JP2020515636A - 医薬化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
m1及びm2は、独立に、0、1及び2から選択され、ただし、
m1若しくはm2が0であるか又はm1若しくはm2が2であるとき、m1とm2とは等しくないことを条件とし;
Jは、−C(R21R22)−、−O−、−N(R21)−又は−S−であり、ただし、Jが−O−、−N(R21)−又は−S−であるとき、m1が2であることを条件とし;
Xは、−O−、−S−又は−C(R31R32)−であり、Yは、−O−又は−C(R41R42)−であり、Zは、−C(R51R52)−であり、n1、n2及びn3は、独立に、0及び1から選択され、ただし、n1、n2及びn3のうちの少なくとも1つが、1であり、且つ、Xが−C(R31R32)−であること、Yが−C(R41R42)−であること、及びZが−C(R51R52)−であることのうち少なくとも1つを満たし;
Xが−C(R31R32)−でありYが−C(R41R42)−であるとき、R31及びR41は、組み合わされて、X及びYと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C3−C6)シクロアルキル環を形成してもよく;
Yが−C(R41R42)−でありZが−C(R51R52)−であるとき、R41及びR51は、組み合わされて、Y及びZと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C3−C6)シクロアルキル環を形成してもよく;
Xが−C(R31R32)−であり、Yが−C(R41R42)−であり、Zが−C(R51R52)−であるとき、R31及びR51は、X、Y及びZと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C4−C7)シクロアルキル環を形成してもよく;
R1、R2、R11 、R12 、R21、R22、R31、R32、R41、R42、R51、及びR52は独立に、水素、重水素、ハロ、及びハロによって所望により置換されている(C1−C3)アルキルから選択され;
Aは、−CO2H、−CO2R3、−CH2OH、テトラゾリル、3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−イル又は酸バイオアイソスター(acid bioisostere)であり;
R3は、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C6)シクロアルキルであり;
Arは、1つ、2つ、又は3つのWによって、所望により置換されており、ここで、Wは、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルコキシ、(C2−C10)ジアルキルアミノ、(C1−C10)アルキルチオ、(C2−C10)ヘテロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1−C10)ハロアルキル、(C1−C10)パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているアリールアルキルであり、Arが、複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され;
Gは、所望により置換されている6員〜10員のアリール、所望により置換されている5員〜10員のヘテロアリール、所望により置換されている縮合アリール環系、又は所望により置換されているヘテロアリール環系であり;
Gは、1つ又は複数のBによって、所望により置換されており、ここで、Bは、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルコキシ、(C2−C10)ジアルキルアミノ、(C1−C10)アルキルチオ、(C2−C10)ヘテロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1−C10)ハロアルキル、(C1−C10)パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はE−Mであり、ここで、Eは、−O−、−S−又は−N(R4)−であり、Mは、所望により置換されている(C1−C7)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、フルオロ(C1−C3)アルキル、5員〜10員の複素環式基、又は所望により置換されている6員〜10員のアリール基であり、Gが複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され;
R4は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている(C1−C3)アルキルである。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されているとき、反対のことが特定されていない限り、以下の用語は、示されている意味を有する。
「アルキル」という用語は、それ自体が、又は別の置換基の部分として、別途記述されていない限り、1〜12個の炭素原子又は表記されている炭素原子数(例えば、C1−C10は、1〜10個の炭素を意味する)を有し、完全飽和であり、また、単結合によって分子の残りに結合している、直鎖又は分岐鎖である炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、並びにこれらの同族体及び異性体、例えば、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルなどが挙げられる。「アルキル」は、(C1−C10)、(C1−C9)、(C1−C8)、(C1−C7)、(C1−C6)、(C1−C5)、(C1−C4)又は(C1−C3)アルキルを意味し得る。好ましいアルキル基は、典型的には、1〜6個の炭素原子又は1〜4個の炭素原子を有する。
を形成し;
Xは、−O−、−S−又は−C(R31R32)−であり、Yは、−O−又は−C(R41R42)−であり、Zは、−C(R51R52)−であり、n1、n2及びn3は、独立に、0及び1から選択され、ただし、n1、n2及びn3のうちの少なくとも1つが、1であり、且つ、Xが−C(R31R32)−であること、Yが−C(R41R42)−であること、及びZが−C(R51R52)−であることのうち少なくとも1つを満たす。
Yが−C(R41R42)−でありZが−C(R51R52)−であるとき、R41及びR51は、組み合わされて、Y及びZと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C3−C6)シクロアルキル環を形成してもよく;
Xが−C(R31R32)−であり、Yが−C(R41R42)−であり、Zが−C(R51R52)−であるとき、R31及びR51は、X、Y及びZと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C4−C7)シクロアルキル環を形成してもよく;
Aは、−CO2H、−CO2R3、−CH2OH、テトラゾリル、3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−イル又は酸バイオアイソスターであり;
R3は、(C1−C6)アルキル、又は(C3−C6)シクロアルキルであり;
Arは、1つ、2つ、又は3つのWによって、所望により置換されており、ここで、Wは、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルコキシ、(C2−C10)ジアルキルアミノ、(C1−C10)アルキルチオ、(C2−C10)ヘテロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1−C10)ハロアルキル、(C1−C10)パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているアリールアルキルであり、Arが、複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され;
Gは、所望により置換されている6員〜10員のアリール、所望により置換されている5員〜10員のヘテロアリール、所望により置換されている縮合アリール環系、又は所望により置換されているヘテロアリール環系であり;
Gは、1つ又は複数のBによって、所望により置換されており、ここで、Bは、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルコキシ、(C2−C10)ジアルキルアミノ、(C1−C10)アルキルチオ、(C2−C10)ヘテロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1−C10)ハロアルキル、(C1−C10)パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はE−Mであり、ここで、Eは、−O−、−S−又は−N(R4)−であり、Mは、所望により置換されている(C1−C7)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、フルオロ(C1−C3)アルキル、5員〜10員の複素環式基、又は所望により置換されている6員〜10員のアリール基であり、Gが複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され;
R1、R31、R32、R41、R42、R51、及びR52は独立に、水素、重水素、ハロ、及びハロによって所望により置換されている(C1−C3)アルキルから選択され;
R4及びR5は独立に、水素、重水素、又はハロによって所望により置換されている(C1−C3)アルキルから選択される。
m1若しくはm2=0又はm1若しくはm2=2であるとき、m1とm2とは等しくないことを条件とし;
Jは、−C(R21R22)−、−O−、−N(R21)−又は−S−であり、ただし、Jが−O−、−N(R21)−又は−S−であるとき、m1が2であることを条件とし;
Xは、−O−、−S−又は−C(R31R32)−であり、Yは、−O−又は−C(R41R42)−であり、Zは、−C(R51R52)−であり、n1、n2及びn3は、独立に、0及び1から選択され、ただし、n1、n2及びn3のうちの少なくとも1つが、1であり、且つ、Xが−C(R31R32)−であること、Yが−C(R41R42)−であること、及びZが−C(R51R52)−であることのうち少なくとも1つを満たし、
Xが−C(R31R32)−でありYが−C(R41R42)−であるとき、R31及びR41は、組み合わされて、X及びYと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C3−C6)シクロアルキル環を形成してもよく;
Xが−C(R31R32)−であり、Yが−C(R41R42)−であり、Zが−C(R51R52)−であるとき、R31及びR51は、X、Y及びZと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C4−C7)シクロアルキル環を形成してもよく;
R1、R2、R11 、R12 、R21、R22、R31、R32、R41、R42、R51、及びR52は独立に、水素、重水素、ハロ、及びハロによって所望により置換されている(C1−C3)アルキルから選択され;
Aは、−CO2H、−CO2R3、−CH2OH、テトラゾリル、3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−イル又は酸バイオアイソスターであり;
R3は、(C1−C6)アルキル、又は(C3−C6)シクロアルキルであり;
フェニル環は、1つ〜3つのWによって、所望により置換されており、ここで、Wは、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルコキシ、(C2−C10)ジアルキルアミノ、(C1−C10)アルキルチオ、(C2−C10)ヘテロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1−C10)ハロアルキル、(C1−C10)パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているアリールアルキルであり、前記フェニル環が、複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され;
Gは、所望により置換されている6員〜10員のアリール、所望により置換されている5員〜10員のヘテロアリール、所望により置換されている縮合アリール環系、又は所望により置換されているヘテロアリール環系であり;
Gは、1つ又は複数のBによって、所望により置換されており、ここで、Bは、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルコキシ、(C2−C10)ジアルキルアミノ、(C1−C10)アルキルチオ、(C2−C10)ヘテロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1−C10)ハロアルキル、(C1−C10)パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はE−Mであり、ここで、Eは、−O−、−S−又は−N(R4)−であり、Mは、所望により置換されている(C1−C7)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、フルオロ(C1−C3)アルキル、5員〜10員の複素環式基、又は所望により置換されている6員〜10員のアリール基であり、Gが複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され;
R4は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている(C1−C3)アルキルである。
である:
Xが−C(R31R32)−でありYが−C(R41R42)−であるとき、R31及びR41は、組み合わされて、X及びYと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C3−C6)シクロアルキル環を形成してもよく;
Yが−C(R41R42)−でありZが−C(R51R52)−であるとき、R41及びR51は、組み合わされて、Y及びZと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C3−C6)シクロアルキル環を形成してもよく;
Xが−C(R31R32)−であり、Yが−C(R41R42)−であり、Zが−C(R51R52)−であるとき、R31及びR51は、X、Y及びZと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C4−C7)シクロアルキル環を形成してもよく;
R31、R32、R41、R42、R51、及びR52は独立に、水素、重水素、ハロ、及びハロによって所望により置換されている(C1−C3)アルキルから選択され;
Aは、−CO2H、−CO2R3、−CH2OH、テトラゾリル、3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−イル又は酸バイオアイソスターであり;
R3は、(C1−C6)アルキル、又は(C3−C6)シクロアルキルであり;
フェニル環は、1つ、2つ、又は3つのWによって、所望により置換されており、ここで、Wは、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルコキシ、(C2−C10)ジアルキルアミノ、(C1−C10)アルキルチオ、(C2−C10)ヘテロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1−C10)ハロアルキル、(C1−C10)パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているアリールアルキルであり、前記フェニル環が、複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され;
Gは、所望により置換されている6員〜10員のアリール、所望により置換されている5員〜10員のヘテロアリール、所望により置換されている縮合アリール環系、又は所望により置換されているヘテロアリール環系であり;
Gは、1つ又は複数のBによって、所望により置換されており、ここで、Bは、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルコキシ、(C2−C10)ジアルキルアミノ、(C1−C10)アルキルチオ、(C2−C10)ヘテロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1−C10)ハロアルキル、(C1−C10)パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はE−Mであり、ここで、Eは、−O−、−S−又は−N(R4)−であり、Mは、所望により置換されている(C1−C7)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、フルオロ(C1−C3)アルキル、5員〜10員の複素環式基、又は所望により置換されている6員〜10員のアリール基であり、Gが複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され;
R4は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている(C1−C3)アルキルである。
である:
Xは、−O−、−S−又は−C(R31R32)−であり、Yは、−O−又は−C(R41R42)−であり、Zは、−C(R51R52)−であり、n1、n2及びn3は、独立に、0及び1から選択され、ただし、n1、n2及びn3のうちの少なくとも1つが、1であり、且つ、Xが−C(R31R32)−であること、Yが−C(R41R42)−であること、及びZが−C(R51R52)−であることのうち少なくとも1つを満たし;
Xが−C(R31R32)−でありYが−C(R41R42)−であるとき、R31及びR41は、組み合わされて、X及びYと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C3−C6)シクロアルキル環を形成してもよく;
Yが−C(R41R42)−でありZが−C(R51R52)−であるとき、R41及びR51は、組み合わされて、Y及びZと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C3−C6)シクロアルキル環を形成してもよく;
Xが−C(R31R32)−であり、Yが−C(R41R42)−であり、Zが−C(R51R52)−であるとき、R31及びR51は、X、Y及びZと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C4−C7)シクロアルキル環を形成してもよく;
R31、R32、R41、R42、R51、及びR52は独立に、水素、重水素、ハロ、及びハロによって所望により置換されている(C1−C3)アルキルから選択され;
Aは、−CO2H、−CO2R3、−CH2OH、テトラゾリル、3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−イル又は酸バイオアイソスターであり;
R3は、(C1−C6)アルキル、又は(C3−C6)シクロアルキルであり;
フェニル環は、1つ、2つ、又は3つのWによって、所望により置換されており、ここで、Wは、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルコキシ、(C2−C10)ジアルキルアミノ、(C1−C10)アルキルチオ、(C2−C10)ヘテロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1−C10)ハロアルキル、(C1−C10)パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているアリールアルキルであり、前記フェニル環が、複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され;
Gは、所望により置換されている6員〜10員のアリール、所望により置換されている5員〜10員のヘテロアリール、所望により置換されている縮合アリール環系、又は所望により置換されているヘテロアリール環系であり;
Gは、1つ又は複数のBによって、所望により置換されており、ここで、Bは、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルコキシ、(C2−C10)ジアルキルアミノ、(C1−C10)アルキルチオ、(C2−C10)ヘテロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1−C10)ハロアルキル、(C1−C10)パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はE−Mであり、ここで、Eは、−O−、−S−又は−N(R4)−であり、Mは、所望により置換されている(C1−C7)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、フルオロ(C1−C3)アルキル、5員〜10員の複素環式基、又は所望により置換されている6員〜10員のアリール基であり、Gが複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され;
R4は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている(C1−C3)アルキルである。
Gは、1つ又は2つのBによって置換されているフェニルであり、ここで、Bは、ハロ、例えばフルオロ、及び/又はE−Mであり、ここで、E−Mは、フェノキシ、−OCF3、−O−CH(CH3)2、
Xは、−O−、−S−又は−C(R31R32)−であり、Yは、−O−又は−C(R41R42)−であり、Zは、−C(R51R52)−であり、n1、n2及びn3は、独立に、0及び1から選択され、ただし、n1、n2及びn3のうちの少なくとも1つが、1であり、且つ、Xが−C(R31R32)−であること、Yが−C(R41R42)−であること、及びZが−C(R51R52)−であることのうち少なくとも1つを満たし;
Xが−C(R31R32)−でありYが−C(R41R42)−であるとき、R31及びR41は、組み合わされて、X及びYと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C3−C6)シクロアルキル環を形成してもよく;
Xが−C(R31R32)−であり、Yが−C(R41R42)−であり、Zが−C(R51R52)−であるとき、R31及びR51は、X、Y及びZと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C4−C7)シクロアルキル環を形成してもよく;
R31、R32、R41、R42、R51、及びR52は独立に、水素、重水素、ハロ、及びハロによって所望により置換されている(C1−C3)アルキルから選択され;
Aは、−CO2H、−CO2R3、−CH2OH、テトラゾリル、3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−イル又は酸バイオアイソスターであり;
R3は、(C1−C6)アルキル、又は(C3−C6)シクロアルキルであり;
フェニル環は、1つ、2つ、又は3つのWによって、所望により置換されており、ここで、Wは、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルコキシ、(C2−C10)ジアルキルアミノ、(C1−C10)アルキルチオ、(C2−C10)ヘテロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1−C10)ハロアルキル、(C1−C10)パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているアリールアルキルであり、前記フェニル環が、複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され;
Gは、所望により置換されている6員〜10員のアリール、所望により置換されている5員〜10員のヘテロアリール、所望により置換されている縮合アリール環系、又は所望により置換されているヘテロアリール環系であり;
Gは、1つ又は複数のBによって、所望により置換されており、ここで、Bは、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルコキシ、(C2−C10)ジアルキルアミノ、(C1−C10)アルキルチオ、(C2−C10)ヘテロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1−C10)ハロアルキル、(C1−C10)パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はE−Mであり、ここで、Eは、−O−、−S−又は−N(R4)−であり、Mは、所望により置換されている(C1−C7)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、フルオロ(C1−C3)アルキル、5員〜10員の複素環式基、又は所望により置換されている6員〜10員のアリール基であり、Gが複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され;
R4は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている(C1−C3)アルキルである。
Gは、1つ又は2つのBによって置換されているフェニルであり、ここで、Bは、ハロ、例えばフルオロ、及び/又はE−Mであり、ここで、E−Mは、フェノキシ、−O−CF3、−O−CH(CH3)2、
3−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(2−フルオロ−5−((1r,3r)−3−メトキシシクロブトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(5−シクロブトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(2−フェノキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(2−シクロブトキシピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(2−シアノ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(6−シクロブトキシ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(4−シクロブトキシ−5−フルオロピリミジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(2−フルオロ−5−フェノキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸,
3−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(2−クロロ−5−シクロブトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(3−シクロブトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(5−シクロブトキシ−2−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(5−シクロブトキシ−2−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(5−クロロ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(4−シアノフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(2−シクロプロピルピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(3−シクロブトキシ−5−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(3−フェノキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(6−シクロブトキシピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(6−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(5−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸
3−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−2−メチルプロパン酸、
3−(2−(5−シクロブトキシ−2−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−2−メチルプロパン酸
3−(2−(3−イソプロポキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(3,5−ジメチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)プロパン酸、
3−(2−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)プロパン酸、
3−(2−(3−シクロブトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)プロパン酸、
3−(2−(3,5−ジメチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)プロパン酸、
2−(2−(5−シクロブトキシ−2−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)シクロプロパンカルボン酸、
2−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸、
2−(2−(5−シクロブトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸、
2−(2−(6−シクロブトキシ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸,
2−(2−(3−フェノキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)シクロプロパンカルボン酸、
3−(2−(5−シクロブトキシ−2−フルオロフェニル)−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(8−フルオロ−2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(8−フルオロ−2−(3−フェノキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(3−Cycloブトキシ−5−フルオロフェニル)−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(3−クロロ−5−シクロブトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(6−Cycloブトキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(3−(5−シクロブトキシ−2−フルオロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)プロパン酸、
3−(3−(5−シクロプロポキシ−2−フルオロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)プロパン酸、
3−(3−(2−フルオロ−5−イソプロポキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)プロパン酸、
3−(3−(3−フルオロ−5−イソプロポキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)プロパン酸、
3−(3−(2−フルオロ−5−フェノキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)プロパン酸、
(R)−3−(3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−2−メチルプロパン酸、
2−(3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)シクロプロパンカルボン酸、
3−(3−(5−シクロブトキシ−2−フルオロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)プロパン酸、及び
3−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イル)プロパン酸。
3−(2−(2−フェノキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(2−フルオロ−5−フェノキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
3−(2−(3−フェノキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、
2−(2−(3−フェノキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)シクロプロパンカルボン酸、
3−(8−フルオロ−2−(3−フェノキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸、及び
3−(3−(2−フルオロ−5−フェノキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)プロパン酸。
3−(3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)プロパン酸、
3−(3−(5−シクロブトキシ−2−フルオロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)プロパン酸、
3−(3−(5−シクロプロポキシ−2−フルオロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)プロパン酸、
3−(3−(3−フルオロ−5−イソプロポキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)プロパン酸、
3−(3−(2−フルオロ−5−イソプロポキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)プロパン酸、
3−(3−(2−フルオロ−5−フェノキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)プロパン酸、
(R)−3−(3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−2−メチルプロパン酸、
2−(3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)シクロプロパンカルボン酸、
3−(3−(5−シクロブトキシ−2−フルオロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)プロパン酸、及び
3−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イル)プロパン酸。
インスリン及びインスリン模倣体、スルホニル尿素(例えば、グリブリド、メグリナチド、グリメピリド及びグリピジド)、ビグアニド、例えば、メトホルミン(GLUCOPHAGE(登録商標))、グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ミグリトール及びボグリボース)、インスリン増感剤、例えば、チアゾリジンジオン化合物、ロシグリタゾン(Avandia)、トログリタゾン(Rezulin)、ピオグリタゾン(ACTOS(登録商標))、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤、例えば、ビルダグリプチン(Galvus(登録商標))、シタグリプチン(Januvia)、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、シタグリプチン及びテネリグリプチン、SGLT−2阻害剤、例えば、カナグリフロジン(Invokana(登録商標))、エンパグリフロジン(Jardiance(登録商標))及びダパグリフロジン(Forxiga(登録商標))、GLP−1類似体、例えば、エキセナチド(Byetta)、リラグルチド、タスポグルチド及びリキシセナチド、メグリチニド、例えば、ナテグリニド、並びに胃抑制ペプチド類似体。
疾患を「処置すること」又はその「処置」は、当該疾患を阻害すること、すなわち、当該疾患若しくはその臨床症状の発症を停止若しくは低減すること、又は当該疾患を軽減すること、すなわち、当該疾患若しくはその臨床症状の退行を引き起こすことを含む。
(1)家族性高カイロミクロン血症:脂肪分子を分解する酵素LPリパーゼの不足を引き起こす、稀な遺伝的障害。LPリパーゼの不足は、血中における大量の脂肪又はリポタンパク質の蓄積を引き起こし得る;
(2)家族性高コレステロール血症:原因となる欠陥が、LDL受容体の機能不全及び/又はLDL受容体の非存在を結果として生じさせるLDL受容体遺伝子の一連の変異である、比較的一般的な遺伝的障害。これは、LDL受容体によるLDLのクリアランスの無効をもたらし、結果として、血漿中のLDL及び総コレステロールレベルの上昇を生じさせる;
(5)家族性異常βリポタンパク質血症は、3型高リポタンパク血症とも称され、異常なアポリポタンパク質E機能と共に血清TG及びコレステロールレベルの中程度から重度の上昇を結果として生じさせる、一般的でない遺伝性障害である。HDLレベルは通常は正常である;並びに
(6)家族性高トリグリセリド血症は、血漿VLDLの濃度が上昇する、一般的な遺伝性障害である。これは、軽度から中程度のTGレベルの上昇(通常はコレステロールレベルでは上昇しない)を引き起こし得、多くの場合、低い血漿HDLレベルと関連し得る。
AcOH:酢酸;APCI:大気圧化学イオン化;BINAP:(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル);CDCl3:重水素化クロロホルム;Cs2CO3:炭酸セシウム;dba:ジベンジリデンアセトン;DCM:ジクロロメタン;DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル;DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン;DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;(ES+):エレクトロスプレーイオン化ポジティブモード;EtOAc:酢酸エチル;EtOH:エタノール;h:時間;HCl:塩酸;HPLC:高速液体クロマトグラフィ;K2CO3:炭酸カリウム;KI:ヨウ化カリウム;LCMS:液体クロマトグラフィ−質量分析;LiOH:水酸化リチウム;M:モル;[M+H]+:プロトン化分子イオン;MeCN:アセトニトリル;MeI:ヨウ化メチル;MeOH:メタノール;min:分;MgSO4:硫酸マグネシウム;MS:質量分析;MTBE:メチルtert−ブチルエーテル;m/z:質量対電荷比;NaCl:塩化ナトリウム;Na2CO3:炭酸ナトリウム;NaH:水素化ナトリウム;NaHCO3:重炭酸ナトリウム;NaOH:水酸化ナトリウム;Na2SO4:硫酸ナトリウム;Na2S2O3:チオ硫酸ナトリウム;NH4Cl:塩化アンモニウム;NMR:核磁気共鳴;Pd/C:パラジウム/炭素;Pd−162:(クロロ(クロチル)(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(II);Pd−176:塩化アリル[(R)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン]パラジウム(II);pet.:石油;Ph3P:トリフェニルホスフィン;Pt/C:白金/炭素;RT:室温(およそ20℃);Rt:保持時間;RuPhos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル;sat:飽和;SCX:強カチオン交換;TBACl:塩化テトラブチルアンモニウム;TBAI:テトラブチルアンモニウムヨージド;THF:テトラヒドロフラン;TFA:トリフルオロ酢酸;UPLC:超高性能液体クロマトグラフィ;UV:紫外線。
全ての出発物質及び溶媒は、商業的供給源から、又は文献の方法にしたがって調製するかのいずれかで取得した。
QDa質量検出器を備えたWaters Acquity H−クラスUPLCシステム;
Agilent6110若しくは6120シリーズシングル四重極質量分析計に接続されたAgilent1200シリーズHPLCシステム;又は
APCIイオン化を使用したAdvion expression CMSに接続されたDionex Ultimate 3000シリーズHPLCシステム
のいずれかを使用して実施した。
10%(v:v)ウシ胎仔血清(FBS)及び1%(v:v)10,000単位ペニシリン/10mgml−1ストレプトマイシンを補充したDMEM L−グルタミン培地から構成される成長培地において、HEK293T細胞を37℃、5%CO2で培養した。ポリエチレンイミン(PEI)をトランスフェクション試薬として使用して、hGPR120(FFA1)縮合の構築物をそのC末端において増強黄色蛍光タンパク質(eYFP)によってコードするプラスミド、及びウミシイタケルシフェラーゼ(RLuc)へのβ−アレスチン2縮合をコードする別のプラスミドによるトランスフェクションによって、ヒトGPR120(FFA1)及びb−アレスチン2を一時的に共発現するHEK293T細胞を生成させた。
化合物1:3−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸
ヒトGPR120pEC50:7.4
化合物10:3−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸
ヒトGPR120pEC50:6.8
化合物26:3−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−2−メチルプロパン酸
ヒトGPR120pEC50:7.1
化合物28:3−(2−(3−イソプロポキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸
ヒトGPR120 pEC50: 6.3
化合物30:3−(2−(3,5−ジメチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)プロパン酸
ヒトGPR120pEC50:5.8
化合物34:2−(2−(5−シクロブトキシ−2−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
ヒトGPR120pEC50:6.8
化合物38:2−(2−(3−フェノキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
ヒトGPR120pEC50:7.2
化合物34−異性体1及び化合物34−異性体2:2−(2−(5−シクロブトキシ−2−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)シクロプロパン−1−カルボン酸
異性体1:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 −6.87 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 6.36 − 6.27 (m, 1H), 4.60 − 4.51 (m, 2H), 4.50 − 4.41 (m, 1H), 4.34 − 4.18 (m, 4H), 3.60 − 3.51 (m, 1H), 3.42 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.65 − 2.55 (m, 1H), 2.46 − 2.32 (m, 2H), 2.21 − 2.07 (m, 2H), 1.91 − 1.77 (m, 1H), 1.78 − 1.68 (m, 1H), 1.73 − 1.58 (m, 1H), 1.46 − 1.34 (m, 1H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
異性体2:m/z 493 [M+H]+(ES+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.12 − 6.87 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.55 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.51 − 4.43 (m, 1H), 4.33 − 4.18 (m, 4H), 3.61 − 3.51 (m, 1H), 3.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.69 − 2.59 (m, 1H), 2.47 − 2.30 (m, 2H), 2.22 − 2.07 (m, 2H), 1.84 (q, J = 10.5 Hz, 1H), 1.75 − 1.60 (m, 2H), 1.44 − 1.34 (m, 1H), 0.91 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz, 6H).
異性体1:過酸化水素27%(w/w)(90μl、0.793mmol)をLiOH(14mg、0.585mmol)の水(0.1ml)溶液に室温で滴加した。得られた溶液を30分間撹拌し、次いで、0℃に冷却した。この冷却溶液を、(S)−3−(2−(2−(5−シクロブトキシ−2−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)シクロプロパンカルボニル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン34e異性体1(95mg、0.193mmol)のTHF(0.3ml)冷却溶液に滴加した。反応混合物を60分間0℃で、次いで室温でさらに60分間撹拌した。水(0.3ml)中の亜硫酸ナトリウム(100mg、0.793mmol)を添加し、反応混合物をさらに10分間撹拌した。混合物を1M HClでpH5に酸性化し、生成物をEtOAc(2×5ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(5ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過及び真空濃縮した。残渣をシリカ上でのクロマトグラフィによって精製して(イソヘキサン中0〜50%EtOAc)、34異性体1を無色固体として得た。m/z 382 [M+H]+ (ES+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 12.6, 8.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.48 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 6.37 (dt, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.61 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.35 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 3H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.74 - 1.53 (m, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 1H)
ヒトGPR120pEC50:6.8
ヒトGPR120pEC50:7.1
化合物38−異性体1及び化合物38−異性体2
ヒトGPR120pEC50:7.3
ヒトGPR120pEC50:7.4
化合物39:3−(2−(5−シクロブトキシ−2−フルオロフェニル)−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸
ヒトGPR120pEC50:7.2
化合物42:3−(2−(3−シクロブトキシ−5−フルオロフェニル)−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸
ヒトGPR120pEC50:6.5
化合物44:3−(2−(6−シクロブトキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸
ヒトGPR120pEC50:7.6
化合物45:3−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸
45b: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 5.4 Hz, 4H), 2.88 - 2.79 (m, 4H), 1.47 (s, 9H); ESI-HRMS calculated for C15H20BrNNaO2(M+Na+) 348.0570 found 348.0572.
45c: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 (br s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 4.35 (br s, 2H), 3.70 (br s, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).3.73-3.61 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); ESI-HRMS calculated for C15H20BrNNaO2(M+Na+) 348.0570, found 348.0558.
ヒトGPR120pEC50:7.6
化合物51:(R)−3−(3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−2−メチルプロパン酸
ヒトGPR120pEC50:6.3
化合物52:2−(3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)シクロプロパンカルボン酸
ヒトGPR120pEC50:6.9
化合物54:3−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イル)プロパン酸
ヒトGPR120pEC50:6.7
Claims (50)
- 一般式(I)の化合物、その医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物(例えば水和物)、又は、対応するN−オキシド若しくはプロドラッグ(例えばエステルプロドラッグ):
式中、Arは、6員のアリール、5員若しくは6員のヘテロアリール、又は5員若しくは6員のシクロアルキルであり;
m1は1であり且つm2は2であるか、又は、m1は2であり且つm2は1であり;
Jは、−C(R21R22)−、−O−、−N(R21)−又は−S−であり、ただし、Jが−O−、−N(R21)−又は−S−であるとき、m1は2であり;
Xは、−O−、−S−又は−C(R31R32)−であり、Yは、−O−又は−C(R41R42)−であり、Zは、−C(R51R52)−であり、n1、n2及びn3は、独立に、0及び1から選択され、ただし、n1、n2及びn3のうちの少なくとも1つが、1であり、且つ、Xが−C(R31R32)−であること、Yが−C(R41R42)−であること、及びZが−C(R51R52)−であることのうち少なくとも1つを満たし;
Xが−C(R31R32)−でありYが−C(R41R42)−であるとき、R31及びR41は、組み合わされて、X及びYと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C3−C5)シクロアルキル環を形成してもよく;
Yが−C(R41R42)−でありZが−C(R51R52)−であるとき、R41及びR51は、組み合わされて、Y及びZと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C3−C5)シクロアルキル環を形成してもよく;
Xが−C(R31R32)−であり、Yが−C(R41R42)−であり、Zが−C(R51R52)−であるとき、R31及びR51は、X、Y及びZと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C4−C7)シクロアルキル環を形成してもよく;
R1、R2、R11 、R12 、R21、R22、R31、R32、R41、R42、R51、及びR52は独立に、水素、重水素、ハロ、及びハロによって所望により置換されている(C1−C3)アルキルから選択され;
Aは、−CO2H、−CO2R3、−CH2OH、テトラゾリル、3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−イル又は酸バイオアイソスター(acid bioisostere)であり;
R3は、(C1−C6)アルキル、又は(C1−C6)シクロアルキルであり;
Arは、1つ、2つ、又は3つのWによって、所望により置換されており、ここで、Wは、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルコキシ、(C2−C10)ジアルキルアミノ、(C1−C10)アルキルチオ、(C2−C10)ヘテロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1−C10)ハロアルキル、(C1−C10)パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているアリールアルキルであり、Arが複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され;
Gは、所望により置換されている6員〜10員のアリール、所望により置換されている5員〜10員のヘテロアリール、所望により置換されている縮合アリール環系、又は所望により置換されているヘテロアリール環系であり;
Gは、1つ又は複数のBによって、所望により置換されており、ここで、Bは、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルコキシ、(C2−C10)ジアルキルアミノ、(C1−C10)アルキルチオ、(C2−C10)ヘテロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1−C10)ハロアルキル、(C1−C10)パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はE−Mであり、ここで、Eは、−O−、−S−又は−N(R4)−であり、Mは、所望により置換されている(C1−C7)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、フルオロ(C1−C3)アルキル、5員〜10員の複素環式基、又は所望により置換されている6員〜10員のアリール基であり、Gが複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され;
R4は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている(C1−C3)アルキルである。 - Jは、−C(R21R22)−である、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R11 、R12 、R21、及びR22は、水素である、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- Arは、6員のアリールである、請求項1〜請求項3のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(Id)の化合物、その医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物(例えば水和物)、又は、対応するN−オキシド若しくはプロドラッグ(例えばエステルプロドラッグ)である、請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載の化合物:
R1、R2、R11 、R12 、R21及びR22は独立に、水素及び(C1−C3)アルキルから選択され;
Xは、−O−、−S−又は−C(R31R32)−であり、Yは、−O−又は−C(R41R42)−であり、Zは、−C(R51R52)−であり、n1、n2及びn3は、独立に、0及び1から選択され、ただし、n1、n2及びn3のうちの少なくとも1つが、1であり、且つ、Xが−C(R31R32)−であること、Yが−C(R41R42)−であること、及びZが−C(R51R52)−であることのうち少なくとも1つを満たし;
Xが−C(R31R32)−でありYが−C(R41R42)−であるとき、R31及びR41は、組み合わされて、X及びYと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C3−C6)シクロアルキル環を形成してもよく;
Yが−C(R41R42)−でありZが−C(R51R52)−であるとき、R41及びR51は、組み合わされて、Y及びZと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C3−C6)シクロアルキル環を形成してもよく;
Xが−C(R31R32)−であり、Yが−C(R41R42)−であり、Zが−C(R51R52)−であるとき、R31及びR51は、X、Y及びZと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C4−C7)シクロアルキル環を形成してもよく;
R31、R32、R41、R42、R51、及びR52は独立に、水素、重水素、ハロ、及び、ハロによって所望により置換されている(C1−C3)アルキルから選択され;
Aは、−CO2H、−CO2R3、−CH2OH、テトラゾリル、3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−イル又は酸バイオアイソスターであり;
R3は、(C1−C6)アルキル、又は(C3−C6)シクロアルキルであり;
フェニル環は、1つ、2つ、又は3つのWによって、所望により置換されており、ここで、Wは、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルコキシ、(C2−C10)ジアルキルアミノ、(C1−C10)アルキルチオ、(C2−C10)ヘテロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1−C10)ハロアルキル、(C1−C10)パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているアリールアルキルであり、前記フェニル環が複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され;
Gは、所望により置換されている6員〜10員のアリール、所望により置換されている5員〜10員のヘテロアリール、所望により置換されている縮合アリール環系、又は所望により置換されているヘテロアリール環系であり;
Gは、1つ又は複数のBによって、所望により置換されており、ここで、Bは、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルコキシ、(C2−C10)ジアルキルアミノ、(C1−C10)アルキルチオ、(C2−C10)ヘテロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1−C10)ハロアルキル、(C1−C10)パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はE−Mであり、ここで、Eは、−O−、−S−又は−N(R4)−であり、Mは、所望により置換されている(C1−C7)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、フルオロ(C1−C3)アルキル、5員〜10員の複素環式基、又は所望により置換されている6員〜10員のアリール基であり、Gが複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され;
R4は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている(C1−C3)アルキルである。 - R1、R2、R11 、R12 、R21、及びR22は、水素である、請求項5に記載の化合物。
- n1は0であり、Yは−C(R41R42)−であり、Zは−C(R51R52)−である、請求項5又は請求項6に記載の化合物。
- Xは−C(R31R32)−であり、Yは−C(R41R42)−であり、R31及びR41は、組み合わされて、X及びYと一緒に、シクロプロピル環、例えば、
を形成している、請求項5又は請求項6に記載の化合物。 - Xは−C(R31R32)−であり、Yは−C(R41R42)−であり、Zは−C(R51R52)−であり、R31及びR51は、X、Y及びZと一緒に、シクロブチル環、例えば、
を形成している、請求項5又は請求項6に記載の化合物。 - Aは−CO2Hである、請求項5〜請求項9のいずれか一項に記載の化合物。
- X−Y−Z−Aは、フェニル環の2位又は3位に接続されている、請求項5〜請求項10のいずれか一項に記載の化合物。
- X−Y−Z−Aは、−CH2−CH2−COOH、−CH2CH(CH3)COOH、又は
である、請求項5〜請求項8及び請求項10〜請求項11のいずれか一項に記載の化合物。 - Wは、所望により置換されている(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ハロ、又は所望により置換されている(C1−C6)アルコキシである、請求項5〜請求項12のいずれか一項に記載の化合物。
- フェニル環は、Wによって置換されていない、請求項5〜請求項12のいずれか一項に記載の化合物。
- Gは、所望により置換されている6員のアリール、又は所望により置換されている6員のヘテロアリールである、請求項5〜請求項14のいずれか一項に記載の化合物。
- Gは、所望により置換されているフェニルである、請求項15に記載の化合物。
- Gは、1つ、2つ、又は3つのBによって置換されている、請求項5〜請求項16のいずれか一項に記載の化合物。
- Bは、ハロ及びE−Mからなる群より選択され、ここで、Eは−O−であり、Mは、所望により置換されている(C1−C7)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、フルオロ(C1−C3)アルキル、又は、所望により置換されている6員〜10員のアリール基である、請求項17に記載の化合物。
- Bは、フルオロ、フェノキシ、−OCF3、−O−CH(CH3)2、
から選択される、請求項18に記載の化合物。 - Gは、2位又は3位がフルオロによって置換されているフェニルである、請求項5〜請求項19のいずれか一項に記載の化合物。
- Gは、5位がBによって置換されているフェニルであり、ここで、Bは、フェノキシ、−OCF3、−O−CH(CH3)2、
からなる群より選択される、請求項5〜請求項19のいずれか一項に記載の化合物。 - Bはフェノキシである、請求項21に記載の化合物。
- 式(Ie)の化合物、その医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物(例えば水和物)、又は、対応するN−オキシド若しくはプロドラッグ(例えばエステルプロドラッグ)である、請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載の化合物:
R1、R2、R11 、R12 、R21及びR22は独立に、水素及び(C1−C3)アルキルから選択され;
Xは、−O−、−S−又は−C(R31R32)−であり、Yは、−O−又は−C(R41R42)−であり、Zは、−C(R51R52)−であり、n1、n2及びn3は、独立に、0及び1から選択され、ただし、n1、n2及びn3のうちの少なくとも1つが1であり、且つ、Xが−C(R31R32)−であること、Yが−C(R41R42)−であること、及びZが−C(R51R52)−であることのうち少なくとも1つを満たし;
Xが−C(R31R32)−でありYが−C(R41R42)−であるとき、R31及びR41は、組み合わされて、X及びYと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C3−C6)シクロアルキル環を形成してもよく;
Yが−C(R41R42)−でありZが−C(R51R52)−であるとき、R41及びR51は、組み合わされて、Y及びZと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C3−C6)シクロアルキル環を形成してもよく;
Xが−C(R31R32)−であり、Yが−C(R41R42)−であり、Zが−C(R51R52)−であるとき、R31及びR51は、X、Y及びZと一緒に、(C1−C3)アルキル又はハロによって所望により置換されていてよい(C4−C7)シクロアルキル環を形成してもよく;
R31、R32、R41、R42、R51、及びR52は独立に、水素、重水素、ハロ、及びハロによって所望により置換されている(C1−C3)アルキルから選択され;
Aは、−CO2H、−CO2R3、−CH2OH、テトラゾリル、3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−イル又は酸バイオアイソスターであり;
R3は、(C1−C6)アルキル、又は(C3−C6)シクロアルキルであり;
フェニル環は、1つ、2つ、又は3つのWによって、所望により置換されており、ここで、Wは、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルコキシ、(C2−C10)ジアルキルアミノ、(C1−C10)アルキルチオ、(C2−C10)ヘテロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1−C10)ハロアルキル、(C1−C10)パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているアリールアルキルであり、前記フェニル環が複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され;
Gは、所望により置換されている6員〜10員のアリール、所望により置換されている5員〜10員のヘテロアリール、所望により置換されている縮合アリール環系、又は所望により置換されているヘテロアリール環系であり;
Gは、1つ又は複数のBによって、所望により置換されており、ここで、Bは、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルコキシ、(C2−C10)ジアルキルアミノ、(C1−C10)アルキルチオ、(C2−C10)ヘテロアルキル、(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)ヘテロシクロアルキル、ハロ、(C1−C10)ハロアルキル、(C1−C10)パーハロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているアリールアルキル、シアノ、又はE−Mであり、ここで、Eは、−O−、−S−又は−N(R4)−であり、Mは、所望により置換されている(C1−C7)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、フルオロ(C1−C3)アルキル、5員〜10員の複素環式基、又は所望により置換されている6員〜10員のアリール基であり、Gが複数の置換基によって置換されているとき、各置換基は独立して選択され;
R4は、水素、重水素、又は、ハロによって所望により置換されている(C1−C3)アルキルである。 - R1、R2、R11 、R12 、R21、及びR22は、水素である、請求項23に記載の化合物。
- n1は0であり、Yは−C(R41R42)−であり、Zは−C(R51R52)−である、請求項23又は請求項24に記載の化合物。
- Xは−C(R31R32)−であり、Yは−C(R41R42)−であり、R31及びR41は、組み合わされて、X及びYと一緒に、シクロプロピル環、例えば、
を形成している、請求項23又は請求項24に記載の化合物。 - Xは−C(R31R32)−であり、Yは−C(R41R42)−であり、Zは−C(R51R52)−であり、R31及びR51は、X、Y及びZと一緒に、シクロブチル環、例えば、
を形成している、請求項23又は請求項24に記載の化合物。 - Aは−CO2Hである、請求項23〜請求項27のいずれか一項に記載の化合物。
- X−Y−Z−Aは、フェニル環の2位又は3位に接続されている、請求項23〜請求項28のいずれか一項に記載の化合物。
- X−Y−Z−Aは、−CH2−CH2−COOH、−CH2CH(CH3)COOH、又は
である、請求項23〜請求項26及び請求項28〜請求項29のいずれか一項に記載の化合物。 - Wは、所望により置換されている(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ハロ、又は所望により置換されている(C1−C6)アルコキシである、請求項23〜請求項30のいずれか一項に記載の化合物。
- フェニル環は、Wによって置換されていない、請求項23〜請求項30のいずれか一項に記載の化合物。
- Gは、所望により置換されている6員のアリール、又は所望により置換されている6員のヘテロアリールである、請求項23〜請求項32のいずれか一項に記載の化合物。
- Gは、所望により置換されているフェニルである、請求項33に記載の化合物。
- Gは、1つ、2つ、又は3つのBによって置換されている、請求項23〜請求項34のいずれか一項に記載の化合物。
- Bは、ハロ及びE−Mからなる群より選択され、ここで、Eは−O−であり、Mは、所望により置換されている(C1−C7)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、フルオロ(C1−C3)アルキル、又は、所望により置換されている6員〜10員のアリール基である、請求項35に記載の化合物。
- Bは、フルオロ、フェノキシ、−OCF3、−O−CH(CH3)2、
から選択される、請求項36に記載の化合物。 - Gは、2位又は3位がフルオロによって置換されているフェニルである、請求項23〜請求項37のいずれか一項に記載の化合物。
- Gは、5位がBによって置換されているフェニルであり、ここで、Bは、フェノキシ、−OCF3、−O−CH(CH3)2、
から選択される、請求項23〜請求項37のいずれか一項に記載の化合物。 - Bは−OCF3である、請求項39に記載の化合物。
- 3−(3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)プロパン酸、
3−(3−(5−シクロブトキシ−2−フルオロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)プロパン酸、
3−(3−(5−シクロプロポキシ−2−フルオロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)プロパン酸、
3−(3−(3−フルオロ−5−イソプロポキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)プロパン酸、
3−(3−(2−フルオロ−5−イソプロポキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)プロパン酸、
3−(3−(2−フルオロ−5−フェノキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)プロパン酸、
(R)−3−(3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−2−メチルプロパン酸、
2−(3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)シクロプロパンカルボン酸、
3−(3−(5−シクロブトキシ−2−フルオロフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)プロパン酸、及び
3−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イル)プロパン酸
からなる群より選択される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。 - 医薬として使用するための、請求項1〜請求項41のいずれか一項に記載の化合物。
- GPR120活性に関連する疾患又は状態の処置において使用するための、請求項1〜請求項41のいずれか一項に記載の化合物。
- GPR120活性に関連する前記疾患又は前記状態が、I型糖尿病、II型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームX、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓性障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、及び浮腫からなる群より選択される、請求項43に記載の化合物。
- GPR120活性に関連する疾患又は状態に罹患しているか又は罹患しやすい対象を処置する方法であって、治療的有効量又は予防的有効量の請求項1〜請求項41のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
- GPR120活性に関連する前記疾患又は前記状態が、I型糖尿病、II型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームX、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓性障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚障害、消化不良、低血糖、高血圧、がん、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、及び浮腫からなる群より選択される、請求項45に記載の方法。
- 対象における血中インスリン濃度を調節する方法であって、治療的有効量又は予防的有効量の請求項1〜請求項41のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 請求項1〜請求項41のいずれか一項に記載の化合物と、1種以上の医薬的に許容可能な添加剤と、を含む医薬組成物。
- II型糖尿病の処置、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリックシンドローム、シンドロームX、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓性障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚障害、消化不良、低血糖、がん、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、及び浮腫の処置において有用な、治療的に活性である1種又は複数種の追加的化合物をさらに含む、請求項48に記載の医薬組成物。
- 式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させることを含む、請求項1〜請求項41のいずれか一項に記載の化合物を調製するプロセス:
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