JP2021519337A - Ikarosの分解のためのセレブロン結合剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年3月26日付で出願された米国仮特許出願第62/648,238号の利益を主張する。この出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
R1は、
a. ハロアルキル(通例、C1〜C6ハロアルキル)及びアルキル(通例、C1〜C6アルキル)(いずれもアリール、シクロアルキル(通例、C1〜C6シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、ヘテロアリール、−SO2R5、−NR2−C(O)−R3、−C(O)OR4及び−C(O)−R3から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換され、ハロアルキル基又はアルキル基が2つ以上の炭素を有する場合、付加的に−OC(O)−R3、−NR4R4及び−OR4から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されてもよく、これらの付加的な置換基は、ピラゾールのα炭素上にない)、
b. シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)及びアリール(いずれもアルキル(通例、C1〜C6アルキル)、アルケニル(通例、C2〜C6アルケニル)、アルキニル(通例、C2〜C6アルキニル)、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br又はI)、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、複素環、−NR2R2、−OR2、−NR2−C(O)−R3、−O−C(O)−R3及び−C(O)−R3から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換される)、
c. アルキル(通例、C1〜C6アルキル)、アルケニル(通例、C2〜C6アルケニル)、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、−NR4R4、−OR4、−NR2−C(O)−R3、−O−C(O)−R3及び−C(O)−R3から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されたヘテロアリール(ヘテロアリール基は、N−O結合又はN−N結合が形成されない場合に限り置換され、例えば、ピラゾールの窒素原子上をOR4で置換することはできない)、
d. アルキル(通例、C1〜C6アルキル)、アルケニル(通例、C2〜C6アルケニル)、アルキニル(通例、C2〜C6アルキニル)、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)、−NR2R2、−OR2、−NR2−C(O)−R3、−O−C(O)−R3、−C(O)−R3、−SO2R5、−C(O)−R5及びR5から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で置換された複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)(複素環基は、N−O結合又はN−N結合が形成されない場合に限り置換され、例えば、ピペリジンの窒素原子上をOR2で置換することはできない)、
e. アルキル(通例、C1〜C6アルキル)、アルケニル(通例、C2〜C6アルケニル)、アルキニル(通例、C2〜C6アルキニル)、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)、−NR2R2、−OR2、−NR2−C(O)−R3、−O−C(O)−R3、−C(O)−R3、−SO2R5、−C(O)−R5及びR5から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換された(CR4R2)−(CR2R2)o−複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)(複素環基は、N−O結合又はN−N結合が形成されない場合に限り置換され、例えば、ピペリジンの窒素原子上をOR2で置換することはできない)、並びに、
f. アルキル(通例、C1〜C6アルキル)、アルケニル(通例、C2〜C6アルケニル)、アルキニル(通例、C2〜C6アルキニル)、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)、−NR2R2、−OR2、−NR2−C(O)−R3、−O−C(O)−R3、−C(O)−R3、−SO2R5、−C(O)−R5及びR5から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換された、通例、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個又は16個の炭素原子とN、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子とを有する二環式複素環又は多環式複素環(二環式複素環基は、N−O結合又はN−N結合が形成されない場合に限り置換され、例えば、ピペリジンの窒素原子上をOR2で置換することはできない)から選択され、
R2は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル(通例、C1〜C6アルキル)、アルケニル(通例、C2〜C6アルケニル)、アルキニル(通例、C2〜C6アルキニル)、アリール、複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)、ヘテロアリール及びシクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)から選択され、
R3は水素、アルキル(通例、C1〜C6アルキル)、アルケニル(通例、C2〜C6アルケニル)、アルキニル(通例、C2〜C6アルキニル)、ハロアルキル(通例、C1〜C6ハロアルキル)、シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、アリール、複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)、ヘテロアリール、−NR2R2及び−OR4から選択され、
R4は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル(通例、C1〜C6アルキル)、アルケニル(通例、C2〜C6アルケニル)、シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、ハロアルキル(通例、C1〜C6ハロアルキル)、アリール、複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)、ヘテロアリール及びアルキニル(通例、C2〜C6アルキニル)から選択され、
R5は水素、アルキル(通例、C1〜C6アルキル)、アルケニル(通例、C2〜C6アルケニル)、アルキニル(通例、C2〜C6アルキニル)、ハロアルキル(通例、C1〜C6ハロアルキル)、シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、ヘテロアリール、複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)、アリール、−O−シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)、−O−アルキル(通例、C1〜C6アルキル)、−NR2−シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、−NR2−アリール、−NR2−ヘテロアリール、−NR2−複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)、−NR2−アルキル(通例、C1〜C6アルキル)、−CH2−シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、−CH2−アリール、−CH2−ヘテロアリール、−CH2−複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)、−OR2及び−NR2R2から選択され、水素を除くその各々がアルキル(通例、C1〜C6アルキル)、アルケニル(通例、C2〜C6アルケニル)、アルキニル(通例、C2〜C6アルキニル)、ハロアルキル、シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、−OR2及び−NR2R2から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換され、
m及びoは、独立して0、1、2、3、4及び5から選択される)、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグから選択される。
R11は、
a. ハロアルキル(通例、C1〜C6ハロアルキル)及びアルキル(通例、C1〜C6アルキル)(その各々が−NR2−C(O)−R3、−O−C(O)−R3及び−C(O)−R3から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換され、ハロアルキル基又はアルキル基が2つ以上の炭素を有する場合、付加的に−OC(O)−R3、−NR4R4及び−OR4から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されてもよく、これらの付加的な置換基は、ピラゾールのα炭素上にない)、
b. シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、ヘテロアリール及びアリール(その各々がアルキル(通例、C1〜C6アルキル)、アルケニル(通例、C2〜C6アルケニル)、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br又はI)、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、−NR4R4、−OR4、−NR2−C(O)−R3、−O−C(O)−R3及び−C(O)−R3から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換される)、
c. アルキル(通例、C1〜C6アルキル)、アルケニル(通例、C2〜C6アルケニル)、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、−NR4R4、−OR4、−NR2−C(O)−R3、−O−C(O)−R3、−C(O)−R3及び−SO2R5から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で置換された−(CR2R2)n−複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)(複素環基は、N−O結合又はN−N結合が形成されない場合に限り置換され、例えば、ピペリジンの窒素原子上をOR4で置換することはできない)、並びに、
d. アルキル(通例、C1〜C6アルキル)、アルケニル(通例、C2〜C6アルケニル)、アルキニル(通例、C2〜C6アルキニル)、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)、−NR2R2、−OR2、−NR2−C(O)−R3、−O−C(O)−R3、−C(O)−R3、−SO2R5、−C(O)−R5及びR5から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換された二環式複素環(二環式複素環基は、N−O結合又はN−N結合が形成されない場合に限り置換され、例えば、ピペリジンの窒素原子上をOR4で置換することはできない)から選択され、
nは0、1、2、3又は4であり、
残りの可変部分は、本明細書で規定される通りである)、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグから選択される。
xは0、1、2、3、4、5又は6であり、
R12はアルキル(通例、C1〜C6アルキル)、ハロアルキル(通例、C1〜C6ハロアルキル)、アルケニル(通例、C2〜C6アルケニル)、アルキニル(通例、C2〜C6アルキニル)、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)、−C(O)−R3、−SO2R5及び−C(O)−R5から選択され、
R13は、いずれの場合にも独立してアルキル(通例、C1〜C6アルキル)、アルケニル(通例、C2〜C6アルケニル)、アルキニル(通例、C2〜C6アルキニル)、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)、−NR2R2、−OR2、−NR2−C(O)−R3、−O−C(O)−R3、−C(O)−R3、−SO2R5、−C(O)−R5及びR5から選択され、2つのR13が、それらが付着する炭素(複数の場合もある)と共にスピロ若しくは融合複素環若しくは炭素環で置き換えられてもよく、又は2つのR13が、それらが付着する炭素と共にアリール環で置き換えられてもよく、
残りの可変部分は、本明細書で規定される通りである)、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグから選択される。
残りの可変部分は、本明細書で規定される通りである)、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグから選択される。
R20はアルキル(通例、C1〜C6アルキル)、アルケニル(通例、C2〜C6アルケニル)、アルキニル(通例、C2〜C6アルキニル)、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)、−NR2R2、−OR2、−NR2−C(O)−R24、−O−C(O)−R24、−C(O)−R24、−SO2R24及びR24から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で置換された複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)であり、複素環基は、N−O結合又はN−N結合が形成されない場合に限り置換され、例えばピペリジンの窒素原子上をOR2で置換することはできず、
R21及びR22は、独立して水素、アルキル(通例、C1〜C6アルキル)、シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、アルケニル(通例、C2〜C6アルケニル)、アルキニル(通例、C2〜C6アルキニル)、−(C2〜C6アルケニレン)−シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、−(C2〜C6アルキニレン)−シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、ハロゲン及びシアノから選択され、
R23a及びR23bは、独立して水素、アルキル(通例、C1〜C6アルキル)、シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)及び−(C1〜C6アルキレン)−NR2R2から選択されるか、
又はR21及びR23aが、それらが付着する炭素と接合して5員若しくは6員の炭素環を形成するか、
又はR22及びR23aが、それらが付着する炭素と接合して5員若しくは6員の炭素環を形成し、
R24は、いずれの場合にもアルキル(通例、C1〜C6アルキル)、アルケニル(通例、C2〜C6アルケニル)、アルキニル(通例、C2〜C6アルキニル)、ハロアルキル(通例、C1〜C6ハロアルキル)、シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、ヘテロアリール、複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)、アリール、−O−シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)、−O−アルキル(通例、C1〜C6アルキル)、−NR2−シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、−NR2−アリール、−NR2−ヘテロアリール、−NR2−複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)、−NR2−アルキル(通例、C1〜C6アルキル)、−CH2−シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル)、−CH2−アリール、−CH2−ヘテロアリール、−CH2−複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環)、−OR2及び−NR2R2から選択され、各R24は、R25から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの基で任意に置換され、
R25は、いずれの場合にもアルキル(通例、C1〜C6アルキル);アルケニル(通例、C2〜C6アルケニル);アルキニル(通例、C2〜C6アルキニル);ハロアルキル(通例、C1〜C6ハロアルキル);シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル);複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環);アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される1つ、2つ又は4つの基で任意に置換されたアリール;アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される1つ、2つ又は3つの基で任意に置換されたヘテロアリール;−CH2−シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル);アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される1つ、2つ又は3つの基で任意に置換された−CH2−アリール;アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される1つ、2つ又は3つの基で任意に置換された−CH2−ヘテロアリール;−CH2−複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環);−CH2−NH−C(O)CH3;−C(O)−シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル);アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される1つ、2つ又は3つの基で任意に置換された−C(O)−アリール;アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される1つ、2つ又は3つの基で任意に置換された−C(O)−ヘテロアリール;−C(O)−複素環(通例、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有するC3〜C7単環式複素環又はC7〜C11多環式複素環);−C(O)−アルキル(通例、C1〜C6アルキル);−(C2〜C6アルケニレン)−アリール;−(C2〜C6アルキニレン)−アリール;−(C2〜C6アルケニレン)−シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル);−(C2〜C6アルキニレン)−シクロアルキル(通例、C3〜C6単環式シクロアルキル、又はC5〜C9多環式融合、架橋若しくはスピロシクロアルキル);−C(O)−(C1〜C6アルキレン)−O−アルキル;−C(O)−(C1〜C6アルキレン)−アリール;シアノ;ハロゲン;−OR2;及び−NR2R2から選択されるか、又は、
2つのR25基が、それらが付着する原子と接合して3員〜7員の炭素環を形成してもよく、
他の全ての可変部分は、本明細書で規定される通りである)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
(a)本明細書に記載される選択化合物又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体(重水素化誘導体を含む)若しくはプロドラッグ、
(b)Ikaros又はAiolosによって媒介される障害の治療のための本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体(重水素化誘導体を含む)若しくはプロドラッグ、
(c)Ikaros又はAiolosによって媒介される障害を含む本明細書に記載の障害のいずれかを有する患者、通例、ヒトの治療における有効量の本明細書に記載される化合物の使用、
(d)本明細書に更に記載されるように化合物に対して感受性がある医学的障害の治療のための薬剤の製造における本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体(重水素化誘導体を含む)若しくはプロドラッグの使用、
(e)本明細書に記載される化合物を製造に使用することを特徴とする、宿主における障害の治療のための薬剤を製造する方法、
(f)本明細書に記載の任意の癌を含む宿主における癌の治療に有用な本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体(重水素化誘導体を含む)若しくはプロドラッグ、
(g)本明細書に記載の任意の癌を含む癌の治療のための薬剤の製造における本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体(重水素化誘導体を含む)若しくはプロドラッグの使用、
(h)本明細書に記載される化合物を製造に使用することを特徴とする、本明細書に記載の任意の癌を含む癌を治療する治療的使用に対する薬剤を製造する方法、
(i)本明細書に記載の任意の腫瘍を含む宿主における腫瘍の治療に有用な本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体(重水素化誘導体を含む)若しくはプロドラッグ、
(j)本明細書に記載の任意の癌を含む腫瘍の治療のための薬剤の製造における本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体(重水素化誘導体を含む)若しくはプロドラッグの使用、
(k)本明細書に記載される化合物を製造に使用することを特徴とする、本明細書に記載の任意の腫瘍を含む腫瘍を治療する治療的使用に対する薬剤を製造する方法、
(l)宿主における免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害の治療に有用な本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体(重水素化誘導体を含む)若しくはプロドラッグ、
(m)免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害の治療のための薬剤の製造における本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体(重水素化誘導体を含む)若しくはプロドラッグの使用、
(n)本明細書に記載される化合物を製造に使用することを特徴とする、免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害を治療する治療的使用に対する薬剤を製造する方法、
(o)多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫又は慢性リンパ性白血病等の血液悪性疾患の治療に有用な本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体(重水素化誘導体を含む)若しくはプロドラッグ、
(p)多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫又は慢性リンパ性白血病等の血液悪性疾患の治療のための薬剤の製造における本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体(重水素化誘導体を含む)若しくはプロドラッグの使用、
(q)本明細書に記載される化合物を製造に使用することを特徴とする、多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫又は慢性リンパ性白血病等の血液悪性疾患を治療する治療的使用に対する薬剤を製造する方法、
(r)効果的な宿主治療量の本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグを薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物、
(s)ラセミ体を含む鏡像異性体又はジアステレオマー(適切な場合)の混合物としての本明細書に記載される化合物、
(t)単離された鏡像異性体又はジアステレオマー(すなわち、85%、90%、95%、97%又は99%超純粋)を含む鏡像異性体として又はジアステレオマーとして(適切な場合)濃縮された形態の本明細書に記載される化合物、並びに、
(u)有効量の本明細書に記載される化合物を含有する治療製品を調製するプロセス。
他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本願が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、文脈上明らかに他の指示がない限り単数形は複数形も含む。本明細書に記載されるものと同様又は同等の方法及び材料を本願の実施及び試験に用いることができるが、好適な方法及び材料を下記に説明する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参照文献は引用することにより本明細書の一部をなす。本明細書で引用される参照文献は本願に対する従来技術であると認められるものではない。抵触の場合は、定義を含む本明細書が優先される。加えて、材料、方法及び例は一例にすぎず、限定を意図するものではない。
「アルキル」の実施形態
一実施形態では、「アルキル」はC1〜C10アルキル、C1〜C9アルキル、C1〜C8アルキル、C1〜C7アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C5アルキル、C1〜C4アルキル、C1〜C3アルキル、又はC1若しくはC2アルキルである。
一実施形態では、「ハロアルキル」はC1〜C10ハロアルキル、C1〜C9ハロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C5ハロアルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C3ハロアルキル及びC1若しくはC2ハロアルキルである。
一実施形態では、「アリール」は、6炭素の芳香族基(フェニル)である。
一実施形態では、「ヘテロアリール」は、1個、2個、3個又は4個の窒素原子を含有する5員の芳香族基である。
一実施形態では、「シクロアルキル」は、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C5シクロアルキル、C3若しくはC4シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルキル又はC6〜C8シクロアルキルである。
一実施形態では、「複素環」は、1個の窒素と3個、4個、5個、6個、7個又は8個の炭素原子とを有する環式環(cyclic ring)を指す。
一実施形態では、1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で置換され得る本明細書に記載の基は、1つの置換基で置換される。
一実施形態では、R1は、ハロアルキル及びアルキルから選択され、その各々がアリール、シクロアルキル、複素環、−NR2−C(O)−R3、−O−C(O)−R3及び−C(O)−R3から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換される。
一実施形態では、yは1である。一実施形態では、yは2である。一実施形態では、yは3である。一実施形態では、yは4である。一実施形態では、yは5である。一実施形態では、yは6である。一実施形態では、yは2、3、4、5又は6である。一実施形態では、yは2、3、4又は5である。
一実施形態では、R2は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びシクロアルキルから選択され、R3はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、−NR2R2及び−OR4から選択され、R4は、いずれの場合にも独立してアルキル、アルケニル、ハロアルキル及びアルキニルから選択される。
R1は、アルケニル及びアルキニルから選択され、その各々がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−NR2R2、−OR2、−NR2−C(O)−R3、−O−C(O)−R3及び−C(O)−R3から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で置換され、アルケニル基は非置換であってもよく、
R2は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びシクロアルキルから選択され、
R3はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、−NR2R2及び−OR4から選択される)、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグから選択される。
R11は、アルケニル及びアルキニルから選択され、その各々がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−NR2R2、−OR2、−NR2−C(O)−R3、−O−C(O)−R3及び−C(O)−R3から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で置換され、アルケニル基は非置換であってもよく、
残りの可変部分は、本明細書で規定される通りである)、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグから選択される。
本明細書に記載の化合物はいずれも、本明細書に記載の任意の障害を治療するために、任意に薬学的に許容可能な担体中で、それを必要とするヒトを含む宿主の治療に有効量で使用することができる。或る特定の実施形態では、方法は、任意に薬学的に許容可能な賦形剤、担体又はアジュバントを含む(すなわち、薬学的に許容可能な組成物)、有効量の本明細書に記載される活性化合物又はその塩を、任意に別の生物活性剤又は生物活性剤の組合せと組み合わせて又は交互に投与することを含む。
agent))又は基礎疾患の減少(疾患修飾剤(disease modifying agent))を達成することができる。
本明細書に記載のいずれかの化合物を、本明細書に記載される障害を有するヒト等の宿主を治療するために単独で又は組み合わせて有効量で使用することができる。
本明細書に開示される化合物はいずれも、純粋な(neat)化学物質として投与することができるが、より典型的には、本明細書に記載のいずれかの障害に対するかかる治療を必要とする宿主、典型的にはヒトに対して有効量を含む医薬組成物として投与される。したがって、本開示は、本明細書に記載の使用のいずれかのための有効量の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、活性剤として化合物又は塩のみ、又は代替的な実施形態では、化合物及び少なくとも1つの付加的な活性剤を含有し得る。
本明細書に記載の化合物は、当業者に既知の方法によって調製することができる。非限定的な一例では、開示の化合物は、下記のスキームを用いて作製することができる。
炉乾丸底フラスコに酢酸(200mL)中の3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩S1−2(9.91g、60.20mmol)の溶液を充填し、4−フルオロイソベンゾフラン−1,3−ジオン(10g、60.20mmol)及び酢酸カリウム(14.77g、150.51mmol、9.41mL)を添加した。反応混合物を70℃に16時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を水(120mL)でクエンチした。固体を濾過し、真空下で乾燥させて、2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−フルオロ−イソインドリン−1,3−ジオンS1−3を紫色の固体として得た(14g、43.43mmol、収率72.13%)。粗物質において85.68%の純度がLCMSによって観察された。
LCMS:ES+277.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.16(s,1H)、7.92〜7.96(m,1H)、7.71〜7.81(m,2H)、5.16(dd,J=17.2,7.2Hz,1H)、2.83〜2.90(m,1H)、2.4〜2.7(m,2H)、2.04〜2.09(m,1H)。
封管内のtert−ブタノール(7mL)及び水(7mL)中のtert−ブチル4−(4−ブロモピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートS1−4(1g、3.03mmol)の撹拌溶液に、フェロシアン化カリウム三水和物(511.65mg、1.21mmol)及びDBU(115.26mg、757.07μmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで脱ガスした後、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(174.97mg、151.41μmol)を添加し、封管を密閉し、反応物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、濃縮した。粗残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を(シリカ、勾配25%→30%のEtOAc/ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル4−(4−シアノピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートS1−5(710mg、2.57mmol、収率84.85%)を得た。LCMS:ES+277.2。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.64(s,1H)、8.07(s,1H)、4.42〜4.48(m,1H)、4.00〜4.05(m,2H)、2.90(br,2H)、2.00(m,2H)、1.71〜1.80(m,2H)、1.41(s,9H)。
エタノール(8mL)中のtert−ブチル4−(4−シアノピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートS1−5(150mg、542.82μmol)の撹拌溶液にラネーニッケル(H2O中のスラリー、活性触媒、46.51mg、542.82μmol)を添加し、反応混合物をバルーン圧下で3時間水素化した。TLC分析により出発物質の消費を確認した後、反応塊(reaction mass)をセライトベッドで濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下で濃縮し、粗tert−ブチル4−[4−(アミノメチル)ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレートS1−6(140mg、499.35μmol、収率91.99%)をゴム状の液体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS:ES+281.2。
N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)中のtert−ブチル4−[4−(アミノメチル)ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレートS1−6(120mg、428.01μmol)の撹拌溶液に2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−フルオロ−イソインドリン−1,3−ジオン(94.58mg、342.41μmol)、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(110.64mg、856.03μmol、149.10μL)を封管内で添加し、反応混合物を90℃で加熱し、2時間撹拌した。TLC分析により生成物の形成を確認し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、DCM中2%→3%のMeOHで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル4−[4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物1)(30mg、55.91μmol、収率13.06%)を黄色の固体として得た。LCMS:ES+537.2。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.08(s,1H)、7.79(s,1H)、7.57(t,J=7.8Hz,1H)、7.46(s,1H)、7.15(d,J=8.5Hz,1H)、7.03(d,J=7.6Hz,1H)、6.80(m,1H)、5.04(dd,J=12.8,5.4Hz,1H)、3.98〜4.02(m,2H)、2.78〜2.94(m,3H)、2.45〜2.60(m,2H)、1.70〜1.74(m,2H)、2.00〜2.07 9m,1H)、1.90〜2.00(m,2H)、1.40(s,9H)。
tert−ブチル4−[4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物1)(20mg、37.27μmol)をジオキサン(1mL)に溶解し、HCl(13.93mg、111.82μmol)を添加し、常温で2時間撹拌し、TLC分析によって出発物質の消費を確認した。次いで、反応塊を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートし(triturated)、得られた固体生成物を水で凍結乾燥して、2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[[1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]イソインドリン−1,3−ジオンS1−7(15mg、34.37μmol、収率92.20%)を黄色の固体として得た。LCMS:ES+437.2。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.09(s,1H)、8.82(s,1H)、8.58(s,1H)、7.76(s,1H)、7.55〜7.59(m,1H)、7.51(s,1H)、7.16(d,J=8.8Hz,1H)、7.04(d,J=7.1Hz,1H)、6.84(br,1H)、5.04(dd,J=12.5,5.2Hz,1H)、4.37〜4.46(m,3H)、3.34〜3.39(m,2H)、2.98〜3.06(m,2H)、2.83〜2.94(m,2H)、2.45〜2.66(m,2H)、2.04〜2.15(m,4H)。
DMF(2mL)中の1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(S2−1)(200mg、2.08mmol)の撹拌溶液に、2−ヨードプロパン(707.66mg、4.16mmol、416.27μL)及び炭酸セシウム(1.36g、4.16mmol)を常温で添加した。得られる混合物を80℃で16時間加熱した。次いで、これを室温に冷却し、氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル−ヘキサンで溶出)によって精製して、1−イソプロピルピラゾール−4−カルボアルデヒド(S2−2)(200mg、1.45mmol、収率69.54%)を褐色の液体として得た。LCMS:ES+139.1。
封管内のTHF(2mL)中の4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(3)(80mg、292.78μmol)の撹拌溶液にイソプロピルピラゾール−4−カルボアルデヒド(2)(48.54mg、351.33μmol)、フェニルシラン(31.68mg、292.78μmol)及びジブチルスズジクロリド(106.75mg、351.33μmol、78.49μL)を常温で添加した。得られる混合物を80℃で16時間加熱した。次いで、反応混合物を室温にし、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(3%MeOH−DCMで溶出)によって精製して、2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)メチルアミノ]イソインドリン−1,3−ジオン(化合物2)(52mg、131.51μmol、収率44.92%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.08(s,1H)、7.74(s,1H)、7.57(t,J=7.82Hz,1H)、7.43(s,1H)、7.15(d,J=8.60Hz,1H)、7.03(d,J=7.04Hz,1H)、6.80(t,J=5.5Hz,1H)、5.05(dd,J=12.68,5.24Hz,1H)、4.45〜4.42(m,1H)、4.36(d,J=5.8Hz,2H)、2.91〜2.84(m,1H)、2.65〜2.50(m,2H)、2.03〜2.00(m,1H)、1.36(d,J=6.72Hz,6H);LC MS:ES+396.08。
DMF(2mL)中の2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[[1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]イソインドリン−1,3−ジオン(S1−7)(50mg、105.73μmol)の撹拌溶液に3,3−ジメチルブタン酸(14.74mg、126.87μmol、16.16μL)(S3−1)、続いてHATU(60.30mg、158.59μmol)を添加し、反応混合物を0℃に冷却した後、DIPEA(68.32mg、528.63μmol、92.08μL)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液、水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。このようにして得られた粗生成物を分取TLCプレート(3%のメタノール/DCMで溶出)によって精製して、4−({1−[1−(3,3−ジメチル−ブチリル)−ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イルメチル}−アミノ)−2−(2,6−ジオキソ−ピペリジン−3−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(化合物3)(25.0mg、46.76μmol、収率44%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.08(s,1H)、7.78(s,1H)、7.57(t,J=7.82Hz,1H)、7.45(s,1H)、7.15(d,J=8.52Hz,1H)、7.03(d,J=7.04Hz,1H)、6.80(t,J=5.5Hz,1H)、5.04(dd,J=12.68,5.24Hz,1H)、4.53〜4.49(m,1H)、4.40〜4.34(m,3H)、4.07〜4.02(m,1H)、3.16〜3.09(m,1H)、2.88〜2.84(m,1H)、2.68〜2.64(m,1H)、2.61〜2.60(m,1H)、2.55〜2.50(m,1H)、2.30〜2.19(m,2H)、2.02〜1.95(m,3H)、1.79〜1.76(m,1H)、1.68〜1.65(m,1H)、1.00(s,9H);LC MS:ES+535.2。
室温の封管内のTHF(3mL)中の2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[[1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]イソインドリン−1,3−ジオン(S4−1)(40mg、84.58μmol)の撹拌懸濁液にDIPEA(27.33mg、211.45μmol、36.83μL)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、続いてtert−ブチルイソシアネート(8.38mg、84.58μmol、9.66μL)を滴加した。次いで、得られる反応混合物を80℃で4時間加熱した。LCMSにより所望の生成物質量が示された。また、TLCにより5%MeOH−DCM中で0.3Rfに新たなスポットが示された。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3溶液及びEtOAcで希釈し、層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、粗残渣を得て、これを分取TLCによって更に精製して、N−tert−ブチル−4−[4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド(化合物4)(14mg、26.14μmol、収率30.90%、純度99%超)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.08(s,1H)、7.77(s,1H)、7.57(t,J=7.82Hz,1H)、7.45(s,1H)、7.16(d,J=8.56Hz,1H)、7.03(d,J=7.04Hz,1H)、6.79(t,J=5.60Hz,1H)、5.82(s,1H)、5.04(dd,J=12.72,5.28Hz,1H)、4.35(d,J=5.8Hz,2H)、4.28〜4.22(m,1H)、4.02〜3.99(m,2H)、2.92〜2.84(m,1H)、2.75〜2.66(m,2H)、2.60〜2.55(m,1H)、2.49〜2.43(m,1H)、2.03〜2.00(m,1H)、1.93〜1.85(m,2H)、1.75〜1.66(m,2H)、1.24(s,9H);LC MS:ES+536.5。
HATU(1.5mmol)及びDIPEA(5.0mmol)をDMF(1mL)中のG3−1(1mmol)及びG3−2(1.2mmol(遊離−OH酸では0.9mmol))の混合物に0℃で添加した。得られる溶液を常温で16時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊(crude mass)を分取TLCプレート(DCM中3%のメタノールで溶出)によって精製して、G3−3を得た。
DMF(6mL/mmol)中のアミンG3−1及び酸G3−2の等モル混合物に、HATU(1.5当量)及びDIPEA(5.0当量)を0℃で添加した。得られる溶液を常温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3水溶液、水(3回)及びブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をDCM中2%のメタノールで溶出させるCombiFlash ISCOカラムによって精製して、G3−3を得た。
DCM(5mL)中のシクロペンタノール6−1(200mg、2.32mmol、210.53μL)の撹拌溶液にトリエチルアミン(587.41mg、5.81mmol、809.11μL)、続いて塩化メタンスルホニル6−2(292.59mg、2.55mmol、197.69μL)を0℃で添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、シクロペンチルメタンスルホネート6−3(310mg、1.89mmol、収率81.30%)を褐色の液体として得た。粗物質を直接次の工程に進めた。
DMF(2mL)中のシクロペンチルメタンスルホネート6−3(380mg、2.31mmol)の撹拌溶液に、1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド6−4(266.81mg、2.78mmol)及び炭酸セシウム(1.51g、4.63mmol)を0℃で添加した。反応物を80℃で16時間加熱した後、氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、0%→30%の酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1−シクロペンチルピラゾール−4−カルボアルデヒド5(280mg、1.71mmol、収率73.69%)を褐色の液体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.77(s,1H)、8.50(s,1H)、7.98(s,1H),4.80〜4.73(m,1H)、2.13〜2.05(m,2H)、1.98〜1.87(m,2H)、1.83〜1.77(m,2H)、1.69〜1.67(m,2H)。
封管内のTHF(4mL)中の4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン6−6(100mg、365.97μmol)及び1−シクロペンチルピラゾール−4−カルボアルデヒド6−5(60.09mg、365.97μmol)の撹拌溶液に、フェニルシラン(39.60mg、365.97μmol、45.10μL)及びジブチルスズジクロリド(133.44mg、439.17μmol、98.12μL)を添加した。反応物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を分取TLC(ジクロロメタン中1%のメタノール)によって精製して、4−[(1−シクロペンチルピラゾール−4−イル)メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物151)(25.0mg、59.32μmol、収率16.21%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.08(s,1H)、7.74(s,1H)、7.59〜7.55(m,1H)、7.43(s,1H)、7.15(d,J=8.6Hz,1H)、7.03(d,J=7.08Hz,1H)、6.82〜6.79(m,1H)、5.06〜5.03(m,1H)、4.64〜4.61(m,1H)、4.35(d,J=5.72Hz,2H)、2.94〜2.84(m,1H)、2.62〜2.50(m,1H)、2.05〜1.98(m,3H)、1.87〜1.82(m,2H)、1.76〜1.61(m,2H)、1.60〜1.59(m,2H);LC MS:ES+422.06。
DMF(2mL)中の1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド7−1(200mg、2.08mmol)の撹拌溶液に、2−ヨードプロパン7−2(707.66mg、4.16mmol、416.27μL)及び炭酸セシウム(1.36g、4.16mmol)を0℃で添加した。反応物を80℃で16時間加熱した後、氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、0%→30%の酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1−イソプロピルピラゾール−4−カルボアルデヒド7−3(200mg、1.45mmol、収率69.54%)を褐色の液体として得た。LCMS:ES+139.1。
封管内のTHF(2mL)中の4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン7−4(80mg、292.78μmol)の撹拌溶液にイソプロピルピラゾール−4−カルボアルデヒド7−3(48.54mg、351.33μmol)、フェニルシラン(31.68mg、292.78μmol)及びジブチルスズジクロリド(106.75mg、351.33μmol、78.49μL)を室温で添加した。反応物を80℃で16時間加熱した後、減圧下で濃縮した。粗物質を、0%→5%のMeOH−DCMを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)メチルアミノ]イソインドリン−1,3−ジオン(化合物152)(52mg、131.51μmol、収率44.92%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.08(s,1H)、7.74(s,1H)、7.59〜7.55(m,1H)、7.43(s,1H)、7.16(d,J=8.6Hz,1H)、7.03(d,J=7.04Hz,1H)、6.78(t,J=5.84Hz,1H)、5.04(dd,J=12.76,5.48Hz,1H)、4.46〜4.42(m,1H)、4.35(d,J=5.8Hz,2H)、2.91〜2.84(m,1H)、2.66〜2.49(m,2H)、2.03〜1.98(m,1H)、1.35(d,J=7.32Hz,6H);LC MS:ES+369.08。
DMF(5mL)中の1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド8−1(200mg、2.08mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(1.70g、5.20mmol)及び2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート8−2(579.73mg、2.50mmol、360.08μL)を添加した。反応物を60℃で16時間加熱した後、冷水でクエンチした。有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール−4−カルボアルデヒド3(60mg、336.87μmol、収率16.18%)をゴム状の液体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.85(s,1H)、8.60(s,1H)、8.10(s,1H)、5.27(q,J=18.12,9.00Hz,2H)。
封管内のTHF(4mL)中の4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン8−4(80mg、292.78μmol)及び1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール−4−カルボアルデヒド8−3(52.15mg、292.78μmol)の撹拌溶液に、フェニルシラン(31.68mg、292.78μmol、36.08μL)及びジブチルスズジクロリド(106.75mg、351.33μmol、78.49μL)を添加した。反応物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを分取TLCプレート(2%メタノール/DCMで溶出)によって精製して、2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]イソインドリン−1,3−ジオン(化合物153)(38mg、87.28μmol、収率29.81%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.08(s,1H)、7.81(s,1H)、7.58(s,1H)、7.57〜7.54(m,1H)、7.13(d,J=8.56Hz,1H)、7.03(d,J=7.00Hz,1H)、6.94(t,J=6.06Hz,1H)、5.10〜5.02(m,3H)、4.41(d,J=6.00Hz,2H)、2.92〜2.83(m,1H)、2.61〜2.49(m,2H)、2.07〜2.00(m,1H);LC MS:ES+436.3。
DCM(5mL)中のtert−ブチルN−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチル−カルバメート9−1(200mg、1.06mmol)の撹拌溶液に、TEA(106.94mg、1.06mmol、147.30μL)及び塩化メタンスルホニル9−2(121.06mg、1.06mmol、81.80μL)を添加した。反応物を室温で5時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピルメタンスルホネート9−3(150mg、561.08μmol、収率53.09%)をゴム状物質(gum)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.17(t,J=6.20Hz,2H)、3.24(t,J=6.96Hz,2H)、3.16(s,3H)、2.78〜2.72(m,3H)、1.89〜 1.84(m,2H)、1.39(s,9H)。
DMF(3mL)中の3−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロピルメタンスルホネート9−3(333.87mg、1.25mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(847.72mg、2.60mmol)及び1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド9−4(100mg、1.04mmol)を添加した。反応混合物を60℃で16時間加熱した。反応混合物を冷水でクエンチし、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1%のメタノール)によって精製して、tert−ブチルN−[3−(4−ホルミルピラゾール−1−イル)プロピル]−N−メチル−カルバメート9−5(130mg、486.30μmol、収率46.73%)をゴム状の液体として得た。LCMS:ES+268.1。
封管内のTHF(4mL)中の4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン9−6(80mg、292.78μmol)及びtert−ブチルN−[3−(4−ホルミルピラゾール−1−イル)プロピル]−N−メチル−カルバメート9−5(78.27mg、292.78μmol)の撹拌溶液に、フェニルシラン(31.68mg、292.78μmol)及びジブチルスズジクロリド(106.75mg、351.33μmol、78.49μL)を添加した。反応物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを分取TLCプレート(2.5%メタノール/DCMで溶出)によって精製して、tert−ブチルN−[3−[4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]プロピル]−N−メチル−カルバメート(化合物154)(22mg、41.81μmol、収率14.28%、純度99.7%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.08(s,1H)、7.72(s,1H)、7.58〜7.54(m,1H)、7.44(s,1H)、7.13(d,J=8.60Hz,1H)、7.03(d,J=7.04Hz,1H)、6.82(t,J=6.32Hz,1H)、5.04(dd,J=12.64,5.32Hz,1H)、4.36(d,J=5.64Hz,2H)、4.02(t,J=6.92Hz,2H)、3.11(t,J=7.02Hz,2H)、2.92〜2.83(m,1H)、2.72(s,3H)、2.60〜2.49(m,2H)、2.03〜2.00(m,1H)、1.93〜1.90(m,2H)、1.32(s,9H);LC MS:ES+525.3。
DCM(5mL)中のテトラヒドロピラン−4−イルメタノール10−1(200mg、1.72mmol)の撹拌溶液にTEA(348.46mg、3.44mmol、479.97μL)、続いて塩化メタンスルホニル10−2(236.68mg、2.07mmol、159.92μL)を添加した。反応物を室温で5時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、テトラヒドロピラン−4−イルメチルメタンスルホネート10−3(328mg、1.69mmol、収率98.07%)をゴム状物質として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.1〜4.0(m,2H)、3.85(dd,J=11.28,3.96Hz,2H)、3.34〜3.26(m,2H)、3.17(s,3H)、1.98〜1.88(m,1H)、1.60〜1.55(m,2H)、1.31〜1.20(m,2H)。
DMF(10mL)中の1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド10−4(133.97mg、1.39mmol)及びテトラヒドロピラン−4−イルメチルメタンスルホネート10−3(325mg、1.67mmol)の撹拌溶液にCs2CO3(2.34g、2.79mmol)を添加した。反応物を80℃で16時間加熱した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)ピラゾール−4−カルボアルデヒド10−5(130mg、669.31μmol、収率48.00%)をゴム状物質として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.87(s,1H)、8.45(s,1H)、7.99(s,1H)、4.08(d,J=7.16,2H)、3.82(dd,J=14.16,2.92Hz,2H)、3.27〜3.21(m,2H)、2.10〜2.04(m,1H)、1.39〜1.34(m,2H)、1.27〜1.17(m,2H)。
封管内のTHF(4mL)中の4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン10−6(80mg、292.78μmol)及び1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)ピラゾール−4−カルボアルデヒド10−5(56.87mg、292.78μmol)の撹拌溶液に、フェニルシラン(31.68mg、292.78μmol、36.08μL)及びジブチルスズジクロリド(106.75mg、351.33μmol、78.49μL)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱した後、酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを分取TLCプレート(2%メタノール/DCMで溶出)によって精製して、2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[[1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]イソインドリン−1,3−ジオン(化合物155)(51mg、111.83μmol、収率38.20%、純度99%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.08(s,1H)、7.68(s,1H)、7.57〜7.53(m,1H)、7.43(s,1H)、7.12(d,J=8.60Hz,1H)、7.03(d,J=7.04Hz,1H)、6.83(t,J=5.94Hz,1H)、5.04(dd,J=12.84,5.36Hz,1H)、4.36(d,J=5.68Hz,2H)、3.93(d,J=7.16Hz,2H)、3.79(dd,J=11.16,2.92Hz,2H)、3.25〜3.18(m,2H)、2.89〜2.84(m,1H)、2.60〜2.50(m,2H)、2.03〜1.96(m,2H)、1.34〜1.31(m,2H)、1.23〜1.15(m,2H);LC MS:ES+452.1。
DCM(5mL)中のtert−ブチル3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート11−1(200mg、879.90μmol、210.52μL)の撹拌溶液に、TEA(222.59mg、2.20mmol、306.60μL)及び塩化メタンスルホニル11−2(110.87mg、967.89μmol、74.91μL)を0℃で添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、tert−ブチル3−メチルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート11−3(250mg、863.89μmol、収率98.18%)を褐色の液体として得た。粗物質を次の工程で使用した。
DMF(5mL)中の1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド11−4(220mg、2.29mmol)の撹拌溶液に、tert−ブチル3−メチルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート11−3(662.58mg、2.29mmol)及び炭酸セシウム(1.86g、5.72mmol)を0℃で添加した。反応物を80℃で16時間加熱し、氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、0%→30%の酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル3−(4−ホルミルピラゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート11−5(150mg、491.21μmol、収率21.45%)を褐色の液体として得た。LCMS:ES+306.3。
tert−ブチル3−(4−ホルミルピラゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート11−5(150mg、491.21μmol)の撹拌溶液に、ジオキサン・HCl(1mL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。粗物質をペンタンで洗浄して、1−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピラゾール−4−カルボアルデヒド11−6(100mg、487.20μmol、収率99.18%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.80(s,1H)、9.20(br,1H)、9.08(br,1H)、8.48(s,1H)、8.04(s,1H)、4.87〜4.79(m,1H)、4.10(brs,2H)、2.37〜2.31(m,2H)、2.24〜2.10(m,2H)、2.02(s,4H);
DCM(2mL)中の1−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピラゾール−4−カルボアルデヒド11−6(100mg、487.20μmol)の撹拌溶液に、TEA(123.25mg、1.22mmol、169.76μL)及び無水酢酸(59.68mg、584.64μmol、55.26μL)を0℃で添加した。反応物を3時間撹拌し、DCMで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1−(8−アセチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピラゾール−4−カルボアルデヒド11−7(100mg、404.38μmol、収率83.00%)を褐色の液体として得た。粗物質を次の工程に使用した。LCMS:ES+248.1
THF(2mL)中の4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン11−8(100mg、365.97μmol)及び1−(8−アセチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピラゾール−4−カルボアルデヒド11−7(108.60mg、439.17μmol)の撹拌溶液(封管内)に、フェニルシラン(39.60mg、365.97μmol、45.10μL)及びジブチルスズジクロリド(133.44mg、439.17μmol、98.12μL)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱した後、減圧下で濃縮した。粗物質を、0%→2%のMeOH−DCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−[[1−(8−アセチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物156)(50mg、99.10μmol、収率27.08%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.09(s,1H)、7.75(s,1H)、7.58〜7.54(m,1H)、7.43(s,1H)、7.13(d,J=8.60Hz,1H)、7.03(d,J=7.04Hz,1H)、6.83(m,1H)、5.04(dd,J=12.80,5.40Hz,1H)、4.79〜4.70(m,1H)、4.51(br,1H)、4.36〜4.33(m,2H)、4.28〜4.26(m,1H)、2.89〜2.84(m,1H)、2.60〜2.45(m,2H)、2.02〜1.79(m,9H);LC MS:ES+505.1。
DCM(5mL)中の1−メチルピペリジン−4−オール12−1(200mg、1.74mmol、210.52μL)の撹拌溶液に、TEA(439.29mg、4.34mmol、605.09μL)及び塩化メタンスルホニル12−2(218.81mg、1.91mmol、147.84μL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、(1−メチル−4−ピペリジル)メタンスルホネート12−3(290mg、1.50mmol、収率86.41%)を褐色の液体として得た。粗物質を次の工程に使用した。
DMF(5mL)中の1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド12−4(300mg、3.12mmol)の撹拌溶液に、(1−メチル−4−ピペリジル)メタンスルホネート12−3(724.08mg、3.75mmol)及び炭酸セシウム(2.54g、7.81mmol)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を80℃で16時間加熱した後、氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、0%→10%のMeOH−DCMを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(1−メチル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−カルボアルデヒド12−5(190mg、983.21μmol、収率31.49%)を褐色の液体として得た。LCMS:ES+194.1。
THF(3mL)中の4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン12−6(80mg、292.78μmol)及び1−(1−メチル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−カルボアルデヒド12−5(67.89mg、351.33μmol)の撹拌溶液(封管内)に、フェニルシラン(31.68mg、292.78μmol)及びジブチルスズジクロリド(106.75mg、351.33μmol、78.49μL)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱した後、減圧下で濃縮した。粗物質を、0%→10%のMeOH−DCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[[1−(1−メチル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]イソインドリン−1,3−ジオン(化合物157)(30.0mg、66.59μmol、収率22.75%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.09(s,1H)、10.1(br,1H)、7.77(s,1H)、7.59〜7.55(m,1H)、7.51(s,1H)、7.16(d,J=8.56Hz,1H)、7.04(d,J=7.04Hz,1H)、6.84(m,1H)、5.04(dd,J=12.90,5.64Hz,1H)、4.39〜4.36(m,2H)、3.52〜3.47(m,2H)、3.12〜3.01(m,2H)、2.91〜2.81(m,1H)、2.76(s,3H)、2.60〜2.50(m,2H)、2.22〜2.12(m,4H)、2.03〜2.018(m,1H);LC MS:ES+451.2。
DCM(5mL)中のシクロヘキサノール13−1(300mg、3.00mmol、315.46μL)の撹拌溶液にトリエチルアミン(757.72mg、7.49mmol、1.04mL)を添加した。反応物を0℃に冷却し、続いて塩化メタンスルホニル13−2(411.73mg、3.59mmol、278.19μL)を滴加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液で希釈した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、シクロヘキシルメタンスルホネート13−3(500mg、2.81mmol、収率93.65%)をゴム状の黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.64〜4.58(m,1H)、3.34(s,3H)、1.92〜1.87(m,2H)、1.68〜1.65(m,2H)、1.56〜1.44(m,3H)、1.40〜1.29(m,2H)、1.27〜1.17(m,1H)
DMF(5mL)中の1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド13−4(220mg、2.29mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(1.86g、5.72mmol)及びシクロヘキシルメタンスルホネート13−3(489.74mg、2.75mmol)を添加した。反応混合物を60℃で16時間加熱した。反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、1−シクロヘキシルピラゾール−4−カルボアルデヒド13−5(220mg、1.23mmol、収率53.91%)をゴム状の液体として得た。LC MS:ES+179。
THF(4mL)中の4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン13−6(80mg、292.78μmol)及び1−シクロヘキシルピラゾール−4−カルボアルデヒド13−5(52.18mg、292.78μmol)の撹拌溶液(封管内)に、フェニルシラン(31.68mg、292.78μmol、36.08μL)及びジブチルスズジクロリド(106.75mg、351.33μmol、78.49μL)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱し、酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを分取TLCプレート(3%メタノール/DCMで溶出)によって精製して、4−[(1−シクロヘキシルピラゾール−4−イル)メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物158)(22mg、50.52μmol、収率17.26%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.08(s,1H)、7.73(s,1H)、7.57(t,J=7.8Hz,1H)、7.42(s,1H)、7.15(d,J=8.6Hz,1H)、7.03(d,J=7.04Hz,1H)、6.80〜6.77(m,1H)、5.04(dd,J=12.84,5.44Hz,1H)、4.36〜4.34(m,2H)、4.09〜4.03(m,1H)、2.88〜2.84(m,1H)、2.60〜2.50(m,2H)、2.04〜1.93(m,3H)、1.79〜1.75(m,2H)、1.69〜1.58(m,3H)、1.41〜1.30(m,2H)、1.23〜1.16(m,1H)LC MS:ES+436.2。
DCM(25mL)中の1−アセチルピペリジン−4−オン14−1(1500mg、10.63mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(803.94mg、21.25mmol、751.34μL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊をジクロロメタン中1%のメタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、1−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)エタノン14−2(1.3g、9.08mmol、収率85.45%)をゴム状物質として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.72〜4.71(m,1H)、3.89〜3.85(m,1H)、3.68〜3.60(m,2H)、3.15〜3.09(m,1H)、2.98〜2.91(m,1H)、1.97(s,3H)、1.74〜1.63(m,2H)、1.35〜1.16(m,2H)
DCM(10mL)中の1−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)エタノン(310mg、2.17mmol)の撹拌溶液に、TEA(438.16mg、4.33mmol、603.53μL)及び塩化メタンスルホニル14−3(297.61mg、2.60mmol、201.09μL)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄した。粗物質を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、(1−アセチル−4−ピペリジル)メタンスルホネート14−4(410mg、1.85mmol、収率85.58%)をゴム状物質として得た。次の工程で使用した生成物は、14−4及びそのクロロ変異体の混合物であった。
DMF(4mL)中の1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド14−5(120mg、1.25mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(1.02g、3.12mmol)及び(1−アセチル−4−ピペリジル)メタンスルホネート14−4(331.61mg、1.50mmol)を添加した。反応混合物を60℃で16時間加熱した後、冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、1−(1−アセチル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−カルボアルデヒド14−6(80mg、361.57μmol、収率28.95%)をゴム状の液体として得た。LC MS:ES+222.2。
THF(4mL)中の4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン14−7(80mg、292.78μmol)及び1−(1−アセチル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−カルボアルデヒド14−6(64.78mg、292.78μmol)の撹拌溶液(封管内)に、フェニルシラン(31.68mg、292.78μmol、36.08μL)及びジブチルスズジクロリド(106.75mg、351.33μmol、78.49μL)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱した後、酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを分取TLCプレート(3%メタノール/DCMで溶出)によって精製して、4−[[1−(1−アセチル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物159)(22mg、45.98μmol、収率15.70%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.08(s,1H)、7.77(s,1H)、7.59〜7.55(m,1H)、7.45(s,1H)、7.16〜7.14(d,J=8.56Hz,1H)、7.04〜7.02(d,J=7.04Hz,1H)、6.81〜6.78(M,1H)、5.04(dd,J=12.84,5.48Hz,1H)、4.44〜4.33(m,4H)、3.89〜3.84(m,2H)、3.18〜3.12(t,J=11.82Hz,1H)、2.88〜2.83(m,1H)、2.69〜2.49(m,4H)、2.01〜1.93(m,5H)、1.84〜1.81(m,1H)、1.68〜1.64(m,1H)、LC MS:ES+479.5。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.08(s,1H)、7.77(s,1H)、7.59〜7.55(m,1H)、7.45(s,1H)、7.17〜7.15(d,J=8.56Hz,1H)、7.04〜7.02(d,J=7.04Hz,1H)、6.81〜6.78(M,1H)、5.82(s,1H)、5.04(dd,J=12.72,5.28Hz,1H)、4.36〜4.35(d,J=5.8Hz,2H)、43.28〜4.22(m,1H)、4.02〜3.99(m,2H)、2.92〜2.84(m,1H)、2.75〜2.66(m,2H)、2.60〜2.50(m,2H)、2.03〜2.00(m,1H)、1.91〜1.83(m,2H),1.75〜1.66(m,2H)、1.24(s,9H)、LC MS:ES+536.5。
DMF(5mL)中のテトラヒドロピラン−4−イルメタンスルホネート17−2(675.22mg、3.75mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(3.05g、9.37mmol)及び1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド17−1(300mg、3.12mmol)を添加した。反応混合物を60℃で16時間加熱した後、冷水でクエンチした。有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、1−テトラヒドロピラン−4−イルピラゾール−4−カルボアルデヒド17−3(210mg、1.17mmol、収率37.33%)をゴム状の固体として得た。LC MS:ES+181.1。
DMAC(10mL)中のフェニルメタンアミン17−5(387.93mg、3.62mmol)の撹拌溶液にDIPEA(935.78mg、7.24mmol、1.26mL)を添加し、反応混合物を15分間撹拌した。次いで、反応混合物に2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−フルオロ−イソインドリン−1,3−ジオン17−4(1g、3.62mmol)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空ポンプ下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−(ベンジルアミノ)−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン17−6(700mg、1.93mmol、収率53.21%)を黄色の固体として得た。LC MS:ES+364.2。
エタノール(5mL)中の4−(ベンジルアミノ)−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン17−6(700mg、1.93mmol)の撹拌溶液をアルゴン下で15分間脱ガスした。反応混合物にPd/C(233.97mg、1.93mmol)を添加し、反応混合物を水素バルーン下で3時間水素化に供した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を真空ポンプ下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン17−7(80mg、292.78μmol、収率15.20%)を黄色の固体として得た。LC MS:ES+274.3。
THF(4mL)中の4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン17−7(80mg、292.78μmol)及び1−テトラヒドロピラン−4−イルピラゾール−4−カルボアルデヒド(52.76mg、292.78μmol)の撹拌溶液(封管内)に、フェニルシラン(31.68mg、292.78μmol、36.08μL)及びジブチルスズジクロリド(106.75mg、351.33μmol、78.49μL)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱し、その時点でLCMSにより生成物の質量応答が示された。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを分取TLC(2.5%MeOH/DCMで溶出)によって精製して、2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[(1−テトラヒドロピラン−4−イルピラゾール−4−イル)メチルアミノ]イソインドリン−1,3−ジオン(化合物162)(55mg、125.73μmol、収率42.94%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.08(s,1H)、7.78(s,1H)、7.57(t,J=7.82Hz,1H)、7.46(s,1H)、7.16(d,J=8.56Hz,1H)、7.03(d,J=7.0Hz,1H)、6.80(t,J=5.74Hz,1H)、5.04(dd,J=12.76,5.36Hz,1H)、4.37〜4.31(m,3H)、3.93〜3.91(m,2H)、3.45〜3.39(m,2H)、2.89〜2.83(m,1H)、2.60〜2.50(m,2H)、2.04〜2.01(m,1H)、2.00〜1.90(m,4H);LC MS:ES+ 438.3。
メタノール(100mL)中の1H−ピラゾール−4−カルボン酸19−1(20g、178.43mmol)の撹拌溶液に、H2SO4(17.50g、178.43mmol、9.51mL)を0℃で添加し、反応混合物を80℃で16時間還流させた。溶媒を蒸発させ、粗物質を飽和重炭酸ナトリウム溶液によって中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。分離後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、メチル1H−ピラゾール−4−カルボキシレート19−2(21g、166.52mmol、収率93.32%)を白色の固体として得た。LC MS:ES+127.0。
THF(500mL)中のメチル1H−ピラゾール−4−カルボキシレート19−2(19g、150.66mmol)の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム(8.58g、225.99mmol)を0℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、室温に冷却し、フィーザーワークアップ(Fieser workup)によってクエンチした。有機層をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、1H−ピラゾール−4−イルメタノール19−3(11.2g、114.17mmol、収率75.78%)を白色の固体として得た。LC MS:ES+99.0
アセトン(10mL)中の1H−ピラゾール−4−イルメタノール19−3(4000mg、40.77mmol)の撹拌溶液に二酸化マンガン(35.45g、407.73mmol)を添加した。反応混合物を60℃で4時間加熱した後、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン中2%のメタノールでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド19−4(2.05g、21.33mmol、収率52.33%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.55(br s,1H)、9.84(s,1H)、8.49(br s,1H)、8.00(br s,1H);
封管内のDMF(2mL)中の1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド19−4(200mg、2.08mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(719.19mg、5.20mmol、314.06μL)及びブロモシクロプロパン19−5(251.80mg、2.08mmol、166.76μL)を添加した。反応混合物を110℃で16時間加熱した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、1−シクロプロピルピラゾール−4−カルボアルデヒド19−6(25mg、183.62μmol、収率8.82%)をゴム状物質として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.75(s,1H)、8.53(s,1H)、7.95(s,1H)、3.86〜3.82(m,1H)、1.10〜1.08(m,2H)、1.03〜0.98(m,2H);
THF(3mL)中の4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン19−7(50mg、182.99μmol)及び1−シクロプロピルピラゾール−4−カルボアルデヒド19−6(24.91mg、182.99μmol)の撹拌溶液(封管内)に、フェニルシラン(19.80mg、182.99μmol、22.55μL)及びジブチルスズジクロリド(66.72mg、219.58μmol、49.06μL)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱し、その時点でLCMSにより生成物質量応答が示された。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これを分取TLCプレート(ジクロロメタン中3%のメタノールで溶出)によって精製して、4−[(1−シクロプロピルピラゾール−4−イル)メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物163)(10mg、25.23μmol、収率13.79%、純度99.25%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.08(s,1H)、7.76(s,1H)、7.57(t,J=7.8Hz,1H)、7.41(s,1H)、7.14(d,J=8.56Hz,1H)、7.03(d,J=7.0Hz,1H)、6.81(t,J=5.68Hz,1H)、5.04(dd,J=12.92,5.32Hz,1H)、4.34(d,J=5.92Hz,2H)、3.67〜3.65(m,1H)、2.90〜2.86(m,1H)、2.60〜2.55(m,2H)、2.04〜2.00(m,1H)、0.97〜0.95(m,2H)、0.92〜0.89(m,2H);LC MS:ES+394.3。
0℃に冷却したDCM(10mL)中のtert−ブチル3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート22−1(500mg、2.20mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(445.18mg、4.40mmol、613.20μL)、続いて塩化メシル(327.58mg、2.86mmol、221.34μL)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応塊をDCMで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、tert−ブチル3−メチルスルホニルオキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート22−2(600mg、1.96mmol、収率89.32%)をオフホワイト色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程にそのまま使用した。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 5.00〜4.92(m,1H)、4.11〜4.10(m,2H)、3.20(s,3H)、2.06(br s,2H)、1.87〜1.85(m,2H)、1.74〜1.70(m,2H)、1.63〜1.60(m,2H)、1.39(s,9H);
DMF(10mL)中のtert−ブチル3−メチルスルホニルオキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート22−2(650mg、2.13mmol)及び1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド22−3(204.51mg、2.13mmol)の撹拌溶液に炭酸セシウム(1.39g、4.26mmol)を添加し、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得た。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→35%の酢酸エチルで溶出)によって精製し、tert−ブチル3−(4−ホルミル−1H−ピラゾール−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート22−4(250mg、736.81μmol、収率34.62%、純度90%)をゴム状の液体として得て、これを繰り越した。
化合物166を実施例19の一般的還元的アミノ化手順に従って合成し、tert−ブチル3−[4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(50mg、88.87μmol、収率13.57%)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.09(s,1H)、7.99(s,1H)、7.55(t,J=7.7Hz,1H)、7.48(s,1H)、7.14(d,J=8.72Hz,1H)、7.03(d,J=7.0Hz,1H)、6.82(m,1H)、5.04(dd,J=12.48,5.12Hz,1H)、4.39〜4.32(m,3H)、4.06(br s,2H)、2.88〜2.84(m,1H)、2.67〜2.55(m,2H)、2.54〜2.50(m,4H)、2.32〜2.22(m,2H)、2.03〜2.00(m,1H)、1.68〜1.66(m,2H)、1.41(s,9H);LC MS:ES+563.6。
0℃のジクロロメタン(10mL)中のtert−ブチル6−ヒドロキシ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート23−1(500mg、2.34mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(474.46mg、4.69mmol、653.53μL)、続いて塩化メシル(402.83mg、3.52mmol、272.18μL)を滴加した。反応混合物を常温で1時間撹拌した。次いで、反応塊をDCMで希釈し、水、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、tert−ブチル6−メチルスルホニルオキシ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート23−2(500mg、1.72mmol、収率73.20%)を白色の半固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 4.89〜4.85(m,1H)、3.85〜3.81(m,4H)、3.13(s,3H)、2.63〜2.60(m,2H)、2.37〜2.34(m,2H)、1.35(s,9H);
DMF(10mL)中のtert−ブチル6−メチルスルホニルオキシ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート23−2(500mg、1.72mmol)及び1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド23−3(164.89mg、1.72mmol)の撹拌溶液に炭酸セシウム(1.12g、3.43mmol)を添加し、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷水及びEtOAcで希釈し、層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル6−(3−ホルミルピラゾール−1−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート23−4(420mg、1.44mmol、収率84.01%)をゴム状の固体として得た。LC MS:ES+292.2。
化合物167を実施例19の一般的還元的アミノ化手順に従って合成し、tert−ブチル6−[4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート(80mg、145.83μmol、収率23.37%)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.08(s,1H)、7.74(s,1H)、7.56(t,J=7.8Hz,1H)、7.47(s,1H)、7.13(d,J=8.56Hz,1H)、7.03(d,J=7.0Hz,1H)、6.82(t,J=5.7Hz,1H)、5.04(dd,J=12.76,5.36Hz,1H)、4.72〜4.67(m,1H)、4.35(d,J=5.72Hz,2H)、3.92(br s,2H)、3.82(br s,2H)、2.89〜2.84(m,1H)、2.69〜2.55(m,6H)、2.04〜2.00(m,1H)、1.36(s,9H);LC MS:ES+549.4。
DCM(4mL)中のtert−ブチル4−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−カルボキシレート24−1(300.0mg、1.31mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(264.76mg、2.62mmol、364.69μL)を0℃で添加し、続いて塩化メタンスルホニル(224.79mg、1.96mmol、151.89μL)を0℃で添加した。10分後に反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水及びブライン溶液で洗浄した。有機画分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、tert−ブチル2,6−ジメチル−4−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボキシレート24−2(400.0mg、1.30mmol、収率99.46%)を粗化合物として得て、これを精製することなく直接次の工程で使用した。LC MS:ES+308.4。
DMF(3.5mL)中のtert−ブチル2,6−ジメチル−4−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボキシレート24−2(400.0mg、1.30mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(847.92mg、2.60mmol)及び1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド3(125.03mg、1.30mmol)を添加した。反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル、水及びブライン溶液で希釈した。有機画分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを(0%→30%の酢酸エチル−ヘキサン)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル4−(4−ホルミルピラゾール−1−イル)−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−カルボキシレート24−4(200.0mg、650.65μmol、収率50.00%)をオフホワイト色の固体として得た。LC MS:ES+308.3。
化合物168を実施例19の一般的還元的アミノ化手順に従って合成し、シス−トランス異性体の混合物であるtert−ブチル4−[4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(200.0mg、354.21μmol、収率59.88%)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.09(s,1H)、7.79(d,J=10.08Hz,1H)、7.57(t,J=7.62Hz,1H)、7.47〜7.46(m,1H)、7.15(d,J=8.48Hz,1H)、7.03(d,J=7.08Hz,1H)、6.83〜6.81(m,1H)、5.04(dd,J=12.64,5.44Hz,1H)、4.73〜4.62(m,1H)、4.36〜4.25(m,3H)、3.71〜3.43(m,1H)、2.92〜2.84(m,1H)、2.66〜2.50(m,2H)、2.22〜2.14(m,1H)、2.03〜1.78(m,4H)、1.40(s,9H)、1.32〜1.12(m,6H);LC MS:ES+565.2。
0℃のジクロロメタン(10mL)中のtert−ブチル4−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−ピペリジン−1−カルボキシレート25−1(500mg、2.18mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(441.27mg、4.36mmol、607.81μL)、続いて塩化メシル(374.65mg、3.27mmol、253.14μL)を滴加した。反応混合物を常温で1時間撹拌した後、DCMで希釈し、水、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、tert−ブチル2,2−ジメチル−4−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボキシレート25−2(500mg、1.63mmol、収率74.60%)を無色の油として得て、これを精製することなく直接次の工程で使用した。
DMF(10mL)中のtert−ブチル2,2−ジメチル−4−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボキシレート25−2(650mg、2.11mmol)及び1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド3(203.17mg、2.11mmol)の撹拌溶液に炭酸セシウム(1.38g、4.23mmol)を添加し、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷水及びEtOAcで希釈し、層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル4−(4−ホルミルピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチル−ピペリジン−1−カルボキシレート25−4(310mg、1.01mmol、収率47.70%)をゴム状の固体として得た。LC MS:ES+308.3。
化合物169を実施例19の一般的還元的アミノ化手順に従って合成し、tert−ブチル4−[4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]−2,2−ジメチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(130mg、230.24μmol、収率38.92%)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.09(s,1H)、7.78(s,1H)、7.57(t,J=7.82Hz,1H)、7.46(s,1H)、7.15(d,J=8.52Hz,1H)、7.03(d,J=7.04Hz,1H)、6.81(m,1H)、5.04(dd,J=12.72,5.24Hz,1H)、4.48〜4.43(m,1H)、4.36(d,J=5.64Hz,2H)、3.83〜3.78(m,1H)、3.25〜3.18(m,1H)、2.92〜2.84(m,1H)、2.67〜2.55(m,2H)、2.07〜1.95(m,3H)、1.82〜1.78(m,2H)、1.46(s,3H)、1.40(s,9H)、1.31(s,3H);LC MS:ES+565.4。
DMF(6mL)中の4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸26−1(600.0mg、4.16mmol)の撹拌溶液に、ピペリジン26−2(354.37mg、4.16mmol、411.10μL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.61g、12.49mmol、2.17mL)を0℃で添加し、続いて1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.60g、8.32mmol)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(1.12g、8.32mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、20%イソプロパノール−DCMで抽出した。有機画分を重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、分離した。次いで、混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを(0%→5%のMeOH−DCM)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−(1−ピペリジル)メタノン26−3(715mg、3.38mmol、収率81.31%)を白色の固体として得た。LC MS:ES+212.1
DCM(6.0mL)中の(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−(1−ピペリジル)メタノン26−3(500.0mg、2.37mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(478.89mg、4.73mmol、659.63μL)を0℃で添加し、続いて塩化メタンスルホニル(677.66mg、5.92mmol、457.88μL)を添加した。反応物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水及びブライン溶液で洗浄した。有機画分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、[4−(ピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]メタンスルホネート26−4(642.0mg、2.22mmol、収率93.75%)を粗化合物として得て、これを精製することなく直接次の工程で使用した。LC MS:ES+290.1。
DMF(5mL)中の[4−(ピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]メタンスルホネート26−4(642.0mg、2.22mmol)の撹拌溶液に炭酸セシウム(1.45g、4.44mmol)、続いて1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド26−5(213.17mg、2.22mmol)を添加した。反応混合物を70℃で16時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄し、有機画分を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを(0%→20%の酢酸エチル−ヘキサン)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]ピラゾール−4−カルボアルデヒド(150.0mg、518.36μmol、収率23.37%)を白色の固体として得た。LC MS:ES+290.2。
化合物170を実施例19の一般的還元的アミノ化手順に従って合成し、2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[[(1S)−1−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]イソインドリン−1,3−ジオン(140.0mg、256.12μmol、収率60.39%)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.06(s,1H)、7.68(s,1H)、7.54(t,J=7.82Hz,1H)、7.40(s,1H)、7.12(d,J=8.56Hz,1H)、7.01(d,J=7.04Hz,1H)、6.78(m,1H)、5.02(dd,J=12.8,5.36Hz,1H)、4.33(d,J=5.6Hz,2H)、4.10〜4.04(m,1H)、3.40〜3.38(m,4H)、2.88〜2.82(m,1H)、2.64〜2.53(m,2H)、2.52〜2.50(m,1H)、1.98〜1.95(m,3H)、1.80〜1.69(m,4H)、1.54〜1.19(m,8H);LC MS:ES+547.3。
DMF(8mL)中の3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド27−1(250mg、2.01mmol)の撹拌溶液に炭酸セシウム(1.31g、4.03mmol)を添加し、反応物を60℃で20分間加熱し、続いてtert−ブチル4−メチルスルホニルピペリジン−1−カルボキシレート27−2(689.46mg、2.62mmol)を添加した。反応物を60℃で3時間撹拌した。氷冷水を添加し、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル4−(4−ホルミル−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート27−3(550mg、1.79mmol、収率88.85%)をオフホワイト色の固体として得た。LC MS:ES+308.3。
THF(3mL)中の4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン27−4(250mg、914.93μmol)及びtert−ブチル4−(4−ホルミル−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート27−3(281.24mg、914.93μmol)の撹拌溶液にジブチルスズトリクロリド(278.00mg、914.93μmol、204.41μL)、続いてフェニルシラン(99.01mg、914.93μmol)を室温で添加した。反応混合物を80℃で12時間加熱した後、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル4−[4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート27−5(350mg、619.87μmol、収率67.75%)を黄色の固体として得た。LC MS:ES+565.4。
固体のtert−ブチル4−[4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]−3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート27−5(300mg、531.32μmol)に4Mジオキサン−HCl(4mL)を添加し、反応物を2時間撹拌した。揮発性物質を除去して、4−[[3,5−ジメチル−1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン塩酸塩27−6(250mg、499.02μmol、収率93.92%)を得た。LC MS:ES+465.4。
化合物171を実施例1のHATU/DIPEAを用いる一般的アミド化手順に従って合成し、4−[[3,5−ジメチル−1−[1−(1−メチルシクロブタンカルボニル)−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(175mg、312.14μmol、収率72.50%)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.08(s,1H)、7.62(t,J=7.76Hz,1H)、7.17(d,J=8.52Hz,1H)、7.06(d,J=7.08Hz,1H)、6.22(m,1H)、5.03(dd,J=12.84,5.36Hz,1H)、4.46〜4.44(m,1H)、4.30〜4.28(m,1H)、4.25〜4.23(m,2H)、3.61(br,1H)、3.12(br,1H)、2.90〜2.54(m,3H)、2.44〜2.39(m,2H)、2.26(s,3H)、2.11(s,3H)、2.02〜1.61(m,8H)、1.36(s,3H)、1.28〜1.26(m,2H);LC MS:ES+561.3。
THF(10mL)中の1−ベンジルピペリジン−4−オン28−1(5g、26.42mmol、4.72mL)の撹拌溶液に、ブロモ(フェニル)マグネシウム(11.98g、66.05mmol)を−78℃で添加し、反応物を室温にてN2雰囲気下で12時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(25ml)で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、1−ベンジル−4−フェニル−ピペリジン−4−オール28−2(6g、17.95mmol、収率67.95%、純度80%)を淡黄色の固体として得た。LC MS:ES+206.2。
TFA(10mL)中の1−ベンジル−4−フェニル−ピペリジン−4−オール28−2(1g、3.74mmol)の溶液を50℃で3時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、氷冷水中に注いだ。水性部分をNH3水溶液(pH約10)で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を蒸発させ、粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、1−ベンジル−4−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン28−3(800mg、2.57mmol、収率68.62%、純度80%)を褐色の粘着性の固体として得て、これを次の工程に進めた。
2−プロパノール(10mL)中の1−ベンジル−4−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン28−3(480.73mg、1.93mmol)の撹拌溶液に、フェニルシラン(208.63mg、1.93mmol)及び[(Z)−1−tert−ブチル−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンタ−2−エニリデン]オキソニウム;マンガン(1.18g、1.93mmol)を0℃で添加し、続いてtert−ブチル(NE)−N−tert−ブトキシカルボニルイミノカルバメート(665.90mg、2.89mmol)を添加した。添加の完了後に反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応塊を蒸発させて、粗tert−ブチルN−(1−ベンジル−4−フェニル−4−ピペリジル)−N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)カルバメート28−4(500mg、1.04mmol、収率53.85%)を褐色のゴム状物質として得た。LC MS:ES+482.7。
EtOH(4mL)及び酢酸エチル(4mL)中のtert−ブチルN−(1−ベンジル−4−フェニル−4−ピペリジル)−N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)カルバメート28−4(500mg、1.04mmol)の撹拌溶液に、パラジウム(110.48mg、1.04mmol)を添加し、反応物を室温にてバルーン圧下で12時間水素化した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を回収し、真空下で濃縮して、粗tert−ブチルN−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−N−(4−フェニル−4−ピペリジル)カルバメート28−5(350mg、625.79μmol、収率60.28%、純度70%)を黄色の粘着性の固体として得た。
DMF(4mL)中の1−メチルシクロブタンカルボン酸6(85mg、744.69μmol)の撹拌溶液にHATU(311.47mg、819.16μmol)を添加し、続いてDIPEA(192.49mg、1.49mmol、259.42μL)及びtert−ブチルN−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−N−(4−フェニル−4−ピペリジル)カルバメート28−5(291.55mg、744.69μmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。氷冷水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗tert−ブチルN−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−N−[1−(1−メチルシクロブタンカルボニル)−4−フェニル−4−ピペリジル]カルバメート28−7(300mg、615.22μmol、収率82.61%)を褐色の粘着性の固体として得た。この粗物質を次の工程に繰り越した。LC MS:ES+488.2。
tert−ブチルN−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−N−[1−(1−メチルシクロブタンカルボニル)−4−フェニル−4−ピペリジル]カルバメート28−7(600mg、1.23mmol)に4Mジオキサン−HCl(4mL)を添加し、反応物を2時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、粗物質を得て、これをamberlyst−21樹脂で処理し、粗(4−ヒドラジノ−4−フェニル−1−ピペリジル)−(1−メチルシクロブチル)メタノン28−8(350mg、864.57μmol、収率70.27%、純度80%)を褐色の粘着性の固体として得て、これを次の工程に繰り越した。
トルエン(2.50mL)中のメタントリカルボアルデヒド28−9(100mg、999.27μmol)及び(4−ヒドラジノ−4−フェニル−1−ピペリジル)−(1−メチルシクロブチル)メタノン28−8(124.76mg、434.12μmol)の溶液を110℃で12時間還流させた。溶媒を蒸発させ、粗物質を分取TLCプレートによって精製して、1−[1−(1−メチルシクロブタンカルボニル)−4−フェニル−4−ピペリジル]ピラゾール−4−カルボアルデヒド28−10(25mg、69.71μmol、収率16.06%、純度98%)を得た。LC MS:ES+352.5。
化合物172を実施例19の一般的還元的アミノ化手順に従って合成し、2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[[1−[1−(1−メチルシクロブタンカルボニル)−4−フェニル−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]イソインドリン−1,3−ジオン(18mg、27.71μmol、収率7.57%、純度93.71%)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.09(s,1H)、8.04(s,1H)、7.59(s,1H)、7.55(t,J=7.84Hz,1H)、7.25〜7.19(m,3H)、7.13(d,J=8.52Hz,1H)、7.04(d,.J=6.92Hz,1H)、6.92〜6.88(m,3H)、5.05(dd,J=12.52,4.92Hz,1H)、4.42(d,J=5.44Hz,1H)、4.24〜4.22(m,1H)、4.52〜4.50(m,1H)、2.95〜2.55(m,6H)、2.45〜2.20(m,5H)、2.02〜2.01(m,1H)、1.99〜1.90(m,1H)、1.78〜1.76(m,2H)、1.61〜1.59(m,1H)、1.33(s,3H);LC MS:ES+609.4。
THF(10mL)中の1−ベンジルピペリジン−4−オン29−1(1g、5.28mmol、943.40μL)の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド(921.15mg、7.93mmol、894.32μL)を−78℃で添加し、反応物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(25ml)で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、1−ベンジル−4−メチル−ピペリジン−4−オール29−2(850mg、4.14mmol、収率78.36%)を褐色のゴム状物質として得た。LC MS:ES+269.4。
TFA(10mL)中の1−ベンジル−4−メチル−ピペリジン−4−オール29−2(2g、9.74mmol)の溶液を50℃で3時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、氷冷水中に注いだ。水性部をNH3水溶液(pH約10)で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を蒸発させ、粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、1−ベンジル−4−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン29−3(1.6g、5.13mmol、収率52.62%、純度60%)を淡黄色のゴム状物質として得た。LC MS:ES+188.3。
2−プロパノール(10mL)中の1−ベンジル−4−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン29−3(800mg、4.27mmol)の撹拌溶液に、フェニルシラン(462.24mg、4.27mmol)及び[(Z)−1−tert−ブチル−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンタ−2−エニリデン]オキソニウムマンガン(2.61g、4.27mmol)を0℃で添加し、続いてtert−ブチル(NE)−N−tert−ブトキシカルボニルイミノカルバメート(1.48g、6.41mmol)を添加した。反応混合物を同じ温度で6時間撹拌した。反応塊を蒸発させ、粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチルN−(1−ベンジル−4−メチル−4−ピペリジル)−N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)カルバメート29−4(600mg、1.37mmol、収率32.14%、純度96%)を褐色のゴム状物質として得た。LC MS:ES+420.0。
EtOH(5mL)及び酢酸エチル(5mL)中のtert−ブチルN−(1−ベンジル−4−メチル−4−ピペリジル)−N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)カルバメート29−4(400mg、953.39μmol)の撹拌溶液にパラジウム(101.46mg、953.39μmol)を添加し、反応物を室温にてバルーン圧下で12時間水素化した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を回収し、真空下で濃縮し、粗ジ−tert−ブチル1−(4−メチルピペリジン−4−イル)ヒドラジン−1,2−ジカルボキシレート29−5(290mg、528.18μmol、収率55.40%、純度60%)を褐色のゴム状物質として得て、これを直接次の工程で使用した。
DMF(4mL)中の1−メチルシクロブタンカルボン酸29−6(200mg、1.75mmol)の撹拌溶液にHATU(732.86mg、1.93mmol)を添加し、続いてDIPEA(452.91mg、3.50mmol、610.39μL)及びtert−ブチルN−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−N−(4−メチル−4−ピペリジル)カルバメート29−5(577.24mg、1.75mmol)を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を6時間撹拌した後、氷冷水を反応混合物に添加し、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗tert−ブチルN−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−N−[4−メチル−1−(1−メチルシクロブタンカルボニル)−4−ピペリジル]カルバメート29−7(250mg、587.46μmol、収率33.53%)を粘着性の固体として得て、これを次の工程に繰り越した。
tert−ブチルN−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−N−[4−メチル−1−(1−メチルシクロブタンカルボニル)−4−ピペリジル]カルバメート29−7(250mg、587.46μmol)の溶液に4Mジオキサン−HCl(4mL)を添加し、反応物を室温で8時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、粗物質を得て、これをamberlyst−21樹脂で処理して、(4−ヒドラジノ−4−メチル−1−ピペリジル)−(1−メチルシクロブチル)メタノン29−8(130mg、496.58μmol、収率84.53%)を褐色のゴム状物質として得た。LC MS:ES+226.3。
トルエン(5mL)中のメタントリカルボアルデヒド29−9(100mg、999.27μmol)及び(4−ヒドラジノ−4−メチル−1−ピペリジル)−(1−メチルシクロブチル)メタノン29−8(97.82mg、434.12μmol)の混合溶液を110℃で12時間還流させた。溶媒を蒸発させ、粗物質を分取TLCプレートによって精製して、1−[4−メチル−1−(1−メチルシクロブタンカルボニル)−4−ピペリジル]ピラゾール−4−カルボアルデヒド29−10(35mg、120.95μmol、収率27.86%)を得た。LC MS:ES+290.2。
化合物173を実施例19の一般的還元的アミノ化手順に従って合成し、2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[[1−[4−メチル−1−(1−メチルシクロブタンカルボニル)−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]イソインドリン−1,3−ジオン(7.5mg、13.36μmol、収率11.06%、純度97.39%)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.08(s,1H)、7.92(s,1H)、7.57(t,J=7.58Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.16(d,J=8.84Hz,1H)、7.04(d,J=6.92Hz,1H)、6.78(m,1H)、5.06〜5.02(m,1H)、4.37(d,J=5.76Hz,2H)、3.69〜3.65(m,1H)、3.09〜3.08(m,2 H)、2.89〜2.86(m,1H)、2.59〜2.55(m,2H)、2.42〜2.32(m,4H)、2.03〜1.88(m 2H)、1.77〜1.75(m,4H)、1.61〜1.60(m,2H)、1.38(s,3H)、1.32(s,3H);LC MS:ES+547.4。
THF(10mL)中のtert−ブチル4−(4−ホルミルピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート30−1(2g、7.16mmol)、2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(954.56mg、7.88mmol)及びエタノレートチタン(4+)(1.80g、7.88mmol、1.65mL)の混合物を50℃で12時間撹拌した。反応物を水(5mL)でクエンチし、得られる懸濁液を短いシリカゲルパッド(200メッシュ〜300メッシュ)に通して濾過した。固体ケーキを酢酸エチルで洗浄し、分離した有機層をブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル/EtOAc(5:1)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル4−[4−[(Z)−tert−ブチルスルフィニルイミノメチル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート30−2(2.2g、5.23mmol、収率73.02%)を得た。LC MS:ES+383.2。
THF(10mL)中のtert−ブチル4−[4−[(Z)−tert−ブチルスルフィニルイミノメチル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート30−2(800mg、2.09mmol)の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド(364.59mg、3.14mmol、353.97μL)を添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。氷冷水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、粗tert−ブチル4−[4−[1−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)エチル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート30−3(630mg、1.58mmol、収率75.58%)を得て、これを次の工程で使用した。
THF(5mL)及び水(1mL)中のtert−ブチル4−[4−[1−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)エチル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート30−3(600mg、1.51mmol)の撹拌溶液に、分子ヨウ素(38.21mg、150.54μmol)を少量ずつ添加し、反応混合物を50℃で3時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水でクエンチした。有機部分を分離し、真空下で濃縮し、tert−ブチル4−[4−(1−アミノエチル)ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート30−4(400mg、1.36mmol、収率90.26%)を得て、これを付加的に精製することなく次の工程で使用した。LC MS:ES+295.4。
DMF(3mL)中の4−ブロモ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン30−5(350mg、1.04mmol)及びtert−ブチル4−[4−(1−アミノエチル)ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート30−4(305.64mg、1.04mmol)の溶液に、N,N−ジエチルエタンアミン(105.05mg、1.04mmol、144.70μL)を添加し、反応物を90℃に加熱し、12時間撹拌した。氷冷水を反応混合物に添加し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機部分を分離し、真空下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル4−[4−[1−[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]エチル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物174)(100mg、181.62μmol、収率17.49%)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.10(s,1H)、7.81(s,1H)、7.61〜7.55(m,1H)、7.46(s,1H)、7.17〜7.14(m,1H)、7.05(d,J=7.0Hz,1H)、6.42〜6.40(m,1H)、5.04(dd,J=12.76,5.96Hz,1H)、4.88〜4.85(m,1H)、4.30〜4.28(m,1H)、4.02〜3.99(m,2H)、2.90〜2.80(m,3H)、2.67〜2.55(m,2H)、2.07〜1.93(m,3H)、1.76〜1.68(m,2H)、1.51(d,J=6.4Hz,3H)、1.40(s,9H);LC MS:ES+551.3。
DMF(2mL)中の4−[[1−(1−クロロピペリジン−1−イウム−4−イル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン31−1(250mg、528.63μmol)の撹拌溶液に1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブタンカルボン酸31−2(634.35μmol)、続いてHATU(301.50mg、792.94μmol)を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。DIPEA(341.60mg、2.64mmol、460.38μL)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。このようにして得られた粗生成物を分取TLCプレート(DCM中3%のMeOHで溶出)によって精製して、{1−[4−(4−{[2−(2,6−ジオキソ−ピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ]−メチル}−ピラゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−シクロブチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル31−3(170mg、268.27μmol、収率50.75%)を黄色の固体として得た。LC MS:ES+634.4。
ジオキサン(2mL)中のtert−ブチルN−[1−[4−[4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]シクロブチル]カルバメート31−3(160mg、252.49μmol)の撹拌溶液に、4Mジオキサン−HCl(252.49μmol、2mL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、4−[[1−[1−(1−アミノシクロブタンカルボニル)−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン塩酸塩(化合物175)(115mg、215.53μmol、収率85.36%)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.09(s,1H)、8.89〜8.83(br s,2H)、7.78(s,1H)、7.57(t,J=7.76Hz,1H)、7.47(s,1H)、7.15(d,J=8.64Hz,1H)、7.04(d,J=7.08Hz,1H)、6.82(br,1H)、5.04(dd,J=12.68,5.24Hz,1H)、4.38〜4.37(m,2H)、4.12〜3.92(m,2H)、3.03〜3.02(m,2H)、2.92〜2.84(m,1H)、2.74〜2.67(m,2H)、2.60〜2.55(m,2H)、2.33〜2.32(m,2H)、2.20〜2.15(m,1H)、2.03〜2.01(m,3H)、1.88〜1.79(m,3H);LC MS:ES+534.3。
酢酸(3mL)中のtert−ブチル3,3−ジフルオロ−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボキシレート32−1(200mg、850.24μmol)及びtert−ブチルN−アミノカルバメート32−2(449.48mg、3.40mmol、165.29μL)の溶液を室温で10分間撹拌し、続いてナトリウムシアノボラヌイド(349.64mg、850.24μmol)を添加した。反応物を8時間撹拌した後、DCM(20mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機部分を分離し、水及びブラインで洗浄した。分離後に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗tert−ブチル4−(2−tert−ブトキシカルボニルヒドラジノ)−3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート32−3(250mg、711.46μmol、収率83.68%)を得て、これを次の工程に粗物質として使用した。
トルエン中のtert−ブチル4−(2−tert−ブトキシカルボニルヒドラジノ)−3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート32−3(120mg、341.50μmol)及びメタントリカルボアルデヒド(34.18mg、341.50μmol)の溶液を110℃で12時間還流させた。溶媒を蒸発させ、tert−ブチル(S)−3,3−ジフルオロ−4−(4−ホルミル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(60.00mg、190.29μmol)を粗物質として得て、これを全く精製せずに直接次の工程で使用した。
化合物176を実施例19の一般的還元的アミノ化手順に従って合成し、tert−ブチル4−[4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]−3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(18.0mg、31.44μmol、収率16.52%)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.09(s,1H)、7.82(s,1H)、7.58〜7.53(m,2H)、7.16(d,J=8.44Hz,1H)、7.03(d,J=7.08Hz,1H)、6.88〜6.86(m,1H)、5.04〜5.02(m,2H)、4.40〜4.38(m,2H)、4.22〜4.00(m,2H)、3.04〜3.00(m,2H)、2.92〜2.82(m,1H)、2.62〜2.55(m,2H)、2.32〜2.12(m,1H)、2.03〜2.01(m,2H)、1.41(s,9H);LC MS:ES− 571.4。
2,2,2−トリフルオロ酢酸(14.80g、129.80mmol、10mL)中の安息香酸1(1g、8.19mmol、757.58μL)及びアニソール2(885.50mg、8.19mmol、890.84μL)の混合物を(2,2,2−トリフルオロアセチル)2,2,2−トリフルオロアセテート(171.99mg、818.86μmol、115.43μL)の存在下で12時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、(4−メトキシフェニル)−フェニル−メタノン33−3(1.3g、6.13mmol、収率74.80%)を得た。LC MS:ES+213.2。
THF(12mL)中の(4−メトキシフェニル)−フェニル−メタノン33−3(1g、4.71mmol)の溶液に、ボラン;メチルスルファニルメタン(357.93mg、4.71mmol、446.86μL)を0℃で添加し、反応物を60℃に加熱し、12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノールでクエンチし、再び60℃で30分間加熱した。次いで、反応塊を真空下で濃縮し、ジエチルエーテル(20mL)に再溶解した。有機部分を水/ブラインで洗浄し、分離し、濃縮して、1−ベンジル−4−メトキシ−ベンゼン33−4(900mg、4.54mmol、収率96.35%)を得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 7.30〜7.25(m,2H)、7.20〜7.15(m,3H)、7.12〜7.09(m,2H)、6.84〜6.81(m,2H)、3.92(s,2H)、3.77(s,3H);
EtOH(20mL)中の1−ベンジル−4−メトキシ−ベンゼン33−4(850mg、4.29mmol)の撹拌溶液を5%白金炭素(platinum on carbon)(500mg)の存在下で80℃のオートクレーブ内において50atmの圧力下で12時間水素化した。完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を回収し、真空下で濃縮して、1−(シクロヘキシルメチル)−4−メトキシ−シクロヘキサン33−5(700mg、3.33mmol、収率77.62%)を得た。
アセトニトリル(2mL)中の1−(シクロヘキシルメチル)−4−メトキシ−シクロヘキサン33−5(200mg、950.77μmol)の撹拌溶液に、ヨードナトリウム(285.03mg、1.90mmol、77.66μL)及びジエチルオキソニオ(トリフルオロ)ボラヌイド(269.88mg、1.90mmol)を室温で添加した。添加の完了後に反応混合物を70℃で5時間加熱した後、ジエチルエーテル(15mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。エーテル層を分離し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。分離後に有機部分を真空下で濃縮し、4−(シクロヘキシルメチル)シクロヘキサン−1−オール33−6(200mg、1.02mmol)を得て、これを次の工程に繰り越した。
DCM(5mL)中の4−(シクロヘキシルメチル)シクロヘキサノール33−6(200mg、1.02mmol)の撹拌溶液に4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(291.32mg、1.53mmol)、続いてトリエチルアミン(206.17mg、2.04mmol、283.97μL)を添加した。反応物を室温で6時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、粗[4−(シクロヘキシルメチル)シクロヘキシル]4−メチルベンゼンスルホネート33−7(250mg、713.24μmol、収率70.01%)を得て、これを直接次の工程で使用した。
DMF(2mL)中の1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド33−8(50mg、520.36μmol)の撹拌溶液に、99%無水炭酸カリウム(143.83mg、1.04mmol、62.81μL)を添加し、反応物を60℃で10分間加熱し、続いて[4−(シクロヘキシルメチル)シクロヘキシル]4−メチルベンゼンスルホネート33−7(182.39mg、520.36μmol)を添加した。反応混合物を同じ温度で12時間撹拌し、次いで室温に冷却した後、氷冷水を添加した。水性部分を酢酸エチルで抽出し、分離し、濃縮し、粗1−[4−(シクロヘキシルメチル)シクロヘキシル]ピラゾール−4−カルボアルデヒド33−9(80mg、291.55μmol、収率56.03%)を得て、これを直接次の工程で使用した。
化合物177を実施例19の一般的還元的アミノ化手順に従って合成し、4−[[1−[4−(シクロヘキシルメチル)シクロヘキシル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(15mg、28.21μmol、収率9.68%)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.08(s,1H)、7.72(s,1H)、7.57(t,J=7.8Hz,1H)、7.41(s,1H)、7.15(d,J=8.6Hz,1H)、7.03(d,J=7.04Hz,1H)、6.79〜6.77(m,1H)、5.06〜5.03(m,1H)、4.36〜4.34(m,2H)、4.04〜4.02(m,1H)、2.95〜2.85(m,1H)、2.60〜2.55(m,2H)、2.02〜1.95(m,4H)、1.82〜1.45(m,8H)、1.40〜0.75(m,10H);LC MS:ES+532.3。
THF(4mL)中のN,2−ジメチルプロパン−2−アミン34−1(200.0mg、2.29mmol、275.10μL)及び(4−ニトロフェニル)カルボノクロリデート34−2(508.75mg、2.52mmol)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(444.83mg、3.44mmol、599.50μL)を低温条件下で添加し、反応物を室温で2時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄した。有機画分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを(0%→30%の酢酸エチル−ヘキサン)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(4−ニトロフェニル)N−tert−ブチル−N−メチル−カルバメート34−3(460.0mg、1.82mmol、収率79.47%)をオフホワイト色の固体として得た。LC MS:ES+253.3。
DMF(1.5mL)中の4−[[1−(1−クロロ−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン34−3(149.98mg、317.13μmol)及び(4−ニトロフェニル)N−tert−ブチル−N−メチル−カルバメート(80.0mg、317.13μmol)の撹拌溶液にN,N−ジイソプロピルアミン(96.27mg、951.38μmol、134.08μL)を添加し、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、有機画分を分離した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを分取TLCプレート法によって精製して、N−tert−ブチル−4−[4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]−N−メチル−ピペリジン−1−カルボキサミド(化合物178)(20.0mg、34.93μmol、収率11.02%、純度96%、000)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ;11.09(s,1H)、7.78(s,1H)、7.57(t,J=7.72Hz,1H)、7.45(s,1H)、7.16(d,J=8.52Hz,1H)、7.03(d,J=7.08Hz,1H)、6.82〜6.81(m 1H)、5.04(dd,J=12.2,5.24Hz,1H)、4.36(d,J=5.44Hz,2H)、4.28〜4.25(m,1H)、3.73〜3.69(m,2H)、2.91〜2.78(m,3H)、2.70(s,3H)、2.67〜2.55(m,2H)、2.01〜2.00(m,1H)、1.94〜1.92(m,2H)、1.81〜1.73(m,2H)、1.24(s,9H);LC MS:ES+550.4。
DMF(25mL)中の3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル35−1(3g、27.75mmol)及びtert−ブチル4−メチルスルホニルオキシピペリジン−1−カルボキシレート35−2(9.30g、33.30mmol)の撹拌溶液に炭酸セシウム(27.13g、83.26mmol)を添加した。反応物を80℃で16時間加熱した後、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これを(3%EtOAc/DCM)で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル4−(3−アミノ−4−シアノ−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート35−3(1.7g、5.83mmol、収率21.03%)を白色の固体として得た。LC MS:ES+292.2。
ジオキサン(2.0mL)中のtert−ブチル4−(3−アミノ−4−シアノ−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート35−3(1g、3.43mmol)の撹拌懸濁液に、4Mジオキサン−HCl(3mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、3−アミノ−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル塩酸塩35−4(500mg、1.87mmol、収率54.38%、純度85%)を得る。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 9.15〜9.14(m,1H)、8.97〜8.96(m,1H)、8.16(s,1H)、4.27〜4.22(m,1H)、3.35〜3.31(m,2H)、3.01〜2.97(m,2H)、2.09〜2.00(m,4H);
DMF(3mL)中の1−メチルシクロブタンカルボン酸35−5(481.25mg、4.22mmol)及び3−アミノ−1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−カルボニトリル塩酸塩35−4(800.0mg、3.51mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(2.27g、17.57mmol、3.06mL)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、HATU(2.00g、5.27mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、(ジクロロメタン中0%→2%のメタノール)で溶出させるコンビフラッシュによって精製して、3−アミノ−1−(1−(1−メチルシクロブタン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル35−6(600mg、1.98mmol、収率56.46%、純度95%、000)を粘着性の液体として得た。LC MS:ES+288.2。
THF(5mL)中の3−アミノ−1−[1−(1−メチルシクロブタンカルボニル)−4−ピペリジル]ピラゾール−4−カルボニトリル35−6(400.0mg、1.39mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(281.71mg、2.78mmol、388.03μL)を低温条件下で添加し、続いてboc−無水物(911.40mg、4.18mmol、958.36μL)及びDMAP(34.01mg、278.40μmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄した。有機画分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを(0%→30%の酢酸エチル−DCM)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[4−シアノ−1−[1−(1−メチルシクロブタンカルボニル)−4−ピペリジル]ピラゾール−3−イル]カルバメート35−7(210.0mg、430.69μmol、収率30.94%)を無色のゴム状物質として得た。LC MS:ES+488.4。
ジオキサン(1mL)中のtert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−1−[1−(1−メチルシクロブタンカルボニル)−4−ピペリジル]ピラゾール−3−イル]カルバメート35−8(150.0mg、253.49μmol)の撹拌溶液にジオキサン中の塩酸(253.49μmol、4mL)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をエーテル及びペンタンで洗浄して、(4−(3−アミノ−4−(アミノメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)(1−メチルシクロブチル)メタノン塩酸塩35−9(120.0mg、329.39μmol、収率129.94%)を黄色の固体として得た。LC MS:ES+292.2。
NMP(1.5mL)中の[4−[3−(クロロアミノ)−4−[(クロロアミノ)メチル]ピラゾール−1−イル]−1−ピペリジル]−(1−メチルシクロブチル)メタノン35−9(130.0mg、356.84μmol)、2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−フルオロ−イソインドリン−1,3−ジオン10(98.57mg、356.84μmol)の撹拌溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(138.36mg、1.07mmol、186.46μL)を添加し、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、有機画分を分離した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを2%MeOH−酢酸エチル中でプレートを展開する分取TLCプレート法によって精製して、4−[[3−アミノ−1−[1−(1−メチルシクロブタンカルボニル)−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物179)(12.0mg、20.82μmol、収率5.83%、純度95%、000)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.08(s,1H)、7.56(t,J=7.78Hz,1H)、7.47(s,1H)、7.16(d,J=8.4Hz,1H)、7.01(d,J=7.04Hz,1H)、6.79〜6.77(m,1H)、5.03(dd,J=12.96,5.92Hz,1H)、4.73(s,2H)、4.37〜4.35(m,1H)、4.18(d,J=5.24Hz,2H)、4.04〜4.01(m,1H)、3.57〜3.56(m,1H)、3.05〜3.03(m,1H)、2.87〜2.84(m,1H)、2.66〜2.56(m,2H)、2.42〜2.32(m,3H)、2.02〜1.98(m,1H)、1.89〜1.87(m,3H)、1.80〜1.78(m,2H)、1.61〜1.58(m,3H)、1.33(s,3H);LC MS:ES+549.5。
DMF(15mL)中の3,5−ジブロモフェノール(3g、11.91mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(3.29g、23.82mmol、1.44mL)を室温で添加し、反応物を30分間撹拌した。この反応混合物に2−ヨードプロパン(2.43g、14.29mmol、1.43mL)を滴加し、得られる反応混合物を80℃〜90℃で撹拌した。TLC(酢酸エチル:n−ヘキサン(1:9)の移動相)により出発物質が5時間後に消費されたことが確認され、その時点で反応物を氷水スラリーでクエンチし、有機物を酢酸エチル(50mL×3)によって抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗反応塊を得て、これをコンビフラッシュ(ヘキサン中2%→3%の酢酸エチルで溶出)を用いるカラムクロマトグラフィーに供して、1,3−ジブロモ−5−イソプロポキシ−ベンゼン(3.2g、10.88mmol、収率91.40%)を透明な液体として得た。m/z=293。
トルエン(15mL)中の1,3−ジブロモ−5−イソプロポキシ−ベンゼン(500mg、1.70mmol)の撹拌溶液に、1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(179.77mg、1.87mmol)及び無水リン酸三カリウム(722.05mg、3.40mmol)を添加し、反応物をN2で10分間脱ガスした。ヨウ化銅(I)(64.78mg、340.16μmol、11.53μL)及びN,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(48.38mg、340.16μmol)を反応物に添加し、反応物を再び10分間脱ガスした。反応物を封管内において130℃に16時間加熱し、その時点でTLCにより生成物の形成が確認された。反応物を冷却し、水及びEtOAcで希釈した。有機物を分離し、水性部をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、粗化合物を得て、これをヘキサン中20%→50%のEtOAcを用いるコンビフラッシュによって精製して、1−(3−ブロモ−5−イソプロポキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(190mg、583.84μmol、収率34.33%、純度95%、000)を褐色の固体として得た。m/z=309。
DME(15mL)中の1−(3−ブロモ−5−イソプロポキシ−フェニル)ピラゾール−4−カルボアルデヒド(420mg、1.36mmol)、2−シクロプロピル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(273.95mg、1.63mmol、297.12μL)及び炭酸カリウム(2M、4.79mL)の混合物を脱ガスし、続いてパラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(78.49mg、67.93μmol)を添加した。反応物をアルゴン下で95℃に16時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得て、これをヘキサン中20%→50%のEtOAcを用いてコンビフラッシュによって精製し、1−(3−シクロプロピル−5−イソプロポキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(210mg、543.79μmol、収率40.03%、純度70%、000)を粘着性のゲルとして得た。m/z=270。
THF(2ml)中の1−(3−シクロプロピル−5−イソプロポキシ−フェニル)ピラゾール−4−カルボアルデヒド(80mg、295.94μmol)及び4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(80.86mg、295.94μmol)の撹拌溶液にジブチルスズジクロリド(107.90mg、355.13μmol、79.34μL)を添加し、続いてフェニルシラン(32.02mg、295.94μmol、36.47μL)を添加した。反応物を還流温度で16時間加熱し、その時点でTLC及びLCMSにより生成物の形成が確認された。反応物を冷却し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質をヘキサン中30%→80%のEtOAcを用いるコンビフラッシュによって精製し、分取HPLCによって再精製して、4−[[1−(3−シクロプロピル−5−イソプロポキシ−フェニル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(27mg、50.34μmol、収率17.01%、純度98.37%、000)(化合物180)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.1(bs,1H)、8.52(s,1H)、7.71(s,1H)、7.59(t,J=8Hz,1H)、7.18(d,J=8Hz,1H)、7.09(s,1H)、7.05〜7.03(m,2H)、6.97(t,J=8Hz,1H)、6.53(s,1H)、5.08〜5.03 (m,1H)、4.68〜4.65(m,1H)、4.46(d,J=8Hz,2H)、2.88〜2.85(m,1H)、2.60〜2.50(m,2H)、2.03〜2.01(m,1H)、1.95〜1.91(m,1H)、1.28(d,J=8Hz,6H)、0.97〜0.92(m,2H)、0.75〜0.72(m,2H)。LCMS(ES+)=528.2[M+H]+。
封管内でヨードベンゼンの溶液(1g、4.90mmol、546.45μL)、アゼチジン−3−オールの塩酸塩(1.07g、14.71mmol、021)及びプロリン(112.87mg、980.35μmol)をDMSO(10mL)と混合した。炭酸カリウム(3.39g、24.51mmol、1.48mL)及びヨウ化銅(I)(93.35mg、490.18μmol、16.61μL)を添加し、管をテフロン加工キャップで密閉した。反応混合物を90℃に16時間加熱した。出発物質の消費後に反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中30%の酢酸エチルを用いる)によって精製して、1−フェニル−アゼチジン−3−オール(650mg、4.14mmol、収率84.44%、純度95%、000)を無色の粘着性の液体として得た。LCMS(ES+)=150.0[M+H]+。
DCM(10mL)中の1−フェニルアゼチジン−3−オール(600mg、4.02mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(813.92mg、8.04mmol、1.12mL)を添加し、反応混合物を25℃に1時間加熱した。出発物質の消費後に反応塊を水で希釈し、DCMで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗メタンスルホン酸1−フェニル−アゼチジン−3−イルエステル(900mg、3.92mmol、収率97.48%、純度99%、000)を無色の液体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS(ES+)=228.0[M+H]+。
DMF(10mL)中の(1−フェニルアゼチジン−3−イル)メタンスルホネート(500mg、2.20mmol)及び1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(317.08mg、3.30mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(1.43g、4.40mmol)を添加し、反応混合物を80℃に16時間加熱した。出発物質の消費後に反応塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中30%の酢酸エチルを用いる)によって精製して、1−(1−フェニル−アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(300mg、1.23mmol、収率55.80%、純度93%、000)を淡黄色の固体として得た。LCMS(ES+)=227.8[M+H]+
封管内でTHF(10mL)中の1−(1−フェニルアゼチジン−3−イル)ピラゾール−4−カルボアルデヒド(200mg、880.04μmol)及び4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(240.47mg、880.04μmol)の撹拌溶液に、フェニルシラン(95.23mg、880.04μmol、108.59μL)及びジブチルスズジクロリド(320.88mg、1.06mmol、235.94μL)を添加した。反応混合物を70℃に16時間加熱した。出発物質の消費後に過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、反応塊を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。この粗物質をprep−HPLCによって精製して、2−(2,6−ジオキソ−ピペリジン−3−イル)−4−{[1−(1−フェニル−アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]−アミノ}−イソインドール−1,3−ジオン(化合物181)(28mg、56.06μmol、収率6.37%、純度97.01%、000)を黄色の固体として得た。LCMS(ES+)=485.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.08(brs,1H)、7.90(s,1H)、7.58〜7.55(m,2H)、7.21〜7.14(m,3H)、7.04〜7.02(d,1H)、6.89(m,1H)、6.72(t,1H)、6.50〜6.48(d,2H)、5.34(t,1H)、5.06〜5.02(m,1H)、4.39〜4.37(d,2H)、4.26(t,2H)、4.02(t,2H)、2.87(m,1H)、2.60〜2.55(m,2H)、2.03〜2.01(m,1H)。
DMSO(20.0mL)中の2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロパンカルボン酸38−1(1g、5.92mmol)の撹拌溶液に4−ニトロフェノール38−2(987.72mg、7.10mmol)、DMAP(722.86mg、5.92mmol)及びDCC(1.46g、7.10mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応物をエーテルで希釈し、有機部を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。次いで、粗物質を(0%→10%の酢酸エチル/ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−ニトロフェニル2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロパン−1−カルボキシレート38−3(1.2g、4.14mmol、69.91%)を得た。次いで、化合物38−3をMeOHに溶解し、ヘキサン/エタノール/IPアミン(80:20:0.1)の移動相及び1.0mL/分の流量でChiralpak IG(4.6×250mm) 5μを用いるSFCキラル分離により分離して、4−ニトロフェニル(R)−2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロパン−1−カルボキシレート38−3b(250mg、ee−100%)及び4−ニトロフェニル(S)−2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロパン−1−カルボキシレート38−3a(250mg、ee−98.32%)を得た。
38−3b:1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 8.33(d,J=9.04Hz,2H)、7.49(d,J=9.04Hz,2H)、2.37(d,J=8.12Hz,1H)、1.99(d,J=8.04Hz,1H)、1.70(s,3H)
38−3a:1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 8.33(d,J=9.04Hz,2H)、7.49(d,J=9.04Hz,2H)、2.37(d,J=8.12Hz,1H)、1.99(d,J=8.04Hz,1H)、1.70(s,3H)。
THF(8mL)中の(4−ニトロフェニル)(1R)−2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロパンカルボキシレート38−3b(250.00mg、861.77μmol)の撹拌溶液を0℃に冷却し、水(2mL)に溶解した98%水酸化リチウム一水和物(43.40mg、1.03mmol、28.74μL)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水溶液をpH約4まで1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、(1R)−2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロパンカルボン酸38−4b(140mg、828.37μmol、収率96.12%)を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
DCM(10mL)中の4−[[1−(1−クロロピペリジン−1−イウム−4−イル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン38−5(200mg、422.90μmol)の撹拌溶液に(1R)−2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロパンカルボン酸38−4b(85.77mg、507.48μmol)、続いてトリエチルアミン(171.17mg、1.69mmol、235.78μL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いて水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。このようにして得られた粗生成物をDCM中2.5%のMeOHで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−[[1−[1−[(1R)−2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロパンカルボニル]−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物182)(105mg、178.74μmol、収率42.26%)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.08(s,1H)、7.82(d,J=3.76Hz,1H)、7.59〜7.55(m,1H)、7.48(d,J=4.96Hz,1H)、7.16(d,J=8.56Hz,1H)、7.04(d,J=6.88Hz,1H)、6.84〜6.79(m,1H)、5.04(dd,J=13.04,5.32Hz,1H)、4.46〜4.34(m,4H)、3.92〜3.75(m,1H)、3.47〜3.31(m,1H)、2.92〜2.82(m,2H)、2.62〜2.55(m,2H)、2.20〜2.16(m,1H)、2.07〜1.85(m,4H)、1.67〜1.63(m,2H)、1.48(d,J=12.84Hz,3H);LC MS:ES+587.2。
THF(8mL)中の(4−ニトロフェニル)(1S)−2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロパンカルボキシレート38−3a(250.00mg、861.77μmol)の撹拌溶液を0℃に冷却し、水(2mL)に溶解した98%水酸化リチウム一水和物(43.40mg、1.03mmol、28.74μL)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水溶液をpH約4まで1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、(1S)−2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロパンカルボン酸38−4a(140mg、828.37μmol、収率96.12%)を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
DCM(2mL)中の4−[[1−(1−クロロピペリジン−1−イウム−4−イル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン38−5(200mg、422.90μmol)の撹拌溶液に(1S)−2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロパンカルボン酸38−4a(85.77mg、507.48μmol)、続いてトリエチルアミン(171.17mg、1.69mmol、235.78μL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。このようにして得られた粗生成物をDCM中2.5%のMeOHで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−[[1−[1−[(1S)−2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロパンカルボニル]−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物183)(105mg、178.74μmol、収率42.26%)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.08(s,1H)、7.82(d,J=3.76Hz,1H)、7.59〜7.55(m,1H)、7.48(d,J=4.96Hz,1H)、7.16(d,J=8.64Hz,1H)、7.04(d,J=6.96Hz,1H)、6.84〜6.79(m,1H)、5.04(dd,J=12.76,5.0Hz,1H)、4.46〜4.34(m,4H)、3.92〜3.75(m,1H)、3.47〜3.31(m,1H)、2.92〜2.82(m,2H)、2.62〜2.55(m,2H)、2.20〜2.16(m,1H)、2.07〜1.85(m,4H)、1.67〜1.63(m,2H)、1.48(d,J=12.84Hz,3H);LC MS:ES+587.2。
DMF(10mL)中の1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド39−2(1g、10.41mmol)の撹拌溶液に、tert−ブチル3−ヨードアゼチジン−1−カルボキシレート39−1(2.95g、10.41mmol)及び炭酸セシウム(5.09g、15.61mmol)を添加し、反応混合物を90℃で16時間加熱した。揮発性物質を除去し、残渣を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機部をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル3−(4−ホルミル−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート39−3(2g、7.88mmol、収率75.71%、純度99%、000)をオフホワイト色の固体として得た。LC MS:ES+252.0。
THF(3mL)中の4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン39−4(500mg、1.83mmol)及びtert−ブチル3−(4−ホルミルピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート39−3(459.81mg、1.83mmol)の撹拌溶液に、ブチルスズペンタクロリド(516.36mg、1.83mmol、305.54μL)、続いてフェニルシラン(198.01mg、1.83mmol)を室温で添加した。添加の完了後に反応混合物を80℃で12時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質を得て、これを(50%EtOAC:ヘキサン)で溶出させることによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル3−(4−(((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート39−5(500mg、747.26μmol、収率40.84%、純度76%、000)を黄色の固体として得た。LC MS:ES+509.4。
DCM(8mL)中のtert−ブチル3−[4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート39−5(400mg、786.59μmol)の撹拌溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(262.24mg、1.18mmol、228.03μL)及びTEA(119.39mg、1.18mmol、164.45μL)を0℃で添加した。反応物を室温で2時間撹拌した後、水でクエンチし、DCM中10%のMeOHで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗4−(((1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アミノ)−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン39−6(320mg、783.53μmol、収率99.61%、純度、000)を黄色の固体として得た。LC MS:ES+409.2。
ACN(7mL)中の4−[[1−(アゼチジン−3−イル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン39−6(320mg、783.53μmol)の撹拌溶液に、tert−ブチル2−ブロモアセテート39−7(168.11mg、861.88μmol、126.40μL)及びTEA(79.29mg、783.53μmol、109.21μL)を添加した。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機部をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗物質を得て、これをprep−TLCによって精製して、tert−ブチル2−(3−(4−(((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル)アセテート(化合物184)(18mg、32.77μmol、収率4.18%、純度95.14%、000)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.09(s,1H)、7.86(s,1H)、7.56(t,J=7.84Hz,1H)、7.51(s,1H)、7.14(d,J=8.64Hz,1H)、7.03(d,J=7.04Hz,1H)、6.88〜6.85(m,1H)、5.04(dd,J=12.8,5.28Hz,1H)、4.99〜4.95(m,1H)、4.39〜4.36(m,2H)、3.80〜3.75(m,2H)、3.45〜3.43(m,2H)、3.26〜3.23(m,2H)、2.91〜2.83(m,1H)、2.66〜2.55(m,2H)、2.03〜2.00(m,1H)、1.39(s,9H);LC MS:ES+523.3。
ACN(3mL)中の3−[[1−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]フタル酸40−1(150.0mg、337.47μmol)の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール(71.14mg、438.72μmol)を45℃で添加し、加熱を20分間続けた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、カルボニルジイミダゾール(71.14mg、438.72μmol)、続いて3−(アミノ)−3−ジュウテリオ−ピペリジン−2,6−ジオン40−2(83.83mg、506.21μmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLC及びLCMSにより生成物の形成が確認された。反応混合物にカルボニルジイミダゾール(82.08mg、506.21μmol)を更に添加し、反応物を室温で2時間、次いで50℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを(0%→1%のMeOH−DCM)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル4−(4−(((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル−3−d)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート40−3(130mg)を2つの異性体の混合物として得た。化合物40−3をMeOHに溶解し、2つの異性体をChiralpak IC(4.6×250mm) 5μカラム(移動相:ACN:100;流量:1.0ml/分)を用いるキラル分取HPLCによって分離して、tert−ブチル4−[4−[[[2−[(3R)−3−ジュウテリオ−2,6−ジオキソ−3−ピペリジル]−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物185)(50.0mg、93.01μmol、収率27.56%)を(60%のD−取込み、ピーク−1、最初に溶出、%ee−99.74)で(1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.08(s,1H)、7.78(s,1H)、7.57(t,J=7.8Hz,1H)、7.45(s,1H)、7.15(d,J=8.52Hz,1H)、7.03(d,J=7.04Hz,1H)、6.79(t,J=5.54Hz,1H)、5.06〜5.03(m,0.4H)、4.36〜4.26(m,3H)、4.02〜3.98(m,2H)、2.92〜2.83(m,3H)、2.66〜2.53(m,2H)、2.03〜1.92(m,3H)、1.76〜1.67(m,2H)、1.40(s,9H);LC MS:ES+538.4)、またtert−ブチル4−[4−[[[2−[(3S)−3−ジュウテリオ−2,6−ジオキソ−3−ピペリジル]−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物186)(45.0mg、83.71μmol、収率24.80%)を(60%のD−取込み、ピーク2、2番目に溶出、%ee−93.08)で(1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.08(s,1H)、7.78(s,1H)、7.57(t,J=7.8Hz,1H)、7.45(s,1H)、7.15(d,J=8.52Hz,1H)、7.03(d,J=7.04Hz,1H)、6.79(t,J=5.54Hz,1H)、5.06〜5.03(m,0.4H)、4.36〜4.26(m,3H)、4.02〜3.98(m,2H)、2.92〜2.83(m,3H)、2.66〜2.53(m,2H)、2.03〜1.92(m,3H)、1.76〜1.67(m,2H)、1.40(s,9H);LC MS:ES+538.4)、どちらも黄色の固体として得た。
THF(50mL)中のtert−ブチル4−(4−ホルミルピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート41−1(2g、7.16mmol)の撹拌溶液に、臭化ビニルマグネシウム41−2(1M、10.74mL)を−78℃で添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ;ヘキサン中30%の酢酸エチル)によって精製して、tert−ブチル4−[4−(1−ヒドロキシアリル)ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート41−3(1.7g、5.53mmol、収率77.24%)を得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 7.60(s,1H)、7.30(s,1H)、6.04〜5.95(m,1H)、5.22〜5.17(m,2H)、5.04〜4.99(m,2H)、4.31〜4.25(m,1H)、4.05〜4.00(m,2H)、2.90〜2.85(m,2H)、1.95〜1.92(m,2H)、1.77〜1.69(m,2H)、1.40(s,9H);
アセトニトリル(25mL)中のtert−ブチル4−[4−(1−ヒドロキシアリル)ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート41−3(1.6g、5.21mmol)の撹拌溶液に酸化マンガン(2.58g、36.44mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液を水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をヘキサン中30%→40%のEtOAcでのコンビフラッシュカラムによって精製して、tert−ブチル4−(4−プロパ−2−エノイルピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート41−4(900mg、2.95mmol、収率56.62%)を白色の固体として得た。LC MS:ES+306.2。
水(10mL)中のtert−ブチル4−(4−プロパ−2−エノイルピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート41−4(900mg、2.95mmol)の撹拌溶液に、N−メチルメタンアミン(2M、1.23mL)及び(0.1M)炭酸ナトリウム(2.46mmol、2.73mL)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離し、有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機部分を濃縮して、tert−ブチル4−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロパノイル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート41−5(600mg、1.71mmol、収率69.71%)を粗物質として得た。LC MS:ES+351.4。
エタノール(4mL)中のtert−ブチル4−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロパノイル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート41−5(200.0mg、570.69μmol)の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(79.32mg、1.14mmol、47.49μL)及びピリジン(1mL)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、エーテル及びペンタンで洗浄して、tert−ブチル4−[4−[(E)−C−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−ヒドロキシ−カルボンイミドイル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート41−6(200.0mg、547.24μmol、収率95.89%)をオフホワイト色の固体として得た。LC MS:ES+366.4。
酢酸(5mL)中のtert−ブチル4−[4−[(E)−C−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−ヒドロキシ−カルボンイミドイル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート41−6(350.0mg、957.67μmol)の撹拌溶液に亜鉛(313.11mg、4.79mmol、43.85μL)を添加し、反応混合物を60℃で24時間加熱した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、ペンタンで洗浄し、粗化合物を得て、これを5mL/分の流量及び20分間の実行時間でLYMC:YMC−Actus Triart C−18(250×20mm、5μ)HOT−WATERカラムを用いる逆相分取HPLC(溶媒A:ACN;溶媒B:NaHCO3)によって精製して、tert−ブチル4−(4−(1−アミノ−3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート41−7(52.0mg、147.94μmol、収率15.45%)を無色のゴム状物質として単離した。LC MS:ES+352.4。
NMP(1.0mL)中のtert−ブチル4−[4−[1−アミノ−3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート41−7(40.0mg、113.80μmol)の撹拌溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(36.77mg、284.51μmol、49.56μL)、続いて2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−フルオロ−イソインドリン−1,3−ジオン41−8(34.58mg、125.18μmol)を添加した。反応物を90℃で16時間加熱した後、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄した。有機画分を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを分取TLCプレート(4%MeOH−DCMで溶出)によって精製して、tert−ブチル4−[4−[3−(ジメチルアミノ)−1−[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]プロピル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物187)(4mg、6.31μmol、収率5.55%、純度95.89%、000)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.08(s,1H)、7.76(s,1H)、7.52(t,J=7.86Hz,1H)、7.43(s,1H)、7.19(br s,1H)、7.06〜7.00(m,2H)、5.05(dd,J=12.76,5.24Hz,1H)、4.81〜4.80(m,1H)、4.31〜4.25(m,1H)、4.01〜3.97(m,2H)、2.89〜2.84(m,4H)、2.60〜2.56(m,2H)、2.17(s,6H)、2.04〜1.98(m,2H)、1.95〜1.90(m,2H)、1.73〜1.68(m,2H)、1.39(s,9H);LC MS:ES+608.5。
封管内のTHF(4mL)中の4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン42−2(100mg、365.97μmol)の撹拌溶液にtert−ブチル4−(5−ブロモ−4−ホルミル−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート42−1(131.10mg、365.97μmol)、続いてジブチルスズジクロリド(133.44mg、439.17μmol、98.12μL)及びフェニルシラン(39.60mg、365.97μmol、45.16μL)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱した後、濃縮し、粗塊を得て、これを(0%→20%のEtOAc−DCM)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル4−[5−ブロモ−4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート42−3(80mg、129.98μmol、収率35.52%)を黄色の固体として得た。LC MS:ES+615.2,617.5(ブロモパターン)
ジオキサン(2mL)中のtert−ブチル4−[5−ブロモ−4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート42−3(100mg、162.48μmol)の撹拌溶液に、4MジオキサンHCl(5mL)を0℃で滴加した。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、4−[[5−ブロモ−1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン塩酸塩42−4(89mg、161.28μmol、収率99.27%)を黄色の固体として得た。LC MS:ES+515.3,515.3(ブロモパターン)。
DMF(2mL)中の4−[[5−ブロモ−1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン塩酸塩42−4(100mg、181.22μmol)の撹拌溶液に1−メチルシクロブタンカルボン酸42−5(20.68mg、181.22μmol、18.47μL)を添加し、反応混合物を0℃に冷却し、続いてHATU(103.36mg、271.83μmol)及びDIPEA(93.68mg、724.87μmol、126.26μL)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。このようにして得られた粗生成物をDCM中2.5%→3%のMeOHで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−[[5−ブロモ−1−[1−(1−メチルシクロブタンカルボニル)−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物188)(50mg、81.77μmol、収率45.12%、純度100%、000)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.09(s,1H)、7.64(s,1H)、7.59(t,J=7.8Hz,1H)、7.13(d,J=8.6Hz,1H)、7.06(d,J=7.04Hz,1H)、6.80(t,J=5.56Hz,1H)、5.04(dd,J=12.8,5.56Hz,1H)、4.57〜4.50(m,1H)、4.45〜4.41(m,1H)、4.34〜4.33(m,2H)、3.64〜3.62(m,1H)、3.18〜3.16(m,1H)、2.92〜2.83(m,1H)、2.74〜2.72(m,1H)、2.60〜2.55(m,2H)、2.43〜2.32(m,2H)、2.07〜1.99(m,1H)、1.96〜1.66(m,8H)、1.65〜0.9(m,1H)、1.35(s,3H);LC MS:ES+611.3,613.3(ブロモパターン)。
DMF(100mL)中のエチル5−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート43−1(10g、64.45mmol)の撹拌溶液に、tert−ブチル4−メチルスルホニルオキシピペリジン−1−カルボキシレート43−2(25.21g、90.23mmol)及び炭酸セシウム(42.00g、128.90mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を10%酢酸エチル−DCMで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル4−(5−アミノ−4−エトキシカルボニル−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート43−3a(4.8g、14.18mmol、収率22.01%)を得て、また15%酢酸エチル−DCMで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、極性異性体スポットtert−ブチル4−(3−アミノ−4−エトキシカルボニル−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート43−3b(3.0g、8.87mmol、収率13.75%)をオフホワイト色の固体として得た。LC MS:ES+339.1。
アセトニトリル(50mL)中の亜硝酸tert−ブチル(2.10g、20.39mmol、2.43mL)及び臭化銅(3.68g、16.31mmol)の撹拌溶液に、tert−ブチル4−(5−アミノ−4−エトキシカルボニル−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート43−3a(4.6g、13.59mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で2時間、65℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン中1.2%のメタノールで溶出させるコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル4−(5−ブロモ−4−エトキシカルボニル−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート43−4(3.1g、7.71mmol、収率56.69%)を無色のゴム状物質として得た。LC MS:ES+402.2及び404.2(ブロモパターン)。
THF(30mL)中のtert−ブチル4−(5−ブロモ−4−エトキシカルボニル−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート43−4(4.5g、11.19mmol)の撹拌溶液に、DIBAL−H(3.18g、22.37mmol、4.54mL)を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン中1.5%のメタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製して、tert−ブチル4−[5−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート43−5(3.1g、8.61mmol、収率76.93%)を無色のゴム状物質として得た。LC MS:ES+360.1及び362.1(ブロモパターン)。
アセトニトリル(20mL)中のtert−ブチル4−[5−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート43−5(3.0g、8.33mmol)の撹拌溶液に二酸化マンガン(3.62g、41.64mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中1%のメタノールで溶出させるコンビフラッシュによって精製して、tert−ブチル4−(5−ブロモ−4−ホルミル−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート43−6(1800mg、5.02mmol、収率60.34%)をオフホワイト色の固体として得た。LC MS:ES+358.0。
封管内のTHF(10mL)中のtert−ブチル4−(5−ブロモ−4−ホルミル−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート43−6(1000mg、2.79mmol)の撹拌溶液に、シクロプロピルアセチレン43−7(184.52mg、2.79mmol、236.26μL)及びトリエチルアミン(1.13g、11.17mmol、1.56mL)を添加した。反応混合物をアルゴンで10分間脱ガスした後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(195.94mg、279.15μmol)及びヨウ化銅(I)(53.16mg、279.15μmol、9.46μL)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン中1.5%のメタノールで溶出させるコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル4−[5−(2−シクロプロピルエチニル)−4−ホルミル−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート43−8(610mg、1.78mmol、収率63.63%)を褐色のゴム状物質として得た。LC MS:ES+344.1。
tert−ブチル4−[5−(2−シクロプロピルエチニル)−4−ホルミル−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート43−8(100mg、291.19μmol)及び4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン43−9(79.57mg、291.19μmol)の撹拌溶液に、フェニルシラン(31.51mg、291.19μmol、35.89μL)及びジブチルスズジクロリド(106.17mg、349.43μmol、78.07μL)を添加し、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗物質を(0%→1.5%のMeOH/DCM)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル4−[5−(2−シクロプロピルエチニル)−4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート43−10(30.0mg、49.94μmol、収率17.15%)を黄色の固体として(LC MS:ES+601.4)、黄色の固体である1つの副生成物tert−ブチル4−[5−(2−シクロプロピル−2−オキソ−エチル)−4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物189)(10mg、13.41μmol、収率13.16%)とともに得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.08(s,1H)、7.56(t,J=7.78Hz,1H)、7.47(s,1H)、7.14(d,J=8.56Hz,1H)、7.03(d,J=7.04Hz,1H)、6.67(t,J=5.44Hz,1H)、5.03(dd,J=12.68,5.48Hz,1H)、4.30〜4.28(m,2H)、4.23(s,2H)、4.15〜4.10(m,1H)、4.03〜4.00(m,2H)、2.90〜2.81(m,3H)、2.60〜2.50(m,2H)、2.07〜1.98(m,3H)、1.82〜1.70(m,3H)、1.40(s,9H)、0.88〜0.82(m 4H);LC MS:ES+619.4。
DCM(2mL)中のtert−ブチル4−[5−(2−シクロプロピルエチニル)−4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート43−10(30mg、49.94μmol)の撹拌溶液に、TFA(740.00mg、6.49mmol、0.5mL)を0℃でゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、4−(((5−(シクロプロピルエチニル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アミノ)−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン塩酸塩(24mg、47.95μmol、収率96.00%、101)をオフホワイト色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
DMF(2mL)中の1−メチルシクロブタンカルボン酸43−11(6.14mg、53.78μmol、5.48μL)の撹拌溶液に4−(((5−(シクロプロピルエチニル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アミノ)−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン塩酸塩(30mg、48.89μmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、HATU(27.89mg、73.34μmol)及びDIPEA(31.60mg、244.47μmol、42.58μL)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質を分取TLC(4%MEOH/DCMで溶出)によって精製して、4−[[5−(2−シクロプロピルエチニル)−1−[1−(1−メチルシクロブタンカルボニル)−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物190)(10mg、16.73μmol、収率34.22%、純度99.82%、000)を得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.09(s,1H)、7.57(t,J=7.74Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.12(d,J=8.56Hz,1H)、7.04(d,J=7.04Hz,1H)、6.86〜6.84(m,1H)、5.05(dd,J=12.04,4.72Hz,1H)、4.56〜4.50(m,1H)、4.45〜4.44(m,1H)、4.39〜4.36(m,2H)、3.65〜3.63(m,1H)、3.15〜3.13(m,1H)、2.92〜2.85(m,1H)、2.72〜2.70(m,1H)、2.60〜2.55(m,2H)、2.40〜2.32(m,2H)、2.02〜2.00(m,1H)、1.96〜1.78(m,6H)、1.66〜1.63(m 2H)、1.35(s,3H)、0.95〜0.93(m,2H)、0.79〜0.78(m,2H);LC MS:ES+597.8。
アセトニトリル(10.0mL)中のtert−ブチル4−(3−アミノ−4−エトキシカルボニル−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート44−1(2.1g、6.21mmol)の撹拌溶液に、亜硝酸tert−ブチル、tech.90%(959.89mg、9.31mmol、1.11mL)を0℃で添加し、続いてCuCl(921.53mg、9.31mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、65℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィー(1%→1.5%のMeOH−DCMで溶出)によって精製して、tert−ブチル4−(3−クロロ−4−エトキシカルボニル−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート44−2(1g、2.79mmol、収率45.03%)をゴム状の緑色の液体として得た。LC MS:ES+358.3。
0℃のTHF(25.0mL)中のtert−ブチル4−(3−クロロ−4−エトキシカルボニル−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート44−2(2.73g、7.63mmol)の溶液にDIBAL(13.02g、22.89mmol、18.57mL、純度25%)を滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃にて水(20.0ml)でクエンチし、混合物を室温で1時間撹拌した後、セライトベッドに通して濾過した。濾液を分離し、有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(2%→2.5%のMeOH−DCMで溶出)によって精製して、tert−ブチル4−[3−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート44−3(800mg、2.53mmol、収率33.20%)を無色の液体として得た。LC MS:ES+316.2。
DCM(10.0mL)中のtert−ブチル4−[3−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート44−3(800mg、2.53mmol)の撹拌溶液にMnO2(2.20g、25.33mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー(DCM中2%→2.5%のMeOHで溶出)によって精製して、tert−ブチル4−(3−クロロ−4−ホルミル−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート44−4(600mg、1.91mmol、収率75.48%)を白色の固体として得た。LC MS:ES+314.2。
THF(5.0mL)中のtert−ブチル4−(3−クロロ−4−ホルミル−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート44−4(300mg、956.09μmol)の溶液に4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン44−5(261.25mg、956.09μmol)を添加した。フェニルシラン(103.46mg、956.09μmol、117.97μL)及びジブチルスズジクロリド(348.60mg、1.15mmol、256.33μL)を反応混合物に添加し、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー(DCM中1.5%→2%のMeOHで溶出)によって精製して、tert−ブチル4−[3−クロロ−4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート44−6(140mg、245.17μmol、収率25.64%)を黄色の固体として得た。LC MS:ES+571.3。
ジオキサン(3.0mL)中のtert−ブチル4−[3−クロロ−4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート44−6(130mg、227.66μmol)の溶液にジオキサン−HCl(227.66μmol、6mL)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、3−(4−(((3−クロロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アミノ)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩44−7(140mg、275.93μmol、収率121.20%、粗純度)を得た。LC MS:ES+471.5。
DMF(8.0mL)中の4−[[3−クロロ−1−(1−クロロ−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン44−7(140.28mg、276.48μmol)及び1−メチルシクロブタンカルボン酸(31.56mg、276.48μmol)の撹拌溶液にHATU(157.69mg、414.72μmol)、続いてDIPEA(178.67mg、1.38mmol、240.79μL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィー(DCM中2%→2.5%のMeOHで溶出)によって精製して、4−[[3−クロロ−1−[1−(1−メチルシクロブタンカルボニル)−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物191)(50mg、83.77μmol、収率30.30%、純度95%、000)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.08(s,1H)、7.90(s,1H)、7.59(t,J=7.82Hz,1H)、7.11(d,J=8.6Hz,1H)、7.06(d,J=7.04Hz,1H)、6.80(t,J=5.94Hz,1H)、5.05(dd,J=12.88,5.52Hz,1H)、4.39〜4.32(m,4H)、3.62〜3.58(m,1H)、3.07〜3.05(m,1H)、2.92〜2.83(m,1H)、2.66〜2.55(m,2H)、2.42〜2.30(m,2H)、2.03〜1.87(m,4H)、1.81〜1.78(m,3H)、1.65〜1.57(m,2H)、1.34(s,3H);LC MS:ES+567.4。
封管内のTHF(5mL)中のtert−ブチル4−(5−ブロモ−4−ホルミル−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート45−1(500mg、1.40mmol)の撹拌溶液に、TMSアセチレン45−2(137.09mg、1.40mmol、197.25μL)及びトリエチルアミン(564.94mg、5.58mmol、778.16μL)を添加した。反応混合物をアルゴンで10分間脱ガスした後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(97.97mg、139.58μmol)及びヨウ化銅(I)(26.58mg、139.58μmol、4.73μL)を反応混合物に添加し、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機部を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(20%→30%のEtOAc−ヘキサンで溶出)によって精製して、tert−ブチル4−[4−ホルミル−5−(2−トリメチルシリルエチニル)ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート45−3(380mg、1.01mmol、収率72.50%)を褐色のゴム状物質として得た。LC MS:ES+376.0。
メタノール(5mL)中のtert−ブチル4−[4−ホルミル−5−(2−トリメチルシリルエチニル)ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート45−3(700mg、1.86mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(515.25mg、3.73mmol、225.00μL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これをカラムクロマトグラフィー(溶離液として30%→40%のEtOAc−ヘキサンを使用)によって精製して、tert−ブチル4−(5−エチニル−4−ホルミル−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート45−4(400mg、1.32mmol、収率70.74%)を褐色の半固体として得た。LC MS:ES+ 248.4(tertブチルについて−56フラグメント)。
封管内のTHF(8mL)中の4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン45−5(270.22mg、988.94μmol)の撹拌溶液にtert−ブチル4−(5−エチニル−4−ホルミル−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート45−4(300mg、988.94μmol)、続いてジブチルスズジクロリド(360.59mg、1.19mmol、265.14μL)及びフェニルシラン(107.01mg、988.94μmol、122.02μL)を添加した。次いで、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これをカラムクロマトグラフィー(溶離液としてDCM中10%のEtOAcを使用)によって精製して、tert−ブチル4−[4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]−5−エチニル−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート45−6(150mg、267.57μmol、収率27.06%)を黄色の固体として得た。LC MS:ES+561.5。
DCM(6mL)中のtert−ブチル4−[4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]−5−エチニル−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート45−6(150mg、267.57μmol)の撹拌溶液に、TFA(2mL)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[[5−エチニル−1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]イソインドリン−1,3−ジオンTFA塩7(120mg、260.60μmol、収率97.39%)を黄色の固体として得た。LC MS:ES+461.2。
DMF(3mL)中の2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[[5−エチニル−1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]イソインドリン−1,3−ジオン;2,2,2−トリフルオロ酢酸45−7(120mg、208.87μmol)の撹拌溶液に1−メチルシクロブタンカルボン酸(23.84mg、208.87μmol、21.29μL)、続いてHATU(119.13mg、313.31μmol)を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。DIPEA(107.98mg、835.50μmol、145.53μL)を反応混合物に添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。このようにして得られた粗物質を分取TLC(DCM中2%のMeOHで溶出)によって精製して、2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[[5−エチニル−1−[1−(1−メチルシクロブタンカルボニル)−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]イソインドリン−1,3−ジオン(化合物192)(40mg、68.27μmol、収率32.68%、純度95%、000)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.08(s,1H)、7.59〜7.54(m,2H)、7.12(d,J=8.6Hz,1H)、7.05(d,J=7.08Hz,1H)、6.86(t,J=5.58Hz,1H)、5.09(s,1H)、5.04(dd,J=12.76,5.32Hz,1H)、4.60〜4.58(m,1H)、4.43〜4.41(m,3H)、3.63〜3.61(m,1H)、3.16〜3.15(m,1H)、2.92〜2.84(m,1H)、2.73〜2.71(m,1H)、2.66〜2.55(m,2H)、2.43〜2.32(m,2H)、2.04〜2.01(m,1H)、1.95〜1.85(m,4H)、1.82〜1.77(m,3H)、1.66〜1.60(m,1H)、1.35(s,3H);LC MS:ES+557.5。
DCM(20mL)中の1−ベンジルピペリジン−4−オール46−1(1g、5.23mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(1.32g、13.07mmol、1.82mL)、続いて塩化メタンスルホニル(718.67mg、6.27mmol、485.59μL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、(1−ベンジル−4−ピペリジル)メタンスルホネート46−2(1.35g、5.01mmol、収率95.86%)をゴム状物質として得た。LC MS:ES+269.9。
DMF(20mL)中の1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド46−3(461.54mg、4.80mmol)及び(1−ベンジル−4−ピペリジル)メタンスルホネート46−2(1.2g、4.46mmol)の撹拌溶液に炭酸セシウム(3.35g、10.28mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン中0.1%のメタノールで溶出させるコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1−(1−ベンジル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−カルボアルデヒド46−4(650mg、2.41mmol、収率70.42%)を褐色のゴム状物質として得た。LC MS:ES+269.8。
THF(5mL)中の1−(1−ベンジル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−カルボアルデヒド46−4(100mg、371.28μmol)及び4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン46−5(92.23mg、337.52μmol)の撹拌溶液にジブチルスズジクロリド(153.84mg、506.29μmol、113.11μL)、続いてフェニルシラン(109.57mg、1.01mmol、124.80μL)を添加し、反応混合物を封管内において80℃で16時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質をジクロロメタン中1.5%のメタノールで溶出させるコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、分取TLC(ジクロロメタン中3.5%のメタノール)によって更に精製して、4−[[1−(1−ベンジル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物193)(6.0mg、11.06μmol、収率3.28%、純度97.05%、000)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.07(s,1H)、7.77(s,1H)、7.57(t,J=7.64Hz,1H)、7.44(s,1H)、7.31〜7.29(br s,4H)、7.25〜7.23(m,1H)、7.15(d,J=8.6Hz,1H)、7.03(d,J=6.8Hz,1H)、6.79〜6.78(m,1H)、5.05〜5.03(m,1H)、4.36〜4.34(m,2H)、4.10〜4.08(m,1H)、3.48(s,2H)、2.88〜2.84(m,3H)、2.59〜2.55(m,2H)、2.10〜2.00(m,3H)、1.92〜1.86(m,4H);LC MS:ES+526.8。
DMF(1mL)中のtert−ブチル4−[4−ブロモ−5−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]−1H−イミダゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート47−1(170mg、276.21μmol)の撹拌溶液にシアン化亜鉛(64.87mg、552.42μmol、35.06μL)を添加した。反応混合物をアルゴンで脱ガスし、続いて(1E,4E)−1,5−ジフェニルペンタ−1,4−ジエン−3−オンパラジウム(25.29mg、27.62μmol)及び[[(CH3)3C]3Ph]BF4(16.03mg、55.24μmol)を添加した。次いで、反応塊を70℃で16時間撹拌した。粗LCMSにより生成物の形成が確認された。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗tert−ブチル4−[4−シアノ−5−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]−1H−イミダゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート47−2(150mg、267.10μmol、収率96.70%)を得た。粗塊を次の工程に進めた。LC MS:ES+561.4。
1,4−ジオキサン(1mL)中のtert−ブチル4−[5−シアノ−4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート47−2(220mg、391.75μmol)の撹拌溶液にジオキサン−HCl(4M)(1mL)を添加し、反応塊を室温で2時間撹拌した。反応塊を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテルで洗浄して、4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]−2−(4−ピペリジル)ピラゾール−3−カルボニトリル塩酸塩47−3(180mg、361.49μmol、収率92.28%)を黄色の固体として得た。粗物質を次の工程に進めた。
DMF(2mL)中の4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]−2−(4−ピペリジル)ピラゾール−3−カルボニトリル塩酸塩47−3(180.36mg、362.21μmol)の撹拌溶液に1−メチルシクロブタンカルボン酸47−4(45.48mg、398.43μmol)、HATU(206.58mg、543.31μmol)及びDIPEA(234.06mg、1.81mmol、315.44μL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗物質を得て、これを分取TLCプレート(3%メタノール/DCMで溶出)によって精製して、4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]−2−[1−(1−メチルシクロブタンカルボニル)−4−ピペリジル]ピラゾール−3−カルボニトリル(化合物194)(25.0mg、44.84μmol、収率12.38%、純度100%、000)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.08(br s,1H)、7.74(s,1H)、7.57(t,J=7.82Hz,1H)、7.12〜7.06(m,3H)、5.06(dd,J=12.8,5.0Hz,1H)、4.69〜4.62(m,1H)、4.58〜4.57(m,2H)、4.45〜4.42(m,1H)、3.64〜3.62(m,1H)、3.18〜3.16(m,1H)、2.93〜2.85(m,1H)、2.75〜2.73(m,1H)、2.60〜2.53(m,2H)、2.44〜2.32(m,2H)、2.06〜1.97(m,3H)、1.95〜1.85(m,2H)、1.82〜1.77(m,3H)、1.63〜1.60(m,1H)、1.35(s,3H);LC MS:ES+558.3。
乾燥グレードアセトニトリル(100mL)中の4−メチルピリジン(20g、214.76mmol、20.90mL)の溶液に、臭化ベンジル(44.08g、257.71mmol、30.61mL)を室温で添加し、得られた反応混合物を100℃で12時間加熱した。反応の完了後に(TLCによってモニタリングされる)、揮発性物質を真空下で除去し、このようにして得られた固体を酢酸エチル及びエーテルでトリチュレートして、1−ベンジル−1−ブロモ−4−メチル−ピリジン48−2(56g、211.99mmol、収率98.71%)を帯黄色の固体として得た。LC MS:ES+183.9。
EtOH(72mL)及び水(8mL)の混合溶媒中の1−ベンジル−1−ブロモ−4−メチル−ピリジニウムブロミド48−2(56.0g、211.99mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(20.05g、529.98mmol、18.74mL)を0℃で少量ずつ添加した。添加の完了後に反応塊を常温で12時間撹拌した。LCMSによってモニタリングされる反応の完了後に、反応混合物を水(30mL)でクエンチし、エタノールを減圧下で除去した。水性部を酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。合わせた有機部を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ;ヘキサン中2%のEtOAc)によって精製して、1−ベンジル−4−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン48−3(39.3g、209.85mmol、収率98.99%)を黄色の油として得た。LC MS:ES+187.8
2−プロパノール(20mL)中の1−ベンジル−4−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン48−3(25.0g、133.49mmol)の脱ガスした撹拌溶液に、フェニルシラン(14.44g、133.49mmol、16.45mL)及び[(Z)−1−tert−ブチル−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンタ−2−エニリデン]オキソニウムマンガン(1.61g、2.67mmol)を0℃で添加し、続いてtert−ブチル−N−tert−ブトキシカルボニルイミノカルバメート(46.11g、200.23mmol)を窒素雰囲気下で添加した。添加の完了後に反応混合物を同じ温度で6時間撹拌した。反応の完了後に(TLCによってモニタリングされる)、反応塊を蒸発させ、このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ;ヘキサン中30%のEtOAc)によって精製して、tert−ブチルN−(1−ベンジル−4−メチル−4−ピペリジル)−N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)カルバメート48−4(15g、35.75mmol、収率26.78%)を黄色の粘着性の固体として得た。LC MS:ES+420.0。
4Mジオキサン−HCl(30mL)をtert−ブチルN−(1−ベンジル−4−メチル−4−ピペリジル)−N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)カルバメート48−4(15.0g、35.75mmol)に0℃で添加し、反応物を室温で8時間撹拌した。LCMSから明らかな反応の完了後に揮発性物質を真空下で除去した。このようにして得られた粗物質をDCM中10%のMeOHに溶解し、Amberlyst−A21樹脂で中和した。固体ポリマーを濾別し、DCM中10%のMeOHで数回洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、(1−ベンジル−4−メチル−4−ピペリジル)ヒドラジン48−5(7.4g、33.74mmol、収率94.37%、純度90%)を黄色の固体として得た。LC MS:ES+220.0。
トルエン(15mL)中のエチル2−ホルミル−3−オキソ−プロパノエート48−6(4.73g、32.83mmol)の撹拌溶液に、粗(1−ベンジル−4−メチル−4−ピペリジル)ヒドラジン48−5(6.0g、27.36mmol)を0℃で添加し、反応物を90℃で12時間加熱した。反応の完了後に(LC MSによってモニタリングされる)、全ての揮発性物質を蒸発させ、このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ;溶離液としてヘキサン中30%のEtOAc)によって精製して、エチル1−(1−ベンジル−4−メチル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−カルボキシレート48−7(4.36g、13.33mmol、収率48.72%)を淡黄色のゴム状物質として得た。LC MS:ES+328.3。
EtOH(20mL)中のエチル1−(1−ベンジル−4−メチル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−カルボキシレート48−7(6.0g、18.33mmol)の撹拌溶液に、tert−ブトキシカルボニルtert−ブチルカーボネート(10.85g、49.73mmol、11.41mL)及びトリエチルアミン(7.55g、74.59mmol、10.40mL)を添加した。反応混合物をアルゴンで15分間脱ガスし、続いて20%パラジウム炭素(湿潤)(2.93g、27.49mmol)を添加し、得られた反応混合物を水素雰囲気下にて室温で16時間撹拌した。反応の完了後に(TLC及びLCMSによってモニタリングされる)、反応混合物をセライトに通して濾過した。次いで、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ;DCM中2%のメタノール)によって精製して、tert−ブチル4−(4−エトキシカルボニルピラゾール−1−イル)−4−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート48−8(4.8g、14.23mmol、収率57.22%、純度99%)を褐色のゴム状物質として得た。LC MS:ES+338.3。
THF(50mL)中のtert−ブチル4−(4−エトキシカルボニルピラゾール−1−イル)−4−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート48−8(4.8g、10.67mmol)の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(10.12g、71.13mmol、60mL)を−78℃で滴加し、反応物をN2雰囲気下にて室温で1時間撹拌した。TLCから明らかな完全な消費後に、反応塊を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(50mL)でクエンチした。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、tert−ブチル4−[4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール−1−イル]−4−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート48−9(4.05g、13.72mmol、収率96.43%)を褐色のゴム状物質として得て、これを更に精製することなく次の工程に繰り越した。LC MS:ES+296.2。
アセトニトリル(20mL)中のtert−ブチル4−[4−(ヒドロキシメチル)ピラゾール−1−イル]−4−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート48−9(4.0g、13.54mmol)の撹拌溶液に活性化MnO2(9.42g、108.34mmol)を添加し、反応物を室温で24時間撹拌した。反応の完了後に(TLC及びLC MSによってモニタリングされる)、反応塊をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗塊をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ;溶離液としてDCM中2%→3%のMeOH)によって精製して、tert−ブチル4−(4−ホルミルピラゾール−1−イル)−4−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート48−10(3.0g、10.23mmol、収率75.52%)を無色の粘着性の固体として得た。LC MS:ES+294.3。
THF(5mL)中の粗4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン48−11(60mg、219.58μmol)及びtert−ブチル4−(4−ホルミルピラゾール−1−イル)−4−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート48−10(64.42mg、219.58μmol)の撹拌溶液にジブチルスズジクロリド(80.06mg、263.50μmol、58.87μL)、続いてフェニルシラン(23.76mg、219.58μmol)を室温で添加した。得られた反応混合物を封管内において80℃で12時間加熱した。反応の完了後に(LC MSによってモニタリングされる)、反応混合物を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ;溶離液としてDCM中2%→3%のMeOH)によって精製して、tert−ブチル−4−[4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]−4−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート48−12(56mg、101.71μmol、収率46.32%)を黄色の固体として得た。LC MS:ES+551.1。
4Mジオキサン−HCl(2mL)をtert−ブチル4−[4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]−4−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート48−12(50mg、90.81μmol)に0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後に揮発性物質を蒸発させて、2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[[1−(4−メチル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]イソインドリン−1,3−ジオン塩酸塩48−13(32mg、65.72μmol、収率72.37%)を得た。LC MS: ES+451.3。
乾燥DMF(1mL)中のクバン−1−カルボン酸48−14(9.74mg、65.72μmol)の撹拌溶液に、HATU(37.48mg、98.57μmol)を0℃で添加し、反応物をアルゴン雰囲気下にて室温で15分間撹拌した。この反応混合物に、DMF(0.5mL)中の4−[[1−(1−クロロ−4−メチル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(32mg、65.72μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(25.48mg、197.15μmol、34.34μL)の溶液を添加し、得られる反応混合物を室温で12時間撹拌した。LC MSから明らかな反応の完了後に、氷冷水(2mL)を反応混合物に添加し、有機物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗反応塊を分取TLCプレート(DCM中5%のMeOH)で精製して、4−[[1−[1−(クバン−1−カルボニル)−4−メチル−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物195)(10mg、16.31μmol、収率24.83%)を黄色の固体として得た。LC MS:ES+580.9。
メタノール(25.0mL)中のtert−ブチル2,2−ジメチル−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボキシレート49−1(4g、17.60mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(998.66mg、26.40mmol、933.33μL)を0℃下で反応混合物に少量ずつ添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機部を水で洗浄し、減圧下で濃縮し、tert−ブチル4−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−ピペリジン−1−カルボキシレート49−2(4.04g、17.62mmol、収率100.00%)を得て、これを更に精製することなく繰り越した。LC MS:ES+230.2。
DCM(10.0mL)中のtert−ブチル4−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−ピペリジン−1−カルボキシレート49−2(2.02g、8.81mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.78g、17.62mmol、2.46mL)を0℃で添加した。次いで、塩化メシル(1.51g、13.21mmol、1.02mL)を反応混合物に添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機部を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、tert−ブチル2,2−ジメチル−4−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボキシレート49−3(2.71g、8.82mmol、収率100.00%)を得て、これを精製することなく繰り越した。LC MS:ES+308.1。
DMF(10.0mL)中のtert−ブチル2,2−ジメチル−4−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン−1−カルボキシレート(1.46g、4.74mmol)の撹拌溶液に、1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(350.0mg、3.64mmol)及び炭酸セシウム(2.37g、7.29mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。次いで、有機部を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をMeOHに溶解し、1.0mL/分の流量及びヘキサン/EtOH(75:25)の移動相でChiralpak IC(4.6×250mm)、5μカラムを用いる分取HPLC分離を行い、tert−ブチル(4R)−4−(4−ホルミルピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチル−ピペリジン−1−カルボキシレート49−5a(300mg、975.97μmol、収率26.79%、%ee−97.02)(最初に溶出した)及びtert−ブチル(4S)−4−(4−ホルミルピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチル−ピペリジン−1−カルボキシレート49−5b(160mg、520.52μmol、収率14.29%、%ee−99.20)(2番目に溶出した)を白色の固体として得た。LC MS:ES+308.3
ジオキサン(1mL)中のtert−ブチル(4R)−4−[4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]−2,2−ジメチル−ピペリジン−1−カルボキシレート49−7(50.0mg、88.55μmol)の撹拌溶液にジオキサン中の塩酸(88.55μmol、5mL)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色の固体を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄して、4−[[1−[(4R)−1−クロロ−2,2−ジメチル−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン49−8(44.0mg、87.83μmol、収率99.18%)を黄色の固体として得た。LC MS:ES+465.1。
4−[[1−[(4R)−1−クロロ−2,2−ジメチル−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン49−8(44.00mg、87.83μmol)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(34.05mg、263.49μmol、45.89μL)を低温条件下で添加し、反応物を10分間撹拌した。次いで、反応混合物にクバン−1−カルボン酸49−9(13.01mg、87.83μmol)及びHATU(50.09mg、131.74μmol)を添加した。反応混合物を16時間室温で撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機部を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを分取TLCプレート(3%MeOH−DCMで溶出)によって精製して、4−[[1−[(4R)−1−(クバン−1−カルボニル)−2,2−ジメチル−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物196)(10.0mg、16.37μmol、収率18.64%、純度97.36%、000)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.08(s,1H)、7.80(s,1H)、7.57(t,J=7.56Hz,1H)、7.47(s,1H)、7.15(d,J=8.0Hz,1H)、7.04(d,J=7.84Hz,1H)、6.84〜6.82(m,1H)、5.06〜5.03(m,1H)、4.54〜4.53(m,1H)、4.37〜4.36(m,2H)、4.13(br s,3H)、3.95(br s,4H)、3.44〜3.40(m,1H)、3.10〜3.08(m,1H)、2.91〜2.75(m,1H)、2.66〜2.55(m,2H)、2.27〜2.21(m,1H)、2.14〜2.02(m,3H)、1.90〜1.79(m,1H)、1.49(s,3H)、1.39(s,3H);LC MS:ES+595.3。
THF(2mL)中のtert−ブチル(4S)−4−(4−ホルミルピラゾール−1−イル)−2,2−ジメチル−ピペリジン−1−カルボキシレート49−5b(57.00mg、185.43μmol)及び4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン49−6(50.67mg、185.43μmol)の撹拌溶液にフェニルシラン(20.07mg、185.43μmol、22.88μL)及びジブチルスズジクロリド(67.61mg、222.52μmol、49.72μL)を添加した後、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(DCM中25%→30%の酢酸エチルで溶出)によって精製して、tert−ブチル(4S)−4−[4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]−2,2−ジメチル−ピペリジン−1−カルボキシレート49−10(60.0mg、106.26μmol、収率57.31%)を黄色の固体として得た。LC MS:ES+565.6。
ジオキサン(1mL)中のtert−ブチル4−[(1R)−4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]−2,2−ジメチル−ピペリジン−1−カルボキシレート49−10(60.00mg、106.26μmol)の撹拌溶液にジオキサン中の塩酸(106.26μmol、5mL)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色の固体を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄して、4−[[(1R)−1−(1−クロロ−2,2−ジメチル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン49−11(53.0mg、105.79μmol、収率99.56%)を黄色の固体として得た。LC MS:ES+465.2。
4−[[1−[(4S)−1−クロロ−2,2−ジメチル−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン49−11(53.00mg、105.79μmol)の撹拌溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(41.02mg、317.38μmol、55.28μL)を低温条件下で添加し、反応物を10分間撹拌した。次いで、反応混合物にクバン−1−カルボン酸49−9(15.67mg、105.79μmol)及びHATU(60.34mg、158.69μmol)を添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機部を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを分取TLCプレート(3%MeOH−DCMで溶出)によって精製して、4−[[1−[(4S)−1−(クバン−1−カルボニル)−2,2−ジメチル−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物197)(30.0mg、47.89μmol、収率45.27%、純度94.93%、000)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.08(s,1H)、7.80(s,1H)、7.57(t,J=7.82Hz,1H)、7.47(s,1H)、7.15(d,J=8.6Hz,1H)、7.04(d,J=7.48Hz,1H)、6.83〜6.81(m,1H)、5.04(dd,J=12.76,4.92Hz,1H)、4.54〜4.52(m,1H)、4.37〜4.36(m,2H)、4.13(br s,3H)、3.95〜3.94(m,4H)、3.39〜3.37(m,1H)、3.10〜3.07(m,1H)、2.89〜2.84(m,1H)、2.64〜2.60(m,2H)、2.15〜2.08(m,1H)、2.07〜2.01(m,2H)、1.92〜1.90(m,1H)、1.79〜1.75(m,1H)、1.49(s,3H)、1.39(s,3H);LC MS:ES+595.5。
THF(5.0mL)中のtert−ブチル4−(3−クロロ−4−ホルミル−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート50−1(300mg、956.09μmol)の撹拌溶液に4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン50−2(261.25mg、956.09μmol)を添加した。次いで、フェニルシラン(103.46mg、956.09μmol、117.97μL)及びジブチルスズジクロリド(348.60mg、1.15mmol、256.33μL)を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を80℃で16時間加熱した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(DCM中1.5%→2%のMeOHで溶出)によって精製して、tert−ブチル4−[3−クロロ−4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート50−3(140mg、245.17μmol、収率25.64%)を黄色の固体として得た。LC MS:ES+571.3。
ジオキサン(3.0mL)中のtert−ブチル4−[3−クロロ−4−[[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート50−3(100mg、175.12μmol)の撹拌溶液にジオキサン−HCl(175.12μmol、6mL)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を除去し、得られる固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、4−[[3−クロロ−1−(1−クロロ−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン50−4(88.85mg、175.12μmol、収率100.00%)を黄色の固体として得た。LC MS:ES+471.5。
DMF(5.0mL)中の4−[[3−クロロ−1−(1−クロロ−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン50−4(88.85mg、175.12μmol)及びクバン−1−カルボン酸50−5(25.95mg、175.12μmol)の撹拌溶液にHATU(99.88mg、262.68μmol)、続いてDIPEA(113.16mg、875.60μmol、152.51μL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機部を水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗物質をPrep−TLCプレート(DCM中2.5%→3%のMeOHで溶出)によって精製して、4−[[3−クロロ−1−[1−(クバン−1−カルボニル)−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物198)(40mg、66.55μmol、収率38.00%、純度100.0%、000)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.09(S,1H)、7.91(s,1H)、7.59(t,J=7.8Hz,1H)、7.11(d,J=8.56Hz,1H)、7.06(d,J=7.04Hz,1H)、6.82〜6.80(m,1H)、5.05(dd,J=12.8,5.28Hz,)、4.41〜4.33(m,4H)、4.19〜4.18(m,3H)、3.98(br s,4H)、3.38〜3.33(m,1H)、3.20〜3.14(m,1H)、2.93〜2.84(m,1H)、2.73〜2.67(m,1H)、2.60〜2.56(m,2H)、2.07〜1.95(m,3H)、1.87〜1.81(m,1H)、1.70〜1.63(m,1H);LC MS:ES+601.3。
ジオキサン(25mL)中のO1−tert−ブチルO4−メチル4−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート51−1(3.0g、11.66mmol)の溶液に4Mジオキサン−HCl(4M、14.57mL)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、メチル4−メチルピペリジン−4−カルボキシレート51−2(1.8g、11.45mmol、収率98.21%)をオフホワイト色の固体として得た。粗物質を次の工程に進めた。
トルエン(25mL)中の2−ブロモ−6−メチル−ピラジン51−3(812.11mg、4.69mmol)及びメチル1−クロロ−4−メチル−ピペリジン−4−カルボキシレート51−2(1000mg、5.16mmol)の撹拌溶液に炭酸セシウム(4.59g、14.08mmol)を添加した。反応物をアルゴンで10分間脱ガスした。キサントホス(135.80mg、234.70μmol)及びPd2(dba)3(214.92mg、234.70μmol)を反応混合物に添加し、反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%のメタノールで溶出)によって精製して、メチル4−メチル−1−(6−メチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート51−4(630mg、2.53mmol、収率53.83%)を褐色のゴム状物質として得た。LC MS:ES+250.3。
THF(8mL)及び水(2mL)中のメチル4−メチル−1−(6−メチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート51−4(650mg、2.61mmol)の撹拌溶液に水酸化リチウム水和物(218.82mg、5.21mmol、144.91μL)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水性部を1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機部をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4−メチル−1−(6−メチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸51−5(310mg、1.32mmol、収率50.54%)を褐色の固体として得た。LC MS:ES+236.1。
DMF(1mL)中の4−[[1−(1−クロロ−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン51−6(60.0mg、126.87μmol)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(49.19mg、380.61μmol、66.30μL)を低温条件下で添加し、続いて4−メチル−1−(6−メチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸51−5(29.85mg、126.87μmol)及びHATU(72.36mg、190.31μmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液、水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得て、これを分取TLCプレート(3%MeOH−DCMで溶出)によって精製して、2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[[1−[1−[4−メチル−1−(6−メチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボニル]−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]イソインドリン−1,3−ジオン(化合物199)(15mg、22.70μmol、収率17.89%、純度98.92%、000)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.08(s,1H)、8.05(s,1H)、7.80(s,1H)、7.67(s,1H)、7.57(t,J=7.74Hz,1H)、7.46(s,1H)、7.15(d,J=8.72Hz,1H)、7.03(d,J=6.96Hz,1H)、6.81〜6.80(m,1H)、5.04(dd,J=13.0,5.36Hz,1H)、4.38〜4.35(m,4H)、3.77〜3.75(m,2H)、3.32〜3.30(m,2H)、3.10〜2.84(m,3H)、2.60〜2.55(m,2H)、2.50〜2.48(m,2H)、2.27(s,3H)、2.11〜1.99(m,4H)、1.79〜1.72(m,2H)、1.55〜1.50(m,2H)、1.27(s,3H);LC MS:ES+654.6。
メタノール(5mL)中の3−ベンジルオキシシクロブタノン52−1(500mg、2.84mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(161.02mg、4.26mmol、150.49μL)を0℃で添加し、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc及び水を残渣に添加した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、粗生成物3−ベンジルオキシシクロブタノール52−2(500mg、2.81mmol、収率98.87%)を無色の油として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。LC MS:ES+179.0。
DCM(10mL)中の3−ベンジルオキシシクロブタノール52−2(500mg、2.81mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(567.76mg、5.61mmol、782.04μL)を添加し、反応物を0℃に冷却し、続いてメタンスルホニルクロリド(385.63mg、3.37mmol、260.56μL)を滴加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗化合物(3−ベンジルオキシシクロブチル)メタンスルホネート52−3(700mg、2.73mmol、収率97.35%)を橙色の液体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。LC MS:ES+257.0
DMF(10mL)中の1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド52−4(300mg、3.12mmol)及び(3−ベンジルオキシシクロブチル)メタンスルホネート52−3(800.26mg、3.12mmol)の撹拌溶液に炭酸セシウム(2.03g、6.24mmol)を添加し、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(0%→20%の酢酸エチル−ヘキサンを使用)によって精製して、1−(3−ベンジルオキシシクロブチル)ピラゾール−4−カルボアルデヒド52−5(520mg、2.03mmol、収率64.98%)を無色のゴム状物質として得た。LC MS:ES+257.3。
封管内のTHF(4mL)中の4−アミノ−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン52−6(106.61mg、390.17μmol)の撹拌溶液に1−(3−ベンジルオキシシクロブチル)ピラゾール−4−カルボアルデヒド52−5(100.00mg、390.17μmol)、続いてフェニルシラン(42.22mg、390.17μmol、48.14μL)及びジブチルスズジクロリド(142.26mg、468.20μmol、104.61μL)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗塊を得て、これをカラムクロマトグラフィー(溶離液としてDCM中10%のEtOAcを使用)によって精製して、4−[[1−(3−ベンジルオキシシクロブチル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物200)(80.0mg、140.20μmol、収率35.93%、純度90%、000)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.07(s,1H)、7.78(s,1H)、7.56(t,J=7.82Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.34〜7.28(m,5H)、7.14(d,J=8.56Hz,1H)、7.03(d,J=7.0Hz,1H)、6.83〜6.80(m,1H)、5.04(dd,J=12.96,5.44Hz,1H)、4.94〜4.91(m,1H)、4.41(s,2H)、4.36〜4.32(m,3H)、2.88〜2.84(m,1H)、2.60〜2.55(m,4H)、2.49〜2.45(m,2H)、2.03〜2.00(m,1H);LC MS:ES+514.3。
ジオキサン(25mL)中のO1−tert−ブチルO4−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート53−1(5g、20.55mmol)の撹拌溶液に4Mジオキサン−HCl(4M、25.69mL)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、メチルピペリジン−4−カルボキシレート53−2(2.93g、20.46mmol、収率99.57%)をオフホワイト色の固体として得て、これを次の工程に繰り越した。
トルエン(25mL)中の2−ブロモ−6−メチル−ピラジン53−3(875.52mg、5.06mmol)及びメチル1−クロロピペリジン−4−カルボキシレート53−2(1000mg、5.57mmol)の溶液に炭酸セシウム(4.95g、15.18mmol)を添加した。反応物をアルゴンで10分間脱ガスした。キサントホス(146.40mg、253.03μmol)及びPd2(dba)3(231.70mg、253.03μmol)を添加し、混合物を90℃で16時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%のメタノールで溶出)によって精製して、メチル1−(6−メチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート53−4(750mg、3.19mmol、収率62.99%)を褐色の固体として得た。LC MS:ES+235.9。
窒素雰囲気下の丸底フラスコ内で、4−[[3−クロロ−1−(1−クロロ−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン53−6(75mg、147.82μmol)及び1−(6−メチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸53−5(32.71mg、147.82μmol)をDMF(3.0mL)に取り込み、0℃でDIPEA(95.52mg、739.11μmol、128.74μL)及びHATU(84.31mg、221.73μmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機部を水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。次いで、粗物質をprep−TLCプレート(DCM中3%のMeOHで溶出)によって精製して、4−[[3−クロロ−1−[1−[1−(6−メチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボニル]−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物202)(40mg、56.37μmol、収率38.13%、純度95%、000)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.10(s,1H)、8.10(s,1H)、7.90(s,1H)、7.69(s,1H)、7.59(t,J=7.74Hz,1H)、7.12(d,J=8.44Hz,1H)、7.06(d,J=7.08Hz,1H)、6.82〜6.81(m,1H)、5.05(dd,J=12.92,5.48Hz,1H)、4.48〜4.34(m,6H)、4.13〜4.09(m,1H)、3.19〜3.13(m,1H)、2.96〜2.84(m,4H)、2.70〜2.56(m,3H)、2.28(s,3H)、2.07〜1.90(m,3H)、1.81〜1.78(m,1H)、1.67〜1.52(m,5H);LC MS:ES+674.5。
DMF(2.0mL)中の4−メチル−1−(6−メチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸54−2(28.99mg、123.22μmol)の撹拌溶液に、HATU(51.54mg、135.54μmol)を0℃にてN2雰囲気下で添加し、反応物を15分間撹拌した。N−エチル−N−イソプロピル−プロパン−2−アミン(31.85mg、246.43μmol、42.92μL)及び2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[[1−(4−メチル−4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]イソインドリン−1,3−ジオン塩酸塩54−1(60mg、123.22μmol)を添加し、得られた反応混合物を更に12時間撹拌した。氷冷水(2mL)を添加し、水性部を酢酸エチルで抽出した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を分取TLCプレート(3%メタノール/DCMで溶出)によって精製して、2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[[1−[4−メチル−1−[4−メチル−1−(6−メチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボニル]−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]イソインドリン−1,3−ジオン(化合物202)(23mg、32.49μmol、収率26.37%、純度94.32%、000)を得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.08(s,1H)、8.04(s,1H)、7.93(s,1H)、7.67(s,1H)、7.55(t,J=8.04Hz,1H)、7.50(s,1H)、7.17(d,J=8.56Hz,1H)、7.04(d,J=7.12Hz,1H)、6.80〜6.78(m,1H)、5.05〜5.01(m,1H)、4.39〜4.37(m,2H)、3.75〜3.73(m,4H)、2.92〜2.85(m,1H)、2.60〜2.55(s,2H)、2.49〜2.48(m,4H)、2.32〜2.27(m,5H)、2.10〜2.07(m,3H)、1.81〜1.79(m,2H)、1.53〜1.48(m,2H)、1.40(s,3H)、1.25(s,3H);LC MS:ES+668.4。
THF(20mL)中のペンタ−1,4−ジイン−3−オール55−1(100mg、1.25mmol、733.94μL)及びtert−ブチル4−アジドピペリジン−1−カルボキシレート55−2(565.09mg、2.50mmol)の撹拌溶液に、硫酸銅五水和物(31.18mg、124.87μmol)の5mL水溶液を添加し、反応物を室温で15分間撹拌した。ナトリウム(2R)−2−[(1S)−1,2−ジヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−5−オキソ−2H−フラン−3−オラート(98.95mg、499.47μmol)を得られた反応混合物に添加し、撹拌を同じ温度で16時間続けた。LCMSによってモニタリングされる反応の完了後に、反応塊をセライトベッドに通して濾過し、これを酢酸エチルで数回洗浄した。濾液を回収し、蒸発させ、得られる粗残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ;溶離液としてヘキサン中30%の酢酸エチル→ヘキサン中80%の酢酸エチル)によって精製して、tert−ブチル4−[4−[[1−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジル)トリアゾール−4−イル]−ヒドロキシ−メチル]トリアゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート55−3(250mg、422.43μmol、収率33.83%、純度90%、000)を褐色の粘着性の固体として得た。LC MS: ES+533.4。
乾燥DCM(4mL)中のtert−ブチル4−[4−[[1−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジル)トリアゾール−4−イル]−ヒドロキシ−メチル]トリアゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート55−3(200mg、375.49μmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(75.99mg、750.98μmol、104.67μL)及びN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(4.59mg、37.55μmol)を添加し、続いて塩化メタンスルホニル(64.52mg、563.24μmol、43.59μL)を0℃にてN2雰囲気下で滴加した。反応物を室温で12時間撹拌した。LCMSから明らかな出発物質の完全な消費後に、反応塊を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、DCM(2×30mL)で抽出した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、tert−ブチル4−[4−[[1−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジル)トリアゾール−4−イル]−メチルスルホニルオキシ−メチル]トリアゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート55−4(150mg、245.61μmol、収率65.41%)を褐色の粘着性の固体として得て、これを次の工程に繰り越した。
DMF(3mL)中のtert−ブチル4−[4−[[1−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジル)トリアゾール−4−イル]−メチルスルホニルオキシ−メチル]トリアゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート55−4(600mg、982.44μmol)の撹拌溶液にアジ化ナトリウム(319.34mg、4.91mmol、172.62μL)を添加し、得られる反応塊を80℃で12時間加熱した。LCMSによって確認される所望の生成物の形成後に、氷冷水(5mL)を反応塊に添加し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残部をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ;ヘキサン中30%の酢酸エチル→ヘキサン中70%の酢酸エチル)によって精製して、tert−ブチル4−[4−[アジド−[1−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジル)トリアゾール−4−イル]メチル]トリアゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート55−5(400mg、717.30μmol、収率73.01%)を帯黄色の固体として得た。LC MS:ES+558.4。
THF(10mL)中のtert−ブチル4−[4−[アジド−[1−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジル)トリアゾール−4−イル]メチル]トリアゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート55−5(700mg、1.26mmol)の撹拌溶液に亜鉛(410.41mg、6.28mmol、57.48μL)、続いて塩化アンモニウムの水溶液(3mL、268.59mg、5.02mmol、175.55μL)を添加した。次いで、得られた溶液を60℃で6時間加熱した。TLC及びLCMSにより明らかな出発物質の完全な消費後に、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、5%MeOH−DCMで3回洗浄した。濾液を回収し、真空下で濃縮した。粗反応塊をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカ;溶離液としてDCM→DCM中5%のMeOH)によって精製して、tert−ブチル4−[4−[アミノ−[1−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジル)トリアゾール−4−イル]メチル]トリアゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート55−6(350mg、658.33μmol、収率52.44%)を黄色の固体として得た。LC MS:ES+532.2。
1−メチルピロリジン−2−オン(1mL)中の2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−フルオロ−イソインドリン−1,3−ジオン55−7(70mg、253.42μmol)の十分に脱ガスした溶液に、tert−ブチル4−[4−[アミノ−[1−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジル)トリアゾール−4−イル]メチル]トリアゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート55−6(134.73mg、253.42μmol)を添加し、反応物を封管内において120℃に12時間加熱した。LCMSにより明らかな反応の完了後に、氷冷水(2mL)を反応塊に添加し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をprep−TLC(DCM中5%のMeOH)によって精製して、tert−ブチル4−[4−[[1−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジル)トリアゾール−4−イル]−[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]メチル]トリアゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物203)(28mg、31.99μmol、収率12.62%、純度90%、000)を黄色の固体として得た。1H NMR(d6−DMSO,400MHZ)δ 11.11(s,1H)、8.20(s,2H)、7.59(t,J=7.82Hz,1H)、7.28(d,J=7.04Hz,1H)、7.20(d,J=8.68Hz,1H)、7.11(d,J=7.04Hz,1H)、6.32(d,J=7.28Hz,1H)、5.08〜5.05(m,1H)、4.72〜4.66(m,2H)、4.04〜4.01(m,4H)、2.93〜2.82(m,5H)、2.60〜2.49(m,2H)、2.05〜2.01(m,5H)、1.85〜1.78(m,4H)、1.40(s,18H);LC MS:ES+788.2。
DCM(200mL)中の[1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メタノール56−1(10g、86.09mmol)及びイミダゾール(11.72g、172.18mmol)の撹拌溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン(12.98g、86.09mmol)を0℃〜25℃で添加した。混合物を室温で16時間撹拌した後、NaHCO3溶液(60mL)の添加によってクエンチした。DCMを用いて混合物を抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1:10)によって精製して、[1−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]シクロブチル]メタノール56−2(8g、34.72mmol、収率40.33%)を無色の液体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.70〜3.67(m,4H)、2.83〜2.80(m,1H)、1.93〜1.67(m,6H)、0.90(s,9H)、0.086(s,6H)。
デス−マーチンペルヨージナン(17.67g、41.66mmol)をDCM(300mL)中の[1−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]シクロブチル]メタノール56−2(8g、34.72mmol)及び重炭酸ナトリウム(29.17g、347.19mmol、13.50mL)の不均一混合物に添加した。24時間撹拌した後、不均一混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び水で希釈した後、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中2%〜5%のエーテルによってトリチュレートし、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、1−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]シクロブタンカルボアルデヒド56−3(4.2g、18.39mmol、収率52.96%)を透明な液体として得た。1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ 9.66(s,1H)、3.85〜3.76(m,3H)、2.29〜2.19(m,2.7H)、1.99〜1.84(m,5.8H)、0.92〜0.86(m,14H,0.046(s,7H)。
メタノール(30mL)中の1−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]シクロブタンカルボアルデヒド56−3(5g、21.89mmol)の撹拌溶液に炭酸カリウム(6.05g、43.78mmol、2.64mL)、続いて1−ジアゾ−1−ジメトキシホスホリル−プロパン−2−オン56−4(4.21g、21.89mmol)を添加し、25℃で16時間撹拌した。新たな非極性スポットがTLCにおいて形成された。反応物をセライトに通して濾過し、EtOAcで希釈し、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を蒸発乾固させて、tert−ブチル−[(1−エチニルシクロブチル)メトキシ]−ジメチル−シラン56−5(4.2g、18.72mmol、収率85.49%)を透明な液体として得た。1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ 3.57(s,2H)、2.22(s,1H)、2.20〜2.09(m,3H)、2.04〜1.96(m,1H)、1.87〜1.83(m,1H)、0.91(s,9H)、0.069(s,6H)。
THF(5mL)中のtert−ブチル−[(1−エチニルシクロブチル)メトキシ]−ジメチル−シラン56−5(3.4g、15.15mmol)の溶液にn−ブチルリチウム(2.2M、6.89mL)を−78℃で60分以内に添加した。混合物を0℃まで温め、同じ温度で1時間撹拌した。次いで、1−ブロモ−3−クロロ−プロパン(2.39g、15.15mmol、1.50mL)を滴加し、反応混合物を4日間加熱還流した。反応の完了後にNH4Cl(200mL)を添加し、EtOAcで抽出した。粗物質を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。次いで、これをヘキサン中1%→10%のEtOAcの溶出溶媒を用いたカラムによって精製して、tert−ブチル−[[1−(5−クロロペンタ−1−イニル)シクロブチル]メトキシ]−ジメチル−シラン56−6(1.8g、5.98mmol、収率39.48%)を透明な液体として得た。1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ 3.65(t,J=8Hz,2H)、3.52(s,2H)、2.38(t,J=8Hz,2H)、2.16〜2.12(m,2H)、2.09〜2.02(m,1H)、1.95〜1.90(m,2.4H)、1.83〜1.79(m,1H)、0.90(s,9H),0.063(s,6H)。
THF(60mL)中のtert−ブチル−[[1−(5−クロロペンタ−1−イニル)シクロブチル]メトキシ]−ジメチル−シラン56−6(2.1g、6.98mmol)の溶液をLDA溶液(2M、7.68mL)に0℃で滴加し、反応混合物を70℃で4時間加熱した。反応の完了後に、これを水で希釈し、相分離後に水相をエーテル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をH2O及び飽和NaCl(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をヘキサン中1%→10%のEtOAcの溶出溶媒を用いたコンビフラッシュによって精製して、tert−ブチル−[[1−(2−シクロプロピルエチニル)−シクロブチル]メトキシ]−ジメチル−シラン56−7(1.3g、4.92mmol、収率70.44%)を透明な油として得た。1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ 3.50(s,2H)、2.17〜2.11(m,2H)、2.08〜2.01(m,2H)、1.94〜1.90(m,1H)、1.82〜1.77(m,1H)、1.25〜1.19(m,2H)、0.90(s,10H)、0.72〜0.68(m,2H)、0.61〜0.58(m,2H)、0.01(s,6H)。
THF(2mL)中のtert−ブチル−[[1−(2−シクロプロピルエチニル)シクロブチル]メトキシ]−ジメチル−シラン56−7(98mg、370.54μmol)及びフッ化テトラブチルアンモニウム(1M、555.81μL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後に溶媒を除去し、残渣をEtOAc/ヘキサン(3%→35%)を用いたコンビフラッシュによるクロマトグラフィーにかけて、[1−(2−シクロプロピルエチニル)シクロブチル]メタノール56−8(30mg、199.71μmol、収率53.90%)を透明なゲルとして得た。1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ 3.57(d,J=8Hz,2H)、2.21〜2.14(m,2H)、2.02〜1.83(m,4H)、1.71(d,J=8Hz,1H)、1.26〜1.20(m,2H)、0.76〜0.74(m,2H)、0.73〜0.72(m,2H)。
デス−マーチンペルヨージナン(211.76mg、499.28μmol)をDCM(10mL)中の[1−(2−シクロプロピルエチニル)シクロブチル]メタノール56−8(50mg、332.85μmol)及び重炭酸ナトリウム(167.77mg、2.00mmol、77.67μL)の不均一混合物に添加した。16時間撹拌した後、不均一混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び水で希釈し、次いでDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中2%→5%のエーテルによってトリチュレートし、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、1−(2−シクロプロピルエチニル)シクロブタンカルボアルデヒド56−9(45mg、303.64μmol、収率91.22%)を透明な液体として得た。
1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ 9.52(s,1H)、2.50〜2.43(m,2H)、2.24〜2.17(m,2H)、2.03〜1.97(m,2H)、1.89〜1.82(m,1H)、0.94〜0.79(m,6.5H)、0.77〜0.75(m,2.4H)、0.68〜0.66(m,2H)。
THF(25mL)中の2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[[1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]イソインドリン−1,3−ジオンの塩酸塩56−10(140mg、320.76μmol)及びトリエチルアミン(35.70mg、352.84μmol、49.18μL)の撹拌溶液に、1−(2−シクロプロピルエチニル)シクロブタンカルボアルデヒド56−9(47.54mg、320.76μmol)及びジブチルスズジクロリド(116.96mg、384.91μmol、86.00μL)を添加し、続いてフェニルシラン(34.71mg、320.76μmol、39.53μL)を添加し、反応物を還流温度で16時間加熱した。TLCは、幾らかの出発物質とともに新たなスポットの形成を示した。粗LCMSにより生成物の形成が示された。反応物を冷却し、蒸発乾固させた。粗物質をヘキサン中30%→100%のEtOAcの溶出溶媒を用いたコンビフラッシュによって精製して、4−[[1−[1−[[1−(2−シクロプロピルエチニル)シクロブチル]メチル]−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物204)(54mg、94.96μmol、収率29.60%、000)(CFT−00012828−000−01)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.10(s,1H)、7.78(s,1H)、7.59(t,J=8Hz,1H)、7.44(s,1H)、7.17(d,J=12Hz,1H)、7.04(d,J=8Hz,1H)、6.81〜6.78(m,1H)、5.06〜5.02(m,1H)、4.36(d,J=8Hz,2H)、4.06〜4.01(m,1H)、3.02(bd,J=12Hz,2H)、2.92〜2.84(m,1H)、2.67〜2.57(m,1H)、2.45(s,2H)、2.23〜2.17(m,2H)、1.97〜1.80(m,12H)、1.21〜1.19(m,1H)、0.71〜0.69(m,2H),0.49(m,2H)。LCMS(ES+)=569.3[M+H]+。
0℃のアセトン(5mL)中の[1−(2−シクロプロピルエチニル)シクロブチル]メタノール57−1(50mg、332.85μmol)の撹拌溶液に、ジョーンズ試薬(2.5M、266.28μL)を滴加し、得られた反応混合物を0℃で3時間撹拌した。次いで、これをi−PrOH(8mL)の添加によってクエンチした。次いで、反応混合物を濾別し、有機相を蒸発によって濃縮した。水(10mL)を添加し、水相をCH2Cl2(5×10mL)で抽出した。次いで、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、1−(2−シクロプロピルエチニル)シクロブタンカルボン酸57−2(51mg、310.60μmol、収率93.31%)をオフホワイト色の固体として得た。m/z=164。
注:ジョーンズ試薬は、7.5gのCrO3を濃H2SO4(7.5mL)に溶解することによって調製した。この溶液を水(22.5mL)に0℃で滴加し、ジョーンズ試薬(2.5M、30ml)を得た。
DMF(3mL)中の2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[[1−(4−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]イソインドリン−1,3−ジオン57−3(40mg、91.65μmol)及び1−(2−シクロプロピルエチニル)シクロブタンカルボン酸57−2(15.05mg、91.65μmol)の撹拌溶液にDIPEA(11.84mg、91.65μmol、15.96μL)を添加し、25℃で数分間撹拌した。HATU(34.85mg、91.65μmol)を反応塊に添加し、16時間撹拌を続けた。粗LCMSにより生成物の形成が示された。水を反応混合物に添加し、EtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗物質を蒸発乾固させ、DCM中3%のMeOHの溶出溶媒を用いたprep−TLCによって精製して、4−[[1−[1−[1−(2−シクロプロピル−エチニル)シクロブタンカルボニル]−4−ピペリジル]ピラゾール−4−イル]メチルアミノ]−2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物205)(12mg、19.67μmol、収率21.47%、純度95.52%、000)(CFT−00013062−000−01)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.08(s,1H)、7.77(s,1H)、7.58(t,J=8Hz,1H)、7.46(s,1H)、7.16(d,J=8Hz,1H)、7.04(d,J=8Hz,1H)、6.83(t,J=8Hz,1H)、5.06〜5.02(m,1H)、4.40〜4.36(m,4H)、3.85(m,1H)、3.11(m,1H)、2.88〜2.87(m,1H)、2.75(s,2H)、2.68〜2.47(m,3H)、2.17〜2.13(bs,2H)、2.02〜1.96(m,4H)、1.80(m,1H)、1.72〜1.68(m,2H)、1.33〜1.25(m,3H)、0.76〜0.74(m,2H)、0.56(m,2H)。LCMS(ES+)=583.4[M+H]+。
DMF−DMA(50mL)中のシクロペンタン−1,3−ジオン58−1(5g、50.97mmol)の溶液を25℃で1時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を真空で濃縮し、固体をペンタンで洗浄した後、乾燥させて、表題化合物2−ジメチルアミノメチレン−シクロペンタン−1,3−ジオン58−2(7.5g、47.98mmol、収率94.14%、粗)を褐色の固体として得た。LCMS(ES+)=154.1[M+H]+。
MeOH(12mL)中の2−(ジメチルアミノメチレン)シクロペンタン−1,3−ジオン58−2(5g、32.64mmol)の撹拌溶液に4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド58−3(6.38g、34.27mmol、4.56mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をブタノール(15mL)に取り込んだ後、HCl(H2O中37%)(16.66g、456.98mmol、20.83mL)を添加し、反応混合物を110℃に2時間加熱した。その後、反応混合物を真空で濃縮し、粗物質を得て、これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中70%の酢酸エチル)によって精製して、表題化合物5,6−ジヒドロ−1H−シクロペンタピラゾール−4−オン58−4(500mg、3.48mmol、収率10.66%、純度85%)を褐色の固体として得た。LCMS(ES+)=122.9[M+H]+。
封管内でDMF(15mL)中のtert−ブチル4−メチルスルホニルオキシピペリジン−1−カルボキシレート58−5(10g、35.80mmol)及び5,6−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピラゾール−4−オン58−4(5.25g、42.96mmol)の撹拌溶液に炭酸セシウム(17.50g、53.70mmol)を添加した後、反応混合物を90℃に16時間加熱した。反応の完了後に、これを氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。次いで、これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中50%の酢酸エチルを使用)によって精製して、2つの異性体の混合物である4−(4−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル58−6(8g、26.20mmol、収率73.18%)を無色の粘着性の固体として得た。LCMS(ES+)=306.3[M+H]+。
トルエン(50mL)中のtert−ブチル4−(4−オキソ−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート58−6(5.2g、17.03mmol)及び2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.27g、18.73mmol)の撹拌溶液に、チタン(IV)エトキシド(5.83g、25.54mmol、5.35mL)を添加した後、反応混合物を16時間加熱還流した。反応の完了後に反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2つの異性体の混合物を粗物質として得た。次いで、これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中80%の酢酸エチルによって溶出)によって精製し、所望の異性体であるtert−ブチル4−[(4Z)−4−tert−ブチルスルフィニルイミノ−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート58−7(2.5g、6.12mmol、収率35.93%)を褐色の粘着性の固体として単離した。LCMS(ES+)=409.2[M+H]+
THF(10mL)中のtert−ブチル4−[(4E)−4−tert−ブチルスルフィニルイミノ−5,6−ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート58−7(1.5g、3.67mmol)の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム(THF中1M、4.41mL)を0℃でゆっくりと滴加した後、温度をゆっくりと室温まで上昇させ、次いで25℃で1時間撹拌した。反応の完了後に、これを硫酸ナトリウム十水和物によってクエンチした。次いで、これをセライトベッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物tert−ブチル4−[4−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート58−8(1.5g、3.65mmol、収率99.51%)を無色の粘着性の液体として得た。LC−MS:(ES+)=411.2[M+H]+。
THF(10mL)中のtert−ブチル4−[4−(tert−ブチルスルフィニルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート58−8(1.5g、3.65mmol)の撹拌溶液にヨウ素(927.27mg、3.65mmol)を添加した後、反応混合物を16時間還流させた。反応の完了後に、これを減圧下で濃縮し、粗物質をヘキサン中30%の酢酸エチルによって洗浄した後、乾燥させて、表題化合物tert−ブチル4−(4−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、1.63mmol、収率44.67%)58−9を褐色の固体として得た。LC−MS:(ES+)=307.4[M+H]+。
封管内でジメチルアセトアミド(5mL)中のtert−ブチル4−(4−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートHI塩58−9(500mg、1.62mmol)及び2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−フルオロ−イソインドリン−1,3−ジオン58−10(455.35mg、1.62mmol)の撹拌溶液に炭酸カリウム(273.40mg、1.94mmol、119.39μL、純度98%)を添加し、反応混合物を90℃に16時間加熱した。LCMSにより所望の質量が示され、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中50%の酢酸エチルを使用)によって精製して、表題化合物4−{4−[2−(2,6−ジオキソ−ピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ]−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物206)(130mg、218.40μmol、収率13.52%、純度94.52%)(CFT−00013123−000−01)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.07(s,1H)、7.65(t,1H)、7.27〜7.23(m,2H)、7.10〜7.08(d,1H)、6.36〜6.35(d,1H)、5.05〜5.00(m,2H)、4.29〜4.23(m,1H)、4.04〜4.01(d,2H)、3.05〜3.02(m,1H)、2.98〜2.86(m,4H)、2.83〜2.76(m,1H)、2.58(s,2H)、2.37〜2.32(m,1H)、2.02〜1.94(m,3H)、1.77(brs,2H)、1.42(s,9H);LCMS(ES+)=563.5[M+H]+。
1,4−ジオキサン(5mL)中のtert−ブチル4−[4−[[2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−1,3−ジオキソ−イソインドリン−4−イル]アミノ]−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物206)(50mg、88.87μmol)の撹拌溶液にジオキサン中のHCl(4M、888.68μL)を0℃でゆっくりと滴加し、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応の完了後に、これを減圧下で濃縮し、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[[1−(4−ピペリジル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]ピラゾール−4−イル]アミノ]イソインドリン−1,3−ジオン58−11(40mg、86.49μmol、収率97.32%、HCl塩)を黄色の固体として得た。LCMS(ES+)=463.2[M+H]+。
DMF(2mL)中の2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[[1−(4−ピペリジル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]ピラゾール−4−イル]アミノ]イソインドリン−1,3−ジオン58−11(50mg、108.11μmol)及び1−メチルシクロブタンカルボン酸58−12(12.34mg、108.11μmol)の撹拌溶液に、HATU(61.66mg、162.16μmol)及びDIPEA(41.92mg、324.32μmol、56.49μL)を添加し、25℃で16時間撹拌した。LCMSにより所望の質量が示され、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した後、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、これをPrep−TLC(100%酢酸エチルを使用)によって精製して、表題化合物2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジル)−4−[[1−[1−(1−メチルシクロブタンカルボニル)−4−ピペリジル]−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]ピラゾール−4−イル]アミノ]イソインドリン−1,3−ジオン(化合物207)(5mg、8.13μmol、収率7.52%、純度90.85%)(CFT−00013187−000−01)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.07(s,1H)、7.67〜7.63(t,1H)、7.27〜7.23(m,2H)、7.10〜7.09(d,1H)、6.36〜6.35(d,1H)、5.05〜5.00(m,2H)、4.43(m,1H)、4.33(m,1H)、3.63(m,1H)、3.49〜3.46(m,1H)、3.42〜3.41(m,1H)、3.20〜3.12(m,1H)、3.09〜3.06(m,2H)、2.81〜2.79(m,2H)、2.53〜2.50(m,1H)、2.42〜2.37(m,4H)、2.01〜1.98(m,3H)、1.93〜1.90(m,1H)、2.82〜2.78(m,3H)、1.36〜1.33(m,3H);LCMS(ES+)=557.3[M−H]+。
材料
RPMI 1640培地、ウシ胎仔血清(FBS)及び2−メルカプトエタノールは、Gibco(Grand Island,NY,USA)から購入した。CellTiter−Glo(商標) 2.0 Assayは、Promega(Madison,WI,USA)から購入した。NCIH929.1細胞株は、ATCC(Manassas,VA,USA)から購入した。細胞培養フラスコ及び384ウェルマイクロプレートは、VWR(Radnor,PA,USA)から入手した。
NCIH929.1細胞の生存性を、代謝的に活性な細胞の存在を示すCellTiter−Glo(商標) 2.0発光アッセイキットを用いたATPの定量化に基づいて決定した。簡潔に述べると、試験化合物を384ウェルプレートに1μΜの最高濃度で10点の半対数滴定(half log titration)により二連で添加した。NCIH929.1細胞を384ウェルプレートにおいて10%FBS及び0.05mM 2−メルカプトエタノールを含有するRPMI培地に1ウェル当たり750細胞の細胞密度で播種した。試験化合物の非存在下で処理した細胞を陰性対照とし、CellTiter−Glo(商標) 2.0の非存在下で処理した細胞を陽性対照とした。化合物処理と同日に、CellTiter−Glo(商標)2.0を試験化合物の非存在下で処理した細胞とともにプレートに添加し、細胞増殖抑制対照値(CT0)を確立した。試験化合物で処理した細胞を37℃、5%CO2で96時間インキュベートした。次いで、CellTiter−Glo試薬を細胞に添加し、発光をEnVision(商標) Multilabel Reader(PerkinElmer,Santa Clara,CA,USA)で取得した。
上記のアッセイを用いて、下記表2中の代表的な化合物についてGI50データを決定した。
Claims (51)
- 式I:
R1は、
a. ハロアルキル及びアルキル(いずれもアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、−SO2R5、−NR2−C(O)−R3、−C(O)OR4及び−C(O)−R3から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換され、ハロアルキル基又はアルキル基が2つ以上の炭素を有する場合、付加的に−OC(O)−R3、−NR4R4及び−OR4から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されてもよく、これらの付加的な置換基は、ピラゾールへのα炭素上にない)、
b. シクロアルキル及びアリール(いずれもアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−NR2R2、−OR2、−NR2−C(O)−R3、−O−C(O)−R3及び−C(O)−R3から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換される)、
c. アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、−NR4R4、−OR4、−NR2−C(O)−R3、−O−C(O)−R3及び−C(O)−R3から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されたヘテロアリール(ヘテロアリール基は、N−O結合又はN−N結合が形成されない場合に限り置換される)、
d. アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−NR2R2、−OR2、−NR2−C(O)−R3、−O−C(O)−R3、−C(O)−R3、−SO2R5、−C(O)−R5及びR5から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で置換された複素環(複素環基は、N−O結合又はN−N結合が形成されない場合に限り置換される)、
e. アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−NR2R2、−OR2、−NR2−C(O)−R3、−O−C(O)−R3、−C(O)−R3、−SO2R5、−C(O)−R5及びR5から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換された(CR4R2)−(CR2R2)o−複素環(複素環基は、N−O結合又はN−N結合が形成されない場合に限り置換され、例えば、ピペリジンは、その窒素原子はOR2で置換されない)、並びに、
f. アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−NR2R2、−OR2、−NR2−C(O)−R3、−O−C(O)−R3、−C(O)−R3、−SO2R5、−C(O)−R5及びR5から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換された二環式複素環又は多環式複素環(二環式複素環基は、N−O結合又はN−N結合が形成されない場合に限り置換され、例えば、ピペリジンは、その窒素原子はOR2で置換されない)
から選択され、
R2は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、ヘテロアリール及びシクロアルキルから選択され、
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、−NR2R2及び−OR4から選択され、
R4は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール及びアルキニルから選択され、
R5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、−O−シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−複素環、−O−アルキル、−NR2−シクロアルキル、−NR2−アリール、−NR2−ヘテロアリール、−NR2−複素環、−NR2−アルキル、−CH2−シクロアルキル、−CH2−アリール、−CH2−ヘテロアリール、−CH2−複素環、−OR2及び−NR2R2から選択され、水素を除くその各々がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、−OR2及び−NR2R2から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換され、
m及びoは、独立して0、1、2、3、4及び5から選択される)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - mが0である、請求項1に記載の化合物。
- R1がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−NR2R2、−OR2、−NR2−C(O)−R3、−O−C(O)−R3、−C(O)−R3、−SO2R5、−C(O)−R5及びR5から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で置換された複素環であり、複素環基は、N−O結合又はN−N結合が形成されない場合に限り置換される、請求項1又は2に記載の化合物。
- R5がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、−OR2及び−NR2R2から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されたアルキルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、−OR2及び−NR2R2から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されたシクロアルキルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、−OR2及び−NR2R2から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換された−CH2−シクロアルキルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、−OR2及び−NR2R2から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換された複素環である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、−OR2及び−NR2R2から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換された−CH2−複素環である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が−OR2である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 式III:
xは0、1、2、3、4、5又は6であり、
R12はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−C(O)−R3、−SO2R5及び−C(O)−R5から選択され、
R13は、いずれの場合にも独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−NR2R2、−OR2、−NR2−C(O)−R3、−O−C(O)−R3、−C(O)−R3、−SO2R5、−C(O)−R5及びR5から選択されるか、又は2つのR13が、それらが付着する炭素(複数の場合もある)と共にスピロ若しくは融合複素環若しくは炭素環で置き換えられてもよく、又は2つのR13が、それらが付着する炭素と共にアリール環で置き換えられてもよく、
R2は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、ヘテロアリール及びシクロアルキルから選択され、
R3はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、−NR2R2及び−OR4から選択され、
R4は、いずれの場合にも独立してアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール及びアルキニルから選択され、
R5はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、−O−シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−複素環、−O−アルキル、−NR2−シクロアルキル、−NR2−アリール、−NR2−ヘテロアリール、−NR2−複素環、−NR2−アルキル、−CH2−シクロアルキル、−CH2−アリール、−CH2−ヘテロアリール、−CH2−複素環、−OR2及び−NR2R2から選択され、その各々がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、−OR2及び−NR2R2から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換される)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - xが0、1又は2である、請求項14に記載の化合物。
- R13がアルキルである、請求項14又は15に記載の化合物。
- R13がメチルである、請求項14〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R12が−C(O)R5である、請求項14〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- 式V:
R2は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、ヘテロアリール及びシクロアルキルから選択され、
R20はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、複素環、−NR2R2、−OR2、−NR2−C(O)−R24、−O−C(O)−R24、−C(O)−R24、−SO2R24及びR24から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で置換された複素環であり、複素環基は、N−O結合又はN−N結合が形成されない場合に限り置換され、
R21及びR22は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−(C2〜C6アルケニレン)−シクロアルキル、−(C2〜C6アルキニレン)−シクロアルキル、ハロゲン及びシアノから選択され、
R23a及びR23bは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル及び−(C1〜C6アルキレン)−NR2R2から選択されるか、
又はR21及びR23aが、それらが付着する炭素と接合して5員若しくは6員の炭素環を形成するか、
又はR22及びR23aが、それらが付着する炭素と接合して5員若しくは6員の炭素環を形成し、
R24は、いずれの場合にもアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、−O−シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−複素環、−O−アルキル、−NR2−シクロアルキル、−NR2−アリール、−NR2−ヘテロアリール、−NR2−複素環、−NR2−アルキル、−CH2−シクロアルキル、−CH2−アリール、−CH2−ヘテロアリール、−CH2−複素環、−OR2及び−NR2R2から選択され、各R24は、R25から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの基で任意に置換され、
R25は、いずれの場合にもアルキル;アルケニル;アルキニル;ハロアルキル;シクロアルキル;複素環;アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される1つ、2つ又は4つの基で任意に置換されたアリール;アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される1つ、2つ又は3つの基で任意に置換されたヘテロアリール;−CH2−シクロアルキル;アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される1つ、2つ又は3つの基で任意に置換された−CH2−アリール;アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される1つ、2つ又は3つの基で任意に置換された−CH2−ヘテロアリール;−CH2−複素環;−CH2−NH−C(O)CH3;−C(O)−シクロアルキル;アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される1つ、2つ又は3つの基で任意に置換された−C(O)−アリール;アルキル、アルコキシ又はハロゲンから独立して選択される1つ、2つ又は3つの基で任意に置換された−C(O)−ヘテロアリール;−C(O)−複素環;−C(O)−アルキル;−(C2〜C6アルケニレン)−アリール;−(C2〜C6アルキニレン)−アリール;−(C2〜C6アルケニレン)−シクロアルキル;−(C2〜C6アルキニレン)−シクロアルキル;−C(O)−(C1〜C6アルキレン)−O−アルキル;−C(O)−(C1〜C6アルキレン)−アリール;シアノ;ハロゲン;−OR2;及び−NR2R2から選択されるか、又は、
2つのR25基が、それらが付着する原子と接合して3員〜7員の炭素環を形成してもよい)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - R21及びR22が独立して水素及びハロゲンから選択される、請求項21に記載の化合物。
- R24がR25から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換されたシクロアルキルである、請求項21〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R24がR25から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で任意に置換された複素環である、請求項21〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
- ヒトにおけるIkaros又はAiolosによって媒介される医学的障害を治療する方法であって、有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
- 前記医学的障害が癌である、請求項28に記載の方法。
- 前記医学的障害が腫瘍である、請求項28に記載の方法。
- 前記医学的障害が免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害である、請求項28に記載の方法。
- 前記医学的障害が血液悪性疾患である、請求項28に記載の方法。
- 前記血液悪性疾患が多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項32に記載の方法。
- Ikaros又はAiolosによって媒介される医学的障害を有するヒトの治療における有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記医学的障害が癌である、請求項34に記載の使用。
- 前記医学的障害が腫瘍である、請求項34に記載の使用。
- 前記医学的障害が免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害である、請求項34に記載の使用。
- 前記医学的障害が血液悪性疾患である、請求項34に記載の使用。
- 前記血液悪性疾患が多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項38に記載の使用。
- Ikaros又はAiolosによって媒介される医学的障害を有するヒトの治療のための薬剤の製造における請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記医学的障害が癌である、請求項40に記載の使用。
- 前記医学的障害が腫瘍である、請求項40に記載の使用。
- 前記医学的障害が免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害である、請求項40に記載の使用。
- 前記医学的障害が血液悪性疾患である、請求項40に記載の使用。
- 前記血液悪性疾患が多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項44に記載の使用。
- ヒトにおけるIkaros又はAiolosによって媒介される医学的障害の治療のための薬剤を製造する方法であって、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物を製造に使用することを特徴とする、方法。
- 前記医学的障害が癌である、請求項46に記載の方法。
- 前記医学的障害が腫瘍である、請求項46に記載の方法。
- 前記医学的障害が免疫障害、自己免疫障害又は炎症性障害である、請求項46に記載の方法。
- 前記医学的障害が血液悪性疾患である、請求項46に記載の方法。
- 前記血液悪性疾患が多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項50に記載の方法。
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