JP2020111545A - Azilsartan-containing composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、有効成分であるアジルサルタンの製剤の安定性を改善した、アジルサルタン含有組成物、特にアジルサルタン含有錠剤に関する。 The present invention relates to an azilsartan-containing composition, particularly an azilsartan-containing tablet, which has improved stability of a formulation of azilsartan as an active ingredient.
アジルサルタン（ＪＡＮ）は、化学名：２−エトキシ−１−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸で示される化合物であり、持続性ＡＴ１レセプターブロッカー作用を有し、臨床的に高血圧症の治療薬として使用されている医薬品である。 Azilsartan (JAN) has the chemical name: 2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-. It is a compound represented by yl]methyl}-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxylic acid, has a sustained AT 1 receptor blocker action, and is a drug clinically used as a therapeutic agent for hypertension. is there.
アジルサルタンを含有する製剤は、熱苛酷条件下において、アジルサルタンの安定性が悪化することが知られており、また、製剤製造工程中での打錠圧力、摩擦、熱等の外部因子の影響を受けてアジルサルタンの分解が加速されることが知られている。 It is known that the stability of azilsartan in a drug product containing azilsartan deteriorates under severe heat conditions, and the influence of external factors such as tableting pressure, friction and heat during the manufacturing process of the drug product. Therefore, it is known that the decomposition of azilsartan is accelerated.
これまでに、アジルサルタンを含有する医薬組成物としては、アジルサルタンと低融点油脂状物質と、低粘度結合剤を含有することにより、アジルサルタンの溶出性が改善された固形医薬組成物が提案されている（例えば、特許文献１）。
また、上記した低融点油脂状物質並びに低粘度結合剤を使用しないでアジルサルタンの速やかな溶出性を維持しつつ、アジルサルタンの経時的な安定性を向上させたアジルサルタン含有医薬組成物として、特定の粒子径、すなわち、平均粒子径が１．６μｍ超、１４．３μｍ未満であるアジルサルタンを用いた医薬組成物が提案されている（例えば、特許文献２）。
So far, as a pharmaceutical composition containing azilsartan, a solid pharmaceutical composition with improved dissolution of azilsartan is proposed by containing azilsartan, a low melting point oily substance, and a low viscosity binder. (For example, Patent Document 1).
Further, while maintaining the rapid dissolution of azilsartan without using the low melting point oily substance and low viscosity binder described above, as an azilsartan-containing pharmaceutical composition having improved stability of azilsartan over time, A pharmaceutical composition using azilsartan having a specific particle size, that is, an average particle size of more than 1.6 μm and less than 14.3 μm has been proposed (for example, Patent Document 2).
一方、製剤工程中でのアジルサルタンの安定化を図った製剤として、クエン酸トリエチルを可塑性物質、或いは安定化剤として配合した固形医薬組成物の提案（特許文献３及び特許文献４）等もなされている。 On the other hand, as a preparation for stabilizing azilsartan in the preparation process, a proposal of a solid pharmaceutical composition containing triethyl citrate as a plastic substance or a stabilizer (Patent Documents 3 and 4) and the like have been made. ing.
本発明は、これら先行技術に鑑み、更に固形医薬組成物である錠剤における有効成分であるアジルサルタンの安定性を改善したアジルサルタン含有組成物、特にアジルサルタン含有錠剤を提供することを課題とする。 In view of these prior arts, the present invention has an object to provide an azilsartan-containing composition, particularly an azilsartan-containing tablet, in which stability of azilsartan which is an active ingredient in a tablet which is a solid pharmaceutical composition is further improved. ..
かかる課題を解決するための本発明は、その基本的態様として、
（１）有効成分としてアジルサルタンを含有し、安定化剤としてポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、またはステアリン酸ポリオキシル４０から選択される１種を含有することを特徴とするアジルサルタン含有組成物；
（２）安定化剤の含有量が、組成物の全重量を基準として１〜６重量％である前記（１）に記載のアジルサルタン含有組成物：
（３）さらに、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤を含有する前記（１）または（２）に記載のアジルサルタン含有組成物；
（４）賦形剤が、乳糖、ブドウ糖、果糖、白糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、リン酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウムから選択されるものである前記（３）に記載のアジルサルタン含有組成物；
（５）結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、アルファー化デンプン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、トウモロコシデンプンから選択されるものである前記（３）に記載のアジルサルタン含有組成物；
（６）崩壊剤が、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプンから選択されるものである前記（３）に記載のアジルサルタン含有組成物；
（７）組成物の全重量を基準として、アジルサルタンが８〜４０重量％、賦形剤が５０〜９０重量％、接合剤が１〜８重量％、崩壊剤が１〜３０重量％である前記（３）に記載のアジルサルタン含有組成物；
（８）組成物が錠剤である前記（１）に記載のアジルサルタン含有組成物；
（９）さらに、フィルムコーティングを施した前記（８）に記載のアジルサルタン含有組成物；
である。
The present invention for solving such a problem, as its basic mode,
(1) From polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, or polyoxyl stearate 40 as a stabilizer containing azilsartan as an active ingredient An azilsartan-containing composition comprising one selected type;
(2) The azilsartan-containing composition according to (1), wherein the content of the stabilizer is 1 to 6% by weight based on the total weight of the composition:
(3) The azilsartan-containing composition according to (1) or (2) above, which further contains an excipient, a disintegrant, a binder, and a lubricant.
(4) The excipient is selected from lactose, glucose, fructose, sucrose, corn starch, potato starch, crystalline cellulose, mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, calcium phosphate, anhydrous calcium phosphate, calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate. The azilsartan-containing composition according to (3) above, which is
(5) The azilsartan-containing composition according to (3), wherein the binder is selected from hydroxypropyl cellulose, hypromellose, pregelatinized starch, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, crystalline cellulose, and corn starch;
(6) The disintegrant is selected from partially pregelatinized starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crospovidone, croscarmellose sodium, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, sodium starch glycolate, and corn starch. The azilsartan-containing composition according to (3) above;
(7) Azilsartan is 8-40% by weight, excipient is 50-90% by weight, binder is 1-8% by weight, and disintegrant is 1-30% by weight, based on the total weight of the composition. The azilsartan-containing composition according to (3) above;
(8) The azilsartan-containing composition according to (1) above, wherein the composition is a tablet;
(9) The azilsartan-containing composition according to (8) above, which is further film-coated;
Is.
本発明により、アジルサルタン含有組成物、特に錠剤の経時的な安定性が改善され、かつ、製造工程中におけるアジルサルタンの分解を抑制した臨床的に有用なアジルサルタン含有組成物を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a clinically useful azilsartan-containing composition in which the stability of azilsartan-containing composition, in particular, the stability of tablets is improved, and which suppresses the decomposition of azilsartan during the manufacturing process. it can.
本発明は上記したように、その基本的態様は、有効成分としてアジルサルタンを含有し、安定化剤としてポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、またはステアリン酸ポリオキシル４０から選択される１種を含有することを特徴とするアジルサルタン含有組成物である。 As described above, the basic aspect of the present invention contains azilsartan as an active ingredient, and polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol and polyoxyethylene (196) polyoxypropylene as stabilizers. (67) An azilsartan-containing composition comprising one kind selected from glycol or polyoxyl 40 stearate.
本発明における有効成分としてのアジルサルタンとしては、公知の方法により製造したものを使用してもよく、また、市販のものを使用してもよい。
本発明が提供する組成物における当該アジルサルタンとしては、その粒度については特に限定されるものではないが、平均粒子径が、１０〜２０μｍのものを使用することが好ましい。
As the azilsartan as an active ingredient in the present invention, those produced by a known method may be used, or commercially available products may be used.
The particle size of the azilsartan in the composition provided by the present invention is not particularly limited, but it is preferable to use one having an average particle size of 10 to 20 μm.
本発明が提供するアジルサルタン含有組成物における有効成分としてのアジルサルタンの含有量は、目的とする高血圧症の治療としての降圧効果を考慮し、例えば組成物が錠剤である場合には、当該錠剤の全重量を基準として、アジルサルタンが８〜４０重量％程度であり、より具体的には、錠剤の全重量にもよるが、臨床的には、先発製剤との関係で、１錠中１０〜４０ｍｇ含有させるのが良い。 The content of azilsartan as an active ingredient in the azilsartan-containing composition provided by the present invention takes into consideration the blood pressure lowering effect for the purpose of treating hypertension, for example, when the composition is a tablet, the tablet Azilsartan is about 8 to 40% by weight based on the total weight of the tablet, and more specifically, it depends on the total weight of the tablet, but clinically, in relation to the original drug, 10 It is better to contain ~40 mg.
かかる本発明におけるアジルサルタン含有組成物としての錠剤にあっては、例えば平均粒子径１０〜２０μｍのアジルサルタンを有効成分とし、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等と共に混合し、結合剤を用いて顆粒を調製し、打錠して得た錠剤である。 In the tablet as the azilsartan-containing composition according to the present invention, for example, azilsartan having an average particle size of 10 to 20 μm is used as an active ingredient, and mixed with an excipient, a disintegrant, a lubricant, a stabilizer and the like. , A tablet obtained by preparing granules using a binder and tableting.
本発明が提供するアジルサルタン含有組成物として、特に組成物の安定化のために、安定化剤としてポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、またはステアリン酸ポリオキシル４０から選択される１種を含有する点に特徴がある。
これらの化合物は、界面活性剤として使用されるものであるが、アジルサルタン含有組成物に配合した場合に、アジルサルタンの安定化に寄与することは全く知られておらず、したがって、アジルサルタン含有組成物における安定化剤としての使用は、極めて特異的なものである。
当該安定化剤の含有量は、組成物、例えば錠剤の全重量を基準として１〜６重量％含有させるのが良い。
INDUSTRIAL APPLICABILITY As the azilsartan-containing composition provided by the present invention, particularly for stabilizing the composition, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene ( 67) It is characterized in that it contains one selected from glycol or polyoxyl stearate 40.
These compounds, which are used as a surfactant, are not known to contribute to the stabilization of azilsartan when added to an azilsartan-containing composition, and therefore, contain azilsartan. The use as a stabilizer in the composition is very specific.
The content of the stabilizer is preferably 1 to 6% by weight based on the total weight of the composition such as tablets.
アジルサルタン含有組成物として、用いる賦形剤としては、各種賦形剤を挙げることができるが、本発明にあっては賦形剤として、乳糖、ブドウ糖、果糖、白糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、リン酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウムから選択される１種又は２種以上を使用することができ、特に、賦形剤として、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロースを選択するのが良い。
賦形剤の含有量は、組成物、例えば錠剤の全重量を基準として、５０〜９０重量％含有させるのが良い。
As the excipient used as the azilsartan-containing composition, various excipients can be mentioned, but in the present invention, as the excipient, lactose, glucose, fructose, sucrose, corn starch, potato starch, One or more selected from crystalline cellulose, mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, calcium phosphate, anhydrous calcium phosphate, calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate can be used, and particularly, as an excipient, Lactose, corn starch and crystalline cellulose are good choices.
The content of the excipient is preferably 50 to 90% by weight based on the total weight of the composition such as tablets.
また、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、アルファー化デンプン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、トウモロコシデンプン等が挙げられるが、なかでもヒドロキシプロピルセルロース或いはヒプロメロースを用いるのが良い。
結合剤の含有量は、例えば錠剤の全重量を基準として、１〜８重量％含有させるのが良い。
Examples of the binder include hydroxypropyl cellulose, hypromellose, pregelatinized starch, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, crystalline cellulose, corn starch and the like. Among them, it is preferable to use hydroxypropyl cellulose or hypromellose.
The content of the binder is preferably 1 to 8% by weight, for example, based on the total weight of the tablet.
用いる崩壊剤としては、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン等を挙げることができ、なかでも低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びトウモロコシデンプンから選択される１種以上を用いるのが良く、その含有量は、例えば錠剤の全重量を基準として、１〜３０重量％含有させるのが良い。 Examples of the disintegrant used include partially pregelatinized starch, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, croscarmellose sodium, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, sodium starch glycolate, and corn starch. Among them, it is preferable to use one or more selected from low-substituted hydroxypropylcellulose and corn starch, and the content thereof is preferably 1 to 30% by weight based on the total weight of the tablet.
したがって、本発明のアジルサルタン含有組成物としては、組成物の全重量を基準として、アジルサルタンが８〜４０重量％、上記の賦形剤が５０〜９０重量％、結合剤が１〜８重量％、崩壊剤が１〜３０重量％であるアジルサルタン含有組成物であり、当該組成物として、具体的には錠剤である。 Therefore, as the azilsartan-containing composition of the present invention, based on the total weight of the composition, azilsartan is 8 to 40% by weight, the above-mentioned excipient is 50 to 90% by weight, and the binder is 1 to 8% by weight. %, and the disintegrating agent is 1 to 30% by weight, which is an azilsartan-containing composition, and the composition is specifically a tablet.
本発明が提供するアジルサルタン含有組成物として錠剤の場合の調製は、例えば以下のようにして実施することができる。
具体的には、流動層造粒機（例えば、フロイント産業製：ＦＬＯ−１）を用い、例えば有効成分である平均粒子径１０〜２０μｍのアジルサルタンと、賦形剤である乳糖水和物、トウモロコシデンプン及び結晶セルロース、崩壊剤としての低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合し、そこに、本発明の特異的安定化剤、及び結合剤としてのヒプロメロースを精製水に溶解した水溶液を噴霧し、造粒を行う。
得られた造粒顆粒を乾燥後、整粒し、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、軽質無水ケイ酸、ショ糖脂肪酸エステル等を添加混合し、例えばロータリー打錠機により打錠し、錠剤を調製することができる。
Preparation of a tablet as the azilsartan-containing composition provided by the present invention can be carried out, for example, as follows.
Specifically, using a fluidized bed granulator (for example, Freund Sangyo: FLO-1), for example, azilsartan having an average particle diameter of 10 to 20 μm as an active ingredient, and lactose hydrate as an excipient, Corn starch and crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose as a disintegrant are mixed, and there, a specific stabilizer of the present invention, and sprayed with an aqueous solution of hypromellose as a binder dissolved in purified water, Granulate.
The obtained granulated granules are dried and then sized, and magnesium stearate as a lubricant, talc, calcium stearate, stearic acid, sodium stearyl fumarate, light anhydrous silicic acid, sucrose fatty acid ester, etc. are added and mixed. , Tablets can be prepared by, for example, tableting with a rotary tableting machine.
かくして本発明が提供するアジルサルタン含有組成物であるアジルサルタン含有錠剤を調製することができるが、本発明にあっては係る錠剤にさらにフィルムコーティング層を施したフィルムコート錠として調製される。
そのようなフィルムコーティングは、例えば、精製水にヒプロメロース、及びマクロゴールを溶解させたフィルムコーティング液を用いて、通常のコーティング機によりフィルムコーティングすることにより調製することができる。
なお、フィルムコーティングに当たっては、着色剤として酸化チタン並びに三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等の色素を適宜溶解し、白色ないし着色フィルムコーティング錠として調製することができる。
Thus, the azilsartan-containing tablet, which is the azilsartan-containing composition provided by the present invention, can be prepared, but in the present invention, it is prepared as a film-coated tablet in which a film coating layer is further applied to the tablet.
Such a film coating can be prepared, for example, by film-coating with a normal coating machine using a film-coating liquid prepared by dissolving hypromellose and macrogol in purified water.
In the film coating, a white or colored film-coated tablet can be prepared by appropriately dissolving titanium oxide and a pigment such as iron sesquioxide and yellow iron sesquioxide as a colorant.
以上により本発明の製造方法により調製されたアジルサルタン含有組成物、例えば、アジルサルタン含有錠剤は、含有される有効成分であるアジルサルタンの錠剤からの放出性が改善されており、その上、錠剤の安定性が極めて良好なものであり、製剤の製造工程中でのアジルサルタンの分解が抑制された組成物である。 As described above, the azilsartan-containing composition prepared by the production method of the present invention, for example, azilsartan-containing tablets, has improved release properties from tablets of azilsartan, which is an active ingredient contained therein, and further, tablets. The composition has extremely good stability, and is a composition in which decomposition of azilsartan is suppressed during the manufacturing process of the preparation.
以下に、実施例並びに試験例による検討結果を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例、試験例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail by showing examination results by Examples and Test Examples, but the present invention is not limited to these Examples and Test Examples.
実施例１〜６／比較例１：アジルサルタン１０ｍｇ含有錠剤：
下記表１に示す処方により、アジルサルタン１０ｍｇ含有錠剤を調製した。
Examples 1 to 6/Comparative Example 1: Tablet containing 10 mg of azilsartan:
Tablets containing 10 mg of azilsartan were prepared according to the formulation shown in Table 1 below.
＊１：安定化剤Ａ：ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール
＊２：安定化剤Ｂ：ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール
＊３：安定化剤Ｃ：ステアリン酸ポリオキシル４０
具体的調製方法を以下に示す。
*1 : Stabilizer A: polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol
*2 : Stabilizer B: polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol
*3 : Stabilizer C: Polyoxyl 40 stearate
The specific preparation method is shown below.
実施例１の錠剤の調製：
流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社、ＦＬＯ−１）にアジルサルタン、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースを投入し、これにヒプロメロース及び安定化剤としてポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールの水溶液を噴霧して造粒し、乾燥、整粒して造粒末を得た。この造粒末にステアリン酸マグネシウムを添加して混合後に打錠機（株式会社畑鐵工所、ＨＴ−ＥＸ６ＳＳ−ＩＩ）に投入し、８×５（ｍｍ）の杵を用いて、実施例１として錠厚３．１ｍｍの素錠を調製した。
Preparation of tablets of Example 1:
Azilsartan, lactose hydrate, corn starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and crystalline cellulose were charged into a fluidized bed granulation dryer (FLO-1 Co., Ltd.), and hypromellose and poly stabilizer were used as stabilizers. An aqueous solution of oxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol was sprayed, granulated, dried and sized to obtain a granulated powder. Magnesium stearate was added to the granulated powder, and after mixing, the mixture was placed in a tableting machine (HT-EX6SS-II, Hata Works Co., Ltd.), and an 8×5 (mm) punch was used to prepare Example 1. An uncoated tablet having a tablet thickness of 3.1 mm was prepared.
実施例２の錠剤の調製：
安定化剤として、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールを用いる以外は上記実施例１と同様にして、実施例２として錠厚３．１ｍｍの素錠を調製した。
Preparation of tablets of Example 2:
An uncoated tablet having a tablet thickness of 3.1 mm was prepared as Example 2 in the same manner as in Example 1 except that polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol was used as the stabilizer.
実施例３の錠剤の調製：
安定化剤として、ステアリン酸ポリオキシル４０を用いる以外は上記実施例１と同様にして、実施例３として錠厚３．１ｍｍの素錠を調製した。
Preparation of tablets of Example 3:
An uncoated tablet having a tablet thickness of 3.1 mm was prepared as Example 3 in the same manner as in Example 1 except that polyoxyl 40 stearate was used as the stabilizer.
実施例４の錠剤の調製：
結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロースを用いる以外は上記実施例１と同様にして、実施例４として錠厚３．１ｍｍの素錠を調製した。
Preparation of tablets of Example 4:
Example 4 An uncoated tablet having a tablet thickness of 3.1 mm was prepared in the same manner as in Example 1 except that hydroxypropyl cellulose was used as the binder.
実施例５の錠剤の調製：
結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロースを用いる以外は上記実施例２と同様にして、実施例５として錠厚３．１ｍｍの素錠を調製した。
Preparation of tablets of Example 5:
An uncoated tablet having a tablet thickness of 3.1 mm was prepared as Example 5 in the same manner as in Example 2 except that hydroxypropyl cellulose was used as the binder.
実施例６の錠剤の調製：
結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロースを用いる以外は上記実施例３と同様にして、実施例６として錠厚３．１ｍｍの素錠を調製した。
Preparation of tablets of Example 6:
An uncoated tablet having a tablet thickness of 3.1 mm was prepared as Example 6 in the same manner as in Example 3 except that hydroxypropyl cellulose was used as the binder.
比較例１の錠剤の調製：
安定化剤を配合することなく、上記実施例１と同様にして、比較例１として、錠厚３．１ｍｍの素錠を調製した。
Preparation of tablets of Comparative Example 1:
A plain tablet having a tablet thickness of 3.1 mm was prepared as Comparative Example 1 in the same manner as in Example 1 above without adding a stabilizer.
実施例７〜９／比較例２：アジルサルタン２０ｍｇ含有錠剤：
下記表２に示した処方により、実施例７〜９及び比較例２のアジルサルタン２０ｍｇ含有錠剤を調製した。
Examples 7 to 9/Comparative Example 2: Tablet containing 20 mg of azilsartan:
Tablets containing 20 mg of azilsartan of Examples 7 to 9 and Comparative Example 2 were prepared according to the formulations shown in Table 2 below.
＊１〜＊３：安定化剤Ａ〜Ｃ：表１に同じ *1 to *3 : Stabilizers A to C: Same as Table 1
実施例７の錠剤の調製：
流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社、ＦＬＯ−１）にアジルサルタン、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースを投入し、これにヒプロメロース及び安定化剤としてポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールの水溶液を噴霧して造粒し、乾燥、整粒して造粒末を得た。この造粒末にステアリン酸マグネシウムを添加して混合後に打錠機（株式会社畑鐵工所、ＨＴ−ＥＸ６ＳＳ−ＩＩ）に投入し、９×５（ｍｍ）の杵を用いて、実施例７として錠厚３．３ｍｍの素錠を調製した。
Preparation of tablets of Example 7:
Azilsartan, lactose hydrate, corn starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and crystalline cellulose were charged into a fluidized bed granulation dryer (FLO-1 Co., Ltd.), and hypromellose and poly stabilizer were used as stabilizers. An aqueous solution of oxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol was sprayed, granulated, dried and sized to obtain a granulated powder. Magnesium stearate was added to the granulated powder and mixed, and then charged into a tableting machine (HT-EX6SS-II, Hatakko Co., Ltd.), and a 9×5 (mm) punch was used to obtain Example 7. A plain tablet having a tablet thickness of 3.3 mm was prepared.
実施例８の錠剤の調製：
安定化剤として、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールを用いる以外は上記実施例７と同様にして、実施例８として錠厚３．３ｍｍの素錠を調製した。
Preparation of tablets of Example 8:
An uncoated tablet having a tablet thickness of 3.3 mm was prepared as Example 8 in the same manner as in Example 7 except that polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol was used as the stabilizer.
実施例９の錠剤の調製：
安定化剤として、ステアリン酸ポリオキシル４０を用いる以外は上記実施例７と同様にして、実施例９として錠厚３．３ｍｍの素錠を調製した。
Preparation of tablets of Example 9:
An uncoated tablet having a tablet thickness of 3.3 mm was prepared as Example 9 in the same manner as in Example 7 except that polyoxyl 40 stearate was used as the stabilizer.
比較例２の錠剤の調製：
安定化剤を配合することなく、上記実施例７と同様にして、比較例２として、錠厚３．３ｍｍの素錠を調製した。
Preparation of tablets of Comparative Example 2:
As Comparative Example 2, an uncoated tablet having a tablet thickness of 3.3 mm was prepared in the same manner as in Example 7 above without adding a stabilizer.
実施例１０〜１２／比較例３：アジルサルタン４０ｍｇ含有錠剤：
下記表３に示した処方により、実施例７〜９及び比較例３のアジルサルタン４０ｍｇ含有錠剤を調製した。
Examples 10 to 12/Comparative Example 3: Tablet containing 40 mg of azilsartan:
Tablets containing 40 mg of azilsartan of Examples 7 to 9 and Comparative Example 3 were prepared according to the formulations shown in Table 3 below.
＊１〜＊３：安定化剤Ａ〜Ｃ：表１に同じ *1 to *3 : Stabilizers A to C: Same as Table 1
実施例１０の錠剤の調製：
流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社、ＦＬＯ−１）にアジルサルタン、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースを投入し、これにヒプロメロース及び安定化剤としてポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールの水溶液を噴霧して造粒し、乾燥、整粒して造粒末を得た。この造粒末にステアリン酸マグネシウムを添加して混合後に打錠機（株式会社畑鐵工所、ＨＴ−ＥＸ６ＳＳ−ＩＩ）に投入し、９×５（ｍｍ）の杵を用いて、実施例１０として錠厚３．３ｍｍの素錠を調製した。
Preparation of tablets of Example 10:
Azilsartan, lactose hydrate, corn starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose and crystalline cellulose were put into a fluidized bed granulation dryer (FLO-1 Co., Ltd.), and hypromellose and poly stabilizer were used as a stabilizer. An aqueous solution of oxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol was sprayed, granulated, dried and sized to obtain a granulated powder. Magnesium stearate was added to this granulated powder, and after mixing, the mixture was put into a tableting machine (HT-EX6SS-II, Hata Works Co., Ltd.), and a 9×5 (mm) punch was used to obtain Example 10. A plain tablet having a tablet thickness of 3.3 mm was prepared.
実施例１１の錠剤の調製：
安定化剤として、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールを用いる以外は上記実施例１０と同様にして、実施例１１として錠厚３．３ｍｍの素錠を調製した。
Preparation of tablets of Example 11:
An uncoated tablet having a tablet thickness of 3.3 mm was prepared as Example 11 in the same manner as in Example 10 except that polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol was used as the stabilizer.
実施例１２の錠剤の調製：
安定化剤として、ステアリン酸ポリオキシル４０を用いる以外は上記実施例１０と同様にして、実施例１２として錠厚３．３ｍｍの素錠を調製した。
Preparation of tablets of Example 12:
An uncoated tablet having a tablet thickness of 3.3 mm was prepared as Example 12 in the same manner as in Example 10 except that polyoxyl 40 stearate was used as the stabilizer.
比較例３の錠剤の調製：
安定化剤を配合することなく、上記実施例１０と同様にして、比較例３として、錠厚３．３ｍｍの素錠を調製した。
Preparation of tablets of Comparative Example 3:
A plain tablet having a tablet thickness of 3.3 mm was prepared as Comparative Example 3 in the same manner as in Example 10 above without adding a stabilizer.
試験例：安定性試験（類縁物質の生成抑制試験）
実施例１〜３及び比較例１の錠剤を６０℃で１週間及び２週間保管した後、下記表４に示した条件にて純度試験を行い、その結果を表５に示した。
表５に示した総類縁物質量（%）の算出は、高速液体クロマトグラフィにて検出したアジルサルタン原薬に由来する全ピーク面積中の類縁物質のピーク面積の百分率で表した。
Test example: Stability test (test to suppress the formation of related substances)
After the tablets of Examples 1 to 3 and Comparative Example 1 were stored at 60° C. for 1 week and 2 weeks, a purity test was conducted under the conditions shown in Table 4 below, and the results are shown in Table 5.
The calculation of the total amount of related substances (%) shown in Table 5 was expressed as a percentage of the peak area of the related substances in the total peak area derived from the azilsartan drug substance detected by high performance liquid chromatography.
結果：
下記表５中に示した。
result:
The results are shown in Table 5 below.
＜考察＞
上記の表５に示した結果から、比較例１（安定化剤のない錠剤）では６０℃で１週間及び２週間を経過すると総類縁物質量が大きく増加するが、実施例１〜３（本発明の安定化剤Ａ〜Ｃをそれぞれ含有する錠剤）では、何れの結果とも６０℃で１週間及び２週間を経過した錠剤において、総類縁物質量が顕著に抑制されていることが確認された。
なお、実施例４〜１２の錠剤にあっても、６０℃で１週間及び２週間を経過した錠剤において、比較例１〜３の錠剤と比較して総類縁物質量が顕著に抑制されていた。
また、本発明の実施例１〜１２の錠剤にあっては、試験液としてｐＨ６．８溶液中でのパドル法による溶出試験で良好な溶出性を示していた。
<Discussion>
From the results shown in Table 5 above, in Comparative Example 1 (tablet without stabilizer), the total amount of related substances increased significantly after 1 week and 2 weeks at 60° C. It was confirmed that in all of the results, the amount of the related substances was significantly suppressed in the tablets containing the stabilizers A to C of the invention) in the tablets after 1 week and 2 weeks at 60°C. ..
In addition, even in the tablets of Examples 4 to 12, the total amount of related substances was remarkably suppressed in the tablets that had passed 1 week and 2 weeks at 60° C. as compared with the tablets of Comparative Examples 1 to 3. ..
Further, the tablets of Examples 1 to 12 of the present invention showed good dissolution properties in the dissolution test by the paddle method in the pH 6.8 solution as the test solution.
以上の試験から、本発明における安定化剤であるポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、またはステアリン酸ポリオキシル４０を含有するアジルサルタン含有組成物においては、製剤の安定性が優れており、本発明の特異性が良く理解できるものであった。 From the above tests, the azyl containing polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, or polyoxyl 40 stearate, which is the stabilizer in the present invention, In the sartan-containing composition, the stability of the preparation was excellent, and the specificity of the present invention was well understood.
以上のとおり、本発明により、錠剤からの有効成分であるアジルサルタンの速やかな溶出性を維持しつつ、アジルサルタンの経時的な安定性が改善され、臨床的に有用なアジルサルタン含有組成物を提供することができ、その産業上の利用性は多大なものである。 As described above, according to the present invention, while maintaining the rapid dissolution of azilsartan, which is an active ingredient from tablets, the stability of azilsartan over time is improved, and a clinically useful azilsartan-containing composition is obtained. Can be provided, and its industrial utility is enormous.
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| JP2015024990A (en) * | 2013-06-21 | 2015-02-05 | わかもと製薬株式会社 | Aqueous pharmaceutical composition |
| CN106389428A (en) * | 2016-10-11 | 2017-02-15 | 上海现代制药股份有限公司 | Composition capable of improving Azilsartan bioavailability and stability and preparation method of composition |
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