JP2020073523A - 置換されたイミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物の塩および多型 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2014年4月22日付で出願された米国特許出願第61/982,692号の優先権および恩典を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
がんは、米国において、心臓病に次ぐ二番目に主要な死因である(Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.(非特許文献1))。がんの診断および処置における最近の進歩にもかかわらず、がんが早期に見つかれば外科手術および放射線治療は治効がありうるが、転移性疾患に対する現行の薬物治療は、ほとんど待機的であり、長期間の治癒をほとんど与えない。市場に出ている新たな化学療法を用いてさえも、単剤療法においてまたは既存の薬剤との組み合わせにおいて、抵抗性腫瘍の処置における第一線の治療剤として、ならびに第二線および第三線の治療剤として有効な、新規薬物に対する必要性が継続している。
本出願は、少なくとも部分的に、置換されたイミダゾピリジニル-アミノピリジン化合物である化合物A:
3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンの固体状形態に関する。
形態Aが、Cu Kα線照射を用いておよそ9.4および23.0°2θにおいて、またはCu Kα線照射を用いて9.1および22.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態Bが、Cu Kα線照射を用いておよそ6.2および14.3°2θにおいて、またはCu Kα線照射を用いて6.0および14.6°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態Cが、Cu Kα線照射を用いておよそ20.3および22.8°2θにおいて、またはCu Kα線照射を用いて20.1および22.6°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態Dが、Cu Kα線照射を用いておよそ14.5および23.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態Eが、Cu Kα線照射を用いておよそ20.9および21.9°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態Fが、Cu Kα線照射を用いておよそ16.7および17.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態Gが、Cu Kα線照射を用いておよそ5.8および22.1°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態Hが、Cu Kα線照射を用いておよそ10.9および22.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態Iが、Cu Kα線照射を用いておよそ5.2および10.5°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態Jが、Cu Kα線照射を用いておよそ17.0および22.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、かつ
形態Kが、Cu Kα線照射を用いておよそ9.2および10.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、
形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、および形態Kから選択される化合物Aメシル酸塩の多型。
[本発明1002]
形態Aが、Cu Kα線照射を用いておよそ9.4、15.5、18.8および23.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1003]
形態Aが、Cu Kα線照射を用いておよそ4.1、7.8、9.4、10.1、12.1、15.5、16.2、18.8、19.9、21.1、23.0、25.1および27.4°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1002の多型。
[本発明1004]
形態Aが、図32に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1005]
形態Aが、Cu Kα線照射を用いておよそ9.1、15.1、16.0、18.5、22.8および22.9°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1006]
形態Aが、Cu Kα線照射を用いておよそ3.8、7.6、9.1、9.9、15.1、16.0、16.1、18.5、22.8、22.9および23.2°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1005の多型。
[本発明1007]
形態Aが、図112に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1006の多型。
[本発明1008]
形態Aが、図110に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1009]
形態Bが、Cu Kα線照射を用いておよそ6.2、6.6、14.3および15.3°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1010]
形態Bが、Cu Kα線照射を用いておよそ6.2、6.6、11.3、14.3、15.3、22.8および26.9°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1009の多型。
[本発明1011]
形態Bが、図37に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1012]
形態Bが、Cu Kα線照射を用いておよそ6.0、6.4、11.1、14.6、15.1および23.7°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1013]
形態Bが、Cu Kα線照射を用いておよそ6.0、6.4、11.1、14.6、15.1、17.3、22.5、22.7、23.7および27.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1012の多型。
[本発明1014]
形態Bが、図131に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1013の多型。
[本発明1015]
形態Bが、図129に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1016]
形態Cが、Cu Kα線照射を用いておよそ17.6、18.4、19.3、19.7および22.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1017]
形態Cが、Cu Kα線照射を用いておよそ6.2、8.9、9.8、10.1、13.7、18.4、19.3、19.7、22.8および26.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1016の多型。
[本発明1018]
形態Cが、図42に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1019]
形態Cが、Cu Kα線照射を用いておよそ17.5、18.2、19.0、19.6、20.1および22.6°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1020]
形態Cが、Cu Kα線照射を用いておよそ12.5、16.6、17.5、18.2、19.0、19.6、20.1、21.7、22.6、23.0、23.6、24.0、26.6および27.2°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1019の多型。
[本発明1021]
形態Cが、図147に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1020の多型。
[本発明1022]
形態Cが、図145に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1023]
形態Dが、Cu Kα線照射を用いておよそ5.9、11.5、14.5、20.3および23.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1024]
形態Dが、Cu Kα線照射を用いておよそ5.4、5.9、11.5、14.5、17.9、20.3、23.0、23.6、24.0、26.2、27.8および28.9°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1023の多型。
[本発明1025]
形態Dが、図241に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1024の多型。
[本発明1026]
形態Dが、図239に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1027]
形態Eが、Cu Kα線照射を用いておよそ13.7、20.6、20.9、21.9および23.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1028]
形態Eが、Cu Kα線照射を用いておよそ8.9、11.3、13.7、16.5、19.3、20.6、20.9、21.9、23.0、23.8および26.2°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1027の多型。
[本発明1029]
形態Eが、図244に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1028の多型。
[本発明1030]
形態Eが、図242に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1031]
形態Fが、Cu Kα線照射を用いておよそ16.7、17.0、19.5、20.3および24.4°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1032]
形態Fが、Cu Kα線照射を用いておよそ4.8、7.2、15.6、16.7、17.0、19.5、20.3、21.7、24.0および24.4°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1031の多型。
[本発明1033]
形態Fが、図247に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1032の多型。
[本発明1034]
形態Fが、図245に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1035]
形態Gが、Cu Kα線照射を用いておよそ5.8、14.9、16.3、22.1および23.7°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1036]
形態Gが、Cu Kα線照射を用いておよそ5.8、10.8、14.9、16.3、17.7、22.1、23.1、23.7、24.5および26.5°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1035の多型。
[本発明1037]
形態Gが、図250に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1036の多型。
[本発明1038]
形態Gが、図248に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1039]
形態Hが、Cu Kα線照射を用いておよそ6.1、10.9、12.4、15.9および22.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1040]
形態Hが、Cu Kα線照射を用いておよそ6.1、10.1、10.9、12.4、15.7、15.9、16.4、20.4、20.8および22.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1039の多型。
[本発明1041]
形態Hが、図253に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1040の多型。
[本発明1042]
形態Hが、図251に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1043]
形態Iが、Cu Kα線照射を用いておよそ5.2、6.2、10.5、20.2および23.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1044]
形態Iが、Cu Kα線照射を用いておよそ5.2、6.2、10.5、11.1、13.6、20.2、22.0、22.3、23.0および23.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1043の多型。
[本発明1045]
形態Iが、図256に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1044の多型。
[本発明1046]
形態Iが、図254に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1047]
形態Jが、Cu Kα線照射を用いておよそ14.6、17.0、21.9、22.8および24.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1048]
形態Jが、Cu Kα線照射を用いておよそ14.6、17.0、19.7、20.4、21.9、22.8、24.8、25.3、26.7および27.7°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1047の多型。
[本発明1049]
形態Jが、図259に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1048の多型。
[本発明1050]
形態Jが、図257に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1051]
形態Kが、Cu Kα線照射を用いておよそ9.2、10.0、15.7、20.0および23.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1052]
形態Kが、Cu Kα線照射を用いておよそ4.1、9.2、10.0、15.7、17.5、19.3、20.0、21.5、23.2および23.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1051の多型。
[本発明1053]
形態Kが、図262に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1052の多型。
[本発明1054]
形態Kが、図260に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、本発明1001の多型。
[本発明1055]
形態1が、Cu Kα線照射を用いておよそ22.0および25.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態2が、Cu Kα線照射を用いておよそ18.4および19.3°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態3が、Cu Kα線照射を用いておよそ15.1および23.4°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、かつ
形態4が、Cu Kα線照射を用いておよそ17および23°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、
形態1、形態2、形態3および形態4から選択される化合物A遊離塩基の多型。
[本発明1056]
形態1が、Cu Kα線照射を用いておよそ8.3、17.1、22.0および25.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1055の多型。
[本発明1057]
形態1が、Cu Kα線照射を用いておよそ8.3、9.5、12.9、14.1、15.2、16.6、17.1、19.2、19.4、19.6、21.2、22.0、22.4および25.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1056の多型。
[本発明1058]
形態1が、図2に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、本発明1055の多型。
[本発明1059]
形態2が、Cu Kα線照射を用いておよそ15.8、18.4、19.3および20.1°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1055の多型。
[本発明1060]
形態2が、Cu Kα線照射を用いておよそ8.3、8.8、11.6、13.3、15.8、18.4、19.3、20.1、20.9、21.4、23.2、25.9および26.6°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1059の多型。
[本発明1061]
形態2が、図3に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、本発明1055の多型。
[本発明1062]
形態3が、Cu Kα線照射を用いておよそ15.1、18.8、21.0および23.4°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1055の多型。
[本発明1063]
形態3が、Cu Kα線照射を用いておよそ6.4、7.6、8.4、11.7、15.1、16.7、18.8、21.0および23.4°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1062の多型。
[本発明1064]
形態3が、図3に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、本発明1055の多型。
[本発明1065]
形態4が、Cu Kα線照射を用いておよそ15、17、23および26°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1055の多型。
[本発明1066]
形態4が、Cu Kα線照射を用いておよそ8、14、15、17、22、23および26°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、本発明1065の多型。
[本発明1067]
形態4が、図14に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、本発明1055の多型。
[本発明1068]
本発明1001または本発明1055の多型、および薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む薬学的組成物。
[本発明1069]
その必要がある対象に本発明1001または本発明1055の多型の治療有効量を投与する段階を含む、該対象における細胞増殖性障害を処置または予防する方法。
本出願の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
化合物A遊離塩基の多型
化合物Aを溶解させ、次いで下記の溶媒またはその混合物から結晶化させて、本出願の多型形態を得ることができる。いくつかの態様において、化合物A遊離塩基の多型は、化合物A遊離塩基を溶媒または溶媒の混合物に溶解させて溶液を形成させ、化合物A遊離塩基を該溶液から単離することによって調製される。本出願の特定の態様において、溶媒またはその混合物を蒸発させて、化合物A遊離塩基の多型を生成させる。化合物A遊離塩基の多型を調製するのに適した溶媒は、DCM、THF、ジオキサン、酢酸エチル、エタノール、IPAc、IPA、MEK、アセトン、アセトニトリル、ニトロメタン、水、およびその混合物を含むが、これらに限定されることはない。特定の態様において、化合物A遊離塩基の多型を調製するのに適した溶媒は、DCM、IPA、MEK、アセトン、THF、IPAc、アセトニトリル、ジオキサン、酢酸エチル、およびエタノールである。例えば、化合物A遊離塩基を溶解させ、次いでDCM、IPA、MEK、アセトン、THF、IPAc、またはアセトニトリルから結晶化させる。溶媒は無水であってよく、またはさまざまな量の水(例えば、0.1〜0.5%、0.5〜1%、1〜5%、5〜10%、10〜20%、20〜30%、30〜40%、40〜50%、50〜60%、60〜70%、70〜80%および80〜90%)を含有してもよい。
化合物A遊離塩基は3つのpKa値: 7.84、4.69および2.82を有する。化合物Aはモノ塩、ビス塩およびトリス塩を形成することができる。化合物Aと塩を形成する酸は、HCl、H2SO4、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、L-グルタミン酸、L-酒石酸、ガラクタル酸、クエン酸、D-グルクロン酸、馬尿酸、D-グルコン酸、L-乳酸、L-アスコルビン酸、コハク酸および酢酸を含むが、これらに限定されることはない。これらの酸は化合物A遊離塩基とモノ塩、ビス塩およびトリス塩を形成する。
化合物Aの塩の多型は、化合物A遊離塩基を酸または酸の溶液と混合することによって形成させることができる。いくつかの態様において、化合物Aの塩の多型は、化合物A遊離塩基を第1の溶媒に溶解させて第1の溶液を形成させる段階;酸を該第1の溶液と混合する段階によって、調製することができる。1つの態様において、酸を第1の溶液と混合する前に酸を第2の溶媒に溶解させて第2の溶液を形成させる。例えば、酸は、HCl、H2SO4、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、L-グルタミン酸、L-酒石酸、ガラクタル酸、クエン酸、D-グルクロン酸、馬尿酸、D-グルコン酸、L-乳酸、L-アスコルビン酸、コハク酸および酢酸を含むが、これらに限定されることはない。例えば、酸はHClまたはメタンスルホン酸である。
有機分子の標準的な合成方法および調製の手順、ならびに保護基の使用を含めて、官能基の変換および操作は、関連する科学文献から、または当技術分野における標準的な参考書から得ることができる。いずれかの1つまたはいくつかの供給源に限定されないが、有機合成の、広く認められている参考書は、Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001; およびGreene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd; John Wiley & Sons: New York, 1999を含む。
本出願は、細胞増殖性障害の処置を必要とする対象において、本出願の化合物(例えばその遊離塩基および塩、ならびに非晶質形態、結晶形態、多型および中間型)、または薬学的に許容されるそのプロドラッグもしくは代謝産物の治療有効量を、そのような処置を必要とする対象に投与することによる、細胞増殖性障害の処置のための方法を提供する。細胞増殖性障害は、がんまたは前がん状態であることができる。本出願は、細胞増殖性障害の処置に有用な医薬の調製のための、本出願の化合物、または薬学的に許容されるそのプロドラッグもしくは代謝産物の使用をさらに提供する。
本出願は同様に、化合物Aの塩、化合物A遊離塩基のもしくは化合物Aの塩の固体状形態、化合物A遊離塩基のもしくは化合物Aの塩の非晶質形態、化合物A遊離塩基のもしくは化合物Aの塩の結晶形態、化合物A遊離塩基のもしくは化合物Aの塩の多型、および/または化合物A遊離塩基のもしくは化合物Aの塩の中間型を含む薬学的組成物を提供する。
1.1. Bruker AXS C2 GADDS
X線粉末回折パターンは、Cu Kα線照射(40 kV, 40 mA)、自動XYZステージ、自動サンプル配置のためのレーザービデオ顕微鏡およびHiStar 2次元領域検出器を用いBruker AXS C2 GADDS回折計にて収集した。X線光学系は、0.3 mmのピンホールコリメータに連結させた1つのGobel多層膜ミラーからなった。認証された標準NIST 1976コランダム(平板)を用いて毎週の性能検査を行った。
周囲条件で動くサンプルは、受け取った粉末のままで粉砕せずに平板の標本として調製した。サンプルおよそ1〜2 mgをスライドガラス上で軽く押圧して、平坦な表面を得た。
非周囲条件で動くサンプルは、熱伝導化合物とともにシリコンウエハに装着した。サンプルを次いで、10℃/分で適切な温度まで加熱し、その後、データ収集を始める前に1分間、等温保持した。
X線粉末回折パターンをBruker D8回折計にて、Cu Kα線照射(40 kV, 40 mA)、θ-2θ角度計、ならびにV4の発散および受光スリット、GeモノクロメータおよびLynxeye検出器を用いて収集した。認証コランダム標準物質(NIST 1976)を用いて、機器の性能を確認した。データ収集のために用いたソフトウェアは、Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0であったが、Diffrac Plus EVA v11.0.0.2またはv13.0.0.2を用いてデータを分析および提示した。サンプルを周囲条件の下で、受け取ったままの粉末を用い平板の標本として実行した。
・角度範囲: 2〜42°2θ
・ステップサイズ: 0.05°2θ
・収集時間: 0.5秒/ステップ
可変温度XRPD分析はBruker D8 ADVANCEにてキャピラリーモードで、Oxford Cryosystems Cryostreamを23、115、150および200℃で用いて実行した。サンプルを3.0〜50.0°2θでスキャンした。キャピラリーサンプルホルダ中で材料を調製した。サンプルを次いで、Bruker D8 ADVANCE回折計に装填し、以下の実験条件を用いて分析した。
XRPD分析をSiemens D5000にて実行し、サンプルを3.0〜30.0 (または受け取った材料の特徴付けの場合には50.0) °2θでスキャンした。サンプルホルダに挿入されたガラスディスク上で材料を穏やかに押圧した。サンプルをその後、反射モードで動作しているSiemens D5000回折計に装填し、以下の実験条件を用いて分析した。
オートサンプラを備え、DRX400コンソールにより制御されるBruker 400MHz機器にて、NMRスペクトルを収集した。自動化された実験は、標準的なBruker装填実験を用い、Topspin v1.3とともに実行するICON-NMR v4.0.4を用いて行った。非定型の分光法の場合、Topspinだけを用いることによってデータを取得した。別段の定めのない限り、DMSO-d6中でサンプルを調製した。ACD SpecManager v12.00を用いて、オフライン分析を行った。
3.1. Mettler DSC 823e
DSCデータは、34ポジションオートサンプラを備えたMettler DSC 823eにて収集した。認証済みのインジウムを用いエネルギーおよび温度について機器を較正した。典型的には、小さい穴があるアルミニウムパンの中で、各サンプル0.5〜3 mgを25℃から300℃まで10℃/分で加熱した。サンプルの全体で50 ml/分の窒素パージを維持した。機器制御およびデータ分析ソフトウェアはSTARe v9.20であった。
材料およそ5 mgをアルミニウムDSCパンに秤量し、穿孔アルミニウム蓋で非気密的に密封した。次いでサンプルパンをSeiko DSC6200機器(冷却器を備えた)に装填し、25℃で保持した。安定な熱流応答が得られたら、サンプルおよび参照を10℃/分のスキャン速度で約360℃まで加熱し、得られた熱流応答をモニターした。
TGAデータは、34ポジションオートサンプラを備えたMettler TGA/SDTA 851eにて収集した。認証済みのインジウムを用いて機器を温度較正した。典型的には、各サンプル5〜30 mgを、予め秤量されたアルミニウムるつぼに入れ、周囲温度から350℃まで10℃/分で加熱した。サンプルの全体で50 ml/分の窒素パージを維持した。機器制御およびデータ分析ソフトウェアはSTARe v9.20であった。
5.1. Leica LM/DM
画像捕捉用デジタルビデオカメラを備えたLeica LM/DM偏光顕微鏡にて、サンプルを研究した。少量の各サンプルをスライドガラス上に置き、個々の粒子を可能な限り分離して液浸油中で標本化し、そしてカバーガラスで覆った。サンプルを、適切な倍率およびλ着色フィルタにカップリングした部分偏光で観察した。
Moticカメラおよび画像捕捉ソフトウェア(Motic Images Plus 2.0)を備えた、Olympus BX50偏光顕微鏡を用いて、複屈折性の存在を判定した。特に明記しない限り、20倍の対物レンズを用いて全ての画像を記録した。
純度分析は、ダイオードアレイ検出器を備えたAgilent HP 1100シリーズシステムにて、以下に詳述される方法を用いChemStationソフトウェアvB.02.01-SR1を使って実施した。
7.1. SMS DVS Intrinsic
吸着等温線は、DVS Intrinsic Controlソフトウェアv1.0.0.30によって制御されるSMS DVS Intrinsic湿度吸着分析装置を用いて得られた。サンプル温度は、機器制御により25℃に維持された。湿度は、乾燥窒素および湿り窒素の流れを混合することにより制御され、全体の流速は200 ml/分であった。相対湿度は、サンプルの近くに位置付けられた、較正済みのRotronicプローブ(1.0〜100% RHのダイナミックレンジ)によって測定された。%RHの関数としてのサンプルの重量変化(質量緩和)は、微量天秤(正確さ±0.005 mg)によって定常的にモニターされた。
サンプルおよそ10 mgをメッシュ蒸気吸着バランスパンの中に入れ、Surface Measurement SystemsによるDVS-1動的蒸気吸着バランスに装填した。サンプルを無水サンプルの場合には10%の増分で0〜90%、90〜0%相対湿度(RH)および水和サンプルの場合には30〜90%、90〜0%、0〜90%、90〜0%の傾斜(ramping)プロファイルに供し、サンプルを各ステップで、安定な重量が得られる(99.5%のステップ完了)まで維持した。吸着/脱着サイクル中の重量変化をプロットし、サンプルの吸湿性を判定可能にした。
8.1. Mettler Toledo DL39電量計
Hydranal Coulomat AG試薬およびアルゴンパージを用いてMettler Toledo DL39電量計にて、各サンプルの水分含量を測定した。秤量した固体サンプルを溶媒に溶解し、滴定あたりサンプルおよそ10 mgに相当する容量を容器に導入した。二重判定を行った。
最初に、メタノールのみを含有するブランクサンプルを、KF (Mettler Toledo C30 Compact Titrator)により分析して、サンプル分析前のブランク水分含量を判定した。固体材料およそ10〜15 mgをバイアルに正確に秤量した。次いで材料をメタノールに溶解し、添加した量を記録した。次いで、得られた溶液を手動でMettler Toledo C30コンパクト滴定装置の滴定セルに導入した。水分含量を百分率として計算し、データを印刷した。
9.1. 溶解性
水溶解性は、十分な化合物を水に懸濁させて、親遊離形態の化合物の最大終濃度10 mg/ml以上を得ることにより判定した。懸濁液を24時間25℃で平衡化し、その後、pHを測定した。懸濁液をその後、ガラス繊維Cフィルタを通じてろ過した。ろ液をその後、適切な倍率、例えば、101倍まで希釈した。定量はDMSO中およそ0.25 mg/mlの標準溶液を参照してHPLCによった。異なる容量の標準溶液、希釈および非希釈サンプル溶液を注入した。溶解性は、標準液の注入での主要なピークと同じ保持時間において見出されたピークの積算により決定されたピーク面積を用いて計算した。
分析は、ダイオードアレイ検出器を備えたAgilent HP 1100シリーズシステムにて、ChemStationソフトウェアvB.02.01-SR1を使って実施した。
IC Netソフトウェアv2.3を用いMetrohm 761 Compact IC (陽イオンの場合) / Metrohm 861 Advanced Compact IC (陰イオンの場合)にてデータを収集した。正確に秤量したサンプルを、適切な溶解液中で原液として調製し、試験の前に適切に希釈した。定量化は、分析されているイオンの濃度既知の標準溶液との比較によって達成した。
サンプルを、ホットステージ装置を用いて10倍の倍率レンズにより偏光顕微鏡法(PLM)で分析した。温度を25℃から325℃まで10℃/分で傾斜させた。
複数の多型を化合物A遊離塩基について調製した。
形態1はイソプロパノール(IPA)、メチルエチルケトン(MEK)またはアセトンからの化合物A遊離塩基の単離によって形成された。形態1はロッド状の複屈折粒子を構成した(図1)。それは、0.01当量のジオキサンが残存し、99.3%化学的に純粋(図6)である。結晶化合物A遊離塩基は水に不溶であった。
化合物A遊離塩基およそ40〜45 mgを正確に秤量し、50容量の適切な溶媒を添加した。溶媒には、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル(IPAc)、イソプロパノール(IPA)、テトラヒドロフラン(THF)、メチルエチルケトン(MEK)、アセトン、エタノール、アセトニトリルおよびニトロメタンが含まれた。サンプルを1時間50℃まで加温し、さまざまな酸原液(例えば、HCl、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、L-グルタミン酸、L-酒石酸、ガラクタル酸(粘液酸)、クエン酸、D-グルクロン酸、馬尿酸、D-グルコン酸、L-乳酸、L-アスコルビン酸、コハク酸、酢酸)を添加した。モノ塩の形成の場合、1.1当量の酸を添加し;ビス酸の形成の場合、2.1当量の酸を添加した。サンプルをさらに2〜3時間50℃に放置し、0.1℃/分で0℃まで冷却し、終夜0℃で放置した。
実施例12にしたがって調製された化合物Aのさまざまな塩は、異なるXRPDパターンで多型を形成した(図49〜64)。化合物Aの塩の多型は、貯蔵中に安定であった(図65〜79)。
化合物A遊離塩基およそ10 mgを正確に秤量し、50容量の適切な溶媒を添加した。溶媒には、ジオキサン、酢酸エチル、IPAc、IPA、THF、MEK、アセトン、エタノール、アセトニトリルおよびニトロメタンが含まれた。サンプルを1時間50℃まで加温し、さまざまなHCl酸原液(例えば、THF、酢酸エチルまたはエタノール中)を添加した。モノ塩の形成の場合、1.1当量の酸を添加し;ビス酸の形成の場合、2.1当量の酸を添加した。サンプルをさらに4時間50℃に放置し、0.1℃/分で0℃まで冷却し、終夜0℃で放置した。
HCl (THF中1 M) (3.4 ml, 3.4 mmol, 3.3当量)を1分間にわたり50℃で化合物A遊離塩基(450.3 mg, 1.04 mmol, 1当量)およびエタノール(22.5 ml, 50相対容量)の撹拌懸濁液に添加した。混合物は酸およそ3 mlの添加によって溶液となり、全部の添加後に溶解したままであった。混合物を1時間50℃で撹拌し、その後、0.1℃/分で0℃まで冷却し、さらに5時間撹拌した。アリコットを採取し、固体を真空ろ過によって単離し、吸引下で乾燥させ、XRPDにより分析して所望の材料の形成を確認した。残存する混合物をさらに4時間0℃で撹拌した。固体を真空ろ過によって単離し、吸引下および30℃/5 mbarで乾燥させて、所望の材料を黄色の固体として得た。表14は、化合物A HCl塩の多型のうちの1つの分析を示す。
化合物Aは、用いられた溶媒の全てでモノHCl塩を形成した。化合物AのモノHCl塩は、4つの異なる結晶XRPDパターンを示した(図17A)。
化合物A遊離塩基およそ10 mgを正確に秤量し、50容量の適切な溶媒を添加した。溶媒には、ジオキサン、酢酸エチル、IPAc、IPA、THF、MEK、アセトン、エタノール、アセトニトリルおよびニトロメタンが含まれた。サンプルを1時間50℃まで加温し、さまざまなメタンスルホン酸原液(例えば、THF、酢酸エチルまたはエタノール中)を添加した。モノ塩の形成の場合、1.1当量の酸を添加し;ビス酸の形成の場合、2.1当量の酸を添加した。サンプルをさらに4時間50℃に放置し、0.1℃/分で0℃まで冷却し、終夜0℃で放置した。
メタンスルホン酸(THF中1 Mの溶液) (3.4 ml, 3.4 mmol, 3.3当量)を1分間にわたり50℃で化合物A遊離塩基(450.1 mg, 1.04 mmol, 1当量)のTHF (22.5 ml, 50相対容量)撹拌溶液に添加した。非常に濃厚な沈殿物が生じたので、撹拌速度を増加させて可動性の懸濁液を得た。混合物を1時間50℃で撹拌し、その後、0.1℃/分で0℃まで冷却し、さらに6時間撹拌した。アリコットを採取し、固体を真空ろ過によって単離し、吸引下で乾燥させ、XRPDにより分析して所望の材料の形成を確認した。残存する混合物をさらに1時間0℃で撹拌した。固体を真空ろ過によって単離し、吸引下で乾燥させて、所望の材料を黄色の固体として得た。表15は、化合物Aメシル酸塩の多型のうちの1つの分析を示す。
化合物Aビスメシル酸塩を凍結乾燥させて、非晶質塩を生成させた(図30)。化合物Aビスメシル酸塩の成熟を、異なる条件下でさまざまな溶媒により行った。非晶質メシル酸塩250 mgを適切な溶媒5 mL中でスラリー化した。各温度で4時間保持しながら、温度を55℃〜0℃で循環させた。循環中、温度は次の設定温度まで1時間かけて調整された。温度循環を4回繰り返した。循環が完了したら、スラリーをろ過し、各単離固体をXRPDによって分析した。試験された23種の溶媒から、ろ過性の固体を得た。XRPDパターンを表16にまとめる。化合物Aビスメシル酸塩の異なる2種の多型が同定された。
形態A
50℃の化合物A遊離塩基(41.06 g, 94.93 mmol, 1.0当量)のTHF (2.0 L, 50容量)溶液を3分かけて1 Mのメタンスルホン酸(208 mL, 208 mmol, 2.2当量)のTHF溶液で処理した。得られた濃厚なスラリーをさらに1時間50℃で撹拌した後に、20℃に冷却し、17時間20℃で撹拌した。得られたスラリーを次いで、ろ過し、固体をTHF (2×300 mL)で洗浄し、真空下22時間50℃および48時間20℃で乾燥させた。これにより化合物Aビスメシル酸塩を、淡黄色の結晶性固体(58.1 g, 98%の単離収率)として得た。あるいは、形態Aを約22℃で約48時間乾燥メタノール中でさらにスラリー化して、結晶化度を改善させてもよい。
・PLM分析により、形態Aが針状形態を有し複屈折性であることが示唆された。
・TGAにより、おそらく未結合の溶媒/水のため、約60℃未満で約1.47%の重量損失が示された。約300℃超で分解の前にはさらなる重量損失は観察されなかった。DTAにより開始約92.2℃(ピーク96.1℃)において小さな吸熱、および開始約302.6℃(ピーク312.8℃)において最後の鋭い吸熱が示唆された。
・DSC分析により開始約107.1℃(ピーク115.4℃)において小さな吸熱事象、および開始約305.1℃(ピーク308.2℃)において最後の吸熱が示された。
・形態Aのサンプルを約150℃まで加熱し、加熱後XRPD分析を行い、形態Aと一致するディフラクトグラムを得た。約150℃まで加熱した後にさらなるTG/DTA分析を行い、その後、サンプルを周囲温度まで冷却させた。この分析は初期TG/DTAと一致しており、この場合もやはり約92.2℃での吸熱を示した。これらの加熱実験により、約92.2℃での吸熱事象は、形態Aがこの温度超ではさらに高い融解形態に変換する固体・固体転移、すなわち、形態Aと高温形態との間の互変転移の関係に相当する可能性が高いことが示唆された。
・この転移のさらなる確認は、可変温度XRPD分析(VT-XRPD)によって探索し、ここでは形態Aのサンプルをキャピラリー中に配し、XRPD分析を23、115、150および200℃で行った。23℃で、ディフラクトグラムは形態Aと一致していた。150および200℃で、形態Aと異なる回折パターンが観察され、異なる多型形態への変換を示唆していた。この異なる形態を形態Kと指定した。115℃ (転移温度)で、形態Aおよび形態Kの混合物が観察された。VT-XRPD分析により、約107.1℃(ピーク115.4℃)での固体・固体転移およびおそらくこの2形態の間での互変転移の関係が確認された。
・約1.1%の水分含量がカール・フィッシャー滴定によって測定された。
・99.8%のHPLC純度が観察された。
・HPLC濃度分析により約383.4 mg/mLの水溶解性が示唆された。約24時間、脱イオン水中で形態Aをスラリー化した後のXRPD分析により、形態Aが形態Eに変換することが示唆された。 ・DVS分析は最大70% RHまで約2.4%の水の取込みを示し、中等度の吸湿性を示唆していた。有意なヒステリシスは観察されなかった。DVS分析後に行われたXRPD分析によって形態Aと一致するディフラクトグラムが得られたが、結晶化度のいくらかの損失が観察された。
・40℃/75% RH、80℃でおよび周囲温度での安定性試験の後に多型形態の変化は観察されなかった。HPLC分析により、40℃/75% RHの場合に約99.8%、80℃の場合に約99.8%および周囲温度で約99.7%の純度が示唆された。
55℃の2% H2O/MeOH (50 mL, 10容量)中の化合物A遊離塩基(5.0 g, 11.56 mmol, 1.0当量)のスラリーを純メタンスルホン酸(1.51 mL, 23.35 mmol, 2.02当量)で処理した。得られた溶液を55℃で5分間撹拌した。80分間にわたるi-PrOAc (95 mL)の添加によって濃厚なスラリーの形成を引き起こし、これを20℃まで冷却し、18時間撹拌した。スラリーをろ過し、ウェットケーキをi-PrOAc (50 mL)で洗浄した後にろ過ケーキを真空下55℃で22時間乾燥させた。得られた固体は白色の固体(7.07 g, 収率98%)であった。形態Bは非晶質化合物Aビスメシル酸塩を2-プロパノール中Aw = 0.35で約72時間約22℃でスラリー化することによりスケールアップされうる。
・PLM分析により、形態Bが小さなロッド/針状結晶を有し複屈折性であることが示唆された。
・2〜3日間周囲温度で風乾させた後に、TGAから約50℃未満で1.90%の重量損失と、それに続き約50〜130℃で4.26%の重量損失が示され、約130〜190℃で2.35%のさらなる重量損失が伴われた。DTAトレースにより、開始約189.8℃(ピーク195.6℃)において最初の吸熱事象、それに続きピーク205.7℃において発熱事象が示された。次いで鋭い吸熱が開始約303.6℃(ピーク306.8℃)において観察された。真空下でさらに1日間周囲温度で乾燥させた後に、TGAから約60℃未満で2.37%の重量損失と、それに続き約60℃〜140℃で2.61%の重量損失が示され、約140℃〜200℃で2.43%のさらなる重量損失が伴われた。DTAトレースにより、開始約187.3℃(ピーク193.6℃)において最初の吸熱事象、それに続きピーク205.7℃において発熱事象が示された。次いで鋭い吸熱が開始約300.0℃(ピーク304.9℃)において観察された。さらに1日間50℃で乾燥させた後に、TGAから約60℃未満で0.81%の重量損失と、それに続き約60℃〜140℃で1.54%の重量損失が示され、約140℃〜200℃で2.39%のさらなる重量損失が伴われた。DTAトレースにより、開始約189.3℃(ピーク195.0℃)において最初の吸熱事象、それに続きピーク205.8℃において発熱事象が示された。次いで鋭い吸熱が開始約302.1℃(ピーク305.9℃)において観察された。
・(脱水/脱溶媒和の後に)約190℃〜210℃で起きる温度転移を評価するため、形態Bのサンプルを約250℃まで加熱し、得られた固体に対して加熱後XRPD分析を行った。得られたディフラクトグラムは、形態Aと一致していた。
・DSC分析によりピーク約108.6℃において幅広い吸熱が示された。さらなる吸熱が開始約172.6℃(ピーク186.4℃)において観察され、それに続いてピーク201.4℃において発熱が観察された。最後の吸熱は開始約298.1℃(ピーク302.2℃)において観察された。
・約2.3%の水分含量がカール・フィッシャー滴定によって測定された。
・99.7%のHPLC純度が観察された。 ・HPLC濃度分析により約359 mg/mLの水溶解性が示唆された。約24時間、脱イオン水中で形態Bをスラリー化した後のXRPD分析により、形態Bが形態Eに変換することが示唆された。
・DVS分析により、形態B中に存在する溶媒の一部が最初の吸着サイクル中にサンプルから押し出された可能性のあることが示唆された。脱着サイクルにより90%から0% RHに至るまでの漸進的喪失が示唆された。DVS分析後に行われたXRPD分析によって、形態Bおよびこれまでに同定されたその他全ての形態とは異なるディフラクトグラムが得られた。この形態を形態Jと指定した。
・安定性研究中に、形態Bは、周囲温度では多型形態という点で変わらないままであったが、しかし40℃/75% RHで形態Jおよび80℃で形態Iに変換した。HPLC分析により、40℃/75% RHで約99.8%、80℃で約99.8%および周囲温度で約99.7%の純度が示唆された。
55℃の2% H2O/MeOH (480 mL, 12容量)中の化合物A遊離塩基(40.0 g, 92.48 mmol, 1.0当量)のスラリーを純メタンスルホン酸(12.1 mL, 185.9 mmol, 2.01当量)で処理し、得られた溶液に化合物Aビスメシル酸塩の形態Cを播種した。得られた希薄スラリーを30分かけて50℃まで冷却し、1時間保持した後に、45分かけて40℃まで混合物を冷却した。スラリーを40℃で1時間撹拌し、熱源を取り除いてスラリーを周囲温度まで徐冷した。20℃で19時間撹拌した後に、スラリーをろ過した。固体を真空下60℃で24時間乾燥させて、オフホワイト色の固体(41.52 g, 収率72%)を得た。形態Cは化合物Aビスメシル酸塩を水メタノール(2%の水)中60℃でスラリー化することによりスケールアップされうる。
・PLM分析により、形態Cが小さな塊状形態を有し複屈折性であることが示唆された。
・TG/DTAは開始約292.5℃(ピーク294.1℃)において鋭い吸熱を示し、TGAトレースにおける0.9%の重量損失と一致していた。
・DSC分析により開始約291.8℃(ピーク294.6℃)において単一の吸熱事象が示された。 ・約0.3%の水分含量がカール・フィッシャー滴定によって測定された。
・99.7%のHPLC純度が観察された。 ・HPLC濃度分析により約367 mg/mLの水溶解性が示唆された。約24時間、脱イオン水中でスラリー化した後の材料に対するXRPD分析により、形態Cが形態Eに変換したことが示唆された。
・DVS分析は最大90% RHまで約0.54%の水の全取込みを示唆し、材料が非吸湿性であることを示していた。DVS分析後に行われたXRPD分析によって形態Cと一致するディフラクトグラムが示唆された。 ・40℃/75% RH、80℃でおよび周囲条件(ambient)での安定性試験の後に多型形態の変化は観察されなかった。HPLC分析により、40℃/75% RHの場合に約99.9%、80℃の場合に約99.9%および周囲温度で約99.9%の純度が示唆された。1H NMRスペクトルは、受け取った材料と一致することが観察された。
化合物Aビスメシル酸塩の非晶質形態を溶解性スクリーンのための投入材料として用いた。後の実験中にスラリーを作出するための近似値を提供するために溶媒添加法によって、溶解性値を推定した。非晶質材料およそ15 mgを24本のバイアル中に量り分けた。各溶媒を適切なバイアルに10 μlの10アリコット、20 μlの5アリコット、100 μlの3アリコットおよび500 μlの1アリコットとして、または材料が溶解するまで添加した。添加の合間に、サンプルを40℃まで加熱した。溶媒1000 μlを既に含有していたが、それでもなお観察可能な固体材料を有していたバイアルに、溶媒1000 μlのさらなるアリコットを添加した。溶媒2000 μlが固体の溶解なしに添加されたなら、溶解性はこの点に満たないと計算された。
表18-1に載せた溶媒系を多型スクリーニングのために選択した。
非晶質化合物Aおよそ150 mgを29本のバイアルの各々に秤量し、適切な容量の溶媒を添加してスラリーを調製し、これを、熱力学的に平衡化された系を得るために約48時間60℃で撹拌した。次いでスラリーをろ過し、その溶液を3つの部分に分けた。1つの部分を撹拌しながら0.3℃/分の速度で約60℃から5℃まで緩徐冷却に供した。次いで任意の固体材料を回収し、PLMおよびXRPDによって分析した。図155〜160。
緩徐冷却実験において記述されているように調製された、飽和溶液を用い、29種の選択溶媒系の各々において、約2℃および約-18℃の環境中に最低72時間、溶液を置くことにより、急速冷却実験を実施した。次いで任意の固体材料を回収し、PLMおよびXRPDによって分析した。図148〜154。
抗溶媒添加実験を、29種の選択溶媒系の各々において、飽和され、ろ過された非晶質化合物Aビスメシル酸塩の溶液に抗溶媒(アセトン)を添加することにより周囲温度(約22℃)で行った。抗溶媒の添加は、さらなる沈殿が存在しなくなるまで、またはそれ以上の抗溶媒をバイアルに添加できなくなるまで継続された。任意の固体材料を回収し、PLMおよびXRPDによって分析した。図161〜168。
緩徐冷却実験において記述されているように調製された、飽和溶液を用い、29種の溶媒系の各々において、周囲条件(約22℃)で溶液を蒸発させることにより蒸発実験を行った。次いで、溶媒を蒸発乾固させた後に、任意の固体材料を回収し、PLMおよびXRPDによって分析した。図169〜177。
形態Aが冷却および蒸発実験からメタノールおよびメタノール/水溶媒系において観察された。
形態Bがさまざまな実験からエタノール、エタノール/水、メタノール、メタノール/水、1-プロパノール、1-プロパノール/水、2-プロパノール/水およびアセトニトリル/水溶媒系において観察された。
形態Dがさまざまな実験から、アセトン/水、アセトニトリル/水、1,4-ジオキサン/水、エタノール/水、メタノール/水、1-プロパノール、1-プロパノール/水、2-プロパノール/水、テトラヒドロフラン/水および水において観察された。
形態Gが、アセトンを抗溶媒として利用して、抗溶媒添加からDMSOにおいて観察された。
非晶質材料がいくつかの蒸発実験から観察された。
表19に載せた溶媒を化学的多様性に基づき水和スクリーニングのために選択した。
非晶質化合物Aビスメシル酸塩の材料およそ75〜150 mg (溶解性に依存)を108本のバイアルの各々に秤量し、10℃、25℃および50℃で異なる6種の水分活性を有する、各溶媒:水系中でスラリー化した。図178〜189。
乾燥メタノールおよそ13.3 mLを化合物Aビスメシル酸塩の非晶質形態1 gに添加して、スラリーを調製した。スラリーを約22℃で約2日間撹拌した後に、サンプルをろ過し、特徴付けの前に周囲温度で乾燥させた。
水分活性0.35を有する2-プロパノールおよそ13.3 mLを化合物Aビスメシル酸塩の非晶質形態1 gに添加して、スラリーを調製した。スラリーを約22℃で約3日間撹拌した後に、サンプルをろ過し、特徴付けの前に周囲温度で乾燥させた。
2%の水メタノールおよそ5 mLを化合物Aビスメシル酸塩の形態A 1 gに添加して、スラリーを調製し、これを約60℃で約3日間撹拌した。次いでサンプルをろ過し、特徴付けの前に周囲温度で乾燥させた。
水分活性0.6を有する2-プロパノールおよそ13.3 mLを化合物Aビスメシル酸塩の非晶質形態1 gに添加して、スラリーを調製した。スラリーを約22℃で約3日間撹拌した。次いでサンプルをろ過し、特徴付けの前に周囲温度で乾燥させた。
水分活性0.89を有する2-プロパノールおよそ1.2 mLを化合物Aビスメシル酸塩の非晶質形態1 gに添加して、スラリーを調製した。スラリーを約22℃で約3日間撹拌した後に、サンプルをろ過し、特徴付けの前に周囲温度で乾燥させた。
化合物Aビスメシル酸塩の、受け取った材料形態Aおよそ5 gを乾燥メタノール50 mLに溶解した。次いで溶液を真空下、オーブン中で約50℃にて蒸発させ、固体を得た。
形態A、形態B、形態C、形態D、形態Eおよび形態Iを1週間、40℃/75% RH、周辺光(約22℃)および高温(80℃)の環境に暴露して、安定性を判定した。得られた固体を、XRPDにより分析していずれかの形態変化が起きたかどうかを確定し、HPLCにより分析して純度を判定した。
形態A、形態B、形態C、形態D、形態Eおよび形態Iのスラリーを脱イオン水中で作出し、周囲温度(約22℃)で約24時間振盪した。次に得られた溶液をHPLCによって分析し、水溶解性を判定した。残存する固体をXRPDにより分析して、スラリー化の間にいずれかの形態変化が起きたかどうかを判定した。
約22℃で約72時間、Aw = 0.60を有する2-プロパノール中で非晶質化合物Aビスメシル酸塩材料をスラリー化することにより、形態Dをスケールアップした(図190)。
約22℃で約72時間、Aw = 0.89を有するアセトン中で非晶質化合物Aビスメシル酸塩材料をスラリー化することにより、形態Eをスケールアップした(図205)。
形態Fは、25℃で0.76の水分活性を有するアセトニトリル中での水和スクリーニングの間に観察された。水和スクリーン由来の形態FサンプルをTG/DTAにより分析した: 水和スクリーン由来の形態FのTG/DTAにより約25〜120℃で6.53%の最初の重量損失が示された。複数の吸熱および発熱事象がDTAにおいて観察される(図221)。
形態Gは多型スクリーニング中に抗溶媒(アセトン)添加からDMSOにおいて観察された。多型スクリーン由来の形態GサンプルをTG/DTAにより分析した: 多型スクリーン由来の形態GのTG/DTAにより約25〜200℃で10.66%の重量損失が示された。非常に小さな吸熱事象が150〜180℃でDTAにおいて観察された(図222)。
形態Hは、50℃で0.21の水分活性を有するアセトニトリル中での水和スクリーニングの間に観察された。水和スクリーン由来の形態HサンプルをTG/DTAにより分析した: 水和スクリーン由来の形態HのTG/DTAにより約25〜60℃で約3.58%の最初の重量損失が示された。約0.95%のさらなる重量損失が60〜240℃で観察された。DTAトレースにより約45.8℃において最初の吸熱、約202℃において発熱および開始約306.6℃(ピーク309.8℃)において最後の吸熱が示された(図223)。
形態Iは真空下、約50℃での化合物Aビスメシル酸塩の形態Aのメタノール溶液の蒸発によってスケールアップされた(図224)。
さらなる多型形態が形態BのDVS分析後に観察された。この形態を形態Jと指定した(図237)。
成功裏に調製された形態の特徴付けの要約を下記表21に提示する。
Claims (69)
- 形態Aが、Cu Kα線照射を用いておよそ9.4および23.0°2θにおいて、またはCu Kα線照射を用いて9.1および22.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態Bが、Cu Kα線照射を用いておよそ6.2および14.3°2θにおいて、またはCu Kα線照射を用いて6.0および14.6°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態Cが、Cu Kα線照射を用いておよそ20.3および22.8°2θにおいて、またはCu Kα線照射を用いて20.1および22.6°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態Dが、Cu Kα線照射を用いておよそ14.5および23.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態Eが、Cu Kα線照射を用いておよそ20.9および21.9°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態Fが、Cu Kα線照射を用いておよそ16.7および17.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態Gが、Cu Kα線照射を用いておよそ5.8および22.1°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態Hが、Cu Kα線照射を用いておよそ10.9および22.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態Iが、Cu Kα線照射を用いておよそ5.2および10.5°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態Jが、Cu Kα線照射を用いておよそ17.0および22.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、かつ
形態Kが、Cu Kα線照射を用いておよそ9.2および10.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、
形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、および形態Kから選択される化合物Aメシル酸塩の多型。 - 形態Aが、Cu Kα線照射を用いておよそ9.4、15.5、18.8および23.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Aが、Cu Kα線照射を用いておよそ4.1、7.8、9.4、10.1、12.1、15.5、16.2、18.8、19.9、21.1、23.0、25.1および27.4°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項2記載の多型。
- 形態Aが、図32に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Aが、Cu Kα線照射を用いておよそ9.1、15.1、16.0、18.5、22.8および22.9°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Aが、Cu Kα線照射を用いておよそ3.8、7.6、9.1、9.9、15.1、16.0、16.1、18.5、22.8、22.9および23.2°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項5記載の多型。
- 形態Aが、図112に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項6記載の多型。
- 形態Aが、図110に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Bが、Cu Kα線照射を用いておよそ6.2、6.6、14.3および15.3°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Bが、Cu Kα線照射を用いておよそ6.2、6.6、11.3、14.3、15.3、22.8および26.9°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項9記載の多型。
- 形態Bが、図37に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Bが、Cu Kα線照射を用いておよそ6.0、6.4、11.1、14.6、15.1および23.7°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Bが、Cu Kα線照射を用いておよそ6.0、6.4、11.1、14.6、15.1、17.3、22.5、22.7、23.7および27.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項12記載の多型。
- 形態Bが、図131に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項13記載の多型。
- 形態Bが、図129に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Cが、Cu Kα線照射を用いておよそ17.6、18.4、19.3、19.7および22.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Cが、Cu Kα線照射を用いておよそ6.2、8.9、9.8、10.1、13.7、18.4、19.3、19.7、22.8および26.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項16記載の多型。
- 形態Cが、図42に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Cが、Cu Kα線照射を用いておよそ17.5、18.2、19.0、19.6、20.1および22.6°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Cが、Cu Kα線照射を用いておよそ12.5、16.6、17.5、18.2、19.0、19.6、20.1、21.7、22.6、23.0、23.6、24.0、26.6および27.2°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項19記載の多型。
- 形態Cが、図147に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項20記載の多型。
- 形態Cが、図145に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Dが、Cu Kα線照射を用いておよそ5.9、11.5、14.5、20.3および23.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Dが、Cu Kα線照射を用いておよそ5.4、5.9、11.5、14.5、17.9、20.3、23.0、23.6、24.0、26.2、27.8および28.9°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項23記載の多型。
- 形態Dが、図241に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項24記載の多型。
- 形態Dが、図239に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Eが、Cu Kα線照射を用いておよそ13.7、20.6、20.9、21.9および23.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Eが、Cu Kα線照射を用いておよそ8.9、11.3、13.7、16.5、19.3、20.6、20.9、21.9、23.0、23.8および26.2°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項27記載の多型。
- 形態Eが、図244に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項28記載の多型。
- 形態Eが、図242に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Fが、Cu Kα線照射を用いておよそ16.7、17.0、19.5、20.3および24.4°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Fが、Cu Kα線照射を用いておよそ4.8、7.2、15.6、16.7、17.0、19.5、20.3、21.7、24.0および24.4°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項31記載の多型。
- 形態Fが、図247に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項32記載の多型。
- 形態Fが、図245に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Gが、Cu Kα線照射を用いておよそ5.8、14.9、16.3、22.1および23.7°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Gが、Cu Kα線照射を用いておよそ5.8、10.8、14.9、16.3、17.7、22.1、23.1、23.7、24.5および26.5°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項35記載の多型。
- 形態Gが、図250に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項36記載の多型。
- 形態Gが、図248に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Hが、Cu Kα線照射を用いておよそ6.1、10.9、12.4、15.9および22.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Hが、Cu Kα線照射を用いておよそ6.1、10.1、10.9、12.4、15.7、15.9、16.4、20.4、20.8および22.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項39記載の多型。
- 形態Hが、図253に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項40記載の多型。
- 形態Hが、図251に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Iが、Cu Kα線照射を用いておよそ5.2、6.2、10.5、20.2および23.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Iが、Cu Kα線照射を用いておよそ5.2、6.2、10.5、11.1、13.6、20.2、22.0、22.3、23.0および23.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項43記載の多型。
- 形態Iが、図256に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項44記載の多型。
- 形態Iが、図254に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Jが、Cu Kα線照射を用いておよそ14.6、17.0、21.9、22.8および24.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Jが、Cu Kα線照射を用いておよそ14.6、17.0、19.7、20.4、21.9、22.8、24.8、25.3、26.7および27.7°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項47記載の多型。
- 形態Jが、図259に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項48記載の多型。
- 形態Jが、図257に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Kが、Cu Kα線照射を用いておよそ9.2、10.0、15.7、20.0および23.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態Kが、Cu Kα線照射を用いておよそ4.1、9.2、10.0、15.7、17.5、19.3、20.0、21.5、23.2および23.8°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項51記載の多型。
- 形態Kが、図262に示されるようなX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項52記載の多型。
- 形態Kが、図260に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の多型。
- 形態1が、Cu Kα線照射を用いておよそ22.0および25.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態2が、Cu Kα線照射を用いておよそ18.4および19.3°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、
形態3が、Cu Kα線照射を用いておよそ15.1および23.4°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられ、かつ
形態4が、Cu Kα線照射を用いておよそ17および23°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、
形態1、形態2、形態3および形態4から選択される化合物A遊離塩基の多型。 - 形態1が、Cu Kα線照射を用いておよそ8.3、17.1、22.0および25.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項55記載の多型。
- 形態1が、Cu Kα線照射を用いておよそ8.3、9.5、12.9、14.1、15.2、16.6、17.1、19.2、19.4、19.6、21.2、22.0、22.4および25.0°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項56記載の多型。
- 形態1が、図2に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、請求項55記載の多型。
- 形態2が、Cu Kα線照射を用いておよそ15.8、18.4、19.3および20.1°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項55記載の多型。
- 形態2が、Cu Kα線照射を用いておよそ8.3、8.8、11.6、13.3、15.8、18.4、19.3、20.1、20.9、21.4、23.2、25.9および26.6°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項59記載の多型。
- 形態2が、図3に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、請求項55記載の多型。
- 形態3が、Cu Kα線照射を用いておよそ15.1、18.8、21.0および23.4°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項55記載の多型。
- 形態3が、Cu Kα線照射を用いておよそ6.4、7.6、8.4、11.7、15.1、16.7、18.8、21.0および23.4°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項62記載の多型。
- 形態3が、図3に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、請求項55記載の多型。
- 形態4が、Cu Kα線照射を用いておよそ15、17、23および26°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項55記載の多型。
- 形態4が、Cu Kα線照射を用いておよそ8、14、15、17、22、23および26°2θにおいてX線粉末回折ピークを有することにより特徴付けられる、請求項65記載の多型。
- 形態4が、図14に示されたものと実質的に類似のX線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる、請求項55記載の多型。
- 請求項1または請求項55記載の多型、および薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む薬学的組成物。
- その必要がある対象に請求項1または請求項55記載の多型の治療有効量を投与する段階を含む、該対象における細胞増殖性障害を処置または予防する方法。
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