JP2023536911A - Ｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤の結晶形態 - Google Patents

Ｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤の結晶形態 Download PDF

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Abstract

Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、化合物（Ｉ）：JPEG2023536911000013.jpg53125の固体形態、及び化合物（Ｉ）の当該固体形態を作製するプロセスが本明細書に記載される。本発明はさらに、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａ及び形態Ｂを含む医薬組成物、ならびにアルツハイマー病及び関連する神経障害の治療及び予防における当該形態及び医薬組成物の使用方法に関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条の下、２０２０年８月３日に出願された米国仮出願第６３／０６０，２８１号の出願日の利益を主張するものであり、この内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般に個体形態のＮ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドに関する。本発明はさらに、前記固体形態を調製するためのプロセス、前記固体形態を含む医薬組成物、ならびにアルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防における前記固体形態及びその医薬組成物の使用方法を開示する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、世界で最も蔓延している神経障害の１つであり、進行性記憶喪失、認知症、そして最終的には全体的な認知障害と死亡を引き起こす、最も一般的で衰弱性の加齢に伴う状態である。現在、コリンエステラーゼ阻害剤などの対症療法薬またはＡＤの二次的な行動症状を制御するために使用される他の製薬が唯一の利用可能な薬物療法である。ＡＤの病原性カスケードを標的とする研究中の治療には、神経原線維変化（ＮＦＴ）の発生を阻害することを目的とした治療が含まれる。
広範な細胞タンパク質は、核タンパク質及び細胞質タンパク質の両方とも、Ｏ－グリコシド結合を介して結合される単糖２－アセトアミド－２－デオキシ－β－Ｄ－グルコピラノシド（β－Ｎ－アセチルグルコサミン）の付加によって、翻訳後修飾が行われる。この単糖は概して、Ｏ結合Ｎ－アセチルグルコサミンまたはＯ－ＧｌｃＮＡｃと称される。β－Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）を多くの核細胞質間タンパク質の特定のセリン残基及びトレオニン残基に翻訳後結合させることに関与する酵素は、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴａｓｅ）である。Ｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－Ｄ－グルコピラノシダーゼまたはＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅまたはＯＧＡとして知られる第２の酵素は、この翻訳後修飾を除去して、タンパク質を遊離させ、それにより、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ修飾は、タンパク質の寿命期間中に数回行われる動的サイクルとなる。
Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質は、例えば、転写、プロテアソーム分解及び細胞内シグナル伝達を含め、生命をつかさどる広範な細胞機能を調節する。Ｏ－ＧｌｃＮＡｃは、ニューロン内にタンパク質及び栄養を分配するのに不可欠である、微小管の重要な細胞ネットワークの安定化を担う細胞骨格タンパク質「タウ」を含む多くの構造タンパク質でも見られる。重要なことに、タウは、タウオパチー、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症及びがんを含むいくつかの疾患の病因に明確に関連付けられている。
アルツハイマー病、ならびに進行性核上麻痺（ＰＳＰ）及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む多くの関連タウオパチーが部分的には、神経原線維変化（ＮＦＴ）の発現を特徴とすることは充分に確立されている。これらのＮＦＴは、対らせん状細線維（ＰＨＦ）の凝集体であり、異常型のタウで構成される。ＡＤ患者では、タウが過剰にリン酸化されることによって、タウの正常な機能が阻害され、ＰＨＦが形成され、最終的にはＰＨＦが凝集してＮＦＴが形成される。
ヒトの脳内には、タウのアイソフォームが６個見られる。ＡＤ患者では、タウの６個すべてのアイソフォームがＮＦＴで見られ、いずれも顕著に過剰リン酸化されている。健常な脳組織内のタウには、リン酸基が２個または３個のみ見られるが、ＡＤ患者の脳にあるタウには、平均で８個のリン酸基が見られる。
リン酸化レベルの上昇により、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃレベルが低下し、逆に、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇は、リン酸化レベルの低下と相関することが最近明らかになってきている。脳におけるグルコース利用率の低下によって、タウが過剰にリン酸化されることが示されている。グルコースの輸送及び代謝が徐々に低下すると、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃが低下し、タウ（及びその他のタンパク質）が過剰にリン酸化される。したがって、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害（Ｏ－ＧｌｃＮＡｃがタウから除去されるのを防ぐことによって、タウの過剰リン酸化を防ぐ）により、健常な個体、及びアルツハイマー病または関連する神経変性疾患に罹患している患者の脳における加齢性のグルコース代謝低下が相殺されるはずである。
しかしながら、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅを含む哺乳類グリコシダーゼの機能をブロックするための阻害剤を開発する際の大きな課題は、高等真核生物の組織には、機能的に関連する酵素が多数存在することである。したがって、かかる機能的に関連する酵素が同時に阻害されることから、複合的な表現型が現れるため、１つの特定の酵素の細胞及び生物における生理学的な役割を研究する際に非選択的な阻害剤を使用すると、厄介になる。β－Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼの場合には、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅ（ＯＧＡ）の機能をブロックするように作用する既存の化合物は、非特異的であり、強力に作用して、リソソームβ－ヘキソサミニダーゼを阻害する。
経口活性ＯＧＡ阻害剤は、以前にＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５１６６１に記載されている。ただし、特定の化合物が医薬組成物で使用するための有望な候補として特定された後でも、固体及び／または液体製剤での安定性、吸湿性、結晶化度、毒物学的考察、融点、または水及び水性媒体への溶解度など、多くの重要なパラメータに関してその特性を微調整する必要がある。
上記の技術的課題に鑑み、かつＡＤ、タウオパチー及びその他の神経疾患を治療するためにＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅを調節することの可能性を考慮すると、強力な個体形態のＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅ阻害剤の発見に対するニーズが依然として存在する。
本開示は、化合物（Ｉ）の異なる形態を提供する。
これらの結晶形態の実施形態には、形態Ａ及び形態Ｂと特徴付けられるものが含まれる。特定の形態、例えば、形態Ａ及び形態Ｂを特徴付けるために本明細書で使用される名称は、類似または同一の物理的及び化学的特徴を有する他の物質に関して限定的と見なされるべきではなく、むしろ、これらの指定は、本明細書に提示されている特性情報に従って解釈されるべき単なる識別子であることを理解されたい。
別の態様では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物が本明細書に提供される。
別の態様では、薬剤として使用するための化合物（Ｉ）の結晶形態Ａが本明細書に提供される。
さらなる態様では、アルツハイマー病または関連する神経疾患の治療または予防に使用するための化合物（Ｉ）の結晶形態Ａが本明細書に提供される。
さらなる態様では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａを製造するプロセスが本明細書に提供される。
別の態様では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物が本明細書に提供される。
別の態様では、薬剤として使用するための化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂが本明細書に提供される。
さらなる態様では、アルツハイマー病または関連する神経疾患の治療または予防に使用するための化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂが本明細書に提供される。
さらなる態様では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａを製造するプロセスが本明細書に提供される。
化合物（Ｉ）の遊離形態タイプＡのＸ線粉末回折パターンを示す。 化合物（Ｉ）の遊離形態タイプＡのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 化合物（Ｉ）の遊離形態タイプＢのＸ線粉末回折パターンを示す。 化合物（Ｉ）の遊離形態タイプＢのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 化合物（Ｉ）の非晶質遊離形態のＸ線粉末回折パターンを示す。 化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩形態ＡのＸ線粉末回折パターンを示す。 化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩形態ＡのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 化合物（Ｉ）のリン酸塩形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 化合物（Ｉ）のリン酸塩形態ＡのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 化合物（Ｉ）の酒石酸塩形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 化合物（Ｉ）の酒石酸塩形態ＢのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 化合物（Ｉ）の酒石酸塩形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 化合物（Ｉ）の酒石酸塩形態ＡのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 化合物（Ｉ）の酒石酸塩形態Ｃの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 化合物（Ｉ）の酒石酸塩形態ＣのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 化合物（Ｉ）の酒石酸塩形態Ｄの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 化合物（Ｉ）の酒石酸塩形態ＤのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 化合物（Ｉ）のＨＢｒ塩形態ＡのＸ線粉末回折パターンを示す。 化合物（Ｉ）のＨＢｒ塩形態ＡのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 化合物（Ｉ）のフマル酸塩形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 化合物（Ｉ）のフマル酸塩形態ＡのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 化合物（Ｉ）のフマル酸塩形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 化合物（Ｉ）のフマル酸塩形態ＢのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 化合物（Ｉ）のフマル酸塩形態Ｃの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 化合物（Ｉ）のフマル酸塩形態ＣのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 化合物（Ｉ）のフマル酸塩形態Ｄの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 化合物（Ｉ）のフマル酸塩形態ＤのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 化合物（Ｉ）のフマル酸塩形態Ｅの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 化合物（Ｉ）のフマル酸塩形態ＥのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 化合物（Ｉ）のフマル酸塩形態Ｆの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 化合物（Ｉ）のフマル酸塩形態ＦのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 化合物（Ｉ）のフマル酸塩形態Ｇの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 化合物（Ｉ）のフマル酸塩形態ＧのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。
一態様では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ａが本明細書に提供される。
別の態様では、化合物（Ｉ）の結晶形態Ｂが本明細書に提供される。
本発明は、形態Ａである、Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドの多形形態を提供する。Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドは、「式１の化合物」または「化合物（Ｉ）」または「化合物１」とも呼ばれ、ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５１６６１、実施例１～２２に元来記載されている。ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５１６６１、特に実施例１－２２の合成に関する開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載されるように、化合物１の遊離塩基は、無水物形態を含む１つまたは複数の他形形態として存在する結晶形態であり得る。これらの多形形態（または多形体または結晶形態として当技術分野で知られている）は、それらのＸ線粉末回折パターン、分光学的、物理化学的及び薬物動態学的特性、ならびにそれらの熱力学的安定性に関して異なる。
いくつかの理由から、化合物１の異なる多形体へのアクセスを有することが望ましい。異なる多形形態は、融点、吸湿性、溶解度、流動特性、または熱力学的安定性などの異なる物理的特性を示す場合があり、したがって、異なる多形形態により、例えば、カプセルなどの異なる投与形態において、または最適な薬物動態特性を有する薬物形態の製造において、所与の用途または態様に最も適した形態を選択することができる。
驚くべきことに、特定の条件下で、Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドの新しい固体形態を提供することができることが発見され、これは以下に形態Ａ、形態Ｂ、及び非晶質形態として記述され、有利な有用性及び特性を有する。特に、式１の化合物の形態Ａは、ストレス条件にさらされたときに優れた安定性を示す。化合物１の特定の多形形態、すなわち形態Ａは、本明細書に開示される化合物１の他のすべての固体形態よりも安定である。形態Ａのこの高度の安定性は、医薬組成物における使用への適合性に関して、例えば、その貯蔵寿命及び製造の容易さに関して、有利な特性及び利点を提供する。
本発明は、遊離形態のＮ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（化合物１）の結晶形態を提供する。「遊離形態」という用語は、それ自体が塩を形成しない化合物を指す。
本明細書ではまた、遊離形態の無水遊離形態Ａ、無水酒石酸塩形態Ｂ、無水ＨＣｌ塩形態Ａ、及び無水リン酸塩形態Ａ、無水ＨＢｒ塩形態Ａ、無水フマル酸塩形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇも開示される。
無水形態Ｂも本明細書に開示される。
無水酒石酸塩形態Ａ、Ｃ、Ｄも本明細書に開示される。
一実施形態では、式１の化合物は結晶形態Ａである。結晶形態Ａは、以下を含むがこれらに限定されない分析測定から生じる１つまたは複数の特徴的シグナルを参照することによって定義することができる：図１のＸ線粉末回折パターン、図１Ｂの示差走査熱量測定（ＴＧＡ／ＤＳＣ）サーモグラム。結晶形態Ａ（本明細書では多形形態Ａとも呼ばれる）はまた、以下の特徴的シグナルの１つまたは複数を参照することによって定義することができる：
一実施形態では、結晶形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、４．３、８．６及び１２．０°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも１つ、２つまたは３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、上記の値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
一実施形態では、結晶形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、１０、１１及び１９．９°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも１つ、２つまたは３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、上記の値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
一実施形態では、結晶形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、１３．５、１４．９、２１．１、２４．４及び２７．２°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも１つ、２つまたは３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、上記の値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
一実施形態では、結晶形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、４．３、８．６、１０、１１、１２、１３．５、１４．９、１９．９、２１．１、２４．４°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、上記の値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
一実施形態では、式１の化合物の結晶形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、図１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを示す。
さらなる実施形態では、式１の化合物の結晶形態Ａは、図１Ｂに示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
さらなる実施形態において、式１の化合物の結晶形態Ａは、約１７１℃の融解開始を伴う示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
本発明の一実施形態において、Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン）－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、実質的に純粋な形態の結晶形Ａが提供される。
本明細書で使用される「実質的に純粋な」は、Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドの結晶形態及び非晶質形態に関して使用される場合、化合物の重量に基づいて、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８及び９９重量％超、及び、さらに約１００重量％に等しいものをも含む、９０重量％を超えるＮ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドの純度を有することを意味する。
別の実施形態において、式１の化合物は、遊離形態である。遊離形態は、図１の粉末Ｘ線回折パターンを含むがこれらに限定されない分析測定から生じる１つまたは複数の特徴的なシグナルを参照することによって定義することができる。遊離形態は、次の特徴的なシグナルの１つまたは複数を参照することによっても定義することができる：一実施形態では、形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、１２、１９．９、２４．４°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも１つ、２つ、または３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、値はプラスまたはマイナス０．２°２θである。
一実施形態では、遊離形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、４．３、８．６、１９．９、２１．１、２４．４°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも１つ、２つ、または３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、上記の値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
一実施形態では、遊離形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、４．３、８．６、１０、１１、１２、１３．５、１４．９、１９．９、２１．１、２４．４°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、上記の値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
一実施形態では、式１の化合物の遊離形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、図１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを示す。
Ｘ線回折ピーク位置に関して「実質的に同じ」という用語は、典型的なピーク位置及び強度変動が考慮されることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置（２θ）が、典型的には０．２°程度の装置間のばらつきを示すことを理解するであろう。さらに、当業者は、相対ピーク強度が装置間の変動性、ならびに結晶化度、優先配向、調製されたサンプル表面、及び当業者に知られている他の要因による変動性を示し得、これらは質測度としてのみ採用すべきであるとこを理解するであろう。「図１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターン」を有する結晶形Ａに言及する表現は、「図１に示す代表的な粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる粉末線回折パターン」を有する結晶形Ａに言及する表現と交換することができる。
当業者は、Ｘ線回折パターンが、使用される測定条件に依存する測定誤差で得られることも理解するであろう。特に、Ｘ線回折パターンの強度は、使用される測定条件に応じて変動する可能性があることが一般に知られている。相対強度は実験条件によっても変化する可能性があり、したがって、強度の正確な順序は考慮されるべきではないことをさらに理解する必要がある。さらに、従来のＸ線回折パターンの回折角度の測定誤差は、典型的には約５％以下であり、前述の回折角度に関してその程度の測定誤差が考慮されるべきである。したがって、本発明の結晶形態は、本明細書に開示される添付の図１に示されるＸ線回折パターンと完全に同一のＸ線回折パターンを提供する結晶形態に限定されないことが理解されるべきである。添付の図１に開示されたものと実質的に同一のＸ線回折パターンを提供するいずれの結晶形態も本発明の範囲内に入る。Ｘ線回折パターンの実質的な同一性を確認する能力は、当業者の範囲内である。
結晶形態Ｂは、図２のＸ線粉末回折パターン、図２Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを含むがこれらに限定されない分析測定から生じる１つまたは複数の特徴的なシグナルを参照することによって定義することができる。結晶形態Ｂ（本明細書では多形形態Ｂとも呼ばれる）はまた、以下の特徴的シグナルの１つまたは複数を参照することによって定義することができる：結晶形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、８．６、１１．１、１５．０°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも１つ、２つまたは３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、上記の値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
結晶形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、８．６、１１．１、１２．０、１３．７、１５．０°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも１つ、２つまたは３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、上記の値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
結晶形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、８．６、９．５、９．９、１１．１、１２．０、１３．７、１５．０、２１．５、２３．８°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、上記の値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
式１の化合物の結晶形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、図２に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを示す。
式１の化合物の結晶形態Ｂは、図２Ｂに示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
非晶質形態は、図３に示されるパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンへの参照を含むがこれに限定されない分析測定によって定義することができる。
結晶化を促進するために、任意の結晶化混合物に種結晶を添加することができる。播種は、特定の多形体の成長を制御するため、または結晶生成物の粒子サイズ分布を制御するために使用することができる。したがって、必要なシードの量の計算は、入手可能なシードのサイズ、及び、例えば、「Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｃｏｏｌｉｎｇ ｏｆ Ｂａｔｃｈ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒｓ」、Ｊ．Ｗ．Ｍｕｌｌｉｎ ａｎｄ Ｊ．Ｎｙｖｌｔ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７１，２６，３６９－３７７に記載されている平均製品粒子の所望のサイズに依存する。一般に、バッチ内の結晶の成長を効果的に制御するには、小さなサイズのシードが必要である。小さなサイズのシードは、大きな結晶のふるい分け、ミリング、または微粉化によって、または溶液の微結晶化によって生成することができる。結晶のミリングまたは微粉化によって、結晶化度が所望の結晶形態から変化しないように注意する必要がある（すなわち、非晶質、または別の多形に変化する）。
処置方法
本発明はまた、例えば本明細書に示されるような、ＯＧＡ阻害によって調節される疾患、状態及び／または障害を治療または予防を必要とする対象において、そのような治療または予防するための方法を提供し、本方法は、前記対象に治療有効量の式１の化合物の結晶形態を投与することを含む。
本方法の一実施形態では、ＯＧＡ阻害はＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害である。
本方法の別の実施形態では、疾患または障害は、アルツハイマー病または関連する神経障害である。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための式１の化合物の結晶形態Ａの使用を提供する。
別の態様では、薬剤として使用するための式１の化合物の結晶形態Ａが本明細書に提供される。
さらなる態様において、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防に使用するための式１の化合物の結晶形態Ａが本明細書に提供される。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための式１の化合物の結晶ＨＣｌ形態Ａの使用を提供する。
別の態様では、薬剤として使用するための式１の化合物の結晶ＨＣｌ形態Ａが本明細書に提供される。
さらなる態様において、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防に使用するための式１の化合物の結晶ＨＣｌ形態Ａが本明細書に提供される。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための式１の化合物の結晶リン酸塩形態Ａの使用を提供する。
別の態様では、薬剤として使用するための式１の化合物の結晶形態リン酸塩Ａが本明細書に提供される。
さらなる態様において、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防に使用するための式１の化合物の結晶リン酸塩形態Ａが本明細書に提供される。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための式１の化合物の結晶形態Ｂの使用を提供する。
別の態様では、薬剤として使用するための式１の化合物の結晶形態Ｂが本明細書に提供される。
さらなる態様において、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防に使用するための式１の化合物の結晶形態Ｂが本明細書に提供される。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための式１の化合物の結晶酒石酸形態Ｂの使用を提供する。
別の態様では、薬剤として使用するための式１の化合物の結晶酒石酸形態Ｂが本明細書に提供される。
さらなる態様において、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防に使用するための式１の化合物の結晶酒石酸形態Ｂが本明細書に提供される。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための式１の化合物の結晶酒石酸形態Ａの使用を提供する。
別の態様では、薬剤として使用するための式１の化合物の結晶酒石酸形態Ａが本明細書に提供される。
さらなる態様において、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防に使用するための式１の化合物の結晶酒石酸形態Ａが本明細書に提供される。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための式１の化合物の結晶酒石酸形態Ｃの使用を提供する。
別の態様では、薬剤として使用するための式１の化合物の結晶酒石酸形態Ｃが本明細書に提供される。
さらなる態様において、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防に使用するための式１の化合物の結晶酒石酸形態Ｃが本明細書に提供される。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための式１の化合物の結晶酒石酸形態Ｄの使用を提供する。
別の態様では、薬剤として使用するための式１の化合物の結晶酒石酸形態Ｄが本明細書に提供される。
さらなる態様において、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防に使用するための式１の化合物の結晶酒石酸形態Ｄが本明細書に提供される。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための式１の化合物の結晶ＨＢｒ塩形態Ａの使用を提供する。
別の態様では、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物の結晶ＨＢｒ塩形態Ａが本明細書に提供される。
さらなる態様において、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防に使用するための式１の化合物の結晶ＨＢｒ塩形態Ａが本明細書に提供される。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための式１の化合物の結晶フマル酸塩形態Ａの使用を提供する。
別の態様では、薬剤として使用するための式１の化合物の結晶フマル酸塩形態Ａが本明細書に提供される。
さらなる態様において、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防に使用するための式１の化合物の結晶フマル酸塩形態Ａが本明細書に提供される。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための式１の化合物の結晶フマル酸塩形態Ｂの使用を提供する。
別の態様では、薬剤として使用するための式１の化合物の結晶フマル酸塩形態Ｂが本明細書に提供される。
さらなる態様において、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防に使用するための式１の化合物の結晶フマル酸塩形態Ｂが本明細書に提供される。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための式１の化合物の結晶フマル酸塩形態Ｃの使用を提供する。
別の態様では、薬剤として使用するための式１の化合物の結晶フマル酸塩形態Ｃが本明細書に提供される。
さらなる態様において、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防に使用するための式１の化合物の結晶フマル酸塩形態Ｃが本明細書に提供される。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための式１の化合物の結晶フマル酸塩形態Ｄの使用を提供する。
別の態様では、薬剤として使用するための式１の化合物の結晶フマル酸塩形態Ｄが本明細書に提供される。
さらなる態様において、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防に使用するための式１の化合物の結晶フマル酸塩形態Ｄが本明細書に提供される。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための式１の化合物の結晶フマル酸塩形態Ｅの使用を提供する。
別の態様では、薬剤として使用するための式１の化合物の結晶フマル酸塩形態Ｅが本明細書に提供される。
さらなる態様において、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防に使用するための式１の化合物の結晶フマル酸塩形態Ｅが本明細書に提供される。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための式１の化合物の結晶フマル酸塩形態Ｆの使用を提供する。
別の態様では、薬剤として使用するための式１の化合物の結晶フマル酸塩形態Ｆが本明細書に提供される。
さらなる態様において、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防に使用するための式１の化合物の結晶フマル酸塩形態Ｆが本明細書に提供される。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための式１の化合物の結晶フマル酸塩形態Ｇの使用を提供する。
別の態様では、薬剤として使用するための式１の化合物の結晶フマル酸塩形態Ｇが本明細書に提供される。
さらなる態様において、アルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防に使用するための式１の化合物の結晶フマル酸塩形態Ｇが本明細書に提供される。
神経変性疾患、タウオパチー、糖尿病、がん及びストレスから選択される疾患または状態である対象の治療方法であって、該対象に、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を有効量、または少なくとも１つの本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を有効量投与することを含む方法も提供する。
Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅを阻害する必要がある対象のＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害方法であって、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を有効量、または少なくとも１つの本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を有効量、該対象に投与することを含む方法も提供する。
脳内のタウの過剰リン酸化を特徴とする疾患または状態の治療方法であって、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を有効量、または少なくとも１つの本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を有効量、該対象に投与することを含む方法も提供する。一実施形態では、脳におけるタウの過剰リン酸化を特徴とする疾患または状態は、アルツハイマー病である。
本発明の一態様には、対象におけるＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅの活性によって発症、媒介及び／または伝搬される疾患または状態の治療方法であって、本方法は、治療有効量の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。好ましくは、該疾患または状態は、神経障害、糖尿病、がんまたはストレスである。より好ましくは、該疾患または状態は、神経障害である。一実施形態では、該神経障害は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、闘拳家認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、てんかん、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、ゲルストマン－ストロイスラー－シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、ハラーフォルデン－シュパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性疾患１型）、虚血性脳卒中、軽度認知障害（ＭＣＩ）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィ、ニーマンピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性症、グアムのパーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後のパーキンソン病（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト－ヤコブ病（ＧＪＤ）、変異型クロイツフェルト－ヤコブ病（ｖＣＪＤ）を含む）、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性皮質上グリオーシス（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌ ｇｌｉｏｓｉｓ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、スティール－リチャードソン－オルスゼフスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される１つまたは複数のタウオパチーである。別の実施形態では、該神経障害は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、てんかん、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病、及びパーキンソン病から選択される１つまたは複数のタウオパチーである。さらに別の実施形態では、該神経障害は、アルツハイマー病である。
本明細書で使用される、「対象」及び「患者」という用語は、同義で使用される場合があり、治療を必要とする哺乳類、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。通常、該対象は、治療を必要とするヒトである。
本明細書で使用される場合、用語「治療すること」または「治療」とは、所望の薬理学的及び／または生理学的な効果を得ることを指す。該効果は、治療的効果であり得る。これには、以下の結果の１つまたは複数を、部分的または実質的に達成することを含む：疾患、障害または症候群の程度を低減すること、該障害と関連する臨床症状または臨床指標を改善または好転させること、及び該疾患、障害または症候群の進行を阻害またはその可能性を低減すること。
「有効量」という用語は、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩の量であって、対象に投与すると、臨床結果を含め、有益な結果または所望の結果が得られる、すなわち、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩によって治療可能な疾患または状態の進行を逆転させるか、緩和するか、阻害するか、低減するかまたは遅らせ、例えば、対照と比べて、臨床症状によって判断した場合に、化合物（Ｉ）、もしくはその薬学的に許容される塩によって治療可能な疾患もしくは状態、またはその１つまたは複数の症状の再発の可能性を低下させる量、例えば、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ～１０００ｍｇを意味する。「有効量」という表現には、正常な生理学的機能を向上させるのに有効である量、例えば、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ～１日あたり５００ｍｇ／ｋｇも含まれる。
本発明の別の実施形態は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
本明細書に記載の１つまたは複数の疾患または状態を治療するための薬剤の製造における化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩の使用も含まれる本明細書に記載の１つまたは複数の疾患または状態を治療するための薬剤の製造における、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩を、任意に医薬的に許容される担体とともに含む医薬組成物もまた本明細書に含まれる。本明細書に記載の１つまたは複数の疾患または状態を有する対象の治療に使用するための、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩も含まれる。さらに、本明細書に記載の１つまたは複数の疾患または状態の治療に使用するための、化合物（Ｉ）、またはその医薬的に許容される塩を、任意に医薬的に許容される担体とともに含む医薬組成物が含まれる。
「医薬的に許容される担体」という用語は、それとともに製剤化される化合物の薬理学的活性に悪影響を及ぼさないとともに、ヒトに使用する際に安全でもある非毒性の担体、希釈剤、アジュバント、媒体または賦形剤を指す。本開示の組成物で使用され得る医薬的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質（例えば、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウム）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールならびに羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
他の賦形剤、例えば、香味剤、甘味剤、ならびに保存剤、例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルパラベンもまた含むことができる。適切な賦形剤のより完全なリストは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（５ｔｈ Ｅｄ．，ａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２００５））に記載されている。当業者であれば、様々な種類の投与経路に適する製剤の調製方法が分かるであろう。適切な製剤を選択及び調製するための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）及び１９９９年に出版されたＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ２４ＮＦ１９）に記載されている。
化合物（Ｉ）、もしくはその薬学的に許容される塩、または本教示の組成物は、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、口腔内投与、膣投与、経皮投与、パッチ投与、ポンプ投与、または埋め込み型リザーバによって投与される場合があり、医薬組成物は、それに応じて製剤化される。非経口投与としては、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸及び局所の投与方法が挙げられる。非経口投与は、選択された期間にわたる持続注入によるものであり得る。
本開示に含まれるその他の投与形態は、ＷＯ２０１３／０７５０８３、ＷＯ２０１３／０７５０８４、ＷＯ２０１３／０７８３２０、ＷＯ２０１３／１２０１０４、ＷＯ２０１４／１２４４１８、ＷＯ２０１４／１５１１４２及びＷＯ２０１５／０２３９１５に記載されており、それらの内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
医薬組成物
式１の化合物、特に多形酒石酸塩形態Ｂは、ＯＧＡ阻害によって調節される疾患、状態及び／または障害、例えばアルツハイマー病または関連する神経変性疾患の治療または予防に特に有効な医薬組成物中の活性剤として適している。様々な実施形態における医薬組成物は、薬学的に有効な量の式１の結晶性化合物、特に多形酒石酸塩形態Ｂを、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と共に有する。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、経口投与に適した単位用量固体形態（典型的にはカプセル、より具体的には硬ゼラチンカプセル）で、酒石酸塩形態Ｂ及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。薬学的に許容される担体のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。
したがって、一態様では、式１の化合物の多形酒石酸塩形態Ｂを含む医薬組成物が本明細書に提供される。一実施形態では、該医薬組成物は、式１の化合物の多形酒石酸塩形態Ｂ及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。
定義
本明細書で使用される場合、用語「化合物１（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１）」、「化合物１（Ｃｍｐｄ１）」、「式１の化合物」は、Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドであり、以下の構造式を有するものを指す。
実施例１では、別の化学命名形式を使用して、「化合物１」は、Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドとも呼ばれる。
本明細書で使用される場合、「結晶形態Ａ」、「多形体形態Ａ」及び「形態Ａ」は交換可能に使用され、意味に違いはない。
本明細書で使用される場合、「結晶形態Ｂ」、「多形体形態Ｂ」及び「形態Ｂ」は交換可能に使用され、意味に違いはない。
本明細書で使用される場合、「遊離形態（Ｆｒｅｅ Ｆｏｒｍ）」または「遊離形態（Ｆｒｅｅｆｏｒｍ）」という用語は、それ自体が塩を含まない化合物を指す。
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される担体」には、当業者に周知であろう、任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、染料など、及びそれらの組み合わせが含まれる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９を参照のこと）。いかなる慣用の担体も活性成分と不適合でない限り、治療用組成物または薬学的組成物に使用することが企図される。
本明細書で使用される「アルツハイマー病」または「ＡＤ」という用語は、前臨床アルツハイマー病のみまたは臨床アルツハイマー病のみのいずれかが意図されていることが文脈から明らかでない限り、前臨床アルツハイマー病及び臨床アルツハイマー病の両方を包含する。
本明細書で使用される「アルツハイマー病の治療」という用語は、アルツハイマー病の症状の少なくとも１つを改善するために、式１の化合物、特に多形形態Ａを患者に投与することを指す。
本明細書で使用される「アルツハイマー病の予防」という用語は、ＡＤの予防的治療、またはＡＤの発症または進行を遅らせることを指す。
略語のリスト
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡＰＰ アミロイド前駆体タンパク質
Αβ ベータアミロイドペプチド
ａｑ． 水溶液
Ｂｏｃ２Ｏ 二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ｂ．ｐ． 沸点
ＢｕＬｉまたはｎＢｕＬｉ ｎ－ブチルリチウム
Ｃ 濃度
ＣＩ 信頼区間
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
ｃｏｎｅ． 濃縮
ＣＳＦ 脳脊髄液
Ｃｕ２Ｏ 酸化銅（Ｉ）
ｄ 日数
δ 化学シフト（ｐｐｍ）
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦＡ／， Ａ／－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＥＤＣ １－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｇ グラム
ｈ 時間（複数可）
ＨＣｌ 塩酸
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＡｔ １－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー
ＩＰＡｃ 酢酸イソプロピル
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ｋＪ キロジュール
ｋｇ キログラム
ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ｋＶ キロボルト
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ タンデム質量分析
ｍＡ ミリアンペア
ｍＤＳＣ 変調示差走査熱量測定
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍｌ／ｍＬ ミリリットル
ｍｍ ミリメートル
μｌ マイクロリットル
μｍ マイクロメートル
μＭ マイクロモル濃度
μｍｏｌ マイクロモル
ｍｉｎ 分（複数可）
ｍｍｏｌ ミリモル
ＭＳ 質量分析
ＮａＨＣＯ３ －炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
ｎｍ ナノメートル
ｎＭ ナノモル濃度
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光法
ＰＩ 医薬中間体
ＰＫ 薬物動態
ｐｐｍ 百万分率
ｑｄまたはＱＤ １日１回
Ｒｆ 保持係数
ＲＨ 相対湿度
ｒｐｍ 毎分回転数
Ｒｔ 保持時間（分）
ＲＴ、ｒｔ 室温
ｓ 秒
ＳＤ 単回用量
略称
Ｔ 時間
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＧＡ 熱重量分析
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
ｖ／ｖ 体積
ｗ／ｗ 重量
ＷＬ 銅Ｋａ放射波長（ｈＣｕ＝１．５４０６Ａ）
ｗｔ 出発物質の量に基づく重量比
ＸＲＰＤ Ｘ線粉末回折
以下の実施例は、本発明の様々な態様を例証する。実施例１及び２は、化合物１がどのように調製され、どのように結晶化されて形態Ａが生成されるかを示す。実施例３は、化合物１がどのように調製され、どのように結晶化されて形態Ｂが生成されるかを示す。実施例４は、ＨＣｌ形態ＡのＸＲＰＤ及びＤＳＣデータ分析を記載する。実施例５は、リン酸塩形態Ａ及び対応するＸＲＰＤデータを記載する。実施例６は、酒石酸形態Ｂ及び対応するＸＲＰＤデータを記載する。
化合物（Ｉ）の調製は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５１６６１（実施例１～２２）に記載されている。化合物（Ｉ）は、以下に記載するように調製することもできる。
実施例１
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：粗製４－メトキシ－６－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル］オキシ－ピリミジントリフルオロ酢酸塩（１．６５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミル－チアゾール－２－イル）アセトアミド（４２９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１８／１４０２９９Ａ１に記載の文献手順に従って調製）の混合物含むＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｍＬ６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃まで５分間加熱し、その後室温まで冷却した。その混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃まで１時間加熱し、その後室温まで冷却した。その混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びＥｔＯＡｃを加えた。その水層を取り出し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃと練和し、ピンク色の固体を得た（３２９ｍｇ）。その母液を真空中で濃縮し、残渣をＳｉＯ２で精製し（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、黄色固体を得た（９８ｍｇ）。その固形物（４２７ｍｇ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、木炭で処理した。その懸濁液をセライトで濾過し、溶離液を真空中で濃縮し、表題化合物を得た（４０２ｍｇ、収率４６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３８２．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．２１－５．４７（ｍ，１Ｈ），３．８５－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１４．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，３Ｈ）。
または
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００．３ｇ、４７３．１ｍｍｏｌ）を、４－メトキシ－６－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－イル］オキシ－ピリミジン（３３ｇ、１５８ｍｍｏｌ）及び酢酸（１８．９ｇ、３１５ｍｍｏｌ、１８．０ｍＬ）の混合物を含むＥｔＯＡｃ（７４３ｍＬ）に４０℃で加えた。５分後、Ｎ－（４－フルオロ－５－ホルミル－チアゾール－２－イル）アセトアミド（３０．７ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を、その混合物に加えた。４０℃で２時間後、この混合物を室温まで冷却し、終夜攪拌した。１ＮのＨＣｌ溶液（３１５ｍＬ）をゆっくりとこの反応物に加えた。水層を分離し、有機層をさらなる１ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＨＣｌ層を、氷浴で冷却しながら５０％ＮａＯＨで処理して最終ｐＨ約１１にした。その混合物をＤＣＭで抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨと練和し、ピンク色の固体を得た。その固体を、２つのバッチでＳｉＯ２（２２０ｇ、２０％→６０％ヘプタン／（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ２％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、表題化合物を得た（２９ｇ、収率４８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］３８２．１ＨＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６－８．４１（ｍ，１Ｈ），６．０４－６．０８（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．３９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．３４（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．２９（ｍ，４Ｈ）．１９ＦＮＭＲ：（４７１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１６（ｓ，１Ｆ）。
実施例２：遊離形態タイプＡ
遊離形態タイプＡは、合成時に得られる元の形態である。また、様々な条件への暴露にも変化せず、これは遊離形態タイプＡが安定した形態であることを示している。
実施例３：遊離形態タイプＢ
遊離形態タイプＢは、ＭｅＯＨでの急速冷却法によって得た。ＸＲＰＤパターンを図２に示す。図２Ｂに表示されたＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は、１５０℃まで２．９％の重量損失、及び、１６２．１℃（開始温度）で１つの吸熱を示した。低いＴＧＡ減量と１回のＤＳＣ吸熱に基づいて、遊離形態タイプＢは無水物であると仮定した。
実施例４：塩酸形態タイプＡ
１．７００．１ｍｇの遊離形態を５０ｍＬバイアルに計量し、続いて２５ｍＬのアセトンを加えて遊離形態を溶解する。
２．１５４．０μＬのＨＣｌ（１２ｍｏｌ／Ｌ）を透明な溶液に攪拌しながらゆっくりと加えると、沈殿が観察された。
３．混合物を室温で１０００ｒｐｍで１日間攪拌し、ＸＲＰＤ結果は、ＨＣｌ塩タイプＡが得られたことを示した。
４．濾過によって固体を分離し、試料を室温の真空下で２日間、５０℃で一晩乾燥させた。６５０．６ｍｇの固体を得た。
実施例５：リン酸形態タイプＡ
１．７００．２ｍｇの遊離形態を５０－ｍＬバイアルに計量し、続いて２５ｍＬのアセトンを加えて遊離形態を溶解する。
２．１３２μＬのＨ３ＰＯ４（１５ｍｏｌ／Ｌ）を透明な溶液に攪拌しながらゆっくりと加えると、沈殿が観察された。
３．混合物を室温で１０００ｒｐｍで１日間攪拌し、ＸＲＰＤ結果は、リン酸タイプＡが得られたことを示した。
４．濾過によって固体を分離し、試料を室温の真空下で２日間乾燥させた。
８１９．２ｍｇの固体を得た。
実施例６：酒石酸塩形態タイプＢ
１．１００．０ｍｇの遊離形態を２０ｍＬバイアルに計量し、続いて４ｍＬのアセトンを加えて遊離形態を溶解する。
２．３９．６ｍｇのＬ－酒石酸を３ｍＬバイアルに計量し、続いて２ｍＬのアセトンを加えて酸を溶解する。
３．Ｌ－酒石酸溶液を遊離形態溶液に追加し、約１時間攪拌した後に沈殿物が観察された。
４．混合物を室温で１０００ｒｐｍで６時間攪拌し、ＸＲＰＤ結果は酒石酸塩Ｂ型が得られたことを示した。
５．遠心分離（１００００ｒｐｍ、２分）によって固体を分離し、試料を室温の真空下で２日間乾燥させた。
６．１２６．９ｍｇの固体を得た。
１．１器具と方法
１．１．１ ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤ分析には、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ／Ｘ’Ｐｅｒｔ３Ｘ線粉末回折計を使用した。使用したＸＲＰＤパラメータを表１－１に示す。
１．１．２ ＴＧＡ／ＤＳＣ
ＴＧＡデータを、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡＱ５００／Ｑ５０００ＴＧＡを使用して収集した。ＤＳＣは、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡＱ２００／Ｑ２０００ＤＳＣを使用して実行した。使用したパラメータの詳細を表１－２に示す。
塩スクリーニング
化合物（Ｉ）遊離形態について、合計１０８の多形スクリーニング実験を行った。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の比較に基づいて、２つの結晶形態（遊離形態タイプＡ及びタイプＢ）が発見され、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によってさらに特徴付けられ、両方の形が無水物であることが示唆された。競合するスラリー実験では、室温～５０℃まで、タイプＡがタイプＢよりも熱力学的に安定していることを示した。
遊離形態出発物質のおおよその溶解度と予測されるｐＫａ値に従って、９つの溶媒系で３１の酸／塩基（４つの酸に対して２つの充填比）を使用して、３１５の条件下で塩スクリーニングを実行した。１：１、１：２または２：１のモル比で出発物質及び対応する塩形成剤をＨＰＬＣガラスバイアルに添加し、続いて０．５または１．０ｍＬの溶媒を添加した。次いで、混合物を室温で１０００ｒｐｍで約７０時間攪拌し、得られた懸濁液を遠心分離（１００００ｒｐｍ、２分間）して固体を回収し、室温で真空乾燥させた。透明な溶液が得られた場合、試料を５℃に移して一晩スラリーにし、得られた固体を分離し、真空下、室温で一晩乾燥させた。それでも透明な溶液が得られた場合、試料を移して室温で蒸発させた。次いで、すべての固体をＸＲＰＤによって分析した。
塩の再調製
特性評価の結果（低いＴＧＡ減量、高温での鋭いＤＳＣ吸熱）及び塩形成剤の安全性クラスに基づいて、ＨＣｌ塩タイプＡ、リン酸塩タイプＡ、及び酒石酸塩タイプＢが再調製のために選択され、これらは、５０／１００ｍｇスケール、さらに７００－ｍｇスケールの溶液結晶化を介して正常に取得した。７００ｍｇスケールで再調製した塩をＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、及びＨＰＬＣ／ＩＣで特徴付け、特性評価の結果を表１－３及び１－４にまとめた。

Claims (47)

  1. 化合物（Ｉ）の結晶形態であって、前記化合物は、Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドである、前記結晶形態。
  2. 形態Ａを含む、請求項１に記載の結晶形態。
  3. 形態Ａから本質的になる、請求項１または２に記載の結晶形態。
  4. 前記形態Ａが実質的に純粋な形態である、請求項３に記載の結晶形態。
  5. 形態Ｂを含む、請求項１に記載の結晶形態。
  6. 形態Ｂから本質的になる、請求項１または５に記載の結晶形態。
  7. 前記形態Ｂが実質的に純粋な形態である、請求項６に記載の結晶形態。
  8. 前記形態Ａが無水遊離形態である、請求項１～４に記載の結晶形態。
  9. 前記形態Ａが無水塩酸塩形態である、請求項１～４に記載の結晶形態。
  10. 前記形態Ａが無水リン酸塩形態である、請求項１～４に記載の結晶形態。
  11. 前記形態Ｂが無水酒石酸塩形態である、請求項１、５～７に記載の結晶形態。
  12. ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、からなる群から選択される４つ以上の２θ値を有するＸ線粉末回折パターンを特徴とし、請求項２または８に記載の化合物の無水遊離形態Ａは、４．３、８．６及び１２．０°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも１つ、２つ、または３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、前記値はプラスまたはマイナス０．２°２θである、請求項２または８に記載の結晶形態。
  13. ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、１３．５、１４．９、２１．１、２４．４及び２７．２°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも４つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、前記値はプラスまたはマイナス０．２°２θである、請求項２または８に記載の化合物の結晶性無水遊離形態Ａ。
  14. ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、４．３、８．６、１０、１１、１２、１３．５、１４．９、２１．１、２４．４°から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも５つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、前記値はプラスまたはマイナス０．２°２θである、請求項２または８に記載の化合物の結晶性遊離形態Ａ。
  15. 図１に示されるＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折スペクトルを有する、請求項２または８に記載の化合物の結晶性無水遊離形態Ａ。
  16. ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、からなる群から選択される４つ以上の２θ値を有するＸ線粉末回折パターンを特徴とし、請求項２または９に記載の化合物の無水塩酸形態Ａは、９．６、１５．６、２１．５、２３．６から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも１つ、２つ、または３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、前記値はプラスまたはマイナス０．２°２θである、請求項２または９に記載の結晶形態。
  17. ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、９．６、１５．６、１７．１、２０．４、２１．５、２３．６、２６．５から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも４つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、前記値はプラスまたはマイナス０．２°２θである、請求項２または９に記載の化合物の結晶性無水塩酸形態Ａ。
  18. ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、９．６、１０．２、１２．２、１５．２、１５．６、１７．１、２０．４、２１．５、２３．６、２６．５から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも５つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、前記値はプラスまたはマイナス０．２°２θである、請求項２または９に記載の化合物の結晶性無水塩酸形態Ａ。
  19. 図４に示されるＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折スペクトルを有する、請求項２または９に記載の化合物の結晶性無水塩酸形態Ａ。
  20. ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、からなる群から選択される４つ以上の２θ値を有するＸ線粉末回折パターンを特徴とし、請求項２または１０に記載の化合物の無水リン酸塩形態Ａは、７．３、１４．８、２２．５、２４．１、２６．３から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも１つ、２つ、または３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、前記値はプラスまたはマイナス０．２°２θである、請求項２または１０に記載の結晶形態。
  21. ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、７．３、１４．８、１７．１、１８．６、２２．５、２４．１、２６．３、２７．６から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも４つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、前記値はプラスまたはマイナス０．２°２θである、請求項２または１０に記載の化合物の結晶性無水リン酸塩形態Ａ。
  22. ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、７．３、１４．８、１７．１、１７．６、１８．６、２２．５、２４．１、２６．３、２７．６、２８．４から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも４つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、前記値はプラスまたはマイナス０．２°２θである、請求項２または１０に記載の化合物の結晶性無水リン酸塩形態Ａ。
  23. 図５に示されるＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折スペクトルを有する、請求項２または１０に記載の化合物の結晶性無水リン酸塩形態Ａ。
  24. ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、からなる群から選択される４つ以上の２θ値を有するＸ線粉末回折パターンを特徴とし、請求項２または１１に記載の化合物の無水酒石酸塩形態Ｂは、１２．７、１３．２、１４．６、１７．３、２０．９から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも１つ、２つ、または３つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、前記値はプラスまたはマイナス０．２°２θである、請求項２または１１に記載の結晶形態。
  25. ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、１２．７、１３．２、１４．６、１７．３、２０．９、２１．８、２４．４から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも４つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、前記値はプラスまたはマイナス０．２°２θである、請求項２または１１に記載の化合物の結晶性無水酒石酸形態Ｂ。
  26. ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、１２．７、１３．２、１４．６、１６．５、１７．３、２０．９、２１．８、２４．４、２５．７、２６．９、２８．８から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも５つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、前記値はプラスまたはマイナス０．２°２θである、請求項２または１１に記載の化合物の結晶性無水酒石酸形態Ｂ。
  27. 図６に示されるＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折スペクトルを有する、請求項２または１１に記載の化合物の結晶性無水酒石酸塩形態Ｂ。
  28. 図１Ｂに示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項１、２または８に記載の化合物の結晶性無水遊離形態Ａ。
  29. 図４Ｂに示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項１、２または９に記載の化合物の結晶性無水塩酸形態Ａ。
  30. 図５Ｂに示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項１、２または１０に記載の化合物の結晶性無水リン酸塩形態Ａ。
  31. 図６Ｂに示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項１、２または１１に記載の化合物の結晶性無水酒石酸形態Ｂ。
  32. 請求項２または８～１１のいずれか１項に記載の結晶形態、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  33. 前記結晶形態が無水遊離形態Ａである、請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. 無水遊離形態Ａが実質的に純粋な形態である、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 前記結晶形態が実質的に純粋な形態である無水塩酸形態Ａである、請求項３２に記載の医薬組成物。
  36. 前記結晶形態が実質的に純粋な形態である無水リン酸塩形態Ａである、請求項３２に記載の医薬組成物。
  37. 前記結晶形態が実質的に純粋な形態である無水酒石酸形態Ｂである、請求項３２に記載の医薬組成物。
  38. 患者のアルツハイマー病を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項２に記載のＮ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドの結晶形態を投与することを含む、前記方法。
  39. 患者の軽度認知障害がアルツハイマー病に進行すること予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項２に記載のＮ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドの結晶形態を投与することを含む、前記方法。
  40. 患者の進行性核上麻痺を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項２に記載の有効量のＮ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（６－メトキシピリミジン－４－イル）オキシ）－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドの結晶形態を投与することを含む、前記方法。
  41. 前記結晶形態が無水遊離形態Ａである、請求項３８～４０に記載の方法。
  42. 前記結晶形態が無水塩酸形態Ａである、請求項３８～４０に記載の方法。
  43. 前記結晶形態が無水リン酸塩形態Ａである、請求項３８～４０に記載の方法。
  44. 前記結晶形態が無水酒石酸形態Ｂである、請求項３８～４０に記載の方法。
  45. 組成物であって、前記組成物の重量に基づいて、請求項２に記載の結晶形態を少なくとも９０重量％含む、前記組成物。
  46. 前記結晶形態が無水遊離形態Ａである、請求項４５に記載の組成物。
  47. 前記結晶形態が無水遊離形態Ｂである、請求項４５に記載の組成物。
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