む4～6員ヘテロシクリルが好ましい。1個のヘテロ原子Nを含む4～6員ヘテロシクリルはより好ましい。具体的なスピロヘテロシクリル基には以下に限らないが、
Figure 2023538774000003
 が挙げられる。
好ましいヘテロシクリル基の具体的な例には、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、チアゾリジニル、ジヒドロチアゾリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキソール、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾフラニル、イソジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、1,2-ジヒドロイソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、2,3,4,4a,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-3-アザフルオレン、5,6,7-トリヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[3,4-a]イソキノリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[l,4]オキサジニル、ベンゾ[l,4]ジオキソール、2,3-ジヒドロ-lH-lk'-ベンゾ[d]イソチアゾール-6-イル、2,3-ジ-ベンゾ[l,4]ジオキシニル、ジヒドロベンゾフラン、2-オキサジリジン-1-イル、2-オキソアゼチジン-1-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、2-オキソピペリジン-1-イル、2-オキソアゼパン-1-イル、2-オキソアゾカン-1-イル、2-オキソアゾナン-1-イル、2-オキソアゼカン-1-イル、アジリジン、アゼチジン、ピロリジニル、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アゾナン、アゼカン、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、ジアザスピロ[3.4]オクタン、ジアザスピロ[3.5]ノナン、ジアザスピロ[4.4]ノナン、ジアザスピロ[4.5]デカン、およびジアザスピロ[5.5]ウンデカンが挙げられる。
「C6-10アリール」は、6～10個の環炭素原子および0個のヘテロ原子を有する単環または多環(例えば二環)式の(環状に配置された、6または10個のπ電子を共有する)4n+2芳香環基をいう。一部の実施態様において、アリール基は、6個の環炭素原子を有する(「C6アリール」;例えばフェニル)。一部の実施態様において、アリール基は10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」;例えば、1-ナフチルおよび2-ナフチル等のナフチル)。アリールには、上記で定義したアリール環が1以上のシクロアルキル、またはヘテロシクリル基と縮合した環であって、結合部分がアリール環上である環も含まれ、そのような場合も、炭素原子の数はアリール環の炭素原子数を示す。
「5～10員ヘテロアリール」は、環炭素原子および1～4個の環ヘテロ原子を有する5～10員の単環または二環式の(環状に配置された、6個または10個のπ電子を共有する)4n+2芳香環基をいい、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。1以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合部分は原子価の許す限り炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環基は、1つまたは両方の環において1以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリールには、さらに上記で定義したヘテロアリール環が1以上のシクロアルキル基、またはヘテロシクリル基と縮合する環であって、結合部分がヘテロアリール環上にある環も含まれ、そのような場合も、環員数はヘテロアリール環中の環員数を示す。一部の実施態様において、環炭素原子および1～4個の環ヘテロ原子を有する5～6員の単環または二環式の4n+2芳香環基である、5～6員ヘテロアリールが特に好ましい。1個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール基の例には、以下に限らないが、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール基の例には、以下に限らないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール基の例には、以下に限らないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。4個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール基の例には、以下に限らないが、テトラゾリルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール基の例には、以下に限らないが、ピリジニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール基の例には、以下に限らないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。3個または4個のヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール基の例には、以下に限らないが、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む7員ヘテロアリール基の例には、以下に限らないが、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられる。5,6-二環ヘテロアリール基の例には、以下に限らないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられる。6,6-二環ヘテロアリール基の例には、以下に限らないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。
好ましいヘテロアリール基の具体的な実施例には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル)、ピラニル、2-フリル、3-フラン等、2-チエニル、3-チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル(1,2,4-オキサゾリル、1,3,4-オキサゾリル、1,2,5-オキサゾリル)、チアゾリル、チアジアゾリル(1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル)が挙げられる。
「オキソ」は、=Oを示す。
本明細書で定義されたアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、適宜置換されていてもよい基である。一般に、用語「置換」は、用語「適宜」が前に付いているか否かにかかわらず、基(例えば炭素または窒素原子)の上の少なくとも1つの水素が、許容される置換基で置換される。その置換基は例えば、置換により安定な化合物(例えば転位、環化、脱離、またはその他の反応により自然に変化しない化合物)を生じる置換基を意味する。特に断りが無い限り、「置換」された基とは、その基の1以上の置換可能な位置で置換基を有し、および与えられた任意の構造のうち、1つ以上の位置で置換されている場合、その置換基はそれぞれ同一または相違のいずれかである。用語「置換」は、有機化合物で許容され得る全ての置換基、本明細書に記載の安定な化合物を形成する任意の置換基での置換が含まれると期待される。本発明を達成するため、ヘテロ原子(例えば窒素)は、ヘテロ原子の原子価を満たす、水素置換基および/または本明細書に記載の任意の適切な置換基を有し、安定な部位を形成してもよい。
炭素原子の置換基の例には、以下に限らないが、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)2Raa、-OP(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、-P(=O)(NRbb)2、-OP(=O)(NRbb)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが挙げられ、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されるか;あるいは
炭素原子上の2つのジェミナル水素が、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccで置換されており;
各Raaは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、あるいは2個のRaa基は一体となってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換され;
各Rbbは、独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、あるいは2個のRbb基は一体となってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換され;
各Rccは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、あるいは2個のRcc基は一体となってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換され;
各Rddは、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されるか、あるいは2個のジェミナルRdd置換基が一体となって=Oまたは=S形成してもよく;
各Reeは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換され;
各Rffは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか、あるいは2個のRff基は一体となってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換され;および
各Rggは、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6アルキル、-ON(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)3 +X-、-NH(C1-6アルキル)2 +X-、-NH2(C1-6アルキル)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6アルキル)(C1-6アルキル)、-N(OH)(C1-6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6アルキル、-SS(C1-6アルキル)、-C(=O)(C1-6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル)、-OC(=O)(C1-6アルキル)、-OCO2(C1-6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)C(=O)(C1-6アルキル)、-NHCO2(C1-6アルキル)、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6アルキル)、-OC(=NH)(C1-6アルキル)、-OC(=NH)OC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1-6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1-6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6アルキル)、-SO2N(C1-6アルキル)2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1-6アルキル、-SO2OC1-6アルキル、-OSO2C1-6アルキル、-SOC1-6アルキル、-Si(C1-6アルキル)3、-OSi(C1-6アルキル)3 -C(=S)N(C1-6アルキル)2、C(=S)NH(C1-6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6アルキル)、-C(=S)SC1-6アルキル、-SC(=S)SC1-6アルキル、-P(=O)2(C1-6アルキル)、-P(=O)(C1-6アルキル)2、-OP(=O)(C1-6アルキル)2、-OP(=O)(OC1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7カルボシクリル、C6-C10アリール、C3-C7ヘテロシクリル、C5-C10ヘテロアリールであるか、あるいは2個のジェミナルRgg置換基が一体となって=Oまたは=Sを形成してもよく; ここでX-はカウンターイオンである。
窒素原子の置換基の例には、以下に限らないが、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール、あるいは窒素原子に結合する2個のRcc基が一体となって形成されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール環が挙げられ、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換され、Raa、Rbb、RccおよびRddは上記で定義した通りである。
(その他の定義)
用語「がん」は、以下に限らないが、胸、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆管、口腔および咽頭(口)、口唇、舌、口部、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸のがん、脳腫瘍および中枢神経系のがん、神経膠芽腫、神経芽腫、角化棘細胞腫、類表皮がん、大細胞がん、腺癌、腺腫、濾胞腺腫、未分化がん、乳頭がん、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱がん、肝臓がん、腎臓がん、骨髄障害、リンパ管疾患、ホジキン病、毛様細胞がんおよび白血病が挙げられる。
本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、通常の医学的判断の範囲内において、患者の組織と過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく接触させるのに適しており、意図した使用に対して効果的な本開示の化合物のカルボン酸塩、およびアミノ酸付加塩を表し、可能であれば、本開示の化合物の双性イオンの形態を含む。
用語「塩」は、相対的に無毒な本開示の化合物の無機酸および有機酸付加塩を表す。これらの塩は化合物の最後の単離および精製の際にin situで製造され得るか、または精製した遊離塩基形態の化合物を適切な有機酸または無機酸とそれぞれ反応させて得た塩を単離することで製造され得る。本開示の化合物が塩基性化合物である限り、様々な無機酸および有機酸と複数の異なる塩を形成し得る。当該塩は動物への投与に際し、医薬的に許容されるべきであるが、実際には医薬的に許容されない塩基性化合物の塩が初めに反応混合物から単離し、次いでアルカリ性試薬と一緒に投与されて遊離塩基化合物に変化し、続いて遊離塩基が医薬的に許容される酸付加塩に変化することがよく起こる。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を、塩を形成する従来の方法で十分量の所期の酸と接触させることで製造される。塩を従来の方法で塩基と接触させ、次いで、遊離塩基を単離することで遊離塩基を再生産し得る。遊離塩基形態は各塩形態の物理的特性(極性溶媒中の溶解度など)によって多少異なるが、本発明を達成するために、塩も各遊離塩基と当量である。
投与が予期される「対象」には、以下に限らないが、ヒト(すなわち、任意の年齢群のオスまたはメス、例えば、小児の対象(幼児、子供、児童など)または成人の対象(若年成人、中年成人または老人など))および/または非ヒト動物(霊長類(例えばカニクイザル、アカゲザル)、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、齧歯動物、ネコおよび/またはイヌなどの哺乳動物)が挙げられる。具体的な実施態様において、対象はヒトである。具体的な実施態様において、対象はヒトではない動物である。用語「ヒト」、「患者」および「対象」は、本明細書において同義で用いられる。
疾患、障害、および症状は、本明細書において同義で用いられる。
本明細書で用いる用語「治療」には、特に断りが無い限り、対象が特定の疾患、障害または症状に罹患している間の、当該疾患、障害または症状の重症度を減少させる作用、または疾患、障害または症状の進行を妨げる作用、または遅延させる作用(「回復のための治療」)を含み、対象が特定の疾患、障害または症状に罹患する前の作用(「予防のための治療」)も含む。
一般的に、化合物の「有効量」とは、所期の生物学的応答が生じるのに十分な量をいう。この分野の当業者に理解され得るように、本開示の化合物の有効量は所期の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療する疾患、投与方法、および対象の年齢、健康状態、および症状などの因子によって変わりうる。有効量には治療上の有効量および予防上の有効量が含まれる。
本明細書で用いる化合物の「治療上有効量」とは、特に断りが無い限り、疾患、障害または症状の治療において治療効果をもたらす、あるいは当該疾患、障害または症状の1以上の症状を遅延または最小限にさせるのに十分な量である。治療上有効量の化合物は、単体または他の治療剤と組み合わせた治療剤の量を意味し、当該疾患、障害または症状の治療において治療効果をもたらす。用語「治療上有効量」には、全ての治療効果を向上させ、症状または疾患の原因を減少または回避し、あるいは、他の治療剤の治療効果を高める量を含み得る。
本明細書で用いる化合物の「予防上有効量」とは、特に断りが無い限り、疾患、障害または症状、または当該疾患、障害または症状に関連する1以上の症状の予防、あるいはその再発を予防するのに十分な量である。予防上有効量の化合物とは、単体または他の薬剤と組み合わせた治療剤の量を意味し、当該疾患、障害または症状の予防において予防効果をもたらす。用語「予防上有効量」には、全ての予防効果を向上させ、または他の予防剤の予防効果を高める量を含み得る。
「組合せ」およびその類の用語は、本開示の化合物および1以上の他の治療剤を同時投与または順次投与することを意味する。例えば、本開示の化合物は、別の剤形の他の治療剤と同時、または順次投与されてもよいか、または1以上の他の治療剤と共に単一の剤形で投与されてもよい。
(実施態様の詳細な説明)
本明細書で用いる、用語「本開示の化合物」は、以下の式(I)または(II)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物をいう。
化合物は、標準的な命名法を用いて、一般的に本明細書に記載されている。不斉中心を有する化合物の場合、特に断りが無い限り、全ての光学異性体およびその混合物が含まれていることが理解されるべきである。さらに、本開示に含まれる全ての異性体化合物および炭素-炭素二重結合は、特に断りが無い限り、ZおよびEの形態で生じ得る。異なる互変異性体で存在する化合物であって、そのうちの1つが特定の互変異性体に限定されていない場合、全ての互変異性体を含むことを意図する。
ある実施態様において、本開示は、式(I):
Figure 2023538774000004
 ［式中、
Yは、NまたはCR6であり;
ここでR6は、H、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-O-C(O)Ra、-O-C(O)ORa、-O-C(O)NRbRc、-N(Rb)-C(O)Ra、-N(Rb)-C(O)ORa、または-N(Rb)-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
Xは、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-O-C(O)Ra、-O-C(O)ORa、-O-C(O)NRbRc、-N(Rb)-C(O)Ra、-N(Rb)-C(O)ORa、または-N(Rb)-C(O)NRbRcであり;
ここでRaは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、-L-3～7員ヘテロシクリル、-L-C6-10アリール、または-L-5～10員ヘテロアリールであり;
Rbは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、-L-3～7員ヘテロシクリル、-L-C6-10アリール、または-L-5～10員ヘテロアリールであり;
Rcは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、-L-3～7員ヘテロシクリル、-L-C6-10アリール、または-L-5～10員ヘテロアリールであるか;あるいは
Rb、Rcおよびそれらが結合するN原子は、3～7員ヘテロシクリル、または5～10員ヘテロアリールを形成し;
ここでLは、化学的結合、-C1-6アルキレン-、-C2-6アルケニレン-、または-C2-6アルキニレン-から選択され;
環Aは、-L'-3～11員ヘテロシクリルであり、1、2、3、4、5、6、7、または8個のR5で適宜置換されていてもよく;
ここでL'は、化学的結合、-O-、-S-、-NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、または-CH2-NH-から選択され;
R5は、H、ハロゲン、オキソ、-OR、-SR-、-NR'R''、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであるか;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-、-C2-4アルケニレン-または-C2-4アルキニレン-を形成してもよく;
R、R'およびR''は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであるか;あるいはR'、R''およびそれらが結合するN原子は、3～7員ヘテロシクリル、または5～10員ヘテロアリールを形成し;
R1は、H、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
R2は、H、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
R3は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、C6-10アリール、または5～10員ヘテロアリールであり;および
R4は、H、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物に言及している。
Y
具体的な実施態様において、YはNであり; 別の具体的な実施態様において、YはCR6であり; 別の具体的な実施態様において、YはCHである。
X
具体的な実施態様において、Xは-ORaであり; 別の具体的な実施態様において、Xは-SRaであり; 別の具体的な実施態様において、Xは-NRbRcであり; 別の具体的な実施態様において、Xは-C(O)Raであり; 別の具体的な実施態様において、Xは-C(O)ORaであり; 別の具体的な実施態様において、Xは-C(O)NRbRcであり; 別の具体的な実施態様において、Xは-O-C(O)Raであり; 別の具体的な実施態様において、Xは-O-C(O)ORaであり; 別の具体的な実施態様において、Xは-O-C(O)NRbRcであり; 別の具体的な実施態様において、Xは-N(Rb)-C(O)Raであり; 別の具体的な実施態様において、Xは-N(Rb)-C(O)ORaであり; 別の具体的な実施態様において、Xは-N(Rb)-C(O)NRbRcである。
さらにXの具体的な実施態様において、RaはHであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、RaはC1-6アルキルであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、RaはC1-6ハロアルキルであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、RaはC2-6アルケニルであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、RaはC2-6アルキニルであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、Raは-L-C3-7シクロアルキルであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、Raは-L-3～7員ヘテロシクリルであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、Raは-L-C6-10アリールであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、Raは-L-5～10員ヘテロアリールである。
さらにXの具体的な実施態様において、RbはHであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、RbはC1-6アルキルであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、RbはC1-6ハロアルキルであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、RbはC2-6アルケニルであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、RbはC2-6アルキニルであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、Rbは-L-C3-7シクロアルキルであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、Rbは-L-3～7員ヘテロシクリルであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、Rbは-L-C6-10アリールであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、Rbは-L-5～10員ヘテロアリールである。
さらにXの具体的な実施態様において、RcはHであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、RcはC1-6アルキルであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、RcはC1-6ハロアルキルであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、RcはC2-6アルケニルであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、RcはC2-6アルキニルであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、Rcは-L-C3-7シクロアルキルであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、Rcは-L-3～7員ヘテロシクリルであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、Rcは-L-C6-10アリールであり; さらにXの他の具体的な実施態様において、Rcは、-L-5～10員ヘテロアリールである。
さらにXの具体的な実施態様において、Rb、Rcおよびそれらが結合するN原子は、3～7員ヘテロシクリルを形成し; さらにXの他の具体的な実施態様において、Rb、Rcおよびそれらが結合するN原子は、5～10員ヘテロアリールを形成する。
その他のRa、RbまたはRcの具体的な実施態様において、Lは化学的結合であり;さらにその他のRa、RbまたはRcの具体的な実施態様において、Lは-C1-6アルキレン-であり;さらにその他のRa、RbまたはRcの具体的な実施態様において、Lは-C2-6アルケニレン-であり;さらにその他のRa、RbまたはRcの具体的な実施態様において、Lは-C2-6アルキニレン-である。
環A
具体的な実施態様において、環Aは-L'-3～11員ヘテロシクリルであり; 別の具体的な実施態様において、環Aは3～11員ヘテロシクリルであり; 別の具体的な実施態様において、環Aは-L'-3～7員ヘテロシクリルであり; 別の具体的な実施態様において、環Aは3～7員ヘテロシクリルであり; 別の具体的な実施態様において、環Aは-L'-4～6員ヘテロシクリルであり; 別の具体的な実施態様において、環Aは4～6員ヘテロシクリルであり; 別の具体的な実施態様において、環Aは6員ヘテロシクリルである。
より具体的な実施態様において、環Aは、
Figure 2023538774000005
 であり;式中、ZはO、S、またはNR5であり; R5はH、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであるか;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-、-C2-4アルケニレン-または-C2-4アルキニレン-を形成してもよく;mは1、2、3、4、5、6、7、または8である。
さらにより具体的な実施態様において、環Aは、
Figure 2023538774000006
 であり;式中、ZはO、またはNR51であり; R51～R59はH、またはC1-6アルキルであるか;あるいは、R51～R59の2つが一体となって-C1-4アルキレン-を形成してもよい。
さらに他の具体的な実施態様において、環Aは、
Figure 2023538774000007
 であり; 好ましくは、環Aは、
Figure 2023538774000008
 である。
具体的な実施態様において、環Aは置換されておらず;別の具体的な実施態様において、環Aは、1個のR5で置換されており; 別の具体的な実施態様において、環Aは、2個のR5で置換されており; 別の具体的な実施態様において、環Aは、3個のR5で置換されており; 別の具体的な実施態様において、環Aは、4個のR5で置換されており; 別の具体的な実施態様において、環Aは、5個のR5で置換されており; 別の具体的な実施態様において、環Aは、6個のR5で置換されており; 別の具体的な実施態様において、環Aは、7個のR5で置換されており; 別の具体的な実施態様において、環Aは、8個のR5で置換されている。
環Aの具体的な実施態様において、R5はHであり; 別の環Aの具体的な実施態様において、R5はハロゲンであり; 別の環Aの具体的な実施態様において、R5はオキソであり; 別の環Aの具体的な実施態様において、R5は-ORであり; 別の環Aの具体的な実施態様において、R5は-SR-であり; 別の環Aの具体的な実施態様において、R5は-NR'R''であり; 別の環Aの具体的な実施態様において、R5はC1-6アルキルであり; 別の環Aの具体的な実施態様において、R5はC1-6ハロアルキルであり; 別の環Aの具体的な実施態様において、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-を形成してもよく; 別の環Aの具体的な実施態様において、2つのR5が結合し、一体となって-C2-4アルケニレン-を形成してもよく; 別の環Aの具体的な実施態様において、2つのR5が結合し、一体となって-C2-4アルキニレン-を形成してもよい。
R1
具体的な実施態様において、R1はHであり; 別の具体的な実施態様において、R1はハロゲンであり; 別の具体的な実施態様において、R1は-CNであり; 別の具体的な実施態様において、R1は-ORaであり; 別の具体的な実施態様において、R1は-SRaであり; 別の具体的な実施態様において、R1は-NRbRcであり; 別の具体的な実施態様において、R1はC1-6アルキルであり; 別の具体的な実施態様において、R1はC1-6ハロアルキルである。
R2
具体的な実施態様において、R2はHであり; 別の具体的な実施態様において、R2はハロゲンであり; 別の具体的な実施態様において、R2は-CNであり; 別の具体的な実施態様において、R2は-ORaであり; 別の具体的な実施態様において、R2は-SRaであり; 別の具体的な実施態様において、R2は-NRbRcであり; 別の具体的な実施態様において、R2はC1-6アルキルであり; 別の具体的な実施態様において、R2はC1-6ハロアルキルである。
R3
具体的な実施態様において、R3はC1-6アルキルであり; 別の具体的な実施態様において、R3はC1-6ハロアルキルであり; 別の具体的な実施態様において、R3はC3-7シクロアルキルであり; 別の具体的な実施態様において、R3は3～7員ヘテロシクリルであり; 別の具体的な実施態様において、R3はC6-10アリールであり; 別の具体的な実施態様において、R3は5～10員ヘテロアリールである。
R4
具体的な実施態様において、R4はHであり; 別の具体的な実施態様において、R4はハロゲンであり; 別の具体的な実施態様において、R4は-CNであり; 別の具体的な実施態様において、R4は-ORaであり; 別の具体的な実施態様において、R4は-SRaであり; 別の具体的な実施態様において、R4は-NRbRcであり; 別の具体的な実施態様において、R4はC1-6アルキルであり; 別の具体的な実施態様において、R4はC1-6ハロアルキルである。
上記の任意の具体的な実施態様の1つにおける任意の技術的解決策、またはその任意の組合せは、その他の具体的な実施態様またはその任意の組合せにおける任意の技術的解決策と組み合わせられ得る。例えば、Yの任意の技術的解決策またはその任意の組合せは、X、環A、R1、R2、R3およびR4の任意の技術的解決策またはその任意の組合せと組み合わせられ得る。本開示は、上記技術的解決策のあらゆる組合せを含むことを意図するが、紙面の都合上、本明細書にはそれらを網羅して列記はしていない。
具体的な実施態様において、本開示は、式中、YがNである式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物に言及している。
具体的な実施態様において、本開示は、式(I)(式中、
Xは、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-O-C(O)Ra、または-N(Rb)-C(O)Raであり;
好ましくは、Xは、-ORa、-SRa、または-NRbRcであり;
好ましくは、Xは、-ORaであり;
好ましくは、Xは、-NRbRcである)
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物に言及している。
具体的な実施態様において、本開示は、式(I)(式中、
RaがH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、または-L-C6-10アリールであり;および
ここでLが、化学的結合、または-C1-6アルキレン-から選択され;
好ましくは、
RaがC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、または-L-C3-7シクロアルキルであり;および
ここでLが、化学的結合、または-C1-6アルキレン-から選択される)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物に言及している。
具体的な実施態様において、本開示は、式(I)(式中、
Rbは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、または-L-C6-10アリールであり;
Rcは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、または-L-C6-10アリールであるか;あるいは
Rb、Rcおよびそれらが結合するN原子は、3～7員ヘテロシクリル、または5～10員ヘテロアリールを形成し;および
ここでLは、化学的結合、または-C1-6アルキレン-から選択され;
好ましくは、
Rbは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、または-L-C3-7シクロアルキルであり;
Rcは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、または-L-C3-7シクロアルキルであるか;あるいは
Rb、Rcおよびそれらが結合するN原子は、3～7員ヘテロシクリルを形成し;および
ここでLは、化学的結合、または-C1-6アルキレン-から選択され;
好ましくは、
Rbは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
Rcは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであるか;あるいは
Rb、Rcおよびそれらが結合するN原子は、4～6員ヘテロシクリルを形成する)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物に言及している。
具体的な実施態様において、本開示は、式(I)(式中、
環Aは、-L'-3～7員ヘテロシクリルであり、1、2、3、4、5、6、7、または8個のR5で適宜置換されていてもよく;
ここでL'は、化学的結合、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、または-CH2-NH-から選択され;
R5は、H、ハロゲン、オキソ、-OR、-SR-、-NR'R''、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであるか;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-、-C2-4アルケニレン-または-C2-4アルキニレン-を形成してもよく;および
R、R'およびR''は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルでるか;あるいはR'、R''およびそれらが結合するN原子は、3～7員ヘテロシクリル、または5～10員ヘテロアリールを形成し;
好ましくは、
環Aは、-L'-4～6員ヘテロシクリルであり、1、2、3、4、5、6、7、または8個のR5で適宜置換されていてもよく;
ここでL'は、化学的結合、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、または-CH2-NH-から選択される;
R5は、H、オキソ、-OR、-NR'R''、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであるか;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-を形成してもよく;および
R、R'およびR''は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであるか;あるいはR'、R''およびそれらが結合するN原子は、4～6員ヘテロシクリルを形成し;
好ましくは、
環Aは、-L'-4～6員ヘテロシクリルであり、1、2、3、4、5、6、7、または8個のR5で適宜置換されていてもよく;
ここでL'は、化学的結合、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、または-CH2-NH-から選択され;
R5は、H、オキソ、-OR、-NR'R''、またはC1-6アルキルであるか;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-を形成してもよく;および
R、R'およびR''は、それぞれ独立して、H、またはC1-6アルキルであるか;あるいはR'、R''およびそれらが結合するN原子は、4～6員ヘテロシクリルを形成し;
好ましくは、
環Aは、
Figure 2023538774000009
 であり;
ここでZはO、S、またはNR5であり;
R5は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであるか;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-、-C2-4アルケニレン-または-C2-4アルキニレン-を形成してもよく;
mは、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
好ましくは、
環Aは、
Figure 2023538774000010
 であり;
ここでZはO、またはNR51であり;
R51～R59はH、またはC1-6アルキルであるか;あるいは、R51～R59の2つが一体となって-C1-4アルキレン-を形成し;
好ましくは、
環Aは、
Figure 2023538774000011
 であり;
好ましくは、
環Aは、
Figure 2023538774000012
 である)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物に言及している。
具体的な実施態様において、本開示は、式中、
R1がH、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;好ましくは、R1がHである、
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物に言及している。
具体的な実施態様において、本開示は、式中、
R2が、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;好ましくは、R2がHである、
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物に言及している。
具体的な実施態様において、本開示は、式中、
R3が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、または3～7員ヘテロシクリルであり; 好ましくは、R3が、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり; 好ましくは、R3がC1-6アルキルであり; 好ましくは、R3が、EtまたはiPrである、
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物に言及している。
具体的な実施態様において、本開示は、式中、
R4が、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり; 好ましくは、R4がHである、
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物に言及している。
具体的な実施態様において、本開示は、式(I)(式中、
Yは、NまたはCR6であり;
ここでR6は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
Xは、-ORa、-SRa、または-NRbRcであり;
ここでRaは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、-L-3～7員ヘテロシクリル、-L-C6-10アリール、または-L-5～10員ヘテロアリールであり;
Rbは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
Rcは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであるか;あるいは
Rb、Rcおよびそれらが結合するN原子は、4～6員ヘテロシクリル、または5～10員ヘテロアリールを形成し;
ここでLは、化学的結合、-C1-6アルキレン-、-C2-6アルケニレン-、または-C2-6アルキニレン-から選択され;
環Aは、-L'-3～7員ヘテロシクリルであり、1、2、3、4、5、6、7、または8個のR5で適宜置換されていてもよく;
ここでL'は、化学的結合、-O-、-S-、-NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、または-CH2-NH-から選択され;
R5は、H、ハロゲン、オキソ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OR、-SR-、または-NR'R''であるか;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-、-C2-4アルケニレン-または-C2-4アルキニレン-を形成してもよく;
R、R'およびR''は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであるか;あるいはR'、R''およびそれらが結合するN原子は、3～7員ヘテロシクリル、または5～10員ヘテロアリールを形成し;
R1は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
R2は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
R3は、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;および
R4は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルである)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物に言及している。
具体的な実施態様において、本開示は、式(I)(式中、
Yは、NまたはCR6であり;
ここでR6は、H、またはC1-6アルキルであり;
Xは、-ORa、または-NRbRcであり;
ここでRaは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、または-L-C6-10アリールであり;
Rbは、H、またはC1-6アルキルであり;
Rcは、H、またはC1-6アルキルであるか;あるいは
Rb、Rcおよびそれらが結合するN原子は、4～6員ヘテロシクリルを形成し;
ここでLは、化学的結合、または-C1-6アルキレン-から選択され;
環Aは、-L'-4～6員ヘテロシクリルであり、1、2、3、4、5、6、7、または8個のR5で適宜置換されていてもよく;
ここでL'は、化学的結合、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、または-CH2-NH-から選択され;
R5は、H、オキソ、C1-6アルキル、-OR、または-NR'R''であるか;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-を形成してもよく;
R、R'およびR''は、それぞれ独立して、H、またはC1-6アルキルであるか;あるいはR'、R''およびそれらが結合するN原子は、4～6員ヘテロシクリル、または5～6員ヘテロアリールを形成し;
R1は、H、またはC1-6アルキルであり;
R2は、H、またはC1-6アルキルであり;
R3は、C1-6アルキルであり;および
R4は、H、またはC1-6アルキルである)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物に言及している。
具体的な実施態様において、本開示は、式(I)(式中、
Yは、NまたはCHであり;
Xは、-ORa、または-NRbRcであり;
ここでRaは、Me、Et、iPr、
Figure 2023538774000013
 であり;
Rbは、H、またはMeであり;
Rcは、H、またはMeであるか;あるいは
Rb、Rcおよびそれらが結合するN原子は、
Figure 2023538774000014
 を形成し;
環Aは、
Figure 2023538774000015
 であり;
R1は、H、またはMeであり;
R2は、H、またはMeであり;
R3は、Me、Et、またはiPrであり;および
R4は、H、またはMeである)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物に言及している。
具体的な実施態様において、本開示は、化合物が、式(II):
Figure 2023538774000016
 ［式中、
Yは、NまたはCHであり;
環Aは、-L'-3～7員ヘテロシクリルであり、1、2、3、4、5、6、7、または8個のR5で適宜置換されていてもよく;
ここでL'は、化学的結合、-O-、-S-、-NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、または-CH2-NH-から選択され;
R5は、H、ハロゲン、オキソ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OR、-SR-、または-NR'R''であるか;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-、-C2-4アルケニレン-または-C2-4アルキニレン-を形成してもよく;
R、R'およびR''は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであるか;あるいはR'、R''およびそれらが結合するN原子は、4～6員ヘテロシクリル、または5～10員ヘテロアリールを形成し;
Raは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、-L-3～7員ヘテロシクリル、-L-C6-10アリール、または-L-5～10員ヘテロアリールであり;
ここでLは、化学的結合、-C1-6アルキレン-、-C2-6アルケニレン-、または-C2-6アルキニレン-から選択され;
R2は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
R3は、Et、またはiPrであり;および
R4は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルである］
の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物に言及している。
具体的な実施態様において、本開示は、式(II)(式中、
Yは、NまたはCHであり;
環Aは、-L'-4～6員ヘテロシクリルであり、1、2、3、4、5、6、7、または8個のR5で適宜置換されていてもよく;
L'は、化学的結合、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、または-CH2-NH-から選択される;
R5は、H、オキソ、C1-6アルキル、-OR、または-NR'R''であるか;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-を形成してもよく;
R、R'およびR''は、それぞれ独立して、H、またはC1-6アルキルであるか;あるいはR'、R''およびそれらが結合するN原子は、4～6員ヘテロシクリル、または5～6員ヘテロアリールを形成し;
Raは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、または-L-C6-10アリールであり;
ここでLは、化学的結合、または-C1-6アルキレン-から選択され;
R2は、H、またはC1-6アルキルであり;
R3は、Et、またはiPrであり;および
R4は、H、またはC1-6アルキルである)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物に言及している。
具体的な実施態様において、本開示は、式(II)(式中、
Yは、NまたはCHであり;
環Aは、
Figure 2023538774000017
 であり;
Raは、Me、Et、iPr、
Figure 2023538774000018
 であり;
R2は、H、またはMeであり;
R3は、Et、またはiPrであり;および
R4は、H、またはMeである)
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物に言及している。
具体的な実施態様において、本開示は、化合物が、式(II):
Figure 2023538774000019
 ［式中、
Yは、NまたはCHであり;
環Aは、
Figure 2023538774000020
 であり;
ここでZはO、S、またはNR5であり;
R5は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであるか;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-、-C2-4アルケニレン-または-C2-4アルキニレン-を形成してもよく;
mは、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
Raは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、または-L-3～7員ヘテロシクリルであり;
ここでLは、化学的結合、-C1-6アルキレン-、-C2-6アルケニレン-、または-C2-6アルキニレン-から選択され;
R2は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
R3は、Et、またはiPrであり;および
R4は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルである)
の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物に言及している。
具体的な実施態様において、本開示は、式(II)(式中、
Yは、NまたはCHであり;
環Aは、
Figure 2023538774000021
 であり;
ここでZはO、またはNR51であり;
R51～R59は、それぞれ独立して、H、またはC1-6アルキルであるか;あるいは、R51～R59の2つが一体となって-C1-4アルキレン-を形成し;
RaはC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、または-L-C3-7シクロアルキルであり;
ここでLは、化学的結合、または-C1-6アルキレン-から選択され;
R2は、H、またはC1-6アルキルであり;
R3は、Et、またはiPrであり;および
R4は、H、またはC1-6アルキルである)
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物に言及している。
具体的な実施態様において、本開示は、式(II)(式中、
Yは、NまたはCHであり;
環Aは、
Figure 2023538774000022
 であり;
Raは、Me、Et、iPr、
Figure 2023538774000023
 であり;
R2は、H、またはMeであり;
R3は、Et、またはiPrであり;
R4は、H、またはMeである)
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物に言及している。
具体的な実施態様において、本開示は、化合物が、
Figure 2023538774000024
Figure 2023538774000025
 から選択される本開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物に言及している。
本明細書に記載の化合物は1以上の不斉中心を含み得るため、様々な立体異性体(例えば、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマー)で存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、単一のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体(例えばシスおよびトランス異性体)で存在し得るか、またはラセミ混合物および1以上の立体異性体を多く含む混合物など、立体異性体の混合物で存在し得る。異性体は当業者に公知の方法(キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)およびキラル塩の形成および結晶化など)により混合物から単離され得る。あるいは好ましい異性体は不斉合成により製造され得る。
(医薬組成物、製剤およびキット)
別の態様において、本開示は、本開示の化合物(「活性成分」とも呼ばれる)および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。具体的な実施態様において、医薬組成物は、有効量の本開示の化合物を含む。具体的な実施態様において、医薬組成物は、治療上有効量の本開示の化合物を含む。具体的な実施態様において、医薬組成物は、予防上有効量の本開示の化合物を含む。
本開示において用いられる医薬的に許容される賦形剤は、共に製剤化される化合物の薬理的活性を損なわない無毒な担体、アジュバントまたはビークルをいう。本開示の組成物に用いられ得る医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビークルには、以下に限らないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えばリン酸塩)、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えばプロタミン硫酸塩)、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、シリカゲル、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよびラノリンが挙げられる。
本開示にはキット(例えば医薬用包装)も含まれる。提供されるキットには、本開示の化合物、他の治療剤、および開示の化合物または他の治療剤を含む第1および第2の容器(バイアル、アンプル、ボトル、シリンジおよび/または分散型包装またはその他適切な容器など)が含まれ得る。一部の実施態様において、提供されるキットには、適宜本開示の化合物および/または他の治療剤を希釈または懸濁するための医薬的に許容される賦形剤を含む、第3の容器が含まれ得る。一部の実施態様において、第1容器で提供される本開示の化合物は、第2容器で提供される他の治療剤は、単位投与形態として組み合わせられる。
(投与)
本開示により提供される医薬組成物は、以下に限らないが、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、経口投与、腟内投与、インプラントまたはその他の手段の投与を含む様々な経路で投与され得る。例えば、本明細書で用いる非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑液嚢内投与、胸骨内投与、脳室内投与、病巣内注射、および頭蓋内注射または点滴が挙げられる。
概して、本明細書で提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与する化合物の量は、処置する状態、選択した投与経路、実際に投与する化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況を考慮して、通常は医師により決定される。
本開示の障害を予防するために用いる際、本明細書で提供される化合物は、一般に医師による指示および監督の下、上述の投与量レベルで症状が進行するリスクのある対象に投与される。特定の症状が進行するリスクのある対象には、一般にその症状の家族歴がある者、または遺伝子検査または遺伝子スクリーニングにより特にその症状が進行しやすいと特定されている者が含まれる。
本明細書で提供される医薬組成物は、長期間投与され得る(「長期投与」)。長期投与とは、例えば、3ヶ月、6ヶ月、1年、2年、3年、5年以上などの長期間の化合物またはその医薬組成物の投与をいうか、または無期限(例えば対象の余命の限り)に投与され得る。具体的な実施態様において、長期投与は、長期間にわたって血中に一定水準(例えば治療濃度域)の化合物を提供することを意図する。
本開示の医薬組成物は、様々な投薬方法を用いて送達されてもよい。例えば、具体的な実施態様において、血中の化合物濃度を効果的なレベルまで上昇させるため、医薬組成物はボーラス投与され得る。所望の活性成分の全身濃度に応じてボーラス投与が行われる。例えば、筋肉内または皮下ボーラス投与が活性成分をゆっくりと放出する一方、直接静脈にボーラス投与(例えば静脈内点滴注射)すればより速く送達が行われ、血中の活性成分濃度が効果的なレベルまですばやく上昇する。他の実施態様において、医薬組成物は、対象の体内における定常状態の活性成分の濃度を維持するために、持続点滴(静脈内点滴注射など)として投与されてもよい。さらに、別の実施態様において、医薬組成物は最初にボーラス投与、続いて持続点滴投与されてもよい。
経口投与用組成物は、バルクで溶液または懸濁液、あるいは粉末の形状を取り得る。しかしながら、より一般的には、組成物は正確に投与するために、単位投与形態で存在する。用語「単位投与形態」は、ヒトの患者およびその他の哺乳動物に対する単一の投与として適切な物理的に別々の形態をいい、各形態は所望の治療効果を得られるように予め計算して決定された活性物質の量および適切な医薬賦形剤を含む。典型的な単位投与形態には、予め充填され、前処理された液体組成物のアンプルまたはシリンジ、あるいは固体組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセルなどが含まれる。上記組成物において、化合物は通常半分以下の成分(約0.1～約50重量%または好ましくは約1～約40重量%)であり、残りは様々なビークルまたは賦形剤、および所望の投与形態を形成するのに有用な加工助剤である。
経口投与に関しては、1日あたり1～5回、特に2～4回、一般に3回の経口投与が代表的なレジメンである。これらの投与パターンを用いて、本願における化合物の各投与は、約0.01～約20mg/kg、好ましくは約0.1～約10mg/kg、特に約1～約5mg/kgで行われる。
一般に経皮投与は、注射剤を用いた場合の血液濃度と比較して、同じまたはそれ以下の濃度となるように選択され、一般的には約0.01～約20重量%、好ましくは約0.1～約20重量%、好ましくは約0.1～約10重量%、より好ましくは約0.5～約15重量%の範囲となる。
注射剤の投薬量は約0.1mg/kg/時間～少なくとも10mg/kg/時間の範囲で、合計約1時間～約120時間、特に24～96時間である。予め約0.1mg/kg～約10mg/kg以上をボーラス投与することも適切な定常状態レベルに到達させるために行われ得る。40～80kgのヒト患者に対する最大投与総量が約2g/日を超えることはない。
経口投与に適切な液状形態には、適切な水溶液または非水溶液ビークルに、緩衝剤、分散剤および調剤用薬、着色剤、香味剤などが含まれ得る。固体形態には、例えば、任意の以下の成分: 結合剤(例えば微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン); 賦形剤(例えばデンプンまたはラクトース)、崩壊剤(例えばアルギン酸、Primojel、またはトウモロコシデンプン); 滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム); 流動化剤(例えばコロイド状二酸化ケイ素); 甘味剤(例えばスクロースまたはサッカリン);または風味剤(例えばペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ風味剤)、またはこれらと同じ性質の化合物が含まれ得る。
注射用組成物は一般に、当業者に公知の注射用無菌食塩水またはリン酸緩衝液またはその他の注射用賦形剤を基礎としている。上述の通り、当該組成物中の活性化合物は、一般に微量成分であり、約0.05～10重量%であることが多く、残りは注射用賦形剤などである。
経皮組成物は一般に、活性成分を含む局所軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化される場合、活性成分は通常パラフィンまたは水のいずれかと混和する軟膏用基剤と組み合わせられる。あるいは、クリームとして製剤化される場合、活性成分は例えば水中油型クリーム用基剤と製剤化され得る。そのような経皮製剤は当業者に周知であり、一般的には、活性成分または製剤の経皮吸収の安定性を高める別の成分が含まれる。そのようなあらゆる公知の経皮製剤および成分が本明細書で提供する範囲に含まれる。
本明細書で提供される化合物も、経皮用デバイスにより投与され得る。従って、リザーバー型または浸透膜型のいずれか、あるいは固体マトリックス型の貼付剤を用いて経皮投与され得る。
経口投与用、注射用または局所投与用組成物の上記成分は単なる代表例である。その他の物質ならびに加工技術などは、Remington's Pharmaceutical Sciences(17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania)の第8章に説明されており、その内容は参照により本明細書に援用される。
本開示の化合物も徐放性形態で投与さるか、あるいは徐放性薬物送達システムで投与され得る。代表的な徐放性物質はRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。
本開示は、本開示の化合物の医薬的に許容される製剤にも関連する。ある実施態様において、製剤には水が含まれる。別の実施態様において、製剤にはシクロデキストリン誘導体が含まれる。最も一般的なシクロデキストリンは、6,7および8α-l,4-結合グルコースユニットからなるα-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンおよびγ-シクロデキストリンであり、それぞれ、適宜糖部分に結合する1以上の置換基(以下に限らないが、メチル基、ヒドロキシアルキル基、アシル基、およびスルホアルキルエーテル置換基)を含む。具体的な実施態様において、シクロデキストリンはスルホアルキルエーテルβ-シクロデキストリンであり、例えば、Captisol(例えばU.S. 5,376,645参照)としても公知であるスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンである。具体的な実施態様において、製剤は、ヘキサプロピル-β-シクロデキストリン(例えば、10～50%水溶液)を含む。
(治療)
本開示は、ヒトなどの哺乳動物における以下の障害または症状: 細胞増殖性疾患(例えばがん、アテローム性動脈硬化症関連血管平滑筋細胞過形成、術後血管狭窄症、再狭窄、および子宮内膜症); 感染症(ウイルス感染症(例えばヘルペスなどのDNAウイルス、およびHIVなどのRNAウイルス)、および真菌感染症など); 自己免疫疾患(例えば乾癬、関節リウマチ、狼瘡などの炎症、I型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症および糸球体腎炎); 臓器移植拒絶反応(移植片対宿主病など)を治療する方法であって、哺乳動物に治療上有効量の本開示の化合物またはその組成物を投与する方法を提供する。
本開示はさらに、異常細胞増殖(例えばがん)の治療に有用な本開示の化合物を提供する。本開示はさらに、異常細胞増殖(例えば以下:胸、卵巣、頸、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆管、口腔および咽頭(口)、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳腫瘍および中枢神経系のがん、神経膠芽腫、神経芽腫、角化棘細胞腫、類表皮がん、大細胞がん、腺癌、腺腫、濾胞腺腫、未分化がん、乳頭がん、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱がん、肝臓がん、腎臓がん、骨髄障害、リンパ管疾患、ホジキン病、毛様細胞がんおよび白血病から選択されるがん)の治療方法であって、治療が必要な患者に、治療上有効量の本開示の化合物またはその組成物を投与することを特徴とする方法を提供する。
さらに、本開示は、血管平滑筋細胞の増殖による疾患を罹患している対象を治療する方法に関する。本開示の化合物は、血管平滑筋細胞の増殖および遊走を効果的に阻害する。上記方法は、血管平滑筋細胞の増殖および/または遊走を阻害するために、治療が必要な対象に本開示の化合物またはその組成物を十分な量投与することを特徴とする。
さらに本開示は、痛風を患う対象の治療方法であって、症状を治療するために、治療が必要な対象に本開示の化合物またはその組成物を十分な量投与することを特徴とする方法を提供する。
さらに本開示は、腎臓疾患(例えば多発性嚢胞腎)を罹患している対象の治療方法であって、症状を治療するために、治療が必要な対象に本開示の化合物またはその組成物を十分な量投与することを特徴とする方法を提供する。
本開示の化合物は、FLT3およびその他のキナーゼに対する抑制性活性により、それらのキナーゼのインビトロおよびインビボの作用メカニズムを研究するための調査手段としても有用である。
本開示の化合物は、がん(例えば、白血病および肺、胸、前立腺および皮膚の癌(例えば黒色腫))およびその他の増殖性疾患(以下に限らないが、乾癬、HSV、HIV、再狭窄、およびアテローム性動脈硬化症など)の治療に有用である。本開示の化合物によりがんを治療するため、治療上有効量の、医薬的に許容される本開示の化合物を少なくとも1つ含む組成物が上記治療の必要な患者(例えばがんまたは別の増殖性障害の患者)に投与される。
有効量の本開示の化合物は、一般に平均1日用量0.01mg～50mg(化合物)/kg(患者の体重)、好ましくは0.1mg～25mg(化合物)/kg(患者の体重)で単回または複数回投与される。一般に、本開示の化合物は治療が必要な患者に対し、一患者あたり約1mg～約3500mg、好ましくは10mg～1000mgの範囲の1日用量で投与されてもよい。例えば、一患者に対する1日用量は、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、500、600、700、800、900または1000mgであり得る。1日に1回以上、1週間(あるいは数日おき)に1回以上または断続的に投与され得る。例えば、化合物は継続して、あるいは数週間(例えば4～10週間)の間、週毎に(例えば毎週月曜)1日1回以上投与され得る。あるいは、数日(例えば2～10日)間投与を続け、続いて数日(例えば1～30日)間化合物を投与しないサイクルが無制限に繰り返されてもよく、または定められた回数(例えば4～10回のサイクル)繰り返されてもよい。例えば、本開示の化合物は毎日5日間投与し、次いで9日間投与せず、その後毎日5日間投与し、次いで9日間投与しないなどのサイクルが行われてよく、このサイクルは無制限または4～10回繰り返される。
実施例
以下の実施例は、本願で特許請求される方法および化合物を実施、製造および評価する方法を当業者に完全に開示および説明するために開示され、それらは本発明の例を示す意図であって、本発明の範囲を限定する意図はない。
本開示の化合物の製造方法は以下のスキームに示されている。
Figure 2023538774000026
ステップ1において、S1を濃HClおよび亜硝酸アミルと反応させ、S2を得る。ステップ2において、S2およびR4CHOの混合物をR3NH2で処理し、S3を得る。ステップ3において、S3を還元し、S4を得る。ステップ4において、S4をDMF-DMAと反応させ、S5を得る。ステップ5において、S5をグアニジン塩酸塩で処理し、S6を得る。ステップ6において、S6を酸化し、S7を得る。最後のステップ7において、S7をS8とカップリングし、式(I)の表題化合物を得る。
Figure 2023538774000027
 式(I)の化合物は、R2がHであるS7を出発物質として用いて、スキーム2によっても製造され得る。S7はブロモ化され、続いてボロン酸とカップリングする。
実施例1: N-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾ[4,5-h]キナゾリン-8-アミン(I-2)の製造
Figure 2023538774000028
ステップ1
Figure 2023538774000029
1(450g、4.6mol、1.00当量)に濃HCl(38mL、0.46mol、0.1当量)を加え、混合物を氷水で0℃に冷却した。亜硝酸アミル(1076g、9.2mol、2.00当量)を同温度で滴下して加えた。次いでこの反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。固体を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル(150mL x 2)で洗浄し、真空乾燥し、表題化合物(300g、95%純度)を淡黄色固体として得た。
ステップ2および3
Figure 2023538774000030
2(300g、1.9mol、1.00当量)およびポリオキシメチレン(43g、2.09mmol、1.10当量)/EtOH(2.3L)の溶液に、イソプロピルアミン(123g、2.09mol、1.10当量)を滴下して加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでさらに3時間還流した。混合物を濃縮し、粗製化合物3を得た。
粗製化合物3/AcOH(2.1L)の溶液に、Fe(粉末)(620g、9.5mol、5当量)を加え、48時間還流した。室温に冷却後、混合物をEtOAc(1000mL)で希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を水(2000mL)で希釈し、pH～9になるまで2M NaOH水溶液で塩基性化した。混合物を次いでEtOAc(1000mL x 3)で抽出し、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:PE/EtOAc(1/1))で精製し、化合物4(248g、96%純度)を褐色油状物として得た。
ステップ4
Figure 2023538774000031
4(248g、1.4mol、1.00当量)/DMF(700mL)およびDMF-DMA(700mL)の溶液を110℃で8時間加熱した。溶媒を真空除去し、粗製生成物5(306g)を得た。これをさらに精製せず、次のステップにおいて直接用いた。
ステップ5
Figure 2023538774000032
粗製5(306g)/EtOH(2.5L)の溶液に、グアニジン塩酸塩(237g)およびt-BuONa(480g)を加え、16時間80℃で撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:PE/EtOAc(1/1))で精製し、化合物6(125g、95%純度)を黄色固体として得た。
ステップ6
Figure 2023538774000033
6(22.9g、100mmol、1.00当量)/DCM(800mL)の溶液に、DDQ(27.2g、120mmol、1.20当量)を加え、混合物を1時間室温で撹拌した。この混合溶液を真空濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:PE/EtOAc(1/1))で精製し、化合物7(11.3g、94%純度)を黄色固体として得た。
ステップ7
Figure 2023538774000034
 8(148mg、579μmol、1.00当量)/ジオキサン(3mL)の溶液に、7(131mg、579μmol、1.00当量)、t-BuONa(111mg、1.16mmol、2.00当量)およびBrettPhos Pd第3世代(53mg、57.9μmol、0.10当量)を加え、窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。懸濁液をDCM(10mL)で希釈し、濾過し、濾過ケーキをDCM(10mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: DCM/MeOH(10/1))で精製し、粗製物(150mg)を淡黄色固体として得た。得られた粗製物を分取TLCで精製し、目的物I-2(50mg、20.0%)を灰白色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6、400MHz) δ 9.82(s,1H), 9.34(s,1H), 8.60(s,1H), 7.83(s,1H), 7.69-7.63(m,3H), 6.02-5.96(m,1H), 3.91(s,3H), 3.13-3.07(m,4H), 2.82-2.77(m,4H), 2.67-2.64(m,2H), 1.56(d,J=6.0Hz, 6H), 1.11(t,J=7.2Hz, 3H)
実施例2～18
実施例1と同様の操作に従って、異なるS8を用いて実施例2～18を製造した。
Figure 2023538774000035
Figure 2023538774000036
Figure 2023538774000037
実施例19: 1-イソプロピル-N-(3-メトキシ-4-モルホリノフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾ[4,5-h]キナゾリン-8-アミン(II-1)の製造
Figure 2023538774000038
ステップ1
Figure 2023538774000039
 7(200mg、880μmol、1.00当量)/DMF(10mL)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(235mg、1.32mmol、1.50当量)を加え、反応液を4時間室温で撹拌した。懸濁液をEtOAc(40mL)で希釈し、食塩水(10mL x 3)で洗浄した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾過ケーキをEtOAc(10mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: EtOAc)で精製し、化合物9(240mg、89.1%)を灰白色固体として得た。LCMS [M+1]+=306.1、および308.0
ステップ2
Figure 2023538774000040
 9(240mg、784μmol、1.00当量)/ジオキサン(16mL)およびH2O(4mL)の溶液に、メチルボロン酸(469mg、7.84mmol、10.0当量)、Cs2CO3(769mg、2.35mmol、3.00当量)およびPd(dppf)Cl2(57mg、78.4μmol、0.10当量)を加え、窒素雰囲気下、16時間80℃で撹拌した。懸濁液を水(20mL)で希釈し、EtOAc(10mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: EtOAc)で精製し、化合物10(82mg、43.4%)を灰白色固体として得た。LCMS [M+1]+=242.2
ステップ3
Figure 2023538774000041
 11(77mg、337μmol、1.00当量)/ジオキサン(5mL)の溶液に、10(81mg、337μmol、1.0当量)、t-BuONa(81mg、842μmol、2.50当量)およびBrettphos Pd G3(31mg、33.7μmol、0.10当量)を加え、窒素雰囲気下、16時間100℃で撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: DCM/MeOH(10/1))で精製し、表題化合物(40mg、27.4%)を黄色固体として得た。LCMS [M+1]+=434.3; 1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 9.66(s,1H), 9.25(s,1H), 8.57(s,1H), 7.81(s,1H), 7.68(s,1H), 7.46(d,J=1.2Hz, 1H), 6.05-5.96(m,1H), 3.92(s,3H), 3.76-3.73(m,4H), 3.02-2.98(m,4H), 2.61(s,3H), 1.57(d,J=6.6Hz, 6H)
実施例20: N-(4-エトキシ-5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-イソプロピル-5-メチル-1H-イミダゾ[4,5-h]キナゾリン-8-アミン(III-1)の製造
Figure 2023538774000042
ステップ1
Figure 2023538774000043
 12(20.0g、178mmol、1.00当量)に、濃HCl(1.5mL、12M、17.8mmol、0.10当量)、続いて亜硝酸アミル(41.7g、357mmol、2.00当量)を5℃で加えた。次いで混合物を室温に加温し、14時間撹拌し、固体を濾過した。濾過ケーキをPE(300mL x 3)で洗浄し、真空乾燥し、化合物13(28.8g、94.9%)を淡黄色固体として得た。
ステップ2および3
Figure 2023538774000044
 13(28.8g、169mmol、1.00当量)/EtOH(500mL)の溶液に、ポリオキシメチレン(5.58g、186mmol、1.10当量)、イソプロピルアミン(11.0g、186mmol、1.10当量)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、次いでさらに2時間還流した。混合物を濃縮し、粗製化合物14を得た。
粗製化合物14/AcOH(500mL)の溶液に、Fe(粉末)(66.2g、1.18mol、7.00当量)を加え、48時間還流した。室温に冷却後、混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮し、得られた残渣をEtOAc(1000mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(500mL)に懸濁し、固体を濾過した。有機層を分離し、水溶液をDCM/MeOH(10/1、500mL x 2)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: PE/EtOAc(1/2))で精製し、化合物15(23.1g、2ステップで76.6%)を褐色の油状物として得た。LCMS [M+H]+=193.2
ステップ4および5
Figure 2023538774000045
 15(23.1g、120mmol、1.00当量)/DMF(250mL)の溶液に、DMF-DMA(250mL)を加え、8時間110℃で撹拌した。溶媒を真空除去し、粗製化合物16(30.0g)を得た。これをさらに精製せず、次のステップにおいて直接用いた。
得られた粗製化合物16(30.0g)/EtOH(300mL)の溶液に、グアニジン塩酸塩(11.5g、120mmol、1.00当量)およびt-BuONa(34.6g、360mmol、3.00当量)を加え、混合物を12時間80℃で撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: PE/EtOAc(1/4))で精製し、化合物17(9.70g、2ステップ33.2%)を黄色固体として得た。LCMS [M+H]+=244.3
ステップ6
Figure 2023538774000046
 17(9.70g、39.9mmol、1.00当量)/DCM(400mL)の溶液に、DDQ(10.9g、48mmol、1.20当量)を加え、混合物を1時間室温で撹拌した。混合溶液を真空濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: PE/EtOAc(1/1))で精製し、化合物18(800mg、8.32%)および粗製物(5.1g)を薄黄色固体として得た。LCMS [M+H]+=242.2
ステップ7
Figure 2023538774000047
 19(63mg、184μmol、1.00当量)/ジオキサン(3mL)の溶液に、18(44mg、184μmol、1.00当量)、t-BuONa(35mg、369μmol、2.00当量)およびBrettphos Pd G3(33mg、36.9μmol、0.20当量)を加え、窒素雰囲気下、2時間110℃で撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた残渣を分取TLC(溶出溶媒: EtOAc)で精製し、化合物20(63mg、62.5%)を薄黄色固体として得た。LCMS [M+H]+=547.4
ステップ8
Figure 2023538774000048
 20(63mg、115μmol、1.00当量)/DCM(5mL)の溶液に、TFA(1.0mL)を加え、混合物を1時間室温で撹拌した。溶媒を真空濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物をMeOH(5mL)および飽和炭酸ナトリウム水溶液(2mL)に懸濁し、10分間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空濃縮し、得られた残渣を分取TLC(溶出溶媒: DCM/MeOH(10/1))で精製し、目的物III-1(20mg、38.9%)を灰白色固体として得た。LCMS [M+H]+=447.3; 1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 9.79(s,1H), 9.42(s,1H), 8.51(s,1H), 7.84(s,1H), 7.71(s,1H), 7.44(d,J=1.2Hz, 1H), 6.01-5.97(m,1H), 4.17 (q, J=6.9Hz, 2H), 3.16-3.11(m,8H), 2.71(s,3H), 1.54(d,J=6.6Hz, 6H), 1.43(t,J=6.9Hz, 3H)
実施例21: N-(4-イソプロポキシ-5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-h]キナゾリン-8-アミン(IV-1)の製造
Figure 2023538774000049
ステップ1および2
Figure 2023538774000050
 2(21.0g、135mmol、1.00当量)/EtOH(300mL)の溶液に、ポリオキシメチレン(4.44g、148mmol、1.10当量)、メチルアミン(74mL、2M、THF溶液、148mmol、1.10当量)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、次いでさらに2時間還流した。混合物を濃縮し、粗製化合物21を得た。
粗製化合物21/AcOH(300mL)の溶液に、Fe(粉末)(37.5g、672mol、5.00当量)を加え、混合物を48時間120℃で撹拌した。室温に冷却後、混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をEtOAc(500mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(300mL)に懸濁し、濾過した。有機層を分離し、水溶液をDCM/MeOH(10/1、500mL x 2)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: EtOAc)で精製し、化合物22(15.8g、78.2%)を褐色油状物として得た。LCMS [M+H]+ =151.1
ステップ3および4
Figure 2023538774000051
 22(15.8g、105mmol、1.00当量)/DMF(45mL)の溶液に、DMF-DMA(45mL)を加え、この溶液を8時間110℃で撹拌した。溶媒を真空除去し、粗製生成物23を得た。これをさらに精製せず、次のステップにおいて直接用いた。LCMS [M+H]+=205.2
得られた粗製生成物23/EtOH(300mL)の溶液に、グアニジン塩酸塩(25.1g、263mmol、2.50当量)およびt-BuONa(50.6g、526mmol、5.00当量)を加え、混合物を16時間70℃で撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: EtOAc)で精製し、化合物24(6.30g、29.8%)を黄色固体として得た。LCMS [M+H]+=202.2
ステップ5
Figure 2023538774000052
 24(3.0g、14.9mmol、1.00当量)/DCM(100mL)の溶液に、DDQ(4.1g、18mmol、1.20当量)を加え、この混合物を1時間室温で撹拌した。混合溶液を真空濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: PE/EtOAc(1/1))で精製し、化合物25(1.20g、40.4%)を黄色固体として得た。LCMS [M+H]+=200.1
ステップ6
Figure 2023538774000053
 26(109mg、306μmol、1.00当量)/ジオキサン(5mL)の溶液に、25(61mg、306μmol、1.00当量)、t-BuONa(60mg、613μmol、2.00当量)およびBrettphos Pd G3(14mg、15.3μmol、0.05当量)を加え、窒素雰囲気下、2時間100℃で撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: EtOAc)で精製し、化合物27(92mg、57.9%)を黄色固体として得た。LCMS [M+H]+=519.3
ステップ7
Figure 2023538774000054
 27(92mg、177μmol、1.00当量)/DCM(5mL)の溶液にTFA(0.1mL)を加え、1時間室温で撹拌した。混合物を真空濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物/MeOH(2mL)の懸濁液にNa2CO3(57mg、0.48mmol、3.00当量)を10分間撹拌しながら加え、続いてDCM(10mL)を加えた。固体を濾過し、濾液を濃縮し、得られた残渣を分取TLCで精製し、表題化合物IV-1(19.4mg、26.1%)を得た。LCMS[M+H]+=419.3; 1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 9.64(s,1H), 9.33(s,1H), 8.35(s,1H), 7.80(s,2H), 7.69-7.62(m,2H), 4.86-4.77(m,1H), 4.42(s,3H), 2.95-2.91(m,4H), 2.85-2.82(m,4H), 1.35(d,J=6.0Hz, 6H)
実施例22: N-(4-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-エチル-1H-イミダゾ[4,5-h]キナゾリン-8-アミン(V-1)の製造
Figure 2023538774000055
ステップ1および2
Figure 2023538774000056
 2(21.0g、135mmol、1.00当量)/EtOH(300mL)の溶液に、ポリオキシメチレン(4.44g、148mmol、1.10当量)、エチルアミン(6.67g、148mmol、1.10当量)を加え、溶液を室温で1時間撹拌し、次いでさらに2時間還流した。混合物を真空濃縮し、粗製化合物28を得た。これをさらに精製せず、次のステップにおいて直接用いた。LCMS[M+H]+=181.1
粗製化合物28/AcOH(300mL)の溶液に、Fe(粉末)(37.6g、672mmol、5.0当量)を加え、これを48時間還流した。室温に冷却後、混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をEtOAc(500mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(300mL)に懸濁し、混合物を濾過した。有機層を分離し、水溶液をDCM/MeOH(10/1、500mL x 2)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: EtOAc)で精製し、化合物29(14.3g、2ステップ64.7%)を褐色の油状物として得た。LCMS [M+H]+=165.1
ステップ3および4
Figure 2023538774000057
 29(14.3g、87.1mmol、1.00当量)/DMF(42mL)の溶液に、DMF-DMA(42mL)を加え、溶液を8時間130℃で撹拌した。溶媒を真空除去し、粗製生成物30を得た。これをさらに精製せず、次のステップにおいて直接用いた。LCMS [M+H]+=220.2
得られた粗製生成物30/EtOH(300mL)の溶液に、グアニジン塩酸塩(8.32g、89.1mmol、1.00当量)およびt-BuONa(25.1g、261mmol、3.00当量)を加え、混合物を16時間還流した。溶媒を真空除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:PE/EtOAc(1/1))で精製し、化合物31(6.4g、34.1%)を黄色固体として得た。LCMS[M+H]+=216.2
ステップ5
Figure 2023538774000058
 31(6.40g、29.7mmol、1.00当量)/DCM(200mL)の溶液に、DDQ(8.09g、35.6mmol、1.20当量)を加え、1時間室温で撹拌した。混合溶液を真空濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:PE/EtOAc(1/1))で精製し、化合物32(2.10g、33.1%)を黄色固体として得た。LCMS[M+H]+=214.2
ステップ6
Figure 2023538774000059
 33(87mg、323μmol、1.00当量)/ジオキサン(5mL)の溶液に、32(69mg、323μmol、1.00当量)、t-BuONa(62mg、645μmol、2.00当量)およびBrettphos Pd G3(15mg、16.1μmol、0.05当量)を加えた。窒素雰囲気下、この混合物を2時間90℃で撹拌し、固体を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: DCM/MeOH(15/1))で精製し、目的物V-1(21.2mg、14.6%)を得た。LCMS[M+H]+=447.4; 1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 9.69(s,1H), 9.33(s,1H), 8.43(s,1H), 7.81(s,1H), 7.70-7.63(m,3H), 4.88 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.17 (q, J=6.9Hz, 2H), 3.09-2.59(m,4H), 2.59-2.56(m,2H), 2.43-2.36(m,4H), 1.46-1.39(m,6H), 1.05(t,J=7.2Hz, 3H)
実施例23: 1-イソプロピル-N-(4-メトキシ-5-モルホリノピリジン-2-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-h]キナゾリン-8-アミン(Vl-1)の製造
Figure 2023538774000060
ステップ1および2
Figure 2023538774000061
 2(12.5g、80.1mmol、1.00当量)/AcOH(150mL)の懸濁液にイソプロピルアミン(5.21g、88.1mol、1.10当量)、続いてCH3CHO(3.88g、88.1mmol、1.10当量)を加え、3時間80℃で撹拌した。この混合物はさらに精製せず、次のステップにおいて直接用いた。LCMS[M+H]+ =209.2
室温に冷却後、Fe(粉末)(22.4g、400mmol、5.00当量)を加え、混合物を48時間還流した。溶媒を真空除去し、得られた残渣をEtOAc(200mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、粗製生成物を得た。得られた粗製生成物を水(250mL)に加え、pHが8～9になるまでNaOH水溶液(1N)で調整した。混合物をEtOAc(100mL x 3)で抽出し、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: DCM/MeOH(20/1))で精製し、化合物35(10.5g、2ステップ68.2%)を灰色固体として得た。LCMS[M+H]+=193.2
ステップ3および4
Figure 2023538774000062
 35(5.00g、26.0mmol、1.00当量)/DMF(30mL)の懸濁液に、DMF-DMA(30mL)を加え、8時間110℃で撹拌した。この混合物を真空濃縮し、粗製生成物36を得た。
得られた粗製生成物36/EtOH(150mL)の溶液に、グアニジン塩酸塩(6.15g、65.0mmol、2.50当量)、t-BuONa(12.4g、130mmol、5.00当量)を加え、16時間還流した。混合物を真空濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: DCM/MeOH(20/1))で精製し、化合物37(1.50g、2ステップ23.7%)を灰色固体として得た。LCMS[M+H]+=244.2
ステップ5
Figure 2023538774000063
 37(200mg、822μmol、1.00当量)/DCM(8mL)の溶液に、DDQ(224mg、986μmol、1.20当量)を加え、1時間室温で撹拌した。混合溶液を真空濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: PE/EtOAc(1/1))で精製し、化合物38(110mg、55.5%)を褐色固体として得た。LCMS[M+H]+=242.2
ステップ6
Figure 2023538774000064
 38(100mg、414μmol、1.00当量)/ジオキサン(10mL)の懸濁液に、11(117mg、497μmol、1.20当量)、t-BuONa(80mg、829μmol、2.00当量)およびBrettphos Pd G3(19mg、20.7μmol、0.05当量)を加え、2時間100℃で撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: PE/EtOAc(1/1))で精製し、目的物VI-1(22.4mg、12.5%)を白色固体として得た。LCMS[M+H]+=434.3; 1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 9.73 (br, 1H), 9.30(s,1H), 7.82(s,1H), 7.64-7.59(m,2H), 7.52(d,J=8.7Hz, 1H), 3.89(s,3H), 3.76-3.73(m,4H), 3.08-3.00(m,4H), 2.69(s,3H), 1.60(d,J=6.9Hz, 6H)
(生物学的アッセイ)
本開示の化合物を0.5μMから開始して3倍連続希釈し、10用量のIC50値を算出する一方、コントロール化合物であるスタウロスポリンは20μMから開始して4倍連続希釈し、10用量のIC50値を算出した。反応は10μMのATPの存在下で行った。
条件およびプロトコル
手順:
1. 新たに調製した反応緩衝液(20mM HEPES(pH 7.5)、MgCl2(10mM)、EGTA(1mM)、Brij35(0.01%)、BSA(0.02mg/mL)、Na3VO4(0.1mM)、DTT(2mM)、およびDMSO(1%)含有)において化合物を製造した。
2. CDKサブタイプの場合、必要な補助因子(1μg(1.5μM)の組み換え網膜芽細胞腫タンパク質など)を上述の基質溶液に加えた。
3. 10ngの組み換えCDK4/サイクリンD1(Life Technologies PV4204)等のキナーゼをキナーゼ緩衝液(Tris(20mM、pH 7.5)、MgCl2(10mM)、NP-40(0.01%)、DTT(2mM))に希釈し、各濃度の阻害剤と共に室温で30分間インキュベートした。
4. DMSO中の化合物は音響技術(Echo550)を利用してキナーゼ混合物に加えた。
5. この反応混合物に33P-ATP(最終の活性濃度:0.01μCi/μL)を加え、反応を促進させた。
6. この反応混合物を120分間室温でインキュベートした。
7. 反応液をP81イオン交換ろ紙(Whatman # 3698-915)に滴下した。
8. ろ紙を全体的に0.75%のリン酸で洗浄した。
9. ろ紙上に残った放射性リン酸化基質を測定した。
データ解析:
キナーゼ活性データは、ビークル(ジメチルスルホキシド)での反応と比較した際の試験サンプルにおけるキナーゼ活性を百分率で表示した。IC50値の算出およびカーブフィッティングはPrism4ソフトウェア(GraphPad)を用いて行った。
上述と同様のアッセイ方法を用いた代表化合物のキナーゼ阻害の全ての結果を以下の表に示す。
Figure 2023538774000065
上記は特定の好ましい実施態様と関連付けて本開示をさらに詳細に説明しているものであり、本開示の具体的な実施態様はその記載に限定されるものではない。本開示が、本発明の本質および範囲から離れることなく、様々な単なる除外および置換を伴って実施され得ることは当業者に明らかであろう。

Claims (26)

  1. 式(I):
    Figure 2023538774000066
     ［式中、
    Yは、NまたはCR6であり;
    ここでR6は、H、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-O-C(O)Ra、-O-C(O)ORa、-O-C(O)NRbRc、-N(Rb)-C(O)Ra、-N(Rb)-C(O)ORa、または-N(Rb)-C(O)NRbRc、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
    Xは、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-O-C(O)Ra、-O-C(O)ORa、-O-C(O)NRbRc、-N(Rb)-C(O)Ra、-N(Rb)-C(O)ORa、または-N(Rb)-C(O)NRbRcであり;
    ここでRaは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、-L-3～7員ヘテロシクリル、-L-C6-10アリール、または-L-5～10員ヘテロアリールであり;
    Rbは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、-L-3～7員ヘテロシクリル、-L-C6-10アリール、または-L-5～10員ヘテロアリールであり;
    Rcは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、-L-3～7員ヘテロシクリル、-L-C6-10アリール、または-L-5～10員ヘテロアリールであるか;あるいは
    Rb、Rcおよびそれらが結合するN原子は、3～7員ヘテロシクリル、または5～10員ヘテロアリールを形成し;
    ここでLは、化学的結合、-C1-6アルキレン-、-C2-6アルケニレン-、または-C2-6アルキニレン-から選択される;
    環Aは、-L'-3～11員ヘテロシクリルであり、1、2、3、4、5、6、7、または8個のR5で適宜置換されていてもよく;
    ここでL'は、化学的結合、-O-、-S-、-NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、または-CH2-NH-から選択され;
    R5は、H、ハロゲン、オキソ、-OR、-SR-、-NR'R''、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであるか;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-、-C2-4アルケニレン-または-C2-4アルキニレン-を形成してもよく;
    R、R'およびR''は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;あるいはR'、R''およびそれらが結合するN原子は、3～7員ヘテロシクリル、または5～10員ヘテロアリールを形成し;
    R1は、H、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
    R2は、H、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
    R3は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、C6-10アリール、または5～10員ヘテロアリールであり;および
    R4は、H、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルである］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物。
  2. 式中、YがNである、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物。
  3. 式中、Xが、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-O-C(O)Ra、または-N(Rb)-C(O)Raであり;
    好ましくは、Xが-ORa、-SRa、または-NRbRcであり;
    好ましくは、Xが-ORaであり;
    好ましくは、Xが-NRbRcである、
    請求項1または2に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物。
  4. 式中、
    Raが、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、または-L-C6-10アリールであり;および
    ここでLは、化学的結合、または-C1-6アルキレン-から選択され;
    好ましくは、
    Raが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、または-L-C3-7シクロアルキルであり;および
    ここでLは、化学的結合、または-C1-6アルキレン-から選択される、
    請求項3に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物。
  5. 式中、
    Rbが、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、または-L-C6-10アリールであり;
    Rcが、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、または-L-C6-10アリールであるか;あるいは
    Rb、Rcおよびそれらが結合するN原子が、3～7員ヘテロシクリル、または5～10員ヘテロアリールを形成し;および
    ここでLは、化学的結合、または-C1-6アルキレン-から選択され;
    好ましくは、
    Rbが、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、または-L-C3-7シクロアルキルであり;
    Rcが、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、または-L-C3-7シクロアルキルであるか;あるいは
    Rb、Rcおよびそれらが結合するN原子が、3～7員ヘテロシクリルを形成し;および
    ここでLは、化学的結合、または-C1-6アルキレン-から選択され;
    好ましくは、
    Rbが、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
    Rcが、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであるか;あるいは
    Rb、Rcおよびそれらが結合するN原子が、4～6員ヘテロシクリルを形成する、
    請求項3に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物。
  6. 式中、
    環Aが、-L'-3～7員ヘテロシクリルであり、1、2、3、4、5、6、7、または8個のR5で適宜置換されていてもよく;
    ここでL'が、化学的結合、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、または-CH2-NH-から選択され;
    R5が、H、ハロゲン、オキソ、-OR、-SR-、-NR'R''、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであるか;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-、-C2-4アルケニレン-または-C2-4アルキニレン-を形成してもよく;および
    R、R'およびR''は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであるか;あるいはR'、R''およびそれらが結合するN原子が、3～7員ヘテロシクリル、または5～10員ヘテロアリールを形成し;
    好ましくは、
    環Aが、-L'-4～6員ヘテロシクリルであり、1、2、3、4、5、6、7、または8個のR5で適宜置換されていてもよく;
    ここでL'が、化学的結合、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、または-CH2-NH-から選択され;
    R5が、H、オキソ、-OR、-NR'R''、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであるか;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-を形成してもよく;および
    R、R'およびR''が、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであるか;あるいはR'、R''およびそれらが結合するN原子が、4～6員ヘテロシクリルを形成し;
    好ましくは、
    環Aが、-L'-4～6員ヘテロシクリルであり、1、2、3、4、5、6、7、または8個のR5で適宜置換されていてもよく;
    ここでL'が、化学的結合、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、または-CH2-NH-から選択され;
    R5が、H、オキソ、-OR、-NR'R''、またはC1-6アルキルであるか;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-を形成してもよく;および
    R、R'およびR''が、それぞれ独立して、H、またはC1-6アルキルであるか;あるいはR'、R''およびそれらが結合するN原子が、4～6員ヘテロシクリルを形成し;
    好ましくは、
    環Aが、
    Figure 2023538774000067
     であり、
    ここでZがO、S、またはNR5であり;
    R5が、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであるか;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-、-C2-4アルケニレン-または-C2-4アルキニレン-を形成してもよく;
    mが、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
    好ましくは、
    環Aが、
    Figure 2023538774000068
     であり、
    ここでZがO、またはNR51であり;
    R51～R59がH、またはC1-6アルキルであるか;あるいは、R51～R59の2つが一体となって-C1-4アルキレン-を形成し;
    好ましくは、
    環Aが、
    Figure 2023538774000069
     であり;
    好ましくは、
    環Aが、
    Figure 2023538774000070
     である、請求項1～5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物。
  7. 式中、
    R1が、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
    好ましくは、R1が、Hである、
    請求項1～6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物。
  8. 式中、
    R2が、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
    好ましくは、R2が、Hである、
    請求項1～7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物。
  9. 式中、
    R3が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、または3～7員ヘテロシクリルであり;
    好ましくは、R3が、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
    好ましくは、R3が、C1-6アルキルであり;
    好ましくは、R3が、EtまたはiPrである、
    請求項1～8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物。
  10. 式中、
    R4が、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
    好ましくは、R4が、Hである、
    請求項1～9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物。
  11. 式中、
    Yが、NまたはCR6であり;
    ここでR6が、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
    Xが、-ORa、-SRa、または-NRbRcであり;
    ここでRaが、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、-L-3～7員ヘテロシクリル、-L-C6-10アリール、または-L-5～10員ヘテロアリールであり;
    Rbが、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
    Rcが、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;あるいは
    Rb、Rcおよびそれらが結合するN原子が、4～6員ヘテロシクリル、または5～10員ヘテロアリールを形成し;
    ここでLが、化学的結合、-C1-6アルキレン-、-C2-6アルケニレン-、または-C2-6アルキニレン-から選択され;
    環Aが、-L'-3～7員ヘテロシクリルであり、1、2、3、4、5、6、7、または8個のR5で適宜置換されていてもよく;
    ここでL'が、化学的結合、-O-、-S-、-NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、または-CH2-NH-から選択され;
    R5が、H、ハロゲン、オキソ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OR、-SR-、または-NR'R''であるか;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-、-C2-4アルケニレン-または-C2-4アルキニレン-を形成してもよく;
    R、R'およびR''が、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであるか;あるいはR'、R''およびそれらが結合するN原子が、3～7員ヘテロシクリル、または5～10員ヘテロアリールを形成し;
    R1が、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
    R2が、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
    R3が、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;および
    R4が、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルである、
    請求項1～9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物。
  12. 式中、
    Yが、NまたはCR6であり;
    ここでR6が、H、またはC1-6アルキルであり;
    Xが、-ORa、または-NRbRcであり;
    ここでRaが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、または-L-C6-10アリールであり;
    Rbが、H、またはC1-6アルキルであり;
    Rcが、H、またはC1-6アルキルであるか;あるいは
    Rb、Rcおよびそれらが結合するN原子が、4～6員ヘテロシクリルを形成し;
    ここでLが、化学的結合、または-C1-6アルキレン-から選択され;
    環Aが、-L'-4～6員ヘテロシクリルであり、1、2、3、4、5、6、7、または8個のR5で適宜置換されていてもよく;
    ここでL'が、化学的結合、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、または-CH2-NH-から選択され;
    R5が、H、オキソ、C1-6アルキル、-OR、または-NR'R''であるか;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-を形成してもよく;
    R、R'およびR''が、それぞれ独立して、H、またはC1-6アルキルであるか;あるいはR'、R''およびそれらが結合するN原子が、4～6員ヘテロシクリル、または5～6員ヘテロアリールを形成し;
    R1が、H、またはC1-6アルキルであり;
    R2が、H、またはC1-6アルキルであり;
    R3が、C1-6アルキルであり;および
    R4が、H、またはC1-6アルキルである、
    請求項11に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物。
  13. 式中、
    Yが、NまたはCHであり;
    Xが、-ORa、または-NRbRcであり;
    ここでRaが、Me、Et、iPr、
    Figure 2023538774000071
     であり;
    Rbが、H、Meであり;
    Rcが、H、Meであるか;あるいはRb、Rcおよびそれらが結合するN原子が、
    Figure 2023538774000072
     を形成し;
    環Aが、
    Figure 2023538774000073
     であり;
    R1が、H、またはMeであり;
    R2が、H、またはMeであり;
    R3が、Me、Et、またはiPrであり;および
    R4が、H、またはMeである、
    請求項11に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物。
  14. 化合物が、式(II):
    Figure 2023538774000074
     ［式中、
    Yが、NまたはCHであり;
    環Aが、-L'-3～7員ヘテロシクリルであり、1、2、3、4、5、6、7、または8個のR5で適宜置換されていてもよく;
    ここでL'が、化学的結合、-O-、-S-、-NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、または-CH2-NH-から選択され;
    R5が、H、ハロゲン、オキソ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OR、-SR-、または-NR'R''であるか;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-、-C2-4アルケニレン-または-C2-4アルキニレン-を形成してもよく;
    R、R'およびR''が、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであるか;あるいはR'、R''およびそれらが結合するN原子が、4～6員ヘテロシクリル、または5～10員ヘテロアリールを形成し;
    Raが、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、-L-3～7員ヘテロシクリル、-L-C6-10アリール、または-L-5～10員ヘテロアリールであり;
    ここでLが、化学的結合、-C1-6アルキレン-、-C2-6アルケニレン-、または-C2-6アルキニレン-から選択され;
    R2が、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
    R3が、Et、またはiPrであり;および
    R4が、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルである］
    の請求項1～9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物。
  15. 式中、
    Yが、NまたはCHであり;
    環Aが、-L'-4～6員ヘテロシクリルであり、1、2、3、4、5、6、7、または8個のR5で適宜置換されていてもよく;
    L'が、化学的結合、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、または-CH2-NH-から選択され;
    R5が、H、オキソ、C1-6アルキル、-OR、または-NR'R''であるか;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-を形成してもよく;
    R、R'およびR''が、それぞれ独立して、H、またはC1-6アルキルであるか;あるいはR'、R''およびそれらが結合するN原子が、4～6員ヘテロシクリル、または5～6員ヘテロアリールを形成し;
    RaがC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、または-L-C6-10アリールであり;
    ここでLが、化学的結合、または-C1-6アルキレン-から選択され;
    R2が、H、またはC1-6アルキルであり;
    R3が、Et、またはiPrであり;および
    R4が、H、またはC1-6アルキルである、
    請求項14に記載の式(II)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物。
  16. 式中、
    Yが、NまたはCHであり;
    環Aが、
    Figure 2023538774000075
     であり;
    Raが、Me、Et、iPr、
    Figure 2023538774000076
     であり;
    R2が、H、またはMeであり;
    R3が、Et、またはiPrであり;および
    R4が、H、またはMeである、
    請求項14に記載の式(II)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物。
  17. 化合物が、式(II):
    Figure 2023538774000077
     ［式中、
    Yが、NまたはCHであり;
    環Aが、
    Figure 2023538774000078
     であり;
    ここでZが、O、S、またはNR5であり;
    R5が、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであるか;あるいは、2つのR5が結合し、一体となって-C1-4アルキレン-、-C2-4アルケニレン-または-C2-4アルキニレン-を形成してもよく;
    mが、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
    Raが、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-L-C3-7シクロアルキル、または-L-3～7員ヘテロシクリルであり;
    ここでLが、化学的結合、-C1-6アルキレン-、-C2-6アルケニレン-、または-C2-6アルキニレン-から選択され;
    R2が、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
    R3が、Et、またはiPrであり;および
    R4が、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルである］
    の請求項1～9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物。
  18. 式中、
    Yが、NまたはCHであり;
    環Aが、
    Figure 2023538774000079
     であり;
    ここでZが、O、またはNR51であり;
    R51～R59が、それぞれ独立して、H、またはC1-6アルキルであるか;あるいは、R51～R59の2つが一体となって-C1-4アルキレン-を形成し;
    Raが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、または-L-C3-7シクロアルキルであり;
    ここでLが、化学的結合、または-C1-6アルキレン-から選択される;
    R2が、H、またはC1-6アルキルであり;
    R3が、Et、またはiPrであり;および
    R4が、H、またはC1-6アルキルである、
    請求項17に記載の式(II)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物。
  19. 式中、
    Yが、NまたはCHであり;
    環Aが、
    Figure 2023538774000080
     であり;
    Raが、Me、Et、iPr、
    Figure 2023538774000081
     であり;
    R2が、H、またはMeであり;
    R3が、Et、またはiPrであり;
    R4が、H、またはMeである、
    請求項17に記載の式(II)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物。
  20. 前記化合物が、
    Figure 2023538774000082
    Figure 2023538774000083
     から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物。
  21. 請求項1～20のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはラセミ体;および
    医薬的に許容される賦形剤;および
    適宜、1以上の他の治療剤を含む、医薬組成物。
  22. 請求項1～20のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはラセミ体を含む第1の容器;および
    適宜、1以上の他の治療剤を含む第2の容器;および
    適宜、前記化合物および/または他の治療剤を希釈または懸濁するための、医薬的に許容される賦形剤を含む第3の容器
    から構成されるキット。
  23. FLT3が介在する疾患を治療および/または予防するための医薬の製造における、請求項1～20のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはラセミ体の使用。
  24. 対象におけるFLT3が介在する疾患を治療および/または予防する方法であって、対象に、請求項1～20のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはラセミ体を投与することを特徴とする、方法。
  25. FLT3が介在する疾患の治療および/または予防に用いるための、請求項1～20のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはラセミ体、または請求項21に記載の医薬組成物。
  26. 前記FLT3が介在する疾患には、以下に限らないが、白血病、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、特発性好酸球増加症候群(HES)、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、CNSがん、結腸がん、食道がん、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、上咽頭癌、神経内分泌がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、唾液腺がん、小細胞肺がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん、および血液悪性腫瘍を含む細胞増殖性疾患が含まれる、請求項23の使用、または請求項24の方法、または請求項25の使用のための化合物または組成物。
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