JP2022547719A - Ｈｐｋ１アンタゴニストおよびその使用 - Google Patents

Ｈｐｋ１アンタゴニストおよびその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2022547719A
JP2022547719A JP2022516403A JP2022516403A JP2022547719A JP 2022547719 A JP2022547719 A JP 2022547719A JP 2022516403 A JP2022516403 A JP 2022516403A JP 2022516403 A JP2022516403 A JP 2022516403A JP 2022547719 A JP2022547719 A JP 2022547719A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
nitrogen
sulfur
cancer
oxygen
independently selected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022516403A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021050964A5 (ja
Inventor
ニール カイラ，
イアン リニー，
スチュアート ウォード，
グラント ウィシャート，
ベン ウィッタカー，
アレクサンドル コート，
ジェレミー ロバート グリーンウッド，
アバ レフラー，
ダニエル エル． セヴェランス，
スティーブン ケー． アルバネーゼ，
Original Assignee
ニンバス サターン， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ニンバス サターン， インコーポレイテッド filed Critical ニンバス サターン， インコーポレイテッド
Publication of JP2022547719A publication Critical patent/JP2022547719A/ja
Publication of JPWO2021050964A5 publication Critical patent/JPWO2021050964A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本発明は、ＨＰＫ１を阻害する、およびＨＰＫ１媒介性障害を処置するための、化合物、その組成物、およびそれらの使用方法を提供する。本発明の化合物、およびその薬学的に許容される組成物は、ＨＰＫ１のアンタゴニストとして有効であることが今や見いだされた。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書において表される式の化合物を提供する。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＨＰＫ１キナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下、それらの各々の内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれている、２０１９年９月１３日出願の米国仮特許出願第６２／９００，１５２号、および２０２０年５月２９日出願の仮特許出願第６３／０３２，０７０号の利益を主張する。
本発明の技術分野
本発明は、造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）を拮抗するのに有用な化合物および方法に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、ならびに種々の障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。
本発明の背景
造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）、別名が分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１）は、Ｓｔｅ２０セリン／トレオニンキナーゼスーパーファミリーの造血細胞に限定されるメンバーである。ＭＡＰ４Ｋファミリーには、ＭＡＰ４Ｋ１／ＨＰＫ１、ＭＡＰ４Ｋ２／ＧＣＫ、ＭＡＰ４Ｋ３／ＧＬＫ、ＭＡＰ４Ｋ４／ＨＧＫ、ＭＡＰ４Ｋ５／ＫＨＳおよびＭＡＰ４Ｋ６／ＭＩＮＫが含まれる。ＨＰＫ１は、ＭＥＫＫ／ＪＮＫ／ＳＡＰＫシグナル伝達経路の組織特異的な上流での活性化因子である。
ＨＰＫ１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、樹状細胞、好中球および肥満細胞などの造血細胞において主に発現されるので、特に関心がもたれている（Ｈｕ， Ｍ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ， １９９６． １０（１８）： ｐ． ２２５１－６４； Ｋｉｅｆｅｒ， Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ， １９９６． １５（２４）： ｐ． ７０１３－２５）。ＨＰＫ１キナーゼ活性は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）（Ｌｉｏｕ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， ２０００． １２（４）： ｐ． ３９９－４０８）、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）（Ｌｉｏｕ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， ２０００． １２（４）： ｐ． ３９９－４０８）、トランスフォーミング成長因子受容体（ＴＧＦ－ＰＲ）（Ｗａｎｇ， Ｗ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， １９９７． ２７２（３６）： ｐ． ２２７７１－５； Ｚｈｏｕ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， １９９９． ２７４（１９）： ｐ． １３１３３－８）またはＧｓ結合型ＰＧＥ２受容体（ＥＰ２およびＥＰ４）（Ｉｋｅｇａｍｉ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２００１． １６６（７）： ｐ． ４６８９－９６）が活性化されると誘導されることが示されている。したがって、ＨＰＫ１は、様々な免疫細胞の多様な機能を調節する。ＨＰＫ１は、樹状細胞活性化の負の調節因子、ならびに抗腫瘍免疫を増強するように標的化され得るＴ細胞およびＢ細胞応答の例でもある。ＨＰＫ１は、早期の前駆体を含めた造血細胞によって主に発現される。Ｔ細胞では、ＨＰＫ１は、Ｓｅｒ３７６においてＳＬＰ７６（Ｄｉ Ｂａｒｔｏｌｏ ｅｔ ａｌ． （２００７） ＪＥＭ ２０４：６８１－６９１）およびＴｈｒ２５４においてＧａｄｓをリン酸化することによるシグナル伝達マイクロクラスターの持続を低減することによって、Ｔ細胞活性化を負に調節し、これによって、リン酸化されたＳＬＰ７６およびＧａｄｓに結合する１４－３－３タンパク質が動員されて、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからＳＬＰ７６－Ｇａｄｓ－１４－３－３複合体が放出される考えられている（Ｌａｓｓｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ． （２０１１） Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９５（５）：８３９－８５３）。ＨＰＫ１はまた、腫瘍によって多くの場合、分泌される、プロスタグランジンＥ２に応答して活性化状態になることができ、これが、免疫系から腫瘍細胞が逃れる一因である。
ＨＰＫ１は、様々な免疫細胞の機能の調節に重要であり、自己免疫疾患および抗腫瘍免疫に関連している（Ｓｈｕｉ， Ｊ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２００７． ８（１）： ｐ． ８４－９１； Ｗａｎｇ， Ｘ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， ２０１２． ２８７（１４）： ｐ． １１０３７－４８）。
本発明の概要
本発明の化合物、およびその薬学的に許容される組成物は、ＨＰＫ１のアンタゴニストとして有効であることが今や見いだされた。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書において表される式の化合物を提供する。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＨＰＫ１キナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＨＰＫ１酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新たなＨＰＫ１阻害剤またはキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
特定の態様において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2022547719000001
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、下で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、または希釈剤を含有する、薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２媒介性の疾患、障害、または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
２．化合物および定義：
本発明の化合物は、一般的に上述されたものを含み、さらに、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によって例証される。本明細書において使用する場合、別段指定されていなければ、以下の定義が適用されることになる。この発明の目的のために、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って、化学元素を特定する。さらに、有機化学の一般的原理は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ， Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ， Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個～４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個～３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個～１２個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残部に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：
Figure 2022547719000002
Figure 2022547719000003
 が挙げられる。
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはそれより多くを意味する。
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ１～８（もしくはＣ１～６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個～１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個～７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。
単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」とは、５個～１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個～５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点が、他に特定されない限り、その複素芳香族環上にあるか、またはこのヘテロ芳香族環が縮合している環のうちの１つ上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員～７員の単環式、または７員～１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはそれより多く、好ましくは１個～４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。
複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ○；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ○、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ○）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（ＮＲ○）Ｎ（Ｒ○）２；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ ３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；－ＳｉＲ○ ３；－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２；または－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５員～６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的なベネフィット／リスク比に見合うこれらの塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１～１９頁において詳細に薬学的に許容される塩について記載し、これは参照により本明細書に組み込まれる。この発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いるかまたは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素が重水素もしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。特定の実施形態において、与えられる化合物の弾頭（ｗａｒｈｅａｄ）部分Ｒ１は、１個またはそれより多くの重水素原子を含む。特定の実施形態において、提供される化合物の環Ｂは、１個またはそれより多くの重水素原子で置換され得る。
図示されている構造は、絶対配置として記されていない限り、相対配置を表す。本発明は、個々の鏡像異性体およびラセミ混合物を企図する。
本明細書で使用する場合、「ＨＰＫ１アンタゴニスト」または「ＨＰＫ１阻害剤」とは、ＨＰＫ１の生物活性（例えば、セリン／トレオニンキナーゼ活性、ＴＣＲが活性化される際のＴＣＲ複合体への動員、ＳＬＰ７６などのタンパク質結合パートナーとの相互作用）の１つまたは複数を低下させる、阻害するまたはそうでない場合、弱化させる分子のことである。ＨＰＫ１アンタゴニストを使用する拮抗作用は、必ずしもＨＰＫ１活性の総合的な消滅を示すわけではない。代わりに、活性は、例えば、適切な対照に比べて、ＨＰＫ１の活性の少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９５％または１００％の低下を含めた、統計学的に有意な量、低下し得る。一部の実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／トレオニンキナーゼ活性を低下させる、阻害するまたはそうでない場合、弱化させる。これらの実施形態の一部では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＳＬＰ７６および／またはＧａｄｓのＨＰＫ１媒介性リン酸化を低下させる、阻害するまたはそうでない場合、弱化させる。現在、開示されている化合物は、ＨＰＫ１に直接結合して、そのキナーゼ活性を阻害する。
「特異的なアンタゴニスト」とは、無関係な標的の活性よりも大きな規定される標的の活性を低下させる、阻害するまたはそうでない場合、弱化させる薬剤であることが意図される。例えば、ＨＰＫ１特異的アンタゴニストは、任意の他のタンパク質（例えば、他のセリン／トレオニンキナーゼ）に対するアンタゴニストの阻害作用よりも統計学的に大きな量だけ、ＨＰＫ１の少なくとも１つの生物活性を低下させる。一部の実施形態では、標的に対するアンタゴニストのＩＣ５０は、非標的に対するアンタゴニストのＩＣ５０の約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、１％、０．１％、０．０１％、０．００１％またはそれ未満となる。現在、開示されている化合物は、特異的ＨＰＫ１アンタゴニストであってもよく、またはそうでなくてもよい。特異的ＨＰＫ１アンタゴニストは、任意の他のタンパク質（例えば、他のセリン／トレオニンキナーゼ）に対するアンタゴニストの阻害作用よりも統計学的に大きな量だけ、ＨＰＫ１の生物活性を低下させる。ある特定の実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／トレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。これらの実施形態の一部では、ＨＰＫ１に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０は、別のセリン／トレオニンキナーゼまたは他のタイプのキナーゼ（例えば、チロシンキナーゼ）に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０の約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、０．１％、０．０１％、０．００１％またはそれ未満となる。
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３－環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６－９９およびＳｕｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２－５７によって記載されるものが挙げられる。
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン－酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体－酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ－Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’－ジクロロ－２’，７’－ジメトキシ－フルオレセイン、ＤＭ－ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’－テトラ－ブロモスルホン－フルオレセイン、テトラメチル－ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド－Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ－［３－［４’－［（ｐ－メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］－３－メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’－［２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００～２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＨＰＫ１プロテインキナーゼを含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないＨＰＫ１プロテインキナーゼを含有する等価なサンプルとの間での、ＨＰＫ１プロテインキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的実施形態の記載：
上記のように、特定の実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物：
Figure 2022547719000004
 またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、
Ｚは、ＣＲまたはＮであり、
Ｘは、共有結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－であるか、またはＸは、Ｃ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、前記鎖の１個または２個のメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられており、
Ｒ１は、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；３～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、８～１０員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環から選択され、これらはそれぞれ、ｑ個の例のＲＣによって置換されており、
Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、６～１１員の飽和、部分不飽和もしくは不飽和の、縮合、架橋またはスピロ二環式環であり、これらはそれぞれ、ｑ個の例のＲＣによって置換されており、
Ｒ３の各例は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族基であり、
ＲＣの各例は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲまたは－Ｐ（Ｏ）Ｒ２であるか、またはＲＣの各例は、独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；３～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；窒素、酸素、リン、ケイ素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、８～１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、５～８員の飽和または部分不飽和の架橋二環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、６～１１員の飽和または部分不飽和のスピロ環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、６～１１員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基であり、これらはそれぞれ、ｒ個の例のＲおよびｓ個の例のＲＤにより置換されており、
ＲＤの各例は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲまたは－Ｐ（Ｏ）Ｒ２であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、またはＣ１～６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；３～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、８～１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、７～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、５～８員の飽和または部分不飽和の架橋二環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、６～１０員の飽和または部分不飽和のスピロ環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、６～１１員の飽和または部分不飽和の二環式炭素環式環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または
同一窒素上の２つのＲ基は前記窒素と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４～７員の単環式飽和環、部分不飽和環またはヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、８～１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、７～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環を形成し、
ｍは、０、１または２であり、
ｑはそれぞれ、独立して、０、１、２、３または４であり、
ｒはそれぞれ、独立して、０、１、２、３または４であり、
ｓはそれぞれ、独立して、０、１、２、３または４である）。
上で一般に定義した通り、Ｚは、ＣＲまたはＮである。
一部の実施形態では、Ｚは、ＣＲである。一部の実施形態では、Ｚは、Ｎである。
一部の実施形態では、Ｚは、ＣＨである。一部の実施形態では、Ｚは、ＣＣｌである。一部の実施形態では、Ｚは、ＣＦである。一部の実施形態では、Ｚは、ＣＣＨ３である。
一部の実施形態では、Ｚは、以下の表１に図示されているものから選択される。
上で一般に定義した通り、Ｘは、共有結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－であるか、またはＸは、Ｃ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、前記鎖の１個または２個のメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられている。
ある特定の実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－である。
一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、前記鎖の１個または２個のメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられている。
ある特定の実施形態では、Ｘは、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ－または－Ｎ（Ｒ）ＮＲ－である。
ある特定の実施形態では、Ｘは、－ＮＲ－である。ある特定の実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－である。
一部の実施形態では、Ｘは、以下の表１に図示されているものから選択される。
上で一般に定義した通り、Ｒ１は、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；３～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、８～１０員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環から選択され、これらはそれぞれ、ｑ個の例のＲＣによって置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ１は、ｑ個の例のＲＣにより置換されたＣ１～６脂肪族；ｑ個の例のＲＣにより置換されたフェニル；ｑ個の例のＲＣにより置換された３～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；ｑ個の例のＲＣにより置換された、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の単環式ヘテロアリール環；ｑ個の例のＲＣにより置換された、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；またはｑ個の例のＲＣにより置換された、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、８～１０員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の単環式ヘテロアリール環であり、これらはそれぞれ、ｑ個の例のＲＣによって置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル；１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニルまたはキサンテニルであり、これらはそれぞれ、ｑ個の例のＲＣによって置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニルまたはキサンテニルであり、これらはそれぞれ、ｑ個の例のＲＣによって置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル；１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピリミジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリルまたは１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリルであり、これらはそれぞれ、ｑ個の例のＲＣによって置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、これらはそれぞれ、ｑ個の例のＲＣによって置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ピラゾリルまたはピリジニルであり、これらはそれぞれ、ｑ個の例のＲＣによって置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ピラゾリルまたはピリジニルであり、これらはそれぞれ、ｑ個の例のＲＣによって置換されており、ＲＣはそれぞれ、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であるか、またはＲｃの各例は、独立して、Ｃ１～６脂肪族；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、５～１０員の飽和または部分不飽和の架橋二環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、６～１２員の飽和または部分不飽和のスピロ環式環；３～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；窒素、酸素、リン、ケイ素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または２つのＲＣ基が、それらの各々が結合している原子と一緒になって、５～６員の架橋、縮合またはスピロアリール環、３～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環、窒素、酸素、リン、ケイ素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環を形成し、Ｒｃの各例は、独立して、ＲおよびＲＤによって必要に応じて置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022547719000005
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022547719000006
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022547719000007
 である（式中、ＲＣの各例は、独立して、窒素、酸素、リン、ケイ素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、５～８員の飽和または部分不飽和の架橋二環式環であり、これらはそれぞれ、ｒ個の例のＲおよびｓ個の例のＲＤによって置換されている）。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2022547719000008
 である（式中、ＲＣの各例は、独立して、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ＣＮ、－Ｆ、－ＯＭｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ
Figure 2022547719000009
Figure 2022547719000010
 である）。
ある特定の実施形態では、Ｒ１はそのＲＣ置換基と一緒になって、
Figure 2022547719000011
Figure 2022547719000012
Figure 2022547719000013
Figure 2022547719000014
Figure 2022547719000015
Figure 2022547719000016
Figure 2022547719000017
Figure 2022547719000018
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１はそのＲＣ置換基と一緒になって、
Figure 2022547719000019
Figure 2022547719000020
Figure 2022547719000021
Figure 2022547719000022
Figure 2022547719000023
Figure 2022547719000024
Figure 2022547719000025
Figure 2022547719000026
Figure 2022547719000027
Figure 2022547719000028
Figure 2022547719000029
Figure 2022547719000030
Figure 2022547719000031
Figure 2022547719000032
Figure 2022547719000033
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１はそのＲＣ置換基と一緒になって、
Figure 2022547719000034
Figure 2022547719000035
 である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、以下の表１に図示されているものから選択される。
上で一般に定義した通り、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、６～１１員の飽和、部分不飽和もしくは不飽和の、縮合、架橋またはスピロ二環式環であり、これらはそれぞれ、ｑ個の例のＲＣによって置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、６～１１員の飽和、部分不飽和もしくは不飽和の、縮合、架橋またはスピロ二環式環であり、それらは、ｑ個の例のＲＣによって置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１～３個の窒素原子を有する７～１０員の縮合二環式環であり、これはそれぞれ、ｑ個の例のＲＣによって置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１～３個の窒素原子を有する、９員の縮合二環式環であり、これはそれぞれｑ個の例のＲＣによって置換されており、ＲＣはそれぞれ、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－ＮＲ２であるか、またはＲｃの各例は、独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、リン、ケイ素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、６～１１員の飽和もしくは部分不飽和の縮合、架橋またはスピロ二環式複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基であり、Ｒｃの各例は、独立して、ｒ個の例のＲおよびｓ個の例のＲＤによって必要に応じて置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022547719000036
Figure 2022547719000037
Figure 2022547719000038
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022547719000039
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 2022547719000040
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２はそのＲＣ置換基と一緒になって、
Figure 2022547719000041
Figure 2022547719000042
Figure 2022547719000043
Figure 2022547719000044
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２はそのＲＣ置換基と一緒になって、
Figure 2022547719000045
 である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、以下の表１に図示されているものから選択される。
上で一般に定義した通り、Ｒ３の各例は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族基である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族基である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022547719000046
 である。一部の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022547719000047
 である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、以下の表１に図示されているものから選択される。
上で一般に定義した通り、ＲＣの各例は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲまたは－Ｐ（Ｏ）Ｒ２であるか、またはＲＣの各例は、独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；３～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；窒素、酸素、リン、ケイ素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、８～１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、５～８員の飽和または部分不飽和の架橋二環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、６～１０員の飽和または部分不飽和のスピロ環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、６～１１員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基であり、これらはそれぞれ、ｒ個の例のＲおよびｓ個の例のＲＤによって置換されている。
一部の実施形態では、ＲＣの各例は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲまたは－Ｐ（Ｏ）Ｒ２であるか、またはＲＣの各例は、独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；３～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；窒素、酸素、リン、ケイ素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、８～１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、５～８員の飽和または部分不飽和の架橋二環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、６～１０員の飽和または部分不飽和のスピロ環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、６～１１員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基である。
一部の実施形態では、ＲＣの各例は、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲまたは－Ｐ（Ｏ）Ｒ２である。
一部の実施形態では、ＲＣの各例は、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；３～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；窒素、酸素、リン、ケイ素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、８～１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、５～８員の飽和または部分不飽和の架橋二環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、６～１０員の飽和または部分不飽和のスピロ環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、６～１１員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基である。
一部の実施形態では、ＲＣは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、６～１１員の飽和または部分不飽和のスピロ環式環であり、これは、ｒ個の例のＲおよびｓ個の例のＲＤにより置換されている。
一部の実施形態では、ＲＣは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、６～１１員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、これは、ｒ個の例のＲおよびｓ個の例のＲＤにより置換されている。
一部の実施形態では、ＲＣは、メチル、オキソ、フルオロまたはメトキシである。
一部の実施形態では、ＲＣは、
Figure 2022547719000048
Figure 2022547719000049
Figure 2022547719000050
Figure 2022547719000051
 である。
一部の実施形態では、ＲＣは、－ＣＨＦ２またはクロロである。
一部の実施形態では、ＲＣは、
Figure 2022547719000052
Figure 2022547719000053
Figure 2022547719000054
Figure 2022547719000055
Figure 2022547719000056
Figure 2022547719000057
 である。
一部の実施形態では、ＲＣは、
Figure 2022547719000058
 である。
一部の実施形態では、ＲＣの各例は、以下の表１に図示されているものから選択される。
上で一般に定義した通り、ＲＤの各例は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲまたは－Ｐ（Ｏ）Ｒ２である。
一部の実施形態では、ＲＤは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲまたは－Ｐ（Ｏ）Ｒ２である。
一部の実施形態では、ＲＤは、ヒドロキシ、フルオロまたはメトキシである。
一部の実施形態では、ＲＤは、
Figure 2022547719000059
 である。
一部の実施形態では、ＲＤは、オキソである。
一部の実施形態では、ＲＤは、
Figure 2022547719000060
Figure 2022547719000061
 である。
一部の実施形態では、ＲＤは、以下の表１に図示されているものから選択される。
上で一般に定義した通り、Ｒはそれぞれ、独立して、水素、またはＣ１～６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；３～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、８～１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、７～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、５～８員の飽和または部分不飽和の架橋二環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、６～１０員の飽和または部分不飽和のスピロ環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、６～１１員の飽和または部分不飽和の二環式炭素環式環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または
同一窒素上の２つのＲ基は窒素と一緒になって、窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４～７員の単環式飽和環、部分不飽和環またはヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、８～１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、７～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒは、
Figure 2022547719000062
 である。
一部の実施形態では、Ｒは、エチルである。
一部の実施形態では、Ｒは、
Figure 2022547719000063
Figure 2022547719000064
 である。
一部の実施形態では、Ｒは、以下の表１に図示されているものから選択される。
上で一般に定義した通り、炭素に結合している水素はそれぞれ、重水素により必要に応じておよび独立して、置き換えられ得る。
一部の実施形態では、炭素に結合している水素は、重水素によって置き換えられている。
上で一般に定義した通り、ｍは、０、１または２である。
一部の実施形態では、ｍは、０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２である。
一部の実施形態では、ｍは、以下の表１に図示されているものから選択される。
上で一般に定義した通り、ｑは、０、１、２、３または４である。一部の実施形態では、ｑは０である。一部の実施形態では、ｑは、１、２、３または４である。一部の実施形態では、ｑは１である。一部の実施形態では、ｑは２である。一部の実施形態では、ｑは３である。一部の実施形態では、ｑは４である。
一部の実施形態では、ｑは、１、２または３である。一部の実施形態では、ｑは、１または２である。
一部の実施形態では、ｑは、以下の表１に図示されているものから選択される。
上で一般に定義した通り、ｒは、０、１、２、３または４である。一部の実施形態では、ｒは、０である。一部の実施形態では、ｒは、１、２、３または４である。一部の実施形態では、ｒは、１である。一部の実施形態では、ｒは、２である。一部の実施形態では、ｒは、３である。一部の実施形態では、ｒは、４である。
一部の実施形態では、ｒは、１または２である。一部の実施形態では、ｒは、２または３である。一部の実施形態では、ｒは、２、３または４である。
一部の実施形態では、ｒは、以下の表１に図示されているものから選択される。
上で一般に定義した通り、ｓは、０、１、２、３または４である。一部の実施形態では、ｓは、０である。一部の実施形態では、ｓは、１、２、３または４である。一部の実施形態では、ｓは１である。一部の実施形態では、ｓは２である。一部の実施形態では、ｓは３である。一部の実施形態では、ｓは４である。
一部の実施形態では、ｓは、１または２である。一部の実施形態では、ｓは、２または３である。一部の実施形態では、ｓは、２、３または４である。
一部の実施形態では、ｓは、以下の表１に図示されているものから選択される。
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物：
Figure 2022547719000065
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
Figure 2022547719000066
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶの化合物：
Figure 2022547719000067
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ２およびＲＣはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物：
Figure 2022547719000068
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩの化合物：
Figure 2022547719000069
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩの化合物：
Figure 2022547719000070
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ２およびＲＣはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ－ａまたはＸＩ－ｂの化合物：
Figure 2022547719000071
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、ＲＣ、Ｘおよびｑはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩＩ－ａまたはＸＩＩ－ｂの化合物：
Figure 2022547719000072
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、ＲＣおよびｑはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩＩＩ－ａまたはＸＩＩＩ－ｂの化合物：
Figure 2022547719000073
 またはその薬学的に許容される塩（式中、ＲＣおよびｑはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩＶ－ａまたはＸＩＶ－ｂの化合物：
Figure 2022547719000074
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、ＲＣ、Ｘおよびｑはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＶ－ａまたはＸＶ－ｂの化合物：
Figure 2022547719000075
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、ＲＣおよびｑはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＶＩ－ａまたはＸＶＩ－ｂの化合物：
Figure 2022547719000076
 またはその薬学的に許容される塩（式中、ＲＣおよびｑはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＶＩＩ－ａまたはＸＶＩＩ－ｂの化合物：
Figure 2022547719000077
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、ＲＣ、Ｘおよびｑはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＶＩＩＩ－ａまたはＸＶＩＩＩ－ｂの化合物：
Figure 2022547719000078
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、ＲＣおよびｑはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩＸ－ａまたはＸＩＸ－ｂの化合物：
Figure 2022547719000079
 またはその薬学的に許容される塩（式中、ＲＣおよびｑはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＸ－ａまたはＸＸ－ｂの化合物：
Figure 2022547719000080
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、ＲＣ、Ｘおよびｑはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＸＩ－ａまたはＸＸＩ－ｂの化合物：
Figure 2022547719000081
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、ＲＣ、Ｘおよびｑはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＩ－ａまたはＸＸＩＩ－ｂの化合物：
Figure 2022547719000082
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、ＲＣ、Ｘおよびｑはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＩＩ－ａまたはＸＸＩＩＩ－ｂの化合物：
Figure 2022547719000083
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、ＲＣ、Ｘおよびｑはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＶ－ａまたはＸＸＩＶ－ｂの化合物：
Figure 2022547719000084
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、ＲＣ、Ｘおよびｑはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＸＶ－ａまたはＸＸＶ－ｂの化合物：
Figure 2022547719000085
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、ＲＣ、Ｘおよびｑはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＸＶＩ－ａまたはＸＸＶＩ－ｂの化合物：
Figure 2022547719000086
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、ＲＣ、Ｘおよびｑはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＸＶＩＩ－ａまたはＸＸＶＩＩ－ｂの化合物：
Figure 2022547719000087
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、ＲＣ、Ｘおよびｑはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＸＶＩＩＩ－ａまたはＸＸＶＩＩＩ－ｂの化合物：
Figure 2022547719000088
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、ＲＣ、Ｘおよびｑはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＸ－ａまたはＸＸＩＸ－ｂの化合物：
Figure 2022547719000089
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、ＲＣ、Ｘおよびｑはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＸＸ－ａまたはＸＸＸ－ｂの化合物：
Figure 2022547719000090
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、ＲＣ、Ｘおよびｑはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＸＸＩ－ａまたはＸＸＸＩ－ｂの化合物：
Figure 2022547719000091
 またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、ＲＣ、Ｘおよびｑはそれぞれ、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義されている通りであり、本明細書における実施形態に記載されている）を提供する。
本発明の例示的な化合物は、以下の表１に記載されている。
Figure 2022547719000092
Figure 2022547719000093
Figure 2022547719000094
Figure 2022547719000095
Figure 2022547719000096
Figure 2022547719000097
Figure 2022547719000098
Figure 2022547719000099
Figure 2022547719000100
Figure 2022547719000101
Figure 2022547719000102
Figure 2022547719000103
Figure 2022547719000104
Figure 2022547719000105
Figure 2022547719000106
Figure 2022547719000107
Figure 2022547719000108
Figure 2022547719000109
Figure 2022547719000110
Figure 2022547719000111
Figure 2022547719000112
Figure 2022547719000113
Figure 2022547719000114
Figure 2022547719000115
Figure 2022547719000116
Figure 2022547719000117
Figure 2022547719000118
Figure 2022547719000119
Figure 2022547719000120
Figure 2022547719000121
Figure 2022547719000122
Figure 2022547719000123
Figure 2022547719000124
Figure 2022547719000125
Figure 2022547719000126
Figure 2022547719000127
Figure 2022547719000128
Figure 2022547719000129
Figure 2022547719000130
Figure 2022547719000131
Figure 2022547719000132
Figure 2022547719000133
Figure 2022547719000134
Figure 2022547719000135
Figure 2022547719000136
Figure 2022547719000137
Figure 2022547719000138
Figure 2022547719000139
Figure 2022547719000140
Figure 2022547719000141
Figure 2022547719000142
Figure 2022547719000143
Figure 2022547719000144
Figure 2022547719000145
Figure 2022547719000146
Figure 2022547719000147
Figure 2022547719000148
Figure 2022547719000149
Figure 2022547719000150
Figure 2022547719000151
Figure 2022547719000152
Figure 2022547719000153
Figure 2022547719000154
Figure 2022547719000155
Figure 2022547719000156
Figure 2022547719000157
Figure 2022547719000158
Figure 2022547719000159
Figure 2022547719000160
Figure 2022547719000161
Figure 2022547719000162
Figure 2022547719000163
Figure 2022547719000164
Figure 2022547719000165
Figure 2022547719000166
Figure 2022547719000167
Figure 2022547719000168
Figure 2022547719000169
Figure 2022547719000170
Figure 2022547719000171
Figure 2022547719000172
Figure 2022547719000173
Figure 2022547719000174
Figure 2022547719000175
Figure 2022547719000176
Figure 2022547719000177
Figure 2022547719000178
Figure 2022547719000179
Figure 2022547719000180
Figure 2022547719000181
Figure 2022547719000182
Figure 2022547719000183
Figure 2022547719000184
Figure 2022547719000185
Figure 2022547719000186
Figure 2022547719000187
Figure 2022547719000188
Figure 2022547719000189
Figure 2022547719000190
Figure 2022547719000191
Figure 2022547719000192
Figure 2022547719000193
Figure 2022547719000194
Figure 2022547719000195
Figure 2022547719000196
Figure 2022547719000197
Figure 2022547719000198
Figure 2022547719000199
Figure 2022547719000200
Figure 2022547719000201
Figure 2022547719000202
Figure 2022547719000203
Figure 2022547719000204
Figure 2022547719000205
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤と一緒に含有する、薬学的組成物を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、上で定義された式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上で定義された式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、医薬として使用される薬学的に許容される担体、アジュバント、もしくはビヒクルとを含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されているＨＰＫ１を阻害する方法において使用するための、本明細書に記載されているそれを必要とする対象における免疫応答を増強する方法において使用するための、および／または本明細書に記載されているＨＰＫ１依存性障害を処置する方法において使用するための、本明細書に記載されている式Ｉの化合物または本明細書に記載されている医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されているＨＰＫ１を阻害する方法において使用するための、本明細書に記載されている式Ｉの化合物または本明細書に記載されている医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されているそれを必要とする対象における免疫応答を増強する方法において使用するための、本明細書に記載されている式Ｉの化合物または本明細書に記載されている医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されているＨＰＫ１依存性障害を処置する方法において使用するための、本明細書に記載されている式Ｉの化合物または本明細書に記載されている医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、ＨＰＫ１を阻害する医薬、それを必要とする対象における免疫応答を増強する医薬、および／またはＨＰＫ１依存性障害を処置する医薬を製造するための、本明細書に記載されている式Ｉの化合物または本明細書に記載されている医薬組成物の使用を提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、ＨＰＫ１を阻害する医薬を製造するための、本明細書に記載されている式Ｉの化合物または本明細書に記載されている医薬組成物の使用を提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、それを必要とする対象において免疫応答を増強する医薬を製造するための、本明細書に記載されている式Ｉの化合物または本明細書に記載されている医薬組成物の使用を提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、ＨＰＫ１依存性障害を処置する医薬を製造するための、本明細書に記載されている式Ｉの化合物または本明細書に記載されている医薬組成物の使用を提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されているＨＰＫ１を阻害する方法における、本明細書に記載されているそれを必要とする対象における免疫応答を増強する方法における、および／または本明細書に記載されているＨＰＫ１依存性障害を処置する方法における、本明細書に記載されている式Ｉの化合物または本明細書に記載されている医薬組成物の使用を提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されているＨＰＫ１を阻害する方法における、本明細書に記載されている式Ｉの化合物または本明細書に記載されている医薬組成物の使用を提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されているそれを必要とする対象における免疫応答を増強する方法における、本明細書に記載されている式Ｉの化合物または本明細書に記載されている医薬組成物の使用を提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されているＨＰＫ１依存性障害を処置する方法における、本明細書に記載されている式Ｉの化合物または本明細書に記載されている医薬組成物の使用を提供する。
４．本化合物を提供する一般方法
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物に関して当業者に公知である合成および／または半合成方法によって、ならびに本明細書中の実施例に詳細に記載されている方法によって、調製または単離され得る。
５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、ＨＰＫ１またはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、ＨＰＫ１またはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはベヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。この発明の組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはベヒクルとして、これらに限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントへの投与に際して、この発明の化合物またはその阻害活性代謝物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することができる、任意のこの発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本明細書において使用する場合、「その阻害活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物もＨＰＫ１またはその変異体の阻害剤であることを意味する。
本明細書において開示されている主題は、本発明の化合物のプロドラッグ、代謝産物、誘導体および薬学的に許容される塩を含む。代謝産物は、その代謝産物を生成するのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物に接触させる工程を含むプロセスによって生成される化合物を含む。本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸と、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸などの有機酸と、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸と、クエン酸または酒石酸などのアルファヒドロキシ酸と、アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸と、安息香酸または桂皮酸などの芳香族酸と、ｐ－トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのスルホン酸などと処理することによって調製することができる。本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法、例えば、遊離酸を無機塩基、またはアミン（一級、二級または三級）などの有機塩基、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物などで処理することによって調製することができる。好適な塩の例示的な例には、以下に限定されないが、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、一級、二級および三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジンンなどの環式アミン、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が含まれる。
本発明の化合物は、「プロドラッグ」の形態にあることができ、これは、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝され得る部分を有する化合物を含む。一般に、プロドラッグは、エステラーゼによって、または他の機構によってｉｎ ｖｉｖｏで活性薬に代謝される。プロドラッグおよびその使用の例は、当技術分野で周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ． （１９７７） ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６：１－１９を参照されたい）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、またはその遊離酸形態にある精製済み化合物またはヒドロキシルを好適なエステル化剤と個別に反応させることによって調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸で処理することによりエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例には、置換および無置換の、分枝状または非分枝状低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、低級ジアルキル－アミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール－低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換された（例えば、メチル、ハロまたはメトキシ置換基による）アリールおよびアリール－低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミドおよびヒドロキシアミドが含まれる。ｉｎ ｖｉｖｏで他の機構により活性形態に変換されるプロドラッグもまた含まれる。態様では、本発明の化合物は、本明細書における式のいずれかのプロドラッグである。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたは埋め込み型レザバによって投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書において使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。この発明の組成物の注射用滅菌形態は、水性または油性の懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、注射用滅菌溶液または懸濁物であってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、従来より、溶媒または懸濁媒体として用いられている。
この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、それらのポリオキシエチル化型において、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油であるため、注射可能物質の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁物はまた、エマルションまたは懸濁物を含む、薬学的に許容される剤形の製剤化において一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ強化剤も、製剤化の目的で使用することができる。
この発明の薬学的に許容される組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、任意の経口で許容される剤形で経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体として、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与に対して、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加され得る。
あるいは、この発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、薬物を放出させるように直腸内で溶ける、好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。このような材料として、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
この発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することができる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して、容易に調製される。
下部腸管に対する局所適用は、直腸の坐剤製剤（上記を参照されたい）または好適な浣腸製剤でなされてもよい。局所的な経皮パッチも使用することができる。
局所適用に対して、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。この発明の化合物の局所投与のための担体として、これらに限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適な担体として、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼科用に、提供される薬学的に許容される組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むかもしくは含まない、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科用に、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化され得る。
この発明の薬学的に許容される組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知である技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の液剤として調製され得る。
最も好ましくは、この発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてもよい。一部の実施形態では、この発明の薬学的に許容される組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、この発明の薬学的に許容される組成物は、食物と共に投与される。
単一剤形に組成物を生成するために担体材料と組み合わされてもよい本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式に応じて変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化されるべきである。
任意の特定患者に対する具体的な投薬量および処置レジメンは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に応じて変わることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物に応じても変わることになる。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般的に、１つまたは複数の酵素のキナーゼ活性の阻害に有用である。一部の実施形態では、本発明の化合物および方法によって阻害されるキナーゼは、ＨＰＫ１である。
現在、開示されている化合物は、ＨＰＫ１酵素の活性の阻害に使用される。ＨＰＫ１は、Ｓｔｅ２０関連セリン／トレオニンキナーゼの胚中心キナーゼサブファミリーのメンバーである。ＨＰＫ１は、ＭＥＫＫ１、ＭＬＫ３およびＴＡＫ１を含めた、ＭＡＰ３Ｋタンパク質をリン酸化して活性化することによってＭＡＰ４Ｋとして機能し、ＭＡＰＫ Ｊｎｋの活性化をもたらす。
一実施形態では、本明細書において開示されている主題は、ＨＰＫ１を阻害する方法であって、ＨＰＫ１に有効量の本発明の化合物または本明細書に記載されている医薬組成物を接触させる工程を含む、方法を対象とする。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている主題は、それを必要とする対象における免疫応答を増強する方法であって、対象に有効量の本発明の化合物または本明細書に記載されている医薬組成物を投与する工程を含む、方法を対象とする。この実施形態のある特定の態様では、対象におけるＴ細胞は、本化合物または医薬組成物を投与する前に比べて、プライミングの増強、活性化の増強、移動の増強、増殖の増強、生存の増強および細胞溶解活性の増強のうちの少なくとも１つを有する。この実施形態のある特定の態様では、Ｔ細胞活性化は、本化合物または医薬組成物を投与する前に比べて、γ－ＩＦＮ＋ＣＤ８ Ｔ細胞の頻度の向上、またはＴ細胞によるＩＬ－２もしくはグランザイムＢの生成レベルの向上を特徴とする。この実施形態のある特定の態様では、Ｔ細胞の数は、本化合物または医薬組成物を投与する前に比べて、増加している。この実施形態のある特定の態様では、Ｔ細胞は、抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞である。この実施形態のある特定の態様では、対象における抗原提示細胞は、本化合物または医薬組成物を投与する前に比べて、成熟および活性化が増強している。この実施形態のある特定の態様では、抗原提示細胞は樹状細胞である。この実施形態のある特定の態様では、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の頻度の増大を特徴とする。この実施形態のある特定の態様では、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞に対するＣＤ８０およびＣＤ８６の発現量の向上を特徴とする。
現在、開示されている化合物は、ＨＰＫ１に直接結合して、そのキナーゼ活性を阻害する。一部の実施形態では、現在、開示されている化合物は、ＳＬＰ７６および／またはＧａｄｓのＨＰＫ１媒介性リン酸化を低減する、阻害するまたはそうでない場合、弱化させる。
現在、開示されている化合物は、特異的ＨＰＫ１アンタゴニストであってもよく、またはそうでなくてもよい。特異的ＨＰＫ１アンタゴニストは、任意の他のタンパク質（例えば、他のセリン／トレオニンキナーゼ）に対するアンタゴニストの阻害作用よりも統計学的に大きな量だけ、ＨＰＫ１の生物活性を低下させる。ある特定の実施形態では、現在、開示されている化合物は、ＨＰＫ１のセリン／トレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。これらの実施形態の一部では、ＨＰＫ１に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０は、別のセリン／トレオニンキナーゼまたは他のタイプのキナーゼ（例えば、チロシンキナーゼ）に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０の約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、０．１％、０．０１％、０．００１％またはそれ未満となる。
現在、開示されている化合物は、ＨＰＫ１を阻害する方法に使用することができる。このような方法は、ＨＰＫ１に有効量の現在、開示されている化合物を接触させる工程を含む。「接触させる」とは、本化合物をＨＰＫ１に結合させてその活性を阻害することが可能となるよう、単離したＨＰＫ１酵素またはＨＰＫ１を発現する細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞）の十分に近い範囲内に本化合物を運ぶことを意図する。本化合物は、対象に該化合物を投与することにより、ＨＰＫ１にｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで接触させることができる。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのキナーゼアッセイ、ＳＬＰ７６およびＧａｄｓなどのＨＰＫ１のリン酸化標的に特異的な抗体を用いるイムノブロット、または１４－３－３タンパク質のリン酸化ＳＬＰ７およびＧａｄｓへの動員などのＨＰＫ１キナーゼ活性の下流での生物学的作用の測定、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからのＳＬＰ７６－Ｇａｄｓ－１４－３－３複合体の放出、またはＴ細胞もしくはＢ細胞活性化を含めた、ＨＰＫ１のキナーゼ活性を測定するための当技術分野において公知の任意の方法を使用して、ＨＰＫ１が阻害されているかどうかを判定することができる。
現在、開示されている化合物は、ＨＰＫ１依存性障害を処置するために使用することができる。本明細書で使用する場合、「ＨＰＫ１依存性障害」とは、病的状態であって、ＨＰＫ１活性が該病的状態の発生または維持に必要な、病的状態のことである。一部の実施形態では、ＨＰＫ１依存性障害はがんである。
現在、開示されている化合物はまた、それを必要とする対象における免疫応答の増強に使用される。このような方法は、有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
本明細書で使用する場合、「免疫応答の増強」とは、抗原へのなんらかの免疫原性応答の改善を指す。抗原への免疫原性応答における改善の非限定例には、樹状細胞の成熟または移動の増強、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞）の活性化の増強、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞）増殖の増強、Ｂ細胞増殖の増強、Ｔ細胞および／またはＢ細胞の生存の増強、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）による抗原提示の改善、抗原クリアランスの改善、Ｔ細胞によるサイトカイン（例えば、インターロイキン－２）の生成量の増加、プロスタグランジンＥ２誘発性免疫制御に対する抵抗性の増大、ならびにＣＤ８ Ｔ細胞のプライミングおよび／または細胞溶解活性の増強が含まれる。
一部の実施形態では、対象におけるＣＤ８ Ｔ細胞は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体を投与する前に比べて、プライミング、活性化、増殖および／または細胞溶解活性が増強している。一部の実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞プライミングは、ＣＤ８ Ｔ細胞において、ＣＤ４４の発現量の向上および／または細胞溶解活性の増強を特徴とする。一部の実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞活性化は、γ－ＩＦＮ＋ ＣＤ８ Ｔ細胞の頻度の向上を特徴とする。一部の実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞は、抗原特異的Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、対象における抗原提示細胞は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体を投与する前に比べて、成熟および活性化が増強している。一部の実施形態では、抗原提示細胞は、樹状細胞である。一部の実施形態では、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の頻度の増大を特徴とする。一部の実施形態では、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞に対するＣＤ８０およびＣＤ８６の発現量の向上を特徴とする。
一部の実施形態では、対象における、マウスＫＣのヒトホモログである、サイトカインＩＬ－１０および／またはケモカインＩＬ－８の血清中レベルは、式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体を投与する前に比べて低下している。
ＴＣＲの関与により、ＴＣＲ誘発性ＡＰ－１応答経路の負の調節因子として機能する、ＨＰＫ１の活性化がもたらされる。ＨＰＫ１は、Ｓｅｒ３７６におけるＳＬＰ７６（Ｄｉ Ｂａｒｔｏｌｏ ｅｔ ａｌ． （２００７） ＪＥＭ ２０４：６８１－６９１）およびＴｈｒ２５４におけるＧａｄｓをリン酸化することによるシグナル伝達マイクロクラスターの持続を低減することによって、Ｔ細胞活性化を負に調節し、これによって、リン酸化されたＳＬＰ７６およびＧａｄｓに結合する１４－３－３タンパク質が動員されて、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからＳＬＰ７６－Ｇａｄｓ－１４－３－３複合体が放出され、これによって、アネルギーおよび疲弊を含めた、Ｔ細胞の機能異常をもたらすと考えられている（Ｌａｓｓｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ． （２０１１） Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９５（５）：８３９－８５３）。
一部の実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体の対象への投与は、Ｔ細胞機能の増強をもたらす。
したがって、現在、開示されている本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体は、Ｔ細胞の機能障害を処置するのに有用である。「Ｔ細胞の機能障害」とは、抗原刺激への応答性の低下を特徴とする、Ｔ細胞の障害または状態のことである。特定の実施形態では、Ｔ細胞機能障害とは、ＨＰＫ１のキナーゼ活性の増大と特異的に関連する障害のことである。別の実施形態では、Ｔ細胞機能障害は、Ｔ細胞が、アネルギー性であるか、またはサイトカインを分泌する、増殖するもしくは細胞溶解活性を達成する能力が低下している、障害のことである。特定の態様では、低下した応答性は、病原体または免疫原を発現する腫瘍の無効な制御をもたらす。Ｔ細胞の機能異常を特徴とするＴ細胞の機能障害の例には、未解消の急性感染、慢性感染および腫瘍免疫が含まれる。
したがって、現在、開示されている化合物は、がんの処置のための腫瘍免疫原性の増大などの、免疫原性の増強が望ましい状態の処置に使用することができる。
免疫機能異常の文脈における、用語「機能異常」とは、抗原刺激に対して免疫応答性が低下した状態を指す。この用語は、抗原認識が起こることがあるが、免疫応答の確保が感染または腫瘍成長の制御に無効である、疲弊および／またはアネルギーの両方の共通した要素を含む。
本明細書において使用される用語「機能異常性の」はまた、難治性であることまたは抗原認識に応答しないこと、具体的には、増殖、サイトカイン産生（例えば、ＩＬ－２、γ－ＩＦＮ）および／または標的細胞の死滅など、抗原認識を下流のＴ細胞エフェクター機能に翻訳する能力が損なわれていることを含む。
用語「アネルギー」は、Ｔ細胞受容体により送達される不完全なまたは不十分なシグナルに起因する、抗原刺激に応答しない状態を指す（例えば、ｒａｓ活性化の非存在下での細胞内Ｃａ＋２の増加）。Ｔ細胞アネルギーは、同時刺激の非存在下、抗原による刺激時にも生じる恐れがあり、これによって、細胞が、同時刺激の状況にある場合でさえも、抗原によるその後の活性化に対して不応性の状態になる。非応答性状態は、多くの場合、インターロイキン２の存在によって無効になり得る。アネルギー性Ｔ細胞は、クローン性増殖を受けない、および／またはエフェクター機能を獲得しない。
用語「疲弊」とは、多数の慢性感染およびがんの間に発生するＴＣＲシグナル伝達の持続から生じるＴ細胞の機能異常の状態としてのＴ細胞の疲弊を指す。疲弊は、不完全または不十分なシグナル伝達ではなく、シグナル伝達の持続から生じるという点で、アネルギーとは区別される。疲弊は、乏しいエフェクター機能、阻害受容体の発現の持続、および機能的エフェクターまたはメモリーＴ細胞の転写状態とは異なる転写状態によって定義される。疲弊は、感染および腫瘍の最適制御を阻む。疲弊は、外因性の負の調節性経路（例えば、免疫調節サイトカイン）および細胞に固有の負の調節性（共刺激性）経路（ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４など）の両方に起因し得る。
「免疫原性」とは、特定の物質が免疫応答を引き起こす能力を指す。腫瘍は免疫原性であり、腫瘍の免疫原性の増強は、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスを補助する。
「Ｔ細胞機能の増強」は、持続したまたは増幅した生物機能を有するようＴ細胞を誘導すること、引き起こすことまたは刺激すること、あるいは疲弊したもしくは不活性なＴ細胞を更新するまたは再活性化させることを意味する。Ｔ細胞機能の増強の例には、介入前のこのようなレベルに比べた、サイトカイン（例えば、γ－インターフェロン、ＩＬ－２、ＩＬ－１２およびＴＮＦα）の分泌量の増加、増殖の向上、抗原応答性の増大（例えば、ウイルス、病原体または腫瘍クリアランス）、およびグランザイムＢなどのＣＤ８ Ｔ細胞による顆粒エフェクターの産生量の増加が含まれる。一実施形態では、増強作用のレベルは、少なくとも５０％、あるいは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増強作用を測定する方法は、当業者に公知である。
「腫瘍免疫」は、腫瘍が免疫認識およびクリアランスを回避する過程を指す。したがって、治療的概念として、腫瘍免疫は、このような回避が弱化される場合に、および腫瘍が認識されて、免疫系によって攻撃を受けた場合に、「処置」される。腫瘍認識の例は、腫瘍結合、腫瘍収縮および腫瘍クリアランスを含む。
本開示は、ＨＰＫ１活性をモジュレートする（例えば、阻害する）方法であって、患者に本明細書において提供されている化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
一態様では、それを必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、対象に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体を投与する工程を含む、方法が提供される。
本明細書に記載されている方法では、本発明の化合物またはその医薬組成物は、がんを有する対象に投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている主題は、ＨＰＫ１依存性障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物または本明細書に記載されている医薬組成物を投与する工程を含む、方法を対象とする。この実施形態のある特定の態様では、ＨＰＫ１依存性障害はがんである。この実施形態のある特定の態様では、がんは、結腸直腸がん、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、血液悪性疾患および腎細胞癌からなる群から選択される、少なくとも１つのがんを含む。この実施形態のある特定の態様では、がんは、Ｔ細胞浸潤のレベルが向上している。この実施形態のある特定の態様では、対象におけるがん細胞は、本化合物または組成物を投与する前に比べて、ＭＨＣクラスＩ抗原の発現量が選択的に向上している。
一部の実施形態では、本明細書において開示されている主題は、慢性ウイルス感染を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、本明細書において開示されている主題は、ワクチン接種の有効性を増大させるためのアジュバント療法としてＨＰＫ１阻害剤の使用を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
ある特定の態様では、本発明は、がん、良性乳頭腫症、妊娠性絨毛性疾患を含めた細胞増殖障害、および皮膚乳頭種（疣贅）および性器乳頭種などの良性新生物疾患を処置する方法を提供する。
一態様では、本発明は、対象における細胞増殖障害を処置する方法であって、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、細胞増殖障害は、がんである。
本開示の化合物を使用して処置可能ながんの例には、以下に限定されないが、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部のがん、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮内膜がん、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎がん、慢性または急性白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む）、子供の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿道のがん、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸椎腫瘍（ｓｐｉｎａｌ ａｘｉｓ ｔｕｍｏｒ）、脳幹膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮細胞がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含めた環境誘発性がん、および前記がんの組合せが含まれる。
一部の実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能ながんには、以下に限定されないが、固形腫瘍（例えば、前立腺がん、結腸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮がん、腎がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部のがん、甲状腺がん、神経膠芽腫、肉腫、膀胱がんなど）、血液学的がん（例えば、リンパ腫、白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ＤＬＢＣＬなど）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬおよび再発性濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫）および前記がんの組合せが含まれる。
ある特定の実施形態では、がんは、脳がん、白血病、皮膚がん、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、肺がんまたは肉腫である。別の実施形態では、がんは、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、黒色腫、乳房、前立腺、甲状腺、結腸、肺、骨内軟骨肉腫、骨内軟骨腫および骨膜性軟骨腫瘍、線維肉腫および胆管細胞癌からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、がんは、脳および脊髄のがん、頭頸部のがん、白血病および血液のがん、皮膚がん、生殖系のがん、胃腸管系のがん、肝臓および胆管がん、腎臓および膀胱がん、骨がん、肺がん、悪性中皮腫、肉腫、リンパ腫、腺がん、甲状腺がん、心臓腫瘍、胚細胞腫瘍、悪性神経内分泌（カルチノイド）腫瘍、正中線管がん（ｍｉｄｌｉｎｅ ｔｒａｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、および未知の原発性のがん（転移性がんが発見されるが、その元のがん部位が未知であるがん）から選択される。特定の実施形態では、がんは、成人患者に存在する。追加的な実施形態では、がんは、小児患者に存在する。特定の実施形態では、がんは、ＡＩＤＳ関連性である。
さらなる実施形態では、がんは、脳および脊髄のがんから選択される。特定の実施形態では、がんは、退形成性星状細胞腫、神経膠芽腫、星状細胞腫および鼻腔神経芽細胞腫（嗅神経芽細胞腫）からなる群から選択される。特定の実施形態では、脳がんは、星細胞系腫瘍（例えば、毛様細胞性星状細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、びまん性星状細胞腫、多形黄色星細胞腫、退形成性星状細胞腫、星状細胞腫、巨細胞性膠芽腫、神経膠芽腫、続発性神経膠芽腫、原発性成人膠芽腫および原発性小児膠芽腫）、乏突起膠細胞系腫瘍（例えば、乏突起神経膠腫および未分化乏突起膠腫）、乏突起星細胞系腫瘍（例えば、乏突起星状細胞腫および退形成性乏突起星状細胞腫）、上衣腫（例えば、粘液乳頭状上衣腫および退形成性上衣腫）、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍、神経鞘腫、髄膜腫、非定型髄膜腫、退形成性髄膜腫、下垂体腺腫、脳幹膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、視神経および視床下部神経膠腫、ならびに原発性中枢神経系リンパ腫からなる群から選択される。これらの実施形態の特定の例では、脳がんは、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、傍神経節腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍（ｓＰＮＥＴ）からなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、鼻咽腔がん、鼻腔および副鼻腔がん、下咽頭がん、口腔がん（例えば、扁平上皮癌、リンパ腫および肉腫）、口唇がん、中咽頭がん、唾液腺腫瘍、喉頭のがん（例えば、咽頭扁平上皮癌、横紋筋肉腫）、および眼または眼球のがんを含めた頭頸部のがんから選択される。特定の実施形態では、眼球のがんは、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫からなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、白血病、および血液のがんから選択される。特定の実施形態では、がんは、骨髄増殖性新生物、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／脊髄増殖性新生物、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、ＭＰＮ後ＡＭＬ、ＭＤＳ後ＡＭＬ、ｄｅｌ（５ｑ）を伴う高リスクＭＤＳまたはＡＭＬ、芽球相慢性骨髄性白血病、血管免疫芽球性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、ランゲルハンス細胞組織球症、有毛細胞白血病、および形質細胞新生物（形質細胞腫および多発性骨髄腫を含む）からなる群から選択される。本明細書において参照される白血病は、急性であってもよく、または慢性であってもよい。
特定の実施形態では、がんは、皮膚がんから選択される。特定の実施形態では、皮膚がんは、黒色腫、扁平上皮細胞がんおよび基底細胞がんからなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、生殖系のがんから選択される。特定の実施形態では、がんは、乳がん、子宮頸がん、膣がん、卵巣がん、前立腺がん、陰茎がんおよび精巣がんからなる群から選択される。これらの実施形態の特定の例では、がんは、腺管癌および葉状腫瘍からなる群から選択される乳がんである。これらの実施形態の特定の例では、乳がんは、男性の乳がんであってもよく、または女性の乳がんであってもよい。これらの実施形態の特定の例では、がんは、扁平上皮癌および腺癌からなる群から選択される子宮頸がんである。これらの実施形態の特定の例では、がんは、上皮がんからなる群から選択される卵巣がんである。
特定の実施形態では、がんは、胃腸管系のがんから選択される。特定の実施形態では、がんは、食道がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がん（胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がんとしても公知である）、消化管カルチノイド腫瘍、膵臓がん、胆嚢がん、結腸直腸がんおよび肛門がんからなる群から選択される。これらの実施形態の例では、がんは、食道扁平上皮癌、食道腺癌、胃腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸管間質腫瘍、胃リンパ腫、胃腸管リンパ腫、膵臓の固形偽乳頭腫瘍、膵芽腫、膵島細胞腫瘍、膵臓癌（腺房細胞癌および導管腺癌を含む）、胆嚢腺癌、結腸直腸腺癌および肛門扁平上皮癌からなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、肝臓および胆管がんから選択される。特定の実施形態では、がんは、肝臓がん（肝細胞癌）である。特定の実施形態では、がんは、胆管がん（胆管細胞癌）である。これらの実施形態の例では、胆管がんは、肝内胆管細胞癌および肝外胆管細胞癌からなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、腎臓および膀胱がんから選択される。特定の実施形態では、がんは、腎細胞がん、ウィルムス腫瘍および移行上皮がんからなる群から選択される腎臓がんである。特定の実施形態では、がんは、尿路癌（移行上皮癌）、扁平上皮癌および腺癌からなる群から選択される膀胱がんである。
特定の実施形態では、がんは、骨がんから選択される。特定の実施形態では、骨がんは、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、ユーイング肉腫および脊索腫からなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、肺がんから選択される。特定の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、気管支腫瘍および胸膜肺芽腫からなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、悪性中皮腫から選択される。特定の実施形態では、がんは、上皮中皮腫および肉腫様からなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、肉腫から選択される。特定の実施形態では、肉腫は、骨内軟骨肉腫、骨内軟骨腫および骨膜性軟骨腫、線維肉腫、腱鞘の明細胞肉腫、ならびにカポジ肉腫からなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、リンパ腫から選択される。特定の実施形態では、がんは、ホジキンリンパ腫（例えば、リードステルンベルグ細胞）、非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、原発性中枢神経系リンパ腫）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫および原発性中枢神経系リンパ腫からなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、腺がんから選択される。特定の実施形態では、がんは、副腎皮質がん、褐色細胞腫、傍神経節種、下垂体腫瘍、胸腺腫および胸腺癌からなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、甲状腺がんから選択される。特定の実施形態では、甲状腺がんは、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌および濾胞性甲状腺癌からなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、胚細胞腫瘍から選択される。特定の実施形態では、がんは、悪性頭蓋外胚細胞腫瘍および悪性性腺外胚細胞腫からなる群から選択される。これらの実施形態の特定の例では、悪性性腺外胚細胞腫瘍は、非精上皮腫および精上皮腫からなる群から選択される。
特定の実施形態では、がんは、心臓腫瘍から選択される。特定の実施形態では、心臓腫瘍は、悪性奇形腫、リンパ腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、軟骨肉腫、乳児型線維肉腫および滑膜肉腫からなる群から選択される。
特定の実施形態では、細胞増殖障害は、良性乳頭腫症、良性新生物疾患および妊娠性絨毛性疾患から選択される。特定の実施形態では、良性新生物疾患は、皮膚乳頭種（疣贅）および性器乳頭種から選択される。特定の実施形態では、妊娠性絨毛性疾患は、胞状奇胎および妊娠性絨毛性新生物（例えば、浸潤性奇胎、絨毛癌、胎盤部トロホブラスト腫瘍および類上皮性トロホブラスト腫瘍）からなる群から選択される。
一部の実施形態では、対象は、黒色腫を有する。黒色腫は、早期段階であってもよく、または後期段階であってもよい。一部の実施形態では、対象は、結腸直腸がんを有する。結腸直腸がんは、早期段階であってもよく、または後期段階であってもよい。一部の実施形態では、対象は、非小細胞肺がんを有する。非小細胞肺がんは、早期段階であってもよく、または後期段階であってもよい。一部の実施形態では、対象は、膵臓がんを有する。膵臓がんは、早期状態であってもよく、または後期状態であってもよい。一部の実施形態では、対象は、血液悪性疾患を有する。血液悪性疾患は、早期段階であってもよく、または後期段階であってもよい。一部の実施形態では、対象は、卵巣がんを有する。卵巣がんは、早期段階であってもよく、または後期段階であってもよい。一部の実施形態では、対象は、乳がんを有する。乳がんは、早期段階であってもよく、または後期段階であってもよい。一部の実施形態では、対象は、腎細胞癌を有する。腎細胞癌は、早期段階であってもよく、または後期段階であってもよい。一部の実施形態では、がんは、Ｔ細胞浸潤のレベルが向上している。
一部の実施形態では、本開示の化合物により処置可能ながんには、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎がん（例えば、明細胞癌）、前立腺がん（例えば、ホルモン難治性前立腺腺癌）、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、結腸がんおよび肺がん（例えば、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん）が含まれる。さらに、本開示は、難治性または再発性悪性腫瘍であって、その成長が、本開示の化合物を使用して阻害され得る、難治性または再発性悪性腫瘍を含む。
一部の実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能な疾患および適応症は、以下に限定されないが、血液学的がん、肉腫、肺がん、胃腸がん、尿生殖路がん、肝臓がん、骨がん、神経系がん、婦人科系がんおよび皮膚がんを含む。
例示的な血液学的がんには、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬおよび再発性濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ））、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、Ｔ細胞型急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ）、多発性骨髄腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫およびバーキットリンパ腫などのリンパ腫および白血病が含まれる。
例示的な肉腫には、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋肉腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫および奇形腫が含まれる。
例示的な肺がんには、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん、気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、軟骨性過誤腫および中皮腫が含まれる。
例示的な胃腸がんには、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）のがん、および結腸直腸がんが含まれる。
例示的な尿生殖路がんには、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、ならびに精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）のがんが含まれる。
例示的な肝臓がんには、ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫および血管腫が含まれる。
例示的な骨がんには、例えば、骨原性肉種（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍が含まれる。
例示的な神経系がんには、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫（ｍｅｄｕｏｂｌａｓｔｏｍａ）、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、神経膠芽腫、多形型神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）および脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）のがん、ならびに神経芽細胞腫およびレルミット－ダクロス病が含まれる。
例示的な婦人科系がんには、子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ－ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫））および卵管（癌腫）のがんが含まれる。
例示的な皮膚がんには、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚がん、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫およびケロイドが含まれる。一部の実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能な疾患および適応症には、以下に限定されないが、鎌状赤血球症（例えば、鎌状赤血球貧血）、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、骨髄異形成症候群、精巣がん、胆管がん、食道がんおよび尿路上皮癌が含まれる。
例示的な頭頸部のがんには、神経膠芽腫、黒色腫、横紋肉腫、リンパ肉腫、骨肉腫、扁平上皮癌、腺癌、口腔がん、喉頭がん、鼻咽腔がん、鼻腔および副鼻腔がん、甲状腺および副甲状腺がんが含まれる。
一部の実施形態では、ＨＰＫ１阻害剤は、ＰＧＥ２を産生する腫瘍（例えば、Ｃｏｘ－２過剰発現腫瘍）、および／またはアデノシン（ＣＤ７３およびＣＤ３９過剰発現腫瘍）を処置するために使用されてもよい。Ｃｏｘ－２の過剰発現は、結腸直腸、乳房、膵臓および肺がんなどのいくつかの腫瘍において検出され、この場合、この過剰発現は、予後不良に相関する。ＣＯＸ－２の過剰発現は、ＲＡＪＩ（バーキットリンパ腫）およびＵ９３７（急性前単球性白血病）などの血液学的がんモデル、および患者の芽球細胞において報告されている。ＣＤ７３は、結腸、肺、膵臓および卵巣の癌腫を含めた、様々なヒト癌腫において上方調節される。重要なことに、ＣＤ７３の一層高い発現レベルが、乳がんにおいて、腫瘍の血管新生、浸潤性および転移に、ならびに患者の一層短い生存期間に関連している。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書において言及されている疾患のいずれかを予防する、またはその発症リスクを低減する、例えば、疾患、状態または障害に罹患し易い恐れがあるが、疾患の病理または症候を未だ経験もしておらず示すこともしていない個体における疾患、状態もしくは障害を予防する、またはその発症するリスクを低減する際に有用である。
現在、開示されている化合物は、当技術分野において公知の任意の好適な方法で投与されてもよい。一部の実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体は、静脈内、経筋肉、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内に、埋め込みによって、吸入によって、鞘内、脳室内、腫瘍内または経鼻で投与される。
一部の実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、連続投与される。他の実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、断続的に投与される。さらに、有効量のＨＰＫ１アンタゴニストによる対象の処置は、単一処置を含むことができるか、または一連の処置を含むことができる。
活性化合物の適切な用量は、通常の熟練医師または獣医師の知識の範囲内のいくつかの要因に依存することが理解される。活性化合物の用量は、例えば、対象の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与の時間、投与経路、排出速度および任意の組合せ薬物に応じて様々になろう。
処置に使用される、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体の有効投与量は、特定の処置の経過にわたり、増量されてもよく、または減量されてもよいことがやはり理解される。投与量の変更は、診断アッセイの結果からもたらされて明白となり得る。
一部の実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、以下に限定されないが、約０．００１μｇ／ｋｇ、０．０１μｇ／ｋｇ、０．０５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇ／ｋｇを含めた、約０．００１μｇ／ｋｇと約１０００ｍｇ／ｋｇとの間の用量で対象に投与される。
本明細書に記載されている方法では、本方法は、対象に化学治療剤を投与する工程をさらに含むことができる。この実施形態のある特定の態様では、化学治療剤は、本化合物または組成物と同時に対象に投与される。この実施形態のある特定の態様では、化学治療剤は、本化合物または組成物の投与前に対象に投与される。この実施形態のある特定の態様では、化学治療剤は、本化合物または組成物の投与後に対象に投与される。
本明細書で使用する場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書に記載されている通り、疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のそれらの症状を反転させる、軽減する、それらの発生を遅延させる、またはそれらの進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に行われてもよい。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で行われてもよい。例えば、処置は、症状の発生前に、感受性の高い個体に行われてもよい（例えば、症状歴に照らし合わせる、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせる）。処置はまた、症状が解決した後に、例えば、その再発を予防または遅延させるために、継続されてもよい。
用語「投与」または「投与すること」は、本化合物の所期の機能を発揮するよう、対象に該化合物を導入する経路を含む。使用することができる投与経路の例には、注射（皮下、静脈内、非経口、腹腔内、鞘内）、局所、経口、吸入、直腸および経皮が含まれる。
用語「有効量」は、所望の結果を実現するために必要な投与量および期間における、有効な量を含む。化合物の有効量は、対象の疾患状態、年齢および体重、ならびに対象において本化合物が所望の応答を発揮する能力などの因子に応じて様々になり得る。投与量レジメンは、最適な治療的応答を実現するよう調節されてもよい。
本明細書において使用される「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」および「末梢に投与される」という言い回しは、化合物、薬物または他の物質が患者の系に入り、こうして、代謝および他の同様の過程を受けるような、化合物、薬物または他の物質の投与を意味する。
言い回し「治療有効量」は、本発明の化合物の量であって、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を処置または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害のうちの１つまたは複数の症状を弱化させる、改善するまたはなくす、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態もしくは障害のうちの１つまたは複数の症状の発生を予防するまたは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、薬物の治療有効量は、がん細胞の数を低減することができる；腫瘍サイズを縮小することができる；末梢臓器へのがん細胞の浸潤を阻害する（すなわち、ある程度、減速させるおよび好ましくは停止させる）ことができる；腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度、減速させるおよび好ましくは停止させる）；腫瘍成長をある程度、阻害することができる；および／またはがんに関連する症状の１つまたは複数をある程度、軽減することができる。薬物が成長を阻止する、および／または存在するがん細胞を死滅させる程度に、細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であってもよい。がん治療法に関すると、有効性は、例えば、疾患進行（ＴＴＰ）までの時間を評価することによって、および／または奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。
用語「対象」とは、以下に限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含めた哺乳動物などの動物を指す。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。
併用療法
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
ある特定の実施形態では、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
この発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例として、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；ＨＩＶの処置剤、例えば、リトナビル；パーキンソン病の処置剤、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロンなどの、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；喘息の処置剤、例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤（ａｎｔｉ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ａｇｅｎｔ）；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル）、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本発明の併用療法、またはその薬学的に許容される組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物および１種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、式Ｉの化合物と一緒に投与することができるか、または式Ｉの化合物の投与前もしくは投与後に投与することができる。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与することができる。他の実施形態では、式Ｉの化合物は、治療剤の最大５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後に投与することができる。
別の実施形態では、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物および１種または複数の追加の治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗－ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、またはこれらの任意の組み合わせ（複数可）が挙げられる。
別の実施形態では、本発明は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））および「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与する工程を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））およびモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与する工程を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、皮膚エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））および抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与する工程を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、クローン病、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにメサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））および抗コリン作用薬または鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、抗ＴＮＦ治療薬、ステロイド、および抗生物質（例えば、Ｆｌａｇｙｌまたはシプロフロキサシン）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与する工程を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、喘息を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、およびＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与する工程を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与する工程を含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与する工程を含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与する工程を含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与する工程を含む、方法を提供する。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ． Ｒｅｓ．（２０１２年）、７月１７日にオンラインで公開され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）である。
別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与する工程を含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与する工程を含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与する工程を含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン－バレー症候群、急性播種性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（プラズマ細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移を含む）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）（多腺性自己免疫症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン－バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流傷害）、ならびにグレーブス病から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を含み、疾患が、がん、神経変性障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を含み、疾患が、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮内新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる）を含む）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット－ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ－Ｄｕｄｏｓ ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン－ゾナナ症候群を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、あらゆる型または発生の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘導される喘息、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（これらに限定されないが、急性、アラキジン酸、カタル性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含む）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症）を含む）、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む）を伴うかまたは伴わないもの）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＢｃｌ－２阻害剤を投与する工程を含み、疾患が、炎症性障害、自己免疫障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である、方法を提供する。一部の実施形態では、障害は、増殖性障害、ループス、またはループス腎炎である。一部の実施形態では、増殖性障害は、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ホジキン病、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、骨髄異形成症候群、リンパ腫、血液学的新生物、または固形腫瘍である。
一部の実施形態では、疾患は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である。一部の実施形態では、ＪＨ２結合化合物は、式Ｉの化合物である。他の好適なＪＨ２ドメイン結合化合物として、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１４０７４６６０Ａ１、ＷＯ２０１４０７４６６１Ａ１、ＷＯ２０１５０８９１４３Ａ１に記載されているものが挙げられる。好適なＪＨ１ドメイン結合化合物として、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１５１３１０８０Ａ１に記載されているものが挙げられる。
化合物および組成物は、本発明の方法に従って、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害を処置するためまたはその重症度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与することができる。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書において使用する場合、処置される患者に適した薬剤の、物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的化合物の活性；用いられる具体的組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；用いられる具体的化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；用いられる具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
この発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重症度に応じて、経口的に、直腸内に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、または滴剤によるものとして）、口腔内に、経口スプレー剤または経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日に被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与することができる。
経口投与用の液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
注射用調製物、例えば、注射用の水性または油性の滅菌懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁物、またはエマルション、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製に使用される。
注射用製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁物を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、一方、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくはこの発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろうなどの、好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。
この発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体および任意の必要とされ得る保存剤または緩衝液と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、この発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明は、身体に対して化合物の制御された送達をもたらすというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、適当な媒体に化合物を溶解するまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させるために使用することができる。この速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
一実施形態によれば、本発明は、生体試料におけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生体試料を、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、生体試料におけるＨＰＫ１、またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生体試料を、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、生体試料におけるＨＰＫ１、またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記生体試料を、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、方法に関する。
「生体試料」という用語は、本明細書において使用する場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
生体試料におけるＨＰＫ１（またはその変異体）の活性の阻害は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられる。
本発明の別の実施形態は、患者において、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、患者において、ＨＰＫ１、またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法に関する。ある特定の実施形態によれば、本発明は、患者において、ＨＰＫ１、またはその変異体のうちの１つまたは複数の活性を可逆的または不可逆的に阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法に関する。他の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において、ＨＰＫ１、またはその変異体により媒介される障害を処置する方法であって、前記患者に、本発明による化合物、またはその薬学的に許容される組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。このような障害は、本明細書に詳細に記載されている。
処置される特定の状態、または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、この発明の組成物中に存在してもよい。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
本発明の化合物はまた、他の治療化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。一部の実施形態では、他の治療化合物は、抗増殖化合物である。このような抗増殖化合物として、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；プロテインキナーゼ活性または脂質キナーゼ活性を標的化／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗男性ホルモン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられる。「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲン産生、例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの転換を阻害する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、ステロイド、とりわけ、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に、非ステロイド、とりわけ、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、商品名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）のもとで市販されている。フォルメスタンは、商品名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）のもとで市販されている。ファドロゾールは、商品名Ａｆｅｍａ（商標）のもとで市販されている。アナストロゾールは、商品名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。レトロゾールは、商品名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）のもとで市販されている。アミノグルテチミドは、商品名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）のもとで市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
「抗エストロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲンの効果をエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含む。タモキシフェンは、商品名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商品名Ｅｖｉｓｔａ（商標）のもとで市販されている。フルベストラントは、商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
「抗男性ホルモン」という用語は、本明細書において使用する場合、男性ホルモンの生物学的効果を阻害することが可能な任意の物質に関し、これらに限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびそのアナログ、９－ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８を含む。イリノテカンは、例えば、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商品名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、商品名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）のもとで市販されている。テニポシドは、商品名ＶＭ ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市販されている。ドキソルビシンは、商品名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。エピルビシンは、商品名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。イダルビシンは、商品名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）のもとで市販されている。ミトキサントロンは、商品名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎのもとで市販されている。
「微小管活性剤」という用語は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物および微小管重合阻害剤に関し、これらに限定されないが、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチンおよびエポチロンならびにこれらの誘導体を含む。パクリタキセルは、商品名Ｔａｘｏｌ（商標）のもとで市販されている。ドセタキセルは、商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンブラスチンは、商品名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンクリスチンは、商品名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「アルキル化剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、商品名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。イホスファミドは、商品名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）のもとで市販されている。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられる。
「抗腫瘍性代謝拮抗物質」という用語は、これらに限定されないが、５－フルオロウラシルすなわち５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５－アザシチジンおよびデシタビン）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド）を含む。カペシタビンは、商品名Ｘｅｌｏｄａ（商標）のもとで市販されている。ゲムシタビンは、商品名Ｇｅｍｚａｒ（商標）のもとで市販されている。
「プラチン化合物（ｐｌａｔｉｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。
「プロテインキナーゼもしくは脂質キナーゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはプロテインホスファターゼもしくは脂質ホスファターゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはさらなる抗血管形成化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるもしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５））；ｊ）セリン／トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンを含む）であり；さらなる化合物の例として、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；Ｉｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；ｋ）プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ ９９；チルホスチンＡＧ ２１３；チルホスチンＡＧ １７４８；チルホスチンＡＧ ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チルホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７）およびアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）を含む；ｌ）受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ１ ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３、および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体）であり；ｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／または汎ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブを含む）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含む）を含む。
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーの１種または複数の酵素（これらに限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７を含む）に対する阻害活性を有する化合物を含む。この発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブが挙げられる。
「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブを含む）を含む。
「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ－０６２６０７、およびフォスタマチニブを含む）を含む。
「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照のこと）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照のこと）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、およびベネトクラックスを含む）を含む。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣物である。
ＢＴＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出され得る。
ＳＹＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、およびＷＯ２００６０７８８４６に見出され得る。
ＰＩ３Ｋ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８，１３８，３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９に見出され得る。
ＪＡＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、およびＷＯ２００７０７０５１４に見出され得る。
さらなる抗血管形成化合物として、その活性について別の機序、例えば、プロテインキナーゼ阻害または脂質キナーゼ阻害に関連しない機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ－４７０が挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用なプロテアソーム阻害剤の例として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
細胞分化プロセスを誘導する化合物として、これらに限定されないが、レチノイン酸、α－トコフェロール、γ－トコフェロールもしくはδ－トコフェロール、またはα－トコトリエノール、γ－トコトリエノールもしくはδ－トコトリエノールが挙げられる。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
「ビスホスホネート」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。エチドロン酸は、商品名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。クロドロン酸は、商品名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）のもとで市販されている。チルドロン酸は、商品名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）のもとで市販されている。パミドロン酸は、商品名Ａｒｅｄｉａ（商標）のもとで市販されている。アレンドロン酸は、商品名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）のもとで市販されている。イバンドロン酸は、商品名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）のもとで市販されている。リセドロン酸は、商品名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。ゾレドロン酸は、商品名Ｚｏｍｅｔａ（商標）のもとで市販されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、硫酸ヘパリン分解を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語は、これらに限定されないが、ＰＩ－８８を含む。「生体応答修飾物質」という用語は、本明細書において使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓ）という用語は、本明細書において使用する場合、Ｒａｓの発癌性活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が挙げられる。
「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ ３４１が挙げられる。
「マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣物および非ペプチド模倣物阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ １２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を含む。
「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ－ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；未分化リンパ腫キナーゼを標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤、ならびにＢｃｌ－２阻害剤を含む。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体型キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７－アリルアミノ，１７－脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
「抗増殖性抗体」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生体活性を示す限り、抗体断片を意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。一部の実施形態では、本発明は、ＩＴＤおよび／またはＤ８３５Ｙの変異に関連するＡＭＬを処置する方法であって、本発明の化合物を、１つまたは複数のＦＬＴ３阻害剤と一緒に投与する工程を含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スタウロスポリン誘導体（例えば、ミドスタウリンまたはレスタウルチニブ）、ソラフェニブ、タンズチニブ、ＬＹ－２４０１４０１、ＬＳ－１０４、ＥＢ－１０、ファミチニブ、ＮＯＶ－１１０３０２、ＮＭＳ－Ｐ９４８、ＡＳＴ－４８７、Ｇ－７４９、ＳＢ－１３１７、Ｓ－２０９、ＳＣ－１１０２１９、ＡＫＮ－０２８、フェドラチニブ、トザセルチブ、およびスニチニブから選択される。一部の実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブから選択される。
他の抗白血病化合物として、例えば、Ａｒａ－Ｃ、デオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジンアナログが挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤として、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびに、これらに限定されないが、Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、およびＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、特に、乳酸塩を含む、ＵＳ６，５５２，０６５に開示される化合物が挙げられる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書において使用する場合、ソマトスタチン受容体を標的化する、処理するまたは阻害する化合物、例えば、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０を指す。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチを指す。上記および本明細書の以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁線（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファ粒子およびベータ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、これらに限定されないが、放射線治療において提供され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ， ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら編、第４版、１巻、２４８～２７５頁（１９９３年）を参照のこと。
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。「ＥＤＧ結合剤」という用語は、本明細書において使用する場合、リンパ球再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラス、例えば、ＦＴＹ７２０を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、これらに限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含むピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。
特に、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。
光ダイナミック療法とは、本明細書において使用する場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として公知のある特定の化学物質を使用する治療を指す。光ダイナミック療法の例として、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
血管新生抑制ステロイドとは、本明細書において使用する場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを指す。
コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。
他の化学療法化合物として、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機序もしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられる。
本発明の化合物はまた、特に、本明細書で先に言及されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質、例えば、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質または抗ヒスタミン薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物（ｃｏ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低減する手段として、有用である。本発明の化合物は、一定の医薬組成物中で他の薬物物質と混合されてもよく、または他の薬物物質とは別に、その前に、同時に、もしくは後に投与することができる。したがって、本発明は、本明細書で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質、抗ヒスタミン薬物物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物および前記薬物物質は、同じまたは異なる医薬組成物中にある。
好適な抗炎症薬として、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン）；非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ－１９５５４３、ＳＣ－５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ－１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９－８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ－３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ－１２－２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ－８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ） ＣＣ－１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ－４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ－４４９０（協和発酵工業））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにベータ－２アドレノセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール フェノテロール、プロカテロール、ならびに、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩）が挙げられる。好適な気管支拡張薬物として、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
好適な抗ヒスタミン薬物物質として、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジンが挙げられる。
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ－５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００およびＳＣＨ－Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－［［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチルフェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－アミニウムクロリド（ＴＡＫ－７７０）との組み合わせである。
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。
例示的な免疫腫瘍剤
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、免疫腫瘍剤である。本明細書で使用する場合、用語「免疫腫瘍剤」とは、対象における免疫応答を増強する、刺激するおよび／または上方調節するのに有効な薬剤を指す。一部の実施形態では、本発明の化合物との免疫腫瘍剤の投与は、がんの処置において、相乗作用を有する。
免疫腫瘍剤は、例えば、低分子薬、抗体または生物剤もしくは低分子とすることができる。生物学的免疫腫瘍剤の例には、以下に限定されないが、がんワクチン、抗体およびサイトカインが含まれる。一部の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、ヒト化またはヒトである。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニストまたは（ｉｉ）Ｔ細胞に対する阻害性（共阻害性を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらのどちらも、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。
ある種の刺激分子および阻害性分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激受容体または同時阻害受容体に結合する膜結合リガンドの重要なファミリーの１つは、Ｂ７ファミリーであり、これには、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）およびＢ７－Ｈ６が含まれる。共刺激受容体または同時阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、同族ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これには、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲが含まれる。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、免疫応答を刺激するための、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦおよび他の免疫抑制性サイトカイン）、またはＴ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
一部の実施形態では、本発明の化合物と免疫腫瘍剤との組合せ物は、Ｔ細胞応答を刺激することができる。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）（ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１およびＴＩＭ－４など）；または（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト（Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈなど）である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＮＫ細胞に対する阻害受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞に対する受容体を活性化するアゴニストである。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、リリルマブなどのＫＩＲのアンタゴニストである。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、以下に限定されないが、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ－００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）を含めた、ＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体などのＣＳＦ－１Ｒアンタゴニストを含めた、マクロファージもしくは単球を阻害するか、または枯渇させる薬剤である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、正の共刺激受容体をライゲーションするアゴニスト剤、阻害受容体を介するシグナル伝達を弱化させる遮断剤、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大させる１種または複数の薬剤、腫瘍微小環境内の個別の免疫抑制経路に打ち勝つ薬剤（例えば、阻害受容体連結（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）を遮断する、Ｔｒｅｇを激減させるまたは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ）を使用するか、またはｅｘ ｖｉｖｏでの抗ＣＤ２５ビーズ枯渇による）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、またはＴ細胞エネルギーもしくは疲弊を反転させる／阻止する）、および腫瘍部位において先天性免疫活性化および／もしくは炎症を誘発する薬剤から選択される。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、拮抗性ＣＴＬＡ－４抗体である。一部の実施形態では、拮抗性ＣＴＬＡ－４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブである。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、注入によって投与される。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、プログラム死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合してＰＤ－１活性を阻害する、抗体またはその抗原結合性部分である。一部の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、拮抗性ＰＤ－１抗体である。一部の実施形態では、拮抗性ＰＤ－１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）とすることができる。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＡＭＰ－２２４と呼ばれる、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２の細胞外ドメインからなる組換えタンパク質（Ｂ７－ＤＣ）である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、拮抗性ＰＤ－Ｌ１抗体である。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、拮抗性ＬＡＧ－３抗体である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）またはＩＭＰ－７３１またはＩＭＰ－３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ００９／４４２７３）である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストは、作動性ＣＤ１３７抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブまたはＰＦ－０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一部の実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、作動性ＧＩＴＲ抗体である。一部の実施形態では、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ００６／１０５０２１、ＷＯ００９／００９１１６）またはＭＫ－４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマニチブ（ｃａｐｍａｎｉｔｉｂ）（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ－０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｉｋｅｎａ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、以前はＫｙｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓとして公知であった）；およびＮＬＧ－９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ００９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）から選択される。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＯＸ４０アゴニストである。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、作動性ＯＸ４０抗体である。一部の実施形態では、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。一部の実施形態では、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、拮抗性ＯＸ４０抗体である。一部の実施形態では、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ－７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ４０アゴニストは、作動性ＣＤ４０抗体である。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストは、拮抗性ＣＤ４０抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブまたはダセツズマブである。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＣＤ２７アゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ２７アゴニストは、作動性ＣＤ２７抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ２７抗体は、バルリルマブである。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）（ＷＯ１１／１０９４００）である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトックス、アポリズマブ、アテゾリマブ、アベルマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ、ランブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブまたはトレメリムマブである。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、免疫刺激剤である。例えば、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を解放することができ、免疫療法に感受性があるとは従来、考えていなかった一部の腫瘍タイプを含めた、ますます多くの腫瘍組織学において持続的な抗腫瘍応答を誘発することが、臨床試験において示されている。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ， Ｔ． ｅｔ ａｌ． （２０１３） Ｎａｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４， １２１２－１２１８； Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ． （２０１６） Ｓｃｉ． Ｔｒａｎｓｌ． Ｍｅｄ． ８を参照されたい。抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ－９３６５５８としても公知である）は、事前の抗血管新生治療法の間またはその後に疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者において、全生存率を改善する可能性を示している。
一部の実施形態では、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる、承認されている免疫調節治療剤には、ポマリドミド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（ＰＩＣＡＴＯ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、がんワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、無症状のまたは症状があまりない転移性去勢抵抗性（ホルモン難治性）前立腺がんの処置に承認を受けているシプリューセル－Ｔ（ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；および黒色種において、切除不能な皮膚、皮下および結節性病変の処置に承認を受けている遺伝的に改変された腫瘍溶解性ウイルス療法である、タリモゲンラヘルパレプベク（ＩＭＬＹＧＩＣ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして公知であった）から選択される。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対する、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているチミジンキナーゼ－（ＴＫ－）欠損性ワクシニアウイルスである腫瘍溶解性ウイルス療法（ペキサスチモゲンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前はＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）など）；ペラレオレップ（ＲＥＯＬＹＳＩＮ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）（結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）、前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた多数のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞において複製しない、呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）の変異体）；エナデノツシレブ（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知であった）（卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頸部の扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性または進行性上皮腫瘍における、Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な完全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルス）；ＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）において、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）；ＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）（癌性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において、それぞれ検討された、ベータ－ガラクトシダーゼ（ベータ－ｇａｌ）／ベータ－グルクロニダーゼまたはベータ－ｇａｌ／ヒトヨウ化ナトリウムシンポーター（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されたワクシニアウイルス）；またはＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）（膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）において、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）から選択される。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（プロドラッグである５－フルオロシトシンを細胞毒性薬５－フルオロウラシルに変換することが可能なシトシンデアミナーゼを発現するよう操作されている、ＴＫ欠損およびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス）；ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（難治性ＲＡＳ変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤）；およびＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ａｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と表示される操作されたアデノウイルス）；およびＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）のグリコタンパク質（ＧＰ）を発現するよう操作されており、かつ抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を生じるよう設計されている抗原を発現するようさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））から選択される。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、キメラ抗原受容体を発現するよう操作されているＴ細胞、すなわちＣＡＲである。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。
結合ドメインからなるＣＡＲが構築されており、このＣＡＲは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であって、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に由来するＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインなどの、ＴＣＲの機能末端であるエンドドメインに融合した一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。抗原が結合すると、このようなＣＡＲは、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体により開始されるものに類似したシグナルの活性化が生じる。
例えば、一部の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（Ｊｕｎｅら；その全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているものの１つであり、この特許は、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインであって、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合した、細胞外ドメインを含むよう操作されたＣＡＲ－Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞に発現すると、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、この抗原は、悪性Ｂ細胞上で発現する。幅広い範囲の適応症において、ＣＡＲ－Ｔを使用する２００を超える臨床試験が、現在、進行中である。［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。
一部の実施形態では、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）の活性化因子である。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などの、自然免疫細胞部分集合を発現するＩＬ－１７の分化において、重要な役割を有する転写因子である。一部の実施形態では、ＲＯＲγｔの活性化因子は、ＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）であり、これは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）を処置するため、臨床試験において現在、評価がされている。
一部の実施形態では、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたは活性化因子である。ＴＬＲの好適な活性化因子は、ＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたは活性化因子を含む。ＳＤ－１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に関して現在、検討されている免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたは活性化因子には、頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）に関して、現在、検討中のモトリモド（ＶＴＸ－２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
本明細書において使用することができる他の免疫腫瘍剤には、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体）；バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（抗ＣＤ２７モノクローナル抗体）；ＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＯＸ４０モノクローナル抗体）；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＫＩＲモノクローナル抗体）；モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体）；アンデカリキシマブ（ＧＳ－５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（抗ＭＭＰ９抗体）；ＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）（抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体）が含まれる。
一部の実施形態では、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたは活性化因子、およびＲＯＲγｔの活性化因子から選択される。
一部の実施形態では、免疫刺激性治療剤は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、および白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療法として診療所において試験されている。一部の実施形態では、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５をベースとする免疫治療剤は、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体アルファ鎖（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）に複合体形成した内因性ＩＬ－１５の合成型からなる融合複合体である、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頸部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に対する第１相臨床試験において試験されている。一部の実施形態では、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、ＮＭ－ＩＬ－１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４またはＮＣＴ０２５４２１２４である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｊｅｒｒｙ Ｌ． Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．， ”Ｂｉｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ，” Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５， Ｖｏｌ． １４， ｐａｇｅｓ ６０３－６２２に記載されているものから選択される。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓらの表１に記載されている例から選択される。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓらの表２に列挙されているものから選択される、免疫腫瘍（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｂｙ）標的を標的とする低分子である。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓらの表２に列挙されているものから選択される低分子剤である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｅｔｅｒ Ｌ． Ｔｏｏｇｏｏｄ， ”Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，” Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８， Ｖｏｌ． ２８， ｐａｇｅｓ ３１９－３２９に記載されている低分子免疫腫瘍剤から選択される。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載されている経路を標的する薬剤である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｓａｎｄｒａ Ｌ． Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．， ”Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ （ＢＩＴＥ（Ｒ）） ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ”， ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（８）： ｅ０１８３３９０に記載されているものから選択される。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、二重特異性Ｔ細胞誘導（ＢＩＴＥ（登録商標））抗体コンストラクトである。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞誘導（ＢＩＴＥ（登録商標））抗体コンストラクトは、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異的抗体コンストラクトである。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞誘導（ＢＩＴＥ（登録商標））抗体コンストラクトは、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異的抗体コンストラクトである。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞誘導（ＢＩＴＥ（登録商標））抗体コンストラクトは、Ｔ細胞を活性化する。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞誘導（ＢＩＴＥ（登録商標））抗体コンストラクトは、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）、およびバイスタンダー細胞上のＦＡＳの上方調節を誘発するサイトカインを放出する、Ｔ細胞を活性化する。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞誘導（ＢＩＴＥ（登録商標））抗体コンストラクトは、バイスタンダー細胞の溶解を誘発するＴ細胞を活性化する。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、固形腫瘍に存在する。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞の溶解は、ＢＩＴＥ（登録商標）活性化Ｔ細胞の近くに存在する。ある実施形態では、バイスタンダー細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）ネガティブがん細胞を含む。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、ＥＧＦＲ－ネガティブがん細胞を含む。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ｅｘ ｖｉｖｏで増殖させた腫瘍浸潤性Ｔ細胞である。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡ）に直接、連結させる二重特異的抗体コンストラクトまたはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、本明細書に記載されている免疫チェックポイント阻害剤である。
用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な薬剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機構の１つは、「Ｔ細胞疲弊」として公知であり、これは、阻害受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害受容体は、制御されない免疫反応を阻止するための免疫チェックポイントとして働く。
ＰＤ－１、および細胞毒性Ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）などの同時阻害受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかどうかを細胞外情報が指令することを可能にする、「ゲートキーパー」分子として働く。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１に対する抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ－１に結合するのを阻止し、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組合せである。一部の実施形態では、インターロイキンは、ＩＬ－７またはＩＬ－１５である。一部の実施形態では、インターロイキンは、グリコシル化されているＩＬ－７である。追加的な態様では、ワクチンは、樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を、統計的に有意に遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができるか、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断もしくは阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断もしくは阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害をするために標的とされ得る例示的なチェックポイント分子には、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδおよびメモリーＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞のすべてにおいて発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび様々なＢ－７ファミリーのリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６およびＢ７－Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ－１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、以下に限定されないが、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４遮断抗体）、抗ＯＸ４０、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１遮断剤）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ－３が含まれる。
ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））およびペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））からなる群から選択される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ラムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（ｌｉｒｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））およびトレメリムマブからなる群から選択される。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験されている抗ＰＤ－１抗体）；ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）（ＣＴ－０１１としても公知であり、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫に対する臨床試験において、ＰＤ－１に結合する抗体）；アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知であり、非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頸部がんおよび胃がんに対する臨床試験における、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体）；またはＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性または転移性固形腫瘍に対する臨床試験において、ＰＤ－１に結合する阻害性抗体）である。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵管腺癌、膵臓がん、胚細胞がん、頭頸部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、卵巣がん、子宮頸がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫および黒色腫を含めた、いくつかの適応症に対する臨床試験において検討された、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）に対する第１相臨床試験において現在、検討中の抗ＣＴＬＡ４抗体である。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３（ＴＩＭ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、またはある種のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体であるＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体であるＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において、現在、検討中である。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）は、抗ＬＡＧ－３抗体でもあり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において現在、検討中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において現在、検討中である。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＯＸ４０アゴニストが含まれる。臨床試験において現在、検討中のＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）および進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）における、作動性抗ＯＸ４０抗体であるＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）；がんの第１相試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）における作動性抗ＯＸ４０抗体である、ＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）における作動性抗ＯＸ４０抗体である、ＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頸部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、作動性抗ＯＸ４０抗体であるＭＥＤＩ６４６９（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；および進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）における作動性抗ＯＸ４０抗体である、ＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストを含む。臨床試験において現在、検討中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、作動性抗ＣＤ１３７抗体であるウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）、ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）における作動性抗ＣＤ１３７抗体である、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；および転移性または局所進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０３８８１４８８）における作動性抗ＣＤ１３７抗体であるＣＴＸ－４７１（Ｃｏｍｐａｓｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７アゴニストを含む。臨床試験において現在、検討中のＣＤ２７アゴニストには、頭頸部扁平上皮がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）；リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）；および神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）における作動性抗ＣＤ２７抗体である、バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストを含む。臨床試験において現在、検討中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）における作動性抗ＧＩＴＲ抗体であるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）における作動性抗ＧＩＴＲ抗体であるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）における作動性抗ＧＩＴＲ抗体であるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）、固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）における作動性抗ＧＩＴＲ抗体であるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）、および進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）における、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト作動性六量体ＧＩＴＲリガンド分子であるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知である）アゴニストを含む。臨床試験において現在、検討中であるＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）における作動性抗ＩＣＯＳ抗体であるＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、第１相（ＮＣＴ０２７２３９５５）における作動性抗ＩＣＯＳ抗体であるＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）、第１相（ＮＣＴ０２９０４２２６）における作動性抗ＩＣＯＳ抗体であるＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤を含む。臨床試験において現在、検討中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における抗ＫＩＲ抗体であるリリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１－７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；およびリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体であるＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤を含む。臨床試験において現在、検討中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を阻止する（ＳＩＲＰａ）の拮抗性変異体であるＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合して、ヒトＣＤ４７がその「私を食べないで（ｄｏ ｎｏｔ ｅａｔ）」シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用し、第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）にある）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における抗ＣＤ４７抗体であるＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）；ならびに結腸直腸新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）におけるＨｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＣＤ７３阻害剤が含まれる。臨床試験において現在、検討中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における抗ＣＤ７３抗体であるＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における抗ＣＤ７３抗体であるＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３またはＴＭＥＭ１７３としても公知である）のアゴニストを含む。臨床試験において現在、検討中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における作動性合成環式ジヌクレオチドであるＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）；および第１相（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における作動性合成環式ジヌクレオチドであるＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を含む。臨床試験において現在、検討中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）および黒色腫、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）におけるＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤であるペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）；および膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体であるＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤であるＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在、検討中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頸部新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における抗ＮＫＧ２Ａ抗体であるモナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたはピジリズマブから選択される。
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線治療に対して乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために使用される。
本発明の化合物は、単独で投与するか、または１種もしくは複数の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療化合物との投与が交互であるか、または互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種もしくは複数の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの文脈で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えばリスクがある患者における化学予防治療である。
これらの追加の薬剤は、本発明の化合物含有組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、別の単位剤形中で同時にもしくは逐次的にまたは単一の単位剤形中で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物と追加の治療剤との両方の（上記のような追加の治療剤を含む組成物中での）量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変わる。好ましくは、この発明の組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように製剤化されるべきである。
追加の治療剤を含むこれらの組成物において、その追加の治療剤およびこの発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１，０００μｇの間の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
この発明の化合物、またはその医薬組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれてもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。この発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
下記実施例にて示した通り、ある特定の例示的実施形態では、化合物を以下の一般手順に従って調製する。一般的方法は本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を、本明細書に記載したように、全ての化合物ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用できることは認識されるであろう。本発明の追加の化合物を、実施例にて本明細書に記載した方法と実質的に同様の方法および同業者に公知の方法により調製した。
中間体の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ１）の合成。
Figure 2022547719000206
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ１－１）の合成
５－ブロモ－２－ニトロピリジン（３．０ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．２ｇ、２２．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）の乾燥ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（２．２５ｇ、２２．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）および塩化リチウム（０．６３ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合物を７０℃で２０時間、加熱した。反応が完結した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体生成物を濾過により採集した。ｎ－ペンタンにより固体を粉砕すると、中間体ＡＡ１－１（３．０ｇ、６５．８４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０９．３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ１）の合成。
窒素雰囲気下、メタノール（５０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２．２ｇ）の懸濁液に、中間体ＡＡ１－１（４．０ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物にＨ２（ガス）を３時間、通気した。反応が完結した後、この反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、メタノールで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１（２．４ｇ、５５．３９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ２）の合成。
Figure 2022547719000207
 工程－１ ５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ２）の合成
５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ２）は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（一般プロセスの中間体ＡＡ１）に記載されている方法と同様の方法で、５－ブロモ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ１－１）および１－メチルピペラジンから調製した。（１．０ｇ、７０．８４％）ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
５－モルホリノピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ３）の合成。
Figure 2022547719000208
 工程－１ ５－モルホリノピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ３）の合成。
５－モルホリノピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ３）は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（一般プロセスの中間体ＡＡ１）に記載されている方法と同様の方法で、５－ブロモ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３－１）およびモルホリンから調製した。（１．０ｇ、６４．８４％）ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８０．３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－アミノピリジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（中間体ＡＡ６）の合成。
Figure 2022547719000209
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ニトロピリジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成（中間体ＡＡ６－１）。
５－ブロモ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ１－１）（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１３．０ｍＬ）溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．０５ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびリン酸三カリウム（２．０３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。２０分間、アルゴンで脱気した後、この反応混合物にＰｄ２ｄｂａ３（０．４５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびキサントホス（０．５７ｇ、．９８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。この反応混合物を１２０℃で３時間、加熱した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）により洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～４０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（中間体ＡＡ６－１）（０．５００ｇ、３０．３５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－アミノピリジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（中間体ＡＡ６）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－アミノピリジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、（中間体ＡＡ６）ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（一般プロセスの中間体ＡＡ１）に記載した方法と同様の方法で調製した。（０．４３０ｇ、９４．４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１－（６－アミノ－５－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ７）の合成。
Figure 2022547719000210
 工程－１ １－（５－メトキシ－６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ７－２）の合成
５－ブロモ－３－メトキシ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ７－１）（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液に、室温でピペリジン－４－オール（０．３５ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、６．０当量）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．２２ｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間、加熱した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（１００×３）で抽出した。有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）により洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～４０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（中間体ＡＡ７－１）が得られた（０．３ｇ、５６．２４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程－２ １－（６－アミノ－５－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ７）の合成
１－（６－アミノ－５－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ７）は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（一般プロセスの中間体ＡＡ１）に記載されている方法と同様の方法で調製した。（０．２ｇ、７４．７３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ９）の合成
Figure 2022547719000211
 工程－１ エチル（Ｅ）－３－（６－クロロピリジン－３－イル）－２－シアノブタ－２－エノエート（中間体ＡＡ９－２）の合成。
１－（６－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オン（１０．０ｇ、６４．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエチル２－シアノアセテート（７．２ｇ、６４．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（３５ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（１．０ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ、０．２当量）および酢酸（４ｍＬ）を加えた。ディーンスターク組み立て装置において、この反応混合物を１４０℃で６時間、撹拌した後、炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られた。この物質を精製することなく次の工程に使用した。中間体ＡＡ９－２（１５．０ｇ、９６．０９％）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５１．０５（Ｍ＋Ｈ）＋
工程－２ ４－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３，５－ジカルボニトリル（中間体ＡＡ９－３）の合成。
中間体ＡＡ９－２（１４．９ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）および２－シアノアセトアミド（６．０ｇ、７１．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）のエタノール（１３０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２．８６ｇ、７１．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。反応が完結した後、この反応混合物に１Ｍの硫酸水素カリウム溶液を加えた。１０℃で撹拌した後、溶液から固体が沈殿した。この固体を濾過して高真空下で乾燥すると、中間体ＡＡ９－３が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。（２０．０ｇ、９８．１２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８９．０４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ４－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－メチルピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＡ９－４）の合成。
中間体ＡＡ９－３（２０．０ｇ、６９．４４ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）溶液に、１０℃で硫酸（１２ｍＬ）を滴下添加した。１１０℃で７時間、撹拌した後、０℃で固体の水酸化ナトリウムを加えた。反応混合物を濾過してＤＣＭ中の１０％メタノールで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮すると、液体物質が得られた。この粗製物質にウレア（４０ｇ）を加え、１４０℃で２時間、撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）により希釈した。有機層を採集してブライン溶液（３００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ９－４が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。（２．２ｇ、１３．３１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ １－ベンジル－４－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－メチルピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＡ９－５）の合成。
中間体ＡＡ９－４（１．２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、０℃で撹拌した。この反応混合物に臭化ベンジル（０．９４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、次に、７０℃で２時間、撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を蒸留して、アセトンを除去した。残留物を水（１５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られた。ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ９－５が得られた。（１．５ｇ、９０．７４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ ５－（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－４－イル）－２－クロロピリジン（中間体ＡＡ９－６）の合成。
中間体ＡＡ９－５（１．２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、－５℃で水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（１４ｍＬ、１４．０６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。この反応混合物を７０℃で１時間、撹拌した後、濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られた。ヘキサン中の１．２％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによってこの物質を精製すると、中間体ＡＡ９－６が得られた。（０．４ｇ、３６．４３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－６ Ｎ－（５－（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ９－７）の合成。
中間体ＡＡ９－６（１．６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサミド（０．６７９ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸セシウム（５．１ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ、３．０当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、Ｎ２流下で脱気した。１５分後、キサントホス（０．３０８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４８７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１２０℃で１６時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の２．５％のメタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ９－７（１．６ｇ、６９．９４％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－７ Ｎ－（５－（４－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ９－８）の合成。
中間体ＡＡ９－７（０．５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５０ｇ）を加え、室温で６時間、大気圧で水素化した。反応が完結した後、この反応混合物をｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると粗製物質が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。中間体ＡＡ９－８（０．４５０ｇ、９４．３２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－８ ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－３－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ９－９）の合成。
中間体ＡＡ９－８（０．４５０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、トリメチルアミン（０．５２４、５．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＭＡＰ（０．０２１ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。次に、この反応混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．７５４、３．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した後、濃縮し、水（５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られた。ＤＣＭ中の２．５％メタノールで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ９－９が得られた。（０．４５０ｇ、７２．１５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－９ ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（中間体－ＡＡ９）の合成。
中間体ＡＡ９－９（０．４５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。この反応混合物を５０℃で１６時間、撹拌した後、水（７０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られた。ＤＣＭ中の４．０％メタノールで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ９（０．２１０ｇ、５７．５７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）プロパン－２－オール（中間体ＡＡ１３）の合成。
Figure 2022547719000212
 工程－１ エチル１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－カルボキシレート（中間体ＡＡ１３－２）の合成
エチル１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－カルボキシレート（中間体ＡＡ１３－２）は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（一般プロセスの中間体ＡＡ１）に記載されている方法と同様の方法で、５－ブロモ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ２－１）および１－エチルピペリジン－３－カルボキシレートから調製した。（１．５ｇ、３６．３４％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８０．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ エチル１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－カルボキシレート（中間体ＡＡ１３－３）の合成。
エチル１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－カルボキシレート（中間体ＡＡ１３－３）は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（一般プロセスの中間体ＡＡ１）に記載されている方法と同様の方法で、エチル１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－カルボキシレート（中間体ＡＡ１３－２）から調製した。（１．２ｇ、８９．６２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ２－（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）プロパン－２－オール（中間体ＡＡ１３）の合成。
エチル１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－カルボキシレート（中間体ＡＡ１３－３）（２．０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で３Ｎ臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中の３Ｎ）の溶液（２０ｍＬ）を滴下添加した。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、氷冷水（１００ｍＬ）によりクエンチし、ｃｅｌｉｔｅ床上で濾過した。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、減圧下で濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～８０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（中間体ＡＡ１３）が得られた（０．２００ｇ、１０．６０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１４）の合成。
Figure 2022547719000213
 工程－１ ５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１４）の合成。
５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１４）は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（一般プロセスの中間体ＡＡ１）に記載されている方法と同様の方法で、５－ブロモ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ１－１）および（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンから調製した。（０．３３０ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ１５）の合成。
Figure 2022547719000214
 工程－１ １－（６－ブロモピリジン－３－イル）－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ１５）の合成。
２－ブロモ－５－ヨードピリジン（０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－オール（０．６４ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸セシウム（２．１、６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１０分間、窒素ガスにより脱気した後、窒素ガス雰囲気下で４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．１２５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を、３時間、１２０℃まで加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）により洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られ、これを４％メタノール／ＤＣＭで溶出したｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈシリカを使用して精製すると、中間体ＡＡ１５（０．２ｇ、２６．５６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３５７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ１８）の合成。
Figure 2022547719000215
 工程－１ ６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－アミン（中間体ＡＡ１８－２）の合成。
２－クロロ－４－メトキシ－５－ニトロピリジン（中間体ＡＡ１８－１）（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（９．６ｇ、６３．８ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。この反応混合物を９０℃で３０分間、撹拌した後、３Ｍ ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）により洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られた。ヘキサン中の１５～２０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１８－２が得られた。ＬＣＭＳ純度１００％、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１５９．０３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ １－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オン（中間体ＡＡ１８－３）の合成
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１．５１ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．５当量）の還流しているスラリーに、中間体ＡＡ１８－２（１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液および１，５－ジクロロペンタン－３－オン（１．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合物を５０℃で１６時間、撹拌した後、真空下で濃縮すると粗製物質が得られ、これをヘキサン中の２０～２５％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体ＡＡ１８－３が得られた。（１．２ｇ、８０．０１％）ＭＳ（ＥＳ）：２４１．０７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－３ １－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ１８）の合成
中間体ＡＡ１８－３（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．２２８ｇ、６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を３０分間、撹拌した後、水（５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）により洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると粗製物質が得られ、これをヘキサン中の１５～２０％酢酸エチルで溶出したｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈシリカを使用して精製すると、中間体ＡＡ１８が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：２４３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（６－アミノピリジン－３－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール（中間体ＡＡ１９）の合成。
Figure 2022547719000216
 工程－１ ２－（６－アミノピリジン－３－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール（中間体ＡＡ１９）の合成
２－（６－アミノピリジン－３－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール（中間体ＡＡ１９）は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（一般プロセスの中間体ＡＡ１）に記載されている方法と同様の方法で、５－ブロモ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ１－１）および２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オールから調製した。（０．６００ｇ、９８．２３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ２０）の合成。
Figure 2022547719000217
 工程－１ １－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ２０）の合成。
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ２０）は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（一般プロセスの中間体ＡＡ１）に記載されている方法と同様の方法で、５－ブロモ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ１－１）および４－（メトキシメチル）ピペリジン－４－オールから調製した。（０．６００ｇ、９６．５４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
５－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ２１）の合成。
Figure 2022547719000218
５－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ２１）は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（一般プロセスの中間体ＡＡ１）に記載されている方法と同様の方法で、５－ブロモ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ１－１）および２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナンから調製した。（０．３ｇ、７５．７６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
５－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ２２）の合成。
Figure 2022547719000219
５－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ２２）は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（一般プロセスの中間体ＡＡ１）に記載されている方法と同様の方法で、５－ブロモ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ１－１）および１，４－オキサゼパンから調製した。（０．３００ｇ、５７．７６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－（６－アミノピリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（中間体ＡＡ２３）の合成。
Figure 2022547719000220
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－（６－アミノピリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール（中間体ＡＡ２３）は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（一般プロセスの中間体ＡＡ１）に記載されている方法と同様の方法で、５－ブロモ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ１－１）および（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールから調製した。（１．８ｇ、９４．７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
５－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－２－クロロピリジン（中間体ＡＡ２５）の合成。
Figure 2022547719000221
 工程－１ 中間体ＡＡ２５－２の合成
ＷＯ２０２０／８９０２６に記載されている通りに調製した。
工程－２ ５－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－２－クロロピリジン（中間体ＡＡ２５）の合成。
水（３０００ｍＬ）中のアンモニア溶液中の５－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－２－クロロピリジン（中間体ＡＡ２５－２）（４００ｍｇ、１．５１ｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間、撹拌した。反応が完結した後、反応物を真空下で濃縮すると、表題化合物（中間体ＡＡ２５）が白色固体として得られた（２００ｍｇ、７８．７４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１４．５９［Ｍ＋Ｈ］＋
５－（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ３０）の合成。
Figure 2022547719000222
 工程－１：（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（中間体ＡＡ３０－２）の合成。
５－フルオロ（ｆｌｕｒｏ）－２－ニトロピリジン（１．０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルスルホキシド（１３．０ｍＬ）溶液に、室温で（３ａＲ、６ａＳ）－ｒｅｌ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール塩酸塩（１．０５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０当量、７０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で１時間、撹拌した後、水に注ぎ入れて、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン溶液（１００ｍＬ×３）により洗浄した。合わせた有機層を４５℃において減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ３０－２（２ｇ、１７２．５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３６．３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程－２ ５－（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ３０）の合成。
５－（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ３０）の合成は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（一般プロセスの中間体ＡＡ１）に記載されている方法と同様の方法で、（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（中間体ＡＡ３０－２）から調製した。（０．６００ｇ、９６．５４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
５－（（シクロブチルメチル）スルホニル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ３２）の合成。
Figure 2022547719000223
 工程－１ ２－クロロ－５－（（シクロブチルメチル）スルホニル）ピリジン（中間体ＡＡ３２－２）の合成。
塩化６－クロロピリジン－３－スルホニル（２．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の水溶液（４０ｍＬ）に、炭酸水素ナトリウム（１．７３ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）および亜硫酸ナトリウム（１．１８ｇ、９．４３ｍｍｏ）を加えた。この反応混合物を４０℃で１時間、撹拌した後、高真空によって濃縮して固体を得た。この固体のＮ’Ｎ－ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、（ブロモメチル）シクロブタン（１．６８ｇ、１１．３ｍｍｏ、１．２当量）およびピリジン（０．６７９ｇ、１１．３ｍｍｏ）を加えた。この反応物を室温で１６時間、撹拌した後、濃縮し、水により希釈して酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られ、これを１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、中間体ＡＡ３２－２（０．９００ｇ、２７．２９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２４６．０３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ５－（（シクロブチルメチル）スルホニル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ３２）の合成。
メタノール性アンモニア（５ｍＬ）溶液に、２－クロロ－５－（（シクロブチルメチル）スルホニル）ピリジン（０．９００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、水中に希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られた。ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ３２（０．１００ｇ、１２．０６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（２－アミノピリジン－４－イル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ３４）の合成。
Figure 2022547719000224
１－（２－アミノピリジン－４－イル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ３４）は、１－（６－アミノ－５－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（一般プロセスの中間体ＡＡ７）に記載されている方法と同様の方法で、４－クロロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３４－１）およびピペリジン－４－オールから調製した。（１．３７ｇ、８３．２９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－アミノピリジン－３－イル）アゼパン－４－オール（中間体ＡＡ３７）の合成。
Figure 2022547719000225
１－（６－アミノピリジン－３－イル）アゼパン－４－オール（中間体ＡＡ３７）は、５－（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）ピリジン－２－アミン（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）およびアゼパン－４－オールから調製した（０．５００ｇ、８１．７６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
５－（２－（メトキシメチル）モルホリノ）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ３９）の合成。
Figure 2022547719000226
５－（２－（メトキシメチル）モルホリノ）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ３７）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および２－（メトキシメチル）モルホリンから調製した。（０．７００ｇ、７９．４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２４．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
４－（６－アミノピリジン－３－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（中間体ＡＡ４３）の合成。
Figure 2022547719000227
４－（６－アミノピリジン－３－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（中間体ＡＡ４３）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および１，４－オキサゼパン－６－オールから調製した。（０．７ｇ、６１．５６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－２－（４－（６－アミノピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－オール（中間体ＡＡ４８）の合成
Figure 2022547719000228
（Ｓ）－２－（４－（６－アミノピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－オール（中間体ＡＡ４３）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および（Ｓ）－２－（モルホリン－２－イル）プロパン－２－オールから調製した。（０．７ｇ、６１．５６％）。（４ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－フルオロピペリジン－３－オール（中間体ＡＡ４９）の合成
Figure 2022547719000229
（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－フルオロピペリジン－３－オール（中間体ＡＡ４９）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－オールから調製した。（０．５００ｇ、６３．４４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－２－メチルピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ５０）の合成
Figure 2022547719000230
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－２－メチルピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ５０）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および２－メチルピペリジン－４－オールから調製した。（０．９００ｇｍ、９３．７５％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（６－アミノピリジン－２－イル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（中間体ＡＡ５１）の合成
Figure 2022547719000231
 工程－１ （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（６－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（中間体ＡＡ５１－２）の合成
２－クロロ－６－ニトロピリジン（３．０ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）および（１Ｒ，２Ｓ）－シクロペンタン－１，２－ジオール（２．３ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ、１．２当量）の乾燥ＤＭＦ（３６ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（７．８ｇ、５６．９４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を１２０℃で１６時間、撹拌した後、氷水に注ぎ入れて、酢酸エチル（２×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られた。ヘキサン中の３．０％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ５１－２（０．３３０ｇ、８．０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２５．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程－２ （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（６－アミノピリジン－２－イル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（中間体ＡＡ５１）の合成
メタノール（１０ｍＬ）中の中間体ＡＡ５１－２（０．３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５０ｇ）を加え、室温で６時間、大気圧で水素化した。反応が完結した後、この反応混合物をｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると粗製物質が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。中間体ＡＡ５１（０．２６８ｇ、９８．１２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）エタン－１－オール（中間体ＡＡ５２）の合成
Figure 2022547719000232
１－（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）エタン－１－オール（中間体ＡＡ５２）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および２－メチルピペリジン－４－オールから調製した。（１．１ｇｍ、７８．６％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３Ｒ，４Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－フルオロピペリジン－３－オール（中間体ＡＡ５４）の合成
Figure 2022547719000233
（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－フルオロピペリジン－３－オール（中間体ＡＡ５４）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－オールから調製した。（１．０ｇ、７６．１３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ５５）の合成
Figure 2022547719000234
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ５５）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－オールから調製した。（０．８ｇ、８７．７５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ５６）の合成
Figure 2022547719000235
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ５６）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－４－オールから調製した。（０．８５ｇ、８６．５３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－モルホリノピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ５８）の合成
Figure 2022547719000236
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－モルホリノピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ５８）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および４－モルホリノピペリジン－４－オールから調製した。（０．４０ｇ、４４．３４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
５－（（オキセタン－３－イルメチル）スルホニル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ５９）の合成
Figure 2022547719000237
５－（（オキセタン－３－イルメチル）スルホニル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ５９）は、５－（（シクロブチルメチル）スルホニル）ピリジン－２－アミン（一般プロセスの中間体ＡＡ３２）に記載されている方法と同様の方法で、塩化６－クロロピリジン－３－スルホニル（中間体ＡＡ３２－１）および３－（ブロモメチル）オキセタンから調製した。（０．１９ｇ、８９．９４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
５－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ６３）の合成
Figure 2022547719000238
５－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ６３）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）およびＮ，Ｎ－ジメチル－１－（モルホリン－２－イル）メタンアミンから調製した。（０．６０ｇ、７４．３４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－３－オール（中間体ＡＡ６４）の合成
Figure 2022547719000239
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－３－オール（中間体ＡＡ６４）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－３－オールから調製した。（０．６０ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
４－（６－アミノピリジン－３－イル）－１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペリジン－２－オン（中間体ＡＡ６５）の合成
Figure 2022547719000240
 工程－１ ４－ブロモ－１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体ＡＡ６５－１）の合成
ＷＯ２００９／７４８１２Ａ１に記載されている通りに調製した。
工程－２、３、４ ４－（６－アミノピリジン－３－イル）－１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペリジン－２－オン（中間体ＡＡ６５）の合成
４－（６－アミノピリジン－３－イル）－１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペリジン－２－オン（中間体ＡＡ６５）は、４－（６－アミノピリジン－３－イル）－１－メチルピペリジン－２－オン（中間体ＡＡ８）に記載されている方法と同様の方法で、４－ブロモ－１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体ＡＡ６５－１）および２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンから調製した（１ｇ、６５．６５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－（ピロリジン－１－イルメチル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ６６）の合成。
Figure 2022547719000241
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－（ピロリジン－１－イルメチル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ６６）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）、４－（ピロリジン－１－イルメチル）ピペリジン－４－オールから調製した。（１．５ｇｍ、９０．９０％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－３－オール（中間体ＡＡ６７）の合成。
Figure 2022547719000242
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－３－オール（中間体ＡＡ６７）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－３－オールから調製した。（０．８０ｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－（メトキシメチル）ピペリジン－３－オール（中間体ＡＡ６９）の合成
Figure 2022547719000243
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－（メトキシメチル）ピペリジン－３－オール（中間体ＡＡ６９）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および３－（メトキシメチル）ピペリジン－３－オールから調製した。（０．９ｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
４－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－６－オール（中間体ＡＡ７０）の合成
Figure 2022547719000244
４－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－６－オール（中間体ＡＡ７０）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および４－アザスピロ［２．５］オクタン－６－オールから調製した。（０．１７ｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
（３Ｓ，４Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－フルオロピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ７２）の合成
Figure 2022547719000245
（３Ｓ，４Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－フルオロピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ７２）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－オールから調製した。（２．５ｇ、５２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－オール（中間体ＡＡ７３）の合成
Figure 2022547719000246
（１Ｒ，５Ｓ）－３－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－オール（中間体ＡＡ７３）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－オールから調製した。（０．９ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
４－（６－アミノピリジン－２－イル）－１－メチルピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ７４）の合成
Figure 2022547719000247
 工程－１ ４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチルピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ７４－２）の合成。
ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した中間体ＡＡ７４－１（７．５ｇ、３１．７７ｍｍｏｌ）に、－７８℃で、ｎ－ブチルリチウム（１９ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）のジエチルエーテル（３５ｍＬ）溶液を加えた。－７８℃で３０分間、撹拌した後、１－メチルピペリジン－４－オン（３．６ｇ、３１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を－７８℃で４５分間、撹拌した後、炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルにより粉砕することによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ７４－２（３ｇ、３４．９１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程－２ Ｎ－（６－（４－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ７４－３）の合成。
中間体ＡＡ７４－２（１．７ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボキサミド（０．６４１ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＣＳ２ＣＯ３（６．１ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２流下で脱気した後、キサントホス（０．３６３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．５６７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（９０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の２．０％メタノールで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ７４－３（１．７ｇ、９８．４８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程－３ ４－（６－アミノピリジン－２－イル）－１－メチルピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ７４）の合成。
中間体ＡＡ７４－３（１．７ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）のメタノール：水（３０ｍＬ：５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２．４７ｇ、６１．８ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間、撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を１０℃で水（３０ｍＬ）により希釈し、１Ｎ塩酸を用いて酸性にし、ｐＨを約６～６．５に調節した。この溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。中間体ＡＡ７４（０．７５０ｇ、５８．６１％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－（メトキシメチル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ７７）の合成
Figure 2022547719000248
 工程－１ ３－（ヒドロキシメチル）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ７７－１）の合成
３－（ヒドロキシメチル）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ７７－１）は、（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（中間体ＡＡ３０－２）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－オールから調製した。（２．１ｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ３－（メトキシメチル）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ７７－２）の合成
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３－（ヒドロキシメチル）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ７７－１）（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液および水素化ナトリウム（６０％）（０．１８９ｇ、７．９ｍｍｏｌ、２当量）に、０℃でＭｅＩ（０．２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を室温で１０分間、撹拌した後、氷冷水（５０ｍＬ）により希釈して、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）に抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーを使用して残留物を精製すると、中間体ＡＡ７７－２（０．６００ｇ、５５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ １－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－（メトキシメチル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ７７）の合成
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－（メトキシメチル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ７７）は、（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（中間体ＡＡ３０－２）に記載されている方法と同様の方法で、３－（メトキシメチル）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ７７－２）から調製した。（０．９ｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－クロロピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ７８）の合成
Figure 2022547719000249
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－クロロピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ７８）の合成
Ｎ２雰囲気下、Ｚｎ粉（０．８３０ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、室温で１，２－ジブロモエタン（０．２９８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で１０分間、撹拌した後、冷却し、ＴＨＦに溶解した塩化トリメチルシリル（０．１６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、０．１４当量）を加えた。室温で４５分間、撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。室温で２時間、撹拌した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０９６ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、０．０１当量）、トリ（２－フリル）ホスフィン（０．１２３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．０５当量）および中間体ＡＡ７８－１（２．７６ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ、１．０９当量）のＴＨＦ溶液を加えた。この反応混合物を６０℃で１６時間、撹拌した後、水（５００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ７８（１．２ｇ、４２．１４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
６－（１－メチルピペリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ８０）の合成
Figure 2022547719000250
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル６－ニトロ－５’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（中間体ＡＡ８０－１）の合成
１００ｍＬの封管に、２－クロロ－６－ニトロピリジン（中間体ＡＡ５１－１）（２ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４．６７ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（５．２６ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３２ｍＬ）および水（８ｍＬ）を投入した。この混合物を脱気して、１０分間、アルゴンをパージした。この反応混合物を、Ｐｄｃｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（０．５１ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ、０．０５当量）により処理し、５分間、アルゴンをパージし、１００℃で３時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られ、これをヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、中間体ＡＡ８０－１（２．４ｇ、６２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ６－ニトロ－１’，２’，５’，６’－テトラヒドロ－２，３’－ビピリジン（中間体ＡＡ８０－２）の合成
０℃のｔｅｒｔ－ブチル－６－ニトロ－５，６－ジヒドロ－［２，３－ビピリジン］－１’（２Ｈ）’－カルボキシレート（ＡＡ８０－１）（２．４ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（８ｍＬ）を滴下添加した。この反応混合物を１時間、撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）溶液によりクエンチして、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）中に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られ、これをヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、中間体ＡＡ８０－２（１．６ｇ、９９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ １’－メチル－６－ニトロ－１’，２’，５’，６’－テトラヒドロ－２，３’－ビピリジン（中間体ＡＡ８０－３）の合成
６－ニトロ－１’，２’，５’，６’－テトラヒドロ－２’，３’－ビピリジン（中間体ＡＡ８０－２）（１．６ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（３．２４ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびヨウ化メチル（３．３ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を４時間、撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られ、これをヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、物質（中間体ＡＡ８０－３）が得られた（１．４ｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ６－（１－メチルピペリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ８０）の合成。
６－（１－メチルピペリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ８０）は、（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０－２）に記載されている方法と同様の方法で、１’－メチル－６－ニトロ－１’，２’，５’，６’－テトラヒドロ－２，３’－ビピリジン（中間体ＡＡ８０－３）から調製した。（１ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ８１）の合成
Figure 2022547719000251
 工程－１ ５－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ８１）の合成
５－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ８１）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンから調製した。（０．９ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６－（［１，３’－ビピロリジン］－１’－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ８３）の合成。
Figure 2022547719000252
５－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ８３）は、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－アミノピリジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（一般プロセスの中間体ＡＡ６）に記載されている方法と同様の方法で、２－クロロ－６－ニトロピリジン（中間体ＡＡ５１－１）および１，３’－ビピロリジンから調製した。（０．６ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５－（４－メチル－４－モルホリノピペリジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ８４）の合成
Figure 2022547719000253
５－（４－メチル－４－モルホリノピペリジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ８４）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および４－（４－メチルピペリジン－４－イル）モルホリンから調製した。（０．７ｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メタノール（中間体ＡＡ８５）の合成。
Figure 2022547719000254
（１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メタノール（中間体ＡＡ８５）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および４－（４－メチルピペリジン－４－イル）モルホリンから調製した。（０．５ｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－アミノピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体ＡＡ８６）の合成。
Figure 2022547719000255
ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－アミノピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体ＡＡ８６）は、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－アミノピリジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（一般プロセスの中間体ＡＡ６）に記載されている方法と同様の方法で、２－クロロ－６－ニトロピリジン（中間体ＡＡ５１－１）およびｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレートから調製した。（１．１ｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（中間体ＡＡ８６）の合成
Figure 2022547719000256
７－（６－ニトロピリジン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（中間体ＡＡ８７－１）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロールピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オンから調製した。（１．０ｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ８８）の合成
Figure 2022547719000257
 工程－１ ８－（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（中間体ＡＡ８８－２）の合成。
中間体ＡＡ８８－１（１．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（０．７５５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、３．０当量）のトルエン（１０ｍＬ）溶液をＮ２流下で脱気した。１５分後、キサントホス（０．５５２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４３９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ８８－２（０．７ｇ、５４．０１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程－２ １－（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オン（中間体ＡＡ８８－３）の合成。
中間体ＡＡ８８－２（０．７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の５０％ ＨＣｌ（３５ｍＬ）溶液を室温で３０分間、撹拌した。反応が完結した後、この反応混合物を水（７０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物を精製することなく次の工程に使用した。中間体ＡＡ８８－３（０．６ｇ、９５．４１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２９．０５（Ｍ＋Ｈ）＋
工程－３ １－（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ８８）の合成
中間体ＡＡ８８－３（０．６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、室温で、水素化ホウ素ナトリウム（０．１５０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、水（４０ｍＬ）中でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ８８（０．５ｇ、８２．６１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
５－（４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ８９）の合成
Figure 2022547719000258
５－（４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ８９）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および４－（ピペリジン－４－イルメチル）モルホリンから調製した。（０．５ｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ９０）の合成
Figure 2022547719000259
ＣＡ２９８８７２１ Ａ１に記載されている通り合成した、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－（６－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（中間体ＡＡ９０－１）
工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ９０－２）の合成
中間体ＡＡ９０－１（１．２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の２Ｍ）（４．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加した。この反応混合物を７０℃で１時間、撹拌した後、水（１２０ｍＬ）中でクエンチし、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ９０－２（１．０ｇ、８９．６２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ９０－３）の合成。
中間体ＡＡ９０－２（１．０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、トリメチルアミン（０．５ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。この反応混合物に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．２２ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下添加し、これを室温で２時間、撹拌した。反応が完結した後、この反応混合物を水（９０ｍＬ）中でクエンチし、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物を精製することなく次の工程に使用した。中間体ＡＡ９０－６（１．０ｇ、８２．６２％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ９０）の合成。
中間体ＡＡ９０－３（１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．６６１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）および亜鉛粉末（０．７２５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で４０時間、撹拌した後、濾過した。この濾液を水（１００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し、濾過して濃縮した。ＤＣＭ中の１０％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ９０（０．２ｇ、２５．３０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－３－イル）プロパン－２－オール（中間体ＡＡ９１）の合成。
Figure 2022547719000260
２－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－３－イル）プロパン－２－オール（中間体ＡＡ９１）は、５－（３ａＲ，６ａＳ）－５－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（中間体ＡＡ９１－１）および２－（ピペリジン－３－イル）プロパン－２－オールから調製した。（０．６ｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２－クロロ－６－（１－メチルアゼチジン－３－イル）ピリジン（中間体ＡＡ９２）の合成。
Figure 2022547719000261
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－クロロピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ９２－１）の合成
Ｎ２雰囲気下、Ｚｎ粉（４０７ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１，２－ジブロモエタン（１４６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。反応物を８０℃で１０分間、撹拌した後、室温で冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴＭＳ－Ｃｌ（７９ｍｇ、０．７２、０．１４当量）およびｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（１．３８ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。室温で２時間、撹拌した後、中間体－ＡＡ７８－１（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、０．０１当量）およびトリ（２－フリル）ホスフィン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この反応混合物を５５℃で１６時間、撹拌した後、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをヘキサン中の１０％酢酸エチルにより溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、中間体ＡＡ９２－１（３９０ｍｇ、２９．６２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６９．２６（Ｍ＋Ｈ）＋
工程－２ ２－（アゼチジン－３－イル）－６－クロロピリジン（中間体ＡＡ９２－２）の合成
２－（アゼチジン－３－イル）－６－クロロピリジン（中間体ＡＡ９２－２）は、中間体ＡＡ８０－２の工程－２に記載されている方法と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－クロロピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ９２－１）から調製した（１５５ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１６９．７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ２－クロロ－６－（１－メチルアゼチジン－３－イル）ピリジン（中間体ＡＡ９２）の合成
２－クロロ－６－（１－メチルアゼチジン－３－イル）ピリジン（中間体ＡＡ９２）は、中間体ＡＡ８０－３（１２０ｍｇ、７８％）の工程－３に記載されている方法と同様の方法で、２－（アゼチジン－３－イル）－６－クロロピリジン（中間体ＡＡ９２－１）から調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（２－（２－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ９３）の合成
Figure 2022547719000262
 工程－１ ２－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）プロパン－２－アミン（中間体－ＡＡ９３－２）の合成
Ｃｅ（ＶＩ）Ｃｌ（３６．６ｇ、１４８．５１ｍｍｏｌ、２．０当量）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を４５℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、中間体－ＡＡ９３－１（１５．０、７４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を－１０℃まで冷却し、メチルリチウム（３Ｍ）（６１．０ｍＬ、１８５．６２ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。この反応混合物を３０分間、撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、水（１００ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（６０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られ、これをさらに精製することなく、褐色固体として次の工程に使用した（中間体－ＡＡ９３－２）（１０．０ｇ、５７．５４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ２－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－２－アミン（中間体－ＡＡ９３－３）の合成
中間体－ＡＡ９３－２（１０．０ｇ、４２．７３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（２．５６ｇ、８５．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）のジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液に、トリメチルアミン（１２ｍＬ、８５．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。室温で１時間、撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８．１ｇ、８５．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、水（２００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）により希釈して、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の３．２％のメタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ９３－３（４．０ｇ、３５．７２％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（モルホリン－２－イル）プロパン－２－アミン（中間体－ＡＡ９３－４）の合成
メタノール（２０ｍＬ）中の２０％炭素担持水酸化パラジウム（２．０ｇ）の懸濁液に、中間体－ＡＡ９３－３（４．０ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間、大気圧で水素化した後、この反応混合物をｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ９３－４（１．８ｇ、定量的）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１７３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－（６－ニトロピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－アミン（中間体－ＡＡ９３－５）の合成
中間体－ＡＡ９３－４（１．８ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）および中間体－ＡＡ３０－１（０．８９０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、０．６当量）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（７．１ｍＬ、４１．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加した。この反応混合物を１２０℃で２時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の２．３％のメタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ９３－５（１．４ｇ、４５．５２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（モルホリン－２－イル）プロパン－２－アミン（中間体－ＡＡ９３）の合成
メタノール（１５ｍＬ）中の１０％炭素担持パラジウム（０．７ｇ）の懸濁液に、中間体－ＡＡ９３－５（１．４ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間、大気圧で水素化した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると粗製物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した（中間体－ＡＡ９３）（１．２ｇ、定量的）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
３－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－オール（中間体－ＡＡ９４）の合成
Figure 2022547719000263
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキシレート（ＡＡ９５－２）の合成
中間体－ＡＡ９４－１（１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、ヘキサン－２，５－ジオン（１．１７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸（０．７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。この反応混合物を１２５℃で１２時間、撹拌した後、水（３０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（２×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ９４－２（１ｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１７５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（中間体－ＡＡ９４－３）の合成
中間体－ＡＡ９４－２（５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（３４ｍＬ、８５．７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。３０分間、撹拌した後、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（５．７１ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この反応混合物を－７８℃で２０分間、次に、室温で１時間、撹拌した後、水（３５ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ９４－３（４２０ｍｇ、４４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－３ ４－（３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（中間体ＡＡ９４）の合成
エタノール（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の中間体－ＡＡ９４－３（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮＨ２ＯＨ ＨＣｌ（２．４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、４．６当量）およびＫＯＨ（１．２ｇ、２１．２、３当量）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した後、減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ９４（２ｇ、定量的）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
３－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－オール（中間体－ＡＡ９５）の合成
Figure 2022547719000264
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキシレート（中間体－ＡＡ９５－２）
ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔブトキシド（７．２ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、ヨウ化トリメチルスルホニウム（１４．４ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加した。１．５時間、撹拌した後、室温で中間体－ＡＡ９５－１（９．１ｇ、４５．８ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＥ（１５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１時間、撹拌した後、水（３０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（２×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ９５－２（７．４ｇ、７５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（中間体－ＡＡ９５－３）の合成
中間体－ＡＡ９５－２（７．５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、ジメチルアミン（７５ｍＬ、１０Ｖ）を加えた。この反応物を室温で２時間、撹拌した後、水（１２０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ９５－３（７ｇ、７７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－３ ３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－３－オール（中間体ＡＡ９５－４）の合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体－ＡＡ９５－４（５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した後、減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ９５－４（２．９ｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１５８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ３－（（ジメチルアミノ）メチル）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－オール（中間体－ＡＡ９５－５）の合成
ＤＭＳＯ（２１ｍＬ）中の中間体－ＡＡ９５－４（２．８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１．１ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ、７当量）および５－フルオロ－２－ニトロピリジン（２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を１２０℃で４時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体－ＡＡ９５－５（１．５ｇ、４０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１５９．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ ５－（２－（２－メトキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ９５）の合成
メタノール中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）の懸濁液に、中間体－ＡＡ９５－５（２ｇ）を加えた。大気圧で２時間、水素化した後、この反応物をｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ９５（１．６ｇ、８９．５８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５０．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－シクロプロピルピペリジン－４－オール（中間体－ＡＡ９６）の合成
Figure 2022547719000265
 工程－１ ４－シクロプロピル－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（中間体－ＡＡ９６－２）の合成
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の中間体－ＡＡ９６－１（５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、３当量）、中間体－ＡＡ３０－１（５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＢＡＩ（２６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で２時間、撹拌した後、水（３０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体－ＡＡ９６－２（０．６００ｇ、６４．３６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ １－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－シクロプロピルピペリジン－４－オール（中間体－ＡＡ９６）の合成
メタノール（１０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４４０ｇ）の懸濁液に、中間体－ＡＡ９６－（０．９ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。２時間、大気圧で水素化した後、この反応物をｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ９６（６００ｍｇ、７５．２３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３３．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
５－（２－（２－メトキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ９７）の合成
Figure 2022547719000266
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－メトキシプロパン－２－イル）モルホリン－４－カルボキシレートの合成。中間体（中間体－ＡＡ９７－２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体－ＡＡ１７８－２（１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（４２３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。１５分間、撹拌した後、ＣＨ３Ｉ（１．７６ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応物を室温で２時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の２～３％メタノールで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ９７－２（０．６００ｍｇ、５６．７５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５９．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ２－（２－メトキシプロパン－２－イル）モルホリン（中間体ＡＡ９７－３）の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体－ＡＡ９７－２（３ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した後、減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ５７－３（２．５ｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１５９．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ２－（２－メトキシプロパン－２－イル）－４－（６－ニトロピリジン－３－イル）モルホリン（中間体－ＡＡ９７－４）の合成
ＤＭＳＯ（２１ｍＬ）中の中間体－ＡＡ９７－３（２．１ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０．２ｍＬ、１１８．２ｍｍｏｌ、８当量）および５－フルオロ－２－ニトロピリジン（３．５ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を１２０℃で３の間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体－ＡＡ９７－４（１．５ｇ、４０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１５９．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ５－（２－（２－メトキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ９７）の合成
メタノール中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）の懸濁液に、中間体－ＡＡ９７－４（０．８ｇ）を加えた。２時間、大気圧で水素化した後、この反応混合物をｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ９７（１．５ｇ、４０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１５９．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
（１－（６－アミノピリジン－３－イル）－５－メトキシピペリジン－２－イル）メタノール（中間体－ＡＡ９８）の合成
Figure 2022547719000267
 工程－１ （５－メトキシピペリジン－２－イル）メタノール（中間体－ＡＡ９８－２）の合成
中間体－ＡＡ９８－１（１．５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．１２当量）を加えた。室温で２４時間、５０ｐｓｉで水素化した後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、ＤＣＭ中の１０％メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した（中間体－ＡＡ９８－２）。（１ｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ （５－メトキシ－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－２－イル）メタノール（中間体－ＡＡ９８－３）の合成
中間体－ＡＡ９８－２（１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．５４ｇ、３５．２１ｍｍｏｌ、５当量）および５－フルオロ－２－ニトロピリジン（１．２２ｇ、８．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で４時間、撹拌した後、水（３０ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体－ＡＡ９８－３が得られた。（１．５ｇ、８１．４９％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ （１－（６－アミノピリジン－３－イル）－５－メトキシピペリジン－２－イル）メタノール（中間体－ＡＡ９８）の合成
メタノール（２０ｍＬ）中の１０％炭素担持パラジウム（０．８００ｇ）の懸濁液に、中間体－ＡＡ９８－３（１．４ｇ）を加えた。３時間、大気圧で水素化した後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した（中間体－ＡＡ９８）。（０．９００ｇ、７２．６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
３－（６－クロロピリジン－３－イル）ＴＨＦ－３－オール（中間体－ＡＡ９９）の合成
Figure 2022547719000268
 工程－１ ３－（６－クロロピリジン－３－イル）ＴＨＦ－３－オール（中間体－ＡＡ９９）の合成
中間体－ＡＡ９９－１（１０ｇ、５２．６３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（１．６Ｍ）（６５ｍＬ、１０５．２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。１時間、撹拌した後、中間体ＡＡ９９－２（６．７８ｇ、１０５．２６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応物を室温で２時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１５％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、中間体－ＡＡ９９（７ｇ、６７．４０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１００）の合成
Figure 2022547719000269
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート（ＡＡ１００－２）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート（５．３８ｇ、２５．０５ｍｍｏｌ、２当量）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、０℃でＬｉＨＭＤＳ（３．０７ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。次に、中間体－ＡＡ７４－１（３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１１７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、水性ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（６０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の０～５０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１００－２が得られた。（４．２ｇ、９０％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体－ＡＡ１００－３）の合成
中間体－ＡＡ１００－２（４ｇ、１０．９５、１当量）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＯＨ（２．１９１ｇ、５４．７９ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間、撹拌した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（６０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の０～５０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１００－２が得られた。（２．５ｇ、６９．４２％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ １－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－（６－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（中間体－ＡＡ１００－４）の合成
中間体－ＡＡ１００－３（２ｇ、１０．９５、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４３ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、２当量）およびＭｅＩ（０．８７８ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を３０分間、撹拌した後、水（３０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１０～４０％酢酸エチルのグラジエントによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１００－４が得られた。（１．８ｇ、８６．８４％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１００－５）の合成
中間体－ＡＡ１００－４（１．５ｇ、３．７５９、１当量）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＢＨ４（０．２７８ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応物を室温で２時間、撹拌した後、減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１００－５が得られた（１．１ｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７１．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１００－６）の合成
中間体－ＡＡ１００－５（１ｇ、３．７５９、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１２．１４５ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、３．５当量）を加え、塩化メタンスルホニル（０．４６０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間、撹拌した後、水（５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１００－６が得られた。（１．２ｇ、９９％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－６ ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１００）の合成
中間体ＡＡ１００－６（０．５００ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＩ（０．８２９ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、２当量）およびＺｎ粉（０．１４４、２．２２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で２４時間、撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、酢酸エチルにより洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨのグラジエント溶出で溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１００が得られた。（０．１４０ｇ、３５．４１％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
（１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－メトキシピペリジン－４－イル）メタノール（中間体－ＡＡ１０１）の合成
Figure 2022547719000270
 工程－１ （４－メトキシ－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール（中間体－ＡＡ１０１－２）の合成
中間体ＡＡ１０１－１（３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に、中間体－ＡＡ３０－１（２．７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で３時間、撹拌した後、水（３０ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１０１－２が得られた。（３．１ｇ、５４％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ （１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－メトキシピペリジン－４－イル）メタノール（中間体－ＡＡ１０１）
メタノール（３０ｍＬ）中の１０％炭素担持パラジウム（１．５ｇ）の懸濁液に、中間体－ＡＡ５４－５（３ｇ）を加えた。３時間、大気圧で水素化した後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した（中間体－ＡＡ１０１）。（２．２ｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
６－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１０２）の合成
Figure 2022547719000271
 工程－１ ５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１０２－１）の合成
中間体ＡＡ１５６－５（１．５、６．１４ｍｍｏｌ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．５ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ、２．０当量）、リン酸三カリウム（３．９ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）の１，４－ジオキサン：水（１５ｍＬ：４ｍＬ）溶液を脱気し、Ｎ２を１５分間、パージした。次に、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．５１９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で２０分間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の３．７％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１０２－１（２．０ｇ、９８．７０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２４８．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ６－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１０２）の合成
メタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体ＡＡ１０２－１（２．０ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｆｏｒｍａｔ）（２．０ｇ、３２．３６ｍｍｏｌ、４．０当量）、酢酸（１．４ｍＬ、０．７Ｖ）および２０％炭素担持水酸化パラジウム（ウェット）（１ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間、水素ガスの雰囲気下で撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過した。この濾液を減圧下で濃縮して飽和ＮａＨＣＯ３溶液によって希釈し、ＤＣＭによって抽出した。有機溶液を濃縮すると、中間体ＡＡ１０２（１．３ｇ、６４．４７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５－（３－（２－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１０３）の合成
Figure 2022547719000272
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－アミノプロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ１０３－２）の合成
４５℃で２時間、撹拌したＣｅＣｌ３（１２．２ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、室温で中間体ＡＡ１０３－１（５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。－１０℃に冷却した後、ＣＨ３Ｌｉ（２０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下添加した。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）により希釈した。有機層を採集して、水相をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１０３－２（３．５ｇ、６０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４３．３６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１０３－３）の合成
中間体－ＡＡ１０３－２（８．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１．５ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、１．５当量）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、酢酸（０．４ｇ、８．２ｍｍｏｌ、０．２５当量）を加えた。室温で１時間、撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、３９．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を室温で４５分間、撹拌した後、濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）により希釈し、得られた固体を濾過により採集した。ヘキサン中の５．０％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって固体を精製すると、中間体－ＡＡ１０３－３（２．６ｇ、２９．７４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（ピペリジン－３－イル）プロパン－２－アミン（中間体－ＡＡ１０３－４）の合成
（中間体－ＡＡ１０３－３）（３ｇ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間、撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、粗製物が得られ、表題化合物である中間体－ＡＡ１０３－４（１．５ｇ、７９．８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７１．３（Ｍ＋Ｈ）。
工程－４ Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）プロパン－２－アミン（ＡＡ１０３－５）の合成
（中間体－ＡＡ１０３－４）（１．４ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１当量）および５－フルオロ－２－ニトロピリジン（０．８ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（５．２ｍＬ、４１ｍｍｏｌ、５当量）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液を９０℃で１時間、加熱した。反応混合物を室温で冷却し、次に、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムによって精製すると、表題化合物（中間体－ＡＡ１０３－５）（１．５ｇ、６２．１９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９３．３８［Ｍ＋１］＋
工程－５ ５－（３－（２－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１０３）の合成。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／ｃ（５００ｍｇ）の懸濁液に、（ＡＡ１１１－３）（１ｇ）を加え、所与の大気圧のＨ２ガスにより、この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。この反応混合物をｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、有機層を真空で溶媒蒸発させると、粗製物（中間体－ＡＡ１０３）（６００ｍｇ、６６％）が得られ、精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６３．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（ＡＡ１０４）の合成
Figure 2022547719000273
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１０４）
中間体－ＡＡ１０４－１（１．０ｇｍ、６０１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、中間体－ＡＡ１０４－２（１．５８ｇｍ、７．４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（２．５５ｇｍ、１８．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を、８０℃で２時間、加熱した。反応が完結した後、この反応混合物を水（５０ｍＬ）により洗浄し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（６０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、粗製物が得られた。残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した（中間体－ＡＡ１０４）（１．５ｇ、７１．５０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４０．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
６－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１０５）の合成
Figure 2022547719000274
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－４－シアノピリジン－２－イル）カルバメート（中間体－ＡＡ１０５－２）の合成
（中間体－ＡＡ１０５－１）（４．０ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（１．７ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ、０．８８当量）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．７ｇ、３８．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を、Ｎ２流下で脱気した。１５分後、キサントホス（２．２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１．７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この反応物を１００℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、次に、水（１５０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の０～５０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１０５－２（２．０ｇ、４５．７４％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ Ｎ－（６－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体－ＡＡ１０５－３）の合成
中間体－ＡＡ１０５－２（２．０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）、１－シクロプロパンカルボキサミド（１．５ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＣＳ２ＣＯ３（８．６ｇ、２６．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、Ｎ２流下で脱気した。１５分後、キサントホス（０．５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１２０℃で１６時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の２．５～３．０％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１０５－３（１．３ｇ、５３．４７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ６－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１０５）の合成
メタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の中間体－ＡＡ１０５－３（１．２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．７ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。この反応混合物を７０～８０°で１６時間、撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中の１０％のメタノール（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した（中間体－ＡＡ１０５）（８．０ｇ、定量的％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－３，６－ジメチルピペリジン－３－オール（中間体－ＡＡ１０６）の合成：
Figure 2022547719000275
 工程－１ ３，６－ジメチルピペリジン－３－オール（中間体－ＡＡ１０６－２）の合成
中間体－ＡＡ１０６－１（２ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、減圧下で濃縮すると、表題化合物である中間体－ＡＡ１０６－２（１ｇ、８８．７４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１３０．２（Ｍ＋１）＋
工程－２ ３，６－ジメチル－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－オール（ＡＡ１０６－３）の合成
中間体－ＡＡ１０６－２（１．４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（１ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（６ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この反応混合物を９０℃で１時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムによって精製すると、表題化合物（中間体－ＡＡ１０６－２）（１．４ｇ、５５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５２．２９［Ｍ＋１］＋
工程－３ １－（６－アミノピリジン－３－イル）－３，６－ジメチルピペリジン－３－オール（中間体－ＡＡ１０６）の合成。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／ｃ（２．５ｇ）の懸濁液に、中間体ＡＡ１５６－３（５ｇ）を加えた。反応混合物を大気圧のＨ２ガスを用いて室温で１時間、撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、濾液を真空で溶媒蒸発させると、中間体－ＡＡ１０６（４ｇ、９０．７４％）が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－４－メチルピペラジン（中間体－ＡＡ１０８）の合成
Figure 2022547719000276
 工程－１ １－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－４－メチルピペラジン（中間体－ＡＡ１０８）の合成
中間体－ＡＡ１０４－１（２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、１－メチルピペラジン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（５．１７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物を９０℃で４時間、撹拌した後、室温で冷却し、水（５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムによって精製すると、表題化合物（中間体－ＡＡ１０８）（１．４ｇ、５０．２４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２６．７２［Ｍ＋１］＋。
５－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１０９）の合成
Figure 2022547719000277
 工程－１ １－（３－メトキシ－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体－ＡＡ１０９－１）の合成
中間体－ＡＡ１０２－５（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（０．２５７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。３０分間、撹拌した後、ＣＨ３Ｉ（０．２９４ｇ、７ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、水（５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（６０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体－ＡＡ１０９－１（６００ｍｇ、５７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９４．１７［Ｍ＋１］＋
工程－２ ５－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－メトキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－（中間体－ＡＡ１０９）の合成
メタノール（１０ｍＬ）中の１０％木炭担持パラジウム（０．３８５ｇ）の懸濁液に、中間体－ＡＡ１０９－１（０．６００ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間、大気圧で水素化した後、この反応混合物をｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１０９が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した（５００ｍｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６４．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－（１－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１１０）の合成
Figure 2022547719000278
 工程－１ １－メチル－６－（６－ニトロピリジン－２－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン（中間体－ＡＡ１１０－２）の合成
中間体－ＡＡ１１０－１（０．１００ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に、１－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン（０．１５０ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＫ３ＰＯ４（０．３３６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。２０分間、Ｎ２流下で脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７２ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびキサントホス（０．０４５ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間、撹拌した後、室温で冷却し、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過した。濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）により希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～２％ＭｅＯＨのグラジエント溶出）によって精製すると、中間体－ＡＡ１１０－２（０．１３０ｇ、８３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４８．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ６－（１－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１１０）の合成
メタノール（５ｍＬ）中の木炭担持パラジウム（０．３００ｇ）の懸濁液に、中間体－ＡＡ１１０－２（０．３００ｇ）を加えた。２時間、水素化した後、この反応物をｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１１０が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した（０．２１０ｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（４－（６－アミノピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）エタン－１－オール（中間体－ＡＡ１１１）の合成
Figure 2022547719000279
 工程－１ １－（４－（６－ニトロピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）エタン－１－オール（中間体ＡＡ１１１－２）の合成
中間体－ＡＡ１１１－１（１．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に、中間体－ＡＡ３０－１（０．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．８ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この反応混合物を９０℃で１時間、撹拌した後、室温で冷却し、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨのグラジエント溶出）により精製した。精製した固体をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を濾過によって採集すると、表題化合物（中間体－ＡＡ１１１－２）（１．８ｇ、６６．５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ １－（４－（６－アミノピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）エタン－１－オール（中間体－ＡＡ１１１）の合成。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／ｃ（１．８ｇ）の懸濁液に、中間体ＡＡ１１１－２（１．８ｇ）を加えた。この反応混合物を１時間、水素化した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、有機層を真空で溶媒蒸発させると、中間体－ＡＡ１１１（１．７ｇ、定量的）が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（４－（６－アミノピリジン－３－イル）－１－メチルピペラジン－２－イル）プロパン－２－オール（中間体－ＡＡ１１２）の合成
Figure 2022547719000280
 工程－１ １－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル４－メチルピペラジン－１，３－ジカルボキシレート（中間体－ＡＡ１１２－２）の合成
中間体－ＡＡ１１２－１（５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。室温で３０分間、撹拌した後、ＭｅＩ（５．８ｇ、４１．０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応物を６０℃で４時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチして酢酸エチル（３×４０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、疎水性フィルターに通して、真空で溶媒蒸発させた。ヘキサン中の２５～５０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物である中間体－ＡＡ１１２－２（２．５ｇ、４７．２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５８．３［Ｍ＋１］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１１２－３）の合成
中間体－ＡＡ１１２－２（９ｇ、６８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に、－７８°でＭｅＭｇＢｒ（１３．３ｇ、７４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応物を４時間かけて、－７８℃から０℃まで撹拌し、ＨＣｌでクエンチしておよそｐＨ－７にし、水（１００ｍＬ）により希釈して、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、疎水性フィルターに通して、真空で溶媒蒸発させた。ヘキサン中の２５～３０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物である中間体－ＡＡ１１２－３（１ｇ、４０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５８．３［Ｍ＋１］＋
工程－３ ２－（１－メチルピペラジン－２－イル）プロパン－２－オール（中間体－ＡＡ１１２－４）の合成
中間体－ＡＡ１１２－３（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でジオキサン中のＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で２時間、撹拌した後、減圧下で濃縮すると表題化合物が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。中間体－ＡＡ１１２－４（０．５００ｇ、８１．６３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１５８．２［Ｍ＋１］＋
工程－４ ２－（１－メチル－４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－２－イル）プロパン－２－オール（中間体－ＡＡ１１２－５）の合成
中間体－ＡＡ１１２－４（０．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＩ（０．２１ｇｍ、０．５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で３時間、撹拌した後、室温で冷却し、水により希釈して酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物である中間体－ＡＡ１１２－５（０．８ｇ、５６．４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８３．３［Ｍ＋１］＋
工程－５ ２－（４－（６－アミノピリジン－３－イル）－１－メチルピペラジン－２－イル）プロパン－２－オール（中間体－ＡＡ１１２）の合成
メタノール（２５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）の懸濁液に、中間体－ＡＡ１１２（０．８ｇ）を加えた。２時間、大気圧で水素化した後、この反応混合物をｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過した。この濾液を真空で溶媒蒸発させると、中間体－ＡＡ１１２（０．８ｇ、定量的）が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（４－（６－アミノピリジン－３－イル）－１，４－オキサゼパン－６－イル）プロパン－２－オール（中間体－ＡＡ１１３）の合成
Figure 2022547719000281
 工程－１ ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル１，４－オキサゼパン－４，６－ジカルボキシレート（中間体－ＡＡ１１３－３）の合成
中間体－ＡＡ１１３－１（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のアセトン溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．５７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。室温で５分間、撹拌した後、中間体－ＡＡ１１３－２（１．６ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を還流して１時間、撹拌した後、室温で冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）により希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１１３－３（０．７ｇ、４３．５２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１１３－４）の合成
中間体－ＡＡ１１３－３（０．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＭｅＭｇＣｌ（４ｍＬ）を滴下添加した。この反応物を室温で３０分間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチし酢酸エチル（３×４０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、疎水性フィルターに通して真空で溶媒蒸発させると、中間体－ＡＡ１１３－４（０．５ｇ、７９．８８％）が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋１］＋
工程－３ ２－（１，４－オキサゼパン－６－イル）プロパン－２－オール（中間体－ＡＡ１１３－５）の合成
中間体－ＡＡ１１３－４（０．５ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（３．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、減圧下で濃縮すると、表題化合物である中間体－ＡＡ１１３－５（０．３０ｇ、９７．７３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１５９（Ｍ＋Ｈ）。
工程－４ ２－（４－（６－ニトロピリジン－３－イル）－１，４－オキサゼパン－６－イル）プロパン－２－オール（ＡＡ１１３－６）の合成
ＤＩＰＥＡ（１．４ｇｍ、６．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む、中間体－ＡＡ１１３－５（１．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液に、室温で５－フルオロ－２－ニトロピリジン（１．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を１００℃で１時間、撹拌した後、室温で冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）により希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の０．５％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物（中間体－ＡＡ１１３－６）（０．３ｇ、５７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ ２－（４－（６－アミノピリジン－３－イル）－１，４－オキサゼパン－６－イル）プロパン－２－オール（中間体－ＡＡ１１３）の合成
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／ｃ（０．１５０ｇ）の懸濁液に、中間体－ＡＡ１１３－６（０．３ｇ）を加えた。Ｈ２ガス雰囲気圧を用いてこの反応混合物を室温で撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過した。この有機溶液を真空で溶媒蒸発させると、中間体－ＡＡ１１３（０．２５６ｇ、定量的）が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋１］＋
ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－アミノピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１１４）の合成
Figure 2022547719000282
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－アミノピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１１４－２）の合成
中間体－ＡＡ１１４－１（１ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。２０分間、Ｎ２流下で脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびキサントホス（０．３６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間、撹拌した後、室温で冷却し、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過した。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）により希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の０～１５％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出で溶出するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１１４－２（１．８ｇ、９３．８５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋１］＋
工程－２ １－（６－ニトロピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール（中間体－ＡＡ１１４－３）の合成
中間体－ＡＡ１１４－２（１．３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ溶液に、ＴＦＡ（６．５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間、撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して中和した。溶液をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１１４－３（０．７５０ｇ、９４．８５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋１］＋
工程－３ ５－メチル－１－（６－ニトロピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール（中間体－ＡＡ１１４－４）の合成
中間体－ＡＡ１１４－３（０．４８５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液に、０℃でＮａＨ（０．０３３ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。室温で１５分間、撹拌した後、ＭｅＩ（０．４４０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応物を２時間、撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１１４－４（０．５１０ｇ、８６．５２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋１］＋。
工程－４ ６－（５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１１４）の合成
メタノール（１０ｍＬ）中の１０％木炭担持パラジウム（０．３８５ｇ）の懸濁液に、中間体－ＡＡ１１４－４（０．７７０ｇ、３．１０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間、室温で大気圧の水素ガス下で撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１１４が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した（０．２５０ｇ、３６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
４－（６－アミノ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（中間体－ＡＡ１１５）の合成
Figure 2022547719000283
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－４－シアノピリジン－２－イル）カルバメート（中間体－ＡＡ１１５－２）の合成
中間体－ＡＡ１１５－１（２５．０ｇ、１２６．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＭＡＰ（３．０ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ、０．２当量）およびトリエチルアミン（５３ｍＬ、３７８．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。２０分後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３５ｍＬ、１５１．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、氷冷水に注ぎ入れて、これによって固体が沈殿した。固体を採集し、ヘキサン中の１０％の酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体－ＡＡ１１５－２（１５．０ｇ、３９．８５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９８．０１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル（４－（アミノメチル）－５－ブロモピリジン－２－イル）カルバメート（中間体－ＡＡ１１５－３）の合成
メタノール性アンモニア（メタノール中の１３％ｗ／ｗ）（１００ｍｌ）中のＲａｎｅｙ Ｎｉ（メタノールで予め洗浄）（５ｇ）の懸濁液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体－ＡＡ１１５－２（１５．０ｇ、５０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下、室温で４時間、撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２５％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１１５－３（１０．０ｇ、６５．７８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０３．０４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体－ＡＡ１１５－４）の合成
中間体－ＡＡ１１５－３（１０．０ｇ、３３．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（１．８ｍＬ、４９．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）および酢酸（０．４ｍＬ、８．２７ｍｍｏｌ、０．２５当量）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．４ｇ、３９．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、減圧下で濃縮してメタノールを除去すると、固体沈殿物が得られ、これをヘキサン中の１０％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体－ＡＡ１１５－４（８．０ｇ、７３．２０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３０．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体－ＡＡ１１５－５）の合成
中間体－ＡＡ１１５－４（８．０ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、－７６℃で、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ）（２４ｍＬｇ、６０．６ｍｍｏｌ、２．５当量）をゆっくりと滴下添加した。－７６℃で１時間、撹拌した後、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（４．１ｇ、４１．２０ｍｍｏｌ、１．７当量）を加えた。この反応混合物を１時間、撹拌した後、氷冷水（２００ｍＬ）に移して、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の１％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１１５－５（０．８ｇ、１０．４０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ ４－（６－アミノ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（中間体－ＡＡ１１５）の合成
中間体－ＡＡ１１５－４（０．８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、０℃でジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。１００％ＤＣＭで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１１５（０．４５０ｇ、７８．６６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５２．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－オール（中間体－ＡＡ１１６）の合成
Figure 2022547719000284
 工程－１ １－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オール（中間体－ＡＡ１１６－２）の合成
ピペリジン－４－オール－ＨＣｌ塩（１．０７ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．９３ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。３０分間、撹拌した後、１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１時間、撹拌した後、水（７０ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体－ＡＡ１１６－２（７００ｍｇ、４４．４４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ １－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－オール（中間体－ＡＡ１１６）の合成
メタノール（５ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）の懸濁液に、中間体－ＡＡ１６－３（７００ｍｇ）を加えた。室温で４時間、大気圧で水素化した後、この反応混合物をｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１１６（４５０ｍｇ、６９．３６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］＋
５－（１－モルホリノエチル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１１８）の合成
Figure 2022547719000285
 工程－１ ４－（１－（６－ブロモピリジン－３－イル）エチル）モルホリン（中間体－ＡＡ１１８－２）の合成
中間体－ＡＡ１１８－１（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．７８３ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．８当量）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．６当量）を少しずつ加えた。この反応物を室温で１６時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（３×４０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２５％酢酸エチルのグラジエントのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１１８－２（０．７ｇ、５１．６４％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７２．０３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ Ｎ－（５－（１－モルホリノエチル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体－ＡＡ１１８－３）の合成
中間体－ＡＡ１１８－２（０．７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボキサミド（０．２６３ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。１５分間、Ｎ２流下で脱気した後、キサントホス（０．１４９ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１１８ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１１８－３（０．６ｇ、８４．８１％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ５－（１－モルホリノエチル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１１８）の合成
中間体－ＡＡ１１８－３（０．６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の１：１のメタノール：水（８ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．８６８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。この反応混合物を還流して６時間、撹拌した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の５％のメタノールで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１１８（０．２８０ｇ、６１．９９％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－アミノ－４－メチルピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１１９）の合成
Figure 2022547719000286
 工程－１ Ｎ－（６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体－ＡＡ１１９－２）の合成
トリメチルアミン（３．２７ｇ、３２．４３ｍｍｏｌ、３．０当量）を含む、中間体ＡＡ１１９－１（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化シクロプロパンカルボニル（３．６７ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、４当量）を滴下添加した。この反応物を室温で２時間、撹拌した後、水（１５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体－ＡＡ１１９－２（１ｇ、７３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－メチルピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体ＡＡ１１９－３）の合成
中間体－ＡＡ１１９－２（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、中間体ＡＡ１１９－４（１．５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸カリウム（２．４４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。２０分間、窒素で脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびキサントホス（３４１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応物を１００℃で４時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体－ＡＡ１１９－３（１ｇ、４４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３８７．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－アミノ－４－メチルピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体ＡＡ１１９）の合成
メタノール（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の中間体－ＡＡ１１９－３（０．８５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．８７８ｇ、２１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。この反応混合物を６０°で１６時間、撹拌した後、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（３×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１１９が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した（０．６ｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（６－アミノ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（中間体－ＡＡ１２２）の合成
Figure 2022547719000287
 工程－１ ２－アミノ－５－ブロモイソニコチノニトリル（中間体－ＡＡ１２２－２）の合成
中間体－ＡＡ１２２－１（２０．０ｇ、１６７．８ｍｍｏｌ）およびＮ－ブロモスクシンイミド（結晶）（２９．９ｇ、１６７．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４００ｍＬ）溶液を室温で２時間、撹拌した。反応が完結した後、この反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（１．０Ｌ）により希釈し、酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１２２－２（２０．０ｇ、６０．１６％）が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９６．９６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－４－シアノピリジン－２－イル）カルバメート（中間体－ＡＡ１２２－３）の合成
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体－ＡＡ１２２－２（１６．５ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、０．２当量）およびトリエチルアミン（３３ｍＬ、２４８．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、０℃でジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２１．６ｇ、９９．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、水（５００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１０％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１２２－３（１０．０ｇ、４０．２５％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル（４－（アミノメチル）－５－ブロモピリジン－２－イル）カルバメート（中間体－ＡＡ１２２－４）の合成
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＲａｎｅｙ Ｎｉ（４ｍＬ）の懸濁液に、中間体－ＡＡ１２２－３（１０．０ｇ、３３．５５ｍｍｏｌ）、次いでアンモニア溶液（１８ｍＬ）を加えた。大気雰囲気で４時間、水素化した後、この反応混合物をｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１２２－４（８．０ｇ、７８．９３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０３．０４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体－ＡＡ１２２－５）の合成
中間体－ＡＡ１２２－４（８．０ｇ、２６．５７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３．０ｇ、９９．０ｍｍｏｌ、１．５当量）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、酢酸（０．３９８ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、０．２５当量）を加えた。室温で１時間、撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、３１８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を室温で４５分間、撹拌した後、濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）中で懸濁した。得られた固体を濾過により採集し、ヘキサン中の５％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、中間体－ＡＡ１２２－５（２．６ｇ、２９．７４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３１．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体－ＡＡ１２２－６）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体－ＡＡ１２２－５（０．５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ）（１．５１ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。１時間、－７８℃で撹拌した後、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．２５７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．７当量）を加えた。この反応混合物を－７８℃で１時間、撹拌した後、水（５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１２９－６（０．１５ｇ、２８．１９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３５２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－６ ４－（６－アミノ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（中間体－ＡＡ１２２）の合成：中間体－ＡＡ１２２－６（０．３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、室温でジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３．０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で１６時間、撹拌した後、水（３０ｍＬ）により希釈してＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１２２（０．１５ｇ、６９．９２％）が得られた：ｍ／ｚ＝２５２．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－（モルホリノメチル）ピペリジン－３－オール（中間体－ＡＡ１２３）の合成
Figure 2022547719000288
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１２３－２）の合成
中間体－ＡＡ１２３－１（１．７ｇｍ、７０９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、モルホリン（１．３８ｇｍ、１５．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で２時間、撹拌した後、水（５０ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（６０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１２３－２（１．７ｇ、７１．１％）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ２，２，２－トリフルオロ－１－（３－ヒドロキシ－３－（モルホリノメチル）－１ｌ４－ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体－ＡＡ１２３－３）の合成
中間体－ＡＡ１２３－２（５．０ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１５ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を同一温度で撹拌した後、室温で１時間、撹拌し、この反応混合物を水（８０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）により希釈して、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をエーテルおよびメタノールによって粉砕すると、中間体－ＡＡ１２３－３（６．０ｇ、８９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ３－（モルホリノメチル）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－オール（中間体－ＡＡ１２３－４）の合成
中間体－ＡＡ１２３－３（１．７ｇｍ、５２．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＳＯ溶液に、中間体－ＡＡ３０－１（２．５ｇｍ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２．０ＭＬ、２１１ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で４時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の２～３％のメタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１２３－６（４．０ｇ、７０．２２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ １－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－（モルホリノメチル）ピペリジン－３－オール（中間体－ＡＡ１２３）の合成
メタノール（１５ｍＬ）中の１０％炭素担持パラジウム（０．７ｇ）の懸濁液に、中間体－ＡＡ１２３－４（１．４ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。大気圧の水素下で４時間、撹拌した後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１２３（１．２ｇ、８６．７６％）が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－アミノピラジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１２４）の合成
Figure 2022547719000289
 工程－１ Ｎ－（６－クロロピラジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（ＡＡ１２４－２）の合成
ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の中間体－ＡＡ１２４－１（２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（６．４３ｍＬ、４．６２０ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、塩化シクロプロパンカルボニル（６．４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した後、水（３０ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１２４－２が得られ、これをこのまま次の工程に使用した。（１．５ｇ、４９．１６％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－（シクロプロパンカルボキサミド）ピラジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１２４－３）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（１ｇ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．９３ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ、３当量）、次いでＴＢＡＩ（０．３８７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。室温で１５分間、撹拌した後、中間体－ＡＡ１２４－２（１．４ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間、撹拌した後、水（３０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の０～５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１２４－３（８５０ｍｇ、４４．９８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－アミノピラジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１２４）の合成
中間体－ＡＡ１２４－３（０．５００ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１．０７ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ、２０当量）の水溶液（４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間、撹拌した後、水（４０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の０～５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１２４（３２０ｍｇ、７８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（４－（６－アミノピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）シクロプロパン－１－オール（中間体－ＡＡ１２５）の合成
Figure 2022547719000290
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１２５－２）の合成
中間体－ＡＡ１２５－１（１０ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、室温で、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１６ｍＬ、５４．０５ｍｍｏｌ、１．４当量）およびＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ）（３９ｍＬ、２．８当量）を滴下添加した。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の０～１４％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１２５－２（１．２ｇ）が得られた：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ １－（モルホリン－２－イル）シクロプロパン－１－オール（中間体－ＡＡ１２５－３）の合成。中間体－ＡＡ１２５－２（２．５ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．９ｍＬ、５１．４４ｍｍｏｌ、５当量）を滴下添加した。この反応物を室温で３０分間、撹拌した後、濃縮すると中間体－ＡＡ１２５－３が得られ、これをこのまま次の工程に使用した。（２．１ｇ）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１４３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ １－（４－（６－ニトロピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）シクロプロパン－１－オール（中間体－ＡＡ１２５－４）の合成
中間体－ＡＡ１２５－３（２ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（２．９ｇ、２０．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（９．４１６ｍＬ、６９．９ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間、撹拌した後、水（２０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の０～４％のメタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１２５－４が得られた。（１．７ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ １－（４－（６－アミノピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）シクロプロパン－１－オール（中間体－ＡＡ１２５）の合成
メタノール（１０ｍＬ）中の１０％炭素担持パラジウム（０．９ｇ）の懸濁液に、中間体－ＡＡ１２５－４（１．８ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間、大気圧の水素ガス下で撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１２５（１．９ｇ）が褐色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－メトキシピペリジン－４－イル）メタノール（中間体－ＡＡ１２６）の合成
Figure 2022547719000291
（１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－メトキシピペリジン－４－イル）メタノール（中間体ＡＡ１２６）は、５－（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ３０）（一般プロセスの中間体ＡＡ３０）に記載されている方法と同様の方法で、市販の５－フルオロ－２－ニトロピリジン（中間体ＡＡ３０－１）および（４－メトキシピペリジン－４－イル）メタノールから調製した（０．３００ｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－アミノ－３－メチルピリジン－２－イル）（メチル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１２８）の合成
Figure 2022547719000292
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１２８－２）の合成
中間体－ＡＡ１２８－１（０．５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート（０．４１７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５６ｇ、４．８４ｍｏｌ、３．０当量）を加えた。２０分間、Ｎ２流下で脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１１ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびキサントホス（０．１４０ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間、撹拌した後、室温で冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）により希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）により精製した。単離した固体をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を濾過によって採集すると、表題化合物である中間体－ＡＡ１２８－２（２４０ｍｇ、３４．５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９７．１２［Ｍ＋１］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）（メチル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート）（中間体－ＡＡ１２８－３）の合成
中間体－ＡＡ１２８－２（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（７７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。１時間、撹拌した後、３０分間の期間をかけてヨウ化メチル（１１３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。この反応物を室温で１時間、撹拌した後、水（３０ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（３×４０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、疎水性フィルターに通して、減圧で溶媒蒸発させた。３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１２８－３（１２０ｍｇ、４７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－３および工程－４。ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－アミノ－３－メチルピリジン－２－イル）（メチル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１２８）の合成
中間体－ＡＡ１２８－３（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に、シクロプロパンカルボキサミド（１０２ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ、２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。２０分間、Ｎ２流下で脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびキサントホス（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１２時間、撹拌した後、室温で冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）により希釈した。有機層を採集し、水相をＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の１０％ＤＣＭのグラジエント溶出）により精製した。次に、得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を濾過により採集すると、化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－３－メチルピリジン－２－イル）（メチル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ）が得られた。ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－３－メチルピリジン－２－イル）（メチル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール：Ｈ２Ｏ（２：１ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１１１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を加えた。この反応混合物を７０℃で２．５時間、撹拌した後、溶媒蒸発させて、水で希釈してＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を溶媒蒸発させると、表題化合物（中間体－ＡＡ１２８）が白色固体として得られ、これをそのまま使用した。（６５０ｍｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
５－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１２９）の合成
Figure 2022547719000293
 工程－１ ２－（（４－（６－ブロモピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン（中間体－ＡＡ１２９－１）の合成
中間体ＡＡ５７－２（４ｇ、１５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．８６ｇ、７５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。室温で１時間、撹拌した後、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン（４．３２ｇ、３０ｍｍｏｌ、２当量）を３０分間かけて滴下添加した。この反応物を室温で１２時間、撹拌した後、水（３００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（３×４００ｍｌ）に抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、疎水性フィルターに通して、真空で溶媒蒸発させた。１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１２９－１（１．１ｇ、１９．６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２８．０３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ Ｎ－（５－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体－ＡＡ１２９－２）の合成
中間体－ＡＡ１２９－１（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に、シクロプロパンカルボキサミド（０．７２ｇ、８．４ｍｍｏｌ、２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３ｇ、７．５ｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２流下で脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３８０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３当量）およびキサントホス（０．２４２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）により希釈した。有機層を採集し、水相をＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の１０％ＤＣＭのグラジエント溶出）により精製した。次に、得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を濾過によって採集すると、表題化合物である中間体－ＡＡ１２９－２（１．４ｇ、９８．７４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３３．４３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ５－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１２９）の合成
中間体－ＡＡ１２９－２（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール：Ｈ２Ｏ（２０：１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（３．３ｇ、８０ｍｍｏｌ、２０当量）の溶液を加えた。反応溶媒を７０℃で２．５時間、撹拌した後、溶媒蒸発させて、水（１００ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を溶媒蒸発させて、Ｎａ２ＳＯ４で脱水すると、中間体－ＡＡ１２９（６５０ｍｇ、５９％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（６－アミノピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（中間体－ＡＡ１３０）の合成
Figure 2022547719000294
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１３０－１）の合成
中間体－ＡＡ９３－２（８ｇ、３４ｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（８０：２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．１ｇ、５１ｍｏｌ、１．５当量）およびＢｏｃ－無水物（８．１ｇ、３７．４ｍｏｌ、１．１当量）を少しずつ加えた。この反応物を室温で１２時間、撹拌した後、水（３００ｍＬ）でクエンチして酢酸エチル（３×４００ｍｌ）に抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、疎水性フィルターに通して、真空で溶媒蒸発させた。１％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１３０－１（２．２ｇ、１９．６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル（２－（モルホリン－２－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１３０－２）の合成
メタノール（３０ｍＬ）中の水酸化パラジウム（２．１ｇ）の懸濁液に、中間体－ＡＡ１３０－１（２．１ｇ、６ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をオートクレーブ中、２０ｐｓｉの水素雰囲気下、７０℃で１０時間、撹拌した後、室温で冷却し、ｃｅｌｉｔｅ床を使用して濾過し、濃縮した。残留物を精製することなく次の工程に使用し、中間体－ＡＡ１３０－２（１．２ｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（６－ニトロピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（中間体－ＡＡ１３０－３）の合成
中間体－ＡＡ１３０－２（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ：ＤＩＰＥＡ（１０：５ｍＬ）溶液に、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（０．６９ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この反応混合物を１２０℃で２時間、撹拌した後、室温で冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）により希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製した。次に、得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を濾過によって採集すると、表題化合物（中間体－ＡＡ１３０－３）（１．１ｇ、６１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６６．４２［Ｍ＋１］＋
工程－４ ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（６－アミノピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－イル）カルバメート。（中間体－ＡＡ１３０）
Ｐｄ（Ｃ）（１．１ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、中間体－ＡＡ１３０－３（１．１ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を大気圧のＨ２ガス雰囲気圧中、室温で１２時間、撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過した。有機層を真空で溶媒蒸発させると、中間体－ＡＡ１３０（９００ｍｇ、８８％）が得られ、これをそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３６．４２［Ｍ＋１］＋
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－（モルホリノメチル）ピペリジン－３－オール（中間体－ＡＡ１３２）の合成
Figure 2022547719000295
 工程－１ Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（４－（６－ニトロピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）メタンアミン（中間体－ＡＡ１３２－１）の合成
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の３－（モルホリノメチル）ピペリジン－３－オール（５００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ、８当量）および５－フルオロ－２－ニトロピリジン（０．７３９ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応物を１２０℃で４時間、撹拌した後、水（３５ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）により洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体－ＡＡ１３２－１（５００ｍｇ、５４．１６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ １－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－（モルホリノメチル）ピペリジン－３－オール（中間体－ＡＡ１３２）の合成
メタノール中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）の懸濁液に、中間体－ＡＡ１３２－１（０．５ｇ）を加えた。この反応物を大気圧の水素ガス下で２時間、撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１３２（３００ｍｇ、６７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９３．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（６－アミノピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（中間体－ＡＡ１３３）の合成
Figure 2022547719000296
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）プロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（中間体－ＡＡ１３３－１）の合成
中間体－ＡＡ１３０－１（１０．０ｇ）およびホルムアルデヒド（２．５６ｇ、２．０当量）のジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液に、トリメチルアミン（１２ｍＬ、８５．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。室温で１時間、撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８．１ｇ、８５．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、水（２００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）により希釈して、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の３％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１３３－１（４．０ｇ、３５．７２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（モルホリン－２－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（中間体－ＡＡ１３３－２）の合成
メタノール（２０ｍＬ）中の２０％炭素担持水酸化パラジウム（２．０ｇ）の懸濁液に、中間体－ＡＡ１３３－１（４．０ｇ）を加えた。大気圧の水素ガス下、この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１３３－２（１．８ｇ、定量的）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５８．３６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（４－（６－ニトロピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（中間体－ＡＡ１３３－３）の合成
中間体－ＡＡ１３３－２（１．８ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）および５－フルオロ－２－ニトロピリジン（０．８９０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、０．６当量）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（７．１ｍＬ、４１．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加した。この反応混合物を１２０℃で２時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の２％メタノールで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１３３－３（１．４ｇ、４５．５２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（６－アミノピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（中間体－ＡＡ１３３）の合成
メタノール（１５ｍＬ）中の１０％炭素担持パラジウム（０．７ｇ）の懸濁液に、中間体－ＡＡ１３３－３（１．４ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。大気圧の水素ガス下、この反応混合物を室温で４時間、撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１３３が得られた。これをさらに精製することなく、次の工程に使用した（１．２ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－（１－メチルピロリジン－２－イル）ピペリジン－４－オール（中間体－ＡＡ１３４）の合成
Figure 2022547719000297
 工程－１ ベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ１３４－３）の合成
ピペリジン－４－オン（２５．０ｇ、１８５．１８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（３５ｍＬ、２２２．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（４６．６ｇ、５５５．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）および水（１７０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した後、水（１０００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の４０％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１３４－３（２０．０ｇ、３４．００％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ベンジル４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ１３４－５）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルピロリジン－１－カルボキシレート（１２．０ｇ、７０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、－７８℃でｓｅｃ－ブチルリチウム（シクロヘキサン中の１．３Ｍ）（６５ｍＬ、８４．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。－７８℃で３時間、撹拌した後、反応混合物にＴＨＦ中の中間体ＡＡ１４３－３（１６．３ｇ、７０．１７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下添加した。この反応混合物を－７８℃で２時間、および室温で１６時間、撹拌した後、水（７００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１３４－５（６．７ｇ、２３．６４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ベンジル４－ヒドロキシ－４－（ピロリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ１３４－６）の合成
中間体－ＡＡ１３４－５（６．７ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液に、０℃でジオキサン中のＨＣｌ（３５ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で１時間、撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の６％グラジエント溶出で溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１３４－６（１．０９ｇ、１９．８３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ベンジル４－ヒドロキシ－４－（１－メチルピロリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ１３４－８）の合成
中間体－ＡＡ１３４－６（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（１０ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）を加えた。室温で１時間、撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２４７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、減圧下で濃縮して水（８０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の３％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１３４－８（０．７ｇ、６６．９２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ ４－（１－メチルピロリジン－２－イル）ピペリジン－４－オール（中間体－ＡＡ１３４－９）の合成
中間体－ＡＡ１３４－８（０．６３０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％木炭担持パラジウム（０．３ｇ）を加えた。室温で１６時間、大気圧の水素下で撹拌した後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１３４－９が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した（０．４５０ｇ、定量的）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－６ ４－（１－メチルピロリジン－２－イル）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（中間体－ＡＡ１３４－１０）の合成
５－フルオロ－２－ニトロピリジン（０．６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）および中間体－ＡＡ１３４－９（０．７８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１５５ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１２０℃で３時間、撹拌した後、水（５０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の３％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１３４－１０（０．３ｇ、３８．６５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－７ １－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－（１－メチルピロリジン－２－イル）ピペリジン－４－オール（中間体－ＡＡ１３４）の合成
中間体ＡＡ１３４－１０（０．３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％木炭担持パラジウム（０．１５ｇ）を加えた。室温で１６時間、大気圧の水素ガス下で撹拌した後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１３４が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した（０．２５０ｇ、定量的）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１３５）の合成：
Figure 2022547719000298
 工程－１ ６－クロロ－３－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）ピコリンアルデヒド（中間体ＡＡ１３５－２）の合成
中間体ＡＡ１３５－１（０．９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）および４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン（０．８４３ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間、撹拌した後、室温まで冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１３５－２（１．０ｇ、７０．１５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５３．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ １－（６－クロロ－３－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体ＡＡ１３５－３）の合成
中間体ＡＡ１３５－２（１．０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温でジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（３８．５ｍＬ）および酢酸（３．５ｍＬ）を滴下添加した。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、０℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６７ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を室温で２０分間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１３５－３（０．７１０ｇ、６３．６７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ Ｎ－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ１３５－４）の合成
中間体ＡＡ１３５－３（０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７３２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびシクロプロパンカルボキサミド（０．４５３ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２流下で脱気した後、キサントホス（０．０９８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１５５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１６時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の７％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１３５－４（０．３５０ｇ、５９．６９％）が得られた。ｍ／ｚ＝３３１．２［Ｍ＋１］＋
工程－４ ６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１３５）の合成
メタノール（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の中間体ＡＡ１３５－４（０．３５０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．４２４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、水（２５ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の３％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１３５（０．１７０ｇ、６１．１７％）が得られた。ｍ／ｚ＝２６３．１［Ｍ＋１］＋
３－（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－１－メチルアゼチジン－３－オール（中間体－ＡＡ１３６）の合成
Figure 2022547719000299
 工程－１および工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１３６－３）の合成
２分間、加熱したＴＨＦ（８ｍＬ）中のマグネシウム金属（１．５ｇ、６３．２９ｍｍｏｌ、５当量）に、１，２ジ－ブロモエタン（０．５ｍＬ）、次に中間体－ＡＡ１３６－１（２ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温まで冷却した後、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（０．８６１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、０．４当量）を加えた。この反応物を２時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）により希釈して酢酸エチルで抽出し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１３６－３（１．３ｇ、４１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ３－（ピリジン－３－イル）アゼチジン－３－オール（中間体ＡＡ１３６－４）の合成
中間体－ＡＡ１３６－３（３．８ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で４ＭジオキサンＨＣｌ（１５ｍＬ、４当量）を加えた。この残留物を室温で２時間、撹拌した後、炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）中にクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出すると、中間体－ＡＡ１３６－４（２ｇ、８７．７２％）が得られ、これをそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ １－メチル－３－（ピリジン－３－イル）アゼチジン－３－オール（中間体ＡＡ１３６－５）の合成
中間体－ＡＡ１３６－４（３ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（２ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。室温で３０分間、撹拌した後、酢酸（３ｍＬ、１Ｖ）およびＮａＣＮ（ＢＨ）３（２．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。５０℃で２時間、撹拌した後、溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ中の７％メタノールで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１３６－５（２．１ｇ、６０．９７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１６５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ １－メチル－３－（ピペリジン－３－イル）アゼチジン－３－オール（中間体ＡＡ１３６－６）の合成。
酢酸（１０ｍＬ）中のＰｔＯ２（１ｇ）の懸濁液に、中間体ＡＡ１３６－５（２．１ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。オートクレーブ中、反応物を室温で２４時間、２０ｐｓｉの水素圧で撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、その床をＥｔＯＡｃにより洗浄した。濾液を減圧下で溶媒蒸発させると、中間体－ＡＡ１３６－６（１．６ｇ、７３．４８％）が得られ、これをそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１７０．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－６ １－メチル－３－（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）アゼチジン－３－オール（中間体ＡＡ１３６－７）の合成
５－ブロモ－２－ニトロピリジン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、中間体－ＡＡ１３６－６（８３７ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４．７９ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。２０分間、Ｎ２流で脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびキサントホス（０．５６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。この反応物を１１０℃で２時間、撹拌した後、水により希釈して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の１０％メタノールで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１３６－７（３６０ｍｇ、２５％）が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９２．３４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－７ ３－（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－１－メチルアゼチジン－３－オール（中間体－ＡＡ１３６）の合成
中間体－ＡＡ１３６－７（０．２７０ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１０％木炭担持パラジウム（１３０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間、大気圧の水素ガスで撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１３６が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した（２００ｍｇ、定量的）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６２．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－アミノピリジン－２－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１３７）の合成
Figure 2022547719000300
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－ニトロピリジン－２－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１３７－１）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中の２－クロロ－６－ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボキシレートシュウ酸塩（４８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａＯｔＢｕ（０．７２６ｇ、７．５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。２０分間、Ｎ２ガスで脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＲｕｐｈｏｓｅ（０．１１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応物を１１０℃で２時間、撹拌した後、水により希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を採集してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の２％のメタノールで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１３７－１（０．３６０ｇ、３５．２０％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２０．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－アミノピリジン－２－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ１３７）の合成
中間体－ＡＡ３７－１（０．０８０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１０％木炭担持パラジウム（３０ｍｇ）を加えた。室温で４時間、大気圧の水素ガス下で撹拌した後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１３７が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した（６０ｍｇ、定量的）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９０．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－アミノピラジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１３８）の合成
Figure 2022547719000301
 工程－１ Ｎ－（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド中間体（中間体－ＡＡ１３８－２）の合成
中間体－ＡＡ１３８－１（４．０ｇ、３１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、０℃でトリメチルアミン（１３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ、３．０当量）、塩化シクロプロパンカルボニル（１２．８ｇ、１２４ｍｍｏｌ、４当量）を滴下添加した。この反応物を室温で２時間、撹拌した後、水（２００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１０％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１３８－２（３．５ｇ、５７．３６％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－メトキシピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体ＡＡ１３８－４）の合成
中間体－ＡＡ１３８－３（１．５ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．７８５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、０．３当量）および炭酸カリウム（２．９ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分後、中間体－ＡＡ１３９－２（１．４ｇ、７．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応物を１００℃で１６時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体－ＡＡ１３８－４（０．８５０ｇ、３２．１３％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－アミノ－４－メトキシピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体ＡＡ１３８）の合成
メタノール（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の中間体－ＡＡ１３８－４（０．８５０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。この反応混合物を６０°で１６時間、撹拌した後、減圧下で濃縮してメタノールを除去し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１３８が得られ、これをそのまま使用した（０．６ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－アミノピラジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１３９）の合成
Figure 2022547719000302
 工程－１ Ｎ－（６－クロロピラジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体－ＡＡ１３９－２）の合成
ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびトリメチルアミン（１３ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）中の中間体－ＡＡ１３９－１（４．０ｇ、３１．００ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で塩化シクロプロパンカルボニル（１２．８ｇ、１２４ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下添加した。この反応物を室温で２時間、撹拌した後、水（２００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１０％酢酸エチルのグラジエントのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１３９－１（３．５ｇ、５７．３６％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９８．０４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－（シクロプロパンカルボキサミド）ピラジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体ＡＡ１３９－４）の合成
中間体－ＡＡ１３９－３（１．５ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．７８５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、０．３当量）および炭酸カリウム（２．９ｇ、２１．３ｍｍｏｌおよび３．０当量）を加えた。１５分後、中間体－ＡＡ１３９－２（１．４ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃で１６時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の５０％酢酸エチルのグラジエントのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１３９－４（０．８５０ｇ、３２．１３％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－アミノピラジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体ＡＡ１３９）の合成
メタノール（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の中間体－ＡＡ１３９－４（０．８５０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。この反応混合物を６０°で１６時間、撹拌した後、減圧下で濃縮してメタノールを除去し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１３９（０．６ｇ）が得られ、これをそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
５－（２－（１－（ジメチルアミノ）シクロプロピル）モルホリノ）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１４０）の合成
Figure 2022547719000303
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジメチルカルバモイル）モルホリン－４－カルボキシレート。中間体（ＡＡ１４０－２）
中間体－ＡＡ１２５－１（１０．０ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（２３ｍＬｇ、４６．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリメチルアルミニウム（ＴＨＦ中の２Ｍ）（２８ｍｇ、５７．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を７０℃で１６時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２５％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１４０－２（６．５ｇ、６５．２５％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル２－（１－（ジメチルアミノ）シクロプロピル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体ＡＡ１４０－３）の合成
臭化エチルマグネシウム溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（６２ｍＬ、６２．９８ｍｍｏｌ、２．５当量）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、－７８℃でチタンイソプロポキシド（７．６ｍＬ、２５．１９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。５分後、中間体－ＡＡ１４０－２（６．５ｇ、２５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で１時間、撹拌した後、室温まで冷却して水（８０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（９０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２５％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１４０－３（１．５ｇ、２２．０５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（モルホリン－２－イル）シクロプロパン－１－アミン（中間体ＡＡ１４０－４）の合成
中間体－ＡＡ１４０－３（１．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で３０分間、撹拌した後、水（３０ｍＬ）により希釈し、クロロホルム中の３０％プロパン２－オール（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１４０－４（０．８ｇ）が得られた：ｍ／ｚ＝１７１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（４－（６－ニトロピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）シクロプロパン－１－アミン（中間体ＡＡ１４０－５）の合成
中間体－ＡＡ１４０－４（０．８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）および５－フルオロ－２－ニトロピリジン（０．６６８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１７３、０．４７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１２０℃で２時間、撹拌した後、室温まで冷却して、氷冷水で希釈し、これによって溶液から固体物質が沈殿した。この固体を濾過して高真空下で乾燥すると、中間体－ＡＡ１４０－５（０．６３０ｇ、４５．８６％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ ５－（２－（１－（ジメチルアミノ）シクロプロピル）モルホリノ）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１４０）の合成
中間体－ＡＡ１４０－５（０．６３０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に、１０％木炭担持パラジウム（０．３ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間、大気圧の水素ガス下で撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１４０が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した（０．５２０ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－アミノピリジン－２－イル）－５－（アゼチジン－１－イルメチル）ピペリジン－２－オン（中間体－ＡＡ１４１）の合成
Figure 2022547719000304
 工程－１ ５－（ヒドロキシメチル）－１－（６－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オン（中間体ＡＡ１４１－１）の合成
中間体－ＡＡ５１－１（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、５－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－２－オン（３３４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（７２９ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。２０分間、Ｎ２流下で脱気した後、キサントホス（０．０９０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１６１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（９０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体－ＡＡ１４１－１（０．３００ｇ、３７．２３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ １－（６－ニトロピリジン－２－イル）－６－オキソピペリジン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（中間体ＡＡ１４１－２）の合成
中間体－ＡＡ１４１－２（４００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ、３当量）および塩化４－トルエンスルホニル（０．９０４ｍ、４．７６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応物を室温で５時間、撹拌した後、水（４０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１４１－２（３００ｍｇ、４６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０５．４３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ５－（アゼチジン－１－イルメチル）－１－（６－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－２－オン（中間体ＡＡ１４１－３）の合成
中間体－ＡＡ１４１－２（２００ｍｇ、４９．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、４．０当量）およびアゼチジン（５６ｍｇ、９８．５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応物を９０℃で２時間、撹拌した後、水（２０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体－ＡＡ１４１－３（２００ｍｇ、５０％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９０．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ １－（６－アミノピリジン－２－イル）－５－（アゼチジン－１－イルメチル）ピペリジン－２－オン（中間体－ＡＡ１４１）の合成
１０％木炭担持パラジウム（０．３００ｇ）の溶液に中間体－ＡＡ１４１－３（６００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、大気圧の水素ガスで撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１４１（２００ｍｇ、７４．３４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６０．３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１４２）の合成
Figure 2022547719000305
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ１４２－２）の合成
中間体－ＡＡ－１４１（３．０ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．２ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ、１．０３当量）を加えた。この反応物を室温で１６時間、撹拌した後、水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１４２－１（４．９ｇ、８９．１１％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－４－（２－（トシルオキシ）エトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ１４２－３）の合成
トリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（０．０３８ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、０．０２当量）を含む、中間体－ＡＡ１４２－２（４．９ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化４－トルエンスルホニル（２．７８ｍＬ、１８．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。この反応物を室温で１６時間、撹拌した後、水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２５％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１４２－３（５．５ｇ、７４．９８％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６５．０６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル４－ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（中間体ＡＡ１４２－４）の合成
中間体－ＡＡ１４２－３（５．５ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）のキシレン（６０ｍＬ）溶液に、フェニルメタンアミン（３．７ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を１４０℃で１６時間、撹拌した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルのグラジエントのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１４２－４（４．１ｇ、９５．４６％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（中間体ＡＡ１４２－５）の合成
中間体－ＡＡ１４２－４（４．０ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、１０％木炭担持パラジウム（２．０ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、大気圧の水素ガス下で撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の５％のメタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１４２－５（１．７ｇ、５９．２８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－５ ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１４２－６）の合成
５－ブロモ－２－ニトロピリジン（１．６ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）および中間体－ＡＡ１４２－５（２．１ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．１ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２流下で脱気した後、キサントホス（０．４５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３６０ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（９０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の３％のメタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１４２－６（１．７ｇ、６９．２３％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－６ ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１４２）の合成
中間体－ＡＡ１４２－６（１．７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％木炭担持パラジウム（０．８ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、大気圧の水素ガス下で撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルによる粉砕によって精製すると、中間体－ＡＡ１４２（１．３ｇ、８３．６３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－アミノピリジン－２－イル）－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体－ＡＡ１４３）
Figure 2022547719000306
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－ニトロピリジン－２－イル）－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１４３－２）の合成
中間体ＡＡ５１－１（４ｇ、２５．３１ｍｍｏｌ）および中間体ＡＡ１４３－１（６．０ｇ、３０．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、リン酸三カリウム（１６．０ｇ、７５．９３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２流下で脱気した後、Ｂｒｅｔｔ Ｐｈｏｓ（１．３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＢｒｅｔｔ Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、０．０８当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２０～２５％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１４３－２（６．０ｇ、７３．７８％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－アミノピリジン－２－イル）－５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体－ＡＡ１４３）の合成
中間体－ＡＡ１４３－２（２．０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％木炭担持パラジウム（１．０ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間、大気圧の水素ガス下で撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１４３が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した（１．９ｇ、定量的）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（６－クロロ－３－モルホリノピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体－ＡＡ１４４）の合成
Figure 2022547719000307
 工程－１ ６－クロロ－３－モルホリノピコリンアルデヒド（中間体ＡＡ１４４－１）の合成
中間体－ＡＡ１３５－１（７．５ｇ、３１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（１９ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）のジエチルエーテル（３５ｍＬ）溶液を加えた。－７８℃で３０分間、撹拌した後、１－メチルピペリジン－４－オン（３．６ｇ、３１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を－７８℃で４５分間、撹拌した後、炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルにより粉砕することによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１４４－１（３ｇ、３４．９１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２７．６６（Ｍ＋Ｈ）＋
工程－２ １－（６－クロロ－３－モルホリノピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体－ＡＡ１４４）の合成
酢酸（０．１ｍＬ）を含む、中間体－ＡＡ１４４－１（１ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＣＮ（ＢＨ３）（０．５ｇ、４当量）を加えた。この反応物を２時間、撹拌した後、水（９０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、中間体ＡＡ１４４（６００ｍｇ、５３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
５－シクロペンチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１４５）の合成
Figure 2022547719000308
 工程－１ メチル６－アミノ－３－ブロモピコリネート（中間体－ＡＡ１４５－２）の合成：
中間体－ＡＡ１４５－１（５００ｇ、３２８９．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２．５Ｌ）溶液に、室温で３０分間かけて、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６４４ｇ、３６１８．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３．０Ｌ）によりクエンチして、反応混合物を溶媒蒸発させて、ＡＣＮを除去した。残留物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０Ｌ）により希釈して、ヘキサン中の５０％酢酸エチル（１０Ｌ×５）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物質をヘキサン中の２５％酢酸エチルにより粉砕すると、中間体－ＡＡ１４５が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３１－２３３［Ｍ＋２］＋、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣＬ３）： δ ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， １Ｈ）， ４．６８ （Ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）．他の領域の異性体（メチル６－アミノ－５－ブロモピコリネート）もまた形成し、シリカ精製により分離する。所望の位置異性体は、１Ｈ ＮＭＲおよびＮＯＥ分析によって確認する。
工程－２ メチル３－ブロモ－６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピコリネート（中間体－ＡＡ１４５－３）の合成
中間体－ＡＡ１４５－２（１１００ｇ、４７８２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０Ｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（１１６．７ｇ、９５６．５ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＢｏｃ無水物（２５０２ｇ、１１４７８．２ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えた。７５℃で１．５時間、撹拌した後、溶媒を蒸発させて、次に、ブライン溶液中で希釈して、酢酸エチル（２×１０Ｌ）によって抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、真空で濃縮した。ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。ヘキサン（４Ｌ）を用いる粉砕によって所望の物質をさらに精製すると、中間体－ＡＡ１４５－３（１７００ｇ、８２．７９％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３１－４３３ ［Ｍ＋２］＋． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．３２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， １８Ｈ）．
工程－３ メチル６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（フラン－３－イル）ピコリネート中間体－ＡＡ１４５－４の合成
１－４ジオキサン（５．８５Ｌ）および水（１．４６Ｌ）中の中間体－ＡＡ１４５－３（７３０ｇ、１６９３．７ｍｍｏｌ）およびフランボロン酸３（３７９ｇ、３３８７．４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、リン酸三カリウム（Ｓｉｇｍａ、１０７８．３ｇ、５０８６．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。２０分間、窒素流で脱気した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５９．５ｇ、８４．８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた（留意点：発熱が観察された）。この反応物を１２０℃で１５分間、撹拌した後、室温まで冷却し、水層を反応混合物から分離した。有機層をｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、減圧下で濃縮した。６～１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製した。採集した物質をｎ－ペンタンにより粉砕し、中間体－ＡＡ１４５－４がクリーム状の着色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１８ ［Ｍ ＋１］＋ 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．１２（ｄ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （Ｓ， １Ｈ）， ３．８３（Ｓ， ３Ｈ）， １．４１（ｓ， １８Ｈ）．
工程－４ メチル６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（フラン－３－イル）ピコリネート中間体－ＡＡ１４５－５の合成
メタノール（１１４０ｍＬ）およびＴＨＦ（９５５ｍＬ）中の中間体－ＡＡ１４５－４（１９１ｇ、４５６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１１５．１ｇ、１８２．５ｍｍｏｌ、４．０当量）、酢酸（１３３．７ｍＬ、０．７Ｖ）および２０％炭素担持水酸化パラジウム（ウェット）（１３３．７ｇ、１：０．７Ｗ／Ｗ）を加えた。この反応混合物を水素ガスの雰囲気下、室温で２４時間、撹拌した後、同一方法によって調製した同じスケールの６つの他の回分と一緒にした。次に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０Ｌ）溶液で中和し、ＤＣＭ（１０Ｌ×３）によって抽出すると、中間体－ＡＡ１４５－５（１２５１ｇおよび９２．６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２３ ［Ｍ ＋１］＋ 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ３．９９ （ｔ， ２Ｈ）， ３．８７ （Ｓ， ３Ｈ）， ３．７１（ｍ， ２Ｈ） ， ３．６０（ｍ， １Ｈ）， ２．３１（ｍ， １Ｈ）１．９１（ｄ， １Ｈ）， １．４（Ｓ，１８Ｈ）．
工程－５ 化合物ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体－ＡＡ１４５－６）の合成
中間体－ＡＡ１４５－５（２５０ｇ、５９２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（２５００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３５ｇ、３５５．４ｍｍｏｌ、６当量）を少しずつ処理した。この反応物を６０℃で２時間、撹拌した後、減圧下で溶媒蒸発させて、水（１０Ｌ）により希釈してＤＣＭ（４×１０Ｌ）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１０Ｌ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１４５－６が得られた。この生成物を同一方法によって調製した同じスケールの４つの他の回分と、室温で２日後に白色固体に変わった無色ガム状液体として、一緒にした（６４０ｇ、７３．４９％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ２９５．０ ［Ｍ ＋１］＋ 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １Ｈ），７．２ （ｄ， １Ｈ）， ５．２２（ｄ， １Ｈ）， ４．５５（ｔ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄ， ２Ｈ）， １．８７（ｄ， １Ｈ）， １．４１（ｓ， ９Ｈ）
工程－６、７ ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体－ＡＡ１４５－７）の合成
中間体－ＡＡ１４５－６（４４０ｇ、１４９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．５Ｌ）溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５８１．４ｇ、４４８．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加した。２０分間、撹拌した後、０℃で塩化メシル（２５７．０４ｇ、２２４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。この反応混合物を０℃から室温まで２時間、撹拌した後、水（１Ｌ）でクエンチしてＤＣＭ（３×２Ｌ）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１０Ｌ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して減圧下で濃縮すると、メシル化中間体が得られた。この生成物を、同一方法によって調製した２００ｇのスケールの１つの他の回分と、明黄色液体として、一緒にした（７００ｇ－粗製、８６．４４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７３．３５［Ｍ＋１］＋。上記のメシル化生成物（３５０ｇ、９４０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３．５Ｌ）溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（５２９．２３ｇ、４２３．０ｍｍｏｌ、４．５当量）、次いでジメチルアミン塩酸塩（１５２．４１ｇ、１８８０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。この反応混合物を９０℃で３時間、撹拌した後、溶媒蒸発させてＡＣＮを除去した。残留物を水（１５００ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（３×３Ｌ）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１０Ｌ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１４５－７が得られた。この生成物を、同一方法によって調製した同じスケールの１つの他の回分と、褐色半固体として一緒にした（７００ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３２２．３９ ［Ｍ ＋１］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．６１ （Ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （Ｓ， ２Ｈ），３．９６－３．９４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝７．６）， ３．７８－３．７７（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝４ＨＺ）， ３．５７（Ｓ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２６－２．２５ （ｔ， １Ｈ）， ２．１ （Ｓ， ６Ｈ）， １．８６ （Ｓ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）
工程－８ 化合物５－シクロペンチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１４５）の合成
中間体－ＡＡ１４５－７（７００ｇ、２１８０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０Ｌ）溶液に、０℃でＴＦＡ（２．１Ｌ、３ｖ）を加えた。７０℃で２時間、撹拌した後、この反応混合物を蒸発させた。残留物を水（２Ｌ）中に希釈し、ヘプタンによって抽出した。ヘプタン層を廃棄した。水層を１０％ＮａＯＨ溶液で中和し、ＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨ（４×３Ｌ）によって抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の２０％酢酸エチル、次にジエチルエーテルにより粉砕すると、中間体－ＡＡ１４５が明褐色固体として得られた。（３３０ｇ、６８．４７％）。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ２２２．３０ ［Ｍ＋１］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３１．０， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ０Ｈ）， ２．１９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．２ Ｈｚ， ０Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
１－（２－（４－（６－アミノピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－イル）アゼチジン－３－オール（中間体－ＡＡ１４６）の合成
Figure 2022547719000309
 工程１ １－（（２－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－３－クロロプロパン－２－オール（中間体ＡＡ１４６－１）の合成
中間体ＡＡ９３－２（５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＩＰＡ溶液に、２－（クロロメチル）オキシラン（３．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３．５％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１４６－１（０．４ｇ、６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２ １－（２－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）プロパン－２－イル）アゼチジン－３－オール（中間体ＡＡ１４６－２）の合成
中間体ＡＡ１４６－１（１．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、ＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間、撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（中間体ＡＡ１４６－２）（１．３０ｇ、７７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）。
工程－３ ２－（４－（６－ニトロピリジン－３－イル）－１，４－オキサゼパン－６－イル）プロパン－２－オール（中間体ＡＡ１４６－３）の合成
中間体ＡＡ１４６－２（２．５ｇ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）および（０．５ｇ）Ｐｄ（ＯＨ）２を加えた。この反応混合物をオートクレーブ中で１６時間、大気圧のＨ２ガス下で撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過した。この有機層を真空で溶媒蒸発させると、中間体ＡＡ１４６－３（１．８ｇ、定量的）が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２００［Ｍ＋１］＋
工程－４ １－（２－（４－（６－ニトロピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－イル）アゼチジン－３－オール（中間体ＡＡ１４６－４）の合成
中間体ＡＡ１４６－３（１．８ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ）を滴下し、次に５－フルオロ－２－ニトロピリジン（１．９ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。この反応混合物を１２０℃で４５分間、撹拌した後、室温で冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）により希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３．５％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、表題化合物である中間体ＡＡ１４６－４（０．８ｇ、２７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ １－（２－（４－（６－アミノピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－イル）アゼチジン－３－オール（中間体ＡＡ１４６）の合成
中間体ＡＡ１４６－４（０．８ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／ｃ（０．１５０ｇ）により処理した。この反応混合物を室温で２時間、大気圧のＨ２ガスと共に撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過した。この有機溶液を真空で溶媒蒸発させると、中間体ＡＡ１４６（０．７ｇ、定量的）が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９２［Ｍ＋１］＋
１－（６－ブロモピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体－ＡＡ１４７）の合成
Figure 2022547719000310
 工程－１ １－（６－ブロモピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体ＡＡ１４７）の合成
中間体ＡＡ１４７－１（０．７００ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８ｇ）のＤＣＥ（６ｍＬ）溶液に、氷酢酸（０．８ｍＬ）を加えた。窒素ガスを使用して２０分間、脱気した後、ジメチルアミン（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を一晩、撹拌した後、水により希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。２～４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出したシリカゲルによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１４７（０．１８９ｇ、２５．４３％）が得られた。ＬＣＭＳ：９５％、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
３Ｒ，４Ｒ）－１－（６－クロロ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）－４－フルオロピペリジン－３－オール（中間体－ＡＡ１４８）の合成
Figure 2022547719000311
 工程－１ ３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－オール（中間体ＡＡ１４８－２）の合成
中間体ＡＡ１４８－１（２．２ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、室温でジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を滴下添加した。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した後、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルにより粉砕することによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１４８－２（１．７ｇ、定量的）が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－２ ６－クロロ－３－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピコリンアルデヒド（中間体ＡＡ１４８－３）の合成
６－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（１．７ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）および中間体ＡＡ１４８－２（２．５ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、乾燥炭酸カリウム（７．３ｇ、５３．４５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この反応混合物を１００℃１時間、撹拌した後、室温で冷却し、水（１５０ｍＬ）により希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチルグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１４８－３（１．３ｇ、４７．１６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ３Ｒ，４Ｒ）－１－（６－クロロ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）－４－フルオロピペリジン－３－オール（中間体ＡＡ１４８）の合成
中間体ＡＡ１４８－３（１．３ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のメタノール：ＤＣＭ（１０ｍＬ：１０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン溶液（ＴＨＦ中の２Ｍ）（３．７ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。室温で３０分間、撹拌した後、酢酸（０．３ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６３ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）により希釈して、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０．５％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１４８（０．９ｇ、６２．２３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル（（６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（中間体－ＡＡ１４９）の合成
Figure 2022547719000312
 工程－１ メチル３－ブロモ－６－（シクロプロパンカルボキサミド）ピコリネート（中間体ＡＡ１４９－１）の合成
中間体ＡＡ１４５－２（４．０ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（７．３ｍＬ、５２．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）および塩化シクロプロパンカルボニル（７．２ｇ、６９．８４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した後、水（１５０ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１８％酢酸エチルグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１４９－１（４．８ｇ、９２．６９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ メチル６－（シクロプロパンカルボキサミド）－３－（フラン－３－イル）ピコリネート（中間体ＡＡ１４９－２）の合成
ジオキサン（３５ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の中間体ＡＡ１４９－１（４．０ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、フラン－３－イルボロン酸（１．８ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびリン酸三カリウム（８．５ｇ、４０．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２で脱気した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４６３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１４９－２（３．５ｇ、９１．４２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ メチル６－（シクロプロパンカルボキサミド）－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピコリネート（中間体ＡＡ１４９－３）の合成
オートクレーブ中で、中間体ＡＡ１４９－２（３．５ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液に、ギ酸アンモニウム（１．５ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）、酢酸（３ｍＬ）および炭素担持水酸化パラジウム（２０％）（２．２ｇ）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下、２０ｐｓｉで１６時間、撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２５％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１４９－３（２．５ｇ、７０．４４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ１４９－４）の合成
エタノール（２５ｍＬ）中の中間体ＡＡ１４９－３（２．５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ、４．０当量）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間、撹拌し、この反応混合物を減圧下で濃縮し、水（７０ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１４９－４（１．４ｇ、６１．９８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５、６ Ｎ－（６－（アジドメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ１４９－５）の合成
トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１１．７０ｍｍｏｌ、２．３６当量）を含む、中間体ＡＡ１４９－４（１．３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．７ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。この反応混合物を０℃で１時間、撹拌した後、水（８０ｍＬ）により希釈して炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した（２ｇ）。アジ化ナトリウム（０．７６４ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）および１８－クラウン－６（０．０６２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．０４当量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に残留物（２．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１４９－５（０．８ｇ、５６．１８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－７、８ ｔｅｒｔ－ブチル（（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（中間体ＡＡ１４９－６）の合成
中間体ＡＡ１４９－５（０．８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、木炭担持パラジウム（０．４ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間、大気圧の水素ガス下で撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した（０．６８ｇ）。トリメチルアミン（１．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を含むＤＣＭ（６ｍＬ）に残留物（０．６８ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を溶解した。この反応混合物を０℃に冷却して、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．６８ｇ、７．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１４９－６（０．７ｇ、６９．５６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程９． ｔｅｒｔ－ブチル（（６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（中間体ＡＡ１４９）
メタノール（７ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の中間体ＡＡ１４９－６（０．７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．９ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ、１２．０当量）を加えた。この反応混合物を４０℃で１０時間、撹拌した後、室温まで冷却して減圧下で濃縮し、水（７０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（６０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１４９（０．５ｇ、８８．００％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
４－（６－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（中間体－ＡＡ１５０）の合成
Figure 2022547719000313
 工程－１ メチル２－（６－クロロピリジン－３－イル）アセテート（中間体ＡＡ１５０－２）の合成
中間体ＡＡ１５０－１（２．５ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、室温で濃硫酸（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１５０－２（２．４ｇ、８８．７４％）が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ メチル４－（６－クロロピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（中間体ＡＡ１５０－３）の合成
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の中間体ＡＡ１５０－２（２．４ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（１．８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、０．６当量）の冷却した溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ）（９．５ｍＬ）を滴下添加した。室温で２時間、撹拌した後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、ブライン溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１５０－３（２．４ｇ、７２．５９％）が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ４－（６－クロロピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（中間体ＡＡ１５０－４）の合成
中間体ＡＡ１５０－３（２．４ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、６Ｎ ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を加えた。７０℃で２時間、撹拌した後、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌを加えた。この反応混合物を１０分間、撹拌した後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の７％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１５０－４（２．０ｇ、８８．１７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－クロロピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１５０－５）の合成
Ｎ２ガス雰囲気下、４ａのモレキュラーシーブを含む中間体ＡＡ１５０－４（２．０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチルアルコール（２０ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（２．５ｍＬ）を加え、反応混合物にトリエチルアミン（２．５ｍＬ）を滴下添加した。この反応混合物を室温で１時間、次いで７０℃で１６時間、撹拌した後、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％酢酸エチルグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１５０－５（１．４ｇ、５４．０８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ ４－（６－クロロピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（中間体ＡＡ１５０－６）の合成
中間体ＡＡ１５０－５（１．４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でジオキサン中の４Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を滴下添加した。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した後、炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１５０－６（１．０ｇ、９４．５５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１３．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－６ ４－（６－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（中間体ＡＡ１５０）の合成
中間体ＡＡ１５０－６（１．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（０．２８２ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、３０分間、反応混合物を撹拌した。次に、酢酸（３．３ｍＬ）を加え、０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７４１ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ、２．５当量）を少しずつ加えた。反応混合物を６０℃で３時間、撹拌した。反応が完結した後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３．０％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１５０（０．９ｇ、７９．５１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（２－（メトキシメチル）モルホリノ）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１５１）の合成
Figure 2022547719000314
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体ＡＡ１５１－２）の合成
中間体ＡＡ１２５－１（１０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＢＨ４（４ｇ、１１５．８ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加えた。この反応物を室温で３時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、疎水性フィルターに通して真空で溶媒蒸発させると、中間体ＡＡ１５１－２（８ｇ、９５．４８％）が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１５１－３）の合成
中間体－ＡＡ１５１－２（８ｇ、３６．６、１当量）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２．９３ｇ、７３．３ｍｍｏｌ、２当量）およびＭｅＩ（４．１ｇ、４３．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を４時間、撹拌した後、水（１５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１５１－３（７．５ｇ、８８．０６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ２－（メトキシメチル）モルホリン（中間体－ＡＡ１５１－４）の合成。
中間体ＡＡ１５１－３（７．５ｇ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液に、０℃でジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３２ｍＬ）を加えた。室温で１時間、撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用してこの反応混合物を中和し、ＤＣＭで抽出すると、純粋な表題化合物（中間体ＡＡ１５１－３）（４ｇ、９４．０５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１３２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程－４ ６－クロロ－３－（２－（メトキシメチル）モルホリノ）ピコリンアルデヒド（中間体－ＡＡ１５１－５）の合成
中間体－ＡＡ１５１－４（７．５ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３．７ｇ、１７１．７ｍｍｏｌ、３当量）および６－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（１１．７４ｇ、７４．３６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で４時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）中でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１５１－５（６ｇ、３８．２１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７１．７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－５ １－（６－クロロ－３－（２－（メトキシメチル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体－ＡＡ１５１－６）の合成
中間体－ＡＡ１５１－４（５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、０℃で酢酸（５ｍＬ）およびジメチルアミン（１．３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。室温で４５分間、撹拌した後、ＮａＣＮ（ＢＨ３）（７３．６ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。この反応物を２時間、撹拌した後、水（９０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、中間体ＡＡ１５１－６（３．５ｇ、６１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３００．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程－６ Ｎ－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（２－（メトキシメチル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ１５１－７）の合成
中間体ＡＡ１５１－６（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および１－シクロプロパンカルボキサミド（０．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．８当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．３ｇ、９．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２流下で脱気した後、キサントホス（０．３８２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、０．６６当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２７４ｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（７０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１１５１－７（０．８００ｇ、６８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－７ ６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（２－（メトキシメチル）モルホリノ）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１５１）の合成
中間体ＡＡ１５１－７（０．８００ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のメタノール：水（２０ｍＬ：５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．９１ｇ、２２ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を１０℃で水（５０ｍＬ）により希釈し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ約６～６．５に中和した。生成物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１５１（０．４ｇ、６２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８１．３７［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－（２－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）ピペリジン－３－オール（中間体－ＡＡ１５２）の合成
Figure 2022547719000315
 工程－１ １－ベンジル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）ピペリジン－３－カルボニトリル（中間体ＡＡ１５２－２）の合成
中間体ＡＡ１５２－１（１５．０ｇ、７９．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液に、トリメチルシリルシアニド（１２．９５ｍＬ、１０３．１６ｍｍｏｌ、１．３当量）およびヨウ化亜鉛（２．５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、０．１当量）（２５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を還流して２時間、撹拌した後、室温まで冷却して水（２００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～１５％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１５２－２（１４．４ｇ、６２．９８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－２ ３－（２－アミノプロパン－２－イル）－１－ベンジルピペリジン－３－オール（中間体ＡＡ１５２－３）の合成：
塩化セリウム（ＩＩＩ）（１７．１１ｇ、６９．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を４５℃で２時間、撹拌した後、０℃で中間体ＡＡ１５２－２（１０．０ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ）およびメチルリチウム溶液（ジエチルエーテル中の１．６Ｍ）（５４ｍＬ、８６．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下添加した。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、冷水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ中の１０％メタノール（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１５２－３（２．０ｇ、２３．２３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ １－ベンジル－３－（２－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）ピペリジン－３－オール（中間体ＡＡ１５２－４）の合成
中間体ＡＡ１５２－３（１．２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（１．２ｇ）およびトリメチルアミン（１．０ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。室温で１時間、撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（９０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１５２－４（１．０ｇ、７４．８８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ３－（２－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）ピペリジン－３－オール（中間体ＡＡ１５２－５）の合成
中間体ＡＡ１５２－４（１．１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、炭素担持水酸化パラジウム（２０％、０．５ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、大気圧の水素ガス下で撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１５２－５（０．８ｇ、定量的収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ ３－（２－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－オール（中間体ＡＡ１５２－６）の合成
中間体ＡＡ３０－１（０．５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）および中間体ＡＡ１５２－５（０．９８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ、１４．０８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で４時間、撹拌した後、水（８０ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（９０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１５２－６（０．３５０ｇ、３２．２５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６ １－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－（２－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）ピペリジン－３－オール（中間体ＡＡ１５２）の合成
中間体ＡＡ１５２－６（０．３５０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、木炭担持パラジウム（０．１７０ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間、大気圧の水素ガス下で撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１５２（０．２４０ｇ、７５．９６％）が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６－（（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１５３）の合成
Figure 2022547719000316
６－（（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１５３）は、５－シクロペンチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１４５）の合成に記載されている、工程－６、工程－７および工程－８のそのような手順に類似の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１４５－６）および３，３－ジフルオロピロリジンから調製した（０．８ｇ、９０．２２％）。ｍ／ｚ２８４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
４－（６－クロロ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（中間体－ＡＡ１５４）の合成
Figure 2022547719000317
 工程－１ メチル３－ブロモ－６－クロロピコリネート（中間体ＡＡ１５４－２）の合成
炭酸カリウム（１８．８６ｇ、１３６．７２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加して含む、中間体ＡＡ１５４－１（８．０ｇ、３４．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、０℃でヨウ化メチル（８．５ｍＬ、１３６．７２ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下添加した。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した後、氷冷水（４００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３５％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１５４－２（３．５ｇ、４１．３０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）メタノール（中間体ＡＡ１５４－３）の合成
中間体ＡＡ１５４－２（８．０ｇ、３２．００ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４．８ｇ、１２８ｍｍｏｌ、４．０当量）を少しずつ加えた。反応が完結した後、この反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０．７％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１５４－３（３．５ｇ、４９．２６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ３－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－クロロピリジン（中間体ＡＡ１５４－４）の合成
中間体ＡＡ１５４－３（７．０ｇ、３１．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（０．７６９ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、０．２当量）、イミダゾール（２．７ｇ、４０．６７ｍｍｏｌ、１．２９当量）および塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（５．６ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、水（４００ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１５４－４（４．０ｇ、３７．７５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ４－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－クロロピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（中間体ＡＡ１５４－５）の合成
中間体ＡＡ１５４－４（８．０ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ）（１１．５ｍＬ、２８．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。３０分間、撹拌した後、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（４．７ｇ、４７．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、水（５００ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１５４－５（５．０ｇ、５８．７９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ ４－（６－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（中間体ＡＡ１５４－６）の合成
中間体ＡＡ１５４－５（５．０ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（２０ｍＬ、６９．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下添加した。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、水（１５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１５４－６（２．５ｇ、７３．４４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４４．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－６、７ ４－（６－クロロ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（中間体ＡＡ１５４）の合成
中間体ＡＡ１５４－６（２．５ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（４．３ｍＬ、３０．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）および塩化メタンスルホニル（１．６ｍＬ、２０．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応が完結した後、この反応混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した（６ｇ）。炭酸カリウム（１０．３ｇ、７４．７６ｍｍｏｌ、４．０当量）を含む、メシル酸エステル中間体（６．０ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（１５ｇ、１８６．９ｍｍｏｌ、１０当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を１００℃で２時間、撹拌した後、水（２００ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１５４（１．０ｇ、３６．００％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６－（モルホリノメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１５５）の合成
Figure 2022547719000318
６－（モルホリノメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１５５）は、５－シクロペンチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１４５）の合成に記載されている、工程－６、工程－７および工程－８のそのような手順に類似の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１４５－６）およびモルホリンから調製した（定量的％）。ｍ／ｚ２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
６－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－モルホリノピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１５６）の合成
Figure 2022547719000319
 工程－１ ５，６－ジブロモピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１５６－２）の合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体ＡＡ１５６－１（１０．０ｇ、５７．８０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１１．３ｇ、６３．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、水（３００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の５～８％酢酸エチル溶出で溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物である中間体ＡＡ１５６－２（７．０ｇ、４８．０８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ５－ブロモ－６－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１５６－３）の合成
中間体ＡＡ１５６－２（７．０ｇ、２７．８８ｍｍｏｌ）およびエチニルトリメチルシラン（３．２ｇ、３３．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）のトルエン（７０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１１．７ｍＬ、８３．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１０～１５分間、窒素をパージした後、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５３０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．９ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１２０℃で１６時間、撹拌した後、水（３５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２７０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２２％酢酸エチル溶出で溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１５６－３（２．５ｇ、３３．４２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ５－ブロモ－６－エチニルピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１５６－４）の合成。
中間体ＡＡ１５６－３（４．０ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化カリウム水溶液（４０ｍＬ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した後、氷冷水（２００ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１７％酢酸エチル溶出で溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物である中間体ＡＡ１５６－４（１．６ｇ、５４．６５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９７．０４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ５－ブロモ－６－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１５６－５）の合成
中間体ＡＡ１５６－４（４．５ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（９．０ｇ、１１４．２ｍｍｏｌ、５．０当量）のエタノール（４５ｍＬ）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ、３４．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１６時間、撹拌した後、減圧下で濃縮すると残留物が得られ、これをＤＣＭおよび水により希釈した。水層を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ＤＣＭ中の２０％メタノール（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１５６－５（４．０ｇ、７１．７４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２４５．０４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ ６－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－モルホリノピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１５６）の合成
中間体ＡＡ１５６－５（２．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．０ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．７ｍＬ、２４．５７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１０分間、窒素ガスをパージした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびキサントホス（０．３７８ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、０．０８当量）を加えた。この反応混合物を７０℃で１６時間、撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物である中間体ＡＡ１５６（０．９ｇ、４３．８８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル（（６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメート（中間体－ＡＡ１５７）の合成
Figure 2022547719000320
 工程－１ Ｎ－（５－ブロモ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ１５７－１）の合成
中間体ＡＡ１４９－１（８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＢＨ４（３ｇ、８０．２ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加えた。この反応物を室温で３時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチして酢酸エチル（３×４０ｍｌ）に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、疎水性フィルターに通して真空で溶媒蒸発させると、中間体ＡＡ１５７－１（３．４ｇ、定量的）が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７１．１［Ｍ＋１］＋
工程－２ Ｎ－（５－ブロモ－６－（（メチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ１５７－２）の合成
中間体ＡＡ１５７－１（３．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｎジイソプロピルエチルアミン（７．５ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ、３．５当量）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１．７ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ、１．７当量）を加えた。この反応物を０℃で２０分間、撹拌し、次に４０分間、室温まで温めた後、水（１００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（３×４０ｍｌ）に抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、疎水性フィルターに通して、減圧下で濃縮した。アセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解した残留物を、モノメチルアミン塩酸塩（６６ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ、１０．０当量）および炭酸カリウム（１８ｇ、１３３ｍｍｏｌ、１０．０当量）により処理した。この反応物を８０℃で２時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（３×４０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、疎水性フィルターに通して、真空で溶媒蒸発させた。３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１５７－２（２．０ｇ、５６．１２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル（（３－ブロモ－６－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメート（中間体ＡＡ１５７－３）の合成
中間体ＡＡ１５７－２（１．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を、０℃でジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．４ｇｍ、６．７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．２当量）で処理した。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１５７－３（２．２ｇ、定量的）が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ｔｅｒｔ－ブチル（（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－３－（フラン－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメート（中間体ＡＡ１５７－４）の合成
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の中間体ＡＡ１５７－３（２．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、フラン－３－イルボロン酸（０．７６６ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびリン酸三カリウム（３．６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２で脱気した後、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．４５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間、撹拌した後、室温で冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）により希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の３５％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１５７－４（２ｇ、９４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ ｔｅｒｔ－ブチル（（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメート（中間体ＡＡ１５７－５）の合成
中間体ＡＡ１５７－４（２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１５：１５ｍＬ）溶液に、室温でＰｄ（ＯＨ）２（１．５ｇ）、ギ酸アンモニウム（１．４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、４．０当量）および酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間、大気圧のＨ２ガスと共に撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過した。この有機層を真空で溶媒蒸発させると、中間体ＡＡ１５７－５（３ｇ、定量的）が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７５．４［Ｍ＋１］＋
工程－６ ｔｅｒｔ－ブチル（（６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメート（中間体ＡＡ１５７）の合成
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の中間体ＡＡ１５７－５（３ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３．２ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で２時間、撹拌した後、真空で溶媒蒸発させて水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を真空で溶媒蒸発させると、中間体ＡＡ１５７（１．５ｇ、定量的）が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０７．１９［Ｍ＋１］＋
１－（６－アミノピリジン－２－イル）－４－（アゼチジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（中間体ＡＡ１５８）の合成
Figure 2022547719000321
 工程－１ ４－ヒドロキシ－１－（６－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（中間体ＡＡ１５８－２）の合成
中間体ＡＡ１５８－１（４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）および中間体－ＡＡ５１－１（６．３ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．４ｇ、５９．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。１５分間、Ｎ２流下で脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８ｇ、１．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびキサントホス（２．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で４時間、撹拌した後、室温で冷却し、水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）により希釈した。有機層を採集し、水相をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の７０％酢酸エチルグラジエント）により精製した。次に、得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を濾過によって採集すると、表題化合物である中間体ＡＡ１５８－２（１ｇ、１１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２３．１［Ｍ＋２］＋
工程－２ ４－（アゼチジン－１－イル）－１－（６－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（中間体ＡＡ１５８－３）の合成
中間体ＡＡ１５８－２（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｎジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．６７ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。この反応物を室温で４時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（３×４０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、疎水性フィルターに通して、減圧下で濃縮した。次に、残留物をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、アゼチジン（０．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．５当量）により処理した。この反応物をマイクロ波中、１３０℃で４時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチして酢酸エチル（３×４０ｍｌ）に抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、疎水性フィルターに通して、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の３０％酢酸エチルのグラジエントを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１５８－３（０．１８０ｇ、１２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ １－（６－アミノピリジン－２－イル）－４－（アゼチジン－１－イル）ピロリジン－２－オン（中間体ＡＡ１５８）の合成
中間体ＡＡ１５８－３（０．１８ｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／ｃ（０．０５ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、大気圧のＨ２ガスと共に撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過した。この有機層を真空で溶媒蒸発させると、中間体ＡＡ１５８（０．１８ｇ、定量的）が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋１］＋
５－（２－（２－（シクロプロピルアミノ）プロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１５９）の合成
Figure 2022547719000322
 工程－１ ２－（４－（６－ニトロピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－アミン（中間体ＡＡ１５９－１）の合成
中間体ＡＡ１３０－３（２．５ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣＬ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、氷水（５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルおよびペンタンを使用して粉砕することによって精製すると、中間体ＡＡ１５９－１（１．５ｇ、８２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ Ｎ－（２－（４－（６－ニトロピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－イル）シクロプロパンアミン（中間体ＡＡ１５９－２）の合成
酢酸（０．２８ｍＬ）および（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１．１ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ、１．１当量）を含む、中間体ＡＡ１５９－１（１．４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を６０℃で１６時間、撹拌した後、炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の１．５％メタノールで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１５９－２（１．２ｇ、７４．５１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３． ５－（２－（２－（シクロプロピルアミノ）プロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１５９）
中間体ＡＡ１５９－２（１．４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／ｃ（０．７ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、大気圧のＨ２ガスと共に撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、ＤＣＭ中の１０％メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１５９（１．０ｇ、９２．３７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６－（（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１６０）の合成
Figure 2022547719000323
６－（（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１６０）は、５－シクロペンチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１４５）の合成に記載されている、工程－６、工程－７および工程－８のそのような手順に類似の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１４５－６）および２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミンから調製した（０．５５０ｇ、定量的％）。ｍ／ｚ２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
６－（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１６１）の合成
Figure 2022547719000324
６－（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１６１）は、５－シクロペンチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１４５）の合成に記載されている、工程－６、工程－７および工程－８のそのような手順に類似の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１４５－６）およびＮ－メチルプロパン－２－アミンから調製した（０．５５０ｇ、定量的％）。ｍ／ｚ２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（（（６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）エタン－１－オール（中間体－ＡＡ１６２）の合成
Figure 2022547719000325
２－（（（６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）エタン－１－オール（中間体－ＡＡ１６２）は、５－シクロペンチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１４５）の合成に記載されている、工程－６、工程－７および工程－８のそのような手順に類似の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１４５－６）および２－（メチルアミノ）エタン－１－オールから調製した（０．８ｇ、定量的％）。ｍ／ｚ２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
６－（（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１６３）の合成
Figure 2022547719000326
６－（（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１６３）は、５－シクロペンチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１４５）の合成に記載されている、工程－６、工程－７および工程－８のそのような手順に類似の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１４５－６）および（Ｓ）－３－フルオロピロリジンから調製した（０．８ｇ、定量的％）。ｍ／ｚ２６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
６－（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１６４）の合成
Figure 2022547719000327
６－（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１６４）は、５－シクロペンチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１４５）の合成に記載されている、工程－６、工程－７および工程－８のそのような手順に類似の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１４５－６）およびＮ－メチルシクロプロパンアミンから調製した（０．７５ｇ、７８．４２％）。ｍ／ｚ２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル（（６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）（２，２－ジフルオロエチル）カルバメート（中間体－ＡＡ１６５）の合成
Figure 2022547719000328
 工程－１、２ Ｎ－（６－（（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ１６５－１）の合成
中間体ＡＡ１４９－４（４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｎジイソプロピルエチルアミン（７．８ｍＬ、４５．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１．７ｍＬ、２２．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応物を室温まで温めて２０分間、撹拌し、次に４０分間、撹拌した後、水（３００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、疎水性フィルターに通して、減圧下で濃縮した。アセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解したこの残留物に、２，２－ジフルオロエタン－１－アミン（６．１ｇ、７６．３ｍｍｏｌ、５．０当量）および炭酸カリウム（１６．８ｇ、１２２．０８ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間、撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１６５－１（２．２ｇ、４４．３４％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル（（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）（２，２－ジフルオロエチル）カルバメート（中間体ＡＡ１６５－２）の合成
トリエチルアミン（２．８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を含む、中間体ＡＡ１６５－１（２．４ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、０℃でジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４．４ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で５時間、撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物である中間体ＡＡ１６５－２（１．５ｇ、５２．１４％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ｔｅｒｔ－ブチル（（６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）（２，２－ジフルオロエチル）カルバメート（中間体ＡＡ１６５）の合成
中間体ＡＡ１６５－２（１．５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のメタノール：水（２０ｍＬ：５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１．６ｇ、４２．２５ｍｍｏｌ、１２当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）で処理し、１０℃で１Ｎ塩酸を用いてｐＨ約６～６．５に中和し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１６５（１．２ｇ、定量的）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
６－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１６６）の合成
Figure 2022547719000329
６－（（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１６６）は、５－シクロペンチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１４５）の合成に記載されている、工程－６、工程－７および工程－８のそのような手順に類似の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１４５－６）および（Ｒ）－３－フルオロピロリジンから調製した（０．７５ｇ、定量的％）。ｍ／ｚ２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
６－（（メチル（オキセタン－３－イル）アミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１６７）の合成
Figure 2022547719000330
６－（（メチル（オキセタン－３－イル）アミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１６７）は、５－シクロペンチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１４５）の合成に記載されている、工程－６、工程－７および工程－８のそのような手順に類似の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１４５－６）およびＮ－メチルオキセタン－３－アミンから調製した（０．６５０ｇ、定量的％）。ｍ／ｚ２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（１－（６－クロロ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）プロパン－２－オール（中間体ＡＡ１６８）の合成
Figure 2022547719000331
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ１６８－２）の合成
中間体ＡＡ１６８－１（５．０ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でジエチルエーテル中の３Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液（５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を０℃で１５～２０分間、撹拌した後、水（２００ｍＬ）中でゆっくりとクエンチし、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１６８－２（５．０ｇ、９９．９８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ２－（ピペリジン－３－イル）プロパン－２－オール（中間体ＡＡ１６８－３）の合成：
中間体ＡＡ１６８－２（５．０ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液により希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１６８－３（５．０ｇ、定量的％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ５－クロロ－２－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－イル）ベンズアルデヒド（中間体ＡＡ１６８－４）の合成
６－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（１．０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）および中間体ＡＡ１６８－３（２．６ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間、撹拌した後、室温まで冷却し、氷冷水（８０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１６８－４（１．５ｇ、８４．６３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ２－（１－（６－クロロ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）プロパン－２－オール（中間体ＡＡ１６８）の合成
中間体ＡＡ１６８－４（１．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃で酢酸（２ｍＬ）を加えた。ジメチルアミンガスを１時間、反応混合物中にパージした。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．０ｇ）を反応混合物に少しずつ加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の６％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１６８（０．９ｇ、５４．４０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
４－（２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）モルホリン（中間体ＡＡ１６９）の合成
Figure 2022547719000332
 工程－１ ２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパン－２－アミン（中間体ＡＡ１６９－２）の合成
アルゴン下、新しく乾燥した塩化セリウム（ＩＩＩ）（３５．６ｇ）（真空下、１４０℃で４時間、乾燥した）に、室温で乾燥ＴＨＦ（４５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、－７８℃で冷却し、ＭｅＬｉ（１２０ｍＬ）を滴下添加した。－７８℃で２時間、撹拌した後、－７８℃でＴＨＦ中の６－クロロニコチノニトリル（２ｇ）を加えた。この反応混合物を－７８℃で２時間、撹拌した後、水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）により希釈した。有機層を採集し、水相をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１６９－２（１．５ｇ、６１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７０．６［Ｍ＋２］＋
工程－２ ４－（２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）モルホリン（中間体ＡＡ１６９）の合成
中間体ＡＡ１６９－２（１．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（３．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．７当量）およびＮ－Ｎジイソプロピルエチルアミン（３．４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応物を１２０℃で１６時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチして酢酸エチル（３×４０ｍｌ）に抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、疎水性フィルターに通して、減圧下で濃縮した。１００％ＤＣＭを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１６９（１．２ｇ、５６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２４０．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル（（６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（中間体－ＡＡ１７１）の合成
Figure 2022547719000333
 工程－１、２ Ｎ－（５－（ＴＨＦ－３－イル）－６－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ１７１－１）の合成
中間体ＡＡ１４５－６（４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｎジイソプロピルエチルアミン（７．８ｍＬ、４５．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１．７ｍＬ、２２．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応物を２０分間、室温まで温めて撹拌し、４０分間、室温で撹拌した後、水（３００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、疎水性フィルターに通して、減圧下で濃縮した。次に、残留物をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（７．５ｇ、７６．３ｍｍｏｌ、５．０当量）および炭酸カリウム（１６．８ｇ、１２２．０８ｍｍｏｌ、８．０当量）により処理した。この反応混合物を８０℃で１６時間、撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１７１－１（２．４ｇ、４５．８４％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル（（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（中間体ＡＡ１７１－２）の合成
トリエチルアミン（２．９ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）を含む、中間体ＡＡ１７１－１（２．４ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、０℃でジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で５時間、撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物である中間体ＡＡ１７１－２（１．５ｇ、４８．３９％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ｔｅｒｔ－ブチル（（６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（中間体ＡＡ１７１）の合成
中間体ＡＡ１７１－２（１．２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のメタノール：水（２０ｍＬ：５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１．３ｇ、３２．５０ｍｍｏｌ、１２当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ約６．５へと中和し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１７１（１．３ｇ、定量的％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
６－（アゼチジン－１－イルメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１７３）の合成
Figure 2022547719000334
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－６－（ブロモメチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１７３－２）の合成
中間体－ＡＡ１７３－１（１２ｇ、３１．０８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６．６ｇ、３７．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）および過酸化ベンゾイル（０．７５２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で３時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（４×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１７３－２（５ｇ、定量的％）が得られ、これをさらに精製することなく、黄色油状物として次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６７．９４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル（６－（アゼチジン－１－イルメチル）－５－ブロモピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１７３－３）の合成
中間体ＡＡ１７３－２（５．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、アゼチジン（１．１ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ、２．５当量）および炭酸カリウム（３．３ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、氷冷水（２５０ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の３％メタノールの溶出で溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１７３－３（３．５ｇ、７３．７７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４１．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル（６－（アゼチジン－１－イルメチル）－５－（フラン－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１７３－４）の合成
中間体ＡＡ１７３－３（３．５ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン：水（３５ｍＬ：７ｍＬ）溶液に、フラン－３－イルボロン酸（１．３ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）およびリン酸三カリウム（５．０ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２流下で脱気した後、Ｘｐｈｏｓｅ ＰｄＧ２（０．６２１ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で３０分間のマイクロ波で撹拌した後、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の７％のメタノールで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物である中間体ＡＡ１７３－４（２．２ｇ、６４．７４％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３０．２３［Ｍ＋２］＋
工程－４、５ ６－（アゼチジン－１－イルメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１７３）の合成
メタノール（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（７ｍＬ）中の中間体ＡＡ１７３－４（２．２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１．２ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ、４．０当量）、酢酸（１．１ｍＬ、０．５ｖ）および１０％炭素担持水酸化パラジウム（２．２ｇ）を加えた。この反応混合物を水素化装置中で、２０ｐｓｉの圧力を用いて、６０℃で１６時間、撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。７％のメタノール／ＤＣＭで溶出した、ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体が得られた。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解したこの中間体に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）により希釈し、１０％メタノール／ＤＣＭ（アンモニアを含む）（３×５０ｍＬ）で水相を抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１７３（０．８ｇ、６６．９９％）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３４．１［Ｍ＋１］＋
６－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１７４）の合成
Figure 2022547719000335
 工程－１および工程－２ Ｎ－（６－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ１７４－１）の合成
トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．４８ｍｍｏｌ、２．４当量）を含む、中間体ＡＡ１４９－４（１．８ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１．０ｍＬ、１３．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した後、水（５０ｍＬ）により希釈して炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した（２．３ｇ）。アセトニトリル（２０ｍＬ）中のメシル酸エステル中間体（２．３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（９．３ｇ、６７．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびＮ－メチルエタンアミン（２．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で１０時間、７０℃で撹拌した後、水（８０ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１７４－１が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。（１．５ｇ、９３．４９％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ６－（（エチル（メチル）アミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１７４）の合成
メタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の中間体ＡＡ１７４（１．５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。この反応混合物を５０℃で１２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮してメタノールを除去し、水（５０ｍＬ）中に希釈して、ＤＣＭ中の５％メタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（６０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１７４（１．２ｇ、定量的％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
６－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１７５）の合成
Figure 2022547719000336
 工程－１ ６－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－（フラン－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１７５－１）の合成
ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の中間体ＡＡ１５６－５（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、フラン－３－イルボロン酸（０．７６６ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびリン酸三カリウム（５．５ｇ、２６ｍｍｏｌ、３．２当量）を加えた。１５分間、Ｎ２で脱気した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（０．６６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、０．１当量）加えた。この反応混合物を１２０℃で１時間、撹拌した後、室温で冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）により希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１７５－１（１ｇ、５２．７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ６－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１７５）の合成
中間体ＡＡ１７５－１（２ｇ、４３ｍｍｏｌ）のメタノール：ＴＨＦ（３０ｍＬ：１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１．０ｇ）、ギ酸アンモニウム（１．１ｇ）および酢酸（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１２時間、大気圧のＨ２ガスと共に撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、濾液は真空で蒸発した。１０％Ｅｔ３Ｎ／酢酸エチルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１７５（０．８ｇ、７８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
６－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１７６）の合成
Figure 2022547719000337
６－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１７６）は、５－シクロペンチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１４５）の合成に記載されている、工程－６、工程－７および工程－８のそのような手順に類似の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１４５－６）および３－フルオロアゼチジンから調製した（０．７５０ｇ、定量的％）。ｍ／ｚ２５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（（６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－オール（中間体－ＡＡ１７７）の合成
Figure 2022547719000338
１－（（６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－オール（中間体－ＡＡ１７６）は、５－シクロペンチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１４５）の合成に記載されている、工程－６、工程－７および工程－８のそのような手順に類似の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１４５－６）およびアゼチジン－３－オールから調製した（０．７５０ｇ、定量的％）。ｍ／ｚ２４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（４－（６－アミノ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－オール（中間体－ＡＡ１７８）の合成
Figure 2022547719000339
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体ＡＡ１７８－２）の合成
０℃の中間体ＡＡ１２５－１（１０ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウム溶液（ジエチルエーテル中の３．０Ｍ）（１００ｍＬ）を滴下添加し、室温で１５分間、撹拌した。この反応混合物を水（５００ｍＬ）中でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１７８－２（１２．０ｇ、定量的％）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ２－（モルホリン－２－イル）プロパン－２－オール（中間体ＡＡ１７８－３）の合成
中間体ＡＡ１７８－２（１０．０ｇ、４０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（３５ｍＬ）を滴下添加した。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、減圧下で濃縮し、次に、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１７８－３（１３ｇ、定量的％）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ６－クロロ－３－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピコリンアルデヒド（中間体ＡＡ１７８－４）の合成
中間体ＡＡ１７８－３（９．０ｇ、６１．６４ｍｍｏｌ）および６－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（１０．７８ｇ、６７．８０ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２５．５１ｇ、１８４．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で４時間、撹拌した後、水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の１．２％メタノール溶出で溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１７８－４（８．０ｇ、４５．３３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ２－（４－（６－クロロ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－オール（中間体ＡＡ１７８－５）の合成
中間体ＡＡ１７８－４（３．１ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（３５ｍＬ）溶液に、室温で酢酸（２ｍＬ）を加えた。４５分間、反応混合物中にジメチルアミンガスを通気した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．１ｇ、７６．６５ｍｍｏｌ、７．０当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）中でクエンチしてＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１７８－５（２．５ｇ、７３．１７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ Ｎ－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ１７８－６）の合成
中間体ＡＡ１７８－５（２．５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、１－シクロプロパンカルボキサミド（１．２ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ、１．８当量）および炭酸カリウム（３．３ｇ、２３．９４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２流下で脱気した後、キサントホス（０．９２２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．７３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（７０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の２％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１７８－６（２．０ｇ、６９．２６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－６ ２－（４－（６－アミノ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－オール（中間体ＡＡ１７８）の合成
中間体ＡＡ１７８－６（１．９ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のメタノール：水（２０ｍＬ：５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２．０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）により希釈し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ約６．５へと中和し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１７８（１．２ｇ、定量的％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（中間体－ＡＡ１７９）の合成
Figure 2022547719000340
 工程－１ ２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール（中間体ＡＡ１７９－２）の合成。
中間体ＡＡ１７９－１（１．０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．６２６ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）を少しずつ加えた。この反応物を６０℃で３０分間、撹拌した後、氷冷水（８０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×３５ｍｌ）に抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄して濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１７９－２（０．８ｇ、７９．１２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－アミン（中間体ＡＡ１７９）の合成
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１５．２９ｍｍｏｌ、３．５当量）を含む、中間体ＡＡ１７９（０．８ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．５ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、水（４０ｍＬ）により希釈して炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した（０．６５ｇ）。アセトニトリル（７ｍＬ）に溶解したメシル酸エステル中間体（０．６５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＮ－メチルエタンアミン（１．０ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この反応混合物を９０℃で６時間、撹拌した後、氷冷水（１０ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の４％メタノールで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１７９（１．０ｇｇ、９２．０５％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メタノール（中間体－ＡＡ１８０）の合成
Figure 2022547719000341
 工程－１ ６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メタノール（中間体ＡＡ１８０）の合成
中間体ＡＡ１４５－６（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（８ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、真空で溶媒蒸発させると、中間体ＡＡ１８０（０．７５０ｇ、定量的）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９４［Ｍ＋１］＋
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体－ＡＡ１８１）の合成
Figure 2022547719000342
 工程－１ Ｎ－ベンジル－５－ブロモ－６－クロロピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１８１－２）の合成
中間体ＡＡ１８１－１（１５ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１５ｍＬ）およびＤＣＥ（３００ｍＬ）中のベンズアルデヒド（１１．５ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。室温で２時間、撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１．３ｇ、１３９．５ｍｍｏｌ、６．０当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を一晩、撹拌した後、水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５～１０％酢酸エチルを用いるグラジエント溶出）によって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１８１－２が得られた（１５ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９７［Ｍ＋１］＋
工程－２ Ｎ－ベンジル－６－クロロ－５－（フラン－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１８１－３）の合成
ジオキサン（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の中間体ＡＡ１８１－２（５ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）およびフラン－３－イルボロン酸（１１．５ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（８．９ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。１０分間、アルゴンガス雰囲気下で脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３７ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間、撹拌した後、水（３００ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１８１－３（２．１ｇ、９０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８４［Ｍ＋１］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（ベンジルアミノ）－３－（フラン－３－イル）ピリジン－２－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ１８１－４）の合成
中間体ＡＡ１８１－３（０．５２０ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（０．７３３ｇ、３６．５５ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７５８ｇ、３５．４４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。アルゴンガス雰囲気下、１０分間、撹拌した後、ＣｕＩ（０．６９７ｇ、３６．５５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＤＭＥＤＡ（０．４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で４８時間、撹拌した後、水（３００ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２３％酢酸エチルのグラジエント溶出）によって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１８１－４（０．１４０ｇ粗製、９５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４４８［Ｍ＋１］＋
工程－４ ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（ベンジルアミノ）－３－（フラン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ１８１－５）の合成
中間体ＡＡ１８１－４（０．５７８ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳ－ボラン錯体（０．９６５ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。この反応混合物を２０～２５℃で３時間、撹拌した。反応が完結した後、炭酸水素ナトリウム溶液により希釈し、発熱性化合物をゆっくりと加え、酢酸エチルに抽出し、合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１８１－５（０．５８０ｇ、９８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４３４［Ｍ＋１］＋
工程－５ ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ１８１）の合成
２０ｐｓｉのオートクレーブ中の反応において、酢酸（０．４ｍＬ）およびギ酸アンモニウム（０．１６９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を含む、中間体ＡＡ１８１－５（０．５８０ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．８ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（１．０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２％メタノールのグラジエント）によって精製すると、中間体ＡＡ１８１（０．１２０ｇ、９４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－クロロ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（中間体－ＡＡ１８２）の合成
Figure 2022547719000343
 工程－１ ６－クロロ－３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピコリンアルデヒド（中間体ＡＡ１８２－１）の合成
中間体ＡＡ１３５－１（１．０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）およびピペリジン－４－オール（１．０ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１．６当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．６ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間、撹拌した後、室温まで冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチルグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１８２－１（１．２ｇ、７９．５４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４１．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ １－（６－クロロ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ１８２）の合成
１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の中間体ＡＡ１８２－１（１．２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃で酢酸（２．４ｍＬ）を加えた。３０分間、ジメチルアミンガスを通気した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．４ｇ、３５ｍｍｏｌ、７．０当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、氷冷水（１００ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（９０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１８２（０．４５０ｇ、３３．４６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｓ）－１－（（６－アミノ－３－（（Ｒ）－ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ピロリジン－３－オール（中間体－ＡＡ１８３）の合成
Figure 2022547719000344
（Ｓ）－１－（（６－アミノ－３－（（Ｒ）－ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ピロリジン－３－オール（中間体－ＡＡ１８３）は、５－シクロペンチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１４５）の合成に記載されている、工程－６、工程－７および工程－８のそのような手順に類似の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１４５－６）および（Ｓ）－ピロリジン－３－オールから調製した（０．５ｇ）。ｍ／ｚ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
６－（（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１８４）の合成
Figure 2022547719000345
６－（（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１８４）は、５－シクロペンチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１４５）の合成に記載されている、工程－６、工程－７および工程－８のそのような手順に類似の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１４５－６）および（Ｒ）－３－メトキシピロリジンから調製した（０．６ｇ、定量的％）。ｍ／ｚ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－クロロ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－４－オール（中間体－ＡＡ１８５）の合成
Figure 2022547719000346
 工程－１ ６－クロロ－３－（４－ヒドロキシ－４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピコリンアルデヒド（中間体ＡＡ１８５－１）の合成
中間体ＡＡ１３５－１（２．５ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）および４－（メトキシメチル）ピペリジン－４－オール（３．２ｇ、２２．０１ｍｍｏｌ、１．４当量）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．３ｇ、３１．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で１時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１８０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の３５％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１８５－１（３．０ｇ、６７．２４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ １－（６－クロロ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－４－オール（中間体ＡＡ１８５）の合成
中間体ＡＡ１８５－１（３．０ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液に、０℃で酢酸（６ｍＬ）を加えた。３０分間、ジメチルアミンガスを通気した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５．６ｇ、７３．９２ｍｍｏｌ、７．０当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、氷冷水（２５０ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（９０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２７％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１８５（２．４ｇ、７２．５９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（（６－クロロ－３－モルホリノピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－エチルエタンアミン（中間体－ＡＡ１８６）の合成
Figure 2022547719000347
 工程－１ ６－クロロ－３－モルホリノピコリンアルデヒド（中間体ＡＡ１８６－１）の合成
中間体ＡＡ１３５－１（１．０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．０ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．６ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間、撹拌した後、室温まで冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１８６－１（１．３ｇ、９１．５１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ Ｎ－（（６－クロロ－３－モルホリノピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－エチルエタンアミン（中間体ＡＡ１８６）の合成
中間体ＡＡ１８６－１（１．３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、ジエチルアミン（０．８４１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）および酢酸（３．３ｍＬ）を加えた。室温で３０分間、撹拌した後、０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９０３ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ、２．５当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を６０℃で３時間、撹拌した後、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３．０％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１８６（１．５ｇ、９２．１５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１８７）の合成
Figure 2022547719000348
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－５－（フラン－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１８７－１）の合成
中間体ＡＡ１８６－３（０．３５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－アミン（０．３２ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２流下で脱気した後、キサントホス（０．０６８ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で５時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（９０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の４５％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１８７－１（０．４４０ｇ、２４．１２％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１８７－２）の合成
中間体ＡＡ１８７－１（０．４４０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のメタノール：ＴＨＦ（６ｍＬ：２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．４ｇ）、ギ酸アンモニウム（０．３ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、４．０当量）および酢酸（０．４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、大気圧の水素ガス下で撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２．５％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１８７－７（０．３ｇ、６７．４２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１８７）の合成
中間体ＡＡ１８７－２（０．３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下添加した。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、冷水に移し、炭酸水素ナトリウム溶液を使用して中和し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１８７（０．２７０ｇ、定量的％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
５－シクロブチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１８８）の合成
Figure 2022547719000349
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体－ＡＡ１８８－１）の合成
中間体ＡＡ１４６－３（５０ｇ、１１６．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２６．３ｇ、６９７．６ｍｍｏｌ、６当量）を少しずつ処理した。この反応混合物を７０℃で２時間、撹拌した後、減圧下で濃縮し、水（２００ｍＬ）により滴下してクエンチし、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、疎水性フィルターに通し、減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１８８－１（２７ｇ、７９％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９５ ［Ｍ ＋１］＋ 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １Ｈ），７．２ （ｄ， １Ｈ）， ５．２２（ｄ， １Ｈ）， ４．５５（ｔ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄ， ２Ｈ）， １．８７（ｄ， １Ｈ）， １．４１（ｓ， １９Ｈ）
工程－２、３ ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体－ＡＡ１８８－２）の合成
中間体－ＡＡ１８８－１（２２．２ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｎジイソプロピルエチルアミン（３３．３ｇ、２５６．３ｍｍｏｌ、３．５当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１２．５ｇ、１０９．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応物を３０分間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、疎水性フィルターに通して、減圧下で濃縮した。アセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解した残留物に、ジメチルアミン（１５ｇ、１８３．０ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＮ－Ｎジイソプロピルエチルアミン（３３．３ｇ、２５６．３ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。この反応物を７０℃で１時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチして酢酸エチル（３×４０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、疎水性フィルターに通して、減圧下で濃縮した。５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１８８－２（１７．０ｇ、９４．３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１８８－３）の合成
中間体－ＡＡ１８８－２（１．０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（２．６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。－７８℃で１時間、撹拌した後、シクロブタノン（０．４２０ｇ、６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。添加が完結した後、この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。反応の複雑さの後、反応混合物を同じスケールでの４つの他の回分と一緒にし、ＮａＨＣＯ３でクエンチして、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１８８－３（１．８ｇ、２９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２１．１［Ｍ＋１］＋
工程－５ ５－シクロブチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１８８）の合成
中間体ＡＡ１８８－３（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（６．５ｍＬ、４０．８５ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。室温で１５分間、撹拌した後、室温でトリフルオロ酢酸（６．５ｍＬ、５体積分）を滴下添加した。この反応混合物を６０℃で１時間、撹拌した後、ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の７％メタノールのグラジエント）および逆相分取ＨＰＬＣ精製によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１８８（１７５ｍｇ、２１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０６．２［Ｍ＋１］＋
６－（（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１８９）の合成
Figure 2022547719000350
６－（（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１８９）は、５－シクロペンチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１４５）の合成に記載されている、工程－６、工程－７および工程－８のそのような手順に類似の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１４５－６）および（Ｓ）－３－メトキシピロリジンから調製した（１．２ｇ、定量的％）。ｍ／ｚ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
６－アミノ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ－エチルニコチンアミド（中間体－ＡＡ１９０）の合成
Figure 2022547719000351
 工程－１ メチル６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ニコチネート（中間体ＡＡ１９０－４）の合成
中間体ＡＡ１８８－２（２．０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、一酸化炭素をパージした後、ＤＣＭとの錯体である［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を９０℃で３時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×４０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２．５％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１９０－１（１．２ｇ、６４．０５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１０．１［Ｍ＋１］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（エチルカルバモイル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１９０－２）の合成
中間体ＡＡ１９０－１（１．１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（１１ｍＬ）溶液に、エチルアミン（０．４８ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびトリアザビシクロデセン（０．７４０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。この反応物を１１０℃で４時間、撹拌した後、水（２００ｍＬ）でクエンチして酢酸エチル（３×８０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１９０－２（０．４４５ｇ、３８．８２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ６－アミノ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ－エチルニコチンアミド（中間体ＡＡ１９０）の合成
中間体ＡＡ１９０－２（０．４４５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下添加した。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、炭酸水素ナトリウム溶液を使用して中和し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１９０（０．２５０ｇ、定量的）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１９１）の合成
Figure 2022547719000352
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル（５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１９１－１）の合成
中間体ＡＡ１８８－２（５０ｇ、１５１．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン：水（４００ｍＬ：１００ｍＬ）溶液に、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４７．７ｇ、２２７．２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびリン酸三カリウム（９６．３ｇ、４５４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２で脱気した後、Ｘ－ｐｈｏｓＰｄＧ２（１１．９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１４０℃で４時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（１Ｌ）により希釈して酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１Ｌ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の２％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１９１－１（４０ｇ、７９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１９１－２）の合成
メタノール（６００ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）中の水酸化パラジウム（１３０ｇ）の懸濁液に、中間体ＡＡ１９１－１（１３０ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間、大気圧の水素ガス下で撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１９１－２（１２０ｇ、９１．７５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１９１）の合成
中間体ＡＡ１９１－２（１２０ｇ、３５６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．２Ｌ）溶液に、ＴＦＡ（３６０ｍＬ）を滴下添加した。この反応混合物を５５℃で２時間、撹拌した後、飽和水酸化ナトリウム溶液を使用して中和し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（４×１０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１９１（６６ｇ、７８．４０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（３－メトキシシクロペンチル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１９２）の合成
Figure 2022547719000353
 工程－１ ３－ブロモシクロペンタ－２－エン－１－オン（中間体ＡＡ１９２－２）の合成
中間体ＡＡ１９２－１（１０ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２９．１ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。３０分間、０℃で撹拌した後、トリエチルアミン（１７ｍＬ、１４．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）、次に、臭素（５．７ｍＬ、１１．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応物を室温で２０分間、撹拌した後、減圧下で濃縮し、水（５００ｍＬ）により希釈して酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１９２－２（１０ｇ、９６．８８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０３［Ｍ＋１］＋
工程－２ ３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（中間体ＡＡ１９２－３）の合成
中間体ＡＡ１９２－２（１．５ｇ、４６．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（２．６ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ、４当量）を加え、次いで、ビスピナコリン（ｂｉｓｐｉｎａｃｏｌｉｎｅ）ジボラン（２．９８ｇ、４０．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加した。１０分間、アルゴンで脱気した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．７０２ｇ、３２．７４ｍｍｏｌ、０．０７当量）を加えた。この反応物を１２０℃で３０分間、撹拌した後、水（５００ｍＬ）でクエンチして酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１９２－３（１．２ｇ、９６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９９［Ｍ＋１］＋
工程－３ メチル６－（シクロプロパンカルボキサミド）－３－（３－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）ピコリネート（中間体ＡＡ１９２－４）の合成
中間体ＡＡ１４９－１（１ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、リン酸カリウム（２．２ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ、３当量）を加え、次いで中間体ＡＡ１９２－３（０．９００ｇ、４０．５５ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。１０分間、アルゴンで脱気した後、Ｘ－ｐｈｏｓｅ ＰｄＧ２（０．３０２ｇ、３２．７４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この反応物を８０℃で１時間、撹拌した後、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１２～１５％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１９２－４（０．８２０ｇ、９５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３００［Ｍ＋１］＋
工程－４ メチル６－（シクロプロパンカルボキサミド）－３－（３－ヒドロキシシクロペンタ－１－エン－１－イル）ピコリネート（中間体ＡＡ１９２－５）の合成
中間体ＡＡ１９２－４（１ｇ、３３．８９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．３８０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、３．０当量）で少しずつ処理し、次いで塩化セシウム（０．５ｍＬ）で処理した。この反応物を室温で１時間、撹拌した後、水（２００ｍＬ）でクエンチして酢酸エチル（３×８０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０～３０％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１９２－５（０．７００ｇ、１００％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－５ ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（ベンジルアミノ）－３－（フラン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ１９２－６）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中の中間体ＡＡ１９２－５（０．７００ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＭＳ－ジアゾメタン錯体（０．９６５ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この反応物を室温で３時間、撹拌した後、炭酸水素ナトリウム溶液によりゆっくりと希釈して、酢酸エチルに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１９２－６（０．５８０ｇ、９８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１６［Ｍ＋１］＋
工程－６ メチル６－（シクロプロパンカルボキサミド）－３－（３－メトキシシクロペンチル）ピコリネート（中間体ＡＡ１９２－７）の合成
オートクレーブ中、酢酸（０．４ｍＬ）およびギ酸アンモニウム（０．１６９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を含む、中間体ＡＡ１９２－６（０．５８０ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．８ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（１．０ｇ）を加えた。この反応混合物を室温において、２０ｐｓｉの水素ガスで一晩、撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１９２－７（０．４１０ｇ、９４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－７ Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）－５－（３－メトキシシクロペンチル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ１９２－８）の合成
中間体ＡＡ１９２－７（０．５８０ｇ、３７．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３２０ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ、６．０当量）で少しずつ処理した。この反応物を７０℃で３０分間、撹拌した後、減圧下で濃縮して水（５００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１９２－８（０．４００ｇ、９６．８８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９０［Ｍ＋１］＋
工程－８および９ Ｎ－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（３－メトキシシクロペンチル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ１９２－９）の合成
ジイソプロピルエチルアミン（０．２４０ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む、中間体ＡＡ１９２－８（０．４５０ｇ、３７．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メシル（０．５３０ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を０℃から室温まで１５分間、撹拌した後、水（３００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して、減圧下で濃縮した（０．４２０ｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４８２［Ｍ＋１］＋
メシル化中間体（０．４２０ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．７８０ｇ、３３．２２ｍｍｏｌ、６．０当量）を少しずつ、およびジメチルアミン塩酸塩（ｈｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．３６２ｇ、５１．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加した。この反応混合物を７０℃で２時間、撹拌した後、水（３００ｍＬ）でクエンチして酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４に通し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２１２－９（０．２９０ｇ、８１．９２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１７［Ｍ＋１］＋
工程－１０ ６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（３－メトキシシクロペンチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１９２）の合成
メタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の中間体ＡＡ１９２－９（０．２９０ｇ、３３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．３２０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を少しずつ処理した。この反応物を室温で１時間、撹拌した後、水（２００ｍＬ）でクエンチして酢酸エチル（３×８０ｍｌ）に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０～３０％酢酸エチルのグラジエント溶出）によって精製すると、中間体ＡＡ１９２（０．１２０ｇ、９３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（６－クロロ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－メチルピペラジン－２－オン（中間体ＡＡ１９３）の合成
Figure 2022547719000354
 工程－１ メチル６－クロロ－３－（４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）ピコリネート（中間体－ＡＡ１９３－２）の合成
中間体－ＡＡ１９３－１（１．２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２．５Ｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、３当量）および１－メチルピペラジン－２－オン（０．９３５ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で１２時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）中でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体－ＡＡ１９３－２が得られた（０．８１５ｇ、４７．３３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８３．７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－２ ４－（６－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－１－メチルピペラジン－２－オン（中間体－ＡＡ１９３－３）の合成
中間体－ＡＡ１９３－２（０．７００ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．２８９ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ、５当量）で少しずつ処理した。この反応物を６０℃で２時間、撹拌した後、減圧下で濃縮し、水（８０ｍＬ）によりゆっくりとクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ１９３－３が得られた。（４００ｍｇ、６３．４０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５６．７０［Ｍ＋１］＋
工程－３ ４－（６－クロロ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）－１－メチルピペラジン－２－オン（中間体ＡＡ１９３）の合成
ＴＥＡ（０．５７０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を含む、中間体－ＡＡ１９３－３（０．４８０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メシル（０．４２９ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した後、水（７０ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（３×３０ＭＬ）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して減圧下で濃縮すると、メシル化中間体が得られた。（６６５ｍｇ－粗製）。
上記のメシル化生成物（０．６６５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（１．１０ｇ、８．５ｍｍｏｌ、４．３当量）およびジメチルアミン塩酸塩（０．５０１ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、３．１当量）を加えた。この反応混合物を９０℃で３時間、撹拌した後、溶媒蒸発させて水（７０ｍＬ）中にクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の１～５％ＭｅＯＨで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１９３が得られた。（０．３７０ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８２．１２［Ｍ＋１］＋
６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１９４）の合成
Figure 2022547719000355
 工程－１ ４－（６－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－１－メチルピペラジン－２－オン（中間体－ＡＡ１９４－１）の合成
中間体－ＡＡ１５４－２（１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメチチオニド（ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔｈｙｔｈｉｏｎｉｄｅ）（０．４１８ｇ、５当量）を加えた。６０℃で１２時間、撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、カラムクロマトグラフィーによって精製すると、チオエーテル中間体（４００ｍｇ）が得られた。
チオエーテル中間体（４００ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（１ｇ、５当量）を加えた。一晩、撹拌した後、溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ１９４－１（３００ｍｇ、３０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５０．６７［Ｍ＋１］＋。
工程－２ メチル６－（シクロプロパンカルボキサミド）－３－（メチルスルホニル）ピコリネート（中間体ＡＡ１９４－２）の合成
中間体ＡＡ１９４－１（０．６ｇ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、シクロプロピルカルボキサミド（０．３ｇ、１．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．７１ｇ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２流下で脱気した後、キサントホス（０．２ｇ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１５７、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体ＡＡ１９４－２（０．４ｇ、５５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９９．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）－５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ１９４－３）の合成。
中間体ＡＡ１９４－２（１．５ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を水素化ホウ素ナトリウム（６当量）で少しずつ処理した。この反応物を６０℃で２時間、撹拌した後、減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）でゆっくりと希釈し、ＤＣＭ（４×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１９４－３（８００ｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７０．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４および工程－５ Ｎ－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ１９４－４）の合成
ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１１．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）を含む、中間体ＡＡ１９４－３（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メシル（０．４４６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、水（３００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（２×１００）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して減圧下で濃縮すると、メシル化中間体（１ｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４９［Ｍ＋１］＋
メシル化中間体（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４ｍＬ）溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン（１．２、９．８ｍｍｏｌ、３．５当量）を滴下添加した。１００℃に加熱した後、ジメチルアミン（０．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ、２当量）を１００℃で加えた。この反応混合物を同一温度で２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ中の１０％メタノール（２×５００）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１９４－４（０．５ｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９７．３［Ｍ＋１］＋
工程－６ ６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１９４）の合成
中間体ＡＡ１９４－４（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のメタノール：水（２０ｍＬ：５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．６７３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、減圧下で濃縮し、水（３０ｍＬ）により希釈して１Ｎ塩酸でｐＨ約６．５へと中和し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１９４（０３ｇ、６４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピラジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１９５）の合成
Figure 2022547719000356
６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピラジン－２－アミン（中間体ＡＡ１９５）の合成は、ｔｅｒｔ－ブチル（（６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（中間体ＡＡ１４９）の合成に記載されているそのような手順と類似の方法で、メチル３－クロロ－６－（シクロプロパンカルボキサミド）ピラジン－２－カルボキシレート（中間体ＡＡ１９５－２）から調製し（１．２ｇ、８７％）（ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋）、中間体ＡＡ１９５－２は、中間体ＡＡ１３８－２の類似の過程に従って合成した。
６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１９６）の合成
Figure 2022547719000357
 工程－１ Ｎ－（５－ブロモ－６－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ１９６－２）の合成
中間体ＡＡ１９６－１（５．０ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（１１．０ｍＬ、７８．５１ｍｍｏｌ、３．０当量）および塩化シクロプロパンカルボニル（１０．８ｇ、１０４．６８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した後、水（１５０ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５～２０％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１９６－２（８．０ｇ、９５．８４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－２ Ｎ－（６－フルオロ－５－（フラン－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ１９６－３）の合成
ジオキサン（８６ｍＬ）および水（２２ｍＬ）中の中間体ＡＡ１９６－２（４．０ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、フラン－３－イルボロン酸（２．５ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびリン酸三カリウム（８．１ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。１５分間、Ｎ２で脱気した後、ＤＣＭとの錯体である［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の３４～３７％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１９６－３（３．１ｇ、８１．５４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２４７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ Ｎ－（６－フルオロ－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ１９６－４）の合成
メタノール（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体ＡＡ１９６－３（３．１ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、酢酸（２．１ｍＬ、０．７Ｖ）および２０％炭素担持水酸化パラジウム（ウェット）（２．５ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間、水素ガスの雰囲気下で撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液によって希釈し、ＤＣＭによって抽出した。有機溶液を濃縮すると、中間体ＡＡ１９６－４（２．６ｇ、８２．５２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ Ｎ－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ１９６－５）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体ＡＡ１９６－４（２．５ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃でｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ）（１２．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。３０分間、０℃で撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した１－メチルピペラジン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した後、水（１５０ｍＬ）でクエンチして酢酸エチル（２×６０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４に通し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の２．５％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１９６－５（１．５ｇ、４５．４４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ ６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１９６）の合成
メタノール（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の中間体ＡＡ１９６－５（０．３５０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．８ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。この反応混合物を７０℃で１６時間、撹拌した後、水（２５ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の３％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１９６（０．９ｇ、７５．５７％）が得られた。ｍ／ｚ＝２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３－（６－アミノ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）ＴＨＦ－３－オール（中間体－ＡＡ１９７）の合成
Figure 2022547719000358
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（３－ヒドロキシＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１９７－１）の合成
中間体ＡＡ１８８－２（７．０ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、－７８℃でｎ－ブチルリチウムを加えた。１時間、－７８℃で撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解したジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（３．６４ｇ、４２．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）をゆっくりと滴下添加した。この反応混合物を７８℃から室温まで２時間、温めて撹拌した後、氷冷水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１９７－１（３．７ｇ、５１．７３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ３－（６－アミノ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）ＴＨＦ－３－オール（中間体ＡＡ１９７）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物中間体ＡＡ１９７－１（１．５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を５０℃で２時間、撹拌した後、飽和炭酸水素塩溶液でクエンチしてＤＣＭによって抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルによる粉砕によって精製すると、中間体ＡＡ１９７（０．７５ｇ、７１．０９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（（ＴＨＦ－３－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ１９８）の合成
Figure 2022547719000359
 工程－１ Ｓ）－ＴＨＦ－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（中間体ＡＡ１９８－２）の合成
中間体ＡＡ１９８－１（４．０ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、０℃でトリメチルアミン（６．３ｍＬ、４５．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．６ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。０℃で１０分間、撹拌した後、塩化４－トルエンスルホニル（６．４ｍＬ、４５．４５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応物を室温で３０分間、および５５℃で１時間、撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄して濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１９８－２（３．５ｇ、３１．８２％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２４３．０６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ メチル６－ブロモ－３－ヒドロキシピコリネート（中間体ＡＡ１９８－４）の合成
中間体ＡＡ１９８－３（５．０ｇ、３２．６７ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液に、０℃で臭素（２．０ｍＬ、３９．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと滴下添加した。この反応混合物を２時間、撹拌した後、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ１９８－４（４．０ｇ、５２．８０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ メチル（Ｒ）－６－ブロモ－３－（（ＴＨＦ－３－イル）オキシ）ピコリネート（中間体ＡＡ１９８－５）の合成
中間体ＡＡ１９８－４（４．０ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）および中間体ＡＡ１９８－２（５．４ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７．１ｇ、５１．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応物を９０℃で１６時間、撹拌した後、氷冷水（２５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄して濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１７％酢酸エチルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１９８－５（３．５ｇ、６７．２０％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ Ｒ）－（６－ブロモ－３－（（ＴＨＦ－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）メタノール（中間体ＡＡ１９８－６）の合成
中間体ＡＡ１９８－５（３．５ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．７１７ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ加えた。この反応物を６０℃で３０分間、撹拌した後、氷冷水（２００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×６０ｍｌ）に抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄して濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の３５％酢酸エチルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１９８－６（２．２ｇ、６９．２８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５、６ Ｒ）－１－（６－ブロモ－３－（（ＴＨＦ－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体ＡＡ１９８－７）の合成
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．７ｍＬ、３８．４３ｍｍｏｌ、３．５当量）を含む、ＤＣＭ（２０ｍＬ）の中間体ＡＡ１９８－６（３．０ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１．２８ｍＬ、１６．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）により希釈して炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した（１．６１ｇ）。
メシル化中間体（１．９ｇ、５．３９）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ、１６．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＮ－メチルエタンアミン（２．１ｇ、２６．９５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この反応混合物を９０℃で６時間、撹拌した後、氷冷水（１５０ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の４．５％メタノールで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１９８－７（１．８ｇ、７４．４６％）が黄色油状物として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－７ Ｒ）－Ｎ－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（（ＴＨＦ－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ１９８－８）の合成
中間体ＡＡ１９８－７（２．０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボキサミド（１．２４ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＫ２ＣＯ３（２．７４ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２流下で脱気した後、キサントホス（０．３８３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．６０３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の２～４％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１９８－８（１．８ｇ、８８．７６％）が得られた。ｍ／ｚ＝３０６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－８ Ｒ）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（（ＴＨＦ－３－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１９８）の合成
メタノール（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の中間体ＡＡ１９８－８（１．８ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２．３ｇ、５９．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。この反応混合物を９０℃で１６時間、撹拌した後、室温まで冷却して減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（６０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサンにより粉砕することによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ１９８（０．９ｇ、５７．１９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ）－１－（（６－アミノ－３－（（Ｒ）－ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ピロリジン－３－オール（中間体－ＡＡ１９９）の合成
Figure 2022547719000360
（Ｒ）－１－（（６－アミノ－３－（（Ｒ）－ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ピロリジン－３－オール（中間体－ＡＡ１９９）は、５－シクロペンチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１４５）の合成に記載されている、工程－６、工程－７および工程－８のそのような手順に類似の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１４５－６）および（Ｒ）－ピロリジン－３－オールから調製した（０．８ｇ、定量的％）。ｍ／ｚ２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ２００）の合成
Figure 2022547719000361
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ２００－２）の合成
中間体ＡＡ２００－１（１５．０ｇ、６６．３７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（１７．２２ｇ、９９．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（４３．１ｇ、１３２．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、水（５００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１～３％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２００－２（１４．０ｇ、５８．２３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６４．００［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－クロロ－３－（フラン－３－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ２００－３）の合成
中間体ＡＡ２００－２（１４．０ｇ、３８．５６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン：水（１４０ｍＬ：３０ｍＬ）溶液に、フラン－３－イルボロン酸（８．６３ｇ、７７．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）および炭酸ナトリウム（８．１ｇ、７７．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２流下で脱気した後、ＤＣＭとの錯体である［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間、撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過した。濾液を水（４００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２００－３（９．０ｇ、６６．６４％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（シクロプロパンカルボキサミド）－３－（フラン－３－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ２００－４）の合成
中間体ＡＡ２００－３（９．０ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボキサミド（４．３７ｇ、５１．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＫ２ＣＯ３（１０．６４ｇ、７７．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２流下で脱気した後、キサントホス（１．４８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２．３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１６時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２５～３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２００－４（６．５ｇ、６３．４３％）が得られた。ｍ／ｚ＝４００．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－アミノ－３－（フラン－３－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ２００－５）の合成
メタノール（７０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の中間体ＡＡ２００－４（６．５ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（６．５１ｇ、１６２．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間、撹拌した後、氷冷水でクエンチし、２Ｎ ＨＣｌ溶液で中和して、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２０～３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２００－５（２．８ｇ、５１．９３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ ５－（フラン－３－イル）－６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ２００－６）の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体ＡＡ２００－５（２．８ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、－１０℃で水素化アルミニウムリチウム（１．０ｍＬ、２５．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した後、氷冷水および酢酸エチルによりクエンチし、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過した。水層を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の０～１０％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２００－６（１．２ｇ、５７．９０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－６ ６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ２００）の合成
メタノール：ＴＨＦ（１０ｍＬ：２ｍＬ）中の中間体ＡＡ２００－６（１．２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．８ｍＬ）、炭素担持水酸化パラジウム（０．６ｇ）およびギ酸アンモニウム（１．２ｇ、１９．５６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間、大気圧の水素ガス下で撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をｎ－ペンタンによる粉砕によって精製すると、中間体ＡＡ２００（０．９ｇ、７３．７９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
６－（１－（ジメチルアミノ）エチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ２０１）の合成
Figure 2022547719000362
 工程－１ ３－ブロモ－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピコリン酸（中間体ＡＡ２０１－１）の合成
中間体ＡＡ１４５－３（２０．０ｇ、４６．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：メタノール：水（２００ｍＬ：２００ｍＬ：３０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（９．３ｇ、２３２．５５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をクエン酸溶液で中和し、これによって、溶液から固体が沈殿する。この固体を濾過し、高真空下で乾燥すると、中間体ＡＡ２０１－１（１３．６ｇ、７０．２９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１８．０６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－６－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ２０１－２）の合成
中間体ＡＡ２０１－１（５．０ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．４ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５．７ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、２．５当量）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．８８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で８時間、撹拌した後、水（２００ｍＬ）に移し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２０１－２（４．６ｇ、８３．３９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル（６－アセチル－５－ブロモピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ２０１－３）の合成
中間体ＡＡ２０１－２（４．６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で３Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液（１．４８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、０．１当量）を滴下添加した。この反応混合物を室温で６時間、撹拌した後、炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２０～２５％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２０１－３（３．１ｇ、９８．４３％）が得られた。ｍ／ｚ＝３１６．０２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－６－（１－（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ２０１－４）の合成
中間体ＡＡ２０１－３（２．８ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、酢酸（２．８ｍＬ）およびジメチルアミン溶液（ＴＨＦ中の２Ｍ）を加えた。室温で１時間、撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を７０℃で２時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の１～５％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２０１－４（１．９ｇ、５６．１１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４５．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ ｔｅｒｔ－ブチル（６－（１－（ジメチルアミノ）エチル）－５－（フラン－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ２０１－５）の合成
中間体ＡＡ２０１－４（１．９ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）およびフラン－３－イルボロン酸（０．９３ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）の１，４－ジオキサン：水（２０ｍＬ：４ｍＬ）溶液に、リン酸三カリウム（３．５ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２流下で脱気した後、Ｘｐｈｏｓｅ ＰｄＧ２（０．４３４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１２０℃で２０分間、撹拌した後、水（５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の３％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２０１－５（１．１ｇ、６０．１４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－６ ｔｅｒｔ－ブチル（６－（１－（ジメチルアミノ）エチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ２０１－６）の合成
中間体ＡＡ２０１－５（１．１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のメタノール：ＴＨＦ（１０ｍＬ：２ｍＬ）溶液に、酢酸（０．８ｍＬ）、炭素担持水酸化パラジウム（０．６ｇ）およびギ酸アンモニウム（１．２ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、大気圧の水素ガス下で撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をｎ－ペンタンによる粉砕によって精製すると、中間体ＡＡ２０１－６（１．０ｇ、８９．８２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－７ ６－（１－（ジメチルアミノ）エチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ２０１）の合成
化合物中間体ＡＡ２０１－６（１．５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）により希釈した。水層を採集して、１Ｎ ＮａＯＨ溶液によって中和し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ２０１（０．５６０ｇ、７９．８２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
４－（６－クロロ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）－１，４－オキサゼパン－６－オール（中間体－ＡＡ２０２）の合成
Figure 2022547719000363
 工程－１ メチル６－クロロ－３－フルオロピコリネート（中間体ＡＡ２０２－１）の合成。
炭酸カリウム（１５．７ｇ、１１４．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）を含む、中間体ＡＡ２０２－１（４．０ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃でヨウ化メチル（４．２ｍＬ、６８．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加した。この反応混合物を０～室温で１時間、撹拌した後、水（２５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ２０２－１（２．５８ｇ、５９．７３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ メチル６－クロロ－３－（６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－４－イル）ピコリネート（中間体ＡＡ２０２－２）の合成
中間体ＡＡ２０２－１（２．５ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）および１，４－オキサゼパン－６－オール（３．０ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１．５ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間、撹拌した後、室温まで冷却し、氷冷水（８０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（６０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の４０～４５％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２０２－２（１．５ｇ、３９．６７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ メチル３－（６－（ベンジルオキシ）－１，４－オキサゼパン－４－イル）－６－クロロピコリネート（中間体ＡＡ２０２－４）の合成
中間体ＡＡ２０２－２（０．９ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、６０％水素化ナトリウム（０．３７６ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を少しずつ加えた。０℃で３０分間、撹拌した後、臭化ベンジル（０．５ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。この反応混合物を１時間、撹拌した後、氷冷水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（６０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の２％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２０２－４（０．７５０ｇ、６３．４０％）が得られた。ｍ／ｚ＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ３－（６－（ベンジルオキシ）－１，４－オキサゼパン－４－イル）－６－クロロピリジン－２－イル）メタノール（中間体ＡＡ２０２－５）の合成
中間体ＡＡ２０２－４（０．７５０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．３７６ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、５．０当量）を少しずつ加えた。この反応物を室温で２時間、撹拌した後、氷冷水（８０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）に抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２０２－５（０．５ｇ、７２．０２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５、６ １－（３－（６－（ベンジルオキシ）－１，４－オキサゼパン－４－イル）－６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体ＡＡ２０２）の合成
トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）を含む、中間体ＡＡ２０２－５（０．５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．３３ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加した。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、水（５０ｍＬ）により希釈して炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、メシル酸エステル中間体（０．３９ｇ）が得られた。
アセトニトリル（５ｍＬ）中のメシル酸エステル中間体（０．３９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に、室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ、１０当量）およびＮ－メチルエタンアミン（０．７７３ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。この反応混合物を９０℃で６時間、撹拌した後、氷冷水（１５０ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の４．５％メタノールで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２０２（１．８ｇ、６３．１０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－クロロ－３－（１－メトキシシクロプロピル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体ＡＡ２０３）の合成
Figure 2022547719000364
中間体－ＡＡ２０３－１は、ＷＯ２００８／１１０６１１の手順を使用して合成した。
工程－１ ２－クロロ－５－（１－メトキシシクロプロピル）ピリジン（中間体－ＡＡ２０３－２）の合成
中間体－ＡＡ２０３－１（１．５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液に、０℃でＮａＨ（０．１２３ｇ、６．１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。室温で１５分間、撹拌した後、ＭｅＩ（０．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応物を２時間、撹拌した後、酢酸エチル（７０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ２０３－１（１．２ｇ、７３．５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１８３．６４［Ｍ＋１］＋。
工程－２ ２－クロロ－５－（１－メトキシシクロプロピル）ピリジン１－オキシド（中間体－ＡＡ２０３－３）の合成、および工程－３ １－（６－クロロ－３－（１－メトキシシクロプロピル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体－ＡＡ２０３）の合成
２－クロロ－５－（１－メトキシシクロプロピル）ピリジン１－オキシド（中間体－ＡＡ２０３－３）および１－（６－クロロ－３－（１－メトキシシクロプロピル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体ＡＡ２０２）は、６－クロロ－３－（４－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリノニトリル（中間体ＡＡ２０８）の合成に記載されている工程－４、工程－５のそのような手順に類似の方法で、中間体ＡＡ２０３－２から調製した（１５０ｍｇ、２工程通算で３３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４１．７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（６－クロロ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（中間体ＡＡ２０４）の合成
Figure 2022547719000365
中間体－ＡＡ２０４－１は、ＷＯ２０１５／９４９１２（Ａ１）、２０１５年、の手順を使用して合成した。
工程－１ メチル６－クロロ－３－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリネート（中間体－ＡＡ２０４－２）の合成
中間体－ＡＡ２０４－１（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＮＡＨ（０．５７１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。０℃で３０分間、撹拌した後、１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（２．１５ｇ、９．４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、水（５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（６０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体－ＡＡ２０４－２（６００ｍｇ、４５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８０．７１［Ｍ＋１］＋
工程－２ ４－（６－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（中間体－ＡＡ２０４－３）の合成
中間体－ＡＡ２０４－２（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＢＨ４（０．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応物を室温で２時間、撹拌した後、濃縮し、水（５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ２０４－２が得られた（１．１ｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３および工程－４ ４－（６－クロロ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（中間体－ＡＡ２０４）の合成
中間体－ＡＡ２０４－２（１ｇ、４．７、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（２．１２ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ、３．５当量）および塩化メタンスルホニル（０．４ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間、撹拌した後、水（５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、メシル酸エステル中間体（１．２ｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
メシル化中間体（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１２ｍＬ）溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（２．１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、４．５当量）およびジメチルアミン塩酸塩（０．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。この反応混合物を９０℃で３時間、撹拌した後、濃縮して水（５５ｍＬ）中にクエンチし、ＤＣＭ（３×３０Ｌ）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮すると、中間体－ＡＡ２０４（６００ｍｇ、定量的収率）が褐色の半固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８０．３９［Ｍ＋１］＋。
（２Ｒ）－１－（（６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ピロリジン－２－イル）メタノール（中間体－ＡＡ２０５）の合成
Figure 2022547719000366
（（２Ｒ）－１－（（６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ピロリジン－２－イル）メタノール（中間体－ＡＡ２０５）は、５－シクロペンチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１４５）の合成に記載されている、工程－６、工程－７および工程－８のそのような手順に類似の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１４５－６）および（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノールから調製した（０．８５ｇ、定量的％）。ｍ／ｚ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ）－１－（（６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ピロリジン－２－イル）メタノール（中間体－ＡＡ２０６）の合成
Figure 2022547719000367
（（２Ｓ）－１－（（６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ピロリジン－２－イル）メタノール（中間体－ＡＡ２０６）は、５－シクロペンチル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ１４５）の合成に記載されている、工程－６、工程－７および工程－８のそのような手順に類似の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ１４５－６）および（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノールから調製した（０．８５ｇ、定量的％）。ｍ／ｚ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－クロロ－３－（４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体－ＡＡ２０７）の合成
Figure 2022547719000368
 工程－１ １－（６－クロロ－３－（４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体ＡＡ２０７）の合成。
中間体ＡＡ１５４（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％）（０．２２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）、次にヨウ化メチル（０．３１５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した後、水（３０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ２０７（０．２２０ｇ、４１．８３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
６－クロロ－３－（４－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリノニトリル（中間体－ＡＡ２０８）の合成
Figure 2022547719000369
 工程－１ メチル４－（６－クロロピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（中間体ＡＡ２０８－１）の合成
中間体ＡＡ１５０－２（３ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．６ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。１５分後、１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（７．５ｇ、３２．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、氷冷水（１００ｍＬ）中でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（９０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ２０８－２（２．１ｇ、５０．８１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５６．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ４－（６－クロロピリジン－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール（中間体ＡＡ２０８－２）の合成
中間体ＡＡ２０８－１（２．１ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ、４９．３８ｍｍｏｌ、６．０当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ２０８－２（１．５ｇ、８０．２２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２８．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ２－クロロ－５－（４－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン（中間体ＡＡ２０８－３）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体ＡＡ２０８－２（０．５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．２２０ｇ、５．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。１５分後、ヨウ化メチル（０．２７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、氷冷水（５０ｍＬ）中でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ２０８－３（０．４５０ｇ、８４．７８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２４２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ２－クロロ－５－（４－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン１－オキシド（中間体ＡＡ２０８－４）の合成
中間体ＡＡ２０８－４（０．４８５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ウレアＨ２Ｏ２（０．５２４ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、３．０当量、ｃａｓ番号：１２４－４３－６）を加えた。０℃で１５分間、撹拌した後、０℃でトリフルオロ酢酸無水物（１．１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、水（６０ｍＬ）中でクエンチしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の２％メタノール溶出で溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２０８－４（０．４２０ｇ、８７．５４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５８．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ ６－クロロ－３－（４－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリノニトリル（中間体ＡＡ２０８）の合成
中間体ＡＡ２０８－４（０．４２０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、トリメチルアミン（０．６ｍＬｇ、４．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびトリメチルシリルシアニド（０．６ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を１２０℃で１６時間、撹拌した後、水（５０ｍＬ）中でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の１％メタノール溶出で溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２０８（０．２５０ｇ、５７．５１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６７．０２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－（２－（６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）アセトアミド（中間体－ＡＡ２０９）の合成
Figure 2022547719000370
 工程－１ ２－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（中間体ＡＡ２０９－２）の合成
中間体ＡＡ１５４－２（１０ｇ、４０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウム溶液（ジエチルエーテル中の３．０Ｍ）（１００ｍＬ）を滴下添加した。この反応混合物を０℃で１時間、および室温で１５分間、撹拌した後、水（５００ｍＬ）中でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ２０９－２（７．０ｇ、定量的％）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ Ｎ－（２－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）アセトアミド（中間体ＡＡ２０９－３）の合成
硫酸（１００ｍＬ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、０℃で中間体ＡＡ２０９－２（５．５ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液を滴下添加した。この反応混合物を５５℃で４時間、撹拌した後、氷冷水および炭酸水素ナトリウム溶液中でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の３０％酢酸エチル溶出で溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２０９－３（２．５ｇ、３９．０５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ Ｎ－（６－（２－アセトアミドプロパン－２－イル）－５－ブロモピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ２０９－４）の合成
中間体ＡＡ２０９－３（３．６ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボキサミド（３．１ｇ、３７．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）の１，４－ジオキサン（３６ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．１ｇ、３７．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２流下で脱気した後、キサントホス（１．４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１．１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で５時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（７０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の４０～４５％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２０９－４（２．５ｇ、５９．５１％）が得られた。ｍ／ｚ＝３４１．０６［Ｍ＋２］＋
工程－４ Ｎ－（６－（２－アセトアミドプロパン－２－イル）－５－（フラン－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ２０９－５）の合成
中間体ＡＡ２０９－４（２．５ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン：水（２５ｍＬ：５ｍＬ）溶液に、フラン－３－イルボロン酸（２．０ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ、２．５当量）およびリン酸三カリウム（４．６４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２で脱気した後、Ｘ－Ｐｈｏｓ ｐｄ Ｇ２（０．５７３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間、撹拌した後、水（１２０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１３０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の４０～４５％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２０９－５（１．７ｇ、７０．６７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ Ｎ－（６－（２－アセトアミドプロパン－２－イル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体ＡＡ２０９－６）の合成
中間体ＡＡ２０９－５（０．９ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、アルミナ担持ロジウム（０．９ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、ＤＣＭ中の１０％メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン中の６０％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２０９－６（０．６ｇ、６５．８６％）が得られた。ｍ／ｚ＝３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－６ Ｎ－（２－（６－アミノ－３－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）アセトアミド（中間体ＡＡ２０９）の合成
メタノール（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の中間体ＡＡ２０９－６（０．６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．８６８ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ、１２．０当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間、撹拌した後、水（３０ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ２０９（０．４００ｇ、８３．９０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－クロロ－３－（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体－ＡＡ２１０）の合成
Figure 2022547719000371
 工程－１ １－（６－クロロ－３－（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体ＡＡ２１０）の合成
中間体ＡＡ１５４（０．２５０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、－１５℃でＤＣＭに希釈した三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２９６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。この反応混合物を－１５℃で１５分間、撹拌した後、冷水（３０ｍＬ）により希釈して炭酸水素ナトリウム溶液によってクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ２１０（０．１５０ｇ、５９．５６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（６－ブロモ－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体－ＡＡ２１１）の合成
Figure 2022547719000372
 工程－１ ２，２－ジフルオロエチル４－メチルベンゼンスルホネートメチル６－ブロモ－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピコリネート（中間体ＡＡ２１１－２）の合成
中間体ＡＡ２１１－１（３．１ｇ、３７．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（３．８１ｇ／５．２ｍｌ、３７．８０ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加し、ＤＭＡＰ（１．３８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、０．３当量）および塩化トシル（７．１８ｇ、３７．８０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この反応混合物を６０℃で１時間、撹拌した後、水（３００ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（２×１００）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４に通し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５～１０％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体－ＡＡ２１１－２が得られた。（７．４ｇ、１００％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋１］＋
工程－２ メチル６－ブロモ－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピコリネート（中間体ＡＡ２１１－３）の合成
中間体ＡＡ１９８－４（１．５ｇ、４６．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．６ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ、３当量）を加え、中間体－ＡＡ２１１－２（１．９８ｇ、４０．５５ｍｍｏｌ、０．３当量）を滴下添加した。この反応混合物を１００℃で２時間、撹拌した後、水（３００ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（２×１００）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４に通し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５～１０％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２１１－３（１．２ｇ、９８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９５［Ｍ＋１］＋。
工程－３ ６－ブロモ－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メタノール（中間体ＡＡ２１１－４）の合成
中間体ＡＡ２１１－３（１ｇ、３３．８９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３８０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、３．０当量）で少しずつ処理した。この反応物を８０℃で１時間、撹拌した後、水（２００ｍＬ）でクエンチして酢酸エチル（３×８０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０～３０％酢酸エチルによるグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２１１－４（０．７００ｇ、１００％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－４ １－（６－ブロモ－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎジメチルメタンアミン（中間体ＡＡ２１１）の合成。
ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、３５．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）を含む、中間体ＡＡ２１１－４（０．７００ｇ、２６．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メシル（０．４４６ｇ、３９．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を０℃から室温まで３０分間、撹拌した後、水（３００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して減圧下で濃縮すると、メシル酸エステル中間体が得られた（０．６ｇ、定量的％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４６［Ｍ＋１］＋
メシル酸エステル中間体（０．６００ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、６９．３ｍｍｏｌ、３．５当量）を滴下添加した。１００℃で２時間、撹拌した後、ジメチルアミン（０．２８０ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間、撹拌した後、水（３００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ中の１０％メタノール（２×１００）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して減圧下で濃縮すると、中間体ＡＡ２１ｌ（０３５ｇ、９６％）が得られ、これをそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９４［Ｍ＋１］＋
６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（３－（メトキシメチル）ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ２１２）の合成
Figure 2022547719000373
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチルベンジル（６－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－ブロモピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ２１２－２）の合成
中間体ＡＡ１８８－１（１０ｇ、３３．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．９８ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ、２．５当量）で少しずつ処理した。０℃で２０分間、撹拌した後、塩化メシル（２．７５ｍＬｇ、３５．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。０℃から室温まで１０分間、撹拌した後、臭化ベンジル（１６．９ｇ、９９．００ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した後、炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチしてＥｔＯＡｃによって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４に通し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１～２％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２１２－２（９．３ｇ、８８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４８３．４１［Ｍ＋１］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチルベンジル（６－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ２１２－３）の合成
ジオキサン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の中間体ＡＡ２１２－２（５ｇ、６８．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４．７ｇ、２７．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、Ｋ３ＰＯ４（１３．１５ｇ、５８．９０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１０分間、アルゴンで脱気した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．４５ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で１時間、撹拌した後、水でクエンチしてＥｔＯＡｃによって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４に通し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１２％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２１２－３（９．０ｇ、９９．３８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４８６［Ｍ＋１］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチルベンジル（６－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ２１２－４）の合成
中間体ＡＡ２１２－３（１０ｇ、５７．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）溶液を、メタクロロ過安息香酸（８．８９ｇ、４０．２０ｍｍｏｌ、２．５当量）で少しずつ処理した。この反応混合物を室温で４８時間、撹拌した後、室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液で希釈してＤＣＭ（３×４０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２１２－４（５ｇ、８９．７３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５０２［Ｍ＋１］＋
工程－４ ｔｅｒｔ－ブチルベンジル（６－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（３－ホルミルＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ２１２－５）の合成
中間体ＡＡ２１２－４（１０ｇ、２０．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）溶液を、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフレート（０．９８０ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ、０．１当量）で少しずつ処理した。この反応混合物を８０℃で１０分間、撹拌した後、室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液で希釈して酢酸エチルに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１２％ＥｔＯＡｃのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２１２－５（４．６ｇ、８０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５０２［Ｍ＋１］＋
工程－５ ｔｅｒｔ－ブチルベンジル（６－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（３－（ヒドロキシメチル）ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ２１２－６）の合成
中間体ＡＡ２１２－５（６ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．３６ｇ、５８．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）で少しずつ処理した。この反応物を１０分間、撹拌した後、減圧下で濃縮し、水（５００ｍＬ）によりゆっくりとクエンチし、ＤＣＭによって抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１８％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２１２－６（３ｇ、９５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５０４［Ｍ＋１］＋
工程－６ ｔｅｒｔ－ブチルベンジル（６－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（３－（メトキシメチル）ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ２１２－７）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）中の中間体ＡＡ２１２－６（１ｇ、１９．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．１４３ｇ、５９．９４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、撹拌した後、ヨウ化メチル（０．４２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を６時間、撹拌した後、水（３００ｍＬ）でクエンチして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４に通し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２１２－７（０．９００ｇ、９０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１５．６５［Ｍ＋１］＋
工程－７ ６－（ベンジルアミノ）－３－（３－（メトキシメチル）ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メタノール（中間体ＡＡ２１２－８）の合成
中間体ＡＡ２１２－７（０．５００ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でトリフリン酸（０．３ｍＬ）を滴下添加した。この反応混合物を１時間、撹拌した後、炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４に通し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２１２－８（０．４５０ｇ、８１．９２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２８．４１［Ｍ＋１］＋
工程－８および９ Ｎ－ベンジル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（３－（メトキシメチル）ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ２１２－９）の合成
ジイソプロピルエチルアミン（０．２４０ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む、中間体ＡＡ２１１－８（０．４５０ｇ、３７．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メシル（０．５３０ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を０℃から室温まで１５分間、撹拌した後、水（３００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（２×１００）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して減圧下で濃縮すると、メシル化中間体が得られた（０．７００ｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ９０６．５［Ｍ＋１］＋
メシル化中間体（０．７ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．３３ｇ、３３．２２ｍｍｏｌ、６．０当量）およびジメチルアミン塩酸塩（０．４２０ｇ、５１．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加した。この反応混合物を７０℃で２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）でクエンチして酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４に通し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２１２－９（０．４５０ｇ、８１．９２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６５．４７［Ｍ＋１］＋
工程－１０ ６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（３－（メトキシメチル）ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ２１２）の合成
中間体ＡＡ２１２－９（０．４００ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、０℃でトリフリン酸（０．１ｍＬ）を滴下添加した。この反応混合物を２０分間、撹拌した後、炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４に通し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３～４％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２１２（０．１９０ｇ、９２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６５．３６［Ｍ＋１］＋
６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（３－メチルＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体－ＡＡ２１３）の合成
Figure 2022547719000374
 工程－１および２ ｔｅｒｔ－ブチルベンジル（６－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（３－メチルＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＡ２１３－１）の合成
ジイソプロピルエチルアミン（０．７６７ｇ、５９．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む、中間体ＡＡ２１２－６（１．２ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メシル（０．３３９ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物を０℃から室温まで１５分間、撹拌した後、水（３００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（２×１００）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して減圧下で濃縮すると、メシル化中間体が得られ、（１．２ｇ、８０％）（ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８２［Ｍ＋１］＋）、これを次の工程に直接使用した。
メシル酸エステル中間体（１．２ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（１．５３ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ、５．０当量）を少しずつ、および亜鉛粉（２．０ｇ、３０．９２ｍｍｏｌ、１５当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を１３０℃で一晩、撹拌した後、室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）でクエンチして酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４に通し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６．４％酢酸エチルのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２１３－１（０．３００ｇ、８１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４８８［Ｍ＋１］＋
工程－３ ６－（ベンジルアミノ）－３－（３－メチルＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）メタノール（中間体ＡＡ２１３－２）の合成
中間体ＡＡ２１３－１（０．５００ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でトリフリン酸（０．３ｍＬ）を滴下添加した。この反応混合物を１時間、撹拌した後、炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（２×１００）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４に通し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２１３－２（０．２７０ｇ、８１．９２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋１］＋
工程－４および５ Ｎ－ベンジル－６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ２１３－３）の合成
ジイソプロピルエチルアミン（０．３５０ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む、中間体ＡＡ２１３－２（０．２７０ｇ、３７．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メシル（０．１５４ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合物を０℃から室温まで１５分間、撹拌した後、水（３００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（２×１００）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して減圧下で濃縮すると、メシル酸エステル中間体（０．３３４ｇ、７２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋１］＋
メシル酸エステル中間体（０．３３４ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６８５ｇ、３３．２２ｍｍｏｌ、６．０当量）を滴下添加し、ジメチルアミン塩酸塩（０．２１６ｇ、５１．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加した。この反応混合物を７０℃で２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）でクエンチして酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４に通し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２１３－３が得られた（０．２６０ｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２５［Ｍ＋１］＋
工程－６ ６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（３－メチルＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＡ２１３）の合成
中間体ＡＡ２１３－３（０．４００ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、０℃でトリフリン酸（２ｍＬ）を滴下添加した。この反応混合物を２０分間、撹拌した後、炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３～４％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、中間体ＡＡ２１３（０．１９０ｇ、９５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３５［Ｍ＋１］＋
表２中の以下の中間体は、市販されているか、または文献公知経路によって調製した。
Figure 2022547719000375
Figure 2022547719000376
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（中間体ＡＢ１）の合成（方法Ａ１）
Figure 2022547719000377
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－メチル（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（中間体ＡＢ１－３）
ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中のＲ）－ｔｅｒｔ－ブチル－メチル（ピペリジン－３－イル）カルバメート（中間体ＡＢ１－１）（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－ニトロ－ピリジン（中間体ＡＢ１－２）（６６０ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．１ｍＬ、４６．６６ｍｍｏｌ）からなる混合物を１２０℃で１．５時間、激しく撹拌して加熱した。冷却した混合物を水（５０ｍＬ）により希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を相分離器によって乾燥し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物である中間体ＡＢ１－３（１．３５ｇ、８６％）が黄色油状物として得られた。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９７－３．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， １２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０１－２．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．８８－１．７７ （ｍ， ３ Ｈ）， １．６２－１．５５ （ｍ， １ Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９ Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（ＡＢ１）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－メチル（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（中間体ＡＢ１－３）（１．３５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を１０％活性炭担持パラジウム（１４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）により処理した。この混合物を水素雰囲気下、１８時間、撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、メタノールで洗浄して真空で濃縮し、ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ（１：１）と共沸させて、表題化合物（中間体ＡＢ１）（１．２９ｇ、定量的）をオレンジ色のガラス状固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９７－３．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１７ （ｓ， １ Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７１－２．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４９－２．４１ （ｍ， １ Ｈ）， １．７９－１．５４ （ｍ， ４ Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９ Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（４－メチル－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体ＡＢ２）の合成－方法Ｂ１
Figure 2022547719000378
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（４－メチル－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体ＡＢ２－３）
反応は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを２．２当量の炭酸カリウムによって置き換えて、中間体ＡＢ１－３の調製と同様に行った。中間体ＡＢ２－３：
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６２－３．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３０－３．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６４－２．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８６－１．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９ Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（４－メチル－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（ＡＢ２）
工程２は、中間体ＡＢ１ － 方法Ａ１、工程２に記載されている代表的な手順に従って行った。中間体ＡＢ２：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１７－４．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１１－３．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９８－２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４９－２．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９３－１．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３ Ｈ）．
Ｓ）－１－（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）エタン－１－オール（中間体ＡＢ３）の合成、方法Ｃ１
Figure 2022547719000379
 工程１：（Ｓ）－１－（１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）エタン－１－オール（中間体ＡＢ３－３）
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のＳ）－１－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オール塩酸塩（中間体ＡＢ３－１）（０．８２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－ニトロ－ピリジン（中間体ＡＢ３－２）（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．３６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）からなる混合物を１２０℃で１時間、加熱した。この冷却混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（中間体ＡＢ３－３）（０．９１ｇ、７３％）がオレンジ色固体として得られた。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１６－４．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １１．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．００－２．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．５３－１．４２ （ｍ， １ Ｈ）， １．３５－１．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
工程２：（Ｓ）－１－（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）エタン－１－オール（ＡＢ３）
工程２は、中間体ＡＢ１、工程２に記載されている代表的な手順に従って行った。ＡＢ３：1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４２－３．３５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．４８－２．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８６－１．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．６４－１．５７ （ｍ， １ Ｈ）， １．３９－１．１８ （ｍ， ３ Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
２－（６－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－エチル－２－メチルプロパンアミド（中間体ＡＢ４）の合成－方法Ｄ１
Figure 2022547719000380
 工程１：エチル２－メチル－２－（６－ニトロピリジン－３－イル）プロパノエート（中間体ＡＢ４－２）
エチル－２－（６－ニトロピリジン－３－イル）アセテート（中間体ＡＢ４－１）（９８０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、０℃で水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％の分散物、１９６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）により処理した。この混合物を５分間、撹拌し、次に、ヨードメタン（０．３１６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２時間後、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散物、１９６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）のさらなる分量を加え、次いで、５分後にヨードメタン（０．３１６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間、撹拌して、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）に抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって残留物を精製すると、表題化合物（中間体ＡＢ４－２）（７５８ｍｇ、６８％）が黄色油状物として得られた。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．６７ （ｓ， ６ Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）
工程２：２－メチル－２－（６－ニトロピリジン－３－イル）プロパン酸（中間体ＡＢ４－３）
エチル２－メチル－２－（６－ニトロピリジン－３－イル）プロパノエート（中間体ＡＢ４－２）（７５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のメタノール：水（１４ｍＬ、１：１）溶液を水酸化リチウム一水和物（１９８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩、撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨを約５に調節し、９：１のＤＣＭ－ＭｅＯＨ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空で濃縮すると、表題化合物が粗製オフホワイト色の固体（中間体ＡＢ４－２）（４２３ｍｇ、６３％）として得られた。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １２．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６ Ｈ）．
工程３：Ｎ－エチル－２－メチル－２－（６－ニトロピリジン－３－イル）プロペンアミド（中間体ＡＢ４－４）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－メチル－２－（６－ニトロピリジン－３－イル）プロパン酸（中間体ＡＢ４－３）（４３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（５１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間、撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（１．０６９ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、２．０４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩、撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈した。有機相を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）により洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０～１００％のＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって残留物を精製すると、表題化合物（中間体ＡＢ４－４）（３７５ｍｇ、７７％）が淡黄色油状物として得られた。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ６．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１１－３．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６ Ｈ）， ０．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
工程４：２－（６－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－エチル－２－メチルプロパンアミド（ＡＢ４）
工程４は、中間体ＡＢ１、工程２に記載されている代表的な手順に従って行った。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ８．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．０５－３．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３６ （ｓ， ６ Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（中間体ＡＢ５）の合成、方法Ｅ１
Figure 2022547719000381
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（中間体ＡＢ５）
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（ピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体ＡＢ３１－１）（３．３３ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）および６－クロロ－２－アミノ－ピリジン（中間体ＡＢ５－２）（１．００ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）からなる混合物を無溶媒で、１４０℃で１８時間、加熱した。この冷却した混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨのグラジエント溶出）によって残留物を精製すると、表題化合物（中間体ＡＢ５）（６１２ｍｇ、２６％）が赤色油状物として得られた。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ， ７．２５－７．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８１－２．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６９ （ｓ， ９ Ｈ）， １．５７ （ｓ， ４ Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（６－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（中間体ＡＢ６）の合成－方法Ｆ１
Figure 2022547719000382
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－メチル（１－（６－ニトロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体ＡＢ６－３）
トルエン（４０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－ニトロ－ピリジン（中間体ＡＢ６－２）（１．００ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－メチル（ピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体ＡＢ６－１）（１．０９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２９ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３６ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．２１ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）からなる混合物を窒素で脱気し、９５℃で４時間、加熱した。冷却した反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）によりさらに抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０～７５％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって残留物を精製すると、表題化合物（中間体ＡＢ６－３）（５２３ｍｇ、３３％）が黄色油状物として得られた。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２７－２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９ Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（６－アミノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（中間体ＡＢ６）
工程２は、中間体ＡＢ１－方法Ａ１、工程２に記載されている代表的な手順に従って行った。ＡＢ６：1Ｈ ＮＭＲ （ ４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６４－３．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３７－３．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３３－３．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１９－２．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０７－１．９８ （ｍ， １ Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９ Ｈ）．
Ｎ２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ２－メチルピリジン－２，６－ジアミン（中間体ＡＢ７）の合成
Figure 2022547719000383
 工程１：Ｎ２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－Ｎ２－メチルピリジン－２，６－ジアミン（ＡＢ７）
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－アミノ－ピリジン（中間体ＡＢ７－２）（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチルエチレンジアミン（中間体ＡＢ７－１）（５９１ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）からなる混合物を、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標））を使用して、２００℃で２０分間、加熱した。この混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨのグラジエント溶出、次いでＤＣＭ中の７Ｎメタノール性アンモニア１：１）によって精製すると、表題化合物（中間体ＡＢ７）（５８１ｍｇ、定量的）が赤／オレンジ色残留物として得られた。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６ Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－アミノピリジン－３－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（中間体ＡＢ４８）の合成－方法Ｈ１
Figure 2022547719000384
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体ＡＢ４８－２）
工程１は、４－（Ｂｏｃ－アミノ）－３，３－ジフルオロピペリジン（中間体ＡＢ４８－１）を使用して、中間体ＡＢ１－方法Ａ１、工程１に記載されている代表的な手順に従って行い、表題化合物（中間体ＡＢ４８－２）を黄色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２０－８．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２３－４．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １３．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３９－３．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２４－３．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２２－２．１４ （ｍ， １ Ｈ）， １．７９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ４．１， １２．７， １２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（中間体ＡＢ４８－３）
ｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体ＡＢ４８－２）（３７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１６１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散物、４５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）により処理した。室温で１．５時間、撹拌後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）に抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の１０～７０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（中間体ＡＢ４８－３）（２７４ｍｇ、７１％）が黄色固体として得られた。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２０－８．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３１－７．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７８－４．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３６－３．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２３－２．１６ （ｍ， １ Ｈ）， １．９４－１．９３ （ｍ， １ Ｈ）， １．５９ （ｓ， １ Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－アミノピリジン－３－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（ＡＢ４８）
工程３は、中間体ＡＢ１－方法Ａ、工程２に記載されている代表的な手順に従って行い、表題化合物（ＡＢ４８）（２５８ｍｇ）が黄色残留物として得られ、これを後続反応に粗製物で使用した。
６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＢ５０）の合成－方法Ｉ１
Figure 2022547719000385
 工程１：メチル６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ブロモピコリネート（中間体ＡＢ５０－２）
メチル６－アミノ－３－ブロモピコリネート（中間体ＡＢ５０－１）（２．００ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２．２７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、次に、６０℃で１６時間、加熱した。反応物を室温まで冷却し、さらなるジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２．２７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、６０℃で５時間、加熱した。室温まで冷却した後、この溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）との間に分配した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、疎水性フィルターに通して、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（中間体ＡＢ５０－２）（３．３７ｇ、７．８ｍｍｏｌ、９０％）が無色油状物として得られ、これを静置すると白色固体へと固化した。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．９８ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４６ （ｓ， １８ Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（中間体ＡＢ５０－３）およびｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＢ５０－３’）
中間体ＡＢ５０－２（３．３７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．８９ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。この反応物を室温で１６時間、撹拌した後、水（１０ｍＬ）で滴下してクエンチし、エタノールを真空で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、疎水性フィルターに通して、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって残留物を精製すると、１：１の（中間体ＡＢ５０－３）および（中間体ＡＢ５０－３’）の分離不可能な混合物（１．８６ｇ）が油性白色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８２－７．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９ Ｈ）， １．４８ （ｓ， １８ Ｈ） － ジ－Ｂｏｃおよびモノ－Ｂｏｃの１：１混合物
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモ－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＢ５０－４）
中間体ＡＢ５０－３と中間体ＡＢ５０－３’との混合物（１．７７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（３．１ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．６８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で２０分間、撹拌し、次に１．５時間、室温まで温めた後、水（４０ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（３×４０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、疎水性フィルターに通して、真空で濃縮した。残留物をアセトニトリル（３５ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩（４．２９ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．２８ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）で処理して、１６時間、還流して加熱した。反応混合物を濾過して真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出、次いでＥｔＯＡｃ中の０～１０％の７Ｎメタノール性アンモニア）によって精製すると、表題化合物（中間体ＡＢ５０－４）（１．１６ｇ、７１％）が黄色油状物として得られた。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９ Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＢ５０－５）
中間体ＡＢ５０－４（１．１６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、２－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．７６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇｅｎ４（０．３０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．１７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１．４９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）からなる混合物を、窒素で脱気した１，４－ジオキサン（１７ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で懸濁させた。マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標））を使用して１１０℃で１時間、加熱した後、冷却した混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、疎水性フィルターに通して、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の０～２０％の７Ｎメタノール性アンモニアのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（中間体ＡＢ５０－５）（７３７ｍｇ、６６％）が黄色油状物として得られた。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９ Ｈ）．
工程５：６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－アミン（ＡＢ５０）
メタノール（５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中の中間体ＡＢ５０－５（４７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を１０％炭素担持パラジウム（１５７ｍｇ、１０ｍｏｌ％）により処理した。この反応混合物を水素ガスの雰囲気下、室温で３６時間、撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）で滴下して処理し、室温で３時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を０～１０％メタノール／ＤＣＭ、次いでＤＣＭ中の１０％の７Ｎメタノール性アンモニアで溶出したＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ－２カートリッジによって精製すると、表題化合物（ＡＢ５０）（２７６ｍｇ、８５％）がオフホワイト色の固体として得られた。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０８ － ４．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９０ （ｔｄ， Ｊ＝７．６， ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８１ － ３．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ＝６．６， ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３６ － ２．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６ Ｈ）， １．９１ － １．８１ （ｍ， １ Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（４－（６－アミノピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）メチル）（シクロプロピル）カルバメート（中間体ＡＢ５３）の合成－方法Ｊ１
Figure 2022547719000386
中間体ＡＢ４５－２は、（Ｓ）－モルホリン－２－イルメタノールを使用して、中間体ＡＢ１－方法Ａ１、工程１と同様の手順に従って調製した。
工程１：（Ｓ）－（４－（６－ニトロピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）メチルメタンスルホネート（中間体ＡＢ５３－１）
Ｓ）－（４－（６－ニトロピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）メタノール（中間体ＡＢ４４－２）（６００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ、１２．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を、０℃で塩化メタンスルホニル（０．５８ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）により滴下して処理した。１．５時間後、この反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）に抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で脱水して真空で濃縮すると、表題化合物（中間体ＡＢ５３－１）（７００ｍｇ、８８％）がオレンジ色固体として得られ、これを後続反応にそのまま使用した。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（４－（６－ニトロピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）メチル）シクロプロパンアミン（中間体ＡＢ５３－２）
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＳ）－（４－（６－ニトロピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）メチルメタンスルホネート（中間体ＡＢ５３－１）（７００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．７６ｍＬ、１１．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９１５ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の混合物。８０℃で１６時間、撹拌した後、冷却した反応混合物を濾過して真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～２０％メタノールのグラジエント）によって精製すると、表題化合物（中間体ＡＢ５３－２）（７２０ｍｇ、定量的）が黄色油状物として得られた。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７０－３．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， １２．２， ４．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８２－２．７６ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ６．５， １０．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ０．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ６．４， ４．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ３．６， ６．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－シクロプロピル（（４－（６－ニトロピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）メチル）カルバメート（中間体ＡＢ５３－３）
Ｒ）－Ｎ－（（４－（６－ニトロピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）メチル）シクロプロパンアミン（中間体ＡＢ５３－２）（８００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（７２１ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７６ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄して、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。ＤＣＭで溶出したＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ－２カートリッジによって残留物を精製すると、表題化合物（中間体ＡＢ５３－３）（９０７ｍｇ、定量的）が黄色油状物として得られた。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ９．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２０．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９６－３．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１５－３．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， １１．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６６－２．６１ （ｍ， １ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．７０－０．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ０．６２－０．５９ （ｍ， １ Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（４－（６－アミノピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）メチル）（シクロプロピル）カルバメート（ＡＢ５３）
工程４は、中間体ＡＢ１－方法Ａ１、工程２に記載されている代表的な手順に従って行った。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９７－３．９１ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．８３－３．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７１－３．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３３－３．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， １１．４， ３．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．６７－０．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ０．６０－０．５７ （ｍ， １ Ｈ）．
１－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）ピペリジン－３－オール（中間体ＡＢ５９）の合成－方法Ｋ１
Figure 2022547719000387
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＢ５９－２）
エタノール（１５ｍＬ）および水（１．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキシレート（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および３－フルオロアゼチジン塩酸塩（１．０５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標））を使用して１００℃で３時間、加熱した後、この混合物を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン中の０～１０％の７Ｎメタノール性アンモニアのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（中間体ＡＢ５９－２）（１．０８ｇ、８０％）が淡黄色油状物として得られた。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ５．２２－５．００ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８６－３．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４２－３．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ６．７， ９．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２７－３．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．７７－１．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６２－１．５４ （ｍ， ２ Ｈ）．
工程２：３－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）ピペリジン－３－オール（中間体ＡＢ５９－３）
ＤＣＭ（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＢ５９－２）（１．２８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）からなる撹拌溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。４時間、撹拌した後、室温まで温めて、混合物を真空で濃縮した。ＤＣＭ中の２０％の７Ｎメタノール性アンモニアで溶出したＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ－２カートリッジによって残留物を精製すると、表題化合物（中間体ＡＢ５９－３）（７９０ｍｇ、９４％）が黄色油状物として得られた。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ５．２１－５．００ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７９－３．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３８－３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６０－２．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ３．７， ２５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．６３－１．５５ （ｍ， １ Ｈ）， １．５４－１．４６ （ｍ， １ Ｈ）， １．３９－１．３０ （ｍ， １ Ｈ）．
工程３：３－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－オール（中間体ＡＢ５９－４）
工程３は、中間体ＡＢ２－方法Ｂ１、工程１に記載されている代表的な手順に従って行った。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ６．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２５－５．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８５－３．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６９－３．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５０－３．３５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．２６－３．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．０３－１．９２ （ｍ， １ Ｈ）， １．７３－１．６６ （ｍ， ２ Ｈ）．
工程４：１－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）ピペリジン－３－オール（ＡＢ５９）の合成
工程４は、中間体ＡＢ１－方法Ａ１、工程２に記載されている代表的な手順に従って行った。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１６－８．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２５－７．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ５．２６－５．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６８－３．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２８－３．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１１－２．９４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７４－２．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， １３．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．１８－１．９６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．８０－１．６１ （ｍ， ３ Ｈ）．
３Ｓ）－１－（１－（６－アミノピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－３－オール（中間体ＡＢ７１）の合成－方法Ｌ１
Figure 2022547719000388
１－（６－ブロモピリジン－３－イル）エチルメタンスルホネート（中間体ＡＢ７１－１）は、ＵＳ２０２０００３８３７８に記載されている通りに調製した。
工程１：（３Ｓ）－１－（１－（６－ブロモピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－３－オール（中間体ＡＢ７１－２）
工程１は、（Ｓ）－ピペリジン－３－オールを使用して、中間体ＡＢ５３－方法Ｊ１、工程２に記載されている手順に従って行った。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ９．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， １３．６， １８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４７－３．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， １１．９， ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， １０．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．８５－１．７１ （ｍ， １ Ｈ）， １．６６－１．５８ （ｍ， １ Ｈ）， １．３８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．１， １１．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．０５－０．９１ （ｍ， １ Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体ＡＢ７１－３）
工程２は、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメートを使用して、中間体ＡＢ６－方法Ｆ１、工程１に記載されている手順に従って行った。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．１， ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５６－４．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５６－３．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４４－３．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７７－２．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．７９－１．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６３－１．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９ Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６ Ｈ）．
工程３：（３Ｓ）－１－（１－（６－アミノピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－３－オール（ＡＢ７１）
工程３は、中間体ＡＢ５０－方法Ｉ１、工程５［ＴＦＡ／ＤＣＭ処理だけ］に記載されている手順に従って行い、表題化合物（ＡＢ７１）が黄色残留物として得られ、これを後続反応に粗製物で使用した。
（Ｒ）－１－（６－ブロモ－３－（（ＴＨＦ－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体ＡＢ８４）の合成－方法Ｍ１
Figure 2022547719000389
 工程１：メチル６－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピコリネート（中間体ＡＢ８４－２）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のメチル－６－ブロモ－３－ヒドロキシピリジン－２－カルボキシレート（中間体ＡＢ８４－１）（２．５０ｇ、１０ ７７ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（２．４４ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．１０ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で１８時間、撹拌した。この反応物をＤＣＭにより希釈して水で洗浄した。有機溶液をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮すると、表題化合物（中間体ＡＢ８４－２）（３．２１ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）が淡黄色油状物として残り、これを後続反応に粗製物で使用した。
工程２：６－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピコリンアルデヒド（中間体ＡＢ８４－３）
窒素雰囲気下、メチル６－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピコリネート（中間体ＡＢ８４－２）（３．２０ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を、－７８℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中の１．５Ｍ溶液、１３．６ｍＬ、２０．３３ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。この反応物を３時間、冷却して撹拌した後、ロッシェル塩（飽和溶液）でクエンチしてＤＣＭにより希釈し、室温で２０分間、撹拌した。ゲルをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過することによって除去し、濾液を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮すると、表題化合物（中間体ＡＢ８４－３）が、所望の生成物とＴＢＳ保護基の失われた生成物の一部の混合物として残った（３．０１ｇ）。混合物として次の工程に持ち越した。
工程３：６－ブロモ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－オール（中間体ＡＢ８４－４）
ＭｇＳＯ４乾燥剤を加えた、６－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピコリンアルデヒド（中間体ＡＢ８４－３）（３．００ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、９．５ｍＬ、１８．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６：１、３５ｍＬ）溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０２ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で１８時間、撹拌した後、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＨＭ－Ｎ使い捨て型液－液抽出カラムに乾式ロードし、カラム（グラジエント溶出：ＤＣＭ中の０～１０％の７Ｎメタノール性アンモニア）によって精製すると、表題化合物（中間体ＡＢ８４－４）（１．１４ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）がオレンジ色油状物として得られた。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６ Ｈ）．
工程４：（Ｒ）－１－（６－ブロモ－３－（（ＴＨＦ－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（ＡＢ８４）
窒素雰囲気下、６－ブロモ－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－オール（中間体ＡＢ８４－４）（３５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（－）－３－ヒドロキシ－ＴＨＦ（２００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、トリフェニルホスフィン（６７５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、次いでジエチルアゾジカルボキシレート（５２８ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）により滴下して処理した。室温で４時間、撹拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウムの溶液を加えた。この混合物を３０分間、撹拌した後、水により希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×）に抽出した。合わせた抽出物をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ＤＣＭ中の０～１０％の７Ｎメタノール性アンモニア）によって残留物を精製すると、オレンジ色油状物が得られ、次に、ＭｅＯＨ、次いでＤＣＭ中の７Ｎメタノール性アンモニア（１：１）で溶出したＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ－２カートリッジを用いて精製すると、表題化合物（ＡＢ８４）（３７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）が黄色油状物として得られた。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ４．２， ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０４－３．９２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．３２－２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）
６－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体ＡＢ８５）の合成
Figure 2022547719000390
 工程１：メチル６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ブロモピコリネート（中間体－ＡＢ８５．２）
メチル６－アミノ－４－ブロモ－ピリジン－２－カルボキシレート（２．００ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）－（中間体－ＡＢ８５．１）のＴＨＦ（６０．００ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（Ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｄｅｃａｒｂｏｎａｔｅ）（４．０ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＤＭＡＰ（０．２１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、０．２００当量）を加えた。０℃で３０分間、次に室温で４時間、撹拌した後、溶媒を真空で除去し、粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～５％の７Ｎメタノール性アンモニアでのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（中間体－ＡＢ８５．２）（３．５１ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、９４％）がオフホワイト色の固体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４６ （ｓ， １８ Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体－ＡＢ８５．３）
中間体－ＡＢ８５．２（３．５１ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（１．２２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。１５分間、撹拌し、次に７０℃で２時間、撹拌した後、冷却した反応混合物を、水（３０ｍＬ）を滴下添加することによってクエンチし、エタノールを真空で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水して濾過し、真空で濃縮すると、表題化合物（中間体－ＡＢ８５．３）（２．３４ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、９５％）が黄色油状物として得られた。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １０．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９ Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体－ＡＢ８５．４）
中間体－ＡＢ８５．３（２．３４ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．４ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１．２ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で２０分間、次に室温で１．５時間、撹拌した後、水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、疎水性フィルターに通して、真空で濃縮した。
アセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解した残留物に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、１１．５ｍＬ、２３．１５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．２ｇ、２３．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を還流して３時間、撹拌した後、冷却し、水（５０ｍＬ）により希釈して、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムにより脱水し、濾過して真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～２０％の７Ｎメタノール性アンモニアのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物中間体－ＡＢ８５．４（１．３７ｇ、５４％）が褐色固体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １０．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９ Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（中間体－ＡＢ８５．５）
１，４－ジオキサン（２５．０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の中間体－ＡＢ８５．４（１．３７ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、２－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．８９ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇｅｎ２（０．３２ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．２０ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２．６４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素で脱気して、８０℃で３時間、撹拌した後、冷却した混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）に抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水して濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃによるグラジエント溶出、次いでＥｔＯＡｃ中の０～１０％の７Ｎメタノール性アンモニア）によって精製すると、表題化合物中間体－ＡＢ８５．５（１．１２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、８５％）がオレンジ色油状物として得られた。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９７－４．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．８３－４．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９ Ｈ）．
工程５：６－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－アミン（ＡＢ８５）
メタノール（５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中の中間体－ＡＢ８５．５（１．１２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％炭素担持パラジウム（３７３ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を加えた。この反応混合物を水素ガスの雰囲気下、室温で１６時間、撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空で濃縮した。
還元生成物のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．７ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で３時間、撹拌した後、溶媒を真空で除去し、粗製残留物を、０～１０％メタノール／ＤＣＭ、次いでＤＣＭ中の１０％の７Ｎメタノール性アンモニアで溶出したＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ－２カートリッジによって精製した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％の７Ｎメタノール性アンモニアのグラジエント溶出）によってさらに精製すると、表題化合物（ＡＢ８５）（３５４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、４５％）がオレンジ色油状物として得られた。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ６．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９８－３．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８４－３．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２５－３．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３５－２．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６ Ｈ）， １．９４－１．８７ （ｍ， １ Ｈ）．
以下の中間体は、市販されているか、または文献公知経路によって調製した。
Figure 2022547719000391
Figure 2022547719000392
以下の中間体は、上記の中間体方法Ａ１～Ｍ１に従って調製した。
Figure 2022547719000393
Figure 2022547719000394
Figure 2022547719000395
Figure 2022547719000396
Figure 2022547719000397
Figure 2022547719000398
Figure 2022547719000399
Figure 2022547719000400
 ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ１１）の合成
Figure 2022547719000401
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ１１－２）の合成
中間体ＢＢ１１－１（１．５ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、室温でトリメチルアミン（２．１５４ｇ、２１．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｎ，Ｎ－ＤＭＡＰ（０．０８６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＢｏｃ－無水物（２．３２４ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＢＢ１１－２（１．６ｇ、７２．３５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ１１）の合成
中間体ＢＢ１１－２（１．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．８ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、２．２当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、室温で酢酸カリウム（０．６３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。２０分間、アルゴンガスを使用して脱気した後、この反応混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．１４７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．１２当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１６時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＢＢ１１（１．０ｇ、定量的収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３５９．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ１２）の合成。
Figure 2022547719000402
 工程－１ ３－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体ＢＢ１２－２）の合成
中間体ＢＢ１２－２（１．０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温でＮ－ブロモスクシンイミド（２．０２１ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）、次に塩酸を加えた。この反応混合物を室温で２日間、撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）を使用して中和し、酢酸エチル（１００×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られた。ヘキサン中の３５％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＢＢ１２－２（１．５ｇ、９３．９３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１１．７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－２、３ ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ１２）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ１２）は、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（一般プロセスの中間体ＢＢ１１）に記載されている方法と同様の方法で、３－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体ＢＢ１２－２）から調製した。（０．７５０ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３５９．７４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ１３）の合成。
Figure 2022547719000403
 工程－１ ３－ブロモ－２，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体ＢＢ１３－２）の合成。
中間体ＢＢ１３－１（５．０ｇ、３４．２４０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（２００ｍＬ）溶液に、室温で三臭化ピリジニウム（１２．０ｇ、３７．６７０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応混合物を４時間、撹拌した後、水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＢＢ１３－２（６．７ｇ、８７．６３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２７［Ｍ＋２］＋
工程－２ ３ ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ１３）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ１３）は、ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（一般プロセスの中間体ＢＢ１２）に記載されている方法と同様の方法で、２，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体ＢＢ１３－１）から調製した。（０．１６ｇ、４６．５９％）。ＭＳ（ＥＳ）：７１％ｍ／ｚ１９１．５［Ｍ－１００］＋（ボロン酸エステル）＋２５％ ｍ／ｚ３１７．７［Ｍ－５６］＋（ボロン酸）。
１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体ＢＢ１４）の合成。
Figure 2022547719000404
 工程１ ４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体ＢＢ１４－２）の合成
窒素下、６０％水素化ナトリウム（８．１２ｇ、０．２０３０ｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で中間体ＢＢ１４－１（２０．０ｇ、０．０４７３ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。０℃で３０分間、撹拌した後、ヨウ化メチル（７．５８ｍＬ、０．１２１ｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、氷冷水に注ぎ入れて、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、中間体ＢＢ１４－２（２０ｇ、定量的収率）が得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１１．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８（ｄ， １Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
工程２ １－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体ＢＢ１４）の合成
中間体ＢＢ１４－２（１０．０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－（１，３，２－ジオキサボロラン）（１１．９９ｇ、０．０４７３ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、室温で酢酸カリウム（１３．０９ｇ、０．１４１ｍｏｌ、３．０当量）を加えた。２０分間、アルゴンガスで脱気した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（３．８５ｇ、３．８５ｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を９０℃で２．５時間、撹拌した後、水に注ぎ入れて、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られた。ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＢＢ１４（１０．５ｇ、８２％）が得られた。ｍ／ｚ ２５８．５ （Ｍ＋Ｈ） ＋1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．３２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９（ｍ，１２Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ１５）の合成。
Figure 2022547719000405
ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ１５）は、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ１１）に記載されている方法と同様の方法で、４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体ＢＢ１５－１）から調製した。（０．１６５ｇ、１９．８５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ３８）の合成。
Figure 2022547719000406
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ３８－２）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ３８－２）は、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（一般プロセスの中間体ＢＢ１１－２）に記載されている方法と同様の方法で、３－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（中間体ＢＢ３８－１）から調製した。（０．７ｇ、６１．５６％）。（４ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル３－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ３８）の合成。
アルゴン下、中間体ＢＢ３８－２（０．５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム溶液（０．８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。２０分間、撹拌した後、塩化トリブチルスズ（０．５８ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を－７８℃で１０分間、撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の２～５％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＢＢ３８（０．２５ｇ、２９．２９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ４４）の合成
Figure 2022547719000407
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ４４）は、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（一般プロセスの中間体ＢＢ１３）に記載されている方法と同様の方法で、２，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体ＢＢ４４－１）から調製した（０．１６ｇ、４６．５９％）。ＭＳ（ＥＳ）：７１％ ｍ／ｚ１９１．５［Ｍ－１００］＋（ボロン酸エステル）＋２５％ｍ／ｚ３１７．７［Ｍ－５６］＋（ボロン酸）。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ５０）の合成。
Figure 2022547719000408
 工程－１ ６－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－１Ｈ－インドール（中間体ＢＢ５０－２）の合成。
中間体ＢＢ５０－１（３．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２５．０ｍＬ）溶液に、０℃で臭素（２．５７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して２５℃において減圧下で濃縮すると、中間体ＢＢ５０－２（２ｇ、４９．２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程－２、３ ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ５０）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ５０）は、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（一般プロセスの中間体ＢＢ１３）に記載されている方法と同様の方法で、６－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－１Ｈ－インドール（中間体ＢＢ５０－２）から調製した。（０．４５０ｇ、４９．２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
合成 ２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アセトアミド（中間体ＢＢ５５）。
Figure 2022547719000409
 工程－１ ２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アセトニトリル（中間体ＢＢ５５－２）の合成。
中間体ＢＢ５５－１（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．４９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。室温で２０分間、撹拌した後、２－ヨードアセトニトリル（２．３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で濃縮すると、中間体ＢＢ５５－２（１．７ｇ、７０．９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程－２ ２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アセトアミド（中間体ＢＢ５５）の合成。
中間体ＢＢ５５－２（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルスルホキシド（１５．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。６０℃で２０分間、撹拌した後、過酸化水素（１．０８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この反応混合物を６０℃で２０分間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で濃縮すると、中間体ＢＢ５５（１．７ｇ、１０５．３０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
７－ブロモオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（中間体ＢＢ５６）の合成。
Figure 2022547719000410
 工程－１ オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－７－オール（中間体ＢＢ５６－２）の合成。
ＷＯ２０１６１０６１０６に記載されている通りに調製した。
工程－２ ７－ブロモオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（中間体ＢＢ５６）の合成。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体ＢＢ５６－２（０．１３０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で臭化ホスホリル（０．３２０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間、撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチして酢酸エチル（１００ｍＬ×３）に抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の１～２％メタノールで溶出したｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈシリカを使用して残留物を精製すると、中間体ＢＢ５６（０．１５０ｇ、７８．９２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９９．９４［Ｍ＋Ｈ］＋
３－ヨード－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ６２）の合成。
Figure 2022547719000411
 工程－１ ３－ヨード－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ６２）の合成
中間体ＢＢ６２－１（１．８ｇｍ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（３．８ｇｍ、４１．８ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この反応混合物を室温で９０分間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で濃縮すると、中間体ＢＢ６２が得られた。（０．７００ｇｍ、２０．２１％）：ｍ／ｚ２６３．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－フルオロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ６３）の合成
Figure 2022547719000412
 工程－１ ７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ６３－２）の合成。
４－フルオロピリジン－２－アミン（５０ｇ、０．４４ｍｏｌ）のエタノール（４５０ｍＬ）溶液に、クロロアセトアルデヒド（水中の５０％）（３００ｍＬ、６ｖｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（７４．９ｇ、０．８９ｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を６０℃で４時間、撹拌した後、真空下で濃縮した。ヘキサン中の３５％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製すると、中間体ＢＢ６３－２（５０ｇ、８２．３５％）が得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ １３７．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．６２（ｔ， １Ｈ）， ７．９３（ｓ， １Ｈ）， ７．５４（ｓ， １Ｈ）， ７．３９（ｄ， １Ｈ）， ６．９６（ｔ， １Ｈ）．
工程－２ ７－フルオロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ６３）の合成。
７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２８ｇ、０．２０ｍｏｌ）のクロロホルム（３００ｍＬ）溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（５０．６５．ｇ、０．２２ｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した後、チオ硫酸ナトリウムの溶液（１０００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。ヘキサン中の１８％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製すると、中間体ＢＢ６３が得られた（３０ｇ、５６．６％）。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ２６２．９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ７．１１（ｍ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， １Ｈ）， ７．６９（ｓ， １Ｈ）， ８．３６－８．３９（ｔ， １Ｈ）．
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ６８）の合成。
Figure 2022547719000413
４－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン中間体（ＢＢ６８－１）（０．２５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の１－４ジオキサン（５８０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９９１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）および酢酸カリウム（０．３７５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。２０分間、アルゴン流で脱気した後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、再度、１０分間、脱気した。この反応物を１００℃で２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）により洗浄した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。２．０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＢＢ６８（０．２ｇ、６４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン（中間体ＢＢ６９）、５－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン（中間体ＢＢ７０）および５－ヨード－２－メチル－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン（中間体ＢＢ７８）の合成
Figure 2022547719000414
５－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン（中間体ＢＢ６９）および５－ヨード－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン（中間体ＢＢ７０）は、３－ヨード－６－メチル－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン（中間体ＢＢ４３）に記載されている方法と同様の方法で、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジンから調製した。中間体ＢＢ６９（０．１ｇ、２０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。中間体ＢＢ７０（０．０５ｇ、１０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。中間体ＢＢ７８（０．１ｇ、２０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
７－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ７１）の合成
Figure 2022547719000415
 工程－１ イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボアルデヒド（中間体ＢＢ７１－２）の合成。
イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボアルデヒド（１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、０℃で３－フルオロアゼチジン塩酸塩（２．３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、３．０当量）、トリメチルアミン（２ｍＬ、１３．６ｍｏｌ、２．０当量）を加え、１５分間、撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．８ｇ、２７．３ｍｏｌ、４．０当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、中間体ＢＢ７１－２（１．１ｇ、７８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０６．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－２ ７－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ７１）の合成。
７－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ７１）は、７－フルオロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（一般プロセスの中間体ＢＢ６３）に記載されている方法と同様の方法で、７－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンから調製した（０．８ｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１－（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体ＢＢ７２）の合成
Figure 2022547719000416
１－（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体ＢＢ７２）は、７－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ７１）（一般プロセスの中間体ＢＢ７１）に記載されている方法と同様の方法で、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボアルデヒドから調製した（０．７ｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－ヨード－７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体－ＢＢ７５）の合成
Figure 2022547719000417
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロピリジン－４－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ７５－２）の合成。
ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）中のＺｎ粉（９．５ｇ、１４７．０３ｍｍｏｌ、３．５当量）の脱気溶液に、塩化トリメチルシリル（１．３ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ、０．２５当量）および１，２ジブロモエタン（１．５７ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、０．２当量）を滴下添加した。別のフラスコで、ＤＣＭと錯体を形成した［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．８ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、０．２当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．６ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、０．２当量）の脱気した混合物に、中間体ＢＢ７５－１（１０ｇ、４２．０１ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）溶液を加えた。室温で１５分間、撹拌した後、両方の反応混合物を混合した。この反応混合物を８０℃で２時間、撹拌した後、室温で冷却し、水（５００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１０％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＢＢ７５－２が得られた（６．０ｇ、５３．４６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６９．２［Ｍ＋Ｈ］
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－４－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ７５－３）の合成。
中間体ＢＢ７５－２（６．０ｇ、２２．３８ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボキサミド（２．２ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．５ｇ、４４．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を、Ｎ２流下で脱気した。１５分後、キサントホス（１．３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１．０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＢＢ７５－３（５．０ｇ、７０．５６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－アミノピリジン－４－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ７５－４）の合成。
メタノール（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の中間体ＢＢ７５－３（５．０ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（６．３ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で４時間、撹拌した後、氷冷水（１００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。中間体ＢＢ７５－４（５．０ｇ、定量的％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ｔｅｒｔ－ブチル３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＢ７５－５）の合成。
中間体ＢＢ７５－４（５．０ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、水性炭酸水素ナトリウム（３．４ｇ、４０．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。室温で１０分間、撹拌した後、この反応混合物にクロロアセトアルデヒド（５５％水溶液）（２．０ｇ、２６．１０ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で２時間、撹拌した後、氷冷水（８０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。中間体ＢＢ７５－５（２．５ｇ、４５．６１％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－５ ７－（アゼチジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ７５－６）の合成。
中間体ＢＢ７５－５（２．５ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ：メタノール（２５ｍＬ：８ｍＬ）溶液に、０℃でジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１２時間、撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、室温で２時間、撹拌した。有機層を減圧下で濃縮すると粗製物質が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。中間体ＢＢ７５－６（１．９ｇ、定量的％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－６ ７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ７５－７）の合成。
中間体ＢＢ７５－６（１．９ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（０．４ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。室温で３０分間、撹拌した後、この反応混合物に酢酸（０．１５ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ、０．２５当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８２７ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を５０℃で１６時間、撹拌した後、室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液により中和して、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。中間体ＢＢ７５－７（１．２ｇ、５８．４３％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－７ ３－ヨード－７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ７５）の合成。
中間体ＢＢ７５－７（１．２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．７ｇ、７．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の１０％のメタノール（１．０％ヒドロキシルアミン）のグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＢＢ７５（０．７ｇ、３４．８８％）が黄色結晶性固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
３－ヨード－６－メチル－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン（中間体ＢＢ４３）、３－ヨード－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン（中間体ＢＢ７６）および３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン（中間体ＢＢ７７）の合成。
Figure 2022547719000418
 工程－１ ３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン（中間体ＢＢ４３－２）の合成
中間体ＢＢ４３－１（０．９８ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１３．０ｍＬ）溶液に、０℃でＮ－ヨードスクシンイミド（２．３ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を使用して抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）溶液で洗浄し、減圧下、４５℃で濃縮すると、中間体－ＢＢ４３－２（１．８ｇｍ、４８．１５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２４６．３．［Ｍ＋Ｈ］＋、ＬＣＭＳ純度９５％。
工程－２ ３－ヨード－６－メチル－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン（中間体ＢＢ４３）、３－ヨード－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン（中間体ＢＢ７６）および３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン（中間体ＢＢ７７）の合成。
中間体ＢＢ４３－２（０．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣＳ２ＣＯ３（３．１ｇ、９．７２ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１３．０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のヨウ化メチル（０．９２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加した。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、水（６０ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）を使用して抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）溶液で洗浄し、減圧下、４５℃で濃縮すると粗製物質が得られた。ＤＣＭ中の７％ＭｅＯＨで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＢＢ４３． （１１０ｍｇ， ＬＣＭＳ： ９５％， ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ３Ｈ）． 中間体ＢＢ７６ （８０ｍｇ， ＬＣＭＳ： ９７％， ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５９．５ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ３Ｈ）． 中間体ＢＢ７７ （７０ｍｇ， ＬＣＭＳ： ９５％， ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ２５９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ３Ｈ）．
７－フルオロ－３－ヨード－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ８０）の合成
Figure 2022547719000419
７－フルオロ－３－ヨード－８－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ８０）は、７－フルオロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（一般プロセスの中間体ＢＢ６３）に記載されている方法と同様の方法で、４－フルオロ－３－メチルピリジン－２－アミンから調製した。（０．７ｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
８－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ８１）の合成
Figure 2022547719000420
 工程－１ ７－フルオロ－３－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ６３－１）の合成
７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２０ｇ、０．１４７ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２８．７．ｇ、０．１６１ｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、チオ硫酸ナトリウムの溶液（１０００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（６００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機洗液を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＢＢ８１－１が得られた。（１５ｇ、４８％）ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ２１５．５ ２１７．３ ［Ｍ］＋， ［Ｍ＋２］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ７．１１（ｍ， １Ｈ）， ７．５４（ｄ， １Ｈ）， ７．６９（ｓ， １Ｈ）， ８．３６－８．３９（ｔ， １Ｈ）．
工程－２ ７－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ８１）の合成
３－ブロモ－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（０．５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびイソプロポキシボロン酸ピナコールエステル（１．３ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化イソ－プロピルマグネシウム塩化リチウム錯体（３．４ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。この反応混合物を０℃で２時間、撹拌した後、水（２５ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮すると、中間体ＢＢ８１（０．２５ｇ、５９．７５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８０［Ｍ＋１］＋、これを次の工程にさらに精製することなく使用した。
８－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（中間体ＢＢ８２）の合成
Figure 2022547719000421
 工程－１ ８－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（中間体ＢＢ８２）の合成
中間体－ＢＢ８２－１（１．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のイソプロピルアルコール（１３．０ｍＬ）溶液に、室温で２－クロロ－１，１－ジエトキシエタン（１．０５ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびｐ－トルエンスルホン酸（１．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間、撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）を使用して抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の７０％酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した（７００ｍｇ）。移動相溶媒として（ａ）水中の０．１％ギ酸、および（ｂ）１００％アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣ法によって、この化合物をさらに精製すると、中間体－ＢＢ８２（２００ｍｇ、収率：１５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３３．９．［Ｍ＋Ｈ］＋、ＬＣＭＳ純度１００％。
７－（ジフルオロメチル）－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ８４）の合成
Figure 2022547719000422
 工程－１ ７－（ジフルオロメチル）－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体－ＢＢ８４）の合成
３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボアルデヒド（２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．５ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温めて４５分間、撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で濃縮すると、７－（ジフルオロメチル）－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体－ＢＢ８４）（０．６ｇ、２７．７６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
８－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ８７）の合成
Figure 2022547719000423
 工程－１ ８－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ８７）の合成
３－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ８７－１）（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびイソプロピルボロン酸エステル（４．３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、５当量）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、室温でイソプロピルＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（Ｔｕｒｂｏグリニャール）（１０．１ｍＬ、２．２当量）を加えた。室温で２０分間、撹拌した後、中間体ＢＢ８７の反応混合物を、水による後処理および精製を行うことなく、そのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
８－ブロモイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（中間体ＢＢ８８）の合成
Figure 2022547719000424
 工程－１． ８－ブロモイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（中間体ＢＢ８８）の合成
中間体ＢＢ８８－１（０．３５０ｇ、２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、ＫＨＳＯ４（６８５ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ、２．５当量）およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間、撹拌した後、水に注ぎ入れて、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した（０．３．５ｇ）。ＤＣＭ中の２．５％ＭｅＯＨで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＢＢ８８（０．１８０ｇ、７．１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
７－（ジフルオロメチル）－８－フルオロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ８９）の合成
Figure 2022547719000425
 工程－１ （８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール（中間体－ＢＢ８９－２）の合成
メチル８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（５ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＬＡＨ（１．７ｇ、５１．４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温めて９０分間、撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物に注ぎ入れて、酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈した。有機層を濾過して減圧下で濃縮すると、中間体－ＢＢ８９－２（４ｇ、９３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボアルデヒド（中間体－ＢＢ８９－３）の合成
中間体－ＢＢ８９－２（４ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、デスマーチンペルヨージナン（３０ｇ、７２．２１ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を室温まで温めて４５分間、撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、中間体－ＢＢ８９－３（３．２ｇ、８０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ８－フルオロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボアルデヒド（中間体－ＢＢ８９－４）の合成
８－フルオロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボアルデヒド（中間体－ＢＢ８９－４）の合成は、中間体－ＢＢ８１の工程－１に記載されている代表的な手順に従って行った（１．５ｇ、６０．６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ７－（ジフルオロメチル）－８－フルオロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体－ＢＢ８９）の合成
７－（ジフルオロメチル）－８－フルオロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体－ＢＢ８９）は、中間体－ＢＢ８４に記載されている代表的な手順に従って行った（０．５ｇ、３０．９８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
３－ブロモ－７－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ９０）の合成
Figure 2022547719000426
 工程－１ ３－ブロモ－７－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ９０）の合成
中間体ＢＢ９０－１（０．５００ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（７１５ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ、３当量）およびＮＢＳ（０．４９８ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、水に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体ＢＢ９０（０．４７０ｇ、７４．５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－ブロモ－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ９１）の合成
Figure 2022547719000427
中間体ＢＢ９１は、中間体ＢＢ９１－１から始めて、中間体－ＢＢ９０と同じ方法を使用して合成した。
ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル４－メチルベンゼンスルホネート（中間体ＢＢ９２）の合成
Figure 2022547719000428
 工程－１ ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル４－メチルベンゼンスルホネート（中間体ＢＢ９２）の合成
ＴＥＡ（１．９ｍＬ、１３．４３ｍｍｏｌ、３当量）を含む、中間体－ＢＢ９２－１（０．６００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化４－トルエンスルホニル（１．５６ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間、撹拌した後、水に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の８％ＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、中間体－ＢＢ９２（０．６ｇ、４６．５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の中間体は、市販されているか、または文献公知経路によって調製した。
Figure 2022547719000429
Figure 2022547719000430
 ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－２－エチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（中間体ＢＣ１）の合成－方法Ａ２
Figure 2022547719000431
 工程１：３－ブロモ－２－エチル－１Ｈ－インドール（中間体ＢＣ１－２）
２－エチル－１Ｈ－インドール（５００ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６１３ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を室温で１６時間、撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）に抽出した。合わせた抽出物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して真空で濃縮すると、表題化合物（中間体ＢＣ１－２）（９２７ｍｇ、定量的）が紫色油状物として得られた。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５１－７．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３１－７．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－２－エチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（ＢＣ１）
３－ブロモ－２－エチル－１Ｈ－インドール（中間体ＢＣ１－２）（７７２ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（６３ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（９０２ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）により処理した。反応物を室温で１６時間、撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機相をブラインにより洗浄し、相分離器によって乾燥して真空で濃縮すると、表題化合物（中間体ＢＣ１）（１．１４ｇ、定量的）が紫色油状物として得られた。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３１－７．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．６９ （ｓ， ９ Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＣ２）の合成－方法Ｂ２
Figure 2022547719000432
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＣ２）
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（中間体ＢＣ２－１）（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ＫＯＡｃ（２９７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２８２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をＮ２流で３０分間、パージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を封管中、１２５℃で一晩、撹拌した後、室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）により希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、疎水性フリットに通して、真空で濃縮した。粗製化合物（ＢＣ２）は、さらに精製することなく次の工程に持ち越した。
１－（２－メトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体ＢＣ３）の合成－方法Ｃ２
Figure 2022547719000433
 工程１：１－（２－メトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体ＢＣ２）
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体ＢＣ３－１）（２００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、０℃で水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散物、７２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）により処理した。０℃で３０分後、１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（２２８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完結すると、この混合物を氷／水に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（５×）に抽出した。有機相を相分離器によって乾燥して真空で濃縮すると、表題化合物（中間体ＢＣ３）が粗製残留物として得られ、これをそのまま使用した。
７－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＣ４）の合成－方法Ｄ２
Figure 2022547719000434
 工程１：７－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＣ４）
窒素雰囲気下、３－ブロモ－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＣ４－１）（５３０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７４８ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を、－１５℃で塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体溶液（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、２．５ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）により滴下して処理した。反応物を－１５℃で１．５時間、撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）に抽出した。合わせた抽出物をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮すると、表題化合物（ＢＣ４）（７３１ｍｇ、定量）がオフホワイト色の固体として残り、これをそのまま使用した。
３－ヨード－７，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＣ５）の合成－方法Ｅ２
Figure 2022547719000435
 工程１：７，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＣ５－２）
３，４－ジメチルピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、クロロアセトアルデヒド（水中の５０％、１．０ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）により処理した。封管中、１００℃で１８時間、撹拌した後、溶媒を真空で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％の７Ｎメタノール性アンモニアのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（中間体ＢＣ５－２）（４８７ｍｇ、８１％）が黄色固体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３ Ｈ）．
工程２：３－ヨード－７，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（ＢＣ５）
７，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＣ５－２）（４８６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ－ヨードスクシンイミド（９３６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）により処理した。室温で１８時間、撹拌した後、溶媒を真空で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０～１００％のＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（中間体ＢＣ５）（１７８ｍｇ、１９％）がオフホワイト色の固体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ）．
Ｎ－シクロプロピル－３－ヨード－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（中間体ＢＣ６）の合成－方法Ｆ２
Figure 2022547719000436
 工程１：Ｎ－シクロプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（中間体ＢＣ６－２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（中間体ＢＣ６－１）（４１０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０．２５ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。均一になるまで室温で３０分間、撹拌した後、溶媒を真空で除去した。残留物を０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中に再懸濁させて、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）、次いでシクロプロピルアミン（０．２１ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）により処理した。室温まで温めて、１６時間、撹拌した後、反応物を水でクエンチした。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄し、相分離器によって乾燥して真空で濃縮すると、表題化合物（中間体ＢＣ６－２）（２８６ｍｇ、５７％）が灰色固体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， １２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７２－２．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５１－２．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９０－１．８１ （ｍ， １ Ｈ）， １．６７－１．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ０．４９－０．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．２８－０．２３ （ｍ， ２ Ｈ）．
工程２：Ｎ－シクロプロピル－３－ヨード－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（ＢＣ６）
工程２は、溶媒としてＤＭＦを使用して、中間体ＢＣ５－方法Ｅ２、工程２に記載されている代表的な手順に従って行った。粗生成物を、後続反応に直接、使用した。
Ｎ－シクロプロピル－３－ヨード－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド（中間体ＢＣ７）の合成－方法Ｇ２
Figure 2022547719000437
 工程１：Ｎ－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド（中間体ＢＣ７－２）
アセトニトリル（５．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸塩酸塩（中間体ＢＣ７－１）（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、エチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、１．５ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（７２３ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ）、次いでクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（８４８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）によって処理した。室温で１８時間、撹拌した後、溶媒を真空で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％メタノールのグラジエント）によって精製した。アセトニトリルで粉砕すると、表題化合物（中間体ＢＣ７－２）（１３２ｍｇ、２８％）がオフホワイト色の固体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９， ７．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
工程２：Ｎ－シクロプロピル－３－ヨード－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド（ＢＣ７）
工程２は、中間体ＢＣ５－方法Ｅ２、工程２に記載されている代表的な手順に従って行い、表題化合物（中間体ＢＣ７）（２２０ｍｇ、８８％）が明褐色固体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
３－ヨード－Ｎ－（２－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－アミン（中間体ＢＣ８）の合成－方法Ｈ２
Figure 2022547719000438
 工程１：Ｎ－（２－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－アミン（中間体ＢＣ８－２）
トルエン（４０ｍＬ）中の７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＣ８－１）（８００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、２－メトキシエチルアミン（３３５ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（１２２ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９７５ｍｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）からなる混合物を窒素で脱気してこれをパージし、１１０℃で１８時間、加熱した。溶媒を真空で除去し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、表題化合物（中間体ＢＣ８－２）（４０７ｍｇ、５２％）が褐色油状物として得られ、これを後続反応に直接、使用した。
工程２：３－ヨード－Ｎ－（２－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－アミン（ＢＣ８）
工程２は、中間体ＢＣ５－方法Ｅ２、工程２に記載されている代表的な手順に従って行い、表題化合物（中間体ＢＣ８）（６１０ｍｇ、９２％）が明褐色残留物として得られ、これを後続反応に粗製物で使用した。
７－フルオロ－３－（トリブチルスタニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＣ９）の合成－方法Ｉ２
Figure 2022547719000439
窒素雰囲気下、３－ブロモ－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＣ９－１）（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、－１５℃で塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体溶液（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、１．５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）により滴下して処理した。１５分間、撹拌した後、塩化トリブチルスズ（０．５３ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、１時間、撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）に抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で脱水して真空で濃縮すると、表題化合物（中間体ＢＣ９）（６１７ｍｇ、７８％）が黄色油状物として得られ、これを後続反応に粗製で使用した。
以下のＢＣ中間体は、上記の中間体方法Ａ２～Ｉ２のいずれかに従って調製した。
Figure 2022547719000440
Figure 2022547719000441
Figure 2022547719000442
Figure 2022547719000443
以下の中間体は、市販されているか、または文献公知経路によって調製した。
Figure 2022547719000444
Figure 2022547719000445
Figure 2022547719000446
Figure 2022547719000447
Figure 2022547719000448
 （実施例１）
方法Ａ
７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－６）の合成。
Figure 2022547719000449
 工程１．５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（１．２）
塩化チオニル（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロニコチン酸（１．１）（４．００ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間、加熱した。真空で濃縮し、トルエン（２×１０ｍＬ）で共沸させた。残留物をＤＣＭに溶解し、０℃に冷却した。この混合物をＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０６ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）、次いでトリメチルアミン（７．１ｍＬ、５０．７５ｍｍｏｌ）により処理し、１時間、撹拌した。この混合物をＤＣＭにより希釈し、１０％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮すると、表題化合物（１．２）（３．８１ｇ、８１％）が淡オレンジ色固体として残った。ｍ／ｚ ＝ ２８０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３－７．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３ Ｈ）．
工程２．５－ブロモ－２－クロロニコチンアルデヒド（１．３）
窒素雰囲気下、５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（１．２）（３．８０ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、－１０℃でＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、５．４ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）により滴下して処理した。添加後、この混合物を室温まで温め、１８時間、撹拌した。反応物を冷却して０℃に戻し、１Ｍ ＫＨＳＯ４溶液を注意深く添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた抽出物をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～２５％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（１．３）（２．３１ｇ、７７％）が白色固体として残った。ｍ／ｚ ＝ ２２０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）．
工程３．５－ブロモ－２－クロロ－３－（ジメトキシメチル）ピリジン（１．４）
５－ブロモ－２－クロロニコチンアルデヒド（１．３）（１８．６６ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、ｐ－トルエンスルホン酸（１．６１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、次いでオルトギ酸トリメチル（３７ｍＬ、３３８．４ｍｍｏｌ）により処理した。得られた混合物を２時間、加熱還流した。次に、溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥して濾過し、溶媒を真空で除去すると、表題化合物（１．４）（１６ｇ、７０％）が濁りのない油状物として得られた。ｍ／ｚ ＝ ２６７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４２ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ５．５３ （ｓ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ６Ｈ）．
工程４．エチル５－ブロモ－２－クロロ－３－（ジメトキシメチル）イソニコチネート（１．５）
乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ、５．１６ｍＬ、１０．３２ｍｍｏｌ）の脱気溶液を－７８℃まで冷却した後、５－ブロモ－２－クロロ－３－（ジメトキシメチル）ピリジン（１．４）（２．５ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の乾燥脱気ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下添加した。３０分後、クロロギ酸エチル（２．６８ｍＬ、２８．１４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、この反応物を－５０℃で４０分間、撹拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）によりクエンチし、室温まで温めた。この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、次に真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（１．５）（２．０１ｇ、６３％）が黄色油状物として得られた。ｍ／ｚ ＝ ３３９．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｑ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１ （ｔ， ３Ｈ）
工程５．エチル５－ブロモ－２－クロロ－３－ホルミルイソニコチネート（１．６）
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のエチル５－ブロモ－２－クロロ－３－（ジメトキシメチル）イソニコチネート（５）（６．９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液をリチウムテトラフルオロボレート（ＭｅＣＮ中の１Ｍ、２０．４ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）により処理し、９０℃で１６時間、撹拌した。その時間の後に、揮発物がなくなり、残留物をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）により洗浄した。溶媒を真空で除去すると、表題化合物（１．６）（５．８ｇ、９７％）がオレンジ色油状物として得られた。ｍ／ｚ ＝ ２９３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｑ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ６Ｈ）， １．４４ （ｔ， ３Ｈ）．
工程６．７－ブロモ－４－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１．７）
エチル５－ブロモ－２－クロロ－３－（ジメトキシメチル）イソニコチネート（１．６）（５．８ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を酢酸（３．４ｍＬ、５９．４８ｍｍｏｌ）により処理し、室温で数分間、撹拌した後、２，４－ジメトキシベンジルアミン（３．２８ｍＬ、２１．８１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．８７ｇ、２９．７４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を室温で撹拌した。次に、この混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、溶媒を真空で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～６０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製し、所望の化合物（１．７）（３．５ｇ、４４％）が黄色油状物として得られた。ｍ／ｚ ＝ ３６６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ － ６．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）．
Figure 2022547719000450
Figure 2022547719000451
 工程７．４－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１．８）
７－ブロモ－４－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１．７）（２ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の乾燥１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２７ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）、次いで５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（ＡＡ２）（ＷＯ２０１５１３１０８０に記載されている調製、１．０６ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に１０分間、Ｎ２流をパージした後、キサントホス（３５０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４６１ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらに１０分間、脱気した。次に、この反応物を１２０℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れて、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、所望の化合物（１．８）（１．６ｇ、６２％）が暗色オレンジ色固体として得られた。ｍ／ｚ ＝ ４７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．４１－９．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５－８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９－３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３－２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｓ， ９Ｈ）．
工程８．ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（１．９）
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１．８）（２５０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、１－ＢＯＣ－７－アザインドール－３－ボロン酸ピナコールエステル（２０３ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ １：１ＤＣＭ錯体（２０ｍｇ、５ｍｏｌ％）およびＣｓ２ＣＯ３（２Ｍ溶液、６１４μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）からなる混合物を窒素で脱気してこれをパージし、１００℃で６時間、加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈して水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（１．９）（２９０ｍｇ、８５％）がオレンジ色残留物として残り、これを次の工程に直接使用した。
工程９．７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－６）
５ｍＬのマイクロ波用バイアルにｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（１．９）（２８９ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）を投入して、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）のマイクロ波中、１６０℃で１０分間、加熱した。この混合物を真空下で濃縮し、ＮＨ４ＯＨで粉砕した。沈殿物を濾過により採集して水により洗浄し、空気乾燥した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（Ｉ－６）（９２ｍｇ、５０％）がオレンジ色固体として得られた。ｍ／ｚ ＝ ４４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １２．１１－１２．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ９．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ６．４ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．７０－２．６３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ）．
（実施例２）
方法Ｃ．
４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－５６）の合成。
Figure 2022547719000452
 工程１．２－ブロモ－５－クロロニコチンアルデヒド（２．２）
窒素雰囲気下、２，３－ジブロモ－５－クロロピリジン（２．１）（２５．２９ｇ、９３．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、－４０℃で塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中の２Ｍ、５０．８ｍＬ、１０１．５９ｍｍｏｌ）により滴下して処理し、１時間、撹拌した。ＤＭＦ（２１．１ｍＬ、２７２．２０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、この混合物を３０分間かけて室温まで温めた。この反応を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３×）に抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空で濃縮すると、表題化合物（２．２）（２０．３５ｇ、９９％）がベージュ色固体として得られた。ｍ／ｚ ＝ ２２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
工程２．２－ブロモ－５－クロロニコチンアルデヒド（２．３）
メタノール（３００ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロニコチンアルデヒド（２．２）（２５．４０ｇ、１１５．２２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（３７．８ｍＬ、３４５．６６ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．１９ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）からなる混合物を還流して１８時間、加熱した。冷却した混合物を真空で濃縮し、イソ－ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出したシリカパッドに通すと、表題化合物（２．３）（２８．６１ｇ、９３％）が黄色油状物として残った。ｍ／ｚ ＝ ２６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ６Ｈ）．
工程３．エチル２－ブロモ－５－クロロ－３－（ジメトキシメチル）イソニコチネート（２．４）
窒素雰囲気下、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ、６９．８ｍＬ、１３９．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液を－５０℃で、４０分間かけて、２－ブロモ－５－クロロ－３－（ジメトキシメチル）ピリジン（２．３）（２８．６０ｇ、１０７．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液で滴下して処理した。添加後、この混合物をさらに４０分、撹拌した。クロロギ酸エチル（３０．７ｍＬ、３２１．９３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、－５０℃で４０分間、撹拌を継続した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）に抽出した。合わせた抽出物をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（２．４）（２６．５１ｇ、７３％）が淡黄色油状物として得られた。ｍ／ｚ ＝ ３３９．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０－５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３－３．４２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程４．エチル２－ブロモ－５－クロロ－３－ホルミルイソニコチネート（２．５）
エチル２－ブロモ－５－クロロ－３－（ジメトキシメチル）イソニコチネート（２．４）（２６．５０ｇ、７８．２７ｍｍｏｌ）およびリチウムテトラフルオロボレート（１０．２７ｇ、１０９．５７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）からなる混合物を７５℃で１８時間、加熱した。冷却した混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（１５）（１３．９４ｇ、６１％）が黄色油状物として得られた。ｍ／ｚ ＝ ２９３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３ Ｈ）．
工程５．４－ブロモ－７－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（２．６）
エチル２－ブロモ－５－クロロ－３－ホルミルイソニコチネート（２．５）（１３．９３ｇ、４７．６２ｍｍｏｌ）および酢酸（８．１８ｍＬ、１４２．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＭｇＳＯ４、次いで２，４－ジメトキシベンジルアミン（７．８７ｍＬ、５２．３８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間、撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２．７０ｇ、７１．４３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、この反応物を２時間、撹拌した。この混合物をＤＣＭにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空で濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）により精製した。得られた黄色残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、表題化合物（２．６）（７．１２ｇ、３８％）が白色固体として残った。ｍ／ｚ ＝ ３９８．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ）．
Figure 2022547719000453
 工程６：７－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（２．７）
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－７－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（２．６）（３００ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３６９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ １：１ＤＣＭ錯体（６２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）およびＣｓ２ＣＯ３（２Ｍ溶液、９５０μＬ、１．８９ｍｍｏｌ）からなる混合物を窒素で脱気してこれをパージし、１００℃で４時間、加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈して水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（２．７）（１６８ｍｇ、５１％）が明褐色固体として残った。
あるいは、以下に記載されている手順を使用して工程６を行った：
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－７－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（２．６）（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、３－（トリブチルスタニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３９９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）からなる混合物を窒素で脱気してこれをパージし、９０℃で４時間、加熱した。沈殿物を冷却した反応混合物から採集し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥すると、表題化合物（２．７）（２９８ｍｇ、５４％）がオフホワイト色の固体として残った。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．７９ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ － ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）．
工程７および８は、実施例１に記載されている代表的な手順に従って行い、Ｉ－５６の同定は、実施例２１に提示されている。
（実施例３）
方法Ｄ．
７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－２６）の合成。
Figure 2022547719000454
 工程－１ メチル３－クロロ－２－メチルベンゾエート（３．０ａ）の合成
ＤＭＦ（２５００ｍＬ）中の３－クロロ－２－メチル安息香酸（３００ｇ、１．７５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０６ｇ、４．３９ｍｏｌ）からなる混合物に、ヨードメタン（２７５ｇ、１．９３ｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間、撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空下で濃縮すると、表題化合物が薄褐色液体（３．０ａ）（３２０ｇ、収率：９８．１６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８５．７［Ｍ＋１］＋
工程－２ メチル２－（ブロモメチル）－３－クロロベンゾエート（３．０）の合成
メチル３－クロロ－２－メチルベンゾエート（３．０ａ）（３２０ｇ、１．７２ｍｏｌ）の四塩化炭素（３０００ｍＬ）溶液に、室温でＮ－ブロモスクシンイミド（３３６．２ｇ、１．８８ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．７９８ｇ、０．００３２ｍｏｌ）を加えた。この反応物を９０℃で４時間、撹拌した後、氷／水（約５０００ｍＬ）水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して真空下で濃縮すると、表題化合物が薄褐色液体（３．０）（４００ｇ、収率：８７．７１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６３．５、２６５．６［Ｍ］＋、［Ｍ＋２］＋
工程－３ ４－クロロイソインドリン－１－オン（３．１）の合成
メチル２－（ブロモメチル）－３－クロロベンゾエート（３．０）（４００ｇ、１．５１ｍｏｌ）のメタノール（３０００ｍＬ）溶液に、０℃で１時間、ＮＨ３を通気した。この反応物を室温で１６時間、撹拌した後、真空下で濃縮し、水により希釈した。得られた固体化合物を濾過して真空下で乾燥すると、表題化合物が白色固体（３．１）（２００ｇ、７８．７４％）として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１６８．６［Ｍ＋１］＋
工程－４ ４－クロロ－７－ニトロイソインドリン－１－オン（３．２）の合成
４－クロロ－イソインドリン－１－オン（３．１）（２００ｇ、１．１９ｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（１２００ｍＬ）溶液に、－１０℃でＨＮＯ３（６９～７２％水性）（１２０ｍＬ）を滴下添加した。この反応物を２時間、冷却して撹拌し、次に、２時間、周囲温度まで温めた後、氷水（約４０００ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿物を濾過により採集して水により洗浄し、乾燥すると、淡黄色固体（３．２）（２４５ｇ、９６．８４％）が得られた。ｍ／ｚ ＝ ２１３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）．
工程－５ ７－アミノ－４－クロロイソインドリン－１－オン（３．３）の合成
ＥｔＯＨ（２５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）中の４－クロロ－７－ニトロイソインドリン－１－オン２（３．２）（２４５ｇ、１．１５ｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（３２２ｇ、５．７５ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３７２．６７ｇ、６．９０ｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間、還流して機械的に撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ（約５Ｌ）により洗浄した。濾液を真空下で濃縮して体積を低下させて、これによって、固体が溶液から沈殿した。沈殿物を濾過により採集して水により洗浄し、真空下で乾燥すると、表題化合物（３．３）（２００ｇ、９５．２３％）が褐色固体として得られた。ｍ／ｚ ＝ １８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３－６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）．
工程－６ ４－クロロ－７－ブロモイソインドリン－１－オン（３．４）の合成
ＨＢｒ（４７％、５００ｍＬ）中の７－アミノ－４－クロロイソインドリン－１－オン（３．３）（１００ｇ、０．５４７ｍｏｌ）の懸濁液に、－１０℃で亜硝酸ナトリウム（７５．５ｇ、１．０９ｍｏｌ）の水溶液（５００ｍＬ）を加えた。６０分間、冷却して撹拌した後、臭化銅（Ｉ）（８６．０４ｇ、０．６０ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で４０分間、撹拌した後、氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過により採集して水により洗浄し、真空下で乾燥すると、表題化合物（３．４）（１２０ｇ、８９．５５％）が明褐色固体として得られた。ｍ／ｚ ＝ ２４７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．０２－８．９６ （ｍ，１ Ｈ）， ７．７６－７．７１ （ｍ，１ Ｈ）， ７．６６－７．６２ （ｍ，１ Ｈ）， ４．３９－４．３７ （ｍ， ２Ｈ）．
工程－７ ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－クロロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３．５）の合成
４－クロロ－７－ブロモイソインドリン－１－オン（３．４）（１２０ｇ、０．４８７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）溶液に、０℃でジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１５９ｇ、０．７３１ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７４ｇ、０．６０ｍｏｌ）を加えた。室温で４時間、撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈して水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ＤＣＭ中の０～２％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物（３．５）（１３０ｇ、７７．３８％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４６．６， ３４８．６ ［Ｍ］＋，［ Ｍ ＋２］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６２－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， １．１６ （ｓ， ９Ｈ）．
Figure 2022547719000455
Figure 2022547719000456
 工程５． ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３．６）
ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－クロロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３．５）（２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＷＯ２０１５１３１０８０に記載されている調製、１．３９ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．６４ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．４０ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）からなる混合物を乾燥１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中で撹拌し、Ｎ２流下で脱気した。１５分後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５３ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１１０℃で加熱して６時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、次に、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨのグラジエント溶出）により精製した。次に、得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を濾過によって採集すると、表題化合物（３．６）（２．０９ｇ、７９％）がベージュ色固体として得られた。ｍ／ｚ ＝ ４５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．４１－９．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５－８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９－３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３－２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｓ， ９Ｈ）．
工程６． ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３．８）
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３．７）（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ＫＯＡｃ（２９７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２８２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をＮ２流で３０分間、パージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、次に、この反応物を封管中、１２５℃で一晩、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、次に、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、次に、疎水性フリットに通して、減圧下で濃縮した。粗製化合物（３．８）を精製することなく、次の工程に持ち越した。
工程７． ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３．９）
マイクロ波用バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３．６）（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３．８）（１１３ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン／水（３ｍＬ、５：１溶液）を投入した。Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１８５ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で撹拌し、Ｎ２を１５分間、パージした後、触媒であるＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３．４ｍｇ、１０％ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）のマイクロ波中で、１５分間、１５０℃に加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈して水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製化合物（３．９）を精製することなく、次の工程に持ち越した。
工程８． ７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－２６）
残留物（３．９）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１００当量、１．５ｍＬ）により処理した。この反応物を室温で３０分間、撹拌し、次に、真空下で濃縮し、７Ｎメタノール性アンモニア（２×３ｍＬ）によって粉砕した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の化合物（Ｉ－２６）（１０ｍｇ、１５％）が淡黄色固体として得られた。ｍ／ｚ ＝ ４４０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １１．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４９－８．４１ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９１－７．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８－６．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．２０－３．１４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７１－２．６８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ）．
（実施例４）
方法Ｅ
７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－２４）の合成。
Figure 2022547719000457
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（４．１）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（４．１）は、７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－２６）に関して記載されている方法と類似の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３．６）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレートから調製した。
工程２：７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－２４）
化合物４．１をＤＣＭにより希釈し、ＴＦＡ（１００当量）で処理した。この反応物を室温で３０分、撹拌した後、この混合物を真空下で濃縮し、メタノール性アンモニアによって粉砕した。分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の化合物Ｉ－２４が得られた。ｍ／ｚ ＝ ４４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １２．１６－１２．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ９．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５７－８．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８９－７．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００－６．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５６－４．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２０－３．１４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７１－２．６８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３ Ｈ）．
（実施例５）
方法Ｆ
４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－３９）の合成。
Figure 2022547719000458
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（５．１）
２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに、３．６（１５０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０８ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２．６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１．５５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、固体Ｋ３ＰＯ４（１９０ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１２ｍＬ）を投入した。この混合物を脱気して、Ｎ２をパージし、室温で一晩、撹拌した。３－ブロモイミダゾ［１，２－１］ピリジン、３Ｍ Ｋ３ＰＯ４（３３０ｍＬ、０．９８３ｍｍｏｌ）、ならびにＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２．６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（１．５５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の分量を加えた。この混合物を脱気して、Ｎ２をパージし、４０℃で一晩、加熱した。Ｂｉｏｔａｇｅ－ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＨＭ－Ｎにロードして、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～２５％のＭｅＯＨのグラジエント溶出）によって精製すると、５．１が黄色固体として得られ、これを分析することなく、次の反応に使用した。
工程２：４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－３９）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（５．１）をＤＣＭ（５ｍＬ）により希釈し、ＴＦＡ（１００当量、１．８ｍＬ）で処理した。この反応物を室温で３０分間、撹拌し、次に、真空下で濃縮して７Ｎメタノール性アンモニア（２×３ｍＬ）によって粉砕した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の化合物（Ｉ－３９）（４１．３ｍｇ、８９％）が得られた。ｍ／ｚ ＝ ４４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １５．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３３－７．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９９－６．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ４．９ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ４．９ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３ Ｈ）．
（実施例６）
方法Ｇ
７－［［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－（２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－１４１）の合成。
Figure 2022547719000459
 工程１：２－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（フェニルエチニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（６．１）
１．６（３５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）からなる混合物を窒素の雰囲気下に置き、次に、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁させた。この混合物をフェニルアセチレン（０．１７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．２４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１６時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、フェニルアセチレン（０．１７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を投入し、窒素で脱気した。次に、この反応物を９０℃で６．５時間、加熱し、次に、室温まで冷却して、水（１５ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（４×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、疎水性フリットに通して、減圧下で濃縮した。粗製物質をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中の０～２０％の７Ｎ ＮＨ３で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、６．１（２８０ｍｇ）が得られた。
工程２：２－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（６．２）および２－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（３－フェニル－１Ｈ－インドール－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（６．３）
２－ヨードアニリン（７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、６．１（２８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）からなる混合物を、窒素の雰囲気下に置いた。この混合物をＮ－メチル－２－ピロリドン（５ｍＬ）に溶解して、１４０℃で加熱した。２時間後、この反応物に２－ヨードアニリン（７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を投入して、１４０℃での加熱を継続した。１．５時間後、この反応物に酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を投入して、１４０℃での加熱を継続した。４５分後、この反応物を室温まで冷却し、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を４％水性塩化リチウム（１００ｍＬ）と５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）との間に分配した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）により洗浄し、疎水性フィルターに通して、減圧下で濃縮した。０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に、０～２０％（ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３）／ＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、６．２および６．３が分離不能な位置異性体の１：１混合物として得られた。
工程３：７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－１４１）
６．１および６．２（１８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物のＴＦＡ（３ｍＬ）溶液をマイクロ波によって１５０℃で１５分間、加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、Ｉ－１４１（５ｍｇ、８％）が固体として得られた。ｍ／ｚ ５１６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １１．６７ （ｓ， １Ｈ）， ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．３７ （ｍ， ７Ｈ）， ７．３３ （ｔｔ， Ｊ＝１．９， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｔ， Ｊ＝１．２， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１ － ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）．
（実施例７）
方法Ｈ
５－クロロ－７－［［５－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）－２－ピリジル］アミノ］－４－（１－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－１９０）の合成。
Figure 2022547719000460
 工程１：３－ヒドロキシ－４－ニトロイソインドリン－１－オン（７．２）
メタノール（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３－ニトロフタルイミド（７．１）（５．００ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（０．９８ｇ、２６ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、この反応物を室温で４時間、撹拌した。反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）でクエンチし、２０分間、撹拌し、次に、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、７．２（３．５１ｇ、７０％）が黄色固体として得られた。この物質を精製することなく次の工程に使用した。
工程２：４－ニトロイソインドリン－１－オン（７．３）
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の７．２（３．５１ｇ、１８ｍｍｏｌ）の懸濁液をＴＦＡ（１２．５ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）により処理し、得られた溶液を室温で１０分間、撹拌し、次いでトリエチルシラン（４．３ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、この反応物を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３で塩基性にして、溶媒を再度、減圧下で除去した。０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に０～２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製物質を精製し、７．３（５．４６ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ＝０．７， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， １．３０ － １．１２ （ｍ， ０Ｈ）．
工程３：４－アミノイソインドリン－１－オン（７．４）
７．３（５．４６ｇ、３１ｍｍｏｌ）の脱気エタノール（１００ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理し、水素の雰囲気下に置いて、室温で４時間、撹拌した。次に、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。０～２０％（ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３）／ＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製物質を精製すると、７．４（１．５７ｇ、３５％）が黄色固体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ＝０．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ＝１．０， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）．
工程４：４－アミノ－７－ブロモイソインドリン－１－オン（７．５）
メタノール（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７．４（１．５７ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ－ブロモスクシンイミド（１．８９ｇ、１１ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、この反応物を室温で１．５時間、撹拌した。この反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次に、有機溶媒を減圧下で除去した。得られた沈殿物を濾過により採集し、水で洗浄して、次に、トルエン（２０ｍＬ）で共沸させた。０～５０％アセトニトリル／（１０ｍＭ水性炭酸水素アンモニウム）を使用する逆相クロマトグラフィーによって粗製物質を精製すると、７．５（７３５ｍｇ、３１％）がオフホワイト色の固体として得られた。
工程５：４－アミノ－７－ブロモ－５－クロロイソインドリン－１－オン（７．６）
メタノール（８ｍＬ）およびＴＨＦ（９ｍＬ）中の７．５（７３５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ－クロロスクシンイミド（４５４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、この反応物を室温で１時間、撹拌し、次に１．５時間、還流して加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、次に、有機溶媒を減圧下で除去した。この固体を濾過により採集し、水により洗浄し、次に、２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶解して、ＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、７．６（９６６ｍｇ）が黒色固体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）．
工程６：７－ブロモ－５－クロロ－４－ヨードイソインドリン－１－オン（７．７）
濃塩酸（０．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）中の７．６（９６６ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却し、硫酸（５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）で注意深く処理した。得られたスラリーを０℃で撹拌し、亜硝酸ナトリウム（２８０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）により１０分間かけて滴下して処理した。この反応物を０℃で１時間、撹拌し、次に、ヨウ化カリウム（１２３０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）により滴下して処理した。この反応物を撹拌し、１．５時間、室温まで温め、次に、反応混合物を氷／水ミックスに注ぎ入れて、固体を濾過により採集した。この固体を２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶解して、ＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、７．７（６００ｍｇ、４３％）が黒色固体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－５－クロロ－４－ヨード－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（７．８）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７．７（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）からなる混合物をジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）により処理し、室温で４時間、撹拌した。この反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、疎水性フィルターに通して、減圧下で濃縮した。粗製物質を最小量のＭｅＯＨに溶解し、ジエチルエーテルにより粉砕し、固体を濾過により採集すると、７．８（３８９ｍｇ、５１％）が黒色固体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ９Ｈ）．
Figure 2022547719000461
工程８、９および１０は、実施例２および実施例３に記載されている代表的な手順に従って行い、Ｉ－１９０（４ｍｇ、１６％）がオフホワイト色の固体として得られた。ｍ／ｚ ４８９．３ （３５Ｃｌ）， ４９１．４ （３７Ｃｌ） ［Ｍ＋Ｈ］＋． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ＝３．１， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ＝１８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ＝１８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｔｄ， Ｊ＝４．４， １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄｄｄ， Ｊ＝２．８， １０．０， １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．４６ （ｍ， ２Ｈ）．
（実施例８）
方法Ｉ
５－フルオロ－７－［［５－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）－２－ピリジル］アミノ］－４－（１－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－１９７）の合成
Figure 2022547719000462
 工程１：メチル２－ブロモ－６－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゾエート（８．２）
封管中でＣＣｌ４（５ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－４－フルオロ－６－メチルベンゾエート８．１（１．００ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．９４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（９８ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）からなる混合物を７５℃で一晩、加熱した。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＤＣＭにより洗浄して真空下で濃縮した。シクロヘキサン中の０～２５％ＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物８．２（１．３２ｇ、定量的）が淡黄色油状物として得られた。
工程２：７－ブロモ－５－フルオロイソインドリン－１－オン（８．３）
メチル２－ブロモ－６－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゾエート８．２（１．３２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を室温で３時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで粉砕すると、表題化合物８．３（７１１ｍｇ、７５％）が白色固体として残った。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）．
工程３：７－ブロモ－５－フルオロ－４－ニトロイソインドリン－１－オン（８．４）
７－ブロモ－５－フルオロイソインドリン－１－オン８．３（４６０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）溶液を０℃で、硝酸カリウム（１３８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）により処理した。１時間、冷却して撹拌し、次に、一晩、室温まで温めた。この混合物を氷／水に注ぎ入れて、沈殿物を濾過により採集して水によって洗浄すると、表題化合物８．４（４３８ｍｇ、８０％）が淡黄色固体として残った。
工程４：４－アミノ－７－ブロモ－５－フルオロイソインドリン－１－オン（８．５）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の７－ブロモ－５－フルオロ－４－ニトロイソインドリン－１－オン８．４（５３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、鉄粉（３２３ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５１５ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ）からなる混合物を２時間、還流して加熱した。熱い混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＤＣＭ中の２５％ＭｅＯＨにより洗浄した。この濾液を真空下で濃縮し、水で粉砕した。濾過により採集し、水で洗浄した。残留物をＨＭＮにロードし、ＤＣＭ中の５０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物８．５（１７６ｍｇ、３７％）が、クリーム状の着色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５８ － ８．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６３ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１３ － ４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
工程５：４－ヨード－７－ブロモ－５－フルオロイソインドリン－１－オン（８．６）
４－アミノ－７－ブロモ－５－フルオロイソインドリン－１－オン８．５（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の２０％硫酸（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（１６９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）により滴下して処理し、冷却して１時間、撹拌した。ヨウ化カリウム（４０６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴下添加した。添加後、この混合物を室温で１時間、撹拌した。氷／水に注ぎ入れて、沈殿物を濾過により採集した。水により洗浄して乾燥すると、表題化合物８．６（１３７ｍｇ、３１％）がオレンジ色固体として残った。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮すると、さらなる表題化合物８．６（２０７ｍｇ、４７％）がオレンジ色固体として残った。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７０ － ７．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２ Ｈ）
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－５－フルオロ－４－ヨード－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（８．７）
４－ヨード－７－ブロモ－５－フルオロイソインドリン－１－オン８．６（３４０ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２４０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）により処理し、室温で１８時間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈して水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：シクロヘキサン中の０～８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物８．７（３４４ｍｇ、７９％）がオフホワイト色の固体として得られた。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３８ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２ Ｈ）， １．６２ （ｓ， ９ Ｈ）．
Figure 2022547719000463
工程７、８および９は、実施例２および実施例３に記載されている代表的な手順に従って行い、Ｉ－１９７（４０ｍｇ、７１％）が淡黄色固体として得られた。ｍ／ｚ ＝ ４７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．９１ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ＝１４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ － ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ＝３．０， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄｄ， Ｊ＝２．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）．
（実施例９）
方法Ｊ
Ｓ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－３４４）および（Ｒ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－３４５）の合成。
Figure 2022547719000464
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（５－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（９．２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（５－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（９．２）は、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３．６）に記載されている方法と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－クロロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３．５）および２－（４－（６－アミノピリジン－３－イル）モルホリン－２－イル）プロパン－２－オール（９．１）から調製した。
工程２． ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（９．３）
３０ｍＬのマイクロ波用バイアルに、９．２（８００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、固体Ｋ３ＰＯ４（５８７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１２ｍＬ）を投入した。この混合物を脱気して、Ｎ２をパージし、１００℃で３時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、次に、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨのグラジエント溶出）により精製した。次に、得られた残留物をペンタンで粉砕し、得られた固体を濾過によって採集すると、表題化合物９．３（７００ｍｇ、７４％）が得られた。
工程３． ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（９．５）
３０ｍＬのマイクロ波用バイアルに、９．３（５００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、７－フルオロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（９．４）（３３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（６６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、固体Ｋ３ＰＯ４（３５６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を投入した。この混合物を脱気して、Ｎ２をパージし、１００℃で３時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、次に、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨのグラジエント溶出）により精製した。次に、得られた残留物をペンタンで粉砕し、得られた固体を濾過によって採集すると、表題化合物（９．５）（２４０ｍｇ、４７％）が得られた。
工程４．４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（９．６）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（９．５）（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）により希釈し、ＴＦＡ（１００当量、３．３ｍＬ）により処理した。この反応物を室温で３０分間、撹拌し、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に移し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥し、次に、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の化合物（９．６）（１００ｍｇ、４８％）が得られた。ｍ／ｚ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．Ｓ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－３４４）および（Ｒ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－３４５）
９．６は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰおよびＵＶ検出器で分離した。使用したカラムは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢＮ－５（２５０＊２１．０）ｍｍ、５ミクロンとし、カラム流速は、１８．０ｍＬ／分とした。移動相は、（Ａ）アセトニトリル中の０．１％ＤＥＡ、（Ｂ）メタノール中の０．１％ＤＥＡを使用した。ＵＶスペクトルは、キラルＳＦＣによって３０８ｎｍのラムダ極大値で記録し、化合物Ｉ－３４４（２３ｍｇ）およびＩ－３４５（２４ｍｇ）が得られた。
Ｉ－３４４： 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５８－ ８．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．００ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８１ －７．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７０ －７．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５３ －７．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９９ －６．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．００ －３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６７ －３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３９ －３．３３ （ｍ， ３ Ｈ）， １．２１－１．０９ （ｍ， ６ Ｈ）
Ｉ－３４５： 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５８－ ８．５６ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４４ －８．４０ （ｔ， Ｊ＝１６， １ Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７０－７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．８， １ Ｈ）， ７．５４－７．５１ （ｄ， Ｊ＝９．６Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４６ －７．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９９ －６．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．００－３．９８ （ｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６７ －３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４６－３．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３４－３．１９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．２３－１．０６ （ｍ， ６ Ｈ）．
（実施例１０）
方法Ｋ
３，３－ジメチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－７－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－２７３）の合成。
Figure 2022547719000465
Figure 2022547719000466
 工程１．メチル２－ブロモ－３－クロロベンゾエート（１０．２）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－３－クロロ安息香酸（１０．１）（１０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）からなる混合物にＫ２ＣＯ３（１１．８ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（３．９６ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、撹拌した。この反応混合物を水（５００ｍＬ）に移し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）により洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、次に真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物１０．２（１０ｇ、９５．１４％）が得られた。ｍ／ｚ２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．メチル３－クロロ－２－シアノベンゾエート（１０．３）
メチル２－ブロモ－３－クロロベンゾエート（１０．２）（０．５ｇ、２．００８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＣｕＣＮ（０．１９７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃の温度で１．２時間、加熱した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に移し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、次に真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物１０．３（０．２５ｇ、６３．６１％）が得られた。ｍ／ｚ１９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．４－クロロ－３，３－ジメチルイソインドリン－１－オン（１０．４）
窒素雰囲気下、メチル３－クロロ－２－シアノベンゾエート（１０．３）（０．６０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、－７８℃でＣＨ３Ｌｉ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１２．３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）により滴下して処理した。添加後、この混合物を室温まで温め、２時間、撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に移し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥し、次に真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～７０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物１０．４（０．５ｇ、８３．３３％）が得られた。ｍ／ｚ１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．４－クロロ－３，３－ジメチル－７－ニトロイソインドリン－１－オン（１０．５）
４－クロロ－３，３－ジメチル－７－ニトロイソインドリン－１－オン（１０．５）は、４－クロロ－７－ニトロイソインドリン－１－オン（３．２）（４００ｍｇ、５９．１７％）に記載されている方法と同様の方法で、４－クロロ－３，３－ジメチルイソインドリン－１－オン（１０．４）から調製した。ｍ／ｚ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５． ｔｅｒｔ－ブチル７－クロロ－１，１－ジメチル－４－ニトロ－３－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１０．６）
４－クロロ－３，３－ジメチル－７－ニトロイソインドリン－１－オン（１０．５）（０．５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（６８１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間、撹拌した。この溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）により希釈した。有機相を採集し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物１０．６（４９ｍｇ、６９．２０％）が得られた。ｍ／ｚ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６． ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－７－クロロ－１，１－ジメチル－３－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１０．７）
水素雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル７－クロロ－１，１－ジメチル－４－ニトロ－３－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１０．６）（０．５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をＲａｎｅｙニッケル（１００ｍｇ）により処理し、室温で３０分間、撹拌した。反応物質をｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により洗浄した。合わせた有機溶媒を真空で除去し、表題化合物（１０．７）（４００ｍｇ、８７．９１％）を得た。ｍ／ｚ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７． ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７－クロロ－１，１－ジメチル－３－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１０．８）
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－７－クロロ－１，１－ジメチル－３－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１０．７）（４６２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５０９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３（９７１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で２０分間、脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１７２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、次に、１００℃で２時間、加熱した。この溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）により希釈した。有機相を採集し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～７０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物１０．８（２１０ｍｇ、３８．５７％）が得られた。ｍ／ｚ５７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８． ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１，１－ジメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１０．９）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７－クロロ－１，１－ジメチル－３－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１０．８）（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加え、Ｋ３ＰＯ４（４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴン下で２０分間、脱気し、次に、Ｘｐｈｏｓ（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＸｐｈｏｓＰｄＧ２（１３ｍｇ、０．０１５７ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１時間、加熱した。この溶液を酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）により希釈した。有機相を採集し、水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～７０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物１０．９（３６ｍｇ、５１．４２％）が得られた。ｍ／ｚ６６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９．３，３－ジメチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－７－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－２７３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１，１－ジメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１０．９）（３６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）により希釈し、ＴＦＡ（１００当量、３．３ｍＬ）により処理した。反応物を室温で３０分間、撹拌し、次に、真空下で濃縮して７Ｎメタノール性アンモニア（２×３ｍＬ）によって粉砕した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の化合物（Ｉ－２７３）（２０ｍｇ、７９％）が得られた。ｍ／ｚ ４６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４４－８．４２ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３１－８．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９８ －７．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５１ －７．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４４ －７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２２－７．２０ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ，１ Ｈ）， ７．０１－７．００ （ｄ， Ｊ ＝４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９５ －６．９３ （ｄ， Ｊ ＝８Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０５ －６．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．０９８ （ｓ， １ Ｈ）， ２．９７ （ｓ， １ Ｈ）， １．１４ （ｓ， ６ Ｈ）．
（実施例１１）
方法Ｌ
Ｓ）－７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－２８６）および（（Ｒ）－７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－２８７）の合成。
Figure 2022547719000467
 工程１．４－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）イソインドリン－１－オン（１１．２）
メチル２－（ブロモメチル）－３－クロロベンゾエート（１１．１）（１０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、０℃で２，４－ジメトキシベンジルアミン（７．６ｇ、４５．５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４．６ｇ、１１３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。この溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）により希釈した。有機相を採集し、水相を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～２０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物１１．２（１１．ｇ、９１．２２％）が得られた。ｍ／ｚ３１８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．４－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－メチルイソインドリン－１－オン（１１．３）
４－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）イソインドリン－１－オン（１１．２）（８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’－ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散物、１．２ｇ、３０．２８ｍｍｏｌ）を加え、同一温度で１５分間、撹拌した。次に、ヨウ化メチル（３．９ｇ、２７．７６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下添加した。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。この溶液を氷－冷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、沈殿物を濾過によって採集した。固体を水により洗浄し、真空で乾燥すると、表題化合物１１．３（８．０ｇ、９５．７７％）が得られた。ｍ／ｚ３３２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．４－クロロ－３－メチルイソインドリン－１－オン（１１．４）
化合物４－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－メチルイソインドリン－１－オン（１１．３）（８．０ｇ、２４．１１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）からなる溶液を６０℃で１時間、加熱した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～６０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物１１．４（４ｇ、９１．３４％）が得られた。ｍ／ｚ１８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．４－クロロ－３－メチル－７－ニトロイソインドリン－１－オン（１１．５）
４－クロロ－３－メチル－７－ニトロイソインドリン－１－オン（１１．５）は、４－クロロ－７－ニトロイソインドリン－１－オン（３．２）に記載されている方法と同様の方法で、４－クロロ－３－メチルイソインドリン－１－オン（１１．４）から調製した（３．４ｇ、６８．１２％）。ｍ／ｚ２２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５． ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－３－メチル－７－ニトロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１１．６）
ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－３－メチル－７－ニトロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１１．６）は、ｔｅｒｔ－ブチル７－クロロ－１，１－ジメチル－４－ニトロ－３－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１０．６）に記載されている方法と同様の方法で、４－クロロ－３－メチル－７－ニトロイソインドリン－１－オン（１１．５）から調製した（３．２ｇ、６５．２８％）。ｍ／ｚ３２７．６［Ｍ＋Ｈ］。
工程６． ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－７－クロロ－１－メチル－３－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１１．７）
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－７－クロロ－１－メチル－３－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１１．７）は、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－７－クロロ－１，１－ジメチル－３－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１０．７）に記載されている方法と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－３－メチル－７－ニトロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１１．６）から調製した（２．３ｇ、７９．１４％）。ｍ／ｚ２９７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７． ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１１．８）
ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１１．８）は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７－クロロ－１，１－ジメチル－３－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１０．９）に記載されている方法と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－７－クロロ－１－メチル－３－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１１．７）および１－（６－ブロモピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オールから調製した（１．５ｇ、４７％）。ｍ／ｚ４７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８． ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１１．９）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１１．９）は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１，１－ジメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１０．１１）に記載されている方法と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１１．８）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンから調製した（０．３ｇ、収率：５５．４５％）。ｍ／ｚ５６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９．７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（１１．１０）
７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（１１．１０）は、３，３－ジメチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－７－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－２７３）に記載されている方法と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－メチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－３－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１１．９）から調製した。（０．１３ｇ、収率：６５．７４％）。ｍ／ｚ４６９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０．（Ｓ）－７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－２８６）および（（Ｒ）－７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－２８７）。
１１．１０は、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ２００およびＵＶ検出器で分離した。カラムは、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０＊２１．０）ｍｍ、５ミクロンを使用し、カラム流速は、８０．０ｍＬ／分とし、ＡＢＰＲは１００ｂａｒとした。移動相は、（Ａ）液体二酸化炭素（Ｌｉｑ．ＣＯ２）および（Ｂ）プロパノール：アセトニトリル（５０：５０）中の０．１％ＤＥＡを使用して、化合物Ｉ－２８６（３５ｍｇ）およびＩ－２８７（３５ｍｇ）が得られた。
Ｉ－２８６： ｍ／ｚ ４６９．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．９０５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８０９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５１ －８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３２ －８．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．００ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６０ －７．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４５ －７．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２５ －７．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９５－６．９３ （ｄ， Ｊ＝８， １ Ｈ）， ６．４２－６．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ５．０５－５．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７２４ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．４７－３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４－２．７９ （ｔ， Ｊ＝２０， ２ Ｈ）， １．８６－１．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５５－１．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８０－０．７８ （ｍ， ３ Ｈ）
Ｉ－２８７： ｍ／ｚ ４６９．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５１ －８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３２ －８．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６０ －７．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４５ －７．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２５ －７．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９５ －６．９３ （ｄ， Ｊ＝８， １Ｈ）， ６．４２ －６．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ５．０５ －５．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， １Ｈ）， ３．４７ －３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ －２．７９ （ｔ， Ｊ＝２０， ２ Ｈ）， １．８６ －１．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５３ －１．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８０－０．７９ （ｍ， ３ Ｈ）．
（実施例１２）
方法Ｍ
－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）イソインドリン－１－オンの合成：（Ｉ－２９２）。
Figure 2022547719000468
 工程１．３－クロロ－２，４－ジメチル安息香酸（１２．２）
２，４－ジメチル安息香酸（１２．１）（２０ｇ、１３３．１７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４００ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（２６．６７ｇ、１９９．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、５０℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～６０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物（１２．２）（７ｇ、４８．３７％）が得られた。ｍ／ｚ１８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．メチル３－クロロ－２，４－ジメチルベンゾエート（１２．３）
３－クロロ－２，４－ジメチル安息香酸（１２．２）（１２ｇ、６５．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２．４ｇ、１６３．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１３．８ｇ、１６３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３時間、撹拌した。この溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）により希釈した。有機相を採集し、水相を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～２０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物１２．３（１１ｇ、８５．２７％）が得られた。ｍ／ｚ１９９．７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３．メチル２－（ブロモメチル）－３－クロロ－４－メチルベンゾエート（１２．４）
メチル３－クロロ－２，４－ジメチルベンゾエート（１２．３）（１１ｇ、５５．５５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１１０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（９．８８ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＯ（１２４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、９０℃で５時間、撹拌した。この溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）により希釈した。有機相を採集し、水相を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４により脱水し、濾過して減圧下で濃縮すると、表題化合物１２．４（１４ｇ）が得られた。この粗製化合物を次の工程にそのまま使用した。
工程４．４－クロロ－５－メチルイソインドリン－１－オン（１２．５）
メチル２－（ブロモメチル）－３－クロロ－４－メチルベンゾエート（１２．４）（１４ｇ、５０．７３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、０℃でアンモニア（メタノール中の７Ｎ、５００ｍＬ）を加え、この反応物を室温で１６時間、撹拌した。反応が完結した後、溶媒を真空下で蒸発させると、粗製物質が得られた。ペンタンおよびヘキサンを使用して粉砕することによって粗製物質を精製すると、化合物４－クロロ－５－メチルイソインドリン－１－オン（１２．５）（８ｇ）が得られた。ｍ／ｚ１８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６～工程１０は、実施例５に記載されている代表的な手順に従い行った。Ｉ－２９２（４０ｍｇ）ｍ／ｚ ４６７．６ 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３５ －８．３４ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０３ －８．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４９ －７．４９ （ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４３ －７．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０４－７．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９６－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１２－６．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１０ －４．０６ （ｄ， Ｊ＝１８Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ３．４８－３．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９０ －２．８６ （ｔ， Ｊ＝１９．２， ２ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．８７ （ｓ， ２Ｈ）， １．５７－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）．
（実施例１４）
方法Ｏ
４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－７－（（５－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－２９３）の合成。
Figure 2022547719000469
 工程１． ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－ニトロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１４．１）
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の４－クロロ－７－ニトロイソインドリン－１－オン（３．２）（５．００ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＢｏｃ－無水物（７．６９ｇ、３５．２９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．１ｇ、約９．８ｍＬ、７０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２８ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３０分間、撹拌した。この反応混合物を水（３００ｍＬ）により希釈した。この混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、次に真空で濃縮した。残留物をヘキサンおよびｎ－ペンタンにより粉砕すると、表題化合物（１４．１）（７．３ｇ、９９．２％）がオフホワイト色の固体として得られた。ｍ／ｚ＝３１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２． ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－７－ニトロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１４．２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－ニトロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１４．１）（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン：水（９：１）溶液（２５ｍＬ）に、リン酸三カリウム（２．０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０分間、アルゴンガスで脱気した。反応混合物にＸ－ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１１０℃で３０分間、撹拌した。この反応混合物を水（８０ｍＬ）により希釈した。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、次に真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物１４．２（０．９１ｇ、６８．９％）が明黄色固体として得られた。ｍ／ｚ＝４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３． ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１４．３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－７－ニトロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１４．２）（０．８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｒａｎｅｙニッケル（０．４ｇ、５０％ｗ／ｗ）を加えた。この反応物にＨ２ガスを２時間、パージした。スラリーを真空濾過下で濾別し、ｃｅｌｉｔｅ床をメタノール（８０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空で除去すると、表題化合物（１４．３）（０．７ｇ、９４．４３％）がオフホワイト色の固体として得られた。ｍ／ｚ＝３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2022547719000470
 工程４． ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－７－（（５－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１４．４）
ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１４．３）（０．５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の乾燥１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、次いで２－クロロ－５－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン（０．２７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に１０分間、アルゴン流をパージした後、キサントホス（７６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１２１ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらに１０分間、脱気した。次に、この反応物を１２０℃で４時間、撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を飽和水（ｓａｔｕｒａｔｅｄ Ｗａｔｅｒ）（８０ｍＬ）に注ぎ入れた。この混合物を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～２５％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、所望の化合物１４．４（０．２２ｇ、３０．４％）が黄色固体として得られた。ｍ／ｚ＝５４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５．４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－７－（（５－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－２９３）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－７－（（５－（（メチルスルホニル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１４．４）（０．１３５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して塩基性にし、次にＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮すると、粗製物質が得られた。ＤＣＭ中の３～４％ＭｅＯＨで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、Ｉ－２９３（０．０４５ｇ、３３．３３％）が得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ４４８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １０．２９８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７４ －８．７２ （ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．８０ －７．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２９ －７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１０ －７．０７ （ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８ ８（ｓ， １ Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３ Ｈ）．
（実施例１６）
方法Ｑ
７－ブロモ－４－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－２８９）の合成。
Figure 2022547719000471
 工程１．５－ブロモ－２－クロロ－３－メチルイソニコチン酸（１６．２）
窒素雰囲気下、５－ブロモ－２－クロロ－３－メチルピリジン（１６．１）（２．５ｇ、１２．１３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、６．６ｍＬ、１３．３４ｍｍｏｌ）により滴下して処理した。添加後、この混合物を３０分間、撹拌し、次に、ＣＯ２ガスを３０分間、パージした。この混合物を室温まで温め、４５分間、撹拌した。この反応混合物を同一方法によって調製した同じスケールの４８の他の回分と一緒にした。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。水層の洗液は、ＰＨ－４まで塩酸によって中和し、クロロホルム中の３０％イソプロピルアルコールによって抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮すると、表題化合物１６．２（７９．８７ｇ、５３．７％）が白色固体物質として残った。ｍ／ｚ２５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２．メチル５－ブロモ－２－クロロ－３－メチルイソニコチネート（１６．３）
窒素雰囲気下、５－ブロモ－２－クロロ－３－メチルイソニコチン酸（１６．２）（２０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（２２．０８ｇ、１６０．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１７．０２ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、この混合物を、室温で１６時間、撹拌した。この反応混合物を同一方法によって調製した同じスケールの３つの他の回分と一緒にした。この混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、次に真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～２％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物１６．３（６５ｇ、７６．９４％）が無色油状物として得られた。ｍ／ｚ２６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３．メチル５－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－クロロイソニコチネート（１６．４）
メチル５－ブロモ－２－クロロ－３－メチルイソニコチネート（１６．３）（１０ｇ、３７．８７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（９０ｍＬ）溶液を、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１３．４ｇ、７５．７５ｍｍｏｌ）、次いでアゾビスイソブチロニトリル（０．６２ｇ、３．７８７ｍｍｏｌ）により処理した。得られた混合物を８０℃で１６時間、加熱した。この反応混合物を同一方法によって調製した同じスケールの５つの他の回分と一緒にした。反応が完結した後、溶媒を真空下で除き、残留物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～２％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物１６．４（７５ｇ、９６．２８％）が白色固体として得られた。ｍ／ｚ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．７－ブロモ－４－クロロ－２－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン 化合物（１．７）の合成
メチル５－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－クロロイソニコチネート１６．４（１８ｇ、６１．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３５．２ｇ、２７２．７ｍｍｏｌ）および２，４－ジメトキシベンジルアミン（１２ｇ、７４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した。この反応混合物を同一方法によって調製した同じスケールの３つの他の回分と一緒にした。反応物を濾過して、残留物をメタノールで洗浄し、真空下で乾燥すると、表題化合物１．７（８０ｇ、９５．９５％）が白色固体として得られた。ｍ／ｚ３９７［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022547719000472
７－（（５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－２８９）の合成。工程５、６および７は、実施例１に記載されている代表的な手順に従い行った（４５ｍｇ）。ｍ／ｚ ４５３．５， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ９．４２（ｓ， １ Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３６ －８．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５７－７．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３８－７．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２０－７．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０７－７．０５ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９２－６．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６４－４．６１ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７７－３．７０ （ｄｄ， Ｊ＝２２．５Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５７－３．５５ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．００－２．９８ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １ Ｈ）， １．９７－１．９４ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １ Ｈ）， １．８８－１．８６ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １ Ｈ）．
（実施例１７）
方法Ｒ
７－（（５－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－３０９）の合成。
Figure 2022547719000473
 工程１．７－ブロモ－４－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１７．１）
メタノール（７０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－クロロイソニコチネート（１６．４）（１８ｇ、６１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でアンモニアガスをパージした。１時間後、固体沈殿物が、反応混合物中で観察された。この反応混合物を同一方法によって調製した同じスケールの３つの他の回分と一緒にした。この反応混合物を濾過した。残留物をメタノールにより洗浄し、真空下で乾燥すると、１７．１（３６ｇ、６９．３８％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４７－２４９［Ｍ＋２］＋
工程２． ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（１７．２）
［０００１］ ７－ブロモ－４－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１７．１）（５ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５０ｍＬ）溶液に、室温でジメチルアミノピリジン（０．２４ｇ、２．０２４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（５．０ｇ、２３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。固体沈殿物を反応混合物に溶解した。この反応混合物を同一方法によって調製した同じスケールの１３の他の回分と一緒にした。この反応物を水（７５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮すると、残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～５％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、表題化合物１７．２（４０ｇ、７９．１１％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４７－３４９［Ｍ＋２］＋。
Figure 2022547719000474
工程３および４は、実施例１に記載されている代表的な手順に従って行い、１７．４が得られた。
工程５．７－（（５－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－３０９）
ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート１７．４（０．１２０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０℃でジオキサン中のＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。反応が完結した後、この反応混合物を減圧下で濃縮すると粗製物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物Ｉ－３０９（０．０５６ｇ、５６．９８％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４５４．５２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３４－８．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８３ －７．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５６－７．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３７－７．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１９－７．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０５－７．０３ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９１－６．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．６２－４．５９ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７６－３．７４ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７０－３．６８ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５５－３．５３ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９８－２．９６ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １ Ｈ）， １．９５－１．９３ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １ Ｈ） １．８７－１．８４ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）．
（実施例１８）
方法Ｓ
７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－３７６）の合成。
Figure 2022547719000475
 工程１． ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－５－イル）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（１８．２）
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（１８．１）（実施例１に従って調製した）（０．５００ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．２５６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）からなる混合物に、室温でヘキサメチルジスズ（ｈｅｘａｍｅｔｙｌｄｉｔｉｎ）（０．５３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。窒素ガスを使用してこの反応混合物を２０分間、脱気した。この反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）（０．０６２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、１００℃で４８時間、撹拌した。この反応混合物を水（６０ｍＬ）により希釈した。この混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、次に真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～４％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製し、次に、分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（１８．２）（０．０４ｇ、６．７８％）がオフホワイト色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：１００％ ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２．７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－３７６）
ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－５－イル）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（１８．２）（０．０４０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で１時間、撹拌した。反応が完結した後、この反応混合物を水により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して塩基性にし、次にＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、溶媒を真空で除去した。分取ＨＰＬＣ（水中の０．１％のＴＦＡおよび１００％アセトニトリル）によって残留物を精製すると、Ｉ－３７６（０．０１５ｇ、３１．７９％）が得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ４４２ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ９．７６ －９．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３０ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０７－８．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４８－７．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０４－７．０２ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．７２ －４．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ３．４６ －３．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８６－２．８１ （ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．８４ （ｓ， ２ Ｈ）， １．５３－１．５１ （ｍ， ２ Ｈ）．
（実施例１９）
方法Ｔ
７－（（５－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－４３４）および７－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－４３５）の合成。
Figure 2022547719000476
 ラセミ体のｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（（３，４）－４－フルオロ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１９．１）
化合物１９．１は、実施例９に記載されている方法と同様の方法で合成した。
工程１ ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（（３ｒ，４ｒ）－４－フルオロ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１９．２）およびｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（（３ｓ，４ｓ）－４－フルオロ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１９．３）の合成
１９．１（２５０ｍｇ）は、キラルＳＦＣ－Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰおよびＵＶ検出器によって分離した。使用したカラムは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０＊２１．０）ｍｍ、５ミクロンとし、カラム流速は、２０ｍＬ／分とした。移動相は、（Ａ）ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ、（Ｂ）プロパノール：アセトニトリル（７０：３０）中の０．１％ＤＥＡを使用して、化合物１９．２（１００ｍｇ）および１９．３（１１０ｍｇ）が得られた。
工程２：７－（（５－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－４３４）
ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１９．２）（０．１００ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０℃でジオキサン中のＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用してこの反応混合物を中和し、次に、ＤＣＭ中の１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮すると粗製物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物Ｉ－４３４（０．０３０ｇ、３６．５４％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６０．５２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ９．１５ － ９．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６０－ ８．５８ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４８－ ８．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０４－ ８．０３ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３－７．９１ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １ Ｈ），７．７８－７．７６ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ － ７．４６ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ， １２Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ６．９７ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５３－ ４．３４ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７１－ ３．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６１－ ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－ ２．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６９－ ２．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１６ － ２．１０ （ｍ， １ Ｈ） １．７８－ １．７４ （ｍ， １Ｈ）．
工程２ａ：７－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－４３５）
ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１９．３）（０．１００ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０℃でジオキサン中のＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用してこの反応混合物を中和し、次に、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮すると粗製物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物Ｉ－４３５（０．０４２ｇ、収率－５１５４％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６０．５２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６０－ ８．５８ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４８－ ８．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１２－ ８．１０ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０４－８．０３ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３－７．９１ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７８－ ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９－７．４６ （ｄｄ ，Ｊ＝８Ｈｚ， ８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５１０－ ４．３５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７１－ ３．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６０－ ３．５３ （ｍ ，２ Ｈ）， ２．８６－ ２．８１（ｍ， １ Ｈ）， ２．６８－ ２．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１５ － ２．０９ （ｍ， １ Ｈ） １．７８－ １．７４ （ｍ， １Ｈ）．
（実施例２０）
方法Ｕ
４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－７－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－４１８）の合成。
Figure 2022547719000477
 工程１． ｔｅｒｔ－ブチル７－（ベンジルアミノ）－４－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（２０．１）
ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（１７．２）（３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（４０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．７ｇ、２６．０６ｍｍｏｌ）、次いでフェニルメタンアミン（１．０２ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に１０分間、Ｎ２流をパージした後、キサントホス（１．０ｇ、１．７０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．７９４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらに１０分間、脱気した。次に、この反応物を１２０℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れて、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～１０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、所望の化合物（２０．１）（１．８ｇ、４６．４９％）が白色固体として得られた。ｍ／ｚ＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２ ｔｅｒｔ－ブチル７－（ベンジルアミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（２０．２）
１，４－ジオキサン：水（９：１）（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（ベンジルアミノ）－４－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（２０．１）（１．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸三カリウム（３．１４ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０分間、アルゴンガスで脱気した。反応混合物にＸ－ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．１９４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１１０℃で３０分間、撹拌した。この反応混合物を水（８０ｍＬ）により希釈した。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、次に真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％メタノールのグラジエント）によって精製すると、表題化合物２０．２（１．５ｇ、６６．７％）が明黄色固体として得られた。ｍ／ｚ＝４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．７－アミノ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（２０．３）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチル７－（ベンジルアミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（２０．２）（１．５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、沈殿物を濾過により採集した。固体を水により洗浄し、真空で乾燥すると、表題化合物２０．３（０．６ｇ、６７．５４％）が得られた。ｍ／ｚ２８０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022547719000478
 工程４． ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）アミノ）－５，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２０．４）
７－アミノ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（２０．３）（０．６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１．３ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－５，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（０．６９０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２流で１０分間、パージし、次に反応混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．１３６ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらに１０分間、脱気した。次に、この反応物を１２０℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れて、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン中の０～１０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）によって精製すると、所望の化合物２０．４（０．２５ｇ、２２．７％）が白色固体として得られた。ｍ／ｚ＝５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５． ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）アミノ）－５，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（Ｉ－４１３）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）アミノ）－５，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（２０．４）（０．２５０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０℃でジオキサン中のＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）でクエンチし沈殿物を濾過により採集した。固体を水により洗浄し、真空で乾燥すると残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～２％メタノールのグラジエント）によって精製すると、表題化合物Ｉ－４１３（０．１２５ｇ、収率－６２．５４％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６０．５２ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．３８ －８．２４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５９ －７．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３３ －７．３２ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６６ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８７－ ３．８１ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ２ Ｈ）．
工程６． ４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－７－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－４１８）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）アミノ）－５，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（Ｉ－４１３）（０．１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（３．７ｇ、２６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間、撹拌した。酢酸（１．０ｇ、１．７０４ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７９４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を室温で３０分間、撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用してこの反応混合物を中和し、次に、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮すると残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～２％メタノールのグラジエント）によって精製すると、表題化合物Ｉ－４１８（０．０３ｇ、３０．１％）が白色固体として得られた。ｍ／ｚ ＝ ４２６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．３９－８．３８ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３２－８．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６７－７．６５ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５６ －７．５５ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３３ －７．３２ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８１ －６．８０ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６４（ｓ， ２ Ｈ）， ２．８５－２．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３ Ｈ）．
（実施例２１）
方法Ｓｐ
Ｒ）－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－４７８）および（Ｓ）－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－４７９）の合成。
Figure 2022547719000479
 工程－１ 化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２１．１）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－クロロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３．５）（１００ｇ、２８９．０ｍｍｏｌ）の１－４ジオキサン（１０００ｍＬ）溶液に、室温で中間体ＡＡ１４５（６３．９５ｇ、２８９．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２８１ｇ、８６７．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。２０分間、窒素流により脱気した後、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３３．４６ｇ、５７．０ｍｍｏｌ、０．２当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２６．４４ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応物を９０℃で２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、酢酸エチル（７００ｍＬ）により洗浄した。有機層を水（５００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。１．５％～２．７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、２１．１（６９ｇ、４９．０３％）がオレンジ色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８７．５２ ［Ｍ ＋１］＋ ，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３４－７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７－６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６－３６７ （ｍ，２Ｈ）， ３．４２ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ８Ｈ）， １．８３－１．７４ （ｍ， １Ｈ）．
工程－２ 化合物ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート２１．２の合成
１－４ジオキサン（５８０ｍＬ）に懸濁させた２１．１（５８ｇ、１１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（６０．５０ｇ、２３８．０ｍｍｏｌ、２．０当量）および酢酸カリウム（３５．０１ｇ、３５７．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。２０分間、窒素流で脱気した後、ＸＰｈｏｓ ＰｄＧ２（９．３６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応物を９０℃で２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、このｃｅｌｉｔｅ床を酢酸エチル（２Ｌ）により洗浄した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して減圧下で濃縮した。３．０％～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製した。次に、この物質をヘキサンによって粉砕すると、２１．２（５４ｇ、７８．３７％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７９．５４［Ｍ＋１］＋。
工程－３ 化合物ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート２１．３の合成
１－４ジオキサン（３６０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）中の２１．２（４５ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）および７－フルオロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン中間体ＢＢ６３（２４．４７ｇ、９３．０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、リン酸三カリウム（４９．５１ｇ、２３３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。２０分間、窒素流により脱気した後、ＸＰｈｏｓ ＰｄＧ２（６．１１ｇ、７．７ｍｍｏｌ、０．１当量）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１．８５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この反応物を１００℃で３時間、撹拌した後、室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、このｃｅｌｉｔｅ床を酢酸エチル（３００ｍＬ）により洗浄した。有機層を分離して、減圧下で濃縮した。２％～３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製した。次に、単離した物質をジエチルエーテルによって粉砕すると、２１．３（２６．６６ｇ、５８．４２％）が明黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５８７．２０ ［Ｍ ＋１］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７６ （Ｓ， １Ｈ）， ８．８３－８．８１ （ｄ， Ｊ ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２－８．３９ （ｔ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３－７．８０ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０－７．６８ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０８－７．０６ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００－６．９８ （ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （Ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２－３．８０ （ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６－３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１７－３．１６ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３ （Ｓ， ６Ｈ）， １．９２－１．８７（ｍ，１Ｈ）， １．５１（Ｓ， ９Ｈ）．
工程－４ キラル分離
２０．０ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０＊２１．０）ｍｍ、５ミクロンを使用する、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰおよびＵＶ検出器で２１．３（３０ｇラセミ体）を分離した。移動相は、（Ａ）ｎ－ヘキサン中の０．１％ジエチルアミン（Ｂ）プロパン－２－オール：アセトニトリル（７０：３０）中の０．１％ジエチルアミンであり、化合物２１．４（１０ｇ）および２１．５（９ｇ）が得られた。立体化学を任意に帰属した。
工程－５ａ Ｒ）－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－４７８）の合成
２１．４（１０ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、室温で１－４ジオキサン中の４Ｍ塩酸（４０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を５０℃で２時間、撹拌した後、真空で溶媒蒸発させて、ＮａＨＣＯ３溶液により中性にｐＨ調節した。この水層を１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させて、物質をジエチルエーテルにより粉砕すると、Ｉ－４７８（７．３ｇ、８８．０２％）が明黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８６．５５． ［Ｍ ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０５ （Ｓ， １Ｈ）， ８．７７－８．７５ （ｄ， Ｊ ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４７－８．４３ （ｔ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （Ｓ， １Ｈ）， ７．７４－７．７２ （ｄｄ， Ｊ＝２８Ｈｚ ２Ｈ）， ６．９９－６．９３ （ｄｄ， Ｊ＝８Ｈｚ ２Ｈ）， ４．３９ （Ｓ， ２Ｈ）， ４．０１－３．９７ （ｍ，２Ｈ）， ３．８３－３．７８（ｍ， ２Ｈ）， ３．６４（Ｓ， ３Ｈ）， ３．５４－３．５０（ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ （Ｓ， ６Ｈ）， １．９１－１．８６（ｍ，１Ｈ）．
工程－５ｂ Ｓ）－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－４７９）の合成
２１．５（１ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、室温で１－４ジオキサン中の４Ｍ塩酸（４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を５０℃で２時間、撹拌した後、真空で溶媒蒸発させて、ＮａＨＣＯ３溶液を使用して中性へとｐＨ調節した。この水層を１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによって抽出した。有機抽出物を減圧下で溶媒蒸発させて、残留物をジエチルエーテルにより粉砕すると、Ｉ－４７９（５００ｍｇ、６０．２９％）が明黄色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８６．５５． ［Ｍ ＋１］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０５ （Ｓ， １Ｈ）， ８．８５（Ｓ， １Ｈ）， ８．７８－８．７６ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７－８．４４ （ｔ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （Ｓ， １Ｈ）， ７．７４－７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝２８Ｈｚ ２Ｈ）， ７．５５－７．５２（ｄｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ （Ｓ， ２Ｈ）， ４．０１－３．９４ （ｍ，２Ｈ）， ３．８５－３．７８（ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．６４（ｍ， １Ｈ）， ３．５５－３．５０（ｍ， ２Ｈ），２．３３－２．２６（ｍ， １Ｈ） ２．２２ （Ｓ， ６Ｈ）， １．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２２）
方法Ｕｐ
Ｓ）－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン、（Ｉ－７０７）および（Ｒ）－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン、（Ｉ－７０８）の合成。
Figure 2022547719000480
 工程－１ 化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（２２．１）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（１７．２）（４８ｇ、１３８ｍｍｏｌ）のトルエン（４８０ｍＬ）溶液に、中間体ＡＡ１４５（３０．５７ｇ、１３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５７．２６ｇ、４１４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。２０分間、窒素により脱気した後、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（７．９９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６．３３ｇ、６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この反応物を９０℃で２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）により洗浄した。有機層を水（５００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。１．５％～２．１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、２２．１（２４ｇ、３６．０３％）がオレンジ色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８７．５２ ［Ｍ ＋１］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８１ （Ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１－３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４－３．７７ （ｍ，２Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， １．９４－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）．
工程－２ 化合物ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（２２．２）の合成
１－４ジオキサン（１９２ｍＬ）、水（４８ｍＬ）中の２２．１（２４ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１９．４ｇ、７４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、リン酸三カリウム（３１．４０ｇ、１４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。２０分間、窒素で脱気した後、ＸＰｈｏｓ ｐｄＧ２（３．８８ｇ、４．９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応物を１００℃で３時間、撹拌した後、室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、このｃｅｌｉｔｅ床を酢酸エチル（２５０ｍＬ）によって洗浄した。有機層を採集して、減圧下で濃縮した。２．０％～３．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製した。次に、この生成物をヘキサンにより粉砕すると、２２．２（２１ｇ、７３％）が明黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８７．２０［Ｍ＋１］＋
工程－３ キラル分離
２０．０ｍＬ／分で、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ（２５０＊２１．０）ｍｍ、５ミクロンを使用する、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰおよびＵＶ検出器で２２．２（２２ｇラセミ体）を分離し、移動相は、（Ａ）ｎ－ヘキサン中の０．１％ジエチルアミン（Ｂ）プロパン－２－オール：アセトニトリル（７０：３０）中の０．１％ジエチルアミンとし、２２．３（８．５ｇ）および２２．４（７ｇ）が得られた。立体化学を任意に帰属した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）＿異性体－１－（２２．３）： δ １０．１７ （Ｓ， １Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３－３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄ， １Ｈ）， ３．５６ （ｔ， １Ｈ）， ２．３４－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）， １．９４－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）＿異性体－２ （２２．４）： δ １０．１６ （Ｓ， １Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２－３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５－３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄ， １Ｈ）， ３．５６ （ｔ， １Ｈ）， ２．３４－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）， １．９３－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）．
工程－４ａ Ｓ）－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン、（Ｉ－７０７）の合成
２２．３（８．５ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）溶液に、室温で１，４ジオキサン中の４Ｍ塩酸（５０ｍＬ）を加えた。５５℃で２時間、撹拌した後、この反応混合物を真空で蒸発させた。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れて、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルにより粉砕すると、Ｉ－７０７（５．７ｇ、８１％）が得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１２ （Ｓ， １Ｈ）， ９．７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （Ｓ， １Ｈ）， ８．３６－８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０－７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．５８ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３９－７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４－７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０－６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５－３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１－３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （Ｓ， Ｊ＝１Ｈ， ２Ｈ）， ２．５２－２．５１ （ｔ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ５Ｈ）， １．９３ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）．
工程－４ｂ Ｒ）－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－７０８）の合成
２２．４（１ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、室温で１－４ジオキサン中の４Ｍ塩酸（４ｍＬ）を加えた。５５℃で２時間、撹拌した後、この反応混合物を真空で溶媒蒸発させた。粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れて、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルにより粉砕すると、Ｉ－７０８（５５０ｍｇ、６６．３９％）が得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１１（Ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （Ｓ， １Ｈ）， ８．３６－８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０－７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （Ｓ， １Ｈ）， ７．３９－７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５－７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （Ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００－３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （Ｓ， ３Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｓ， Ｊ＝１６Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （Ｓ， １Ｈ）， ３．５５－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， １．９２ － １．９１ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）．
（実施例２３）
方法Ｖｐ
４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（６－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－５－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－７７８）および４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（６－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－５－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－７７９）の合成。
Figure 2022547719000481
 工程－１ （６－アミノ－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）メタノール（２３．１）の合成
中間体－ＡＡ１４５－６（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０Ｌ）溶液に、０℃でＴＦＡ（２．１Ｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で２時間、撹拌した後、溶媒蒸発させて水（２Ｌ）中に希釈し、ヘプタンによって抽出した。水層を１０％ＮａＯＨ溶液で中和し、ＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨ（４×３Ｌ）によって抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の２０％酢酸エチル、次にジエチルエーテルにより粉砕すると、２３．１が明褐色固体として得られた。（３３０ｇ、６８．４７％）。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ２２２．３０ ［Ｍ＋１］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３１．０， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ０Ｈ）， ２．１９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．２ Ｈｚ， ０Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（６－（ヒドロキシメチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２３．２）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（６－（ヒドロキシメチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート２３．２は、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２１．１）に記載されている方法と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（２３．１）から調製した（０．９３０ｇ、４１．３％）ｍ／ｚ４６０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（６－（ヒドロキシメチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（２３．３）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（６－（ヒドロキシメチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（２３．３）は、ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１９．２）に記載されている方法と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２３．２）から合成した（０．７００ｇ、６２．７％）。ｍ／ｚ５５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－４ ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（６－（ヒドロキシメチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２３．４）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２３．４）は、ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２１．３）に記載されている方法と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（６－（ヒドロキシメチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（２３．３）から合成した（０．４ｇ、５６．３％）。ｍ／ｚ５５９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022547719000482
 工程－５および工程－６ ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（６－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２３．６）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（６－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２３．６）は、（工程－２、３）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（２０．２）に記載されている方法と同様の方法で、２３．４および２３．５から合成した（０．１７０ｇ、３７．８％）。ｍ／ｚ６２８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－７ キラル分離
（Ａ）ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ（Ｂ）プロパン－２－オール：アセトニトリル（７０：３０）中の０．１％ＤＥＡとする移動相で、２０．０ｍＬ／分で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０＊２１．０）ｍｍ、５ミクロンを使用する、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰおよびＵＶ検出器で２３．６（０．１７ｇｍ）を分離し、２３．６ａ（５８ｍｇ）および２３．６ｂ（６５ｍｇ）が得られた。立体化学を任意に帰属した。
工程－８ａ ４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（６－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－５－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－７７８）の合成
４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（６－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－５－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－７７８）は、実施例２１における工程－５ａの（Ｒ）－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－４７８）に記載されている方法と同様の方法で、２３．６ａから合成した。
（３０ｍｇ、６１．５２％）。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ５２９ ［Ｍ＋１］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．８０ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ ２Ｈ）， ８．４６－８．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３３．０， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ － ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．７， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， １Ｈ）．
工程－８ｂ ４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（６－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－５－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－７７９）の合成
４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（６－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－５－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－７７９）は、実施例２１における工程－５ｂの（Ｓ）－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－４７９）に記載されている方法と同様の方法で、２３．６ｂから合成した。
（３０ｍｇ、６１．５２％）。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ５２９ ［Ｍ＋１］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．８０ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４７－８．４３ （ｔ， Ｊ ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４－７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ８．４， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）
（実施例２４）
方法Ｗｐ
（Ｓ）－７－（（６－（アミノメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－８３６）および（Ｒ）－７－（（６－（アミノメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－８２９）の合成。
Figure 2022547719000483
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（２４．１）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（６－（ヒドロキシメチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（２４．１）は、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２１．１）に記載されている方法と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（ヒドロキシメチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（２３．１）およびｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（１７．２）から調製した（１０ｇ、３５％）。ｍ／ｚ４６０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（６－（ヒドロキシメチル）－５－（ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（２４．２）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（６－（ヒドロキシメチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（２４．２）は、工程－２のｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（２２．２）に記載されている方法と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（６－（ヒドロキシメチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート２４．１および中間体ＢＢ１４から調製した。（３．５ｇ、７２．２１％）。ｍ／ｚ５５７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022547719000484
工程３～工程６ａ、６ｂは、実施例２２に記載されている代表的な手順に従って行い、Ｉ－８２９およびＩ－８３６が得られた。
Ｉ－８２９ （３５ｍｇ） ｍ／ｚ ＝ ４５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｂｓ， ３Ｈ）， ８．４０－８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７－７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４４－７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８－７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７－６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．３６－４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９－３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４４－３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７－２．３４ （ｍ， １Ｈ）．
Ｉ－８３６ （９ｍｇ） ｍ／ｚ ＝ ４５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １０．０９ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．６７ （ｂｓ， ２Ｈ）， ９．２３ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．３６－８．３５ （ｄ， Ｊ＝ ５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０－７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１－６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．９５－３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６４－３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３－２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｂｓ， １Ｈ）．
（実施例２５）
方法Ｘｐ
７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－７９２）の合成。
Figure 2022547719000485
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２５．１）の合成
３．５（７５ｇ、２１６．７ｍｍｏｌ）の１－４ジオキサン（７５０ｍＬ）溶液に、中間体ＡＡ１９１（５１．１４ｇ、２１６．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１１．２８ｇ、６５０．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。２０分間、窒素により脱気した後、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２５．０９ｇ、４３．３４ｍｍｏｌ、０．２当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１９．８２ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応物を９０℃で２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、このｃｅｌｉｔｅ床を酢酸エチル（２．５Ｌ）により洗浄した。合わせた有機層を水（２Ｌ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。１～６％メタノール／ＤＣＭで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、２５．１（６０ｇ、５６％）がオレンジ色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５０２．０２［Ｍ＋１］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（２５．２）の合成
２５．１（６０ｇ、１１９．０ｍｍｏｌ）の１－４ジオキサン（６００ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（６０．５０ｇ、２３９．０ｍｍｏｌ、２．０当量）および酢酸カリウム（３５．０１ｇ、３５７．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。２０分間、窒素で脱気した後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（９．３６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応物を９０℃で２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、このｃｅｌｉｔｅ床を酢酸エチル（１．５Ｌ）により洗浄した。合わせた有機層を水（１Ｌ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、２５．２（４３ｇ、６０％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５９３．５４［Ｍ＋１］＋。
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２５．３）の合成
１－４ジオキサン（３６０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）中の２５．２（４５ｇ、７６．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、７－フルオロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＢ６３）（２４．４７ｇ、９１．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびリン酸三カリウム（４８．３３ｇ、２．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。２０分間、窒素により脱気した後、ＸＰｈｏｓ ｐｄＧ２（５．９７ｇ、７．６ｍｍｏｌ、０．１当量）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１．８５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この反応物を１００℃で３時間、撹拌した後、室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、このｃｅｌｉｔｅ床を酢酸エチル（１Ｌ）により洗浄した。合わせた有機層を水（１．５Ｌ）により洗浄し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の２～５％メタノールで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、２５．３（２１ｇ、４８．１７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６０１．２９［Ｍ＋１］＋。
工程－４ ７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－７９２）の合成
２５．３（２１ｇ、３４．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１０ｍＬ）溶液に、室温で１，４ジオキサン中の４Ｍ塩酸（８４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を５０℃で２時間、撹拌した後、真空で溶媒蒸発させて、ＮａＨＣＯ３溶液を使用して中性へとｐＨ調節した。この水層を１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによって抽出した。有機溶液を減圧下で溶媒蒸発させて、残留物をジエチルエーテルにより粉砕すると、Ｉ－７９２（１０ｇ、５７．１４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５０１．５５． ［Ｍ ＋１］＋． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８－８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４－７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６－６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９－３．９６ （ｄｑ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７－３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．２０ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， １．７０－１．６５ （ｍ， ３Ｈ）．
（実施例２６）
方法Ｙｐ
（Ｒ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（１－モルホリノエチル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－６３９）および（Ｓ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（１－モルホリノエチル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－６４０）の合成。
Figure 2022547719000486
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（５－（１－モルホリノエチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２６．１）の合成
３．５（０．３５０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および中間体ＡＡ１１８（０．２５２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．２７８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびキサントホス（０．０５８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。１５分間、Ｎ２流下で脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、２６．１（０．２５０ｇ、５２．３４％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７４．１８［Ｍ＋２］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（１－モルホリノエチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（２６．２）の合成
２６．１（０．２５０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３３６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）および酢酸カリウム（０．１５５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２で脱気した後、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０２１ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、２６．２（０．３ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６５．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（１－モルホリノエチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２６．３）の合成
ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２６．２（０．３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体ＢＢ６３（０．１３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびリン酸三カリウム（０．３３７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２で脱気した後、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０４１ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物をマイクロ波中、１１０℃で２０分間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の３．０％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、２６．３（０．２ｇ、７８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（１－モルホリノエチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２５．４）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（１－モルホリノエチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２５．５）の合成
（Ａ）ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ、および（Ｂ）プロパノール：メタノール（５０：５０）中の０．１％ＤＥＡとなる移動相で、２０．０ｍＬ／分で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ－Ｎ（２５０＊２１．０）ｍｍ、５ミクロンを使用する、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰおよびＵＶ検出器で２６．３（１１０ｍｇ）を分離し、２６．４（４５ｍｇ）および２６．５（４４ｍｇ）が得られた。立体化学は任意に帰属した。
工程－５ａ Ｒ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（１－モルホリノエチル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－６３９）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（１－モルホリノエチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２６．４）（０．０４５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、０℃でジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して中和し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）中の１０％メタノールで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物Ｉ－６３９（０．０３０ｇ、８０．７９％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７３．２３ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４－８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２－８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８－３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，３Ｈ）， ３．４５－３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．３４－２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４－１．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， ３Ｈ）．
工程－５ｂ Ｓ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（１－モルホリノエチル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－６４０）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（１－モルホリノエチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２６．５）（０．０４５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、０℃でジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して中和し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）中の１０％メタノールで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物Ｉ－６４０（０．０２５ｇ、６７．３３％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７３．２１ （Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４－８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２－８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８－３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４５－３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．３４－２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４－１．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， ３Ｈ）．
（実施例２７）
方法Ｚｐ
７－（（６－（（３ａＳ，６ａＳ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－６６０）および７－（（６－（（３ａＲ，６ａＲ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－６６１）の合成
Figure 2022547719000487
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（２７．１）の合成
中間体ＡＡ１２４（０．６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および１４．２（０．５２７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２流下で脱気した後、キサントホス（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１５７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で５時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中の５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、２７．１（０．５ｇ、５０．６３％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（２７．２）の合成
２７．１（０．４９０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および中間体ＢＢ１４（０．４４２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２．０当量）の１，４－ジオキサン：水（５ｍＬ：１ｍＬ）溶液に、リン酸三カリウム（０．５４０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２で脱気した後、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０６６ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物をマイクロ波中、１１０℃で２０分間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（７０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の２％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、２７．２（０．３６０ｇ、６２．９４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（（３ａＳ，６ａＳ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（２７．３）およびｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（（３ａＲ，６ａＲ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（２７．４）の分離
（Ａ）ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ、および（Ｂ）プロパノール：アセトニトリル（７０：３０）中の０．１％ＤＥＡとなる移動相で、２０ｍＬ／分で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ（２５０＊４．６ｍｍ）５ｕ ５ミクロンを使用するＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰおよびＵＶ検出器におけるキラルＳＦＣによって２７．２（３６０ｍｇ）を分離し、２７．３（１４０ｍｇ）および２７．４（１３０ｍｇ）が得られた。立体化学は任意に帰属した。
工程－４ ７－（（６－（（３ａＳ，６ａＳ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－６６０）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（（３ａＳ，６ａＳ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（２７．３）（０．１４０ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下添加した。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して中和し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（Ｉ－６６０）（０．０３０ｇ、２６．０２％）がオフホワイト色の固体として得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９５ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８－２．１３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．６， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４－１．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
工程－５ ７－（（６－（（３ａＲ，６ａＲ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－６６１）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（（３ａＲ，６ａＲ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（２７．４）（０．１３０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下添加した。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して中和し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（Ｉ－６６１）（０．０２５ｇ、２３．２５％）がオフホワイト色の固体として得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
（実施例２８）
方法ＡＡｐ
７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（３－（メトキシメチル）ＴＨＦ－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－８３７）の合成。
Figure 2022547719000488
 工程－１ ３－ブロモ－２－メチル安息香酸（２８．２）の合成
２８．１（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（８７３ｍｇ、２１．８２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この反応混合物を６０℃で１時間、撹拌した後、希ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の５～１０％メタノールで溶出した中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、２８．２（７３０ｍｇ、７７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１６．０５［Ｍ＋２］＋。
工程－２ ３－ブロモ－６－クロロ－２－メチル安息香酸（２８．３）の合成
２７．２（９．３ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（６．９３ｇ、５１．９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４．８５ｇ、２２４．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。この反応物を１１０℃で１６時間、撹拌した後、水（１．５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２Ｌ）によって抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、２８．３（９ｇ、８３．４１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２４７．９２［Ｍ＋２］＋。
工程－３ メチル３－ブロモ－６－クロロ－２－メチルベンゾエート（２８．４）の合成
２８．３（９ｇ、３６．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．４ｇ、９０．１８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。室温で３０分間、撹拌した後、ヨウ化メチル（５．６ｇ、３９．６８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応物を室温で１６時間、撹拌した後、希ＨＣｌ（３００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×５００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で乾燥した。カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、２８．４（８ｇ、８４．１６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６４．５２［Ｍ＋２］＋。
工程－４ メチル３－ブロモ－２－（ブロモメチル）－６－クロロベンゾエート（２８．５）の合成
２８．４（８ｇ、３０．３６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（８０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（５．９ｇ、３３．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＢＰＯ（１４．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．００２当量）を加えた。この反応物を１１０℃で１６時間、撹拌した後、水（３００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×５００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、真空下で濃縮すると粗製物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２８．５（８ｇ、７６．９６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４２．４１［Ｍ＋２］＋。
工程－５ ４－ブロモ－７－クロロイソインドリン－１－オン（中間体２８．６）の合成
２８．５（９．５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のメタノール（９５ｍＬ）溶液に、室温でアンモニアガスを１６時間、パージした。反応が完結した後、この反応物を水（３００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で乾燥した。残留物をジエチルエーテルによる粉砕によって精製すると、２８．６（４ｇ、６１．７４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２４７．６９［Ｍ＋２］＋。
工程－６ ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－７－クロロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２８．７）
２８．６（３．８ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、（ＢＯＣ）２Ｏ（５．０４ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＭＡＰ（２．３ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応物を室温で４時間、撹拌した後、水（１５０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、２８．７（３．８ｇ、８０．５１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４５．６１［Ｍ＋２］＋。
工程－７ ｔｅｒｔ－ブチル７－クロロ－１－オキソ－４－（トリメチルスタニル）イソインドリン－２－カルボキシレート（中間体２８．８）の合成
２８．７（９００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）溶液に、ヘキサメチル二スズ（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。２０分間、窒素流で脱気した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１８２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応物を１１０℃で２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）により希釈してＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、２８．８（４８０ｍｇ、５５．７１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０１．０９［Ｍ＋１］＋
工程－８ ｔｅｒｔ－ブチル７－クロロ－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２８．９）の合成
２８．８（９００ｍｇ、７６．０１ｍｍｏｌ）の１－４ジオキサン（９ｍＬ）溶液に、３－ブロモ－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６５８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。２０分間、窒素流により脱気した後、ＣｕＩ（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）（２３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応物を１００℃で１時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）により希釈してＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、２８．９（４８０ｍｇ、２３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０１．０９［Ｍ＋１］＋
Figure 2022547719000489
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（３－（メトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２８．１０）の合成
２８．９（２９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）の１－４ジオキサン（７５０ｍＬ）溶液に、室温で中間体ＡＡ２１２（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。２０分間、窒素流により脱気した後、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（５５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応物を９０℃で２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）により希釈してＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、２７．１０（１７０ｍｇ、６７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６３１．２［Ｍ＋１］＋
工程－２ ７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（３－（メトキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－８３７）の合成
２８．１０（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、室温で１－４ジオキサン中の４Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した後、真空で溶媒蒸発させて、ＮａＨＣＯ３溶液を使用してｐＨを中和し、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによって抽出した。有機抽出物を減圧下で溶媒蒸発させて、ジエチルエーテルによって粉砕すると、Ｉ－８３７（３０ｍｇ、３０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ５３１．３４ ［Ｍ ＋１］＋． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ８．４６－８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４－７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５５－７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４５－７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９－６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６－４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４－３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３－３．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３ （ｓ， １Ｈ）．
（実施例２９）
方法ＡＢｐ
（Ｒ）－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－８１９）および（Ｓ）－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－８２０）の合成。
Figure 2022547719000490
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノ－４－クロロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２９．１）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－ニトロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（１４．１）（１７０ｇ、０．８０１ｍｏｌ）の酢酸エチル（１３６０ｍＬ）溶液に、０℃で酢酸（３４０ｍＬ）を滴下して、および亜鉛（３６７ｇ、５．６１ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を一晩、撹拌した後、冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和して、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１．２Ｌ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、２９．１（１３５ｇ、８８．１３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８２．６［Ｍ＋Ｈ］
工程－２ ７－アミノ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）ボロン酸（２９．２）の合成
２９．１（７ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロキシジボラン（８．８３ｇ、９９．０ｍｍｏｌ、４当量）、エチレングリコール（４．４６ｇ、７２．２ｍｍｏｌ、３当量）および酢酸カリウム（７．０５ｇ、７２．１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。１０分間、アルゴンで脱気した後、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（９４３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＸ－Ｐｈｏｓ（５７１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で１時間、撹拌した後、水に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をエーテル：ペンタン（１：１）による粉砕によって精製すると、２９．２（５．４ｇ、７７．５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノ－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２９．３）の合成
２９．２（５．４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のジオキサン：Ｈ２Ｏ（５０：１０ｍＬ）溶液に、７－フルオロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５．８１ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１１．７ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２を使用して脱気した後、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１．４４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間、撹拌した後、水に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、２９．３が得られた（４．５ｇ、６３．３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2022547719000491
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（６－（ベンジルオキシ）－１，４－オキサゼパン－４－イル）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２９．４）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノ－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２９．３）（０．３００ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１－（３－（６－（ベンジルオキシ）－１，４－オキサゼパン－４－イル）－６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（中間体－ＡＡ２０２）（０．２２５ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、０．７５当量）および炭酸カリウム（０．２７５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン下、室温で５分間、撹拌した後、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．２当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０．１当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃の温度で１．５時間、撹拌した後、室温で冷却し、水（２００ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３％メタノールのグラジエント）によって残留物を精製すると、２９．４（０．３３０ｇ、５８．３０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝７２１．２［Ｍ＋Ｈ］
工程－２ ７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（２９．５）の合成
２９．４（３００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフリン酸（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１０分間、撹拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルによる粉砕によって精製すると、２９．５がラセミ混合物（１２３ｍｇ、収率：７５．３４％）として得られた。
工程－３ キラル分離：（Ｒ）－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－８１９）および（Ｓ）－７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－８２０）
（Ａ）ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡおよび（Ｂ）プロパン－２－オール：アセトニトリル（７０：３０）中の０．１％ＤＥＡとする移動相で、１８．０ｍＬ／分で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０＊２１．０）ｍｍ、５ミクロンを備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰおよびＵＶ検出器を使用するキラル化合物によって、２９．５（１２３ｍｇ）を分離し、化合物Ｉ－８１９（１７．５ｍｇ）およびＩ－８２０（１２ｍｇ）が得られた。立体化学は任意に帰属した。
Ｉ－８１９： ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ＝ ５３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）＿異性体－１－（Ｉ－５２２）： δ １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７－８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６－８．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３－７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４－７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ １Ｈ）， ６．９９－６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６－３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４－３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５－３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．０３－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６Ｈ）．
Ｉ－８２０： ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ＝ ５３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）＿異性体－２ （Ｉ－５２３）： δ １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４－８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５－８．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３－７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４－７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ １Ｈ）， ６．９９－６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６－３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４－３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５－３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．０３－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６Ｈ）．
（実施例３０）
方法ＡＣｐ
（Ｒ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－５７３）および（Ｓ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（３－ヒドロキシテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕａｎ）－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－５７４）の合成。
Figure 2022547719000492
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（５－（３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３０．１）の合成
２９．１（７００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の１－４ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、室温で中間体－ＡＡ９９（４００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。２０分間、窒素により脱気した後、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１８７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応物を９０℃で２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅ床に通して濾過し、このｃｅｌｉｔｅ床を酢酸エチル（６０ｍＬ）により洗浄した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、３０．１（５９０ｍｇ、５３％）がオレンジ色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４４６．３［Ｍ＋１］＋
工程２、３、４および５は、実施例２７に記載されている代表的な手順に従って行い、Ｉ－５７３およびＩ－５７４が得られた。
Ｉ－５７３： （２８ｍｇ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４４６．８， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４－８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ － ７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
Ｉ－５７４： （２８ｍｇ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４４６．８， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ － ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
（実施例３１）
方法ＡＤｐ
（Ｒ）－７－（（６－（（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－７３９）、（Ｓ）－７－（（６－（（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－７４０）、（Ｒ）－７－（（６－（（（２，２－ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－７４８）、（Ｓ）－７－（（６－（（（２，２－ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－７４９）の合成。
Figure 2022547719000493
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－クロロ－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３１．１）の合成
３．５（１．２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）および中間体ＡＡ１６５（１．２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびキサントホス（０．４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。１５分間、Ｎ２下で脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１．５時間、撹拌した後、室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２～８％メタノールのグラジエント）により精製した。次に、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を濾過によって採集すると、表題化合物３１．１（１．６ｇ、７６．４８％）が褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６２３．５［Ｍ＋２］＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（３１．２）の合成
３９．１（０．９７０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）および酢酸カリウム（０．７５５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２で脱気した後、Ｘ－Ｐｈｏｓ ｐｄ Ｇ２（０．２０２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間、撹拌した後、室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮すると、３１．２（１．２ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ７１５．３６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３１．３）の合成
ジオキサン（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の３１．２（１．２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体ＢＢ６３（０．８７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびリン酸三カリウム（１．０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２で脱気した後、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．１２５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で２時間、撹拌した後、室温まで冷却し、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の３．８％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、３１．３（０．６ｇ、４９．４４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝７２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３１．４）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３１．５）の合成
（Ａ）液体二酸化炭素（Ｌｉｑ．ＣＯ２）および（Ｂ）プロパノール：アセトニトリル（５０：５０）中の０．１％ＤＥＡとなる移動相を使用し、８０．０ｍＬ／分、１００ｂａｒのＡＢＰＲにおいて、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０＊２１．０）ｍｍ、５ミクロンを使用する、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ２００およびＵＶ検出器で３１．３（６００ｍｇ）を分離し、化合物３１．４（２００ｍｇ）および３１．５（２５０ｍｇ）が得られた。立体化学は任意に帰属した。
工程－５ｂ Ｒ）－７－（（６－（（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－７３９）の合成
３１．５（０．２５０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴下添加した。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して中和し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、ｎ－ペンタンによる粉砕によって精製すると、表題化合物Ｉ－７３９（０．１１０ｇ、６０．８６％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ５２３．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １０．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７１－８．６９ （ｄ ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４－８．４２ （ｔ， Ｊ＝２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２－７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ １Ｈ）， ７．６７－７．６５ （ｄ ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２－７．０１ （ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９－３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５－３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９－２．９８ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｂｓ， １Ｈ）．
工程－６ｂ Ｒ）－７－（（６－（（（２，２－ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－７４８）の合成
Ｉ－７３９（０．０９０ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、０℃でホルムアルデヒド（０．０２０ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ、４．０当量）および酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。２０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、５．０当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、水（２０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の１．８％のメタノールで溶出した逆相カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物Ｉ－７４８（０．０３５ｇ、３７．８７％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ５３７．２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １０．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７７－８．７５ （ｄ ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６－８．４３ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ，１Ｈ）， ７．７４－７．７１ （ｄ ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９－７．６７ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．５２ （ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９－６．９５ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３－３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４－３．５０ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８７－２．８６ （ｔ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｂｓ， ２Ｈ）．
工程－５ａ Ｓ）－７－（（６－（（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－７４０）の合成
３１．５（０．２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１．４ｍＬ）を滴下添加した。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して中和し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、ｎ－ペンタンによる粉砕によって精製すると、表題化合物Ｉ－７４０（０．１ｇ、６９．１６％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ５２３．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １０．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７０－８．６９ （ｄ ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４－８．４２ （ｔ， Ｊ＝２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２－７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ １Ｈ）， ７．６７－７．６５ （ｄ ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２－７．０１ （ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９－３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５－３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９－２．９８ （ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｂｓ， １Ｈ）．
工程－６ａ Ｓ）－７－（（６－（（（２，２－ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）－５－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－７４９）の合成
Ｉ－７４０（０．０８０ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、０℃でホルムアルデヒド（０．０１８ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ、４．０当量）および酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。２０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６２ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ、５．０当量）を少しずつ加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した後、水（２０ｍＬ）により希釈して酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の２％メタノールで溶出した逆相カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物Ｉ－７４９（０．０２５ｇ、３０．４３％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ５３７．５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １０．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７７－８．７５ （ｄ ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６－８．４３ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ，１Ｈ）， ７．７４－７．７１ （ｄ ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９－７．６７ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．５２ （ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９－６．９５ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３－３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４－３．５０ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８７－２．８６ （ｔ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｂｓ， ２Ｈ）．
（実施例３２）
方法ＡＥｐ
４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－６１９）、４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－６２０）、４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－６３４）および４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－６３５）の合成。
Figure 2022547719000494
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（５－（２－（１－ヒドロキシエチル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３２．１）およびｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－７－（（５－（２－（１－ヒドロキシエチル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３２．２）の合成
３．５（２．２５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および中間体ＡＡ１１１（１．７ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。１５分間、Ｎ２で脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５９４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびキサントホス（０．７４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１．５時間、撹拌した後、室温で冷却し、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％～２．５％ＭｅＯＨのグラジエント溶出）によって残留物を精製すると、ジアステレオマー－１が３２．１としておよびジアステレオマー－２が３２．２として得られた。
３２．１をジエチルエーテルによってさらに粉砕すると、３２．１（２．２ｇ、４５．６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８９．９［Ｍ＋１］＋
３２．２をジエチルエーテルによってさらに粉砕すると、３２．２（１．８ｇ、６６．５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８９．８［Ｍ＋１］＋
Figure 2022547719000495
 工程－２ ラセミ混合物であるｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（２－（１－ヒドロキシエチル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（３２．２）の合成
３２．１（０．９７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２ｇ、７．９ｍｍｏｌ、４当量）および酢酸カリウム（０．５８６ｇ、５．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２で脱気した後、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０７２ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で２時間、撹拌した後、室温で冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）により希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１％ＭｅＯＨのグラジエント溶出）によって残留物を精製すると、３２．３（０．９００ｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－３ ラセミ混合物のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（２－（１－ヒドロキシエチル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３２．４）の合成
ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の３２．３（０．９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体ＢＢ６３（０．４８ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびリン酸三カリウム（０．９８ｇ、４．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１５分間、Ｎ２で脱気した後、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０６１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間、撹拌した後、室温で冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）により希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の１．８％メタノールのグラジエントで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、３２．４（０．４２０ｇ、４６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５８８．６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程－４ ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３２．５）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３２．６）の合成
（Ａ）ｎ－ヘキサン中の０．１％ＤＥＡ、および（Ｂ）プロパノール：アセトニトリル（７０：３０）中の０．１％ＤＥＡとなる移動相を使用して、１８．０ｍＬ／分で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０＊２１．０）ｍｍのカラム、５ミクロンを使用する、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰおよびＵＶ検出器で３２．４（４２０ｍｇ）を分離し、３２．５（２００ｍｇ）および３２．６（１９０ｍｇ）が得られた。立体化学は任意に帰属した。
工程－５ａ ４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－６１９）の合成
３２．５（０．２００ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して中和し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物Ｉ－６１９（０．１２ｇ、７２％）がオフホワイト色の固体として得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８８．５（Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３１．９， ９．５， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．８， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．１， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．７， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）．
工程－５ｂ ４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－６２０）の合成
３２．６（０．２００ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して中和し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物Ｉ－６２０（０．１１５ｇ、７２％）がオフホワイト色の固体として得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８８．５（Ｍ＋Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３２．０， ９．５， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ６．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．７， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Figure 2022547719000496
 ４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－６３４）および４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）モルホリノ）ピリジン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１－オン（Ｉ－６３５）の合成。
Ｉ－６３４およびＩ－６３５は、他のジアステレオマー３２．１に関して上記の通り、工程２、工程－３、工程－４および工程－５ａ、工程－５ｂに従い３２．２から調製した。
Ｉ－６３４： （１０６ｍｇ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８９．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８－８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４－８．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２－８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０－７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．４８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２４．０， ９．５， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９－６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６７－４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９－３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２－１．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ｉ－６３５： （１１７ｍｇ）， ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８９．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８－８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４－８．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２－８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０－７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．４８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２４．０， ９．５， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９－６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６７－４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９－３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２－１．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
（実施例３４）
方法ＡＨｐ
７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（１－メトキシシクロプロピル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－８２３）の合成。
Figure 2022547719000497
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－シアノ－５－（１－メトキシシクロプロピル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３４．１）
ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－シアノ－５－（１－メトキシシクロプロピル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート３４．１は、工程－１のｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（６－（ベンジルオキシ）－１，４－オキサゼパン－４－イル）－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２９．４）に記載されている方法と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノ－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（２９．３）および６－クロロ－５－（１－メトキシシクロプロピル）ピコリノニトリル（中間体ＡＡ２０３）から調製した（８００ｍｇ、５０％）。ｍ／ｚ５５９．６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（アミノメチル）－５－（１－メトキシシクロプロピル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３４．２）
メタノール中のＲａｎｅｙニッケル（４００ｍｇ）の懸濁液に、３４．１（８００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この反応混合物を、水素ガスを含むオートクレーブ中で、１２時間、６０℃および２０ｐｓｉで撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮すると、３４．２（１００ｍｇ、２４．８２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８３．５［Ｍ＋１］＋
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（１－メトキシシクロプロピル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３４．３）
中間体３４．２（９０ｍｇ、１８５．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、０℃でパラホルムアルデヒド（４５０ｍｇ、２当量）および酢酸（触媒）を加えた。３０分間、撹拌した後、ＮａＣＮ（ＢＨ）３（３５ｍｇ、５５５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応物を室温で４時間、撹拌した後、水性炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄してＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。残留物を濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、３４．３（７８ｍｇ、８２％）がオレンジ色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８７．６７［Ｍ＋１］＋
工程－４ ７－（（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－（１－メトキシシクロプロピル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）イソインドリン－１－オン（Ｉ－８２３）
３４．３（７８ｍｇ、１９０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した後、真空で溶媒蒸発させて、ＮａＨＣＯ３溶液を使用して中性へとｐＨ調節した。この水層を１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによって抽出した。溶媒を減圧下で溶媒蒸発させて、ジエチルエーテルを用いて残留物を粉砕することによって精製すると、Ｉ－８２３（２７ｍｇ、４１．７４％）が得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４８７．５５． ［Ｍ ＋１］＋． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７－８．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５－７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．００－６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ２Ｈ）， １．０７ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９５－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）．
（実施例３５）
方法ＡＩｐ
７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－５６５）の合成。
Figure 2022547719000498
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（トリメチルスタニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（３５．１）の合成
１８．１（０．５００ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（８ｍＬ）溶液に、室温でヘキサメチル二スズ（０．５３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。２０分間、アルゴンで脱気した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０７６ｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で８時間、撹拌した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を使用して抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の０．５％メタノールで溶出した、固定相として塩基性アルミナ酸化物を使用するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、３５．１（４５０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ：８５％、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５８８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
工程－２ ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（３５．２）の合成
３５．１（０．４５０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、室温で中間体ＢＢ８２（０．２１２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（０．０４６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）およびトリメチルアミン（０．３２ｍＬｇ、２．２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。２０分間、アルゴンで脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で３時間、撹拌した後、水に注ぎ入れて、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液（５０ｍＬ×３）により洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の２．５％ＭｅＯＨで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、３５．２（０．１４０ｇ、２７．８１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５７８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程－３ ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（３５．３）の合成
オートクレーブ中で、３５．２（０．１４０ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。この反応混合物を６０℃、２０ｐｓｉの水素圧で１６時間、加熱した後、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ｃｅｌｉｔｅ床をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の３％メタノールで溶出したカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、３５．３（０．０７０ｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程－４ ７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－５６５）の合成
３５．３（０．０７ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して中和し、これによって、固体が溶液から沈殿した。この固体を濾過により採集し、高真空下で乾燥すると、Ｉ－５６５（０．０３０ｇ、４６．０８％）が白色固体として得られた。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４３．１８ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６－８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５－７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８－７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２－４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５－３．６４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．１， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８－２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， １Ｈ）．
（実施例３６）
方法ＡＪｐ
７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－５８８）の合成。
Figure 2022547719000499
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－４－（ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（３６．１）の合成
ｔ－ブタノール（５ｍＬ）中の３５．１（０．４ｇ、０１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）および中間体ＢＢ９１（０．９８ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、室温でフッ化セシウム（０．４６４ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。２０分間、アルゴンで脱気した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０６２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．２当量）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓｅ）（０．２８４ｇ、０．５５ミリモル、０．４当量）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１６時間、撹拌した後、水（８０ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を使用して抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の１．５％ＭｅＯＨで溶出したｃｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、３６．１（０．２２０ｇ、５９．６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程－２ ７－（（５－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－（ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－５８８）
Ｉ－５８８は、実施例３５の工程－４に記載されているそのような合成と同様の方法で３６．１から白色固体として調製した（０．０２５ｇ、２１％）。ＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６－８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８－８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ２Ｈ）．
（実施例３７）
方法Ｈｃ
（Ｒ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－２２６）の合成。
Figure 2022547719000500
 工程－１ ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－クロロ－７－（（５－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（３７．１）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（１７．２）（４３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｒ）－２－（１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）プロパン－２－オール（ＡＣ２９）（３２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８０５ｍｇ、１２．４７ｍｍｏｌ、２当量）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントホス）（７１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１当量）からなる混合物を乾燥１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中で撹拌し、Ｎ２流下で脱気した。１５分後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）－Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この反応物を１１０℃で加熱して１．５時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、次に、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）により希釈した。有機層を採集し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。この粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～４％ＭｅＯＨのグラジエント溶出）により精製した。次に、得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を濾過によって採集すると、表題化合物３７．１（１５０ｍｇ、２６％）がベージュ色固体として得られた。ｍ／ｚ＝５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（３７．２）
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－クロロ－７－（（５－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（３７．１）（２００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、７－フルオロ－３－（トリブチルスタニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体ＢＣ９）（２５４ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）からなる混合物を窒素で脱気してこれをパージし、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標））を使用して、１５０℃で２０分間、加熱した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ＤＣＭ中の０～２０％メタノール）によって精製すると、表題化合物（３７．２）（１８２ｍｇ、７６％）が淡赤色固体として得られた。これを、次の工程に直接持ち越した。
工程３：（Ｒ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｉ－２２６）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－７－（（５－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（３７．２）（２３８ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液を、塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中の４Ｎ、５．５ｍＬ、２１．８２）により処理し、周囲温度で１．５時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した。形成した沈殿物を濾過により採集し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（Ｉ－２２６）（１８ｍｇ、９％）が淡黄色固体として得られた。ｍ／ｚ ＝ ５０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １０．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ７．４， ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， １２．６， ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．６２－１．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２１－１．１６ （ｍ， １ Ｈ）， １．１４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３ Ｈ）．
（実施例３８）
本発明のさらなる化合物
以下の化合物は、上記の実施例１～２０の通り、実験方法Ａ～Ｕのいずれかに従って作製した。
Figure 2022547719000501
Figure 2022547719000502
Figure 2022547719000503
Figure 2022547719000504
Figure 2022547719000505
Figure 2022547719000506
Figure 2022547719000507
Figure 2022547719000508
Figure 2022547719000509
Figure 2022547719000510
Figure 2022547719000511
Figure 2022547719000512
Figure 2022547719000513
Figure 2022547719000514
Figure 2022547719000515
Figure 2022547719000516
Figure 2022547719000517
Figure 2022547719000518
Figure 2022547719000519
Figure 2022547719000520
Figure 2022547719000521
Figure 2022547719000522
Figure 2022547719000523
Figure 2022547719000524
Figure 2022547719000525
Figure 2022547719000526
Figure 2022547719000527
Figure 2022547719000528
Figure 2022547719000529
Figure 2022547719000530
Figure 2022547719000531
Figure 2022547719000532
Figure 2022547719000533
Figure 2022547719000534
Figure 2022547719000535
Figure 2022547719000536
Figure 2022547719000537
Figure 2022547719000538
Figure 2022547719000539
Figure 2022547719000540
Figure 2022547719000541
Figure 2022547719000542
Figure 2022547719000543
Figure 2022547719000544
Figure 2022547719000545
Figure 2022547719000546
Figure 2022547719000547
Figure 2022547719000548
Figure 2022547719000549
Figure 2022547719000550
Figure 2022547719000551
Figure 2022547719000552
Figure 2022547719000553
Figure 2022547719000554
Figure 2022547719000555
Figure 2022547719000556
Figure 2022547719000557
Figure 2022547719000558
Figure 2022547719000559
Figure 2022547719000560
Figure 2022547719000561
Figure 2022547719000562
Figure 2022547719000563
Figure 2022547719000564
Figure 2022547719000565
Figure 2022547719000566
Figure 2022547719000567
Figure 2022547719000568
Figure 2022547719000569
Figure 2022547719000570
Figure 2022547719000571
Figure 2022547719000572
Figure 2022547719000573
Figure 2022547719000574
Figure 2022547719000575
Figure 2022547719000576
Figure 2022547719000577
Figure 2022547719000578
Figure 2022547719000579
Figure 2022547719000580
Figure 2022547719000581
Figure 2022547719000582
Figure 2022547719000583
Figure 2022547719000584
Figure 2022547719000585
Figure 2022547719000586
Figure 2022547719000587
Figure 2022547719000588
Figure 2022547719000589
Figure 2022547719000590
Figure 2022547719000591
Figure 2022547719000592
Figure 2022547719000593
Figure 2022547719000594
Figure 2022547719000595
Figure 2022547719000596
Figure 2022547719000597
Figure 2022547719000598
Figure 2022547719000599
Figure 2022547719000600
Figure 2022547719000601
Figure 2022547719000602
Figure 2022547719000603
Figure 2022547719000604
Figure 2022547719000605
Figure 2022547719000606
Figure 2022547719000607
Figure 2022547719000608
Figure 2022547719000609
Figure 2022547719000610
Figure 2022547719000611
Figure 2022547719000612
Figure 2022547719000613
Figure 2022547719000614
Figure 2022547719000615
Figure 2022547719000616
Figure 2022547719000617
Figure 2022547719000618
Figure 2022547719000619
Figure 2022547719000620
Figure 2022547719000621
Figure 2022547719000622
Figure 2022547719000623
Figure 2022547719000624
Figure 2022547719000625
Figure 2022547719000626
Figure 2022547719000627
Figure 2022547719000628
Figure 2022547719000629
Figure 2022547719000630
Figure 2022547719000631
Figure 2022547719000632
Figure 2022547719000633
Figure 2022547719000634
Figure 2022547719000635
Figure 2022547719000636
Figure 2022547719000637
Figure 2022547719000638
Figure 2022547719000639
Figure 2022547719000640
Figure 2022547719000641
Figure 2022547719000642
Figure 2022547719000643
Figure 2022547719000644
Figure 2022547719000645
Figure 2022547719000646
Figure 2022547719000647
Figure 2022547719000648
Figure 2022547719000649
Figure 2022547719000650
Figure 2022547719000651
Figure 2022547719000652
Figure 2022547719000653
Figure 2022547719000654
Figure 2022547719000655
Figure 2022547719000656
Figure 2022547719000657
Figure 2022547719000658
Figure 2022547719000659
Figure 2022547719000660
Figure 2022547719000661
Figure 2022547719000662
Figure 2022547719000663
Figure 2022547719000664
Figure 2022547719000665
Figure 2022547719000666
Figure 2022547719000667
Figure 2022547719000668
Figure 2022547719000669
Figure 2022547719000670
Figure 2022547719000671
Figure 2022547719000672
Figure 2022547719000673
Figure 2022547719000674
Figure 2022547719000675
Figure 2022547719000676
Figure 2022547719000677
Figure 2022547719000678
Figure 2022547719000679
Figure 2022547719000680
Figure 2022547719000681
Figure 2022547719000682
Figure 2022547719000683
Figure 2022547719000684
Figure 2022547719000685
Figure 2022547719000686
Figure 2022547719000687
Figure 2022547719000688
Figure 2022547719000689
Figure 2022547719000690
Figure 2022547719000691
Figure 2022547719000692
Figure 2022547719000693
Figure 2022547719000694
Figure 2022547719000695
Figure 2022547719000696
Figure 2022547719000697
Figure 2022547719000698
Figure 2022547719000699
Figure 2022547719000700
Figure 2022547719000701
Figure 2022547719000702
Figure 2022547719000703
Figure 2022547719000704
Figure 2022547719000705
Figure 2022547719000706
Figure 2022547719000707
Figure 2022547719000708
Figure 2022547719000709
Figure 2022547719000710
Figure 2022547719000711
Figure 2022547719000712
Figure 2022547719000713
Figure 2022547719000714
Figure 2022547719000715
Figure 2022547719000716
Figure 2022547719000717
Figure 2022547719000718
Figure 2022547719000719
Figure 2022547719000720
Figure 2022547719000721
Figure 2022547719000722
Figure 2022547719000723
Figure 2022547719000724
Figure 2022547719000725
Figure 2022547719000726
Figure 2022547719000727
Figure 2022547719000728
Figure 2022547719000729
Figure 2022547719000730
Figure 2022547719000731
Figure 2022547719000732
Figure 2022547719000733
Figure 2022547719000734
Figure 2022547719000735
Figure 2022547719000736
Figure 2022547719000737
Figure 2022547719000738
Figure 2022547719000739
Figure 2022547719000740
Figure 2022547719000741
Figure 2022547719000742
Figure 2022547719000743
Figure 2022547719000744
Figure 2022547719000745
Figure 2022547719000746
Figure 2022547719000747
Figure 2022547719000748
Figure 2022547719000749
Figure 2022547719000750
Figure 2022547719000751
Figure 2022547719000752
Figure 2022547719000753
Figure 2022547719000754
Figure 2022547719000755
Figure 2022547719000756
Figure 2022547719000757
Figure 2022547719000758
Figure 2022547719000759
Figure 2022547719000760
Figure 2022547719000761
Figure 2022547719000762
Figure 2022547719000763
Figure 2022547719000764
Figure 2022547719000765
Figure 2022547719000766
Figure 2022547719000767
Figure 2022547719000768
Figure 2022547719000769
Figure 2022547719000770
Figure 2022547719000771
Figure 2022547719000772
Figure 2022547719000773
Figure 2022547719000774
Figure 2022547719000775
Figure 2022547719000776
Figure 2022547719000777
Figure 2022547719000778
Figure 2022547719000779
Figure 2022547719000780
Figure 2022547719000781
Figure 2022547719000782
Figure 2022547719000783
Figure 2022547719000784
Figure 2022547719000785
Figure 2022547719000786
Figure 2022547719000787
Figure 2022547719000788
Figure 2022547719000789
Figure 2022547719000790
Figure 2022547719000791
Figure 2022547719000792
Figure 2022547719000793
Figure 2022547719000794
Figure 2022547719000795
Figure 2022547719000796
Figure 2022547719000797
Figure 2022547719000798
Figure 2022547719000799
Figure 2022547719000800
Figure 2022547719000801
Figure 2022547719000802
Figure 2022547719000803
Figure 2022547719000804
Figure 2022547719000805
Figure 2022547719000806
Figure 2022547719000807
Figure 2022547719000808
Figure 2022547719000809
Figure 2022547719000810
Figure 2022547719000811
Figure 2022547719000812
Figure 2022547719000813
Figure 2022547719000814
Figure 2022547719000815
Figure 2022547719000816
Figure 2022547719000817
Figure 2022547719000818
Figure 2022547719000819
Figure 2022547719000820
Figure 2022547719000821
Figure 2022547719000822
Figure 2022547719000823
Figure 2022547719000824
Figure 2022547719000825
Figure 2022547719000826
Figure 2022547719000827
Figure 2022547719000828
Figure 2022547719000829
Figure 2022547719000830
Figure 2022547719000831
Figure 2022547719000832
Figure 2022547719000833
Figure 2022547719000834
Figure 2022547719000835
Figure 2022547719000836
Figure 2022547719000837
Figure 2022547719000838
Figure 2022547719000839
 （実施例３９）
キラルな超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分離のプロトコル
化合物のジアステレオマー分離／鏡像異性体分離は、Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ１００分取ＳＦＣシステム（Ｐ２００ ＣＯ２ポンプ、２５４５モディファイヤーポンプ、２９９８ＵＶ／ＶＩＳ検出器、スタック式注入モジュールを装備した２７６７液体取り扱い装置）を使用する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって達成した。適切なカラムは、ＬＵＸセルロース－４ ２１．２×２５０ｍｍ、５ｕｍ；ＹＭＣアミロース－Ｃ４．６×２５０ｍｍ、５ｕｍ；ＹＭＣセルロース－Ｃ４．６×２５０ｍｍ、５ｕｍ；またはＹＭＣセルロース－ＳＣ４．６×２５０ｍｍ、５ｕｍから選択した。適切なイソクラティック法は、非修正条件または塩基性条件下で、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールの溶媒系に基づいて選択した。使用した標準ＳＦＣ法は、改変剤、ＣＯ２、１００ｍＬ／分、１２０Ｂａｒの背圧、４０℃のカラム温度とした。塩基性条件下で使用した改変剤は、ジエチルアミン（０．１％Ｖ／Ｖ）とした。酸性条件下で使用した改変剤は、ギ酸（０．１％Ｖ／Ｖ）またはトリフルオロ酢酸（０．１％Ｖ／Ｖ）のどちらかとした。ＳＦＣ精製は、２１０～４００ｎｍにおけるモニタリングによるＷａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘソフトウェアによって制御し、採取閾値、通常、２６０ｎｍで作動させた。採取したフラクションは、ＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備える、Ｗａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣシステム）によって分析した。所望の生成物を含んだフラクションを、真空遠心分離によって濃縮した。
（実施例４０）
ＨＰＫ１生化学酵素アッセイ。
ＨＰＫ１生化学酵素アッセイ：ＨＰＫ１酵素阻害は、マイクロ流体移動度シフトアッセイを使用して測定した。反応は、アッセイ用緩衝液（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；ｐＨ７．４）中に、１．５ｎＭ ＨＰＫ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有する３８４－ウェルプレートで行った。試験化合物は、１０点曲線（最高最終アッセイ濃度は３μＭ）で滴定を行い、ＡＴＰ（１ｍＭ最終濃度）、およびＭｇＣｌ２を補給したアッセイ用緩衝液に希釈した基質（１μＭ最終濃度；Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の添加による反応の開始前の３０分間、酵素／基質ミックスと共に事前インキュベートした（最終アッセイ濃度は５ｍＭ）。室温での６０分間のインキュベート後、６０μｌ／ウェルの停止用緩衝液（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加し、キャリパーＥＺ読取装置（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、英国）を使用してシグナル決定することによって反応を終わらせた。
表１０は、ＨＰＫ１生化学酵素アッセイにおいて、本発明の選択化合物の活性を示している。化合物番号は、表１中の化合物番号に相当する。「Ａ」と表された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１００ｎＭをもたらし、「Ｂ」と表された活性を有する化合物は、ＩＣ５０＞１００ｎＭおよび≦１，０００ｎＭをもたらし、「Ｃ」と表された活性を有する化合物は、ＩＣ５０＞１，０００ｎＭをもたらした。
Figure 2022547719000840
Figure 2022547719000841
Figure 2022547719000842
Figure 2022547719000843
Figure 2022547719000844
Figure 2022547719000845
Figure 2022547719000846
Figure 2022547719000847
Figure 2022547719000848
Figure 2022547719000849
Figure 2022547719000850
Figure 2022547719000851
Figure 2022547719000852
Figure 2022547719000853
Figure 2022547719000854
本発明者らは、この発明のいくつかの実施形態について説明したが、本発明者らの例は、この発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更され得ることは明らかである。したがって、この発明の範囲は、例によって表された具体的実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが認識される。

Claims (34)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2022547719000855
     またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｚは、ＣＲまたはＮであり、
    Ｘは、共有結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－であるか、またはＸは、Ｃ１～４の二価の飽和もしくは不飽和の直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり、前記鎖の１個または２個のメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－により置き換えられており、
    Ｒ１は、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；３～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、８～１０員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環から選択され、これらはそれぞれ、ｑ個の例のＲＣによって置換されており、
    Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、６～１１員の飽和、部分不飽和もしくは不飽和の、縮合、架橋またはスピロ二環式環であり、これらはそれぞれ、ｑ個の例のＲＣによって置換されており、
    Ｒ３の各例は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族基であり、
    ＲＣの各例は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲまたは－Ｐ（Ｏ）Ｒ２であるか、またはＲＣの各例は、独立して、Ｃ１～６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；３～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；窒素、酸素、リン、ケイ素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、８～１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、５～８員の飽和または部分不飽和の架橋二環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、６～１１員の飽和または部分不飽和のスピロ環式環；または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、６～１１員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基であり、これらはそれぞれ、ｒ個の例のＲおよびｓ個の例のＲＤにより置換されており、
    ＲＤの各例は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｓ（ＮＲ）（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＮＲ２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）ＯＲまたは－Ｐ（Ｏ）Ｒ２であり、
    Ｒはそれぞれ、独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、またはＣ１～６脂肪族；フェニル；ナフタレニル；３～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、８～１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、７～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、５～８員の飽和または部分不飽和の架橋二環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、６～１０員の飽和または部分不飽和のスピロ環式環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、６～１１員の飽和または部分不飽和の二環式炭素環式環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または
    同一窒素上の２つのＲ基は前記窒素と一緒になって、前記窒素に加え、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４～７員の単環式飽和環、部分不飽和環またはヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、８～１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、７～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環を形成し、
    ｍは、０、１または２であり、
    ｑはそれぞれ、独立して、０、１、２、３または４であり、
    ｒはそれぞれ、独立して、０、１、２、３または４であり、
    ｓはそれぞれ、独立して、０、１、２、３または４である）。
  2. 式ＩＩ：
    Figure 2022547719000856
     である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式Ｖ：
    Figure 2022547719000857
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 式ＩＶ：
    Figure 2022547719000858
     である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 式ＶＩＩ：
    Figure 2022547719000859
     である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 式ＸＩ－ａまたはＸＩ－ｂ：
    Figure 2022547719000860
     のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 式ＸＩＶ－ａまたはＸＩＶ－ｂ：
    Figure 2022547719000861
     のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. 式ＸＶＩＩ－ａまたはＸＶＩＩ－ｂ：
    Figure 2022547719000862
     のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. 式ＸＸ－ａまたはＸＸ－ｂ：
    Figure 2022547719000863
     のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. 式ＸＸＩＩＩ－ａまたはＸＸＩＩＩ－ｂ：
    Figure 2022547719000864
     のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. 式ＸＸＶＩ－ａまたはＸＸＶＩ－ｂ：
    Figure 2022547719000865
     のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. 式ＸＸＩＸ－ａまたはＸＸＩＸ－ｂ：
    Figure 2022547719000866
     のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｘが－ＮＲ－である、請求項１～３または６～１２に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、ｑ個の例のＲＣにより置換されたＣ１～６脂肪族；ｑ個の例のＲＣにより置換されたフェニル；ｑ個の例のＲＣにより置換された３～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；ｑ個の例のＲＣにより置換された、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の単環式ヘテロアリール環；またはｑ個の例のＲＣにより置換された、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環である、請求項１～３または６～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の単環式ヘテロアリール環であり、これらはそれぞれ、ｑ個の例のＲＣによって置換されている、請求項１～３または６～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、フェニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニルまたはキサンテニルであり、これらはそれぞれ、ｑ個の例のＲＣによって置換されている、請求項１～３または６～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、これらはそれぞれ、ｑ個の例のＲＣによって置換されている、請求項１～３または６～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、
    Figure 2022547719000867
     である、請求項１～３または６～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、
    Figure 2022547719000868
    Figure 2022547719000869
    Figure 2022547719000870
    Figure 2022547719000871
    Figure 2022547719000872
    Figure 2022547719000873
    Figure 2022547719000874
    Figure 2022547719000875
    Figure 2022547719000876
    Figure 2022547719000877
    Figure 2022547719000878
    Figure 2022547719000879
    Figure 2022547719000880
    Figure 2022547719000881
    Figure 2022547719000882
    Figure 2022547719000883
    Figure 2022547719000884
    Figure 2022547719000885
    Figure 2022547719000886
    Figure 2022547719000887
    Figure 2022547719000888
    Figure 2022547719000889
    Figure 2022547719000890
     である、請求項１～７または１１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ２が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、６～１１員の飽和、部分不飽和もしくは不飽和の、縮合、架橋またはスピロ二環式環であり、これらはそれぞれ、ｑ個の例のＲＣにより置換されており、ＲＣの各例が、独立して、ｒ個の例のＲおよびｓ個の例のＲＤによって必要に応じて置換されている、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ２が、１～３個の窒素原子を有する７～１０員の縮合二環式環であり、これはそれぞれ、ｑ個の例のＲＣによって置換されている、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ２が
    Figure 2022547719000891
    Figure 2022547719000892
    Figure 2022547719000893
     ある、請求項２０に記載の化合物。
  23. Ｒ２が、
    Figure 2022547719000894
    Figure 2022547719000895
    Figure 2022547719000896
     である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ２が、
    Figure 2022547719000897
    Figure 2022547719000898
    Figure 2022547719000899
    Figure 2022547719000900
     である、請求項１～５または２０のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 表１に図示されているものから選択される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. 請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む、医薬組成物。
  27. 医薬として使用するための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物または請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 生体試料におけるＨＰＫ１を阻害する方法であって、前記試料に、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２６に記載の医薬組成物を接触させる工程を含む、方法。
  29. 患者におけるＨＰＫ１媒介性障害、疾患または状態を処置する方法であって、前記患者に、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２６に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
  30. 前記障害が増殖性障害である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記増殖性障害が、がんである、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記増殖性障害が、ＨＰＫ１における１つまたは複数の活性化変異に関連する、請求項３０に記載の方法。
  33. 前記疾患が、慢性ウイルス感染である、請求項２９に記載の方法。
  34. 患者におけるワクチン接種の有効性を増大する方法であって、前記患者に、アジュバントとして、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２６に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
JP2022516403A 2019-09-13 2020-09-11 Ｈｐｋ１アンタゴニストおよびその使用 Pending JP2022547719A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962900152P 2019-09-13 2019-09-13
US62/900,152 2019-09-13
US202063032070P 2020-05-29 2020-05-29
US63/032,070 2020-05-29
PCT/US2020/050524 WO2021050964A1 (en) 2019-09-13 2020-09-11 Hpk1 antagonists and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022547719A true JP2022547719A (ja) 2022-11-15
JPWO2021050964A5 JPWO2021050964A5 (ja) 2023-09-04

Family

ID=74866704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022516403A Pending JP2022547719A (ja) 2019-09-13 2020-09-11 Ｈｐｋ１アンタゴニストおよびその使用

Country Status (13)

Country Link
US (7) US20210078996A1 (ja)
EP (1) EP4027995A4 (ja)
JP (1) JP2022547719A (ja)
KR (1) KR20220105631A (ja)
CN (1) CN114945366A (ja)
AU (1) AU2020347274A1 (ja)
BR (1) BR112022004451A2 (ja)
CA (1) CA3150108A1 (ja)
CO (1) CO2022002759A2 (ja)
IL (1) IL291244A (ja)
MX (1) MX2022002877A (ja)
TW (1) TW202126647A (ja)
WO (1) WO2021050964A1 (ja)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102650496B1 (ko) 2018-10-31 2024-03-26 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제제로서의 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
CN117105933A (zh) 2018-10-31 2023-11-24 吉利德科学公司 具有hpk1抑制活性的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
WO2021050964A1 (en) * 2019-09-13 2021-03-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
CN115698004A (zh) * 2020-05-01 2023-02-03 辉瑞公司 作为hpk1抑制剂的氮杂内酰胺化合物
CN112047942B (zh) * 2020-10-26 2022-01-18 都创(上海)医药科技股份有限公司 一种7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
WO2022174253A1 (en) * 2021-02-12 2022-08-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
EP4301756A1 (en) 2021-03-05 2024-01-10 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
US20220363695A1 (en) * 2021-03-29 2022-11-17 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
KR20240004749A (ko) * 2021-05-06 2024-01-11 셀진 코포레이션 N-((r)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-((s)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르복스아미드를 이용한 치료 방법
CN115611925A (zh) * 2021-07-14 2023-01-17 轩竹生物科技股份有限公司 Hpk1抑制剂及其用途
CN117693503A (zh) 2021-07-20 2024-03-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为hpk1抑制剂用于治疗癌症的经取代的吡嗪-2-甲酰胺
WO2023015199A1 (en) * 2021-08-03 2023-02-09 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
WO2023160577A1 (zh) * 2022-02-23 2023-08-31 正大天晴药业集团股份有限公司 含有吡咯啉酮的稠合双环化合物
WO2023193759A1 (en) * 2022-04-07 2023-10-12 Insilico Medicine Ip Limited Hpk1 antagonists and uses thereof
WO2023208127A1 (zh) * 2022-04-27 2023-11-02 南京明德新药研发有限公司 杂芳基取代的双环化合物及其应用
WO2023237085A1 (zh) * 2022-06-10 2023-12-14 贝达药业股份有限公司 Hpk1抑制剂及其在医药上的应用
WO2024015425A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Fmc Corporation Herbicidal benzoxazines
CN114940683B (zh) * 2022-07-26 2023-01-17 轩竹(北京)医药科技有限公司 Hpk1抑制剂及其用途
WO2024078448A1 (zh) * 2022-10-10 2024-04-18 珠海宇繁生物科技有限责任公司 一种hpk1激酶抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2475569A (en) 1944-02-07 1949-07-05 American Cyanamid Co Substituted pyridine compound
US4709016A (en) 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US4650750A (en) 1982-02-01 1987-03-17 Giese Roger W Method of chemical analysis employing molecular release tag compounds
US5516931A (en) 1982-02-01 1996-05-14 Northeastern University Release tag compounds producing ketone signal groups
US5650270A (en) 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
MXPA02005675A (es) 1999-12-10 2002-09-02 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina.
KR100833371B1 (ko) 2001-04-27 2008-05-28 젠야쿠코교가부시키가이샤 헤테로시클릭 화합물 및 이를 유효 성분으로 하는 항종양제
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
PT1536827E (pt) 2002-08-14 2009-03-20 Silence Therapeutics Ag Utilização de proteína cinase n beta
CN1826331A (zh) 2003-04-03 2006-08-30 塞马福尔药业公司 Pi－3激酶抑制剂前药
CA2527583C (en) 2003-05-30 2013-12-17 Giorgio Attardo Triheterocyclic compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
US7129260B2 (en) * 2003-06-02 2006-10-31 Abbott Laboratories Isoindolinone kinase inhibitors
EP1692153A4 (en) 2003-07-03 2007-03-21 Univ Pennsylvania INHIBITION OF EXPRESSION OF SYK-KINASE
RS55551B1 (sr) 2004-05-13 2017-05-31 Icos Corp Hinazolinoni kao inhibitori humane fosfatidilinozitol 3-kinaze delta
GB0419160D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
ATE451381T1 (de) 2005-01-19 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
ES2657443T3 (es) 2005-03-25 2018-03-05 Gitr, Inc. Anticuerpos anti-GITR y usos de los mismos
EP1880993A4 (en) * 2005-04-19 2009-12-30 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUND
MX2007014049A (es) 2005-05-12 2008-02-11 Abbott Lab Activadores de apoptosis.
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CN101248089A (zh) 2005-07-01 2008-08-20 米德列斯公司 抗程序性死亡配体1（pd-l1）的人单克隆抗体
US7402325B2 (en) 2005-07-28 2008-07-22 Phoenix Biotechnology, Inc. Supercritical carbon dioxide extract of pharmacologically active components from Nerium oleander
WO2007044729A2 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. N- (3-amino-quinoxalin-2-yl) -sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
HUE028987T2 (en) 2005-11-01 2017-01-30 Targegen Inc BI-aryl-meta-pyrimidine inhibitors of kinases
ES2612196T3 (es) 2005-12-13 2017-05-12 Incyte Holdings Corporation Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
ATE471940T1 (de) 2006-04-26 2010-07-15 Hoffmann La Roche Thienoä3,2-düpyrimidin-derivat geeignet als pi3k inhibitor
LT2530083T (lt) 2006-09-22 2016-09-26 Pharmacyclics Llc Brutono tirozinkinazės inhibitoriai
EP2108642A1 (en) * 2006-10-17 2009-10-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Jak inhibitor
CN101861313B (zh) 2007-03-12 2014-06-04 Ym生物科学澳大利亚私人有限公司 苯基氨基嘧啶化合物及其用途
US8394794B2 (en) 2007-03-23 2013-03-12 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP3124046B1 (en) 2007-07-12 2019-12-25 GITR, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
CN101932325B (zh) 2007-11-30 2014-05-28 新联基因公司 Ido抑制剂
GB0724342D0 (en) 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Anitbacterial compositions
KR20120108042A (ko) 2008-03-11 2012-10-04 인사이트 코포레이션 Ｊａｋ 억제제로서의 아제티딘 및 시클로부탄 유도체
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
UA109108C2 (uk) 2008-12-09 2015-07-27 Дженентек, Інк. Антитіло до pd-l1 та його застосування для посилення функції t-клітин
TW201100441A (en) * 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
EP2473531A4 (en) 2009-09-03 2013-05-01 Merck Sharp & Dohme ANTI-GITRANT ANTIBODIES
ES2601226T3 (es) 2009-10-28 2017-02-14 Newlink Genetics Corporation Derivados de imidazol como inhibidores de IDO
BR112012013717B1 (pt) 2009-12-10 2020-01-28 Hoffmann La Roche anticorpos de ligação ao csf-1r humano, composição farmacêutica e usos do anticorpo
LT2542256T (lt) 2010-03-04 2019-10-25 Macrogenics Inc Su b7-h3 reaguojantys antikūnai, jų imunologiškai aktyvūs fragmentai ir jų naudojimas
CA2789071C (en) 2010-03-05 2018-03-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against human csf-1r and uses thereof
CN102918060B (zh) 2010-03-05 2016-04-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗人csf-1r抗体及其用途
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
LT2566517T (lt) 2010-05-04 2019-01-10 Five Prime Therapeutics, Inc. Antikūnai, surišantys csf1r
RU2551963C2 (ru) 2010-09-09 2015-06-10 Пфайзер Инк. Молекулы, связывающиеся с 4-1вв
PL3214091T3 (pl) 2010-12-09 2019-03-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Zastosowanie komórek T modyfikowanych chimerycznymi receptorami antygenowymi do leczenia nowotworów
NO2694640T3 (ja) 2011-04-15 2018-03-17
DK2785375T3 (da) 2011-11-28 2020-10-12 Merck Patent Gmbh Anti-pd-l1-antistoffer og anvendelser deraf
TW201329067A (zh) 2011-12-08 2013-07-16 Amgen Inc 作為ｇｋａ活化劑之脲化合物
BR112014012624A2 (pt) 2011-12-15 2018-10-09 F Hoffmann-La Roche Ag anticorpos, composição farmacêutica, ácido nucleico, vetores de expressão, célula hospedeira, método para a produção de um anticorpo recombinante e uso do anticorpo
WO2013119716A1 (en) 2012-02-06 2013-08-15 Genentech, Inc. Compositions and methods for using csf1r inhibitors
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
EP2847220A1 (en) 2012-05-11 2015-03-18 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
EP2890398A4 (en) 2012-08-31 2016-03-09 Five Prime Therapeutics Inc METHODS OF TREATING DISEASES WITH ANTIBODIES THAT BIND COLONY STIMULATING FACTOR RECEIVER 1 (CSF1R)
AU2013341185B2 (en) 2012-11-08 2017-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFNalpha responses
EP2922846B1 (en) 2012-11-08 2018-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn-alpha
ES2702126T3 (es) 2013-12-10 2019-02-27 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de imidazopiridazina útiles como moduladores de respuestas a IL-12, IL-23 y/o IFN alfa
WO2015131080A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2016101119A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
KR101660863B1 (ko) * 2015-04-03 2016-09-28 주식회사 녹십자 IKKε 및 TBK1 억제제로서의 7-아자인돌 또는 4,7-다이아자인돌 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR101846475B1 (ko) * 2015-04-27 2018-04-09 주식회사 녹십자 TNIK, IKKε 및 TBK1 억제제로서의 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
SG10202105964RA (en) * 2015-06-25 2021-07-29 Univ Health Network Hpk1 inhibitors and methods of using same
WO2017123884A1 (en) 2016-01-15 2017-07-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
US20190119236A1 (en) * 2016-02-23 2019-04-25 Portola Pharmaceuticals, Inc. Compounds for binding proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9)
US20180072741A1 (en) * 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof
US10377743B2 (en) * 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
US11180482B2 (en) * 2016-11-30 2021-11-23 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Anilinopyrimidines as haematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1) inhibitors
CU24573B1 (es) 2016-12-16 2022-01-13 Pfizer Ácidos carboxílicos de benzimidazoles y 4-aza, 5-aza, 7-aza y 4,7-diaza-benzimidazoles como agonistas receptores de glp-1, útiles para tratar o prevenir enfermedades cardiometabólicas
US10407424B2 (en) * 2017-03-30 2019-09-10 Genentech, Inc. Naphthyridines as inhibitors of HPK1
CN109721620B (zh) * 2017-10-27 2022-05-13 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Hpk1抑制剂及其用途
US11166959B2 (en) * 2017-11-06 2021-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Isofuranone compounds useful as HPK1 inhibitors
US10745388B2 (en) * 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
WO2019164847A1 (en) * 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US20200038378A1 (en) 2018-04-01 2020-02-06 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use
CN112955215B (zh) 2018-10-29 2024-05-17 勃林格殷格翰国际有限公司 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途
WO2021050964A1 (en) * 2019-09-13 2021-03-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
US11731953B2 (en) * 2020-06-22 2023-08-22 Pmv Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for restoring mutant p53 function

Also Published As

Publication number Publication date
US11021481B2 (en) 2021-06-01
WO2021050964A1 (en) 2021-03-18
EP4027995A4 (en) 2023-08-23
AU2020347274A1 (en) 2022-03-31
CA3150108A1 (en) 2021-03-18
MX2022002877A (es) 2022-08-08
US20210078998A1 (en) 2021-03-18
US20210087189A1 (en) 2021-03-25
TW202126647A (zh) 2021-07-16
CN114945366A (zh) 2022-08-26
BR112022004451A2 (pt) 2022-06-21
US11548890B1 (en) 2023-01-10
US20210087190A1 (en) 2021-03-25
US20210078996A1 (en) 2021-03-18
CO2022002759A2 (es) 2022-06-21
US11034694B2 (en) 2021-06-15
US11028085B2 (en) 2021-06-08
US11078201B2 (en) 2021-08-03
EP4027995A1 (en) 2022-07-20
US20240025898A1 (en) 2024-01-25
US20210078997A1 (en) 2021-03-18
IL291244A (en) 2022-05-01
KR20220105631A (ko) 2022-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022547719A (ja) Ｈｐｋ１アンタゴニストおよびその使用
JP2023106606A (ja) Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
US11591332B2 (en) IRAK degraders and uses thereof
WO2020010210A1 (en) Mertk degraders and uses thereof
AU2020407200A1 (en) Irak degraders and uses thereof
WO2020251969A1 (en) Smarca degraders and uses thereof
JP2022518505A (ja) Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
WO2021133917A1 (en) Smarca inhibitors and uses thereof
US11926625B2 (en) HPK1 antagonists and uses thereof
KR20220151160A (ko) Smarca 분해제 및 이의 용도
JP2024506909A (ja) Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用
JP2023518423A (ja) Ｍｄｍ２分解剤およびそれらの使用
WO2023015199A1 (en) Hpk1 antagonists and uses thereof
WO2022178532A1 (en) Smarca degraders and uses thereof
AU2021396308A1 (en) Irak degraders and uses thereof
EP4363416A1 (en) Mk2 degraders and uses thereof
WO2023076161A1 (en) Tyk2 degraders and uses thereof
JP2024513011A (ja) Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用
WO2023220425A1 (en) Bcl-xl/bcl-2 degraders and uses thereof
WO2024092011A1 (en) Irak degraders and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230825

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230825