JP2021181483A - Pharmaceutical compositions containing dimethyl fumarate for administration at low daily doses - Google Patents

Pharmaceutical compositions containing dimethyl fumarate for administration at low daily doses Download PDF

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Abstract

To provide pharmaceutical compositions for orally treating hyperproliferative, inflammatory or autoimmune disorders by administering dimethyl fumarate at a low daily dose.SOLUTION: Disclosed is an oral pharmaceutical composition for orally treating multiple sclerosis, which composition is in an erosion matrix tablet form comprising a tablet core and one or more coatings, where the tablet core comprises: i) 10-80 wt.% of dimethyl fumarate as an active material; and ii) 1-50 wt.% of one or more rate-limiting substances, where at least one of the coatings is an enteric coating applied at a level of 1.5-3.5 wt.% of the core, and the oral dosage of dimethyl fumarate is 410 mg ± 5% per day or 400 mg ± 5% per day orally administered to patients in need of multiple sclerosis therapy.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、フマル酸ジメチル(DMF)を含む医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、410mg±5%または400mg±5%の範囲の低1日用量のフマル酸ジメチルを投与することにより、過剰増殖性、炎症性または自己免疫性の障害を経口治療するための医薬組成物であり、医薬製剤が浸食マトリックス錠の形態をとる、医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising dimethyl fumarate (DMF). More specifically, the present invention orally treats hyperproliferative, inflammatory or autoimmune disorders by administering a low daily dose of dimethyl fumarate in the range of 410 mg ± 5% or 400 mg ± 5%. It relates to a pharmaceutical composition for treatment, wherein the pharmaceutical product is in the form of an erosion matrix tablet.

フマル酸エステル、すなわちフマル酸ジメチルは、フマル酸水素エチル塩と併用して、長年乾癬の治療に用いられてきた。該併用は、Fumaderm(登録商標)の登録商標で販売されている。該併用は、経口用の腸溶コート錠の形態をとる。 The fumaric acid ester, dimethyl fumarate, has been used for many years in the treatment of psoriasis in combination with the ethyl fumarate hydrogen salt. The combination is sold under the registered trademark of Fumarate®. The combination takes the form of an enteric coated tablet for oral use.

Fumaderm(登録商標)は、2つの異なる有効成分含量(Fumaderm(登録商標)intial(イニシャル)およびFumaderm(登録商標))で市販されている:

Figure 2021181483
Fumarate® is marketed with two different active ingredient contents (Fumarate® initials and Fumarate®):
Figure 2021181483

前記2つの有効成分含量は、個々の投与法に適用され、Fumaderm(登録商標)initial(イニシャル)から始め、用量を漸増させながら、その後例えば3週間の治療の後に、Fumaderm(登録商標)に切り替えることを目的としている。しかし、副作用の頻度が高いため、治療初期で中止する患者がいる。消化管の副作用および紅潮の少なくとも一部は、腸粘膜上の高い局所薬物濃度、および続く薬物代謝物の高い血漿中濃度をもたらす処方製剤の放出特性により、説明することができると考えられる。 The content of the two active ingredients is applied to the individual dosage regimen, starting with Fumarate® initials, increasing the dose and then switching to Fumarate® after, for example, 3 weeks of treatment. The purpose is. However, due to the high frequency of side effects, some patients discontinue early in treatment. It is believed that side effects of the gastrointestinal tract and at least some of the flushing can be explained by the release properties of the pharmaceutical product, which results in high local drug concentrations on the intestinal mucosa, followed by high plasma concentrations of drug metabolites.

副作用を軽減するため、特許文献1、特許文献2および特許文献3は、DMFおよび/またはMMFを含むマイクロタブレットを製造することを提言している。 In order to reduce side effects, Patent Document 1, Patent Document 2 and Patent Document 3 recommend manufacturing a microtablet containing DMF and / or MMF.

望ましくない副作用を軽減する別の方法は、特許文献4に開示されている制御放出製剤を製造することである。 Another method of reducing unwanted side effects is to produce the controlled release formulation disclosed in Patent Document 4.

さらに、具体的な制御放出製剤は、特許文献5に開示されている。該制御放出製剤は、浸食マトリックス錠中に1またはそれ以上のフマル酸エステルを含み、該浸食マトリックス錠は、当技術分野における一般的な腸溶コーティングより薄い腸溶コーティングを有する。特許文献6に開示されている医薬製剤は、優れた薬物動態パラメーターを示す。 Further, a specific controlled release preparation is disclosed in Patent Document 5. The controlled release formulation contains one or more fumaric acid esters in the eroded matrix tablet, which has a thinner enteric coating than the common enteric coatings in the art. The pharmaceutical preparation disclosed in Patent Document 6 exhibits excellent pharmacokinetic parameters.

2008年、Kapposらは、再発寛解型多発性硬化症に罹患した患者における、経口フマル酸エステル製剤「BG00012」の有効性および安全性に関する第2b相試験の結果を開示した。試験の結果は、120mg/日の用量と360mg/日の用量のいずれも、プラセボと比較して、主要評価項目(Gd+病変総数の平均値、および、新規にまたは新規に拡大したT2高信号病変を含む、脳疾患の活動性)に関して、統計的有意差を示さないことを明らかにしている。720mg/日の用量のみが、プラセボと比較して、統計的に有意な効果を有することが認められた。 In 2008, Kappos et al. Disclosed the results of a phase 2b study on the efficacy and safety of the oral fumaric acid ester preparation "BG00012" in patients suffering from relapsing-remitting multiple sclerosis. The results of the study showed that both the 120 mg / day dose and the 360 mg / day dose were the primary endpoints (mean Gd + total number of lesions and newly or newly expanded T2 hyperintensity lesions) compared to placebo. It has been clarified that there is no statistically significant difference in the activity of brain diseases including. Only a dose of 720 mg / day was found to have a statistically significant effect compared to placebo.

その後、続く第3相臨床試験(DEFINEおよびCONFIRM)は、多発性硬化症の治療において、測定したほとんどすべての評価項目について、480mg/日のDMFの用量が、720mg/日の用量と同様の有効性を有することを明らかにした。 Subsequent Phase 3 clinical trials (DEFINE and CONFIRM) showed that the dose of DMF at 480 mg / day was as effective as the dose at 720 mg / day for almost all endpoints measured in the treatment of multiple sclerosis. It was clarified that it has sex.

臨床試験において試行されたDMF製剤および投与法は、紅潮および消化管(GI)の副作用、例えば、下痢、腹痛(stomach ache、stomach pain、abdominal pain)、腹部痙攣、悪心、鼓腸、しぶり、膨満(meteorism)、排便回数の増加、膨満感、および/または上腹部痙攣と関連づけられている。 DMF preparations and administration methods tried in clinical trials include red tide and gastrointestinal (GI) side effects such as diarrhea, abdominal pain (stomach pain, stomach pain, abdominal pain), abdominal spasm, nausea, flatulence, swelling, bloating. (Meteorism), increased number of stools, bloating, and / or associated with upper abdominal cramps.

欧州特許第EP−A−1 131 065号公報European Patent No. EP-A-1 131 065 欧州特許第EP−A−1 059 920号公報European Patent No. EP-A-1 059 920 欧州特許第EP−A−1 123 092号公報European Patent No. EP-A-1 123 092 国際公開公報WO 2006/037342 A2International Publication WO 2006/037342 A2 国際公開公報WO 2010/079222 AlInternational Publication WO 2010/079222 Al 国際公開公報WO 2010/079222International Publication WO 2010/079222

上記を考慮すると、本発明が解決しようとする課題は、過剰増殖性、炎症性または自己免疫性の障害の治療に用いられる有効な経口製剤中のフマル酸ジメチルの1日用量を下げることである。 Considering the above, the problem to be solved by the present invention is to reduce the daily dose of dimethyl fumarate in an effective oral preparation used for the treatment of hyperproliferative, inflammatory or autoimmune disorders. ..

驚くべきことに、上記の課題を解決するための手段に、単一の活性成分としてフマル酸ジメチルを1日当たり410mg±5%または1日当たり400mg±5%の用量で含む、浸食マトリックス錠が使用できることが明らかとなった。 Surprisingly, as a means to solve the above problems, an erosion matrix tablet containing dimethyl fumarate as a single active ingredient at a dose of 410 mg ± 5% per day or 400 mg ± 5% per day can be used. Became clear.

浸食マトリックス製剤は、活性成分DMFが、腸管腔内で、ゆっくりと、制御されて放出されることを可能にするであろう。このゆっくりとした放出により、腸内免疫系を、体循環への吸収の前や吸収過程の間でさえ、長時間にわたって活性成分に暴露することが可能となる。この局所的な暴露は、全身性の薬理作用に加え、局所的に免疫調節を誘導する。これらの局所的に調節された免疫細胞は、可能な全身性の効果に加え、この全身性の薬理作用を調節する。このゆっくりとした制御された放出により、局所免疫系における細胞上のDMFの活性は向上し、1日当たり410mg±5%または400mg±5%という予想外に低い用量レベルでの、薬剤の薬理活性が可能となる。 The erosion matrix formulation will allow the active ingredient DMF to be slowly and controlledly released within the intestinal lumen. This slow release allows the intestinal immune system to be exposed to the active ingredient for extended periods of time prior to absorption into the systemic circulation and even during the absorption process. This local exposure induces local immune regulation in addition to systemic pharmacological effects. These locally regulated immune cells regulate this systemic pharmacological effect in addition to the possible systemic effects. This slow, controlled release enhances the activity of DMF on cells in the local immune system, increasing the pharmacological activity of the drug at unexpectedly low dose levels of 410 mg ± 5% or 400 mg ± 5% per day. It will be possible.

より具体的には、本発明は以下の態様に関する: More specifically, the present invention relates to the following aspects:

第1の態様によれば、本発明は、過剰増殖性、炎症性または自己免疫性の障害の経口治療用の医薬組成物であり、該組成物が、錠剤コア、および、1またはそれ以上のコーティングを含む浸食マトリックス錠の形態をとり、該錠剤コアが、
i)活性物質として10〜80重量%のフマル酸ジメチル、および
ii)1〜50重量%の1またはそれ以上の律速物質
を含み、前記1またはそれ以上のコーティングの少なくとも1つが該コアの1.5〜3.5重量%のレベルで施される腸溶コーティングであり、過剰増殖性、炎症性または自己免疫性の障害の治療を要する対象に投与するフマル酸ジメチルの用量が1日当たり410mg±5%または400mg±5%である、医薬組成物を対象としている。
According to a first aspect, the invention is a pharmaceutical composition for the oral treatment of hyperproliferative, inflammatory or autoimmune disorders, wherein the composition is a tablet core and one or more. In the form of an erosion matrix tablet containing a coating, the tablet core
i) Containing 10 to 80% by weight of dimethyl fumarate as active material, and ii) 1 to 50% by weight of one or more rate-determining substances, at least one of the one or more coatings of said core 1. An enteric coating applied at a level of 5 to 3.5% by weight, the dose of dimethyl fumarate to be administered to subjects requiring treatment for hyperproliferative, inflammatory or autoimmune disorders is 410 mg ± 5 per day. % Or 400 mg ± 5% for pharmaceutical compositions.

フマル酸ジメチルは、医薬製剤に含まれる唯一の活性成分である。 Dimethyl fumarate is the only active ingredient contained in pharmaceutical formulations.

本発明の別の好ましい態様によれば、上記の態様の医薬組成物の錠剤コアは、
i)30〜60重量%のフマル酸ジメチル、および
ii)3〜40重量%の1またはそれ以上の律速物質
を含む。
According to another preferred embodiment of the present invention, the tablet core of the pharmaceutical composition of the above embodiment is
i) 30-60% by weight dimethyl fumarate, and ii) 3-40% by weight 1 or more rate-determining material.

律速物質が水溶性ポリマーであることは好ましい。律速物質が、セルロースポリマー、もしくはセルロース誘導体、またはその混合物であることは、さらにより好ましい。 It is preferable that the rate-determining substance is a water-soluble polymer. It is even more preferable that the rate-determining substance is a cellulose polymer, a cellulose derivative, or a mixture thereof.

本発明の別の好ましい態様によれば、律速物質は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびその混合物を含む群から選択される。最も好ましくは、律速物質はヒドロキシプロピルセルロースである。 According to another preferred embodiment of the invention, the rate-determining substance is selected from the group comprising hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, and mixtures thereof. Most preferably, the rate-determining substance is hydroxypropyl cellulose.

本発明の別の好ましい態様によれば、上記の態様のいずれか1つの医薬組成物の錠剤コアは、結合剤を含む。好ましい態様によれば、該結合剤はラクトースである。 According to another preferred embodiment of the invention, the tablet core of any one of the above embodiments comprises a binder. According to a preferred embodiment, the binder is lactose.

本発明のより具体的な態様によれば、上記の態様のいずれか1つの医薬組成物の錠剤コアは、
i)35〜60重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜12重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および
iii)30〜60重量%のラクトース
を含む。
According to a more specific embodiment of the present invention, the tablet core of any one of the above embodiments is a tablet core.
i) 35-60% by weight dimethyl fumarate,
Ii) contains 3-12% by weight hydroxypropyl cellulose, and iii) 30-60% by weight lactose.

より好ましくは、該錠剤コアは、
i)35〜55重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜12重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および
iii)40〜60重量%のラクトース
を含む。
More preferably, the tablet core is
i) 35-55% by weight dimethyl fumarate,
Ii) contains 3-12% by weight hydroxypropyl cellulose, and iii) 40-60% by weight lactose.

より好ましくは、該錠剤コアは、
i)35〜50重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜12重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および
iii)45〜60重量%のラクトース
を含む。
More preferably, the tablet core is
i) 35-50% by weight dimethyl fumarate,
Ii) contains 3-12% by weight hydroxypropyl cellulose, and ii) 45-60% by weight lactose.

該錠剤コアが、
i)35〜50重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜10重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および
iii)45〜60重量%のラクトース
を含むことは、さらにより好ましい。
The tablet core
i) 35-50% by weight dimethyl fumarate,
It is even more preferred to include ii) 3-10% by weight hydroxypropyl cellulose and iii) 45-60% by weight lactose.

本発明の別の態様において、上に定義した錠剤コア中のヒドロキシプロピルセルロースの量は、3〜6重量%である。 In another aspect of the invention, the amount of hydroxypropyl cellulose in the tablet core defined above is 3-6% by weight.

本発明のさらに好ましい態様によれば、上記の態様のいずれか1つの該医薬組成物の該錠剤コアはさらに、0.15〜0.7重量%のステアリン酸マグネシウムを含み、適宜0.05〜0.25重量%の二酸化ケイ素を含んでいてもよい。 According to a further preferred embodiment of the invention, the tablet core of the pharmaceutical composition in any one of the above embodiments further comprises 0.15 to 0.7% by weight magnesium stearate, optionally from 0.05 to 0.05%. It may contain 0.25% by weight of silicon dioxide.

本発明のある態様において、該医薬組成物は1日に1回、2回または3回投与するためのものである。好ましくは、1日に1回または2回の投与である。 In certain embodiments of the invention, the pharmaceutical composition is intended to be administered once, twice or three times daily. It is preferably administered once or twice daily.

上記の態様のいずれか1つの医薬組成物は、乾癬(中程度〜重度の尋常性乾癬を含む)、乾癬性関節炎、神経皮膚炎、炎症性腸疾患(例えばクローン病および潰瘍性大腸炎)、多発性関節炎、再発寛解型多発性硬化症を含む多発性硬化症(RR−MSおよび進行型MSを含むMS)、若年発症糖尿病、橋本甲状腺炎、バセドウ病、SLE(全身性エリテマトーデス)、皮膚エリテマトーデス、シェーグレン症候群、悪性貧血、慢性活動性(狼瘡)肝炎、関節リウマチ(RA)、ループス腎炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、難治性ブドウ膜炎、春季カタル、尋常性天疱瘡、強皮症、視神経炎、悪性黒色腫、円形脱毛症、皮膚サルコイドーシス、痛み(例えば、神経根痛、神経根障害関連痛、神経因性疼痛、または坐骨神経痛/坐骨神経痛の痛み)、臓器移植(拒絶の予防)、サルコイドーシス、リポイド類壊死症、または環状肉芽腫の治療用である。 The pharmaceutical composition of any one of the above embodiments comprises psoriasis (including moderate to severe lupus erythematosus), lupus erythematosus, neurodermatitis, inflammatory bowel disease (eg, Crohn's disease and ulcerative colitis). Multiple arthritis, multiple sclerosis including recurrent remission-type multiple sclerosis (MS including RR-MS and advanced MS), juvenile-onset diabetes, Hashimoto thyroiditis, Basedou disease, SLE (systemic lupus erythematosus), skin lupus erythematosus , Sjogren's Syndrome, Malignant Anemia, Chronic Active (Lupus) Hepatitis, Rheumatoid Arthritis (RA), Lupus Nephritis, Severe Myasthenia, Lupus erythematosus, Refractory Lupus erythematosus, Spring Catal, Lupus erythematosus, Lupus erythematosus , Lupus erythematosus, malignant melanoma, lupus erythematosus, cutaneous sarcoidosis, pain (eg, lupus erythematosus, lupus erythematosus-related pain, neuropathic pain, or lupus erythematosus / lupus erythematosus pain), organ transplantation (prevention of rejection) ), Lupus erythematosus, lipoid necrosis, or lupus erythematosus.

最も好ましくは、乾癬および多発性硬化症の治療である。 Most preferably, it is the treatment of psoriasis and multiple sclerosis.

さらに、本発明は以下の態様に関する: Further, the present invention relates to the following aspects:

1.錠剤コア、および、1またはそれ以上のコーティングを含む浸食マトリックス錠の形態をとる医薬組成物であり、該錠剤コアが、
i)活性物質として10〜80重量%のフマル酸ジメチル、および
ii)1〜50重量%の1またはそれ以上の律速物質
を含み、前記1またはそれ以上のコーティングの少なくとも1つが該コアの1.5〜3.5重量%のレベルで施される腸溶コーティングであり、該浸食マトリックス錠が410mg±5%または400mg±5%のフマル酸ジメチルを含む、医薬組成物。
1. 1. A pharmaceutical composition in the form of a tablet core and an erosion matrix tablet comprising one or more coatings, wherein the tablet core is:
i) Containing 10 to 80% by weight of dimethyl fumarate as the active substance, and ii) 1 to 50% by weight of the rate-determining substance, and at least one of the above 1 or more coatings is 1. A pharmaceutical composition comprising an enteric coating applied at a level of 5 to 3.5% by weight, wherein the erosion matrix tablet comprises 410 mg ± 5% or 400 mg ± 5% dimethyl fumarate.

2.該錠剤コアが、
i)30〜60重量%のフマル酸ジメチル、および
ii)3〜40重量%の1またはそれ以上の律速物質
を含む、上記の項1に記載の医薬組成物。
2. 2. The tablet core
The pharmaceutical composition according to Item 1 above, which comprises 30 to 60% by weight of dimethyl fumarate and ii) 3 to 40% by weight of a rate-determining substance of 1 or more.

3.該律速物質が水溶性ポリマーである、項1または2に記載の医薬組成物。 3. 3. Item 2. The pharmaceutical composition according to Item 1 or 2, wherein the rate-determining substance is a water-soluble polymer.

4.該律速物質が、セルロースポリマー、もしくはセルロース誘導体、またはその混合物である、項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。 4. Item 6. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 3, wherein the rate-determining substance is a cellulose polymer, a cellulose derivative, or a mixture thereof.

5.該律速物質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびその混合物を含む群から選択される、項4に記載の医薬組成物。 5. Item 4. The pharmaceutical composition according to Item 4, wherein the rate-determining substance is selected from the group containing hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, and a mixture thereof.

6.該律速物質がヒドロキシプロピルセルロースである、項5に記載の医薬組成物。 6. Item 5. The pharmaceutical composition according to Item 5, wherein the rate-determining substance is hydroxypropyl cellulose.

7.該錠剤コアがさらに結合剤を含む、前項のいずれか一項に記載の医薬組成物。 7. The pharmaceutical composition according to any one of the preceding paragraphs, wherein the tablet core further comprises a binder.

8.該結合剤がラクトースである、項7に記載の医薬組成物。 8. Item 6. The pharmaceutical composition according to Item 7, wherein the binder is lactose.

9.該錠剤コアが、
i)35〜60重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜12重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および
iii)30〜60重量%のラクトース
を含む、項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. The tablet core
i) 35-60% by weight dimethyl fumarate,
iii) The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 8, which comprises 3 to 12% by weight of hydroxypropyl cellulose and iii) 30 to 60% by weight of lactose.

10.該錠剤コアが、
i)35〜55重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜12重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および
iii)40〜60重量%のラクトース
を含む、項9に記載の医薬組成物。
10. The tablet core
i) 35-55% by weight dimethyl fumarate,
Item 9. The pharmaceutical composition according to Item 9, which comprises ii) 3 to 12% by weight of hydroxypropyl cellulose, and iii) 40 to 60% by weight of lactose.

11.該錠剤コアが、
i)35〜50重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜12重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および
iii)45〜60重量%のラクトース
を含む、項10に記載の医薬組成物。
11. The tablet core
i) 35-50% by weight dimethyl fumarate,
Item 10. The pharmaceutical composition according to Item 10, which comprises ii) 3 to 12% by weight of hydroxypropyl cellulose, and iii) 45 to 60% by weight of lactose.

12.該錠剤コアが、
i)35〜50重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜10重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および
iii)45〜60重量%のラクトース
を含む、項11記載の医薬組成物。
12. The tablet core
i) 35-50% by weight dimethyl fumarate,
Item 12. The pharmaceutical composition according to Item 11, which comprises ii) 3 to 10% by weight of hydroxypropyl cellulose, and iii) 45 to 60% by weight of lactose.

13.該錠剤コアが、
i)35〜60重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜6重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および
iii)30〜60重量%のラクトース
を含む、項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
13. The tablet core
i) 35-60% by weight dimethyl fumarate,
iii) The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 8, which comprises 3 to 6% by weight of hydroxypropyl cellulose and iii) 30 to 60% by weight of lactose.

14.該錠剤コアが、
i)35〜55重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜6重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および
iii)40〜60重量%のラクトース
を含む、項13に記載の医薬組成物。
14. The tablet core
i) 35-55% by weight dimethyl fumarate,
Item 13. The pharmaceutical composition according to Item 13, which comprises ii) 3 to 6% by weight of hydroxypropyl cellulose, and iii) 40 to 60% by weight of lactose.

15.該錠剤コアが、
i)35〜50%重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜6重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および
iii)45〜60重量%のラクトース
を含む、項14に記載の医薬組成物。
15. The tablet core
i) 35-50% by weight dimethyl fumarate,
Item 12. The pharmaceutical composition according to Item 14, which comprises ii) 3 to 6% by weight of hydroxypropyl cellulose, and iii) 45 to 60% by weight of lactose.

16.該錠剤コアが、
i)35〜48%重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜5.5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および
iii)48〜60重量%のラクトース
を含む、項15に記載の医薬組成物。
16. The tablet core
i) 35-48% by weight dimethyl fumarate,
Item 15. The pharmaceutical composition according to Item 15, which comprises ii) 3 to 5.5% by weight of hydroxypropyl cellulose, and iii) 48 to 60% by weight of lactose.

17.該錠剤コアがさらに、0.15〜0.7重量%のステアリン酸マグネシウムを含み、適宜0.05〜0.25重量%の二酸化ケイ素を含んでいてもよい、前項のいずれか一項に記載の医薬組成物。 17. The tablet core further contains 0.15 to 0.7% by weight of magnesium stearate and may optionally contain 0.05 to 0.25% by weight of silicon dioxide, according to any one of the preceding paragraphs. Pharmaceutical composition.

18.該浸食マトリックス錠が約410mgのフマル酸ジメチルを含む、前項のいずれか一項に記載の医薬組成物。 18. The pharmaceutical composition according to any one of the preceding paragraphs, wherein the erosion matrix tablet contains about 410 mg of dimethyl fumarate.

19.該浸食マトリックス錠が約400mgのフマル酸ジメチルを含む、前項のいずれか一項に記載の医薬組成物。 19. The pharmaceutical composition according to any one of the preceding paragraphs, wherein the erosion matrix tablet contains about 400 mg of dimethyl fumarate.

20.フマル酸ジメチルが結晶性粉末の形態をとる、前項のいずれか一項に記載の医薬組成物。 20. The pharmaceutical composition according to any one of the preceding paragraphs, wherein dimethyl fumarate takes the form of a crystalline powder.

21.治療が必要な対象における、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、または関節リウマチの治療方法であって、該方法が、該対象に、錠剤コア、および、1またはそれ以上のコーティングを含む浸食マトリックス錠の形態をとる医薬製剤を投与することを特徴とし、該錠剤コアが、
i)活性物質として10〜80重量%のフマル酸ジメチル、および
ii)1〜50重量%の1またはそれ以上の律速物質
を含み、前記1またはそれ以上のコーティングの少なくとも1つが該コアの1.5〜3.5重量%のレベルで施される腸溶コーティングであり、投与するフマル酸ジメチル用量が1日当たり410mg±5%または400mg±5%である、治療方法。
21. A method of treating psoriasis, psoriatic arthritis, polysclerosis, or rheumatoid arthritis in a subject in need of treatment, wherein the method erodes the subject comprising a tablet core and one or more coatings. The tablet core is characterized by administering a pharmaceutical preparation in the form of a matrix tablet.
i) Containing 10-80% by weight dimethyl fumarate as active material and ii) 1 or more rate-determining material of 1-50% by weight, at least one of the above 1 or more coatings is 1. A method of treatment in which an enteric coating is applied at a level of 5 to 3.5% by weight, wherein the dose of dimethyl fumarate administered is 410 mg ± 5% or 400 mg ± 5% per day.

22.該錠剤コアが、
i)30〜60重量%のフマル酸ジメチル、および
ii)3〜40重量%の1またはそれ以上の律速物質
を含む、項21に記載の方法。
22. The tablet core
Item 2. The method according to Item 21, wherein i) contains 30 to 60% by weight of dimethyl fumarate, and ii) 3 to 40% by weight of a rate-determining substance of 1 or more.

23.該律速物質が水溶性ポリマーである、項21または22に記載の方法。 23. Item 2. The method according to Item 21 or 22, wherein the rate-determining substance is a water-soluble polymer.

24.該律速物質が、セルロースポリマー、もしくはセルロース誘導体、またはその混合物である、項21〜23のいずれか一項に記載の方法。 24. Item 6. The method according to any one of Items 21 to 23, wherein the rate-determining substance is a cellulose polymer, a cellulose derivative, or a mixture thereof.

25.該律速物質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびその混合物を含む群から選択される、項24に記載の方法。 25. Item 24. The method of Item 24, wherein the rate-determining substance is selected from the group comprising hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, and mixtures thereof.

26.該律速物質がヒドロキシプロピルセルロースである、項25に記載の方法。 26. Item 25. The method of Item 25, wherein the rate-determining substance is hydroxypropyl cellulose.

27.該錠剤コアがさらに結合剤を含む、項21〜26のいずれか一項に記載の方法。 27. Item 6. The method according to any one of Items 21 to 26, wherein the tablet core further comprises a binder.

28.該結合剤がラクトースである、項27に記載の方法。 28. 27. The method of Item 27, wherein the binder is lactose.

29.該錠剤コアが、
i)35〜60重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜12重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および
iii)30〜60重量%のラクトース
を含む、項21〜28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
29. The tablet core
i) 35-60% by weight dimethyl fumarate,
iii) The pharmaceutical composition according to any one of Items 21 to 28, which comprises 3 to 12% by weight of hydroxypropyl cellulose and iii) 30 to 60% by weight of lactose.

30.該錠剤コアが、
i)35〜55重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜12重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および
iii)40〜60重量%のラクトース
を含む、項29に記載の医薬組成物。
30. The tablet core
i) 35-55% by weight dimethyl fumarate,
Item 29. The pharmaceutical composition according to Item 29, which comprises ii) 3 to 12% by weight of hydroxypropyl cellulose, and iii) 40 to 60% by weight of lactose.

31.該錠剤コアが、
i)35〜50重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜12重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および
iii)45〜60重量%のラクトース
を含む、項30に記載の医薬組成物。
31. The tablet core
i) 35-50% by weight dimethyl fumarate,
Item 30. The pharmaceutical composition according to Item 30, which comprises ii) 3 to 12% by weight of hydroxypropyl cellulose, and iii) 45 to 60% by weight of lactose.

32.該錠剤コアが、
i)35〜50重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜10重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および
iii)45〜60重量%のラクトース
を含む、項31に記載の医薬組成物。
32. The tablet core
i) 35-50% by weight dimethyl fumarate,
Item 3. The pharmaceutical composition according to Item 31, which comprises ii) 3 to 10% by weight of hydroxypropyl cellulose, and iii) 45 to 60% by weight of lactose.

33.該錠剤コアが、
i)35〜55重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜6重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および
iii)40〜60重量%のラクトース
を含む、項32に記載の方法。
33. The tablet core
i) 35-55% by weight dimethyl fumarate,
32. The method of Item 32, comprising ii) 3-6% by weight hydroxypropyl cellulose, and iii) 40-60% by weight lactose.

34.該錠剤コアが、
i)35〜50重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜6重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および
iii)45〜60重量%のラクトース
を含む、項33に記載の方法。
34. The tablet core
i) 35-50% by weight dimethyl fumarate,
33. The method of item 33, comprising ii) 3-6% by weight hydroxypropyl cellulose, and iii) 45-60% by weight lactose.

35.該錠剤コアが、
i)35〜48重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜5.5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、および
iii)48〜60重量%のラクトース
を含む、項34に記載の方法。
35. The tablet core
i) 35-48% by weight dimethyl fumarate,
34. The method of item 34, comprising ii) 3 to 5.5% by weight hydroxypropyl cellulose, and iii) 48 to 60% by weight lactose.

36.該錠剤コアがさらに、0.15〜0.7重量%のステアリン酸マグネシウムを含み、適宜0.05〜0.25重量%の二酸化ケイ素を含んでいてもよい、項21〜35のいずれか一項に記載の方法。 36. Item 2. The method described in the section.

37.投与するフマル酸ジメチルの用量が1日当たり約410mgまたは400mgのフマル酸ジメチルである、項21〜36のいずれか一項に記載の方法。 37. Item 6. The method according to any one of Items 21 to 36, wherein the dose of dimethyl fumarate to be administered is about 410 mg or 400 mg of dimethyl fumarate per day.

38.フマル酸ジメチルが結晶性粉末の形態をとる、項21〜37のいずれか一項に記載の方法。 38. Item 6. The method according to any one of Items 21 to 37, wherein dimethyl fumarate takes the form of a crystalline powder.

39.該組成物を1日に1回、2回または3回投与する、項21〜38のいずれか一項に記載の方法。 39. Item 6. The method according to any one of Items 21 to 38, wherein the composition is administered once, twice or three times a day.

40.該浸食マトリックス錠が410mg±5%または400mg±5%のフマル酸ジメチルを含み、該浸食マトリックス錠を1日に1回投与する、項39に記載の方法。 40. 39. The method of Item 39, wherein the eroded matrix tablet comprises 410 mg ± 5% or 400 mg ± 5% dimethyl fumarate, and the eroded matrix tablet is administered once daily.

41.該浸食マトリックス錠が約410mgまたは400mgのフマル酸ジメチルを含む、項40に記載の方法。 41. Item 40. The method of Item 40, wherein the eroded matrix tablet comprises about 410 mg or 400 mg of dimethyl fumarate.

42.項21に記載の方法であって、該方法が、上記の項1に記載の浸食マトリックス錠を治療が必要な対象に投与することを特徴とし、該浸食マトリックス錠を絶食状態で経口投与した後、フマル酸ジメチルが加水分解すると、フマル酸モノメチルが該対象の血漿中に出現し、該対象の血漿中のフマル酸モノメチルのCmaxが約0.3mg/L〜約2mg/Lの間である方法。 42. Item 2. The method according to Item 21, wherein the method comprises administering the erosion matrix tablet according to Item 1 above to a subject in need of treatment, after the erosion matrix tablet is orally administered in a fasted state. When dimethyl fumarate is hydrolyzed, monomethyl fumarate appears in the plasma of the subject, and the Cmax of monomethyl fumarate in the plasma of the subject is between about 0.3 mg / L and about 2 mg / L. ..

43.項21に記載の方法であって、該方法が、項1に記載の浸食マトリックス錠を治療が必要な対象に投与することを特徴とし、該浸食マトリックス錠を絶食状態で経口投与した後、フマル酸ジメチルが加水分解すると、フマル酸モノメチルが該対象の血漿中に出現し、該対象の血漿中のフマル酸モノメチルのTmaxが約1.5時間〜約4.5時間の間である方法。 43. Item 2. The method according to Item 21, wherein the method comprises administering the erosion matrix tablet according to Item 1 to a subject in need of treatment, and after oral administration of the erosion matrix tablet in a fasted state, Fumaru. A method in which when dimethyl fumarate is hydrolyzed, monomethyl fumarate appears in the plasma of the subject, and the Tmax of monomethyl fumarate in the plasma of the subject is between about 1.5 hours and about 4.5 hours.

44.項21に記載の方法であって、該方法が、項1に記載の浸食マトリックス錠を治療が必要な対象に投与することを特徴とし、該浸食マトリックス錠を絶食状態で経口投与した後、フマル酸ジメチルが加水分解すると、フマル酸モノメチルが該対象の血漿中に出現し、該対象の血漿中のフマル酸モノメチルの循環血漿中濃度が、投与後1時間以内に開始し、約1時間〜4.5時間にわたって得られたCmaxの少なくとも50%を有し、全体で約5時間〜8時間にわたって測定し得る方法。 44. Item 2. The method according to Item 21, wherein the method comprises administering the erosion matrix tablet according to Item 1 to a subject in need of treatment, and after oral administration of the erosion matrix tablet in a fasted state, Fumaru. When dimethyl fumarate is hydrolyzed, monomethyl fumarate appears in the subject's plasma, and the circulating plasma concentration of monomethyl fumarate in the subject's plasma begins within 1 hour after administration, approximately 1 hour to 4 hours. A method that has at least 50% of the Cmax obtained over 5 hours and can be measured over a total of about 5-8 hours.

45.治療が必要な該対象が乾癬に罹患している、項21〜44のいずれか一項に記載の方法。 45. 21. The method of any one of Items 21-44, wherein the subject in need of treatment suffers from psoriasis.

46.治療が必要な該対象が軽度〜中程度の尋常性乾癬、中程度〜重度の尋常性乾癬、または重度の尋常性乾癬に罹患している、項45に記載の方法。 46. Item 45. The method of item 45, wherein the subject in need of treatment suffers from mild to moderate psoriasis vulgaris, moderate to severe psoriasis vulgaris, or severe psoriasis vulgaris.

47.治療が必要な該対象が乾癬性関節炎に罹患している、項21〜44のいずれか一項に記載の方法。 47. 21. The method of any one of Items 21-44, wherein the subject in need of treatment suffers from psoriatic arthritis.

48.治療が必要な該対象が多発性硬化症に罹患している、項21〜44のいずれか一項に記載の方法。 48. Item 6. The method according to any one of Items 21 to 44, wherein the subject in need of treatment suffers from multiple sclerosis.

49.治療が必要な該対象が再発寛解型多発性硬化症または進行型MSに罹患している、項48に記載の方法。 49. 48. The method of item 48, wherein the subject in need of treatment suffers from relapsing-remitting multiple sclerosis or advanced MS.

50.治療が必要な該対象が関節リウマチに罹患している、項21〜44のいずれか一項に記載の方法。 50. 21. The method of any one of Items 21-44, wherein the subject in need of treatment suffers from rheumatoid arthritis.

51.治療が必要な該対象が皮膚円板状エリテマトーデスを含む皮膚エリテマトーデスに罹患している、項21〜44のいずれか一項に記載の方法。 51. The method according to any one of Items 21 to 44, wherein the subject in need of treatment suffers from skin lupus erythematosus, including skin discoid lupus erythematosus.

52.治療が必要な該対象が環状肉芽腫に罹患している、項21〜44のいずれか一項に記載の方法。 52. 21. The method of any one of Items 21-44, wherein the subject in need of treatment suffers from granuloma goby.

53.治療が必要な該対象が皮膚サルコイドーシスに罹患している、項21〜44のいずれか一項に記載の方法。 53. 21. The method of any one of Items 21-44, wherein the subject in need of treatment suffers from cutaneous sarcoidosis.

54.治療が必要な該対象が円形脱毛症に罹患している、項21〜44のいずれか一項に記載の方法。 54. Item 6. The method according to any one of Items 21 to 44, wherein the subject in need of treatment suffers from alopecia areata.

55.治療が必要な該対象がリポイド類壊死症に罹患している、項21〜44のいずれか一項に記載の方法。 55. The method according to any one of Items 21 to 44, wherein the subject in need of treatment suffers from necrobiosis lipoids.

(発明の詳細な説明)
本願のマトリックス錠の形態をとる医薬組成物は、活性成分、すなわちフマル酸ジメチルを持続的に放出する制御放出製剤である。より具体的には、浸食マトリックスは、37℃およびパドル速度100rpmで、試験の最初の2時間は溶出試験溶媒として0.1N塩酸を、その後溶出試験溶媒として0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を用いて、インビトロ溶出試験を実施すると、以下の通り、フマル酸ジメチルの放出を好ましくはもたらす:
試験開始後最初の2時間以内に医薬組成物中に含まれるフマル酸ジメチルの総量の約0%w/w〜約10%w/w、好ましくは0%w/w〜約5%w/w、より好ましくは0%w/w〜<2%w/wが放出され、
試験開始後最初の2.5時間以内に医薬組成物中に含まれるフマル酸ジメチルの総量の約2%w/w〜約20%w/wが放出され、
試験開始後最初の3.5時間以内に医薬組成物中に含まれるフマル酸ジメチルの総量の約35%w/w〜約65%w/w、例えば25%w/w〜約65%が放出され、
試験開始後最初の6時間以内に医薬組成物中に含まれるフマル酸ジメチルの総量の85%w/wが放出される。
(Detailed description of the invention)
The pharmaceutical composition in the form of a matrix tablet of the present application is a controlled release preparation that continuously releases the active ingredient, that is, dimethyl fumarate. More specifically, the erosion matrix was at 37 ° C. and a paddle rate of 100 rpm with 0.1 N hydrochloric acid as the elution test solvent for the first 2 hours of the test and then 0.05 M phosphate buffer pH 6.8 as the elution test solvent. Performing an in vitro dissolution test using dimethyl fumarate preferably results in the release of dimethyl fumarate:
Within the first 2 hours after the start of the test, the total amount of dimethyl fumarate contained in the pharmaceutical composition is about 0% w / w to about 10% w / w, preferably 0% w / w to about 5% w / w. , More preferably 0% w / w to <2% w / w,
Within the first 2.5 hours after the start of the test, about 2% w / w to about 20% w / w of the total amount of dimethyl fumarate contained in the pharmaceutical composition was released.
Within the first 3.5 hours after the start of the test, about 35% w / w to about 65% w / w, for example 25% w / w to about 65%, of the total amount of dimethyl fumarate contained in the pharmaceutical composition is released. Being done
Within the first 6 hours after the start of the test, > 85% w / w of the total amount of dimethyl fumarate contained in the pharmaceutical composition is released.

本発明の文脈において、用語「API」(「活性医薬成分」の略語)および用語「活性物質」は、互換的に用いられ、本発明の医薬製剤から放出されるフマル酸エステルを指す。 In the context of the present invention, the terms "API" (abbreviation for "active pharmaceutical ingredient") and the term "active substance" are used interchangeably and refer to fumaric acid esters released from the pharmaceutical formulations of the present invention.

インビトロ法については、十分確立された方法、特に、例えば米国薬局方(USP)または欧州薬局方のような公式モノグラフにより記載された方法が利用可能である。当業者は、インビトロ試験を実施するために、どの方法を選択し、どのように具体的条件を選択するか理解するであろう。例えば、USPは、インビトロ試験を37±1.0℃、例えば37±0.5℃で実施するよう規定している。ある態様において、適切な溶出試験は、米国薬局方に記載のように、溶出プロフィールを、37℃で、パドル溶出装置を100rpmで用いて、試験の最初の2時間は溶出試験溶媒として0.1N塩酸を、その後残りの試験時間は溶出試験溶媒として0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を用いて測定する。当業者は、適用条件、例えば、温度、pH、パドル速度、継続時間などを調整する方法を理解するであろう。さらなる態様において、インビトロ溶出試験は以下の通り実施する:1リットル容器付きのUSP装置II(パドル)を用いる。浴温を37℃±0.5℃に、パドル速度を100rpmに設定する。1錠を、750mlの0.1N HCl(pH1.2)を入れた1つの容器に2時間入れる。次いで、220〜250mlの0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液を加えることにより、pHを6.8に変更する。少なくとも2時間、2.5時間、3.5時間、および6時間後に、2.5mlの試料を採取し、ただちに2〜8℃で保存し、DMFをHPLCで分析する。HPLCパラメーターは以下の通り設定する:カラム:Phenomenex Luna C18、50x4.6mm、3μm;カラムオーブン温度30℃、:移動相:メタノール:20mMリン酸緩衝液pH3.0(35:65V/V)、注入容量:5μl、流速:0.8ml/分、検出器の波長:210nm、操作時間5分、DMF保持時間約3.5分。 For in vitro methods, well-established methods are available, in particular those described by official monographs such as the United States Pharmacopeia (USP) or the European Pharmacopoeia. One of ordinary skill in the art will understand which method to choose and how to choose specific conditions for conducting in vitro tests. For example, the USP specifies that in vitro tests should be performed at 37 ± 1.0 ° C, for example 37 ± 0.5 ° C. In some embodiments, a suitable elution test is performed using an elution profile at 37 ° C. and a paddle elution device at 100 rpm for the first 2 hours of the test as elution test solvent as described in the US Pharmacy. The hydrochloric acid is then measured using 0.05 M phosphate buffer pH 6.8 as the elution test solvent for the rest of the test time. One of ordinary skill in the art will understand how to adjust applicable conditions such as temperature, pH, paddle speed, duration and the like. In a further embodiment, the in vitro dissolution test is performed using a USP device II (paddle) with a: 1 liter container. Set the bath temperature to 37 ° C ± 0.5 ° C and the paddle speed to 100 rpm. One tablet is placed in one container containing 750 ml of 0.1N HCl (pH 1.2) for 2 hours. The pH is then changed to 6.8 by adding 220-250 ml of 0.2 M sodium phosphate buffer. After at least 2 hours, 2.5 hours, 3.5 hours, and 6 hours, 2.5 ml samples are taken, immediately stored at 2-8 ° C., and DMF analyzed by HPLC. The HPLC parameters are set as follows: Column: Phenomenex Luna C18, 50x4.6 mm, 3 μm; Column oven temperature 30 ° C .: Mobile phase: Methanol: 20 mM phosphate buffer pH 3.0 (35: 65 V / V), injection. Capacity: 5 μl, flow rate: 0.8 ml / min, detector wavelength: 210 nm, operation time 5 minutes, DMF retention time about 3.5 minutes.

インビボ放出は、フマル酸ジメチル、または関連があればその代謝物について、所定の時間に血漿中濃度を測定し、それによって血漿中濃度対時間プロフィールを得ることにより、試験することができる。さらに、代謝は、消化管内で、または消化管粘膜の通過中に、すでに生じていると考えられる。従って、フマル酸ジメチルを投与する際に調べる血漿中の関連成分は、フマル酸のジメチルエステルでなくモノメチルエステルであり得る。 In vivo release can be tested by measuring plasma concentration of dimethyl fumarate, or its metabolites, if any, at a given time, thereby obtaining a plasma concentration-to-time profile. In addition, metabolism is believed to have already occurred in the gastrointestinal tract or during passage through the gastrointestinal mucosa. Therefore, the relevant component in plasma examined when administering dimethyl fumarate may be a monomethyl ester rather than a dimethyl ester of fumaric acid.

別の試験を用いて、インビボにおける活性物質の放出を決定または測定することもできる。従って、動物(例えば、ミニブタ、イヌ、サルなど)をモデルとして用いることができる。動物に試験中の組成物を投与し、一定時間後に血液試料を採取して、血漿または特定臓器中の活性成分(または関連があればその代謝物)の含有量を測定するか、該活性成分を腸内容物から抽出する。 Another test can also be used to determine or measure the release of the active substance in vivo. Therefore, animals (eg, mini pigs, dogs, monkeys, etc.) can be used as models. The composition under test is administered to the animal, and after a certain period of time, a blood sample is taken to measure the content of the active ingredient (or its metabolite, if any) in plasma or specific organs, or the active ingredient. Is extracted from the intestinal contents.

別の試験は、動物またはヒト腸の特定の断片の使用を伴う。断片を適切な装置に設置し、その装置はその断片で分離した2つのコンパートメント(ドナーおよびレシーバー)を有しており、その一方のコンパートメント(ドナーコンパートメント)中の適切な媒質中に、試験中の組成物を入れる。組成物は活性物質を放出し、次いで該活性物質は腸断片を透過する。従って、適切な時間間隔で、レシーバーコンパートメントにおける活性物質(または関連があれば代謝物)の濃度を測定する。 Another study involves the use of certain fragments of the animal or human intestine. The fragment is placed in a suitable device, which device has two compartments (donor and receiver) separated by the fragment, and is being tested in a suitable medium in one of the compartments (donor compartment). Add the composition. The composition releases the active substance, which then permeates the intestinal fragment. Therefore, at appropriate time intervals, the concentration of active substance (or metabolites, if relevant) in the receiver compartment is measured.

当業者は、上記方法を具体的な組成物に適応させることができるであろう。 One of ordinary skill in the art will be able to adapt the above method to a specific composition.

本発明の文脈において、用語「相対的バイオアベイラビリティ」は、2つの異なる製剤または参考製品を投与した後に、インビボで吸収された薬剤の量(曲線下面積(AUC)で表す)の比較を指す。本発明の文脈において、吸収された薬剤の量(AUCで表す)は、投与した実際の薬剤、またはその代謝物の形態で検出することができる。相対的バイオアベイラビリティは、基準AUCのパーセンテージ、すなわちAUC%として表すことができる。 In the context of the present invention, the term "relative bioavailability" refers to the comparison of the amount of drug absorbed in vivo (expressed in terms of area under the curve (AUC)) after administration of two different formulations or reference products. In the context of the present invention, the amount of absorbed agent (represented by AUC) can be detected in the form of the actual agent administered or its metabolites. Relative bioavailability can be expressed as a percentage of reference AUC, ie AUC%.

本発明の文脈において、用語「変動性」は、医薬製剤または参考製剤を投与した後の、PKパラメーター(例えばCmaxおよびAUC)の変動性を指す。変動性は、PKパラメーターの変動係数(CV)、すなわち平均に対する標準偏差の比として表すことができる。ここで、PKパラメーター値、例えばCmaxおよびTmaxは、食事をした、または絶食した対象におけるヒト臨床試験から得られる平均値を指す。 In the context of the present invention, the term "variability" refers to the variability of PK parameters (eg, Cmax and AUC) after administration of a pharmaceutical or reference formulation. Volatility can be expressed as the coefficient of variation (CV) of the PK parameter, i.e. the ratio of the standard deviation to the mean. Here, PK parameter values, such as Cmax and Tmax, refer to average values obtained from human clinical trials in dieted or fasted subjects.

本発明の文脈において、用語「耐容性」は、対象および/または患者が許容できる薬剤の潜在的可能性を指す。ある態様において、「耐容性」は、治療の初期段階、例えば治療開始後最初の3ヶ月以内、例えば治療開始後最初の1ヶ月以内、例えば治療開始後最初の2週間以内、例えば治療開始後最初の1週間以内、例えば治療開始後最初の3日以内、例えば治療開始後最初の1日以内、例えば治療の最初の用量分の投与後に、対象および/または患者が許容できる、薬剤の潜在的可能性として決定される。耐容性の高い薬剤は、耐容性の低い薬剤に比べ、対象および/または患者に、より少ない副作用をもたらす。 In the context of the present invention, the term "tolerability" refers to the potential of a drug tolerated by a subject and / or patient. In some embodiments, "tolerance" is an early stage of treatment, eg, within the first 3 months after the start of treatment, eg, within the first month after the start of treatment, eg, within the first 2 weeks after the start of treatment, eg, first after the start of treatment. Within 1 week of treatment, eg, within the first 3 days after the start of treatment, eg, within the first day after the start of treatment, eg, after administration of the first dose of treatment, the potential of the drug tolerated by the subject and / or patient. Determined as sex. Tolerable drugs result in fewer side effects for the subject and / or patient than poorly tolerated drugs.

本発明の文脈において、用語「の実質的な欠如」は、約1%未満のレベル、例えば約0.5%未満、例えば約0.3%未満、例えば約0.0%を指す。 In the context of the invention, the term "substantial lack" refers to a level of less than about 1%, such as less than about 0.5%, such as less than about 0.3%, such as about 0.0%.

本発明の文脈において、用語「律速物質」および「ポリマーマトリックス材料の形態をとる律速物質」は、互換的に用いられ、活性物質のインビボおよび/またはインビトロ放出を、持続および/または延長させることができる物質を指す。 In the context of the present invention, the terms "rate-determining substance" and "rate-determining substance in the form of a polymer matrix material" are used interchangeably to sustain and / or prolong in vivo and / or in vivo release of an active substance. Refers to a substance that can be produced.

上記のように、活性物質のインビボおよび/またはインビトロ放出は「制御される」、すなわち市販のFumaderm(登録商標)組成物に比べ、長期にわたり、および/またはゆっくりである。本発明の文脈において、用語「制御された」は、活性成分が、Fumaderm(登録商標)より長時間、例えばFumaderm(登録商標)より少なくとも1.2倍長い時間、例えば、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、または少なくとも5倍長い時間、放出される旨を示すことを意図している。従って、例えば、100%のフマル酸ジメチルが、適切な試験開始3時間後にFumaderm(登録商標)錠から放出される場合、本発明の組成物中の100%のフマル酸ジメチルが、適切な試験の開始の少なくとも3.6時間後には放出されることになる。 As mentioned above, in vivo and / or in vitro release of the active substance is "controlled", i.e., long-term and / or slower than commercially available Fumarate® compositions. In the context of the present invention, the term "controlled" means that the active ingredient is longer than Fudarm®, eg, at least 1.2 times longer than Fumaderm®, eg, at least 1.5 times. It is intended to indicate that it is released for at least 2 times, at least 3 times, at least 4 times, or at least 5 times longer. Thus, for example, if 100% dimethyl fumarate is released from the Fumaderm® tablet 3 hours after the start of the appropriate test, then 100% dimethyl fumarate in the composition of the invention is suitable for the test. It will be released at least 3.6 hours after the start.

本発明の製剤は、改善された耐容性、例えば消化管(GI)の副作用の減少および/または重症度の低下、例えば発赤発現の減少および/または重症度の低下、例えば紅潮発現の減少および/または重症度の低下をもたらすと考えられる。 The formulations of the present invention have improved tolerability, such as reduced gastrointestinal (GI) side effects and / or reduced severity, such as reduced redness and / or reduced severity, such as reduced flushing and /. Or it is thought to bring about a decrease in severity.

本発明の使用において、消化管(GI)の副作用には、限定されるものではないが、下痢、嘔吐、腹痛(stomach ache、stomach pain、abdominal pain)、腹部痙攣、悪心、鼓腸、しぶり、膨満(meteorism)、排便回数の増加、膨満感、および上腹部痙攣が含まれ得る。 In the use of the present invention, side effects of the gastrointestinal tract (GI) include, but are not limited to, diarrhea, vomiting, abdominal pain (stomach pain, stomach pain, abdominal pain), abdominal spasm, nausea, flatulence, swelling, etc. Meteorism, increased number of stools, bloating, and upper abdominal cramps may be included.

本発明の文脈において、GI関連副作用の減少は、所定の治療患者集団間で、本発明の製剤を投与した後に見られるGI副作用を、Fumaderm(登録商標)を投与した後に見られるGI副作用と比較することで、重症度および/または発生率が減少する旨を示すことを意図している。従って、この定義によるGI関連副作用の減少は、上記のGI副作用のいずれかの発生率の実質的な減少、例えば、発生率の少なくとも10%の減少、より好ましくは発生率の少なくとも20%の減少、または、さらにより好ましくは発生率の少なくとも30%より大きい減少と解釈される。GI関連副作用の減少は、上記のGI副作用のいずれかの重症度の実質的な減少、例えば、下痢、嘔吐、腹痛(stomach ache、stomach pain、abdominal pain)、腹部痙攣、悪心、鼓腸、しぶり、膨満(meteorism)、排便回数の増加、膨満感、または上腹部痙攣の、重症度および/または頻度の減少として表すこともできる。上記のように、GI関連副作用の減少は、臨床試験の場で、本発明の製剤を、Fumaderm(登録商標)またはプラセボの投与と直接比較することにより、モニターすることができる。プラセボ対照臨床試験の場合は、プラセボ群と比較した、本発明の製剤を投与した患者におけるGI関連副作用の発生率を、Fumaderm(登録商標)とプラセボを比較するヒストリカル試験と比べることができる(Altmeyer et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1994; full reference: Altmeyer PJ et al., Antipsoriatic effect of fumaric acid derivatives. Results of a multicenter double-blind study in 100 patients. J. Am. Acad. Dermatol. 1994; 30:977-81を参照)。 In the context of the present invention, the reduction of GI-related side effects compares the GI side effects seen after administration of the pharmaceutical product of the invention with the GI side effects seen after administration of Fumaderm® among a given group of treated patients. By doing so, it is intended to indicate that the severity and / or incidence is reduced. Thus, a reduction in GI-related side effects by this definition is a substantial reduction in the incidence of any of the above GI side effects, eg, a reduction of at least 10% in incidence, more preferably a reduction in incidence of at least 20%. , Or even more preferably interpreted as a reduction of at least 30% of the incidence. A reduction in GI-related side effects is a substantial reduction in the severity of any of the above GI side effects, such as diarrhea, vomiting, abdominal pain (stomach pain, stomach pain, abdominal pain), abdominal spasm, nausea, flatulence, swelling. , Meteorism, increased number of stools, bloating, or decreased severity and / or frequency of upper abdominal cramps. As mentioned above, the reduction of GI-related side effects can be monitored in clinical trials by directly comparing the pharmaceutical product of the present invention with administration of Fumarate® or placebo. For placebo-controlled clinical trials, the incidence of GI-related side effects in patients receiving the formulations of the invention compared to the placebo group can be compared to historical studies comparing Fumaderm® with placebo (Altmeyer). et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1994; full reference: Altmeyer PJ et al., Antipsoriatic effect of fumaric acid derivatives. Results of a multicenter double-blind study in 100 patients. J. Am. Acad. Dermatol. 1994; see 30: 977-81).

さらなる態様において、本発明の製剤を経口投与すると、同用量のFumaderm(登録商標)錠を経口投与した後にもたらされる結果と比較して、(GI)副作用(頻度および/または重症度)が減少する。 In a further embodiment, oral administration of the pharmaceutical product of the present invention reduces (GI) side effects (frequency and / or severity) compared to the results produced after oral administration of the same dose of Fumaderm® tablets. ..

国際公開公報WO 2010/079222 Alは、浸食マトリックス製剤を経口投与すると、同用量のFumaderm(登録商標)錠を経口投与した後にもたらされる結果と比較して、望ましくない副作用、特に紅潮(頻度および/または重症度)が減少することを開示している。これらの、および別の副作用の頻度および程度は、400mg±5%または410mg±5%という低1日用量を考慮すると、さらに減少する。 WO 2010/079222 Al has undesired side effects, especially flushing (frequency and / /), compared to the consequences of oral administration of the erosion matrix formulation after oral administration of the same dose of Fumaderm® tablets. Or the severity) is disclosed to be reduced. The frequency and extent of these and other side effects is further reduced given the low daily doses of 400 mg ± 5% or 410 mg ± 5%.

本発明の文脈において、用語「紅潮」は、顔面および/または頸部、ならびに頻度は少ないが、上幹および上腹部、または全身の温熱感覚またはしゃく熱感を伴う、皮膚の突発的な発赤発作を表す。紅潮は、発作が一過性である点で、光線過敏症または急性接触反応の持続性紅斑と区別される。長期間にわたる反復性紅潮は、毛細血管拡張症、および時として顔面の古典的酒さをもたらし得る(Greaves MW. Flushing and flushing syndromes, rosacea and perioral dermatitis. In: Champion RH, et al, eds. Rook/Wilkinson/Ebling textbook of dermatology, 6th ed., Vol. 3. Oxford, UK: Blackwell Scientific, 1998: 2099-2104)。 In the context of the present invention, the term "flushing" refers to a sudden redness of the skin on the face and / or neck, and, less frequently, on the upper trunk and upper abdomen, or with a warm or cramping sensation throughout the body. Represents. Flushing is distinguished from photosensitivity or persistent erythema of acute contact reactions in that the seizures are transient. Long-term recurrent flushing can result in telangiectasia, and sometimes classic facial rosacea (Greaves MW. Flushing and flushing syndromes, rosacea and perioral dermatitis. In: Champion RH, et al, eds. Rook. / Wilkinson / Ebling textbook of dermatology, 6th ed., Vol. 3. Oxford, UK: Blackwell Scientific, 1998: 2099-2104).

本発明の文脈において、紅潮の減少は、所定の治療患者集団間で、本発明の製剤を投与した後に見られる紅潮を、Fumaderm(登録商標)を投与した後に見られる紅潮と比較して、重症度および/または発生率/頻度が減少する旨を示すことを意図しており、例えば、O'Toole et al. Cancer 2000, 88(4): p. 770-776に記載のように測定することができる。従って、この定義による紅潮の減少は、紅潮の発生率および/または重症度の減少と解釈することができよう。本発明のある態様において紅潮の発生率は少なくとも約1/4減少し、本発明の別の態様において発生率は少なくとも約1/3減少し、本発明の別の態様において、発生率は少なくとも約1/2減少し、本発明のさらなる態様において紅潮発生率は約2/3またはそれ以上減少する。同様に、本発明のある態様において重症度は少なくとも約1/4減少し、本発明の別の態様において少なくとも約1/3、本発明の別の態様において少なくとも1/2、本発明のさらなる態様において少なくとも約2/3減少する。紅潮の発生率および重症度が100%減少することが最も好ましいが、必要ではない。上記のように、紅潮の減少は、臨床試験の場で、例えば本発明の化合物の投与を、例えばFumaderm(登録商標)の投与と比較することにより、モニターすることができる。Fumaderm(登録商標)を対照とする臨床試験の場合は、Fumaderm(登録商標)群と比較した、本発明の化合物を投与された患者における、軽度、中等度、または重度で定義した紅潮の発生率および重症度を比べることができる。 In the context of the present invention, the decrease in flushing is severe compared to the flushing seen after administration of the formulations of the invention compared to the flushing seen after administration of Fumaderm® among a given group of treated patients. Intended to indicate a decrease in degree and / or incidence / frequency, eg, measured as described in O'Toole et al. Cancer 2000, 88 (4): p. 770-776. Can be done. Therefore, a decrease in flushing by this definition could be interpreted as a decrease in the incidence and / or severity of flushing. In one aspect of the invention the incidence of flushing is reduced by at least about 1/4, in another aspect of the invention the incidence is reduced by at least about 1/3, and in another aspect of the invention the incidence is at least about. It is reduced by 1/2, and in a further aspect of the invention, the flushing rate is reduced by about 2/3 or more. Similarly, in one aspect of the invention the severity is reduced by at least about 1/4, in another aspect of the invention at least about 1/3, in another aspect of the invention at least 1/2, a further aspect of the invention. Is reduced by at least about 2/3. It is most preferred, but not necessary, to reduce the incidence and severity of flushing by 100%. As mentioned above, the decrease in flushing can be monitored in clinical trials, for example, by comparing the administration of the compounds of the invention with, for example, administration of Fumarate®. For clinical trials using Fumaderm® as a control, the incidence of flush, as defined as mild, moderate, or severe in patients receiving the compounds of the invention compared to the Fumaderm® group. And the severity can be compared.

ある態様において、紅潮の重症度は、罹患した体表面積として決定する。ある態様において、そのような臨床試験は、上記「患者における臨床試験」の項に記載のように実施することができる。別の態様において、そのような臨床試験は、上記「健常人における臨床試験」の項に記載のように実施することができる。 In some embodiments, the severity of flushing is determined as the affected body surface area. In certain embodiments, such clinical trials can be performed as described in the "Clinical Trials in Patients" section above. In another embodiment, such a clinical trial can be performed as described in the section "Clinical Trials in Healthy Persons" above.

さらなる態様において、本発明の製剤を経口投与すると、同用量のFumaderm(登録商標)錠を経口投与した後にもたらされる結果と比較して、発赤(頻度および/または重症度)が減少する。 In a further embodiment, oral administration of the pharmaceutical product of the present invention reduces redness (frequency and / or severity) as compared to the results produced after oral administration of the same dose of Fumarate® tablets.

本発明の文脈において、用語「発赤」は、皮膚の突発的な発赤発作を表す。ある態様において、発赤は、顔面、頸部、ならびに頻度は少ないが、上幹および上腹部に生じる。 In the context of the present invention, the term "redness" refers to a sudden redness attack on the skin. In some embodiments, redness occurs on the face, neck, and, less frequently, on the upper trunk and abdomen.

本発明の文脈において、発赤の減少は、所定の治療患者集団間で、本発明の製剤を投与した後に見られる発赤を、Fumaderm(登録商標)を投与した後に見られる発赤と比較して、重症度および/または発生率/頻度が減少する旨を示すことを意図しており、例えば、医師や看護師が評価することができる。 In the context of the present invention, the reduction in redness is more severe than the redness seen after administration of the pharmaceutical product of the invention compared to the redness seen after administration of Fumaderm® among a given group of treated patients. It is intended to indicate that the degree and / or incidence / frequency is reduced and can be evaluated, for example, by a doctor or nurse.

従って、この定義による発赤の減少は、発赤の発生率および/または重症度の減少と解釈することができよう。本発明のある態様において発赤の発生率は少なくとも約1/4減少し、本発明の別の態様において発生率は少なくとも約1/3減少し、本発明の別の態様において発生率は少なくとも約1/2減少し、本発明のさらなる態様において発赤発生率は約2/3またはそれ以上減少する。同様に、本発明のある態様において重症度は少なくとも約1/4減少し、本発明の別の態様において少なくとも約1/3、本発明の別の態様において少なくとも1/2、本発明のさらなる態様において少なくとも約2/3減少する。発赤の発生率および重症度が100%減少することが最も好ましいが、必要ではない。上記のように、発赤の減少は、臨床試験の場で、例えば本発明の化合物の投与を、例えばFumaderm(登録商標)の投与と比較することにより、モニターすることができる。Fumaderm(登録商標)を対照とする臨床試験の場合は、Fumaderm(登録商標)群と比較した、本発明の化合物を投与された患者における、軽度、中等度、または重度で定義した発赤の発生率および重症度を比べることができる。 Therefore, a decrease in redness by this definition could be interpreted as a decrease in the incidence and / or severity of redness. In one aspect of the invention the incidence of redness is reduced by at least about 1/4, in another aspect of the invention the incidence is reduced by at least about 1/3, and in another aspect of the invention the incidence is at least about 1. It is reduced by / 2, and in a further aspect of the invention, the incidence of redness is reduced by about 2/3 or more. Similarly, in one aspect of the invention the severity is reduced by at least about 1/4, in another aspect of the invention at least about 1/3, in another aspect of the invention at least 1/2, a further aspect of the invention. Is reduced by at least about 2/3. It is most preferred, but not necessary, to reduce the incidence and severity of redness by 100%. As mentioned above, the reduction in redness can be monitored in clinical trials, for example, by comparing the administration of the compounds of the invention with, for example, administration of Fumarate®. For clinical trials using Fumarate® as a control, the incidence of mild, moderate, or severe redness in patients receiving the compounds of the invention compared to the Fumarate® group. And the severity can be compared.

ある態様において、発赤の重症度は、罹患した体表面積として決定する。 In some embodiments, the severity of redness is determined as the affected body surface area.

ある態様において、そのような臨床試験は、上記「患者における臨床試験」の項に記載のように実施することができる。 In certain embodiments, such clinical trials can be performed as described in the "Clinical Trials in Patients" section above.

別の態様において、そのような臨床試験は、上記「健常人における臨床試験」の項に記載のように実施することができる。 In another embodiment, such a clinical trial can be performed as described in the section "Clinical Trials in Healthy Persons" above.

ある態様において、Fumaderm(登録商標)と比較した、本発明の製剤の相対的バイオアベイラビリティは、少なくとも約75%、例えば少なくとも約80%、例えば少なくとも約85%、例えば少なくとも約90%、例えば少なくとも約95%、例えば約100%である。 In some embodiments, the relative bioavailability of the formulations of the invention as compared to Fumarate® is at least about 75%, eg at least about 80%, eg at least about 85%, eg at least about 90%, eg at least about. 95%, for example about 100%.

本発明の文脈において、用語「浸食マトリックス」は、APIを、固有の拡散プロセスによらず、むしろマトリックスの浸食速度の結果として放出させるようなマトリックスを指す。浸食され得るマトリックス層をよく制御された方法で除去することにより、所定の量のAPIが得られ、APIの放出は、マトリックスの膨潤および溶出または浸食速度、ならびにAPIの溶出速度、可溶性、および拡散速度に依存する。 In the context of the present invention, the term "erosion matrix" refers to a matrix that releases the API as a result of the erosion rate of the matrix rather than by an inherent diffusion process. By removing the matrix layer that can be eroded in a well-controlled manner, a predetermined amount of API is obtained, and the release of API is the swelling and elution or erosion rate of the matrix, as well as the elution rate, solubility, and diffusion of API. Depends on speed.

本発明のある態様において、律速物質は水溶性ポリマーである。本明細書で用いている用語「水溶性ポリマー」は、水に10mg/mlより大きい溶解度を有する、慣用の医薬用ポリマーを指す。適切な水溶性ポリマーには、限定されるものではないが、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースが含まれる。ある好ましい態様によれば、水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースである。 In certain embodiments of the invention, the rate-determining substance is a water-soluble polymer. As used herein, the term "water-soluble polymer" refers to a conventional pharmaceutical polymer having a solubility in water greater than 10 mg / ml. Suitable water-soluble polymers include, but are not limited to, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, and carboxymethyl cellulose, for example. According to one preferred embodiment, the water soluble polymer is hydroxypropyl cellulose.

本明細書で用いている用語「水に不溶性のポリマー」は、水に10mg/mlより小さい溶解度を有する、慣用の医薬用ポリマーを指す。 As used herein, the term "water-insoluble polymer" refers to a conventional pharmaceutical polymer having a solubility in water of less than 10 mg / ml.

本発明のさらなる態様において、浸食マトリックスは水に不溶性のポリマーを実質的に含まない。さらなる態様において、浸食マトリックスは水に不溶性のポリマーを含まない。 In a further aspect of the invention, the erosion matrix is substantially free of water-insoluble polymers. In a further embodiment, the erosion matrix is free of water-insoluble polymers.

本発明の文脈において、用語「実質的に無い(含まない)」は、約1%未満、例えば約0.5%未満、例えば約0.3%未満、例えば約0.0%のレベルを指す。 In the context of the invention, the term "substantially absent (not included)" refers to levels of less than about 1%, such as less than about 0.5%, such as less than about 0.3%, such as about 0.0%. ..

本発明のある態様において、律速物質は水溶性ポリマーであり、浸食マトリックスは水に不溶性のポリマーを実質的に含まない。 In certain embodiments of the invention, the rate-determining material is a water-soluble polymer and the erosion matrix is substantially free of water-insoluble polymers.

本発明の好ましい態様において、律速物質は水溶性ポリマーであり、浸食マトリックスは水に不溶性のポリマーを含まない。 In a preferred embodiment of the invention, the rate-determining material is a water-soluble polymer and the erosion matrix is free of water-insoluble polymers.

本発明のある態様において、律速物質は、セルロースポリマー、もしくはセルロース誘導体、またはその混合物である。セルロースポリマー、セルロース誘導体、またはその混合物の非限定的例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびその混合物があげられる。 In certain aspects of the invention, the rate-determining substance is a cellulose polymer, or a cellulose derivative, or a mixture thereof. Non-limiting examples of cellulose polymers, cellulose derivatives, or mixtures thereof include hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, and mixtures thereof.

本発明の最も好ましい態様において、律速物質はヒドロキシプロピルセルロースである。 In the most preferred embodiment of the invention, the rate-determining substance is hydroxypropyl cellulose.

例えば、その分子量、エーテル化度、粘度などに応じて、多くの異なるグレードのヒドロキシプロピルセルロースが存在する。市販のヒドロキシプロピルセルロースの非限定的な典型的態様は、例えばAqualonまたはNippon Sodaから、Klucel(登録商標)HPC−L、HPC−SL、HPC−SSL、HPC−M、HPC−Hなどの登録商標で入手できる。本発明のある態様において、律速物質は、20℃で、2重量%の乾燥HPCを含む水性溶液中で測定すると、3.0〜5.9の粘度(mPa.s)を有する、ヒドロキシプロピルセルロースである。本発明のある態様において、律速物質はHPC−SLである。 For example, there are many different grades of hydroxypropyl cellulose depending on their molecular weight, degree of etherification, viscosity and the like. Non-limiting typical embodiments of commercially available hydroxypropyl cellulose are, for example, from Aqualon or Nippon Soda, registered trademarks such as Klucel® HPC-L, HPC-SL, HPC-SSL, HPC-M, HPC-H. Available at. In one embodiment of the invention, the rate-determining material is hydroxypropyl cellulose having a viscosity (mPa.s) of 3.0-5.9 as measured in an aqueous solution containing 2 wt% dry HPC at 20 ° C. Is. In certain embodiments of the invention, the rate-determining substance is HPC-SL.

本発明によれば、律速物質は、1〜50重量%、1〜40重量%、例えば3〜35重量%、例えば約4〜15重量%、例えば約4〜10重量%、例えば3〜15重量%、例えば3〜12重量%、例えば3〜10重量%、例えば3〜6重量%、例えば3〜5.5重量%、例えば4〜6重量%の量で存在する。 According to the present invention, the rate-determining material is 1 to 50% by weight, 1 to 40% by weight, for example, 3 to 35% by weight, for example, about 4 to 15% by weight, for example, about 4 to 10% by weight, for example, 3 to 15% by weight. %, For example 3 to 12% by weight, for example 3 to 10% by weight, for example 3 to 6% by weight, for example 3 to 5.5% by weight, for example 4 to 6% by weight.

ある態様において、本発明は、浸食マトリックスを含む医薬製剤であり、該浸食マトリックスが、
i)活性物質として10%〜80%、例えば20%〜70%、例えば20%〜60%、例えば30%〜60%、例えば35%〜60%、例えば35%〜55%、例えば40%〜55%、例えば40%〜50%、例えば44%〜55%、例えば42%〜48%の重量%のフマル酸ジメチル、および
ii)1%〜50%、例えば1%〜40%、例えば3%〜40%、例えば3%〜20%の重量%の1またはそれ以上の律速物質
を含み、該浸食マトリックスの浸食が該活性物質の制御された放出を可能にする、医薬製剤に関する。
In certain embodiments, the present invention is a pharmaceutical preparation comprising an erosion matrix, wherein the erosion matrix comprises.
i) As an active substance, 10% to 80%, for example 20% to 70%, for example 20% to 60%, for example 30% to 60%, for example 35% to 60%, for example 35% to 55%, for example 40% to. 55%, eg 40% -50%, eg 44% -55%, eg 42% -48% weight% dimethyl fumarate, and ii) 1% -50%, eg 1% -40%, eg 3% With respect to pharmaceutical formulations comprising ~ 40%, eg 3% -20% by weight%, one or more rate-determining substances, the erosion of the erosion matrix allowing controlled release of the active substance.

律速物質の量は、具体的に用いる律速物質、目的とする放出プロフィール、コア錠中に存在するあらゆる賦形剤、ならびに添加物のレベルおよび性質などに応じて異なる。 The amount of rate-determining substance depends on the specific rate-determining substance used, the intended release profile, all excipients present in the core tablet, and the level and nature of the additive.

本発明の好ましい態様によれば、医薬組成物はさらに結合剤を含む。 According to a preferred embodiment of the invention, the pharmaceutical composition further comprises a binder.

結合剤の非限定的例には、水溶性糖および糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、ソルビトール、マンニトールなどが含まれる。特に好ましい態様において、該結合剤はラクトースである。ラクトースは、すなわち製造方法により、幅広い粒子径、粒子径分布などがあり、多くの異なるグレードで市販されている。ラクトースの例には、限定されるものではないが、無水ラクトース、アルファ−ラクトース一水和物から作られるラクトース、凝集ラクトース、粒状ラクトース、結晶ラクトース、結晶篩過ラクトース、篩過ラクトース(例えば、PrismaLac(登録商標)40などのPrismaLac(登録商標))、結晶研磨ラクトース(例えば、GranuLac(登録商標)70、GranuLac(登録商標)140、GranuLac(登録商標)200、GranuLac(登録商標)230、およびGranuLac(登録商標)400などのGranuLac(登録商標))、改良ラクトース、凝集ラクトース(例えば、Tablettose(登録商標)70、Tablettose(登録商標)80、およびTablettose(登録商標)100などのTablettose(登録商標))、改良ラクトース、噴霧乾燥ラクトース(FlowLac(登録商標)90およびFlowLac(登録商標)100などのFlowLac(登録商標))が含まれる。ラクトースは、例えばMeggle Pharmaから、PrismaLac(登録商標)、Capsulac(登録商標)60などのCapsulac(登録商標)、SacheLac(登録商標)、SpheroLac(登録商標)、Inhalac(登録商標)、GranuLac(登録商標)70、GranuLac(登録商標)140、GranuLac(登録商標)200、GranuLac(登録商標)230、およびGranuLac(登録商標)400などのGranuLac(登録商標)、SorboLac(登録商標)、Tablettose(登録商標)70、Tablettose(登録商標)80、およびTablettose(登録商標)100などのTablettose(登録商標)、FlowLac(登録商標)90およびFlowLac(登録商標)100などの25 FlowLac(登録商標)の登録商標で入手できる。 Non-limiting examples of binders include water-soluble sugars and sugar alcohols such as lactose, sucrose, glucose, sorbitol, mannitol and the like. In a particularly preferred embodiment, the binder is lactose. Lactose has a wide range of particle sizes, particle size distributions, etc., depending on the production method, and is commercially available in many different grades. Examples of lactose include, but are not limited to, anhydrous lactose, lactose made from alpha-lactos monohydrate, aggregated lactose, granular lactose, crystalline lactose, crystalline sieving lactos, sieving lactos (eg, PrismaLac). PrismaLac® (Registered Trademark) 40 and the like, crystal polishing lactose (eg, GranuLac® 70, GranuLac® 140, GranuLac® 200, GranuLac® 230, and GranuLac. GranuLac® such as (Registered Trademark) 400, improved Lactose, aggregated Lactose (eg, Tablettose® 70, Tablettose® 80, and Tablettose® such as Tablettose® 100). ), Improved lactose, spray-dried lactose (FlowLac® such as FlowLac® 90 and FlowLac® 100). Lactose is, for example, from Meggle Pharma, Capsulac® such as PrismaLac®, Capsulac® 60, SacheLac®, SpheroLac®, Inhalac®, GranuLac®. ) 70, GranuLac® 140, GranuLac® 200, GranuLac® 230, and GranuLac® 400 such as GranuLac®, SorboLac®, Tablettose®. Obtained under registered trademarks of Tabletose® such as 70, Tablettose® 80, and Tablettose® 100, and 25 FlowLac® such as FlowLac® 90 and FlowLac® 100. can.

ある態様において、ラクトースは凝集ラクトースである。別の態様において、ラクトースは噴霧乾燥ラクトースである。別の態様において、ラクトースは研磨ラクトースである。 In some embodiments, lactose is aggregated lactose. In another embodiment, the lactose is spray-dried lactose. In another embodiment, the lactose is an abrasive lactose.

本発明のある態様において、本発明の医薬組成物の錠剤コアは、
i)活性物質として35〜60重量%のフマル酸ジメチル、および
ii)30〜60重量%、好ましくは35〜60重量%の結合剤、好ましくはラクトース
を含む。
In certain aspects of the invention, the tablet core of the pharmaceutical composition of the invention is
i) The active substance contains 35-60% by weight of dimethyl fumarate, and ii) 30-60% by weight, preferably 35-60% by weight of a binder, preferably lactose.

本発明の別の好ましい態様によれば、本発明の医薬組成物の錠剤コアは、
i)活性物質として35〜55重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜12重量%の律速物質、
iii)40〜60重量%の結合剤
を含む。
According to another preferred embodiment of the invention, the tablet core of the pharmaceutical composition of the present invention is:
i) 35-55% by weight dimethyl fumarate as an active substance,
ii) 3-12% by weight rate-determining substance,
iii) Contains 40-60% by weight of binder.

さらにより好ましい態様において、本発明の医薬組成物の錠剤コアは、
i)活性物質として35〜50重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜12重量%、特に3〜6重量%のヒドロキシプロピルセルロース、
iii)45〜60重量%のラクトース
を含む。
In an even more preferred embodiment, the tablet core of the pharmaceutical composition of the present invention is
i) 35-50% by weight dimethyl fumarate as an active substance,
ii) 3-12% by weight, especially 3-6% by weight hydroxypropyl cellulose,
iii) Contains 45-60% by weight lactose.

本発明の別の好ましい態様において、本発明の医薬組成物の錠剤コアは、
i)35〜50重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜10重量%、特に3〜6重量%のヒドロキシプロピルセルロース、
iii)45〜60重量%のラクトース
を含む。
In another preferred embodiment of the invention, the tablet core of the pharmaceutical composition of the invention is.
i) 35-50% by weight dimethyl fumarate,
ii) 3-10% by weight, especially 3-6% by weight hydroxypropyl cellulose,
iii) Contains 45-60% by weight lactose.

ある態様において、本発明の組成物はさらに、1またはそれ以上の滑沢剤を含む。 In some embodiments, the compositions of the invention further comprise one or more lubricants.

ある好ましい態様において、本発明の医薬組成物はさらに、1またはそれ以上の滑沢剤、および/または、1またはそれ以上の流量調節剤を含む。 In certain preferred embodiments, the pharmaceutical composition of the invention further comprises one or more lubricants and / or one or more flow control agents.

より具体的には、本発明のある態様において、本発明の医薬組成物の錠剤コアは、
i)活性物質として35〜55重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜12重量%の律速物質、例えばヒドロキシプロピルセルロース、
iii)40〜60重量%の結合剤、例えばラクトース、
iv)0.15〜0.7重量%の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム
を含み、適宜0.05〜0.25重量%の流量調節剤、例えば二酸化ケイ素を含んでいてもよい。
More specifically, in certain aspects of the invention, the tablet core of the pharmaceutical composition of the invention is:
i) 35-55% by weight dimethyl fumarate as an active substance,
ii) 3-12 wt% rate-determining material, such as hydroxypropyl cellulose,
iii) 40-60% by weight of binder, such as lactose,
iv) It may contain 0.15 to 0.7% by weight of a lubricant, such as magnesium stearate, and optionally 0.05 to 0.25% by weight of a flow regulator, such as silicon dioxide.

本発明のさらにより好ましい態様において、本発明の医薬組成物の錠剤コアは、
i)活性物質として35〜50重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜12重量%の律速物質、例えばヒドロキシプロピルセルロース、
iii)45〜60重量%の結合剤、例えばラクトース、
iv)0.15〜0.7重量%の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム
を含み、適宜0.05〜0.25重量%の流量調節剤、例えば二酸化ケイ素を含んでいてもよい。
In an even more preferred embodiment of the invention, the tablet core of the pharmaceutical composition of the invention is.
i) 35-50% by weight dimethyl fumarate as an active substance,
ii) 3-12 wt% rate-determining material, such as hydroxypropyl cellulose,
iii) 45-60% by weight binder, such as lactose,
iv) It may contain 0.15 to 0.7% by weight of a lubricant, such as magnesium stearate, and optionally 0.05 to 0.25% by weight of a flow regulator, such as silicon dioxide.

本発明のさらにより好ましい態様において、本発明の医薬組成物の錠剤コアは、
i)活性物質として35〜50重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜10重量%の律速物質、例えばヒドロキシプロピルセルロース、
v)45〜60重量%の結合剤、例えばラクトース、
vi)0.15〜0.7重量%の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム
を含み、適宜0.05〜0.25重量%の流量調節剤、例えば二酸化ケイ素を含んでいてもよい。
In an even more preferred embodiment of the invention, the tablet core of the pharmaceutical composition of the invention is.
i) 35-50% by weight dimethyl fumarate as an active substance,
ii) 3-10 wt% rate-determining material, such as hydroxypropyl cellulose,
v) 45-60% by weight binder, such as lactose,
vi) 0.15 to 0.7% by weight of a lubricant, for example magnesium stearate, may be contained, and 0.05 to 0.25% by weight of a flow control agent, for example, silicon dioxide may be contained.

本発明の別のさらにより好ましい態様において、本発明の医薬組成物の錠剤コアは、
i)活性物質として35〜50重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜6重量%の律速物質、例えばヒドロキシプロピルセルロース、
iii)45〜60重量%の結合剤、例えばラクトース、
iv)0.2〜0.5重量%の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム
を含み、
v)適宜0.05〜0.2重量%の流量調節剤、例えば二酸化ケイ素を含んでいてもよい。
In another still more preferred embodiment of the invention, the tablet core of the pharmaceutical composition of the invention is:
i) 35-50% by weight dimethyl fumarate as an active substance,
ii) 3-6% by weight rate-determining material, such as hydroxypropyl cellulose,
iii) 45-60% by weight binder, such as lactose,
iv) Contains 0.2-0.5 wt% lubricant, eg magnesium stearate,
v) It may contain 0.05 to 0.2% by weight of a flow control agent as appropriate, for example, silicon dioxide.

本発明のさらに別の特に好ましい態様において、本発明の医薬組成物の錠剤コアは、
i)活性物質として45〜60重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜5.5重量%の律速物質、例えばヒドロキシプロピルセルロース、
iii)35〜50重量%の結合剤、例えばラクトース、
iv)0.2〜0.5重量%の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム
を含み、
v)適宜0.05〜0.2重量%の流量調節剤、例えば二酸化ケイ素を含んでいてもよい。
In yet another particularly preferred embodiment of the invention, the tablet core of the pharmaceutical composition of the invention is.
i) 45-60% by weight dimethyl fumarate as an active substance,
ii) 3 to 5.5% by weight rate-determining material, such as hydroxypropyl cellulose,
iii) 35-50% by weight binder, such as lactose,
iv) Contains 0.2-0.5 wt% lubricant, eg magnesium stearate,
v) It may contain 0.05 to 0.2% by weight of a flow control agent as appropriate, for example, silicon dioxide.

本発明の最も好ましい態様において、本発明の医薬組成物の錠剤コアは、
i)活性物質として35〜48重量%のフマル酸ジメチル、
ii)3〜5.5重量%の律速物質、例えばヒドロキシプロピルセルロース、
iii)48〜60重量%の結合剤、例えばラクトース、
iv)0.2〜0.5重量%の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム
を含み、
v)適宜0.05〜0.2重量%の流量調節剤、例えば二酸化ケイ素を含んでいてもよい。
In the most preferred embodiment of the invention, the tablet core of the pharmaceutical composition of the invention is.
i) 35-48% by weight dimethyl fumarate as an active substance,
ii) 3 to 5.5% by weight rate-determining material, such as hydroxypropyl cellulose,
iii) 48-60% by weight binder, such as lactose,
iv) Contains 0.2-0.5 wt% lubricant, eg magnesium stearate,
v) It may contain 0.05 to 0.2% by weight of a flow control agent as appropriate, for example, silicon dioxide.

本発明によれば、当技術分野において一般的な医薬的に許容されるあらゆる滑沢剤は、本発明の医薬組成物に用いることができる。ステアリン酸マグネシウムは、滑沢剤として好ましく用いることができる。 According to the present invention, any pharmaceutically acceptable lubricant commonly used in the art can be used in the pharmaceutical composition of the present invention. Magnesium stearate can be preferably used as a lubricant.

本発明によれば、当技術分野において一般的な医薬的に許容されるあらゆる流量調節剤は、本発明の医薬組成物に用いることができる。二酸化ケイ素は、流量調節剤として好ましく用いることができる。 According to the present invention, any pharmaceutically acceptable flow rate control agent common in the art can be used in the pharmaceutical composition of the present invention. Silicon dioxide can be preferably used as a flow rate regulator.

ある態様において、本発明の製剤はさらに、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、流量調節剤、可溶化剤、pH調整剤、界面活性剤、および乳化剤を含む群から選択される、医薬的に許容される賦形剤および添加物を含んでいてもよい。該賦形剤および該添加物の量は、医薬組成物の性質が損なわれないように調節することができる。 In certain embodiments, the pharmaceuticals of the invention are further selected from the group comprising a lubricant, a flow accelerator, a disintegrant, a flow regulator, a solubilizer, a pH regulator, a surfactant, and an emulsifier. May contain acceptable excipients and additives. The amount of the excipient and the additive can be adjusted so as not to impair the properties of the pharmaceutical composition.

ある態様において、本発明の製剤は崩壊剤を用いずに製造される、すなわち、本発明の医薬組成物はいかなる崩壊剤も含まないことが好ましい。しかし、崩壊剤の存在が浸食マトリックス錠を崩壊させない限り、少量の崩壊剤は許容される。 In some embodiments, it is preferred that the formulations of the invention are made without disintegrants, i.e., the pharmaceutical compositions of the invention do not contain any disintegrants. However, small amounts of disintegrant are acceptable as long as the presence of the disintegrant does not disintegrate the erosion matrix tablet.

本発明によれば、1またはそれ以上のコーティングの少なくとも1つは、腸溶コーティングである。 According to the present invention, at least one of the one or more coatings is an enteric coating.

腸溶コーティング物質は、市販されている多くの30コーティング物質のいずれかから選択することができる。その非限定的例には、Eudragit(登録商標)E、L、S、L30 D−55、Kollicoat(登録商標)30D、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが含まれる。好ましい態様によれば、基本的な腸溶コーティングを製造するためのコーティング溶液として用いられる溶液は、Eudragit(登録商標)L30 D−55、クエン酸トリエチル、グリセロールモノステアレート、およびPolysorbate 80を含む。 The enteric coating material can be selected from any of the many 30 coating materials on the market. Non-limiting examples thereof include Eudragit® E, L, S, L30 D-55, Kollicaat® 30D, cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, and hydroxypropylmethyl cellulose phthalate. According to a preferred embodiment, the solution used as the coating solution for making a basic enteric coating comprises Eudragit® L30 D-55, triethyl citrate, glycerol monostearate, and Polysorbate 80.

本発明によれば、この基本的な腸溶コーティングは、錠剤コアの1.5〜3.5重量%、例えば錠剤コアの2.0〜3.5重量%、例えば錠剤コアの2〜3重量%のレベルで施される。ある特に好ましい態様によれば、コーティングは、典型的には、コア錠の約2.0mg/cm〜約3.5mg/cm、例えばコア錠の約2.5mg/cm〜約3.5mg/cm、例えばコア錠の約2.8mg/cm〜約3.3mg/cmのレベルで施される、という条件をさらに満たす。 According to the present invention, this basic enteric coating is 1.5-3.5% by weight of the tablet core, eg 2.0-3.5% by weight of the tablet core, eg 2-3% by weight of the tablet core. It is given at the% level. According to one particularly preferred embodiment, the coating is typically from about 2.0 mg / cm 2 to about 3.5 mg / cm 2 of the core tablet, eg about 2.5 mg / cm 2 to about 3. of the core tablet. It further satisfies the condition that it is applied at a level of 5 mg / cm 2 , for example from about 2.8 mg / cm 2 to about 3.3 mg / cm 2 of the core tablet.

腸溶コーティングは、胃で薬剤の放出を防ぐまたは最小限にし、小腸で放出させるための、よく確立されたアプローチである。該腸溶ポリマーコーティングは、pH依存性の溶解度の原理に基づいて機能する。すなわち、胃の低pH条件では不溶性だが、pHが5〜6の範囲にある、隣接する小腸の中性に近いpH環境では可溶性である。 Enteric coating is a well-established approach for preventing or minimizing the release of the drug in the stomach and releasing it in the small intestine. The enteric polymer coating works on the principle of pH-dependent solubility. That is, it is insoluble under low pH conditions in the stomach, but soluble in a near-neutral pH environment of the adjacent small intestine, where the pH is in the range 5-6.

このことは、小腸で吸収を必要とする薬剤としては、例えば約6時間、例えば約5時間、例えば約4時間、例えば約3時間で、腸溶コーティングが溶出し製剤からAPIが放出される間の数時間に、わずかな放出の機会を残しておくことだけのこととなる。腸溶コーティングの素早い溶出は、比較的薄いコーティング、すなわち錠剤コアに対して1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティングを施すことにより可能であることが見出されている一方、驚くべきことに、この比較的薄いコーティングは、依然として、胃の酸性環境に対して必要とされる防御を獲得しており、例えば、溶出試験溶媒として0.1N塩酸を用いて2時間インビトロ溶出試験を実施すると、製剤に含まれているフマル酸エステルが、10%未満、例えば5%未満、例えば2%未満、例えば約0%の放出にとどまっている。 This means that the drug requiring absorption in the small intestine is, for example, about 6 hours, for example, about 5 hours, for example, about 4 hours, for example, about 3 hours, while the enteric coating is eluted and the API is released from the preparation. It only leaves a small chance of release in a few hours. It has been found that rapid dissolution of the enteric coating is possible by applying a relatively thin coating, i.e., an enteric coating in an amount of 1.5-3.5 wt% on the tablet core, while. Surprisingly, this relatively thin coating still obtains the required protection against the acidic environment of the stomach, for example, a 2-hour in vitro dissolution test using 0.1N hydrochloric acid as the dissolution test solvent. When the above is performed, the fumaric acid ester contained in the pharmaceutical product is released at less than 10%, for example, less than 5%, for example, less than 2%, for example, about 0%.

本発明のある態様において、本発明の製剤は腸溶コーティングを含み、フマル酸ジメチルのインビボ放出は、先行技術製剤Fumaderm(登録商標)より早く、例えば、絶食状態で、Fumaderm(登録商標)より、少なくとも20分、少なくとも30分、少なくとも40分、少なくとも50分、少なくとも60分、少なくとも70分、少なくとも80分、少なくとも90分、少なくとも100分、少なくとも110分、または少なくとも120分早く放出の開始を示す。 In certain aspects of the invention, the formulations of the invention comprise an enteric coating, and the in vivo release of dimethyl fumarate is faster than the prior art formulation Fumarate®, eg, in the fasted state, from Fudarm®. Indicates initiation of release at least 20 minutes, at least 30 minutes, at least 40 minutes, at least 50 minutes, at least 60 minutes, at least 70 minutes, at least 80 minutes, at least 90 minutes, at least 100 minutes, at least 110 minutes, or at least 120 minutes earlier. ..

本発明のある態様において、本発明の製剤は腸溶コーティングを含み、フマル酸ジメチルのインビボ放出は、絶食状態で、15分〜2時間の遅延時間、例えば、絶食状態で、最大で120分、最大で110分、最大で100分、最大で90分、最大で80分、最大で70分、最大で60分、最大で50分、最大で40分、最大で30分、最大で20分、または最大で15分の遅延時間を示す。 In certain embodiments of the invention, the pharmaceutical product of the invention comprises an enteric coating and the in vivo release of dimethyl fumarate is delayed by 15 minutes to 2 hours in the fasted state, eg, up to 120 minutes in the fasted state. Maximum 110 minutes, maximum 100 minutes, maximum 90 minutes, maximum 80 minutes, maximum 70 minutes, maximum 60 minutes, maximum 50 minutes, maximum 40 minutes, maximum 30 minutes, maximum 20 minutes, Alternatively, it indicates a delay time of up to 15 minutes.

本発明の好ましい態様によれば、フマル酸ジメチルの放出は、試験の最初の2時間は溶出試験溶媒として0.1N塩酸を、その後溶出試験溶媒として0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を用いて、インビトロ溶出試験を実施すると、以下の通りになる:
試験開始後最初の2時間以内に医薬組成物中に含まれるフマル酸ジメチルの総量の約0%w/w〜約10%w/w、好ましくは0%w/w〜約5%w/w、より好ましくは0%w/w〜<2%w/wが放出され、
試験開始後最初の2.5時間以内に医薬組成物中に含まれるフマル酸ジメチルの総量の約2%w/w〜約20%w/wが放出され、
試験開始後最初の3.5時間以内に医薬組成物中に含まれるフマル酸ジメチルの総量の約25%w/w〜約65%w/w、例えば35%w/w〜約65%が放出され、
試験開始後最初の5時間以内に医薬組成物中に含まれるフマル酸ジメチルの総量の>85%w/wが放出される。
According to a preferred embodiment of the present invention, the release of dimethyl fumarate uses 0.1N hydrochloric acid as the elution test solvent for the first 2 hours of the test and then 0.05 M phosphate buffer pH 6.8 as the elution test solvent. Then, when the in vitro dissolution test is performed, it becomes as follows:
Within the first 2 hours after the start of the test, the total amount of dimethyl fumarate contained in the pharmaceutical composition is about 0% w / w to about 10% w / w, preferably 0% w / w to about 5% w / w. , More preferably 0% w / w to <2% w / w,
Within the first 2.5 hours after the start of the test, about 2% w / w to about 20% w / w of the total amount of dimethyl fumarate contained in the pharmaceutical composition was released.
Within the first 3.5 hours after the start of the test, about 25% w / w to about 65% w / w, for example 35% w / w to about 65%, of the total amount of dimethyl fumarate contained in the pharmaceutical composition is released. Being done
Within the first 5 hours after the start of the test,> 85% w / w of the total amount of dimethyl fumarate contained in the pharmaceutical composition is released.

ある態様において、本発明の医薬組成物は1日に1回、2回または3回投与するためのものである。 In some embodiments, the pharmaceutical composition of the invention is for administration once, twice or three times daily.

ある好ましい態様によれば、医薬組成物は1日に1回投与するためのものである。この場合、本発明の医薬組成物は、好ましくは、活性物質として、400mg±5%、好ましくは約400mg、または410mg±5%、好ましくは約410mgの総量のフマル酸ジメチルを含んでいてもよい。最も好ましくは、活性物質としてのフマル酸ジメチルの総量が約400mgである。 According to one preferred embodiment, the pharmaceutical composition is intended to be administered once daily. In this case, the pharmaceutical composition of the present invention may preferably contain 400 mg ± 5%, preferably about 400 mg, or 410 mg ± 5%, preferably about 410 mg of dimethyl fumarate as the active substance. .. Most preferably, the total amount of dimethyl fumarate as the active substance is about 400 mg.

本発明の別の好ましい態様によれば、医薬組成物は1日に2回投与するためのものである。総1日用量が410mgである場合、医薬組成物は、好ましくは205mgの総量のフマル酸ジメチルを含む。総1日用量が400mgである場合、医薬組成物は、好ましくは、200mgの総量のフマル酸ジメチルを含む。 According to another preferred embodiment of the invention, the pharmaceutical composition is for administration twice daily. When the total daily dose is 410 mg, the pharmaceutical composition preferably comprises 205 mg total amount of dimethyl fumarate. When the total daily dose is 400 mg, the pharmaceutical composition preferably comprises 200 mg total amount of dimethyl fumarate.

患者を治療するために投与する本発明の制御放出医薬組成物の1日用量は、多くの因子に依存し、そのうちのいくつかは、限定されるものではないが、体重および年齢、ならびに病状の根本原因または治療する疾患であり、該1日用量を決定するのは医師の技能の範囲内である。 The daily dose of the controlled release pharmaceutical composition of the invention administered to treat a patient depends on many factors, some of which are, but not limited to, body weight and age, as well as medical conditions. It is the underlying cause or the disease to be treated, and it is within the skill of the physician to determine the daily dose.

本発明によれば、フマル酸ジメチルの1日用量は410mg±5%、すなわち389.5〜430.5mgの範囲である。1日用量は、例えば1、2、または3回分に分けて投与することができる。 According to the present invention, the daily dose of dimethyl fumarate is in the range of 410 mg ± 5%, ie 389.5-430.5 mg. The daily dose can be administered, for example, in 1, 2 or 3 divided doses.

別の態様によれば、フマル酸ジメチルの1日用量は400mg±5%、すなわち380〜420mgの範囲である。1日用量は、例えば1、2、または3回分に分けて投与することができる。総量400mgの1日用量を2回分で投与する場合、2経口剤型で、例えば、1日に2回各2錠(b.i.d.)を投与することができる。この場合、経口剤型、例えば錠剤は、活性物質として100mgのDMFを含む。活性成分として100mgの量のDMFを含む錠剤の場合は、該錠剤が、活性成分として45〜60重量%のフマル酸ジメチル、30〜50重量%のラクトース、3〜12重量%の、好ましくは3〜6重量%のHPCを含むことが好ましい。 According to another aspect, the daily dose of dimethyl fumarate is in the range of 400 mg ± 5%, ie 380-420 mg. The daily dose can be administered, for example, in 1, 2 or 3 divided doses. When a daily dose of 400 mg in total is administered in two doses, a two-oral dosage form can be administered, for example, two tablets (bid) twice daily. In this case, the oral dosage form, eg tablets, contains 100 mg of DMF as the active substance. In the case of a tablet containing 100 mg of DMF as the active ingredient, the tablet is 45-60% by weight dimethyl fumarate, 30-50% by weight lactose, 3-12% by weight, preferably 3 as the active ingredient. It preferably contains ~ 6% by weight HPC.

本発明の浸食マトリックス錠は、造粒、続く錠剤化、腸溶コーティングにより製造することができ、適宜得られたコア錠をフィルムコーティングしてもよい。コアは、例えば慣用の湿式造粒または連続造粒、例えば押し出し成形、次いで造粒物を圧縮して錠剤とすることにより、製造することができる。次いで、コアを適切な技術、好ましくは空気サスペンジョンを用いてコーティングすることができる。 The erosion matrix tablet of the present invention can be produced by granulation, subsequent tableting, and enteric coating, and the obtained core tablet may be film-coated as appropriate. The core can be produced, for example, by conventional wet or continuous granulation, eg extruding, and then compressing the granulated material into tablets. The core can then be coated using a suitable technique, preferably air suspension.

本発明のある態様は、以下の工程を含み、下記の工程のいずれかまたはすべてを、製品温度が45℃以下となるような温度で実施する、本発明の製剤の製造方法である:
a)フマル酸エステル、および適宜ポリマーマトリックス物質の形態をとる律速物質の一方または両方を水に溶解(または懸濁)し、その水性懸濁液を得る
b)該水性懸濁液を、フマル酸エステルおよび/または結合剤の造粒物上に均一なコーティングを施すのに十分な時間スプレーする
c)得られた造粒物を乾燥させる
d)適宜、該造粒物を篩過または粉砕してもよい
e)医薬的に許容されるあらゆる賦形剤および添加剤を、それ自体公知の方法で混合し、錠剤製剤を得る
f)該錠剤製剤を、それ自体公知の方法で腸溶コーティングし、適宜フィルムコーティングしてもよい。
One embodiment of the present invention is a method for producing a pharmaceutical product of the present invention, which comprises the following steps and carries out any or all of the following steps at a temperature such that the product temperature is 45 ° C. or lower.
a) Dissolve (or suspend) one or both of the fumaric acid ester and the rate-determining substance in the form of a polymer matrix substance in water to obtain an aqueous suspension thereof. b) Use the aqueous suspension as fumaric acid. Spray for a sufficient time to apply a uniform coating on the granules of the ester and / or binder c) Dry the resulting granules d) Sift or grind the granules as appropriate. E) All pharmaceutically acceptable excipients and additives are mixed by a method known per se to obtain a tablet formulation f) The tablet formulation is enteric coated by a method known per se. It may be film-coated as appropriate.

本発明のある態様において、上記の工程のいずれかまたはすべては、製品温度が40℃以下、例えば35℃以下、例えば30℃以下となるような温度で実施する。従って、驚くべきことに、本発明の製剤は、溶媒として水のみを使用することにより製造し得ることが示されており、よっていかなる有機溶媒も必要としない。さらに、すべての工程はさらに低い温度で実施することができる。従って、活性医薬成分のあらゆる昇華は最小限になる、または減少し、エネルギー効率の良い工程がもたらされ、APIの損失が軽減することから、コストが削減されると共に、環境および作業者の安全性が改善する。 In certain embodiments of the invention, any or all of the above steps are carried out at a temperature such that the product temperature is 40 ° C. or lower, for example 35 ° C. or lower, for example 30 ° C. or lower. Therefore, surprisingly, it has been shown that the pharmaceutical product of the present invention can be produced by using only water as a solvent, and thus does not require any organic solvent. Moreover, all steps can be carried out at even lower temperatures. Therefore, any sublimation of the active pharmaceutical ingredient is minimized or reduced, resulting in an energy efficient process and reducing API loss, resulting in cost savings and environmental and worker safety. Sex improves.

本発明の文脈において、粒子径は、当業者に知られている慣用のふるい分析により測定する。 In the context of the present invention, particle size is measured by conventional sieving analysis known to those of skill in the art.

活性医薬成分(フマル酸ジメチル)の平均粒子径を、例えば篩過または粉砕により、上記の工程a)の前に、少なくとも50%の粒子が、800μm未満、例えば600μm未満、例えば500μm未満、例えば400μm未満、例えば300μm未満、例えば200μm未満の粒子径となるように、小さくすることは好ましい。 The average particle size of the active pharmaceutical ingredient (dimethyl fumarate), eg, by sieving or grinding, prior to step a) above, at least 50% of the particles are less than 800 μm, eg less than 600 μm, eg less than 500 μm, eg 400 μm. It is preferable to reduce the particle size so that the particle size is less than, for example, less than 300 μm, for example, less than 200 μm.

別の好ましい態様において、活性医薬成分(フマル酸ジメチル)の平均粒子径を、例えば篩過または粉砕により、上記の工程a)の前に、少なくとも80%の粒子が、800μm未満、例えば600μm未満、例えば500μm未満、例えば400μm未満、例えば200μm未満の粒子径となるように、小さくする。 In another preferred embodiment, the average particle size of the active pharmaceutical ingredient (dimethyl fumarate) is such that at least 80% of the particles are less than 800 μm, eg less than 600 μm, prior to step a) above, eg, by sieving or grinding. For example, the particle size is reduced so that the particle size is less than 500 μm, for example, less than 400 μm, for example, less than 200 μm.

好ましい態様によれば、結晶性の活性医薬成分フマル酸ジメチルの平均粒子径を、例えば篩過または粉砕により、上記の工程a)の前に、少なくとも90%の粒子が、800μm未満、例えば600μm未満、例えば500μm未満、例えば400μm未満、例えば200μm未満の粒子径となるように、小さくする。 According to a preferred embodiment, the average particle size of the crystalline active pharmaceutical ingredient dimethyl fumarate is less than 800 μm, eg less than 600 μm, with at least 90% of the particles prior to step a) above, eg by sieving or grinding. The particle size is reduced so that the particle size is, for example, less than 500 μm, for example, less than 400 μm, for example, less than 200 μm.

本発明のある態様において、結晶性の活性医薬成分フマル酸ジメチルの平均粒子径は、例えば篩過または粉砕により小さくすることができ、該篩過または該粉砕は、最小量の熱の発生に抑えて行われる。従って、活性医薬成分のあらゆる昇華は最小限になる、または減少し、エネルギー効率の良い工程がもたらされ、APIの損失が軽減することから、コストが削減されると共に、環境および作業者の安全性が改善する。篩過または粉砕は、1段階の篩過もしくは粉砕工程として実施することができ、または適宜、必要とされる粒子分布を得るために数回繰り返してもよい。 In certain embodiments of the invention, the average particle size of the crystalline active pharmaceutical ingredient dimethyl fumarate can be reduced, for example by sieving or grinding, which sieving or grinding suppresses the generation of a minimum amount of heat. Is done. Therefore, any sublimation of the active pharmaceutical ingredient is minimized or reduced, resulting in an energy efficient process and reducing API loss, resulting in cost savings and environmental and worker safety. Sex improves. Sieving or grinding can be performed as a one-step sieving or grinding step, or may optionally be repeated several times to obtain the required particle distribution.

本発明のある態様において、篩過または粉砕は、2段階工程として実施することができる。 In certain embodiments of the invention, sieving or grinding can be carried out as a two-step process.

篩過または粉砕を複数段階として実施する、本発明のある態様において、工程の間に、凝集を減少させる物質が加えられる。 In certain embodiments of the invention, where sieving or grinding is performed in multiple steps, a substance that reduces agglomeration is added during the steps.

ある態様において、より少ない量の律速物質は、薬物含有量の多い、例えば総錠剤重量に基づいて、少なくとも35%、40%、45%、50%、55%、または60%のフマル酸ジメチルを含む錠剤の製造を可能にする。 In some embodiments, a smaller amount of rate-determining substance contains at least 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, or 60% dimethyl fumarate, based on high drug content, eg, total tablet weight. Allows the production of tablets containing.

本発明のある態様において、工程b)は流動層造粒機中で行われる。 In one aspect of the invention, step b) is performed in a fluidized bed granulator.

本発明の別の態様は、以下の工程を含み、下記の工程のいずれかまたはすべてを、製品温度が45℃以下となるような温度で実施する、本発明の製剤の製造方法である:
a)ポリマーマトリックス物質の形態をとる律速物質を水に溶解(または懸濁)し、その水性懸濁液を得る
b)該水性懸濁液を、フマル酸エステルの造粒物上に均一なコーティングを施すのに十分な時間スプレーする
c)得られた造粒物を乾燥させる
d)適宜、該造粒物を篩過または粉砕してもよい
e)医薬的に許容されるあらゆる賦形剤および添加剤を、それ自体公知の方法で混合し、錠剤製剤を得る
f)該錠剤製剤を、それ自体公知の方法で腸溶コーティングし、適宜フィルムコーティングしてもよい。本発明のある態様において、上記の工程のいずれかまたはすべては、製品温度が40℃以下、例えば35℃以下、例えば30℃以下となるような温度で実施する。従って、活性医薬成分のあらゆる昇華は最小限になる、または減少し、エネルギー効率の良い工程がもたらされ、APIの損失が軽減することから、コストが削減されると共に、環境および作業者の安全性が改善する。
Another aspect of the present invention is a method for producing a pharmaceutical product of the present invention, which comprises the following steps and carries out any or all of the following steps at a temperature such that the product temperature is 45 ° C. or lower.
a) A rate-determining substance in the form of a polymer matrix substance is dissolved (or suspended) in water to obtain an aqueous suspension thereof. b) The aqueous suspension is uniformly coated on the granulated product of fumaric acid ester. C) Dry the resulting granules d) The granules may be sieved or ground as appropriate e) Any pharmaceutically acceptable excipient and Additives may be mixed by a method known per se to obtain a tablet product f) The tablet product may be enteric coated by a method known per se and film coated as appropriate. In certain embodiments of the invention, any or all of the above steps are carried out at a temperature such that the product temperature is 40 ° C. or lower, for example 35 ° C. or lower, for example 30 ° C. or lower. Therefore, any sublimation of the active pharmaceutical ingredient is minimized or reduced, resulting in an energy efficient process and reducing API loss, resulting in cost savings and environmental and worker safety. Sex improves.

本発明のある態様において、工程b)は流動層造粒機中で行われる。 In one aspect of the invention, step b) is performed in a fluidized bed granulator.

本発明の別の態様は、以下の工程を含み、下記の工程のいずれかまたはすべてを、製品温度が45℃以下となるような温度で実施する、本発明の製剤の製造方法である:
a)フマル酸エステルの結晶を篩過および/または粉砕する
b)フマル酸エステルの該結晶、適宜ポリマーマトリックス物質の形態をとる律速物質、ならびに、医薬的に許容されるあらゆる賦形剤および添加剤を直接圧縮することにより、錠剤製剤を得る
c)該錠剤製剤を、それ自体公知の方法で腸溶コーティングし、適宜フィルムコーティングしてもよい。
本発明のある態様において、上記の工程のいずれかまたはすべては、製品温度が40℃以下、例えば35℃以下、例えば30℃以下となるような温度で実施する。従って、活性医薬成分のあらゆる昇華は最小限になる、または減少し、エネルギー効率の良い工程がもたらされ、APIの損失が軽減することから、コストが削減されると共に、環境および作業者の安全性が改善する。
Another aspect of the present invention is a method for producing a pharmaceutical product of the present invention, which comprises the following steps and carries out any or all of the following steps at a temperature such that the product temperature is 45 ° C. or lower.
a) Sifting and / or grinding crystals of the fumaric acid ester b) The crystals of the fumaric acid ester, rate-determining substances in the form of polymer matrix materials as appropriate, and any pharmaceutically acceptable excipients and additives. C) The tablet product may be enteric coated by a method known per se and appropriately film-coated.
In certain embodiments of the invention, any or all of the above steps are carried out at a temperature such that the product temperature is 40 ° C. or lower, for example 35 ° C. or lower, for example 30 ° C. or lower. Therefore, any sublimation of the active pharmaceutical ingredient is minimized or reduced, resulting in an energy efficient process and reducing API loss, resulting in cost savings and environmental and worker safety. Sex improves.

本発明の別の態様は、以下の工程を含み、下記の工程のいずれかまたはすべてを、製品温度が45℃以下となるような温度で実施する、本発明の製剤の製造方法である:
a)フマル酸エステルの結晶、適宜ポリマーマトリックス物質の形態をとる律速物質、ならびに、医薬的に許容されるあらゆる賦形剤および添加剤を混合する
b)混合物を粉砕し、追加の添加剤を加え、直接圧縮することにより、錠剤製剤を得る
c)該錠剤製剤を、それ自体公知の方法で腸溶コーティングし、適宜フィルムコーティングしてもよい。
本発明のある態様において、上記の工程のいずれかまたはすべては、製品温度が40℃以下、例えば35℃以下、例えば30℃以下となるような温度で実施する。従って、活性医薬成分のあらゆる昇華は最小限になる、または減少し、エネルギー効率の良い工程がもたらされ、APIの損失が軽減することから、コストが削減されると共に、環境および作業者の安全性が改善する。
Another aspect of the present invention is a method for producing a pharmaceutical product of the present invention, which comprises the following steps and carries out any or all of the following steps at a temperature such that the product temperature is 45 ° C. or lower.
a) Mix crystals of fumaric acid ester, rate-determining material in the form of polymer matrix material as appropriate, and any pharmaceutically acceptable excipients and additives b) Grind the mixture and add additional additives. , The tablet preparation is obtained by direct compression. C) The tablet preparation may be enteric coated by a method known per se and appropriately film coated.
In certain embodiments of the invention, any or all of the above steps are carried out at a temperature such that the product temperature is 40 ° C. or lower, for example 35 ° C. or lower, for example 30 ° C. or lower. Therefore, any sublimation of the active pharmaceutical ingredient is minimized or reduced, resulting in an energy efficient process and reducing API loss, resulting in cost savings and environmental and worker safety. Sex improves.

本発明の別の態様は、以下の工程を含む、本発明の製剤の製造方法である:
a)適宜、フマル酸エステルの結晶を篩過または粉砕してもよい
b)フマル酸エステルの該結晶を、医薬的に許容されるあらゆる追加の賦形剤、および適宜ポリマーマトリックス物質の形態をとる律速物質と、それ自体公知の方法で混合し、錠剤製剤を得る
c)該混合物をローラー圧縮し、造粒物を得るためにそれを篩過/粉砕する
d)医薬的に許容されるあらゆる追加の賦形剤を、造粒物に混合し、打錠に供する最終混合物を得る
e)圧縮して錠剤とする
f)該錠剤を腸溶コーティングし、適宜フィルムコーティングしてもよい。
Another aspect of the present invention is a method for producing a pharmaceutical product of the present invention, which comprises the following steps:
a) Crystals of fumaric acid ester may be sieved or ground as appropriate b) The crystals of fumaric acid ester are in the form of any pharmaceutically acceptable additional excipient and optionally polymer matrix material. Mix with the rate-determining substance in a manner known per se to obtain a tablet formulation c) Roller compress the mixture and sieve / grind it to obtain granulation d) Any pharmaceutically acceptable addition The excipient of the above is mixed with a granulated product to obtain a final mixture to be used for tableting. E) Compressed into a tablet f) The tablet may be enteric coated and appropriately film-coated.

本発明のある態様において、上記の工程a)の前に、フマル酸エステルを、1またはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤と予備混合する。 In certain embodiments of the invention, the fumaric acid ester is premixed with one or more pharmaceutically acceptable excipients prior to step a) above.

本発明の製剤の安定性は、錠剤の初期のインビトロ溶出プロフィール、および様々な期間保存した後のインビトロ溶出プロフィールを測定し、得られたインビトロ溶出プロフィールを比較することにより、決定することができる。本発明のある態様において、錠剤は、少なくとも6ヵ月間、例えば少なくとも9ヵ月、例えば少なくとも12ヵ月、例えば少なくとも18ヵ月、例えば少なくとも24ヵ月、例えば36ヵ月、安定である。 The stability of the pharmaceutical product of the present invention can be determined by measuring the initial in vitro elution profile of the tablet and the in vitro elution profile after storage for various periods and comparing the obtained in vitro elution profiles. In certain embodiments of the invention, the tablets are stable for at least 6 months, eg at least 9 months, eg at least 12 months, eg at least 18 months, eg at least 24 months, eg 36 months.

本発明の製剤の安定性は、例えば分析、色または分解生成物のあらゆる変化を測定するための標準化法により、決定することもできる。 The stability of the pharmaceutical product of the present invention can also be determined, for example, by analysis, standardization methods for measuring any change in color or decomposition products.

本発明のある態様において、製剤の安定性は、客観的基準、例えば初期の試験時点と後の試験時点を比較するとき、標準化されたインビトロ溶出試験中の所定の時点に放出される、APIの一定の最大変化量などにより、定義することができる。本発明のある態様において、試験の最初の2時間は溶出試験溶媒として0.1N塩酸を、その後溶出試験溶媒として0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を用いて、インビトロ溶出試験を実施すると、一定期間(例えば少なくとも1ヶ月、例えば少なくとも3ヶ月、例えば少なくとも6ヶ月、例えば少なくとも9ヶ月、例えば少なくとも12ヶ月、例えば少なくとも18ヶ月、例えば少なくとも24ヶ月、例えば少なくとも36ヶ月)、ICH条件(例えば℃/60% RH、例えば30℃/65% RH、例えば40℃/75% RH)で保存された製剤から放出されるAPIの量は、初期時点(時刻=0、安定性試験の開始時点)に比べ、以下の通りである:
試験開始1時間後に、製剤から放出される活性医薬成分の量に、10パーセント点未満、例えば9パーセント点未満、例えば8パーセント点未満、例えば6パーセント点未満、例えば4パーセント点未満、例えば2パーセント点未満、例えば1パーセント点未満の差が観察され、および/または、
試験開始2時間後に、製剤から放出される活性医薬成分の量に、10パーセント点未満、例えば9パーセント点未満、例えば8パーセント点未満、例えば6パーセント点未満、例えば4パーセント点未満、例えば2パーセント点未満、例えば1パーセント点未満の差が観察され、および/または、
試験開始3時間後に、製剤から放出される活性医薬成分の量に、10パーセント点未満、例えば9パーセント点未満、例えば8パーセント点未満、例えば6パーセント点未満、例えば4パーセント点未満、例えば2パーセント点未満、例えば1パーセント点未満の差が観察され、および/または、
試験開始4時間後に、製剤から放出される活性医薬成分の量に、10パーセント点未満、例えば9パーセント点未満、例えば8パーセント点未満、例えば6パーセント点未満、例えば4パーセント点未満、例えば2パーセント点未満、例えば1パーセント点未満の差が観察され、および/または、
試験開始5時間後に、製剤から放出される活性医薬成分の量に、10パーセント点未満、例えば9パーセント点未満、例えば8パーセント点未満、例えば6パーセント点未満、例えば4パーセント点未満、例えば2パーセント点未満、例えば1パーセント点未満の差が観察される。
In certain aspects of the invention, the stability of the pharmaceutical product is released at a predetermined time point during a standardized in vitro dissolution test when comparing objective criteria, eg, initial test time point and later test time point. It can be defined by a certain maximum amount of change. In one embodiment of the invention, an in vitro dissolution test is performed using 0.1N hydrochloric acid as the dissolution test solvent for the first 2 hours of the test and then 0.05 M phosphate buffer pH 6.8 as the dissolution test solvent. For a period of time (eg at least 1 month, eg at least 3 months, eg at least 6 months, eg at least 9 months, eg at least 12 months, eg at least 18 months, eg at least 24 months, eg at least 36 months), ICH conditions (eg at ° C./ The amount of API released from the pharmaceutical product stored at 60% RH, eg 30 ° C./65% RH, eg 40 ° C./75% RH) is higher than at the initial time point (time = 0, at the start of the stability test). , Is as follows:
One hour after the start of the test, the amount of active pharmaceutical ingredient released from the pharmaceutical product is less than 10 percent points, for example, less than 9 percent points, for example, less than 8 percent points, for example, less than 6 percent points, for example, less than 4 percent points, for example, 2 percent. Differences below the point, eg less than 1 percent point, are observed and / or
Two hours after the start of the test, the amount of active pharmaceutical ingredient released from the pharmaceutical product is less than 10 percent points, for example, less than 9 percent points, for example, less than 8 percent points, for example, less than 6 percent points, for example, less than 4 percent points, for example, 2 percent. Differences below the point, eg less than 1 percent point, are observed and / or
Three hours after the start of the test, the amount of active pharmaceutical ingredient released from the pharmaceutical product is less than 10 percent points, for example, less than 9 percent points, for example, less than 8 percent points, for example, less than 6 percent points, for example, less than 4 percent points, for example, 2 percent. Differences below the point, eg less than 1 percent point, are observed and / or
4 hours after the start of the test, the amount of active pharmaceutical ingredient released from the pharmaceutical product is less than 10 percent points, for example, less than 9 percent points, for example, less than 8 percent points, for example, less than 6 percent points, for example, less than 4 percent points, for example, 2 percent. Differences below the point, eg less than 1 percent point, are observed and / or
Five hours after the start of the test, the amount of active pharmaceutical ingredient released from the pharmaceutical product is less than 10 percent points, for example, less than 9 percent points, for example, less than 8 percent points, for example, less than 6 percent points, for example, less than 4 percent points, for example, 2 percent. Differences below the point, eg less than 1 percent point, are observed.

本発明の医薬製剤は、乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎、炎症性腸疾患(例えばクローン病および性潰瘍性大腸炎)、多発性関節炎、多発性硬化症(MS)、若年発症糖尿病、橋本甲状腺炎、バセドウ病、SLE(全身性エリテマトーデス)、シェーグレン症候群、悪性貧血、慢性活動性(狼瘡)肝炎、関節リウマチ(RA)、ループス腎炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、難治性ブドウ膜炎、春季カタル、尋常性天疱瘡、強皮症、視神経炎、痛み(例えば、神経根痛、神経根障害関連痛、神経因性疼痛、または坐骨神経痛/坐骨神経痛の痛み)、臓器移植(拒絶の予防)、サルコイドーシス、リポイド類壊死症、または環状肉芽腫の治療用である。 The pharmaceutical preparation of the present invention includes psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis, inflammatory bowel disease (eg, Crohn's disease and lupus erythematosus), polyarthritis, polysclerosis (MS), juvenile-onset diabetes, Hashimoto. Thyroiditis, Basedow's disease, SLE (systemic lupus erythematosus), Schegren's syndrome, malignant anemia, chronic active (wolves) hepatitis, rheumatoid arthritis (RA), lupus nephritis, severe myasthenia, vegetationitis, refractory vasculitis , Spring catal, lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, optic neuritis, pain (eg, radicular pain, radiculopathy-related pain, neuropathic pain, or sciatic / sciatic nerve pain), organ transplantation (rejection) (Prevention), for the treatment of sarcoidosis, lipoid necrosis, or rheumatoid arthritis.

発明の特に好ましい態様において、本発明の組成物は、軽度〜中程度、中程度〜重度、または重度の尋常性乾癬を含む乾癬の治療用である。 In a particularly preferred embodiment of the invention, the compositions of the invention are for the treatment of psoriasis, including mild to moderate, moderate to severe, or severe psoriasis vulgaris.

本発明の好ましい態様において、本発明の組成物は乾癬性関節炎の治療用である。 In a preferred embodiment of the invention, the compositions of the invention are for the treatment of psoriatic arthritis.

本発明の別の特に好ましい態様において、本発明の組成物は、再発寛解型または進行型多発性硬化症を含む多発性硬化症の治療用である。 In another particularly preferred embodiment of the invention, the compositions of the invention are for the treatment of multiple sclerosis, including relapsing-remitting or advanced multiple sclerosis.

本発明の別の好ましい態様において、本発明の組成物は関節リウマチの治療用である。 In another preferred embodiment of the invention, the compositions of the invention are for the treatment of rheumatoid arthritis.

本発明は、記載された特定の態様に限定されるものではなく、それ自体はもちろん変わり得ることを理解すべきである。本発明の範囲は添付の請求項のみによって限定されることから、本明細書で用いている専門用語は、特定の態様を記載する目的のみのものであり、限定を意図するものではないことも理解すべきである。値の範囲が与えられている場合、その記載の上限値および下限値の間の各介在値(文脈上別段明確な指示がない限り、下限値の単位の10分の1まで)、ならびに、その記載された範囲内にある別のいかなる規定値または介在値も、本発明に含まれるものと理解される。これらのより狭い範囲の上限値および下限値は独立して、より狭い範囲に含まれてよく、これらも本発明に包含され、記載された範囲内で明確に除外されたいかなる境界値にも従う。記載された範囲が、境界値の一方または両方を含む場合、これらが含まれる境界値の一方または両方を除外する範囲も、本発明に包含される。別段定義しない限り、本明細書で用いているすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の通常の技能を有する者により一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等のあらゆる方法および材料は、本発明の実施または試験にも用い得るが、好ましい方法および材料は記載されている。本明細書に記載されたすべての刊行物は、該刊行物が引用されていることに関連して、方法および/または材料を開示および記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書および添付の請求項で用いているように、単数形の「a」、「an」および「the」は、文脈上別段明確な指示がない限り、複数形の指示対象を含むことに留意する必要がある。 It should be understood that the invention is not limited to the particular embodiments described and can of course vary in itself. As the scope of the present invention is limited only by the appended claims, the terminology used herein is for the purpose of describing a particular embodiment only and is not intended to be limiting. Should be understood. If a range of values is given, each intervening value between the upper and lower limits of the description (up to one tenth of the unit of the lower limit unless otherwise specified in the context), and its. Any other specified or intervening value within the stated range is understood to be included in the invention. These narrower upper and lower limits may independently be included in the narrower range, which are also included in the invention and are subject to any boundary values expressly excluded within the stated range. .. If the described range includes one or both of the boundary values, the range excluding one or both of the boundary values including these is also included in the present invention. Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by those of ordinary skill in the art to which the invention belongs. Any method and material similar to or equivalent to that described herein can also be used in the practice or testing of the present invention, but preferred methods and materials are described. All publications described herein are incorporated herein by reference to disclose and describe methods and / or materials in connection with the publication being cited. As used herein and in the accompanying claims, the singular "a", "an" and "the" shall include the plural referent unless otherwise specified in context. You need to keep in mind.

上述の発明は、明確な理解のために、図および例により少し詳しく記載しているが、本発明の教示に鑑みれば、添付の請求項の主旨や要旨を逸脱しない範囲で、それに何らかの変更および改良を加え得ることは、当技術分野の通常の技能を有する者に明白である。 The invention described above has been described in a little more detail with reference to figures and examples for the sake of clarity, but in view of the teachings of the invention, any modification or modification thereof and to the extent that it does not deviate from the gist or gist of the appended claims. It is clear to those with ordinary skills in the art that improvements can be made.

実施例中の以下のすべての工程を実施している間は、必要な予防措置を講じる(外気導入式防護服、二重手袋、腕カバー、呼吸マスクなど、および/または封じ込め装置を使用しなければならない)。 Take necessary precautions (outside air introduction protective clothing, double gloves, arm covers, breathing masks, etc., and / or containment devices should be used while performing all of the following steps in the examples: Must be).

実施例1.
コア錠の製造
1212gのフマル酸ジメチルを、2.9gのAerosil(登録商標)と混合し、613μmふるいを通して粉砕することにより解凝集させる(>500μmが約3%、>250μmが約20%、および<100μmが約25%)。平均粒子径は165μmであった。
1105gの粉砕物質をさらに、107.5gのHPC−SL、および1278gの粒状ラクトース(Tablettose(登録商標)100)と混合する。最後に、9.1gのステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を再び混合する。該混合物を、重量が465mgである細長い錠剤へ圧縮する。下記のように、コア錠を腸溶コーティングする。
Example 1.
Manufacture of core tablets 1212 g of dimethyl fumarate is mixed with 2.9 g of Aerosil® and disaggregated by grinding through a 613 μm sieve (> 500 μm is about 3%,> 250 μm is about 20%, and <100 μm is about 25%). The average particle size was 165 μm.
1105 g of ground material is further mixed with 107.5 g of HPC-SL and 1278 g of granular lactose (Tablettose® 100). Finally, 9.1 g of magnesium stearate is added and the mixture is mixed again. The mixture is compressed into elongated tablets weighing 465 mg. The core tablets are enteric coated as follows.

実施例2.
コア錠の製造
1150gのフマル酸ジメチルを、2.8gのAerosil(登録商標)と混合し、613μmふるいを通して粉砕することにより解凝集させる(>500μmが約3%、>250μmが約22%、および<100μmが約25%)。平均粒子径は175μmである。
1048.5gの粉砕物質をさらに、102gのHPC−SL、および1341gの粒状ラクトース(Tablettose(登録商標)100)と混合する。最後に、8.7gのステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を再び混合する。該混合物を、重量が490mgである細長い錠剤へ圧縮する。下記のように、コア錠を腸溶コーティングする。
Example 2.
Manufacture of core tablets 1150 g of dimethyl fumarate is mixed with 2.8 g of Aerosil® and disaggregated by grinding through a 613 μm sieve (> 500 μm is about 3%,> 250 μm is about 22%, and <100 μm is about 25%). The average particle size is 175 μm.
1048.5 g of ground material is further mixed with 102 g of HPC-SL and 1341 g of granular lactose (Tablettose® 100). Finally, 8.7 g of magnesium stearate is added and the mixture is mixed again. The mixture is compressed into elongated tablets weighing 490 mg. The core tablets are enteric coated as follows.

実施例3.
コア錠の製造
1095gのフマル酸ジメチルを、2.7gのAerosil(登録商標)と混合し、613μmふるいを通して粉砕することにより解凝集させる(>500μmが約3%、>250μmが約22%、および<100μmが約25%)。平均粒子径は175μmである。
997.5gの粉砕物質をさらに、97gのHPC−SL、および1397gの粒状ラクトース(Tablettose(登録商標)100)と混合する。最後に、8.3gのステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を再び混合する。該混合物を、重量が515mgである細長い錠剤へ圧縮する。下記のように、コア錠を腸溶コーティングする。
実施例4.
Example 3.
Manufacture of core tablets 1095 g of dimethyl fumarate is mixed with 2.7 g of Aerosil® and disaggregated by grinding through a 613 μm sieve (> 500 μm is about 3%,> 250 μm is about 22%, and <100 μm is about 25%). The average particle size is 175 μm.
997.5 g of ground material is further mixed with 97 g of HPC-SL and 1397 g of granular lactose (Tablettose® 100). Finally, 8.3 g of magnesium stearate is added and the mixture is mixed again. The mixture is compressed into elongated tablets weighing 515 mg. The core tablets are enteric coated as follows.
Example 4.

コア錠の製造
1528gのフマル酸ジメチルを、3.8gのAerosil(登録商標)と混合し、613μmふるいを通して粉砕することにより解凝集させる(>500μmが約3%、>250μmが約22%、および<100μmが約25%)。平均粒子径は175μmである。
1392.5gの粉砕物質をさらに、125gのHPC−SL、および973.5gの粒状ラクトース(Tablettose(登録商標)100)と混合する。最後に、9gのステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を再び混合する。該混合物を、重量が180mgである細長い錠剤へ圧縮する。下記のように、コア錠を腸溶コーティングする。
Manufacture of core tablets 1528 g of dimethyl fumarate is mixed with 3.8 g of Aerosil® and disaggregated by grinding through a 613 μm sieve (> 500 μm is about 3%,> 250 μm is about 22%, and <100 μm is about 25%). The average particle size is 175 μm.
1392.5 g of ground material is further mixed with 125 g of HPC-SL and 973.5 g of granular lactose (Tablettose® 100). Finally, 9 g of magnesium stearate is added and the mixture is mixed again. The mixture is compressed into elongated tablets weighing 180 mg. The core tablets are enteric coated as follows.

実施例5.
コア錠の製造
1375gのフマル酸ジメチルを、3.5gのAerosil(登録商標)と混合し、613μmふるいを通して粉砕することにより解凝集させる(>500μmが約3%、>250μmが約22%、および<100μmが約25%)。平均粒子径は175μmである。
1253.25gの粉砕物質をさらに、118.75gのHPC−SL、および1118.75gの粒状ラクトース(Tablettose(登録商標)100)と混合する。最後に、9.5gのステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を再び混合する。該混合物を、重量が400mgである細長い錠剤へ圧縮する。下記のように、コア錠を腸溶コーティングする。
Example 5.
Manufacture of core tablets 1375 g of dimethyl fumarate is mixed with 3.5 g of Aerosil® and disaggregated by grinding through a 613 μm sieve (> 500 μm is about 3%,> 250 μm is about 22%, and <100 μm is about 25%). The average particle size is 175 μm.
1253.25 g of ground material is further mixed with 118.75 g of HPC-SL and 1118.75 g of granular lactose (Tabrettose® 100). Finally, 9.5 g of magnesium stearate is added and the mixture is mixed again. The mixture is compressed into elongated tablets weighing 400 mg. The core tablets are enteric coated as follows.

実施例6.
腸溶コーティング
8.7kgの精製水を70〜80℃に加熱し、166gのクエン酸トリエチル、49gのモノステアリン酸グリセリン(Cutina GMS V)、および20gのTween 80を加え、UltraTurraxを用いて10分間撹拌し均一な混合物を得ることにより、胃酸耐性コーティング液を調製する。10.7kgの精製水を加え、エマルジョンが室温に達するまで、プロペラスターラーを用いて、混合物を撹拌する。続いて、このエマルジョンを、5.5kgのEudragit L30 D 55分散物に徐々に加える。得られた胃酸耐性コーティング液を、穿孔ドラム塗工機中で、コア錠上に直接スプレーする。その後、40℃で2時間にわたって、錠剤を硬化させる。錠剤上にスプレーする個体の量は、2.75%の重量増加に相当し、コア錠に比べ、約2.4%の、コート錠の実質的な重量増加をもたらす。
Example 6.
Enteric coating Heat 8.7 kg of purified water to 70-80 ° C., add 166 g of triethyl citrate, 49 g of glycerin monostearate (Cutina GMS V), and 20 g of Tween 80 and use UltraTurrax for 10 minutes. A gastric acid resistant coating is prepared by stirring to obtain a uniform mixture. Add 10.7 kg of purified water and stir the mixture using a propeller stirrer until the emulsion reaches room temperature. Subsequently, this emulsion is added slowly to 5.5 kg of Eudragit L30 D 55 dispersion. The obtained gastric acid resistant coating solution is sprayed directly onto the core lock in a perforated drum coating machine. The tablets are then cured at 40 ° C. for 2 hours. The amount of individual sprayed onto the tablet corresponds to a weight increase of 2.75%, resulting in a substantial weight increase of the coated tablet by about 2.4% compared to the core tablet.

実施例7.
腸溶コーティング
8.7kgの精製水を70〜80℃に加熱し、166gのクエン酸トリエチル、49gのモノステアリン酸グリセリン(Cutina GMS V)、および20gのTween 80を加え、UltraTurraxを用いて10分間撹拌し均一な混合物を得ることにより、胃酸耐性コーティング液を調製する。10.7kgの精製水を加え、エマルジョンが室温に達するまで、プロペラスターラーを用いて、混合物を撹拌する。続いて、このエマルジョンを、5.5kgのEudragit L30 D 55分散物に徐々に加える。得られた胃酸耐性コーティング液を、穿孔ドラム塗工機中で、コア錠上に直接スプレーする。その後、40℃で2時間にわたって、錠剤を硬化させる。錠剤上にスプレーする個体の量は、3.2%の重量増加に相当し、コア錠に比べ、約2.8%の、コート錠の実質的な重量増加をもたらす。
Example 7.
Enteric coating Heat 8.7 kg of purified water to 70-80 ° C., add 166 g of triethyl citrate, 49 g of glycerin monostearate (Cutina GMS V), and 20 g of Tween 80 and use UltraTurrax for 10 minutes. A gastric acid resistant coating is prepared by stirring to obtain a uniform mixture. Add 10.7 kg of purified water and stir the mixture using a propeller stirrer until the emulsion reaches room temperature. Subsequently, this emulsion is added slowly to 5.5 kg of Eudragit L30 D 55 dispersion. The obtained gastric acid resistant coating solution is sprayed directly onto the core lock in a perforated drum coating machine. The tablets are then cured at 40 ° C. for 2 hours. The amount of individual sprayed onto the tablet corresponds to a 3.2% weight increase, resulting in a substantial weight increase of the coated tablet by about 2.8% compared to the core tablet.

実施例8.
腸溶コーティング
8.7kgの精製水を70〜80℃に加熱し、166gのクエン酸トリエチル、49gのモノステアリン酸グリセリン(Cutina GMS V)、および20gのTween 80を加え、UltraTurraxを用いて10分間撹拌し均一な混合物を得ることにより、胃酸耐性コーティング液を調製する。10.7kgの精製水を加え、エマルジョンが室温に達するまで、プロペラスターラーを用いて、混合物を撹拌する。続いて、このエマルジョンを、5.5kgのEudragit L30 D 55分散物に徐々に加える。得られた胃酸耐性コーティング液を、穿孔ドラム塗工機中で、コア錠上に直接スプレーする。その後、40℃で2時間にわたって、錠剤を硬化させる。錠剤上にスプレーする個体の量は、2.4%の重量増加に相当し、コア錠に比べ、約2.1%の、コート錠の実質的な重量増加をもたらす。
Example 8.
Enteric coating Heat 8.7 kg of purified water to 70-80 ° C., add 166 g of triethyl citrate, 49 g of glycerin monostearate (Cutina GMS V), and 20 g of Tween 80 and use UltraTurrax for 10 minutes. A gastric acid resistant coating is prepared by stirring to obtain a uniform mixture. Add 10.7 kg of purified water and stir the mixture using a propeller stirrer until the emulsion reaches room temperature. Subsequently, this emulsion is added slowly to 5.5 kg of Eudragit L30 D 55 dispersion. The obtained gastric acid resistant coating solution is sprayed directly onto the core lock in a perforated drum coating machine. The tablets are then cured at 40 ° C. for 2 hours. The amount of individual sprayed onto the tablet corresponds to a weight increase of 2.4%, resulting in a substantial weight increase of the coated tablet by about 2.1% compared to the core tablet.

実施例9.
例えば、410mg±5%、205mg±5%、または102.5mg±5%のフマル酸ジメチルを本質的に含み、腸溶コート浸食マトリックス錠として製剤化された単位剤型は、上記の方法を用いて製造できる。ある態様において、410mg用量のフマル酸ジメチルを1日に1回投与する。別の態様において、205mg単位剤型を1日に2回投与する。さらに別の態様において、102.5mgの単位剤型を1日に2回各2錠として投与する。そのような低量投与法は、フマル酸ジメチル治療に伴う副作用を軽減するのに、特に都合がよい。
Example 9.
For example, a unit dosage form that essentially contains 410 mg ± 5%, 205 mg ± 5%, or 102.5 mg ± 5% dimethyl fumarate and is formulated as an enteric coated erosion matrix tablet uses the method described above. Can be manufactured. In some embodiments, a 410 mg dose of dimethyl fumarate is administered once daily. In another embodiment, the 205 mg unit dosage form is administered twice daily. In yet another embodiment, the 102.5 mg unit dosage form is administered twice daily as 2 tablets each. Such low dose regimens are particularly convenient for reducing the side effects associated with dimethyl fumarate treatment.

実施例10.
例えば、400mg±5%、200mg±5%、または100mg±5%のフマル酸ジメチルを本質的に含み、腸溶コート浸食マトリックス錠として製剤化された単位剤型は、上記の方法を用いて製造できる。ある態様において、400mg用量のフマル酸ジメチルを1日に1回投与する。別の態様において、200mg単位剤型を1日に2回投与する。さらに別の態様において、100mgの単位剤型を1日に2回各2錠として投与する。そのような低量投与法は、フマル酸ジメチル治療に伴う副作用を軽減するのに、特に都合がよい。
Example 10.
For example, a unit dosage form comprising 400 mg ± 5%, 200 mg ± 5%, or 100 mg ± 5% dimethyl fumarate essentially and formulated as an enteric coated erosion matrix tablet is prepared using the method described above. can. In some embodiments, a 400 mg dose of dimethyl fumarate is administered once daily. In another embodiment, the 200 mg unit dosage form is administered twice daily. In yet another embodiment, the 100 mg unit dosage form is administered twice daily as 2 tablets each. Such low dose regimens are particularly convenient for reducing the side effects associated with dimethyl fumarate treatment.

いくつかの態様において、フマル酸ジメチルへの耐容性を向上させるため、初期投与期間中に、患者への投与量を、例えば100、200または205mgの投与を少なくとも1週間、400または410mgの1日維持用量の投与に先立って投与するなど、400または410mgの1日用量へ漸増させる。ある実施例において、患者に200mgを1〜2週間投与し、続いて1日当たり400mgの1日用量を毎週投与する。別の実施例において、患者に100mgを1〜2週間投与し、続いて一時期200mgを投与する期間があり、続いて400mgの1日用量を投与する。 In some embodiments, to improve tolerance to dimethyl fumarate, during the initial dosing period, the dose to the patient, eg 100, 200 or 205 mg, may be administered daily for at least one week, 400 or 410 mg. Gradually increase to a daily dose of 400 or 410 mg, such as prior to administration of the maintenance dose. In one example, the patient is administered 200 mg daily for 1-2 weeks followed by a weekly daily dose of 400 mg daily. In another example, the patient is administered 100 mg for 1-2 weeks, followed by a period of administration of 200 mg for a period of time, followed by a daily dose of 400 mg.

Claims (1)

多発性硬化症の経口治療用の医薬組成物であって、該組成物が、錠剤コア、および、1またはそれ以上のコーティングを含む浸食マトリックス錠の形態をとり、該錠剤コアが、
i)活性物質として10〜80重量%のフマル酸ジメチル、および
ii)1〜50重量%の1またはそれ以上の律速物質
を含み、前記1またはそれ以上のコーティングの少なくとも1つが該コアの1.5〜3.5重量%のレベルで施される腸溶コーティングであり、多発性硬化症の治療を要する対象に経口投与するフマル酸ジメチルの用量が1日当たり410mg±5%または1日当たり400mg±5%である、医薬組成物。
A pharmaceutical composition for the oral treatment of multiple sclerosis, wherein the composition is in the form of a tablet core and an erosion matrix tablet comprising one or more coatings, wherein the tablet core is:
i) Containing 10 to 80% by weight of dimethyl fumarate as the active substance, and ii) 1 to 50% by weight of one or more rate-determining substances, at least one of the above 1 or more coatings is 1. An enteric coating applied at a level of 5 to 3.5% by weight, the dose of dimethyl fumarate orally administered to subjects in need of treatment for multiple sclerosis is 410 mg ± 5% per day or 400 mg ± 5 per day. %, Pharmaceutical composition.
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