JP2020090484A - Medicine tablet comprising erlotinib as active principle - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、エルロチニブ塩酸塩を有効成分として含有する医薬錠剤であって、優れた溶出特性を有する医薬錠剤に関する発明である。 The present application is an invention relating to a pharmaceutical tablet containing erlotinib hydrochloride as an active ingredient and having excellent dissolution characteristics.
エルロチニブは、上皮増殖因子受容体（Epidermal Growth Factor Receptor：EGFR）を標的とした選択的チロシンキナーゼ阻害剤であり、ＥＧＦＲ細胞内チロシンキナーゼ領域のＡＴＰ結合部位においてＡＴＰと競合的に拮抗することにより、癌細胞の増殖抑制、アポトーシス誘導に基づいて抗腫瘍効果を示すと考えられているキナゾリン誘導体である。医薬品としてはエルロチニブ塩酸塩として用いられ、切除不能な再発・進行性で、がん化学療法施行後に増悪した非小細胞肺癌、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の切除不能な再発・進行性で、がん化学療法未治療の非小細胞肺癌、治癒切除不能な膵癌の治療剤として承認されており、タルセバ（登録商標）の商品名で癌治療に提供されている。 Erlotinib is a selective tyrosine kinase inhibitor that targets the epidermal growth factor receptor (EGFR), and by competitively antagonizing ATP at the ATP binding site in the EGFR intracellular tyrosine kinase region, It is a quinazoline derivative which is considered to exhibit an antitumor effect based on the suppression of cancer cell growth and the induction of apoptosis. Used as erlotinib hydrochloride as a drug, unresectable recurrence/progression, non-small cell lung cancer exacerbated after cancer chemotherapy, EGFR mutation positive unresectable recurrence/progression, cancer chemotherapy It has been approved as a therapeutic agent for untreated non-small cell lung cancer and unresectable pancreatic cancer, and is provided for cancer treatment under the trade name of Tarceva (registered trademark).
エルロチニブ塩酸塩は、化学名がＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン 塩酸塩であり、下記一般式（１）の化学構造を有する。
エルロチニブ塩酸塩は、難水溶性の白色〜微黄色の主として結晶体で得られる固体であり、複数の結晶多型が知られている。例えば、特許文献１には、粉末Ｘ線結晶回折（ＸＲＤ）にて２θ（°）が略５．５８、９．８４、１１．２５、１８．８６、２２．７０、２３．５０、２４．１８、２４．５９、２５．４０及び２９．２４のピークで特徴付けられ、融点が２０５‐２０８℃であるエルロチニブ塩酸塩のＡ型多形が開示されている。併せて、ＸＲＤにて２θ（°）が略６．２６、１２．４８、１３．３９、１６．９６、２０．２０、２１．１０、２２．９８、２４．４６、２５．１４及び２６．９１のピークで特徴付けられ、融点が２２７−２３１℃であるＢ型多形も記載している。
また、特許文献２には、ＸＲＤにて２θ（°）が略５．７、９．７、１０．１、１１．３、１７．０、１７．４、１８．９、１９．６、２１．３、２２．８、２３．６、２４．２、２４．７、２５．４、２６．２、２６．７及び２９．３のピークで特徴付けられるエルロチニブ塩酸塩Ｅ型多形を開示している。
なお、特許文献２によると、Ｂ型多形は熱力学的に安定な形態であり、Ａ型多形は溶解度及び溶解速度に優れる形態であることが記載され、Ｅ型多形はＡ型多形より熱力学的安定性に優れるとともに、Ｂ型多形より溶解性に優れる物性であることが記載されている。
Erlotinib hydrochloride is a poorly water-soluble white to slightly yellow solid mainly obtained as a crystalline body, and a plurality of crystalline polymorphisms are known. For example, in Patent Document 1, 2θ (°) in powder X-ray crystal diffraction (XRD) is approximately 5.58, 9.84, 11.25, 18.86, 22.70, 23.50, 24. Disclosed is the Form A polymorph of erlotinib hydrochloride, characterized by peaks at 18, 24.59, 25.40 and 29.24, with a melting point of 205-208°C. In addition, 2θ(°) in XRD was about 6.26, 12.48, 13.39, 16.96, 20.20, 21.10, 22.98, 24.46, 25.14 and 26. It also describes the Form B polymorph, which is characterized by 91 peaks and has a melting point of 227-231°C.
Further, in Patent Document 2, 2θ (°) in XRD is approximately 5.7, 9.7, 10.1, 11.3, 17.0, 17.4, 18.9, 19.6, 21. Disclosed erlotinib hydrochloride Form E polymorphs characterized by peaks at .3, 22.8, 23.6, 24.2, 24.7, 25.4, 26.2, 26.7 and 29.3. ing.
According to Patent Document 2, the B-type polymorph is a thermodynamically stable form, the A-type polymorph is a form excellent in solubility and dissolution rate, and the E-type polymorph is the A-type polymorph. It is described that the physical properties of the polymorphic form are superior to those of the polymorphic form and have higher solubility than the polymorphic form B.
エルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬製剤としては、主として錠剤が報告されている。特許文献２は、微結晶セルロース、乳糖水和物、ポビドンＫ３０、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを添加剤として用いたエルロチニブ塩酸塩を有効成分とするフィルムコーティング錠剤を記載している。なお、タルセバ（登録商標）錠は、その添付文書によると、乳糖水和物、結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、ヒロドキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール４００及び酸化チタンを含有するフィルムコーティング錠であることが知られている。 Tablets have been mainly reported as a pharmaceutical preparation containing erlotinib hydrochloride as an active ingredient. Patent Document 2 describes a film-coated tablet containing erlotinib hydrochloride as an active ingredient using microcrystalline cellulose, lactose hydrate, povidone K30, sodium starch glycolate and magnesium stearate as additives. According to the package insert, Tarceva (registered trademark) tablets are lactose hydrate, crystalline cellulose, sodium starch glycolate, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate, hypromellose, hydroxypropyl methylcellulose, macrogol 400 and oxidized. It is known to be a film-coated tablet containing titanium.
エルロチニブ塩酸塩は難溶性薬物であり、経口摂取した場合のバイオアベイラビリティを向上させるためには、水に対する溶解特性に優れたＡ型結晶多形を有効成分として選択して医薬錠剤を調製することが望ましい。
エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶多形を含む医薬錠剤について、特許が報告されている。特許文献３は、崩壊剤としてクロスポビドンを用いたエルロチニブ塩酸塩Ａ型の結晶多形を有効成分とする錠剤を記載している。特許文献４は、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶多形を有効成分として結晶セルロースを用いた錠剤が、酸性媒体において速い溶出性を示すことを開示している。また、特許文献５には、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶多形とカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む混合物を湿式造粒した錠剤が、酸性媒体による溶出性において、エルロチニブ塩酸塩の上市製剤であるタルセバ（登録商標）錠と類似の溶出性を示すことを記載している。
Erlotinib hydrochloride is a poorly soluble drug, and in order to improve bioavailability when orally ingested, it is possible to prepare a pharmaceutical tablet by selecting A-type polymorphic polymorph having excellent solubility in water as an active ingredient. desirable.
Patents have been reported for pharmaceutical tablets containing Form A crystalline polymorph of erlotinib hydrochloride. Patent Document 3 describes a tablet containing a crystalline polymorph of erlotinib hydrochloride type A using crospovidone as a disintegrant as an active ingredient. Patent Document 4 discloses that a tablet using crystalline cellulose as an active ingredient of the A-type polymorphic form of erlotinib hydrochloride shows a fast dissolution property in an acidic medium. Further, in Patent Document 5, a tablet obtained by wet granulating a mixture containing A-type polymorphic form of erlotinib hydrochloride and sodium carboxymethyl cellulose is Tarceva (registered trademark), which is a marketed formulation of erlotinib hydrochloride in terms of dissolution in an acidic medium. It is described that it shows a similar dissolution property to the trademark tablet.
医薬錠剤において有効成分の溶出性を向上させることは、有効成分の吸収を速めて効果を十分に発揮するために重要なことである。エルロチニブ塩酸塩を有効成分とするタルセバ（登録商標）錠は、有効成分の融点が２３１−２３２℃とある（タルセバ（登録商標）錠インタビューフォームより）ことからＢ型結晶多形を用いている。そして、その溶出性は、酸性媒体中（ラウリル硫酸ナトリウム１％含有０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液）において３０分で９３〜９９％とある。一方、エルロチニブ塩酸塩の水に対する溶解度は０．９ｍｇ／ｍＬ（２５±５℃）程度であり、水での溶解度が低い物性であることが記載されている（タルセバ（登録商標）錠インタビューフォームより）。
エルロチニブ塩酸塩は、特に中性領域で難溶性である。したがって、小腸等の消化管のｐＨ環境を考慮すると、より溶解特性に優れたエルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶多形を有効成分として選択した方が望ましい。そして、エルロチニブ塩酸塩の薬効を十分に発揮させるためには、消化管吸収部位である腸管ｐＨ環境であるｐＨ４〜８での確実な溶出性が得られる医薬錠剤とする必要がある。すなわち、エルロチニブ塩酸塩の有効性を充分に発揮させるために、優れた溶出性を示す医薬錠剤を提供することが課題となっている。
Improving the dissolution of the active ingredient in the pharmaceutical tablet is important for accelerating the absorption of the active ingredient and sufficiently exerting the effect. The Tarceva (registered trademark) tablet containing erlotinib hydrochloride as an active ingredient uses the B-type polymorphism because the melting point of the active ingredient is 231 to 232°C (from the interview form of Tarceva (registered trademark) tablet). The elution property is 93 to 99% in 30 minutes in an acidic medium (0.1 mol/L hydrochloric acid solution containing 1% sodium lauryl sulfate). On the other hand, the solubility of erlotinib hydrochloride in water is about 0.9 mg/mL (25±5° C.), and it is described that the solubility in water is low (from Tarceva (registered trademark) tablet interview form. ).
Erlotinib hydrochloride is sparingly soluble, especially in the neutral range. Therefore, considering the pH environment of the digestive tract such as the small intestine, it is desirable to select the A-type polymorphic form of erlotinib hydrochloride, which is more excellent in dissolution characteristics, as the active ingredient. Then, in order to fully exert the drug effect of erlotinib hydrochloride, it is necessary to prepare a pharmaceutical tablet capable of obtaining reliable dissolution at pH 4 to 8, which is the intestinal pH environment where the gastrointestinal tract is absorbed. That is, in order to fully exert the effectiveness of erlotinib hydrochloride, it has been a subject to provide a pharmaceutical tablet exhibiting excellent dissolution properties.
本発明者は、上記課題を解決するために検討を行なった結果、エルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤において、塩基性無機塩を適用した処方とすることで、エルロチニブ塩酸塩の溶出性を向上させて、至適溶出プロファイルを示す医薬錠剤を提供できることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本願は以下の［１］乃至［６］の発明を要旨とする。
［１］ エルロチニブ塩酸塩、並びにアルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属を含有する塩基性無機塩を含有する医薬錠剤。
塩基性無機塩を用いることで、中性領域におけるエルロチニブ塩酸塩の溶出性を向上させることができ、適当な溶出プロファイルを示す医薬錠剤を調製するための技術的手段を提供することができる。
［２］ 塩基性無機塩が、アルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属の、水酸化物、酸化物、炭酸塩又はリン酸塩、若しくはその混合物である前記［１］に記載の医薬錠剤。
［３］ エルロチニブ塩酸塩と塩基性無機塩の含有量の比率が、エルロチニブ塩酸塩が１質量部に対して、該塩基性無機塩が０．０１質量部以上０．２質量部以下である、前記［１］又は［２］に記載の医薬錠剤。
The present inventor, as a result of an investigation to solve the above problems, in a pharmaceutical tablet containing erlotinib hydrochloride as an active ingredient, by prescribing a basic inorganic salt, the dissolution of erlotinib hydrochloride The present invention has been completed by finding that it can be improved to provide a pharmaceutical tablet having an optimum dissolution profile. That is, the gist of the present application is the following inventions [1] to [6].
[1] A pharmaceutical tablet containing erlotinib hydrochloride and a basic inorganic salt containing one or more metals selected from the group consisting of aluminum, magnesium and calcium.
By using the basic inorganic salt, the dissolution property of erlotinib hydrochloride in the neutral region can be improved, and a technical means for preparing a pharmaceutical tablet having an appropriate dissolution profile can be provided.
[2] The basic inorganic salt is a hydroxide, oxide, carbonate or phosphate of one or more metals selected from the group consisting of aluminum, magnesium and calcium, or a mixture thereof. ] The pharmaceutical tablet according to.
[3] The ratio of the content of erlotinib hydrochloride to the basic inorganic salt is 0.01 parts by mass or more and 0.2 parts by mass or less of the basic inorganic salt with respect to 1 part by mass of erlotinib hydrochloride. The pharmaceutical tablet according to the above [1] or [2].
［４］ アミノ基含有添加剤を含有する前記［１］〜［３］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
更に、アミノ基を有する添加剤を用いることで、特にｐＨ６〜８の水性媒体中での過度な溶出性を抑制することができる。その結果、広範なｐＨ領域に亘りエルロチニブ塩酸塩の溶出性を制御することができ、望ましい溶出プロファイルを示す医薬錠剤を調製することができる。
[4] The pharmaceutical tablet according to any one of [1] to [3], which contains an amino group-containing additive.
Furthermore, by using an additive having an amino group, it is possible to suppress excessive elution in an aqueous medium having a pH of 6 to 8. As a result, the dissolution property of erlotinib hydrochloride can be controlled over a wide pH range, and a pharmaceutical tablet showing a desired dissolution profile can be prepared.
［５］ エルロチニブ塩酸塩がＡ型結晶多形である前記［１］〜［４］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
［６］ 錠剤１錠あたりエルロチニブとして１０ｍｇ以上５０ｍｇ以下で含有する前記［１］〜［５］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
本発明は、溶解特性に優れたエルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶多形を用いた医薬錠剤において、好適に用いることができる。また、日本薬局方に従う溶出試験法において、高い溶出性が検出される有効成分が低い含量の錠剤において、好適に用いることができる。
[5] The pharmaceutical tablet according to any one of the above [1] to [4], wherein the erlotinib hydrochloride is a type A polymorph.
[6] The pharmaceutical tablet according to any one of [1] to [5], which contains 10 mg or more and 50 mg or less of erlotinib per tablet.
INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention can be suitably used in a pharmaceutical tablet using the A-type polymorphic form of erlotinib hydrochloride, which has excellent dissolution characteristics. In addition, in the dissolution test method according to the Japanese Pharmacopoeia, it can be preferably used in tablets having a low content of active ingredient whose high dissolution property is detected.
本発明は、有効成分の溶出性を制御して適切なバイオアベイラビリティをもたらすエルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤を提供することができる。特に、ｐＨ４〜８の中性領域における溶出性を向上させた錠剤処方として適用することができる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention can provide a pharmaceutical tablet containing erlotinib hydrochloride as an active ingredient, which controls the dissolution of the active ingredient to bring about appropriate bioavailability. In particular, it can be applied as a tablet formulation with improved dissolution in the neutral region of pH 4 to 8.
本発明の有効成分は、エルロチニブ塩酸塩である。エルロチニブは、化学名がＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンであり、特許第３０８８０１８号において開示されている。エルロチニブは弱塩基性化合物であり、適当な酸類との塩を形成することが知られているが、本発明ではエルロチニブ塩酸塩を用いる。
エルロチニブ塩酸塩には、複数の結晶多形が存在する。代表的なものとして、Ａ型結晶多形及びＢ型結晶多形が挙げられ、特表２００３−５２３９４９号公報において開示されている。Ａ型結晶多形は、粉末Ｘ線結晶回折（ＸＲＤ）にて２θ（°）が略５．６、９．８、１１．３、１８．９、２２．７、２３．５、２４．２、２４．６、２５．４及び２９．２にピークで特徴付けられる。また、融点（示差走査熱量測定；ＤＳＣ）が２０５〜２０８℃で特徴付けられるエルロチニブ塩酸塩結晶多形である。また、Ｂ型結晶多形は、ＸＲＤにて２θ（°）が略６．３、１２．５、１３．４、１７．０、２０．２、２１．１、２３．０、２４．５、２５．１及び２６．９のピークで特徴付けられる。また、ＤＳＣが２２７〜２３１℃で特徴付けられるエルロチニブ塩酸塩結晶多形である。
本発明において、有効成分であるエルロチニブ塩酸塩は、医薬品原薬として用いられる品質であれば特に問題なく用いることができる。また、結晶多形においても特に限定されることなく適用することができる。好ましくは、溶解特性に優れたＡ型結晶多形が適用される。
The active ingredient of the present invention is erlotinib hydrochloride. Erlotinib has the chemical name N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine and is disclosed in US Pat. No. 3,808,018. Erlotinib is a weakly basic compound and is known to form salts with suitable acids, but erlotinib hydrochloride is used in the present invention.
There are multiple crystalline polymorphs in erlotinib hydrochloride. Typical examples thereof include A-type crystal polymorphism and B-type crystal polymorphism, which are disclosed in Japanese Patent Publication No. 2003-523949. The A-type crystal polymorph has a 2θ(°) of about 5.6, 9.8, 11.3, 18.9, 22.7, 23.5, 24.2 in powder X-ray crystal diffraction (XRD). , 24.6, 25.4 and 29.2 are characterized by peaks. It is also an erlotinib hydrochloride crystalline polymorph characterized by a melting point (Differential Scanning Calorimetry; DSC) of 205-208°C. Further, the B-type polymorph has a 2θ (°) of approximately 6.3, 12.5, 13.4, 17.0, 20.2, 21.1, 23.0, 24.5 by XRD, It is characterized by peaks at 25.1 and 26.9. It is also an erlotinib hydrochloride crystalline polymorph characterized by a DSC of 227-231°C.
In the present invention, erlotinib hydrochloride, which is an active ingredient, can be used without any particular problem as long as it has a quality used as a drug substance. Further, it can be applied to the crystal polymorphism without any particular limitation. Preferably, the A-type polymorph having excellent dissolution characteristics is applied.
本発明の医薬錠剤において、有効成分であるエルロチニブ塩酸塩の含有量は、１０質量％以上７０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは該医薬錠剤中において２０質量％以上５０質量％以下で用いることである。
また本発明の医薬錠剤において、エルロチニブ塩酸塩はエルロチニブ（遊離塩基）として１０ｍｇ以上５０ｍｇ以下で含有する製剤であることが好ましい。すなわち、既存のエルロチニブ製剤であるタルセバ（登録商標）錠は、２５ｍｇ錠、１００ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠の３つの製剤規格が存在するが、２５ｍｇ錠を包含する低用量錠に適用することが好ましい。
In the pharmaceutical tablet of the present invention, the content of erlotinib hydrochloride as an active ingredient is preferably 10% by mass or more and 70% by mass or less. More preferably, it is used in the pharmaceutical tablet in an amount of 20% by mass or more and 50% by mass or less.
In the pharmaceutical tablet of the present invention, erlotinib hydrochloride is preferably a preparation containing 10 mg or more and 50 mg or less of erlotinib (free base). That is, Tarceva (registered trademark) tablets, which are existing erlotinib preparations, have three formulation standards of 25 mg tablets, 100 mg tablets, and 150 mg tablets, but are preferably applied to low-dose tablets including 25 mg tablets.
本発明は、医薬錠剤にアルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属を含有する塩基性無機塩を含有することを特徴とする。当該塩基性無機塩は、好ましくは経口投与用医薬品に用いることができるアルミニウム、マグネシウム又はカルシウム塩であって、水に溶解させるとｐＨ７より大きいアルカリ性を呈する無機塩であれば、特に制限されることなく適用することができる。好ましくは、前記金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、リン酸塩である。これらは、１種を用いても良く、その混合物を用いても良い。
当該塩基性無機塩としては、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、重質炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。またこれらの混合物として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル等が挙げられる。
塩基性無機塩としては、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましい。より好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムである。
The present invention is characterized in that the pharmaceutical tablet contains a basic inorganic salt containing at least one metal selected from the group consisting of aluminum, magnesium and calcium. The basic inorganic salt is preferably an aluminum, magnesium or calcium salt that can be used for a pharmaceutical for oral administration, and is particularly limited as long as it is an inorganic salt exhibiting an alkalinity higher than pH 7 when dissolved in water. Can be applied without. Preferred are hydroxides, oxides, carbonates and phosphates of the above metals. These may use 1 type and may use the mixture.
Examples of the basic inorganic salt include aluminum hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum oxide, magnesium oxide, calcium oxide, magnesium carbonate, calcium carbonate, ground calcium carbonate, calcium phosphate, calcium hydrogen phosphate and the like. .. Examples of the mixture of these include magnesium aluminometasilicate, synthetic hydrotalcite, synthetic aluminum silicate, magnesium alumina hydroxide, and aluminum hydroxide gel.
As the basic inorganic salt, calcium hydrogen phosphate and magnesium aluminometasilicate are preferable. More preferably, it is magnesium aluminometasilicate.
アルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属を含有する塩基性無機塩の適用量はエルロチニブ塩酸塩の溶出速度やそのｐＨ依存性を調整する目的で任意に添加することができるが、例えば、医薬錠剤の含有率として０．５質量％以上１０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬錠剤中に０．５質量％以上５質量％以下で用いることである。
また、エルロチニブ塩酸塩に対して適当量の当該塩基性無機塩を用いることが好ましく、エルロチニブ塩酸塩が１質量部に対して、該塩基性無機塩が０．０１質量部以上０．２質量部以下で用いることが好ましい。より好ましくは、エルロチニブ塩酸塩が１質量部に対して、該塩基性無機塩が０．０１質量部以上０．１質量部以下で用いる態様である。
The amount of the basic inorganic salt containing at least one metal selected from the group consisting of aluminum, magnesium and calcium may be arbitrarily added for the purpose of adjusting the dissolution rate of erlotinib hydrochloride and its pH dependence. However, it is preferable that the content of the pharmaceutical tablet is 0.5% by mass or more and 10% by mass or less. More preferably, it is used in a pharmaceutical tablet in an amount of 0.5% by mass or more and 5% by mass or less.
Further, it is preferable to use an appropriate amount of the basic inorganic salt with respect to erlotinib hydrochloride, and 0.01 part by mass or more and 0.2 parts by mass of the basic inorganic salt with respect to 1 part by mass of erlotinib hydrochloride. It is preferably used below. More preferably, the erlotinib hydrochloride is used in an amount of 0.01 part by mass or more and 0.1 part by mass or less based on 1 part by mass of the erlotinib hydrochloride.
エルロチニブ塩酸塩と前記塩基性無機塩は、これらが直接的に接触して作用させ得る態様である事が好ましく、予めエルロチニブ塩酸塩、並びに塩基性無機塩を直接的に混合した混合物を施用することが、溶出性向上効果を効率的に発揮させることができるため好ましい。混合物は、両者を含む粉体を攪拌等の物理的に混合し、任意に篩かけ等の粉砕処理を施したもので良く、また、これを乾式造粒又は湿式造粒した造粒物であってもよい。エルロチニブ塩酸塩の結晶多形の晶転移を抑制するために、乾式造粒により造粒物を調製することが好ましい。 The erlotinib hydrochloride and the basic inorganic salt are preferably those in which they can be directly contacted to act, and erlotinib hydrochloride and a mixture of the basic inorganic salt directly mixed are applied beforehand. However, it is preferable since the effect of improving the dissolution property can be efficiently exhibited. The mixture may be a mixture obtained by physically mixing powders containing both, such as stirring, and optionally subjected to a pulverizing process such as sieving, and is a granulated product obtained by dry granulation or wet granulation. May be. In order to suppress the crystal transition of the crystalline polymorph of erlotinib hydrochloride, it is preferable to prepare the granulated product by dry granulation.
本発明の医薬錠剤は、アミノ基含有添加剤を用いることができる。これを用いることでｐＨ６〜８の中性領域の溶出性を抑制することができ、広範なｐＨ領域に亘り溶出性を制御することができる。すなわち、アミノ基含有添加剤を前記塩基性無機塩と組み合わせて用いることで、ｐＨ１〜８や水中といった広範なｐＨ範囲の水性媒体において、エルロチニブ塩酸塩の溶出性を制御することができる。その目的において、各添加量を適宜調整して処方することが望ましい。 The pharmaceutical tablet of the present invention can use an amino group-containing additive. By using this, the elution properties in the neutral range of pH 6 to 8 can be suppressed, and the elution properties can be controlled over a wide pH range. That is, by using the amino group-containing additive in combination with the basic inorganic salt, the elutability of erlotinib hydrochloride can be controlled in an aqueous medium having a wide pH range such as pH 1 to 8 or water. For that purpose, it is desirable to prescribe by appropriately adjusting the amount of each addition.
アミノ基含有添加剤とは、分子中にアミノ基を有している有機系添加剤であれば特に限定されるものではないが、医薬品添加剤として通常用いられる添加剤の中から選択して適用することが好ましい。例えば、「医薬品添加物事典 日本医薬品添加剤協会 編集」（薬事日報社）や、「医薬品添加物ハンドブック 日本薬学会 訳編」（丸善株式会社）に記載される添加剤において、アミノ基を有する低分子化合物又は高分子化合物が該当する。
アミノ基を有する低分子化合物としては、トリエタノールアミン、トロメタミン等のアミン類、グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミン、ヘキソサミン、メグルミン等のアミノ糖類、リシン、ヒスチジン、アルギニン、トリプトファン等の塩基性アミノ酸類が挙げられる。メグルミンを用いることが好ましい。
アミノ基を有する高分子化合物としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマー等の（メタ）アクリレートコポリマー類、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等のポリビニルアルコールコポリマー類が挙げられる。これらは、ｐＨ５．０以下で溶解性を有する速放性ポリマーとして知られており、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを用いることがより好ましい。
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合体である。これは市販品を用いても良く、例えば商品名オイドラギット（登録商標）Ｅ１００、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ等のアミノアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。オイドラギット（登録商標）ＥＰＯを用いることが好ましい。
アミノ基含有添加剤としては、メグルミン、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯが好ましい。
The amino group-containing additive is not particularly limited as long as it is an organic additive having an amino group in the molecule, but is selected from the additives usually used as pharmaceutical additives and applied. Preferably. For example, in the additives described in “Pharmaceutical Additives Dictionary, Japan Pharmaceutical Additives Association” (Yakuji Nipposha) and “Pharmaceutical Additives Handbook, Translated by the Pharmaceutical Society of Japan” (Maruzen Co., Ltd.), low levels of amino groups are included. A molecular compound or a polymer compound is applicable.
Examples of the low molecular weight compound having an amino group include amines such as triethanolamine and tromethamine, glucosamine, galactosamine, mannosamine, hexosamine, amino sugars such as meglumine, lysine, histidine, arginine, and basic amino acids such as tryptophan. .. Preference is given to using meglumine.
Examples of the polymer compound having an amino group include (meth)acrylate copolymers such as aminoalkyl methacrylate copolymers and polyvinyl alcohol copolymers such as polyvinyl acetal diethylaminoacetate. These are known as quick-release polymers having solubility at pH 5.0 or less, and examples thereof include aminoalkyl methacrylate copolymer E, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, ammonioalkyl methacrylate copolymer and the like. More preferably, aminoalkyl methacrylate copolymer E is used.
Aminoalkylmethacrylate copolymer E is a copolymer of methyl methacrylate-butyl methacrylate-dimethylaminoethyl methacrylate. A commercially available product may be used, and examples thereof include aminoalkyl methacrylate copolymers such as trade names Eudragit (registered trademark) E100 and Eudragit (registered trademark) EPO. It is preferred to use Eudragit® EPO.
As the amino group-containing additive, meglumine and Eudragit (registered trademark) EPO are preferable.
アミノ基含有添加剤の適用量は、エルロチニブ塩酸塩の溶出速度やそのｐＨ依存性を調整する目的で任意に添加することができるが、例えば、医薬錠剤の含有率として０．１質量％以上１０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬錠剤中に０．１質量％以上７．０質量％以下で用いることである。 The applied amount of the amino group-containing additive can be arbitrarily added for the purpose of adjusting the dissolution rate of erlotinib hydrochloride and its pH dependence, and for example, the content of the pharmaceutical tablet is 0.1% by mass or more and 10% by mass or more. It is preferably used in an amount of not more than mass %. More preferably, it is used in a pharmaceutical tablet in an amount of 0.1% by mass or more and 7.0% by mass or less.
本発明の医薬錠剤は、流動化剤を用いることができる。これを用いることで錠剤の硬度を増加させ、溶出性を抑制することができる。すなわち、流動化剤を前記塩基性無機塩と組み合わせて用いることで、ｐＨ１〜８や水中といった広範なｐＨ範囲の水性媒体において、エルロチニブ塩酸塩の溶出性を抑制傾向に制御することができる。その目的において、各添加量を適宜調整して処方することが望ましい。 A fluidizing agent can be used in the pharmaceutical tablet of the present invention. By using this, the hardness of the tablet can be increased and the dissolution property can be suppressed. That is, by using the fluidizing agent in combination with the basic inorganic salt, the elutability of erlotinib hydrochloride can be controlled to be suppressed in an aqueous medium having a wide pH range such as pH 1 to 8 or water. For that purpose, it is desirable to prescribe by appropriately adjusting the amount of each addition.
流動化剤としては、無水軽質ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク等が挙げられる。無水軽質ケイ酸を用いることが好ましい。 Examples of the fluidizing agent include anhydrous light silicic acid, hydrous silicon dioxide, talc and the like. It is preferable to use light anhydrous silicic acid.
本発明の医薬錠剤は、その効果を妨げない範囲において当該医薬製剤を調製するために通常用いられる他の添加剤を含んでいても良い。例えば、崩壊剤、結合剤、賦形剤、可溶化剤、滑沢剤、隠蔽剤や着色剤等の医薬錠剤を調製するための通常の医薬錠剤用添加剤を用いても良い。これらの添加剤は１種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬錠剤を調製する際に、任意に使用される。 The pharmaceutical tablet of the present invention may contain other additives usually used for preparing the pharmaceutical preparation within a range that does not impair the effect. For example, usual pharmaceutical tablet additives such as disintegrants, binders, excipients, solubilizers, lubricants, masking agents and coloring agents for preparing pharmaceutical tablets may be used. These additives may be used alone or as a mixture thereof. It is optionally used when preparing the pharmaceutical tablet.
崩壊剤としては、医薬錠剤を調製するために通常用いられる添加剤において錠剤の崩壊性機能を付与できる添加剤であれば適宜使用することができる。例えば、「医薬品添加物事典 日本医薬品添加剤協会 編集」（薬事日報社）や、「医薬品添加物ハンドブック 日本薬学会 訳編」（丸善株式会社）に記載される添加剤であって、崩壊剤として使用され得る添加剤を挙げることができる。
本発明で用いられる崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースカルシウムを用いることが好ましい
崩壊剤は、当該医薬錠剤全量に対して５質量％以上２５質量％以下で用いることが好ましい。
As the disintegrant, any of the additives usually used for preparing pharmaceutical tablets can be appropriately used as long as it can impart the disintegrating function of the tablet. For example, it is an additive described in "Pharmaceutical Additives Dictionary, Japan Pharmaceutical Additives Association" (Yakuji Nipposha) and "Pharmaceutical Additives Handbook, Japanese Pharmacy Society" (Maruzen Co., Ltd.), and is used as a disintegrant. Mention may be made of additives which may be used.
Examples of the disintegrant used in the present invention include carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, sodium starch glycolate, crospovidone, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, low-substituted carboxymethyl starch sodium and the like. It is preferable to use sodium starch glycolate, carboxymethyl cellulose or carboxymethyl cellulose calcium. The disintegrant is preferably used in an amount of 5% by mass or more and 25% by mass or less based on the total amount of the pharmaceutical tablet.
結合剤としては、医薬錠剤を調製するために通常用いられる添加剤において錠剤の結合性機能を付与できる添加剤であれば適宜使用することができる。例えば、「医薬品添加物事典 日本医薬品添加剤協会 編集」（薬事日報社）や、「医薬品添加物ハンドブック 日本薬学会 訳編」（丸善株式会社）に記載される添加剤であって、結合剤として使用され得る添加剤を挙げることができる。
本発明で用いられる結合剤としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。より好ましくは、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。結晶セルロースを用いることが好ましい。
結合剤は、当該医薬錠剤において５質量％以上４０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬錠剤中に１０質量％以上４０質量％以下で用いることである。
As the binder, any of the additives usually used for preparing pharmaceutical tablets can be appropriately used as long as it can impart the tablet binding function. For example, it is an additive described in "Pharmaceutical Additives Dictionary, Japan Pharmaceutical Additives Association" (Yakuji Nippo), and "Pharmaceutical Additives Handbook, Translated by the Pharmaceutical Society of Japan" (Maruzen Co., Ltd.), and used as a binder. Mention may be made of additives which may be used.
Examples of the binder used in the present invention include crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and the like. More preferably, crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone and the like can be mentioned. It is preferable to use crystalline cellulose.
The binder is preferably used in the pharmaceutical tablet in an amount of 5% by mass or more and 40% by mass or less. More preferably, it is used in a pharmaceutical tablet in an amount of 10% by mass or more and 40% by mass or less.
賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖、マルトース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、キシリトール、イノシトール等が挙げられる。本発明の医薬錠剤において、賦形剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し５質量％以上７０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１０質量％以上７０質量％以下である。 Examples of the excipient include crystalline cellulose, lactose, maltose, mannitol, sucrose, sorbitol, xylitol, inositol and the like. When an excipient is used in the pharmaceutical tablet of the present invention, it is preferably used in an amount of 5% by mass or more and 70% by mass or less based on the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 10% by mass or more and 70% by mass or less.
本発明において、崩壊剤、結合剤、賦形剤等のそれぞれの機能を担う複数の添加剤が予め混合され、任意に所定の粒径に造粒されたプレミックス添加剤を用いても良い。プレミックス添加剤として、口腔内崩壊錠用の製剤用添加剤として用いられるものが知られている。例えば、Ｄ−マンニトール、カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、結晶セルロースを構成成分とするプレミックス添加剤（グランフィラーＤ（登録商標））、Ｄ−マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールを構成成分とするプレミックス添加剤（ＳｍａｒｔＥｘ（登録商標））、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドンを構成成分とするプレミックス添加剤（ルディフラッシュ（登録商標））、Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウムを構成成分とするプレミックス添加剤（パーテックＯＤＴ（登録商標））等が入手可能である。本発明において、これらの口腔内崩壊錠の調製に用いられる導水型崩壊性を有するプレミックス添加剤を用いることが好ましく、これらの市販の賦形剤造粒物を用いても良い。
本発明の医薬錠剤において、崩壊剤、結合剤及び賦形剤を含むプレミックス添加剤を適用する場合、当該医薬錠剤において１０質量％以上７０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは２０質量％以上６０質量％以下である。
In the present invention, a premix additive in which a plurality of additives having respective functions such as a disintegrant, a binder and an excipient are mixed in advance and optionally granulated to a predetermined particle size may be used. As a premix additive, one used as a formulation additive for orally disintegrating tablets is known. For example, a premix additive (Granfiller D (registered trademark)) containing D-mannitol, carboxymethylcellulose, crospovidone, and crystalline cellulose as constituent components, a premix containing D-mannitol, hydroxypropylcellulose, and polyvinyl alcohol as constituent components. Additive (SmartEx (registered trademark)), D-mannitol, crospovidone, polyvinyl acetate, premixed additive containing polyvinylpyrrolidone (Rudiflash (registered trademark)), D-mannitol, croscarmellose sodium A premix additive (Partek ODT (registered trademark)) as a component is available. In the present invention, it is preferable to use a water-mixing type disintegrating premix additive used for the preparation of these orally disintegrating tablets, and commercially available excipient granules may be used.
When a premix additive containing a disintegrant, a binder and an excipient is applied to the pharmaceutical tablet of the present invention, it is preferably used in the pharmaceutical tablet in an amount of 10% by mass or more and 70% by mass or less. It is preferably 20% by mass or more and 60% by mass or less.
可溶化剤としては界面活性剤が用いられ、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、精製大豆レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウロマクロゴール等が挙げられる。可溶化剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上５質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．５質量％以上３質量％以下である。 A surfactant is used as the solubilizer, and examples thereof include sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, purified soybean lecithin, sorbitan fatty acid ester, and lauromacrogol. When a solubilizer is used, it is preferably used in an amount of 0.1% by mass or more and 5% by mass or less based on the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 0.5% by mass or more and 3% by mass or less.
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ等が挙げられる。滑沢剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上８質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．５質量％以上５質量％以下である。 Examples of the lubricant include stearic acid, magnesium stearate, zinc stearate, aluminum stearate, glyceryl monostearate, sodium stearyl fumarate, calcium stearate, talc, carnauba wax and the like. When a lubricant is used, it is preferably used in an amount of 0.1% by mass or more and 8% by mass or less based on the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 0.5% by mass or more and 5% by mass or less.
隠蔽剤や着色剤としては、酸化チタン、黄酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、タルク、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類等が挙げられる。隠蔽剤や着色剤を用いる場合は、その含有率は０．１質量％以上で４質量％以下である。好ましくは０．１質量％以上であり２質量％以下である。 Hiding agents and colorants include titanium oxide, yellow iron oxide, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, black iron oxide, zinc oxide, brown iron oxide, talc, edible yellow pigments, edible blue pigments, edible red pigments. And the like. When a masking agent or a coloring agent is used, its content is 0.1% by mass or more and 4% by mass or less. It is preferably 0.1% by mass or more and 2% by mass or less.
本発明の医薬錠剤は、前記の成分を混合して成型した錠剤のままであっても良く、適当なコーティング材料によるフィルムコート錠剤であっても良い。
フィルムコート錠剤の場合、フィルムコート部分にはコーティング基剤、隠蔽剤や着色剤等の医薬製剤のコーティング剤に用いられる任意の添加剤が含まれていても良い。コーティング剤に用いる隠蔽剤や着色剤は、前述と同義である。
本発明においてコーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー等が挙げられる。これらフィルムコーティング基材とグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール等の可塑剤を共に用いても良い。
The pharmaceutical tablet of the present invention may be a tablet formed by mixing the above-mentioned components, or may be a film-coated tablet made of a suitable coating material.
In the case of a film-coated tablet, the film-coated portion may contain a coating base, an opacifying agent, a colorant, and other optional additives used in coating agents for pharmaceutical preparations. The hiding agent and colorant used in the coating agent have the same meanings as described above.
In the present invention, examples of the coating base include hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, polyvinyl alcohol/polyethylene glycol/graft copolymer and the like. A plasticizer such as glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol or polyvinyl alcohol may be used together with these film coating substrates.
本発明における医薬錠剤は、エルロチニブ塩酸塩を１０〜７０質量％、アルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属を含有する塩基性無機塩を０．５〜１０質量％、崩壊剤を５〜２５質量％、結合剤を５〜４０質量％、賦形剤を５〜７０質量％、可溶化剤を０．１〜５質量％、滑沢剤を０．１〜８質量％で含有する錠剤とすることが好ましい。
また前記製剤組成による医薬錠剤において、更にアミノ基含有添加剤を用いる場合は、０．１〜１０質量％の範囲で添加することが好ましい。
The pharmaceutical tablet in the present invention contains erlotinib hydrochloride in an amount of 10 to 70% by mass, a basic inorganic salt containing at least one metal selected from the group consisting of aluminum, magnesium and calcium in an amount of 0.5 to 10% by mass, Disintegrator 5 to 25% by mass, binder 5 to 40% by mass, excipient 5 to 70% by mass, solubilizer 0.1 to 5% by mass, lubricant 0.1 to 8% by mass. It is preferable to use a tablet containing 100%.
When an amino group-containing additive is further used in the pharmaceutical tablet having the above-mentioned pharmaceutical composition, it is preferably added in the range of 0.1 to 10% by mass.
本願は、エルロチニブ塩酸塩、及び無水軽質ケイ酸、含水二酸化ケイ素及びタルクから選択される１種以上の流動化剤を含有する医薬錠剤を含む。流動化剤を用いることで錠剤の硬度を増加させ、溶出性を抑制傾向に制御することができる。すなわち、ｐＨ１〜８や水中といった広範なｐＨ範囲の水性媒体において、エルロチニブ塩酸塩の溶出性を抑制することができる。該流動化剤は、無水軽質ケイ酸、含水二酸化ケイ素が好ましく、無水軽質ケイ酸を用いることがより好ましい。
エルロチニブ塩酸塩と流動化剤は、エルロチニブ塩酸塩に対して、０．５質量％以上、１０質量％以下で用いることが好ましく、１質量％以上５質量％以下で用いることがより好ましい。
The present application includes pharmaceutical tablets containing erlotinib hydrochloride and one or more superplasticizers selected from anhydrous light silicic acid, hydrous silicon dioxide and talc. By using a fluidizing agent, the hardness of the tablet can be increased and the dissolution property can be controlled to be suppressed. That is, the elutability of erlotinib hydrochloride can be suppressed in an aqueous medium having a wide pH range such as pH 1 to 8 or water. The fluidizing agent is preferably anhydrous light silicic acid or hydrous silicon dioxide, and more preferably anhydrous light silicic acid is used.
The erlotinib hydrochloride and the fluidizing agent are preferably used in an amount of 0.5% by mass or more and 10% by mass or less, and more preferably 1% by mass or more and 5% by mass or less, based on the erlotinib hydrochloride.
次に、本発明の医薬錠剤の製造方法について説明する。
当該医薬錠剤は、前記の処方の医薬組成物を混合し、任意に造粒体を調製し、これを圧縮成型することで医薬錠剤を調製することができる。その後、更にフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠剤としてもよい。
すなわち、本発明の医薬錠剤の製造方法は、（１）エルロチニブ塩酸塩、該塩基性無機塩、並びに任意のアミノ基含有添加剤、崩壊剤、結合剤、賦形剤、可溶化剤、その他の添加剤を混合する工程、（２）前記混合物を造粒する任意の工程、（３）滑沢剤等の添加剤を加えて、圧縮成型し錠剤にする工程、を含む製造方法とすることが好ましい。
より好ましくは、（１）エルロチニブ塩酸塩、該塩基性無機塩、並びに任意の賦形剤を混合し、任意に造粒する工程、（２）この造粒物に、崩壊剤、結合剤、賦形剤、可溶化剤、その他の添加剤を混合する工程、（３）滑沢剤等の添加剤を加えて、圧縮成型し錠剤にする工程、を含む製造方法とすることが好ましい。ｐＨ６〜８での溶出性を制御するために更にアミノ基含有添加剤を用いる場合は、工程（１）及び／又は（２）にて処方することが好ましい。
Next, a method for producing the pharmaceutical tablet of the present invention will be described.
The pharmaceutical tablet can be prepared by mixing the pharmaceutical composition having the above formulation, optionally preparing a granule, and compression-molding the granule. After that, a film-coated tablet which is further film-coated may be obtained.
That is, the method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention comprises (1) erlotinib hydrochloride, the basic inorganic salt, and any amino group-containing additive, disintegrant, binder, excipient, solubilizer, other A manufacturing method may include a step of mixing additives, (2) an optional step of granulating the mixture, and (3) a step of adding additives such as a lubricant and compression-molding into tablets. preferable.
More preferably, (1) a step of mixing erlotinib hydrochloride, the basic inorganic salt, and any excipient, and optionally granulating, (2) a disintegrating agent, a binder, an excipient to the granulated product. It is preferable that the manufacturing method includes a step of mixing a shaping agent, a solubilizing agent, and other additives, and (3) a step of adding additives such as a lubricant and compression-molding into tablets. When an amino group-containing additive is further used to control the elution properties at pH 6 to 8, it is preferable to formulate it in the steps (1) and/or (2).
エルロチニブ塩酸塩と製剤用添加剤の混合物は、錠剤成型する前に造粒しても良い。造粒工程は、有効成分と種々の添加剤を含有する混合物同士が付着して成形された一定の粒子径を有する顆粒状物であり、後の工程において圧縮成型能を向上させるために調製する粒状物である。該造粒体を調製する造粒化操作は、乾式造粒でも湿式造粒でもよい。乾式造粒とは、造粒時に水を添加しない造粒方法であり、湿式造粒とは前記混合物に水及び／又はエタノール、メタノール等の有機溶媒等の水性媒体を適当量添加して、混合操作等の機械的圧力を付加して該混合物同士を付着させ、顆粒状物として造粒する操作である。
造粒化操作としては、転動造粒法、流動層造粒法、攪拌造粒法、圧縮造粒法等が挙げられる。本発明に係る造粒化操作としては、これらの操作方法から適宜選択して当該造粒体を調製することができる。
The mixture of erlotinib hydrochloride and the pharmaceutical additive may be granulated before tableting. The granulation step is a granular material having a certain particle size formed by adhering a mixture containing an active ingredient and various additives, and is prepared in order to improve compression molding ability in a later step. It is a granular material. The granulation operation for preparing the granule may be dry granulation or wet granulation. Dry granulation is a granulation method in which water is not added during granulation, and wet granulation is water and/or ethanol, an appropriate amount of an aqueous medium such as an organic solvent such as methanol is added to the mixture, and mixed. This is an operation of applying a mechanical pressure such as an operation to cause the mixtures to adhere to each other and granulate as a granular material.
Examples of the granulation operation include a rolling granulation method, a fluidized bed granulation method, a stirring granulation method, and a compression granulation method. As the granulation operation according to the present invention, the granulation body can be prepared by appropriately selecting from these operation methods.
製剤成型は、前記製剤処方組成物の混合物又は造粒物を、打錠成型等の圧縮成型により錠剤形に成型することにより、医薬錠剤を調製することができる。この際、混合物又は造粒物に対して滑沢剤を添加して、打錠成型に供しても良い。打錠成型の条件は適宜任意に設定することにより調製できる。
また、エルロチニブ塩酸塩、並びに崩壊剤、結合剤及び賦形剤を含む錠剤溶添加剤を含有する製剤処方組成物の混合物又は造粒物に、滑沢剤とともに流動化剤を添加し、これを打錠成型することで調製しても良い。滑沢剤と流動化剤を、製剤処方組成物の混合物又は造粒物に対して後添加原末として用いることで、得られる医薬錠剤の硬度を増加させ、溶出性を抑制傾向に制御することができる。
The pharmaceutical molding can be carried out by molding the mixture or granulated product of the pharmaceutical formulation composition into a tablet shape by compression molding such as tablet molding. At this time, a lubricant may be added to the mixture or granulated product and the mixture may be subjected to tableting molding. It can be prepared by appropriately setting the conditions for tableting.
In addition, a fluidizer is added together with a lubricant to a mixture or granules of a pharmaceutical formulation composition containing erlotinib hydrochloride and a tablet dissolving additive containing a disintegrant, a binder and an excipient, and this is added. It may be prepared by tableting. By using a lubricant and a superplasticizer as a post-addition bulk powder for a mixture or granulated product of a pharmaceutical formulation composition, increasing the hardness of the obtained pharmaceutical tablet and controlling the dissolution property to a tendency to be suppressed. You can
本発明の医薬錠剤の製造方法において、圧縮成型後に得られた錠剤をフィルムコーティングする工程を経てもよい。フィルムコーティングを行う場合、前記医薬錠剤外部であるフィルムコート部分は、水又は水と任意の割合で混合し得る有機溶剤を含む水溶性溶剤に前記コーティング剤に用いられる任意の添加剤を溶解し、錠剤内部である素錠が入ったコーティングパンの中へ注入またはスプレーし、錠剤表面に熱風を送り錠剤表面から溶媒を除去乾燥させる方法により、フィルムコーティングを行うことができる。乾燥工程は、室温〜８０℃程度で行うことが好ましい。減圧下で行うことで水性溶剤を揮発させて乾燥しても良い。 In the method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention, the tablet obtained after compression molding may be subjected to film coating. In the case of performing film coating, the film coat portion which is the outside of the pharmaceutical tablet dissolves any additive used in the coating agent in a water-soluble solvent containing water or an organic solvent that can be mixed with water at an arbitrary ratio, Film coating can be carried out by pouring or spraying into the coating pan containing the plain tablet inside the tablet, and sending hot air to the tablet surface to remove the solvent from the tablet surface and dry it. The drying step is preferably performed at room temperature to about 80°C. You may dry by evaporating an aqueous solvent by performing under reduced pressure.
本発明の医薬錠剤は、エルロチニブ塩酸塩の溶出性を高めた医薬錠剤であることを特徴とする。本発明の医薬錠剤は、ｐＨ４．０の試験溶液において、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）に従う条件において、２０分までの溶出が２０％以上であることを特徴とする。 The medicinal tablet of the present invention is characterized in that it is a medicinal tablet having enhanced dissolution of erlotinib hydrochloride. The pharmaceutical tablet of the present invention is characterized in that in a test solution having a pH of 4.0, elution by 20 minutes or more is 20% or more under the conditions according to the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (paddle method).
以下、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）３ｇ、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ エボニック社製）０．５３ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．２ｇ、グランフィラー‐Ｄ（登録商標）（Ｄ−マンニトール、カルメロース、クロスポビドン、結晶セルロースを含むプレミックス型添加剤 ＧＮＦ−Ｄ２１５ ダイセルファインケム株式会社製）５．７ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム０．７４ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．０７７ｇを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物１．９ｇに、ステアリン酸マグネシウム０．０２６ｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を２７．３ｍｇ（エルロチニブとして２５ｍｇ）を含有する実施例１に係る錠剤を調製した。
Hereinafter, the present invention will be further described with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.
[Example 1]
Erlotinib hydrochloride (A-type polymorphic form) 3 g, Eudragit (registered trademark) EPO (aminoalkyl methacrylate copolymer E manufactured by Evonik) 0.53 g, magnesium aluminometasilicate 0.2 g, Granfiller-D (registered trademark) ( 5.7 g of a premix type additive containing D-mannitol, carmellose, crospovidone and crystalline cellulose GNF-D215 manufactured by Daicel Finechem Co., Ltd., 0.74 g of sodium starch glycolate and 0.077 g of sodium lauryl sulfate were mixed. The mixture was pressed and ground. 0.026 g of magnesium stearate was added to 1.9 g of this mixture, and the mixture was compressed to give tablets according to Example 1 containing 27.3 mg of erlotinib hydrochloride (25 mg as erlotinib) per tablet. ..
［実施例２］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）３ｇ、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ エボニック社製）０．２６ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．２ｇ、グランフィラー‐Ｄ（登録商標）（Ｄ−マンニトール、カルメロース、クロスポビドン、結晶セルロースを含むプレミックス型添加剤 ＧＮＦ−Ｄ２１５ ダイセルファインケム株式会社製）５．９ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム０．７４ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．０７７ｇを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物１．９ｇに、ステアリン酸マグネシウム０．０２６ｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を２７．３ｍｇ（エルロチニブとして２５ｍｇ）を含有する実施例２に係る錠剤を調製した。
[Example 2]
Erlotinib hydrochloride (A type polymorph) 3 g, Eudragit (registered trademark) EPO (aminoalkyl methacrylate copolymer E manufactured by Evonik) 0.26 g, magnesium metaaluminate aluminate 0.2 g, Granfiller-D (registered trademark) ( A premix type additive containing D-mannitol, carmellose, crospovidone and crystalline cellulose GNF-D215 (manufactured by Daicel Finechem Co., Ltd.) 5.9 g, sodium starch glycolate 0.74 g, and sodium lauryl sulfate 0.077 g were mixed. The mixture was pressed and ground. Magnesium stearate (0.026 g) was added to this mixture (1.9 g) and the mixture was compressed to give a tablet according to Example 2 containing 27.3 mg of erlotinib hydrochloride (25 mg as erlotinib) per tablet. ..
［比較例１］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）３ｇ、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ エボニック社製）０．５３ｇ、グランフィラー‐Ｄ（登録商標）（Ｄ−マンニトール、カルメロース、クロスポビドン、結晶セルロースを含むプレミックス型添加剤 ＧＮＦ−Ｄ２１５ ダイセルファインケム株式会社製）５．９ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム０．７４ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．０７７ｇを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物１．９ｇに、ステアリン酸マグネシウム０．０２６ｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を２７．３ｍｇ（エルロチニブとして２５ｍｇ）を含有する比較例１に係る錠剤を調製した。
[Comparative Example 1]
Erlotinib hydrochloride (A-type polymorph) 3 g, Eudragit (registered trademark) EPO (aminoalkyl methacrylate copolymer E manufactured by Evonik) 0.53 g, Granfiller-D (registered trademark) (D-mannitol, carmellose, crospovidone, Premix type additive containing crystalline cellulose GNF-D215 (manufactured by Daicel Finechem Ltd.) 5.9 g, sodium starch glycolate 0.74 g, and sodium lauryl sulfate 0.077 g were mixed. The mixture was pressed and ground. 0.026 g of magnesium stearate was added to 1.9 g of this mixture, and the mixture was compressed to prepare tablets according to Comparative Example 1 containing 27.3 mg of erlotinib hydrochloride (25 mg as erlotinib) per tablet. ..
実施例１及び２、並びに比較例１の製剤組成を表１にまとめた。
［実施例３］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）３ｇ、メグルミン０．１２ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．２ｇ、乳糖一水和物２．３７ｇ、結晶セルロース２．３７ｇ、カルメロース２．０７ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．０７７ｇを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物１．９ｇに、ステアリン酸マグネシウム０．０２６ｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を２７．３ｍｇ（エルロチニブとして２５ｍｇ）を含有する実施例３に係る錠剤を調製した。
[Example 3]
Erlotinib hydrochloride (A-type polymorphic form) 3 g, meglumine 0.12 g, magnesium aluminometasilicate 0.2 g, lactose monohydrate 2.37 g, crystalline cellulose 2.37 g, carmellose 2.07 g, sodium lauryl sulfate 0 0.077 g was mixed. The mixture was pressed and ground. 0.026 g of magnesium stearate was added to 1.9 g of this mixture, and the mixture was tabletted to prepare a tablet according to Example 3 containing 27.3 mg of erlotinib hydrochloride (25 mg as erlotinib) per tablet. ..
［比較例２］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）２７．３ｍｇ、乳糖一水和物２８．３ｍｇ、結晶セルロース２９．７ｍｇ、カルメロース６．７ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．７ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１．３ｍｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を２７．３ｍｇ（エルロチニブとして２５ｍｇ）を含有する比較例２に係る錠剤を調製した。
[Comparative example 2]
27.3 mg of erlotinib hydrochloride (A-type crystal polymorph), 28.3 mg of lactose monohydrate, 29.7 mg of crystalline cellulose, 6.7 mg of carmellose, and 0.7 mg of sodium lauryl sulfate were mixed. 1.3 mg of magnesium stearate was added to this mixture and the mixture was compressed to prepare tablets according to Comparative Example 2 containing 27.3 mg of erlotinib hydrochloride (25 mg as erlotinib) per tablet.
［比較例３］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）２７．３ｍｇ、乳糖一水和物２８．３ｍｇ、結晶セルロース２９．７ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム６．７ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．７ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１．３ｍｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を２７．３ｍｇ（エルロチニブとして２５ｍｇ）を含有する比較例３に係る錠剤を調製した。
[Comparative Example 3]
Erlotinib hydrochloride (A-type polymorphic form) 27.3 mg, lactose monohydrate 28.3 mg, crystalline cellulose 29.7 mg, sodium starch glycolate 6.7 mg, and sodium lauryl sulfate 0.7 mg were mixed. 1.3 mg of magnesium stearate was added to this mixture and the mixture was compressed to prepare tablets according to Comparative Example 3 containing 27.3 mg of erlotinib hydrochloride (25 mg as erlotinib) per tablet.
実施例３、並びに比較例２、３の製剤組成を表２にまとめた。
［実施例４］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）２７．３ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム３．６ｍｇの比率となるように混合した。この混合物３０．９ｍｇ、乳糖一水和物３０．５ｍｇ、結晶セルロース３０．５ｍｇ、カルメロース４．７ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．７の比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物９７．３ｍｇに、ステアリン酸マグネシウム１．３ｍｇの比率となるように混合して打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を２７．３ｍｇ（エルロチニブとして２５ｍｇ）を含有する実施例４に係る錠剤を調製した。
[Example 4]
Erlotinib hydrochloride (type A crystal polymorph) 27.3 mg and magnesium aluminometasilicate 3.6 mg were mixed in such a ratio. This mixture was mixed at a ratio of 30.9 mg, lactose monohydrate 30.5 mg, crystalline cellulose 30.5 mg, carmellose 4.7 mg, and sodium lauryl sulfate 0.7. The mixture was pressed and ground. Example 4 containing 27.3 mg of erlotinib hydrochloride (25 mg as erlotinib) per tablet by mixing 97.3 mg of this mixture in a ratio of 1.3 mg of magnesium stearate and tableting. The tablets according to 1. were prepared.
［実施例５］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）２７．３ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム３．６ｍｇの比率となるように混合した。この混合物３０．９ｍｇ、乳糖一水和物２０．３ｍｇ、結晶セルロース４０．７ｍｇ、カルメロース４．７ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．７の比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物９７．３ｍｇに、ステアリン酸マグネシウム１．３ｍｇの比率となるように混合して打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を２７．３ｍｇ（エルロチニブとして２５ｍｇ）を含有する錠剤を調製した。
この錠剤に、１錠あたりの含量として、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー４．２ｍｇ、酸化チタン１．２ｍｇとなるようにフィルムコーティングすることで、実施例５に係るフィルムコーティング錠剤を調製した。
[Example 5]
Erlotinib hydrochloride (type A crystal polymorph) 27.3 mg and magnesium aluminometasilicate 3.6 mg were mixed in such a ratio. This mixture was mixed at a ratio of 30.9 mg, lactose monohydrate 20.3 mg, crystalline cellulose 40.7 mg, carmellose 4.7 mg, and sodium lauryl sulfate 0.7. The mixture was pressed and ground. A tablet containing 27.3 mg of erlotinib hydrochloride (25 mg as erlotinib) was prepared by mixing 97.3 mg of this mixture with 1.3 mg of magnesium stearate and tableting. did.
A film-coated tablet according to Example 5 was prepared by film-coating the tablets so that the content of each tablet was 4.2 mg of polyvinyl alcohol/polyethylene glycol/graft copolymer and 1.2 mg of titanium oxide.
［実施例６］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）２７．３ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム３．６ｍｇの比率となるように混合した。この混合物３０．９ｍｇ、乳糖一水和物２０．３ｍｇ、結晶セルロース４０．７ｍｇ、カルメロース４．７ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．７の比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物９７．３ｍｇに、軽質無水ケイ酸１．０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１．３ｍｇの比率となるように混合して打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を２７．３ｍｇ（エルロチニブとして２５ｍｇ）を含有する錠剤を調製した。
この錠剤に、１錠あたりの含量として、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー４．２ｍｇ、酸化チタン１．２ｍｇとなるようにフィルムコーティングすることで、実施例６に係るフィルムコーティング錠剤を調製した。
[Example 6]
Erlotinib hydrochloride (type A crystal polymorph) 27.3 mg and magnesium aluminometasilicate 3.6 mg were mixed in such a ratio. This mixture was mixed at a ratio of 30.9 mg, lactose monohydrate 20.3 mg, crystalline cellulose 40.7 mg, carmellose 4.7 mg, and sodium lauryl sulfate 0.7. The mixture was pressed and ground. This mixture (97.3 mg) was mixed with light anhydrous silicic acid (1.0 mg) and magnesium stearate (1.3 mg) in a ratio to tablet, to give 27.3 mg of erlotinib hydrochloride per tablet (as erlotinib). A tablet containing 25 mg) was prepared.
A film-coated tablet according to Example 6 was prepared by film-coating the tablets with a content of polyvinyl alcohol/polyethylene glycol/graft copolymer of 4.2 mg and titanium oxide of 1.2 mg.
［実施例７］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）２７．３ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム３．６ｍｇの比率となるように混合した。この混合物３０．９ｍｇ、乳糖一水和物２０．３ｍｇ、結晶セルロース３７．０ｍｇ、カルメロース７．５ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．７の比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物９７．３ｍｇに、軽質無水ケイ酸１．０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１．３ｍｇの比率となるように混合して打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を２７．３ｍｇ（エルロチニブとして２５ｍｇ）を含有する錠剤を調製した。
この錠剤に、１錠あたりの含量として、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー４．９ｍｇ、酸化チタン１．４ｍｇとなるようにフィルムコーティングすることで、実施例７に係るフィルムコーティング錠剤を調製した。
[Example 7]
Erlotinib hydrochloride (type A crystal polymorph) 27.3 mg and magnesium aluminometasilicate 3.6 mg were mixed in such a ratio. This mixture was mixed at a ratio of 30.9 mg, lactose monohydrate 20.3 mg, crystalline cellulose 37.0 mg, carmellose 7.5 mg, and sodium lauryl sulfate 0.7. The mixture was pressed and ground. This mixture (97.3 mg) was mixed with light anhydrous silicic acid (1.0 mg) and magnesium stearate (1.3 mg) in a ratio and tabletted to give 27.3 mg of erlotinib hydrochloride per tablet (as erlotinib). A tablet containing 25 mg) was prepared.
A film-coated tablet according to Example 7 was prepared by film-coating these tablets so that the content of each tablet was 4.9 mg of polyvinyl alcohol/polyethylene glycol/graft copolymer and 1.4 mg of titanium oxide.
実施例４〜７の製剤組成を表３にまとめた。
［試験例１］
実施例１〜３並びに比較例１〜３の錠剤を、日本薬局方に記載されている方法で調製したｐＨ４．０の試験溶液を用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。また、実施例４〜７の錠剤も、日本薬局方に記載されている方法で調製したｐＨ４．０の試験溶液を用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。結果を表４及び表５にまとめた。
溶出試験器（ＮＴＲ−６２００Ａ、富山産業株式会社製）及び紫外可視分光時計（ＵＶ−１７００、島津製作所製）を用い、試験液量を９００ｍＬ、試験液温を３７±０．５℃、パドル回転数を５０ｒｐｍ、測定波長を２５４ｎｍとして溶出率を評価した。
[Test Example 1]
The tablets of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 3 were prepared according to the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (paddle method) using a test solution having a pH of 4.0 prepared by the method described in Japanese Pharmacopoeia. The dissolution rate was evaluated. The tablets of Examples 4 to 7 were also evaluated for dissolution rate by the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (paddle method) using a test solution having a pH of 4.0 prepared by the method described in the Pharmacopoeia of Japan. did. The results are summarized in Tables 4 and 5.
Using a dissolution tester (NTR-6200A, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) and an ultraviolet-visible spectroscopic watch (UV-1700, manufactured by Shimadzu Corporation), the test solution volume is 900 mL, the test solution temperature is 37±0.5° C., and the paddle is rotated. The elution rate was evaluated by setting the number to 50 rpm and the measurement wavelength to 254 nm.
［試験例２］
実施例１、２の錠剤を、日本薬局方に記載されている方法で調製した水の試験溶液を用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。結果を表６にまとめた。
溶出試験器（ＮＴＲ−６２００Ａ、富山産業株式会社製）及び紫外可視分光時計（ＵＶ−１７００、島津製作所製）を用い、試験液量を９００ｍＬ、試験液温を３７±０．５℃、パドル回転数を５０ｒｐｍ、測定波長を２５４ｎｍとして溶出率を評価した。
[Test Example 2]
The dissolution rates of the tablets of Examples 1 and 2 were evaluated by the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (paddle method) using a test solution of water prepared by the method described in the Pharmacopoeia of Japan. The results are summarized in Table 6.
Using a dissolution tester (NTR-6200A, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) and an ultraviolet-visible spectroscopic watch (UV-1700, manufactured by Shimadzu Corporation), the test solution volume is 900 mL, the test solution temperature is 37±0.5° C., and the paddle is rotated. The elution rate was evaluated by setting the number to 50 rpm and the measurement wavelength to 254 nm.
実施例１〜３の錠剤は、日本薬局方に記載されている方法で調製したｐＨ４．０の試験溶液において、エルロチニブ塩酸塩の溶出率が１０分後に１１％以上、１５分後に１７％以上、２０分後に２０％以上、３０分後に２２％以上、６０分後に２５％以上であることが確認された。本発明の医薬錠剤は、エルロチニブ塩酸塩の溶出が優れたエルロチニブ塩酸塩製剤であることが示された。また、実施例４、５の錠剤も、日本薬局方に記載されている方法で調製したｐＨ４．０の試験溶液において、エルロチニブ塩酸塩の溶出率が１０分後に１１％以上、１５分後に１７％以上、２０分後に２０％以上、３０分後に２２％以上、６０分後に２５％以上であることが確認された。本発明の医薬錠剤は、エルロチニブ塩酸塩の溶出が優れたエルロチニブ塩酸塩製剤であることが示された。なお、実施例６、７の錠剤も、日本薬局方に記載されている方法で調製したｐＨ４．０の試験溶液において、エルロチニブ塩酸塩の溶出率が１０分後に１０％以上、１５分後に１５％以上、２０分後に１７％以上、３０分後に１８％以上、６０分後に２０％以上であることが確認された。本発明の医薬錠剤は、エルロチニブ塩酸塩の溶出が優れたエルロチニブ塩酸塩製剤であることが示された。
また、アミノ基含有添加剤を適用することで、ｐＨ６〜８の中性領域での溶出性を抑制傾向に制御することができ、至適溶出速度に調整することができることも示された。
The tablets of Examples 1 to 3 had a dissolution rate of erlotinib hydrochloride of 11% or more after 10 minutes and 17% or more after 15 minutes in the test solution of pH 4.0 prepared by the method described in the Japanese Pharmacopoeia, It was confirmed that 20% or more after 20 minutes, 22% or more after 30 minutes, and 25% or more after 60 minutes. It was shown that the pharmaceutical tablet of the present invention is an erlotinib hydrochloride preparation in which the dissolution of erlotinib hydrochloride is excellent. Further, the tablets of Examples 4 and 5 also had a dissolution rate of erlotinib hydrochloride of 11% or more after 10 minutes and 17% after 15 minutes in the test solution of pH 4.0 prepared by the method described in Japanese Pharmacopoeia. As described above, it was confirmed that 20% or more after 20 minutes, 22% or more after 30 minutes, and 25% or more after 60 minutes. It was shown that the pharmaceutical tablet of the present invention is an erlotinib hydrochloride preparation in which the dissolution of erlotinib hydrochloride is excellent. The tablets of Examples 6 and 7 also had a dissolution rate of erlotinib hydrochloride of 10% or more after 10 minutes and 15% after 15 minutes in the test solution of pH 4.0 prepared by the method described in Japanese Pharmacopoeia. As described above, it was confirmed that it was 17% or more after 20 minutes, 18% or more after 30 minutes, and 20% or more after 60 minutes. It was shown that the pharmaceutical tablet of the present invention is an erlotinib hydrochloride preparation in which the dissolution of erlotinib hydrochloride is excellent.
Further, it was also shown that by applying the amino group-containing additive, the elution property in the neutral region of pH 6 to 8 can be controlled so as to be suppressed, and the optimum elution rate can be adjusted.
Claims (6)
The pharmaceutical tablet according to any one of claims 1 to 5, which contains 10 mg or more and 50 mg or less as erlotinib per tablet.
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